[go: up one dir, main page]

FI97524C - Menetelmä syklosporiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä syklosporiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97524C
FI97524C FI900604A FI900604A FI97524C FI 97524 C FI97524 C FI 97524C FI 900604 A FI900604 A FI 900604A FI 900604 A FI900604 A FI 900604A FI 97524 C FI97524 C FI 97524C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
component
components
weight
composition
cyclosporin
Prior art date
Application number
FI900604A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI900604A0 (fi
FI97524B (fi
Inventor
Birgit Hauer
Ulrich Posanski
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898902901A external-priority patent/GB8902901D0/en
Priority claimed from GB898902898A external-priority patent/GB8902898D0/en
Priority claimed from GB898903147A external-priority patent/GB8903147D0/en
Priority claimed from GB898903663A external-priority patent/GB8903663D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of FI900604A0 publication Critical patent/FI900604A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97524B publication Critical patent/FI97524B/fi
Publication of FI97524C publication Critical patent/FI97524C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

97524
MENETELMÄ SYKLOSPORIINIA SISÄLTÄVÄN FARMASEUTTISEN KOOSTUMUKSEN VALMISTAMISEKSI
Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen 5 koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisältää syklosporiinia aktiivisena aineosana.
Syklosporiinit ovat ryhmä rakenteeltaan selväpiirteisiä, syklisiä, poly-N-metyloituja undekapeptide-ja, jotka tavallisesti omaavat farmakologisia, erityi-10 sesti immunosuppressiivisia, anti-inflammatorisia ja/-tai antiparasiittisia vaikutuksia. Ensimmäinen eris-tetty syklosporiini oli luonnossa esiintyvä sienimeta--boliitti Ciclosporin tai syklosporiini, joka tunnetaan myös nimellä syklosporiini A ja on kaupallisesti saata-15 vana nimellä SANDIMMUNR tai SANDIMMUNER, jotka ovat rekisteröityjä tavaramerkkejä. Ciclosporin on kaavan A mukainen syklosporiini, ~MeBmt-aAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeuj/Ala-(D).Ala-MeLeu~MeLeu-MeVal- 20 1 2.3 4 5 6-7 8-9 10 . 11 jossa -MeBmt tarkoittaa kaavan B mukaista N-metyyli-(4R)-4-but-2E-en-1-yyli-4-metyyli-(L) treonyyli-tähdettä CH3 25 x y 30
HO (R)^^,CH
;; ^ CH (R)^""CH3 (B) -N-CH-CO- 35 (S) CH3 jossa -x-y- on -CH=CH- (trans).
2 97524
Ryhmän vanhimpana Ciclosporin on saanut osakseen suurimman huomion tähän asti. Ciclosporinin kliinisten tutkimusten kohteena on ollut sen käyttö im-munosuppressiivisena aineena, erityisesti elimensiir-5 tojen saajilla, esim. sydän-, keuhko-, yhdistetty sy-dän-keuhko-, maksa-, munuais-, haima-, luuydin-, ihoja sarveiskalvosiirtojen, erityisesti allogeenisten elinsiirtojen yhteydessä. Tällä alueella Ciclosporin on saanut huomattavaa menestystä ja mainetta.
10 Samaan aikaan Ciclosporinin kokeilu erilaisis sa autoimmuunisairauksissa ja tulehduksellisissa tiloissa, erityisesti tulehduksellisissa tiloissa, joiden etiologiaan kuuluu autoimmuuniosatekijä, kuten nivel-taudeissa (esim. nivelreuma, krooninen etenevä nivel-15 tauti ja nivelkuluma) ja reumaattisissa sairauksissa, on ollut intensiivistä ja raportteja ja tuloksia in vitro eläinmalleista ja kliinisistä kokeista on esitetty yleisesti kirjallisuudessa. Erityisiä autoimmuunisairauksia, joihin ciclosporinterapiaa on ehdotet-20 tu tai sovellettu, ovat autoimmuunihematologiset sairaudet (mukaan lukien esim. hemolyyttinen anemia, ap-lastinen anemia, puhdas punasoluanemia ja idiopaattinen trombosytopenia), systeeminen lupus erythematosus, monirustotulehdus, sklerodoma, Wegenerin granulamatoo-25 si, dermatomyosiitti, kroonisesti aktiivinen maksatu-lehdus, myastenia gravis, psoriasis, Steven-Johnsonin syndrooma, idiopaattinen rasvaripuli, autoimmuuni suolistotulehdus (mukaan lukien esim. haavainen paksusuo-ientulehdus ja Crohnin tauti) endokriininen oftalmolo-30 gia, Gravesin tauti, sarkoidoosi, multippeliskleroosi, primääri biliaarinen kirroosi, juveniili diabetes (diabetes mellitus tyyppi I), silmänkeskikalvontulehdus (etuosa ja takaosa), kuiva sarveis- ja sidekalvontulehdus ja keväinen sarveis- ja sidekalvontukehdus, inters-35 tiitti keuhkotibroosi, psoriaattinen arthritis ja glo-merulonenefriitti (jossa on tai ei ole nefroottista oireyhtymää, esim. idiopaattinen nefroottinen oireyhtymä 3 97524 tai minimal change nephropathy).
Lisäksi on tutkittu aineen mahdollista soveltuvuutta antiparasiittina, erityisesti alkueläimiä vastustavana aineena, esim. mahdollinen käyttö malari-5 an, kokkidioidoosin ja schistosomiaasin hoidossa ja vielä viime aikoina käyttö syövän hoidossa, esim. aineena muuttamaan tai ehkäisemään vastustusta muuta antineoplastista tai sytostaattista hoitoa vastaan.
Alkuperäisen Ciclosporinin löytämisen jälkeen, 10 on suuri joukko luonnossa esiintyviä syklosporiineja eristetty ja tunnistettu ja monia ei luonnossa esiintyviä syklosporiineja on valmistettu täyssynteettisesti tai puolisynteettisesti tai käyttämällä modifioituja viljelymenetelmiä. Ryhmä, joka sisältää syklosporiinit, 15 on täten nykyään huomattava ja sisältää esimerkiksi luonnossa esiintyvät syklosporiinit A - Z [vrt. Traber et ai. 1, Helv. Chim. Acta. 60, 1247-1255 (1977); Traber et ai. 2, Helv. Chim. Acta. 65 no. 162, 1655-1667 (1982); Kobel et ai., Europ. J. Applied Microbiology 20 and Biotechnology 14, 273-240 (1982); ja von Wartburg et ai., Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)] kuten myös useita eri ei luonnossa esiintyviä syklosporiini-johdannaisia ja keinotekoisia tai synteettisiä syklos-poriineja, joihin kuuluvat niin sanotut dihydrosyklos-25 poriinit [joissa -x-y- osa -MeBmt-tähteestä (kaava B edellä) on tyydytetty niin, että saadaan -x-y- = -CH2-CH2- ]; johdetut syklosporiinit (esim. syklosporiinimo-lekyylin 3-asemassa olevaan sarkosyylijäännökseen on tuotu a-hiiliatomiin lisäsubstituentti); syklosporii-30 nit, joissa -MeBmt-tähde on läsnä isomeerisessa muodossa (esim. MeBmt-jäännöksen konfiguraatio 6'- ja 7'-asemien suhteen on pikemmin cis-muodossa kuin trans-muodossa); ja syklosporiinit, joissa eri aminohappoja on sijoitettu tiettyihin peptidisekvenssin asemiin, 35 esim. käyttämällä syklosporiinien valmistukseen R. Wengerin kehittämää täyssynteettistä synteesimenetelmää - kts. esim. Traber 1, Traber 2 ja Kobel; US 4 108 985, 4 97524 US 4 210 581 ja US 4 220 641; EP 0 034 567 ja EP 0 056 782; EP 0 296 122, WO 86/02080; Wenger 1. Transp. Proc.
15, Suppl. 1:2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int.
Ed., 24, 77 (1 985) ja Wenger 3, Progress in the Che- 5 mistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986).
Syklosporiineja tarkoittava ryhmä käsittää nyt esim. [Thr]2-, [Vai]2-, [Nva]2- ja [Nva]2-[Nva]5-ciclos-poriinit (tunnetaan myös nimellä syklosporiinit C, D, G ja vast. M ), [3'-O-asyyli-MeBmt]1-Ciclosporin (tunne- 10 taan myös nimellä syklosporiini-A asetaatti), [dihydro- a n ....
MeBmt] -[Vai] -Ciclosporin (tunnetaan myös nimellä dihy-drosyklosporiini D), [3'-desoksi-3'-okso-MeBmt]1[Val]2-ja -[Nva]2-Ciclosporin, [(D)fluorimetyyli-Sar]3-Ciclos-porin, [(D)Ser]8-Ciclosporin, [Melle]11-ciclosporin, 15 [(D)MeVal ]11-ciclosporin (tunnetaan myös nimellä syklos- poriini H), [MeAla]^-Ciclosporin, [(D)Pro]^-Ciclosporin ja niin edelleen.
[Syklosporiinien nykyisen yleisen nimistön mukaan nämä määritellään viittaamalla Ciclosporinin 20 rakenteeseen (so syklosporiini A). Tämä tehdään siten, että ensin määritellään läsnä olevat aminohappojäännökset, jotka eroavat Ciclosporinissa olevista (esim. "[(D)Pro]3" tarkoittaa, että kyseessä olevassa syklospo-riinissa on -(D)Pro- tähde 3-asemassa -Sar-tähteen pai-25 kalla), ja sitten käytetään termiä "Ciklosporin" kuvaamaan jäljelle jääviä tähteitä, jotka ovat samoja kuin Ciclosporinissa olevat. Yksittäiset tähteet numeroidaan aloittamalla asemassa 1 olevasta tähteestä -MeBmt-tai -dihydroMeBmt- tai sen ekvivalentista asemassa 1.] 30 Hyvin moni näistä muista syklosporiineista osoittaa Ciclosporinin verrattavaa farmaseuttista soveltuvuutta tai vielä erityisempää soveltuvuutta, esim. aktiviteettia erityisesti muuttamalla tuumorin vastustusta sytostaattiterapiaan, ja kirjallisuudessa on 35 runsaasti ehdotuksia niiden käytöstä terapeuttisina aineina.
Huolimatta siitä hyvin tärkeästä myötavaiku- 5 97524 tuksesta, joka Ciclosporinilla on ollut varsinkin eli-mensiirtoalalla ja autoimmuunisairauksien terapiassa, on sen laajalle käytölle tai käyttöönotolle merkittävänä esteenä olleet ne vaikeudet, jotka johtuvat tehok-5 kaampien ja tarkoituksenmukaisempien annostustapojen kehittämisestä, kuin myös raportoitujen ei-toivottujen sivuvaikutuksien esiintyminen, varsinkin nefrotoksisten reaktioiden esiintyminen. Syklosporiinit ovat tunnetusti hyvin hydrofobisia. Ehdotetut nestemäiset koostumuk-10 set, esim. syklosporiinien suun kautta annettavat muodot, ovat tähän asti perustuneet ensisijaisesti etanolin ja öljyjen tai samankaltaisten täyteaineiden käyttöön kantaja-aineena. Näinollen kaupallisesti saatavana olevassa nestemäisessä Ciclosporin-juomaliuoksessa 15 käytetään kantaja-aineena etanolia ja oliiviöljyä yhdessä pinta-aktiiviaineen Labrafilin kanssa - kts. esim. US 4 388 307. Nestemäisen juomaliuoksen ja ehdolla olevien samankaltaisten koostumuksien käytössä esiintyy kuitenkin monia vaikeuksia.
20 Ensinnäkin välttämättömyys käyttää öljyjä tai öljypohjaisia kantajia saattaa antaa koostumuksille epämiellyttävän maun tai muilla tavoin vähentää maittavuutta, varsinkin pitkäaikaisterapiassa. Nämä vaikutukset voidaan peittää käyttämällä gelatiinikapseleita. 25 Kuitenkin, jotta syklosporiini pysyisi liuoksessa, etanolipitoisuus täytyy pitää korkeana. Kun etanoli haihtuu, esim. kapseleista tai muista muodoista, esim. kun niitä avataan, tapahtuu syklosporiinin saostuminen. Kun tällaisia koostumuksia tehdään esim. pehmytgela-30 tiinikapselimuotoon, tämä nimenomainen ongelma edellyttää kapseloidun tuotteen pakkaamista ilmatiiviiseen tilaan, esimerkiksi ilmatiiviiseen kalvoon tai alumiini f oliokalvopakkaukseen . Tämä vuorostaan tekee tuotteen kömpelöksi ja valmistuksen kalliiksi. Edellä mai-35 nittujen koostumusten varastointiominaisuudet ovat myös huonot.
Biosaatavuustasot, jotka saadaan käyttämällä 6 97524 olemassa olevia suun kautta annettavia annostussystee-mejä, ovat myös matalia ja niissä on suuria vaihteluita yksilöiden, eri potilastyyppien välillä ja vieläpä yksittäisissä henkilöissä eri aikoina lääkehoidon aika-5 na. Raportit kirjallisuudessa osoittavat, että jatkuvasti käytössä olevalla terapialla, jossa käytetään kaupallisesti saatavissa olevaa Ciclosporin-juomaliuos-ta, saadaan keskimääräiseksi absoluuttiseksi biosaatavuudeksi vain noin 30 %, ja se selvästi vaihtelee eri 10 ryhmien välillä, esim. maksan- (kohtalaisen matala biosaatavuus) ja luuydin- (kohtalaisen korkea biosaatavuus) elimensiirtosaajien välillä. Raportoitu vaihtelu biosaatavuudessa kohteiden välillä on vaihdellut yhdestä muutamaan prosenttiin, toisilla jopa 90 %:iin asti 15 ja enemmän toisilla potilailla. Ja, kuten on jo todettu, selvä vaihtelu yksilöiden biosaatavuudessa ajan mittaan on usein huomattavissa.
Jotta päästäisiin tehokkaaseen immunosuppres-siiviseen terapiaan, veren ja seerumin syklosporiini-20 tasot tulee pitää tietyn alueen sisäpuolella. Haluttu alue voi vuorostaan vaihdella riippuen siitä, mitä tilaa hoidetaan, esim. jos terapian tulee ehkäistä elimensiirron hylkimistä tai jos hoidetaan autoimmuunisairautta, ja siitä, käytetäänkö vaihtoehtoista 25 immunosuppressiivista terapiaa samanaikaisesti syklos-poriiniterapian kanssa. Koska tavanomaisilla annostus-muodoilla saadaan suuria vaihteluita biosaatavuus-tasoissa, päivittäiset annokset, joita tarvitaan saamaan aikaan tarvittavat seerumitasot, vaihtelevat huo-30 mattavasti yksilöstä toiseen ja vieläpä yksittäisellä henkilöllä. Tämän takia on tarpeen tarkkailla veri/ve-riseerumitasoja syklosporiiniterapiaa saavilla potilailla säännöllisesti ja tihein väliajoin. Veri/ve-riseerumitasojen tarkkailu, joka tavallisesti tapahtuu 35 RIA- tai samankaltaisella immunotestitekniikalla, esim. käyttämällä monoklonaaliseen vasta-aineeseen perustuvaa tekniikkaa, on toteutettava säännöllisesti. Tämä on 7 97524 aikaa vievää ja hankalaa sekä lisää tuntuvasti terapian kokonaiskustannuksia.
Kaikkien näiden selvästi käytännöllisten vaikeuksien takana on ei-toivotut sivuvaikutukset, joihin 5 jo viitattiin ja joita on havaittu käytettäessä saatavilla olevia suun kautta annettavia muotoja.
Alalla on tehty monia sovellutuksia, joilla näitä vaikeuksia voitaisiin välttää, mm. erilaisia suun kautta annettavia sekä kiinteitä että liuosmuodossa 10 olevia sovellutuksia. Täten julkaisussa. JP 71682/1985, Takada et ai., on ehdotettu menetelmää syklosporiinin lymfaattisen luovutuksen lisäämiseksi, erityisesti annostelemalla syklosporiinia pinta-aktiivisen aineen kanssa. Pinta-aktiivisiin aineisiin, joita voidaan 15 käyttää, kuuluu sakkaroosirasvahappoestereitä, kuten sakkaroosioleaatti, -palmitaatti tai -steraatti, kuin myös muita rasvahappoestereitä, erityisesti sorbi-taanirasvahappoestereitä, kuten sorbitaanioleaatti, - palmitaatti tai -stearaatti. Vaikka sekä mono- että 20 polyestereiden käyttöä on ehdotettu, edullisempia ovat mono- tai diesterit. Muita ehdotettuja pinta-aktiivisia aineita ovat polyoksietyloidut hydratut kasvisöljyt, kuten tuotteet, jotka tunnetaan ja ovat kaupallisesti saatavana kauppanimillä Cremophore RH ja Nikkol HCO 60, 25 ja näitä pidetään selvästi parempina kuin esim. esitet-‘ tyjä sakkaroosiestereihin kuuluvia pinta-aktiivisia aineita.
Esimerkki 3 mainitussa japanilaisessa hakemuksessa kuvaa vesiliukoista valmistetta, joka sisältää 30 sakkaroosirasvahappoesterin F160 pinta-aktiivisena aineena. Valmiste sisältää 3,5 mg Ciclosporinia ja 2 mg sakkaroosiesteriä 1 ml H20:ssa. Jotta saataisiin Ciclos- ( porinidispersio, sonikaatio 5 min/100 W on tarpeen.
Saatu valmiste, jonka on kuvattu olevan läpinäkyvä 35 liuos, käytetään suoraan eläinmalleissa suhteellisen lymfaattisen resorption tutkimiseksi. Huomioiden mainittu hyvin matala Ciclosporinin liukoisuus veteem, 8 97524 sekä käytetty pieni määrä pinta-aktiivista ainetta, on selvää, että niin kutsuttu liuos on sonifikaatiomene-telmän tuote. Saatu Ciclosporiinipitoisuus ei ainoastaan ole sopimattoman matala, esim. suun kautta annet-5 tavaksi muodoksi, vaan myös valmiste on luonnostaan epästabiili ja jätetään tämän takia tosiasiassa huomioimatta käytännöllisenä tai kaupallisena galeenisena muotona missään muodossa. Se on pääasiallisesti kokeellinen systeemi, joka soveltuu laboratoriotutkimuksiin 10 eikä mihinkään muuhun. Julkaisussa ei ole ehdotettu pinta-aktiivisten aineiden käyttöä missään muussa yhteydessä kuin lymfaattiseen luovutuksen yhteydessä.
Julkaisussa JP 193129/1987 (julkaisu JP 0380-29/ 1989), Takada et ai. on kuvattu pulverimaisia 15 valmisteita, jotka sisältävät Ciclosporinia dispergoi-tuna kiinteään, ei pinta-aktiiviseen aineeseen, kanta-jafaasiin, esim. sakkaroosiin, sorbitoliin, viinihappoon, ureaan, selluloosa-asetaattiftalaattiin, meta-kryylihappo/metyylimetakrylaattiin tai hydroksipropyy-20 limetyyliselluloosaftalaattiin yhdessä pienien määrien pinta-aktiivisen aineen kanssa. Pinta-aktiivinen aine lisätään lisääntyneen lymfaattisen luovutuksen aikaansaamiseksi, ja tässä suhteessa julkaisu on selvästi tarkoitettu esittämään käytännön sovellutus julkaisussa 25 JP 71682/1985 esitetystä menetelmästä. Tässä tapauksessa on viittaus sakkaroosiestereihin mahdollisina pinta-aktiivisina aineina jätetty pois. Viittaus sor-bitaaniestereihin mahdollisina pinta-aktiivisina aineina on säilytetty. Kuitenkin Nikkol HCO 60 tyyppisiin 30 aineisiin viitataan ensisijaisena pinta-aktiivisena aineena, ja Nikkol HCO 60 on ainoa pinta-aktiivinen aine, jota on käytetty esimerkeissä. Julkaisussa ei ole mitään osoitusta siitä, että esitetty lisääntynyt lym-faattinen luovutus antaisi mitään käytännön etuja tai 35 poistaisi joitakin tähän asti syklosporiiniterapiassa kohdattuja vaikeuksia, esim. joita edellä on selostettu .
9 97524 Tässä keksinnössä tuodaan esille menetelmä syklosporiinin uusien galeenisten muotojen valmistamiseksi, jotka sisältävät rasvahapposakkaridimonoesterei-tä primäärisinä kantaja-aineina, jotka poistavat tai 5 oleellisesti vähentävät niitä vaikeuksia, joita syklos-poriini-, esim. Ciclosporin-terapiassa tähän mennessä on alalla kohdattu. Erityisesti on havaittu, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sallivat kiinteiden, puolikiinteiden ja liuoskoostumuk-10 sien valmistamisen, jotka sisältävät tarpeeksi suuria määriä syklosporiinia ja sallivat esim. tavanomaisen suun kautta annettavan annostuksen, samalla aikaansaaden parannetun vaikutuksen, esim. biosaatavuuden termein arvioituna.
15 Vielä erityisemmin on todettu, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset tekevät mahdolliseksi tehokkaan syklosporiiniannostuksen, johon liittyy resorptio/hyötyosuustasojen lisäys, kuten myös saatujen resorptio/hyötyosuustasojen vaihtelun 20 väheneminen sekä yksittäisillä potilailla että myös yksilöiden kesken, jotka saavat syklosporiinihoitoa. Keksinnön avulla saadaan syklosporiinin annostusmuoto-ja, jotka vähentävät syklosporiiniveri/veriseerumi-tasojen vaihtelua yksittäisten potilaitten annostuksien 25 välillä kuten myös yksilöiden/yksittäisten potilasryhmien välillä. Keksintö mahdollistaa täten syklospo-riiniannostustasojen alentamisen, jotka annostustasot ovat tarpeen tehokasta hoitoa varten. Lisäksi se sallii jatkuvan päivittäisen annostuksen tarkemman standardi-30 soinnin ja optimoinnin huomioiden syklosporiinihoitoa saavien yksilöiden ja samanlaista hoitoa saavien ryhmien tarpeet.
Tarkemmin standardisoimalla yksilöllinen potilaiden annoksen määrä ja veri/veriseerumitason vaste, 35 kuin myös potilasryhmien annos- ja vasteparametrit, voidaan tarkkailun tarvetta vähentää, jolloin hoitokulut laskevat huomattavasti.
1 O
97524 Vähentämällä tarvittavaa syklosporiinin annos-tusta/standardisoimalla saavutetun biosaatavuuden tunnusmerkit, esillä oleva keksintö tarjoaa myös keinon ei-toivottujen sivuvaikutusten, varsinkin nefrotoksisen 5 reaktion, vähentämiseksi potilaissa, jotka saavat syk-losporiinihoitoa.
Lisäksi esillä oleva keksintö tekee mahdolliseksi ei-alkanolipohjäisten koostumuksien valmistamisen, esim. koostumusten, jotka ovat vapaat tai oleelli-10 sesti vapaat etanolista. Tällaisilla koostumuksilla vältetään edellä esitetyt stabiliteetti- ja tähän liittyvät valmistusvaikeudet, joita luonnostaan esiintyy tunnetuilla alkanolikoostumuksilla. Täten keksintö tuo esiin mm. menetelmän koostumuksien valmistamiseksi, 15 jotka ovat paremmin soveltuvia, esim. kapselivalmis-tukseen, esim. kova tai pehmyt gelatiinikapselimuoto, ja/tai eliminoivat tai huomattavasti vähentävät pak-kausongelmia, esim. kuten edellä on esitetty, esim. pehmytgelatiinikapseleiden kohdalla.
20 Keksinnölle tunnusomaisten seikkojen osalta viitataan patenttivaatimuksiin.
Erityisesti esillä oleva keksintö koskee: menetelmää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisältää syklosporiinia vaikuttavana 25 aineena, jolloin (a) syklosporiinia seostetaan tai yhdistetään (b) rasvahapposakkaridimonoesteriin ja (c) laimennusaineeseen tai kantaja-aineeseen, jolloin 30 i) komponenttia (c) käytetään liuottimena komponenteille (a) ja (b), ja komponentit (a) ja (b) omaavat kumpikin toisistaan riippumatta vähintään 10 % liukoisuuden komponenttiin (c) vallitsevassa lämpötilassa; ja/tai (ii) komponenttia (c) käytetään liuottimena komponen-35 teille (a) ja (b), ja komponenttien (a) ja (c) sekoitussuhde on 1 : 0,5-50 paino-osaa [(a) : (c) ]; ja/tai (iii) komponenttia (c) käytetään liuottimena komponent- 1 1 97524 teihin (a) ja (b), ja näin saatu koostumus formuloidaan kiinteään yksikköannosmuotoon, joka soveltuu oraaliseen antoon; ja/tai (iv) komponentti (c) sisältää poly-(C2_4alkyleeni)-gly-5 kolia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on korkeintaan 7000 tai viskositeetti lämpötilassa 50°C korkeintaan 15000 mPa.s. tai se sisältää Cj^alkyleenipolyoli-eetteriä tai -esteriä; ja/tai (v) saatu koostumus on vedetön tai olennaisesti vede-10 tön; ja/tai (vi) komponentti (c) sisältää kiinteää polymeeristä kantaja-ainetta, organosilikonioksidipolymeeria tai nestemäistä paraffiinia ja saadussa koostumuksessa komponentti (a) on kiinteänä liuoksena (b):ssä.
15 Täten menetelmällä saadut tarkoin määrätyt koostumukset ovat uusia ja erityisen hyödyllisiä muunnoksia niistä yleisistä koostumuksista, joita on esitetty julkaisun FR 88 11953 vaatimuksissa ja vastaavissa hakemuksissa muissa maissa, esim. US 07/243 577, 20 DE 38 304945, JP 231 396/88 ja GB 88 21443.9 (julkaistu Ranskassa 17.3 1989 no. 2 620 336).
Määritelmät (i) - (vi) edellä tulee ymmärtää toisensa ei-poissulkeviksi. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuihin koostumuksiin kuuluvat täten 25 koostumukset, jotka määritellään noudattaen yhtä tai useampaa määritellyistä rajauksista (i) - (vi). Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista koostumuksista edullisia ovat täten esim. sellaiset, joiden valmistuksessa käytetään kahta tai useampaa (i) - (v) 30 vaihetta.
Termi farmaseuttinen koostumus, kuten sitä tässä ja seuraavissa patenttivaatimuksissa käytetään, tarkoittaa koostumuksia, joiden eri komponentit tai aineosat itsessään ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, 35 esim. suun kautta annettava tarkoittaa oraaliseen käyttöön hyväksyttyä tai paikallinen annostus tarkoittaa paikalliseeen käyttöön hyväksyttyä.
12 97524
Ensisijainen syklosporiini komponenttina (a) on Ciclosporin. Toinen ensisijainen komponentti (a) on [Nva]2-Ciklosporin, joka on myös tunnettu syklosporiini G: nä.
5 Ensisijaisia komponentteja (b) käytettäväksi keksinnön mukaisessa menetelmässä ovat vesiliukoiset rasvahapposakkaridimonoesterit, esim. sakkaridien ras-vahappomonoesterit, joiden vesiliukoisuus on vähintään 3,3 % huoneen lämpötilassa, so ne liukenevat veteen 10 huoneen lämpötilassa määränä, joka on vähintään 1 g monoesteria 30 ml vettä kohden.
Komponentin (b) rasvahappo-osa voi sisältää tyydytettyjä tai tyydyttämättömiä rasvahappoja tai näiden seoksia. Erityisen sopivia komponentteja (c) 15 ovat C6_18-rasvahapposakkaridimonoesterit, erityisesti vesiliukoiset Cg_ig-rasvahapposakkaridimonoesterit. Erityisen sopivia komponentteja (c) ovat kaproni- (C6), kapryyli- (C8), kapriini- (C10), lauriini- (Ci2), myris-tiini- (C1 4 ), palmiitti- (C-|g), öljy- (C ^ g), risiiniöl-20 jy- (C18) ja 12-hydroksisteariini- (Cl8)happosakkaridi-monoesterit, erityisesti lauriinihapposakkaridimonoes-terit.
Komponentin (b) sakkaridiosa voi sisältää minkä tahansa sopivan sokeritähteen, esim. mono-, di-25 tai trisakkariditähteen. Edullisesti sakkaridiosa sisältää di- tai trisakkariditähteen. Edullisimpia komponentteja (b) ovat Cg_·!4-rasvahappodisakkaridimonoeste-rit ja 08-18-rasvahappotrisakkaridimonoesterit.
Erityisen sopivia sakkaridiosia ovat sakka-30 roosi- ja raffinoositähteet. Erityisen sopivia komponentteja (b) ovat täten: sakkaroosimonokaproaatti, • sakkaroosimonolauraatti, sakkaroosimonomyristaatti, sakkaroosimono-oleaatti,sakkaroosimonorisiinioleaatti, raffinoosimonokaproaatti , raffinoosimonolauraatti, 35 raffinoosimonomyristaatti, raffinoosimonopalmitaatti ja raffinoosimono-oleaatti. Edullisimpia komponentteja (b) ovat raffinoosimonolauraatti ja erityisesti sakkaroosi- 1 3 97524 monolauraatti .
Komponentilla (b) on edullisesti hydrofiili-lipofiilitasapaino (HLB) vähintään 10.
Sopivasti komponenteissa (b) esteritähdepuh-5 taus on ainakin 80 %, edullisesti 90 %, edullisimmin vähintään 95 %. Komponenttien (b) sulamispisteet ovat sopivasti alueella noin 15 - 60°C, edullisemmin noin 25 - 50°C.
Määritelmien (ii) ja (iii) mukaan, joita kuten 10 edellä on käytetty keksinnön mukaisessa menetelmässä, komponentit (c) määritellään aineina, joissa molemmilla komponenteilla (a) ja (b) on oleellinen liukoisuus huoneen lämpötilassa, esim. noin 20°C. Edullisia komponentteja (c) ovat aineet, joissa komponenttien (a) ja 15 (b) toisistaan riippumatta, liukoisuus on vähintään 10 % [kuten määritelmä (i) vaatii], edullisesti 25 %, edullisimmin vähintään 50 % (esim. jossa komponenttien (a) tai (b), toisistaan riippumatta, liukoisuus on suuruusluokkaa vähintään 100 mg, edullisesti 250 mg, edul- 20 lisimmin vähintään 500 mg/ml) huoneen lämpötilassa. Erityisen edullisia ovat aineet,-joissa komponentin (a) liukoisuus on vähintään 10 %, sopivasti vähintään 25 %, edullisimmin vähintään 50 % ja/tai jossa komponentin (b) liukoisuus on vähintään 100 %, edullisemmin vähin-25 tään 200 %, edullisimmin vähintään 300 % (esim. komponentin (b) liukoisuus on suuruusluokkaa vähintään 1000, edullisemmin 2000 edullisimmin vähintään 3000 mg/ml).
Komponentit (c), jotka ovat sopivia käytettä-30 väksi keksinnön mukaisessa menetelmässä, ovat esim.: (c1) etanoli; (c2) C2_4alkyleeniglykolit; (c3) C3_5alkyleenipolyolit; (c4) poly-(C2_4alkyleeni)glykolit; ja 35 (c5) C3_5alkyleenipolyolieetterit tai -esterit, samoin kuin niiden seokset.
Keksinnön yleisten päämäärien mukaan, etanolin 1 4 97524 käyttö, joko yksinään tai sekoitettuna johonkin toiseen komponenttiin (c), on kuitenkin vähemmän edullista.
Kun komponentti (c) sisältää C2_4alkyleenigly-kolia (C^) , tämä on edullisesti propyleeniglykoli, 5 edullisimmin 1,2-propyleeniglykoli. Kun komponentti (c) sisältää C7_5alkyieenipolyolia (cJ), tämä on sopivasti C3_5alkyleenitrioli, edullisimmin glyseroli.
Kun komponentti (c) sisältää poly-(C2_4alkylee-ni)glykolia (c4), tämä on edullisesti polyetyleeniglyko-10 li. Keksinnön mukaisessa menetelmässä tällaisten komponenttien keskimääräinen molekyylipaino on edullisesti alle noin 7000 [kts. määritelmä (iv)], esim. noin 6600 saakka, edullisemmin alle 2000, esim. noin 1600 saakka, edullisimmin alle 500. Edullisesti tällaisten kom-15 ponenttien viskositeetti on korkeintaan noin 15000 mPa.s., edullisemmin korkeintaan noin 1000 mPa.s., edullisimmin korkeintaan noin 200 mPa.s., lämpötilassa 50°C tai edullisemmin huoneen lämpötilassa [kts. määritelmä (iv)]. Sopivia polyetyleeniglykoleja käytettäväk-20 si komponentteina (c) ovat, esim. kuten on kuvattu julkaisussa Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe, 2nd. tarkistettu ja laajennettu painos, [1981] Voi 2, sivu 726 -731, varsinkin tuotteet PEG (polyetyleeniglykoli) 200, 300, 400 ja 600, samoin kuin PEG 1000, 2000, 4000 tai 25 6000, mutta erityisesti 200, 300 ja 400, esim. vastaten ·. seuraavia likimääräisiä fysikaalisia tunnusmerkkejä: PEG 200 PEG 300 PEG 400 PEG 600
Mol.paino n.190-210 n.285-215 n.380-420 n.570-630 viskosit. n.46-53 n.66-74 n.85-95 n.130-150 mPa.s.
jäätymisp. n. -50°C n.-16- -12°C n.-3- 8°C n.15-25 C
ni' n. 1.459 n. 1.463 n. 1.465 n. 1.467 1 5 97524
Kun komponentti (c) sisältää C3_5alkyleenipolyolieetteria tai -esteriä (c5), tämä on sopivasti C3_5alkyleenitrioli, edullisesti glyseroli, eetteri tai esteri. Sopivat komponentit (c5) sisältävät sekoitettuja eettereitä tai 5 estereitä, so. komponentteja, jotka sisältävät muita eetteri- tai esteriaineita, esim. C3_5alkyleenitriolies-tereiden transesterifikaatiotuotteita muiden mono-, di-tai polyolien kanssa.
Erityisen sopivia komponentteja (c5) ovat eri 1 0 C3_5alkyleenitrioli-/poly-(C2_4alkyleeni )glykolirasvahap-poesterit, erityisesti eri glyseroli-/polyetyleeni- tai polypropyleeniglykolirasvahappoesterit.
Erityisen sopivia komponentteja (c5) käytettäväksi esillä olevan keksinnön mukaisesti ovat tuotteet, 15 joita saadaan transesterifioimalla glyserideja, esim. triglyseride ja poly-(C2_4alkyleeni )glykolien kanssa, esim. polyetyleeniglykolit ja valinnaisesti glyseroli. Tällaisia transesterifikaatiotuotteita saadaan tavallisesti glyseridien alkoholyysilla, esim. triglyseridit, 20 poly-(C2_4alkyleeni)glykolin läsnäollessa, esim. poly-etyleeniglykoli ja valinnaisesti glyseroli (so. tehostamaan transesterifiointia glyseridista polyalkyleeni-glykoli-/glyserolikomponentiksi, so. poly-alkyleenigly-kolyysin/-glyserolyysin kautta). Tavallisesti tällainen 25 reaktio toteutetaan saattamalla indikoidut komponentit ' (glyseridi, polyalkyleniglykoli ja valinnaisesti glyse roli) reagoimaan korotetussa lämpötilassa ja inertissa atmosfäärissä jatkuvasti sekoittaen.
Edullisia glyserideja ovat rasvahappotrigly-30 seridit, esim. (Ci 0_22rasvahappo)triglyseridit, mukaan lukien luonnolliset ja hydratut öljyt, erityisesti kas-I visöljyt. Sopivia kasvisöljyjä ovat esimerkiksi oliivi-, manteli-, maapähkinä-, kookos-, palmu-, soijapapu- ja vehnäalkioöljy ja erityisesti luonnolliset tai hydratut 35 öljyt, joissa on paljon (C12_i5rasvahappo)esteritähteitä.
Edullisia polyalkyleeniglykoliaineita ovat polyetyleeniglykolit, erityisesti polyetyleeniglykolit, 1 6 97524 joiden molekyylipaino on n. 500 - 4000, esim. n. 1000 - 2000.
Sopivia komponentteja (c5) ovat täten C3_5alky-leenitrioliesteriseokset, sisältäen esim. mono-, di- ja 5 triestereitä vaihtelevia suhteellisia määriä, ja poly(C2_ 4alkyleeni)glykoli mono- ja diesterit yhdessä pienen määrän vapaata C3_5alkyleenitriolia ja vapaan poly(C2_ 5alkyleeni)glykolin kanssa. Kuten tässä on esitetty edullinen alkyleenitrioliosa on glyseryyli; edullisesti 10 polyalkyleniglykoliosa on polyetyleeniglysyyli, erityisesti sellainen, jonka molekyylipaino on n. 500 - 4000; ja edullisesti rasvahappo-osa on Ci o-22rasvahaPP°esteri-tähde, erityisesti tyydytetty C10_22rasvahappoesteritähde .
15 Erityisen edulliset komponentit (c5) voidaan täten valinnaisesti määritellä seuravasti: luonnollisen tai hydratun kasvisöljyn ja polyetyleeniglykolin ja valinnaisesti glyserolin transesterifioimistuotteet; tai koostumukset sisältäen tai muodostuen seuraavista: gly-20 seryylimono-, di- ja tri Cio_22rasva*iaPP°esterit ja polyetyleeniglysyyli mono- ja di-^0_22rasvahappoesterit (valinnaisesti yhdessä esim. pienen määrän vapaan glyserolin ja vapaan polyetyleeniglykolin kanssa).
Edullisia kasvisöljyjä, polyetyleeniglykoleja 25 tai polyetyleeniglykoliosia ja rasvahappo-osia suhteessa edellä mainittuihin määritelmiin ovat aiemmin esille tuodut. Erityisen sopivia komponentteja (C5), kuten edellä on selostettu, käytettäväksi esillä olevassa keksinnössä ovat tunnetut ja kauppanimellä Gelucir saatavat 30 tuotteet, erityisesti tuotteet 1
Gelucir 33/01, sp. n. 33 - 38 °C, saippuoi- tumisluku n. 240/260; (ii) Gelucir 35/10, sp. n. 29 - 34 °C, saippuoi- 35 tumisluku n. 1 20 - 1 40; (iii) Gelucir 37/02, sp. n. 34 - 40 °C, saippuoi- tumisluku n. 200 - 220; 1 7 97524 (iv) Gelucir 42/12, sp. n. 41 - 46 °C, saippuoi- tumisluku n. 95 - 115; (v) Gelucir 44/14, sp. n. 42 - 46 °C, saippuoi- tumisluku n. 75 - 95; 5 (vi) Gelucir 46/07, sp. n. 47 - 52 °C, saippuoi- tumisluku = n. 125-145; (vii) Gelucir 48/09, sp. n. 47 - 52 °C, saippuoi- tumisluku n. 105 - 125; (viii) Gelucir 50/02, sp. n. 48 - 52 °C, saippuoi- 10 tumisluku n. 180 - 200; (ix) Gelucir 50/13, sp. n. 46 - 41 °C, saippuoi- tumisluku n. 65-85; (x) Gelucir 53/10, sp. n. 48 - 53 °C, saippuoi- tumisluku n. 95 - 115; 15 (xi) Gelucir 62/05, sp. n. 60 - 65 °C, saippuoi- tumisluku n. 70 - 90.
Tuotteiden (i) - (x) happoluku = < 2. Tuotteen (xi) happoluku = < 5. Tuotteiden (ii), (iii) ja (vi) - (x) jodiluku = < 3. Tuotteen (i) jodiluku = < 8. Tuotteiden 20 (iv) ja (v) jodiluku = < 5. Tuotteen (xi) jodiluku = < 10. Komponentit (c5), joilla on jodiluku = < 1 ovat yleensä edullisia. On selvää, että komponenttien (c5), kuten edellä on määritelty, seoksia voidaan myös käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä.
25 Kun komponenttia (c), jota edellä on erityises- • ti selostettu [so. komponentti, joka on jonkin määritel män (i) - (iv) tai (c1) - (c5) mukainen] käytetään, keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät yleensä komponentin (a) kantaja-aineessa, 30 joka sisältää komponentit (b) ja (c). Tavallisesti komponentit (a) ja (b) ovat keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetussa koostumuksessa dispersiona tai liuoksena, esim. molekulaarisena tai misellaarisena dispersiona tai liuoksena, (tarvittaessa kiinteänä liuok-35 sena). Täten komponentti (a) on tavallisesti läsnä dispersiona tai liuoksena molemmissa komponenteissa (b) ja (c) ja komponentti (b) on taas vuorostaan liuoksena 97524 18 (c):ssä. Komponentti (b) toimii tavallisesti keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa kantajana tai liuottimena (joko esi- ja/tai jälkiannos-teltuna) komponentille (a), ja komponentti (c) toimii 5 kantajana tai nesteyttäjänä. (Keksintöä ei tietenkään tule käsittää siten, että se olisi rajattu johonkin toiminnalliseen suhteeseen komponenttien (a), (b) ja (c) välillä, mikäli ei toisin määritellä.)
On edullista, että kun komponenttia (c) käy-10 tetään, keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat koostumukset muodostetaan kiinteään yksikköannosmuotoon annosteltavaksi suun kautta, esim. kovaksi tai pehmeäksi gelatiinikapseliksi sopivasti suun kautta annosteltavaksi. [kts. määritelmä (iii ) ]. Tällaiset yksikköannos-15 muodot, kuten seuraavassa selostetaan, sisältävät edullisesti 2 - 200 mg komponenttia (a) per yksikköannos.
Kun komponenttia (c) käytetään, komponentteja (a) ja (c) on edullisesti keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetussa koostumuksessa suhteessa 1 : 0,5 - 20 50 paino-osaa [(a) : (c)] [kts. määritelmä (ii)]. Komponentteja (a) ja (b) on sopivasti suhteessa 1:3- 200 paino-osaa [(a) : (b)].
Kun komponenttia (c) käytetään, on edullista jos keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koos-25 tumukset ovat vedettömiä tai oleellisesti vedettömiä [kts. määritelmä (v)], esim. niissä on vettä alle 20 %, edullisesti alle 10 %, edullisimmin alle 5 %, 2 % tai 1 %, laskettuna koostumuksen kokonaispainosta.
Edellä esitetyn mukaisesti keksintö tuo myös 30 esille sarjan erilaisia keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja sovellutuksia: - Farmaseuttinen koostumus sisältäen komponenttia (a) ja komponenttia (b), kuten edellä on määritelty, ja liuotinta, joka on valittu (c1 ) - (c4), kuten edellä on 35 määritelty, tai näiden seosta, sekä vastaten määritelmiä (ii) - (v) edellä; - Farmaseuttinen koostumus sisältäen komponentin (a), 19 97524 (b) ja (c2), kuten edellä on määritelty, ja vastaten määritelmiä (ii), (iii) tai (v) edellä; ja - Farmaseuttinen koostumus sisältäen komponentin (a), (b) ja (c5) kuten edellä on määritelty.
5 Kun komponenttia (c), kuten edellä on selostet tu [so. komponentti, joka noudattaa jotakin määritelmistä (i) - (iv) tai jokin komponenteista (c1) - (c5)] käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä, komponentteja (a) ja (c) on edullisesti koostumuksessa suhteessa 10 n. 1 : 0,5-50 paino-osaa. Edullisesti komponentteja (a) ja (c) on suhteessa n. 1 : 1 - 10, edullisemmin 1 : 1-5, edullisimmin n. 1 : 1,5 - 2,5 esim. n. 1 : 1,6 tai 1 : 2 paino-osaa [(a) : (c)]. Komponentteja (a) ja (b) on sopivasti koostumuksessa suhteessa n. 1 : 3 - 15 200, edullisemmin n. 1 : 3-100, edullisemmin n. 1 : 3 - 50 paino-osaa. Sopivasti komponentteja (a) ja (b) on suhteessa 1:5- 20, edullisesti n. 1 : 5-10, edullisimmin n. 1 : 6,0 - 6,5, esim. n. 1 : 6,25 paino-osaa.
[(a) : (b)].
20 Kun keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään sakkaroosimonolauraattia komponenttina (b) ja 1,2-propy-leeniglykolia komponenttina (c), komponentteja (a) ja (b) on edullisesti suhteessa n. 1 : 6-7 paino-osaa [(a) : (b)] ja komponentteja (a) ja (c) on edullisesti 25 suhteessa n. 1 : 1,5-2,5, esim. n. 1 : 2 paino-osaa.
; [(a) : (c)].
Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa koostumuksia, jotka sisältävät komponenttia (c) kuten edellä on esitetty, missä tahansa annostelumuo-30 dossa, esim. oraaliseen, parenteraaliseen tai paikalliseen käyttöön, esim. dermaaliseen tai oftalmiseen käyttöön, esim. annosteltavaksi silmän pintaan, esim. hoidettaessa silmän autoimmuunitiloja, kuten edellä on selostettu tai intralesionaaliseen injektioon esim. pso-35 riasiksen hoidossa.
Sopivasti tällaiset koostumukset valmistetaan yksikköannoksina, joko oraaliseen tai muuhun annosteluun 20 97F24 käytettäväksi .
Tällaisessa yksikköannosmuodossa olevan komponentin (a) määrä vaihtelee tietysti riippuen esim. hoidettavasta tilasta, harkitusta annostustavasta ja toivo-5 tusta tehosta. Yleensä tällainen yksikköannosmuoto sisältää n. 2 - 200 mg komponenttia (a), esim. Ciclospo-rinia yksikköannosta kohden.
Sopivia annosmuotoja oraaliseen annosteluun ovat esim. liuokset, granulaatit ja vastaavat. Parempana 10 pidetään kuitenkin kiinteitä yksikköannosmuotoja, esim. tabletteja tai kapseloituja muotoja, erityisesti kova tai pehmyt gelatiinikapseleita. Tällaiset oraaliset yksikköannosmuodot sisältävät edullisesti n. 5 - 200 mg, edullisemmin n. 10 tai 20 - 1 00 mg, esim. 15, 20, 25, 15 50, 75 tai 100 mg, komponenttia (a), esim. Ciclospori-nia, yksikköannosta kohden.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla koostumuksilla, jotka sisältävät komponenttia (c), kuten edellä on esitetty, on vielä se etu, että ne anta-20 vat perustan koostumuksille, joilla on modifioituja vapautumisominaisuuksia, esim. komponentin (a) hidastettu vapautuminen tai komponentin (a) vapautuminen pitkähkön ajanjakson aikana, esim. oraalisen annostuksen jälkeen. Tällaiset koostumukset sisältävät lisäksi kom-25 ponenttia (d), joka mahdollistaa koostumuksen vapautu-misominaisuuksien modifioinnin komponentin (a) suhteen. Tällaiset komponentit (d) sisältävät esim. polymeerisiä täyteaineita, erityisesti sakeutusaineita, esim. polymeerisiä tai kolloidaalisia sakeutusaineita, kuten myös 30 aineita, jotka paisuvat vedessä, esim. vedessä turpoavia polymeerejä tai kolloideja.
Sopivia alalla tunnettuja komponentteja (d) ovat: (d1) polyakrylaatti ja polyakrylaattikopolymeerihartsit, 35 esim. polyakryylihappo- ja polyakryylihappometakryyli-happohartsit, tunnetaan kauppanimellä Carbopol (kts. Fiedler, 1, sivu 206 - 207), erityisesti tuotteet Carbo- 97524 21 pol 934, 940 ja 941 sekä Eudragit (kts. Fiedler, 1, sivut 372 - 373), erityisesti tuotteet Eudragit E, L, S, RL ja RS sekä erityisimmin tuotteet Eudragit E, L ja S; (d2) selluloosa ja selluloosajohdannaisia: alkyylisel- 5 luloosa, esim. metyyli-, etyyli- ja propyyliselluloosa; hydroksialkyyliselluloosa, esim. hydroksipropyylisel-luloosa ja hydroksipropyylialkyyliselluloosa, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosa; asyloidut selluloosat, esim. selluloosa-asetaatit, selluloosa-asetaatti-10 ftalaatit, selluloosa-asetaattisukkinaatit ja hydrok-sipropyylimetyyliselluloosaftalaatit; ja näiden suolat, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosat. Esimerkkejä tällaisista tuotteista, jotka ovat sopivia käytettäväksi keksinnön mukaisesti, ovat tunnetut ja kaupallisesti 15 saatavat tuotteet, kuten esim. kauppanimellä Klucel ja Methocel (kts. Fiedler, 1. sivu 521 ja 2 sivu 601), erityisesti tuoteet Klucel LF, MF, GF ja HF ja Methocel K 100, K 15M, K 100M, E 5M, E 15M ja E 100M; (d3) polyvinyylipyrrolidonit, esim. poly-N-vinyylipyr-20 rolidonit ja vinyylipyrrolidonin kopolymeerit, kuten vinyylipyrrolidonivinyyliasetaattikopolymeerit.Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä, jotka ovat sopivia käytettäväksi keksinnön mukaisesti, ovat tunnetut ja esim. kauppanimellä Kollidon saatavat tuotteet (kts. Fiedler, 25 1, sivut 526 ja 527), erityisesti tuotteet Kollidon 30 ja 90; (d4) polyvinyylihartsit, esim. polyvinyyliasetaatit ja polyvinyylialkoholit, ja muut polymeeriset aineet esim.-traganttikumi, arabikumi, alginaatit, esim. algiinihappo 30 ja tämän suolot, esim. natriumalginaatit;
(d5) silikonidioksidit, hydrofiiliset silikonidioksidi-tuotteet, esim. alkyloidut (esim. metyloidut) silikagee-lit, erityisesti kolloidaaliset silikonidioksidituot-teet, kuten tunnetut ja kauppanimellä Aerosil saatavat 35 [kts. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Society of Great Britain, s. 253 - 256], erityisesti tuotteet Aerosil 130, 200, 300, 380, 0, OX 50, TT
97524 22 600, ΜΟΧ 80, ΜΟΧ 170, LK 84 ja metyloitu Aerasil R 972.
Kun komponentti (d) on läsnä, sitä on edullisesti n. 0,5 - 50 p-%, edullisemmin n. 1 - 20 p-%, edullisimmin n. 2-10 p-%, laskettuna komponenttien (a) + 5 (b) + (c) + (d) kokonaispainosta.
Kun komponentti (c) keksinnön mukaisessa menetelmässä sisältää (c6) kiinteän polymeerisen kantajan, kuten on määrittely kohdassa (vi), tämä on edullisesti veteen liukenematon tai olennaisesti veteen liukenematon 10 polymeerinen kantaja.
Erityisen suosittuja komponentteja (c^) ovat polyvinyylipyrrolidonit [kts. Fiedler, 2, s. 748 - 750], erityisesti ristisidotut polyvinyylipyrrolidonit. Esimerkkejä tällaisista tunnetuista ja kaupallisesti saa-15 tavista keksinnössä käyttökelpoisista aineista ovat kauppanimillä Kollidon [kts. Fiedler, 1, s. 527], Kol-lisept [kts. Fiedler, 2, s. 719 - 720], Povidone ja Crospovidone [kts. Fiedler, 2, sivu 751] saatavat tuotteet .
20 Erityisen sopivia komponentteja (c6) ovat poly vinyylipyrrolidonit, joiden molekyylipaino on vähintään n. 10,000, edullisesti vähintään n. 20,000 tai 25,000, esim. n. 40,000 tai enemmän. Ristisidotut polyvinyylipyrrolidonit ovat erityisen kiinnostavia. Esimerkkejä 25 erityisistä tuotteista, joita voidaan käyttää keksin-. nössä komponentteina (c6), ovat: Plasdone XL, Plasdone XL 10 ja Crospovidone.
Kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät komponentin (c^), ne edulli-30 sesti sisältävät myös komponentin (d), vedessä turpoavan tai vesiliukoisen, esim. selluloosaa tai sellulosajohdannaista, kuten kohdassa (d2) edellä on määritelty.
Lisäesimerkkejä sellaisista aineista, jotka ovat erityisen kiinnostavia keksinnön mukaisella mene-35 telmällä valmistetuissa koostumuksissa ja sisältävät komponentin (c6), ovat sellaiset tunnetut kauppanimillä Avicel saatavat [kts. Fiedler, 1, s, 326] ja Pharmacoat 97524 [kts. Fiedler, 2, s. 707] tuotteet, esim. Avicel PH 101 ja PH 102, Elcema ja Pharmacoat 603.
Mikäli keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät komponentin (c6), kom-5 ponentti (a) on läsnä komponentissa (b) kiinteänä liuoksena, esim. kiinteänä misellaarisena liuoksena, esim. kokonaan tai oleellisesti kokonaan molekylaarisena tai misellaarisena dispersiona, [Käytännössä komponentti (b) on usein ainakin jossakin määrin nestemäinen, esim. 10 huoneenlämmössä tai hieman korotetussa lämpötilassa eikä tämän takia ole suppeassa merkityksesä "kiinteä". Termi "kiinteä liuos", kuten sitä tässä hakemuksessa ja vaatimuksissa on käytetty, on tulkittava siten, että se käsittää esim. viskoosin tai korkea viskoosisen systee-15 min.] Kiinteä liuos, joka koostuu komponenteista (a) ja (b), on edullisesti dispergoitunut, esim. partikkelimai-sessa muodossa , esim. erityisesti hienopartikkeleiden muodossa, esim. kokonaisuudessaan komponenttiin (c6). Komponentti (c^) toimii täten keksinnön mukaisesti val-20 mistetuissa koostumuksissa hajoavana matriisina [(a) + (b) ] . Komponentit (d) toimivat -tavallisesti aineina, jotka myötävaikuttavat hajoamiseen, esim. olemalla yhteydessä ruoansulatuskanavan sisällön kanssa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut 25 koostumukset, jotka sisältävät komponentin (c6), sisäl-. tävät myös edullisesti komponentin (e), sitovana aineena ja/tai voiteluaineena. Aineita, jotka ovat sopivia käytettäväksi sitovina aineina/voiteluaineina, ovat erityisesti rasvahapot ja alkyylisulfonaattisuolat, esim. 30 metallisuolat, esim. sellaiset, joissa on 10 tai useampia hiiliatomeja rasvahappo/alkyyliosassa, esim. C-|g_22 : rasvahappo ja Cio-22alkyylisulfonaattialkalimetalli- tai alkalimaametallisuola, esim. natrium, kalsium- tai mag-nesiumsuoloja. Esimerkkejä tällaisista aineista, jotka 35 ovat sopivia käytettäväksi esillä olevassa keksinnössä ovat natriumlauryylisulfaatti ja magnesiumstearaatti [kts. Fiedler, 2 sivu 584].
97524 24
Kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät komponentin (c6), komponentit (a) ja (b) ovat sopivasti läsnä suhteessa n. 1 : 2 -20, edullisesti n. 1 : 2,5 - 10, edullisimmin n. 1 : 3 -5 8 [(a) : (b)].
Komponentit (c6) ovat sopivasti läsnä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa määrin, joka on vähintään 10 p-%, edullisemmin vähintään 15 p-%, vielä edullisemmin vähintään 20 p-% laskettuna 10 koostumuksen kokonaispainosta. Komponenttia (c6) on keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa edullisesti 10-60 p-%, edullisemmin 15-50 p-%, esim. n. 20 - 40 p-%, esim. n. 25, 30 tai 35 p-% laskettuna koostumuksen kokonaispainosta.
15 Kun komponentti (d) on läsnä, komponentit (d) ja (c6) ovat sopivasti läsnä suhteessa n. 1 : 0,5-4, edullisemmin n. 1 . 3, edullisimmin 1 . 1,5-2,5, esim. 1 : 2 tai n. 1 : 2,5 paino-osaa [(d) : (c®)].
Kun komponentti (e) on läsnä, komponentit (e) 20 ja (c6) on sopivasti suhteessa n. 1 : 5-25, edullisemmin n. 1 : 5-20, edullisimmin Γ : 7-15 paino-osaa [(e) : (c6)].
Kun keksinnön mukaisella mentelmällä valmistetut koostumukset sisältävät kaikkia kolmea komponenttia 25 (c^), (d) ja (e), nämä ovat sopivasti yhdessä läsnä määränä n. 25 - 75 %, edullisemmin n. 30 - 65 %, edullisimmin n. 40 - 65 % laskettuna koostumuksen kokonaispainosta. Komponenttien suhteet [(a) + (b)] : [(c) + (d) + (e)] on edullisesti suuruusluokkaa 1 : 0,25 - 7,5, 30 edullisemmin 1 : 0,5-5, edullisimmin 1 : 0,5-2, esim. n. 1 : 0,8, 1 : 1,2 tai 1 : 1,3 paino-osaa.
; Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset, jotka sisältävät komponentin (c5) voivat olla jokaisessa sopivassa annosmuodossa, esim. oraali-35 seen, parenteraaliseen tai paikalliseen käyttöön tarkoitetuissa muodoissa. Edullisesti keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset ovat yksikköannos- 97524 25 muodossa, joko oraaliseen tai muuhun annostukseen tarkoitetussa muodossa.
Komponentin (a) määrä, joka on tällaisessa yksikköannosmuodossa, vaihtelee tietysti riippuen esim.
5 tilasta jota hoidetaan, halutusta annostelumuodosta ja halutusta tehosta. Yleensä ne kuitenkin sisältävät n. 2 - 200 mg komponenttia (a), esim. Ciclosporinia yksik-köannosta kohden.
Sopivia annostelumuotoja oraaliseen annostuk-10 seen ovat granulaatit ja vastaavat. Parempana pidetään kuitenkin kiinteitä yksikköannosmuotoja, esim. tabletteja tai kapseleita. Tällaiset oraaliset yksikköannos-muodot sisältävät sopivasti n. 5 - 200 mg, edullisemmin n. 10 tai 20 - 100 mg, esim. 15, 20, 25, 50, 75 tai 100 15 mg, komponenttia (a), esim. Ciclosporinia yksikköannosta kohden.
Kun komponentti (c) keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa koostumuksissa sisältää: (c7) organosilikonioksidipolymeerin tai nestemäistä paraffii-20 nia, kuten on määritelty kohdassa (vi), komponentti (c ) on edullisesti helposti juoksevaa lämpötilassa 150°C, edullisesti 100°C, edullisemmin 50°C. Sopivilla komponenteilla (c7) on maksimiviskositeetti 15,000 mPa.s., edullisemmin 1,000 mPa.s. mainituissa lämpötiloissa.
25 Paratfiinihiilivedyt, jotka ovat sopivia käy tettäväksi komponentteina (c7), ovat nestemäisiä ja puolikiinteitä paraffiineja tai niiden seoksia, so. nestemäistä paraffiinia [kts. Fiedler, 2, s. 690 - 691]. Helpon valmistuksen mahdollistamiseksi komponentti (c7) 30 koostuu sopivasti kokonaan tai olennaisesti nestemäisestä tai puolikiinteästä paratfiinista, so. nestemäisestä paratfiinistä tai näiden seoksista. Jos kuitenkin halutaan valmistaa koostumuksia, joilla on ominaisuuksia, jotka vaikuttavat vaikuttavan aineen vapautumisen hi-35 dastumiseen, tämä voidaan saavuttaa lisäämällä kiinteätä paraffiinia, so. paraffinum durum.
Kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmiste- 97524 26 tut koostumukset sisältävät nestemäisiä tai puolikiin-teitä paraffiinejä vain komponenttina (c ), nama ovat edullisesti läsnä suhteessa n. 1 : 0,5-1,0 [neste : puoli-kiinteä]. Tässä tapauksessa komponentit (a) ja 5 (c7) ovat edullisesti läsnä suhteessa n. 1 : 6 - 200, edullisemmin n. 1 : 6 - 100, edullisimmin 1:6- 20, esim n. 1 : 8 paino-osaa [(a) : (c)].
Kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset lisäksi sisältävät kiinteää paraffiinia 10 komponenttina (c7), suhde komponenteilla nestemäi-nen/puoli-kiinteä paraffiini : kiinteä paraffiini komponentit on edullisesti n. 1 : 0,06-0,1 paino-osaa.
Tässä tapauksessa komponentti (a) ja (c7) ovat edullisesti läsnä suhteessa 1:6- 200, edullisemmin 1:6— 15 100, edullisimmin 1:8- 20, esim. n. 1 : 10 paino- osaa. [(a) : (c7)].
Organosilikonioksidipolymeerit, jotka ovat sopivia käytettäväksi komponenttina (c7), sisältävät erityisesti nesteen, so. nestemäisiä ja puolikiinteitä 20 polymeerisiä aineita, joilla on kaavan -R2Si-0- mukainen rakenteellinen yksikkö, jossa jokainen R on yksivalens-sinen orgaaninen radikaali, esim. C2_4alkyyli, erityisesti metyyli tai fenyyli. Erityisen edullisia ovat organosiloksaanipolymeerit, joiden viskositeetti on n. 25 0,65 - 1 05 cP, erityisesti n. 10 tai 50 - 500 tai 1,000 CP.
Helpon valmistuksen mahdollistamiseksi, komponentti (c7) edullisesti sisältää nestemäisiä organosi-loksaanipolymeereja, esim. polymetyylisiloksaanipoly-30 meerejä, esim. mitä tahansa tunnettua silikoniöljyä, kuten silikoniöljy 550, DC 200, SF-1066 ja SF-1091 [kts.
; Fiedler, 2, sivu 826]. Kun keksinnön mukaisella menetel mällä valmistetut koostumukset sisältävät ainoastaan or-ganosiloksaanipolymeerejä, komponentit (a) ja (c7) ovat 35 sopivasti läsnä suhteessa n. 1 : 6 - 200, edullisemmin n. 1 : 6 - 100, edullisimmin 1:6- 20, esim. n. 1 : 8 paino-osaa [(a) : (c7)].
97524 27
Koostumuksia, joissa aktiivinen aine vapautuu hitaasti, voidaan saada käyttämällä puolikiinteitä or-ganosiloksaanipolymeerejä, esim. mitä tahansa tunnettua silikonipastaa, esim. silikonipasta A:ta [kts. Fiedler, 5 2, sivu 826] komponenttina (c7) tai lisäämällä näitä esim. toisiin organosilikonioksidipolymeereihin, kuten edellä on selostettu. Jälkimmäisessä tapauksessa läsnä olevien organosilikonipolymeerien suhde nestemäinen : puolikiinteä, on sopivasti suuruusluokkaa n. 1 : 0,5 - 10 1. Tässä tapauksessa suhde komponenttien (a) : (c7) välillä on edullisesti suuruusluokkaa n. 1 : 6 - 100, edullisesti n. 1 : 6 - 20 paino-osaa [(a) : (c7)].
Voidaan todeta, että määriteltyjen komponenttien (c7) seoksia voidaan myös käyttää keksinnön mukai-15 sessa menetelmässä.
Kun keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät komponenttia (c7), ovat komponentit (a) ja (b) sopivasti läsnä suhteessa n. 1 : 6 - 20, edullisesti n. 1 : 6 - 10, edullisimmin n. 1 : 20 6,0 - 6,5, esim. n. 1 : 6,25 paino-osaa [(a) : (b)].
Siinä tapauksessa, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät komponenttia (c7), komponentti (a) on läsnä komponentissa (b) kokonaan tai olennaisesti kokonaan molekulaarisena 25 tai misellaarisena dispersiona, esim. kiinteän liuoksen tai kiinteän misellaarisen liuoksen muodossa [jolloin termiä "kiinteä liuos" käytetään samassa laajassa merkityksessä kuin koskien koostumuksia, kuten komponentin (c6)]. Kiinteä liuos, joka koostuu (a):sta ja (b):stä, 30 on edullisesti dispergoitu partikkelimaisessa, esim. hienojakoisten partikkeleiden muodossa komponentin (c7) kanssa, esim. kauttaaltaan komponenttiin (c7).
Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa koostumuksia, jotka sisältävät komponenttia (c7) 35 jokaisessa tarkoituksenmukaisessa annosmuodossa, esim. oraaliseen, parenteraaliseen tai paikalliseen käyttöön, esim. dermaaliseen tai oftalmiseen käyttöön, esim. levi- 97524 28 tettäväksi silmän pintaan, esim. silmän autoimmunotilo-jen hoitoon, kuten edellä on esitetty tai intralesion-aalisiin injektioihin, esim. psoriasiksen hoitoon. Edullisesti ne valmistetaan yksikköannosmuodossa, joko oraa-5 liseen annostukseen tai muulla tavalla.
Komponentin (a), määrä tällaisissa yksikköan-nosmuodoissa vaihtelee tietenkin riippuen hoidettavasta tilasta, aiotusta annostusmuodosta ja toivotusta tehosta. Yleensä kuitenkin yksikköannokset sisältävät edulli-10 sesti n. 2 - 200 mg komponenttia (a):, esim. Ciclospo-rinia ykksikköannosta kohden.
Sopivia annosmuotoja oraaliseen annostukseen ovat liuokset, granulaatit ja vastaavat. Edullisempia ovat kiinteät yksikköannosmuodot, esim. tabletit tai 15 kapselit, erityisesti kova tai pehmyt gelatiinikapselit. Tällaiset oraaliset yksikköannosmuodot sisältävät edullisesti n. 5 - 200 mg, edullisemmin n. 10 tai 20 - 100 mg, esim. 1 5, 20, 25, 50, 75 tai 100 mg komponenttia (a), esim. Ciclosporinia yksikköannosta kohden.
20 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuil la koostumuksilla, joissa on komponenttia (c7), on se lisäetu, että ne voivat olla perustana koostumuksille, joilla on modifioituja vapautumisominaisuuksia, esim. hidastettu komponentin (a) vapautuminen tai komponentin 25 (a) vapautuminen pidennetyn ajan kuluessa, esim. oraalisen annostuksen jälkeen. Tällaisia koostumuksia voidaan, kuten edellä on selostettu, saada käyttämällä tarkoituksenmukaisia määriä kiinteitä tai puolikiinteitä komponentteja (c7). Vaihtoehtoisesti niitä voidaan saada 30 käyttämällä lisäkomponenttia (d); komponenttia, joka voi modifioida koostumuksen vapautumisominaisuuksia suhteessa komponenttiin (a). Tällaiset komponentit (d) sisältävät esim. polymeerisiä täyteaineita, erityisesti sa-keutusaineita, esim. polymeerisiä tai kolloidaalisia 35 sakeutusaineita, ja aineita, jotka voivat turvota vedessä, esim. vedessä turpoavat polymeerit tai kolloidit, esim. joku edellä kohdissa (d1) - (d5) määritellyistä 29 97524 aineista.
Kun komponentti (d) on läsnä, tätä on edullisesti n. 0,5 - 30 %, edullisemmin n. 1 - 20 %, edullisimmin n. 1 - 10 %, laskettuna komponenttien (a) + (b) + 5 (c7) + (d) kokonaispainosta.
Komponentit (d5) ovat erityisesti indikoituja käytettäväksi keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavissa koostumuksissa, jotka sisältävät organosili-konioksidipolymeeriä komponenttina (c7).
10 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetta vat koostumukset, jotka sisältävät komponenttia (c6) tai (c7) tulee olla, tai ne ovat edullisesti vedettömiä tai oleellisesti vedettömiä, esim. kuten on edellä kuvattu, suhteessa toisiin koostumuksiin, jotka koostuvat muista 15 komponenteista (c).
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset voivat lukuunottamatta valittua komponenttia (c) [esim. joko komponentti (c) käsittää jonkun komponenteista (c1) - (c7) kuten edellä on esitetty tai 20 näiden seosta] sisältää jokaista lisäainetta, esim. joka on tunnettu ja yleisesti käytössä alalla, esim. antiok-sidanttia [esim. askorbyylipalmitaattia, tokoferoleja, butyylihydroksianisolia (BHA) tai butyylihydroksitoluee-nia (BHT)] aromiainetta ja niin edelleen.
25 Erityisesti keksinnön mukaisella menetelmällä . valmistetut koostumukset sisältävät myös edullisesti yhtä tai useampaa stabiloimisainetta tai puskuriainetta, erityisesti estämään komponentti (b):n hydrolyysi tai komponentti (a):n hajoaminen valmistuksen ja varastoin-30 nin aikana. Tällaiset stabilisaattorit voivat sisältää happostabilisaattoreita kuten sitruunahappoa, etikkahap-poa, viinihappoa tai fumaarihappoa, kuin myös emäksisiä stabilisaattoreita kuten kaliumvetyfosfaattia, glysii-nia, lysiiniä, arginiinia tai tris(hydroksimetyyli)a-35 minometaania.
Tällaiset stabiloimis- tai puskuriaineet lisätään edullisesti riittävinä määrinä saamaan aikaan tai 97524 30 ylläpitämään pH alueella n. 3-8, edullisemmin n. 5 -7, esim. 6 ja 7 välillä. Tällaiset stabilisaattorit ovat yleensä läsnä määrinä aina 5 p-%:iin saakka laskettuna koostumuksen kokonaispainosta, tai 10 p-%:iin esim. kun 5 käytetään sitruuna- tai etikkahappoa. Edullisina pidetään keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja koostumuksia, erityisesti koostumuksia, joissa komponentti (a) on Ciclosporin ja joiden pH on edellä mainitulla alueella.
10 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät myös edullisesti polyoksialky-leenivapaan tensidin, kuten esimerkiksi dioktyylisuk-kinaattia, dioktyylisulfosukkinaattia, di[2-etyylihek-syyli]sukkinaattia, natriumlauryylisulfaattia tai fosfo-15 lipidejä, esim. lesitiinejä. Kun tensidiä on läsnä, tätä on sopivasti 5 - 50, edullisemmin 10 - 50, esim. 10-25 % laskettuna komponentin (b) painosta.
Siinä tapauksessa, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset sisältävät kom-20 ponenttia (a) kiinteänä liuoksena komponentissa (b), esim. kun komponentti (c) on komponentti (c6) tai (c7) kuten edellä on esitetty, mikä tahansa stabilisaattori, puskuri ja/tai tensidi, kuten edellä on esitetty, voidaan sisällyttää kiinteään liuosfaasiin. Tällaiset ai-25 neet voidaan sisällyttää komponenttiin (c) jne.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut koostumukset ovat lukuunottamatta valittua komponenttia (c), vapaita tai oleellisen vapaita etanolista, esim. sisältävät vähemmän kuin 5,0 %, edullisemmin vähemmän 30 kuin 2,5 %, esim. 0 - 1 % etanolia laskettuna koostumuksen kokonaispainosta.
Esillä oleva keksintö tuo täten esille menetelmän edellä määritellyn farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää komponenttien 35 (a), (b) ja (c), kuten edellä on määritelty, läheisen sekoittamisen tai seostamisen haluttaessa yhdessä komponentin (d) ja/tai muun komponentin, esim. stabilisaat- 97524 31 torin, puskurin tai tensidin kanssa, kuten edellä on selostettu, ja tarvittaessa saadun koostumuksen saattamisen yksikköannosmuotoon, esim. yksikköannosmuotoon oraalista annostusta varten, esim. tabletoimalla, täyt-5 tämällä gelatiinikapselit tai muilla sopivilla menetelmillä .
Kun komponentti (c) on liuotin komponenteille (a) ja (b) tai sisältää komponenttia (c1), (c1), (c1), (c4) tai (c5), kuten edellä on määritelty, komponentit 10 (a), (b) ja (c) yhdistetään sopivasti edellä mainitulla menetelmällä liuottamalla komponentit (a) ja (b) yhdessä komponenttiin (c), esim. lämmittämällä 50 tai 150 °C lämpötilaan, edullisesti ei yli 70 tai 75°C. Näin saatu seos voidaan vielä sekoittaa komponenttien (d) jne.
15 kanssa, esim. perinpohjaisesti sekoittaen alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti. Täyttö, esim. kova- tai pehmytgelatiinikapseleihin suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, esim 50 °C, jolloin koostumus saadaan, esim. lämmittämällä.
20 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu jen ainekokoomuksien sisältäessä komponentin (a) kiinteänä liuoksena komponentissa (b), esim. ainekokoomuksien sisältäessä komponentin (c6) tai (c7), kuten edellä on määritelty, mainitussa menetelmässä valmistetaan edulli- 25 sesti ensin kiinteä liuos (a) ja (b), jota seuraa saadun • ,1 kiinteän liuoksen sekoittaminen tai seostaminen jäljellä olevien komponenttien (c) kanssa, ja valinnaisesti (d) jne. kanssa.
Kiinteät liuokset, jotka sisältävät komponentit 30 (a) ja (b), voidaan valmistaa alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. kiinteyttämällä sulate, joka sisältää (a):ta liuotettuna (b):hen tai poistamalla liuotin komponenttien (a) ja (b) liuoksesta. Esillä olevan keksinnön tarkoitus huomioiden jälkimmäistä vaih-35 toehtoa pidetään yleensä edullisempana.
Sopivia liuottimia komponenteille (a) ja (b) ovat matalammat alkanolit, esim. etanoli. Stabilisaat- 97524 32 toreita, puskurointiaineita ja/tai tensidejä lisätään edullisesti liuosvaiheessa.
Näin saatu kiinteä liuos seostetaan sitten edullisesti, esim. hienojakoiseen muotoon, komponentin 5 (c), ja valinnaisesti komponenttien (d) ja (e) jne. kanssa, esim. sekoittamalla komponenttiin (c).
Vaikka etanolia voidaan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä, esim. valmistettaessa kiinteitä liuoksia, kuten edellä on selostettu, tämä edullisesti 10 poistetaan, esim. haihduttamalla ennenkuin lopullinen annosmuoto valmistetaan, jolloin saadaan etanoliton tai olennaisesti etanoliton tuote, kuten edellä on selostettu .
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa 15 keksintöä.
Sakkaroosimonolauraatti-tuote L-1969, jota käytetään esimerkeissä, on kaupallisesti saatavana yhtiöltä Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo 104, Japani: HLB-arvo on vähintään 12,3: lauryyliesteritähteen puh-20 taus on vähintään 95 %: Sp. on n. 35°C: hajoaa n. 235°C: pintajännitys 0,1 p-% vesiliuoksella on n. 72,0 dyn/cm 25 °C.
ESIMERKKEJÄ
Ainekset Suhteellinen määrä 25 (mg) 1. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) 1 , 2-propyleeniglykoli 100,0 30
Yhteensä 462,5 1
II
a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) 35 b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 321,5 c) Glyseroli 100,0
Yhteensä 462,5 97524 33 3. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) PEG 200 _100.0 5 Yhteensä 462,5 4. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) PEG 400 _100,0 1 0 Yhteensä 462,5 5. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 350,0 c) 1,2-propyleeniglykoli 100,0 15 d) Eudragit E _50,0
Yhteensä 550,0 6. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 350,0 20 c) 1,2-propyleeniglykoli 100,0 d) Methocel K1 00 110,0
Yhteensä 610,0 7. a) Syklosporiini 50,0 (Esim. Ciclosporin) 25 b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 350,0 c) 1,2-propyleeniglykoli 100,0 d) Aerosil 200 _15,0
Yhteensä 515,0 30 8. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 350,0 c) PEG 400 200,0 35 d) Eudragit L _2,5
Yhteensä 602,5 97524 34 9. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) Gelucir (esim. Gelucir 42/12, 5 44/1 4 tai 35/10 _100.0
Yhteensä 462,5 10. a) Syklosporin 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 10 c) Gelucir 100,0 d) Klucel LF _50.0
Yhteensä 512,5
Esimerkin 1 koostumus valmistettiin liuotta-15 maila komponentit (a) ja (b) sekoittaen ja lämmittäen öljyhauteessa, 100°C, komponenttiin (c). Esimerkkien 2-10 koostumukset valmistettiin analogisesti. Esimerkkien 5 ja 8 tapauksissa komponentti (d) liuotettiin alkuperäiseen komponenttien (a) - (c) seokseen. Esi-20 merkkien 6, 7 ja 10 tapauksessa komponentti (d) suspen-doitiin komponentteihin (a) - (c).
Saadut koostumukset lisättiin lämmittäen koviin gelatiinikapseleihin, koko 1 (esimerkit 1 - 4 ja 9) tai koko 0 (esimerkit 5 - 7 ja 10), jolloin saa-25 tiin kapseloitu lopputuote, ja jokainen kapseli sisälsi 50 mg syklosporiinia (esim. Ciclosporin) ja oli sopiva annettavaksi estämään siirrettyjen elinten hylkimistä tai autoimmuunisairauksien hoitoon, esim. antamalla 1 -5 kapselia päivässä.
30 35 i< 35 97524 ESIMERKKEJÄ
Ainekset Suhteellinen määrä (mg) 11. a) Syklosporiini 100,0 5 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 300,0 c) Plasdone XL 350,0 d) Avicel PH 102 150,0 e) Natriumlauryylisulfaatti _25,0 10 Yhteensä 925,0 12. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b1) Sakkaroosimonolauraatti L-1965 350,0 b2) Sakkaroosimonostearaatti 50,0 15 c) Crospovidone 250,0 d) Elcema 150,0 e) Magneesiumstearaatt _30.0
Yhteensä 980,0 13. a) Syklosporiini 50,0 20 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1965 160,0 c) Plasdone XL 10 200,0 d1) Pharmacoate 603 25,0 d2) Avicel PH 101 75,0 25 e) Magnesiumstearaatti _20,0
Yhteensä 605,0
Jokainen edellä olevista koostumuksista 11 - 13 sisälsi edullisesti lisäksi 25 mg (f) viinihappoa ja/tai 50 mg (g) dioktyylisukkinaattia, edullisesti 30 molempia, jolloin lopulliset painot olivat: koostumus 11 1000 mg; koostumus 12 1,055 mg; ja koostumus 13 6180 mg.
Koostumukset 11 - 13 valmistettiin seuraavasti. Komponentit (a) ja (b) liuotettiin absoluuttiseen 35 etanoliin, ja etanoli haihdutettiin kokonaan 50°C alennetussa paineessa. Komponentit (c) - (e) sekoitettiin kokonaan [lisäten (f) ja (g) niitä käytettäessä] käyt- t 97524 36 täen tavanomaisia sekoitusmenetelmiä. Kiinteä liuos joka sisälsi [(a) + (b)] jauhettiin hienoksi pulveriksi ja sekoitettiin tasaisesti [(c) - (g)] kanssa, ja saadusta tasaisesta massasta puristettiin tabletteja, 5 joista jokainen sisälsi 100, 50 tai 25 mg (a) ja sopi annettavaksi estämään siirrettyjen elinten hylkimistä tai autoimmuunisairauksien hoitoon, esim. antaen 1 - 5 tablettia päivässä.
10 ESIMERKKEJÄ
Ainekset Suhteellinen määrä (mg) 14. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) 15 b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) Nestemäinen paraffiini _397,5
Yhteensä 760,0 15. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) 20 b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) Silikoniöljy DC 200 397,5
Yhteensä 760,0
Komponentit (a) ja (b) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin, ja etanoli haihdutettiin kokonaan 50 25 °C, alennetussa paineessa. Saatu kiinteä liuos jauhettiin hienoksi pulveriksi ja suspendoitiin tasaisesti komponenttiin (c). Saatu nestemäinen suspensio laitettiin koviin gelatiinikapseleihin, koko 0, jolloin saatiin kapseloitu lopputuote, jolloin jokainen kapseli 30 sisälsi 50 mg syklosporiinia (esim. Ciclosporin) ja oli sopiva annosteltavaksi estämään siirrettyjen elinten hylkimistä tai hoidettaessa autoimmuunisairauksia, esim. antaen 1-5 kapselia päivässä 35 li 97524 37 ESIMERKKEJÄ
Ainekset Suhteellinen määrä (mg) 16. a) Syklosporiini 50,0 5 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) Paraffiini ali-neste 372,5 d) Paraffiini durum _25,0
Yhteensä 760,0 10 17. a) Syklosporiini 50,0 (esim. Ciclosporin) b) Sakkaroosimonolauraatti L-1695 312,5 c) nestemäinen paraffiini 397,0 d) Aerosil _10.0 15 Yhteensä 770,0
Koostumukset 16 ja 17 valmistettiin analogisesti koostumuksien 14 ja 15 kanssa kuten edellä on esitetty. Valmistettaessa koostumus 16 yhdistettiin ensin (c) ja (d) sulattamalla ja sekoittamalla ne yh-20 teen. Kiinteä liuos, joka sisälsi [(a) + (b)] suspen-doitiin tämän jälkeen [(c) + (d)]. Valmistettaessa koostumus 17 (d) suspendoitiin yhdessä [(a) + (b)] kanssa (c):en.
Ekvivalentteja koostumuksia esimerkeissä 1 -25 17 esitettyjen kanssa voidaan valmistaa korvaamalla : Ciclosporin komponenttina (a) millä tahansa syklospo- riinilla, esim. [Nva]2-Ciclosporinilla tai korvaamalla sakkaroosimonolauraatti komponenttina (b) millä tahansa rasvahapposakkaridimonoesterilla, esim. raffinoosimono-30 lauraatilla, kuten edellä on esitetty, esim. jokaisessa tapauksessa samalla tai ekvivalentilla määrällä tai suhteellisella määrällä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen koostumuksien käyttökelpoisuus voidaan osoittaa 35 eläin— tai kliinisillä kokeilla, kuten esim. seuraavas— sa esitetään.
97524 38
KEKSINNÖN MUKAISELLA MENETELMÄLLÄ VALMISTETTUJEN KOOSTUMUKSIEN BIOSAATAVUUSTUTKIMUKSIA KOIRALLA
a) Koekoostumukset 5 Koostumus I kuten esimerkissä 1
Koostumus II 14 b) Koemenetelmä
Kokessa käytettiin 8 beagle-koiran ryhmiä (uroksia, n.
11 - 13 kg). Eläimille ei annettu mitään syötävää 18 h 10 aikana ennen koekoostumuksen antamista, mutta kaikilla oli vapaasti saatavilla vettä lääkkeen antoon saakka. Koekoostumukset annettiin letkuruokintana, jonka jälkeen annettiin 20 ml 0,9 % NaCl-liuosta. Eläimet saivat syödä ja juoda vapaasti 3 h koeannoksen annon jälkeen.
15 2 ml verinäytteitä ( tai 5 ml vertailukokee seen) otettiin jalkavarren iholaskimosta ja kerättiin 5 ml muoviputkiin, joissa oli EDTA:a, -15 min (vertailu), 30 min, ja 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 ja 24 h annostuksen jälkeen. Verinäytteet säilytettiin lämpötilassa 20 -18°C määritykseen saakka.
Verinäytteet analysoitiin RlA-menetelmällä. Veren lääkepitoisuuskäyrän ja aikakäyrän välissä olevat alat laskettiin trapetsisääntöä käyttäen. Varianssianalyysi tehtiin AUC:n osalta (ala käyrän alla), Cmax 25 (maksimikonsentraatio) ja Tmax (maksimiaika).
c) Tulokset
Lasketut AUC-keskiarvot (ng h/ml-1 ) ja Cmax (ng/ml_1) tyypillisistä koeajoista on esitetty seuraa-vassa taulukossa yhdessä lasketun vasteen vaihtelun 30 kanssa niistä koe-eläimistä, jotka saivat samaa koostumusta (CV).
Koostumus AUC CV (%) Cmax CV % (0-24h) 35 I 3058 19,9 583 30,9 II 2894 14,91 544 19,7 97524 39
Kuten edellä olevasta taulukosta nähdään, keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla koostumuksilla oli korkea biosaatavuus (AUC ja Cmax.) yhdessä suhteellisen matalan vaihtelun ainevasteen kanssa suh-5 teessä AUCrssa että Cmaxrssa.
Vertailukelpoisia hyödyllisiä tuloksia saatiin käyttämällä muita esimerkkien 1 - 17 mukaisia koostumuksia, erityisesti esimerkkien 1-10 koostumuksia.
10 KLIINISIÄ KOKEITA
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen koostumuksien hyödyllisiä ominaisuuksia, erityisesti suun kautta tapahtuvassa annostelussa, voidaan osoittaa kliinisillä kokeilla, esim. seuraavasti: 15 Koehenkilöinä olivat vapaaehtoiset aikuiset henkilöt, esim. koulutetut mieshenkilöt 30 - 55 vuotta. Koeryhmät sisälsivät 12 henkilöä.
Seuraavia kriteerejä sovellettiin kokeeseen mukaan ottamisessa/poissulkemisessa.
20 Mukaan otettiin: normaali seulonta ECG; nor maali verenpaine ja sydämen lyöntitiheys; paino 50 - 95 kg.
Pois suljetaan: kliinisesti merkittävä ei-jatkuva lääketieteellinen tila, joka saattaisi häiritä 25 lääkkeen absorptiota, jakaantumista, metaboliaa, erittymistä tai turvallisuutta; merkittävän kliinisen sairauden oireita kahden viikon aikana ennen koetta; kliinisesti merkittäviä epänormaaleja laboratorioarvoja tai elektrokardiogrammeja; tarve samanaikaiseen lääkityk-30 seen kokeen aikana; jonkun lääkkeen otto koetta edeltävän 3 kuukauden aikana, jolla lääkkeellä tunnetusti on määritelty potentiaalinen toksisuus elimiin; jonkun tutkimuslääkkeen ottaminen 6 viikon sisällä ennen kokeen aloittamista; lääkkeen tai alkoholin väärinkäyttö; 35 500 ml tai suuremman verimäärän hukka 3 edellisen kuukauden aikana ennen koetta; haitallinen lääkereaktio tai yliherkkyys; allergia, joka vaatii lääkehoitoa; 97524 40
Hep,-B/HIV-positiivisuus.
Täydellinen fysikaalinen tutkimus ja ECG tehtiin ennen ja jälkeen kokeen. Seuraavat parametrit laskettiin 1 kuukauden periodina ennen ja jälkeen kokeen: 5 - Veri: punaisten verisolujen laskenta, hemoglobiini, hematokriitit, erytrosyyttisedimentaatio, valkoisten verisolujen laskenta, sivelynäyte, verihiutalelas-kenta ja glukoosipaasto; - Seerumi/plasma: kokonaisproteiini ja elektroforeesi, 10 kolesteroli, triglyseridit, Na+, K+, Fe++, Cl-kreati- niini, virtsa-aine, virtsahappo, SGOT, SGPT, -GT, alkaalinen fosfataasi, kokonaisbilirubiini, a-amylaa-si; - Virtsa: pH, mikroalbumiini, glukoosi, erytrosyytit, 15 ketoaineet, sedimentti.
Kreatiniinipuhdistuma määritettiin myös 1 kuukausi ennen kokeen alkamista.
Koehenkilöt saivat koekoostumusta satunnaisessa järjestyksessä. Koostumukset annettiin suun kautta, 20 kerta-annoksena aina kokonaisannokseen 150 mg syklospo-riinia asti, esim. Ciclosporin, ja annoksia annettiin vähintään 14 päivän välein.
Lääkkeen antaminen tapahtui aamulla, 10 h yli yön kestäneen paaston jälkeen, vain veden kanssa. Aino-25 astaan kofeiinivapaita juomia sallittiin seuraavan 24 h aikana, joka seurasi lääkkeenantoa. Keohenkilöt eivät saaneet tupakoida 12 h lääkkeen annon jälkeen. Koehenkilöt saivat standardisoidun lounaan 4 h lääkkeen annostuksen jälkeen.
30 Verinäytteet (2 ml) otettiin 1 h ennen lääk keen annostusta ja 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 ja 32 h annostuksen jälkeen. Kreatiniinin määrittämiseksi otettiin 2 ml verinäytteet välittömästi ennen annostusta ja 12, 24 ja 35 48 h annostuksen jälkeen. Näytteet syklosporiinimääri-tyksiä varten kerättiin kahteen EDTAlla päällystettyyn polystyreeniputkeen (1 ml kumpikin) kunakin ajan hetke- 97524 41 nä, putket jäädytettiin - 20°C sekoituksen jälkeen. Syklosporiini määritettiin kokoverinäytteestä käyttäen RIA-spesifistä ja/tai ei-spesifistä MAB-määritystä -toteamisraja kummassakin tapauksessa oli n. 10 ng/ml.
5 Kokeet suoritettiin edellä esitetyn mukaises ti, esim. vertaamalla esimerkin 1 kovagelatiinikapseli-muodossa olevaa koostumusta käytössä olevaan Ciclospo-rin-juomaliuokseen (Ciclosporin 50 mg, Labrafil 150 mg, etanolia 50 mg, maissiöljyä 213 mg, pehmyt gelatiini-10 kapselimuodossa: sisältö ja paino 463 mg/annos) standardina, oleellisesti kohonneet biosaatavuustasot esimerkin 1 mukaiselle koostumukselle saatiin vertaamalla standardiin, vertaamalla sekä AUC- (0 - 32 h) ja Cmax-arvoilla. Lisäksi kokeessa kokoveren Ciclosporin-pitoi-15 suuden vaihtelun seuraamiseksi ajan funktiona (määritettynä spesifisellä monoklonaalisella RIA:lla) seurattiin testikoostumuksen ja 150 mg:n siklosporiinin vaikutusta, jolloin havaittiin selvä lasku vasteen vaihtelussa kaikilla koehenkilöillä, jotka saivat esimerkin 20 1 mukaista koostumusta verrattuna koehenkilöihin, jotka saivat standardikoostumusta.
Samanlaisia tai ekvivalentteja tuloksia voidaan saada keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla muilla koostumuksilla annettaessa niitä suun 25 kautta, kuten edellä esimerkeissä on esitetty.

Claims (10)

97524
1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisältää syklosporiinia 5 aktiivisena aineosana, tunnettu siitä, että (a) syklosporiinia seostetaan tai yhdistetään (b) rasvahapposakkaridimonoesteriin ja (c) laimennusaineeseen tai kantaja-aineeseen, jolloin 10 i) komponenttia (c) käytetään liuottimena komponenteille (a) ja (b), ja komponentit (a) ja (b) omaavat kumpikin toisistaan riippumatta vähintään 10 % liukoisuuden komponenttiin (c) vallitsevassa lämpötilassa; ja/tai (ii) komponenttia (c) käytetään liuottimena komponen-15 teille (a) ja (b), ja komponenttien (a) ja (c) sekoitussuhde on 1 : 0,5-50 paino-osaa [(a) : (c)]; ja/tai (iii) komponenttia (c) käytetään liuottimena komponentteihin (a) ja (b), ja näin saatu koostumus formuloidaan kiinteään yksikköannosmuotoon, joka soveltuu oraaliseen 20 antoon; ja/tai (iv) komponentti (c) sisältää poly-(C2_4alkyleeni )-gly-kolia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on korkeintaan 7000 tai viskositeetti lämpötilassa 50°C korkeintaan 15000 mPa.s. tai se sisältää C3_5alkyleenipolyoli- 25 eetteriä tai -esteriä; ja/tai ' (v) saatu koostumus on vedetön tai olennaisesti vede tön; ja/tai (vi) komponentti (c) sisältää kiinteää polymeeristä kantaja-ainetta, organosilikonioksidipolymeeria tai 30 nestemäistä paraffiinia ja saadussa koostumuksessa komponentti (a) on kiinteänä liuoksena (b):ssä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että komponentti (c) valitaan ryhmästä, johon kuuluu 35 (c1) etanoli (c2) C2_4alkyleeniglykolit (c3) C3_5alkyleenipolyolit II 97524 (c4) ρο1γ-(02_4 alkyleeni)glykolit sekä näiden seokset, jolloin (ii) komponenttien (a) ja (c) sekoitussuhde on 1 : 5 0,5 - 50 paino-osaa [(a) : (c)]; ja/tai (iii) näin saatu koostumus formuloidaan kiinteään yk-sikköannosmuotoon, joka soveltuu oraaliseen antoon; ja/tai (iv) komponentti (c) sisältää komponenttia (c4), jonka 10 keskimääräinen molekyylipaino on korkeintaan 7000 tai viskositeetti lämpötilassa 50°C korkeintaan 15000 mPa.s.; ja/tai (v) saatu koostumus on vedetön tai olennaisesti vedetön,
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että komponentti (c) on (c2) 1,2-propyleeniglykoli, jolloin (ii) komponenttien (a) ja (c2) sekoitussuhde on 1 : 0,5 - 50 paino-osaa [(a) : (c2)]; ja/tai 20 (iii) saatu koostumus formuloidaan kiinteään yksikköan-nosmuotoon, joka soveltuu oraaliseen antoon; ja/tai (v) saatu koostumus on vedetön tai olennaisesti vedetön .
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen 25 menetelmä, tunnettu siitä, että komponenttien (a) ja (b) sekoitussuhde on 1 : 3 - 200 paino-osaa [(a) : (b)].
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus, 30 jossa syklosporiini (a) on kiinteänä liuoksena rasva-happosakkaridimonoesterissä (b) ja jossa komponentti (c) on (c6) kiinteä polymeerinen kantaja, joka sisältää polyvinyylipyrrolidonia.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että komponenttien (a) ja (b) sekoitussuhde on 1 : 2 - 20 paino-osaa [(a) : (b)] ja komponenttia (c6) seostetaan vähintään 10 paino-% las- 97524 kettuna koostumuksen kokonaispainosta.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus saatetaan yksikköannosmuotoon, joka sisältää 2 - 200 mg 5 komponenttia (a) yksikköannosta kohden.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että komponentti (c) on (c2) 1,2-propyleeniglykoli, jolloin komponenttien (a) ja (b) sekoitussuhde on 1 : 3 - 200 paino-osaa [(a) : 10 (b)] ja komponenttien (a) ja (c) sekoitussuhde on 1 : 0,5 - 50 paino-osaa [(a) : (c)], ja saatu koostumus formuloidaan yksikköannosmuotoon, joka sisältää n. 20 -100 mg komponenttia (a) yksikköannosta kohden.
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 8 mukainen 15 menetelmä, tunnettu siitä, että komponentti (a) on Siklosporiini tai [Nva]2-Siklosporiini.
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1 - 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että komponentti (b) sisältää raffinoosi- tai sakkaroosimonolauraat- 20 tia. 97524
FI900604A 1989-02-09 1990-02-07 Menetelmä syklosporiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi FI97524C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898902901A GB8902901D0 (en) 1989-02-09 1989-02-09 Improvements in or relating to organic compounds
GB898902898A GB8902898D0 (en) 1989-02-09 1989-02-09 Improvements in or relating to organic compounds
GB8902901 1989-02-09
GB8902898 1989-02-09
GB8903147 1989-02-13
GB898903147A GB8903147D0 (en) 1989-02-13 1989-02-13 Improvements in or relating to organic compounds
GB898903663A GB8903663D0 (en) 1989-02-17 1989-02-17 Improvements in or relating to organic compounds
GB8903663 1989-02-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI900604A0 FI900604A0 (fi) 1990-02-07
FI97524B FI97524B (fi) 1996-09-30
FI97524C true FI97524C (fi) 1997-01-10

Family

ID=27450262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI900604A FI97524C (fi) 1989-02-09 1990-02-07 Menetelmä syklosporiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi

Country Status (25)

Country Link
JP (3) JP3484190B2 (fi)
KR (1) KR0170769B1 (fi)
AT (1) AT404552B (fi)
AU (1) AU630413B2 (fi)
BE (1) BE1003009A5 (fi)
CA (1) CA2009533C (fi)
CH (1) CH679277A5 (fi)
CY (1) CY1903A (fi)
DE (1) DE4003844B4 (fi)
DK (1) DK176209B1 (fi)
ES (1) ES2021942A6 (fi)
FI (1) FI97524C (fi)
FR (1) FR2642650B1 (fi)
GB (1) GB2230440B (fi)
HK (1) HK37296A (fi)
HU (1) HU213394B (fi)
IT (1) IT1240758B (fi)
LU (1) LU87675A1 (fi)
MY (1) MY107377A (fi)
NL (1) NL195028C (fi)
NO (1) NO301576B1 (fi)
NZ (1) NZ232401A (fi)
PH (1) PH30917A (fi)
PT (1) PT93079B (fi)
SE (1) SE511398C2 (fi)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
HU208491B (en) * 1990-11-27 1993-11-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin
MX9201782A (es) † 1991-04-19 1992-10-01 Sandoz Ag Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene.
US6262022B1 (en) 1992-06-25 2001-07-17 Novartis Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
SG45449A1 (en) 1992-05-13 1998-01-16 Sandoz Ltd Ophthalmic compositions
US5759566A (en) * 1992-07-28 1998-06-02 Poli Industria Chimica Spa Microemulsion pharmaceutical compositions for the delivery of pharmaceutically active agents
EP1142568A1 (en) 1992-09-25 2001-10-10 Novartis AG Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
DE4412201A1 (de) * 1993-04-20 1994-11-10 Rentschler Arzneimittel Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin
CA2161143A1 (en) † 1993-04-20 1994-10-27 Monika Fleck New pharmaceutical preparations comprising cyclosporin for oral administration
DE4340781C3 (de) * 1993-11-30 2000-01-27 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR0146671B1 (ko) * 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
SK164796A3 (en) 1994-11-03 1997-06-04 Dresden Arzneimittel Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of and process for producing them
US5679566A (en) * 1995-01-20 1997-10-21 University Of Massachusetts Medical Center Yeast NMD2 gene
US5766629A (en) * 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5834017A (en) * 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5827822A (en) * 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles
DE19544507B4 (de) 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
US5798333A (en) * 1996-09-17 1998-08-25 Sherman; Bernard C. Water-soluble concentrates containing cyclosporins
ATE275963T1 (de) 1997-01-30 2004-10-15 Novartis Pharma Gmbh Ölfreie pharmazeutische zusammensetzung welche cyclosporin enthält
AU762247B2 (en) * 1997-01-30 2003-06-19 Novartis Ag Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A
CA2284000C (en) * 1997-03-12 2012-01-03 Abbott Laboratories Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine
NZ328751A (en) * 1997-09-16 1999-01-28 Bernard Charles Sherman Solid medicament containing an anionic surfactant and cyclosporin
US6447806B1 (en) 1999-02-25 2002-09-10 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprised of stabilized peptide particles
US7060672B2 (en) 2001-10-19 2006-06-13 Isotechnika, Inc. Cyclosporin analog formulations
US6979672B2 (en) 2002-12-20 2005-12-27 Polichem, S.A. Cyclosporin-based pharmaceutical compositions
JP4521554B2 (ja) * 2004-03-31 2010-08-11 マイラン製薬株式会社 シクロスポリン製剤
CN101360485B (zh) * 2005-10-26 2013-04-17 班纳制药公司 作为胶囊填充物的基于亲水性载体的双重控释基质系统
KR20170123724A (ko) * 2006-03-28 2017-11-08 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 투여량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
US7495024B2 (en) 2006-08-07 2009-02-24 Via Pharmaceuticals, Inc. Phenylalkyl N-hydroxyureas for combating atherosclerotic plaque
DE102008059201A1 (de) 2008-11-27 2010-06-02 GÖPFERICH, Achim, Prof. Dr. In situ präzipitierende Arzneistofflösungen
KR102146704B1 (ko) 2018-04-13 2020-08-21 가천대학교 산학협력단 사이클로스포린 A (CsA) 경피 및 피내 약물전달용 마이크로구조체
TW202330014A (zh) * 2021-10-13 2023-08-01 日商中外製藥股份有限公司 含有胜肽化合物及界面活性劑之組成物
WO2023214509A1 (ja) * 2022-05-02 2023-11-09 中外製薬株式会社 界面活性剤と併用するためのペプチド化合物を含む組成物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
JPS61280435A (ja) * 1985-04-04 1986-12-11 Kanji Takada サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤
NL8600050A (nl) * 1986-01-13 1987-08-03 Sanico Nv Farmaceutisch preparaat met vertraagde afgifte van het werkzame bestanddeel en werkwijze voor de bereiding er van.
GB8602372D0 (en) * 1986-01-31 1986-03-05 Sandoz Ltd Organic compounds
CA1290249C (en) * 1986-04-09 1991-10-08 Cetus Corporation COMBINATION THERAPY USING INTERLEUKIN-2 AND/OR INTERFERON-.beta. AND TUMOR NECROSIS FACTOR
AU617295B2 (en) * 1986-11-13 1991-11-28 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Compositions and method for treatment of cancer using monoclonal antibody against gd3 ganglioside together with il-2
DE3884470T2 (de) * 1987-06-17 1994-03-10 Sandoz Ag Cyclosporine und deren Benutzung als Arzneimittel.
JP2536876B2 (ja) * 1987-07-31 1996-09-25 寛治 高田 シクロスポリンの溶解性粉末状製剤
HU205010B (en) * 1987-09-15 1992-03-30 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity
US5756450A (en) * 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
DE3830494B4 (de) * 1987-09-15 2006-05-18 Novartis Ag Wasserlösliche Monoester als Solubilisatoren für pharmakologische Wirkstoffe und pharmazeutische Hilfsstoffe
JP2792862B2 (ja) * 1988-07-30 1998-09-03 寛治 高田 経口腸溶製剤
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
JPH1038029A (ja) * 1996-07-26 1998-02-13 Ebara Corp 制振機能付き円板状構造物
JPH10280435A (ja) * 1997-04-03 1998-10-20 Sekisui Chem Co Ltd 地下室の構築方法

Also Published As

Publication number Publication date
IT1240758B (it) 1993-12-17
SE9000441L (sv) 1991-08-08
DK32790D0 (da) 1990-02-07
HU900701D0 (en) 1990-04-28
AT404552B (de) 1998-12-28
CY1903A (en) 1996-11-22
LU87675A1 (fr) 1991-10-08
AU630413B2 (en) 1992-10-29
PT93079A (pt) 1990-08-31
CA2009533C (en) 2002-11-12
SE511398C2 (sv) 1999-09-20
CA2009533A1 (en) 1990-08-09
SE9000441D0 (sv) 1990-02-07
FR2642650B1 (fr) 1994-12-09
MY107377A (en) 1995-11-30
GB2230440B (en) 1993-05-19
HU213394B (en) 1997-06-30
GB9002504D0 (en) 1990-04-04
JP2001302538A (ja) 2001-10-31
DK176209B1 (da) 2007-02-05
NO900577D0 (no) 1990-02-07
IT9047609A0 (it) 1990-02-08
FI900604A0 (fi) 1990-02-07
NL195028C (nl) 2003-12-02
FR2642650A1 (fr) 1990-08-10
KR900012625A (ko) 1990-09-01
JP4073641B2 (ja) 2008-04-09
KR0170769B1 (ko) 1999-02-01
CH679277A5 (fi) 1992-01-31
PH30917A (en) 1997-12-23
JPH02235817A (ja) 1990-09-18
DE4003844B4 (de) 2007-09-20
NZ232401A (en) 1992-10-28
ATA27290A (de) 1998-05-15
IT9047609A1 (it) 1991-08-08
BE1003009A5 (fr) 1991-10-22
NL9000299A (nl) 1990-09-03
NO900577L (no) 1990-08-10
JP2006001947A (ja) 2006-01-05
NO301576B1 (no) 1997-11-17
HK37296A (en) 1996-03-15
GB2230440A (en) 1990-10-24
NL195028B (nl) 2003-08-01
AU4925290A (en) 1990-08-16
FI97524B (fi) 1996-09-30
DE4003844A1 (de) 1990-08-16
JP3484190B2 (ja) 2004-01-06
DK32790A (da) 1990-08-10
PT93079B (pt) 1996-04-30
ES2021942A6 (es) 1991-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI97524C (fi) Menetelmä syklosporiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
US5756450A (en) Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
KR100446170B1 (ko) 사이클로스포린을함유하는약학조성물
JPH0611703B2 (ja) 新規シクロスポリン製剤
KR0163212B1 (ko) 사이클로스포린a 함유 조성물 및 그의 제조방법
JP2001505928A (ja) シクロスポリン及び陰イオン性界面活性剤を含む固体医薬組成物
KR19990029589A (ko) 사이클로스포린을 함유한 신규 조성물
JP2002533401A (ja) シクロスポリン溶液
KR100525234B1 (ko) 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법
RU2207870C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая циклоспорин в качестве активного ингредиента
RU2172183C2 (ru) Оральные циклоспориновые составы
IE900434L (en) Novel cyclosporin galenic forms
KR100267149B1 (ko) 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물
KR100256007B1 (ko) 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물
CZ20012999A3 (cs) Farmaceutický prostředek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy
KR19990047897A (ko) 사이클로스포린 함유 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

FG Patent granted

Owner name: NOVARTIS AG