LU85796A1

LU85796A1 - Derives antipsychotiques de la 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine

Info

Publication number: LU85796A1
Application number: LU85796A
Authority: LU
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-03-06
Filing date: 1985-03-05
Publication date: 1985-12-12
Also published as: KR850006402A; IT8519773A0; SG35590G; GB2155925B; FI850850A0; ZA851486B; PT80058A; DE3507983A1; DK100685D0; IE58338B1; BE901880A; ES540901A0; IE850546L; FI84478C; DK166149C; GR850561B; FI84478B; ES8607254A1; AT390951B; SE8501067L

Description

J

ç?

MÉMOIRE DESCRIPTIF

DÉPOSÉ A L'APPUI D'UNE DEMANDE OE

BREVET D’INVENTION

FORMÉE PAR

BRISTOL-MYERS COMPANY pour '-Jl Dérivés antipsychotiques de la 1-fluorophénylbuty1-4-( 2'-pyrimidinyl)pipérazine.

La présente invention concerne de façon générale des composés carbonés hétérocycliques ayant de^ propriétés médicamenteuses et biologiques, de même que leur préparation et leur utilisation. En parti- r- culier, elle concerne des dérivés 1,4-disubstitués de la pipérazine dont l'un des substituants est un radical pyrimidine-2-yle, de préférence halogéné en sa position S 5, et dont l'autre est une chaîne alcoylène de 4 atomes de carbone portant un radical 4-fluorophényle terminal. L'atome de carbone terminal est uni aussi à un atome d'oxygène formant une fonction carbonyle, carbinol ou cétal. De plus l'atome de carbone terminal peut porter un substituant tel qu'un radical alcoyle ou un second radical 4-fluorophényle.

On connaît déjà des composés apparentés de la formule générale (1) ci-après : ΓΛ

Ar-X-alk-t^ JH-l <1) où Ar représente un radical phényle, X représente un i radical carbonyle ou carbinol, alk représente une chaîne alcoylène et B représente un hétérocycle. De façon générale, les composés de l'invention peuvent être considérés comme étant apparentés aux butyrophé-nones et aux carbinols antipsychotiques. Sous ce rapport, l'état de la question est exposé au chapitre 56 de Burger's Médicinal Chemistry, 4ème édition, partie III, M.E. Wolff, éditeur, John Wiley & Sons, New York (1981), pages 917-928.

Toutefois, les composés les plus étroitement apparentés sont ceux faisant l'objet d'une série de trois brevets Janssen concernant des l-butyl-4-hétéro-arylpipérazines qui exercent, entre autres, un effet dépresseur sur le système nerveux central.

Le brevet EUA 2.979.508 du 11 avril 1961 décrit une série de composés dans lesquels Ar repré-~ sente un radical phényle substitué, X représente un

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radical carbonyle ou carbinol, alk représente une chaîne alcoylène en Ci à Ce et B Peut représenter un radical 2-pyrimidinyle ou 2-pyridinyle. Les compo-- sés (la) et (lb) sont décrits spécifiquement.

O») (lb), dit aussi Azaperone, en usage clinique c comme antipsychotique.

Il n'est fait aucune mention d'un halogène sur le radical pyrimidinyle, et une chaîne fluorophénylbutanol unie à une entité pyrimidinylpipérazine n'est pas citée spécifiquement.

Le brevet EUA 2.985.651 du 23 mai 1961 décrit une série de butyrophénones dans lesquelles Ar représente un radical halogénophényle, X représente un radical carbonyle, alk représente une chaîne alcoylène en Ci à C4 et B représente un radical pyrimidinyle ou chloropyridazinyle, parmi d'autres hétérocycles. Les deux composés (le) et (ld) ci-après sont spécifiquement décrits : mQ^~OP> (le)

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~Q-a (H)

Le composé (le) a été décrit aussi dans la demande publiée de brevet allemand OS 2.053.759 du 27 mai 1971. Aucun radical pyrimidinyle halogéné n'y est non plus décrit ni revendiqué.

Le brevet EUA 2.973.360 du 28 février 1961 décrit une série de composés qui sont des dépresseurs du système nerveux central, dans lesquels Ar représente un radical 2-thiényle, X représente un radical carbo-nyle ou carbinol, alk représente une chaîne alcoylêne en C2 ou C3 et B représente un radical 2-pyrimidinyle ou 2-pyridyle. Le composé le plus apparenté spécifiquement cité en exemple et faisant l'objet de ce brevet est de la formule (le) ci-après : (le)

Les documents cités ci-après concernent des composés moins étroitement apparentés aux nouveaux composés de l'invention.

Le brevet EUA 3.299.067 du 17 janvier 1967 (Regnier et al.) décrit des composés comprenant une entité de type benzyle unie à un radical 2-pyrimidinyl-pipérazine. Un exemple spécifique de ces composés

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décrits comme étant d'utiles vasodilatateurs périphériques, analgésiques et anti-inflammatoires, est celui de formule (2) :

OjrOO

O

(2)

Le brevet EUA 3.808.210 d'avril 1974 (Regnier et al.) concerne une série d'aryloxypropanolamines antihypertensives portant un radical pyrimidinylpipé-razine comme le montre la formule (3). Ces composés ne sont toutefois pas des butyrophénones, ni des dérivés de celles-ci.

OH

(3)

Le brevet EUA 4.316.899 du 23 février 1982 (Markwell) concerne d'autres aryloxypropanolamines antihypertensives contenant une entité pyrimidinylpipé-razine comme le montre la formule (4) : 3 (4)

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Sous son aspect le plus général, l'invention concerne des dérivés de pipérazinylbutyrophénone ayant des propriétés neuroleptiques (antipsychotiques ) de formule I :

0 OH

où X représente -C- (carbonyle), ou CR (carbinol), R représentant un radical alcoyle en 01-4, un atome d'hydrogène ou un radical fluorophényle, et Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, avec la restriction que lorsque X représente le radical carbonyle, Y représente seulement un atome d'halogène, ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

Aux fins de l'invention, par "atome d'halogène", on entend les atomes de chlore, de brome, d’iode et de préférence de fluor. Les composés préférés sont ceux dans lesquels X représente un radical carbinol avec R représentant un atome d'hydrogène et dans lesquels Y représente un atome de fluor. Dans le composé spécialement préféré, X représente -CH(OH)- et Y représente un atome de fluor.

Il convient d'observer que l'invention concerne les stéréoisomères et aussi les isomères optiques, par exemple les mélanges d'énantiomères, ainsi que les énantiomères distincts et les diastéréoisomêres qui peuvent exister en raison de l'asymétrie de structure des carbinols de l'invention. La séparation des divers isomères s'effectue suivant différents procédés

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bien connus du spécialiste.

Pour une application médicale, les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, qui sont les sels dont l'anion ne contribue pas notablement à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du cation organique, sont préférés. Les sels d'addition d'acides sont obtenus par réaction d'une base organique de formule I avec un acide organique ou inorganique, de préférence par mise en contact en solution, ou bien par l'un ou l'autre des procédés décrits dans la littérature et connus du spécialiste. Des exemples d'acides organiques utiles sont des acides carboxyliques, comme l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide propionique, l'acide fumarique, l'acide isé-thionique, l'acide succinique, l'acide pamoïque, l'acide cyclamique, l'acide pivalique, etc., tandis que des acides inorganiques utiles sont les acides halogen-hydriques, comme HCl, HBr ou HI, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc.

Les composés de l'invention sont d'utiles agents pharmacologiques ayant des effets psychotropes. Sous ce rapport, ils manifestent un effet sélectif sur le système nerveux central en doses non toxiques et sont particulièrement intéressants comme neuroleptiques (antipsychotiques). Comme les antipsychotiques déjà connus, les composés de formule I suscitent certaines réponses lors d'études dans des épreuves pharmacologiques in vivo et in vitro normalisées présentant une corrélation connue avec le soulagement des symptômes de la psychose aiguë et chronique chez l'être humain. Les systèmes in vivo ci-après sont représentatifs des expériences habituelles pour classifier et différencier un psychotrope d'un dépresseur non spécifique du système nerveux central et pour déterminer les effets - secondaires possibles, comme l'activité cataleptique.

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TABLEAU 1

Epreuves in vivo pour l'évaluation - des composés de formule I

1. Réponse d'évitement conditionnée (CAR) — mesure de l'effet tranquillisant d'un médicament, déterminé par l'atténuation de la réponse d'évitement au choc électrique chez des rats entraînés à jeun. Voir s Albert, Fharmacologist, 4, 152 (1962);

Wu et al., J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969).

2. Inhibition de la stéréotypie induite par l'apomor- phine (APO) — évaluation du blocage de l'activité dopaminergique chez des rats, mesuré par l'atténuation du syndrome comportemental provoqué par 1'apomorphine, qui est un agoniste de la dopamine. Voir : Janssen et al., Arzneimittel. Forsch., 17, 841 (1966).

3. Catalepsie — la catalepsie induite par le principe actif chez le rat est prémonitoire de symptômes extrapyramidaux (EPS) possibles chez l'être humain.

Voir : Costal 1 et al., Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974), Berkson, Amer. Statist. As soc., 48, 565-599 (1953).

4. Régression de la catalepsie — mesure de l'aptitude d'un principe actif à faire régresser chez le rat la catalepsie induite par un neuroleptique.

5. Inhibition de la létalité due à la norépinéphrine — un blocage -adrénergique est mis en évidence par l'effet inhibiteur exercé par le principe actif sur la létalité due à la norépinéphrine qui est un agent noradrénergique.

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6. Epreuve d'évitement de Sidman — elle annonce une activité antipsychotique lorsque le comportement d'évitement de l'animal est interrompu sans que c son comportement d'évasion soit affecté.

Voir : Hill et Tedeschi, "An Introduction to

Psychopharmacology", Reck et Moore (Editeurs), Raven Press, New York, 1971, page 276.

Les butyrophénones, comme 1'halopéridol, et la plupart des dérivés qui sont efficaces pour le traitement de la schizophrénie sont aussi de puissants antagonistes dopaminergiques. Toutefois, l'utilité thérapeutique de ces agents est compromise par de graves effets secondaires, en particulier des troubles de la motricité. L'administration à court terme des butyrophénones conduit souvent à des effets secondaires extrapyramidaux (EPS) de type parkinsonien, tandis que " leur administration chronique peut induire le syndrome grave et souvent irréversible de la dyskinésie tardive. ^ En général, les composés de formule I faisant l'objet de l'invention ont un effet antipsychotique sensible à des doses beaucoup inférieures à celles qui peuvent induire la catalepsie, mais certains composés représentatifs de la série ont aussi un effet d'atténuation de la catalepsie qui confirmerait la prévision que ces composés seraient exempts de tendance aux effets secondaires extrapyramidaux.

L'étude in vitro de la fixation sur les récepteurs du système nerveux central permet de préciser davantage l'activité psychotrope et la spécificité des composés de l'invention. On connaît certains composés (appelés habituellement ligands) qui se fixent préférentiellement sur des sites spécifiques à haute affinité du tissu cérébral concerné par une activité psychotrope ou un risque d'effets secondaires. L'inhibition de la fixation d'un ligand porteur d'un marqueur

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radioactif sur ces sites spécifiques à "haute affinité ' est considérée comme étant une mesure de l'aptitude d'un composé à influencer la fonction correspondante du système nerveux central ou à provoquer l'effet secondaire in vivo. Ce principe est appliqué pour les expériences ci-après citées à titre d'exemple.

TABLEAU 2

Epreuves de fixation des ligands radioactifs sur les récepteurs in vitro pour l'évaluation des composés de formule I

Epreuve de fixation Référence sur récepteur _

Dopamine Burt et al., Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976)? Science, 196, 326 (1977)?

Creese et al., Science, 192, 481 (1976).

Agent cholinergique Yamamura et al., Proc. Natn.

Acad. Sei. USA 71, 1725 (1974).

Récepteur alpha Crews et al., Science, 202: 322 (1978); Rosenblatt et al., Brain Res., 160: 186 (1979); U'Prichard et al., Science, 199: l57 ( 1978? U'Prichard et al., Molec. Phar-macol., 13: 454 (19ΤΤΠ Sérotonine Type 2 Peroutka and Snyder, Molec.

Pharmacol., 16: 687 (1979).

Conformément au profil pharmacologique établi à l'aide de toutes les épreuves précitées, les composés de formule I de l'invention sont des antipsychotiques prometteurs du fait qu'ils apparaissent relativement

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puissants à l'épreuve normalisée de réponse d'évitement conditionnée, à l'épreuve d'évitement de Sidman et à l'épreuve d'inhibition de la stéréotypie due à l'apo-morphine, puisque leur DE50 orale pour ces trois épreuves est égale ou inférieure à 100 mg/kg de poids du corps. Une activité lors de ces épreuves est considérée comme annonçant un effet antipsychotique chez l'être humain. Pour ce qui est de la tendance aux effets secondaires, les composés de l'invention sont inertes pour l'induction de la catalepsie ou le blocage alpha puisque leurs DE5Q orales sont supérieures à 100 mg/kg. Une particularité encore plus intéressante est que les composés préférés de l'invention ont l'aptitude à faire régresser la catalepsie à des DE50 orales inférieures à 20 mg/kg. Chose surprenante, les composés préférés de l'invention ont une très faible activité dans l'inhibition de la fixation de la £ 3h_7spipérone, puisqu'ils ont des CI50 supérieures â 1000 nM. Cette absence de fixation dopaminergique dans le tissu strié associée à une efficacité sensible dans l'épreuve de la réponse d'évitement conditionnée et l'inhibition de la stéréotypie due à 1'apomorphine suggèrent que les composés de l'invention sont des antispychotiques atypiques.

Le composé spécialement préféré qui fait l'objet de l'invention (X = -CHOH- et Y = F, dit aussi MJ 14802) est essentiellement inerte aux sites séroto-nergiques, -adrénergiques, cholinergiques, GABA et de fixation des opiacés. Les durées d'action du MJ 14802 pour l'inhibition de la réponse d'évitement conditionnée et de la stéréotypie due à 1'apomorphine se sont révélées être de plus de 7 heures et de 4 heures, respectivement. Au contraire, l'action sur la réponse d'évitement conditionnée exercée par le composé ' défluoré analogue au MJ 14802 (Y = H) disparaît après

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3 heures.

Le tableau 3 établit une comparaison entre les profils biologiques du MJ 14802 et ceux de la thioridazine et de la clozapine, qui sont des médicaments de référence normaux. Sur base de la réponse d'évitement conditionnée et de l'inhibition de la stéréotypie due à 1'apomorphine, il est à prévoir que les composés de l'invention seraient administrés comme antipsychotiques de la même façon que la clozapine de référence.

TABLEAU 3

Comparaison des propriétés biologiques de la thioridazine, de la clozapine et du MJ 14802

Epreuve Thiori- Cloza- MJ 14802 dazine pine

CAR

DE50, mg/kg, p.o. 126,0 24,0 26,4

Inhibition de la stéréotypie APO

DE50, mg/kg, p.o. 280,0 49,2 33,0

Inhibition de la létalité NE

DE50, mg/kg, p.o. 2,2 3,5 >100

Catalepsie DE50, mg/kg, p.o. 45,2 >200 >100 Régression de la catalepsie DE50, mg/kg, p.o. I I 16,9

Fixation de dopamine (versus [ 3h Jspip. ) CI50, nM 67 569 6400

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Fixation d'*4 (versus £ 3h_7wB4101) CI50, nM 65 62 520

Fixation cholinergique muscarinique CI50, nM 106 91 >1000 I = Inerte.

Le MJ 14802 apparaît donc comme un antipsychotique atypique potentiel. Sous ce rapport, il exerce des effets puissants et durables dans les épreuves in vivo permettant de prévoir une efficacité antipsychotique. Des propriétés particulières de ce composé sont notamment sa très faible fixation sur les récepteurs de la dopamine et le fait que non seulement il n'induit pas la catalepsie, mais de plus fait régresser la catalepsie induite par un neuroleptique. En outre, le MJ 14802 est exempt d'effet anticholinergique et d'effet -adrénergique, dont l'un ou les deux contribuent aux effets secondaires de pratiquement tous les antipsychotiques expérimentaux et commercialisés.

En résumé, les composés de l'invention ont des effets psychotropes les rendant particulièrement intéressants comme agents neuroleptiques (antipsy chotiques). Suivant un autre aspect, l'invention a donc pour objet un procédé pour améliorer l'état psychotique d'un mammifère nécessitant un tel traitement, qui comprend l'administration systémique à ce mammifère d'une dose efficace d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. L'administration et la posologie des composés de formule I sont considérées comme étant les mêmes que celles de la clozapine, qui est le composé de référence, voir : The Merck Index, lOème édition (1983), page 344, et les références qui y sont citées. Sur base des expériences sur animaux, il est à prévoir qu'une

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dose orale efficace serait d'environ 2 à 50 mg/kg et qu'une dose parentérale efficace serait plus faible et s'échelonnerait d'environ 0,05 à 1 mg/kg de poids du corps.

Bien que la dose et la posologie doivent dans chaque cas être ajustés soigneusement suivant la bonne pratique professionnelle et compte tenu de l'âge, du poids et de l'état du receveur et aussi de la voie d'administration, de même que de la nature et de la gravité de l'affection, la dose quotidienne s'échelonnera en général d'environ 0,05 â environ 10 mg/kg et de préférence de 0,1 à 2 mg/kg par voie parentérale et d'environ 1 à 50 mg/kg et de préférence de 2 à 30 mg/kg par voie orale. Parfois, un effet thérapeutique suffisant peut être atteint à des doses plus faibles, mais dans d'autres, des doses plus importantes peuvent être - nécessaires.

Par "administration systémique", il convient d'entendre aux fins de l'invention l'administration par voie orale, rectale ou parentérale (c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée). Il apparaît en règle générale que pour exercer le même effet, un composé de l'invention doit être administré en doses plus élevées par la voie orale, qui est préférée, que par la voie parentérale. Suivant la bonne pratique clinique, il est préférable d'administrer les composés de l'invention â une concentration induisant des effets neuroleptiques (antipsychotiques ) efficaces sans effets secondaires nuisibles ou gênants.

A des fins thérapeutiques, les composés de l'invention sont généralement administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques comprenant une quantité antipsychotique efficace d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique acceptable de celui-ci, outre un excipient pharmaceutiquement

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acceptable. Les compositions pharmaceutiques se prêtant à un tel traitement contiennent une quantité majeure ou mineure, par exemple de 95 à 0,5%, d*au moins un composé de l'invention, conjointement avec un excipient pharmaceutique, lequel comprend un ou plusieurs diluants, charges et adjuvants solides, semi-solides ou liquides non toxiques, inertes et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques sont de préférence présentées en doses unitaires, c'est-à-dire en unités physiquement distinctes contenant une quantité déterminée au préalable du principe actif correspondant à une fraction ou un multiple de la dose calculée pour exercer la réponse thérapeutique souhaitée. Les unités de doses peuvent contenir 1, 2, 3 ou 4 doses unitaires ou davantage ou, en variante, 1/2, 1/3 ou 1/4 de dose unitaire. Une dose unitaire contient - de préférence une quantité suffisante pour exercer l'effet thérapeutique souhaité par administration d'une ou plusieurs unités de doses suivant la posologie déterminée au préalable, qui est habituellement de l'ensemble, de la moitié, du tiers ou du quart de la dose quotidienne s'administrant une, deux, trois ou quatre fois par jour. D'autres agents thérapeutiques peuvent être présents aussi. Les compositions pharmaceutiques qui contiennent environ 1 à 500 mg du constituant actif par dose unitaire sont préférées et sont classiquement présentées sous forme de comprimés, de pastilles à sucer, de capsules, de poudres, de suspensions aqueuses ou huileuses, de sirops, d'élixirs et de solutions aqueuses. Les compositions préférées à usage oral sont présentées sous forme de comprimés ou capsules et peuvent contenir des excipients traditionnels comme des liants (par exemple du sirop, de la gomme arabique, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adragante ou de la polyvinylpyrrolidone), des charges

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(par exemple du lactose, du sucre, de l'amidon de maïs, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine), des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylèneglycol ou de la silice), des désintégrants (par exemple de l'amidon) et des agents mouillants (par exemple du laurylsulfate de sodium). Les solutions ou suspensions d'un composé de formule I dans des véhicules pharmaceutiques courants sont utilisées comme compositions à usage parentéral, comme une solution aqueuse pour l'injection intraveineuse ou une suspension huileuse pour l'injection intramusculaire. Les compositions ayant la limpidité, la stabilité et les propriétés voulues pour l'administration parentérale sont obtenues par dissolution de 0,1 à 10% en poids du composé actif dans de l'eau ou dans un véhicule consistant en un alcool aliphatique polÿhydro-xylé tel que le glycérol, le propylèneglycol et des polyéthylèneglycols ou bien des mélanges de ceux-ci. Les polyéthylèneglycols consistent en un mélange de polyéthylèneglycols non volatils habituellement liquides qui sont solubles dans l'eau et les liquides organiques et qui ont des poids moléculaires d'environ 200 à 1500.

Les techniques générales de préparation des composés de formule I sont esquissées au schéma 1.

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SCHEMA 1 IV

l C

III

*· •‘CrÖ“' 2. H®

II

Ψ

la; X = carbonyle NaBH

4 Halogenure de RM<3

Ib; X = carbinol ’Of^O©·' le; X = carbinol

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Comme il ressort du schéma 1, une 1-pyrimi-dine-2-ylpipérazine (II) 5-Y-substituée est alcoylée au moyen du J -chlorocétal (III; préparé à partir de la cétone IV commercialisée) en présence de K2CO3 pour donner, après isolement en milieu acide, la cétone recherchée, la, où X = carbonyle. La réaction des composés la avec le NaBH4 dans l'éthanol donne les carbinols secondaires Ib, où X = carbonol, avec un rendement de 50-70%. La réaction des composés la avec les réactifs de Grignard donne les carbinols tertiaires le. Dans le schéma ci-dessus, R et Y sont tels que définis précédemment.

La préparation des composés de formule la a lieu dans les conditions de réaction courantes pour la préparation d'amines tertiaires par alcoylation d'amines secondaires. Ainsi, les composés la sont obtenus par réaction des intermédiaires appropriés II et III dans un milieu de réaction inerte à une température ~ d'environ 50°C à environ 200eC en présence d'une base convenant comme agent accepteur d'acide. Des bases convenant comme accepteurs pour les acides inorganiques et organiques sont notamment les amines tertiaires et les carbonates, bicarbonates ou hydrures de métaux alcalins ou alcalino-terreux, parmi lesquels le carbonate de sodium et le carbonate de potassium sont particulièrement préférés. Aux fins de l'invention, par "milieu de réaction inerte", on entend tout solvant ou diluant protique ou aprotique qui ne participe dans aucune mesure sensible à la réaction. Sous ce rapport, 1'acétonitrile est un solvant particulièrement préféré pour la réaction qui est exécutée avec avantage au reflux. Des rendements satisfaisants en les composés de l'invention sont atteints en environ 2 à 24 heures de réaction. Les composés de formule la peuvent être purifiés par cristallisation dans des solvants courants

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tels que 1 'acétonitrile, 1 ' isopropanol, le inéthanol, l'éthanol, etc., ou suivant d'autres techniques classiques, comme la chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec des mélanges de chloroforme et d'alcanols tels que le méthanol et l'éthanol. Il est évident pour le spécialiste que l'intermédiaire III comprend une fonction cétal à 1'atome de carbone uni au radical p-fluorophényle. La fonction cétal sert en l'occurrence de radical protecteur pour l'entité carbonyle prévue. Après l'alcoylation, un traitement ménagé dans un acide dilué, qui est de préférence HCl, détruit progressivement le radical cétal protecteur et dégage le radical carbonyle recherché.

La réduction de la est exécutée au moyen d'une dispersion alcoolique de borohydrure de sodium dans de 1'éthanol qui est 1'alcanol préféré pour la conduite de la réaction donnant le carbinol secondaire Ib. Un carbinol tertiaire le est avantageusement obtenu à partir du composé carbonylé la par réaction avec un réactif de Grignard convenable, obtenu de la façon habituelle au départ d'un halogénure d'alcoyle ou d'aryle et de tournures de magnésium dans un éther sec, qui est par préférence le tétrahydrof uranne. En variante, la même réaction chimique peut être exécutée avec d'autres réactants organométalliques appropriés. D'autres procédés et leurs variantes sont évidents pour le spécialiste en la matière.

Les pyrimidinylpipérazines 5-halogénées intermédiaires peuvent être obtenues suivant différentes voies illustrées au schéma 2.

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Le 5-fluorodérivé (lia) est obtenu à partir de » la 2-chloro-5-fluoro-4-méthylthiopyrimidine (VII) intermédiaire par réaction avec la N-carbéthoxypipéra-zine (VIII), puis par désulfuration au moyen de nickel de Raney donnant le composé V dont le radical carbé-thoxy est éliminé sous catalyse acide pour conduire au composé lia. Les composés intermédiaires II ou Y représente un radical chloro, bromo ou iodo peuvent être obtenus par halogénation directe de la 1-pyrimidine-2-ylpipérazine elle-même, comme dans le procédé B, mais au cas ou Y représente un radical chloro, de meilleurs rendements sont obtenus par chloration de la N-carbéthoxy-l-pyrimidine-2-ylpipéra-zine (X), puis élimination du radical carbéthoxy du composé XI pour arriver à la 5-chloropyrimidinylpipéra-zine Ilb recherchée.

Certains des composés intermédiaires utilisés dans les synthèses ci-dessus sont disponibles sur le marché, par exemple les composés IV, VIII et IX, et il n'est donc pas nécessaire de donner des exemples ni une description de leur préparation.

Description de formes de réalisation spécifiques

Les composés de l'invention, de même que leurs procédés de préparation et leurs effets biologiques, sont illustrés plus en détail par les exemples non limitatifs ci-aprês.

Toutes les températures sont données en degrés Celsius. Les caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont les déplacements chimiques ( 6 ) exprimés en millionièmes (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) comme étalon interne. L'aire relative indiquée pour les différents déplacements dans les spectres RMN H correspond au nombre d'atomes d'hydrogène dans une fonction particulière de la molécule. La multiplicité des déplacements

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est exprimée par singulet large (si), singulet (s), multiplet (m), doublet (d), doublet de doublets (dd) ou quadruplet (q). Les abréviations sont DMSO-dg pour deutérodiméthylsulfoxyde et CDCI3 pour deuterochlo-roforme ou sont par ailleurs courantes. Les spectres infrarouges (IR) sont précisés par les seuls nombres d'ondes (cm~l) intéressants pour l'identification d'une fonction. Les spectres IR sont relevés sur le composé dilué dans du bromure de potassium (KBr). Les analyses élémentaires sont exprimées en pourcentages pondéraux. Synthèse des intermédiaires EXEMPLE 1.-

Ethylénecétal de T -chloro-p-fluorobutyrophénone (III) On chauffe une solution de T -chloro-p-fluoro-butyrophénone (50 g, 0,25 mole, disponible dans le commerce), d'éthylèneglycol (50 ml) et d'acide p-toluènesulfonique (0,1 g) dans 300 ml de benzène au reflux pendant 18 heures en éliminant l'eau de réaction à l'aide d'un piège à eau de Dean et Stark. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on lave le mélange de réaction au bicarbonate de sodium dilué, on le sèche (MgSO^, on le filtre et on en chasse le benzène par concentration sous vide. On distille l'huile résiduelle pour recueillir 57,7 g (93%) de produit, P. Eb. 106-112e/0,01 Torr.

EXEMPLE 2. - 5-Fluoro-2-(1-pipérazinyl)pyrimidine (lia) (1) 4-(5-Fluoro-4-méthylthio-2-pyrimidinyl )- 1-pipérazine-carboxylate d'éthyle (VI)

On agite et on chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de 2-chloro-5-fluoro-4-méthylthio-pyrimidine (VII, 28,3 g, 0,16 mole), de N-carbétho-xypipérazine (VIII, 25,26 g, 0,16 mole), de carbonate de potassium anhydre (66,0 g) et d'une quantité cataly-- tique de Kl dans de l'acétonitrile (400 ml). On filtre

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le mélange de réaction chaud, on le concentre sous vide et on cristallise le résidu dans l'éthanol pour recueillir 29,8 g (62%) de produit, v (2) 4-(5-Fluoro-2-pyrimidinyl)-l-pipérazine- carboxylate d'éthyle (V)

On agite et on chauffé au reflux pendant 48 heures un mélange de 4-(5-fluoro-4-méthylthio-2-py-rimidinyl)-1-pipérazinecarboxylate d'éthyle (VI, 29,8 g, 0,1 mole) et de nickel de Raney catalytique (15 cuillerées â thé) dans de l'éthanol (550 ml). On filtre le mélange de réaction, on le concentre sous vide et on recristallise le résidu deux fois dans l'éthanol pour recueillir 11,2 g (45%) de produit, P.F. 104-107°.

On agite et on chauffe au reflux jusqu'au lendemain une solution de cet intermédiaire (V, 11,2 g, 0,04 mole) dans du HCl 6N (100 ml). On alcalinise le mélange de réaction refroidi en y ajoutant du NaOH â - 50%, on l’extrait à l'éther, on sèche l'extrait (MgS04) et on le concentre sous vide pour recueillir 7,23 g (100%) de produit sous la forme d'une huile visqueuse qu'on peut faire réagir avec du HCl éthanolique dans l'éthanol pour isoler le chlorhydrate, P.F. 250-252°. Analyse pour CgHnFN^HCl s Calculé : C, 43,95, H, 5,54, N, 25, 53%

Trouvé ï C, 44,23, H, 5,57, N, 25, 38%.

L'exemple ci-dessus illustre le mode opératoire A du schéma 2.

EXEMPLE 3,- 5-Bromo-2-(l-pipérazinyl)pyrimidine (Ile)

Le présent exemple illustre le mode opératoire B du schéma 2. On ajoute goutte à goutte du brome (15,98 g, 0,1 mole) à une solution glacée de l-(2-pyrimidinylJpipérazine (16,4 g, 0,1 mole) dans du HCl IN (100 ml). Après 0,5 heure d'agitation â 0°, on

; CD.CH.F - 24 - MJ-589A

chauffe le mélange à 100e jusqu'à disparition de la coloration rouge. On filtre le mélange, on le refroidit et on l'alcalinise avec du NaOH à 50%, puis on l'extrait à l'éther. On concentre sous vide l'extrait séché (MgS04) pour recueillir 14,5 g (62%) de produit, P.F: 73-75°.

Par une modification appropriée de ce mode opératoire, on peut préparer l’intermédiaire 5-chloré Ilb et l'intermédiaire 5-iodé Ild.

EXEMPLE 4.- 5-Chloro-2-(l-pipérazinyl)pyrimidine (Ilb)

Le présent exemple illustre le mode opératoire C du schéma 2. On fait barboter du chlore gazeux pendant 15 minutes dans une solution de 4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinecarboxylate d'éthyle (31,4 g, 0,133 mole) dans du HCl IN (150 ml). On refroidit le mélange de réaction dans de la glace et on recueille par filtration le produit solide qu'on sèche pour obtenir 19,3 g (54%) du 5-chloro-N-carbéthoxy-intermédiaire, P.F. 80-83°. On hydrolyse cet intermédiaire en milieu acide comme décrit à propos du 5-fluoro-analogue dans l'exemple 2. A partir de 19,3 g (0,07 mole) du N-carbéthoxy-intermédiaire, on obtient 10,7 g (77%) du composé Ilb.

EXEMPLE 5. - 5-Iodo-2-(l-pipérazinyl)pyrimidine (Ild)

On peut réaliser la préparation de cet intermédiaire de réaction par une modification des préparations indiquées pour la synthèse de certaines 2-amino-5-iodopyrimidines comme décrit par J. P. English et al., JACS, 68, 1039 (1946).

On ajoute de l'iode (9,4 g, 0,037 mole) à un mélange au reflux de l-(2-pyrimidinyl)pipérazine (5,0 g, 0,03 mole) et d'acétate mercurique (19,2 g, ^ 0,06 mole) dans 90 ml d’acide acétique glacial. Après

- CD.CH.F - 25 - MJ-589A

15 minutes, on ajoute le mélange de réaction à une solution d'iodure de potassium (21 g) et de sulfite de ^ sodium (4,5 g) dans 125 ml d'eau. On filtre le mélange et on neutralise le filtrat avec une solution de NaOH à 50%, puis on l'extrait au chlorure de méthylène. On lave l'extrait dans le chlorure de méthylène successivement avec une solution d'iodure de potassium et une solution dee sulfite de sodium, puis on le sèche (MgSO^) et on le concentre sous vide pour obtenir le produit recherché.

Synthèse de produits I EXEMPLE 6.-

Chlorhydrate de l-(4-fluorophényl )-4-/~ 4-(5-fluoro- 2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl_7butanone (la)

On agite et on chauffe au reflux pendant 36 heures un mélange de 5-fluoro-2-(1-pipérazinyl)pyri-dimide (lia, 7,3 g, 0,04 mole), d 'éthylènecétal de T -chloro-£-fluorobutyrophénone (IV, 14,5 g, 0,06 mole), T de K2CO3 anhydre (24,8 g) et d'une quantité catalytique de Kl dans de 1’acétonitrile (100 ml). On filtre le mélange chaud, on le concentre sous vide et on ajoute au résidu 20 ml de HCl 3N et 100 ml d'éthanol. Après refroidissement sur de la glace, on recueille le produit par filtration et on le sèche pour obtenir 7,6 g (50%) du produit sous forme d'un solide blanc, P.F. 234-236°.

Analyse pour CigH2oF2N40*HCl :

Calculé î C, 56,48, H, 5,53, N, 14,64%

Trouvé : C, 56,27, H, 5,52, N, 14,27%.

RMN (DMSO-dg) ï 2,10 (2,m), 3,20 (6,m), 3,54 (4,m), 4,58 (2,m), 7,34 (2,M), 8,08 (2,m), 8,55 (2,s) et 11,60 ( 1, si ).

IR (KBr) : 960, 1235, 1245, 1365, 1510, 1560, 1600, 1680, 2550 et 2920 cm"!.

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EXEMPLE 7.-

* Chlorhydrate de 4-Ç4-Ç 5-fluoro-2-pyrimidinylJ

* -1-pipérazinyl_7-l-(4-fluorophényl)butanol ;· (Ib, MJ 14802-1)

On agite jusqu'au lendemain un mélange du composé la préparé ci-dessus dans l'exemple 6 (7,6 g, 0,02 mole) et de borohydrure de sodium (2,3 g, 0,06 mole) dans l'éthanol (650 ml). On ajoute du HCl éthanolique au mélange qu'on agite à la température ambiante pendant 1,5 heure, puis qu'on chauffe au reflux. On chasse le solvant sous vide et on ajoute du NaOH IN et du chlorure de méthylène au résidu. On sépare la couche organique, on la sèche (MgSÛ4) et on la concentre sous vide. On dissout ce résidu dans de l’éthanol (additionné de HCl éthanolique et refroidi). On recueille par filtration le chlorhydrate qu'on sèche pour obtenir 6,2 g (81%) du produit, P.F. 236-238°. Analyse pour CigH22F2N40*HC1 :

Calculé : C, 56,18, H, 6,03, N, 14,56%

Trouvé : C, 55,98, H, 6,06, N, 14,23%.

RMN (DMSO-dg) · 1,71 (2,m), 3,10 (4,m), 3,47 (4,m), 4,59 (3,m), 5,30 (l,sl), 7,11 (2,m), 7,40 (2,m), 8,53 (2,S) et 11,50 (l,sl).

IR (KBr) : 955, 1220, 1235, 1370, 1440, 1455, 1480, 1510, 1560, 1605, 2600 et 2920 cm-1.

EXEMPLE 8,-

Chlorhydrate d'o< , <X -bis-(4-fluorophényl)-4-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-1-pipérazinebutanol (le )

Au réactif de Grignard préparé de la façon habituelle à partir de 4-bromofluorobenzène (6,3 g, 0,03 mole) et de tournures de magnésium (0,73 g, 0,03 mole) dans du tétrahydrofuranne séché (40 ml), on ajoute une solution du composé la préparé ci-dessus dans l'exemple 5 (7,87 g, 0,023 mole) dans du tétrahydrofuranne (40 ml). On agite le mélange, on le chauffe

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au reflux pendant 18 heures, on le refroidit et on l'additionne d'une solution de NaCl. On concentre sous vide la solution tétrahydrofurannique décantée pour en chasser le solvant et on soumet le résidu huileux à une chromatographie rapide sur gel de silice qu'on élue avec de 1'hexane-acétate d'éthyle, 3:7. On combine les fractions contenant un seul constituant (Rf = 0,43, dans l'hexane-acétate d'éthyle, 3:7) et on les concentre sous vide pour obtenir 5,2 g d'une huile visqueuse. A une solution éthanolique de celle-ci, on ajoute du HCl éthanolique, puis on chasse l'éthanol sous vide et on sèche le résidu par azéotropie dans 100 ml de benzène. Par concentration de la solution résultante sous la pression atmosphérique jusqu'à demi-volume, on provoque la séparation d'un solide. On recueille par filtration ce produit solide qu'on sèche pour obtenir 1,9 g (17%) du carbinol tertiaire, P.F. 153-155°. Analyse pour C24H25F3N40*HC1 :

Calculé : C, 60,19, H, 5,47, N, 11,70%

Trouvé : C, 60,30, H, 5,36, N, 11,78%.

RMN (DMSO-d6) ; 1,66 (2,m), 2,34 (2,m), 3,08 (4,m), 3,42 (4,m), 4,50 (2,m), 5,82 (l,sl), 7,07 (4,m), 7,46 (4,m), 8,50 (2,s) et 11,30 (l,sl).

IR (KBr) : 835, 950, 1220, 1235, 1365, 1450, 1490, 1510, 1560, 1605, 2590 et 2930 cm“1.

Au moyen des composés de départ appropriés, on peut synthétiser d'autres composés de formule I sensiblement suivant les mêmes modes opératoires que ceux décrits ci-dessus. Certains composés supplémentaires de formule I qui peuvent être synthétisés sont repris au tableau 4. Les composés de formule I où X = CO sont obtenus suivant le mode opératoire de l'exemple 6. Les composés de formule I ou X = CHOH sont obtenus suivant le mode opératoire de 1 ' exemple 7 et ceux où X = CROH peuvent être obtenus conformément à l'exemple 8.

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TABLEAU 4 >»·

* Autres produits de formule I

Exem- X Y P.F., °C Rende- Formule pie ment, % a 9 C=0 Cl 115-117 45 ^1.8¾^15^ 10 CO Br 129-131 33 Ci8H2CßriN40 11 CO I - - C18H20FIN40 12 CEDH H 204-206 56 0^23^40, œi 13 ŒOH Cl 230-232 50 C1gH22clfN4(:)‘H20 14 CEDH Br 235-237 54 15 CHOH I - - C18H22fINp 16 C2H5CDH F 208-210 24 C20Ei2lF2N40*æl 17 P-F-C6H4OOH H 219-221 42 ¢24¾^¾°^1 18 CH3CDH F 192-194 25 CigH24F2N40*EDl a. Tous les composés sont cristallisés dans l'éthanol b. Les dosages de C, H et N diffèrent de 0,4% par excès ou par défaut des valeurs calculées pour les composés dont le point de fusion est indiqué.

Description d'autres formes de réalisation

Certains autres composés semblables à ceux définis ci-dessus par la formule I peuvent aussi avoir des propriétés antipsychotiques. Par exemple, ils sont actifs dans l'épreuve de la réponse d'évitement conditionnée à des doses n'induisant pas la catalepsie, qui

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sont inférieures à 100 mg/kg et manifestent en outre i très peu d'activité dans l'inhibition de la fixation de ^ la £ 3n_7spipérone du fait qu'ils ont des CI50 supé- rieurs à 1000 nM. La signification de ces découvertes à propos de l'effet antipsychotique possible a déjà été discutée dans le cadre des composés de formule I. La ' formule XXI ci-après étend le cadre de l'invention à toutes ces substances supplémentaires comme illustré dans les exemples 19 et 20 et répondant à la formule I*. Ces autres composés de l'invention sont des composés de formule I' : v ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et/ou solvatés, où X représente >C(OCH2)2 ou -CHOH-, Y représente un atome d’hydrogène ou d'halogène et Z représente un radical alcoxy ou un atome d'hydrogène. Dès lors, l'invention redéfinie a aussi pour objet un composé de formule XXI :

Z

XXI

ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep-î table et/ou solvaté de celui-ci, où X représente

CD.CH.P - 30 - MJ-589A

>C=0 (carbonyle), >C(OCH2)2 (cétal), ou >C(R)OH ^ (carbinol) avec R représentant un radical alcoyle en

Cl-4 ou fluorophényle ou un atome d'hydrogène, Y : représente un atome d'halogène ou d'hydrogène et Z

représente un radical alcoxy ou un atome d'hydrogène. Il existe aussi la restriction que Y représente seulement un atome d'halogène lorsque X représente un radical carbonyle et Z représente un atome d'hydrogène. Il est ainsi apparent que la formule XXI s'applique aux composés de formule I et à ceux de formule I '. Les solvatés préférés des composés de formule XXI sont les hydrates, c'est-à-dire les composés complexés avec de 1'eau.

Les composés I ' sont obtenus par les mêmes procédés que les composés I ou suivant des variantes évidentes des modes opératoires esquissés aux schémas 1 et 2 qui précèdent. La préparation du composé de formule 1' (Id) ou X représente >C(OCÜ2)2 est illustrée ci-après au schéma 3. Ce composé est dit composé Id pour la cohérence de la numérotation des composés apparentés faisant l'objet de l'invention complète.

CD.CH.F - 31 - MJ-589A

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CD.CH.F - 32 - MJ-589A

Dans ce procédé, le ï -chlorocétal (III, - préparé à partir de la cétone IV commercialisée) est * mis à réagir avec la pipérazine en présence de carbo- : nate de potassium pour donner le composé XIII, qui est ensuite converti en composé XXII par une réaction de transposition nucléophile aromatique effectuée sur la pyrimidine intermédiaire VII. La désulfuration au moyen de nickel de Raney de la manière habituelle donne le cétal 11.

Les composés de formule Γ où Z représente un radical alcoxy peuvent être préparés comme illustré au schéma 4.

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CD.CH.F - 33 - MJ-589A

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Le mode opératoire du schéma 4 est principa- “ lement une variante du schéma 1. Au départ du cétal ~ thiométhylé intermédiaire XXII, un réactant choisi contenant un radical alcoxy est utilisé pour déplacer l'entité méthylthio et conduire au composé souhaité I'd (Z =0R). Ce composé peut être converti en l’un quelconque des autres produits I'a-c souhaités dans lesquels la structure de X est modifiée à l'aide des réactions illustrées. Aux schémas 3 et 4, tels qu'ils sont indiqués ci-dessus, R, X, Y et Z ont les significations qui leur ont déjà été attribuées.

La préparation d'un composé quelconque de formule XXI peut être réalisée par le procédé unitaire ci-après.

CD.CH.F - 35 - MJ-589A

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Dans le schéma ci-dessus, R et Y sont tels que ^ définis précédemment.

m Suivant un autre aspect, l’invention concerne les stéréoisomères du composé préféré de formule XXII. Ce composé dit aussi BMY 14802 possède, comme l'indique 1'astérisque, f‘“ΛτΟ“®· ' BMY 14802 un centre de chiralité et peut donc exister sous la forme des énantiomères(+) et (-).

Pour dédoubler le BMY 14802 racémique en ses énantiomères, la base libre racémique est mise à réagir avec du S-(-)- ou du R-( + )-isocyanate d'et - méthylbenzyle conduisant à des mélanges de carbamates diastéréoisomères. Les diastéréoisomères cristallins purs obtenus par réaction avec les S-(-) et R-( + )-isocyanates sont décomposés par le trichlorosilane en les énantiomères (-) et (+) du BMY 14802. Ces isocyanates utilisés comme agents de dédoublement sont disponibles dans le commerce et leur mise en oeuvre pour le dédoublement d'alcools et d'amines racémiques a été décrite dans la littérature. Le dédoublement des énantiomères de l'invention s'effectue suivant le mode opératoire du schéma 5.

CD.CH.F - 38 - MJ-589A

SCHEMA 5 BMY 14802 racémique ck3

CHNCO

,, S-(-) OU R-(+) 4

®3C

(Q) Mélange de carbamates diastéréoisomères

Diastéréoisomêre pur Diastéréoisomère pur du S-(-)-isocyanate du S-(+)-isocyanate ^ Si HCl 3 Si HC13

Enantiomère(-) Enantiomère(+) de BMY 14802 de BMY 14802

CD.CH.F - 39 - MJ-589A

Dans le cas idéal, deux diastéréoisomères devraient être obtenus par réaction du BMY 14802 * racémique, indépendamment de l'isocyanate utilisé.

Toutefois, dans chaque cas, un seul diastéréoisomère cristallin est collecté par filtration et aucune autre substance cristalline ne peut être isolée du substrat. Les tentatives visant à isoler le second diastéréoisomère du filtrat par chromatographie sont inopérantes. En pratique, la réaction du carbinol racémique avec le S-(-)-isocyanate forme un seul diastéréoisomère à l'état cristallin, qui est ensuite isolé et découpé par le trichlorosilane pour donner l'énantiomère(-) pur du BMY 14802. De meme, le R-( + )-isocyanate forme le diastéréoisomère cristallin pur qui peut être décomposé pour donner 1'énantiomère(+) du BMY 14802.

L'évaluation de l’activité biologique des énantiomères démontre que l'énantiomère(-) est plus puissant que le racémique pour inhiber la Stereotypie due à 1 ’apomorphine chez le rat, mais moins puissant pour faire régresser la catalepsie induite par un neuroleptique. La réciproque est vraie de 1’énantiomère (+) du MBY 14802. Ceci mène à la conclusion qu'il n 'y a aucun avantage sensible dans le profil pharmacologique de l'un ou l’autre énantiomère en comparaison du mélange racémique comme agent antipsychotique possible.

EXEMPLE 19.-

Chlorhydrate de 5-f luoro-2-/" 4-/~ 3-Ç 2-(4-fluorophényl)-1,3-dioxolane-2-ylJ-propylJ-1-pipérazinyl_7pyrimidine (I *)

On chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange du T -chlorocétal (III, 27,49 g, 0,112 mole), de pipérazine (48,24 g, 0,56 mole), de carbonate de potassium (46,43 g, 0,33 mole) et d'une quantité ^ catalytique d'iodure de potassium dans 358 ml d'acéto-

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nitrile. On filtre le mélange de réaction chaud et on „ concentre le filtrat sous vide en un résidu qu'on Ä soumet au partage entre de l'eau (250 ml) et de « l'éther. On extrait la couche aqueuse à nouveau â l'éther, on combine les extraits éthérés et on les sèche (MgS04.)» puis on les concentre sous vide pour recueillir 28,5 g de 1-/” Z-£ 2-(4-fluorophényl ) J7-l,3-dioxolane-2-yl_7pipérazine (XIII).

On chauffe au reflux pendant 18 heures de la pipérazine intermédiaire (XIII, 7,8 g, 0,026 mole), de la 2-chloro-5-fluoro-4-méthylthio-2-pyrimidine (4,73 g, 0,026 mole), du carbonate de potassium pulvérisé (11,05 g) et une quantité catalytique d'iodure de potassium dans 80 ml d'acétonitrile. On filtre le mélange de réaction chaud et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 11,1 g d'un résidu qu'on soumet - à la chromatographie rapide (3% de méthanol/chlorure de : méthylène). On combine les fractions appropriées, on les dissout dans 10 ml d'éthanol, on refroidit la solution et on l'additionne de HCl éthanolique pour obtenir 1,5 g de chlorhydrate de 5-fluoro-2 -c A-£ 3-£ 2-(4-fluorophényl)-l, 3-dioxolane-2-yl _7propyl _7-l-pi-pérazinyl J7-4-(méthylthio)pyrimidine (XIII), P.F. 233-235e.

Analyse pour C2iH26F2N4°2*HC1 :

Calculé .· C, 53,33, H, 5,75, N, 11,85

Trouvé : C, 53,53, H, 5,81, N, 12,03%.

On chauffe au reflux pendant 18 heures de la 5-fluoro-2-^" A-£ 3-£2-(4-fluorophényl)-l,3-dioxolane-2-yl J7propylJ-1-pipérazinylJ-4-(méthylthio)pyrimidine (XXII, 7,45 g, 0,017 mole), de la triéthylamine (3,05 g, 0,034 mole) et deux cuillerées â thé de nickel de Raney dans de l'eau en mélange dans de l'éthanol (125 ml). On filtre le mélange de réaction chaud et on l concentre le filtrat sous vide à peu près au 1/5 de son

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volume. On recueille un produit cristallin brut par - filtration et on le recristallise dans 20-25 ml d'étha- » nol pour obtenir 1,6 g de solide, P.F. 220-222°. On 1 convertit ce solide en le chlorhydrate dans l'éthanol au moyen de HCl éthanolique. Par filtration et séchage, on obtient 1,6 g de produit, P.F. 242-244°.

Analyse pour C2oH24F2N402*HC1 j Calculé : C, 56, 27, H, 5,90, N, 13,12 Trouvé : C, 56,12, H, 6,06, N, 12,90%.

EXEMPLE 20.-

Chlorhydrate de 4-(5-fluoro-4-méthoxy-2-pyrimidinyl )- 6 -( 4-f luorophényl ) -1-pipérazinebutanol

Suivant les modes opératoires des exemples 6 et 8, mais en partant de 2-chloro-5-fluoro-4-méthyl-thiopyrimidine, on peut synthétiser le 4-£~ 5-fluoro- 4-(méthylthio)-2-pyrimidinyl fluorophényl _7-l-pi- - pérazinebutanol qui est le carbinol intermédiaire. On r chauffe au reflux pendant 18 heures 3,77 g (0,01 mole) Λ de cet intermédiaire mélangé à du KDH (7,54 g) dans du méthanol (75 ml). On chasse le méthanol sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau. On extrait la solution aqueuse à l'éther éthylique, on combine les extraits éthérés, on les sèche et on les concentre sous vide pour obtenir 2,2 g d'un résidu qu'on soumet à la chromatographie rapide (acétate d'éthyle). On combine les fractions appropriées pour obtenir 1,6 g de produit huileux qu’on convertit en le chlorhydrate au moyen de HCl éthanolique pour recueillir 1,5 g du produit I'd, P.F. 235-237°.

Analyse pour C1gH24F2N402.HCl ;

Calculé : C, 55,01, H, 6,07, N, 13,50 Trouvé : C, 55,02, H, 6,22, N, 13,28%.

V

' CD.CH.F - 42 - MJ-589A

EXEMPLE 21. - ** Isolement du ( - ) - oC - ( 4-fluorophényl ) -4- ( 5- fc fluoro-2-pyrimidinyl)-l-pipérazinebutanol hydraté

On agite et on chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange d'o< -(4-fluorophényl)-4-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-l-pipérazinebutanol (BMY 14802, 9,47 g, 0,027 mole) dans 400 ml de benzène dans un appareil muni d'un piège de Dean et Starh pour éliminer par azéotropie l'eau d'hydratation. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on ajoute de l'isocyanate de S-(-)-o( -méthylbenzyle et on agite le mélange sous azote pendant 18 à 20 heures. Après 60 heures de repos à la température ambiante, on chasse le solvant du mélange sous vide et on soumet le résidu à la chromatographie rapide sur gel de silice qu'on élue avec de l'acétate d'éthyle. Par élimination du solvant sous vide, on obtient 13,07 g d'une huile qu'on dissout dans 5 à 7 ml d'éthanol et qu'on met à l'armoire * i, frigorifique. On recueille par filtration le précipité cristallin résultant qu'on sèche sous vide à 70e pour obtenir 5,13 g d'un carbamate, P.F. 117-119°. Le spectre RMN du proton révèle qu'il s'agit d'un diasté-réoisomère unique.

On agite sous atmosphère d'azote le carbamate obtenu ci-dessus (4,75 g, 0,0096 mole) et de la tri-éthylamine (1,17 g, 0,0116 mole) dans 60 ml de benzène. On ajoute goutte à goutte en environ 20 minutes du trichlorosilane (1,44 g, 0,0106 mole) dans 30 ml de benzène. On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures et on le chauffe au reflux pendant 1 heure. On extrait le mélange de réaction deux fois avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On alcalinise l'extrait aqueux au carbonate de sodium et on l'extrait au chlorure de méthylène.

L Après séchage (MgS04)» on chasse le chlorure de méthy-

* CD.CH.F - 43 - MJ-589A

lène sous vide et on soumet le résidu à la chromato-*" graphie rapide sur gel de silice qu'on élue avec du k chlorure de méthylène/méthanol (19:1). On combine les fractions contenant le composé dont le Rf est de 0,44 (chlorure de méthylène/méthanol, 19:1) et on en chasse le solvant sous vide pour obtenir 2,04 g d'un solide qu'on recristallise dans l'éthanol pour isoler 1,3 g de l'énantiomère(-) du BMY 14802, P. P. 123-125°, /e(J725 = -15, 2° (concentration de 0,5% en poids dans le méthanol). Sur base du racémique, le rendement en énantiomère(-) est de 27,3%.

Analyse pour Ci8H22^2N4®* 0»25H20 (PM = 352,9) :

Calculé : C, 61,26, H, 6,43, N, 15,88, H2O, 1,28 Trouvé : C, 61,29, H, 6,46, N, 15,85, H2O, 1,33%. EXEMPLE 22.-

Isolement du ( + ) - o( -(4-fluorophényl ) -4- ( 5-v fluoro-2-pyrimidinyl)-1-pipérazinebutanol hydraté ~ Le mode opératoire est identique à celui - décrit dans l'exemple 21. A partir du BMY 14802 racé mique à l'état de base libre (9,47 g, 0,027 mole) et de R-( + )-isocyanate d'-«C-méthylbenzyle (4,0 g, O, 027 mole) dans 400 ml de benzène on obtient, après chromatographie et cristallisation, 5,3 g de carbamate, P. F. 117-119°. Le spectre RMN du proton confirme qu'il s'agit d'un diastéréoisomère unique.

Suivant le mode opératoire de 1 ' exemple 21, on fait réagir le carbamate (5,29 g, 0,0107 mole) avec du trichlorosilane (1,59 g, 0,0117 mole) en présence de triéthylamine (1,29 g, 0,0127 mole) dans du benzène (90 ml). Après chromatographie et recristallisation, on obtient 2,2 g de 1'énantiomère(+) du BMY 14802, P.F. 123-125°, /"<xJ725 ~ +15,4° (concentration de 0,5% en poids dans le méthanol). Sur base du racémique, le rendement est de 44,5%.

w

V

CD.CH.F - 44 - MJ-589A

Analyse pour C18H22F2N4010,25H20 (PM = 352,9) : - Calculé : Ç, 61,26, H, 6,43, N, 15,88, E2°> 1128 ς Trouvé : C, 61,27, H, 6,50, N, 16,14%, H20, 1131%.

c

CD.CH.F - 45 - MJ-589A

Claims

1. Composé de formule XXI : )v XXI où X représente > C=0, >C(OCH2)2 ou >C(R)OH, R représentant un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en Ci_4 ou fluorophényle, Y représente un atome d'halogène ou d'hydrogène, avec la restriction que Y représente seulement un atome « d'halogène lorsque X représente un radical carbonyle et w Z représente un atome d'hydrogène, et C Z représente un atome d'hydrogène ou radical alcoxy inférieur, et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates.

2. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel X représente > C=0 et Y représente un atome d'halogène.

3. Composé suivant la revendication 2, qui est le chlorhydrate de l-(4-fluorophényl)-4-/" 4-(5- fluoro-2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl _7butanone.

4. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel X représente >C(OCH2)2 et Y représente un atome d’halogène.

5. Composé suivant la revendication 4, qui est le chlorhydrate de 5-fluoro-2-/~ A-£ 3-£2-(4-fluorophényl)-!, 3-dioxolane-2-yl_7propyl_7-l-pipérazinyl7~ i pyrimidine. ^ CD.CH.F - 46 - MJ-589A

6.- Composé suivant la revendication 1, dans f la formule duquel X représente -CHOH- et Y représente - un atome d'halogène. f.

7.- Composé suivant la revendication 6, qui est le chlorhydrate de 4-( 5-bromo-2-pyrimidinyl )-et -(4-fluorophényl)-l-pipérazinebutanol.

8. Composé suivant la revendication 6, qui est le chlorhydrate de 4-(5-chloro-2-pyrimidinyl)-<* -(4-fluorophényl)-1-pipérazinebutanol.

9. Composé suivant la revendication 6, qui est le chlorhydrate de 4-(5-fluoro-4-méthoxy-2-pyrimi-dinyl- S-(4-fluorophényl)-1-pipérazinebutanol.

10. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Y représente un atome de fluor.

11. Composé suivant la revendication 6, dans la formule duquel Y représente un atome de fluor.

12. Composé suivant la revendication 11, qui - est le 4-f 4-f 5-fluoro-2-pyrimidinyl _7~l-pipérazi- ^ nyl_7~1—(4-fluorophényl)butanol.

13. Composé suivant la revendication 11, qui est le chlorhydrate de 4-f 4-f 5-fluoro-2-pyrimidi-nyl _7-l-pipérazinyl J,-l-(4-fluorophényl)butanol.

14. Composé suivant la revendication 12, qui est le (-)-°f-(4-fluorophényl)-4-(5-fluoro-2-pyrimidi-nyl)-1-pipérazinebutanol hydraté.

15. Composé suivant la revendication 12, qui est le ( + )-«:-(4-fluorophényl )-4-( 5-fluoro-2-pyrimidi-nyl)-1-pipérazinebutanol hydraté.

16. Procédé pour améliorer un état psychotique indésirable chez un mammifère, caractérisé en ce qu'on administre par voie orale à ce mammifère, en quantité antipsychotique efficace, un composé suivant la revendication 1.

17. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que le composé de formule I est le !'· I CD.CH.F - 47 - MJ-589A 4-/7 5-fluoro-2-pyrimidinyl J7”l”PÏP®razinyl .7-1-(4-i fluorophényl)butanol ou un sel d'addition d'acide £ pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

18. Procédé pour améliorer un état psycho tique indésirable chez un mammifère, caractérisé en ce qu'on administre par voie parentérale à ce mammifère, en quantité antipsychotique efficace, un composé suivant la revendication 1.

19. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que le composé de formule I est le 4-/~ 4-/~ 5-fluoro-2-pyrimidinylJ7“l“Pip®razinyl_7“i“(4-fluorophényl)butanol ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

20. Composition pharmaceutique sous forme dosée unitaire propre à l'administration systémique à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend un excipient pharmaceutique et environ 1 à 500 mg d'un £ composé de formule I suivant la revendication 1.

* (. 21.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 20, caractérisée en ce que le composé de formule I suivant la revendication 1 est le 4-/74-/7 5-fluoro-2-pyrimidinyl _7-l-pipérazinylJ-l-{4-fluorophé-nyl)butanol ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

22.- Procédé de préparation d'un composé de formule XXI : T-©~ x'(ch2)3-’0_0^Y (xxn où X représente >C=0, >C(OCH2)2 ou >C(R)0H, R repré- v CD.CH.F - 48 - MJ-589A sentant un atome d'hydrogène ou radical alcoyle en C^_4 ou fluorophényle, ^ Y représente un atome d'halogène ou d'hydrogène, Γ; avec la restriction que Y représente seulement un atome d'halogène lorsque X représente un radical carbonyle et Z représente un atome d'hydrogène, et Z représente un atome d'hydrogène ou radical alcoxy inférieur, ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci caractérisé en ce qu'il comprend : (a) la réaction de la T -chloro-p-fluorobutyrophé-none (IV) £ (IV) * avec 1'éthylèneglycol pour la formation de l'éthylène-cétal de V-chloro-p-fluorobutyrophénone (III), O (b) la réaction du composé III formé en (a) avec la 2-(l-pipérazinyl )-4-méthylthio-5-Y-pyrimidine (XVII) i ! CD.CH.F - 49 - MJ-589A -, SMe oö-’ (XVII) (formée par scission du radical carbéthoxy de la 2-(l-carbéthoxypipérazine-4-yl)-4-méthylthio-5-Y-pyrimidine (VI)) sch3 va-QhQ-. (VI) ^ pour la formation de la 2-[ 4-[ 3-[ 2-(4-fluorophé- nyl)-l, 3-dioxolane-2-yl J/propyl _7-l-pipérazinyl _7-4-méthy lthio _7-5-Y-pyrimidine (XXII) ΓΊ SCH (χχιι) (c) la réaction du composé XXII formé en (b) avec du nickel de Raney si des composés de formule I où Z représente un atome d'hydrogène sont souhaités, pour la formation de la 2-[ 4-/" 3-£ 2-(4-fluorophényl)-l, 3-dioxolane-2-yl _7propyl _7-l-pipérazinyl _7~5-Y-pyrimidi-ne, Id (qui est le composé de formule XXI où X représente >C(OCH2)2 et z représente H) [ CD.CH.F - 50 - MJ-589A ld ou bien la réaction du composé XXII formé en (b) avec un al-coolate si des composés de formule Γ où Z représente un radical alcoxy sont souhaités, pour la formation d'une 4-alcoxy-2-£" 4-£ 3-/" 2-(4-fluorophényl)-1, 3-dioxolane-2-yl _7propyl _7-l-pipérazinyl _7“5-Y-pyri“ midine I'd (qui est un composé XXI, où X représente >C(OCH2)2 et Z représente alcoxy), (d) l'hydrolyse du radical cétal cyclique du composé Id ou I'd formé en (c) dans un milieu acide pour la formation du composé carbonylé de formule la ou l'a w D" la alcoxy <ZHÖ". l’a et (e) la réaction du composé la ou l'a formé en (d) avec du borohydrure de sodium si les carbinols secon-daires Ib ou l'b sont souhaités % î CD.CH.F - 51 - MJ-589A ; ~0Λ~Ο©-’ ί1. ' " -V-' Ib alcoxy ou bien la réaction du composé IA ou l'a avec un réactif de Grignard approprié si les carbinols tertiaires le ou I1c sont souhaités ! le alcoxv I'c conduisant ainsi au composé de formule XXI. CD.CH.F - 52 - MJ-589A Ή.