[go: up one dir, main page]

PL146070B1 - Method of obtaining 2-/n-substituted guanidin/4-/1,2,4-triazol-5-il/-thiazoles - Google Patents

Method of obtaining 2-/n-substituted guanidin/4-/1,2,4-triazol-5-il/-thiazoles Download PDF

Info

Publication number
PL146070B1
PL146070B1 PL1985257845A PL25784585A PL146070B1 PL 146070 B1 PL146070 B1 PL 146070B1 PL 1985257845 A PL1985257845 A PL 1985257845A PL 25784585 A PL25784585 A PL 25784585A PL 146070 B1 PL146070 B1 PL 146070B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
reaction
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL1985257845A
Other languages
English (en)
Other versions
PL257845A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL257845A1 publication Critical patent/PL257845A1/xx
Publication of PL146070B1 publication Critical patent/PL146070B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-/N-podstawlonych guanidyno /-4-/l,2,4-triazol-5-ylo/tiazoli 0 ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe NH, Y ozna¬ cza atom azotu, R oznacza grupe /C4-C10/elkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, R oznacza atom wodoru lub grupe /Cj-C./alkilowe a R oznacza atom wodoru , grupe /C^-Cg/alkilowa lub NH2 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami „ Powyzej, w kazdym przypadku, wzieta w nawias liczbe atomów wegla oznacza calkowite ilosc atomów wegla w grupie. Lancuch weglowy moze byc prosty lub rozgaleziony* Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami se solami z 1-3 równowazni¬ kami kwasu, a zwlaszcza z 1-2 równowaznikami. Odpowiednie kwasy obejmuje, ale sie do nich nie ograniczaja, HCl, HBr, H2S04, H3P04, CH3P04, CHgSOgH, kwas p-toluenosulfonowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy 1 kwas cytrynowy. Blezeca lista takich soli wy¬ mieniona jest na przyklad przez Berge 1 In., w 3. Pharm. Scl, 66, 1-19 /l977/.Z uwagi na latwosc wytwarzania 1 wysoki poziom aktywnosci przeciwwydzielniczej, dzialania antagonlstycznego na hi©ta»ine-H2 i/lub dzialania cytoochronnego, jak wykazano w próbach lnhlbltowanla owrzodzen wywolanych etanolem, korzystnymi zwiezkami o wzorze 1 ees zwiazki o wzorze 6, w którym R1 oznacza wyi ej okreslone grupe alkilowe, a zwlaszcza grupe n-hekeylowe lub 2-oktylowe, R oznacza atom wodoru, a R4 oznacza atom wodoru, gru¬ pe -CH3 lub -NH2» wytwarzanie sposobem wedlug wynalazku nowe 2-/N-podstawione guartlclyno/-4-/l,2,4<» -triazol-5-ylo/tlazole, w których grupa guenidynowe jest mono- lub di-podstawiona, wyka- 146 0702 146 070 zuje dzialanie jako srodki przeclwwydzlelnlcze, jako srodki antagonlstyczne receptorów hlstaalny-H-, l/lub jako inhibitory owrzodzen gaatrycznych wywolanych etanolem, 1-aa przydatne wv inhibitowanlu /tzn. zapobieganiu i leczeniu/ wrzodów przewodu trawiennego u ssaków, w tyaj ludzi.Niniejszy wynalazek uaozllwla wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych do lnhlbl- towania wrzodów przewodu pokaraowego u ssaków, w tya ludzi, zawierajecych dopuszczalny farmaceutycznie rozcienczalnik lub nosnik i inhibitujece wrzody przewodu pokaraowego, ilosc zwiezku o wzorze 1. Leczenie polega na podawaniu pacjentowi inhlbltujecej wrzo¬ dy przewodu pokaraowego Ilosci zwiazku o wzorze 1.Chroniczne wrzody zoladka 1 dwunastnicy znane pod ogólna nazwe wrzodów przewodu trawiennego se popularne dolegliwoscia, które nozna leczyc na wiele sposobów wlaczajac w to odpowiednie diete, terapie farmakologiczne 1 chirurgiczne, w zaleznosci od zaawan¬ sowania 1 stanu choroby. Szczególnie cennymi srodkami terapeutycznymi w leczeniu nad- kwa80ty i wrzodów przewodu pokaraowego se srodki antagonistyczne receptorów hlstaainy- -H-, która blokuje dzialanie fizjologicznie czynnego zwiezku hlstaainowego taa,-gdzie w ciele zwierzecia umiejscowione se receptory-H-, haaujec w ten sposób wydzielanie so¬ ków zoledkowych* Ustalenia, ze wiele sposród niniejszych zwlezków równiez inhlbltuje wrzody wywolana etanolea u szczurów, wplynelo na przydatnosc kliniczne niniejszych zwlezków w inhibitowanlu wrzodów przewodu pokarmowego* W opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4 374 843 ujawniono grupe zwlezków 2-guanldyno-4-heteroarylotlazolowych przydatnych w leczeniu nadkwasoty 1 wrzodów przewo¬ du trawiennego, o wzorze 6, w którya X oznacza atom siarki lub grupe NH, Y ozn cza gru¬ pe CH, CCH3 lub atom azotu, zas R oznacza atom wodoru, grupy CH2OH, /C.-Cg/alkiIowe, Ph/CHg/ lub NHgt które moge byc ewentualnie elkllowane lub acylowane, przy czym Ph oz¬ nacza grupe fenylowe lub aonopodstawlone grupe fenyIowe, a x oznacza liczbe calkowite 2-4* W opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4 435 396 ujawniono 2-guanldyno-4-/2- -podstawione aalno-4-lnldazolllo/tlezole o wzorze 6, w którya X oznacza atom azotu, Y oznacza grupe CH, a R oznacza grupe NH_, ewentualnie mono- lub dipodstawione pewnymi grupemi alkilowymi lub fenyloalkllowyai, przydatne w leczeniu wrzodów przewodu trawien¬ nego* 2-/N-podstawione guanldyno/-4-/lf2,4-trlazol-5-ilo/tiazole wytwarza sie wedlug wy¬ nalazku np. wedlug echeaatu 1* 3ak przedstawiono na schemacie 1 triazolllotlazole o wzorze 5 otrzymuje sie w trzech etapach wychodzec z posredniego /N-podstawionego guanylo/-tioaocznika o wzorze 4* Odpowiedni zwiezek o wzorze 4 kondensuje aie z równoaolowe iloscle estru chlorowcoplro- gronlanu alkllu, korzystnie latwo dostepnego broaoplrogronianu etylu, w obecnosci roz¬ puszczalnika organicznego neutralnego wobec reakcji 1 tworzec odpowiadajecy ester 2-/pod- stawiony guanidyno/tiazolo-4-karboksylan o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 40 do 120°C, korzystnie 60-80°C.'Przykladowymi rozpuszczalnikami neutralnymi wobec reakcji se /^-Cj/alkanole, ace¬ ton, octan etylu, acetonitryl, benzen lub toluen, a korzystnymi rozpuszczalnikami se wy¬ mienione alkanole zwlaszcza etanol, w któryn reakcje prowadzi sie dogodnie w temperaturze wrzenia pod chlodnice zwrotne* Produkt o wzorze 3 wyodrebnia sie standardowymi metodami takimi jak odparowanie/ekstrakcja i oczyszcza sie ewentualnie równiez standardowymi meto¬ dami takimi jak rekrystalizacja lub chromatografia kolumnowa na zelu krzemionkowym* W nastepnym stepie wedlug schematu 1 zwiezek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z hyd¬ razyne lub jej eole lub wodzienem* Ten ostatni reagent zwykle stosuje sie w molowym nad¬ miarze np* w nadmiarze 10-40 moli* Otrzymanym produktem jest odpowiadajecy hydrazyd kwa¬ su o wzorze 2* Etap ten równiez prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika neutralnego wo¬ bec reakcji takiego jak na przyklad wymienione powyzej dla poprzedniego etapu reakcji* Korzystnym takim rozpuszczalnikiem jest etanol x uwagi na koszty 1 wydajnosc* Korzystna temperatura do prowadzania tego etapu zawarta jest w zakresie od okolo 40 do 120°C, zwla¬ szcza 60-80°C. Gdy stosuje sie korzystny rozpuszczalnik - etanol, reakcje najdogodniej prowadzi ele w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodnice zwrotne* Tak jak w poprzed-146070 3 nim etapie wyodrebnianie posredniego hydrazydu kwasu przeprowadza sie standardowe tech¬ nike odparowania/ekstrakcji.Sposoben wedlug projektu koncowy etap na schemacie 1/ hydrazyd kwasu kontaktuje ele z tioaaidem o wzorze R CSNH2, w którym R "a wyzej podane znaczenie* Etap ten prowa¬ dzi sie w obecnosci organicznego rozpuszczalnika neutralnego wobec reakcji np* takiego jak wymieniony powyzej dla pierwszego etapu na tym schemacie i w temperaturze w zakresie od okolo 50 do 150°C. W korzystnym wykonaniu etap ten prowadzi sie m obecnosci nadmiaru, do 10-krotnego nadmiaru tioamidu w n-butanolu w temperaturze wrzenia pod chlodnice zwrotne* W warunkach tych reakcja dobiega do konca zwykle po 1-4 dniach, po czym 2-/N- -podstawiony guanidyno/-4-/l,2,4-triazol-5-ilo/tlazol o wzorze 5 wyodrebnia sie znanymi sposobami, takimi jak odparowanie rozpuszczalnika i oczyszcza sie sruwoy produkt np. przez krystalizacje lub metode chromatografii kolumnowej.W zakres wynalazku wchodzi wównlez wytwarzanie farmaceutycznie dopuszczalnych so¬ li addycyjnych z kwasami nowych zwlezków o wzorze 1. Sole te wytwarza sie latwo przez kontaktowanie wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym w roz¬ tworze wodnym, bedz w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Sól stale mozna nastepnie otrzymac przez wytrecenie lub przez odparowanie rozpuszczalnika* Szczególnie korzystnymi solami se chlorowodorek lub dwuchlorowodorek* Zastosowanie przeciwwrzodowe zwlezków o wzorze 1 u ssaków, lecznie z czlowie¬ kiem, odzwierciedla sie w ich dzialaniu przeclwwydzielniczya, antagonistycznya wobec hie- taminy-H2 l/lub inhlbitujecym wrzody wywolane etanolem u szczurów. W celu lnhlbltowanla /zapobiegania lub leczenia/ wrzodów przewodu pokarmowego u ssaków, produkty wedlug wyna¬ lazku podaje sie wieloma róznymi tradycyjnymi drogami lecznie z doustne i pozajelitowe* Korzystnie zwiezkl wytwarzane sposobami wedlug wynalazku podaje sie doustnie. Na ogól zwiezki te podaje sie doustnie w dawkach w zakresie okolo 0,1-20 mg/kg wagi ciala le¬ czonego pacjenta na dzien, korzystnie od okolo 0,2-2,5 mg/kg na dzien w pojedynczych lub podzielonych dawkach. Gdy pozedane jest podawanie pozajelitowe, wówczas zwezki te moge byc podawane w calosci w dawkach dziennych w ilosci okolo 0,1-1,0 mg/kg wagi ciala le¬ czonego pacjenta. Jednakze lekarz prowadzecy pacjenta moze uznac za niezbedne pewne zala¬ ny w dawkowaniu zaleznie od stanu pacjenta i zastosowanego zwiazku*' Zwlezek podaje sie sam lub poleczony razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nosni¬ kami lub rozcienczalnikami, w dawkach jedno- lub wielokrotnych. Jako odpowiednie farma¬ ceutyczne nosniki mozna stosowac neutralne rozcienczalniki lub wypelniacze, sterylne roz¬ twory wodne i rózne rozpuszczalniki organiczne.Kompozycje farmaceutyczne powstale przez poleczenle nowych zwlezków o wzorze 1 lub ich soli 1 farmaceutycznie dopuszczalnych nosników podaje sie z latwoscle w róznych pos¬ taciach dawek takich jak tabletki, proszki, kapsulki, pastylki, syropy i podobne. Takie kompozycja farmaceutyczne moge na przyklad zawierac dodatkowe skladniki jak aromaty, spo¬ iwa, zarobki i podobne. Tak wiec, do podawania doustnego stosuje sie tabletki zawierajece rótn* zarobki takie jak cytrynian sodu razem ze srodkami dezintegrujecyml takimi jak akrobla, kwas alginowy 1 pewna kompleksowe krzemiany razem ze srodkami spajajecyal taki¬ mi jak poliwlnyloplrolidon, sacharoza, zelatyna 1 guma arabska. Ponadto do tabletkowania czesto przydatne se srodki poslizgowe takie Jak stearynian magnezu, siarczan laurylo-so¬ dowy i talk.Podobnego typu stale kompozycje moge byc równiez stosowane jako wypelniacze do miekkich 1 twardych kapsulek zelatynowych. Korzystnymi materialami se laktoza lub cukier mleczny i glikole polietylenowa o wyaoklm ciezarze czestaczkowym* Gdy do podawania dous¬ tnego pozedane se wodne zawiesiny lub eliksiry, podstawowy skladnik aktywny moze byc w nich poleczony z róznymi srodkami slodzecyml 1 aromatyzujecyml, substancjami barwiacymi lub barwnikami 1 ewentualnie ze srodkami emulgujacymi lub suspendujecyml, lecznie z roz¬ cienczalnikami takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna lub ich poleczenia* Korzystnie, produkty wedlug wynalazku podaje sie doustnie w pojedynczych dawkach, tzn* jako pojedyncze, fizycznie oddzielna dawki jednostkowe zawierajece odpowiednie4 146 070 ilosc zwiazku aktywnego w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczelnyn nosnikiem lub roz¬ cienczalnikiem. Przykladowymi postaciami takich pojedynczych dawek se tabletki lub kap- slukl zawierajace 5-1000 ag skladnika aktywnego. Zwiezek o wzorze 1 stanowi od okolo 10% do 90% wagowych calej pojedynczej dawki.Oo podawania pozajelitowego stosuje sie roztwory lub zawiesiny zwiazku o wzorze 1 w sterylnych roztworach wodnych, na przyklad wodnya roztworze glikolu propylenowego, chlor¬ ku sodu, dekstrozy lub wodoroweglanu sodu. Takie postacie dawek se ewentualnie odpowiednio buforoweane. Wytwarzanie odpowiednich sterylnych osrodków cieklych do podawania pozajeli¬ towego Jest dobrze znane.Dzialanie przeciw wydzielaniu kwasów zoledkowych.Dzialanie zwiezków wytwarzanych sposobea wedlug wynalazku przeciwko wydzielaniu kwasów zoledkowych oznaczono na wyposzczonych przez noc przytomnych psach Heidenhaina z wydatnym workiea zoledka. Do stymulowania wydzielania kwasu 9tosowano pentagastrin /Pen- tavolon-Ayerst/ za pomoce cleglej infuzjl do plytkiej zyly w nodze, w ustalonych z góry dawkach w celu stymulowania prawie maksymalnego wydzielania kwasu z worka zoledka. Sok zeledkowy zbierano w odstepach 30 minutowych po rozpoczeciu infuzjl pentagastrlnu i mie¬ rzono z dokladnoscie 091 al. W trakcie doswiadczenia z kazdego psa pobierano próby dzie¬ sieciokrotnie. Stezenie kwasu oznaczano przez miareczkowanie 1,0 al soku zeledkowego do pH 7,4 za pomoce 0,1 n wodorotlenku sodu przy uzyciu autobiurety i pH-metru ze szklane elektrode /Radiometr/.Lek lub nosnik podano dozylnie lub doustnie w 90 minut po rozpoczeciu infuzjl pen- gagastrinu, w dawce 2 mg/kg lub mniejszej. Dzialanie przeciw wydzielaniu kwasu zoledko- wego obliczano przez porównanie najnizszego wydzielania kwasu po podaniu leku z przeciet¬ nym wydzielaniem tuz przed podaniem leku.Aktywnosc antagonistyczna wobec histaainy-H-.Aktywnosc antagosityczne wobec histaainy-H- zwiezków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku oznaczono w nastepujecya postepowaniu.Swinki morskie zabito szybko ciosem w glowe, wyjeto serce i rozczlonkowano na pre¬ paraty prawy przedsinek. Preparaty przedsionkowe zawieszono izoaerycznie w kepiell tkan¬ kowej /10 al/ zawierajecej natleniony /95% 02 i 5% CO^/ roztwór buforowy Krebea-Hense- leita /pH 7,4/ w regulowenej temperaturze /32°C + 2°C/ i pozostawiono do ustabilizowania na okres okolo 1 godziny i w tym czasie kepiel tkankowe kilkakrotnie splukiwano. Poszcze¬ gólne skurcze przedsionka sledzono za pomoce przetwornika wykresu pracy poleczonego z kar- diotachometrem i poligraficznym rejestratorem Grassa. Po otrzymaniu krzywej dawka-odpo- wiedz w stosunku do histaminy, kepiel zawierajece kazdy przedsionek kilkakrotnie spluka¬ no swiezym roztworem buforowym i przedsionki z powrotem skalibrowano na szybkosc pod¬ stawowe. Po ponownym doprowadzeniu do szybkosci podstawowej dodano badane zwiezki w dobranych stezeniach koncowych i ponownie oznaczono krzywe histaminy dawka-odpowiedz, w obecnosci zwlezku antagonlstycznego.Wyniki wyrazono jako stosunki dawek-stosunkl stezen histaminy wymagane do wytwo¬ rzenia 1-polowy maksymalnej stymulacji w obecnosci i pod nieobecnosc zwlezku antagonls¬ tycznego oraz oznaczono pozorne stale dysocjacjl pA2 zwlezku antagonlstycznego wobec re- ceptorów-H2.Inhibitowanie owrzodzen wywolanych etanolem u szczurów.Dzialanie przeciwwrzodowe zwiezków wytwarzanyr i wedlug wynalazku oznaczono rów- niewz w próbie owrzodzen wywolanych etanolem u szczurów, w próbie tej wyposzczonym przez noc samcom szczurów podano doustnie lek /30 lub 3 ag/kg/ lub wode na 15 minut przed do¬ ustnym podaniem dawki absolutnego etanulu /1,0 ml/. W godzine po podaniu etanolu losowo wybrane zwierzeta /8 w grupie/ zabito i badano zoledkl na obecnosc uszkodzen. Po zabi¬ ciu otwarto brzuch zwierzecia i na oddzwlerniku umieszczono heaostat zamykajecy. Wpro¬ wadzono do zoledka 6 al 4% roztworu formaldehydu za pomoce sondy przelykowej i uzyto dru¬ gi zaaykajecy hemostat do zamkniecia przelyku. Zoledek wyjeto, otwarto wzdluz wiekszej krzywizny 1 badano na owrzodzenie. Ponizej podano system ilosciowej oceny uszkodzen wy¬ wolanych etanolem.146 070 Tablica oceny owrzodzenia Punkty r- t i i i • i i i i i i i i i i i i i u- Okreslenie normalny wygled zoledka uszkodzenia wielkosci lebka od szpilki uszkodzenia, 2 lub aniej, "oge byc obecne uszkodzenia wielkosci lebka od szpilki uszkodzenia powyzej 2. woga byc obecne uszkodzenia wielkosci lebka od szpilki uszkodzenia z krwotokiem Dla kazdej grupy zwierzat wskaznik owrzodzenia obliczano w sposób nastepujecyt wskaznik owrzodzenia ¦ /suna punktów w grupie/ x /suaa ilosci wrzodów w grupie/ x x /czesc grupy najeca jakiekolwiek objawy owrzodzenia/* Procentowe inhibltowanle owrzodzenia obliczano nastepujaco: % inhibltowanle » 100 x //^wskaznik owrzodzenia grupy kontrolnej/ - /wskaznik owrzo¬ dzenia grupy traktowanej lekiee^/ : /wskaznik owrzodzenia grupy kontrolnej/* Aktywnosc antagonlstyczna wobec histaainy H_ i cytoochrona wybranych zwlezków o wzorze 1 przedstawia sie naatepujacot Zwiazki o wzorze 1, w którys X oznacza grupe NH. Y oznacza aton azotu, a zej R4 i R1 jak ni- T" l I I I I I I { Antagonizm hi- i staainy H2 i Cytoochrona w % j—r , I NH2 j n-C6H13 I 7 • CH3 ! n-°6H13 \ 7 ! j pA2 | pochyleni* { ¦ ¦ C I .L , T— ,0| I i i 1.21 0,90 przy dawce 30 mg/kg doustnie 21 66 Niniejszy wynalazek zilustrowany jest nastepujacym przykladem* Jest oczywiste* ze wynalazek nie ogranicza sie do szczególów podanych w przykladzie* Wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza* Widna magnetycznego rezonansu jadrowego /NMR/ alerzono dla roztworów w deuterochlorofomie /CDCl3/, deuterometanolu /CD-00/ lub deuterodlmety losulfotlenku /DMSO-dg/, pozycje pików podano w czesciech na Bilion /ppa/ jako wartosci przesuniecia wzgledem tetrametylosllanu* Zastosowano nastepujece skróty do oznaczenia ksztaltu pików: bs - szeroki slnglet, s - singlet, d - dublet, t • triplet, q - kwartet, ¦ - multiplet* Przyklad I* 2-/l-n-heksylo-3-guenldyno/-4-/3-metylo-lH-l,2*4-trlazol-» -5-llo/tiazol /wzór 5# R1 - "^e"^* r2 * H' r4 " CH3/ Miezsanine 568 mg /2,0 anola/ hydrazydu kwasu 2-/l-n-heksylo-3-»guanidyno/tlazo- lo-4-karboksylowego, 751 ng /10 emoli/, tioacetamldu w 20 al n-butanolu ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnice zwrotne przez 48 godzin* Ochlodzone aleszanlne reakcyjne zatezono pod próznie a pozostalosc ehroaetografowano w kolumnie z zelu krzemionkowego otrzyaujec 241 ag /39%/ czystego tlazolu w postaci zóltej plany o temperaturze topnie¬ nia 207 - 209°C. Widno Basowe /m/e/t 307 /M*/? *H. NMR /CD300/ ppm /delta/; 0.7 - 1,8 /m.llH/, 243 /s. 3H/, 3.3 /m,2H/# 7,22 /s, 1H/.Analiza elementarna: dla C13H2 N7S.0,5 H-0 obliczono: C 49.34 H 7,01 N 30,99% znaleziono! C 49,42 H 6,73 N 30,82%*6 146 070 Przyklad II* 2-/l-n-heksylo-3-guanidyno/-4-/3-amino-lH-l,2,4-triazol- -5-ilo/tiazol /wzór 5. R1 - n-C6H13f R2 « H, R4 - NH2/ Mieszanine 852 mg /3,0 nmola/ hydrazydu kwasu 2-/l-n-heksylo-3-guanidyno/tiazolo- -4-karboksylowego, 778 ng /4,5 nmola/ siarczanu tiouronlowego i 492 ng /6,0 nmola/ oc¬ tanu sodu w 30 ni n-butanolu ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnice zwrotne przez 24 godziny, po czyn ochlodzono. Otrzymane nleszanlne przesaczono, przesacz zatezono pod próznie, a pozostalosc chronatografowano dwukrotnie w kolumnie z zelu krzemionkowe¬ go eluujec najpierw mieszanine 85:15 chloroform/metanol, a nastepnie acetonem.Otrzymano 491 ng /53%/ tytulowego zwiazku w postaci zóltego ciala stalego o tem¬ peraturze topnienia 210 - 211°C. Widno nasowe /m/e/: 308 /M*/; 1H-NMR /CD^OD/ ppm /del¬ ta/: 0,7 - 1,9 /n, UH/, 3,2 /n, 2H/, 7,13 /s, 1H/.Analiza elenentarna dla C13H20N8S: obliczono: C 46,73 H 6,54 N 36,34% znaleziono: C 46,63 H 6,42 N 35,03*.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-/N-podstawionych guanidyno/-4-heteroarylo-tiazoli o ogólnyn wzorze 1, w którym Y oznacza aton azotu, a X oznacza grupe NH, R oznacza 2 prosty lub rozgaleziony lancuch /C^-C^/alkilowy, R oznacza atom wodoru lub grupe /Cj-C^/alkilowe, R oznacza atom wodoru, grupe /C^Cg/alki Iowe lub NH2 oraz ich farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 1 2 hydrazyd kwasu o wzorze 2, w którym R IR maje wyzej podane znaczenie poddaje sie reak¬ cji z co najmniej równomolowe iloscie tloamidu o wzorze R -CSNH-, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci neutralnego dla reakcji rozpuszczalnika organicznego w temperaturze 50-150°C i ewentualnie przeksztalca sie zwlezek o wzorze 1 w Jego farma¬ ceutycznie dopuszczalne sól* 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie butanol. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tyn, ze reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnice zwrotne. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiezek 1 2 o wzorze 2, w którym R oznacza grupe n-heksylowe lub 2-oktylowe, a R oznacza atom wo¬ doru, oraz zwiezek o wzorze R -CSNHg, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metylowe lub NH2. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytworzony zwiezek o wzorze 1 izoluje sie w postaci soli bromowodorowej•146 070 •7! ¦N R4 IJH S R'RZN-C-NHCNH2 + BrCH£0Cap2Hs- NH2NH2 S A-»L NCOzC^s ^l CONHNH RlffN NH2 Anh Wzór i RlR2N INH2 RtSNHa S—n Wrtr2 R'R^NANH2VR' m"5 Schemat 1 2 h^ir- N L j/1zór 6 PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-/N-podstawionych guanidyno/-4-heteroarylo-tiazoli o ogólnyn wzorze 1, w którym Y oznacza aton azotu, a X oznacza grupe NH, R oznacza 2 prosty lub rozgaleziony lancuch /C^-C^/alkilowy, R oznacza atom wodoru lub grupe /Cj-C^/alkilowe, R oznacza atom wodoru, grupe /C^Cg/alki Iowe lub NH2 oraz ich farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 1 2 hydrazyd kwasu o wzorze 2, w którym R IR maje wyzej podane znaczenie poddaje sie reak¬ cji z co najmniej równomolowe iloscie tloamidu o wzorze R -CSNH-, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci neutralnego dla reakcji rozpuszczalnika organicznego w temperaturze 50-150°C i ewentualnie przeksztalca sie zwlezek o wzorze 1 w Jego farma¬ ceutycznie dopuszczalne sól*
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie butanol.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tyn, ze reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnice zwrotne.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiezek 1 2 o wzorze 2, w którym R oznacza grupe n-heksylowe lub 2-oktylowe, a R oznacza atom wo¬ doru, oraz zwiezek o wzorze R -CSNHg, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metylowe lub NH2.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytworzony zwiezek o wzorze 1 izoluje sie w postaci soli bromowodorowej•146 070 •7! ¦N R4 IJH S R'RZN-C-NHCNH2 + BrCH£0Cap2Hs- NH2NH2 S A-»L NCOzC^s ^l CONHNH RlffN NH2 Anh Wzór i RlR2N INH2 RtSNHa S—n Wrtr2 R'R^NANH2VR' m"5 Schemat 1 2 h^ir- N L j/1zór 6 PL PL
PL1985257845A 1984-04-30 1985-04-26 Method of obtaining 2-/n-substituted guanidin/4-/1,2,4-triazol-5-il/-thiazoles PL146070B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/605,510 US4560690A (en) 1984-04-30 1984-04-30 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL257845A1 PL257845A1 (en) 1986-10-07
PL146070B1 true PL146070B1 (en) 1988-12-31

Family

ID=24423963

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985253107A PL145213B1 (en) 1984-04-30 1985-04-26 Method of obtaining novel 2/n-substituted guanidine/-4-heteroarylthiazoles
PL1985257845A PL146070B1 (en) 1984-04-30 1985-04-26 Method of obtaining 2-/n-substituted guanidin/4-/1,2,4-triazol-5-il/-thiazoles

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985253107A PL145213B1 (en) 1984-04-30 1985-04-26 Method of obtaining novel 2/n-substituted guanidine/-4-heteroarylthiazoles

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4560690A (pl)
EP (1) EP0161841B1 (pl)
JP (1) JPS60239474A (pl)
KR (1) KR870000925B1 (pl)
AR (1) AR241784A1 (pl)
AU (1) AU554271B2 (pl)
CA (1) CA1262352A (pl)
CS (2) CS248741B2 (pl)
DD (1) DD233374A5 (pl)
DE (1) DE3571618D1 (pl)
DK (1) DK165693C (pl)
EG (1) EG17391A (pl)
ES (2) ES8605511A1 (pl)
FI (1) FI81096C (pl)
GR (1) GR851020B (pl)
HU (1) HU198300B (pl)
IL (1) IL75038A (pl)
IN (1) IN165501B (pl)
NO (1) NO164097C (pl)
NZ (1) NZ211909A (pl)
PH (1) PH21824A (pl)
PL (2) PL145213B1 (pl)
PT (1) PT80361B (pl)
SU (2) SU1380614A3 (pl)
YU (2) YU43977B (pl)
ZA (1) ZA853161B (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986003203A1 (fr) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Derives de thienylthiazole
US5001138B1 (en) * 1985-02-04 1998-01-20 Bayer Agrochem Kk Heterocyclic compounds
ATE67493T1 (de) * 1985-02-04 1991-10-15 Bayer Agrochem Kk Heterocyclische verbindungen.
DE3772301D1 (de) * 1986-08-29 1991-09-26 Pfizer 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren.
ATE106884T1 (de) * 1986-10-29 1994-06-15 Pfizer Verfahren zur herstellung von 2-(1-pentyl-3- guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und dessen kristallinisches dihydrochlorid-trihydrat.
WO1988003140A1 (en) * 1986-10-29 1988-05-05 Pfizer Inc. Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole dihydrochloride trihydrate
FI892035A0 (fi) * 1986-10-29 1989-04-28 Pfizer Foerfaranden foer 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl) tiazol och analoger.
DE3715704A1 (de) * 1987-05-12 1988-11-24 Bayer Ag Ss-fluoracyl-ss-halogenvinylalkylether
ES2030974T3 (es) * 1988-07-21 1992-11-16 Pfizer Inc. Proceso de preparado de sustitutos de guaniltioureas.
IL91152A0 (en) * 1988-08-15 1990-03-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Furylthiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1990002127A1 (en) * 1988-08-30 1990-03-08 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino-4-imidazolyl)thiazole
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL95548A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4985402A (en) * 1990-04-25 1991-01-15 International Flavors & Fragrances Inc. 2-Methyl-1-nitrilo-2-methyl -1-hydroxylamino-3-(methoxyphenyl) propane, organoleptic uses thereof and processes for preparing same
US5387656A (en) * 1990-07-23 1995-02-07 Alliedsignal Inc. Substituted cyanoguanidines as curing agents for epoxy resins
US5604249A (en) * 1990-12-24 1997-02-18 Ciba-Geigy Corporation Thiangazole, its preparation, compositions and use thereof
EP0564479A1 (en) * 1990-12-24 1993-10-13 Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) Thiangazole, its preparation, compositions and use thereof
US5387597A (en) * 1991-02-25 1995-02-07 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole
EP0575614A1 (en) * 1991-03-13 1993-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
AU6436394A (en) * 1993-06-15 1995-01-03 Pfizer Inc. H2-antagonists as immune stimulants in bacterial infections of cattle or swine
WO1995006034A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Medivir Ab Compounds and methods for inhibition of hiv and related viruses
DE19523658A1 (de) * 1995-06-29 1997-01-02 Bayer Ag Substituierte N-Methylenthioharnstoffe
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
MXPA05002115A (es) * 2002-08-30 2005-05-23 Hoffmann La Roche Compuestos novedosos de 2-ariltiazol como agonistas de pparalfa y ppargama.
DE102004008141A1 (de) * 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
EP2647630B1 (en) 2010-12-02 2015-05-06 Nihon University Biguanide derivative compound
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2455807A (en) * 1945-09-11 1948-12-07 American Cyanamid Co Preparation of substituted cyanoguanidine
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4315009A (en) * 1978-01-18 1982-02-09 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
GR71929B (pl) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4435396A (en) * 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
ZA853161B (en) 1986-12-30
HUT37787A (en) 1986-02-28
DK165693C (da) 1993-06-07
ES8605511A1 (es) 1986-03-16
JPS60239474A (ja) 1985-11-28
PL145213B1 (en) 1988-08-31
SU1380614A3 (ru) 1988-03-07
IN165501B (pl) 1989-11-04
GR851020B (pl) 1985-11-25
FI851683L (fi) 1985-10-31
KR870000925B1 (ko) 1987-05-07
CS248741B2 (en) 1987-02-12
FI81096B (fi) 1990-05-31
HU198300B (en) 1989-09-28
AR241784A1 (es) 1992-12-30
EP0161841A1 (en) 1985-11-21
PL253107A1 (en) 1986-06-03
CS248750B2 (en) 1987-02-12
FI81096C (fi) 1990-09-10
ES542703A0 (es) 1986-03-16
YU43977B (en) 1990-02-28
AU4179085A (en) 1985-11-07
FI851683A0 (fi) 1985-04-29
IL75038A0 (en) 1985-08-30
IL75038A (en) 1988-07-31
ES8606336A1 (es) 1986-04-01
YU72385A (en) 1988-02-29
YU114587A (en) 1988-02-29
DD233374A5 (de) 1986-02-26
EG17391A (en) 1992-12-30
NO164097C (no) 1990-08-29
ES548073A0 (es) 1986-04-01
AU554271B2 (en) 1986-08-14
PH21824A (en) 1988-03-04
YU44632B (en) 1990-10-31
PL257845A1 (en) 1986-10-07
NO164097B (no) 1990-05-21
DK190885D0 (da) 1985-04-29
US4560690A (en) 1985-12-24
JPS6316387B2 (pl) 1988-04-08
NO851695L (no) 1985-10-31
PT80361A (en) 1985-05-01
CA1262352A (en) 1989-10-17
KR850007263A (ko) 1985-12-02
PT80361B (pt) 1987-10-20
EP0161841B1 (en) 1989-07-19
NZ211909A (en) 1988-03-30
DK165693B (da) 1993-01-04
DE3571618D1 (de) 1989-08-24
SU1400508A3 (ru) 1988-05-30
DK190885A (da) 1985-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL146070B1 (en) Method of obtaining 2-/n-substituted guanidin/4-/1,2,4-triazol-5-il/-thiazoles
HUP0000720A2 (hu) Imidazo [1,2-a] piridinszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
PL142959B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazoline
JPS63502031A (ja) ヒドロキシおよびアミノチオゾリル−ベンゾジアジノン化合物、これを含む強心性組成物、およびその使用
EP0178124B1 (en) Improved antiinflammatory salts of piroxicam
CA2388729A1 (en) Imidazopyridine derivatives as phosphodiesterase vii inhibitors
PL176424B1 (pl) Alkoksyalkilokarbaminiany imidazo [1,2-a] pirydyn, sposób ich wytwarzania i zawierający je środek leczniczy
NO311672B1 (no) Nye forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelser, og fremgangsmåter for deresfremstilling
EP0228959B1 (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same
KR860000931B1 (ko) 궤양 치료제인 2-구아니디노-4-(2-치환된-아미노-4-이미다졸릴)-티아졸의 제조방법
US4818760A (en) Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances
JP2002538117A (ja) 肥満の予防または治療のための医薬の製造のための多環２−アミノチアゾール系の使用
SU1364240A3 (ru) Способ получени производных 4,5,6,7-тетра-гидротиазоло-(5,4-с)-пиридина или их фармацевтически приемлемых солей
US20070066577A1 (en) Benzoxazole derivative or analogue thereof for inhibiting 5-lipoxygenase and pharmaceutical composition containing same
US4461901A (en) Pyridyl containing 1,2-benzisothiazole-3-amine derivatives
CS241476B2 (en) Method of substituted n-5-tetrazolyl-1-oxo-1h-thiazolo- (3,2-a )pyrimidine-2-carboxamides production
US6117867A (en) Substituted 6-R-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetizing, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them
US4745118A (en) Substituted quinazoline-3-oxides providing pharmacological activity
NO168357B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske aktive disulfider
HU191496B (en) Process for producing derivates 2-guanidino-4thiazolyl-thiazoles
EP0178822B1 (en) 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis
JPH0262554B2 (pl)
KR100487029B1 (ko) 신규화합물
JPS6191122A (ja) ２―グアニジノ―４―（２―メチル―４―イミダゾリル）チアゾール類からなる慢性関節リウマチ治療用組成物
DK149952B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat