[go: up one dir, main page]

FI81096B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-substituerad guanidino)-4-heteroaryltiazolfoereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-substituerad guanidino)-4-heteroaryltiazolfoereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI81096B
FI81096B FI851683A FI851683A FI81096B FI 81096 B FI81096 B FI 81096B FI 851683 A FI851683 A FI 851683A FI 851683 A FI851683 A FI 851683A FI 81096 B FI81096 B FI 81096B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mixture
formula
process according
mmol
give
Prior art date
Application number
FI851683A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI851683L (fi
FI851683A0 (fi
FI81096C (fi
Inventor
Lawrence Alan Reiter
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI851683A0 publication Critical patent/FI851683A0/fi
Publication of FI851683L publication Critical patent/FI851683L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81096B publication Critical patent/FI81096B/fi
Publication of FI81096C publication Critical patent/FI81096C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

1 81096
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(N-substitu-oitu guanidino)-4-heteroaryylitiatsoliyhdisteiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uusien 2-(N-substituoitu gua nidino) -4-heteroaryylitiatsolien valmistusta, joissa mainittu guanidinoryhmä on mono-, di- tai trisubstituoitu ja mainittuna heteroaryylisubstituenttina on imidatsol-4-yy-li-, tiatsol-4-yyli- tai l,2,4-triatsol-5-yyli-ryhmä.
10 Nämä yhdisteet ovat aktiivisia vatsahapon eritystä inhiboivina aineina, histamiini-I^-reseptoriantagonisteina ja/tai etanolin aiheuttamien mahahaavojen synnyn ehkäisijöinä, joka aktiivisuus on hyödyllinen nisäkkäillä, ihminen mukaan luettuna, esiintyvien sulatushaavaumien ehkäi-15 semisessä (so. estämisessä ja hoidossa).
Krooniset maha- ja pohjukaissuolihaavat, jotka yhteisesti tunnetaan sulatushaavaumina (peptisinä haavaumina) , ovat yleinen vaiva, johon tilan vakavuudesta riippuen voidaan käyttää monenlaista hoitoa, mm. ruokavaliota, lää-20 kehoitoa ja kirurgiaa. Erityisen tärkeitä terapeuttisina aineina, jotka soveltuvat vatsan liikahappoisuuden ja su-latushaavutumien hoitoon, ovat histamiini-I^-reseptorian-tagonistit, jotka toimivat siten, että ne salpaavat fysiologisesti aktiivisen yhdisteen, histamiinin, vaikutuksen 25 eläinruumiin I^-reseptorikohdissa ja inhiboivat siten vatsahapon erittymistä. Se, että monet tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä ehkäisevät myös etanolin aiheuttamia haavaumia rotilla, kuvastaa lisäksi tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kliinistä arvoa mahahaavojen ehkäisyssä.
30 LaMattina ja Lipinski ovat esittäneet US-patentti- julkaisussa 4 373 843 (vastaa FI-patenttihakemusta 813777) ryhmän 2-guanidino-4-heteroaryylitiatsoliyhdisteitä, jotka soveltuvat vatsan liikahappoisuuden ja sulatushaavaumien hoitoon ja jotka vastaavat kaavaa (XII), 35 2 81096 Λ »"
5 NH2 NH
jossa X on S tai NH ja Y on CH, CCH^ tai N ja R on H, CH2OH, C^_g-alkyyli, Ph(CH2)x tai NH2, joka voi olla alky-loitu tai asyloitu, Ph on fenyyli tai monosubstituoitu fe-10 nyyli ja x on kokonaisluku 2-4.
US-patenttijulkaisussa 4 435 396 (vastaa FI-patent-tihakemusta 831595) on esitetty 2-guanidino-4-/'7:- (substi-tuoitu amino)-4-imidatsolyyli/tiatsoleja, jotka vastaavat kaavaa (XII), jossa X on N, Y on CH ja R on NH2, joka on 15 mahdollisesti mono- tai disubstituoitu eräillä alkyyli- tai fenyylialkyyliryhmillä, ja jotka ovat käyttökelpoisia sulatushaavaumien hoidossa.
EP-A3-julkaisussa 3640 on kuvattu guanidiinijohdannaisia, jotka ovat histamiini-H2-antagonisteja ja mahaha-20 pon erityksen inhibiittoreita ja joilla on kaava: R5nh^ /-Y\ k3 >νλ i vr
RZ
jossa X on O tai S; Y on N, CH tai CCH^; m on 1 tai 1; R^ 2 J on H ja R on syano, trifluoriasetyyli, (C^-Cg)-alkanoyyli tai 4,5-dihydro-4-oksotiatsol-2-yyli tai R on ryhmä, jolla 30 on kaava -A-B, jossa A on 3,4-dioksosyklobuten-l,2-yyli tai C=Z, jossa X on O, S, NCN, NNO~, CHNO-, NHNO„, C(CN),, NCOR , NS02Rb tai NR, jossa R° on (C^-Cg)alkyyli ja R on H tai (C.-C,.) alkyyli ja B on (C.-C,) alkyyli, (C.-C,) alkoksi,
Ib 89 1 0 o q XD
(C^-Cg)alkyylitio tai NR R , jossa R ja R voivat olla sa-35 moja tai erilaisia ja ovat vety, (C^-C^q) alkyyli, (C3-Ci())“ alkenyyli tai -alkynyyli, jolloin niiden kaksois- tai koi-
II
3 81096 8 9 moissidoksen ja ryhmän NR R typpiatomin välissä on ainakin yksi hiiliatomi, (C0-Cf.) (primäärinen hydroksi) alkyyli, ^ ® 8 9
(C^-Cio)alkoksialkyyli, jolloin sen happiatomin ja ryhmän NR R
typpiatomin välissä on ainakin kaksi hiiliatomia, tai pyri- 9 s — 5 dyylimetyyli, tai kun R on H, R on 2-Zdimetyyliaminomet- _ 8
yylifuran-2-yyli)metyyliti<£/etyyliaminoradikaali, tai R
9 R voivat olla liittyneet yhteen muodostaen 5- tai 6-jäse- nisen ei-aromaattisen renkaan, joka vaihtoehtoisesti si- 1 . 2
sältää ylimääräisen typpi- tai happiatomin; tai R ]a R
10 yhdessä muodostavat imidatsolidin-2-ylideeni-radikaalin; 3 4 3 4 R on H tai F; R on H tai kun R on H, R on halogeeni- 5 atomi tai metyyliryhmä; R on H, (C^-Cg)alkyyli tai (C^-C^g)-alkoksialkyyli, jolloin sen happiatomin ja guanidiiniryh-män typpiatomin välissä on ainakin kaksi hiiliatomia; se-15 kä näiden termostaattisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-loja.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten 2-(N-substituoitu guani-dino)-4-heteroaryylitiatsoliyhdisteiden ja niiden farma-20 seuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi A\x
25 rVn NH2 R
jossa Y on CH ja X on S tai NH tai Y on N ja X on NH;
Rx on suoraketjuinen tai haaroittunut C^_^g-alkyyli, fe-30 nyyli tai (R^)2Ar(CH2)n, joissa n on kokonaisluku 1-4, kumpikin R^-ryhmä, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on H, F, Cl, Br, I, CH^ tai CH^O; ja Ar on fenyyli-, naftyyli-, furyyli-, tienyyli- tai pyridyyliryhmä; 2 4 R on H tai C^_4~alkyyli; ja R on H, C^_^-alkyyli tai NH2.
35 Edellä C:llä ja alaindekseillä merkitty hiiliatomien lukumäärän vaihteluväli tarkoittaa kussakin tapauksessa 4 81 096 hiiliatomien kokonaismäärää ryhmässä. Hiiliketju voi olla suora tai haaroittunut.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat 1-3 ekvivalentista, erityisesti yhdestä tai kahdesta 5 ekvivalentista happoa muodostuneita suoloja. Sopivia happoja ovat HC1, HBr, H2SO^, H^PO^, CH^SO^H, p-tolueenisul-fonihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, meripihkahappo ja sitruunahappo, mutta ne eivät rajoitu tässä mainittuihin. Luettelo sopivista suoloista löytyy esimerkiksi julkaisus-10 ta Berge et ai., J. Pharm. Sei. 66 (1977) 1-19.
Helpon valmistuksensa ja suuren vatsahapon eritystä inhiboivan vaikutuksensa, histamiini-H2-antagonistivaiku-tuksensa ja/tai soluja suojaavan (sytoprotektiivisen) vaikutuksensa (osoitettu etanolin aiheuttamien haavaumien 15 inhibitiokokeilla) vuoksi edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat: (1) yhdisteet, jotka vastaavat kaavaa (IX), XL·-, x O. “n x 2 ^ \ H R N NH2 H ^ R* 25 12 4 jossa R , R ja R ovat edellä määriteltyjä ryhmiä. Erityisen edullisia sellaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R1 on mainitun kaltainen alkyyli, fenyyli tai 3 3 30 (R )2Ar(CH2)n, joissa toinen R on H ja toinen on H, CH^O tai Cl ja Ar on fenyyli, furyyli, tienyyli, pyri-dyyli tai naftyyli. Erityisen edullisia kaavaa (I) vastaavia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R1 on n-pen-tyyli, n-heksyyli, n-heptyyli, n-oktyyli, 2-oktyy-35 li, fenyyli, bentsyyli, fenyylietyyli, fenyylipropyy-li, fenyylibutyyli, 4-klooribentsyyli, 4-kloorifenyy- s 81096 lietyyli, 4-kloorifenyylipropyyli, 4-metoksibentsyy-li, 4-metoksifenyylietyyli, furyylimetyyli, tienyylimet- yyli, 3-pyridyylimetyyli, 1-naftyylimetyyli tai 2-naftyy-2 4 limetyyli, R on H ja R on mainitun kaltainen alkyyli, 5 erityisesti CH^.
(2) yhdisteet, jotka vastaavat kaavaa (VII), 15 jossa R^ on mainitun kaltainen alkyyli, fenyyli tai (R"3) 2Ar (CHj)n, jossa Ar on fenyyliryhmästä muodostunut tähde; erityisesti edullisia R^-ryhmiä ovat n-heksyyli, 2 4 2-oktyyli ja bentsyyli, R on H ja R on H, CH3 tai NH2· (3) yhdisteet, jotka vastaavat kaavaa (VIII), 20
25 12 ' ' K
R R N NH2 1 4 jossa R , R ja R ovat edellä kaavan (VII) yhteydessä 30 määriteltyjä ryhmiä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisen koostumuksen muodossa, jotka soveltuvat nisäkkäällä, ihminen mukaan luettuna, esiintyvien mahahaavojen ehkäisyyn ja jotka sisältävät farmaseuttisesti 35 hyväksyttävää laimennus- tai kantaja-ainetta sekä mahahaavaa ehkäisevän määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä.
6 81096
Aivan erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: N-/_4- (2-metyyli-imidatsol-4-yyli) tiatsol-2-yyl£7-N' -n-heksyyliguanidiini; 5 U-/J- (2-metyyli-imidatsol-4-yyli)tiatsol-2-yyir7-N1-2- oktyyliguanidiini; N-£4-(2-metyyli-imidatsol-4-yyli)tiatsol-2-yylI7-N1-bentsyyliguanidiini; N-£4- (2-metyyli-imidatsol-4-yyli) tiatsol-2-yyl£7-N'- (2-10 furyyli-metyyli)guanidiini; N-/7-(2-metyyli-imidatsol-4-yyli)tiatsol-2-yylT7-N'-(2- tienyyli-metyyli)guanidiini; ja edellä mainittujen happoadditiosuolat.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin-15 nön mukaisesti patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
Keksinnön mukaisia 2-(N-substituoitu guanidino)-4-(imidtsol-4-yyli)-tiatsoli- ja 2-(N-substituoitu guanidino) -4-(tiatsol-4-yyli)tiatsoliyhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa (VI), valmistetaan esimerkiksi seuraavan reaktio-20 kaavion mukaisesti:
Kaavio NH
R1R2NH + NH(CN)2 _> R1R2N-C-NHCN H2S ?
HalCH2CO (IV) NH S Π Ώ_r4 25 12 " " -- R R -N-C-NHCNH2 ___> (X, X=S tai NH)
Hal=Cl tai Br _ UV) I |1 jcnq NH2 \r4 35 (VI) li 7 81 096
Keksinnön mukaisia 2-(N-substituoitu guanidino)-4-(1,2,4-triatsol-5-vyli)tiatsoliyhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa (VII), valmistetaan esimerkiksi alla esitetyllä menetelmällä 5 Kaavio 2
MH S
R1R2N-C-NHCNH2 + BrCH2C0C02C2H5 -» (IV) 10 || C02C2H5 II C0NHNH2 R1R2NX#VsNH2 15 (III) (II) R4CSNH2 ^ Π -► AA— h 20 1 2 A Oi
R R N NH, ^N/\d4 * H R
(VII) 25
Kaavion 1 ensimmäisessä vaiheessa N-syanoguanidiini-yhdisteitä (V) valmistetaan Curdin et ai. julkaisussa J. Chem. Soc. 1948, 1630 ja Redmonin ja Nagyn US-patenttijulkaisussa 2 455 807 aikaisemmin esittämin menetelmin anta- 30 maila sopivan amiinin ja disyanimidin reagoida keskenään suunnilleen ekvivalenttisina moolimäärinä. Tyypillisesti reagoivia aineita kuumennetaan polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi C^^-alkanolissa, vedessä tai niiden seoksessa, edullisesti n-butanolissa, 40 - 120°C:n 35 lämpötilassa, edullisesti liuottimen kiehumispisteessä. Sen 8 81096 jälkeen N-syanoguanidiinituote eristetään/ esimerkiksi jäähdyttämällä, suodattamalla saostuneiden suolojen poistamiseksi ja haihduttamalla suodos.
Guanyylitioureavälituotteita (IV) saadaan antamalla 5 sopivan N-syanoguanidiinin reagoida rikkivedyn kanssa. Tämä reaktio toteutetaan tavallisesti polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten C1_4-alkanolissa, asetonissa, etyyliasetaatissa tai dimetyylisulfoksidissa; edullinen liuotin on metanoli. Tyypillisesti reaktio tehdään katalyyttisen 10 määrän sekundaarista amiinia, edullisesti dietyyliuamiinia, ollessa mukana. Reaktio voidaan toteuttaa ilmakehän paineessa tai sitä korkeammassa paineessa, esimerkiksi 3-10 atm:n paineessa, ja noin 10 - 100°C:n, edullisesti 25 - 80 °C;n, lämpötilassa. Toteutettaessa reaktio edullisella lämpötila-15 alueella olevassa korotetussa lämpötilassa reaktioaika on lyhyempi. Kääntäen, alemmassa lämpötilassa vaadittava reaktioaika on pitempi. Tuote eristetään tavallisesti yksinkertaisesti haihduttamalla liuotin. Monissa tapauksissa näin saatava raakatuote on riittävän puhdasta käytettäväksi seuraa-20 vassa reaktiovaiheessa. Muussa tapauksessa raakatuote voidaan puhdistaa esimerkiksi pylväskromatografiaa hyväksikäyttäen.
Kaavion 1 kolmannessa vaiheessa (N-substituoitu gua-nyyli)-tioureayhdisteen (IV) annetaan reagoida ekvivalentti- 4 sen moolimäärän kanssa 2-asemassa R -substituentin sisältä-25 vää 4-halogeeniasetyyli-imidatsoli- tai 4-halogeeniasetyyli-tiatsolivälituotetta, joka vastaa kaavaa (X). Vaikka halogee-niatomina voi edellä mainituissa yhdisteissä olla. kloori tai bromi, jälkimmäinen on tavallisesti edullinen. Reaktio toteutetaan reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, 30 kuten tetrahydrofuraanissa, alemmassa alkanolissci, esimerkiksi metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa; (alempi alkyyli)ketonissa, esimerkiksi asetonissa tai metyylietyyli-ketonissa; dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa. Edullisia liuottimia ovat asetoni ja dimetyyliformamidi.
35 Edullinen lämpötila keksinnön mukaisten yhdisteiden (VI) vai- 9 81096 mistamiseksi edellä mainitulla reaktiolla on noin 20 -120°C, erityisesti noin 50 -60 °C. Yhdiste (VI) eristetään sitten alalla tunnetuin menetelmin, esimerkiksi jäähdyttämällä saostuman aikaansaamiseksi, haihduttamalla liuotin 5 tai lisäämällä jotakin liuotinta, johon tuote ei liukene, kuten etyylieetteriä, jolloin tuote saadaan hydrobromidi-suolana. Hydrobromidisuola on helppo muuttaa vapaaksi emäkseksi tavanomaisin neutralointi-/uuttomenetelmin. Muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valir.is-10 tamiseksi vapaa emäs liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, ja siihen lisätään joko yksi ekvivalentti tai vähintään kaksi ekvivalenttia haluttua suolaa vastaavaa happoa. Suola otetaan sitten talteen suodattamalla, haihduttamalla tai lisäämällä sellaista liuotinta, johon suola ei liukene, tai näiden 15 vaiheiden yhdistelmää käyttäen.
Kuten edellä kaaviossa 2 on esitetty, triatsolyyli-tiatsoliyhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa (VII), saadaan kolmessa vaiheessa käytettäessä lähtöaineena kaavaa (IV) vastaavaa (N-substituoitu guanyyli)tioureavälituotetta. Sopi-20 va yhdiste (IV) kondensoidaan ekvivalenttisen moolimäärän kanssa halogeenipalorypälehapon alkyyliesteriä, edullisesti helposti saatavissa olevaa etyylibromipyruvaattia, reaktio-olosuhteissa inertin orgaanisen liuottimen ollessa mukana, jolloin muodostuu vastaava 2-(substituoitu guanidino)tiatsoli-25 4-karboksylaattiesteri, joka vastaa kaavaa (III) . Tämä reaktio toteutetaan noin 40 - 120°C:n lämpötilassa, edullisesti 60 - 80°C:ssa. Esimerkkejä reaktio-olosuhteissa inerteistä liuottimista ovat C^_^-alkanolit, asetoni, etyyliasetaatti, asetonitriili, bentseeni ja tolueeni; edullisia liuottimia 30 ovat mainitut alkanolit, erityisesti etanoli, jossa reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa refluksoitumislämpötilassa. Kaavan (III) mukainen tuote eristetään tavanomaisin menetelmin, kuten haihduttamalla/uuttamalla, ja puhdistetaan haluttaessa niinikään tavanomaisin menetelmin, kuten uudelleen-35 kiteyttämällä tai silikageelipylväskromatografiaa hyväksikäyttäen.
10 81 096
Kaavion 2 seuraavassa vaiheessa kaavan (III) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida hydratsiinin tai sen suolan tai hydraatin kanssa. Jäkimmäistä reagenssia käytetään tavallisesti yli ekvivalenttisen moolimäärän, esimerkiksi 5 10-40 moolia ylimäärin. Syntyvä yhdiste.on vastaava happo- hydratsidi, joka vastaa kaavaa (II). Tämä vaihe toteutetaan myös reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi sellaisissa liuottimissa, jotka mainittiin edellä sopiviksi edelliseen reaktiovaiheeseen. Edullinen sellainen 10 liuotin on taloudellisuus- ja tehokkuussyistä etanoli. Tämän reaktiovaiheen toteuttamisen kannalta edullinen lämpötila on noin 40 - 120°C/ erityisesti 60 - 80°C. Edullista liuotinta, etanolia, käytettäessä reaktio on tarkoituksenmukaisinta toteuttaa seoksen refluksoitumislämpötilassa. Edellisen vai-15 heen tavoin happohydratsidivälituote eristetään tavanomaisin haihdutus-/uuttomenetelmin.
Kaavion 2 viimeisessä vaiheessa happohydratsidi saatetaan kosketuksiin tioamidin kanssa, jonka kaava on 4 4 R CSNH2/ jossa R on edellä määritellyn kaltainen. Tämä 20 vaihe toteutetaan reaktio-olosuhteissa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi sellaisissa liuottimissa, jotka ilmoitettiin edellä sopiviksi tämän kaavion ensimmäi- o seen vaiheeseen, lämpötilan ollessa noin 50 - 150 C. Edullisessa tällaisessa menetelmässä tämä vaihe toteutetaan 25 n-butanolissa refluksoitumislämpötilassa käyttäen tioamidia ekvivalenttiseen moolimäärään nähden ylimäärin, jopa 10-kertaisesti ylimäärin. Näissä olosuhteissa reaktio menee tavallisesti loppuun 1-4 vuorokaudessa, jonka jälkeen kaavaa (VII) vastaava 2-(N-substituoitu guanidino)-4-(1,2,4-30 triatsol-5-yyli)tiatsoliyhdiste eristetään tavanomaisin menetelmin, kuten haihduttamalla liuotin ja puhdistamalla raakatuote haluttaessa esimerkiksi kiteyttämällä tai pyl- väskromatografisin menetelmin.
4 2-asemassa R -substituentin sisältäviä 4-bromiasetyy-35 li-imidatsolivälituotteita ja vastaavia 4-bromiasetyyli- 11 81096 tiatsoli-välituotteita,joilla on kaava (X), valmistetaan antamalla vastaavan 4-asetyyliyhdisteen CBiy—.
5 4 ---(XI> reagoida alkuainebromin kanssa vetybromidin läsnäollessa metyyliketonien halogenoinnissa tunnettuja menettelytapoja 10 käyttäen. Tavallisesti suunnilleen ekvivalenttisten mooli-määrien ketonia (XI), joka on liuotettu vetybromidin 4 8-%:iseen vesiliuokseen, ja bromia annetaan reagoida keskenään huoneen lämpötilassa tai sitä lähellä olevassa lämpötilassa, ja sen jälkeen seos kuumennetaan 60 - 80°C:n 15 lämpötilaan 2-6 h:ksi reaktion saattamiseksi loppuun.
Bromiasetyyliyhdiste (X) eristetään sitten tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi haihduttamalla reaktioseos, ja raaka-tuote puhdistetaan tavanomaista uutto- ja kiteytystekniikkaa käyttäen.
20 Vastaavia 4-klooriasetyyli-imidatsoli- ja 4-kloori- asetyylitiatsolivälituotteita, jotka vastaavat kaavaa (X), jossa Kai on kloori, valmistetaan myös sopivista kaavan (XI) mukaisista yhdisteistä, tyypillisesti reaktiolla sul-furyylikloridin kanssa. Yhdiste (XI) liuotetaan metyleeni-25 kloridiin, lisätään kuivaa vetykloridia ja sen jälkeen mahdollisesti metanolia saostuneen hydrokloridisuolan liuottamiseksi. Tämän jälkeen lisätään huoneen lämpötilassa ekvivalenttien moolimäärä sulfuryylikloridia, ja klooriketoni eristetään tavanomaisin menetelmin.
30 Lähtöaineina käytettäviä asetyylitiatsoliyhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa (XI), jossa X on S, saadaan esimerkiksi antamalla 1-bromi-2,3-butaanidionin reagoida ekviva-lenttisen moolimäärän kanssa tioureaa tai tioamidia, jonka 4 kaava on R CSN^· Tyypillisesti reaktio toteutetaan reaktio-35 olosuhteissa inertissä liuottimessa, esimerkiksi etanolissa i2 81 096 tai isopropanolissa, 20 - 80°C:n lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilassa. Kaavaa (XI) vastaava tuote eristetään tavanomaisin alalla tunnetuin menetelmin.
Lähtöaineina käytettäviä asetyyli-imidatsoleja, 5 jotka vastaavat kaavaa (XI), jossa X on NH, valmistetaan esimerkiksi LaMattinan ja Lipinskin US-patenttijulkaisussa 4 374 843 esittämin menetelmin ja US-patenttihakemuk-sessa 445 787, joka on jätetty 1. joulukuuta 1982, ja US-patenttihakemuksessa 483 787, joka on jätetty 11. huh-10 tikuuta 1983 esitetyin menetelmin.
Lähtöaineina käytettävät alkyyliamiinit, joiden 1 2 kaava on R R NH, ovat kaupallisesti saatavissa olevia yhdisteitä. Tarvittavat lähtöaineina käytettävät anilii-niyhdisteet CgH2NH2, ja aralkyyliamiinit, (R^) 2Är (C^) ηΝΗ2, 15 ovat joko kaupallisesti saatavia yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa alan asiantuntijoille tunnetuin menetelmin. Aralkyyliamiineja, joissa n on 1, valmistetaan esimerkiksi pelkistämällä vastaava nitriili vetyä ja ja-lometallikatalysaattoria käyttäen tai alkalimetallihydri-20 diä, kuten litiumalumiinihydridiä, käyttäen tunnetuin menetelmin. Vastaavia aralkyyliamiineja (R^)2ÄrCH2CH2NH2 voidaan valmistaa useilla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi antamalla vastaavan halogeenimetyyliyhdisteen 3 (R )2ArCH2Cl(Br) reagoida natriumsyanidin kanssa, jolloin 25 muodostuu aryyliasetonitriilivälituote, joka sitten hydra-taan halutuksi 2-aryylietyyliamiiniksi edellä esitetyin meneteImin.
3
Sopivan aldehydin (R )2ArCHO tai sen muodostaman asetaalin reaktio 2-syanoasetaattiesterin kanssa, jota seu-30 raa hydrolyysi ja dekarboksylointi, antaa tuloksekseksi 3-aryyliakryylinitriilivälituotteen, joka voidaan pelkis- 3 tää asteittain vastaavaksi amiiniksi, (R ) (CH.,) · 4-aryylibutyyliamiine ja valmistetaan esimerkiksi sopi- 3 vista aldehydeistä (R ) 2ArCHO reaktiolla 3-bromipropioniha-35 posta valmistetun Wittig-reagenssin kanssa, jolloin saadaan i3 81 096 vastaava 4-aryyli-3-buteenihappo, joka pelkistetään vastaavaksi 4-aryylivoihapoksi. Tämä muutetaan sitten amidiksi, joka hydrataan esimerkiksi metallihydridiä käyttäen, jolloin muodostuu haluttu 4-aryylibutyyliamiini.
3 2 5 Sekundaarisia amiineja, joiden kaava on (R )0Ar(CH ) NHR , jossa R^ on _4~alkyyli, valmistetaan alkyloimalla vastaavat primaariset amiinit tunnetuin menetelmin, esimerkiksi antamalla niiden reagoida C^_4~alkyylihalogenidien tai -sulfaattien kanssa, tai hydraamalla sopiva Schiff-emäs, 10 esimerkiksi (R^)2Ar(C!^)nNH=CH(CI^)2CH3· katalyyttisesti.
Myös uusien kaavaa (I) vastaavien yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Suoloja on helppo valmistaa saattamalla vapaa emäs kosketuksiin sopivan mineraalihapon tai orgaa-15 nisen hapon kanssa joko vesiliuoksessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Kiinteä suola voidaan sitten saada saos-tamalla tai haihduttamalla liuotin. Erityisen edullisia suoloja ovat hydrokloridi- ja dihydrokloridisuolat.
Kaavaa (I) vastaavien yhdisteiden vatsahapon eritty-20 mistä inhiboiva vaikutus, histamiini-!^ :n vastainen vaikutus ja etanolin aiheuttamien haavaumien ehkäisy rotilla, joita on selostettu yksityiskohtaisesti jäljempänä esitettävissä esimerkeissä, kuvastavat yhdisteiden käyttökelpoisuutta haavaumia vastaan nisäkkäillä, ihminen mukaan luettuna. Maha-25 haavojen ehkäisemiseksi (estämiseksi ja hoitamiseksi) ni-säkäskohteessa tämän keksinnön mukaisia tuotteita annetaan erilaisia tavanomaisia antoteitä käyttäen, mm. suun kautta ja parenteraalisesti. Edullisesti yhdisteet annetaan suun kautta. Yleensä yhdisteitä annetaan suun kautta annoksina, 30 joiden suuruus vaihtelee noin 0,1 mg:sta 20 mg:aan hoidettavan kohteen ruumiin paino-kg:a kohden vuorokaudessa, edullisesti noin 0,2 mg:sta 2,5 mg:aan kg:a kohden vuorokaudessa, ja jotka voivat olla yhtenä ainoana annoksena tai useampana annokseen jaettuna. Parenteraalisen antotavan ollessa toi-35 vottu näitä yhdisteitä voidaan antaa siten, että vuorokauti- i4 81 096 nen kokonaisannos on noin 0,1 - 1,0 rag hoidettavan kohteen ruumiin paino-kg:a kohden. Hoitavan lääkärin harkinnan nojalla annostuksessa esiintyy kuitenkin pakostakin jonkin verran vaihtelua hoidettavan kohteen tilan ja kulloinkin 5 käytettävän yhdisteen mukaan.
Yhdiste annetaan pelkältään tai farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantaja- tai laimennusaineisiin yhdistettynä joko yhtenä tai useana annoksena. Sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita ovat inertit laimennus- tai täyteaineet, 10 steriilit vesiliuokset ja erilaiset orgaaniset liuottimet. Farmaseuttiset koostumukset, jotka on muodostettu yhdistämällä uusia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-aineita keskenään, on helppo antaa erilaisina annosmuotoina, kuten tab-15 letteinä, pulvereina, kapseleina, pastilleina, siirappeina ja vastaavina. Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat haluttaessa sisältää muitakin aineosia, kuten aromiaineita, sideaineita, täyteaineita ja vastaavia. Niinpä suun kautta annetaan tabletteja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita, 20 kuten natriumsitraattia, sekä erilaisia hajotusaineita, kuten tärkkelystä, algiinihappoa ja eräitä kompleksisia silikaatteja, ja sideaineita, kuten polyvinyylipyrrolidonia, sakkaroosia, gelatiinia ja arabikumia. Lisäksi liukuaineet, kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja 25 talkki, ovat usein käyttökelpoisia tabletointitarkoituksiin. Samantyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan myös käyttää täyteaineina pehmeissä ja kovissa täytetyissä gelatiinikap-seleissa. Edullisia aineita tähän tarkoitukseen ovat laktoosi eli maitosokeri ja suuren molekyylipainon omaavat poly-30 etyleeniglykolit. Haluttaessa vesisuspensioita tai tinktuu-roja suun kautta annettaviksi niiden olennainen vaikuttava aineosa voidaan yhdistää erilaisten makeutus- tai aromiaineiden, väriaineiden ja haluttaessa emulgointi- tai suspen-dointiaineiden kanssa samoin kuin laimennusaineiden, kuten 35 veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyserolin tai niiden seosten kanssa.
Il is 81096 Tämän keksinnön mukaisia tuotteita annetaan edullisesti suun kautta vksikköannosmuodossa, so. yhtenä ainoana fysikaalisesti erillisenä annosyksikkönä, joka sisältää sopivan määrän vaikuttavaa yhdistettä yhdistettynä farma-5 seuttisesti hyväksyttävään kantaja- tai laimennusaineeseen. Esimerkkejä sellaisista yksikköannosmuodoista ovat tabletit tai kapselit, jotka sisältävät noin 5 - 1000 mg vaikuttavaa aineosaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostaessa noin 10 - 90 % annosyksikön kokonaismassasta.
10 Parenteraaliseen antoon voidaan käyttää liuoksia tai suspensioita, jotka sisältävät kaavan (I) mukaista yhdistettä steriileissä vesiliuoksissa, esimerkiksi propyleeniglykolin, natriumkloridin, dekstroosin tai natriumbikarbonaatin vesiliuoksessa. Sellaiset annosmuodot puskuroidaan haluttaes-15 sa sopivalla tavalla. Parenteraalisesti annettaviksi soveltuvien steriilien nestemäisten väliaineiden valmistus on alan asiantuntijoille tuttua.
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä. Keksintöä ei kuitenkaan tulisi käsittää näiden esimerkkien spesifi-20 siin yksityiskohtiin rajoittuvaksi. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu celciusasteina. Ydinmagneettiset resonanssispekt-rit (NMR) mitattiin liuoksilla, jotka oli tehty deuteroi-tuun kloroformiin (CDCl^) # deuteroituun metanoliin (CD-jOD) tai deuteroituun dimetyylisulfoksidiin (DMSO-dg), ja piik-25 kien sijainnit ilmoitetaan ppm:inä tetrametyylisilaanipii-kistä alenevan kenttävoimakkuuden suuntaan. Piikkien muodoista käytetään seuraavia lyhenteitä: bs, leveä singletti; s, singletti; d, dupletti; t, tripletti; q, kvartetti; m, multipletti.
30 Esimerkki 1
Etyyli/2-(1-n-heksyyli-3-quanidino)tiatsoli-4-karboksylaattj7_
Seosta, joka sisälsi 1-(n-heksyyliguanyyli)tioureaa (4,05 g, 20 mmol), etyylibromipyruvaattia (4,09 g, 21 mmol) 35 ja 300 ml etanolia, refluksoitiin 4 h, jonka jälkeen se is 81096 jäähdytettiin. Seos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta, johon lisättiin kylläistä natriumvetykarbonaattiliuosta, ja seos uutettiin kloroformilla. Kuivatut uuttoliuokset väkevöitiin alipai-5 neessa, jolloin saatiin oranssi öljy, joka jähmettyi, kun sitä trituroitiin heksaanin kanssa. Kiteytettäessä tuote uudelleen heksaanietyyliasetaattiseoksesta saatiin 3,72 (62 %) keltaisia kiteitä. Emäliuosten käsittely antoi tulokseksi vielä 1,20 g (20 %) tuotetta. Analyysinäyte saa-10 tiin kiteytettäessä tuote uudelleen heksaanietyyliasetaat-tiseoksesta; sen sulamispiste oli 118-119°C. Massaspektri (m/e) : 298 (M+); 1H-NMR (CDCl-j) ppm (delta): 0,6 - 1,8 (m, 14 H), 3,2 (m, 2 H), 4,3 (q, J = 7 Hz, 2 H), 7,03 (s, leveä, 3 H), 7,41 (s, 1 H).
15 Alkuaineanalyysi yhdisteelle ci3^22^4°2^
Laskettu: C, 52,32; H, 7,43; N 18,78 %
Todettu: C, 52,41; H, 7,55; N 18,36 %
Esimerkki 2 2-(1-n-heksyyli-3-guanidino)tiatsoli-4-karboksyyli- 20 happohydrats idi__
Seosta, joka sisälsi 3,36 g (11,3 mmol) etyyli/^2-(1-n-heksyyli-3-guanidino)tiatsoli-4-karboksylaattia7 ja 6,5 ml (110 mmol) 85-%:ista hydratsiinihydraattia. 110 ml:ssa etanolia, refluksoitiin 24 h. Lisättiin vielä 6,5 ml hydrat-25 siinihydraattia, ja kuumennusta jatkettiin toiset 24 h. Tulokseksi saatu seos jäähdytettiin, liuotin haihdutettiin alipaineessa, väritöntä kiinteätä jäännöstä trituroitiin isopropanolin kanssa ja se suodatettiin, jolloin saatiin 2,52 g (78 %) väritöntä jauhetta. Analyysinäyte saatiin 30 kiteytettäessä tuote uudelleen isopropanolista; sen sulamispiste oli 136 - 137°C. Massaspektri (m/e): 284 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6/CD3OD) ppm (delta): 0,7 - 1,7 (m, 11 H), 3,2 (m, 2 H), 7,31 (s, 1 H).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^i^qN^OS 35 Laskettu: C, 46,45; H, 7,09; N, 29,55 %
Todettu: C, 46,16; H, 7,18; N, 29,93 % i7 81 096
Esimerkki 3 2-(1-n-heksyyli-3-guanidino)-4-(3-metyyli-1H-1,2,4-triatsol-5-yyli)tiatsoli (VII, R1 = n-CcH13, R2 = H, R4 = CHj) Seosta, joka sisälsi 568 mg (2,0 mmol) 2-(1-n-5 heksyyli-3-guanidino)tiatsoli-4-karboksyylihappohydratsidia, 751 mg (10 mmol) tioasetamidia 20 ml:ssa n-butanolia, refluksoitiin 48 H. Jäähdytetty reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, ja jäännös käsiteltiin kromatografisesti sili-kageelipylväässä,jolloin saatiin 241 mg (39 %) puhdasta 10 triatsolia keltaisena vaahtona, sp. 207-209°C. Massaspektri (m/e): 307 (M+) ; 1H-NMR (CD3OD) ppm (delta): 0,7 - 1,8 (m, 11 H), 2,43 (s, 3 H), 3,3 (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H). Alkuaineanalyysi yhdisteelle C13H21N7S*0,5 H20 Laskettu: C, 49,34; H, 7,01; N, 30,99 % 15 Todettu: C, 49,42; H, 6,73; N, 30,82 %
Esimerkki 4 2-(1-n-heksyyli-3-guanidino)-4-(3-amino-1H-1,2,4- 1 2 4 triatsol-5-yyli) tiatsoli (VII, R = n-C^-H^, R =H, R =NH2) Seosta, joka sisälsi 852 mg (3,0 mmol) 2-(1-n- 20 heksyyli-3-guanidino)tiatsoli-4-karboksyylihappohydratsidia, 835 mg (3,0 mmol) S-metyyli-isotiouroniumsulfaattia ja 492 mg (6,0 mmol) natriumasetaattia 30 ml:ssa n-butanolia, refluksoitiin 4 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin. Tulokseksi saatu seos suodatettiin, suodos väkevöitiin alipaineessa, 25 ja jäännös käsiteltiin kahdesti kromatografisesti silika-geelipylväissä eluoiden ensin kloroformi-metanoliseoksella (85:15) ja sitten asetonilla, jolloin saatiin 491 mg (53 %) otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena, sp. 210 - 211 C. Massaspektri (m/e): 308 (M ); H-NMR (CD-OD)
30 J
ppm (delta): 0,7 - 1,9 (m, 11 H), 3,2 (m, 2H), 7,13 (s, 1 H) .
Alkuaineanalyysi yhdisteelle c-j2H20N8S Laskettu: C, 46,73; H, 6,54; N, 36,34 %
Todettu: C, 46,63; H, 6,42; N, 36,03 % is 81096
Esimerkki 5 2-(N-heksyyli-N'-guanidino)-4-(2-metyyli-imidatsol-4-yyli)tiatsoli-dihydrokloridi__ A. Liuokseen, joka sisälsi 13^08 g (46,05 nmol) 5 2-bromi-1-(2-metyyli-imidatsol-4-yyli)etanonihydrobromidia 150 ml:ssa asetonia, lisättiin liuos, joka sisälsi 10,25 g (50,66 mmol) 1-(n-heksyyliguanyyli)tioureaa 50 ml:ssa asetonia, seosta refluksoitiin 6 h ja sen annettiin seisoa huoneen lämpötilassa 16 h. Seosta refluksoitiin vielä 1 h, 10 se jäähdytettiin ja tuote kerättiin, jolloin saatiin 19,44 g (90 %) keltaista kiinteätä ainetta (dihydrobromidisuolaa).
Tämä liuotettiin 300 ml:aan vettä ja lisättiin liuokseen, joka sisälsi 20,59 % (166 mmol) natriumkarbonaattimonohyd-raattia 200 ml:ssa vettä. 15 minuutin seisottamisen jälkeen 15 kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin vedellä. Kostea kiinteä aine liuotettiin 400 ml:aan asetonia, liuos suodatettiin liukenemattoman aineen poistamiseksi, ja suodokseen lisättiin 8 ml 37-%:ista (m/V) väkevää suolahappoa. Hapotet-tua seosta sekoitettiin 1,5 h, se suodatettiin ja kerätty 20 kiinteä aine kuivattiin, jolloin saatiin 16,31 g vaaleankeltaista kiinteätä ainetta. Tämä liuotettiin 50 ml:aan meta-nolia, käsiteltiin hiilellä ja suodatettiin piimään läpi. Suodos laimennettiin isopropyylieetterillä, ja kiinteä sakka kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,50 g 25 (66 %) haluttua tuotetta vaaleankeltaisena jauheena, sp.
303 - 305°C. Massaspektri (m/e): 306 (M+); 1H-NMR (DMSO-dg) ppm (delta): 0,7 -1,8 (m, 11 H), 2,70 (s, 3 H), 3,25 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8,03 (s, 1H), 8,6 (m, 3 H). Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H22NgS*2HCl 30 Laskettu: C, 44,32; H, 6,38; N, 22,15 %
Todettu: C, 43,83; H, 6,29; N, 21,89 %
II
w 81096 B. Toistettaessa edellä esitetty menettely mutta käytettäessä 114 mg (0,71 mmol) 4-klooriasetyyli-2-metyyli-imidatsolia, 144 mg (0,71 mmol) 1-(n-heksyyliguanyyli)tioureaa ja 1 mmol vetykloridia 7 mlrssa asetonia ja refluksoitaessa 5 65 h saatiin 36 %:n saannolla haluttua tuotetta kullanrus keana jauheena.
Esimerkki 6 Käytettäessä esimerkin 5 mukaisessa menetelmässä 1-(n-heksyyliguanyyli)tiourean tilalla asianmukaista N-10 substituoitua guanyylitioureaa saatiin seuraavat alla esitettyä kaavaa vastaavat yhdisteet happoadditiosuoloina.
δ^Γ!· 15 nh2 ^v‘nX^s'ch 1 II LM3 20 81096
_3 5SSS SSS 5SS KJ5S_ SSS_ S5S SSS S35 SSS
=| •‘•as 5*··ν arf a «a s^T s'-T sFa Ϊ,Ι Ja'a\n' Jaa ox* a' °'=z * u~ = z' u a'a* J a i J s' z >1 o
r—I
Π3
G
j,, . , 0 , _ m^·^· H u> ^ mnn 04 σ> n h n t> m f> n £3 SS2 S2S Vsns TV’L. Τ^,Λ- °.ΛΧ gjjj YY ™Y ^2 STS 5^5 5^2 Λί W „ ^ ^ ^ * * ' «.*.». -- - --- --- --- USZH Jaz 0 = 2 UK 2 UKZ u = z ^sz υ = 2 0 = 2
*H
u £ Q) ^
Qj 4- ro __ ® ® O tT 00 O
Ml 5* . !? f* O (N n XT 04 β 5 3 £ 5 w " «·> n n « m ra cu c
•H
• o S ^ o ° ° ° * · o 0 r- G :β :«t to £ J £ £ £ £ e- S3 2 i S 5 7 7 7 7 7 7 £' 3,2 -3 ? 3 ·. j g g i i i
1S23 S£ S S S S S 5 S
dP cfP
r- 00
* CO ȣ> Q
3 o o jn a" 1 a § a § ΐ έ ä «s s ä a
jp s gP
υ J? J? *° ** ® Η»υ ^ 5· > 5s 5* Ξτ 5* Ir 5"
ο ου HBH2HH
—ί^ -1 <*> **> <*) f*> «*( ft\ ·“«, -f =5 X X X SB as U u u oooooo • . ·····
II
21 81096 neo» cn m co cn oo r-~ o σι σ\ co m ι-l in ή σ' n ie n in r·'- o t» σι m r» o h o co o (N Ο tt in in go H cn o cn in σι co ο σ> o n o in _ ^ Γ"» in vc *j· <q< r^mr^ oi^io ^ vie innio o m m comm r- 0
o,o 4J m.HCOMmrHmi-im.-l^r-lCn^HCn.-im.-im.-H
— ±> v •h^ uaz uaz uaz usz uaz u a z u a z U = Z U B Z uaz in 0
>1 H >» rH
2 0 00 nnm 01 nm ιοηΗ ττ m in r-' ση co ή r'· m to 0 co τγίγιο r non m σι in σιοο n nwiN cn id m 0101s ,ΓΠ1ί1 γμοο οσιιο moo
*U ^ ^ K K ^ ^ ^ ^^ t ^ ^ ^ ^ ^ K ►»►·►. *N ^ »*s ►», ►- K
mow itnn m r' on rr σι «y ο μ o m m 0 omo comtn co nr 0
•nil mMmrHmMrOMnM^},fHrn'Hrn'Hrr|,Hrr1'H
d a) k v v ^ ^ k , ^ , ^ . > . . . . . . . ^ ~ uaz uaz uaz uaz uaz u a z 0 = 2 uaz uaz uaz
*—1 d < M
•H
4J
—J ro σι I—I cn «e· m 2! iS £; Ξ — -i-rn in m n m cn 0 Μ Μ in ·Γ 1¾ c: tn ns
Z
0 0000°°®° 0 mcNOM^StQ^ • f" r^cnooY}^!^^ U I—I CNCNCNCn'?™''4™ 01 I I I I 1 ' 1 - 4-0 Λώ4σιί:“^^: ^ r- 0 f" en 10 m ^ ^ ^ ^ U|rH P- CN CN CN IN 04 04 04
O
cm
O S O
* (N CM
n: S rH E
cuitnn £<*££££
zomcomamaSaS
CN CN 5 CN CN CN ^ ^ 04 04 in m
CN
η Γ4 = μ = cn a a u u-u cn m a B H —* ~CN J- J" J* "«
S* aT g g g “vo ~*> ~vo O
m g “HHHouu cn
* ~m a” a*° a” a" a" V V V V
S u* u° J° u° u* - - - ~ A Μ A ύ C 6 ά * » n‘ 22 81 096 mmm n (N n h rim v w to rr o vonh trj o m o hvo m in «m η* m m «τι oo moim vooio 0 *- ·* ·- *" “ ·- ·- Qj _ a «ri^rvo cn m r- h «j in en n n· h »r m m in m m ie o, <#> .U m m m m N1 (N H n NN Ni H ^ H (Ö
--1-1 _ „ .... .... .... .... X
•H -¾ U X Z U X Z OS2H UB2H U X Z J X Z £
in O U U <D
>iH > >ι Ή m £ (3 en co «n hio o o o o σι γ^λοίιο νιλπ Ninn Ρ 5 m «n «m tn m in νο m e» co r-~ jm m m in οο o in αο o o 5 - - - - - - — ------ ~ Μ ujj en in n n n hvino oi n1 ei in nnio nnio _, C-P rnr-tnrH^fMH m «N (N TT m *T pH ™ rO O ... ... .... .... ... ... w OM O X Z U X Z USZH U X Z m U X Z U 33 Z V.
H «3 U U «#>
< X I
oo m1 m r-t
rH
H (0
Li ή 4-1 Ή
Ai ιο oo γν en cm cm
O in <—I O iH id ID
0- 4- en men m mm £
K τ O
o ^ a cc ·β
m X
C (o έ ·"* o 3 o o o o ω m oo σι σι • m «n σι oo :r^
CjCNnje o «N (M <-H
oi I in m II m . en id cm «N oor» :«a
q. *3· m m m «n oo E
tn cn «N λ a jm {m :to 4-1 4-1 >1 :<Ö
_ M
C
H
4t -H
tC 4-1
f- 4J
r Li Li m m Lt Li m ί ξ a y u «e £ σ: ~ — * S X X w
«M (N «M m CM (N -H
£
H
(0 > ™ mm +j '“l, >i >i to •T* XX m u «N ω φ §
p * M M -S
? K p? % £ £ 3
-e ^ Q Q f I I
f f 2 ^ m (M ^ ^1
• · · · · · K
* 3 > * X >, * il 23 81 096
Esimerkki 7 2-(N-n-heksyyli-N' -guanidino)-4-(imidatsol-4-yyli)- 1 2 4 tiatsoli-dihydrobromidi (VI, R = n-C^-H^ ^ / R = R = H)
Liuokseen, joka sisälsi 511 g (4,64 mmol) 4-asetyyli-5 imidatsolia 6 ml:ssa etikkahappoa, lisättiin 1 ml (9 mmol) 48 %:ista bromivetyhappoa ja sen jälkeen 741 mg (4,64 mmol) bromia 4 mlsssa etikkahappoa. Seosta sekoitettiin 50°C:ssa 4 h, lisättiin 938 mg (4,64 mmol) 1-(n-heksyyliguanyyli)-tioureaa, ja sekoittamista jatkettiin 20 g 50°C:ssa. Jääh-10 dytetty reaktioseos laimennettiin asetonilla ja suodatettiin, jolloin saatiin 735 mg (35 %) otsikon mukaista yhdistettä valkoisena jauheena, sp. 254 - 255°C. Massaspektri (m/e):292 (M+); 1H-NMR (DMSO-dg) ppm (delta): 0,7 - 1,9 (m, 11 H), 3,5 (m, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,6 (s, leveä, 15 3 H), 9,28 (s, 1 H).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.-H-^N^S^HBr 1 ό Z U o
Laskettu: C, 34,37; H, 4,88; N, 18,50 %
Todettu: C, 34,24; H, 5,01; N, 18,48 %
Esimerkki 8 20 2-(N-n-heksyyli-N'-guanidino)-4-(2-etyyli-imidatsol- 12 4-yyli)tiatsolidihydrokloridi (VI, R = n-C-H , R = H, A Olo R ° c2»5)_
Edellisen esimerkin mukainen menettely toistettiin, -c mutta lähtöaineena käytettiin 1,45 g (10,5 mmol) 4-asetyyli- o 2-etyyli-imidatsolia ja seosta sekoitettiin 6 h 50 C:ssa, ennen kuin lisättiin ekvivalenttinen moolimäärä 1-(n-heksyyliguanyyli) tioureaa, ja 20 h 50°C:ssa sen lisäyksen jälkeen. Reaktioseos väkevöitiin sitten alipaineessa, jolloin saatiin 30 siirappimaista ainetta, joka sekoitettiin asetoniin ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 1,58 g (31 %) vaaleanpunaista kiinteätä ainetta. Tähän lisättiin kylläistä natriumvetykarbo-naattiliuosta ja seos uutettiin etyyliasetaatilla, uutto-liuokset kuivattiin ja väkevöitiin, ja jäännös puhdistettiin 35 kromatografisesti silikageelipylväässä. Tuotejakeet yhdis- 24 81 096 tettiin, väkevöitiin öljyksi ja liuotettiin 100 ml:aan etanolia, ja liuokseen lisättiin 2 ml 37-%:ista suolahappoa. Haihdutettaessa alipaineessa saatiin keltaista kiinteätä ainetta, jota trituroitiin asetonin kanssa ja joka suodatet-5 tiin, jolloin saatiin 776 mg (19 %) kullanruskeata jauhetta, sp. 285-287°C. Massaspektri (m/e):320 (M+) ; ^H-NMR (DMSO-d6) ppm (delta): 0,7 - 2,0 (m, 14 H), 3,05 (g, J -7 Hz, 2 H), 3,5 (m, 2H), 7,88 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,7 (m, 3 H).
10 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H24NgS ‘ 2HC1 Laskettu: C, 45,80; H, 6,66; N, 21,37 %
Todettu: C, 45,42; H, 6,61; N, 21,10 %
Esimerkki 9 4-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-n-heksyyli-3-guanidino)-15 tiatsoli (VIII, R1 = n-CgH^, R2 = H, R4 = NH^)___ A. 2-amino-4-bromiasetyylitiatsolihydrobromidi Suspensioon, joka sisälsi 1,11 g (5,0 mmol) Masakin et ai., Bull. Chem.Soc. Japan 39 (1966) 2745, menetelmällä 1-bromi-2,3-butaanidionista ja tiouresta valmistettua 2-20 amino-4-asetyylitiatsolihydrobromidia 50 ml:ssa etikkahap- poa, lisättiin 5 pisaraa 48-%:ista bromivetyhappoa ja 799 mg (5,0 mmol) bromia, ja seosta lämmitettiin 60°C:ssa 1 h. Saostunut tuote kerättiin suodattamalla ja pestiin etikkahapolla ja asetonilla, jolloin saatiin 1,32 g (88 %) vaalean kullan-25 ruskeata jauhetta, sp. 198°C (hajoaa sulamatta). Massaspektri (m/e):220 (M+), 222 (M++2); 1H-NMR (DMSO-dg) ppm (delta): 4,83 (s, 2H), 8,27 (s, 1H).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle Cj-H^-^OSBr *HBr Laskettu: C, 19,88; H, 2,00; N, 9,28 % 30 Todettu: C, 20,33; H, 2,04; N, 9,28 % B. Seosta, joka sisälsi 1,316 g (4,35 mmol) 2-amino- : 4-bromiasetyylitiatsolihydrobromidia ja 880 mg (4,35 mmol) 1-(n-heksyyli-guanyyli)tioureaa 44 ml:ssa dimetyyliformami-dia, kuumennettiin 60°C:ssa 4 h. Jäähdytetty reaktioseos 35 väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin öljy, joka tehtiin il 25 81 096 alkaliseksi lisäämällä siihen 10-%:ista natriumkarbonaat-tiliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattu uutto-liuos suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa, ja jäännös käsiteltiin kahdesti silikageelipylväissä eluoiden kloroformi-5 metanoliseoksella (9:1). Puhdistettu tuote eristettiin haihduttamalla liuotin, liuotettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin vetykloridikaasulla, jota käytettiin ylimäärin. Muodostunut saatu kiinteä aine kerättiin ja pestiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 640 mg (37 %) haluttua tuotetta värit-10 tömänä jauheena, sp. 205 - 207°C (hajoaa). Massaspektri (m/e):324 (M+); ^H-NMR (DMSO-dc) ppm (delta): 0,89 (m, 3 H),
O
1,32 (m, 6 H), 1,60 (m, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 7,36 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,63 (s, leveä, 2 H), 8,92 (s, leveä, 1 H). Alkuaineanalyysi yhdisteelle 3H20N6S2’^HCl 15 Laskettu: C, 39,29; H, 5,58; N, 21,15 %
Todettu: C, 38,89; H, 5,56; N, 21,09 %
Esimerkki 10 2-(1-n-heksyyli-3-guanidino)-4-(2-metyylitiatsol-4-yyli) tiatsoli (VIII, = n-C^-H^, R^ = H, R^ = CHj) 20 A. 2-asetyyli-2-metyylitiatsolihydrobromidi
Isopropanoliliuosta, joka sisälsi 1,13 g (15,0 mmol) tioasetamidia ja 2,47 g (15,0 mmol) 1-bromi-2,3-butaani- dionia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 vuorokautta.
Saostunut tuote kerättiin suodattamalla ja pestiin isopro-25 panolilla, jolloin saatiin 0,619 g (18 %) väritöntä jauhetta. Suodoksen haihduttaminen ja kiinteän jäännöksen tritu-rointi asetonin kanssa antoi tulokseksi 2,329 g (70 %) kellertävää jauhetta, sp. 200°C (sublimoituu). Massaspektri (m/e): 141 (M+); 1H-NMR (DMSO-dg) ppm (delta): 2,60 (s, 30 3 H), 2,78 (s, 3 H)j 8,42 (s, 1 H).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^NOS*HBr Laskettu: C, 32,44; H, 3,63; N, 6,31 %
Todettu: C, 32,41; H, 3,71; N, 6,29 % 26 81 096 B. 4-bromiasetyyli-2-metyylitiatsolihydrobromidi Suspensioon, joka sisälsi 828 mg (3,73 mmol) 4-ase- tyyli-2-metyylitiatsolihydrobromidia 37 ml:ssa etikkahap-poa, lisättiin 4 pisaraa 48-%:ista bromivetyhappoa ja 596 mg 5 (3,73 mmol) bromia, ja seos lämmitettiin 60°C:een. Sen jäl keen kun seosta oli pidetty 3 h tässä lämpötilassa, sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin sie-menkide ja sen annettiin seisoa yön yli. Saostunut tuote kerättiin, pestiin etikkahapolla ja kuivattiin, jolloin 10 saatiin 1,01 g (90 %) ruskeita kiteitä, sp. 187 - 189°C.
Massaspektri (m/e): 219 (M+), 221 (M+ + 2); 1H-NMR (DMSO-dg) ppm (delta): 2,77 (s, 3 H), 4,82 (s, 2 H), 8,30 (s, 1 H).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^NOSBr*HBr o b
Laskettu: C, 23,94; H, 2,34; N, 4,65 % 15 Todettu: C, 23,71; H, 2,30; N, 4,51 % C. Seosta, joka sisälsi 960 mg (3,19 mmol) 4-bromi-asetyyli-2-metyylitiatsolihydrobromidia, 645 mg (3,19 mmol) 1-(n-heksyyliguanyyli)tioureaa ja 32 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin 60°C:ssa 4 h. Jäähdytetty seos laimennettiin 20 etyylieetterillä ja sakka kerättiin, jolloin saatiin 801 mg (52 %) harmahtavaa jauhetta. Uudelleenkiteytettäessä saatiin 332 mg (21 %) tuotetta, sp. 160 - 162°C. Massaspektri (m/e): 323 (M+); 1H-NMR (DMSO-dg) ppm (delta): 0,7 - 2,0 (m. 11 H), 2,75 (s, 3 H), 3,43 (m, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 25 8,55 (s, leveä, 2 H), 8,90 (s, leveä, 1 H).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C-|4H21N5S2 *^HBr Laskettu: C, 34,64; H , 4,78; N, 14,43 %
Todettu: C, 34,26; H, 4,68; N, 14,28 %
Yhdisteiden biologinen vaikutus 30 Vatsahapon eritystä inhiboiva vaikutus Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vatsahapon eritystä inhiboiva vaikutus määritettiin yön yli paastolla pidetyillä, tajuissaan olevilla Heidenhain-pussihukilla. Hapon erityksen stimulointiin käytettiin pentagastriinia 35 (Pentavolon-Ayerst), jota infusoitiin jatkuvasti jalan il 27 81 096 pintalaskimoon aikaisemmin määrättyinä annoksina hapon erityksen mahalaukusta kiihdyttämiseksi lähes maksimiin. Mahaneste kerättiin 30 minuutin välein pentagastriinin infusoinnin aloittamisesta ja mitattiin 0,1 ml:n tarkkuu-5 della. Kunkin pussihukan tapauksessa suoritettiin kokeen aikana kymmenen keräystä. Happopitoisuudet määritettiin titraamalla 1 ml mahanestettä 0,1 N natriumhydroksidilla pK-arvoon 7,4 käyttäen automaattibyrettiä (Autoburette) ja lasielektrodi-pH-mittaria (Radiometer).
10 Lääkettä tai väliainetta annettiin laskimoon tai suun kautta 90 minuuttia pentagastriinin infusoinnin aloittamisen jälkeen käyttäen annostusta 2 mg/kg tai sitä pienempää annostusta. Vatsahapon eritystä inhiboivat vaikutukset laskettiin vertaamalla lääkkeen antamisen jälkeistä pienin-15 tä hapon eritystä juuri lääkkeen antoa edeltäneeseen keskimääräiseen hapon eritykseen.
Esimerkin 6 tuotteet f, g, n ja o vähensivät vatsahapon eritystä vähintään 24 % suun kautta annettuna annoksena 2 mg/kg. Edulliset esimerkkien 5* ja 6a*, c, 20 j, 1 ja m tuotteet vähensivät vatsahapon eritystä vähintään 64 % samana tai pienempänä annoksena ^testattiin dihydrobromidisuolana). Annoksena 0,1 mg/kg (i.v.) esiemrkin 5+ mukainen yhdiste sai aikaan 58 %:n inhibition .
25 Histamiini-H^-antagonistivaikutus Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden histamiini-H2-antagonistivaikutus määritettiin seuraavaa menettelytapaa käyttäen:
Marsut tapetaan nopeasti iskulla päähän, sydän pois-30 tetaan ja oikeat eteiset leikataan irti. Eteiset suspendoi-daan isometrisesti temperoituun (32- 2°C) kudoshauteeseen (10 ml), joka sisältää hapetettua (95 % 02 / 5 % CC>2) Krebs-Henseleit-puskuria (pH 7,4), ja niiden annetaan stabiloitua suunnilleen tunnin ajan, jona aikana kudoshaude tyhjenne-35 tään useaan kertaan. Yksittäisiä eteissupistuksia seurataan 28 8 1 0 9 6 kardiotakometriin ja Grass-monikanavapiirturiin yhdistetyllä paineanturilla. Sen jälkeen kun on saatu annos-vaste-käyrä histamiinille, kunkin eteisen sisältävään hauteeseen vaihdetaan useaan kertaan tuore puskuri ja eteiset tasa-5 painotetaan uudelleen pohja-arvoihin. Pohja-arvojen palauttamisen jälkeen lisätään testattavia yhdisteitä valittuja loppupitoisuuksia vastaaviin määriin asti, ja määritetään taas histamiinin annosvastekäyrä antagonistin läsnäollessa. Tulokset ilmoitetaan annossuhteina: määritetään niiden his-10 tamiinipitoisuuksien suhde, jotka vaaditaan, jotta saavutetaan puolet maksimistimulaatiosta, antagonistin ollessa läsnä ja puuttuessa, sekä H2~reseptoriantagonistin näennäinen dissosioitumisvakio pA2.
Esimerkin 5 mukainen yhdiste* ja esimerkin 6 tuotteet 15 a*, b*, c,f,g,j ja 1 - o antoivat kaikki pA2-arvoiksi vähin tään 6,9. Edulliset esimerkin 5 mukaiset yhdisteet ja esimerkin 6 tuotteet a*, b*, f, j, 1, m ja n antoivat pA2-arvoiksi vähintään 7,2. (*Testattiin dihydrobromidisuolana).
Etanolin aiheuttamien haavaumien synnyn ehkäisy 20 rotilla Tämän keksinnön mukaisten tuotteiden mahahaavoja ehkäisevä vaikutus määritettiin myös rottakokeilla, joissa tutkittiin etanolilla indusoituja mahahaavoja. Tässä testillä yön yli paastolla pidetyille urosrotille annetaan lääkettä (annos 25 30 tai 3 mg/kg) tai vettä suun kautta 15 minuuttia ennen kuin niille annetaan suun kautta annos (1,0 ml) absoluuttista etanolia. Tunnin kuluttua antamisesta eläimet (8/ryhmä) tapetaan, ja mahalaukuista tutkitaan leesioiden esiintyminen. Tapon jälkeen vatsa avataan ja mahanporttiin asetetaan lukkiutuva 30 hemostaatti. Mahalaukkuun injektoidaan 6 ml 4-%:ista formalde-hydiliuosta mahasyöttöletkua käyttäen, ja toista lukkiutuvaa hemostaattia käytetään ruokatorven sulkemiseen. Mahalaukku poistetaan ja avataan isokaarretta pitkin, ja siitä tutkitaan haavaumien synty.
h 29 8 1 0 9 6
Etanolin aiheuttamien leesioiden määrän arviointia n käytetty arvostelusysteemi on esitetty alla.
Haavaumien arvostelutaulukko Pistemäärä Määrittely 5 1 Normaalilta näyttävä mahalaukku 2 Pistemäisiä leesioita 3 Leesioita 2 tai vähemmän; pistemäisiä leesioi ta voi olla mukana 4 Leesioita yli 2; pistemäisiä leesioita voi 10 olla mukana 5 Verta vuotavia leesioita
Haavaindeksi kullekin eläinryhmälle lasketaan seuraavasti :
Haavaindeksi = (ryhmän pistemäärien summa) x (haavau-15 mien lukumäärien summa ryhmässä) x (se osuus ryhmästä, jolla esiintyi merkkejä haavaumista).
Haavaumien prosentuaalinen inhiibtio lasketaan seuraavasti :
Inhibitio-% = 100 x /.(vertailuryhmän haavaindeksi) -20 (lääkekäsitellyn ryhmän haavaindeksi)J/(vertailuryhmän haavaindeksi)
Suun kautta annettuna annoksena 30 mg/kg esimerkin 5 mukainen yhdiste ja esimerkin 6 tuotteet a - c, f, j, 1, m ja o ehkäisivät etanolin aiheuttamia haavoja vähintään 77 %.
25 Samaa annostusta käytettäessä esimerkin 6 mukaisten yhdisteiden c, f ja o soluja suojaava (sytoprotektiivinen) vaikutus oli 90 % tai sitä suurempi. Suun kautta annettuna annoksena 3 mg/kg esimerkin 5 mukainen yhdiste* ja esimerkin 6 tuotteet a*, b*, f, j jal saivat aikaan vähintään 40 %:n 30 inhibition, ja esimerkin 5 mukainen yhdiste* ja esimerkin 6 tuote f saivat aikaan vähintään 48 %:n inhibition. (*Tes-tattiin dihydrobomiridisuolana).
30 81 096
Seuraavassa taulukossa I esitettyjen terapeuttisten vertailukokeiden tuloksista Ilmenee kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yllättävät ominaisuudet US-patenttijulkaisusta 4 374 843 tunnettuihin lähelsintä tekniikan tasoa edusta-5 viin yhdisteisiin nähden. Vertailukokeissa tutkittiin yhdisteiden histamiini-H2-antagonismi sekä soluja suojaava vaikutus (etanolilla aiheutettujen haavaumien inhibitio rotilla)). Nämä kokeet suoritettiin edellä kuvatulla tavalla.
10 li 31 81096 ra 3 3
01 I
•S «
Il tH
M -HO
x £ _ 10 ^ o
C o X
a} “} li _ 5 ω e H S w o
^ 3 3 CO
ί *> a o<o flj a: h
Li Ή I—1
O) (0 <D
4J > W (0 AI β C ·· <0 O 3
H η £ ζ P
C X Λ G P * ho <o ra ο)οπσ)'«#νοιητ}ΐοησι·^’ _*, -H ’“l.CvVOVO^HCSOOrHvrvO^'C^
Ό II 0 ^ C 'W' >-/ >«—✓ S/ 'W' s-/ 'W' N-/ >W
γ -h 3 i λ
—( P t e S
z -—\ (ua 2 -h y g as « +j / ra k 3 o a) — s' 2 h 3 ra
^ β O ω -H
_/ τη II Ui 'H
Λ G X
2 rs, a) //m Ό ·> -H (0 H r> '/ S -H K g g w —λ /z ra o ra h O ' / P -H 3 * 2 =< ra il c x -¾ \ re -h ora 3 \S TJ >* O 3
H i5 £ (0 3 '*C'*«-lO»-I.H^'COCOCO
3 rL > -μ ^οοΓ^οοοοοοοσ'-^Ή (0 * P βφν**»»****** E-< CO) «Ργ-ΙΗΟιΗΟΗΟΗΟΟΗ ra a) i h p p M <o ra ra s x
H -H I
(0 Ό -H
X JS c
3 > -H
g "H
P g nfOCSOOOVOCvvDfsjTliC^Crv ^ o) ra hm pojr^r^r^t^vor^r^c-.f-vovo ^ ·η ra ra -h c Ai s ra 3 γί > g s ra n U m n ra ''** n x n ' * x «h o o x n o 1 n X m O Xl
X « n X # m U Ή C mOXXUX^'wH
ra |H | Λ « IO O » «) (M » >1 > XI rs nXOoiXUXX>1
n x XmOXmOOmC
ra u ou-ioo-n^ora
X mm ^ I X m H X m H "H
XX rnHOXOUXOP * mm SC O I mil mil 32 81 096
H
μ to φ tn
•H
H O) S * tO s.
μ oi
O E
P 5 <0 ° ^ Zl m o h 0 e $
M tO
o X
tO CO o
s « I
3 H «
J< H M
•H Q) ** tO CO _ > V< 00 «1 ö
S ''“S /-—v «n z^S z·1·'* ζ«·^ι z*“S />·^. z^N /"—«», ^"N z—V z*·^. Z·"*s /"—S
£ a cooovoooHtncMHONOcac^o^ooNaivo o
Jq u eoNStooiaotoiHcoaototininconNh ts T? ftp c 2 1 3 S w -p to 3 tj _, β Φ <0 ·η c
V 0 G
_3 3 ^ H to
O W mJ
tn £ (0 - i
3 S
Ji G 2 OOiCtTiTCCTiC^C^vOt^H
P Or t^ es ©c^ihcoooc^cdoo G c o n to λ n ιί μ
<0 OlSj ·> * G '.vvksvvs<i)(D(>)CTtOC,'Oif> iH
J tO n O H μ O H O H rS O O H GG*V%^*K v μ ^ z* μμίΝΟμμμμ μ G τ -H > >
H (0 S -H -H -H
1 μ -H Ή o ~ jg μ μ * ® 5 xx
Xl G (0 (0 3 -h n coMiHc^txiinintyiC^oOHGGivOHivoiN co μ G ^1 ^ ^ v s I v ^ ^ 3 μ DJ tO tOS-C^C^tOvOf'»^ I Γ»> I to IS s (0 μ e·* e (0 μ N ~ w se
μ rt o r» in se I
s aeNN i s se o 3
n U 3C 33 μ O O — »H
se i o o h i i k i 0 μ ι ι Sr» μ μ U es 1 H μ μ .» Sn 33 μ μ μ ι ι h I μ S μ μ Μ03ίμ>ι>ιμμ « 031 Η >ι >ι >ι ο. Λ^θΗ>ι>ιΗΗ®
pi Ό Ρΐ pi h n ia h » h X in 0) S v pl *0 *0 pi pl O
Sh μ μ μ .» »h .» *» .» »» o h g «s μ μ n ^ ι PP^^SCacaeSCKKwKOU «, μ μ μ & μ μ 3 >1 to (0 in « r- « » « zi r-HHU3^i>l3®H
μ Di g couuuuusco^ofcÄ α Οι μ Ε s I I 1 I I I I I I I «O I >i I I I I I I I Ρν« es οο μ es c G G G G es o es «ιη^μ^ΝΝίη o 11 33 81 096
•H
H
<0 <0 u •H O 10 μ ^
01 o X
|Λ \ Q Oi ω e co o 3 oo μ 3 (0 A! H H H (0 0) > co x (0 o (0 > g c <0 C 3 ία ο μ
•η μ H
0 oip 0)
3 I C —' > II
CO C0 G O 00 CO o 3 (0 P·- CO O' ^ (0 (0 '—· —- —' w ·
τη 1-) -Η O
3 ο μ
H 3 W CO
o co a) w
CO CO
o in ~ a 3 ω
3 N
X ~ μ
(0 -H O
τη E (0 · - ui e a 1-1 i—I ---- Η G 3 0 Ji o O Ol CO tfi
A! (0 3 Q
a: μ 3 ω 3 C ? <h «a) c rs o oo 3 I μ o vo co io (0 Γ4 H Gill 0]
Eh X <0 -Hi—iOO ¢0 1 « > 0
•H -H C
G -h G
-η μ <0 •h a: E 10 «0 to n c co μ < -H I 00 vo n
(0 Qj I 1 * -H
-rl I C^ VO G
X (0 (0 μ •H 3
H X
>i X Λ >i O 3 μ n co
C X N
a) u x ^ ov
Qt I O n
Η ·Η « X vO
Ή H X U
>ι >i « w n
>i >i O X
μ h m O o <D 3 X « m
*h I E Ή O X Q
Xl ιιι« ω es oo u * 34 81 096 o O o
m O Λ IA O IA O
O CO C Q(0(Ö Q CO 10 ω 3 wc wc «OP (0 3 (0 3
W P P CO P P ö) P P
3ΗΦ 3 P P 3 P P
P 0) C P φ O p O) φ
3 09 C 3 09 C 3 09 C
Ä ^ e X X ti * * 2 H O 1-10(0 PO (0
(0 C -H (0 C (0 C
>Hp > 2 p > 2 p
(0 09 (OP (OP
(0 O) (0 0) (0 09
> <*> 03 > # φ ><*>(D
(0 i p to i co ίο i ra
(0ö)P (OCOP (OtOP
•o 3 (0 -i ί -i ^ n 3 H 1-)3P
O (0 (0 VO ON CO ON O (0 (0 ^1 ^1 O <0 (0 -i -i
3i-)pvOOOCTtCO 3 τη (0 CO VO 3i-)(0HvO
0) O O — 1-- CO O l-l P C^ CO O M N vO
3 30^w 3 0—-- (0 0) -1 (0 (0 (0 0) i-)wcr -n w o i-]wO)
3 X 3 X 3 X
P P \ P P \ H p \ 0(001 0(001 0(00 co p el w p el co p el
P P P
e « e «o e co e to e m «o
P P P P PE
c 3 fi 3 cp O X O J* 0 3
O CO O CO o X
(0 3 CO vO (03inp«· (00) ·· P 3 N O) P 3 OP> p 3
X C > iiCC ·· C > 11 ·· C 3 PO
Z (0 0) P O d) 0) IO 10 ID PO X (0 > CU O' -1 IP CC IP Ζίφιι
3 II rj P PP Il m P ~ P PO
3 K (0 >> K <0 il KP
Λ X I K PPXIK 1(0
P P PP P XPW
(0 1 C P P 1 c c "P KP ÄÄKP ip ^up (OCOP z p
E C C E E
H II (0 P P 1(0 D 3
P (n CO P P P
o ><co< jxcdn p vo >i m N o <N
X P Qj Cl Cl P <| '1 p <1 11
X 1® 1 K oj C^ Ci iKÖJcilS
3 P P P
P a) 0) a) 3 (0 0) (0
(OP p P
"E* o) m m
P P P
Ό Ό Ό
A AA
>1 >1 >1 P p p 0) 0) O) 0) 0) 0) n <1 P P mm P h h
(0 mmmm(0 τ-i r-t lö KK
X KK X «« 3 h | K K X X 3 ««3 ου E XI « « « λ E ή I OO E η I il o o o o xl i i xl c c -i i i i i -1 c c -i H CCCCh h C PC c (0 K P (0 (0 > o >, > > (0 m (0 (0 (0 -Ί P (0 (0
X mm3 K K
X X Xl mm mm
• ι·| mOl · i· [ XX · K X
m xl xo^p o xl oz q xl zo il 35 81 096
•H
H
H (O
(O (O
μ μ o o
m CT
Q X
ω \
CT
co ε 3
μ O
3 CO
X
-H <0
H (OH
> H
(0 Φ
> <0 CO
(0 > Ai <0 <0 O (0 —» tv tv X (OCC'-'OO^O'i
^ 1-)C301DC^HH
O (O+J-W^WS^W
μ s μ 0) CD <#> φ
φ ι G
μ <ο co e CD n 3 (0 H 3 (0 Ό H τη -rl λ o o μ >i en 3 m co Φ μ — m φ s m χ x x x
•H N
(0 N H II II
Τ' Ai *
3 3 00 tH »H r-l rH
3 ε k cc k k
Ai (0 μ CO τη (0 (0 (0 (0 <0 fli τη τη τη τη (0 τη 00 <ο έ SO m m m <ν Η
TfosaaB® 3 h tv ο 2 ο ζ α: C0 II m Ο Η Ν Ν Η 3 α: * 3 co Λ 0ϊ * » » » κ* ' 3 G Ρϊ DS ® Οί ΦΟ Η 3 * μ 3 WK'''' Η (0 Η Ζ 10 10 S X (0 ΐτ> (0 2 2 Ui a; n n n
H II II
3 X X X
τη XX
•Η ν * * Ρ +> tfi X κ - - φ μ ο ϋ α 2 ζ φ c μ Φ ν ιι ιι ιι ιι co μ •η <ο ><><>«>« >* ~ cococooo Ό 0< ν ν ν ν ν .G I τν ^ ,-ν ,-ν Qj t>- o- c— r~- t>- >i W (0 Λ ϋ Ό Φ 3 ^ —- —' —1 w μ 3 μ φ
G
G
3 E-· ® Λ ϋ O Φ ω w <wr w w ^ 36 81 096
Valmistus A
Yleismenetelmä N-substituoitujen 3-syanoguanidii-nien (V) valmistamiseksi.
5 R^NH + HN(CN)2 -♦ R1R2NC-NCN (V) nh2 (i) l-n-heksyyli-3-syanoguanidiini (V, R1 - n-C^H:3, R2 =H)
Seosta, joka sisälsi 13,8 g (0,10 mol) n-heksyyli-10 amiinihydrokloridia, 8,9 g (0,125 mol) disyanimidiä ja 75 ml n-butanolia, sekoitettiin samalla refluksoiden 3 h. Sen jälkeen seos jäähdytettiin ja suodatettiin saostuneen suolan poistamiseksi, ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin siirappimaista ainetta, joka kiteytettiin dioksaanis-15 ta. Massaspektrl (m/e):169 (molekyyli-ioni).
(ii) Seuraavat N-substituoidut 3-syanoguanidiinit, jotka vastaavat alla esitettyä kaavaa, valmistetaan asianmukaisesti amiinista R1R2 NH edellä esitettyä menettelytapaa käyttäen.
20 R1 R2 C*NCN (V) nh2 R^ Massaspektrl molekyyli-25 ioni (m/e) n-butyyli H 141 n-pentyyli H 155 n-heptyyli H 183 n-oktyyli H 197 30 n-nonyyli H 211 2-heptyyli H 183 2-oktyyli H 197 C6H5 H 160 C6H5CH2 H 175 35 C6H5(CH2)2 H 188
II
37 81 096 51 Massaspektri, molekyyli-ioni (m/e) C6H5(CH2)3 H 201 C6H5(CH2)4 H 217 5 4-ClC6 H4 CH2 H 208 4-ClC6H4 (CH2 )2 H 222 4-ClC6 H4 (CH2 )3 H 237 4-CH3 OC6 H4 CH2 H 204 4-CH3 0C6 H4 (CH2 )2 H 218 10 2-tienyyllmetyyli H 180 n-heksyyli CH3 183 — (CH2)5— 152 1- naftyylimetyyli H 224 2- naftyylimetyyli H 224 15 2-furyylimetyyli H 164 3- pyridyylimetyyli H 175 (ill) Käytettäessä edellä esitetyssä menetelmässä sopivaa amiinia Ι^Ι^ΝΗ ja disyanimidiä HN(CN)2 saadaan vastaavia yhdisteitä I^i^NONCN.
20 NH2 38 81 096
Valmistus A (jatkoa) _ R2
CH3CCH2lg H
(ch3i2ch(ch2i7 H
Cch3i2ch(ch2)5 ch3 ch3cch2i5c(ch3i2- c2h5 (CH-)-CH(CH_1- i-C,H^ 10 3222 37 CH3CH(CH3)(CH2)3 n_C4H9
2- BrCgH4 H
3- BrC6H4CH2 CH3 15 4-IC6H4CCH2)2 CH3 2”CH3C6H4(CH2^ 3 C2H5 3- N°2C6H4(ch2)4 n-C3H7
4- NH2C6H5 H
20 3-HOC6H4CH2 CH3 4“FC6H4 S“C4H9 4_CNC6H4 CH3
4-(COOCH3)CgH4 H
U, CH3 ch2 _^CH2 jnf c2h5 3 0 CH3OC^O^ i 3 o GX n-C3H7 ‘Ca2>2 li 39 81 096
Valmistus B
Yleismenetelmä N-substituoitujen guanyylitioureoi-den (IV) valmistamiseksi: S
r1r2n-c=ncn + H0S r1r2nc=ncnh0 (IV) 5 NH? NH- Δ Δ 1 (i) 1 - (n-heksyyliguanyyli) tioureaa (IV, R ^n-C^-H^, R^-H)
Menetelmä on muunnelma Kurzerin kantayhdisteelle 1 2 (R = R = H) esittämästä (Org. Syn. Coll., Voi. IV, s. 502) menetelmästä.
10 Seoksen, joka sisälsi 4,5 g (0,027 mol) 1-n-heksyyli- 3-syanoguanidiini, 75 ml metanolia ja 0,5 ml dietyyliamii-nia, läpi johdettiin rikkivetykaasua 8 h. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, jonka jälkeen seoksen läpi johdettiin jälleen I^Siä 6 h ja seosta sekoitettiin 15 taas yön yli. Tässä vaiheessa ohutkerroskromatografia osoitti reaktioseoksen sisältävän vielä lähtöainetta. Seosta refluk-soitiin johtaen samalla sen läpi I^Srä 6 h ja refluksointia jatkettiin yön yli. Liuos haihdutettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin pikakromatografiaa hyväksikäyttäen ja 20 käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina klorofor-mimetanoliseosta (9:1), jolloin saatiin 4,49 g tuotetta. Massaspektri (m/e):202 (M+).
(ii) Vaihtoehtoisesti yhdisteitä (IV) voidaan valmistaa Cutlerin ja Shalitin(US-patenttijulkaisu 4 009 163, 25 esimerkki 17) menetelmällä, jota valaistaan alla 1-(bentsyy-liguanyyli)tiourean valmistuksella.
Liuokseen, joka sisälsi 6,73 g (38,6 mmol) 1-bentsyy-li-3-syanoguanidiinia 100 ml:ssa metanolia, lisättiin 2 ml dietyyliamiinia, ja seos jäähdytettiin 0°C:een ja kyllästet-30 tiin rikkivetykaasulla. Kylmä liuos siirrettiin ruostumattomasta teräksestä valmistettuun pommiin, joka suljettiin ja jota kuumennettiin 80°C:ssa 48 h. Sen jälkeen seos siirrettiin pulloon ja huuhdottiin typellä ylimääräisen rikkivedyn poistamiseksi, ja liuotin haihdutettiin alipaineessa. Jäljel-35 le jäänyt öljy puhdistettiin pikakromatografiaa (silikageeli) 40 8 1 0 9 6 hyväksikäyttäen ja eluoiden kloroformi-metanoliseoksella (20:1), jolloin saatiin 3,06 g tuotetta vaaleankeltaisena öljynä. Massaspektri (m/e):209 (M ).
(iii) Loput valmistuksessa A osassa (ii) aikaansaa-5 dut 1-substituoidut 3-syanoguanidiinit muutetaan N-substi-tuoiduiksi guanyylitioureoiksi, jotka vastaavat kaavaa (IV) edellä kuvatuin menetelmin.
S
ti r1r2c=ncnh„ (IV) 10 · 2 NH2 1 2 R R Massaspektri, molekyyli- _ _ ioni (m/e)__ n-butyyli H 174 15 n-pentyyli H 188 n-heptyyli H 216 n-oktyyli H 230 n-nonyyli H 244 2-heptyyli H .216 20 2-oktyyli H 230 C,H H 194 6 5 C CH (CH_) H 222
6 b II
C6H5(CH2)3 H 236 C6H5(CH2)4 h 250 25 4-C1C.H.CH. H 243 6 4 2 4-ClC6H4(CH2) H 256 4-ClCcH . (CH.) , H 170 O 4 Z 6 4-CH_0CcH CH„ H 238 3 6 4 2 4-CH-OC^H. (CH.)_ H 252 3 6 4 2 2 30 2-tienyylimetyyli H 214 n-heksyyli CH^ 216 -(CH2>5 -
II
4i 81096
Valmistus C
2-hydroksimetyyli-4-bromiasetyyli-imidatsolihydro-bromidi_ (i) 3-bromi-4-etoksi-3-buten-2-oni 5 Seosta, joka sisälsi 400 ml absoluuttista etanolia ja 60 ml tolueenia, refluksoitiin, ja 20 ml atseotrooppia poistettiin Dean-Stark -erottimen kautta. Etanoli-tolueeni-liuokseen lisättiin 33,0 g (0,2 mol) 3-bromi-4-hydroksi-3-buten-2-onia ja refluksointia jatkettiin 2 h, jona aikana 10 poistettiin erottimen kautta kolme yhtä suurta, 20 ml:n, erää etanoli-tolueeniatseotrooppia. Liuos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 38,6 g (100 %) 3-bromi-4-etoksi- 3-buten-2-onia liikkuvana öljynä. H-NMR (DMSO-d^) ppm (delta): 8,21 (s, 1 H), 4,23 (q, 2 H), 2,33 (s, 2 H), 1,31 15 (s, 3 H).
(ii) 2-hydroksimetyyli-4-asetyyli-imidatsoli 9,7 g (0,05 mol) 3-bromi-4-etoksi-3-buten-2-onia sekoitettiin 5,53 g:aan (0,05 mol) hydroksiasetamidiini-hydrokloridia 100 ml:ssa asetonia, jolloin muodostui suspen-20 sio. Tähän suspensioon lisättiin 25°C:ssa 11,5 g (0,1 mol) 1,1,3,3-tetrametyyliguanidiinia 5 minuutin jakson aikana.
48 tunnin sekoittamisen jälkeen suspensio suodatettiin, ja emäliuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin öljy, joka käsiteltiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina 25 silikageeli 60:ä (E. Merck) ja eluenttina kloroformia, jolloin saatiin 1,48 g (21 %) 2-hydroksimetyyli-4-asetyyli-imidatsolia, sp. 147 - 148°C. ^H-NMR (DMSO-d-) ppm (delta):
O
7,73 (s, 1H), 5,46 (hyvin leveä s, 1 H), 4,5 (leveä s, 2 H), 2,4 (s, 3 H).
30 (iii) 1,826 g (0,013 mol) 2-hydroksimetyyli-4-asetyyli- imidatsolia liuotettiin 40 ml:aan 48-%:ista bromivetyhappoa, ja liuokseen lisättiin 2,1 g (0,013 mol) bromia. Reaktioseos lämmitettiin 80°C:een 2 h:ksi ja haihdutettiin sen jälkeen alipaineessa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Tätä ainet-35 ta trituroitiin isopropyylieetterin kanssa, ja tulokseksi 42 81 096 saatu kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 g (56 %) 2-hydroksi- metyyli-4-bromiasetyyli-imidatsolihydrobromidia, sp. 183°C 1 (hajoaa). H-NMR (DMSO-dg) ppm (delta): 8,8 (s, 1 H), 4,8 5 (s, 2 x 2 H).
Valmistus D
4-asetyyli-2-metyyli-imidatsoli (i) 1,2-dikloori-1-buten-3-oni (CH,COC=CHCl) J % _Cl 10 Seos, joka sisälsi 392 g (5,0 mol) asetyylikloridia ja 1817 g (18,75 mol) cis,trans-1,2-dikloorietyleeniä vedettömissä olosuhteissa, jäähdytettiin 0°C:een (asetoni-hiilihappo jäähaude) . Tähän lisättiin vähitellen 734 g (5,5 mol) vedetöntä alumiinikloridia pitäen seoksen lämpö-15 tila samalla 25°C:n alapuolella; alumiinikloridi huuhdottiin vielä 606 g:lla (6,25 mol) 1,2-dikloorietyleeniä. Lisäyksen päätyttyä jäähdytyshaude poistettiin, ja seosta refluksoi-tiin (50 - 60°C) yön yli. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin jäiden sekaan, orgaaninen kerros erotettiin, ja vesikerros 20 uutettiin metyleenikloridilla (3 x 500 ml). Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia sekoitettiin voimakkaasti, lisättiin 450 g natriumkloridia, ja erottunut pieni vesimäärä poistettiin. Orgaaninen kerros suodatettiin piimään (Celite) läpi epäorgaanisten suolojen poistamiseksi ja lisättiin sitten liuok-25 seen, joka sisälsi 748 g (6 mol) natriumkarbonaattimonohyd-raattia ja sellaisen määrän vettä, että liuoksen kokonaistilavuus oli 2,5 1. Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 1,5 h, ja saostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja pestiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros erotettiin, 30 vesikerros uutettiin metyleenikloridilla (2 x 200 ml), ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (Na2SO^). Liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa, ja jäljelle jäänyt öljy tislattiin, jolloin saatiin 517,5 g (74,5 %) tuotetta vaaleankeltaisena nesteenä, kp. 40 - 52°C/8 mm. ^H-NMF 35 (CDCl^) Ppm (delta): 2,50 (s, 3 H), 7,55 (s, 1 H).
Il 43 8 1 0 9 6 (ii) 2-kloori-1,1-dimetoksi-3-butanoni(£H COCHCH(OCH ) 7 _J Cl_J 2
Liuokseen, joka sisälsi 297 g (5,5 mol) natriummetok-sidia 5 l:ssa metanolia ja jonka lämpötila oli 0°C, lisät-5 tiin hitaasti 695 g (5,0 mol) 1,2-dikloori-1-buten-3-onia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 0°C:ssa 1 h, lisättiin vielä 54 g (1,0 mol) natriummetoksidia, ja sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa 1 h. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, lisättiin vielä toinen grammamooli natrium-10 metoksidia, ja sekoittamista jatkettiin 1 h. Seos suodatettiin (suodatuksen apuaine) suolojen poistamiseksi, ja suolat pestiin tuoreella metanolilla. Suodos väkevöitiin alipaineessa lietteeksi, joka liuotettiin isopropyylieetteriin ja pestiin vuorostaan vedellä, kylläisellä natriumvetykarbonaatti-15 liuoksella ja natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Uuttoliuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin tuotteen pääjae, joka painoi 628 g (75 %), kp. 66 - 75°C/8 mm. 1H-NMR (CDCl3) ppm (delta): 2,33 (s, 3 H), 3,43 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 4,23 (d, 1 H), 20 4,63 (d, 1 H).
(iiia) 500 mlsaan dioksaania lisättiin 83,5 g (0,50 mol) 2-kloori-1,1-dimetoksi-3-butanonia, 94,5 g (1,0 mol) asetamidiinihydrokloridia ja 123 g (1,5 mol) natriumase-taattia, ja seosta refluksbitiin yön yli. Jäähdytetty reak-25 tioseos suodatettiin silikageelikerroksen läpi lasisintteriä käyttäen 3500 ml:11a dioksaania huuhtoen. Suodos ja pesu-liuokset yhdistettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin jäljelle jäi öljy, joka puhdistettiin kromatografisesti si-likageelipylväässä (600 g) eluoiden etyyliasetaatilla. Ke-30 rättiin 200 ml:n jakeita. 16 jakeen jälkeen eluointi suoritettiin etyyliasetaatti-metanoliseoksella (95:5). Jakeet 18-35 yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 28,82 g (46,4 %) haluttua tuotetta. Kiteytettäessä tuote uudelleen etyyliasetaatti-isopropyylieette-35 riseoksesta (1:1) saatiin 19,27 g (31 %) kiteitä, sp. 132-133°C.
44 8 1 0 9 6
Vielä 4,24 g (6,8 %) tuotetta saatiin käsittelemällä emä-liuos uudelleen. ^H-NMR (CD^OD) ppm (delta): 2,40 (s, 3 H), 2,43 (3 H), 7,68 (s, 1 H).
(iiib) Seosta, joka sisälsi 1,66 g (10 mmol) 2-kloori-5 1,1 ,-dimetoksi-3-butanolia, 1,43 g (15 mmol) asetamidiini- hydrokloridia ja 2,05 g (25 mmol) natriumasetaattia 50 ml:ssa dioksaania, refluksoitiin 24 h. Dioksaani haihdutettiin alipaineessa, ja jäljelle jäänyt öljy käsiteltiin pikakroma-tografiaa hyväksikäyttäen ja käyttäen adsorbenttina silika-10 geeliä (etyyliasetaatti-heksaani-seos suhteessa 40:60, 40 mm), jolloin saatiin kolme jaetta. Kolmas jae, valkoinen kiinteä aine (1,121 g), käsiteltiin uudelleen kromatografisesti (40 mm, asetoni), jolloin saatiin 933 g (75,1 %) tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, joka oli CDCl^issa ajetun 15 NMR-spektrinsä ja silikageeli-TLC:n (yksi täplä, metanoli- kloroformiseos suhteessa 1:9) perusteella arvioituna puhdasta.
Valmistus E
4-asetyyli-2-metyyli-imldatsoli (i) 1-bentsyyli-2-metyyli-imidatsoli 20 Suspensioon, joka sisälsi 2,4 g (0,1 mol) natrium- hydridiä 50 mlrssa dimetyyliformamidia typpikaasukehän alla, lisättiin 8,2 g (0,1 mol) 2-metyyli-imidatsolia sekoittaen samalla. Tapahtui hidas eksoterminen reaktio lämpötilan kohotessa 43°C:een. Läitmön kehityksen lakattua reaktioseos läm-25 mitettiin höyryhaudetta käyttäen 70 - 75°C:een puoleksi tunniksi ja sen jälkeen 95 C:een 15 minuutiksi reaktion saattamiseksi loppuun, mistä oli osoituksena kaasun kehityksen lakkaaminen. Sen jälkeen se jäähdytettiin 68°C:een, ja siihen lisättiin pisaroittain 12,7 g (0,1 mol) bentsyyliklori-30 dia. Tapahtui eksoterminen reaktio lämpötilan kohotessa 95°C:een. Lisäyksen päättymistä seuranneen puolen tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 600 ml:aan vettä, ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt uuttoliuokset pestiin perätysten vedellä 35 (1 x 400 ml), kylläisellä natriumkloridiliuoksella (1 x 100 ml)
II
45 81 096 ja sitten 6 N HClrllä (1 x 50 ml). HCl-pesuliuos uutettiin eetterillä ja tehtiin sitten emäksiseksi lisäämällä natrium-hydroksidia. Erottunut keltainen öljy uutettiin eetteriin, ja uuttoliuos kuivattiin (MgSC>4) ja haihdutettiin alenne-5 tussa paineessa, jolloin saatiin vaaleankeltainen öljy.
Saanto oli 11,5 g (60,5 %). NMR osoitti, että tuote saatiin monohydraattina. Sitä käytettiin sellaisenaan hydroksimety-lointireaktiossa.
(ii) 1-bentsyyli-4-hydroksimetyyli-2-metyyli-imidatsoli 10 Seosta, joka sisälsi 8,5 g (0,05 mol) 1-bentsyyli-2- metyyli-imidatsolimonohydraattia, 50 ml 36-%:ista formaldehydiä, 6 ml etikkahappoa ja 8,0 g (0,098 mol) natriumase-taattia, sekoitettiin ja refluksoitiin 26 h. Sen jälkeen sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa viikonlopun yli (noin 65 h), 15 ja se neutraloitiin kiinteällä natriumkarbonaatilla. Neutraali liuos uutettiin etyyliasetaatilla, ja uuttoliuos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy. öljyyn lisättiin vettä (10 ml) ja isopropanolia (50 ml), ja liuosta sekoitettiin yön yli, jonka jälkeen se 20 haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu öljymäinen jäännös liuotettiin veteen, ja liuos tehtiin vahvasti emäksiseksi kiinteätä natriumhydroksidia lisäämällä. Liuos jäähdytettiin, siihen lisättiin dietyylieetteriä, jolloin muodostui kaksi kerrosta, ja muodostunut valkoinen kiinteä aine pois-25 tettiin suodattamalla ja ilma kuivattiin. Saanto oli 1,8 g (18 %), sp. 140 - 146°C. Tuote puhdistettiin liuottamalla se 30 ml:aan kuumaa (50°C) etyyliasetaattia ja suodattamalla. Väkevöitäessä suodos noin kahteen kolmasosaan tilavuudestaan ja jäähdytettäessä saatiin 1,3 g valkoista kiinteätä 30 ainetta, sp. 147-151°C. Ohutkerroskromatografia etyyliase-taatti-metanoli-dietyyliamiiniseoksessa (80:10:10) antoi tulokseksi yhden ainoan täplän.
46 81 096 (iii) 1-bentsyyli-2-metyyli-imidatsoli-4-karboksaldehydi
Lietettä, joka sisälsi 9,0 g (0,446 mol) 1-bentsyyli- 4-hydroksimetyyli-2-metyyli-imidatsolia, 750 ml metyleeni-kloridia ja 50,0 g (0,575 mol) mangaanidioksidia, sekoitet-5 tiin huoneen lämpötilassa 2 h. Sen jälkeen se suodatettiin, suodatuskakku pestiin metyleenikloridilla, ja suodos ja pesu-liuokset yhdistettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa öljyksi. Öljy liuotettiin 100 ml:aan dietyylieetteriä ja liuokseen lisättiin 100 ml heksaania ja kiteytymiskeskuksik-10 si muutama kide otsikon mukaista yhdistettä. Haihdutettaessa liuos typpivirran alla ajoittain heksaania lisäten saatiin kiteistä tuotetta, joka eristettiin suodattamalla; saanto 7,2 g (81 %), sp. 57 - 60°C.
Toinen erä tuotetta saatiin väkevöitäessä suodos; 15 sp. 57 - 59,5 °c. Kokonaissaanto = 89,4 %.
(iv) 1-bentsyyli-4-(1-hydroksietyyli)-2-metyyli- imidatsoli__
Liuokseen, joka sisälsi 7,2 g (0,306 mol) 1-bentsyy-li-2-metyyli-imidatsoli-4-karboksaldehydiä 100 ml:ssa tet-20 rahydrofuraania, lisättiin 15 ml (0,044 mol) 2,9 M tetra-hydrofuraaniin tehtyä metyylimagnesiumkloridiliuosta. Valkoinen sakka muodostui välittömästi. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja kuumennettiin sitten 50 ml:n kanssa 25-%:ista ammoniumkloridin vesiluosta. Sakka 25 erotettiin suodattamalla, pestiin tetrahydrofuraanilla ja ilmakuivattiin. Suodos ja pesuliuokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteä jäännös. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan kiehuvaa etyyliasetaattia, liuos kuivattiin (Na2SO^) ja 30 väkevöitiin puoleen tilavuudestaan alennetussa paineessa. Jäähdytettäessä erottunut kiinteä aine suodatettiin erilleen ja ilmakuivattiin. Kokonaissaanto = 7,1 g (90 %);
162,5 - 167,5 °C
47 81 096 (v) 4-(1-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidatsoli
Parr-ravistimeen asetettiin 10,0 g (46,23 mmol) 1-bentsyyli-4-(1-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidatsolia, 60 ml metanolia ja 2,0 g 5-%:ista palladium/hiili-kataly-5 saattoria (50 % vedessä). Seokseen syötettiin vetykaasua 2,04 atm:n paineeseen saakka, seos kuumennettiin 50°C:een, ja sitä ravisteltiin 16 h. Se jäähdytettiin 30°C:een ja suodatettiin piimään läpi, ja suodatuskakku pestiin 10 ml :11a metanolia. Suodos ja pesuliuos yhdistettiin ja haihdutettiin 10 alennetussa paineessa, jolloin saatiin 6,44 g (saanto 97 %) otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
Tuote voidaan kiteyttää lisäämällä riittävästi tetra-hydrofuraania öljyn liuottamiseksi ja sekoittamalla liuosta ympäristön lämpötilassa 2 h. Valkoinen kiteinen aina kerät-15 tiin suodattamalla ja ilmakuivattiin; sp. 107-111°C.
(vi) Refluksoituvaan seokseen, joka sisälsi 1240 g (0,989 mol) 4(5)-(1-hydroksietyyli)-2-metyyli-imidatsolia 10 l:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 10 minuutin jakson aikana 2200 g (25,293 mol) mangaanidioksidia. Seosta refluk- 20 soitiin yön yli (18 h), jonka jälkeen se suodatettiin piimään läpi. Suodatuskakku pestiin 4 litralla tetrahydro-furaania.
Kahdesta sellaisesta reaktiosta saatuja yhdistettyjä suodoksia ja pesuliuoksia sekoitettiin, ja ne väkevöitiin 25 ilmakehän paineessa noin 6 l:n tilavuuteen, jossa vaiheessa seos jähmettyi. Lisättiin etyyliasetaattia (2 1), ja seosta kuumennettiin liuoksen muodostamiseksi ja tetrahydrofuraanin mahdollistamiseksi. Seoksen muuttuessa kiinteäksi lisättiin vielä 2 1 etyyliasetaattia, ja kuumennus toistettiin. Seok-30 sen muuttuessa kiinteäksi kuumennus ja sekoittaminen keskeytettiin, ja seos jäähdytettiin yön aikana. Lisättiin etyyliasetaattia (3,8 1), ja kiinteä massa rikottiin spaatelilla. Kun se oli sekoitettavaa, liete kuumennettiin 50°C:een 3 h:ksi, jonka jälkeen se jäähdytettiin tunniksi 5°C:een ja 35 suodatettiin imulla. Keltainen suodatuskakku pestiin 1,5 48 81 096 litralla etyyliasetaattia, jonka lämpötila oli 5^C, ja ilmakuivattiin sen jälkeen. Saanto = 1887 g (76,08 %), sp. 128 - 130°C.
Valmistus F
5 4-klooriasetyyli-2-metyyli-imidatsoli ja sen hydro- kloridisuola_____
Liuokseen, joka sisälsi 248 mg (2,0 mmol) 4-asetyyli-2-metyyli-imidatsolia 20 ml:ssa metyleenikloridia, johdettiin kuivaa vetykloridikaasua 5 minuutin ajan ja lisättiin 10 sitten 192 mg (5 mmol) vedetöntä metanolia. Tulokseksi saatuun liuokseen lisättiin 297 mg (2,2 mmol) sulfuryyliklori-dia, ja seosta sekoitettiin 1 h huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisättiin 10 minuutin välein kaksi 155 mg:n lisä-erää sulfuryylikloridia reaktion loppuunmenon varmistamisek-15 si. Lisättiin muutama millilitra metanolia, ja seos haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Tulokseksi saatu väritön öljy tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumvetykarbonaatilla. Saostunut kiinteä aine kerättiin, pestiin vedellä ja kuivattiin suuressa alipaineessa, jolloin saatiin 167 mg (53 %) 20 hienojakoista kiinteätä ainetta. H-NMR (DMSO-dg) ppm (delta): 2,25 (s, 3 H), 4,75 (s, 2 H), 7,8 (s, 1 H). Massaspektri (m/e): 158 (M+), 109 (M - CH2C1).
Toistettaessa edellä esitetty menettely samassa mittasuhteessa mutta ilman metanolia ja sitä seuranneita sulfuryy-25 likloridilisäyksiä ja sekoittaen 2 h huoneen lämpötilassa saatiin 395 mg (100 %) hydrokloridisuolaa, sp. 159 - 166°C (hajoaa).
Valmistus G
2-aminometyylinaftaleeni 30 Seosta, joka sisälsi 10,0 g (65,3 mmol) 2-syano- naftaleenia, 2,0 g Raney-nikkeliä, 100 ml etanolia ja 9 ml 2 väkevää ammoniumhydroksidia, hydrattiin 2,53 kg/cm :n paineessa 4,5 vuorokautta. Seos suodatettiin ja suodos väke-vöitiin alipaineessa, jolloin saatiin haluttua amiinia vä-35 rittämänä nesteenä, joka jähmettyi seisoessaan. Saanto oli 49 81 096 2,02 g. Silikageeli-TLC-levyillä esiintyi yksi täplä kohdassa, joka vastasi Rf-arvoa 0,1, käytettäessä kehitysliuot-timena kloroformi-metanoliseosta (19:1).
Valmistus H
5 2-(3-trifluorimetyylifenyyli)etyyliamiini (i) 2-(3-trifluorimetyylifenyyli)asetonitriili Seosta, joka sisälsi 12,0 g (61,5 mmol) m-trifluori- metyylibentsyylikloridia, 9,56 g (195 mmol) natriumsyanidia ja 60 ml dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 50 - 80°C:ssa 10 4 h, jonka jälkeen se kaadettiin veteen. Vesiseos uutettiin metyleenikloridilla, uuttoliuokset kuivattiin natriumsul-faatilla, ja liuotin haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 12,2 g keltaista öljyä, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa. ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 3,80 (s, 2 H), 7,60 15 (s, 4 H).
(ii) Seos, joka sisälsi 7,20 g (38,9 mmol) 2-(3-tri- fluorimetyylifenyyli)asetonitriiliä, 0,75 g Raney-nikkeliä, 30 ml etanolia ja 4,0 ml väkevää ammoniumhydroksidia, huuh- 2 dottiin typellä, jonka jälkeen sitä hydrattiin 3,5 kg/cm :n 20 paineessa 18 h. Katalysaattori poistettiin suodattamalla typen alla, ja suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 6,86 g (93 %) otsikon mukaista amiinia punaisena öljynä. ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 0,65 - 1,40 (bs, 2 H), 2,65 - 3,40 (m, 4 H), 7,30 - 7,60 (m, 4 H).
25 Valmistus I
Yleismenetelmää 3-aryylipropyyliamiinien, joiden 3 kaava on (R ) 2Ar (CHj) · valroistalniseksi kuvataan alla.
3-(4-n-propyylifenyyli)propyyliamiini (i) Etyyli/^-syano-3-(4-n-propyylifenyyli)akrylaatti7 30 Seosta, joka sisälsi 20,0 g (90 mmol) 4-n-propyyli- bentsaldehydidietyyliasetaalia, 20,4 g (180 mmol) etyyli-syanoasetaattia, 7,2 g (93,4 mmol) ammoniumasetaattia ja 60 ml tolueenia, refluksoitiin 6 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tulokseksi saatu seos uutet-35 tiin etyylieetterillä ja kuivattiin (MgSO^), ja haihtuvat 50 81 096 aineosat haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 23,0 g epäpuhdasta keltaista öljyä, joka puhdistettiin kromatogra-fisesti silikageelipylväässä eluoiden metyleenikloridi-heksaani-seoksella (2:1), jolloin saatiin 20,58 g (94 %) 5 haluttua tuotetta. 1H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 0,85 - 1,95 (m, 8 H), 2,45 - 2,70 (t, 2 H), 4,15 - 4,60 (q, 2 H), 7,15 - 8,05 (q, 4 H), 8,25 (s, 1 H).
(ii) 3-(4-propyylifenyyli)propionihapponitriili Seosta, joka sisälsi 20,50 g (84,3 mmol) osassa (i) 10 saatua tuotetta, 8,75 g magnesiumlastuja ja 200 ml metanolia, sekoitettiin typpikaasukehän alla 6 h ajoittain jäähdyttäen lämpötilan pitämiseksi noin 30°C:ssa. Seos tehtiin happamaksi suolahapolla ja uutettiin etyylieetterillä, ja uuttoliuok-set pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella, vedellä ja 15 kylläisellä NaCl-liuoksella ja kuivattiin MgSO^:lla. Haihdutettaessa liuotin saatiin 23,8 g epäpuhdasta tuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylvässä metylee-nikloridilla eluoiden, jolloin saatiin 11,55 g (59 %) puhdasta metyyli/2-syano-3-(4-n-propyylifenyyli)propionaatti%7. 20 Tähän sekoitettiin 4,17 g:aan natriumkloridia, 175 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja 5 ml vettä typen alla, ja seosta kuumennettiin 150°C:ssa 5 h. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin 700 ml:aan vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 500 ml). Yhdistetyt uuttoliuokset pestiin kylläisellä NaCl-25 liuoksella (300 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 12,5 g haluttua nitriiliä, joka puhdistettiin tislaamalla; kp. 124 -128°C/1 mm. 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 0,75 - 1,15 (t, 3 H), 1,30 - 2,00 (m, 2 H), 2,40 - 3,10 (m, 6 H), 7,15 (s, 4 H).
30 (iii) Seosta, joka sisälsi 14,13 g (81,6 mmol) edellä valmistettua nitriiliä (tislattua), 1,5 g Raney-nikkeliä, 60 ml etanolia ja 8 ml väkevää ammoniumhydroksidia, hydrat-2 tiin 3,5 kg/cm :n paineessa 18 h. Seos huuhdottiin typellä, katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja suodos väkevöi-35 tiin alipaineessa, jolloin saatiin 12,3 g (84,8 %l kirkasta ii si 81096 öljyä, öljy tislattiin, jolloin saatiin 8,60 g (59 %) puhdasta amiinia kirkkaana öljynä. "* H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 0,75 - 1,05 (t, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,15 - 1, 75 (m, 4 H), 2.30 - 2,85 (m, 6 H), 6,95 - 7,10 (m, 4 H).
5 Valmistus J
4-(4-kloorifenyyli)butyyliamiini
Yleismenetelmää 4-aryylibutyyliamiinien, joiden kaava on (R^)^Ar(C^)4NH2, valmistamiseksi kuvataan alla.
(i) 4-(4-kloorifenyyli)-3-buteenihappo 10 Seosta, joka sisälsi 4-klooribentsaldehydiä (10,0 g, 68,2 mmol), 34,0 g (81,9 mmol) 3-(trifenvylifosfonium)pro-pionihappobromidia (valmistettu antamalla trifenyylifosfii-nin reagoida 3-bromipropionihapon kanssa ksyleenissä), 12,5 g natriumhydridiä (50 % mineraaliöljyssä) ja 200 ml dimetyyli-15 sulfoksidia, kuumennettiin 120°C:ssa 5 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Seos tehtiin alkalisek-si natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyylieetterillä, ja uuttoliuokset heitettiin pois. Vesikerros tehtiin happamaksi, uutettiin taas etyylieetterillä ja kuivattiin (MgSO^), 20 ja eetteri haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 6,9 g (51 g) haluttua happoa. ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 3,10 - 3.30 (d, 2 H), 6,10 - 6,35 (m, 2 H), 7,20 (s, 4 H), 11,55 -11,75 (bs, 1 H).
(ii) 4-(4-kloorifenyyli)butaanihappo 25 Seosta, joka sisälsi 19,5 g (98,2 mmol) edellä osassa (i) valmistettua tyydyttämätöntä happoa, 1,95 g palladium/- hiili-katalysaattoria ja 200 ml etyyliasetaattia, hydrattiin 2 3,5 kg/cm :n paineessa, ja seos käsiteltiin tuotteen eristämiseksi tavanomaisella tavalla, jolloin saatiin haluttua 30 tyydytettyä happoa 91 %:n saannolla. ^H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 1,75 - 2,80 (m, 6 H), 6,95 - 7,40 (q, 4 H), 9,15 -10,25 (bs, 1 H).
52 81 096 (iii) 4-(4-kloorifenyyli)voihappoamidi
Seosta, joka sisälsi 8,8 g (44, 3 mmol) osassa (ii) saatua tyydytettyä happoa ja 45 ml tionyylikloridia, ref-luktoitiin 3 h. Seos jäähdytettiin, ja ylimääräinen tionyy-5 likloridi poistettiin haihduttamalla alipaineessa. Epäpuhdas happokloridi liuotettiin 20 ml:aan etyylieetteriä, ja liuos lisättiin pisaroittain 67 ml:aan väkevää amironiumhyd-roksidia 20 minuutin jakson aikana lämpötilan ollessa 0°C. Kullaruskeata kiinteätä ainetta muodostui välittömästi. Seos-10 ta sekoitettiin 1 h 0°C:ssa, lisättiin 80 ml vettä, ja seos uutettiin etyylieetterillä (3 x 100 ml). Yhdistetyt eetteri-kerrokset pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 8,70 g (97 %) amidia. 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 1,60 - 2,40 15 (m, 4 H), 2,45 - 2,85 (t, 2 H), 5,25 - 6,10 (bs, 2 H), 6,90 - 7,30 (q, 4 H).
(iv) Seosta, joka sisälsi 8,70 g (44 mmol) edellä osassa (iii) saatua amidia ja 71 ml 1,0 M boorihydridin tetrahydrofuraaniliuosta 60 ml:ssa tetrahydrofuraania, se- 20 koitettiin 4 h, ja reaktio pysäytettiin 6 N suolahapolla (36 ml). Seos uutettiin isopropyylieetterillä, ja uuttoliuok-set kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin alipaineessa. Jäljelle jäänyttä öljyä sekoitettiin isopropyylieetterin kanssa, seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin alipaineessa, 25 jolloin saatiin 2,08 g tuotetta. Toinen erä, 2,4 g saatiin uuttamalla nesteet etyyliasetaatilla. H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 1,15 (s, 2 H), 1,30 - 1,90 (m, 4 H), 2,40 - 2,90 (q, 4 H), 6,90 - 7,35 (q, 4 H).

Claims (9)

53 81 096
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten 2-(N-substituoitu guanidino)-4-heteroaryyli-5 tiatsoliyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, n 10 rl R1R21^SnNH2 15 jossa Y on CH ja X on S tai NH tai Y on N ja X on NH; R1 on suoraketjuinen tai haaroittunut C4_io“alkyyli, fenyy-li tai (RJ)2Ar(CH2)n, joissa n on kokonaisluku 1-4, kumpi- O 20 kin R -ryhmä, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on H, F, Cl, Br, I, CH3 tai CH3O; ja Ar on fenyyli-, naftyyli-, furyyli-, tienyyli- tai pyridyyliryhmä; 2 R on H tai C-j^-alkyyli; ja R^ on H, C^.j-alkyyli tai NH2; 25 tunnettu siitä, että a) Y:n ollessa CH ja X:n ollessa S tai NH kaavan (IV) mukaisen yhdisteen, NH S 30. o " " R1RiiNCNHCNH2 (IV) 2 2 jossa RA ja R ovat edellä määriteltyjä; annetaan reagoida ekvivalenttisen moolimäärän kanssa kaavan (X) mukaista yhdistettä, 54 81096 O Hal-CHoC—,_ ΧΓλ,. 5 jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä ja X on S tai NH ja Hai on Cl tai Br, edullisesti Br; inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilan ollessa 20-120°C; tai b) Y:n ollessa N ja X:n ollessa NH kaavan (II) mukaisen happohydratsidiyhdisteen 10 r~l n>^<n/^CONHNH2 X (II)
15 R1R2N NH2 annetaan reagoida vähintään ekvivalenttisen moolimäärän kanssa tioamidia, jonka kaava on R4CSNH2, jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa 20 lämpötilan ollessa 50-150°C.
2. Patenttivaatimuksen 1 osan a) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittuna liuottimena on asetoni tai dimetyyliformamidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 osan a) mukainen memetelmä, 25 tunnettu siitä, että mainittu reaktio suoritetaan 50-60°C:n lämpötilassa.
4. Patenttivaatimuksen 1 osan a) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on H, R4 on CH^ ja R^ on n-pentyyli, n-heksyyli, n-heptyyli, n-oktyyli, 2-oktyyli, 30 fenyyli, bentsyyli, fenyylietyyli, fenyylipropyyli, fenyy-libutyyli, 4-klooribentsyyli, 4-kloorifenyylietyy.'Li, 4-kloo-rifenyylipropyyli, 4-metoksibentsyyli, 4-metoksifenyylietyy-li, furyylimetyyli, tienyylimetyyli, pyridyylimetyyli, 1-naftyylimetyyli tai 2-naftyylimetyyli.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-£5- (2-metyy.li-imidat- li 55 81 096 sol-4-yyli)tiatsol-2-yyli7-N'-n-heksyyliguanidiini, N-£3-(2-metyyli-imidatsol-4-yyli)tiatsol-2-yyli7~N'-2-oktyyli-guanidiini, 4-R-(2-metyyli-imidatsol-4-yyli)tiatsol-2-yy-li7~N'-bentsyyliguanidiini, N-£4-(2-metyyli-imidatsol-4-5 yyli)tiatsol-2-yyli7~N'~(2-furyylimetyyli)guanidiini tai N-Z3-(2-metyyli-imidatsol-4-yyli)tiatsol-2-yyli7-N'- (2-tienyylimetyyli)guanidiini.
6. Patenttivaatimuksen 1 osan b) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittuna liuottimena on n- 10 butanoli.
7. Patenttivaatimuksen 1 osan b) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu reaktio suoritetaan liuottimen kiehumislämpötilassa.
8. Patenttivaatimuksen 1 osan b) mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että R1 on n-heksyyli, 2-oktyyli tai bentsyyli, R^ on H ja R^ on H, CH^ tai Ni^.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu yhdiste eristetään hydro-bromidisuolana. 56 81 096
FI851683A 1984-04-30 1985-04-29 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-substituerad guanidino)-4-heteroaryltiazolfoereningar. FI81096C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60551084 1984-04-30
US06/605,510 US4560690A (en) 1984-04-30 1984-04-30 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851683A0 FI851683A0 (fi) 1985-04-29
FI851683L FI851683L (fi) 1985-10-31
FI81096B true FI81096B (fi) 1990-05-31
FI81096C FI81096C (fi) 1990-09-10

Family

ID=24423963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851683A FI81096C (fi) 1984-04-30 1985-04-29 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-substituerad guanidino)-4-heteroaryltiazolfoereningar.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4560690A (fi)
EP (1) EP0161841B1 (fi)
JP (1) JPS60239474A (fi)
KR (1) KR870000925B1 (fi)
AR (1) AR241784A1 (fi)
AU (1) AU554271B2 (fi)
CA (1) CA1262352A (fi)
CS (2) CS248750B2 (fi)
DD (1) DD233374A5 (fi)
DE (1) DE3571618D1 (fi)
DK (1) DK165693C (fi)
EG (1) EG17391A (fi)
ES (2) ES8605511A1 (fi)
FI (1) FI81096C (fi)
GR (1) GR851020B (fi)
HU (1) HU198300B (fi)
IL (1) IL75038A (fi)
IN (1) IN165501B (fi)
NO (1) NO164097C (fi)
NZ (1) NZ211909A (fi)
PH (1) PH21824A (fi)
PL (2) PL145213B1 (fi)
PT (1) PT80361B (fi)
SU (2) SU1380614A3 (fi)
YU (2) YU43977B (fi)
ZA (1) ZA853161B (fi)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986003203A1 (fr) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Derives de thienylthiazole
ATE67493T1 (de) * 1985-02-04 1991-10-15 Bayer Agrochem Kk Heterocyclische verbindungen.
US5001138B1 (en) * 1985-02-04 1998-01-20 Bayer Agrochem Kk Heterocyclic compounds
ATE66477T1 (de) * 1986-08-29 1991-09-15 Pfizer 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren.
US4997981A (en) * 1986-10-29 1991-03-05 Pfizer Inc. Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole and analogs
WO1988003140A1 (en) * 1986-10-29 1988-05-05 Pfizer Inc. Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole dihydrochloride trihydrate
ES2054684T3 (es) * 1986-10-29 1994-08-16 Pfizer Procedimientos para la preparacion de 2-(1-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil) tiazol y el dihidrocloruro trihidratado cristalino del mismo.
DE3715704A1 (de) * 1987-05-12 1988-11-24 Bayer Ag Ss-fluoracyl-ss-halogenvinylalkylether
ES2030974T3 (es) * 1988-07-21 1992-11-16 Pfizer Inc. Proceso de preparado de sustitutos de guaniltioureas.
IL91152A0 (en) * 1988-08-15 1990-03-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Furylthiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1990002127A1 (en) * 1988-08-30 1990-03-08 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino-4-imidazolyl)thiazole
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL95548A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4985402A (en) * 1990-04-25 1991-01-15 International Flavors & Fragrances Inc. 2-Methyl-1-nitrilo-2-methyl -1-hydroxylamino-3-(methoxyphenyl) propane, organoleptic uses thereof and processes for preparing same
US5387656A (en) * 1990-07-23 1995-02-07 Alliedsignal Inc. Substituted cyanoguanidines as curing agents for epoxy resins
US5622979A (en) * 1990-12-24 1997-04-22 Ciba-Geigy Corporation Thiangazole, its preparation, compositions and use thereof
EP0564479A1 (en) * 1990-12-24 1993-10-13 Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) Thiangazole, its preparation, compositions and use thereof
US5387597A (en) * 1991-02-25 1995-02-07 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole
CA2105981A1 (en) * 1991-03-13 1992-09-14 Hisashi Takasugi Thiazole derivatives
CA2165344A1 (en) * 1993-06-15 1994-12-22 Peter C. Canning Immune stimulants in bacterial infections
ATE173466T1 (de) * 1993-08-24 1998-12-15 Medivir Ab Verbindungen und methoden zur inhibition von hiv und verwandten viren
DE19523658A1 (de) * 1995-06-29 1997-01-02 Bayer Ag Substituierte N-Methylenthioharnstoffe
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
EP1537091B1 (en) * 2002-08-30 2010-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG Novel 2-arylthiazole compounds as pparalpha and ppargamma agonists
DE102004008141A1 (de) * 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
WO2012074040A1 (ja) 2010-12-02 2012-06-07 学校法人日本大学 ビグアニド誘導体化合物
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2455807A (en) * 1945-09-11 1948-12-07 American Cyanamid Co Preparation of substituted cyanoguanidine
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP0003640B1 (en) * 1978-01-18 1982-01-27 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
GR71929B (fi) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4435396A (en) * 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
FI851683L (fi) 1985-10-31
HUT37787A (en) 1986-02-28
US4560690A (en) 1985-12-24
NO851695L (no) 1985-10-31
PT80361A (en) 1985-05-01
AR241784A1 (es) 1992-12-30
SU1380614A3 (ru) 1988-03-07
CS248750B2 (en) 1987-02-12
DK165693B (da) 1993-01-04
YU44632B (en) 1990-10-31
PH21824A (en) 1988-03-04
PT80361B (pt) 1987-10-20
YU43977B (en) 1990-02-28
PL146070B1 (en) 1988-12-31
GR851020B (fi) 1985-11-25
ZA853161B (en) 1986-12-30
ES8605511A1 (es) 1986-03-16
NO164097C (no) 1990-08-29
KR850007263A (ko) 1985-12-02
IL75038A (en) 1988-07-31
SU1400508A3 (ru) 1988-05-30
EP0161841A1 (en) 1985-11-21
NZ211909A (en) 1988-03-30
DK190885A (da) 1985-10-31
DK190885D0 (da) 1985-04-29
HU198300B (en) 1989-09-28
JPS60239474A (ja) 1985-11-28
DD233374A5 (de) 1986-02-26
KR870000925B1 (ko) 1987-05-07
ES548073A0 (es) 1986-04-01
DK165693C (da) 1993-06-07
IL75038A0 (en) 1985-08-30
AU4179085A (en) 1985-11-07
CS248741B2 (en) 1987-02-12
PL253107A1 (en) 1986-06-03
YU114587A (en) 1988-02-29
JPS6316387B2 (fi) 1988-04-08
YU72385A (en) 1988-02-29
IN165501B (fi) 1989-11-04
FI851683A0 (fi) 1985-04-29
DE3571618D1 (de) 1989-08-24
EG17391A (en) 1992-12-30
NO164097B (no) 1990-05-21
CA1262352A (en) 1989-10-17
ES8606336A1 (es) 1986-04-01
PL145213B1 (en) 1988-08-31
AU554271B2 (en) 1986-08-14
FI81096C (fi) 1990-09-10
EP0161841B1 (en) 1989-07-19
ES542703A0 (es) 1986-03-16
PL257845A1 (en) 1986-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81096B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-(n-substituerad guanidino)-4-heteroaryltiazolfoereningar.
DE68915225T2 (de) Benzazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
CA2549228C (en) Hiv protease inhibiting compounds
JP2006522125A (ja) プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
US20100249181A1 (en) HIV Protease Inhibiting Compounds
JP2012162526A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害化合物
FI75821B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler.
CZ20032452A3 (cs) N-fenylarylsulfonamidová sloučenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu jako účinnou složku, syntetický meziprodukt pro tuto sloučeninu a způsob jeho přípravy
JP6378179B2 (ja) 新規化合物，有機カチオントランスポーター３の検出剤及び活性阻害剤
KR920003927B1 (ko) 헤테로사이클릭구아니딘 5ht_3 길항물질
JP6927959B2 (ja) ベンジリデングアニジン誘導体と化学療法剤の併用による癌の治療方法
WO2008142623A2 (en) Tumor necrosis factor - alpha inhibitors
KR101876750B1 (ko) 신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
US20230391753A1 (en) Thiobenzimidazole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof and use thereof
KR870000924B1 (ko) 2-(n-치환된 구아니디노)-4-헤테로아릴티아졸의 제조방법
NL8301063A (nl) Gesubstitueerde 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolen met histamine h2-receptor antagonistische werkzaamheid; gesubstitueerde ethaandiimidamiden.
JPS61236771A (ja) イミダゾリルアルキルグアニジン誘導体、その製法およびこれらの化合物を含有する医薬製剤
KR850000910B1 (ko) 아미노티아디아졸의 제법
BR112018070448B1 (pt) Derivados de aminotiazol úteis como agentes antivirais
HK1100659B (en) Hiv protease inhibiting compounds
HK1151283A (en) Hiv protease inhibiting compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.