Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnych tieno-[2,3-c]-i- -[3,2-c]-^pirydyn stosowanych w medycynie i we¬ terynarii.Nowe pochodne moga byc uzyte jako substan¬ cje przejsciowe w syntezie zwiazków przydatnych zarówno w przemysle chemicznym jak i farma¬ ceutycznym.Znane sa juz wedlug patentu Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 845 065, pochodne tdeno- -[2,3-c]-pirydyny nie podstawione w pozycji 4, ich zastosowanie terapeutyczne, w szczególnosci jako srodków przeciwzapalnych, jak tez sposób ich wytwarzania.Przedmiotem wynalazku jest Sjposób wytwarza¬ nia pochodnych tieno-[2,3-cH-[3,2-c]ipirydyn od¬ powiednio o wzorach 1 i 2, w których Ri i Rg sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, jak tez ich soli zlozonych z farmaceutycznie dozwolonymi kwasami, który to sposób polega na tym, ze a) (kondensuje sie zwiazek o wzorze 7 lub 8 z chlorkiem sulfonylu o wzorze GISO2H3, w którym R3 oznacza nizszy rodmdik alkilowy lub rodnik fenyiowy, ewentualnie podstawiony atomem chlo¬ rowca lub nizsza grupa alkilowa, w dwufazowym ukladzie rozpuszczalników w obecnosci weglanu sodowego, b) utlenia sie w srodowisku rozpuszczalnika o- trzymane alkohole o wzorach, odipowiednio 5 i 6, 10 25 30 c) traktuje otrzymane ketony o wzorach 3 lub 4 srodkiem zasadowym o wzorze RO—M+, w któ¬ rym R oznacza rozgaleziony lub nierozgaleziony rodnik alifatyczny zas M+ oznacza kation metalu alkalicznego, w alkoholu o wzorze ROH jako roz¬ puszczalniku w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna w celu otrzy¬ mania zwiazków odpowiednio o wzorze 1 lub 2.Wzory ogólne 1 i 2 mozna równiez napisac w postaci ich jonów obojnaczych 1' i 2'.Ri i Ri oznaczaja w szczególnosci nizsze grupy alkilowe zawierajace od 1 do 6 atomów wegla, na przyklad grupe metylowa.Zasadniczy etap wyzej opisanego sposobu wy¬ twarzania polega na traktowaniu srodkiem zasa¬ dowym pochodnej o wzorze 3 lub 4, w których Ri i R| maja wyzej podane znaczenie zas R3 ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, korzystnie grupe me¬ tylowa, lub rodnik fenyiowy ewentualnie podsta¬ wiony atomem chlorowca lub ndzsza grupa alki¬ lowa, na przyklad metylowa. Reakcja ta polega na usunieciu kwasu sulfinówego w postaci jego soli R3S02_M+ przez dzialanie alkoholanem RO—M+ wedlug schematu 1.Podobnie, przez traktowanie zwiazku o wzorze 4 otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2.Reakcje te przeprowadza sie przez ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna rozgalezione¬ go lub nierozgalezionego alkoholu alifatycznego ROH zawierajacego od 1 do 5 atomów wegla, w 117941117 941 obecnosci jego alkoholanu sodowego lub potaso¬ wego, RO^Na+ lub RO~K+. Szczególnie korzystne jest zastosowanie trzeciorzedowego butylanu po¬ tasowego w trzeciorzedowym butanolu.Zwiazki o wzorach 3 i 4 otrzymuje sie przez utlenianie odpowiedniego alkoholu o wzorze 5 lub 6.Reakcje te prowadzi sie w acetonie, stosujac jako srodek utleniajacy roztwór bezwodnika chro¬ mowego w kwasie siankowym.Alkohole o wzorze 5 i 6 wytwarza sie podob- nie przez kondensacje odpowiednich 4,5,6,7-tetra- hydrp-tienopirydyn o wzorze 7 lub 8 wedlug sche¬ matu 2.Reakcje prowadzi sie w dwufazowym ukladzie woda/chloroform w obecnosci weglanu sodowego lub potasowego.Pochodne o wzorze 5 i 6, w których Ri = R^ = =H zas R3 = p-tolil sa juz opisane w literaturze przez J. P. Maffrand,. F. Eloy, J. Het. Chem. 1976, 13, 1347.Produkty wyjsciowe o wzorze 7 i 8, w których Ri = H sa opisane w powyzszej publikacji oraz w patentach francuskich nr 2 278 337 i 2 313 055.Przedstawione nizej wyniki badan toksykologi- czmych i farmakologicznych uwidaczniaja intere¬ sujace dzialanie pochodnych o wzorach 1 i 2, w szczególnosci ich dzialanie przeciwzapalne.I — Badanie toksykologiczne Zwiazki o wzorach 1 i 2 odznaczaja sie dosko¬ nala tolerancja i niska toksycznoscia. Tak wiec wskaznik DL 50/24 h/kg ciezaru ciala zwierzecia, oznaczony na myszach metoda Miller-Tainter, przy aplikacji doustnej wynosi powyzej 800 mg dla wszystkich pochodnych.Przy aplikacji dozylnej, na przyklad, DL 50 0- znaczony na maszach wynosi 131 mg dla pochod¬ nej 1.Ponadto badania toksycznosci ostrej, chronicz¬ nej, subchronicznej i opóznionej przeprowadzone na róznych rodzajach zwierzat nie wykazaly zad¬ nej reakcji miejscowej lub ogólnej, zadnych za¬ klócen regularnie przebiegajacych czynnosci bio¬ logicznych, jak tez zadnych anomalii w obrazach mikrosikopowych i makroskopowych zwierzat za¬ bitych i ogladanych po zakonczeniu doswiadczen.II — Badania farmakologiczne Badania farmakologiczne dotyczyly dzialania przeciwzapalnego zwiazków o Wzorach 1 i 2. Dzia¬ lanie to badano dwiema metodami: a) Metoda obrzeku miejscowego wywolanego karragenina l*/* roztwór katrirageniny (0,1 ml) wstrzykiwano w zgiecie sródstopia prawej tylnej lap(ki szczura w momencie 0. Zwierzeta grupy poddawanej terapii otrzymywaly ponadto droga doustna 100 mg badanego zwiazku na 1 kg cie¬ zaru ciala odpowiednio na 1 godzine przed, w tym samym momencie co zastrzyk srodka powoduja¬ cego obrzek, a nastepnie po 1 i 2 godzinach po zastrzyku. Pomiary dokonane mikrometrem ROCH w momencie 0, 1, 2, 3 i 5 godzin po zaaplikowa¬ niu karrageniny pozwolily oznaczyc w funkcji czasu procentowe dzialanie przeciwzapalne bada¬ nego zwiazku przez porównanie z grupa kontrol¬ na. Otrzymane wyniki zestawiono w tablicy 1. 15 20 25 30 35 40 45 50 56 1 Pochodna nr 1 ¦= 2 3 4 Tablica 1 Procentowe dzialanie przeciwzapalne po 1 godz. 43 40 42 45 0 godz. 46 45 48 49 3 godz. 48 49 52 50 5 godz. 49 ~^49 51 | 52 b) Metoda obrzeku ogólnego wywolanego owo- albumina Szczurom dokonuje sie jednoczesnie zastrzyku dootrzewnowego 1 ml owoalbuminy i 0,5 ml lf/t roztworu wodnego blekitu Evansa. Ponadto zwie¬ rzetom z grupy poddawanej terapii aplikuje sie doustnie 100 mg badanego zwiazku na 1 kg cie¬ zaru ciala na 1 godzine przed i w tym samym czasie co owoalbumine. Natezenie tak wywolane¬ go objawu ocenia sie cyfrowo od 1 do 5 w zalez¬ nosci od postepu syndromu zapalnego. W ten spo¬ sób . oznacza sie srednie natezenie obrzeku i pro¬ centowe zmniejszenie reakcji obrzekowej w sto¬ sunku do grupy kontrolnej w funkcji czasu.Procentowe dzialanie przeciwzapalne uzyskane po 2 i 3 godzinach po zaaplikowaniu ovoalbumi- ny zestawiono w tablicy 2.Tablica 2 1 Pochodna nr 1 l ..2 3 4 Procentowe dzialanie przeciwzapalne po 2 godz. 44 49 53 48 3 godz. | 50 58 SI 60 Wyniki tych badan wykazuja slaba toksycznosc i interesujace dzialanie przeciwzapalne pochod¬ nych o wzorach 1 i 2, co czyni je bardzo przy¬ datnymi w medycynie i weterynarii.Zwiazki o wzorach 1 i 2 moga byc aplikowane doustnie w postaci pastylek, pastylek drazetowa- nych, kapsulek, kropli i syropów. Moga one byc równiez aplikowane doodbytniczo w postaci czop¬ ków oraz pozajelitowo w postaci roztworów do zastrzyków.Kazda dawka jednostkowa zawiera korzystnie od 0,010 do 0,250 g skladnika aktywnego, zas daw¬ ki dzienne moga wynosic od 0,010 do 0,750 g skladnika aktywnego w zaleznosci od wieku pac¬ jenta i leczonego schorzenia.Przeprowadzone badania toksykologiczne i far¬ makologiczne wykazaly dobra tolerancje pochod¬ nych o wzorach 1 i 2, jak tez ich wybitne dzia¬ lanie przeciwzapalne.Medykamenty, zawierajace jako skladnik ak¬ tywny pochodne o wzorach 1 i 2, moga byc ko¬ rzystnie aplikowane ludziom w leczeniu wszelkich117 941 stanów zapalnych niezaleznie od ich etiologii: chroniczne zapalenia reumatyczne, reumatyczne objawy degeneracyjne, dolegliwosci stawowe, do¬ legliwosci zapalne uszu, nosa i gardla, stany ura¬ zowe oraz w odonto-stomatologii, chirurgii poope¬ racyjnej i ginekologii.Nizej podane przyklady objasniaja wynalazek bez ograniczenia jego zakresu.Wytwarzanie substancji wyjsciowej 4-hydroksy- -4,5,6,7^tetrahydro-tieno-[2,3-c]-pirydyny (zwiazek o wzorze 7, w którym Ri=CH3, Rj=H): W kolbie wyposazonej w rozdzielacz wody typu Dean-Stark umieszczony na chlodnicy ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin mieszanine 30 g (0,0237 mola) 5-metylo-tiofeno-2-Earboksyaldehydu, 27,4 g (0,261 mola) aminoacetaldehydo-dwumety- loacetalu w 250 cm8 benzenu, po czym odparowuje sie do sucha i rozpuszcza pozostalosc w 250 cm3 etanolu. Nastepnie dodaje sie porcjami 13,5 g (0,355 mola) borowodorku sodowego i pozostawia przez noc w temperaturze po¬ kojowej. Nadmiar borowodorku sodowego rozkla¬ da sie przez dodanie acetonu a mieszanine odpa¬ rowuje do suchosci. Pozostalosc zadaje sie woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty or¬ ganiczne odwadnia sie siarczanem sodowym i od¬ parowuje do sucha. Otrzymany pozostaly olej de¬ styluje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Tempe¬ ratura wrzenia = 127°C (266,64 Pa), wydajnosc 90*/o. Tak otrzymany N-/5-metylo-2-tienylo/-mety- lo-aminoacetaldehydo^dwumetyloacetail ogrzewa sie do temperatury 60°C w ciagu 1 godziny w 250 cm3 6N kwasu chlorowodorowego, po czym od¬ parowuje do suchosci a pozostalosc rozciera z ace¬ tonem. Otrzymane bialawe krysztaly chlorowodor¬ ku poszukiwanego zwiazku przekrystalizowuje sie z aceitonitrylu. Temperatura topnienia: 120°C, la¬ czna wydajnosc 61°/o.Przyklad I. Wytwarzanie 7-hydroksy-tieno- ^[3,2-c]npirydyny (pochodna 1 o wzorze 2, w któ¬ rym Ri=R2—H): a) Wytwarzanie 7-hydroksy-5-itosylo-4,5,6-7-te- trahydro-tieno-[3,2-c]-pirydyny (zwiazek o wzorze 6, w którym Ri=R2=H, R3=p^tolil): Do mieszaniny 45 g (0,234 mola) chlorowodorku 7-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-tierio-{3,2-c]-pirydy- ny, 100 cm3 chloroformu i 150 cm3 nasyconego roztworu wodnego weglanu potasowego dodaje sie kroplami w temperaturze pokojowej, mieszajac energicznie, roztwór 45 g (0,234 mola) chlorku , p-toluenosuifonyilu w 250 cm8 chloroformoi, po czym miesza sie w ciagu 4 godzin. Po zdekanto- waniu faze chloroformowa przemywa sie woda, odwadnia nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc oczyszcza sie przez chromatografowanie na kolumnie wypelnio¬ nej krzemionka (eluent: toluen/octan etylu 7:3) i przekrystalizowanie z izopropanoilu.Biale krysztaly, temperatura topnienia 120°C, wydajnosc 74%. b) Wytwarzanie 7-okso-5-tosylo-4,5,6,7-tetrahy- dro-tieno-[3,2-c]-pirydyny (zwiazek o wzorze 4, w którym Ri=R2=H, R^=p-tolil): 28,4 cm3 reagentu Jones'a (2,5 molowy roztwór bezwodnika chromowego w 8,35-normalnym kwa¬ sie siarkowym) dodaje sie kroplami, energicznie mieszajac, w temperaturze pokojowej do roztwo¬ ru 20,3 g (0,004 mola) wytworzonej w etapie a) 7-hydrolksy-5-tosylo-4,5,6,7-tetrahydrOHtieno-[3,2-c]- 5 ^pirydyny w 250 cm3 acetonu. Mieszanie konty¬ nuuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym odsacza wytracone sole mineral-* ne, przesacz odparowuje do sucha i zadaje pozo¬ stalosc chlorkiem metylenu. Faze organiczna prze- 10 mywa sie 5*/o roztworem wostaiym dwuweglanu sodowego a nastepnie woda, odwadnia nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje do suchosci. Stala pozostalosc przeJkryistailizowuje sie z benzenu.Kremowe krysztaly, temperatura topnienia 15 174°C, wydajnosc l&k. t) Wytwarzanie 7-hydroksy-tieno-[3,2-c]-pirydy¬ ny (pochodna 1 o wzorze 2, w którym Ri=R*=H): Roztwór 19,6 g (0,064 mola) 7-okso-5-tosylo- -4,5,6,7- 20 rzonej wyzej w etapie b)), 28,6 g (0,255 mola) trze¬ ciorzedowego butylanu potasowego w 300 cm' trzeciorzedowego butanolu ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin w atmosferze azotu. Po oddestylowaniu rozpusz- 25 czalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie pozostalosc, która zadaje sie 2-normalnym kwa¬ sem chlorowodorowym. Faze wodna ekstrahuje sie eterem, nastepnie alkalizuje przez dodanie ste¬ zonego amoniaku i odparowuje do sucha. Pozo- 30 stalosc eksitrahuje sie czterokrotnie wrzacym oc¬ tanem etylu. Ekstrakty organiczne przesacza sie przez warstwe krzemionki i odparowuje do su¬ chosci. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanol/acetonitryl. 36 Szarawe krysztaly, temperatura topnienia 180°C wydajnosc 72*/o.Przyklad II: Wytwarzanie 4-hydrotay-tieno- -[2,3hc] -pirydyny (pochodna 2 o wzorze i, w któ¬ rym Ri=R22=H): a) Wytwarzanie 4-hydrdksy^6-tosylo-4,5,6,7-te- trahydro-tieno-[2,3^c]-pirydyny (zwiazek o wzorze 5, w którym Ri=Ri=H, Rj=p-tolil): Zwiazek ten Wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie la) wychodzac z chlorowodorku 4-hy- drc4ksy-4,5,6,7-tetrahydro-tieno- [2,3hc]-pirydyny.Bezowe krysztaly, temperatura topnienia 130°C (z izopropanolu), wydajnosc 86^/t. b) Wytwarzanie 4-okso-6-tosylo-4,5,6,7-tetrahy- 50 dro-tieno-[2,3-c]-pirydyny (zwiazek o wzorze 3, w którym Ri=Ra=H, R3=p^tolil): Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie Ib) wychodzac z tosylanu opisanego wyzej w etapie a). 55 Biale, przeswiecajace krysztaly, temperatura topnienia 172°C (z benzenu), wydajnosc 98,/§. c) Wytwarzanie 4-hydroksy-tieno-[2,3-c]-piry¬ dyny (pochodna 2 o wzorze 1, w którym Ri=Ri= =H): 60 Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w etapie lc) wychodzac z tosylanu opisanego wyzej w etapie b). Wydajnosc: 78i/t.Biale krysztaly, temperatura topnienia 206°C (z mieszaniny etanol/cykloheksan). 65 Przyklad III. Wytwarzanie 4-hydroksy-7-me- 40117 941 tylo-tieno-[2,3-c]ipirydyny (pochodna 3 o wzorze V w którym Ri=H, Rj=CH3): a) Wytwarzanie 4-hydroksy-7-metylo-6-tosyllo- -4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[2,3-c]-pirydyny {zwiazek o wzorze 5, w którym Ri=H, Rf=CH3, Rs=p-tolil): Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie la) wychodzac z chlorowodorku 4-hy- drakBy-7-metylo-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[2,3-c]^pi- rydyny.Bialawe krysztaly, temperatura topnienia 120°C (z mieszaniny benzen/cykloheksan), wydajnosc 96%. b) Wytwarzanie 7-metylo-4-okso-6-tosyl©-4,5,- 6,7-tetrahydro-tieno-[2,3-c]-pirydyny (zwiazek o wzorze 3, w którym Ri=H, Rj=CH3, Rs=|p-tolil): Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie Ib) wychodzac z tosylanu opisanego wyzej w etapie a).Biale krysztaly, temperatura topnienia 164°C (z mieszaniny benzen/aceton), wydajnosc 90%. c) Wytwarzanie 4-hydroksy-7^metylo-tieno-[2,3- -c]-pirydyny (pochodna 3 o wzorze 1, w którym Ri=H, R,=CH,): Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie Ic) wychodzac z tosylanu opisanego wyzej w etapie b).Biale krysztaly, temperatura topnienia 220°C (z mieszaniny cykloheksan/etanol), wydajnosc 50%.Przyklad IV. Wytwarzanie 4-hydroksy-2- -metylo-tieno-[2,3-c]-pirydyny (pochodna 4 o wzo¬ rze 1, w którym Ri~CHS, Rj=H): a) Wytwarzanie 4-hydroksy-2Hmetylo-6-tosyllo- -4,5,6,7-tetrahydro-tieno- [2,3-c]-pirydyny (zwiazek o wzorze 5, w którym Ri=CH3, Ri~H, Rj^p-to- lil): Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie la) wychodzac z chlorowodorku 4-hy- droksyH2-metylo-4,5,6,7-tetrahydroHtieno-[2,3-c]- ^pirydyny (wytwarzanie wstepne).Biale krysztaly, temperatura topnienia 132°C (z benzenu), wydajnosc 48%. b) Wytwarzanie 2-metylo-4-okso-6Htosylo-4,5,6,7- ^etrahydro-tieno-[2,3^c]-pirydyny (zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym Ri=CH3, Ri=H, Rj=p-tolil): Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie Ib) wychodzac z tosylanu opisanego wyzej w etapie a).Bialawe krysztaly, temperatura topnienia 124°C, wydajnosc 83%. c) Wytwarzanie 4-hydroksy-2-metylo-tieno-[2,3- -c]-pirydyny (pochodna 4 o wzorze 1, w którym Ri=CHj, Rj=H): Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie Ic) wychodzac z tosylanu opisanego wyzej w etapie b).Szarawe krysztaly, temperatura topnienia 220°C (z mieszaniny etanol/acetonitryl), wydajnosc 36%.Przyklad V. Wytwarzanie 4-hydroksy-tiemo- -[2,3^c]-pirydyny (pochodna 2): Przyklad ten stanowi wariant sposobu wytwa¬ rzania pochodnej 2, podanego w przykladzie II. a) Wytwarzanie 4-hydroksy-6^mezylo-4,5,6,7-te- trahydro-tieno-[2,3-c]Hpirydyny (zwiazek o wzorze 5, w którym Ri=Rj=H, Rs=CHj): Do mieszaniny 50 g (0,26 mola) chlorowodorku 4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[2,3K:]-.pirydy¬ ny, 200 cm3 chloroformu i 100 cm8 nasyconego roztworu wodnego weglanu potasowego dodaje sie kroplami w temperaturze pokojowej, energicznie 5 mieszajac, roztworu 30 g (0,26 mola) chlorku me- tanosulfonylu w 50 ml chloroformu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po zdekantowaniu faze chloroformowa przemywa sie rozcienczonym kwasem chlorowodo- io rowym a nastepnie woda i odwadnia nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem o- trzymuje sie krysztaly, które przekrystalizowuje sie z metanolu. 15 Jasnojbrajzowe krysztaly, temperatura topnienia 140°C (z metanolu), wydajnosc 76%. b) Wytwarzanie 6-mezylo-4-okso-4,5,6,7-tetrahy- dro-tieno- [2,3-c]-pirydyny (zwiazek o wzorze 3, w którym Ri=Rf=H, R3=CHS): 20 Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie Ib) wychodzac z metanosulfonianu opisanego wyzej w etapie a).Bezowe krysztaly, temperatura topnienia 120°C J5 (z mieszaniny izopropanol/octan etylu), wydajnosc 70%. c) Wytwarzanie 4-hydroksy^tieno-[2,3-c]pirydyny Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w 30 przykladzie Ic) wychodzac z metanosulfonianu o- pdsanego wyzej w etapie b).Biale krysztaly, temperatura topnienia 206°C (z mieszaniny etanol/cykloheksan). 35 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych tieno-[2,3-c]- 40 i -[3^e] -pirydyn o wzorach, odpowiednio 1 i 2, w których Ri i R% sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru lub grupe alkilowa, oraz ich soli zlozonych z farmaceutycznie dozwolonymi kwasami, znamienny tym, ze kondensuje sie zwia- 45 zek o wzorze 7 lub 8 z chlorkiem sulfonylu o wzo¬ rze CISO4R3, w którym R3 oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub nizsza grupa alkilowa, w dwufazowym ukladzie rozpuszczalni- 50 ków i w obecnosci weglanu sodowego, nastepnie utlenia sie w srodowisku rozpuszczalnika otrzy¬ mane alkohole o wzorze 5 lub 6 i traktuje otrzy¬ mane ketony o wzorze 3 lub 4 srodkiem zasado¬ wym o wzorze RO^M"1", w którym R oznacza roz- 55 galeziony lub nierozgaleziony rodnik alkilowy zas M+ oznacza kation metalu alkalicznego, w roz¬ galezionym luib nierozgalezionym alkoholu alifa¬ tycznym o 1—5 atomach wegla o wzorze ROH ja¬ ko rozpuszczalniku, w którym R ma wyzej poda- 60 ne znaczenie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze uklad dwufazowy stanowi mieszanina woda/chlo¬ roform. 65 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze117 941 9 jako srodek utleniajacy stosuje sie roztwór bez¬ wodnika chromowego w kwasie siarkowym, zas srodowiskiem rozpuszczalnikowym jest aceton. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 jako srodek zasadowy stosuje sie alkoholan sodu lub potasu, zawierajacy od 1 do 5 atomów we¬ gla, jak trzeciorzedowy butylan potasu, zas jako alkohol ROH trzeciorzedowy butanol.WZ0R 1 WZÓR 4 N-S02R3 WZÓR 2 WZÓR 5 WZÓR 3 N-S02R3 WZÓR 6 N-S02R3 WZÓR 7 WZÓR 8 R s ^\ M wzor r117 941 O I1 I -ROT f* p; Am. 2 J ^M« R0e OM 'N -R3SO2 Mf SCHEMAT 1 2 R1 ^S W20R 2 N*—H 0< OH ClS02R3 /^< ^NH ( 7 ) NH CISO2R3 OH ( 8 ) SCHEMAT 2 Drukarnia Narodowa, Zaklad nr 6,. 548/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL