PL125404B1 - Process for preparing novel derivatives of iminodisulfamides - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych imidodwusulfamidów uzytecznych jako substancje antagonizujace powolnie reagujacej sub¬ stancji — anaphylaxis. Substancja ta (SRS-A) jest uwazana jako szczególnie wazny mediator amaphy- laxis w przypadkach astmy u ludzi. Za pomoca antagonizujacegoi wplywu tej 'substancji lub innych farmakologicznie czynnych mediatorów na narzady, miesnie gladkie oskrzeli, zwiazki wytwarzane spo- sobeim wedlug wynalazku sa szczególnie uzyteczne do leczenia chorób alergicznych, takich jak astma.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku po¬ chodne imidodwusulfamidu przedstawia wzór 1, w którym X oznacza atom wodotru, bromu lub chloru albo gurpe metylowa, a Y oznacza grupe o wzorze 15, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Ri oznacza atom wodoru, bromu, chloru, grupe nitrowa, metylowa, trójflu- orometylowa lub metoksylowa, a R2 oznacza atom wodoru, chloru lub grupe metylowa, z tym, ze jezeli R2 oznacza atom chloru, wówczas Ri oznacza atom chloiru, grupe metylowa lub trójfluoromety- lowa, a jezeli R2 oznacza grupe metylowa, wówczas Ri oznacza grupe metylowa.W zakres wynalazku wchodza równiez sole me¬ tali alkalicznych wymienionych pochodnych.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji od¬ powiednio podstawionej czterowodoroizochinoliny o wzorze 16 z bis(chlorosulfonylo)nimidem w obec¬ nosci organicznej zasady nie-nukleofilowej. Sposób 10 15 20 25 30 2 wedlug wynalazku przedstawia schemat 1. We wzo¬ rach wystepujacych w tym schemacie wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Jako organiczna zasiade nie-nlukleofilowa stosuje siie trzeciorzedowe alkiloaminy, takiie jak trójetylo- amina, trzeciorzedowe alkiloaryloaminy, takie jak N,N-dwumetyloanilina oraz aminy aromatyczne, takie jak pirydyna.Reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczal¬ niku organicznym. Dobór rozpuszczalnika nie jest szczególnie krytyczny pod warunkiem tego, ze jest on obojetny wobec reagentów i produktu. Przykla¬ dem odpowiedniego rozpuszczalnika jest acetonitryl.Reakcja przebiega zwykle lagodnie w nizszej tem¬ peraturze. Na przyklad reagenty zwykle mieisza sie w temperaturze 0°C lub nizszej i pozostawila do stopniowego ogrzania do temperatury otoczenia.Czas reakcji zalezy od poszczególnych substancji wyjsciowych, rozpuszczalnika i temperatury re¬ akcji. Ogólnie, reakcja postepuje w ciagu co naj¬ mniej 12 godzin.Produkt reakcji wydziela sie standardowymi me¬ todami, na przyklad przez dodanie rozcienczonego kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 1 w postaci „wolnego kwasu".Sole metali alkalicznych zwiazków o wzorze 1, np. sole sodowe lub potasowe, otrzymuje sie przez poddanie zwiazku dzialaniu odpowiedniego alkoho¬ lanu metalu, na przyklad metanolanu, w rozpusz- 125 4043 125 404 4 czalndku alkanolowym, takim jak metanol, albo przez poddanie zwiazku dzialaniu wodtorku metalu alkalicznego, takjiego jak wodorek sodu lub wodo¬ rek potasu, .w polarnym rozpuszczalniku nie pro¬ tonowym, takim jak czterowodorofuran lub dwu- metoksyetan, albo przez poddanie zwiazku dzia¬ laniu kationowej zywicy wymiennej, takiej jak zywfflca kwasu sulfonowego w postaci soli sodowej.Przykladem zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 2, w którym, reszta czterowodoiroizochinolinowa, jest podstawio¬ na w polozeniu 7 rodnikiem benzenoamiimosulfony- lowym. We wzorze 2 Xi oznacza atom wodoru, bromu lub chloru lub grupe metylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Ri oznacza atom wodoru, bromu, chloru, grupe nitrowa, metylowa, tr6jfluoirometylowa lub metoksylowa, a R2 oznacza atom wodoru, chloru lub grupe metylowa, przy czym gdy R2 oznacza aitom chloru wówczas Ri oznacza atom chloru, grupe metylowa lub trójflu- orometylowa, a gdy R2 oznacza grupe metylowa, wówxzas Ri oznacza grupe metylowa. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez zwiazki o wzorze 2 w postaci, soli metali alkalicznych.Korzystnymi zwiazkami wchodzacymi w zakres wynalazku sa zwiazki o wzorze 2, w którym Xi oznacza atom wodoru.Specyficznym przykladem zwiazków o wzorze 2, w którym Xi oznacza atom wodoru sa zwiazki, w których (a) R i R2 obydwa oznaczaja atomy wodoru i Ri oznacza atom wodoru, grupe 3- lub 4-broimo, 2-, 3- lub 4-chloro, 3-nitro, 3- lub 4-trójfluorometylowa lub 4-metoksylowa, (b) R oznaczk atom wodoru, R2 oznacza 3-chloro, a Ri oznacza grupe 3-chloro lub 4-metylowa, i(c) R oznacza atom wodoru, R2 oznacza 4-chlO'ro, a Ri oznacza grupe 3-trójfluorometylowa, .(d) R oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe 3-metylowa, a Ri oznacza grupe 4-metylowa, oraz (e) R oznacza grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, a Ri oznacza 4-chloro.Najkorzystniejszymi sa zwiazki o wzorze 2, w którym Xi, R i R2 oznaczaja atomy wodoru, a Ri oznacza 3-chloro lub 3-bromo albo w którym Xi i R oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe 3-metylowa, a Ri oznacza grupe 4-metylowa.Zwiazki o wzorze 2 wytwarza ' sie w reakcji przedstawioniej na schemacie 2.We wzorach zwiazków wystepujacych w sche¬ macie 2 Xi, R, Ri i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie.Wyjsciowa, podstawiona czterowiodoroizochinoline o wzorze 3 wytwarza sie z chlorosulfonyloczteroizo- chinoliny o wzorze 4, wedlug reakcji przedstawio¬ nych na schemacie 3.Zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z odpo¬ wiednio podstawiona anilina i nastepnie poddanie dzialaniu rozcienczonym kwasem mineralnym z wy¬ tworzeniem odpowiednio podstawionej czterowodo- roizochinoliny o wzorze 3. Bis(chlorosiulionylo)imid wytwarza sie z kwasu chlorosiulfonowego oraz chlo- rosulfonyloizocyjamianu. Chlorosulfonyloczterowo- doroizochinoline o wzorze 4, w którym X oznacza grupe 5-metylowa, 5-bromo lub 5-chloro wytwarza sie synteza wieloetapowa wychodzac z .akrylanu metylu i odpowiednio podstawionej aniizydyny, co opasano ponizej.Chlorosulfonylioczterowcdoroizochainioliiine o wzo¬ rze 4, w którym Xi oznacza atom wodoru, grape 6-metylowa, 6-bromo lub 6-chloro wytwarza sie przez poddanie odpowiednio podstawionej 2-acety- lcczterowodoiroizochinoliiny dzialaniu kwa siu chlo¬ rosulfonowego'. ChloirosulfoAylocziterowodoroizochi- nclme o wzoirze 4, w którym Xi oznacza 8-chloro lub 8-bromo wytwarza sie przez chlorowcowanie 7_metoksyiizochiinoliiny chlorem lub bromem, a nas¬ tepnie konwersje grupy metoksyiowej w g;rupq markapto, co opisano ponizej. Nastepnie merkapto- izochinoline poddaje sie czesciowo uwodornieniu z wytworzeniem odpowiadajacej czterowodoroizo- chinoliny, która przeprowadza sie znanym sposo¬ bem w pochodna chlorosnlfonylowa.Zwiazki o wzorze 5 sa przykladem zwiazków, w których reszta ozterowodoroizochiinolinowa jest podstawiona w polozeniu 6 grupa benizenoamiinosul- fonylowa. We wzorze 5, X2 oznacza grupe metylo¬ wa, atom bromu lub chloru, R oznacza atom wo¬ doru lub grupe metylowa, Ri oznacza, atom wodoru, bromu, chloru, grupe nitrowa, metylowa, trójflu- orometylowa lub metoksylowa, a R2 oznacza atom wodoru, chloru lub grupe metylowa, przy czym jezeli R2 oznacza atom chloru, wówczas Ri oznacza atom chloru, grupe metylowa lub trójfluoromety- lowa, a jezeli R2 oznacza grupe metylowa, wówczas Ri oznacza grupe metylowa. W zakres wynalazku wchodza równiez sole metali alkalicznych zwiazku o-;wzorze 5.Zwiazki o wzorze 5 wytwarza sie wedlug reakcji przedstawionych na schemacie 4. Chlorosulfonylo- czterowodoroiizochinoline o wzorze 6 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 5 przez poddanie zwiazku o wzorze 6 reakcji 'z odpowiednio podstawiona anilina, a nastepnie hydrolize z otrzymaniem zwiaz¬ ku o wzorze 7, który nastepnie poddaje sie sprze¬ ganiu z bisi(chlorosulfonylo)iniidem.Chlorosulfonyloczterowodoroizochinoline o wzo- rze 6, w którym X2 oznacza grupe 5-metylowa, 5-bromo lub 5-chloro wytwarza sie synteza wielo¬ etapowa wychodzac z oidpowiednio podstawionej 3-chlorowcoaniliiny oraz akrylanu metylu, otrzy¬ mujac odpowiadajaca 6-chlorowcoczterowodoroizo- chinoline, która przeprowadza sie w zwiazek o wzo¬ rze 6 za pomoca przejsciowego zwiazku merkapto.Chlorosulfonyloczterowoidoroizoch(inolme o wzoirze 6, w którym X2 oznacza grupe 7-metylo, 7-bromo lub 7-chloro, wytwarza sie przez chlorosulfionowanie odpowiednio podstawionej czterowodoroizochinoliny w temperaturze otoczenia.Chlorosiulfonyloczterowodoroizochiinoline o wzo-. rze 6, w którym X2 oznacza grupe 8-metylowa, 8-bromo lub 8-chloro wytwarza sie synteza wielo¬ etapowa, wychodzac z odpowiednio podstawionego p-anizaldehydu i 2,2-dwu-nizszoalkoksyetyloaminy przez reakcje Pomeranz-Fritsch'a do odpowiednio podstawionej 6-metoksyizochinoliny, która po kon¬ wersji grupy metoksyiowej w grupe merkapto, pod¬ daje sie uwodornianiu nej merkaptoczterowodoroizochinoliny, która zna- 10 15 20 25 30 35 . 40 45 50 55 605 nym spoiso'bem przeksztalca slie w zwiazek o wzo¬ rze 6.W zakres wynalazku wchodza równiez zwiazki o wzorze 8, w którym reszta czterowodoroizochino- linowa jest podstawiona w polozeniu 8 grupa ben- zeoDamiiinosulfonylowa oraz ich sole metali alka¬ licznych. We wzorze 8, X3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, atom bromu lub chloru, R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Ri oznacza atom wodoru, bromu, chloru, grupe nitrowa, metylowa, trójifliuoirometylowa lub metoksylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, przy czym jezeli R2 oznacza atom chloru, to Ri oznacza atom chloru, grupe metylowa lub trójfluorornetylowa, jezeli R2 oznacza atom chloru, wówczas Ri oznacza atom chloru, grupe metylowa lub trójfluoromety- lowa, a jezeli R2 oznacza grupe metylowa, wówczas Ri oznacza grupe metylowa.Szazególnlie korzystne sa zwiazki o wzorze 8, w którym X3 oznacza 3-chloro, R i R2 oznaczaja ato¬ my wodoru, a Ri oznacza 3-chloro.Zwiazki o wzorze 8 wytwarza sie w sekwencji reakcji przedstawionych na schemacie 5.Pochodna chlorosulfonylowa o wzorze 9 poddaje sie reakcji z odpowiednio podstawiona anilina, otrzymujac zwiazek o wzorze 10, który po hydro¬ lizie grupe 2-acetyiowej, poddaje sie reakcji z bis- (chlorosulfonylo)imidetm z uzyskaniem zwiazku o wzorze 8. Zwiazek o wzorze 10 mozna równiez poddac uwodornieniu z wytworzeniem pochodnej dechlorowcowej o wzorze 11, w którym X'3, R'i i R'2 maja znaczenie podane dla X3, Ri i R2 za wy¬ jatkiem atomów chloru lub bromu. Zwiazek o wzo¬ rze 11, poddaje sie nastepnie sprzeganiu z bis(chlo- rosulfonylo)imidem. Otrzymuje sie pochodna de- chlorowcowana o wzorze 8 oznaczona jako 8'. Na¬ lezy zauwazyc, ze analogiczne pochodne dechlorow- cowe o wzorze 2, 5, i 12 mozna równiez wytworzyc na drodze hydrogenolizy odpowiadajacej 2-acetylo- benzenoaminosulfoinyloczterowodoroizochinolijny.Chlorosiulfoinyloczterowiodoroizochinoline o wzo¬ rze 9, w którym X3 oznacza 5-bromo lub 5-chloro, wytwarza sie z 5-amiinoiiizochinoliiny przez przepiro- wadzenie grupy aminowej w grupe bromo lub chlo-^ ro, a nastepnie uwodornienie i chlorosulfonowanie.Chlorosiulfoinyloczterowoidloroizochinoline o wzo¬ rze 9, w którym X3 oznacza grupe 6-metylowa, 6-bromo lub 6-chloro wytwarza sie w syntezie wieloetapowej, wychodzac z odpowiednio' podsta¬ wionego o-anizaldehydu z zastosowaniem reakcji Pomeranz-Fritscr^a, co omówiono powyzej. Chlo- rosulfonyloczterowodoroizochiinoline o wzorze 9, w którym X3 oznacza grupe 7-metylowa, 7-bromo lubi 7-chloro mozna 'wytworzyc z odpowiednio podsta- wiionej 8-chloirowcoczterowodoiroizochinoliny, która przeprowadza sie w 8-meirkaptoczterowodoroizochi - noliine na drodze reakcji z merkaptanem benzylu i wodorkiem sodu. Nastepnie w wytworzonym ¦ zwiazku grupe merkapto przeprowadza sie w girupe chlorosulfonylowa z zastosowaniem znanych metod.W zakres wynalazku wchodza zwiazki o wzo¬ rze 12, w których reszta czterowodoroizochiinolino- wa jest podstawiona w polozeniu 5 grupa benzeno- aminosulfonylowa, oraz ich sole metali alkalicz¬ nych. We wzorze 12 X4 oznacza, grupe metylowa, 25 404 e atom chloru lub bromu, R oznacza atom wodoru lub girupe metylowa, Ri oznacza atom wodoru, bromu, chloru, grupe nitrowa, metylowa, trójflu- orometylowa lub metoksylowa, a R2 oznacza atom 5 wodoru, chloru lub grupe metylowa, przy czym jezeli R2 oznacza atom chloru, wówczas Ri oznacza atom chloru, grupe metylowa lub trójfluoromety- lowa, a jezeli R2 oznacza grupe metylowa, wów¬ czas Ri oznacza grupe metylowa. 10 Szczególnie korzystnym zwiazkiem tej grupy jest zwiazek o wzorze 12, w którym X4 oznacza grupe 8-chloro, R i R2 oznaczaja atomy wodoru, a Ri oznacza grupe 3-chloro.Zwiazki o wzorze 12 wytwarza sie wedlug reakcji 15 przedstawionych na schemacie 6.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego podczas wytwarzania zwiazków o wzorze 2 pochod¬ ne chlorosulfonylowe przeprowadza sie w zwiazki o wzorze 12. so Chlorosulfonyloczterowodoroizochdjruoline o wzo^ rze 13, w którym X4 oznacza grupe 6-metylowa, 6-bromo lub 6-chlor^ mozna wytworzyc na drodze syntezy wieloetapowej, wychodzac z odpowiednio podstawionej o-anizydyny oraz akrylanu metylu 25 jak opisano powyzej. Alternatywnie syntezy tego zwiazku prowadzi sie przez nitrowanie odpowiednio podstawionej czterowodoroizochinoliny, a nastepnie redukcje uzyskanej 5-nitroczterowodoroazochinoliny do pochodnej aminowej, która przeprowadza sie do 30 pochodnej chlorosulfonylowej z zastosowaniem zna¬ nych reakcji^ ChlorosuHonyloczterowodoroizochinoliirie o wzo¬ rze 13, w którym X4 oznacza grupe 7-metylowa, 7-bromo lub 7-chloro wytwarza sie z odpowiednio 35 podstawionego o-anizaldehydu i akrylanu metylu jak opisano powyzej. ChlomsulfonyloczterowodDro- izochinoline o wzorze 13, w którym X4 oznacza grupe 8-metylowa, 8-bromo lub 8-chloro mozna otrzymac przez chlorosulfonowanie odpowiednio 40 podstawionej czterowodoroizoichinoliny kwasem chloroisulfonowym w niskiej temperaturze, na przy-, klad —70°C.Aktywnosc antagonizujaca zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedjug wynalazku mierzono zdol¬ noscia dzialania leku do hamowania SRS-A wywo¬ lanego kurczeniem jelita kretego swinki morskiej.W badanym ukladzie czesc jelita kretego reseko- wanego ze swinek morskich, umieszczono' w 5 ml kapieli tkankowej zawierajacej zmodyfikowany roztwór Tyrode'a. Jeden koniec tkanki umocowano do szklanej oprawki, a drugi polaczono z transduk- torem pracy i tkanke obciazono napieciem 500 mg, Izometryczne kurczenie tkanki zanotowano za po¬ moca szesciu kanalowych poligrafów. Kapiele na¬ powietrzano w sposób ciagly stosujac 95°/o O i 5°/o C02. Po 20 minutach okresu stabilizacji steze¬ nie substancji antagonizujacej, która zapewnia kur¬ czenie 60—80% maksymalnie otrzymywane przez ta substancje antagonizujaca (jak okreslono z cal¬ kowitego stezenia sekwencyjnego — krzywa reago¬ wania w poszczególnych doswiadczeniach), dodaje sie do kapieli tkankowej i notuje 'wyniki. Proce¬ dure powtarzano az do otrzymania powtarzalnych 65 wyników.3* 125 404 9 10 !-"do 500 mg skladnika aktywnego przy kazdorazo- " wym podaniu. Dla wygody stosuje sde 1—4 krotne równe dawki dzielne wynoszace okolo 0,5—2000 mg.Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znanymi w dziedzinie farmacji technologiami.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalaz¬ ku, rie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie m bisi(chlorosulfony- lo)-imidu.Mieszanine 166 g (1,42 mola) kwasu chiarosulfo¬ nowego i 202 g (1,42 mola) chlorosulfonyloizocyJa¬ ni amu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna (110°C) na lazni olejowej az do za- prze-starnia wydzielania dwutlenku wegla. Surowy produkt destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem z wytworzeniem bis(chlorosulfonylo)dmidu o tempe¬ raturze wrzenia 100°C (1,5 mm).Wytwarzanie 2-acetylo-1,2,3,4-czterowodoroizochi- Ecliny.Mieszanine 100 g (0,75 mola) 1,2,3,4-czterowodoro- izochinoliny i 150 ml bezwodnika octowego miesza sie w temperaturze otoczenia przez 24 godziny i nastepnie zateza do sucha pod obnizonym cisnie¬ niem.Pozostala ciecz rozpuszcza sie w chlorku metyle¬ nu iw celu zobojetnienia dodaje sie staly weglan potasu. Nadmiar weglanu potasu wydziela sie przez saczenie i przesacz zateza sie do sucha pod obni¬ zonym cisnieniem, otrzymujac 2^acetylo-1,2,3,4- -czterowodoroizochinoline w postaci cieczy barwy zóltej.Wytwarzanie 2-acetylo-7-chlorosulfonylo-1,2,3,4- -ozterowodoroizochiinolmy.Do roztworu 140 g (0,8 mola) 2-acetylo-1,2,3,4- -czterowodoroizochinoliny w 150 ml bezwodnego chlorku metylenu, podczas mieszania wkrapla siij 300 ml (4,5 mola) kwasu chlorosulfonowego. Po do¬ daniu kwaisu chlorosulfonowego, mieszanine reak- ¦ cyjina miesza sie w czasie 1 godziny w temperaturze —15°C, po czym utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 10°C i ostroznie-wlewa do 3 1 lodu. Surowy pro¬ dukt reakcji ekstrahuje sie nastepnie (2 X 150 ml), suszy nad siarczanem magnezu i saczy. Przesacz zateza sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 2-acetylo-7-chlorosulfonylo-l,2)3,4-czte- rowodoroizochinoline w postaci woskowatego oleju barwy zóltej.Wytwarzanie 2-acetylo-7- (3-chlorobenzenoamino- sulfonylo)-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny.Mieszanine 102 g (0,37 mola) 2-acetylo-7-chloro¬ sulfonylo-1,2,3,4-czterowodoroizochinoline, 47,6 g (0,37 mola) 3-chloroaniliny, 94,0 g trójetyloaminy i 420 ml suchego acetonu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 4,5 godz.Mieszanine reakcyjna zateza sie pod obnizonym cisnieniem z otrzymaniem oleistej pozostalosci.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku mety¬ lenu, przemywa rozcienczonym kwasem solnym, a nastepnie woda. Roztwór chlorku metylenu eks¬ trahuje sie 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu oraz woda. Kombinowane ekstrakty wodoro- b tlenku sodu i wody przemywa sie eterem etylo¬ wym,^ po czym zakwasza 3N kwasem solnym z otrzymaniem surowego produktu w postaci stalej gumy. Surowy produkt rozciera sie izopropanolem.Otrzymuje sie 2-acetylo-7-(3-chloroibenze(noamino- ii sulfoinylo)-l,2,3,4-czterowodoroizochinolin)e o tempe¬ raturze topnienia 150—152°C.Wytwarzanie chlorowodorku 7-(3-chlorobenzeno- ?minosulfonylo)-1,2,3,4-czterowodóroizochinoliny.Mieszanine 43,3 g (0,118 mola) 2-acetylo-7-(3-chlo- 15 robenzenoaminoisulfonylo) - 1,2,3,4 - czterowodoroizo- chinoliny, 575 ml 3N kwasu solnego oraz 60 ml n-butanolu utrzymuje sie w stanie;wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin- po czym' za¬ teza pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje 20 sie cieplym izopropanolem. Otrzymuje sie chloro¬ wodorek ' 7-(3-chlorobenzenoaminoisulfoinylo)/l,2,3,4- -czterowodoroizochinoliny w postaci stalej barwy bialej o temperaturze topnienia 215—217°C. v Wytwarzanie chlorowodorku 7-(3-cMorobenzeno- 25 sulfonylo) - 1,2,3,4 - czterowodoroizochinO'lilo]dwusul- fonyloimidu.Do 8,05 g (0,038 mola) bis(chlorosulfo(nylo)irnidu w 150 ml suchego acetonitrylu w ternperatuirze —40°C wkrapla sie 11,4 g (0,113 mola) Suchej trój- 30 etyloarniny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do 0°C i dodaje powoli 27,0 g (0,075 mola) chlorowo- dorku 7-(3-chlorobenzenoaminosulfonylo)-l,2,3,4- -czterowiodoroizochinolino w 9,9 g (0,098 mola) trój¬ etyloaminy i 200 ml acetonitrylu. Uzyskana mie- 35 szanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez okolo 16 godzin, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze ponizej 35°C. Pozosta¬ losc rozdziela sie miedzy octan etylu a rozcienczony kwas solny. Frakcje octanu etylu suszy sie nad - 40 bezwodnym siarczanem sodu i saczy. Przesacz za¬ teza sie pod zmniejszonym cisnieniem z uzyskaniem surowego produktu. Surowy produkt rekrystalizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie N,N'-bis[7-(3-chloro- benzenoamiiinosulfonylo)- 1,2,3,4 - czterowodoroizochi- 45 noliloldwusiulfonyloimid o temperaturze topnienia 184^185,5°C.Analiza: C H N S Obliczono: 45,80 3,71 8,90 16,30 Znaleziono: 45,75 3,80 8,95 16,29 50 Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I odpowiednio podstawione cztero- wodoroizochinoliny poddaje sie reakcji z bis(chlo- roisulfonylo)imidem, otrzymujac zwiazki przedsta¬ wione w tabeli 2. Odpowiednio podstawione cztero- 55 wodoroizochinoliny wytwarza sie -poddajac odpo¬ wiednia pochodna aniliny reakcji z' 2-acetylo-7- -chlorosulfonylo-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliine a nastepnie deacyluje.:-ii" 125 404 Tablica 2 zwiazki o wzorze 17 12 ^—.Zwia- .zek ; nr 2 3 V 5 6 7* "8~ 9 10 11 12 13 ' 14 15 ¦¦ R ' 1 H 1 H H 1 H H 1 H H H H H H H H CH3 Ri 1 ? 2-C1 4-Cl | 3-Br 4-B.r ' 3-CF3 4-CF3 3-NO2 4-OCH3 4-Cl" 3-CFs 4-CH3 4-PH3 4-Cl R2 H H H H H H H ~ H H 4-Cl 3-CH3 3-Cl H Tempera¬ tura top¬ nienia °C 1 179—182 | 114 - . | 198—200,5 180—182 205—208 167—168 213—215 206—208 193—200,5 173—175 N 124,5—125 190,5—193,5 192,5—193,5 206—209 1 1 ^ Analiza elementarna Obliczono O 50,20 45,80 45,80 41,15 41,15 43,63 45,01 44,60 49,41 42,11 41,65 52,76 47,17 47,17 .H 4,35 3,71 3,71 3,34 3,34 3,66 3,42 3,62 4,53 3,42 2,95 5,08 4,08 4,08 ¦ N 9,76 8,90 8,90 8^0 '8,00 7,95 8,20 12,14 9,00 8,18 7,59 9,05 8,59 8,59 | S 17,86 16,30 16,30 14,64 14,64 14,56 15,02 15,88 16,48 14,99 13,90 16,57 15,74 15,74 Chlo¬ ro¬ wiec 16,57 8,70 1 ^ C H 5^57*; A37 4.5,41 ! 3,64 *5",6£ 4,09 -*-1,55 ¦41,45 3,39 _37l4 43,99 4,02 45,10 44j4B ;9,64 42,17 41,65 52,30 47,42 47,08 3,6^ 3,73 ¦"l/72~ 3,30 3,15 5,33 4,10 4,09 asleziono N ^9,71 3,95 8,59 8,36 ~7J97~ 7,47 7,89 I27OO ~~8£5~ 8,05 7,57 8,69 8,61 8,35 S 17,68 16,15 16,08 V,:,49 14,19 15,30 T6^05_ ¦ 16,35 14,69 Chlo¬ ro¬ wiec — Te,86 14,10 |— 16,39 i | 15,83 f 8,47 15,55 i | * -f-11/2 mola H2O Przyklad II. Wytwarzanie 2-acetylo-7-chloro- -6-chlorosulfOinylo- 1,2,3,4 _ czterowodioroizochisnoliny.Roztwór 2,0 g (0,01 mola) 2-acetylo-7-chloiro-l,2,3,4- -czterowodoiroizoerrinoliny w, 15 ml suchego chloro¬ formu wkrapla sie do 20 ml kwasu chlorosulfono- wego w temperaturze otoczenia. Mieszanine, reak¬ cyjna miesza sie Wvtemperaturze otoczenia w czasie 24 godzin, po czym utrzymuje w .stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w temperaturze 60°C w czasie 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie, wlewa do 1 litra lodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze organiczna suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem" magnezu, saczy i przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zada¬ ny produkt.Wytwarzanie 2-acetylo-7-chloro-6-(3-chlorobenze- noaminosulfonylo)-1,2,3,4 - czterowodoroizochinoliny.Mieszanine 1,5 g (1,6 mola) 2-acetylo-7-chloro- _6-chlorosulfoinylO'- 1,2,3,4 - czterowodoroizochinoliny, 0.21 g (1,6 mmola) -3-chloroaniliny, kilka kropli pi¬ rydyny i 5 ml suchego acetonu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 16 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonyin cisnieniem, otrzymujac 'oleista po¬ zostalosc, która nastepnie rozpuszcza sie w chlorku metylenu. Roztwór organiczny przemywa sie woda, rozcienczonym kwasem solnym i woda. Nastepnie roztwór organiczny ekstrahuje^ sie 10°/o wodnym roztworem wodorotlenku sodu i woda. Kombino¬ wane ekstrakty wodorotlenku sodu i wody prze¬ mywa sie eterem etylowym, po czym zakwasza 3 N kwasem solnym z otrzymaniem surowego produktu.Surowy produkt rozpuszcza sie w chlorku mety¬ lenu, suszy mad siarczanem magnezu i saczy. Prze¬ sacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac zadamy produkt.Wytwarzanie N,N'-bis[7-chloro-6-(3-chlorobexnze- noaminosulfonylo)-l,2,3,4-czterowodoroizochinolilo]- tfwusulfo/nylodmitL, Postepujac w sposób opisany w przykladzie I 2-acetylo-7-chloro-6-(3- chlorobenzenoaminosulfony - lo)-l,2,3,4-czterowodoroiizochinfOline przeksztalca sie w N,N'-bas[7- nylo)-1,2,3,4 -czterowodoroizochinolilo]dwusulfonylo- imiid..Z zastosowaniem analogicznych reakcji wytwarza sie zwiazki o wzorze 5 przedstawione w tabeli 3.Tabela 3 49 Zwiazek nr x 17 18 1 19 | 20 1 • 21 ' 22 R H H H CH3 H H Ri H 3-Br 4-CH3 4-Cl 4-CH3 3-Br R2 H H 3-CH* H 3-Cl H xa ¦ 7-Br 7-Br 7-Cl 7,CI 7-Cl 7-Cl " 50 55 6Q 65 Przyklad III. Wytwarzanie 2-acetylo-7-chlo- ro-8-chlorosidfonylo-l,2,3,4-czterowodoroizochanoliny Do zawiesiny 16,0 g (0,32 mola) wodorku sodu (50l0/o dyspersja oleista przemyta heksanem) oraz 250 ml suchego dwumetyloformamidiu w atmosferze argonu wkrapla sie 50 ml (0,43 mola) merkaptanu benzylu w 100 ml suchego dwumetyloformamidu w temperaturze pokojowej. Po zaprzestaniu wydziela¬ nia sie wodoru wkrapla sie 24,5 g (0,1 mola) 2-ace^ tylo-7,8-dwuchloro -1,2,3,4 - czterowodoroizochinoliny w 100 ml suchego dwumetyloformamidiu w tempe¬ raturze pokojowej. Po 6 godzinach mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie, po czym zobojetnia stezonym kwasem solnym. Dwumetyloformaniid wydziela sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zadaje sie 300 ml wody. Pozostalosc wodna alkalizuje sie do wartosci pH 9 za pomoca 10% wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu (3 X 100 ml).Faze wodna zakwasza sie stezonym kwasem sol¬ nym, uzyskujac surowa substancje stala barwyt 125 13 /• bialej, substancje ta rozpuszcza aie w octanie etylu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Otrzymuje sie substancje stala barwy zóltawobialej o tempera¬ turze topnienia 95—111°C. Nastepnie substancje zóltawobiala rozpuszcza sie w 100 ml lodowatego kwasu octowego i 30 ml wody. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie, podczas mieszania, do temperatu¬ ry 15°C i przez mieszanine za pomoca belkotki wpro- waiiiza sie do mieszaniny reakcyjnej gazowy chlor w czasie 1—1/2 godz. Nastepnie do mieszaniny re¬ akcyjnej dodaje sie 100 ml chlorku metylenu, po czym 10 g wodorosiarczanu sodu w 100 ml wody.Faze organiczna zbiera sie i faze wodina ekstrahuje sie chlorkiem metylenu (2 X 50 ml). Kombinowane fazy organiczne zobojetnia sie roztworem wodoro- wr;laniu sodu oraz stalym weglanem sodu. Faze 'or&dir. liczna zbiera sie i faze wodna ekstrahuje sie chlorkiem metyleniu (2 X 50 ml). Kombinowane fazy wodir.e suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu, saczy, a przesacz zateza sie do sucha; otrzymujac zadany produkt w postaci stalej barwy bialej o temperaturze topnienia 121—125°C.Wytwarzanie 2-acetylo-7-chloro-8-(3-chlorobemze- r.oamincisulfonylo)-1,2,3,4 - czterowodoiroizochimoliny.Mieszanine 11,0 g (0,036 mola) 2-acetylo-7-chloro- -8-chloirosulfonylo- 1,2,3,4 - czterowodoroizochinoliny, 6,3 g (0,05 mola) 3-chloroaniliny, 8 ml pirydyny i 65 ml acetonu przeksztalca sie w sposób opisany w przykladzie IV w 2-acetylo-7-chloro-8-(3-chloro_ benzenoaminosulfonylo)- 1,2,3,4 - czterowodoroizochi- noline w postaci stalej barwy zóltobialej o tempe¬ raturze topnienia 193—195°C. * Wytwarzanie N,N'-bis [7-chloro-8-(3-chlorobenze- noaminosulfomylo)-1,2,3,4 - czterowodoroizochinolilo]- dwusulfonyloimid.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I 2-acetylo-7-chlorO'-8-(3-chloiroibeinzenoiamino_ sulfonylo)-1,2,3,4-cziterowodO'roizochinoline prze¬ ksztalca sie w N,N'-bis[7-chloro-8-(3-chlorobenzeno- aminosulfonylo) _ 1,2,3,4 - czterowodoroizochinolilo]- dwusulfonyloimid w postaci stalej barwy bialej o temperaturze topnienia 177,5—180°C.Analiza: % C H N S Cl Obliczono: 42,11 3,18 8,18 14,99 16,57 Znaleziono: 42,01 3,08 8,30 15,02 16,26 Z zastosowaniem analogicznych reakcji wytwarza sie zwiazki o wzorze 8 zestawione w tabeli 4.Tabela 4 Zwiazek nr "" 24 25 [ 26" 27 28 29 R / H H ~^H3 H H H Ri H 3-Br 4-CH3 4-CH3 3-Br R2 H H H 3-CH3 3-Cl H x3 H 7-Bt 7-Cl - H 7-Cl | 7-Cl 1 Przyklad IV. Wytwarzanie 2-acetylo-8-chlo- ro-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliiny.Mieszanine 20,4 g (0,1 mola) chlorowodorku 8-chloro-l,2,3,4-czterowodoroizochinoliny, 9,85 g (0,12 mola) octanu sodu, 40 ml bezwodnika octowe¬ go i 100 ml kwasu octowego ogrzewa sie na lazni parowej w czasie 3 godzin podczas mieszania. Po 404 " ; - 14 . ¦;¦¦:¦¦¦¦- } wydzielemiu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, która nastepnie alkalizuje sie stezonym wodoro¬ tlenkiem amonu. Surowy produkt ekstrahuje sie 5 Chlorkiem metylenu i roztwór organiczny przemy¬ wa sie woda, 10°/o kwasem solnym, woda i 5% wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodu. Roztwór or¬ ganiczny suszy sie nad bezwodnym siarczaneffn magnezu, po czym zateza pod zmniejszonym cisnde- 10 mieni, otrzymujac 2-acetylo-8-chloro-l,2,3,4^ztero- wódoiroizochinoline w postaci oleju barwy zóltej.Wytwarzanie 2-acetylo-8-chloiro-5-chlorosulfony- lo -1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny.Do roztworu 20,7 g (0,099 mola) 2-acetylo-8-chlo- 15 ro-l^^^-cztegrowodoroizochinoliny w 25 ml chlorku metyleniu wkrapla sie 51,75 ml (0,78" mola) kwasu chlorosulfonowego w temperaturze—70°C. Wytwo¬ rzony roztwór 10 ml reagentów dodaje sie do 10 ml suchego chloroformu i mieszanine reakcyjna 20 mieisza sie jedna godzine w temperaturze —70°C Nastepnie mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w tempera¬ turze 40—45°C w czasie 2 godzin, po czym miesza w temperaturze otoczenia w czasie IB godzin. Mie- 25 szanine reakcyjna wlewa sie ostroznie do jednego litra lodu. Surowy produkt reakcji ekstrahuje sie chlorkiem metylenu (3 X 100 ml), przemywa nasy¬ conym roztworem chlorku sodu, suszy nad 'bezwod¬ nym siarczanem sodu i saczy. Przesacz zateza sie 30 do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2-acetyio-8-chloro-5-chlorosulfonylo - 1,2,3,4 - cztero- wodoroizochinoline w postaci stalej barwy zóltawo-' bialej o temperaturze topnienia 105—115°C.Wytwarzanie 2-acetylo-8-chloro-5-(3-chlorobenze- 35 noaminosulfonylo)-1,2,3,4 - czterowodorodzochinoliny.Mieszanine 24,0 g (0,078 mola) 2-acetylo-8-chloro- -5-chlorosulfonylo -1,2,3,4 - czterowodorodzochinoliny, 12,7 g (0,1 mola) 3-chloroaniliny, 15 ml suchej pi¬ rydyny i 110 ml suchego acetonu utrzymuje sie 40 w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, podczas mieszania w czasie 3 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem z otrzyma¬ niem pozostalosci barwy brazowej. Pozostalosc te rozpuszcza sie w chlorku metylenu, przemywa roz- 45 ciencizonym kwasem solnym, a nastepnie woda.Roztwór chlorku metyleniu ekstrahuje sie lOtyo wodnym roztworem wodorotlenku sodu i woda.Kombinowane ekstrakty wodorotlenku sodu oras wody przemywa sie eterem etylowym i zakwasza 50 3N kwasem solnym. Otrzymana stala substancje barwy bialej rozpuszcza sie w octanie etylu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i aktywowanym weglem drzewnym. Po przesaczeniu przesacz za- . teza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 55 surowy produkt. Surowy produkt rekrystalizuje sie z metanolu, otrzymujac 2-acetylo^8-chloro-5-(3- -chlorobenzenoamiriosulfonylo)-l,2,3,4-czterowodoro- izochinoline - w postaci stalej barwy bialej o tem¬ peraturze topnienia 185—187°C. 50 Wytwarzanie N,N'-bis[8-chloro-5-(3-chlorobenze- . moaminosulfonylo)- 1,2,3,4-cztero(wodoroizochinolilo]- dwusulfonyloimid.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I 2-acetylo-8-chloro-5-(3-chlorobenzenoamino- j5 sulfonylo) - 1,2,3,4 - czterowodoroizochinoline prze-125 404 15 16 .ksztalca sie w N,N'-b.is[8-chloro-5-(3-chloroberiizeno- aminosulfonylo) - 1,2,3,4 - czterowodoroizochinoliloj- dwusiulfonyloiaimdd w postaci stalej barwy zóltawo- bialej o temperaturze topnienia 213—215°C.Analiza: C H N S-CI" Obliczono: 42,11 3,18 8,18 14,99 16,57 Znaleziono: 42,46 $20 3,27 15,16 16,88 k Z zastosowaniem analogicznych reakcji wytwarza sie zwiazki o wzorze 12 zestawione w tabeli 5.Tabela 5 Zwiazek nr 1 31 | 32 | 33 « 34 • ! 35 k 36..R H H H CH3 * H H Ri H 3-Br 4-CHs 4-C1 4-CH3 3-Br R2 H H 3-CH3 H 3-Cl H x4 8-Br 8-Br 8-C1 | 8-G1 8-a 8-a V. Wytwarzanie soli sodowej zwiaz- Przyklad ku numer 1. , Roztwór 350 mg N,N'-bis[7-(3-chlorobenzenoami- nosulfomylo) - 1,2,3,4 - ezterowodoroizochinolilo] dwu- julfonyloimidu w 20 ml metanolu przeprowadza sie .przez kolumne wymieniacza jonowego (w poistaci zywicy typu kwasu sulfonowego — 14,2 g IR 120) i kolumne eluuje sie metanolem. Eluat zateza sie prawie do wysuszenia i uzyskana substancje roz¬ ciera sie eterem etylowym. Po przesaczeniu w at¬ mosferze azotu otrzymuje sie zadana sól o tempera¬ turze topnienia 155—160°C.Analiza: C H N Obliczono: 44,57 3,25 8,72 Znaleziono: 44,66 3,49 8,66.Alternatywnie zadana sól wytwarza sie przez poddanie 500 mg zwiazku numer 1 dzialaniu 9 ml 1,4 M roztworu metanolami sodu w metanolu w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej., W sposób analogiczny wytwarza sie sole metali alkalicznych zwiazków wchodzacych w zakres wy¬ nalazku.Przyklad VI. Wytwarzanie 2-aeetylo-5-chlo- ro-7-chlorosidfonylo -1,2,3,4 - czterowodoroizochinoli- ¦ ny.Roztwór 2-chloro-4-metoksyanili|ny w acetonie poddaje sie reakcji z akrylanem metylu w warun¬ kach reakcji Meerweiin'a z otrzymaniem estru (2-bromo')2-chloro-4-metoksyfanylowego) kwasu me- tylopropionowego, który poddaje sie odibromowaniu z zastosowaniem sproszkowanego cynku w kwasie octowym. Uzyskany ester 2-chloro-4-metoksyfenylo- wy -kwasu metylopropionowego przeksztalca sie w 2-chloro-4-metoksyfenetyloizocyja'nian na drodze reakcji pochodnej chlorku kwasowego z azydkiem sodu. Nastepnie izocyjanian poddaje sie cyklizacji do 5-chloro-7-metoksy-l,5,3,4-czte;rowpdoro-l-izo- chiinolamu, który nastepnie przeprowadza sie w czterowodoroizochinoline na drodze reakcji dwu- boranu w czterowodorofuranie. Czterowodoroizo¬ chinoline poddaje sie acylowaniu bezwodnikiem octowym przed konwersja grupy metoksylowej w grupe hydroksylowa na drodze reakcji z trójbrom- kiem boru w chlorku metylenu. Uzyskana hydro- ksyczterowodoraizochmoline przeksztalca sie w po- 20 35 45 50 55 65 chodna merkapto przez wytworzenie przejsciowej pochodnej dwumetylotiokarbaminowej za pomoca hydrolizy zasadowej wodorotlenkiem sodu w me¬ tanolu. Uzyskana merkaptoczterowodoroizochinoline poddaje sie bis-acylowaniu z bezwodnikiem octo¬ wym, a nastepnie tiooctan poddaje sie selektyw¬ nemu rozsiz.czeipieniu wodorotlenkiem sodu. Mer- kaptoczterowodioroizochinoline przeksztalca sie nas¬ tepnie w zadana pochodna chlorosulfonylowa w re¬ akcji z chlorem w lodowatym kwasie octowym i nastepnie poddanie dzialaniu wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu.W sposób analogiczny wytwarza sie 2-acetylo-6- -cl)lor z-5-chloirosulfonylo-1,2,3,4-ezterowodoroizochi- noline, 2-acetylo-7-bromo-5-chlorosulfonylo-l,253,4- -czterowodóroizochimoline oraz 2-acetylo-5 -metylo- -6-chlorosulfomylo -1,2,3,4 - czterowodoroiizochinoline.Przyklad VII. Wytwarzanie 2-acetylo-8-chlo- ro-7- chlorosulfonylo - 1,2,3,4 - czterow^odoroizochino- liny. 7-Metoksyizochinoline poddaje sie chlorowaniu chlorem w kwasie octowym z wytworzeniem po¬ chodnej 8-chlOirO', która poddaje sie demetylowaniu 48'% kwasem bromowodorowym.Uzyskana 8-chloro-7-wodoroizochiinoline przepro¬ wadza sie w pochodna 7-merkapto via przejsciowy ksantan jak opisano w przykladzie VI. Uzyskana 8-chloro-7-merkaptoizochinoline przeksztalca sie w pochodna czterowodoro na drodze reakcji z dwu- nietylosiarczanem dwuboramu w chlorku metylenu.Merkaptoczterowodoroizochinoline poddaje sie re¬ akcji z chlorem i poddaje dzialaniu wodorosiarcza¬ nu sodu z otrzymaniem 2-acetylo-8-chloro-7-chlo- rosulfonylo-1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny.W sposób opisany powyzej 6-chloro-8^netoksy- izochinoline i 8-chloro-6-metoksyiizochinoline, wy¬ tworzone- z odpowiednio podstawionego anizalde- hydu sposobem Pomerainz-Fritsch'a przedstawionym w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 3988339, przeprowadza sie w pochodne chloro- sulfonylowe.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I z zastosowaniem odpowiednio' pod¬ stawionych anilin te pochodne chlorosulfonylowe przeksztalca sie w zwiazki wchodzace w zakres Wynalazku.Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-acetylo-5-chlo- ro-8- chlorosulfonylo - 1,2,3,4 - czterowodoroizochino¬ liny. 5-Aminoizochinoline poddaje sie reakcji z kwa¬ sem chlorowodorowym, azotynem sodu i chlorkiem miedzi z wytworzeniem 5-chloroizochinoiliiny, która nastepnie poddaje sie redukcji z dwuboranem w czterowodorofuranie. Uzyskana 5-chloroczterowo- doroizochinoline poddaje sie acetylowaniu bezwod¬ nikiem octowym i chlorosulfonowamiu kwasem chlorosulfonowym w niskiej temperaturze na przy¬ klad —50°C, otrzymujac zadana chlorosulfonylo- czterowodoroizochiinoline.Zwiazek ten przeprowadza sie w zwiazki wcho¬ dzace w zakres wynalazku z zastosowaniem spo¬ sobu opisanego w przykladzie I oraz odpowiednio podstawionych anilin.W celu otrzymania srodka zawierajacego jako skladnik aktywny zwiazek wchodzacy w zakres125 404 17 1S wynalazku, zwiazek taki jak N^-bis-p-^-chloro- bsr^zenoamiraosulfonylo)-1,2,3,4 - czterowodoroizochi- nolilo]dwusulfonyloimid rozpuszcza sie w wyjalo- wionej wodzie w stezeniu 0,5% i wytwarza pre¬ parat aerozolowy przez doprowadzenie powietrza do pojemnika aerozolowego, otrzymujac zadany srodek w postaci preparatu aerozolowego.Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych imido- dwusulfamidu o wzorze 1, w którym X oznacza, atom wodoru, bromu lub chloru, a Y oznacza rod¬ nik benzeinoiaminosulfonylowy o wzorze 15, w któ¬ rym R oznacza atom wodiO.ru lub grupe metylowa, R] oznacza atom wodoru, bromu, chloru, grupe mit:-jwa, metylowa, trójfluorometylowa lub meto- ksylowa, a R2 oznacza atom wodoru, chloru lub grupe metylowa z tym, ze jezeli R2 oznacza atom chloru, wówczas Ri oznacza atom chloru, grupe metylowa lub trójfluorometylowa, a jezeli R2 ozna¬ cza grupe metylowa, wówczas Ri oznacza grupe metalowa z tyrn zastrzezeniem, ze jezeli Y znajduje sie w polozeriu 5 wzoru 1 to X oznacza 8-bromo lub 8-chloro, a jezeli Y znajduje sie w polozeniu t wzoru 1 to X oznacza 7-bromo lub 7-chloro, na¬ tomiast gdy Y znajduje sie w polozeniu 8 wzoru 1 wówczas X oznacza atom wodoru, 7-bromo lub 7-chloro oraz ich soli metali alkalicznych, znamien¬ ny tym, ze czterowodoroizochinoline o wzorze 16, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z bis(chlorosulfonylo)imidem w 15 20 25 obecnosci organicznej zasady nie-nukleofilowej i ewentualnie przeprowadza sie otrzymany zwiazek w sól metalu alkalicznego. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dodwusulfacmidu o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, bromu lub chloru albo grupe mety¬ lowa, a Y oznacza rodnik benzenoamino'sulfonylowy o wzorze 15, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Ri oznacza atom wodoru, bromu, chloru, grupe nitrowa, metylowa, trójfluorometylo¬ wa lub metoksylowa, a R2 oznacza atom wodoru, chloru lub grupe metylowa, z tym, ze jezeli R2 oznacza atom chloru, wówczas Ri oznacza atom chloru, grupe metylowa lub trójfluorometylowa, a jezeli R2 oznacza grupe metylowa, wówczas Ri oznacza grupe metylowa przy czym jezeli Y znaj¬ duje sie w polozeniu 5 wzoru 1 to X nie oznacza 8-bromo lub 8-chloro, a jezeli Y znajduje sie w po¬ lozeniu 6 wzoru 1 to X ma inne znaczenie niz 7-bromo lub 7-chloro i jezeli Y znajduje sie w powozeniu 7 wzoru 1 wówczas X ma inne znaczenie niz atom wodoru, /natomiast gdy Y znajduje sie w polozeniu 8 wzoru 1 to X ma inne znaczenie niz atom wodoru, 7-bromo lub 7-chloro oraz ich soli metali alkalicznych, znamienny tym, ze czterowo¬ doroizochinoline o wzorze 16, w którym X i Y ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z bis (chlorosulfoinylo)imidem w obecnosci organicznej zasady nie-nukleofilowej i ewentualnie przepro¬ wadza otrzymany zwiazek w sól metalu alkalicz¬ nego.NS0- ¦NH WZ0R 1 r/ rs°2- z R WZ0R 15 LT^^NSCL+NH R 2 l K2 WZ0R 17125 404 t NH + (CLS02)2NH WZÓR 16 X.V .NSO.-NH WZÓR 1 -2 SCHEMAT W + (ClS02)2NH WZÓR 2 SCHEMAT .2 -NH CISO.•^-^ -NAc WZÓR U Rl R? NHR l l R NAc H30+ Rl R.•NS02 -^ 2 R WZÓR 3 SCHEMAT 3 NH125 404 \ NHR CISO.XX -NAc, R2" ^< WZÓR 6 ^2 NS0-, X2 NAC H30, /- -N£02- R? R WZÓR 7 A2 (ClS02)2NH ¦NH SCHEMAT 4 N-SO; WZÓR 5 IS04NH 2L R;crNHR SCHEMAT 5CISO- WZÓR 13 1/ Hop 2/ (ClS02)2NH 125 404 Rkx«s. NHR Ri •NSOo ¦NH J2 WZÓR 12 SCHEMAT .6 OZGr&f. Z.P. Dz-wo, z. 881 (80+15) 5.85 Cena IM zl PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych imido- dwusulfamidu o wzorze 1, w którym X oznacza, atom wodoru, bromu lub chloru, a Y oznacza rod¬ nik benzeinoiaminosulfonylowy o wzorze 15, w któ¬ rym R oznacza atom wodiO.ru lub grupe metylowa, R] oznacza atom wodoru, bromu, chloru, grupe mit:-jwa, metylowa, trójfluorometylowa lub meto- ksylowa, a R2 oznacza atom wodoru, chloru lub grupe metylowa z tym, ze jezeli R2 oznacza atom chloru, wówczas Ri oznacza atom chloru, grupe metylowa lub trójfluorometylowa, a jezeli R2 ozna¬ cza grupe metylowa, wówczas Ri oznacza grupe metalowa z tyrn zastrzezeniem, ze jezeli Y znajduje sie w polozeriu 5 wzoru 1 to X oznacza 8-bromo lub 8-chloro, a jezeli Y znajduje sie w polozeniu t wzoru 1 to X oznacza 7-bromo lub 7-chloro, na¬ tomiast gdy Y znajduje sie w polozeniu 8 wzoru 1 wówczas X oznacza atom wodoru, 7-bromo lub 7-chloro oraz ich soli metali alkalicznych, znamien¬ ny tym, ze czterowodoroizochinoline o wzorze 16, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z bis(chlorosulfonylo)imidem w 15 20 25 obecnosci organicznej zasady nie-nukleofilowej i ewentualnie przeprowadza sie otrzymany zwiazek w sól metalu alkalicznego.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dodwusulfacmidu o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, bromu lub chloru albo grupe mety¬ lowa, a Y oznacza rodnik benzenoamino'sulfonylowy o wzorze 15, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Ri oznacza atom wodoru, bromu, chloru, grupe nitrowa, metylowa, trójfluorometylo¬ wa lub metoksylowa, a R2 oznacza atom wodoru, chloru lub grupe metylowa, z tym, ze jezeli R2 oznacza atom chloru, wówczas Ri oznacza atom chloru, grupe metylowa lub trójfluorometylowa, a jezeli R2 oznacza grupe metylowa, wówczas Ri oznacza grupe metylowa przy czym jezeli Y znaj¬ duje sie w polozeniu 5 wzoru 1 to X nie oznacza 8-bromo lub 8-chloro, a jezeli Y znajduje sie w po¬ lozeniu 6 wzoru 1 to X ma inne znaczenie niz 7-bromo lub 7-chloro i jezeli Y znajduje sie w powozeniu 7 wzoru 1 wówczas X ma inne znaczenie niz atom wodoru, /natomiast gdy Y znajduje sie w polozeniu 8 wzoru 1 to X ma inne znaczenie niz atom wodoru, 7-bromo lub 7-chloro oraz ich soli metali alkalicznych, znamienny tym, ze czterowo¬ doroizochinoline o wzorze 16, w którym X i Y ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z bis (chlorosulfoinylo)imidem w obecnosci organicznej zasady nie-nukleofilowej i ewentualnie przepro¬ wadza otrzymany zwiazek w sól metalu alkalicz¬ nego. NS0- ¦NH WZ0R 1 r/ rs°2- z R WZ0R 15 LT^^NSCL+NH R 2 l K2 WZ0R 17125 404 t NH + (CLS02)2NH WZÓR 16 X. V .NSO. -NH WZÓR 1 -2 SCHEMAT W + (ClS02)2NH WZÓR 2 SCHEMAT .2 -NH CISO. •^-^ -NAc WZÓR U Rl R? NHR l l R NAc H30+ Rl R. •NS02 -^ 2 R WZÓR 3 SCHEMAT 3 NH125 404 \ NHR CISO. XX -NAc, R2" ^< WZÓR 6 ^2 NS0-, X2 NAC H30, /- -N£02- R? R WZÓR 7 A2 (ClS02)2NH ¦NH SCHEMAT 4 N-SO; WZÓR 5 IS04NH 2L R;crNHR SCHEMAT 5CISO- WZÓR 13 1/ Hop 2/ (ClS02)2NH 125 404 Rkx«s. NHR Ri •NSOo ¦NH J2 WZÓR 12 SCHEMAT .6 OZGr&f. Z.P. Dz-wo, z. 881 (80+15) 5.85 Cena IM zl PL PL