[go: up one dir, main page]

LT4726B - 5-pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą - Google Patents

5-pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą Download PDF

Info

Publication number
LT4726B
LT4726B LT98-200A LT98200A LT4726B LT 4726 B LT4726 B LT 4726B LT 98200 A LT98200 A LT 98200A LT 4726 B LT4726 B LT 4726B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
vbš
singlet
doublet
multiplet
compounds
Prior art date
Application number
LT98-200A
Other languages
English (en)
Other versions
LT98200A (lt
Inventor
Jonas Šarlauskas
Narimantas Čėnas
Original Assignee
Biochemijos Institutas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochemijos Institutas filed Critical Biochemijos Institutas
Priority to LT98-200A priority Critical patent/LT4726B/lt
Publication of LT98200A publication Critical patent/LT98200A/lt
Publication of LT4726B publication Critical patent/LT4726B/lt

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Junginiai pasižymi antihelmintiniu aktyvumu, ir gali būti panaudoti medicinoje ir veterinarijoje parazitinėms ligoms gydyti.
Yra žinomi panašios struktūros benzimidazol-2-ilkarbamatai, pasižymintys antihelmintiniu aktyvumu, pavyzdžiui, benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esteris (II) (BMK, medaminas, karbendazinas) /CbepeųKOBCKan H.H. n xtp. HobuIi coBeTCKMii aHTrejibMHHTHK Meaa.vtHH: pesy.TbTaTbi KJiHHmiecKHX HcnbrraHHft npn KiiineuHbix He.\taToao3ax- Meų. napa3HTon., 1986, No 5, C. 7 - 10/.
O .□L (II) bei l-fenoksiacetil-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esteris (benacilas)
Minėtų junginiu pagrindinis trūkumas yra per aukštos jų terapinės dozės kai kurių rūšių gyvuliams / TSRS autor. liud. Nr.660683 (1973)/.
Artimiausias siūlomiems paraiškoje junginiams pagal stuktūrą yra antihelmintikas mebendazolas (mebenvetas) - 5-benzoil-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esteris, kurio struktūrinė formulė (IV) pateikiama žemiau:
H H
Junginys (IV), pasirinktas prototipu, pasižymi nemažu toksiškumu ir žemu aktyvumu prieš kai kurių rūšių apvaliąsias parazitines kirmėles, nematodas- Ascciridia gaili bei Ascaris suum. / H B HeMiųtOB ''AHTrejiBMHHTHKH b BeTepHHapnH” M., Konoc”, 1982, c.289-296. ‘7
Mūsų išradimo tikslas yra surasti naujas medžiagas, pasižyminčias padidintu antihelmintiniu aktyvumu ir žemu toksiškumu, o taip pat išplėsti antihelmintinių priemonių arsenalą, nes seniems preparatams parazitai įgyja rezistentiškumą ir pastarųjų terapinis poveikis susilpnėja./ Biochemistry of benzimidazole resistance./Lacey E, Gili JH. //Actą Trop 1994 Mar Vol.56,Nr.2-3,P.245-62 ./
Siame išradime pateikiamos naujos cheminės struktūros medžiagos - 5-pakeisti benziloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščiu metilo esteriai, kurių bendra formulė (I):
CH (I) kurioje a) kai R=Y= H,
1) X,= 2-F;X2=X3-H;
2) X,=X3 = -H; X2 = 3-F;
3) X,=X2= -H;X3 = 4-F;
4) X,= 2-C1; X2=X3 - H;
5) X,=X3=-H ; X2= 3-C1;
6) Χ[=χ2= -H; X3= 4-C1;
7) X,= 2-Br; X2=X3 - H;
S)X,=X3= -H ; X2= 3-Br;
9) X,=X2= -H;X3= 4-Br;
10) 1) X,= 2-I;X2=X3-H;
11) Xi=X3= -H ; X2= 3-1;
12) Xį =X2=-H ; X3= 4-1;
13) X,= 2-C1; X2 = H, X3=4-C1;
14) Xi=H, X2=3-C1; X3= 4-C1;
15) )X,= 2-CH3; X2=X3 - H;
16) X,=X3 = -H ; X2= 3-CH3;
17) X)=X2= -H;X3=4-CH3;
18) Xi = H, X2=3-CH3; X3=5-CH3;
19) Xi=2-CH3, X2=4-CH3; X3=6-CH3;
b) kai R=CfiH?- ir Y=H,
20) X,=X2=X3=H;
c) kaiR=CH3irY=H,
21) Xi=X2=X3=H;
d) kai R=H ir Y=CH3,
22) X,= X2=X3=H;
e) kaiR=HirY=H,
23) X,=H, X2=3-OCH3, X3=4-OCH3;
24) X-=H, X2=3-OCH2O-4;
25) X,=H, X2=3-OCH2CH2O-4;
26) X,=H, X2=3-OCH2CH2CH2O-4;
27) X,=H, X2=3-OCH(CH3)CH2-4;
Išradime siūlomi junginiai keletą kartų mažiau toksiški už prototipą mebendazolą (IV). Jie nesukelia neigiamų reiškinių >4000 mg/kg dozėse, o tai keturis kartus viršija mebendazolo letalinę dozę LD 50 (1280 mg/kg). Nauji junginiai turi antihelmintinio veikimo spektrą. Jie pasižymi aukštu aktyvumu prieš Nyppostrongylus braziliensis helmintus, avių strongiliatozę. Preparatai parodė aukštą intens-efektyvumą vištų askaridiozės atveju, naudojant 100 mg/kg dozę,tuo tarpu, kai žinomas prototipas - mebendazolas aukštu aktyvumu pasižymi tik 10 kartų didesniai dozei (1000 mg/kg). Šių medžiagų sintezę vykdo kondensuojant atitinkamus pakeistus 1,2-fenilendiaminus su N-monometoksikarbonil- arba N,N’-di(metoksikarbonil)-S-metilizotiokarbamidu, arba su N-monometoksikarbonilcianamidu organinio tirpiklio terpėje.
I. SINTEZĖ
Pavyzdys. S-D’-fluorobenziloksil-lH-benzimidazol-ž-ilkarbamino rūgšties metilo esteris (VBŠ-67).
2,3 g (0,01 M) 4-(3’-fluorobenziloksi)-l,2-fenilendiamino, 2,27 g (0,011 M) N,N- dimetoksikarbonil-S-metil-izotiokarbamido, 0,03 g (0,00016 M) parametilbenzeno sulfoninės rūgšties ir 50 ml 2-propanolio mišinį virina 4 vai., atšaldo iki 15 - 20° C, filtruoja susidariusias smulkiakristalines nuosėdas, praplauna 2-propanoliu, vandeniu ir džiovina. Gauna 2,86 g miltelių su lyd. temp. 237 - 238° C (sk.). Išeiga 84,5 % nuo teorinės.
Pavyzdys. 5-(2,-chlorobenziloksi)-lH-benzimidazoI-2-iIkarbamino rūgšties metilo esteris (VBŠ-39).
4,95 g (0,02 M) 4-(2’- chlorobenziloksi)-l,2-fenilendiamino, 3,11 g (0,021 M) N-monometoksikarbonil-S-metil-izotiokarbamido, 1,5 g (0,025 M) acto rūgšties bei 100 ml etanolio virina 6 vai. ir palieka stovėti kambario temperatūroje 20 val.Iškritusias kristalines nuosėdas filtruoja, perplauna ant filtro šiltu etanoliu (30-40° C), vandeniu ir džiovina. Gauna 4,1 g smulkiakristalinių miltelių su lyd temp. 242-243° C (sk.). Išeiga - 61,8 %.
Pavyzdys. 5-(3’,5’-dimetiIbenziloksi)-lH-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esteris (VBŠ-126).
Sumaišo 10 g (0,lM) techninio kalcio cianamido (— 77 % ), 2,2 g kalcio oksido (0.04 M) ir 85 ml vandens. 35-40° C temperatūroje pridedama lašais 6 ml (0,078 M) chloroskruzdžių rūgšties metilo esterio. Pamaišius 1 valandą 40 °C temperatūroje, mišinys atšaldomas iki 5 -10 °C, atsargiai neutralizuojamas druskos rūgštimi iki pH - 5 ir filtruoja. Gautą vandenini N-metoksikarbonilkarbamino rūgšties nitrilo (V) tirpalą sumaišo su 15,7 g (0,065 M) 4-(3’,5’-dimetilbenziloksi)-l,2fenilendiamino tirpalu lOOml
2-propanolio, ir prideda 10 ml acto rūgšties. Mišinį virina 8 valandas. Iškritusias šviesiai pilkas nuosėdas praplauna 2-propanoliu, vandeniu ir džiovina iki pastovaus svorio 60 °C temperatūroje. Gauna baltos spalvos kristalinį produktą, kurio l.t. 224 225 °C ( su skilimu). Išeiga - 18, 3 g ( 86 %).
Sintezių duomenys, fizikines-cheminės savybės, IR ir PMR spektrų charakteristikos, bei elementinės analizės duomenys siūlomiems junginiams pateikti 1, 2,3 ir 4 lentelėse.
Lentelė. Preparatų fizikinių charakteristikų ir išeigų duomenys
Eil. Nr. X. X: X-, R Y Preparat o šifras Preparato bruto formulė Gavi mo sche ma Išeiga (%) L.t.', c
1 2-F H H H H VBŠ-57 C1SH14N;,O;F 1 82,3 223-224
2 H 3-F H H H VBŠ-67 C16H14N;0;F 1 84,5 237-238
3 H H 4-F H H VBŠ-14 C16Hl4N;,O;F 1 86 238-239
4 2-C1 H H H H VBŠ-39 C16Hl4N-,O-,Cl 2 61,8 242-243
5 H 3-C1 H H H VBŠ-13 C16H14N;,O;,C1 1 67,8 215-217
6 H H 4-CI H H VBŠ-61 C16H14N;O;C1 2 68,7 228-230
7 2-Br H H H H VBŠ-102 CloH14N.;O;,Br 1 85,4 240-241
8 H 3-Br H H H VBŠ-70 CInH14N;O.;Br 1 80,6 217-219
9 H H 4-Br H H VBŠ-69 Ci6H14N;O;Br 1 79,2 231-233
10 2-1 H H H H VBŠ-123 C16Hl4N;O;l Ω 59,8 230-231
11 H 3-1 H H H VBŠ-124 C,6H14N;O;I 2 63 233-234
12 H H 4-1 H H VBŠ-125 C16H14N;O;I Ί 65,4 235-237
13 2-C1 H 4-CI H H VBŠ-62 C16H14N;0;Cb 2 68,7 238-240
14 H 3-C1 4-CI H H VBŠ-107 C16H14N;O;C12 Ί 70,1 241-242
15 2-CH; H H H H VBŠ-101 C[7Hl7N;0; 3 83,1 207-209
16 H 3-CH- H H H VBŠ-58 CrHl7N-,O; 3 80,9 198-200
17 H H 4-CH; H H VBŠ-82 C17Hi7N;O; -> 66,7 213-215
1S H 3-CH; 5-CH, H H VBŠ-126 C1SH19N;O; 1 82,5 224-225
19 2-CH; 4-CH; 6-CH-, H H VBŠ-127 C19H2|Nj0; Ί 67,9 238-240
20 H H H CčH; H VBŠ-163 C-H19N;O; 1 80,2 275-277
21 H H H CH; H VBŠ-164 C|7H17N;O; 77 241-243
22 H H H H CH; VBŠ-166 C17H17N;O; 1 83,3 273-275
23 H OCH; OCH, H H VBŠ-322 C]fįH[9N;O; 2 71,5 210-211
24 H -OCH2O- H H VBŠ-310 CkHh-N-.Oj T 80,7 246-248
25 H -OCH: CHO- H H VBŠ-165 C,sH17N;Oj 0 69,4 203-207
26 H -O(ČH2)-,'O- H H VBŠ-312 C[9Hi9N;Oj 2 88,6 213-216
27 H -CTL-CHO- 1 CH;, H H VBŠ-244 C17H17x\;O; 2 84,2 215-218
Visos medžiagos lydosi skildamos
Lentelė. Elementinės analizės duomenys
Eil. Nr. Preparato šifras Preparato bruto formulė Rasta /Apskaičiuota,%
C H N Hal
1 X VBŠ-57 c16hufna 60,77/60,95 4,51/4,48 13,42/13,33 F 6,08/ F 6.02
VBŠ-67 Clf)H14FN-,O3 60,91/60,95 4,5S/4,48 13,60/13,33 F 6,11/ F 6,02
J VBŠ-14 C16H14FN5O5 61,13/60,95 4,45/4,48 13,51/13,33 F 5,96/ F 6,02
4 VBŠ-39 CinHuCINjO.; 57,90/57,93 4,41/4,25 12,85/12,67 Cl 10,39/ Cl 10,68
5 VBŠ-13 C16H14CIN-,O.-, 58,22/57,93 4,20/4,25 12,81/12,67 Cl 10,39/ Cl 10,68
6 VBŠ-61 C|fįH|4BrN;O.·, 57,99/57,93 4,18/4,25 12,60/12,67 Cl 10,50/ Cl 10, 68 i
7 VBŠ-102 C16H14BrN-,O;, 50,89/51,08 3,84/3,75 11,28/11,17 Br 21,45/ Br 21,24
8 VBŠ-70 C,6H14BrN;O.; 50,94/51,08 3,70/3,75 11,22/11,17 Br 21,50/ Br 21,24
9 VBŠ-69 CioHiųBrN^O;, 51,35/51,08 3,81/3,75 11,04/11,17 Br 20,90/ Br 21,24
10 VBŠ-123 C1oH14IN.;O;, 45,16/45,41 3,59/3,33 9,91/9,93 I 29,86/ I 29,98
11 VBŠ-124 c16h14in?o3 45,21/45,41 3,67/3,33 9,74/9,93 1 29,86/ 1 1 29,98 Į
12 VBŠ-125 c16h14in;o5 45,38/45,41 3,62/3,33 9,90/9,93 130,12/ j 1 29,98 j
13 VBŠ-62 ε,όΗ,.,α,Ν,ο, 52,40/52,48 3,64/3,58 11,39/11,47 Cl 19,10/ Cl 19,36
14 VBŠ-107 ε,6Η15α2Ν.-,ο5 52,53/52,48 3,61/3,58 11,52/11,47 CI 19,40/ Cl 19,36 i
15 VBŠ-101 CrH|7CI2NA 65,57/65,58 5,53/5,50 13,54/13,50 -
16 VBŠ-58 Ci7H17N.;O; 65,60/65,58 5,48/5,50 13,60/13,50 -
17 VBŠ-82 Ci7H17NO, 65,42/65,58 5,61/5,50 13,59/13,50 1
18 VBŠ-126 C1SHI9N5O3 66,60/66,60 5,79/5,88 12,68/12,91 -
19 VBŠ-127 CiqH:iN.;O.·, 67,11/67,24 6,32/6,24 12,30/12,38 -
20 VBŠ-163 (ΜΗ^Ν,Ο; 70,93/70,76 5,28/5,13 11,43/11,25 1
21 VBŠ-164 C,-H17N5O.-, 65,66/65,58 5,47/5,50 13,59/13,50 1
-n VBŠ-166 CrH17N3O7. 65,60/65,58 5,61/5,50 13,42/13,50 i
23 VBŠ-322 CisH^NtO, 60,27/60,50 5,40/5,36 12,01/11,76 !
24 VBŠ-310 Cį7H^N3Os 59,98/59,85 4,32/4,43 12,25/12,31 -
25 VBŠ-165 C1SH17N,O5 60,73/60,84 4,86/4,82 11,70/11,82 -
26 VBŠ-312 c19HlqN;05 62,11/61,78 5,09/5,18 11,20/11,38 -
27 VBŠ-244 C[mH[uN7O4 64,83/64,58 5,31/5,42 11,77/11,89 į
Lentelė. PMR spektrų duomenys
Preparato struktūros formulė PMR - spektrų duomenys(sausame DMSO-Dfij.m.d.
-och3 -ch2 Aromatinio benzolo žiedo protonai 4,6,7 padėtyse Aromatinio žiedo protonai -ch3
VBŠ-57 3,74 5,12 6,80 dubletas H-6 7.13-7,99 -
X; =2 -F, X.=X-,=H, Y=R-H singletas singletas JM= 2,35 %= 8,69 7,08 dubletas H-4 Jv, = 2,11 multipletas
VBŠ-67
X;=3-F, 3.74 5,11 6,83-7,47 6,83-7,47
X,=X-,=H, singletas singletas multipletas multipletas -
Y=R-H
VBŠ-14 3,76 5.06 6,80 dubletas H-6 7,10-7.57
X;, = 4-F. X,=X-,=H. Y=R-H singletas singletas J«= 2,35 J6T= 8,69 7,06 dubletas H-4 Us = 2,35 multipletas -
VBŠ-39 3,74 5.14 6.81 dubletas H-6 7.26-7.65
X;=2-CI, χ:=χ,=Η, Y=R-H singletas singletas JM= 2,35 J57= 8,69 7,06 dubletas H-4 ^=2,11 multipletas
VBŠ-13 3.74 5,10 6,81 dubletas H-6 7.38-7.51
X; = 2-C1. X,=X, = H, Y=R-H singletas singletas JM= 2,35 J6;= 8,45 7,06 dubletas H-4 Jas = 2,35 7,30 dubletas H-7 J76= 8,45 multipletas -
VBŠ-61 3.74 5,08 6,80 dubletas H-6 7.09-7.75
X-,=4-Cl, X;—X' = H. singletas singletas Js-= 8,45 7,03 dubletas H-4 multipletas
Y=R-H
VBŠ-102 3.75 5,10 6,81 dubletas H-6 7.41-7.72
X:=2-Br. X.=X,=H. Y=R-H singletas singletas Jm= 2.58 Jf,7= 8,69 7,08 dubletas H-4 Jis = 2,35 I multipletas -
VBŠ-70 3,74 5,10 1 6,81 dubletas H-6 7.28-7,66
X;=3 -Br. X,=X-=H. singletas singletas J6?= 8,45 6,93 dubletas H-4 multipletas
Y=R-H I
Lentelė (tęsinys)
Preparato struktūros formulė PMR - spektru duomenys(sausame DMS0-D6),m.d.
-och3 -ch2 Aromatinio benzolo žiedo protonai 4,6,7 padėtyse Aromatinio žiedo protonai -CHg
VBŠ-69 X.-,=4 -Br, Χ,=Χ;=Η, Y=R-H 3.73 singletas 5,06 singletas 6.81 dubletas 11-6 R?= 8,45 7.07 dubletas H-4 J«, = 2,35 7.40 dubletas H-7 J76= 8,45 7,54-7,79 multipletas
VBŠ-123 X;=2-I. X; = X-, = H, Y=R-H 3,74 singletas 5.06 singletas 6.81 dubletas H-6 2,35 Js?= 8,69 7,04 dubletas H-4 Jas =2,35 7,11-7,99 multipletas
VBŠ-124 X'=3 -I, X;=X,=H, Y=R-H 3.74 singletas 5.06 singletas 6.81 dubletas H-6 J«= 2,35 Λτ= 8.69 7,04 dubletas H-4 J4i6 = 2,11 7,11-7.79 multipletas
VBŠ-125 X-,=4 -I. χ.=χ, = Η, Y=R-H 3,73 singletas 5,05 singletas 6.80 dubletas H-6 J„= 2,35 J67= 8,69 7,03 dubletas H-4 Jas = 2,35 7,23-7,78 multipletas
VBŠ-62 X;=2-Cl, X;= H, X,=4-CI Y=R-H 3,74 singletas 5,13 singletas 6,81 dubletas H-6 Jw= 2,58 Jit-= 8,69 7,04 dubletas H-4 Jas = 2,58 7,29 dubletas H-7 J76= 8,69 7,40-7,69
VBŠ-107 X; = H, X; = 3-C1, X;=4-C1 Y=R-H 3,75 singletas 5,10 singletas 6,81 dubletas H-6 J„= 2,11 J67= 8,69 7,04 dubletas H-4 1.6=2,35 7,28 dubletas H-7 J76= 8,69 7.38-7,71 multipletas i
VBŠ-101 3.74 5,05 6,80 dubletas H-6 7,17-7,22 2.33
X;=2-CH-„ X; = X, = H. Y=R-H singletas singletas JM= 2,35 J67= 8,69 7.06 dubletas H-4 Jas = 2,35 7,28 dubletas H-7 J 76= 8.69 multipletas 7,36-7.99 multipletas 1
Lentelė, (tęsinys)
Preparato struktūro s formulė PMR - spektrų duomenys(sausame DMSO-D6).m.d.
och3 -ch2 Aromatinio benzolo žiedo protonai 4,6,7 padėtyse [ Aromati- nio žiedo protonai -CH3
VBŠ-58 3,74 5,03 6,79 dubletas H-6 7,05-7,62 2,36
X:=3-CH-„ X,=X-,=H. Y=R-H singletas singletas Jw= 2,35 Jft7= 8,69 7,02 dubletas H-4 J4(, = 2,11 multipletas singletas m-CH.i
VBŠ-82 3,74 5.0 6,76 dubletas H-6 7.13-7,47 2.29
X.-, = 4 - CH-,. Xi = X- = H. Y=R-H singletas singletas Jw= 2,35 J6;= 8,45 7,03 dubletas H-4 J46 = 2,35 multipletas singletas p-CH-,
VBŠ-126 3,74 4,99 6,79 dubletas H-6 7,04 2,26
X; = 3 - CH-,. X.,=5 - CH.-.. Y=R-H singletas singletas J6;= 8,45 6,94 dubletas H-4 J46 = 2.35 7,4S dubletas H-7 J7(,= 8,45 singletas singletas 5-CH;
VBŠ-127 3,75 4,97 6,76 dubletas H-6 6.87 2,27
Xi=2-ch;. X; = 4-CH,. X?=6-CH; Y=R-H singletas singletas Jw= 2.35 J67= 8,69 7,10 dubletas H-4 J46 = 2,35 7,30dubletas H-7 J 76= 8,69 singletas singletas ο-CH-, Į 2,23 singletas p-CH-,
VBŠ-163 3,76 5,09 7.03-7.46 7,03-7,46
X,=X; = X-. =H. Y=H R=C6H, singletas singletas multipletas multipletas
VBŠ-164 3.78 5,31(-CH- 6.9-7.79 6.9-7,79 a-CH;
X,=X; = X-. =H. Y=H R=CH-, singletas ) kvadruple tas Ji: =5, 05 multipletas multipletas 1.56 J= 8,34 2.25
VBŠ-166 3.75 J-,=6,34 6.7-7,6 6,7-7,6 singletas
Xl=X; = X, =H Y=CH-, R = H į singletas 5,52 singletas multipletas multipletas 6 - CH-,
Lentelė, (tęsinys)
PMR - spektrų duomenys(sausame DMSO-D6),m.d-
Preparato struktūros formulė -OCH; -CH; Aromatinio benzolo žiedo protonai 4,6,7 padėtyse Aromatinio žiedo protonai -CH.
VBŠ-322 3,73 4,98 6,80 Dubletas H- 6,71-6,80 3 -
X2 —3 -OCH;,, singletas 6 CH;O
X;=4-0CH-„ ^-2,11 Hz -3,75
X,=Y = R = H J67-8.7 4'-
7,05- dubletas H- CH;O
6 J4s=2,58 7,31-dubletas H-7 -3,76
VBŠ-310 3,73 4,97 J?6-8,69 6,65-7,32
X2.;=3 -OCH2O- 4, singletas singletas multipletas
X, = Y = R=H (benzilo) 7,27 dubletas H-7 J?o=9
ir 6,01 6,75 dubletas H-6
singletas Jb4=2,5
(metilendioksi Jb7 = 9
) 6,95 -dubletas-H-
VBŠ-165 3,73 4 6,50-7,42
X:.;=3 -0(CH,),0-4, singletas 4,94-singletas J64=2,5 multipletas
X,=Y=R=H 3,56- multipletas 6,50-7,42
VBŠ-312 -C‘H- 1,36-dubletas 2,65-2,88- multipletas multipletas
-CH2-
Xz-,=3-0(CH, )-,0-4 3,74 6,48-7,40
X, = Y=R=H singletas 4,96 singletas multipletas
......2,60-2,90- 6,48-7,40
VBŠ-244 multipletas multipletas
CH;-
X, ;=3-CH,CHO-4, 1 3,73 multipletas 6,47-7,38
CH; singletas 4,98 multipletas
X,=Y=R=H singletas
CH2- 6,47-7,38 multipletas
Lentelė. Infraraudonojo diapazono virpesių spektrų duomenys
Preparato šifras IR- virpesių spektro duomenys v , cm'1
VBŠ-57 (N-H) 3319, (CH,) 2959, (CH.) 2850, (C=O) 1712. (-O-) 1263. 1090, ( C- F ) 1047
VBŠ-67 (N-H) 3320, (CH,) 2961, (CH;) 2851, (C=O) 1713, (-O-) 1264 1092, (C - F ) 1038
VBŠ-14 (N-H) 3332, (CH,)2958, (CH:) 2850, (C=O) 1711, (-O-) 1262, 1089, (C-F) 1025
VBŠ-39 (N-H) 3316, (CH-,) 2962, (CH;) 2850, (C=O) 1714. (-O-) 1267, 1093, (C-Cl)482
VBŠ-13 (N-H) 3324, (CH-,) 2963, (CH.) 2850, (C=O) 1712. (-O-) 1266, 1094, (C-<21)480
VBŠ-61 (N-H) 3321, (CH;) 2961, (CH.) 2850, (C=O) 1712. (-O-) 1263, 1090. (C-Cl) 1047
VBŠ-102 (N-H) 3320, (CH-,) 2960, (CH;) 2850, (C=O) 1715. (-O-) 1263, 1089, (C-Br ) 583
VBŠ-70 (N-H) 3318, (CH,) 2962, (CH.) 2850, (C=O) 1714. (-O-) 1262, 1091, (C-Br)536
VBŠ-69 (N-H) 3319, (CH;) 2961, (CH-) 2852, (C=O) 1712, (-O-) 1263, 1090, (C-Br)540
VBŠ-123 (N-H) 3322, (CH;) 2963, (CH.) 2851, (C=O) 1710. (-O-) 1264, 1089, (C -1) 598
VBŠ-124 (N-H) 3320, (CH,) 2962, (CH;) 2851, (C=O) 1711. (-O-) 1262, 1093, (C -1) 602
VBŠ-125 (N-H) 3321, (CH-,) 2960, (CH.) 2850. (C=O) 1713. (-O-) 1261, 1090, (C-I) 575 1
VBŠ-62 (N-H) 3326, (CH.-,) 2963, (CH2) 2849, (C=O) 1712. (-O-) 1263, 1091, (C - Cl) 763, 772
VBŠ-107 (N-H) 3326, (CH,,)2962, (CH,) 2850, (C=O) 1713. (-O-) 1260, 1093, (C - Cl) 762, 770
VBŠ-101 (N-H) 3323, (CH,) 2959. (CH;) 2848, (C=O) 1715. (-O-) 1262, 1092
VBŠ-58 (N-H) 3322. (CFI,) 2963, (CHj 2850, (C=O) 1710. (-O-) 1261, 1090
Lentelė, (tęsinys)
Preparato šifras IR- virpesių spektro duomenys v , cm'1
VBŠ-82 (N-H) 3320, (CH?) 2961, (CH;) 2849, (C=O) 1712,5, (-O-) 1262, 1091
VBŠ-126 (N-H) 3306, (CH-,) 2962. (CH:) 2850, (C=O) 1711, (-O-) 1263, 1092
VBŠ-127 (N-H) 3380, (CH?) 2958, (CH:) 2849, (C=O) 1714, (-O-) 1261, 1090
VBŠ-163 (N-H) 3351, (CH-,) 2960, (CH:) 2850, (C=O) 1705, (-O-) 1263, 1090
VBŠ-164 (N-H) 3332, (CH-,) 2961, (CH-) 2850, (C=O) 1712, (-O-) 1259, 1088.
VBŠ-166 (N-H) 3360, (CH,) 2960, (CH;) 2850, (C=O) 1708, (-O-) 1262, 1091.
VBŠ-322 (N-H) 3302, (CH,) 2925, (CH;) 2840, (C=O) 1718, (-O-) 1265, 1096.
VBŠ-310 (N-H) 3370, (CH-,) 2956, (CH·.) 2850, (C=O) 1708, (-O-) 1250, 1093.
VOŠ-165 (N-H) 3324, (CH?) 2956, (CH;) 2840, (C=O) 1703. (-O-) 1252, 1086
VBŠ-312 (N-H) 3321, (CH-,) 2940, (CH:) 2850. (C=O) 1704, (-O-) 1260, 1086.
VBŠ-244 (N-H) 3326, (CH-,) 2958, (CH;) 2846 (C=O) 1713, (-O-) 1264, 1089.
*Spektrai užrašyti infraraudonojo diapazono spektrofotometru Specord 75 IR (CarI Ceis Jena, Vokietija ‘ II. BIOLOGINIAI TYRIMAI
Siūlomų junginių toksiškumas baltosioms žiurkėms, sveriančioms 50-100 g, buvo tiriamas pagal standartinę metodiką / Litchfield J. T., Wilsoxom F.J., Fharmacol. Exp. Therap. 1949, 96, p. 99-113 / Įvedant įvairias tiriamos medžiagos dozes baltosioms žiurkėms į skrandį. Vandeninės preparatų suspensijos buvo įvedamos individualiai, peroraliai, dozuojant 4000 mg/kg gyvo svorio. Gyvūnų būklė buvo stebima savaitę laiko.
Nurodyta siūlomų preparatų dozė nesukėlė bandomųjų žiurkių žuvimo. Nebuvo pastebimų nukrypimų nuo normalios gyvūnų būklės, jie liko judrūs, gerai ėdė pašarą.
Gauti duomenys rodo, kad nauji junginiai, pasižymi labai žemu toksiškumu ir 4000 mg/kg dozėje (peroraliai) nesukelia žymesnių nukrypimų nuo fiziologinės normos.
Toksiškumo tyrimų rezultatai pateikiami 5 lentelėje.
Naujų junginių antihelmintinis aktyvumas buvo ištirtas su žiurkėmis, vištomis ir avimis. Antihelmintinio aktyvumo tyrimams 50-60 g svorio baltosios žiurkės buvo eksperimentiškai užkrėstos helmintų Nippostrongylus braziliensis lervomis, po 2000 vnt. kiekvienai (individualiai). Po 7 dienų užkrėstoms parazitais žiurkėms peroraliai įvesdavo tiriamųjų junginių vandenines suspensijas,stabilizuotas emulgatoriumi Twin-80, dozuojant po 500 mg/kg individualiai. Po 5 dienų gyvūnai buvo užmušti, o junginių efektyvumas įvertintas, lyginant likusių helmintų skaičių kontroliniuose ir bandomuosiuose gyvūnuose.
Bandymų su žiurkėmis rezultatai pateikti 6 lentelėje, iš kurios matyti, kad siūlomi junginiai turėjo antihelmintinį aktyvumą, nuo 35,8 iki 100% , esant dozei 500 mg/kg gyvo svorio.
Antihelmintinis siūlomų junginių aktyvumas tirtas taip pat su viščiukais, eksperimentiškai apkrėstais helmintais Ascaridia gaili.
Invazinių askaridžių (Ascaridia gaili) kiaušinėlių kultūra gauta pagal
P.T. Tverdochlebovo (1965) metodiką/'’MaTepuanbi κ HayuHon κοΗφερεΗΐιωι
BcecoK)3Horo očmecTBa re;ib\iHHTO.iorc>B M.,1965,n.l,c.206-210.) Kiekvienas eksperimentinis viščiukas gavo po 200 vnt. invazinių askaridžių kiaušinėlių. Helmintams pasiekus lytinio subrendimo stadiją (nustatomą pagal koprologinius tyrimus), bandomiesiems viščiukams įvesdavo individualiai per zondą į skilvį tiriamuosius junginius po 100 mg vienkartinę dozę 1 kg svorio. Po junginių įvedimo eksperimentinius viščiukus laikė po vieną atskirame narvelyje, jų ekskrementus surinkdavo ir perplaudavo ant tinklo vandeniu, tokiu būdu atskiriant žuvusius parazitus ir juos suskaičiuojant.
Bandomuosius paukščius užmušdavo praėjus 7 dienoms nuo tiriamųjų preparatų jvedimmo ir atlikdavo helmintologinį jų žarnų skrodimą. Antihelmintinių junginių aktyvumą nustatydavo lygindami žuvusių helmintų, išsiskyrusių po preparato davimo, skaičių su helmintų, rastų atlikus helmintologinį skrodimą, skaičiumi.
Duomenys pateikti 7 lentelėje, rodo, kad siūlomi nauji junginiai yra aktyvūs prieš askaridžių invaziją viščiukams. Pažymėtina, kad šie preparatai parodė aukštą intens-efektyvumą vištų askaridiozės atveju, naudojant dozę 100 mg / kg. tuo tarpu, kai žinomas prototipas -mebendazolas- aukštu aktyvumu nepasižymi. Antihelmintinį siūlomų junginių aktyvumą tyrė taip pat ir ant ėriukų, spontaniškai užsikrėtusių skrandžio-žarnyno strongiliatais (Strongylata'). Ėriukų, užsikrėtusių skrandžiožarnyno trakto strongiliatais atrinkimą atliko avininkystės fermoje, pasižyminčioje aukštu strongiliatinės invazijos ekstensyvumu, pasinaudojant diagnostinių helmintoovoskopinių tyrimų rezultatais. Užkrėstus ėriukus laikė atskiruose narvuose. Preparatus įvesdavo individualiai, peroraliai 20 mg/kg gyvo svorio dozėje, vandeninės suspensijos pavidalu. Po jų įvedimo sekdavo gyvulių būklę. Antihelmintinio aktyvumo nustatymui, praėjus 7 ir 10 dienų po preparatų įvedimo, atlikdavo helmintoovoskopinius tyrimus.
Naujų junginių aktyvumo tyrimus atliko ir su paršeliais, užsikrėtusiais askaridėmis ( Ascaris suum). Paršelius eksperimentui parinko kiaulių firmoje su aukštu askaridozinės invazijos ekstens-efektyvumu. Tuo tikslu buvo atlikti helmintoovoskopinės diagnostikos tyrimai. Parinkti 2.5-3.5 mėn. amžiaus paršeliai, spontaniškai užsikrėtę askaridėmis buvo atskirti ir laikomi specialiai įrengtame vivariume, narveliuose po vieną. Tiriamuosius preparatus įvesdavo individualiai peroraliai dozėmis po 5; 25 arba 50 mg/kg gyvulio masės ir po jų įvedimo kasdien tyrinėjo fekalijas ir skaičiavo išsiskyrusias žuvusias askarides.
Po tiriamųjų preparatų įvedimo nebuvo pastebėta jokių nukrypimų nuo fiziologinės normos. Gyvuliai gerai ėdė pašarą ir gėrė vandenį.
Atlikti tyrimai rodo, kad 5-arilaIkiloksibenzimidazol-2-il-karbamino rūgščių metilo esteriai - yra netoksiški preparatai, turintys aukštą antihelmintinį aktyvumą. Šios grupės naujų junginių tyrimai pateikti žemiau 5-10 lentelėse.
Lentelė. (I) Formulės junginių toksiškumo tyrimų rezultatai
Eil. Nr. Preparato šifras Toksiškumas baltosioms žiurkėms
Dozė mg/kg Gyvūnų žuvimas
1 VBŠ-57 4000 0
2 VBŠ-67 4000 0
n J VBŠ-14 4000 0
4 VBŠ-39 4000 0
5 VBŠ-13 4000 0
6 VBŠ-61 4000 0
7 VBŠ-102 4000 0
8 VBŠ-70 4000 0
9 VBŠ-69 4000 0
10 VBŠ-123 4000 0
11 VBŠ-124 4000 0
12 VBŠ-125 4000 0
13 VBŠ-62 4000 0
14 VBŠ-107 4000 0
15 VBŠ-101 4000 0
16 VBŠ-58 4000 0
17 VBŠ-82 4000 o !
18 VBŠ-126 4000 0 !
19 VBŠ-127 4000 0 i
20 VBŠ-163 4000 o !
21 VBŠ-164 4000 0
22 VBŠ-166 4000 0
23 VBŠ-322 4000 0
24 VBŠ-310 4000 0
25 VBŠ-165 4000 0 1
26 VBŠ-312 4000 0 1
27 VBŠ-244 4000 0 i Į i
Lentelė. (I) Formulės junginių antihelmintinio aktyvumo tyrimų rezultatai su žiurkėmis, užkrėstomis Nippostrongylus brasiliensis
Antihelmintinio aktyvumo prieš bandymų rezultatų ant eksperimentui užkrėstų žiurkių (dozė 500 mg/kg gyvo svorio) duomenys
Ei.Nr. X! X2 Χ3 R Y Preparato šifras Intensyvumo efektyvumas.%
1 2-F H H H H VBŠ-57 97,65
2 H 3-F H H H VBŠ-67 90,0
3 H H 4-F H H VBŠ-14 53
4 2-C1 H H H H VBŠ-39 84,7
5 H 3-C1 H H H VBŠ-13 87,7
6 H H 4-C1 H H VBŠ-61 50
7 2-Br H H H H VBŠ102 74,6
8 H 3-Br H H H VBŠ-70 57.65
9 H H 4-Br H H VBŠ-69 77.6
10 2-1 H H H H VBŠ-123 55.9
11 H 3-1 H H H VBŠ-124 90.8
12 H H 4-1 H H VBŠ-125 69,6
13 2-C1 H 4-C1 H H VBŠ-62 64.7
14 H 3-C1 4-C1 H H VBŠ-107 96.6
15 2-CH3 H H H H VBŠ-101 100
16 H 3-CHs H H H VBŠ-58 95,7
17 H H 4-CHa H H VBŠ-82 95.0
18 3-CH3 H 5-CH3 H H VBŠ-126 75,8
19 2-CH3 4-CH5 6-CH3 H H VBŠ-127 100
20 H H H c6h5 H VBŠ-163 59.3
21 H H H ch3 H VBŠ-164 72.6
22 H H H H ch3 VBŠ-166 95.5
23 3-OCHj 4-OCH3 H H H VBŠ-322 93.2
24 3-OCH2O-4 H H H VBŠ-310 89.0
25 3-OCH2CH2O-4 H H H VBŠ-165 99.8
26 3-O(CH2)30-4 H H H VBŠ-312 81.7
27 3-CH2-CHO-4 H H H VBŠ-244 98.3
1 ch3
Lentelė. (I) Formulės junginių antihelmintinio aktyvumo tyrimų rezultatai su eksDerimentiškai užkrėstais viščiukais ( naudota dozė -
Eil. Nr. X. X2 Χ3 R Y Preparato šifras 1E,%
1 2-F H H H H VBŠ-57 100
2 H 3-F H H H VBŠ-67 100
n J H H 4-F H H VBŠ-14 95,9
4 2-C1 H H H H VBŠ-39 75,7
5 H 3-C1 H H H VBŠ-13 96
6 H H 4-C1 H H VBŠ-61 64
7 2-Br H H H H \zBŠ-102 97,8
8 H 3-Br H H H VBŠ-70 76,7
9 H H 4-Br H H VBŠ-69 80
10 2-1 H H H H VBŠ-123 74,4
11 H 3-1 H H H VBŠ-124 100
12 H H 4-1 H H VBŠ-125 100
13 2-C1 H 4-C1 H H VBŠ-62 53,7
14 H 3-C1 4-C1 H H VBŠ-107 95,3
15 2-CH3 H H H H VBŠ-101 94
16 H 3-CHj H H H VBŠ-58 100
17 H H 4-CH3 H H VBŠ-82 90,2
18 H 3-CH; 5-CH3 H H VBŠ-126 96,7
19 2-CH3 4-CH3 6-CH3 H H VBŠ-127 97,6
20 H H H c6h5 H VBŠ-163 52
21 H H H ch3 H VBŠ-164 43
22 H H H H ch3 VBŠ-166 53,3
23 H 3-OCH3 4-OCH3 H H VBŠ-322 97,9
24 H 3-OCH2- -CH2O-4 H H VBŠ-165 100
25 H 3-O(CH2)2- -CH2O-4 H H VBŠ-312 80,3
26 H 3-CH2- -CH(CH-,)O-4 H H VBŠ-244 100
Lentelė. I Formulės junginių antihelmintinio aktyvumo tyrimai su spontaniškai užkrėstais skerstinais paršeliais
Preparatų išbandymas su spontaniškai užkrėstais skerstinais paršeliais
Eil. Nr. X. X2 x3 Preparato šifras Dozė mg/kg Intensyvumo efektyvumas,%
1 H 4-F H VBŠ-14 50 100
2 H 3-C1 H VBŠ-13 50 100
o J H 4-Br H VBŠ-69 50 100
4 H 4-CH3 H VBŠ-82 50 100
5 2-Br H H VBŠ-102 50 100
Lentelė. I Formulės junginių Įvertinimas pagal helmintoovoskopinių tyrimų duomenis su spontaniškai užkrėstais skerstinais paršeliais, užkrėstais askaridėmis,
Eil. Nr. Preparato šifras Dozė mg/kg Askaridžių kiaušinėlių kiekis 1 g fekalijų Intensyvumo efektyvumas, %
Iki preparato Įvedimo Laikas, praėjęs po preparato įvedimo( paromis)
4 5 6 11
1 VBŠ -14 25 31 -> J 9 10 0 100
2 VBŠ-13 25 271 12 31 28 2 99,3
J VBŠ.-69 10 1 0 0 0 0 100
4 VBŠ.-82 5 1 0 0 0 0 100
5 VBŠ.-102 25 6 4 3 3 0 100
Lentelė. Naujų preparatų toksiškumo palyginimas su prototipu IV (mebendazolu)
Preparatas Dozė mg/kg Efektyvumas vištų askaridozės atveju,% Toksiškumas LDsi,, mg'kg
Mebendazolas 1000 81,9 1280
(IV) (prototipas)
Nauji preparatai 100 43-100 >4000
Lentelėje pateikti duomenys rodo, kad siūloma naujų preparatų grupė turi mažesnį toksiškumą ir aukštesni efektyvumą.

Claims (3)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. 5-Pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, bendros struktūrinės (I) formulės:
    R žymi vandenili, metilą, -CftH.ų
    Y žymi vandenilį, metilą;
    Xi. X2, Χ3 nepriklausomai vienas nuo kito gali būti vandenilis; 0-, m-, p- padėtyse esantys halogenas, metilas, ar metoksi- pakaitas;
    taip pat Xb X2, Χ3 gali kartu sudaryti alkilendioksiciklinį C1-C3 žiedą.
  2. 2. 5-Pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai pagal 1 punktą, skirti naudoti medicinoje ir veterinarijoje kaip antihelmintikai.
  3. 3. 5-Pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai pagal 1 ir 2 punktus, besiskiriantys tuo, kad nesukelia nukrypimų nuo fiziologinės normos dozėse iki 4000 mg/kg
LT98-200A 1998-12-29 1998-12-29 5-pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą LT4726B (lt)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LT98-200A LT4726B (lt) 1998-12-29 1998-12-29 5-pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LT98-200A LT4726B (lt) 1998-12-29 1998-12-29 5-pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT98200A LT98200A (lt) 2000-07-25
LT4726B true LT4726B (lt) 2000-11-27

Family

ID=19722043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT98-200A LT4726B (lt) 1998-12-29 1998-12-29 5-pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą

Country Status (1)

Country Link
LT (1) LT4726B (lt)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8188078B2 (en) * 2007-10-19 2012-05-29 Sanofi-Aventis 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole derivatives, method for preparing same, application thereof as drugs, pharmaceutical compositions and novel use in particular as C-MET inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU660683A1 (ru) 1973-11-28 1979-05-05 Всесоюзный Ордена Трудового Красного Знамени Институт Гельминтологии Им. К.И.Скрябина Антигельминтное средство

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU660683A1 (ru) 1973-11-28 1979-05-05 Всесоюзный Ордена Трудового Красного Знамени Институт Гельминтологии Им. К.И.Скрябина Антигельминтное средство

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LACEY E, GILL JH.: "Biochemistry of benzimidazole resistance.", ACTA TROP., 1994, pages 245 - 262, XP023658016, DOI: doi:10.1016/0001-706X(94)90066-3
N.V. DEMIDOV: "Antigelmintiki b beterinarii"", pages: 289 - 296

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8188078B2 (en) * 2007-10-19 2012-05-29 Sanofi-Aventis 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole derivatives, method for preparing same, application thereof as drugs, pharmaceutical compositions and novel use in particular as C-MET inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
LT98200A (lt) 2000-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4089975A (en) Method of controlling manure-breeding insects
JPS6033823B2 (ja) サリチルアニリド誘導体及びその製造方法
Crouse et al. Polyfluoro 1, 3-diketones as systemic insecticides
LT4726B (lt) 5-pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą
DE3523705A1 (de) Arzneimittel und deren verwendung
RU2365591C2 (ru) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ И СОДЕРЖАЩЕЕ 2-МЕТИЛТИО-5-МЕТИЛ-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7(3Н)-ОН
SU1750419A3 (ru) Способ получени производных 4-замещенных бензамидов
DE2500802C2 (de) Gemische aus Salzen der &amp;alpha;-N-Acetyl-L-asparagyl-L-glutaminsäure und der &amp;beta;-N-Acetyl-L-asparagyl-L-glutaminsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Gemische enthaltende Arzneimittel
RU2370484C1 (ru) Антигельминтное средство на основе n-(3-хлор-4-метилфенил)-3,5-дибромсалициламида
DE2645865A1 (de) 5-methoxy-6-halogentryptamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2329745A1 (de) Therapeutisches mittel und verwendung desselben
SU1715357A1 (ru) Способ лечени фасциолеза и мониезиоза овец
SU697500A1 (ru) Салициланилиды, обладающие антигельминтной активностью
SU1687586A1 (ru) 2-/(7-Бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино/-5-хлор-N-(4-хлорфенил)бензамид, обладающий активностью против нематод желудочно-кишечного тракта
EP0324988B1 (de) 4-Chlor-3-sulfamoyl-benzoesäure-hydrazide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate und Verwendung der neuen Verbindungen zur Herstellung von diuretischen und salzentziehend wirkenden Arzneimittelpräparaten
RU2758054C1 (ru) Антинематодозная композиция для ветеринарии и способ ее получения
DD205892A5 (de) Verfahren zur herstellung von in kontrastmitteln verwendbaren brom-verbindungen
DE2221866A1 (de) Substituierte Anilinobenzoxazole zur prophylaktischen Anwendung gegen die Marek-Krankheit
SU1098228A1 (ru) Бисульфитное производное (1-фенил-2-метилиндено /1,2- @ / пиррол-4-онил-3)глиоксал обладающее противовирусной активностью
RU2789687C1 (ru) 2-([{ 4-Нитрофенил} имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-дион, способ его получения, анальгезирующее и противовоспалительное средство на его основе
RU2786805C1 (ru) Применение метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилата в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью
RU2783158C2 (ru) Замещенные гидразиды 2-диарилметиленгидразоно-5,5-диметил-4-оксогексановых кислот, обладающие противовоспалительной активностью
RU2802022C1 (ru) Фармацевтическая композиция для ветеринарии и медицины, обладающая противопаразитарной эффективностью
RU2039739C1 (ru) Замещенные фениламиды -3-(4`-оксо- 4н-1`-бензопиранил-3`)-пропен -2-карбоновой кислоты, обладающие антиаллергической активностью
RU2131247C1 (ru) Фармацевтическая композиция и производные l-аминокислот, обладающие гепатопротекторным действием

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20001229