LU84562A1 - 2-(4-((4,4-dialcoyl-2,6-piperidinedione-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridines - Google Patents
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Description
jT
J
MÉMOIRE DESCRIPTIF
DÉPOSÉ A L'APPUI D’UNE DEMANDE DE
BREVET D’INVENTION
FORMÉE PAR
BRISTOL-MYERS COMPANY pour 2 —[4 — C(4,4-Dialcoyl-2,6-pipéridinedione-l-yl)butyl]-l- pipérazinyl]pyridines
On connaît déjà des composés de la formule suivante : ^ / y—.
«Li Y ψ* « > l où n représente 4 ou 5 et B représente un radical 2-pyridyle ou 2-pyrimidyle substitué ou non substitué.
Ces composés et d'autres qui leur sont apparentés ont été préparés comme agents psychotropes et sont décrits dans:
Wu, et al., Journal of Médicinal Chemistry, 15/5, 477-479 (1972).
Wu, et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique ne 3.717.634, 20 février 1973.
Wu, et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique ’ n° 3.907.801, 23 septembre 1975.
Wu, et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.976.776, 24 août 1976.
Temple, et al. , demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n" 184.677, 8 septembre 1980.
L'administration comme agent anxiolytique de l'un des composés ci-dessus (n = 4, B = 2-pyrimidyle) appelé aussi buspirone, est décrite par Casten et al., dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.182.763, 8 février 1980. Actuellement, des études cliniques sont en cours à l'appui d'une demande d'agréation à U.S. Food & Drug Administration pour l'administration de la buspirone pour le traitement de la névrose d'angoisse.
Un groupe de composés apparentés comprenant certains glutarimides, mais dont le susbtituant B est un radical phényle ou phényle substitué est décrit dans
Wu, et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.398.151, 20 août 1968.
Wu, et al., Journal of Médicinal Chemistry, 12/4, 876-881 (1969).
Des composés encore plus différents répondant à la formule ci-après sont décrits par Najer, H.f et al., dans la demande de brevet anglais n° 7.921.307 « publiée le 3 janvier 1980 comme document GB 2.023.594A.
/9 CF
Ces composés agissant sur le système nerveux central sont décrits comme étant utiles pour le traitement de l'anxiété et de la dépression.
Un dérivé de pipéridyle de la formule suivante a été décrit par Pollard et al., dans The Journal of Organic Chemistry, 24/6, 764-767 (1959), mais sans indication d'une application.
O^O-o
Enfin, certains 3,3-dialcoyl-glutarimides plus lointainement apparentés répondent à la formule suivante et ont été décrits par Benica et al.,Journal of the American Pharmaceutical Association, 1950, 451-456.
CH3 ,_/ V \ 2
= X N-R
» M
1 2 où R est un radical alcoyle en C1 à C4 et R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C^ à C^.
Les essais pharmacologiques de ces glutarimides n'ont révélé aucune activité physiologique utile sensible.
rn M.7 _ > _ i
La présente invention concerne une nouvelle série de composés exerçant un effet sur le système ner-. veux central et répondant à la formule générale suivante: K2 * (I) de même que leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Dans la formule ci-dessus, R et R représentent indépendamment des radicaux alcoyle en à et Z peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical halogéno ou pseudohalogéno, de préférence fluoro, chloro,ou trifluorométhyle.
Les composés de l'invention diffèrent principalement de la buspirone et des composés analogues à la buspirone par le fait que le radical spiroalco-ylène de ces derniers est remplacé par des radicaux gern-dialcoyle.
Les expériences exécutées sur des modèles biologiques ont révélé que les composés de l'invention sont des agents psychotropes dont JLes propriétés suggèrent qu'ils ont des effets anxiolytiques et antipsychotiques .
Les procédés de synthèse appliqués à la préparation des composés de formule I sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.907.801 et la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 184.677 précités. Judicieusement modifiés, ces procédés permettent de produire d'autres composés conformes à l'invention, mais qui n'ont pas été mentionnés spécifiquement. Une modification des procédés pour produire les mêmes composés de manière quelque peu différente est égale > ment évidente pour le spécialiste. Certains exemples sont donnés ci-après à titre d'illustration spécifique. On trouvera ci-après la description d'un procédé unitaire combinant les différents procédés de synthèse (A, B et C) applicables. Les procédés B et C sont préférés pour la synthèse des composés de l'invention.
Procédé unitaire
R _ vt_ .R
£> + —*1
R TT eiI
11 III
12
Dans ce schéma, R , R et Z ont les significations qui leur ont déjà été attribuées à propos de la formule I. Le symbole "W" peut représenter H; ou / \ -(CH?).-X; ou -(CH„).-N NH. Le symbole "Y" peut re- / \ rVvA f~\ présenter X-(CH2)4-N^_^N- , |®^_N-; HN_N-; ou X. La relation entre W et Y est la suivante:
Procédé N‘ A B C
si W est H (II a ) -CH^-X
___(Ilb)__(Ile) f~\ alors X-(CH2)4-N N- © N N- HN N- X (IIIc) Y est '—^ ^V ^ (Ilia) (Ilia') (III)
Le symbole "X" représente un radical labile approprié par exemple chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, tosylate ou mésylate.
Procédé A
1 0 '•Xi* * —
lia Ilia CN
; * r1 X® Z
..^>Q. · 0O^ -
CN
Procédé B
0 Ϊ0Γ' * Of’
Ilb I
Illb CN .. -
Procédé C ^ 0 JKZ£~-~C> * --p’-
CN
iic nie
Les procédés A à C sont exécutés dans des conditions de réaction convenant pour la synthèse d'amines ter- tiaires par alcoylation d'amines secondaires. Les réactifs sont chauffés dans un liquide organique convenable à une température d'environ 6o6C à environ 150eC en présence d'un agent accepteur d'acide. Le benzène, le diméthylformamide, l'éthanol, 1'acétonitrile , le toluène et le n-butanol sont des exemples de milieux de réaction liquides organiques préférés. L'agent accepteur d'acide préféré est le carbonate de potassium, mais d'autres bases inorganiques ou organiques tertiaires peuvent être utilisées, notamment les carbonates, bicarbonates ou hydrures de métaux alcalins et alcalino-terreux et les amines tertiaires. Ces trois procédés ont été décrits clairement dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique de Temple et al et par Wu, et al dans les brevets et articles précités.
Les anhydrides ou imides d'acides dialcoyl-glutariques intermédiaires de formule II sont disponibles dans le commerce et décrits dans la littérature chimique ou dans le présent mémoire. La synthèse générale de ces composés est illustrée par le schéma 1.
Schéma 1
-——- . CN O
A "h3 r yM
>^0 + 2 NC CO Et -NH (V) /w CN Ό _ 0 \ A-cû2h lUc o r*/ \
(VI H A - - J "* X NH
R^Y—CO.H 2) NH OH Rl\ / (IV) 2 0 o <IIa) X r1 /-\ j; ,IIa) AJ * r\ '——< / \
(Ilb) HN NH Y N'^^N NH
v__/ RVv W
0 (Ile) 12 ι · 1 Dans le Schéma ci-dessus, R , R et X ont j les mêmes significations que ci-dessus. La synthèse I générale est exécutée par agitation d'un mélange refroi- jj di de 1 équivalent de la cétone avec 2 équivalents de
Icyanoacétate d'éthyle dans un solvant organique inerte contenant de l'ammoniac gazeux dissous. Après 24 à i 48 heures d'agitation du mélange de réaction refroidi, | le 2,4-dicyanoglutarimide (V) qui s'est formé est hy- drolysé dans un acide minéral fort en l'acide dicarbo-i xylique (IV). La déshydratation par l'anhydride acéti- i „ que donne l'anhydride d'acide dialcoylglutarique (lia) qui peut être converti à son tour en dialcoylglutari-mide (Ilb) par réaction avec 1'hydroxyde d'ammonium en milieu déshydratant. Le glutarimide N-substitué (Ile) est aisément obtenu par réaction du composé (Ilb) avec i un butane 1,4-disubstitué convenable, par exemple le 1,4-dibromobutane.
l Les pyridines intermédiaires (III) sont dé- icrites dans la demande—de brevet de Temple et al. et les mémoires et articles de Wu et al.précités. Ces ijj « i procédés sont applicables à la synthèse d'autres pyri- ; dines intermédiaires qui n'y sont pas spécifiquement mentionnées, mais qui sont nécessaires comme intermé-j diaires aux fins de l'invention et des exemples de syn thèse de pyridine III sont donnés à titre d'illustration complémentaire. Les intermédiaires Ilia ou Ilia' et ; ' Illb s'obtiennent aisément à partir du composé IIIc suivant les procédés classiques décrits par Wu et al. et par Temple, et al., confer supra. Certaines pyri- ï i dînes IIIc sont disponibles dans le commerce.
l ‘ .1 i
J
?
J
» t
Synthèse de la pyridine (III)
Op1
CN
NVv>C02H Z ?, O apport de Z » S0C1^ > W™*
N par diazotation =" lLJ). 2) NH_ IL^J
J N
* HOAc ! 1 H2°2 i .
; «-wz z. cn z\ 0 - V(Q/ i piperazine P0C11 _ ; V_V yv en excès ly^kcl 4 PCl^ CN » (Illb) (IIIc) 0 >—O-Çî1 » EÔ-Ô'
CN CN
(Ilia) (Ilia*) J où Z représente un radical halogéno ou pseudohalogéno.
$ Cette synthèse est exécutée au départ d'un acide | aminonicotinique disponible dans le commerce et met en j jeu des réactions organiques classiques conduisant aux * } pyridines intermédiaires en passant par le nicotinamide.
J Des composés de formule (I) sont d'utiles | agents psychotropes ayant des effets antipsychotiques é ;| et anxiolytiques.
Les épreuves d’orientation ci-après ont permis d'apprécier les effets psychotropes des composés ] À de l'invention. Ces épreuves sont en particulier 1. Réponse d'évitement conditionnée chez le rat à jeun, après administration par voie orale.
Les résultats sont établis suivant les procédés décrits par Wu, et al. dans les brevets et mémoires précités.
2. Epreuve de fixation sur les récepteurs de la dopamine traduisant l'activité antipsychotique (Burt, Crease, et Snyder, Molecular Pharmacology, 12:800 (1976) ; Burt, Crease, et Snyder, Science, 196:326 (1977) ; Crease, Burt, et Snyder, Science, 192:481 ! (1976)).
3. Epreuve du comportement stéréotypé induit par 1'apomorphine chez des rats non à jeun,qui permet ! d'apprécier l'aptitude des composés agissant sur i le système nerveux central à bloquer le comporte ment stéréotypé induit par 1'apomorphine. Cette i épreuve pré-clinique révèle un effet antipsycho- | tique possible (Janssen, et al., Arzneimittel- I Forsch. , .12:841 (1966)).
Les composés de l'invention manifestent une bonne activité lors de ces épreuves. De plus, ces composés sont inopérants en doses par voie orale de 200 mg/kg dans l'épreuve de catalepsie chez le rat (Costall et I Naylor, Psychopharmacologica, 34:233 (1974)) ce qui in- i - i dique une faible propension à exercer des effets secon- j i daires' extrapyramidaux non désirés.
D'après le profil pharmacologique établi au moyen des épreuves précitées, les composés de formule (I) apparaissent comme étant des agents antipsychotiques/ anxiolytiques prometteurs. Suivant un autre aspect, l'invention a donc pour objet un procédé pour soulager un état d'anxiété ou de psychose chez un mammifère ! nécessitant un tel traitement, qui comprend l'adminis tration systémique à ce mammifère d'un composé de for- mule (I) ou d'un de ses sels d'addition d'acides phar-maceutiquement acceptables en une dose efficace d'environ 0,01 à 40 mg/kg de poids du corps.
Par administration systémique, il y a lieu d'entendre aux fins de l'invention l'administration par voie orale, rectale ou parentérale (c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée). En règle générale, lorsqu'un composé de l'invention est administré par voie orale, qui est la voie préférée, le principe actif doit être pris, pour exercer le même effet, en une quantité plus grande que s'il était administré par voie parentérale. Suivant la pratique ! clinique courante, il est préférable d'administrer les composés de l'invention en une concentration exerçant des effets antipsychotiques/anxiolytiques utiles sans effet secondaire gênant.
Du point de vue thérapeutique, les composés de l'invention sont généralement administrés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant une quantité antipsychotique/anxiolytique efficace d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, outre un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques apportant environ 1 à 500 mg de principe actif par unité de dose sont préférées et sont avantageusement présentées sous forme de comprimés, de pas-' tilles à sucer, de capsules, de poudres, de suspen sions aqueuses ou huileuses, de sirops, d'élixirs et de solutions aqueuses.
Les compositions à usage oral qui sont préférées sont les comprimés ou capsules qui peuvent contenir des excipients classiques comme des liants (par exemple du sirop, de la gomme arabique, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adragante ou de la polyvinylpyrrolidone), des charges (par exemple t du lactose, du sucre, de l'amidon de maïs, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine), des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylèneglycol ou de la silice), des agents de désintégration (par exemple de l'amidon) et des agents mouillants (par exemple du laurylsulfate de sodium).
Les solutions ou suspensions d'un composé de formule I dans un véhicule pharmaceutique classique sont destinées à l'administration par voie parentérale, comme il en est des solutions aqueuses pour injection intraveineuse et des suspensions huileuses pour injection intramusculaire . De telles compositions ayant la limpidité, la stabilité et la commodité d'administration par voie parentérale qui sont désirées sont obtenues par dissolution de 0,1% à 10% en poids du principe actif dans de l'eau ou un véhicule formé par un alcool aliphatique polyhydroxylé tel que le glycérol, le pro-pylèneglycol, ou un polyéthylèneglycol, éventuellement en mélangée les uns avec les autres. Les polyéthylène-glycols consistent en un mélange de polyéthylèneglycols non volatils et normalement liquides qui sont solubles tant dans l'eau que dans les liquides organiques et qui ont des poids moléculaires d'environ 200 à 1500.
Les composés faisant 1'objet de l'invention et les procédés pour les préparer sont décrits plus en détail dans les exemples non limitatifs ci-après. En l'absence d'indication, toutes les temoératures sont données en °C.
Synthèse de composés intermédiaires EXEMPLE 1 - 3-Méthyl-3-n-propylglutarimide (lia) (a) 2,4-Dicyano-3-méthyl-3-n-propylglutarimi-de (V). Tandis qu'on maintient la température à 0°C, on agite pendant 48 heures un mélange de 107,8 g (1,25 mole) de 2-pentanone, de 282,8 g (2,5 moles) de » cyanoacétate d'éthyle et de 650 ml d'éthanol anhydre contenant à peu près 45 g d'ammoniac gazeux dissous.
On sépare le produit brut par filtration, on le redissout dans de l'eau chaude et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré pour faire précipiter un solide blanc qu'on isole par filtration pour recueillir 218,7 g (80%) d'un composé ayant#après recristallisation dans l'éthanol, un point de fusion de 204-205 °C.
(b) Acide 3-méthyl-3-n-propylglutarique (IV). On ajoute peu à peu le glutarimide (V) ; (225 g, 1,02 mole) à 480 ml de t^SO^ concentré. On agite la solution orange résultante pendant 12 heures, puis on la dilue en y ajoutant lentement 420 ml d'eau. Il en résulte un dégagement immédiat de dioxyde de carbone. Au terme de l'addition de l'eau, on chauffe le mélange graduellement, pour empêcher un moussage excessif, jusqu'au reflux. Le dégagement de gaz s'arrête après 5 heures d'ébullition au reflux et on dilue alors le mélange de réaction avec 1000 ml d'eau saturée de chlorure de sodium, après quoi on exécute trois extractions avec 600 ml d'éther. On sèche les extraits éthérés (Na2S0^), on les filtre et on concentre le filtrat pour obtenir comme résidu un sirop jaune qui se solidifie pour donner 88 g du diacide recherché, P.F. 90-92°C.
; On dissout 70 g (0,37 mole) de cet acide glu- tarique (IV) brut dans 110 ml d’anhydride acétique et on chauffe la solution au reflux modéré pendant 4 heures. On concentre la solution en une huile foncée qu’on distille pour recueillir 53,2 g (84,5%) d'un sirop incolore, P.Eb.111°/0,1 mm Hg (13 Pa).
! On ajoute ÎO g (0,06 mole) de ce sirop peu à peu à 120 ml de NH.OH concentré. Au terme de l'ad- ί 4 !! dition, on chauffe le mélange au reflux modéré sous' ;j agitation pendant 4 heures. Après refroidissement du
• I
f'{ mélange de réaction, il se forme un précipité d'huile jaune qui se solidifie en un verre. Par cristallisa-r-tion du verre dans 11isopropanol, on obtient 8 g (80%) de produit brut, P.F. 110-112°C (dans la littérature: P.F. 115-116°, voir N.S. Benica et C.O. Wilson, J. Am. Pharm. Assoc., 39, pages 451-454 (1950)).
EXEMPLE 2 - N-(4-Bromobutyl)-3-méthyl-3-n-propylglutarimide (Ilb)
On agite pendant 16 heures dans 250 ml d ' acétonitrile bouillant au reflux un mélange du produit lia préparé dans l'exemple 1 (25 g; 0,15 mole), de 1,4-dibromobutane (33,5 g; 0,15 mole) et de K2C03 (40,6 g; 0,29 mole). On sépare le solide inorganique par filtration et on concentre le filtrat en une huile qu'on distille pour recueillir 42,5 g (95%) d'une huile jaune clair, P.Eb. 165-19θ°/θ,09 mm Hg (12 Pa).
EXEMPLE 3 - N-[4-(l-Pipérazinyl)butyl]-3,3-diméthylglutarimide (Ile) On chauffe au reflux pendant 18 heures dans 250 ml d'acétonitrile un mélange de N-(4-bromobutyl)-3,3-diméthylgutarimide (20,0 g; 0,07 mole [préparé à partir de 3,3-diméthylgutarimide suivant le procédé de l'exemple 2]), de pipérazine (31,0 g; 0,36 mole), de K2C03 (29,8 g; 0,22 mole) et de Kl (0,1 g). On filtre le mélange, on le concentre et on chasse la pi- -pérazine inchangée par sublimation sous vide. On distille le résidu pour recueillir 17,2 g (85%) du produit, P.Eb. 170-178°C/0,0l mm Hg (1,3 Pa).
EXEMPLE 4 -
Bromure de 8-(2-(3-cyano)pyridinyl-8-aza-5-azoniaspi-ro[4,5]décane (Ilia1)
On chauffe au reflux sous agitation pendant 16 heures un mélange de 1—[2 — (3-cyano)pyridinyl]pipé-razine (37,4 g; 0,2 mole), de 1,4-dibromobutane (108 g; 0,5 mole) et de carbonate de sodium finement pulvérisé (21,2 g, 0,2 mole) dans 400 ml d ' isopropanol. On filtre le mélange de réaction à chaud et on recueille le filtrat donnant, par repos à la température ambiante, 50 g (80%) de produit.
(On peut synthétiser l'intermédiaire à chaîne ouverte, à savoir la l-(4-bromobutyl)-4-(2-(3-cyano)-pyridinyl)pipérazine (Ilia), suivant les procédés décrits par Wu, et al, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.717.634 ou par Pollard, et al., dans Journal of Organic Chemistry, volume 24, pages 764-767 (1959)).
EXEMPLE 5 - l-(3-Cyano-2-pyridinyl)pipérazine (Illb)
On dissout de la 2-chloro-3-cyanopyridine (5,5 g; 0,04 mole) dans 80 ml d'éthanol (par chauffage) et on ajoute de la pipérazine (17,2 g; 0,2 mole) à cette solution, puis on agite le tout à la température ambiante pendant 18 heures. On filtre le mélange de réaction et on concentre le filtrat en un résidu qu'on soumet au partage entre l'éther diéthylique et l'eau.
On alcalinise la couche aqueuse et on l'extrait à l'éther diéthylique. On lave les extraits éthérés à l'eau, on les sèche (MgSO^) et on les concentre en un solide qu'on recristallise dans le Skellysolve B, pour recueillir 3,2 g de produit, P.F. 102-104°C.
On peut préparer de même d'autres intermédiaires Illb à partir des 2-chloro-3-cyanopyridines convenablement substituées. Ces dernières sont disponibles -. dans le commerce ou décrites dans la littérature chi mique ou bien peuvent être préparées à partir d'acides ou amides nicotiniques suivant le schéma indiqué, plus haut.
Synthèse de composés de formule (I)
Dans les exemples qui sont donnés ci-après, les points de fusion, sauf indication contraire, ne ! sont pas corrigés. Les caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) concernent les déplacements chimiques ( <$ ) exprimés en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) comme j: étalon. L'aire relative mentionnée pour les différents déplacements dans le spectre RMN du proton correspond au nombre des atomes d'hydrogène dans une fonction par-! ticulière de la molécule. La multiplicité des déplace ments est mentionnée sous la forme singulet large (si), i singulet (s) , multiplet (m), doublet (d), triplet (t) , | * quadruplet (q) ou doublet de doublets (dd). Les inter- I valles de couplage, en Hz, résultant de la scission du i pic par les protons adjacents sont indiqués entre paren thèses. Les abréviations utilisées sont DMSO-dg pour : deutérodiméthylsulfoxyde et CDCl-. pour deutérochloroforme i u et sont par ailleurs classiques. Seuls les nombres d'onde (cm~^) intéressants pour l'identification des radicaux fonctionnels sont mentionnés à propos des spectres infrarouges (IR). Les spectres infrarouges sont j relevés sur le composé dilué dans le bromure de potas sium (KBr). Les analyses élémentaires sont notées en j ij pourcentages pondéraux, il EXEMPLE 6 - 2-[4—C 4 — (4-Méthyl-2,6-dioxo-4-propyl-l-pipérazinyl)-j butyl]-l-pipérazinyl]-3-pyridinecarbonitrile
On chauffe au reflux pendant 12 à 18 heures L ‘ dans environ 125 ml d'acétonitrile un mélange de N-(4- jl j. bromobutyl)-3-méthyl-3-n-propylglutarimide (3,70 g; | 0,012 mole); de 2-(1-pipérazinyl)-3-pyridinylcarboni- ; trile (2,29 g; 0,012 mole); de l^CO^ (1,68 g; 0,012 i; mole) et de Nal (0,90 g; 0,006 mole). On filtre le 1' mélange de réaction et on le concentre sous vide·, en une huile résiduelle qu'on soumet au partage entre le chloroforme et l'eau. On sèche la couche chlorofor-i mique (MgSO^) et on la concentre en une huile qu'on M' j; CD.MJ - 16 - j i reprend dans l'éther éthylique, puis qu'on convertit en le tosylate dans la quantité minimale d ' acétonitrile. Par filtration du tosylate, on recueille 3,0 g d'un j solide blanc, P.F. 146,5-149°C.
Analyse pour C23H33N5°2*^C7H8°3S: j calculée, 58,79; H, 6,54; N, 9,27% | trouvé C, 58,47; H, 6,60; N, 8,98% ! RMN (DMSO-dg): 0,86 (3,m); 0,94 (3,s); 1,25 (2 ,m) ; I 1,56 (6 ,m); 2,30 (6,s); 2,53 (4,s); 3,19 (4,m); 3,60 (6 ,m); 4,27 (2dl [13,0Hz]); 7,11 (3,m); 7,54 (2,m); 8,16 (1,dd [1,8, 7,5Hz]); 8,47 (l,dd [1,8, 4,7Hz]); 9,67 (1,si); 11,00 (l,sl).
I " IR (KBr): 815, 1010, 1030, 1120, 1165, 1225, 1350, 1435, 11555, 1620, 1670, 1720, 2230 et 2960 cm-1.
EXEMPLE 7 -
Chlorhydrate de 2-[4-[4-(4,4-diéthyl-2,6-dioxo-l-pipé-ridinyDbutyl]-l-pipérazinyl]-3-pyridinecarbonitrile
Comme décrit dans l'exemple 6, on fait réagir | dans 1'acétonitrile du N-(4-bromobutyl)-3,3-diéthyl- glutarimide (3,4 g; 0,012 mole), de la l-(3-cyano-2-pyridinyPpipérazine (2,3 g; 0,012 mole), du K2C03 (1,7 g; 0,012 mole) et du Nal (1,8 g; 0,012 mole). En convertissant le composé en son chlorhydrate, on recueille 1,1 g d'un solide blanc cassé, P.F. 134-139°C. j Analyse pour C23H33N5°2.HCl j calculé C, 61,67; H, 7,66; N, 15,64% j „ trouvé C, 61,41; H, 7,56; N, 15,54% | RMN (DMSO-dg): 0,79 (6,t [7,2]); 1,32 (4,q [7,2]); 1 1,65 (4,m) ; 2,55 (4,s); 3,14 (4,m); 3,67 (6,m); 4,28 j w (2, dl [13,2]); 7,06 (l,dd [4,8, 7,8]); 8,17 (l,dd [1,6, 7,8]); 8,48 (l,dd [1,6, 4,8]); 11,90 (l,sl).
IR (KBr): 1120, 1360, 1440, 1555, 1585, 1670, 1720, i! 2210, 2450 et 2965 cm-1.
I EXEMPLE 8 -
Chlorhydrate hydraté de 2—[4—[4 — (4,4-diméthyl-2,6- ί I dioxo-l-piperidiny1)butyl]-l-pipérazinyl]-3-pyridine- carbonitrile ’ En opérant comme dans l'exemple 6, au moyen ; de N-(4-bromobutyl)-3,3-diméthylglutarimide (2,0 g; I 0,007 mole), de 1-(3-cyano-2-pyridinyl)-pipérazine (1,4 g; 0,007 mole), de K^CO^ (1,1 g; 0,008 mole) et | de Kl (0,1 g), on obtient 1,5 g d'un solide blanc cassé, § j P.F. 185-190°C (décomposition).
| Analyse pour ^2^29^5^2 ‘1 ' ^^1f^O: l . calculé C, 56,51; H, 7,02; N, 15,69; Cl, 12,71% 1 * trouvé C, 56,85; H, 6,89; N, 15,65; Cl, 12,69% !RMN (DMSO-dg): 1,00 (6,s); 1,60 (4,m); 2,56 (4,s); 3,10 (4 ,m) ; 3,64 (6,m); 4,25 (2,dl [13,0]); 7,06 (l,dd [4,6, •1 7,5]); 8,17 (l,dd [1,8, 7,5]); 8,50 (l,dd [1,8, 4,6]); I 9,50 (1 ,sl).
! IR (KBr): 1125, 1350, 1440, 1550, 1605, 1620, 1670, 1720, I 2212, 2400 et 2960 cm“1.
J On peut préparer les composés ci-après de formule I à l'aide du glutarimide et de la pyridinyl-pipérazine appropriés suivant le mode opératoire de l'exemple 6.
! Ό^2ί —*
CN
î ’ Exemple R1 R2 Z
:j 9 Et Me H
10 n-Bu Me 5-F
11 Et Et 5-Cl 12 Me Me 5-CF3
13 Et Et 5-F
14 n-Pr Me 5-F
i π CD.MJ - 18 -
Claims (12)
1. Composé de formule (I) 'xi—O0‘ a* / X0 CN (I) 12 ou R et R représentent indépendamment des radicaux alcoyle en C^ à C^ et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno ou pseudohalogéno, de préférence fluoro, chloro,ou trifluorométhyle, et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceu-tiquement acceptables.
2. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Z représente 5-fluoro.
3. Composé suivant la revendication 1, qui est le 2—[4 —[4 — (4,4-diméthyl-2,6-dioxo-l-pipéridinyl)-butyl]-l-pipérazinyl]-3-pyridinecarbonitrile ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables .
4. Composé suivant la revendication 1« qui est le 2 —C4—C4~(4,4-diéthyl-2,6-dioxo-l-pipéridinyl)-butyl]-l-pipérazinyl]-3-pyridinecarbonitrile ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
5. Composé suivant la revendication 1, qui * est le 2-[4-[4-(4-méthyl-2,6-dioxo-4-propyl-l-pipéri- dinyl)butyl]-l-pipérazinyl]-3-pyridinecarbonitrile ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
6. Procédé pour soulager un état d'anxiété/ psychose indésirable chez un mammifère, caractérisé en ce qu'on administre par voie systémique à ce mammi- I · î fère un composé de formule (I) ou un de ses sels d'ad-| dition d'acides pharmaceutiquement acceptables en une ! dose psychotrope efficace de 0,01 à 40 mg/kg de poids du corps.
7. Composition pharmaceutique sous forme de dose unitaire propre à l'administration par voie systémique à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend un excipient pharmaceutique et un composé de ; formule (I) en quantité efficace non toxique de 0,01 à 40 mg/kg de poids du corps du mammifère.
8. Procédé de préparation de composés de ! formule (I) Jcl-o# - ! E i )— I ™ 1 % 1 2 ou R et R représentent indépendamment des radicaux alcoyle en à et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno ou pseudohalogéno, et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques phar-Ü maceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un imide d'acide i glutarique de formule (II) !i r1 11. ΥΛ* ui, x 1 2 ou R et R sont tels que définis ci-dessus et W représën- / V ; te H, —(CH_) . -X ou -(CH0).-N NH , X étant un radical 2 4 2 4 y__y labile approprié/ ! » V \ » ! 1 ! avec une pyridine de formule (III) CN (III) .. où Z est tel que défini ci-dessus, Y représente r-\ i-vP-λ X-(CH2)4-N^ ^N-, N-, HN N-, ou X étant tel que défini ci-dessus, dans un milieu liquide organique approprié en présence d'un agent accepteur d'acide à une température appropriée pendant une durée suffisante pour la formation du compose résultant de formule (I) et/ou, si la chose est désirée, on convertit le composé résultant de formule (I) en un de ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
9. Procédé suivant la revendication 8 de préparation du 2-[4-[4-(4,4-diméthyl-2,6-dioxo-l-pipé-ridinyDbutyl]-l-pipérazinyl]-3-pyridinecarbonitrile (la) ou du 2-[4-[4-(4,4-diéthyl-2,6-dioxo-l-pipéridi-nyl)butyl]-l-pipérazinyl]-3-pyridinecarbonitrile (Ib) ou de leurs sels d'addition d'acides non toxiques, caractérisé en ce qu'on fait réagir le N-(4-bromobutyl)-3,3-diméthylglutarimide ou le N-(4-bromobutyl)-3,3-diéthylglutarimide avec la l-(3-cyano-2-pyridinyl)-pipérazine dans un milieu liquide organique approprié au reflux en présence d'un agent accepteur d’acide pen- | dant une durée suffisante pour former la base libre ij (la) ou (Ib), puis on convertit la base libre (la) en le chlorhydrate ou on convertit la base libre (Ib) en | le chlorhydrate ou bien on convertit la base libre I(Ia) ou (Ib) en un autre sel d'addition d'acide non toxique. ] ?j s a nr\ MT ΟΊ * * » ·% l »
10. Procédé suivant la revendication 8 de. préparation du 2-[4-[4-(4-méthyl-2,6-dioxo-4-propyl-l-pipéridinyl)butyl]-l-pipérazinyl]-3-pyridinecarbonitri-le (le) ou d'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques, caractérisé en ce qu'on fait réagir le N-(4-bro-mobutyl)-3-méthyl-3-n-propylglutarimide avec le 2-(l-pipérazinyl)-3-pyridinylcarbonitrile en présence d'un agent accepteur d'acide dans un milieu liquide organique approprié au reflux pendant une durée suffisante pour former la base libre (le) , puis on convertit la base libre (le) en le tosylate ou en un autre sel d'addition d'acide non toxique.
11. Composés obtenus par le procédé suivant la revendication 8, 9 ou 10.
12. Composés obtenus par le procédé suivant les exemples 9 à 14. -
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