PL149227B1 - Method of obtaining cinnoline derivatives - Google Patents

Description

POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA w	OPIS PATENTOWY	149 227
Patent dodatkowy do patentu nr-- Zgłoszono: 86 05 30 (P. 259791)	ΓοζυγεΪνΤαΓ 1 Urzędu hnentowee» |
	Pierwszeństwo: 85 05 30 Wielka Brytania	Int ' ο1.4 C07D 237/28
URZĄD PATENTOWY PRL	Zgłoszenie ogłoszono: 87 11 30 Opis patentowy opublikowano: 90 04 30

Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu ICI Anericas Inc., Wilmington (Stany Zjednoczone Aneryki)

SPOSÓB WTWARZAN^ POCHODNYCH CYNNOLINY

Przedmiotem wynalazku jest sposób wtwwrzsmia pochodnych cynnoliny. Wyynlazek obejmuje swym zakresem wytwarzanie niektórych pochodnych amidowych kwasów 4-podstawionych-cynnolino-3-karboksyoowych i pochodnych ó-acylo-A-podstawionych-cjyinolin, któie stosowane są . jako środki uspokajające, działające na centralny układ nerwowy (CN3) i jako wzorce f«Lreaklllgiczne.

Wybrane pochodne cynnoliny obejmu jące 4-amino- i 4-ketocbnnolino-3-kablok^aeidb są ujawnione w opisie patenlowye NRD ni 123525, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych AmiyM nr 4379929, publikacji Daunis i in., Preparation et praprietes de cinnolones-3 et cinnolones-4, Buli, de la Societe Chimiąue du Piance, 8:3198-3202 (1972), Lunt i in., R New Cinnoline Synthesis, J. Chem. Soc. (C), 687-695 (1968), Gewald i in. Synthese von 4-Rminocinnolinen aus /^Riy]^^ydi^i^2^c^no /cyan/-essigsaurodeiivaton, Liebigs Ann. Chem., 1390—1394 (1984) oraz w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Antyki nr 3657241. Ponadto wybrane pochodne cynnoliny obejmujące 3-acyll-4-podstaaione-cynnoliny są ujawnione w Liebigs Ain. Chem. 1390-1394 (1984) supra i w publikacji Sandison i in. A New Heeeracyycisation Reaction Leading to Cinnolin-4(1H)-one Derivatives, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 752-753 (1974). Jednakże w żadnej z podanych powyżej publikacji nie ma wzmisaiki o nowych związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku ani o ich zastosowaniu jako środki uspokajające CNS.

Awwązki wytwarzane sposobem według wynalazku stanowią pochodne amidowe kwasów 4-podstaaionbch-cbnnllino-3-karboksylowbch i pochodne 3-acyll-4-podstaaionej-cynnoliny. Zwó^zlc! te znajdują zastosowanie jako środki uspokajające dla zwierząt. Komeooybje farmaceutyczne zawierają jeden lub więcej takich związków i podawane są zwierzętom, aby zrnidejszać niepokój przy nasyceniu organizmu lekami.

Zwwązki wytwarzane sposobem według wynalazku stanowią pochodne cynnoliny o wzorze ogólnym 1, ~ którym R? oznacza grupę amidową o wzorze ogólnym 2, R⁵ , R⁶ i R⁷ każdy niezależ149 227

149 227 nie oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, grupę metoksylową lub chlor, ^r8 oziiacza grup^ę al^ki^oową o ¹-5 atomac^h węgla, ^gru^pę alkenylową o 2-4 ato^mach ^węgla, ^grupę alkinyoową o 2-5 atomach węgla, grupę cykloalkUową o 3-6 atomach węgla, grupę cykloalkiloalkUową o 4-7 atomach węgla, grupę fenylometylową, grupę hydroksyalkilowa o 1-4 atomach 9 * węgla lub chlorowiec, R i R każdy -niezależnie - oznacza atom wodoru, z tym ograniczeniem że o *

R i R nie mogą oznaczać atomów wodoru równocześnie; grupę alkUową o 1-4 atomach węgla, grupę alkenylową o 3-4 atomach węgla, grupę alkinylową o 3-4 atomach węgla, grupę (cykloalkiloJalkUową o 4-5 atomach węgla, grupę fenylometyłową, grupę - 4,3-dihydro-2-tiazolioową o wzorze 3, grupę hydroksyalkioową o 2-4 atomach węgla, grupę fluoΓoαlkilową o 2-4 atomach węgla, która zawiera 1-4 atomów fluoru, z tym ograniczeniem, że żaden atom fluoru nie jest przyłączony do atomu węgla związanego z atomem azotu; liib R i razem tworzą grupę alkilenową o 4-5 atomach węgla, w której jeden z atomów węgla może byó zastąpiony przez atom tlenu

].u^b tworz^{ą g}ru^pę alkenylenową o 4 atomach węgla, ^r4 oznacza ^grupę o wzorze -NR¹²R^{18, w} któ 12 13 rym R i R każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę alkUową o 1-4 atomach węgla, grupę acylową o 2-4 atomach węgla lub grupę cykloalkiloalkiowwą o 4-6 atomach węgla oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i N-tlenki w pozycji 1- lub 2-. Jesili nie podano inaczej grupy alkioowe, alkenylowe i alkinylowe wpnieniane w opisie mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione. Określenie chlorowiec obejmuje atom fluoru, chloru, bromu i jodu. Te określenia są stosowane w całym opisie, z wyjątkiem miejsc gdzie podano inaczej.

Szczególnie cenne wrtości dla niektórych grup wy^m^e^^^onych powyżej są następujące:

R^{8 oz}nacza atom wodoru !.u^b cUoru, ^r8 oznacza atom wodoru chloru, grupę ^^i;ok^sy3^^w^ą lub b^ut^ylową^, R⁷ oznacza atom wodoru chloru, grupę metylową^, meto^ks^ylową lu^{b p}ent^ylową^, R^{8 ozna}cza atom fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę mmtylo^, etylową, propylową, butylową, pentylow^, cyklopropylową, 2-metylopropylową, 3-metylobutyiową, cyklopentylometylową, 3-butenylową, 3-hydroksybutylcwą, fenylometylową lub 3-pentynylową, R oznacza atom wodoru, grupę metylową, ^etylową, prop^ylową^, butylową, c^yklo^prlp^yloie^tylooą, ²-propenylow^ą ].ub ifen^ometydLową, Κθ oznacza grupę metylową, etylową, propylową, butylową, 2-ietylopropylooą, cyklopropylometylową, cyklobutylometylową, 2-propenylową, 2-butynylową, propargilową, 2,2-trifuooroetyoową, fenylo12 metylową, 3-hydrokatproρylową lub 4>5-dihydrotiαzol-2-ilową, R oznacza atom wodoru, grupę

Mtylową l^ub c^yrlo^pro^ptlomet^yloo^ą, ^R8 oznacza atom ^wodoru.

Korzystny! związkami s^ą -te związki, w ^forych ^R oznacza atom wodoru R⁸ oznacza 6 7 β atom wodoru, R oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru lub chlorowca, R oznacza grupę alkUo^ ^{o 3-}3 ^ato^mach węgla i R⁸ oznacza grup^ę al^Kową o ²-4 atomac^h węgla, ^grupę alken^ylową o 3-4 atomach węgla, lub grupę (cykloalkilo JalkUwwą o 4-3 atomach węgla, na przykład grupę cyklopropyl©metylową. Szczególnie korzystnymi związkami są 4-αiino-N,8-dipropylo-5^^n^i nok arb okgy amid ⁽zwląze^k o wzorze ¹, w ^którym ^r8 oznacza grupę o wzorze ^r4 - NJ^ r8 « r8 r7 - h, r⁸ « n-propyl, R⁸ n-propyl; Przykład IIII); 4-amino-8-butylo-N-(2-proP^en^yl^l-⁵-c^ynnolinoksorboksamid) (zwi^ąze^k o ^orze 1, w toój^m ^r8 oznacza grup^ę o wzorze ², ^r8 « NH,⁰ R⁸ R⁸ - R⁷ « H, R⁸ n-buty^ ^R H, ^r8 2-propenyl^{; p}rz^ykład ^IVI)^; 4-amino-8-pentylo-N-(²-propentlo--3-tyInΊolilrkabloksamid (związek o wzorze 1, w którym R8 oznacza _d4 _ un d5 _ ©6 _ _o7 _ rr ©^O _ «_·ηβη4-«Ί © _ σ ©8 grupę 2, R* - N^, R⁵ R⁶ « R' « H, R^w n-pentyl, R « H, R8 2-propenyl; Przykład i i IIII); 4-αiino-8-butylo-N-cykloproptlOietylo-3-cynnolinokaΓboksaiid (związek o wzorze 1, w k^tóryⁱ R⁸ oznacza ^gru^pę o wzorze ², ^{r8 r8} · R^{8 r7} « ^H, ^r8 « n-Mtyl, ^r8 » cyclopropylometyl; Przykład III, III, II); 4-amino-N-cyykolrolytomitytOl-8-popyto-3-c^lnoOinokεarb^ok^samid (z°i^ązek o wzorze 1, w którym ^r8 oznacza, grupę o wzorze ², ^r4 « ^{r3 r8} - ^r7 « ^- R H, R^{8 n}-^pro^pyl, R⁸ - c^ykll^propyloie^eyl; ^prz^ykła^d OT, Ed ^{i III}I^; 4-amino-8-^bu^tylo-N-e^yklob^utyloi^et^ylo-33lOynnolinokarbok8ai^{id (}związe^k o wzorze; 1, w ^r8 oznacza ^grup^{ę o w}zorze 2^, R⁴ R³ - R⁶ » ^r7 - ^R - H ^r8 n-buttl^{, R}? cyfclototylometyl; ^prz^ykład ram)i

Najkorzystniejszymi związkami są 4-amino-N-cyklopropylomeeylo-8-propylo-3-cyplnolilo»karboksamid (związek o wzorze 1, w którym R* oznacza grupę o wzorze 2, R .

149 227

8 A

- ^R' - ^R «Η, R - n-propyl, ^r9 - cyklopropylometyl; Przykład U₉ 1111 i XXII) a mł&azcza A-amino-S-butylo-N-cyklopropylometylo-^-cyrmolinokarrboksamid (związek o wzorze. 1, w którym r5 oznacza grupę o wzorze 2, R^ · N^, R⁵ - R⁶ R? » R « H, R⁸ - n-butyl, R^ - cyklopropylometyl; Przykład· 111, 1111 i 1X1. farmaceutycznie dopuezczaLne· eole związków o wzorze ogólnym 1 stanowią na przykład fizjologicznie dopuszczalne eole . addycyjne z kwasem takie jak sole z kwasami mineralnymi, na przykład chlorowcowodorki a zwłaszcza chlorowodorki i bromowoddoki, siarczany, . azotany i fosforany i sole z kwasami organicznymi, na przykład meeanosiuLfoniany.

Sposób według wyniUazku związków o wzorze 1 polega na tym, te związek o wzorze ogólnym 4, w którym A oznacza grupę kwasu karboksylowego lub pochodnej kwasowej mającej usuwalny podstawnik, poddaje się reakcji z aminą o wzorze NHRR , w którym R i R⁹ 12 13 mają w^śej podane znaczenie, a gdy jeden lub obydwa z R R R oznaczają grupę alkilową, alkiluje si^ę zwi^ązek o wzorze 1 w którjro ^R oznacza ML ^{i gdy} jeden lub obydwa z R¹² i

A

R ⁹ oznaczają grupę acylową, acyluje się związek o wzorze 1, w któiym R* oznacza grupę NH2» a następnie otrzymany związek o wzorze 1 w postaci zasady, jeśli pożądana jest sól addycyjna z kwasem, poddaje się reakcji z kwasem, w>rowwaLdając farmaceutycznie dopuszczalny anion. We wzorze ogólnym 4 A oznacza grupę kwasu karboksylowego COOH lub pochodna kwasu A A A “

COOR z usuwalnym podstawnikiem R taką jak ester, w którym R może oznaczać na przykład grupę alkUową o 1-6 atomach węgla, atom chlorowca, grupę acyloksylową lub ^^^dazol^oową, chlorek kwasowy, bezwodnik lub imidazolid.

Gdy związek według wynnlazku jest otrzymywany w postaci wolnej zasady a pożądana lub wyłgana jest jego sól, zasadę można dalej poddać reakcji z kwasem otrzymując farmaceutycznie dopuszczalny anion. R^ó^wneż może być pożądane stosowanie grup zabezpieczających podczas wszystkich lub niektórych z opisanych potyżej procesów, na przykład gdy R° jest grupą hydroksyalkilową, dogodne jest stosowanie grep zabezpieczających. Grupy zabezpieczające można następnie usunąć po otrzymaniu finalnego związku,

Zwwązek wyjściowy o wzorze ogólnym 4 stosowany w sposobie według wynalazku można wytwarzać przez hycdrolizę amidu o wzorze ogólnym 5. Amid o wzorze ogólnym 5 można wytwarzać przez reakcję acetamidu podstawionego hydrazonem o wzorze ogólnym 6 lub jego izomeru geometrycznego z kwasem Lewisa jako kataliza^em, na przykład z chlorkiem glinu lub dichlorkieo etyloglinu, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak toluen, nitrobenzen lub chlorobenzen. Związek o wzorze ogólnym 6 lub jego izomer gen^t^czny można wtw^zać przez- dwuazowanie aniliny o wzorze ogólnym 7, a następnie sprzęganie jonu dwuazoniowego z 2-cyjanoacetamidem.

Komyolyzje, zwłaszcza kompooycje farmaceutyczne można sporządzać i stosować w znany sposób stosowany dla cartazoinnów i tΓacazolmnóo, Szczególnie nowe związki według wynalazku są środkami uspokajającymi centralny układ nerwowy i mogą być stosowane jako leki odprężające lub kojące w stanach niepokoju i napięcia, na przykład u myszy, kotów, szczurów, psów i innych gatunków ssaków takich jak ludzie, w taki sam sposób jak chlorodiazeookszd. Do tego celu związek lub mieszaninę związków o wzorze 1 lub nietoksyczne fizjologicznie dopuszczalne sole takie jak sole addycyjne z kwasem można podawać doustnie lub pozajeliOowe w konwencjonalnych formach dawek takich jak tabletki, pigułki, kapsułki, roztwory do wstrzykiwania lub podobnych. Dawka w mg^kg wagi ciała ssaków będzie zmieniać się zależnie od wielkości zwierzęcia a w szczególności od stosunku wagi mózgu do wugi ciała. ZwUe większe dawki w mg/kg dla małych zwierząt takich jak psy będą dawały taki sam efekt jak mnejsze dawki w mg/kg u dorosłych ludzi. Minimalna skuteczna dawka związku o wzorze 1 będzie wyzoliła co najmniej około 0,1 mm/kg wagi ciała na dzień dla ssaków, a yaksymaα-nα dawka dla małych ssaków takich jak psy około 100 mg/kg na dzień. Dla ludzi dawka około 0,1 do 12 mg/kg na dzień będzie skuteczna, na przykład około 5 do 600 mg/dzień dla średniego człowieka. Dawkę można podawać raz dziennie lub w dawkach podzielonych, na przykład 2 do 4 dawek dziennie i takie dawki będą zależne od trwania i maksymaLnego poziomu aktywiości szczególnego związku. Dawkę

149 227 można dogodnie zestawiać w formie dawek doustnych lub pozajelitowych przez związanie około 5 do 250 mg na jednostkę dawki podłoża, zaróbki, środka wiążącego, środka konserwującego, stabiizuującego, aromatyzującego lub podobnych dopuszczalnych w praktyce farma e u tycz nej, na przykład jak opisano w amerykańskim opisie patentowym nr 5755340· Związki wadług wyialazku mogą .być stosowane w komosyyjach farmaceutycznych zawierających związek o wzorze ogólnym 1 lub w takich samych kompooycjach z jednym lub więcej ' znanych· leków·

Wśród tosóiw; przeprowadzonych .aby przedstawić aracolityezną. aktywność związkcW Jest Shoch-mduced Suppresion of Ddnking (Rts) (SSD) Test opisany w Pharmacoltgy BLochemiitry and R>havior (1980), 12:819-821, który przebiega następująco: Szczury Wiitar- płci mmskiej o wadze w zakresie 200 do 220 g są pozbawione wody przez 48 godzin i pozbawione pożywienia przez 24 godziny przed badaniem· Zwykle szczury- są dous*tnie int ub o wane (5 ml kg) badanym związkiem o dawkach 0,20, 0,39, 0,78, 1,56, 3,125, 6,25, 12,5, 25 i 50 mg kg o^gi ciała. W wielu przypadkach badany związek podaje się dootrzewnowa· Grupę szczurów kontrolnych również intubuje się przez usta· Dcoatin.ą grupę szczurów kontrolnych także karmi się doustnie kontrolną dawcą 18 - mg/kg chlorcdlazepoksydu· Przypadkową selekcję szczurów wy^kozystuje się w dawkowoalu· Szczury wracają do klatki na godzinę. Szeddadzesiąt minut po podaniu leku szczur jest spokojnie usuwany z klatki i tylną stopę wciera się żelem elektrody Signa sporządzonym przez Parker L·sbotatories of O rangę, NJ. Gdy stosuje się podawanie dootrziwnooe (i.p·) protokół - jest taki sam, z tą różnicą, że leki podaje się w wybranych stężeniach w objętości. 5 m./kg na 30 minut przed badaniem. Dawki zmienia się przez zmianę stężenia leku w objętości 5 m. Szczur jest umieszczany na podłodze w komorze rurki do lizania. Zwierzę pozostawia się na 5 minut,aby wykonać 20 odpowiedzi liżących 1 doznać pierwszego szoku (0,5 mA). Jeżeli odpowiedź nie pojawi się, zwierzę usuwa się i eliminuje z badań. Jeżeli wykona się 20 odpowiedzi liżących, zwierzę pozostawia się na dodatkowe 3 minuty, podczas których każde diu^zeste liźnięcie zestawia się z 0,5 mA szoklem. Ten okres jest automatycznie rozpoczynany, Uczony i kończony. Notoje się liczbę liźnięć i szoków. Actywnosć badanego związku ocenia się przez porównanie średniej ilości szoków o grupie traktowanej badanym związkiem ze średnią ilością szoków grupy porównawczej przez Studenta t-test· Zwykle wzrost liczby szoków porównany do kontrolnych wskazuje przeiiokonflikCooą aktywność lub przeciwlękową aktywność związku. Różnica jest statystycznie znacząca jeżeli prawdopodobieństwo p spowodowane przypadkiem o Studenta t-test jest miijsze. niż 0,05·

Drugi test na arnciolityczną aktywność związków według wynalazku jest to test wiązania (¾)-flunitryjopMιu opisany o Eurtojan Jo^nal of Pharmacology, (1982), 78:315-^322 przez

B. A. Mejnarsa i A. I. Sal arna, który przeprowadza się następująco: Rozpuszczoną frakcję mitochoadriαl-synaptosomal (P^) otrzymano z kory mózgowij szczurów Sprag^-Pawley płci o wadze 150-250 g metodą Braestrupa i Sąuiresa opisaną w Proceedings of National Academy of Science U.S.A., (1977) 74:3805· Następnie frakcję przemywa się dwa razy przez odwirowanie o 50 milimolach buforu Tris-Citrate. pH 7,4 zawierającym 100 mM

Specyficzne wiązanie . flιmiZayjopmlu mierzono przez próbę filtracji podobną do opisanej przez Wastoka i in· w European Journal· of Pharmnology, (1978), £0:445· 2 m. Próbki zawierały 0,2 nM pH)-fluniZayeosmlU (84 Curie/mmol) i róonowożnik membrany do 10 mg świeżej wagi (0,2 mg protein) w 50 blllmo0<wym buforze Tris-Citrate pH 7,4 zawierającym 100 milimolowy NaOC. Lek dodawano w 20 jui 95% etanolu, który również dodawano do prób kontrolnych. Niespecyficzne wiązanie oznaczano w obecności 2,5 >M clonazepamu lub 0,5 jnM fl·uniZryjopabu· Próbki pozostawiono do wyrównania przez 90 minut o temperaturze- 0°C przed fitttcwsaLjeb i płukaniem. Typowe- próby przeprowadzano o trzech powtórzeniach. Stężenie badanego związku oyw^oujące 50% przemieszczenie (¾) flmiZayeoabιu w stosunku do prób kontrolnych, które nie zawierały badanego związku określone jako IC^ może być wynaczane z danych dla liczby stężeń (w zakresie od około 0,05 do około 500 naaobolowr<Ch) badanego związku z zastosowaniem przekształcania danych opisanego przez D· B· Brlunda o Receptor Bnding Techniąues opublikowanym przez Society for Neuroscience (19&>).

149 227

Axiolityczna aktywność jest wykazana w teście wiązania flunitrazepamu przez przemieszczenie flunitrazepamu. takie jak wykazane przez benzodiazepiny lub przez zwiększenie wiązania takie jak wykazane przez cartazolan i tracazolan.

Związki o wzorze 1 wykazsaty aktywność w jedrym lub w obu z opisanych powyżej testów. W teście SSD związek uznano za aktywny, jeżeli był skuteczny w dawce 50 m/kg i.p. (podanej dootrewwnowo) lu^{b p}.o. ^(podmej doustnie). W ^te^ście ⁽5H)-^fluιnⁱtaaee^paau związek u^{anpeo za} aktywny, jeżeli wykazywał 50%·lub więcej przemieszczenia specyficznego wiązania (^H)-flunitrazepaau w badanem stężeniu 500 nanoaolowym lub miiejszym. Zwwązki o wzorze 1 nie stwarzają żadnych probeemów toksykologicznych.

Następujące przykłady opisują syntezy związków sposobem według wmalazku. Waszsskie temperatury są podane w stopniach Celsjusza (C) i stosowano następujące skróty: mg (miigram), kg (kilogramy), g (gramy), wag. (wagowo), obj. (objętościowe), aM (m^irn^le), ml (mdlili ty), mm (milimetry), M (molowy), N (normalny), temp. topn. (temperatura topnienia), temp.

(temperatura wrzenia), tle (chrommaoggafia cienkowarstwowa), NMR (magnetyczny rezonans jądrowy), 1h NMR (protonowy magnetyczny rezonans jądrowy), ppm (części na milion), s (singlet), d (dublet), t (triplet), m (multiplet), q (kwaatet), br (szeroki), DMF (dimetyloformamid), HOAc (kwas octowy)» THP (tetrahiydrofuran), reeryst. (rekrystalizacja), NB (nie oznaczpeo)^, mTorr ⁽¹⁰*⁷ ^or, ¹ Tor · Ί33,^{3 p}a ja^ko przelicznik. Gd^y w ^oczsiz ^stos^uj^e si^{ę za}mienniki, na przykład powtórzono proces z Przykładu X lecz zastąpiona Y, to jest zrozumałe, że podstawiony maatriał stosowano w ilościach zbliżonych do równomolowych z poprzednimi.

Jest zrozumiałe, że określenia takie jak grupa alkioowa o 1 — 1Q atomach węgla obejmuje rodniki o łańcuchu prostym i rodniki o łańcuchu rozgałęzomym, lecz określenie- pojedynczego rodnika takiego jak propyl odnosi się tylko do łańcucha prostego (eormaPnego),a izom<er o łańcuchu rozgałęzom^ taki jak izopropyl jest specyficznie nazwany. Jeśli nie podano inaczej stosunki rΌapuszczaenikiw. są podane jako obj./obj.

Przykład I. a) Sposób wytwarzania 4-amino-8-pentylg-N-(2-prgpenylo)-5-cyn^linokarboksamMu ⁽związz^k o wzorze 1 w rtórjm R⁷ « ^r7 _e ^r5 « r⁷ « r7 » r =

R⁸ « ^nty^ ^r7 « 2-ergpenyl).

Do zawiesiny 2,46 g kwasu 4-amino-8-ernidlo-3-cynnolegokargokdy0owego w 100 ml suchego DMP dodano 1,69 g 1,1*-karboeylodiieidazolu. Mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez godzinę. Naatępnie dodano 0,61 g 2-proezeyloaeiey i mieszaninę mieszano dodatkowo dwie godziny. Otrzymany roztwór wylano do 200 ml wody i produkt zkstrhlowpng dwiema porcjami po 100 ml każda octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą a następnie solanką i wysuszono Po odparowaniu otrzymano 2,42 g (85% wyddaności) związku tytułowego w postaci białawej stałej substancji. Po krystalizacji z mieszaniny toluenu i heksanu otrzymano andLityczną próbkę białych kryształów o temperaturze topnienia 122,5 - 124°,

1h NMR (CHCCl-d): 0,89 (t, 3H), 1,32 - 1,48 (m, 4H), 1,83 (t z q, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,16 (bar. t, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,98 (m, 1H), 7,55 - 7,73 (m, 3H), 8,68 (br. t, wymienny, 1H) ppm.

Obliczono dla wzoru 07^22^4°· C 68,43, H 7,43, N 18,70 Znaleziono: C 68,73, H 7,41, N 18,74

b) Sposób wytwarzania 2-Cdjpno-2-/(2-pentylfrenygo)yydaagono/paceaemidu (związek o wzorze 6, w którym R⁵ « ^r6 = ^r7 = H ^r8 = prntyl)

Do roztworu 2,65 g 2-pentyWaniliny w 10 ml kwasu octowego dodano 5 ml wody i 5 ml stężonego kwasu solnego. Roztwór ochłodzono do temperatury -5° mieszając i giΓZ;mPeg zpwzsinę białych kryształów. Do tej mieszaniny wtopiono roztwór 1,17 g azotynu sodu w 6 ml wody utrzymując temperaturę we1wetrz poniżej 5°· Otrzymany jasnożó^ty roztwór mieszano dodatkowo 10 żnut w temperaturze -5°, a następnie dodano do roztworu 4,1 g 2-cyjaropcrtaeidu w 165 ml wody zawierającego 22 g octanu sodu ochłodzonego do 0°. Mieszaninę mieszano merhanrcznie w temperaturze 0° przez godzinę, a następnie rozcieńczono 150 ml wody. Po 10 minutach wytrąconą stałą substancję zebrano przez filtrację i przesącz odstawiono na bok. Substancję stałą

149 227 przemyto wodą,a następnie heksanem i wysuszono pod próżnią. Dodatkowy produkt wytrącono z przesączu po odstaniu w tempeeaturze pokojowej i podobnie jak powyżej zebrano, przemyto i wysuszono. Otrzymano 2,76 g (66% wyddjności) związku tytułowego jako meszaninę izomerów (E) i (Z). Po krystalizacji małej próbki z układu octan etylu/heksan otrzymano analityczną próbkę izomeru (E) jako żółte kryształy o temperaturze topnienia 141 - 143,5°.

Obliczono dla wzoru Ο^Η^θΝ^Ο: C 65,09, Η 7,02, N 21,68 znaleziono: C 65,27, H 6,92, H 21,72

c) Sposób wyważania 4-amino-8-pentylo-3-cynnolinokarboksamidu. (związek o wzorze 5, w którym « r6 e R? _β h, R® « peiyl)

Do zawiesiny produktu z Przykładu Ib w ilości 2,76 g w 50 m suchego toluenu dodano 5,54 g chlorku glinu. Meszaninę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 100° przez godzinę. Naatępnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 200 ml octanu etylu i mieszano dodając w tym czasie ostrożnie wodę aż do zaprzestania tworzenia się osadu. Następnie mieszaninę mieszano z 200 m. 10% waa./obj. roztworu wodnego woodrotlenku sodu przez 50 minut. Warstwę wodną oddzielono i odrzucono pozostawiając zawiesinę produktu w fazie organicznej. Następnie zawiesinę wytrząsano z 100 mL 10% wag./obj. roztworu wodnego wotofΌtlenku sodu i 100 ml wody kolejno i warstwy wodne odrzucano. Pazę organiczną rozcieńczono 200 ml heksanu i ochłodzono do 0°. Wytrąconą białą substancję zebrano przez odsączenie otrzymując 2,02 g (715% wyyldanoscl) związku tytułowego. Po krystalizacji z etanolu otrtymano analityczną próbkę w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 229-251°. Obliczono* dla wzoru Ο^Η^θΝ^Ο: C 65,09, H 7,02, N 21,68 znaleziono: C 64,87, H 7,06, N 21,63

d) Sposób wytwaazania kwasu 4-rmino-8-pentylo-3-cynnol0nokaΓboksytowegt (związek o wzorze 4, w któ^m R^ » « ^R? = H ^R® » pentyl, ^A = COOH)

Do zawiesiny 2,0 g produktu z Przykładu Ic w 100 mL etanolu dodano 20 ml 10% wagg/ obj. roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszając przez , 16 godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i trakoowano HOAc aż do uzyskania pH 4. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do 0°, a następnie przesączono dostarczając białą stałą substancję, którą przemyto wotd,a następnie wysuszono pod próżnią. Otrzymano 1,5 g (755% wyło aności) związku tytułowego. Po krystalizac ji z etanolu otrz mano analityczną próbkę białych kryształów o temperaturze topnienia 208 - 210°.

Obliczono dla wzoru Ο^^Η^γ^Ν^^^: C 64,85, H 6,61, N 16,20 znaleziono: C 64,59, H 6,63, N 11.01

Przykłady II - XII. Proces prowadzono · sposobem opisanym w Przykładzie la - 0 lecz 2-propenyloamioę stosowaną w etapie · (a) do otrzymania odpowiednich poOQ 3 stawników R i R zastąpiono odpowiednią aminą. Otrzymano związki o wzorze 1, w którym R « « COiNRR⁸, r⁴ = NH₂, R⁰ = R⁶ = R⁷ _ Η, ^r8 « ^pentyl,a ^R i ^{r8 p}o^dano w Tablic^y I, w której zestawiono Przykłady II - XII.

Tablica I

1 PrzyY kład !	' R	' R9	Wy^- temp. top.	Wzór	Obliczono	Znaleziono
ność	rozp. kryst.	C	Η N ~	C : H ~	• N
1 .	2	3	4	5	6	L 7	“B '	ΪΒ~ ΪΤ	12
II*	CH^	2-propentl	58%	77-79° toluen/heksan	Wł0	69,20	7,44 '17,95	69,60:7,74	18,00
III*	ch5	2-propintl	50%	107-108,5° octan etylu/ : heksan	^22^0	68,65	7,14 ^18,05	69,77.7,28	17,98
IV*	CH^	propyl	66%	75,5-79° , eter etylowyy< heksan :	C-itoh0	68,76	8,„ 17,82	68,68 8,28	17,82

ciąg oUdsąy na sir.

149 227

Tablica I (c.d.)

1	~~~	-3-	—T“	-5-	6	; '7	—5—	Γ 5'	TO	—TT	-72-
V*	H	etyl	47%	107-109° eter etylowy/ heksan	C16H22N4°	67,10	7,74	19,56	67,34	8,00	19,51
VI	H	butyl	80%	120-121,5° toluen/hekean	«Ίβ^0	68,76	8,33	17,81	68,60	.8,30 I	17,67
VII*	H	2,2,2-triflnoroetyl	42%	130-133° toluen	C16H19N4Of3 •h2o	53,63	5,91	15,63	53,58	5,57	15,43
VIII	H	fenylometyl	60%	128-150° toluen/hekzat	C21H24N40	72,39	6,94	16,07	72,36	7,04	16,18
IX*	H	2-butynyl	50%	117-118,5° octan etylu/ heksan	^8^2¾°	69,65	7,14	.18,05	69,40	7,16	17,69
X	H	2-hldΓoksy- pałell	60%	111-112° toluen	Ο17Η24Ν4°2	164,53	7,64;	17,71	64,40	7,60	17,68
XI	H	2- 4,5-dihydrotiazolil	53%	211-212° octan etylu		:59,45	6,16 i	20,39	59,39	6,13	20,07
XII '	H	2-proeityl	59%	127,5-129,5° ' eter etylowy/' i heksan	c17h2oN4°	67,53 I . J_i	6,89' i ί	18,53 i L	67,47,; 6,98 i -	18,52

Uwagi: Przykład II: Temperaaura reakcji wzrosła do 50° po dodaniu aminy.

Przykład III: Temppertura reakcji wzrosła do 40° po dodaniu aminy; czas reakcji 3 godziny.

Przykład IV: Czas reakcji 16 godzin.

Przykład V: Temperatura reakcji spadła do 0° podczas przepuszczania gazowej aminy przez mieszaninę.

Przykład VII: Czas reakcji 80 godzin.

Przykład IX. 2-Butynyloaminę można otrzymać metodą Maarzza-Fleury, BiUl. de la Societe Chimiąue de France., str. 480 - 483 (1958).

Przykład XIII. Sposób aywarzćmia 4-aminoo8-pentylo-N-(2-propenylo )-3-^cynnolinokarboksamidu (związek o wzorze 1. a ^órjm - ^conrR, R^ - NH°. R^ R^ « R? - R « H, R « pentyl, R » 2-propenyl)

Jest to aRenDt^a^a metoda wyważania związków, z Przykładu la. Do zawiesiny 1,08 g kwasu 4-apIno-8-pentylo-3-lyInlolnnokabboksyloweio w 25 m suchego DMl dodano 0,24 g 2-propenyloapinl i 1,15 g azydku difenylofosforylu. Po ochłodzeniu do -5° dodano 0,42 g trietyloaminy i meszaninę mieszano w atmosferze azotu przez 2 godziny· Po ogrzaniu do temperatury pokojowej przez noc mieszaninę rozcieńczono 100 m wody i produkt ekstrahowano do 100 ml octanu etylu. lazę organiczną przemyto 100 ml wody a następnie 100 m. solanki i wysuszono siarcz^em magnezu. Po odparowaniu pozostała stała substancja, którą oczyszczano metodą szybkiej caropptogiafii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną heksanu i octanu etalu 2:1 obj./ obj. Po krystalizacji z układu toluen/heksan otrzymano 0,43 g związku tytuli^ego (35% — ności) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 124-125°.

Obbiczono dla wzoru ^^22^4^ C 68,48, H 7,43, N 18,70 znaleziono: C 68,60, H 7,40, N 18,134

Przykład XIV. Sposób wy^waz^nia 4-amno-8-pennylo-N-(2-propinylo)-3-cynnolinokarboksamdui (zwi^ązek o wzorze 1 w którym ^R « ^OONJ^RR\ ^{R R}^ » ^R χ R? = ^R « H

R⁸ » ^ntyl, ^r8 2-paopinyl⁾

Jest to alten]zalwnz metoda wyważania związków z Przykładu XII. Stosowano proces opisany w Przykładzie XIII zastępując 2-eropenll·oaminę 2-paopinylozmitą· Otrzymano związek tytułowy z wydajnością 38% w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 129 - 130°.

149 227 ¹H NMR (CHCl--dt tylko charakterystyczna piki): ^2,28 (t, 1H), 4,31 (d a d, 2H)f 8,⁷3 (br.t, Wyaieiuie, 1h) ppm.

Obliczono dla wzoru Ο^Η^^Ο: l 68,90, H 6,80, N 18,90

Znaleziono: l 68,66, H 6,68, N 18,73

Przykład IV. Sposób wytwarzania 4-amino-N-mityyo-8-pentylo-N-propylo-3-cynnolinokarbokeamidu (związek o wzorze 1, w ki;^r^m r6 1OWrR\ _R4 « r6 « r6 - r7 «

H ^{r8 p}entyl, ^r6 « ^pro^pyl, ' ^R meeyl)

Jest to alternatora metoda wtwarzmia związków z Przykładu IV. Stosowano proces opisany w Przykładzie XIII zastępując 2-propenyloaminę N-mmtylo-N-propyloamiBą. Otrzymano związek tytułowy z wydajnością 39% w postaci białej stałej substancji, której analiza była taka sama jak związku otrzymanego w Przykładzie IV· *

Przykład XVI· a) Sposób 4mamino-m8-butylomN-(2-propenylo)-3-cymnolinokarbokayamidu ⁽związe^k o wzorze 1 w toói^m ^r6 lONiU^, r4 - NH^ R$ « ^R?

R H ^r8 tat^U ^{r6 2}-^pro^penyl)

Stosowano proces opisany w Przykładzie · Oa zastępując kwas 4marnino-8-pentylom3mcynnoOinokarboksylowy kwasem 4-amino-8-butylo-3-cąmolągokrrgoksygo¾ym· Surowy produkt oczyszczano metodą szybkiej chrommaoggraii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną heksanu 1 octanu etylu w stosmku 1:1 obj./obj. Po krystalizacji z układu toluen/heksan otrzymano związek tytuoowy w postaci białych krysztaiłów o temperaturze topnienia 126 - 127° z ⁶9%. ¹H NMR (iHCC^-d, t^ylko charakterystyczne ^piki): 4^,15 (br.t, 2^R) 5,20 (d, 1Hb 5^,3³ (d, 1H), 5,96 (m, 1H), 8,68 (br.t, wmierrne, 1H).

Obliczono dla wzoru ^g^g^O: 0 67,58, H 7,08, N 19,70 znaleziono! l 67,39, H 7,23, N 19,60

b) Sposób wrtwarzmia 2-/(2-buty0ofąny0o)hydrMonα/-2-cyjnnoacetmidu (związek o wzorze 6, ^w któj^ym R^{5 m} R^{6 m} R⁷ - H R⁸ - butyl).

Stosowano proces opisany w Przykładzie Ib zastępując 2-pentyloaniOinę 2-όπΐγ1θ3ηϋ1ną i utrzymując temperaturę weernątrz· poniżej —10° podczas dodawania roztworu azotynu sodu. Otrzymano produkt z anością 75% jako mieszaninę izomerów (E) i (Z). Po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu I heksanu otrzymano madityczną próbkę o temperaturze topnienia 130 - 138°. Obliczono dla w^(^iru l^H^l^O: C 63,92, H 6,60, N 22,93 znaleziono: C 6^_>'^^r7, H 6,73, N 22,84

c) Sposób w^warzmia 4-amino-8-butyOg-3-c;ynąol·inokaιrboksamidu (związek o wzorze 5, w którym , R^{5 -} R^{6 -} R^{7 -} H, R⁸ - butyl)

Prowadzono proces w sposób opisany w Przykładzie Ic zastępując 2-cyjaąo-2- /^-pentylofenylo)hydrazono/acetamid 2-/(2-butyOofeąyOo)hydrazono/m2mcyjanoaceammidem k Otrz^ano związek tytułowy z wyddjnością 86%. Po krystalizacji z etanolu otrzymano analityczną próbkę o temperaturze topnienia ²¹⁵ - ²¹7,⁵°·

Obliczono dla wzoru l 63,92, H 6,60, N 22,93 znaleziono: l 63,61, H 6,48, 22 22,45

d) Sposób wtwaazmia kwasu 4-amino-8-butylo-cyąąlgląnokarboksygowego (związek o wzorze 4, w ^kt^^!^ym R^{5 -} R^{6 -} R⁷ = H, R⁸ - butyl^, A - lOOH)

Stosowano proces opisany w Przykładzie Id zastępując 4mamino-8-pentylo-3-cynnoliąokarboksamid 4-amino-8-butylo-3-cynnoligokargokaimidem. Otrzymano zwhązek tytułowy z wydajnością 61%. Po krystalizacji z etanolu otrzymano analityczną próbkę o temperaturze topnienia 218 - 220°.

Obliczono dla wzoru 113^5^3^2: 0 63,65, H 6,16, N 17,13 znaleziono: C 63>23, H 6,14» N 11,70

Przykłady XVII - XXI. Stosowano procesy opisane w Przykładzie XVIa - d zastępując 2-ρrgpeąyloaminę stosowaną w etapie (a) do otrzymania odpowiednich pod^stawⁿików R i βθ odpow^oedni^t a^m^. trzymano związki o · wzorze ¹, w toórym ^r6 lONR^

149 227 « ΝΗρ» R^ - r6 « R*? w H_f ^R® « butyl a R i R⁹ są podane w Tablic^y II· Przykłady XVII XXI są zestawione w Tablicy II.

	T a- b	lica ;	[ I
Przy- kład	R R9	tyddj- ność	Ternp.topn. rozp.kryst.	l 1 Wzór	Obliczono C H H	Znaleziono C H V
XVII	H propyl	63%	112-115° toluen/heksan	6l6^2^°	67,11 7,74 19,56	67,22 7,88 19,68
mu	H butyl	59%	121-122° toluen/heksan	Wł°	67,97 8,05 18,65	68,04 8,20 18,66
XIX	H cyklopropylopetyl	75%	123,5-125° toluen/heksan	°17H22N4°	68,45 7,45 18,78	68,69 7,41 18,75
XX	R prop^rgil	57%	159-160° toluen/heksan	C16H18N4°	68,06 6,45 19,84	68,32 6,58 19,77
XXI*	H etyl	56%	129-130° toluen/heksan	C15H20N4°	66,15 7,40 20,57	66,06 7,40 20,46

*Uwaga: Przykład XCI: Temppeatura reakcji obniżyła się do 0° podczas barbotowania gazowej aminy do mieszaniny reakcyjnej.

Przykład XXII. a) Sposób wytwarzania 4-amino-N-( 2-propenyl o )-8-propylo-3-cyrmolinokarboksaraidu (związek o wzorze 1, w którym r6 « CONRR®, R^ « NHo> r9 « R^ R? »

Q Q *

- R H, R « propyl, R « 2-propenyl)

Stosowano proces opisany w Przykładzie la zastępując kwas 4-apino-8-pentylo-3-cynnolinokarboksylowy kwasem 4-amino-8-propyll-3-cymnoląookarloksylaw3p. Surowy produkt oczyszcza no przez szybką chromatografię na żelu krzemionkowym eluując układ peszaniną heksanu 1 octanu etylu w stosunku 1:1 obj. obj. Po krystalizacji z mieszaniny toluenu.1 heksanu otrzymano z wydajnością 74% związek tytuoowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 115

- 117°. ¹H NMR (OHCl^-d, t^ylko chara^kter^ystyczne piki): 4, 16 ⁽br.t, ^2H), 5,21 ⁽d, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,96 (m, 1H), 8,68 (br.t, 1H).

Obliczono. dla wzoru C^H^N^O: C 66,65, H 6,71, N 20,75 Znaleziono: C 66,73, H 6,71, N 20,67

b) Sposób wytwaazania 2-cyjano-2-/(2-propylofenylo)hydrazono/-acetamidu (związek o wzorze 6, w którym ^r6 - ^R® « ^R? H ^R® propyl)

Postępowano w sposób opisany w Przykładzie Ib zastępując 2-pentyllanilinę 2-propyloaniliną i utrzymując temperaturę wewwątrz poniżej -12° podczas dodawania roztworu azotynu sodu. Otrzymano związek tytułowy z wydaanoscią 89% w postaci mieszaniny izomerów (e) i (z).

Po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu otrzymano analityczną próbkę izomeru (E) o temperaturze topnienia 128 - 130°.

Obliczono dla wzoru C^H^N^O: C 62,59, H 6,13, N 24,33 znaleziono: C 62,56, H 6,16, N 24,37

c) Sposób waz zania 4-tmino-8-propyll-3-cynąolinokaa?boksamiau (związek o wzorze 5, w któ^ryT^p R^{5 -} R⁶ - R⁷ « H, R⁸ - pro^pyl)

Postępowano w sposób opisany w Przykładzie Ic zastępując 2-cyjtno-2-/(²-peątyllfeąylo)hydrazląo/tcetamia 2-cy jano-2—/(2-proρyllfenylo)hyaΓίzono/acetmmidem♦ Otrzymano związek tytuoowy z aydaanościt 81%. Po krystalizacji z etanolu otrzymano próbkę analityczną w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 249 - 250°.

Obliczono dla wzoru C-gH^^O: C 62,59, R 6,13, N 24,33 znaleziono: C 62,31, R 6,30, N 23,47

d) Sposób ayywatzfαąiα kwasu 4-αmino-8-pΓlpylo-3-cyąnolinokarboksy0owego (związek o wzorze 4, ^w któi^ra R^{5 -} R⁶ - R⁷ - H, R⁸ - propyl, A - COOH)

149 227

Postępowano w sposób opisany w Przykładzie Id lecz stosowano 4-apino--3-propylo-3-cynnollnokarboksamid zamiast 4-amino-8-pentylo-3-c;jnmolinokarboksamidu 1 otrzymano związek tyrtuoowy z wddjnośolą 62%· Po krystalizacji z etanolu otrzymano analityczną próbkę w postaci białych kryształ ów o temppraturze topnienia 216 - 218°·

Obliczono dla wzoru θΐ2^ΗΐΝ5°2· 2¾°⁵ C.-59,99% H 5,87, N 17_f49 znaleziono: 0 59,35» H 5,54, H-17,16

Przykłady XI I I I. - I I V I I. Postępowano w sposób opisany w Przykładzie XHa - d stosując odpowiednią aminę 2-propenyloamlny stosowanej w etapie (a) do wrtwwrzenia odpowiednich podstawników R i. r9. Otrzymano związki o wzorze 1, w którym R¹ » CONRR^9, R⁹ « R® ^rR « ^R H, ^R » HH^, ^R® » p^ropyl, ^{R i r9} raj^ą znaczenie ^podane w Tablicy III, gdzie zestawiono Przykłady mil - XXXII. ’

Tablica III

Przy- kład	R	r9	wrdaj- ność	^e^p^irtopn. rozp.kryst.	W«Si*	OOliczono	ZnPLeziono
mu	H	propyl	70%	117,5-119° eter etylu/ heksan	015¾°¾°	66,15 7,40 20,57	66,20 7,52 20,57
XXIV	H	butyl	68%	117-119° toluen/heksan	Ci6g22M4θ	67,11 7,74 19»56	67,21 7,79 19,65
XI	H	cyklopropylometyl	68%	121-122,5° toluen/heksan	116=20¾0	67,58 7,09 19,70	67,55 6,98 19,58
XXVI	H	propiagil	66%	145-149° toluen	^5¾ 6¾°	67,15 6,01 20,88	66,86 6,28 20,64
XXXII*	H	etyl	41%	139-140°	014H18»4°	65,09 7,02 21,69	65,29 7,15 21,47

*Uwagi5 Przykład HU: Temperraura reakcji obniżyła. się do 0° podczas barbotow^iia gazowej aminy do mieszaniny reakcyjnej.

Przykra* XXVIII· Sposób adwwazsglig chlorowodorku 4-a^^i^<^-^]^,?8-^^i^;roedlo-3-cynnolinokaΓboksamidu (związek o wzorze 1, w którym r9 « CONRr9, r1 « NH«, r9 · R& « *7 0 0 * « R R · H, R « propyl, R* ' « propyl)

Do roztworu 0,55 g produktu z Przykładu XIII w 50 P. eteru etylowego dodano eterowy roztwór chlorowodoru aż do chwili gdy przestał się ^^^zie^lać osad. Miiszaninę ochłodzono do 0°, a następnie przesączono i przemyto zebraną stałą substancję eterem etylowym. Otrzymano 0,59 g (95% wydaności) związku tytułowego w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 215 - 233° (z rozkładem).

Obliczono dla wzoru 07^θγΟ^ΟΙ: C 58,34, H 6,85, N 18,14 znaleziono: C 57,95, H 6,92, N 17,93

Przykład XXII. a) Sposób aytwagz^lig 4-amino-8-butylo-N-cyklopΓoeylopetylo-3-CdnLnolinokaΓbok^amiZu (związek o wzorze 1, w którym R^ « NHj, R⁷ « CONRr9, r9 « « R® « rR R H, R® « butyl, r9 , cyklopropdiometyl) ¥ większej skP.i przeprowadzono proces Wtwaazania produktu z Przykładu XIX. Zawiesinę 25,0 g kwasu 4-gpino-8-butylo—3-cynnolinoaaΓbokdylowego w 625 P. suchego DMF otrzymano przez stopniowe dodawanie stałej substancji do gwałtownie mieszanego rozpuszczalnika w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Do tej zawiesiny dodano 19,96 g 1,^-karbonylodżimidazolu i mieszaninę mieszano w tep^i^e^i^'turze pokojowej dalsze 60 Otrzymany przezroczysty jasnobią^zow roztwór ochłodzono do 0° i dodano 8,71 g (gminompeydo)cykloeroegnu za pomocą strzykawki energicznie mieszając. Po 2 godzinach w temperaturze 0°, ' mieszaninę pozostawiono aby ogrzała się do tepρeratury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono 500 P. octanu

149 227 etylu i dodano 500 mL wody. Fazy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto trzy razy po 500 mL wody i raz 500 mL solanki· Po wysuszeniu siarczanem sodu roztwór przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego z umieszczoną na jego wierzchu ziemią okrzemkową i przemyto octanem etylu· Połączone przesącze i przemywki octanowe odparowano otrzymując. 25,83 g (85% toda jności) związku tytułowego w postaci jasno- żółto-bazowej stałej substancji· Substancję analitycznie.czystą otrzymano w następujący sposób: 25,83 g produktu połączono z 23,11 g produktu z innego powtórzenia powyższego procesu· Po rozpuszczeniu w 300 O octanu etylu, substancja stała osadziła się przez odparowanie na 100 g żelu krzemionkowego· Substancję umieszczono na wierzchołku kolumny wypełnionej dodatkowymi 250 g żelu krzemionkowego - w układzie heksan octan etylu w stosunku 3:1 obj./obj· Kolumnę eluowano mieszaniną rozpuszczalników otrzymując 45,93 g produktu po odparowaniu odpowl&dnlej frakcji· Produkt krystalizowano z mieszaniny toluenu i heksanu otrzymując 38,53 g analitycznie czystych kryształów o temperaturze topienia 125 - 127°· ¹H NMR (CHClyd, ^tylko charakterystyczne ^piki): 0,30 (m, 2H), 0,56 (m, 2H), 0,96 (t, 3H)) 3,34 - 3,45 (o, 4H),. 8,68 (br.s, wy^einie, 1H) ppm.

Obliczono dla wzoru l^H^N^O: C 68,43, H 7,43, N 18,78 znaleziono: C 68^11 H 7,30, N 18,76

b) Sposób wtwaazania 2-mełylo-3-proeyloindolu

162,2 g Fenylohydrazyny umieszczono w kolbie reakcyjnej wyposażonej w mechaniczne mieszadło, chłodnicę zwrotną z dołączoną rurką suszącą, wewwęęrzny termometr i dodatkowy lejek· Dodano 900 mL kwasu octowego otrzymując pomarańczowy roztwór· Następnie do tej mieszaniny dodawano 170 g 2-heksanonu przez 5 minut i uzyskaną mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną mieszając przez 3 godziny· Po ochłodzeniu usunięto kwas octowy przez odparowanie i pozostałość wlano do 4,5 1 wody· Meszaninę ekstrahowano trzykrotnie po 1 1 eteru etylowego i połączone ekstrakty organiczne przemyto dwukkotnie po 1 1 1N HCl, raz 1,5 wody, raz 1 1 nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu,a następnie raz 1 1 solanki· Następnie warstwę organiczną wysuszono siarcznnem magnezu i odparowano - otrzymując olej, który oczyszczano przez dwie kolejne destylacje próżniowe· Otrzymano 72,1 g związku -w postaci oleju, który destylował w temperaturze 91,5 - 95° pod ciśnieniem 0,0067 Pa· Dodatkową porcję związku tytuoowego otrzymano przez chromatografię pozostałości na 500 g żelu krzemionkowego eluując kolumnę dichlorometanem· Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano dodatkowy produkt, który połączono z destylatem otrzymując ostatecznie 159,1 g związku tytułowego (wdajność 61%), który stosowano bezpośrednio w etapie (l)·

c) Sposób N-Zi-O-ketobutyloffenylo/aceammidu

Roztwór 159 g 2-mełylo-3-proeyloiędolu w 1370 ml metanolu mieszano w atmosferze azotu podczas dodawania roztworu 430,4 g nadjodanu sodu w 2450 ml wody przez godzinę· Stosowano zewnętrzne chłodzenie w celu utrzymania temperatury reakcji 25° lub niższej· Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc mieszaninę rozcieńczono 7 1 wody i ekstrahowano 2 1 dichlorometanu· Fazy rozdzielono, warstwę wodną ekstrhhiwaęo dwa razy po 1 1 dichlorometanu· Połączone fazy organiczne przemyto dwa razy po 1,5 1 wody, węszono siarczanem magnezu i odparowano otrzymując 246,5 g surowego produktu· Produkt oczyszczono przez- dwie kolejne chromatografie na żelu krzemio]kciwym eluując kolumnę dichlorometanem· Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano 160,6 g (85% wyLa-aności) związku tytułowego w postaci białej substancji krystalicznej o te°ieraturze topnienia ^46,5 - ⁴⁷°·

d) Sposób wyważania N-/2-(L-hydroksybktylo)feęyl·o/acetomidu

Roztwór 30,54 g borowodorku sodu w 2400 oL absolutnego etanolu mieszano w atmosferze azotu podczas chłodzenia do 5⁰· Stosowano zewnętrzne chłodzenie aby utrzymać temperaturę wewiętrz między - 5 i 7° i przez 25 minut dodawano roztwór 156 g N-/2-(L-ketobktylo)feęylr/acetamidu w 1200 ml suchego THF· Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc mieszając w atmosferze azotu· Usunięto rozpuszczalniki przez odparowanie i pozostałość trakoowano 1575- mL wody· Otrzymaną mieszaninę chłodzono lodem podczas dodawania oołymi porcjami 954 O 1N Hl1 aż do zaprzestania ^^ddii^e-ania się

149 227 gazu· Następnie ostrożnie dodano 150 g stałego węglanu potasu 1 mieszaninę ekstrahowane 1575 ol octanu etylu· Fazę organiczną przemyrto 1 1 solanki, wysuszono siarczanem magnezu 1 odparowano otrzymując 156,1 g (99% wyTaaności) związku tytułowego w postaci żółtego oleju. Otrzymany produkt stosowano w etapie (e) bez dalszego'oczyszczania·

e) Sposób ^twwaz^nia N—(2-butylofenylo)acetJmidu

Zawiesinę 10% wag. wwg· palladu - na węglu (7,8 . g zwilżoną dodatkowo 50% wag wody) w 625 m absolutnego etanolu zawierającą 156 g N- 2-(1-hydroksyybtylo)fenylo acetamidu spo* rządzono- 1 dodano 3,2 m. kwasu solnego· - Meszaninę wytrząsano pod ciśnieniem 345,000 Pa gazowego wołoru· Gdy - woiór przestał- się wyzielać po około 24 godzinach mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową 1 przesącz zatężono pod zrniejszonym ciśnieniem otrzymując 135,3 g (94% wrzano ści) związku tytułowego v postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 96,5 - 99,5°· Produkt stosowano w etapie (f) bez dalszego oczyszczania· f ) Sposób wyważania chlorowodorku 2-butyLoaniliny (związek o wzorze 7, w ktći^ Pp * ρθ >

- r7 - H, R⁸ - butyl)

Mieszaninę 135,3 g N-(2-butylofenylł)acitamidu, 300 m. stężonego kwasu solnego 1 500 m. 95% etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną mieszając przez 4 godziny· Po ochłodzeniu do temperatury - pokojowej mieszaninę rozcieńczono 800 m. w.ody i chłodzono lod« podczas ostrożnego dodawała około 275 g stałego wglanu potasu do osiągnięcia pH 10· Roztwór ekstrhoowano dwurotnie porcjami po 750 m eteru etylowego 1 połączone ekstrakty eterowa przemrto 1 1 solanki 1 wysuszono magnezu· Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano olej, który destylował pod - cienieniem 0,008 do· 0,013 dając 100,1 g cieczy, która destylowała w temperaturze 55 — 60°. Detylat rozpuszczono - w 800 m eteru etylowego- i energicznie mieszając w atmosferze azotu dodano 400 m. eterowego roztworu chlorowodoru· Utworzony osad zebrano przez odsączenie, przemyto eterem etyOiwym i wrsuezono w ikaykatorze próżnow^ym nad' pięciotieikciem fosforu otrzymując 122,9 g (94% ^^ddai^o^^i.) związku tytułowigo w postaci biał^h kryształów o tempeΓatuΓii topnienia 144,5 - 146°·

g) Sposób wlwaazijlia 2-/((2«4>utylofenylo)hydrωona/^-cyaarloacetamLdu (związek o wzorze- 6, w któj^ ^R - ^R® - ^R? « ^R · ^H, ^R® totyl)

Sporządzono zawiesinę 61,89 g chlorowodorku 2-butyloaMLliny w ochłodzonej uprzednio mieszaninie 200- ml kwasu octowego, 128· m. wody i 72 m. kwasu solnego. i utrlmlwsnł w temperaturze -15° skutecznie mieszając· Stosowano silne zewnętrzna chłodzenie aby utrzymać temperaturę wwwątrz między -13° i -15° i skraplano przez 20 minut roztwór 25,68 g azotynu sodu w 117 tó. wody. Otrzymany przezroczy sty roztwór utnymywano w temperaturze -18° przez 15 minut, a następnie przesączono do przygotowanego wczzśniej i ochłodzonego do temperatury -7° roztworu 84,08 g 2-Cljίnloacitamidu w 3,33 1 wody zawierającego 445 g octanu sodu. Nastąpiła zmiana barwy na ciemn>łóótą,a następnie w^yrr^Cic3ł się żółty osad. Mieez^iinę reakcyjną mieszano w temperaturze -12° przez 3 dni. Po ogrzaniu do 0° wtrącony produkt wrlzieLłnł przez filtrację 1 przemyto 300 m. heksanu, 300 ml wody z zimną wodą 1 znowu 300 ml heksanu.

Po wysuszeniu pod próżnią w tempeΓaturzi 40° nad pięciotierkciem fosforu otrzymano związek tytułowy jako mieszaninę izomerów (E) i (Z) w stosunku około 2:1 w ilońci 77,39 g w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 160 - 162° (wyłajność 95%.

¥ innym procesie porcję związku tytułowego krystaliławjmł z mieszaniny octanu etylu i heksanu otrzymując analityczną próbkę, w której dominowi izomer (E) o timperaturie topnienia 130 - 138°.

Obliczono dla wzoru C^H^N^O: C 63,92 H 6,60 N 22,93 znaleziono: C 63,77 H 6,73 N 22,4

h) Sposób ^y^t^^^^Jia 4-amino-8ebutylo-3-cynnoLinokarbok<smidu (związek o wworze 5, w którym r5 « r$ « r⁷ « H, R® » butyl)

Sporządzono w następujący sposób trzy identyczne mieszaniny reakcyjne: toweainę 25,59 g 2-/(2-buty0oieny0o)yydrazonł/-2-cyaaQoacejamedu w 600 m. suchego toluenu mieszano w atmosferze azotu podczas' dodawania 35 g bezwodnego chlorku glinu. Miszeni-y ogrzewano do

149 227

90° mieszając w. atmosferze azotu przez 3,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej każdą mieszaninę rozcieńczono 800 ml octanu etylu. Stosując zewnętrzne chłodzenia i skuteczne mieszanie wkraplano 20% wag./obj. roztwór wodorotlenku sodu, aż głęboki pomarańczowy kolor każdej mieszaniny odbarwił się. Następnie do każdej mieszaniny dodano dodatkową porcję 500 ml 20% wag./obj. roztworu wodorotlenku sodu 1 uzyskane zawiesiny mieszano chłodząc lodem przez 2 godziny. Następnie rozdzielono fazy 1 odrzucono warstwy wodna. Warstwy organiczne zawierające zawieszony produkt,przemyto porcjami po 250 ml każda 20% wag./obj. wodorotlenku sodu 1 te warstwy wodne również odrzucono. Na koniec fazy organiczne przemyto porcjami po 250 ml każda wody. Zawieszony produkt wydzielono przez odsączenie połączonych faz organicznych. Stałą substancję przemyto 300 ml wody, dwa razy po 300 ml octanu etylu i dwa razy po 300 ml eteru etylowego. Po wysuszeniu pod próżnią w temperaturze 45° nad pięciotlenkiem fosforu otrzymano 73,50 g (96% wydajności) związku tytułowego jako białą stałą substancję.

Stosując substancję z innego powtórzenia tego procesu porcję związku tytułowego krystalizowano z etanolu otrzymując analityczną próbkę o temperaturze topnienia 215-217,5°. Obliczono dla wzoru C^H^N^O: C 63,92 H 6,60 N 22,93 znaleziono: 0 63,61 Η 6,4θ N 22,45

i) Sposób wytwarzania kwasu 4-amino-8-butylo-3-cynnolinokarboksylowego (związek o wzorze 4, w którym R⁵ - R⁶ - R⁷ - H, R⁸ - butyl, A - COOH)

V następujący sposób sporządzono dwie identyczne mieszaniny reakcyjne: Mieszaninę 36,71 g 4-amino-8-butylo-3-cynnolinokarboksamidu, 1400 ml absolutnego etanolu i 300 ml 20% wag. obj. roztworu wodnego wodorotlenku sodu doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszając przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej usunięto z każdej mieszaniny etanol przez odparowanie. Stałe pozostałości połączono i traktowano 2,5 1 wody. Stosując skuteczne mieszanie i zewnętrzne chłodzenie dodawano stężony kwas solny aż do uzyskania końcowego pH 5,1· Po ochłodzeniu do 0° wytrącony osad odsączono i przemyto dwa razy porcjami po 250 ml wody i dwa razy porcjami po 250 ml eteru etylowego. Po wysuszeniu pod próżnią w temperaturze 45° nad pięciotlenkiem fosforu otrzymano 62,77 g (85% wydajności) związku tytułowego w postaci słabo żółtawo-białego proszku.

Stosując produkt z innego powtórzenia procesu porcję związku tytułowego krystalizowano z etanolu otrzymując analityczną próbkę o temperaturze topnienia 218 - 220°.

Obliczono dla wzoru C^H^N^O: C 63,65 H 6,16 N 17,13 znaleziono: C 63,23 H 6,14 N 16,70

Przykład XXX. Sposób wytwarzania monohydratu chlorowodorku 4-amino-8-butylo-N-cyklopropylometylo-3-cynnolinokarboksamidu (związek o wzorze 1, w którym « » CONRR⁸, R^ = NH₂, R⁵ = R⁶ «= R⁷ = R ® H, R⁸ « butyl, R⁸ « cyklopropyl orne tyl)

Do gwałtownie mieszanego roztworu 6,0 g produktu z Przykładu XXIX w 650 ml eteru etylowego dodano eterowy roztwór chlorowodoru aż do zaprzestania tworzenia się osadu. Mieszaninę ochłodzono do Οθ a następnie przesączono. Po przemyciu zebranego osadu dwiema porcjami po 50 ml każda eteru etylowego produkt wysuszono w temperaturze 35° pod próżnią. Otrzymano 6,73 g (95,6% wydajności) związku tytułowego w postaci słabo żółtawo-białej stałej substancji o temperaturze topnienia 174 - 181,5° (z rozkładem).

Obliczono dla wzoru C^H₂2N^0*HCl*H₂0: C 57,86 H 7,14 N 15,88 znaleziono: C 57,60 H 6,93 N 15,48

Przykład XXXI. a) Sposób wytwarzania 4-amino-N-cyklopropylometylo-8-propylo-3-cynnolinokarboksamidu (związek o wzorze 1, w którym R⁴ = NH^, R^ » CONRR⁸, R⁸ · = R⁶ « R⁷ « R « H, R⁸ = propyl, R⁸ « cyklopropylometyl)

W większej skali wytwarzano produkt z Przykładu XXV. Zawiesinę 39,8 g kwasu 4-amino-8-propylo-3-cynnolinokarboksylowego w 1 1 suchego DMF sporządzono przez powolne dodawanie stałej substancji do energicznie mieszanego rozpuszczalnika w atmosferze azotu. Do tej

149 227 zawiesiny dodano 40 g 1,1 -karbonylodiiaidazolu w małych porcjach przez godzinę energicznie mieszając. Po dodatkowej godzinie dodano 2.9 g trietyoamminy wysuszonej przez destylację z wodorotlenku potaau,a następnie 23 g chlorowodorku (aminomeeylo)cyklopropanu· Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu· Następnie wlano'do 1300 ml wody i produkt ekstrahowano do pięciu porcji po 500 m. każda octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 1 1 -solanki, wysuszono siarczmem magnezu'1 odparowano do' otrzymania- jasno.hrązowej stałej - substancji. featri«ał oczyszczano przez chromrtografię na żelu krzemionkowym następująco. Po rozpuszczeniu w 1 1 octanu etylu surowy produkt odparowano na żelu krzemionkowym w ilości 250 g. Umieszczono go na wierzchołku kolumny na dodatkowej porcji 1 kg żelu w mieszaiinie heksanów. i octanu etylu w stosunku objętoścdowym 3:1. 2ąOtny produkt eluowano z kolumny za pomocą mieszaniny heksanów i octanu etylu w stosunku objęto^owi^ 2:1. Olpod0ednie frakcje połączono 1 odparowano otrzymując 59»O1 g (80% wydanooci) związku tytułowego w postaci białej stałej substancji. Po krystalizacji z mieszaniny toluenu i heksanu otrzymano 31,5 g analitycznie czystego mteriału w postaci białych kryształów o tempraturze topnienia 128 - 129°. 1h NMR (C^CI^-hO, tylko charakterystyczne piki): 0,30 (m,- 2H), 0,57 (m, - 2H), 1,05 (t, 3H), 3,35 - 3,42 (m, 4H), 8,69 (br.s, wmiernie, 1H) ppm.

Obliczono Ola wzoru Ο—Η-φΝ-Ο: C 67,58, H 7,09, N 19*70 znaleziono: C 6-7,52, H 7,09, N 19,68

b) Sposób wwtwwai£tlit 2-cyjtod-2-/(2-pΓOeyldfenylo)htOrtedno/-αc et amidu (związek o wzorze 6^{, w} któr^ R^{5 -} R⁶ - ^- R⁷ - H, R⁸ - ^pro^pyl)

Chlorowodorek 2-proeyldanilint wytworzono przez rozpuszczenie handlowej próbki

2-eropyloωoiliny w eterze etyowwm i dodanie eterowego roztworu chloro wodoru aż Oo zaprzestania tworzenia się osadu. Osad - zebrano przez od&a czenie, przemyto eterm i węszono krótko pod próżnią. Otrzymany chlorowodorek stosowano bezpośrednio wwdług następującej procedury. Sporządzono zawiesinę 34,33 g chlorowodorku w ochłodzonej wczzśniej mieszaninie 120 mL kwasu -octowego, 77 mL wódy i 43,4 mL stężonego kwasu solnego i utrymywano w temperaturze -12° skutecznie mieszając. Stosując silne chłodzenie zewnętrzne aby utrzymać tem^i^i^^turę wewwntrz mędzy -15° i -10° dodawano przez około 20 minut roztwór 14,21 g azotynu sodu w 67 ml wody. NNatępnie mieszaninę mieszano w temppraturze -18° przez 15 minut i odsączono do przygotowanego wcceśniej i ochłodzonego Oo -7° roztworu 50,44 g 2-ctjtolotcrtaeiOu' w 2,0 1 wody, zawierającego 266,7 g octanu sodu. Naatąppła natychmast zmiana barwy na głęboko żółtą, po czym wytrącił się żółty osad. Meszaninę reakcyjną mieszano w teeperatuΓze -11° (temperatura łaźni) przez 2 dni. Po ogrzaniu Oo 10° osad zebrano przez odsączenie i przemyto alternatyonie heksanem i lodem z zimną wodą. Po wnoszeniu w tempeΓaturze 45° pod próżnią nad pięciatenk^em fosforu otrzymano 42,12 g (91% wy1otności) związku ty^ow^ego jako mieszaninę izomerów (£) 1 (Z).

Stosując maoriał z powtórzenia tego procesu porcję związku tytudoorgo krystalizowano z mieszaniny octanu etylu 1 heksanu otrzymując analityczną próbkę izomeru (£) o temperaturze topnienia 128 - 130°.

Obiiczono dla wzoru O^H-N—O: C 62,59, H 6,13, N 24,33 znaleziono: C 62,56, H 6,16, N 24,37

c) Sposób wt^wwazetolt 4-amino-8-eΓopylo-3-cynnolinokarboksamiOu (związek o wzorze 5, w którym R⁵ . R⁶ « R⁷ H ^r8 « propyl)

Sporządzono dwie identyczne - mieszaniny reakcyjne w następujący sposób: zawiesinę 21,05 g 2-/(2-bu1tldfronydQ)hydΓazood/-2-cya;moacrtamidu w 502 ml suchego toluenu mieszano w atmosferze azotu podczas Oddtoaant 30,5 g chlorku glinu. Mieszaniny ogrzewano do 90° mieszając przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temp eatury pokojowej każdą rozcieńczono 800 ml octanu etylu. Stosując zewi^lirzne chłodzenia i skuteczne mieszanie wkraplano 20% wag. obj. roztwór oodOdOtlenku sodu aż pomarańczowy kolor każdej mieszaniny reakcyjnej odbarwił się.

Po zakończeniu dodawania do każdej mieszaniny reakcyjnej dodano dalszą- porcję 500 m 20%

149 227 wegg/obj. rozt^woru wodorotlenku sodu 1 otrzymane zawiesiny mieszano przez 2 godziny stosując zewiętrzne chłodzenie lodem. Naatępnie fazy odcdsielono i warstwę wodną odrzucono. Fazy organiczne zawierające zawieszony produkt delikatnie wyyrząsano z 250 ml 20% ^ag. obj. roztworu wodorotlenku sodu 1 te waarstwy wodne również odrzucono. Na koniec każdą fazę organiczną przemyto 250 m wody.- Zawweszony stały produkt oddzielono przez-przesączenie połączonych warstw organicznych. Po przemyciu 250 m wody, dwa razy po 200 ml octanu etylu i trzy razy po 200 m - eteru etylowego stałą substancję wr suszono pod próżnią, w temperaturze 45° nad pięciotlenkiem fosforu. Otrzymano 40,17 g związku tytułowego (95%, wrddjności) w postaci białej stałej substancji.

Stosując maaeriał z powwórzenia tego procesu porcję związku tytiłowego krystalizowano z etanolu otrzymując analityczną próbkę o temperaturze topnienia 249 - 250°.

Obliczono dla wzoru C-gH^^O: 0 62,59, H 6,13, N 24,33 znaleziono: C 62,31, H 6,30, N 23,47

d) Spssób WTtwarzanaa wwasu 4ammino-8-propl0o-5-yeΌłOlinok&łboksylileł o (wwiąeek o wzoree 4 , w któjym R⁶ R⁶ « R? « H, R⁸ « propyl, A COOH)

Zawiesinę 40,1 g 4-aeino-8-pΓopylo-3·cynnolinokarboksaπlidu w 1650 m etanolu traktowano 348 ml 20% wagg/obj. roztworu wodnego wodorotlenku sodu i mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwOtną w atmosferze azotu przez 8 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej etanol usunięto przez odparowanie i pozostałość zawieszono w 1500 m. wody. Stosując zewnętrzne chłodzenie aby utrzymać temperaturę wewnnąrz poniżej 40° dodawano stężony kwas solny skutecznie mieszając aż do osiągnięcia pff 5,0. Po ochłodzeniu do 0° wytrącony produkt Wdzielono przez odsączenie 1 przemyto dwukrotnie porcjami po 200 m. mieszaniny lodu i zimnej wody i czterokrotnie porcjami po 200 ml eteru etylowego. Po wysuszeniu pod próżnią w temperaturze 45° nad pięciotienkiem fosforu otrzymano 39,50 g związku tytuowego (98% wyda^cścl) w postaci białej substancji.

Stosując z pownórzenia tego procesu porcję związku tytuowego krystalizowano z etanolu otrzymując analityczną próbkę o temperaturze topnienia 224° (z rozkładem).

Obliczono dla wzoru ^-2^13^3^2⁵ C 62,33, H 5,67, N 18,17 znaleziono.: C 61,99, H 5,85, N 17,89

Przykład X XX II· Sposób wy t w waz san ia monolihddatu chlorowodorku 4-^1^-N-cyklłprłpylłeeiylł-8-prΌpylł-3-cyenłliłokabboks£eidu (związek o w^c^rn- 1, w którym R⁶ « CONM*⁶ R⁶ = NH², ^r6 « ^r6 « ^r6 « ^R » H ^r8 « propyl, = cdklo^prop^ylometyl)

Do gwałtownie mieszanego roztworu 6,5 g produktu z Przykładu XXXI w 750 ml eteru etylowego dodano roztwór chlorowodoru w eterze ^yo^ym aż do zaprzestania tworzenia się osadu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie przesączono. Zebrany osad przemyto około 150 mL eteru etylowego, a następnie około 150 ml heksanu i , wysuszono w temperaturze pokojowej pod próżnią. Otrzymano , 7,2 g (wydajność 98%) związku tytułowego w postaci słabo żółtawo-białej stałej substancji o temperaturze topnienia 212 - 218° (z rozkładem).

Obliczono dla wzoru C^^o^O^HCI^O: C 56,73, H 6,84, N 16,54 znaleziono: C 56,96, H 6,69, N 16,32

Przykład XXXIII. Sposób ^l^i^aia^s^ia^jLa 4-amino-8-butdlł-N-cyklłbutylłeetylł-3-cynnłlinokarboksaeⁱdu (zwiⁱze^r o wzorze 1 w toórym ^r6 « CONM^ R⁶ « NH^2, R⁶ « * ^r6 « R? s R * H R⁸ = * cyfcloMtylometyl)

Postępowano w sposób opisany w Przykładzie XVIa - d stosując (aminomeiydo)cdklłbutan zamiast 2-prłpendloaminy użytej w Przykładzie XVIa. Otrzymano związek tytułowy z wydajnością 62% jako beżową stałą substancję. Po krystalizacji z mieszaniny toluenu i heksanu otrzymano analityczną próbkę białych rrdsrtaóón o temperaturze topnienia 118,5 - H9,5°.

1h NMR (CIDCl-d, tylko ch!urakterdstyczne piki): 0,96 (t, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,54 (t, 3H),

8,55 (br.s, U) ppm.

149 227

Obliczono dla wzoru CC 69» 20, H 7»74, N 17,94 znaleziono: C 69,27, H 7,74, N 17,84 (Aninometylo)cyklobutan otrzymano przez redukcję cyklobutarnokarboksamiZu glinowodorkiea litu według procesu Τ· N. Siatkina, 0« A. Heutova, Doki. Akad. Nauk. SSSR (1979) 219: 1148 (Chem· Abs. 82: 139453®)· Cylkobutanokarboksamid otrzymano w. następujący sposób: roztwór handlowo dostępnego kwasu cykLobutanokarboksylowego (10.g) w 500 ml eteru etylowego mieszano.w temperaturze 0° podczas wprowadzania gazowego amoniaku, co spowodowało wylirącenie białego osadu· Osad zebrano przez·odsączenie i rozpuszczono w 50 m mieszaniny etanolu i wody w stosunku objęt oścmaϊym 4:1. Roztwór podawano na kolumnę zawie rającą 75 g żywicy jonowymiennej AG 1-Χ8 (forma jonów wocizr o tlenkowych) pochodzącej z Bio-Rad Cornm>pny i eluowanie kontynuowano za pomocą 1 1 etanolu· Po odparowaniu eluatu otrzymano 8,36 g cyklobutanmkarboksdeidu, co stanowi wyd jność iloścoową.

Przykład XXXIV· Sposób 1-/(4-aeioo-8-btttylo-3-cynnolinylo)karbooylo/-2,5-ZihyZro-1H-pirolu (związek o wzorze 1, w którym rC CONNbR R^ » NIL·· •5 6 7 8 A Z

R « R R' « H, R » butyl, R i R razem tworzą grupę o wzorze -CHcCH«CHCHi-)

Postępowano w sposób opisany w Przykładzie XVIa - d, stosując handlową próbkę piroliny o czystości 75% pochodzącą z firmy Adrich zamiast Z-propenyloaminy stosowanej w Przykładzie XVIa· Otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtawego proszku z 20% wydajnością po krystalizacji z octanu etylu o temperaturze topnienia 164 - 165° (z rozkładem). Próby oczyszczania mac^ału przez dalszą krystalizację prowadzą do rozległego rozkładu· ¹H NMR (C^CC^--Z, tylko charakterystyczne piki): 0,96 (t, 3H), 4,58 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 5,90 (br.s, 2H) ppm·

Obliczono dla wzoru ^σΐ7^Η2Ο^Ν4θ^: C 68,90, H 6,80, N 18,90 znaleziono: C 67,96, H 6,67, N 18,58

Przykład XXXI· Sposób wytwa^zsaiia 4-deino-N-mityllm8-ppooplo-N-(2-proeioylm)-3-c;n'Πlolimokabboksamidu (związek o wzorze 1, w którym rC « COnR, rC « NL·, rC *

7 8 q \ 2 « r R' » H, R^o « propyl, R » 2-eropinyl, R - meeyl)

Postępowano w sposób opisany w Przykładzie XXIIa - d stosując R-^mrylloN-(2--pomenylo)aminę zamiast 2-proprnll·oeeinl stosowanej w Przykładzie HHa· Otrzymano związek tytułowy w postaci jasnobiązowej stałej substancji z wUzanością 38%, po krystalizacji z toluenu o treperaturae topnienia 133 - 135° (z · rozkładem). Próby oczyszczania przez dalszą krystalizację prowadzą do rozległego rozkładu. ¹H NMR (ΟίΗ^-ό, tylko charakterystyczne piki): 1,04 (t, 3C), 2,28 (br.s, 1H), 4,46 i 4,83 (dwa br.s, 2H)ppm.

OOIIczooo dla wzoru Ο 68,09, H 6,43, N 19,84 znaleziono: C 68,43, H 6,48, N 19,03

Przykład XXXII. Sposób 4-dmino-N-(2-meryllmPomelo)-8-propylo-3-cnynnolinokaurboksamidu (związek o wzorze 1, w którym rC « CONRR⁹, rC « nh_o, rC « rC 7 o a \ z.

« R « R » H, R « propyl, R 2-meeylopropyl)

Postępowano w sposób opisany w Przykładzie XXII a-d stosując 2-me ty ^propyl oaminę zamiast 2-eropenyL.Odminy stosowanej w Przykładzie MHa. Otrzymano związek tytułowy z wydajnością 46% w postaci białawych kryształów o temperatuΓze topnienia 104 - 110° po krystalizacji z mieszaniny toluenu i heksanu. ¹H NMR (C^CO^-kZ, tylko charakterystyczne piki): 1,02 (d, 6H), 1,05 (t, 3H), 3,30 - 3,42 (m, 2H), 8,50 (br.t, wymienne, 1H) ppm.

Obliczono dla wzoru ^c,h^H22^N4°^{5 C} ^7,11, H 7,74, N 1C,56 znaleziono: C 66,91, H 7,63, N 19,63

Przykład XXXVII. Sposób wytwarzania 1-/(4-aeinm-8-eΓmpylo-3-cynnominylo)kdrbonylo/pirmlidonu (związek o wzorze 1, w którym rC = CONR⁹, rC rC - rC «

R? « H, R® « propyl, R i R⁹ razem tworzą grupę -Ο^ΟΗ^ΟΗ^-)

Postępowano w sposób opisany w Przykładzie Ula - Z stosując pirolidyrnę zamiast

2-prmpenyloaeiny stosowanej w Przykładzie XHa· Otrzymano związek tytuow? z wUzanością 67% w postaci białych kryształów o temp naturze topnienia 154 - 156° po krystalizacji z

149 227 mieszaniny toluenu i heksanu. ¹B NMR (CHCly-d, tylko charakterystyczne piki): 1,04 (t, 3H),

3,42 (t, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,11 (t, 2H) ppm.

Obliczono dla wzoru ^C ^7,58, ^H 7,09, N 19,70 znaleziono: 0 67,38, H 7,11, N 19,56

Przykład XXXVIII. Sposób wytwar«anl.a 1/4 hycdratu chlorowodorku

1-/(4-amino-8-propylo-3-cymooino)karbonylo/piperydyny (związek o wzorze · 1, w którym R^ «

CONRR⁹, ^R* « BH^ ^{r5 r6 R}? « H. ^r8 · propyl^ ^R i ^r9 razem tworzą ^gru^pą

-ch₂ch₂ch₂ch₂ch₂-)

Powtórzono proces opisany w Przykładzie Ula - d stosując piperydyną zamifast 2-propenyloaminy stosowanej w Przykładzie Ula. Otrzymano wolną zasadę związku tytułowego w postaci jasnego oleju. Olej rozpuszczono w eterze etylowym i dodano eterowy roztwór chlorowodoru aż do zaprzestania tworzenia sią osadu. fettriał zebrano 1 wysuszono w próżni otrzymując związek tytuoowy z wydajnością 78% w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 142 - 150°. 1h NMR (DfEO-dg, tylko charakterystyczne piki): 0,99 (t, 3H), 1,4 - 1,8 (η, 6H),

3,13 (t, 2H), 3,42 (br.s, 2H), 3,71 (br.s, 2H) ppm.

Obliczono dla wzoru C^.^^^H^O^HC^l· 1/4^0: C 60,17, H 6,98, N 16,51 znaleziona: C 59,88, H 6,89, N 16,44

Przykład I I I II. Oposób w^waz^nia 1/6 hydratu chloro wodorku 4-44-amino-8-propylo-3-cynnołinylł)karbłnylł/mołfoliny (związek o wzorze. 1, w którym r4 CONRr9, R⁴ - NH²» R⁵ - R⁶ - ^r7 - ^R - ^H, ^r8· propyl, ^{R i r9} razem toorzą grupę -CH2^CH2g0-CH₂CC₂-j

Powtórzono proces opisany w Przysiadzie Ula - d stosując. moofoliną zamiast 2-propenyloaminy stosowanej w Przykładzie IIIa. Otrzymano związek tytułowy w postaci wolnej zasady w postaci jasnego oleju. Olej rozpuszczone w eterze etyoowym i dodano eterowy roztwór chlorowodoru aż do zaprzestania tworzenia sią osadu. Matelat zebrano przez filtracją 1 wysuszono pod próżnią otrzymując związek tytułowy z wwdaanością 55% w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 210-213°· ¹H NMR (DJMO-d^, tylko charakterystyczne piki): 0,99 (t, 3H), 3,13 (t, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,76 (br.s, 4H) ppm.

OtbLiczono dla wzoru 0^20^02^801 1/6H2O: C 56,65, H 5,98, N 16,49 znaleziono: C 56,54, H 6,23, N 16,07

Przykład I L. a) Sposób wytw^z;aiia 4-tminOł£-buUylo-7-ch1oro-N-propylł^-cynnolinokarboksamidu (związek o wzorze 1, w którym R^ « CONRr9, r⁴ - . NH₂, R⁸ » R^ « R « « H, ^R? « cMor, ^r8 » butyl, ^r9 propyl)

Po zawiesiny 1,2 g kwasu 4-amino-8-buty1o-7-chlołO-3-syInloliłotarłoksy0owego w 30 m suchego PMP dodano 0,84 g 1,1*-kω?bonylłdiimidazłlu i mieszaniną mieszano w tem>eraturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny. Następnie dodano 0,425 m. propyloaminy i deszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 30 Dcoiano 75 m. octanu etylu i mieszaninę przemyto trzykrotnie porcjami po 100 m. każda wodą i raz porcją 100 ml solanki. Po wysuszeniu siarcczmem m.gnezu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymany surowy produkt oczyszczano przez szybką chΓomatOłgafię na żelu krzemionkowym eluując produkt mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku objętosi^w^ 2:1. Odpowwednie frakcje zebrano i odparowano otrzymując jasnobeżową stałą substancję, którą krystaLLioowano z mieszaniny eteru etylowego i heksanu otrzymując 0,50 g związku tytnoowego (wySdjno^ć 36%) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 156 - 158°. NMR tylko charakterystyczne piki): 0,97 (t, 3H), 1,03 (t, 3H), 7,63 (AB kwwatet, 2H) ppm.

Otliczono dla wzoru C^H^N^OCl: C 59,90, H 6,60, N 17,46 znaleziono: C 59,90, H 6,62, N 17,36

b) Oposób wSwoalJtlia 3-chloro-N-(2,2-dimetyloprłpiłnylo)-2-merySoaaliliny

Handlową próbkę 3-chloro-2-me ^10^11^ oczyszczano · przez destylację przed użyciem. Do roztworu przedestylowanej substancji (16,5 ml) w 200 mL dichlorometanu dodano 200 m. nasyconego wocdnego roztworu węglanu sodu i otrzymany dwufazowy układ energicznie mieszano. Stosując zewr^r^e chłodzenie aby utrzymać temppraturę wewoątrz poniżej 20° wkraplano

149 227

18,71 g chlorku trimetyloacetylu. Mieszaninę mieszano y temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozdzielono fazy. Warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo 100 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty dichlorometanowe przemyto 100 m. solanki, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano otrzymując białą stałą substancję, którą krystaizowwano z heksanu. Otrzymano z wrdajnością 92% 28,79 g związku.tytuoowego w postaci białych igiełek o temperaturze topnienia 113 - 113,5°.

Obliczono dla· wzoru O^H^^NOCl: C 63.86, H 7,14, N 6,20 znaleziono: C 64,02, H 7,08, N 6,36

c) Sposób wywarzania 2-butylo-3-chloro-N-(2,2-dimetylopropionylr )ani liny

Roztwór 9,79 g 3-chloro-N-(2,2-diimetylopropionylo^-metyloaniliny w 150 m. suchego THP mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 0° podczas wkraplania roztworu n-butylolitu w heksanie aż do wystąpienia zabarwienia słabo pomea^^czo^^^o· Zanotowano objętość dodanego roztworu n-butylolitu,a następnie dodano równą objętość tego roztworu n-butylolitu w celu zakończenia tworzenia się dianionu maaeriału wiciowego. Następnie pomarańczowy roztwór mieszano w temperaturze 0° przez 15 minut przed dodaniem 7,92 g jodopropanu. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną ostrożnie rozcieńczono 250 m. wody i ekstrhhooanr 300 m. eteru etylowego. Waastwę organiczną przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano otrzymując związek tytułowy w postaci białej stałej substancji z wydajnoscią 97% (11,38 g). Po krystalizacji z heksanu otrzymano analityczną próbkę o temperaturze topnienia 88 - 89°. Obliczono dla wzoru C^HppNO^l: C 67,28, H 8,28, N 5,23 znaleziono: C 67,43, H 8,42, N 4,98

d) Sposób wytwarzania chlorowodorku Z-butylo^-chlorocaiiliny (związek o wzorze 7, w którym R⁵ « R⁶ » H, R⁷ - chlor, R⁸ - butyl.)

12,89 g 2-Butylo-3-chloro-N-(2,2-OioetylopropionySo)aniliny połączono ze 145 m. 6N kwasu solnego i 145 ml HOAc i ogrzewano do 90° przez noc mieszając. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej otrzymując biały osad związku tytuOowtgr, który odsączono i przemyto eterem etyOowym. Przesącz zaJ-kalio^^a^r^o przez dodanie 20% ws^fg·/ obj. roztworu wodo^^en^ sodu_?a następnie ekstrhiowano eterem tty0owym. Ekstrakt organiczny przemyto wodą i solanką, a następnie wysuszono nad siarcaanem magnezu. Po ochłodzeniu do 0° dodano eterowy roztwór chlorowodoru otrzymując drugą porcję osadu związku tytułowegoOsad zebrano i połączono z wydzielonym wcześniej i otrzymano ostatecznie 8,47 g (75% wydajności) związku tytułowtgo o temperaturze topnienia 169 - 179°.

Obliczono dla wzoru C^H^NCl·Η01: C 54,56, H 6,87, N 6,36 znaleziono: C 54,48, H 6,90, N 6,17

e) Sposób wyważania 2-/(2-buLty0o-3-chrorftesyro)hydrazono/-2-cyaaloaceZaaidu (związek o

Z 6 7 8 wzorze 6, w którym R² = R « H, R = chlor, R = butyl)

Zawwesinę 10,37 g chlorowodorku 2-butylo-3-chloroanilins w mieszaninie 29 ml kwasu octowego, 15 ml stężonego kwasu solnego i 45 m wody ochłodzono mieszając do temperatury -15°. Do tej oOesianIny dodano roztwór 3,41 g azotynu sodu w 15 ml wody kropi am i utrzymując temperaturę weTwątrz poniżej 0°. Otrzymany żółty roztwór mieszano w temperaturze -10° przez 15 minuty następnie w^ano do przygotowanego roztworu 11,9 g 2-cyjaąlracetamidu w 500 m. wody zawierającego 59 g octanu sodu ochłodzonego uprzednio do temperatury -10°. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0° przez 4 godziny i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Następnie meszaninę rozcieńczono wodą i produkt tkstrahowaąo do octanu etylu. Octanowy roztwór przemyto solanką i zatężono do małej objętośći otroymtjąc kryształy związku tytuOowtgo jako mieszaninę izomeru (E) i (Z. o temperaturze tonnimia 164 - 166,5°.

Otrzymano 10,90 g produktu, co stanowiło 83% wydano oc i.

Obliczono dla wzoru C^H^N^OCl: C 56,02, H 5,42, N 20,10 znaleziono: C 55,38, H 5,35, N 19,94

f) Sposób wytwaazania 4-amino-8-butylo-7-ś5hloΓ03’-cyąlnoląnokaΓboksaoiOu (związek o wzorze 5, w którym R^ « R^ h R? « οΜόγ, ^r8 totyl)

149 227

Do zawiesiny 10,9 g 2-(2-butylo-3-chlorofenylo hydrazono)-2cyjanoacetamidu w 250 ml suchego toluenu dodano 13,0 g bezwodnego chlorku glinu i mieszaninę ogrzewano do 80° mieszając w atmosferze azotu przez 5 godziny. Po ochłodzeniu da temperatury pokojowej mieszaninę rozcieńczono 500 m octanu etylu i rozcieńczono do 0°. Następnie dodano 500 m 20% wag. obj. wodnego roztworu wodoro tlenku sodu i mieszaninę- meszano w temperaturze pokojowej lub poniżej'tej temppratury przez około godzinę. . Fazy rozdzielono i'werstwę organiczną przemta· 20% wag. obj. roztworem wadorotliaku sodu, wo<d i solanką kolejno. Po - odparowaniu otrzymano żółtą - stałą substancję, którą roztarto z heksanem i prze^Howano. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymano 5,3 g (49% wydjnosci) związku tytuoowego w postaci białej stałej substancji. Aialityczną próbkę otrzymano po krystalizacji z etanolu, o temperaturze topnienia 234 - 235°.

Obliczono dla wzoru C®H®ęN®OCl: C 56,02, H 5,42, N 20,10 znaleziono: C 56,15, H 5,48, N 20,07

g) Sposób wytwarzania kw^u 4-amnor8-butylr-7-jhloro-3-dynnolarokalrokdyrawego (związek o wzorze 4, w którym = R® H, R? * chlor, r8 « butyl, A « COOH)

Mieszaninę 5,5 g 4-amino^:8buUylo—7-chlrΓo-3-cyIalrlanokaΓboks<midu, 180 ml etanolu i 40 m.' 20% wag. obj. wodnego roztworu wororotlenku sodu doprowadzono do wzenia pod chłodnica zwrotną i ogrzewanie kontynuowano przez 5 go^^JLn. Mieszaninę ochłodzono do temper atury pokojowej i większość etanolu usunięto przez odparowane. Po^o^ta^ość trakoowano 200 m. wody i ochłodzono na lodzie energicznie mieszając podczas dodawania stężonego kwasu solnego do osiągnięcia końcowego pH 5« Otrzymaną stałą substancję zebrano, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią nad pięciornikiem fosforu otrzymując 2,9 g (55% aΓdojnorci) związku tytuoowego w postaci żółtawo-białej substancji o temperaturze topnienia 200 - 204°.

Przykład XLI. Sposób adtwalz^nil 4-αmino-8-butylr-7-jhloro-N-cίyklreropylo meiylo-5-cynnolanokarrok3amidu (związek o wzorze 1, w którym R-® « CONRR® R® « R^ « R® « « R » H, r8 « butyl, R® « cyklopropylorne tyl)

Powtórzono proces opisany w Przykładzie XI»a stosując (aminomeiylo)cykloprrpaa zamiast propylolminy i otrzymano związek tytułowy z wydoanoβcią 42% po krystalizacji z mieszaniny eteru etylowego i heksana o temppraturze topnienia 160,5 - 162,5°. ^ΊΗ NMR (CHHCi-O, tylko charakterystyczne piki): 0,50 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 0,98 (t, 3H), 7,63 (br.s, 2H) ppm· Obliczono 01i wzoru C®H®1^N®.OC1: C 61,55, H 6,56, N 16,85 znaleziono: C 61,50, H 6,41, N 16,87

Przykład XIII. a) Sposób 4-aminor7-chloro-N,8<lieΓOpylo-3-jyaaolinrkaΓboksamidu (związek o wzorze 1, w którym R® « CONIrR r® « u R® « R® w R « H, ιγ O ft A ’

R' » chlor, R8 « R® = propyl)

Powtórzono proces opisany w Przykładzie XIa stosując kwas 4-amino-7-chlrrr-8-errpylr-3-cyaarlanokarboksy0oay zamiast kwasu 4-amino-8-butylo-7-chloro-3jdnalolanokaΓboksylowego. Otrzymano związek tytuoowy z awdojnorcią 75% w postaci białawej stałej substancci. Po krystalizacji z toluenu otrzymano analityczną próbkę białych kryształów o temppraturze topnienia 167,5 - 168,5°. ¹H NMR (ΟΗΟ^-ό, tylko charakterystyczne piki): 1,05 (t, 5H), 1,10 (t, 5H), 7,65 (br.s, 2H)pem·

Obliczono dla wzoru C®H®gN®OCl: C 58,75, H 6,24, N 18,26 znaleziono: C 58,88, H 6,26, N 18,51

b) Sposób wytwwrzania 5-jhlorr-N-(2,2-dimeiylopropeonndo)-2-eropyloanaliny

Powtórzono proces opisany w Przykładzie XLc stosując jodoetan zamiast jrOreroelnu i otrzymano związek tytuoowy z anoscią 73%. Substancja -była odpowiednia do stosowania w następnym etapie bez dalszego oczyszczana.

c) Sposób ardwwazania chlorowodorku 5“Chloro-2-eroeylraniliny (związek o wzorze 7, w którym « r6 « h, R? « chlor, r8 « propyl)

Powtórzono proces opisany w Przykładzie XLd stosując 5-chloro-N-(2,2-Oimetyloeroeionylr)-2-proeylranilinę zamiast 2-lutylo-3-chloro-N-(2,2-0imetyloeropionydo)anilead i

149 227 otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia 185 - 190° z wydajnością 185 - 190½. Obliczono dla wzoru Ο^Η^ΝΟΙΉΟΙ : C 52,45, H 6,36, N 6,80 znaleziono : C 52,80, H 6,10, N 6,81

d) Sposób wytwarzania 2-/(3-chlor o-2-propyl ofe nylo hydrazono/^-cy janoacetamidu (związek o ζ fi 7 0 * wzorze 6, w którym Ir « R « H, R « chlor, R « propyl)

Powtórzono proces opisany w Przykładzie XLe stosując chlorowodorek 3-chloro-2-propyloaniliny zamiast chlorowodorku 2-butylo-3-chLoroaniliny. Otrzymano związek tytuoowy z Wdajnością 97% jako meszaninę izomeru (E) i (&) o temperaturze topnienia 175 - 182°. Obliczono dla wzoru C^H^^OCl: C 54,44, H 4,95, N 21,17 znaleziono: C 54,35, H 5,05, N 21,60

e) Sposób wytwarzania 4-amino-7-chloro-8-propylo-3-cynn'olinokarboksamidu (związek o wzorze 5, w którym R⁵ » R^{6 -} H, R⁷ « ^chl^or^, R⁸ « ^propyl)

Powtórzono proces opisany w Przykładzie XLf stosując 2-/(3-chloro-2-propylofenylo) hydrazono/-2-cyjanoacetamid zamiast 2-/(2-butylo-3-chhlorofenylo)hydrazono/-2-cyjanoacetamidu i otrzymano związek tytuoowy o temperaturze topnienia 252 - 254°, z wydajnością 89%. Obliczono dla wzoru C^H^^OCl: C 54,44, H 4,95, N 21,17 znaleziono: C 54,65, H 5,20, N 21,08

0) Sposób wytwarzania kwasu 4-amino-7-chloro-8-ρroρylo-3-cynnolelokarloksy0owego (związek o wzorze 4, w którym ^r8 = ^r8 = H ^r7 = c^hlor, ^R® = propyl, A = COOH)

Powtórzono proces opisany w Przykładzie XLg stosując 4-amino-7-chloro-8-Oropylo-3-cynnolinokarboksamid zamiast 4-amino^3-butylo-7-chloro-3-cynnolelokarloksamidu i otrzymano związek tytuoowy o temperaturze topnienia 209 - 212° z wydaanością 86%.

Przykład X I I I I· Sposób wytwarzania 4-amino-7-chloro-N-cyklopropylometylo-8-Όroρylo-3-cyeelol^elokab^loksamⁱdu ⁽zwi^ązek o wzorze w którym R⁸ « CONRR^9, R⁴ « NH°, ς 7 8 9 r = R « R = H, R = chlor, R = propyl, R = cyklopropylometyl)

Powtórzono proces opisany w Przykładzie XLIa stosując (amino[mey^^y^^y-opan zamiast propyloaminy i otrzymano związek tytulowy z wyda aims cią 56%. Po krystalizacji z toluenu otrzymano analityczną ^pr^óbkę o temperaturze tanienia ¹7⁶ - 178°. ^{1h n}MR (CHCC^-d, tylko charakterystyczne piki): 0,31 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,10 (t, 3H), 7,63 (br.s, 2H) ppm. Obliczono dla wzoru C^H^^OCl: C 60,28, H 6,01, N 17,57 znaleziono: C 60,49, H 6,02, N 17,64

V sposób opisany w przykładzie I, stosując równoważne ilości odpowiednich substratów, wywarza się następujące związki o wzorze 1:

R4	R5	R6	R7	' r8 '	R9	R !	Związek nr	i : Temp. : topnienia °C
1	2	5	4	5	6	7 :	8	1 9
N^2	H	H	H	pentyl	cyklo propy- lometyl	H	51	125-126
nh2			H	Cl	2-pro- penyl	H '	52 ·	244-246
nh2					propyl	H	55	221-222,5
nh2	H	H	Cl	Cl	propyl	H	54	269-270
nh2 ,	H	H	H	. Br	propyl	. H	55	207-208
N^2 :	H	H	H	I	propyl	H	56	191-194
N^2 \	H	H .	H	i * ;	propyl	, H 5	57	242,5-245,5

ciąg dalszy tabeli rxa str 21

149 227

1	' 2		’ 4	• 5	--5-	3 7	-S—	9
NH2	H	OCH-	H	H	propyl	LJL	38	189,5-191
nh2	H	H	Me	! H	propyl	i?	i 39	206-208
nh2	H	H	OMe	H t - -	propyl	i h	40	: 248-249
nh2	H		H	OMe	propyl	1 H	41	228-229
NH2	H	H	H	1 CH^	propyl	f H	42	166,5-168
NH2	H	H	H	Et	propyl	H ,	43	135-136,5
N^2	H	; Cl	ί H	; H	propyl	. H !	: 44	254,5-255
NH2	H	i ; H	’ CL	; H i- -	propyl	H	45	251-252,5
NH2	H	; H	pentyl	H	propyl	H	46	173-174,5
NH2	H	t - ; h	H	pentyl	propyl	H	47	123-125
NH2	H	butyl	H	H	propyl	H	48	172,5-174
NH2	H	H	H	: H ) .	propyl	H 1	49	185,5-187
NH2	H	. H	H ,	, butyl	• propyl	H ;	50	111-112,5
NH2	H	H	H 1	1 propyl	propyl : i	h ;	51	117,5-118
NH2	H	Cl i	i H	CL	! propyl ‘	H ;	78a	228-228,5
NH2	Cl	h ;	H	CL	, propyl	a- :	79a	134-134,5
ΝΉ2	H	‘ H	CL	CH3	: propyl	5 i	80a	231-231,5

oraz następujące związki, w których R, R i R oznaczają wodory, a oznacza -NR¹²R^-ż

R®	' R12	R1’	I 9 I 1 r’ I 1 Ϊ	, R	5 Związek nr	Temmeratura topnienia °C
1	2	1	J 4	5	i θ	1
propyl	butyl	H	propyl	H	; 85 1 i -L-- --!	' 160—165 i HCl^O
propyl	cyklopropylo- metyl	‘ H	ί cyklopropylometyl	H	! 86 ' . 1 !	61,5-64,5
butyl	cyklopropylo- metyl	H	i cyklopropylometyl i	H	f i : 87 j ! - : . j	73-75
propyl |	: butyryl	• H	cyklopropylometyl	H	, 88 ! .. 1	123-124
I i	H	H	, propyl	H	89 ' i 1	196,5-197,5
3-pentynyl I	H ;	: H	propyl	H	r 1 ; i 90 ;	119-120,5
cyklopropyl ;	H j	j H	propyl :	H	91 !	153-155
benzyl j	H	H	propyl	H	93	176-177
1 3-metylobutyl·	H	H	propyl	H	94	209-210
2-metylo- ’ propyl ί	H	H	propyl	H		209-214 HCC, H20
cyklopenty- 1 lometyl· '	H '	H	1 propyl	H	96 : I	210-214 HCl, H20
3-butenyl	H	H	propyl	H	97 ;	11^-117,5
3-hydroksy‘ butyl :	H	H	propyl	H	' 98 l i	123-124

149 227

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wyważania pochodnych cynnoliny o wzorze ogólnym 1, w którym oznacza grupę amMową o ^wzorze °g^ólnym ², ^R i r? każ^dy niezależnie oznacza ato^m ^dor^ gru^pę a^lki^oową o Ί-5 atomach. węgla, grup^ę metoks^ylową ^lu^b chlor, R⁸ oznacza ^{grupę a}lkioo^wą o ^1-5 atomach węgla, grupę alkenylową o 2-4 atomach węgla, grupę alkinylową o 2-5 atomach węgla, grupę cykloalkioową o' 3-6 atomach węgla, grupę cykloalkiloalkilwwą o 4-7 atomach węgla, grupę fenylometylową, grupę hydroksyalkioową o 1-4 atomach węgla lub chlorowiec, R i R^ każdy niezależnie oznacza atom wodoru, z tym ograniczeniem, że ^{R i R} ni.e mog^ą rownoczesni^{e ozna}czać atomów wodoru; grupę alkUową o 1-4 atomach węgla, grupę alkenylową o 3-4 atomach węgla, grupę alkinylową o 3-4 atomach węgla, grupę (cykloaϊkilo)alkilową o 4-5 atomach węgla, grupę fenylometylową, grupę 4,5-dihyc^r^c^ltiazol-^2-iową o wzorze 3, grupę hydroksyalkioową o
2. 2-4 atomach węgla, grupę fluoroalkiowwą o 2-4 atomach węgla, która zawiera 1-4 atomów fluoru, z tym ograniczeniem, że żaden atom fluoru nie jest przyłączony do atomu węgla związanego z atomem azotu, lub gdy są połączone razem R i R^ tworzą grupę alkieelOoą o 4-5 atomach węgla, w której jeden z atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem tlenu lub tworzą ^grupę alkenylenową o 4 atomac^h węgla, ^rR oznacza grupę o wzorze -O^R¹^ w któr;^ R¹² i R¹^ każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę alkiowwą o 1-4 atomach węgla, grupę acylową o

   2-4 atomach węgla lub grupę cylkl.o^3-ki^oa^Lk^:[ową o 4-6 atomach węgla i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i N-tlenków w pozycji 1- lub 2-, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 4» w którym A oznacza grupę kwasu karboksylowego lub pochodnej kwasowej ma^jąc^ej usuwaln^y rodstawni^ poddaje się realtcji, z aminą o wzorze wi, w którym R i R^ ^ma^ją

   12 13 w^żej podane znaczenie, a gdy jeden lub dydww z R i R oznaczają grupę alkilową, alkil^uje się związek o wzorze 1, w którm R^R oonnaca i ^gdy jeden lut) otydwa z R¹² i R¹^ ^{oz n}aczają ^gru^pę ac^ylową, acyluje si.ę z^^ąze^k o wzorze 1, ^{w t}’fc<5d^πl ^rR oznacza ^grupę NH₂, a następnie otrzymany związek o wwzozz 1 w poosaai zzaady, jeśli pożądana jest sól addycyjna z kwasem, poddaje się reakcji z kwasem, wprowadzając farmaceutycznie dopuszczalny anion.

   2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym A oznacza grupę kwasu karboksylowego (COOH) lub pochodnej kwasowej o wzoroe -CORA, w którym ^rA oznacza ^grup^ę alk onylową o ¹-6 atomach węg^ c^hlozΌWiei^, ^upę ^acyloksylową lub imidazolilową.

   149 227

   Ο

   C 9 -C-NRR^y

   Wzór 2

   O

   Wzór 3

   Wzór 4

   149 227

   Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz. Cena 1500 zł