LU82614A1 - Nouveaux derives du tetrahydropyridin-4-yl indole et leurs sels,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions les renfermant - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
, . Jîh'o/F/ tu
D
MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande
Inventeurs : de
Jacques GUILLAUME BREVET D ’ I I 7 E I T I 0 I
Lucien NFDELEC
Claude DUMONT. au
------------------ GRAND DUCBE DU LUXEMBOURG
Nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-brevets déposées en 4-yl indole et leurs sels, leur préparation/ le 13 juillet leur application comme médicaments et 1979 sous le n* 79- 18217 et le 7 mars les compositions les renfermant 1980 sous le N* 80- ___ __ 05180. "
—..-----—»—:~ Société' Anonyme dite : ROUSSEL-UCLAF
wi — ee—m»esii— —i mm
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-4-yl indole ainsi que leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant.
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés du tétrahy-dropyridin-4-yl indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ;
Λ N—H
' R1 R2 dans laquelle R représente un radical méthylthio, amino ou trifluorométhyl et et Rg représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone.
Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyle, éthyle ou propyle.
Le substituant R peut être en toutes positions de 1'indole, mais de préférence en position 5 ou 6, en particulier en r ‘ 2 position 5·
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxylique s·
Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ' ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R.j et Rg représentent un atome d'hydrogène.
Parmi ceux-ci, on peut citer tout particulièrement le 5-méthylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl)1H-indole ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I ci-dessus ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II : k, 2 dans laquelle R, R^ et Rg ont la signification déjà indiquée, avec le chlorhydrate de 4-pipéridone en milieu alcalin ou en milieu acide, pour obtenir tua dérivé de formule I que l'on > isole et, .si désire, l'on salifie.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que la réaction du produit de formule II avec le chlorhydrate de 4-pipéridone est effectuée dans la potasse méthanolique 2N, mais on peut utiliser également la soude ou un alcoolate alcalin,
La réaction est avantageusement réalisée au reflux du mélange réactionnel.
' 3
Lorsque la position 1 ou 2 de l'indole est substituée, la réaction du produit de formule II avec le chlorhydrate de 4-pipéridone est de préférence réalisée en milieu acide, on utilise avantageusement l’acide acétique·
Les dérivés de formule I présentent un caractère basique*
On peut avantageusement préparer les sels d’addition des dérivés de formule I en faisant réagir en proportions sensiblement stoechiométriques, vin acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I, Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.
Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques j ils sont doués ' notamment de remarquables propriétés à la fois antidépressives et antiparkinsonniennes ainsi que de propriétés antiémétiques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale·
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivée du té-trahydropyridin-4-yl indole de formule I ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments,
La présente demande a ainsi également pour objet l'application à titre de médicaments, des dérivés du tétrahydropyridin- 4-yl indole tels que définis par la formule I ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments, objet de l’invention, on retient de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du tétrahydro-pyridin-4-yl indole répondant à la formule I dans laquelle R1 et Rg représentent un atome d'hydrogène et R a la signification déjà indiquée ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement le 5-niéthylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl)1H-indole ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des troubles psychiques, des troubles du comportement, des troubles caractériels, dans le traitement des états akinétiques et dyskinétiques ainsi que dans le traitement des vomissements et nausées de toutes origines· k
La dose usuelle variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 5 à 5OO mg par jour par voie orale chez l'homme avec le dérivé de 1'exemple 1· L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif· A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule 1 et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale, T Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les produits de formule (il) dans laquelle R représente un radical méthylthio peuvent être préparés en faisant réagir un indole de formule (III) :
Br—P ΓΊ *1 2 avec le mercaptate cuivreux.
Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
1 , 5
Exemple 1 : chlorhydrate du 5-méthylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)1H-indole.
Stade a : 5-méthylthio 3-0,2,5,6-tétrahydropyridin-4-yl 1H-indole.
On agite sous atmosphère inerte 11t75s de 5-méthylthio iH-indole,:. avec 22,1 g,d’hydrate du chlorhydrate de 4-pipéridone et 108 cm3 de potasse méthanolique 2N, porte la suspension obtenue pendant 16 heures au reflux, refroidit, verse le mélange dans 1 litre d'eau glacée, agite 15 minutes, filtre, lave à l’eau, sèche, recristallise dans un mélange d’acétate d'éthyle et de méthanol (10-3) et obtient 14,8 g , de cristaux jaunes fondant à 210°C,
Stade B· : Préparation du chlorhydrate :
On met en suspension 3 g de la base obtenue au stade précédent dans 300 cm3 d'acétate d’éthyle, forme le chlorhydrate à 0°-5°C par addition d’acétate d'éthyle chlorhydrique, filtre, lave à l'acétate d'éthyle, sèche sous vide et obtient 3 g de cristaux jaunes fondant à 240°C.
Analyse : H.^ Ng S Cl = 280,82
Calculé : CJ6 59,88 H% 6,10 WA 9,98 S% 11,42 Cl# 12,62
Trouvé : 59,9 6,1 9,7 11,3 12,6
Préparation da 5-méthylthio '1H-indole
On porte au reflux sous agitation pendant 5 heures 22,7 g de 5-bromo 1H-indole avec 230 cm3 de quinoléine, 34 cm3 de pyridine anhydre et 16 g de méthylmercaptate cuivreux préparé selon ENGELHARDT (J,Med.Chem, II, 329, (1968)} refroidit, précipite le mélange dans un litre d'acide chlorhydrique 2N, ajoute un litre d'acétate d'éthyle, filtre décante, lave à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau salée, sèche, chasse les solvants sous pression réduite à 40°C et récupère 17,8 g d'huile marron· On purifie l'huile obtenue par chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclo-hexane-benzène (1—1), on obtient 11,75 g d’huile orangée* ' Analyse î = 163,243
Calculé : S $ 19,64 Trouvé î 19,4.
6
Exemple 2 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule : —chlorhydrate de 5-méthylthio 3-(1,2,3 » 6-tétrahydropyridin-4- yl) 1H-indole ......................................... 10 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ...........100 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
« « 6a
Etude pharmacologique : 1) Test de Porsolt
Les essais sont réalisés sur des lots de 5 souris mâles d’environ 20 g. Le composé étudié est administré par voie intrapéritonéale.
L’activité antidépressive est évaluée selon le test de Porsolt décrit dans Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 229 -P327 0 977).
Les souris sont placées dans un récipient rempli d’eau duquel elles ne peuvent pas s’échapper, :ce qui provoque leur immobilité. Les antidépresseurs réduisent la durée de * cette immobilité.
Le composé de l'exemple 1 réduit fortement l’immobilité des souris à la dose de 4 mg/kg.
2) Test d’antagonisme vis-à-vis de la catalepsie à la nro-chlorpemazine.
Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats mâles de 100 g environ.
Le composé étudié est administré par voie intrapéritonéale simultanément avec une dose de 15 mg/kg de prochlor-pemazine par voie intrapéritonéale.
La catalepsie est appréciée toutes les heures pendant 7 heures suivant le test de croisement des pattes homolatérales (BOISSIER, SIMON, Therapie, 1963, 18 1257 - 1277) avec la cotation suivante : L’animal refuse le croisement des pattes antérieures avec les pattes postérieures homolatérales (0), il accepte le croisement recherché seulement d’un côté (0,5), il accepte le croisement des deux côtés (1).
Le composé de l'exemple 1 s'oppose à la catalepsie induite par la prochlorpemazine a une dose égale à 0,2 mg/kg.
3) Activité antiémétique.
L’antagonisme vis-à-vis des vomissements provoqués par 1’apomorphine est étudié chez le chien (CHEN et ENSOR J. Pharmac. exp. Therap. 1959, £3, 245-250).
Le nombre des vomissements provoqués par une injection sous-cutanée.de 0,1 mg/kg de chlorhydrate d’apomorphine est 6b déterminé sur chaque animal 8 jours avant l’essai.
Le composé étudié, mis en solution aqueuse, est administré par voie sous-cutanée à des doses variables une demi-heure avant le chlorhydrate d’apomorphine.
Le composé de l'exemple 1 réduit d'environ 50% les vomissements provoqués par 1'apomorphine à la dose de 1,5mg/kg.
4) Etude de la toxicité aigüe.
La toxicité aigüe est déterminée sur des lots de dix souris pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intrapéritonéale des doses croissantes du composé étudié♦
La mortalité est relevé 48 heures après l'administration du composé.
La DL^q approchée du composé de l'exemple 1 est égale à 150 mg/kg.
*
Claims (9)
1. Nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-4-yl indole, caractérisés en ce qu’ils répondent à la formule générale ï /N,-1Aj R-- I ^ R2 dans laquelle R représente un radical methylthiof amino ou „ trifluorométhyl et Rj et R2 représentent un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
2. Dérivés du tétrahydropyridin-4-yl indole répondant à la formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R.j et Rg représentent un atome d’hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
3. Le 5-méthylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl)1H-indole ainsi que ses sels d’addition avec les acides minéraux ou organiques.
4. Procédé de préparation des dérivés de formule I selon la revendication 1 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l’on fait réagir un produit de formule II î -CCk, k, 2 dans laquelle R, R^ et R^ ont la signification déjà indiquée, - avec le chlorhydrate de 4-pipéridone en milieu alcalin ou en milieu acide, pour obtenir un dérivé de formule I que l'on isole, et, si désiré, l'on salifie.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction du produit de formule II avec le chlorhydrate de 4-pipéridone est effectuée dans la potasse méthanolique 2N . * "V 8
6. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du tétrahydropyridin-4-yl indole tels que définis par la formule (I) selon la revendication 1 ainsi que par leurs sets d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables,
7. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du tétrahydropyridin-4-yl indole tels que définis à la revendication 2 ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables,
8. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le 5-®éthylthio 3-(l»2, 3,6-tétrahydropyridin-4-yl)lH-indole ainsi que par ses sels d'addition avec les acides pharmaceu- . * tiquement acceptables,
9. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis dans l'une des revendications 6, 7 ou 8, «
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