Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indazolu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru albo nizsza grupa alkilowa, R' oznacza atom wodoru albo grupa acylowa, a R2 oznacza grupa benzylowa albo grupa o wzorze ogólnym 4, w którym X ozna¬ cza reaktywna grupa korzystnie reszty kwasów chlorowcowodorowych lub sulfonowych a Y gru¬ pa hydroksylowa albo X i Y razem stanowia atom tlenu.Stwierdzono, ze nowe pochodne indazolu o wzo¬ rze ogólnym 1 sa cennymi pólproduktami do wy¬ twarzania pozytecznych, farmakologicznie czynnych substancji, na przyklad wedlug zgloszenia paten¬ towego RFN P 2619164.0.Przez proste reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupa o wzorze ogólnym 4, z nizszymi alkiloaminami, jak izopropyloamina i III-rzad.butyloamina, otrzymuje sia 3-(indazoli- loksy-4)-aminopropanole-2, które jako substancje hamujace adrenergiczne (3-receptory znajduja za¬ stosowanie w profilaktyce i leczenia chorób serca i ukladu krazenia.Przykladowo droga reakcji l-acetylo-4-(2,3-epo- ksypropoksy)-indazolu z izopropyloamina otrzymu¬ je sia l-(indazoliloksy-4)-3-izopropyloaminopropa- nol-2.Przez reakcja z innymi komponentami wytwa¬ rza sia równiez substancje pobudzajace krowiobieg o dzialaniu antyalergicznym. 15 20 25 30 Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie znanymi metodami, zwlaszcza w ten sposób, ze 4-hydroksyindazol o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i R' maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym Z — R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenia, a Z oznacza reaktywna grupa, korzystnie reszty kwa¬ sów chlorowcowodorowych lub sulfonowych, i ewentualnie tak otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeksztalca sia dodatkowo równiez w inne zwiazki o wzorze ogólnym 1.Nizsze grupy alkilowe jako Rx zawieraja 1—4 atomów wagla i korzystnie oznaczaja grupa me¬ tylowa.Acylowe grupy zabezpieczajace R' i R" zawie¬ raja 1—7 atomów wagla i korzystnie oznaczaja grupa acetylowa albo benzoilowa.Reaktywnymi grupami X i Z w zwiazkach o wzo¬ rach ogólnych 1 i Z —R2 sa zwlaszcza reszty kwa¬ sowe, na przyklad reszty kwasów chlorowcowo¬ dorowych i kwasów sulfonowych, jak kwasu me- tanosulfonowego i kwasu p-toluenosulfonowego.Reakcja sposobem wedlug wynalazku prowadzi sia korzystnie w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym z dodatkiem zasady, w temperaturze pokojowej albo podczas ogrze¬ wania. Jako rozpuszczalniki korzystne sa celem utrzymania grupy acylowej R' rozpuszczalniki apro- tyczne, jak dwumetyloformamid i dwumetylosni- 120 492a fotlenek, a jako zasady stosuje sie wodorek sodo¬ wy albo tez weglany metali alkalicznych.Jako zwiazki o wzorze ogólnym Z — R2 stosuje sie estry 2,3-epoksypropanolu z kwasami chlorow- coworiorowymi, jak epichlorohydryne i epibromo- hydryne, albo równiez z kwasami sulfonowymi, jak z kwasem metanosulfonowym i p-toluenosul- fonowym.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w których R' ozna¬ cza grupe acylowa, sa nowe i korzystnie stosuje sie je w sposobie wytwarzania, poniewaz grupa acylowa zabezpiecza przed alkilowaniem atom azo¬ tu indazolu. Wytwarza sie je nastepujaco: 3-acylo- amino-2-metylofenylobenzyloeter o wzorze ogólnym 3 poddaje sie nitrozowaniu, na przyklad azotynem izoamylu, w aprotyczn^m rozpuszczalniku, na przy¬ klad w toluenie, w obecnosci bezwodnika i soli metalu alkalicznego kwasu odpowiadajacego gru- - pie acylowej. a potem poddaje sie ogrzewaniu w celu cyklizaeji. Nastepnie grupe benzylowa w otrzymanych zwiazkach mozna latwo odszcze- pic hydrogenolitycznie w obecnosci metalu szla¬ chetnego jako katalizatora.Dodatkowe przeksztalcenie zwiazków o wzorze ogólnym 1 w inne zwiazki ó wzorze 1 prowadzi sie w zasadzie znanymi metodami. Tak wytworzone 4-(2,3-epGksypropcksy)-indazoIe przeksztalca sie przez przylaczenie silnych kwasów w reaktywne zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna* cza reaktywna grupe, korzystnie reszte kwasów chlorowcowodorowych lub sulfonowych, a Y gru¬ pe hydroksylowa, albo odwrotnie, z tych wymie¬ nionych reaktywnych zwiazków o wzorze ogólnym 1 przez odszczepienie kwasu za pomoca silnych zasad otrzymuje sie epoksydy.Poza tym zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym reaktywna grupa X oznacza grupe metanosulfony- loksylowa albo tez grupe p-toluenosulfonyloksy- lowa, otrzymuje sie droga reakcji 4-(2,3-dwuhydro- yksypropoksy)-indazoli z chlorkiem kwasu metano- sulfonowego albo kwasu p-toluenpsulfonowego w obecnosci trzeciorzedowej aminy.Jako rozpuszczalniki stosuje, sie obojetne roz¬ puszczalniki organiczne, na przyklad toluen, eter, czterowodorofuran, a jako trzeciorzedowe aminy stosuje sie na przyklod trójetyloamine. N-etylodwu- izopropyloamine albo tez pirydyne, przy czym pirydyna spelnia ewentualnie role rozpuszczalnika.Reakcje te prowadzi sie korzystnie w temperatu¬ rze od — 30°C do temperatury pokojowej.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R' oznacza grupe acylowa,! mozna w lagodnych wa¬ runkach droga aminolizy albo hydrolizy grupe te usunac w sposób selektywny, to znaczy bez zmiany innych grup funkcjonalnych.Przyklady objasniaja blizej sposób wytwarzania wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 1 -acetylo-4-(2,3-epoksypropo- ksy)-indazol. ' Do roztworu 17 g l-acetylo-4-hydroksyindazolu w 200 ml absolutnego dwumetylosulfotlenku doda¬ je sie podczas mieszania 5 g 55—60*/l zawiesiny wodorku sodowego w parafinie i po zakonczeniu wydzielania sie wodoru dodaje sie 30 g estru 2,3-epoksypropylowego kwasu p-toluenosulfonowe- 10 492 4 go w porcjach po 10 g. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie jeszcze przez 2 godziny w temperaturze 60°C. po czym wlewa do 2 litrów wody, zakwasza kwasem octowym i ekstrahuje chlorkiem mety- 3 lenu. Ekstrakt przemywa .sie woda, suszy siarcza¬ nem sodowym i traktuje ziemia bielaca, a nastepnie zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozciera sie ze 100-^00 ml metanolu w temperaturze — 40°C, odsacza pod zmniejszonym io cisnieniem i przemywa metanolem. Otrzymuje sie 12.5 g bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 83°C.Przyklad' II. l-acetylo-4-(2,3-epoksypropo- ksy)-G-metyloindazol.Mieszanine skladajaca sie z 19 g l-acetylo-4-hy- droksy-6-metyloindazolu. 16,4 g epibromohydryny. 16.6 g weglanu potasowego i 100 ml dwumetylo- lormamidu miesza sie przez 20 godzin w tempera¬ turze 60°C. Nastepnie calosc wylewa sie do wody, ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy siarczanem sodowym i traktuje ziemia bielaca, po czym zateza do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Po przeniesieniu pozostalosci do 100 ml me¬ tanolu krystalizuje produkt w postaci bezbarwnych 15 krysztalów o temperaturze topnienia 105—107°.Wydajnosc 11,0 g. W analogiczny sposób wytwa¬ rza sie; a) 1-acetylo-4-(2,3-epoksypropoksy)-5-metyloinda- zol o temperaturze topnienia 75—76°C. 30 b) l-acetylo-4-(2,3-epoksyprppoksy)-7-metyloinda- zol o temeraturze topnienia 108—109°C. c) 1 -acetylo-4-(2,3-epoksypropoksy)-6-etyloindazol o temperaturze topnienia 77—78°C. 95 Przyklad III. 4-(2,3-epoksypropoksy)-inda - zol. l-acetylo-4-(2,3-epoksypropoksy)-indazol miesza sie w mieszaninie chlorku metylenu i cieklego amoniaku w ciagu 4 godzin przy chlodzeniu su- 40 chym lodem. Po zatezeniu pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymuje sie brazowy olej. który jest wystarczajaco czysty do dalszych reakcji. Przez wymieszanie z woda otrzymuje sie produkt o za¬ barwieniu bezowym o temperaturze topnienia oko- 45 lo 60°C, który po stopieniu i ponownym zestale¬ niu wykazuje temperature topnienia powyzej 260°C.Przyklad IV. 4 (2,3-epoksypropoksy)-6-me- tyloindazol w 18 g l-acetylo-4-(2,3~epoksypropoksy)-6-metyloin- dazolu miesza sie w ciagu 8 godzin z 200 ml chlor¬ ku metylenu i "100 ml cieklego amoniaku. Naste¬ pnie zateza sie mieszanine reakcyjna do sucha, a pozostolosc traktuje woda. Otrzymuje sie 14,5 g » bezbarwnych krysztalów o temperaturze 123— —125°C. Po przekrystalizowaniu z chlorku mety¬ lenu, przy oziebieniu do temperatury -80°C otrzymany produkt wykazuje temperature topnie¬ nia 138—139°C. Jednak przy powolniejszym ogrze- 90 waniu topnieje w nizszej temperaturze. W ana¬ logiczny sposób wytwarza sie: 4-(2,3-epoksypropo- ksy)-5-metyloindazol o temperaturze topnienia 76^78°C.Przyklad V. 4-(3-chloro-2-hydroksypropo- fl ksy)-6-metyloindazoi,120 492 Roztwór 2,7 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-6-metyloin- dazclu w 10 ml lodowatego kwasu octowego do¬ daje sie podczas mieszania do 10 ml lodowatego kwasu octowego wysyconego w temperaturze po¬ kojowej chlorowodorem. Mieszanina, reakcyjna, pozostawia sie na 1 godzine w temperaturze poko¬ jowej, po czym wlewa do 300 ml wody i zobo¬ jetnia wodoroweglanem sodowym, Wydziela sie przy tym ciagliwy olej, który zestala sie po dluz¬ szym staniu albo roztarciu z toluenem. Przekrys- talizowuje sie z toluenu z dodatkiem ziemi bie¬ lacej i otrzymuje w ten sposób bezbarwne igly o temperaturze topnienia 171—172°C.Przyklad VI. W sposób analogiczny wy¬ twarza sie w reakcji odpowiednich 4-hydroksyin- dazoli i l-a;etyioinc!azoli z chlorkiem benzylu pro¬ wadzonej w obojetnym rozpuszczalniku z dodat¬ kiem alkalii w temperaturach 20—100°C nastepu¬ jace zwiazki: l-acetyIo-4-benzyloksyir.dazol, o temperaturze to¬ pnienia 97°C, l-acetylo-4-benzylok?y-G-mety]oindazol, o tempe¬ raturze topnienia 91—93°C, i-acetylo-4-benzylck5y-5-metylaindazol, o tempe¬ raturze topnienia 103—109°C: l-acetylo-4-benzyloksy-7-metyloinaazoi, o tempe¬ raturze topnienia 90—92°C, l-acetylo-4-benzyloksy-S-etyloindazci, o tempera¬ turze topnienia 109,5—110,5°C, 4-benzyloksy-6-metyloindazol, o temperaturze to¬ pnienia 10»—107°C, . 4-benzyloksy-5-metyloindazol, o temperaturze to¬ pnienia 94—95°C, 4-benzyloksy-7-metyloindazol, o temperaturze to¬ pnienia 175—177°C, 15 25 35 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- dazolu o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru,.albo nizsza grupe alkilowa, R' ozna¬ cza "atom wodoru albo grupe acylowa, a Rt oznacza grupe benzylowa albo grupe o wzorze ogólnym 4, w którym X oznacza reaktywna grupe korzystnie reszte kwasów chlorowcowodorowych lub kwasów sulfonowych, a Y grupe hydroksylowa albo X i Y razem stanowia atom tlenu, znamienny tym, ze 4-hydroksyindazol o wzorze ogólnym 2. w któ¬ rym Rj i R' maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym Z—K2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza reaktywna grupe korzystnie reszte kwasów chlorowcowodorowych lub sulfonowych ewentualnie z otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 odszczepia sie grupe acylowa na drodze aminolizy. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- dazolu o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R' ozna¬ cza atom wodoru albo grupe acylowa, a R2 oznacza grupe o wzorze ogólnym 4, w którym X oznacza reaktywna grupe korzystnie reszty kwasów chlo¬ rowcowodorowych i kwasów sulfonowych, a X &ru,je hydroksylowa, znamienny tym, ze 4-hydro- ksyindazol o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i R' maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym Z—R2, w którym Z oznacza reaktywna grupe korzystnie reszte kwa¬ sów chlorowcowodorowych lub sulfonowych a Rj oznacza grupe o wzorze 4, w którym X i Y razem stanowia atom tlenu i nastepnie poddaje dzialaniu silnych kwasów i ewentualnie z otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 odszczepia sie grupe acylowa na drodze aminolizy.WZ0R 1 WZÓR 2120 492 0R^ ! *¦ R ÓCCH3 WZCiR 3 — CH9CHCH9—X Y WZÓR U L.Z.G. Z-d Nr 2. Z. 451/83 — 110^20 c«*z.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL