LU87675A1 - Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines - Google Patents

Description

La présente invention a pour objet denouvelles formulations galéniques comprenant unecyclosporine comme substance active.

Les cyclosporines constituent une classed'undécapeptides poly-N-méthylés cycliques de structurecaractéristique, ayant une activité pharmacologique,en particulier une activité immunosuppressive, anti¬inflammatoire et/ou anti-parasitaire. La première descyclosporines à avoir été isolée est un métabolitefongique d'origine naturelle la Ciclosporine ou Cyclos¬porine, également connue comme cyclosporine A et dis¬ponible dans le commerce sous la marque SANDIMMUN R ouSANDIMMUNE R. La Ciclosporine est la cyclosporine deformule A

dans laquelle -MeBmt- signifie un reste N-méthyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-méthyl-(L)thréonyle de formule B

dans laquelle -x-y- signifie -CH»CH- (trans).

A titre de molécule mère de la classe, la

Ciclosporine a fait l'objet jusqu'à présent de la plusgrande attention. Le domaine principal d'investigationclinique pour la Ciclosporine a été en tant qu'agentimmunosuppresseur, en particulier en rapport avec sonutilisation chez les receveurs de greffes d'organes,par exemple les greffes du coeur, du poumon, du coeur-poumon, du foie, des reins, du pancréas, de la moelleosseuse, de la peau et de la cornée, en particulier desgreffes d'organes allogènes. Dans ce secteur, laCiclosporine a remporté un succès remarquable et aacquis une excellente réputation.

Dans le même temps, on a recherché de façonintensive des possibilités d'application de la Ciclos¬porine à diverses maladies auto-immunes et aux étatsinflammatoires, en particulier aux états inflammatoiresayant une étiologie comprenant une composante auto¬immune, comme l'arthrite (par exemple la polyarthriterhumatoïde, la polyarthrite chronique évolutive etl'arthrite déformante) et les maladies rhumatismales,et des rapports relatifs aux résultats de ces essaisin vitro, sur les animaux et cliniques sont largementrépandus dans la littérature. Comme maladies auto¬immunes spécifiques pour lesquelles on a proposé ouutilisé la Ciclosporine, on peut citer les troubleshématologiques auto-immuns (comprenant par exemplel'anémie hémolytique, l'anémie aplastique, l'anémiepurement érythrocytaire et la thrombocytopénie idiopa¬thique), le lupus érythémateux systémique, la poly-chondrite, la sclérodermie, la granulomatose deWeqener, la dermatomyosite, l'hépatite active chroni¬que, la myasthénie grave, le psoriasis, la maladie deSteven-Johnson, la sprue idiopathique, les inflamma¬tions intestinales auto-immunes (comprenant par exemplela colite ulcérative et la maladie de Crohn), l'ophtal-mopathie endocrine, la maladie de Graves, la sarcoïdo- se, la sclérose en plaques, la cirrhose biliaireprimitive, le diabète juvénile (diabète sucré de typeI), l'uvéite (antérieure et postérieure), la conjonc¬tivite printanière, la kératoconjonctivite sèche, lafibrose pulmonaire interstitielle, l'arthrite psoriasi-que et la glomérulonéphrite (avec ou sans syndromenéphrotique, par exemple comprenant le syndrome néphro¬tique idiopathique ou la néphropathie à faibles change¬ments ).

Comme autres secteurs de recherche on peutciter les possiblités d'utilisation de la Ciclosporinecomme agent anti-parasitaire, en particulier commeagent anti-protozoaire, notamment pour l'utilisationéventuelle dans le traitement de la malaria, de lacoccidiomycose et de la schistosomiase, et plusrécemment pour supprimer la résistance des tumeurs auxagents anti-néoplastiques etc...

Depuis la découverte de la Ciclosporine, ona isolé et identifié une grande variété de cyclospori¬nes d'origine naturelle et on a préparé de nombreusesautres cyclosporines non naturelles par synthèse totaleou modification chimique ou par application de techni¬ques de cultures modifiées. Cette classe constituée parles cyclosporines est à présent importante et comprend,par exemple les cyclosporines A à Z d'origine naturel¬le [voir Traber et coli. 1, Helv. Chira. Acta. 60,1247-1255 (1977); Traber et coll. 2, Helv. Chim. Acta65, 1655-1667 (1982); Kobel et coll., Europ. J. AppliedMicrobiology and Biotechnology 14_, 273-340 (1982); etvon Wartburg et coll., Progress in Allergy, _38' 28-45(1986)] ainsi que divers dérivés non naturels descyclosporines et les cyclosporines artificielles etsynthétiques, comprenant les dihydro-cyclosporines[dans lesquelles le reste -x-y- du reste -MeBrat-( formule B ci-dessus) est saturé pour donner -x-y- => -CH2-CHj-], les cyclosporines de dérivation (parexemple dans lesquelles un autre substituant estintroduit sur l'atome de carbone a du reste sarcosyleen position 3 de la molécule de cyclosporine), lescyclosporines dans lesquelles le reste -MeBrat- estprésent sous forme isomère (par exemple dans lesquelles laconfiguration aux positions 6' et 7' du reste -MeBmt-est cis au lieu de trans), et les cyclosporines danslesquelles divers amino-acides sont incorporés à despositions spécifiques dans la séquence peptidique, enutilisant par exemple la méthode de synthèse totalepour la préparation des cyclosporines, mise au pointpar R. Wenger - voir par exemple Traber 1, Traber 2 etKobel Loc. cit.; les brevets américains n° 4 108 985, 4 210 581 et 4 220 641; les demandes de brevet européenn° 34 567 et 56 782; la demande internationalen° WO 86/02080; Wenger 1, Transp. Proc. 15_, Suppl.

1:2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24^ 77(1985); et Wenger 3, Progress in the Chemistry ofOrganic Naturel Products 5_0, 123 (1986).

La classe constituée par les cyclosporinesest ainsi très vaste et comprend par exemple la[Thr]2-. [Val]2-, [Nva]2- et [Nva]2- [Nva]5-Ciclospo¬rine (également connues respectivement comme cyclospo¬rines C, D, G et M), la [3-0-acyl-MeBmt]1-Ciclosporine(également connue comme cyclosporine A acétate), la[Dihydro-MeBmt]1-(Val]2-Ciclosporine (également connuecomme dihydrocyclosporine D), la [(D)Fluorométhyl-Sar]3-Ciclosporine, la [(D)Ser]8-Ciclosporine, la[Mellej^-Cielosporine, la [(D)MeVal ]"^-Ciclosporine (égalementconnue comme cyclosporine H), la [MeAlal^-Ciclosporine, la [(D)Pro]3-Ciclosporine, la [3'-dësoxy-3'-oxo- MeBmt]^ [Val]2- et -[Nva]2-Ciclosporine, etc...

[Conformément à la nomenclature adoptée pour les cyclos¬porines, ces dernières sont définies par référence à la structure de

Ta Ciclosporine (c'est-à-dire la Cyclosporine A). Selon cettenomenclature, on indique les restes d'amino-acides présents qui sontdifférents de ceux présents dans la Ciclosporine (par exemple"[(D)Pro]3n pour indiquer que la cyclosporine en question a un reste-(D)Pro- au lieu d'un reste -San- en position 3) et on accole lenom "Ciclosporine" pour caractériser les autres restes qui sont iden¬tiques à ceux présents dans la Ciclosporine. Les restes individuelssont numérotés en. partant duireste -Meßmt-, -dihydro-MeBmt- ou seséquivalents en position 1].

Nombreuses parmi ces autres cyclosporines,sont celles qui exercent une activité pharmacologiquecomparable à celle ce la Ciclosporine ou une activitéplus spécifique, en particulier pour le traitement destumeurs résistantes à un traitement cytostatique, et lalittérature présente diverses propositions pour leurapplication en thérapeutique.

Malgré la très importante contribution enthérapeutique de la Ciclosporine, en particulier dansle domaine des greffes d'organes et le traitement desmaladies auto-immunes, les difficultés rencontrées pourtrouver un mode d'administration plus efficace etpratique ainsi que l'existence d'effets secondairesindésirables, en particulier les réactions néphrotoxi¬ques, ont limité sérieusement une plus large applica¬tion du produit. Les cyclosporines sont fortementhydrophobes. Les formulations liquides proposées,destinées par exemple à une administration des cyclos¬porines par voie orale, sont donc essentiellement àbase d'éthanol et d'huiles ou d'excipients similairesutilisés comme véhicules. Ainsi, le soluté buvable deCiclosporine disponible dans le commerce comprend del'éthanol et de l'huile d'olive comme excipients enassociation avec du Labrafil comme tensio-actif (voirle brevet américain n° 4 388 307). L'utilisation du soluté buvable et de compositions similaires telles queproposées dans la littérature, n'est toutefois pasexempte de difficultés.

Tout d'abord, la nécessité d'utiliser deshuiles ou des excipients à base d'huiles peut donneraux préparations un goût désagréable au palais, ce quiest gênant en particulier pour un traitement de longuedurée. Ces effets peuvent être masqués par une présen¬tation sous forme de capsules ou de gélules. Toutefois,pour maintenir la cyclosporine en solution, la teneuren éthanol doit demeurer élevée. L'évaporation del'éthanol, par exemple des capsules ou des autresformes, par exemple lors de T1 ouverture de 11 emballage· conte¬nant les capsules provoque la format Ton d'un préci-pité de cyclosporine.Lorsque de telles compositions sont présentées parexemple sous forme de capsules de gélatine molle, cettedifficulté particulière oblige à emballer le produitencapsulé dans un compartiment étanche à l'a.ir, parexemple dans un emballage mono-alvéolairer.^ étanche àl'air ou dans un emballage meno-alvéolaire à feuilled'aluminium. Cela à son tour rend le produit à la foisvolumineux et sa préparation onéreuse. Les caractéris¬tiques de stockage des formulations indi¬ quées ci-dessus sont donc loin d'être idéales.

Les valeurs de biodisponibilité obtenues enutilisant les formes galéniques existantes pourl'administration par voie orale de cyclosporine sontégalement basses et présentent de fortes variationsentre patients, catégories de patients et chez lepa.tient lui-même à diverses périodes du traitement. Lesrapports présentés dans la littérature indiquent queles traitements courants avec le soluté buvable deCiclosporine disponible dans le commerce, donnent unebiodisponibilité moyenne absolue d'environ 30%, lesvariations étant fortement marquées entre les caté- gories de patients, par exemple entre receveurs degreffe du foie (biodisponibilité relativement faible)et de greffe de moelle (biodisponibi 1 ité relativement élevée). Les variations constatées de la biodisponibi¬lité entre les patients étant de 1 à quelques pourcentschez certains patients et de 90% ou plus chez d'autres.Comme indiqué plus haut, on a fréquemment observé pourchaque patient des variations importantes de la bio¬disponibilité au cours du traitement.

Pour un traitement immunosuppresseurefficace, il est important de maintenir les taux decyclosporine dans le sang et dans le sérum dans unintervalle spécifique. L'intervalle requis peut à sontour varier en fonction des conditions particulières àtraiter, par exemple s'il s'agit d'un traitement desti¬né à éviter le rejet d'une greffe ou à soigner unemaladie autoimmune, et si un autre traitement immuno¬suppresseur est utilisé ou non en même temps que letraitement avec la cyclosporine. Du fait des variationsimportantes des valeurs de biodisponibilité obtenuesavec les formes galéniques habituelles, les dosesquotidiennes nécessaires pour obtenir les taux requisdans le sérum sanguin varieront également considérable¬ment d'un individu à l'autre et même pour un seulindividu. Cela nécessite donc un contrôle à intervallesréguliers des taux sanguins ou de sérum sanguin despatients soumis à un traitement à la cyclosporine. Cecontrôle qui est généralement effectué par RIA ou selonune technique de dosage radio-immunologique équivalen¬te., par exemple en utilisant les anticorps monoclonaux,doit être effectué régulièrement, ce qui prend iné¬vitablement da temps, n'est pas pratique et augmentefortement le coût total du traitement.

Outre ces difficultés pratiques évidentes,reste l'apparition d'effets secondaires indésirables déjà mentionnés/ que l'on observe lors de l'utilisationdes formes à administrer par voie orale.

Pour surmonter ces difficultés, diversespropositions ont été faites dans la technique concer¬nant les formes solides et liquides à administrer parvoie orale. La demande de brevet japonais n° 71682/1985de Takada et coll., suggère l'application de moyensdestinés à augmenter la résorption lymphatique descyclosporines, spécialement par administration enassociation avec des tensio-actifs. Parmi lesditstensio-actifs pouvant être utilisés, le document citeles esters d'acides gras du saccharose tels quel'oléate, le palmitate ou le stéarate de saccharoseainsi que d'autres esters d'acides gras, en particulierles esters d'acides gras du sorbitane, tels quel'oléate, le palmitate ou le stéarate de sorbitane.

Bien qu'il soit indiqué qu'on peut utiliser des mono-et polyesters, les mono- ou diesters sont préférés engénéral. D'autres tensio-actifs cités dans ce documentcomprennent les huiles végétales hydrogénées polyoxy-éthylées, comme les produits connus et commercialiséssous les marques Cremophore RH et Nikkol HCO 60,lesquels sont clairement préférés, par exemple parrapport aux esters du saccharose qui y sont mentionnés.

L'exemple 3 de ladite demande de brevetjaponais décrit l'obtention d'une préparation aqueusecomprenant un ester d'acide gras du saccharose, désignéF160, utilisé comme composant tensio-actif. La prépa¬ration contient 3,5 mg de Ciclosporine et 2 mg d'esterde saccharose dans 1 ml de H20. Pour obtenir la dis¬persion de Ciclosporine, il est nécessaire d'effectuerun traitement aux ultra-sons pendant 5 minutes à 100W.La préparation obtenue, décrite comme "solution trans¬parente", est utilisée directement sur des animaux afinde déterminer la résorption lymphatique relative. Enraison de la très faible solubilité de la Ciclosporine dans l'eau et de la quantité mineure de tensio-actifutilisée, il est évident que la soi-disant solution estun artefact du traitement aux ultra-sons. Non seulementla concentration en Ciclosporine obtenue est extrême¬ment faible et donc inappropriée, par exemple pour uneforme par voie orale, mais la préparation est égalementinstable et donc d'aucune utilité pratique pourl'obtention d'une forme galénique commercialequelconque. Elle ne représente essentiellement qu'unsystème expérimental permettant des essais en labo¬ratoire et rien de plus. Il n'y a pas de propositiond'utiliser des tensio-actifs dans un contexte autre quecelui concernant la résorption lymphatique.

La demande de brevet japonais n° 193129/1987(n° de publication 038029/1989) également de Takada etcoll., décrit des préparations pulvérulentes comprenantune Ciclosporine en dispersion dans un véhicule solidenon tensio-actif, comprenant par exemple le sucrose, lesorbitol, l'acide tartrique, l'urée, 1'acétophtallatede cellulose, un système acide méthacrylique/métha-crylate de méthyle ou phtallate d'hydroxypropylméthyl-cellulose, en association avec de faibles quantitésd'un tensio-actif. Ici également, le tensio-actif estajouté dans le but d'augmenter la résorption lympha¬tique et, dans ce contexte, la demande de brevet aclairement pour objet de fournir un moyen prétendumentpratique en vue de la mise en oeuvre de la demandede brevet japonais susmentionnée n° 71682/1985. Ledocument ne mentionne pas les esters du saccharosecomme tensio-actifs possibles. Par contre, les estersdu sorbitane sont cités parmi de nombreux tensio-actifs- possibles. Toutefois, les produits du type Nikkol HCO60 sont indiqués comme étant les tensio-actifs préféréset le Nikkol HCO 60 est le seul tensio-actif utilisédans les exemples. Il n'est pas mentionné dans cedocument que l'augmentation de la résorption lympha- tique donne des avantages pratiques ou permette desurmonter les difficultés dues à un traitement à basede cyclosporine du type de celles susmentionnées.

L'objet de la présente invention est defournir de nouvelles formes galéniques de cyclosporinecomprenant des monoesters d'acides gras d'un saccharidecomme véhicules essentiels, qui permettent de surmonterles difficultés rencontrées lors d'un traitement avecune cyclosporine, par exemple la Ciclosporine, ou deles réduire de façon substantielle. On a trouvé enparticulier que les compositions de l'inventionpermettent la préparation de compositions solides,semi-solides et liquides contenant une cyclosporine enune concentration suffisamment élevée pour permettrepar exemple une administration commode par voie orale,tout en améliorant l'efficacité, par exemple en termesde biodisponibilité.

On a trouvé plus particulièrement que lescompositions de l'invention permettent un traitementefficace avec une cyclosporine et une améliorationconcomitante des taux de résorption ou de biodisponibi¬lité ainsi qu'une réduction des variations des taux derésorption ou de biodisponibilité aussi bien chezchaque patient qu'entre patients recevant la cyclospo¬rine. Selon l'invention, on obtient des formes galé¬niques à base d'une cyclosporine ne donnant que defaibles variations des taux de cyclosporine dans lesang et/ou dans le sérum sanguin entre doses adminis¬trées à chaque patient ainsi qu'entre patients etcatégories de patients. L'invention permet donc uneréduction de la posologie en cyclosporine nécessaire- pour obtenir un traitement efficace. Elle permet enoutre une normalisation plus exacte et une optimisationdes doses quotidiennes permanentes nécessaires auxdivers patients soumis à un traitement à une cyclospo¬rine ainsi que de celles nécessaires aux catégories de patients soumis à un traitement équivalent.

Par une normalisation plus exacte de lafréquence des doses administrées chez chaque patient etla réponse obtenue chez le patient en ce qui concerneles taux dans le sang et dans le sérum sanguin, ainsique des paramètres de fréquence d'administration et deréponse pour les groupes de patients, on peut réduireles contrôles et ainsi fortement diminuer les coûts dutraitement.

Par réduction de la posologie requise encyclosporine et/ou la normalisation des caractéristi¬ques atteintes de biodisponibilité, l'invention permetégalement une réduction de l'apparition d'effetssecondaires indésirables, en particulier d'effetnéphrotoxique, chez les patients soumis à un traitementà Une cyclosporine.

En outre, la présente invention permet lapréparation de compositions qui ne sont pas à base d'unalcanol, par exemple qui peuvent être exemptes ouessentiellement exemptes d'éthanol. De telles composi¬tions ne posent pas les difficultés de stabilité et detraitement mentionnées plus haut, lesquelles sontinhérentes aux compositions alcanoliques connues. L'in¬vention permet donc d'obtenir, entre autres, des compo¬sitions qui sont mieux adaptées, par exemple pour uneprésentation dans des capsules, par exemple dans descapsules de gélatine molles ou dures, et/ou qui élimi¬nent ou réduisent fortement les problèmes liés àl'emballage, du type de ceux mentionnés plus haut, parexemple pour les capsules de gélatine molles.

La présente invention concerne plus parti¬culièrement une composition pharmaceutique comprenant a) une cyclosporine comme substance active, b) un monoester d'un acide gras avec un saccharide et c) un diluant ou véhicule, i) le composant (c) étant un solvant pour les deux composants (a) et (b), les composants (a) et (b)ayant chacun, indépendamment, une solubilité dansle composant (c) d'au moins 10% à la températureambiante; ou ii) le composant (c) étant un solvant pour les deuxcomposants (a) et (b), et les composants (a) et(c) étant présents dans ladite composition dansun rapport pondérai- de 1:0,5 à -50 Γ [ (a):(c)] ; ou iii) le composant (c) étant un solvant pour les deuxcomposants (a) et (b) et ladite composition étantformulée sous forme de doses unitaires solidesappropriées pour une administration par voieorale; ou iv) le composant (c) comprenant un poly-(alkylène enC2-C4)-glycol ayant un poids moléculaire moyenmaximal de 7 000 ou une viscosité maximale à 50eCde 15 000 mPa.s, ou comprenant un éther ou unester d'un (alkylène en C3-C5)polyol; ou v) ladite composition étant non aqueuse ou essen¬tiellement non aqueuse; ou vi) le composant (c) comprenant un véhicule polymèresolide, un silicone ou une paraffine liquide ouune paraffine liquide légère et le composant (a)étant présent dans ladite composition sous formed'une solution solide dans (b).

Les compositions telles que définies sontnouvelles et représentent des variantes particulière¬ment avantageuses de celles revendiquées d'une manièregénérale dans la demande de brevet françaisn° 2 620 336.

Les conditions (i) à (vi) ci-dessus doiventêtre comprises comme ne s'excluant pas mutuellement.

Les compositions de l'invention comprennent donc lescompositions telles que définies qui satisfont à une ouplusieurs des conditions susmentionnées sous (i) à (vi). Les compositions préférées de l'invention sontdonc par exemple celles remplissant deux ou plusieursdes conditions (i) à (v).

Par l'expression "composition pharmaceuti¬que", on entend des compositions dont les composants ouingrédients individuels sont eux-mêmes pharmaceutique-ment acceptables, par exemple lorqu'une administrationpar voie orale est envisagée, qu'ils sont acceptablespour une telle administration, et lorsqu'une adminis¬tration par voie topique est envisagée, qu'ils sontacceptables pour une telle administration.

La cyclosporine préférée comme composant (a)est la Ciclosporine. Un autre composant (a) préféré estla [Nva]2-Ciclosporine ou cyclosporine G.

Les composants (b) préférés pour une utili¬sation dans les compositions de l'invention, sont lesmonoesters solubles dans l'eau d'un acide gras avec unsaccharide, par exemple ceux ayant une solubilité dansl'eau d'au moins 3,3% à la température ambiante, c'est-à-dire qui sont solubles dans l'eau à la températureambiante en une quantité d'au moins 1 g de monoesterpour 30 ml d'eau.

Le reste d'acide gras des composants (b)peut être un reste d'acide gras saturé ou insaturé ouun mélange de ces restes. Comme composants (c)particulièrement préférés, on peut citer les monoestersd'acides gras en C6-Ci8 avec un saccharide, enparticulier les monoesters solubles dans l'eau d'acidesgras en C6-Ci8 avec un saccharide. Comme composants (c)spécialement appropriés, on peut citer les monoestersde l'acide caproïque, de l'acide caprylique, de l'acidecaprique, de l'acide laurique, de l'acide myristique,de l'acide palmitique, de l'acide oléique, de l'acidericinoléique et de l'acide 12-hydroxystéarique avec unsaccharide, spécialement les monoesters de l'acidelaurique avec un saccharide.

Le reste de saccharide du composant (b) peutêtre n'importe quel reste glucidique approprié, parexemple le reste d'un mono-, di- ou tri-saccharide.Avantageusement, le reste de saccharide est celui d'undi- ou tri-saccharide. Les composants (b) préféréscomprennent les monoesters d'acides gras en C6-Cx4 avecun di-saccharide et les monoesters d'acides gras enC8-Ci8 avec un tri-saccharide.

Les restes de saccharides spécialementappropriés sont les restes du saccharose et du raffi-nose. Comme composants (b) particulièrement appropriés,on peut donc citer les suivants: le monocaproate, lemonolaurate, le monomyristate, le mono-oléate et lemonoricinoléate de saccharose, et le monocaproate, lemonolaurate, le monomyristate, le monopalmitate et lemono-oléate de raffinose. Les composants (b) particuli¬èrement préférés, sont le monolaurate de raffinose etspécialement le monolaurate de saccharose.

La valeur de la balance hydrophile-lipophile(HLB) des composants (b) est avantageusement d'au moins10.

Les composants (b) ont de préférence unreste d'ester d'une pureté d'au moins 80%, plus préfé¬rablement d'au moins 90%, spécialement d'au moins 95%.Leur point de fusion est avantageusement compris entreenviron 15 et environ 60°C, plus préférablement entreenviron 25 et environ 50°C.

En se référant aux conditions (ii) et (iii)ci-dessus appliquées aux compositions de l'invention,les composants (c) définis sont des matières danslesquelles les composants (a) et (b) présentent une. solubilité substantielle à la température ambiante, parexemple à une température d'environ 20°C. Les compo¬sants (c) préférés sont des matières dans lesquellesles composants (a) et (b) ont, indépendamment, unesolubilité d'au moins 10% [comme requis par la condi- tion (i)], de preference d'au moins 25%, spéciale¬ ment d'au moins 50% (par exemple dans lesquelles lescomposants (a) ou (b) ont, indépendamment, une solubi¬lité d'au moins 100 mg, de préférence d'au moins250 mg, spécialement d'au moins 500 mg/ml) à la tempé¬rature ambiante. Les matières spécialement préféréessont celles dans lesquelles le composant (a) a unesolubilité d'au moins 10%, de préférence d'au moins25%, spécialement d'au moins 50% et/ou dans lesquellesle composant (b) a une solubilité d'au moins 100%, pluspréférablement d'au moins 200%, spécialement d'au moins300% (par exemple dans lesquelles le composant (b) aune solubilité de l'ordre d'au moins 1000, plus préfé¬rablement d'au moins 2000, spécialement d'au moins3000 mg/ml).

Les composants (c) appropriés pour uneutilisation dans les compositions de l'inventioncomprennent :c1) l'éthanol, c2) les (alkylène en C2-C4)glycols; c3) les (alkylène en C3-C5)polyols, c4) les poly-(alkylène en C2-C4) glycols, et c5) les éthers ou esters d'(alkylène en C3-C5)polyols, ainsi que leurs mélanges.

Selon l'invention, l'utilisation d'éthanol,seul ou en mélange avec l'un quelconque des composants(c) est toutefois généralement moins préférée.

Lorsque le composant (c) comprend un (alky¬lène en C2-C4)glycol (c2), il s'agit de préférence d'unpropylèneglycol, spécialement du 1,2-propylèneglycol.Lorsque le composant (c) comprend un (alkylène en- c3-C5)polyol (c3), il s'agit de préférence d'un (alky¬lène en C3-C5)triol, spécialement du glycérol.

Lorsque le composant (c) comprend un poly-(alkylène en C2-C4)glycol (c4 ) , il s'agit avantageuse¬ment d'un polyéthylèneglycol. Pour une utilisation dans les compositions de l'invention, de tels composants ontde préférence un poids moléculaire moyen ne dépassantpas environ 7000 [voir la définition sous (iv)], parexemple jusqu'à 6600, plus préférablement ne dépassantpas environ 2000, par exemple jusqu'à 1600, spéciale¬ment jusqu'à environ 500. De tels composants ont depréférence une viscosité maximale d'environ15 000 mPa.s., plus préférablement d'au moins1000 mPa.s, spécialement d'environ 200 mPa.s., à 50°Cou, avantageusement, à la température ambiante [voir lacondition (iv)]. Comme polyéthylèneglycols appropriéspour une utilisation comme composants (c), on peutciter par exemple ceux décrits par Fiedler, dansLexikon der Hilfstoffe, 2ème édition revue etaugmentée, [1981], vol. 2, pages 726 à 731, en parti¬culier les produits PEG (polyéthylèneglycol) 200, 300,400 et 600 ainsi que PEG 1000, 2000, 4000 ou 6000, maisspécialement 200, 300 et 400, ayant par exemple lescaractéristiques physiques suivantes:

Lorsque le composant (c) comprend un ether ou ester d'un (alkylène en C3-C5)polyol ( c5 ), il s'agitavantageusement d'un (alkylène en C3-C5)triol, enparticulier d'un éther ou ester du glycerol. Les compo¬sants (c5) appropriés comprennent les éthers ou estersmixtes, c'est-à-dire des composants comprenant d'autreséthers ou esters, par exemple les produits de trans¬estérification des esters d'(alkylène en C3-C5)triolsavec d'autres mono-, di- ou polyols.

Les composants (c5) particulièrement appro¬priés sont les esters mixtes d'acides gras avec un(alkylène en C3-C5 )triol/poly(alkylène en C2-C4)-glycol, spécialement les esters mixtes d'acides gras duglycérol et du polyéthylène- ou polypropylène-glycol.

Les composants (c5) spécialement appropriéspour une utilisation selon l'invention, comprennent lesproduits obtenus par transestérification des glycé-rides, par exemple les triglycérides, avec des poly-(alkylène en C2-C4 )glycols, par exemple les polyéthy-lèneglycols et, éventuellement, le glycérol. De telsproduits de transestérification sont généralementobtenus par alcoolyse des glycérides, par exemple destriglycérides, en présence d'un poly-(alkylène enC2~c4)glycol, par exemple le polyéthylèneglycol et,éventuellement, le glycérol (c'est-à-dire poureffectuer la transestérification sur le composantpoly-alkylèneglycol/glycérol à partir du glyceride,c'est-à-dire par poly-alkylèneglycolyse/glycérolyse).

En général, une telle réaction est effectuée en faisantréagir les composants indiqués (le glycéride, le poly-alkylèneglycol et, éventuellement, le glycérol) à unetempérature élevée, sous atmosphère inerte et sousagitation continue.

Les glycérides préférés sont les triglycé¬rides d'acides gras, par exemple les triglycéridesd'acides gras en Ci0-C22/ comprenant les huiles natu¬relles et hydrogénées, en particulier les huiles végé- tales. Comme huiles végétales appropriées, on peutciter par exemple, l'huile d'olive, l'huile d'amande,l'huile d'arachide, l'huile de coco, l'huile depalmier, l'huile de soja et l'huile de germe de blé et,en particulier, les huiles naturelles ou hydrogénéesriches en restes esters d'acides gras en Ci2-Ci6·

Les polyalkylèneglycols préférés sont lespolyéthylèneglycols, en particulier les polyéthylène-glycols ayant un poids moléculaire compris entreenviron 500 et environ 4000, par exemple entre environ1000 et environ 2000.

Les composants (c5) appropriés comprennentdonc les mélanges d'esters d'(alkylène en C3-C5)triols,par exemple les mono-, di- et tri-esters en unequantité relative variable, avec des mono- et di-estersde poly{alkylène en C2-C4 )glycols, en association avecde faibles quantités d'(alkylène en C3-C5)triol libreet de poly-(alkylène en C2-Cs)glycol libre. Commeindiqué plus haut, le reste alkylènetriol préféré estle reste du glycérol; les restes polyalkylèneglycolpréférés sont les restes de polyéthylèneglycols, enparticulier ceux ayant un poids moléculaire comprisentre environ 500 et environ 4000? et les restesd'acide gras préférés sont les restes d'acides gras enC10-C22/ en particulier les restes d'acides gras enC10-C22 saturés.

Les composants (c5) particulièrement appro¬priés peuvent donc être définis comme étant desproduits de transestérification d'une huile végétalenaturelle ou hydrogénée et d'un polyéthylèneglycol et,éventuellement, du glycérol; ou comme étant des compo¬sitions constituées, en totalité ou en partie, demono-, di- et tri-esters d'acides gras en C10-C22 avecle glycérol et de mono- et di-esters d'acides gras enCio-C22 avec des polyéthylèneglycols (éventuellementavec par exemple de faibles quantités de glycérol libre et de polyéthylèneglycol libre).

Les huiles végétales, les polyéthylène-glycols ou les restes de polyéthylèneglycols et lesrestes d'acides gras préférés en rapport avec lesdéfinitions ci-dessus sont indiqués plus haut. Lescomposants (c5) particulièrement appropriés pour uneutilisation selon l'invention sont ceux connus etcommercialisés sous la marque Gelucir, en particulierles produits suivants: i) Gelucir 33/01: Point de fusion - environ 33- 38°C et indice de saponifi¬cation « environ 240/260; ii) Gelucir 35/10: Point de fusion - environ 29-34°C et indice de saponifi¬cation - environ 120-140; iii) Gelucir 37/02: Point de fusion » environ 34- 40°C et indice de saponifi¬cation environ 200-220; iv) Gelucir 42/12: Point de fusion = environ 41- 46eC et indice de saponifi¬cation - environ 95-115; v) Gelucir 44/14: Point de fusion =* environ 42- 46°C et indice de saponifi¬cation - environ 75-95; vi) Gelucir 46/07: Point de fusion * environ 47-52°C et indice de saponifi¬cation » environ 125-145; vii) Gelucir 48/09: Point de fusion = environ 47- 52°C et indice de saponifi¬cation = environ 105-125; viii) Gelucir 50/02 Point de fusion * environ 48- 52°C et indice de saponifi¬cation - environ 180-200; ix) Gelucir 50/13: Point de fusion * environ 46-41°C et indice de saponifi¬cation » environ 65-85; x) Gelucir 53/10: Point de fusion = environ 48-53°C et indice de saponifi¬cation = environ 95-115; xi) Gelucir 62/05: Point de fusion = environ 60-65°C et indice de saponifi¬cation » environ 70-90.

Les produits (i) à (x) ci-dessus, ont tousun indice d'acide < 2. Le produit (xi) a un indiced'acide < 5. Les produits (ii), (iii) et (vi) à (x) onttous un indice d'iode < 3. Le produit (i) a un indiced'iode £ 8. Les produits (iv) et (v) ont un indiced'iode < 5. Le produit (xi) a un indice d'iode < 10.

Les composants (c5) ayant un indice d'iode < 1 sontgénéralement préférés. On notera que les mélanges decomposants (c5) tels que définis peuvent également êtreutilisés dans les compositions de l'invention.

Lorsqu'on utilise un composant (c) tel quedécrit plus haut [c'est-à-dire un composant remplissantl'une quelconque des conditions (i) à (iv) ci-dessus oul'un quelconque des composants définis sous (c1) à(c5)], les compositions de l'invention comprennentgénéralement le composant (a) dans un véhiculecomprenant les composants (b) et (c). Les composants (a) et (b) sont chacun habituellement présents dans lescompositions de l'invention sous forme d'une dispersionou d'une solution, par exemple d'une dispersion ou unesolution moléculaire ou miscellaire (y compris, sinécessaire, les solutions solides). Ainsi, le composant(a) est généralement présent sous forme d'une disper¬sion ou d'une solution dans les deux composants (b) et(c) et les composants (b) sont à leur tour présentssous forme d'une solution dans le composant (c). Dansles compositions de l'invention, le composant (b) sertgénéralement de véhicule ou de solubilisant (avantet/ou après l'administration) pour le composant (a) etle composant (c) sert de véhicule ou de fluidifiant.

(La présente invention n'est limitée en aucune manièreà un rapport fonctionel quelconque entre les composants (a) , (fa) et (c), sauf indication contraire).

Lorsque le composant (c) tel que défini plushaut est utilisé, les compositions de l'inventionsont de préférence formulées sous forme de doses uni¬taires solides destinées à une administration par voieorale, par exemple sous forme de capsules de gélatinemolles ou dures destinées à une administration par voieorale [voir la condition sous (iii)]. De telles formesde doses unitaires sont décrites en détail ci-après etcomprennent avantageusement par exemple de 2 à 200 mgde composant (a) par dose unitaire.

Lorsqu'on utilise un composant (c) tel quedécrit plus haut, les composants (a) et (c) sont pré¬sents dans les compositions de l'invention de préfé¬rence dans un rapport pondéral de 1:0,5 à 50 [(a):(c)][voir la condition sous (ii)]. Les composants (a) et (b) sont avantageusement présents dans un rapportpondéral de 1:3 à 200 [(a):(b)].

Lorsqu'on utilise un composant (c) tel quedéfini plus haut, les compositions de l'inventionsont de préférence non aqueuses ou substantiellementnon aqueuses [voir la condition sous (v)J, leur teneuren eau devant par exemple être inférieure à 20%, pluspréférablement inférieure à 10%, spécialement infé¬rieure à 5%, 2% ou 1% par rapport au poids total de lacomposition.

La présente invention concerne donc égale¬ment :

Une composition pharmaceutique comprenant un compo¬sant (a) et un composant (b) tels que définis plushaut et un diluant choisi parmi l'un quelconque descomposants (c1) à (c4) tels que définis plus hautou leurs mélanges, et remplissant l'une des condi¬tions (ii) à (v) plus haut; - Une composition pharmaceutique comprenant un compo¬sant (a), (b) et (c2) tels que définis plus haut etremplissant les conditions (ii)/ {iii) ou (v)ci-dessus; et

Une composition pharmaceutique comprenant un compo¬sant (a), (b) et (C5) tels que définis plus haut.

Lorsqu'on utilise dans les compositions del'invention un composant (c) tel que défini plus haut[c'est-à-dire un composant remplissant l'une quelconquedes conditions (i) à (iv) ou l'un quelconque des compo¬sants (c1) à (c5)], les composants (a) et (c) sontavantageusement présents dans lesdites compositionsdans un rapport pondéral d'environ 1:0,5 à 50. Lescomposants (a) et (c) sont de préférence présents dansun rapport pondéral d'environ 1:1 à 10, plus préfé¬rablement d'environ 1:1 à 5, spécialement d'environ1:1,5 à 2,5, par exemple d'environ 1:1,6 ou 1:2[(a):(c)]. Les composants (a) et (b) sont avantageuse¬ment présents dans lesdites compositions dans unrapport pondéral d'environ 1:3 à 200, de préférenced'environ 1:3 à 100, spécialement d'environ 1:3 à 50.Les composants (a) et (b) sont plus préférablementprésents dans un rapport pondéral d'environ 1:5 à 20,de préférence d'environ 1:5 à 10, spécialementd'environ 1:6,0 à 6,5, par exemple d'environ 1:6,25[(a):(b)3.

Lorsque les compositions de l'inventioncomprennent du monolaurate de saccharose comme compo¬sant (b) et le 1,2-propylèneglycol comme composant (c), les composants (a) et (b) sont présents de préfé¬rence dans un rapport pondéral d'environ 1:6 à 7[(a):(b)] et les composants (a) et (c) sont présents depréférence dans un rapport d'environ 1:1,5 à 2,5, parexemple d'environ 1:2 [(a):(c)].

Les compositions de l'invention comprenantun composant (c) tel que décrit plus haut, peuvent être mises sous une forme appropriée quelconque, parexemple destinée à l'administration par voie orale,parentérale ou topique, par exemple pour l'applicationpar voie dermique ou ophtalmique, par exemple pourl'application sur la surface de l'oeil, par exemplepour le traitement de conditions autoimmunes de l'oeilcomme indiqué plus haut, ou pour une injection dans lalésion, par exemple pour le traitement du psoriasis.

De telles compositions sont présentéesavantageusement sous forme de doses unitaires, soitpour l'administration par voie orale, soit pour toutautre mode d'administration.

La quantité de composant (a) présent dans detelles doses unitaires dépend par exemple des condi¬tions à traiter, du mode d'administration et de l'effet désiré. En général, toutefois, les doses uni¬taires comprennent avantageusement d'environ 2 àenviron 200 mg de composant (a), par exemple deCiclosporine.

Les formes appropriées pour une adminis¬tration par voie orale comprennent par exemple lesliquides, les granulés etc... Les formes préférées sonttoutefois les doses unitaires solides, par exemple sousforme de comprimés ou de capsules, en particulier decapsules de gélatine dures (gélules) ou molles. Detelles doses unitaires destinées à une administrationpar voie orale comprennent avantageusement d'environ 5à environ 200 mg, plus préférablement d'environ 10 ou20 à environ 100 mg, par exemple 15, 20, 25, 50, 75 ou100 mg de composant (a), par exemple de Ciclosporine.

Les compositions de l'invention comprenant' un composant (c) tel que défini plus haut, présente enoutre l'avantage de pouvoir servir de base aux compo¬sitions présentant des propriétés de libération modi¬fiées, par exemple une libération différée du composant(a) ou une libération du composant (a) sur des périodes prolongées, par exemple après une administration parvoie orale. De telles compositions comprennent égale¬ment un composant (d) capable de modifier les propri¬étés de libération de la composition en ce qui concernele composant (a). De tels composants (d) comprennentpar exemple des excipients polymères, en particulierdes épaississants, par exemple des épaississants poly¬mères ou colloïdaux, ainsi que des agents gonflant dansl'eau, par exemple des polymères ou des colloïdesgonflant dans l'eau.

Comme composants (d) appropriés on peutciter les suivants: d1) Les résines polyacryliques et les co-polymèrespolyacryliques, par exemple les polymères del'acide acrylique et les copolymères acide acry-’lique/méthacrylique, par exemple celles connues etcommercialisées sous la marque Carbopol (voirFiedler, loc. cit., 1, pages 206-207), en parti¬culier les Carbopol 934, 940 et 941, et l'Eudragit(voir Fiedler, loc. cit., 1, pages 372-373), enparticulier l'Eudragit E, L, S, RL et RS etspécialement l'Eudragit E, L et S;d2) Les celluloses et ses dérivés, comprenant les alkyl-celluloses, par exemple les methyl-, éthyl-et propyl-celluloses; les hydroxyalkyl-celluloses,par exemple les hydroxypropyl-celluloses et leshydroxypropyl-alkyl-celluloses telles que leshydroxypropyl-méthyl-celluloses; les cellulosesacylées, par exemple les acétates de cellulose, lesacétotéréphtalates de cellulose, les acéto-succinates de cellulose et les phatalates d'hydro-xypropylméthyl-cellulose et leurs sels tels que lesel de sodium de la carboxyméthylcellulose. Commeexemples de tels produits appropriés pour uneutilisation selon l'invention, on peut citer ceuxconnus et commercialisés sous les marques Klucel et

Methocel (voir Fiedler, loc. cit., 1, page 521 et2, page 601), en particulier les Klucel LF, MF, GFet HF et Methocel K 100, K 15M, K 100M, E 5M, E 15,E 15M et E 100M; d3) Les polyvinylpyrrolidones, comprenant par exemple•les poly-N-vinylpyrrolidones et les co-polymères dela vinylpyrrolidone telles que les co-polymèresvinylpyrrolidone/acétate de vinyle. Comme exemplesde tels composés appropriés pour une utilisationselon la présente invention, on peut citer ceuxconnus et commercialisés sous la marque Kollidon(voir Fiedler, loc. cit., pages 526 et 527), enparticulier le Kollidon 30 et 90;d4) Les résines polyvinylique, comprenant les acétateset les alcools polyvinyliques, ainsi que d'autresmatières polymères comme la gomme adragante, lagomme arabique, les alginates, par exemple l'acidealginique et ses sels, par exemple les alginates desodium; ds ) Les silices, comprenant les silices hydrophiles, par exemple les gels de silice alkylée (par exempleméthylée), en particulier la silice colloïdaleanhydre connue et commercialisée sous la marqueAerosil [voir Handbook of PharmaceuticalExcipients, publié par la Pharmaceutical Society ofGreat britain, pages 253 a 256], en particulier1'Aerosil 130, 200, 300, 380, 0, OX 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 et 1'Aerosil R 972 méthylé.

Lorsqu'un composant (d) est présent, ilreprésente avantageusement d'environ 0,5 à 50%, pluspréférablement d'environ 1 à 20%, spécialementd'environ 2 à 10% en poids, par rapport au poids totaldes composants (a)+(b)+(c)+(d).

Lorsque dans les compositions de l'inventionle composant (c) comprend: (c6) un véhicule polymère solide comme indiqué à la condition (vi) plus haut, il s'agit de préférence d'unvéhicule polymère insoluble dans l'eau ou essentielle¬ment insoluble dans l'eau.

Comme composants (c6) on préfère spéciale¬ment les polyvinylpyrrolidones [voir Fiedler, loc.cit., 2, pages 748-750], comprenant spécialement lespolyvinylpyrrolidones réticulées. Comme exemples detels composés appropriés pour une utilisation selon laprésente invention, on peut citer ceux connus etcommercialisés sous la marque Kollidon [voir Fiedler,loc. cit., 1, page 527], Kollisept [voir Fiedler, loc.cit., 2, pages 719-720], Povidone et Crospovidone [voirFiedler, loc. cit., 2, page 751].

Comme composants (ce) spécialement appro¬priés, on peut citer les polyvinylpyrrolidones ayant unpoids moléculaire d'au moins environ 10 000, pluspréférablement d'au moins environ 20 000 ou25 000, par exemple ayant un poids moléculaired'environ 40 000 ou plus. Les polyvinylpyrrolidonesréticulées présentent un intérêt particulier. Commeexemples de produits spécifiques appropriés pour uneutilisation selon la présente invention comme compo¬sants (c6), on peut citer: Plasdone XL, Plasdone XL 10et Crospovidone.

Lorsque les compositions de l'inventioncomprennent un composant (c6), elles comprennent égale¬ment de préférence un composant (d) gonflant ousoluble dans l'eau, par exemple de la cellulose ou unde ses dérivés tel que défini plus haut sous (d2).

Comme autres exemples de tels composés pré¬sentant un intérêt particulier pour les compositions del'invention comprenant un composant (c6), on peut citerceux connus et commercialisés sous les marques Avicel[voir Fiedler, loc. cit., 1, pages 160-161], Elcema[voir Fiedler, loc. cit., page 326] et Pharmacoat[voir Fiedler, loc. cit., 2, page 707], par exemple les produits Avicel PH 101 et PH 102, Elcema et Pharmacoat603.

Dans le cas des compositions de l'inventioncomprenant un composant (cfi), le composant (a) estpresent dans le composant (b) sous forme de solutionsolide, comprenant les solutions miscellaires solides,par exemple sous forme d'une dispersion entièrement ousubstantiellement entièrement moléculaire ou miscel-laire. [En pratique, les composants (b) présententfréquemment au moins un degré de fluidité, par exempleà la température ambiante ou à une température légère¬ment plus élevée, et ne peuvent donc pas être consi¬dérés comme vraiment "solides". L'expression "solutionsolide", telle qu'utilisée dans la présente demande, doit,être donc considërée.par exemple comme comprenant dessystèmes visqueux ou fortement visqueux]. Les solutionssolides comprenant les composants (a) et (b) sontavantageusement dispersées, par exemple sous forme departicules, par exemple de fines particules, dans lecomposant (cfi), par exemple entièrement dispersée. Lescomposants (c6) servent donc généralement de matricedésintégrable dans les compositions de l'invention pourles composants (a) + (b). Les composants (d) serventgénéralement d'agents auxiliaires de désintégration,par exemple en contact avec le contenu du tractusgastro-intestinal.

Avantageusement, les compositions de l'in¬vention comprenant un composant (cs) comprennent égale¬ment un composant (e) à savoir un liant et/ou lubri¬fiant. Comme composés appropriés pour une utilisationcomme liant/lubrifiant, on peut citer en particulier- les sels d'acides gras et d'alkyl-sulfonates, parexemple les sels de métaux, par exemple ayant au moins10 atomes de carbone dans le reste acide gras/alkyle,comme les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreuxdes acides gras en Ci0-C22 et des (alkyl en Ci0-C22)- sulfonates, par exemple les sels de calcium, de sodiumou de magnésium. Comme exemples de tels composés appro¬priés pour une utilisation selon l'invention, on peutciter le laurylsulfate de sodium et le stéarate demagnésium [voir Fiedler, loc. cit., 2 page 584].

Lorsque les compositions de l'inventioncomprennent un composant (c6), les composants (a) et(b) sont avantageusement présents dans un rapportpondéral d'environ 1:2 à 20, de préférence d'environ1:2,5 à 10, spécialement d'environ 1:3 à 8 [(a):(b)].

Les composants (c6) sont avantageusementprésents dans les compositions de l'invention en unequantité d'au moins 10%, plus préférablement d'au moins15%, spécialement d'au moins 20% en poids, par rapportau poids total de la composition. Les composants (cÂ)sont présents de façon appropriée dans les compositionsde l'invention en une quantité comprise entre 10 et60%, plus préférablement entre 15 et 50%, par exempled'environ 20 à 40%, par exemple d'environ 25, 30 ou 35%en poids, par rapport au poids total de la composition.

Lorsqu'un composant (d) est présent, lescomposants (d) et {c6) sont avantageusement présentsdans un rapport pondéral d'environ 1:0,5 à 4, pluspréférablement d'environ 1:1 à 3, spécialementd'environ 1:1,5 à 2,5, par exemple d'environ 1:2 oud'environ 1:2,5 [(d):(c6)].

Lorsqu'un composant (e) est présent, lescomposants (e) et (c6) sont avantageusement présentsdans un rapport pondéral d'environ 1:5 à 25, pluspréférablement d'environ 1:5 I 20, spécialementd'environ 1:7 à 15 [(e):(c6)].

Lorsque les compositions de l'inventioncomprennent les trois composants (c6), (d) et (e),ceux-ci sont avantageusement présents en une quantitéglobale comprise entre environ 25 et 75%, plus préfé¬rablement entre environ 30 et 65%, spécialement entre environ 40 et 65%, par rapport au poids total de lacomposition. Le rapport pondéral des composants[(a)+(b)]:[(c)+(d)+(e)] est avantageusement d'environ1:0,25 à 7,5, plus préférablement d'environ 1:0,5 à 5,spécialement d'environ 1:0,5 à 2, par exemple d'environ1:0,8, 1:1,2 ou 1:1,3.

Les compositions de l'invention comprenantun composant (c6), peuvent être misés sous uniformeappropriée quelconque, par exemple destinée à uneadministration par voie orale, parentérale ou topique.De telles compositions de l'invention se présententavantageusement sous forme de doses unitaires, des¬tinées à une administration par voie orale ou autre.

La quantité de composant (a) présente dansde telles doses unitaires dépend bien sûr par exemplede la condition à traiter, du mode d'administrationet de l'effet désiré. En général, toutefois, ellescontiennent avantageusement d'environ 2 à environ200 mg de composant (a), par exemple de la Ciclospo¬rine .

Les formes appropriées pour une adminis¬tration par voie orale comprennent les granulés etautres. Les formes préférées sont toutefois les dosesunitaires solides, par exemple les comprimés et lescapsules. De telles doses unitaires pour l'adminis¬tration par voie orale comprennent avantageusementd'environ 5 à environ 200 mg, plus préférablementd'environ 10 ou 20 à environ 100 mg, par exemple 15, 20, 25, 50, 75 ou 100 mg de composant (a), par exemplede Ciclosporine,

Lorsque le composant (c) dans les compo¬sitions de l'invention comprend (c7) un silicone ou uneparaffine liquide ou liquide légère comme indiqué parla condition (vi) plus haut, le composant (c7) est depréférence facilement coulable à des températurespouvant aller jusqu'à 150°C, de préférence jusqu'à 100°C, spécialement jusqu'à 50°C. Les composants (c7)ont avantageusement une viscosité maximale de 15 000mPa.s., plus préférablement de 1000 mPa.s. aux tempé¬ratures indiquées.

Les hydrocarbures de paraffine appropriéspour une utilisation comme composant (c7) sont desparaffines liquides et semi-solides et leurs mélanges,c'est-à-dire la paraffine liquide (Faraffinum liquidumde la Pharmacopée européenne et désignée auparavanthuile de vaseline épaisse) et la paraffine liquidelégère (Paraffinum perliquidum de la Pharmacopée euro¬péenne et désignée auparavant huile de vaseline fluide[voir les paraffines dénommées paraffinum perliquidumet paraffinum subliquidum dans Fiedler loc.cit., 2,pages 690-691]. Pour faciliter la formulation, lecomposant (c7) comprend, en totalité ou en partie, desparaffines fluides ou semi-solides, c'est-à-dire laparaffine liquide ou la paraffine liquide légère ouleurs mélanges, de préférence leurs mélanges. Lorsquetoutefois on désire préparer des compositions ayant despropriétés de libération plus lente de la substanceactive, on ajoute de la paraffine solide (paraffinumsolidum de la Pharmacopée européenne).

Lorsque les compositions de l'inventioncomprennent des paraffines liquides et semi-solidescomme composant (c7) unique, leur rapport pondéral estde préférence compris entre environ 1:0,5 et 1,0[liquide:semi-solide]. Dans ce cas, les composants (a)et (c7) sont avantageusement présents dans un rapportpondéral d'environ 1:6 à 200, plus préférablementd'environ 1:6 à 100, spécialement d'environ 1:6 à 20, ' par exemple d'environ 1:8 [(a):(c7)J.

Lorsque les compositions de l'inventioncomprennent en plus une paraffine solide comme compo¬sant (c7), le rapport pondéral paraffine liquide/semi-solide à la paraffine solide est avantageusement d'environ 1:0,06 à 0,1. Dans ce cas, les composants (a)et (c7) sont avantageusement présents dans un rapportpondéral de 1:6 à 200, plus préférablement de 1:6 à100, spécialement de 1:8 à 20, par exemple d'environ1:10 [(a):(c7)].

Les silicones appropriés pour une utili¬sation comme composant (c7) comprennent, en parti¬culier, les polymères fluides, c'est-à-dire liquides etsemi-solides ayant une structure de formule -(R)2Si-o-dans laquelle R signifie un groupe organique mono¬valent, par exemple un groupe alkyle en Ci-Ci,spécialement un groupe méthyle ou phényle. Les poly¬mères spécialement préférés sont les organopolysilo-xanes ayant une viscosité comprise entre environ 0,65et 105 cP, spécialement entre environ 10 ou 50 à 500 ou1000 cP.

Pour faciliter la formulation, le composant(c7) comprend avantageusement des organopolysiloxanesliquides, par exemple les poly-méthylsiloxanes, parexemple l'une quelconque des huiles de siliconeconnues, telles que l'huile de silicone 550, DC 200,SF-1066 et SF-1091 [voir Fiedler, loc. cit,, 2, page826]. Lorsque les compositions de l'invention necomprennent que des organopolysiloxanes liquides, lescomposants (a) et (c7) sont avantageusement présentsdans un rapport pondéral d'environ 1:6 à 200, pluspréférablement d'environ 1:6 à 100, spécialementd'environ 1:6 à 20, par exemple d'environ 1:8[ (a) : (c7 ) ].

Les compositions ayant des propriétés delibération plus lente de la substance active peuventêtre obtenues en utilisant comme composant (c7) desorganopolysiloxanes semi-solides, par exemple l'unequelconque des pâtes de silicone connues, par exemplela pâte de silicone A [voir Fiedler, loc. cit., 2, page826] ou en les ajoutant par exemple à d'autres si¬ licones tels que décrits plus haut. Dans ce derniercas, le rapport pondéral des silicones liquide : semi-liquide présents dans les compositions de l'inventionest avantageusement d'environ 1:0,5 à 1. Dans ce cas,le rapport des composants (a):(c7) est avantageusementd'environ 1:6 à 100, de préférence d'environ 1:6 à 20[ (a) : (c7 ) ].

On notera que des mélanges de composants(c7) tels que définis plus haut, peuvent également êtreutilisés dans les compositions de l'invention.

Lorsque les compositions de l'inventioncomprennent un composant (c7), les composants (a) et(b) sont avantageusement présents dans un rapportpondéral d'environ 1:6 à 20, de préférence d'environ1:6 à 10, spécialement d'environ 1:6,0 à 6,5, parexemple d'environ 1:6,25 [(a):(b)].

Dans le cas des compositions de l'inventioncomprenant un composant (c7), le composant (a) estprésent dans le composant (b), en totalité ou en partie,sous forme d'une dispersion moléculaire ou miscellaire,par exemple sous forme d'une solution solide ou d'unesolution miscellaire solide [l'expression "solutionsolide" ayant le même sens large que pour les compo¬sitions comprenant un composant (c6)]. La solutionsolide comprenant les composants (a) et (b) estavantageusement dispersée sous forme de particules, parexemple de fines particules, avec le composant (c7),par exemple dans tout le composant (c7).

Les compositions de l'invention comprenantun composant (c7), peuvent être mises sous une formeappropriée quelconque, par exemple destinée à une' administration par voie orale, parentérale ou topique,par exemple pour une application par voie dermique ouophtalmique, par exemple pour une application sur lasurface de l'oeil, par exemple pour le traitement deconditions autoimmunes de l'oeil, comme décrit plus haut, ou pour une injection dans la lésion, par exemplepour le traitement du psoriasis. Les compositions seprésentent avantageusement sous forme de doses uni¬taires, destinées à une administration par voie oraleou autre.

La quantité de composant (a) présent dans detelles doses unitaires dépend naturellement par exemplede la condition à traiter, du mode d'administrationet de l'effet désiré. En général, toutefois, chaquedose unitaire contient d'environ 2 à environ 200 mg decomposant (a), par exemple de Ciclosporine.

Les formes appropriées pour une administra¬tion par voie orale, comprennent les liquides, lesgranulés et autres. Les formes préférées sonttoutefois les doses unitaires solides, par exemple sousforme de comprimés ou de capsules, en particulier decapsules, notamment de gélules ou de capsules molles.Chaque dose unitaire comprend avantageusement d'environ5 à environ 200 mg, plus préférablement d'environ 10 ou20 à environ 100 mg, par exemple 15, 20, 25, 50, 75 ou100 mg de composant (a), par exemple de Ciclosporine.

Les compositions de l'invention comprenantun composant (c7) peuvent également servir de base pourles compositions présentant des propriétés de libéra¬tion modifiées, par exemple la libération différée ducomposant (a) ou la libération du composant (a) sur unepériode de temps prolongée, par exemple après uneadministration par voie orale. De telles compositionspeuvent être obtenues comme décrit plus haut, parintroduction de quantités appropriées de composants(c7) solides ou semi-solides. Elles peuvent égalementêtre obtenues par introduction d'un composant (d)supplémentaire, capable de modifier les propriétés delibération de la composition en relation avec le compo¬sant (a). De tels composants (d) comprennent parexemple des excipients polymères, en particulier des épaississants, par exemple des épaississants polymèresou colloïdaux ainsi que des agents gonflant dans l'eau,par exemple des colloïdes ou des polymères gonflantdans l'eau, par exemple l'un quelconque des composésdéfinis plus haut sous (d1 ) à (d5).

Lorsqu'un composant (d) est présent, ilreprésente de préférence une quantité comprise entreenviron 0,5 et 30%, plus préférablement entre environ 1et 20%, spécialement entre environ 1 et 10% en poids,par rapport au poids total des composants(a)+(b)+(c7)+(d).

Les composants (d5) sont particulièrementindiqués pour une utilisation dans les compositions del'invention comprenant un silicone comme composant(c7).

Les compositions de l'invention comprenantun composant (c6) ou(c7) sont de préférence nonaqueuses ou essentiellement non aqueuses, par exemplecomme décrit plus haut pour les compositions comprenantd'autres composants (c).

Les compositions selon l'invention peuvent,quel que soit le composant (c) choisi [par exemple quele composant (c) comprenne l'un quelconque des compo¬sants (c1) à (c7) indiqués plus haut ou n'importe quelmélange de ces composés], comprendre tout additifsupplémentaire, par exemple ceux connus et utiliséshabituellement dans la technique, par exemple desanti-oxydants [par exemple le palmitate d'ascorbyle,les tocophérols, le butyl-hydroxy-anisole (bha) ou lebutyl-hydroxy-toluène (BHT)], des aromatisants etc...

Avantageusement, les compositions del'invention comprennent également avantageusement un ouplusieurs stabilisants ou agents tampons, en parti¬culier pour empêcher l'hydrolyse du composant (b) ou ladégradation du composant (a) pendant la mise en oeuvreou le stockage. De tels stabilisants peuvent être des stabilisants acides tels que l'acide citrique, l'acideacétique, l'acide tartrique ou l'acide fumarique, oudes stabilisants basiques tels que l'hydrogéno-phosphate de potassium, la glycine, la lysine, l'argi¬nine ou le tris(hydroxymethyl)aminométhane.

De tels stabilisants ou agents tampons sontajoutés de façon appropriée en une quantité suffisantepour obtenir ou maintenir un pH compris entre environ 3et 8, plus préférablement d'environ 5 à 7, par exempleentre 6 et 7. De tels stabilisants sont généralementprésents en une quantité maximale de 5% en poids parrapport au poids total de la composition, ou jusqu'à10% en poids, par exemple lorsqu'on utilise de l'acidecitrique ou de l'acide acétique. Les compositions del'invention, en particulier les compositions danslesquelles le composant (a) est la Ciclosporine, ayantun pH correspondant aux valeurs indiquées plus haut,sont préférées.

Avantageusement, les compositions de l'in¬vention comprennent également un tensio-actif exempt derestes polyoxyalkylène tel que par exemple le dioctyl-succinate, le dioctyl-sulfo-succinate, le di[2-éthyl-hexy]-succinate, le laurylsulfate de sodium ou lesphospholipides, par exemple les lécithines. Lorsqu'untel tensio-actif est présent, il est avantageusementprésent en une quantité comprise entre 5 et 50, depréférence entre 10 et 50, par exemple de 10 à 25%, parrapport au poids du composant (b).

Dans le cas des compositions de l'inventioncomprenant un composant (a) en solution solide dans lecomposant (b), par exemple lorsque le composant (c) est- un composant (ce) ou (c7) comme décrit plus haut, lestabilisant, l'agent tampon et/ou le tensio-actif telsque décrits plus haut, sont avantageusement incorporésà la solution solide. De tels composés peuvent égale¬ment être inclus dans le composant (c) etc...

Les compositions de l'invention, sans tenircompte du composant (c) choisi, sont de préférenceexemptes ou substantiellement exemptes d'éthanol etcontiennent par exemple moins de 5,0%, plus préférable¬ment moins de 1,5%, par exemple de 0 à 1,0% d'éthanol,par rapport au poids total de la composition.

La présente invention comprend donc égale¬ment un procédé de préparation d'une compositionpharmaceutique telle que décrite plus haut, procédéselon lequel on mélange du on combine intimement lescomposants (a), (b) et (c) tels que définis plus haut,éventuellement avec un composant (d) et/ou d'autrescomposants, par exemple un stabilisant, un agent tamponou un tensio-actif tels que décrits plus haut et, sinécessaire, on présente la composition obtenue sous forme d’unedose unitaire, destinée par exemple à une administration par voieorale, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, degélules ou sous une autre forme appropriée.

Lorsque le composant (c) est un solvant pourles composants (a) et (b), ou comprend un composant(c1), (c2), (c3), (c4) ou (c5) tels que définis plushaut, les composants (a), (b) et (c) sont avantageuse¬ment mélangés dans le procédé décrit ci-dessus pardissolution des composants (a) et (b) dans le composant(c), par exemple en chauffant à des température allantjusqu'à 50 ou 150°C, de préférence ne dépassant pas 70ou 75°C. Le mélange ainsi obtenu peut ensuite êtrecombiné avec les composants (d) etc..., par exemple parmélange intime selon des techniques connues desspécialistes. Le remplissage, par exemple dans desgélules ou des capsules molles, est effectué avantageu¬sement à une température élevée, par exemple jusqu'à50eC, pour rendre la composition fluide, par exemple àchaud.

Dans le cas de compositions de l'invention comprenant un composant (a) en solution solide dans lecomposant (b), par exemple les compositions comprenantun composant (c6) ou (c7) tels que décrits plus haut,ledit procédé comprend avantageusement d'abord lapréparation d'une solution solide de (a) dans (b) etensuite le mélange ou la combinaison intime de lasolution solide obtenue, avec les composants (c)restants et, éventuellement avec (d) etc...

Les solutions solides comprenant les compo¬sants (a) dans (b) peuvent être préparées selon destechniques connues des spécialistes, par exemple parsolidification d'une masse fondue comprenant (a) ensolution dans (b), ou par élimination du solvant d'unesolution comprenant les composants (a) et (b). Confor¬mément à l'objectif de l'invention, cette dernièrealternative est généralement préférée.

Les solvants appropriés pour les composants(a) et (b) comprennent les alcanols inférieurs, parexemple l'éthanol. Des stabilisants, des agents tamponet/ou des tensio-actifs sont avantageusement incorporésau stade de la solution.

La solution solide ainsi obtenue est ensuitecombinée, par exemple sous forme de fines particules,avec le composant (c) et, éventuellement, avec lescomposants (d) et (e)..., par exemple par répartitiondans le composant (c).

Bien qu'il soit possible d'utiliser del'éthanol pour la préparation des compositions del'invention, par exemple pour la préparation de solu¬tions solides comme décrit plus haut, on préfère l'éli¬miner, par exemple par évaporation, avant de terminerla préparation de la forme finale, afin d'obtenir unproduit exempt d'éthanol ou substantiellement exemptd'éthanol comme mentionné plus haut.

Les exemples suivants illustrent la présenteinvention sans aucunement en limiter la portée.

Le monolaurate de saccharose L-1969 utilisedans les exemples est disponible dans le commerceauprès de Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo 104,

Japon: valeur HLB « au moins 12,3; pureté du rested'ester laurylique « au moins 95%; F * environ 35°C;décomposition à environ 235°C; tension de surface d'unesolution aqueuse à 0,1% en poids » environ 72,0 dyn/cmà 25°C.

EXEMPLES

INGREDIENTS QUANTITE (mg) 1. a) Cycloporine (par ex.

Ciclosporine) 50,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 312,5 c) 1,2-propylèneglycol 100,0 TOTAL 462,5 2. a) Cyclosporine (par ex.

Ciclosporine) 50,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 312,5 c) Glycerol 100,0 TOTAL 462,5 3. a) Cyclosporine par ex.

Ciclosporine) 50,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 312,5 c) PEG 200 100,0 TOTAL 462,5 4. a) Cyclosporine (par ex.

Ciclosporine) 50,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 312,5 c) PEG 400 100,0 TOTAL 462,5 5. a) Cyclosporine (par ex.

Ciclosporine) 50,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 350,0 c) 1,2-propyleneglycol 100,0 d) Eudragit E 50,0 TOTAL 550,0 6. a) Cyclosporine (par ex.

Ciclosporine) 50,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 350,0 c) 1,2-propyleneglycol 100,0 d) Methocel K100 110,0 TOTAL 610,0 7. a) Cyclosporine (par ex.

Ciclosporine) 50,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 350,0 c) 1,2-propyleneglycol 100,0 d) Aerosil 200 15,0 TOTAL 515,0 8. a) Cyclosporine (par ex.

Ciclosporine) 50,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 350,0 c) PEG 400 200,0 d) Eudragit L 2,5 TOTAL 602,5 9. a) Cyclosporine (par ex.

Ciclosporine) 50,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 312,5 c) Gelucir (par ex. Gelucir 42/12, 44/14 ou 35/10 100,0 TOTAL 462,5 / 10. a) Cyclosporine (par ex.

Ciclosporine) 50,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 312,5 c) Gelucir 100,0 d) Klucel LP 50,0 TOTAL 512,5

On prépare la composition de l'exemple 1 pardissolution, sous agitation et chauffage au baind'huile à 100°C, des composants (a) et (b) dans lecomposant (c). On prépare de manière analogue lescompositions des exemples 2 à 10. Aux exemples 5 et 8,on dissout le composant (d) dans le mélange de compo¬sants (a) à (c) obtenu initialement. Aux exemples 6, 7et 10, on met en suspension le composant (d) dans lescomposants (a) à (c).

Sous chauffage, on verse les compositionsobtenues dans des gélules, taille 1 (exemples 1 à 4 et9), ou taille 0 (exemples 5 à 7 et 10), pour donner unproduit final encapsulé, chaque gélule contenant 50 mgde cyclosporine (par exemple de Ciclosporine). Cesgélules sont appropriées pour la prévention des rejetsde greffes ou pour le traitement de maladies auto¬immunes, par exemple par administration de 1 à 5gélules par jour.

EXEMPLES

INGREDIENTS QUANTITE (mg) 11. a) Cyclosporine (par ex.

Ciclosporine) 100,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 300,0 c) Plasdone XL 350,0 d) Avicel PH 102 150,0 e) Laurylsulfate de sodium 25,0 TOTAL 925,0 12. a) Cyclosporine (par ex.

Ciclosporine) 50,0 b1) Monolaurate de saccharose L-1695 350,0 b2) Monostéarate de saccharose 50,0 c) Crospovidone 250,0 d) Elcema 150,0 e) Stéarate de magnésium 30,0 TOTAL 880,0 13. a) Cyclosporine (par ex.

Ciclosporine) 50,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 160,0 c) Plasdone XL 10 200,0 d1 ) Pharmacoate 603 25,0 d2) Avicel PH 101 75,0 e) Stéarate de magnésium 20,0 TOTAL 530,0

Les compositions 11 à 13 ci-dessuscomprennent également chacune (f) 25 mg d'acidetartrique et/ou (g) 50 mg de dioctylsuccinate, depréférence les deux, pour donner un poids final de1000 mg pour la composition 11, de 955 mg pour lacomposition 12 et de 605 mg pour la composition 13.

On prépare les compositions 11 à 13 commesuit: On dissout les composants (a) et (b) dans del'éthanol absolu et on évapore complètement l'éthanol à50°C sous pression réduite. On mélange à fond lescomposants (c) à (e) [par addition des composants (f)et (g) lorsqu'ils sont utilisés] en-utilisant lestechniques habituelles de mélange. On transforme en' poudre fine la solution solide comprenant [(a) + (b)] ,on la mélange uniformément dans [(c)-(g)] et oncomprime la masse uniforme résultante, ce qui donne descomprimés contenant chacun 100, 50 ou 25 mg de compo¬sant (a) et appropriés pour une utilisation dans la prévention des rejets de greffes ou dans le traitementde maladies auto-immunes, par exemple par adminis¬tration de 1 à 5 comprimés par jour.

EXEMPLES

INGREDIENTS QUANTITE (mg) 14. a) Cyclosporine (par ex.

Ciclosporine) 50,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 312,5 c) Paraffine liquide légère 397,5 TOTAL 760,0 15. a) Cyclosporine (par ex.

Ciclosporine) 50,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 312,5 c) Huile de silicone DC 200 397,5 TOTAL 760,0

On dissout les composants (a) et (b) dans del'éthanol absolu et on évapore complètement 1'éthanol à50°C sous pression réduite. La solution solide obtenueest transformée en poudre fine que l'on met uniformé¬ment en suspension dans le composant (c). On verse lasuspension liquide obtenue dans des gélules de taille 0pour obtenir un produit final encapsulé, chaque gélulecontenant 50 mg de cyclosporine (par exemple de Ciclos¬porine). Ces gélules sont appropriées pour la préven¬tion des rejets de greffes ou pour le traitement desmaladies auto-immunes, par exemple par administrationde 1 à 5 gélules par jour.

EXEMPLES

INGREDIENTS QUANTITE (mg) 16. a) Cyclosporine (par ex.

Ciclosporine 50,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 312,5 c) Paraffine liquide 372,5 d) Paraffine solide 25,0 TOTAL 760,0 17. a) Cyclosporine (par ex.

Ciclosporine) 50,0 b) Monolaurate de saccharose L-1695 312,5 c) Paraffine liquide légère 397,5 d) Aerosil 10,0 TOTAL 770,0

On prépare les compositions 16 et 17 demanière analogue aux compositions 14 et 15 ci-dessus.Dans la composition 16, on combine en premier les compo¬sants (c) et (d) par fusion et agitation intime. Lasolution solide comprenant [(a)+(b)] est mise ensuiteen suspension dans E(c)+(d)]. Dans la composition 17,le composant (d) est mis en suspension, ensemble avec[(a)+(b)], dans le composant (c).

On peut préparer des compositions équiva¬lentes à celles des exemples 1 à 17 en remplaçantla Ciclosporine comme composant (a) par n'importequelle autre cyclosporine, par exemple la [Nva]2-Ciclosporine, ou en remplaçant le monolaurate desaccharose comme composant (b) par n'importe quelmonoester d'acide gras avec un saccharide, par exemplecomme indiqué plus haut, par exemple le monolaurate deraffinose, dans chaque cas en quantités identiques ouéquivalentes ou en proportions relatives.

Les propriétés avantageuses des compositions de l'invention peuvent être mises en évidence dans lesessais suivants:

ETÜDE DE BIODISPONIBILITE DES COMPOSITIONS DE L'INVEN¬TION EFFECTUÉE CHEZ LE CHIEN

a) Compositions d'essaiCOMPOSITION I comme pour l'exemple 1COMPOSITION II comme pour l'exemple 14 b) Méthode d'essai

On utilise des groupes de 8 chiens beagle(mâles, de 11-13 kg). 18 heures avant l'adminis¬tration de la composition à essayer, les animauxsont privés de nourriture mais ont libre accès à del'eau jusqu'à l'administration. On administre lescompositions à essayer par gavage, puis 20 ml d'unesolution de NaCl à 0,9%. Trois heures aprèsl'administration de la composition à essayer, lesanimaux ont libre accès à la nourriture et àl'eau.

On prélève des échantillons de 2 ml de sang(ou 5 ml pour l'essai témoin) à partir de la veinesaphène que l'on recueille dans des tubes enplastique de 5 ml contenant de 1'EDTA à -15 min.(essai témoin), 30 minutes et 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration. Onstocke les échantillons de sang à -18°C pendant1'essai.

On analyse les échantillons de sang par RIA.On calcule les aires sous la courbe selon laméthode des trapèzes à partir des courbes concen¬tration plasmatiques/temps. L'analyse des varia¬tions est effectuée à partir de l'aire sous lacourbe (AUC), de la Cmax (concentration maximale)et du Tmax (temps maximal).

c) Résultats

Le tableau suivant donne les valeursmoyennes de l'aire sous la courbe (en ng hr./ml-1) et de la Cmax (en ng/ml_1) calculées à partir desessais types, ainsi que les variations de réponsecalculées parmi les animaux soumis à l'essairecevant la même composition (CV)

On notera que les compositions de l'inven¬tion présentent une biodisponibilité élevée (AUC etCmax) associée à une variation relativement faible dela réponse des sujets aussi bien pour l'AUC que pour laCmax.

On peut obtenir des résultats avantageuxcomparables en utilisant les autres compositions desexemples 1 à 17, en particulier les compositions desexemples 1 à 10.

ESSAI CLINIQUE

Les propriétés avantageuses des compositionsde l'invention destinées à une administration par voieorale peuvent également être mises en évidence dans lesessais cliniques suivants:

Les essais sont effectués sur des adultesvolontaires, par exemple des hommes ayant un niveauélevé de formation et âgés de 30 à 55 ans. Chaquegroupe comprend 12 personnes.

On applique les critères d'inclusion/ex-clusion suivants:

Inclusion: ECG normal; pression sanguine et rythmecardiaque normaux; poids = 50-95 kg.

Exclusion:

Maladie intercurrente susceptible de gêner l'absorption, la répartition, le métabolisme, l'excre-tion ou l'innocuité du médicament; symptômes d'unemaladie cliniquement significative pendant les 2semaines précédents l'essai; résultats de laboratoireou de l'électrocardiogramme anormaux; nécessité d'unemédication concomitante pendant la durée de l'étude;administration de tout médicament connu pour sa toxi¬cité potentielle bien définie sur un organe vital, aucours des 3 mois précédents; administration de toutmédicament d'essai 6 semaines avant le début del'essai; antécédent d'abus de médicament ou d'alcool;perte de 500 ml ou plus de sang au cours des 3 derniersmois; réaction contraire ou une hypersensibilité aumédicament; antécédent d'allergie nécessitant untraitement, médical; hépatite -B/HIV-positive.

Un exament physique complet et un ECG sonteffectués avant et après l'essai. On analyse les para¬mètres suivants 1 mois avant et après l'essai:Hématologie :

Numération des globules rouges, hémoglobine,hématocrite, vitesse de sédimentation, numération desglobules blancs, numération des plaquettes sanguines,formule leucocytaire, glycémie à jeûn.

Sérum/plasma:

Protéines totales et électrophorèse, choles¬térol, triglycérides, Na+, K+, Fe++, Ca++, Cl-, créa¬tinine, urée, acide urique, SGOT, SGPT, -GT, alcalinephosphatase, bilirubine totale, a-amylase; pH del'urine, microalbumine, glucose, érythrocytes, corpscétoniques, sédiments.

La clearance de la créatinine est également déterminée1 mois avant le début de l'essai.

Chaque patient reçoit les compositionsd'essai de manière randomisée. On administre les compo¬sitions par voie orale en une seule fois, à savoir unedose de 150 mg de cyclosporine, par exemple de Ciclos- porine, et on laisse un intervalle de 14 jours entrechaque administration.

L'administration a lieu le matin après unjeûne de 10 heures pendant la nuit précédente où seull'absorption d'eau est autorisée. Pendant les 24 heuressuivants l'administration seuls des boissons sanscaféine sont permises. Pendant les 12 heures suivantl'administration, les patients ne sont pas autorisés àfumer. Ils reçoivent un déjeuner normalisé 4 heuresaprès l'administration.

On prélève des échantillons de sang (2 ml) 1heure avant l'administration et 25 minutes, une demi-heure, 1 heure, 1 heure et demie, 2 heures, 2 heures etdemie, 3 heures, 3 heures et demie, 4 heures, 4 heureset demie, 5 heures, 6 heures, 9 heures, 12 heures, 14heures, 24 heures, 28 heures et 32 heures après l'admi¬nistration. Pour la détermination de la créatinine, onprélève des échantillons de sang de 2 ml immédiatementavant l'administration et 12, 24 et 48 heures aprèsl'administration. Pour la détermination de la cyclospo¬rine, on recueille des échantillons dans deux tubes àrevêtement de polystyrène contenant du EDTA (1 mlchacun) à chaque repère de temps et on les congèle à-20°c après agitation douce. On analyse la présence decyclosporine dans le sang complet selon la méthode RIAspécifique utilisant des anticorps monoclonaux et/ounonspécifique, la limite de détection dans les deux casétant d'environ 10 ng/ml.

Dans les essais effectués selon le protocoleci-dessus, par- exemple en comparant la composition del'exemple 1 sous forme de gélules avec le soluté' buvable de Ciclosporine du commerce sous forme decapsules molles (Ciclosporine » 50 mg, Labrafil » 150mg, éthanol » 50 mg, huile de maïs =« 213 mg, poidsfinal du contenu - 463 mg/dose) servant de témoin, onenregistre des taux de biodisponibilité substantielle- ment élevés pour la composition de l'exemple 1 encomparaison avec la composition témoin, comme ilressort des valeurs de l'AUC (0-32 heures) et de laCmax. En outre, la comparaison de la variation de laconcentration de Ciclosporine dans le sang (telle quedéterminée selon la méthode RIA spécifique utilisantdes anticorps monoclonaux) en fonction du temps aprèsune administration unique des compositions à essayerpour une dose de Ciclosporine de 150 mg, met enévidence une réduction importante de la variation de laréponse entre tous les patients recevant la compositionde l'exemple 1 par rapport à celle de tous les patientsrecevant la composition témoin.

On obtient des résultats identiques ouéquivalents après une administration par voie orale desautres compositions de l'invention, par exemple commedécrits aux exemples.

Claims (10)

1. Une composition pharmaceutique, caracté¬risée en ce qu'elle comprend a) une cyclosporine comme substance active, b) un monoester d'un acide gras avec un saccharide et c) un diluant ou véhicule, i) le composant (c) étant un solvant pour les deuxcomposants (a) et (b), les composants (a) et (b)ayant chacun, indépendamment, une solubilité dansle composant (c) d'au moins 10% à la températureambiante; ou ii) le composant (c) étant un solvant pour les deuxcomposants (a) et (b), et les composants (a) et(c) étant présents dans ladite composition dansun rapport pondéral de 1:0,5 à 50 t(a):(c)]; ou iii) le composant (c) étant un solvant pour les deuxcomposants (a) et (b) et ladite composition étantformulée sous forme de doses unitaires solidesappropriées pour une administration par voieorale; ou iv) le composant (c) comprenant un poly-(alkylène enC2-C4)-glycol ayant un poids moléculaire moyenmaximal de 7 000 ou une viscosité maximale à 50°Cde 15 000 mPa.s, ou comprenant un éther ou unester d'un (alkylène en C3-C5)polyol; ou v) ladite composition étant non aqueuse ou essen¬tiellement non aqueuse; ou vi) le composant (c) comprenant un véhicule polymèresolide, un silicone ou une paraffine liquide ouune paraffine liquide légère et le composant (a)étant présent dans ladite composition sous formed'une solution solide dans (b).

2. Une composition pharmaceutique, caracté¬risée en ce qu'elle comprend a) une cyclosporine comme substance active, b) un monoester d'un acide gras avec un saccharide et c) un diluant choisi parmic1) l'éthanol c2) les (alkylène en C2-C4)glycols,c3) les (alkylène en C3-C5)polyols,c4) les poly-(alkylène en C2-C4)glycols, etles - mélanges de ces composés, ii) les composants (a) et (c) étant présents dansladite composition dans un rapport pondéral de1:0,5 à 50 [(a):(c)]; ou iii) ladite composition étant formulée sous forme dedoses unitaires solides appropriées pour uneadministration par voie orale; ou iv) . le composant (c) comprenant un composant (c4) ayant un poids moléculaire moyen maximal de 7000ou une viscosité maximale à 50° de 15 000 mPa.s.;ou v) ladite composition étant non aqueuse ou substan¬tiellement non aqueuse.

3. Une composition pharmaceutique, caracté¬risée en ce qu'elle comprend a) une cyclosporine comme substance active, b) un monoester d'un acide gras avec un saccharide etc2 ) le 1,2-propylèneglycol, ii) les composants (a) et (c2) étant présents dansladite composition dans un rapport pondéral de1:0,5 à 50 [(a):(c2)]; ou iii) ladite composition étant formulée sous forme dedoses unitaires solides appropriées pour uneadministration par voie orale; ou v) ladite composition étant non aqueuse ou substan¬tiellement non aqueuse.

4. Une composition selon l'une quelconquedes revendications 1 à 3, caractérisée en ce que lescomposants (a) et (b) sont présents dans un rapport pondéral de 1:3 à 200 [(a):(b)].

5. Une composition pharmaceutique, caracté¬risée en ce qu'elle comprend a) une cyclosporine comme substance active sous formed'une solution solide dans b) un monoester d'un acide gras avec un saccharide,et c6) un véhicule polymère solide, comprenant une poly¬vinylpyrrolidone .

6. Une composition selon la revendication 5,caractérisée en ce que les composants (a) et (b) sontprésents dans un rapport pondéral de 1:2 à 20 [(a):(b)], et le composant (c6) est présent en unequantité d'au moins 10% en poids par rapport au poidstotal de la composition.

7. Une composition selon l'une quelconquedes revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle seprésente sous forme de doses unitaires comprenant de 2à 200 mg de composant (a) par dose unitaire.

8. Une composition pharmaceutique, caracté¬risée en ce qu'elle comprend a) une cyclosporine comme substance active, b) un monoester d'un acide gras avec un saccharideet c2) le 1,2-propylèneglycol, ladite composition étant sous forme de doses unitairescomprenant d'environ 20 à environ 100 mg de composant(a) par dose unitaire, les composants (a) et (b) étantprésents dans ladite composition dans un rapport pondé¬ral de 1:3 à 200 [(a):(b)] et les composants (a) et (c)étant présents dans ladite composition dans un rapport' pondéral de 1:0,5 à 50 [(a):(c)].

9. Une composition selon l'une quelconquedes revendications 1 à 8, caractérisée en ce que lecomposant (a) est la Ciclosporine ou la [Nva]2-Ciclos-porine.

10. Une composition selon l'une quelconquedes revendications 1 à 9, caractérisée en ce que lecomposant (b) comprend du monolaurate de saccharose oude raffinose.