[go: up one dir, main page]

LT4491B - 1,4-dihidro-1,4-diokso-1h-naftaleno triciklinių darinių panaudojimas, naujų junginių gavimas ir jų taikymas vaistų gamyboje - Google Patents

1,4-dihidro-1,4-diokso-1h-naftaleno triciklinių darinių panaudojimas, naujų junginių gavimas ir jų taikymas vaistų gamyboje Download PDF

Info

Publication number
LT4491B
LT4491B LT98-085A LT98085A LT4491B LT 4491 B LT4491 B LT 4491B LT 98085 A LT98085 A LT 98085A LT 4491 B LT4491 B LT 4491B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
dihydro
dioxo
thiazole
naphtho
novel compound
Prior art date
Application number
LT98-085A
Other languages
English (en)
Other versions
LT98085A (lt
Inventor
Odile Boutherin-Falson
Stephanie Desquand-Billiald
Anita Favrou
Michel Finet
Olivier Tembo
Jean-Luc Torregrosa
Sylvie Yannic-Arnoult
Florence Domagala-Le-Marquer
Original Assignee
Laboratoire Innothera, Societe Anonyme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire Innothera, Societe Anonyme filed Critical Laboratoire Innothera, Societe Anonyme
Publication of LT98085A publication Critical patent/LT98085A/lt
Publication of LT4491B publication Critical patent/LT4491B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C07C225/26—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings
    • C07C225/30—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings of condensed quinone ring systems formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/24—Quinones containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/84—Naphthothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Šis išradimas apima triciklinių darinių ir jų farmaciškai priimtinų druskų panaudojimą gamyboje vaistų, skirtų gydyti susirgimus, susietus su venų pakitimu ir/arba uždegiminiu patinimu, bei šių naujų junginių gavimą. Tiksliau, jis apima 1,4-dihidro-1,4-diokso-1 H-naftaleno triciklinius darinius.
padėtyje pakeisti 1H-nafto[2,3-d]imidazol-4,9-dionai yra aprašyti F. I. Carroll irJ.T. Blackwell, J. Heterocycl. Chem., 6(6), 909-916, 1969. Priedo, G.A Efimova ir L. S. Efros žurnale Zh. Org. Khim., 3(1), 162-168, 1967, aprašo 1,2dimetil-1H-naft[2,3-d]imidazol-4,9-dionų sintezę. Galiausiai, J. R. E.Hoover ir
A. R. Day žurnale J. Am. Chem. Soc., 76, 4148-4152, 1954, aprašo 1Hnaftoimidazol-4,9-diono gavimą iš 2,3-dichlor-1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleno.
Ahmed S. Hammam ir Osman Abdel-Magid savo straipsnyje žurnale J. Prakt. Chem., 319(2), 254-258, 1977, aprašo 2-amido-3-ch!or-1,4-dihidro-1,4dioksanaftaleno sintezę iš 2,3-dichlor-1,4-dihidro-1,4-dioksanaftaleno, junginį kuris kuris gali būti panaudotas kaip tarpinis junginys toliau sintezuojant nafto[2,3-d]oksazol-4,9-dionus, kurie gali būti pasirinktinai pakeisti 2 padėtyje. US patente Nr. 3039925, išleistame 1962 m. liepos mėn. 19 d. ir DE patentinėje paraiškoje, išradėjų Gerhard Domagk, Kari W. Schellhammer, Siegfried Peterson ir Hans B. Koenig, paduotoje 1967m. balandžio mėn. 24 d. paliečiama2-met;l-nafto[2,3-d]oksazol-4,9-dicno sintezė, įvykdyta P. Ochv/at (Berichte, 56. 1926 (1923)).
Išradėjo S. Hirdyuki JP patente Nr. 61-251657, o taip pat 4. S. Hammam ir
B. E. Bayoumy straipsnyje žurnale Collect. Czech. Chem. Commun., 50(1), 7179, 1985 ir A. P. Katritzky ir W. Q. Fan straipsnyje žurnale J. Heterocyclic Chem., 25, 901-906, 1988, aprašyta nafto[2,3-d]tiazol-4,9-dionų sintezė.
Pagal šj išradimą tricikliniai dariniai ir jų farmaciškai priimtinos druskos turi bendrą formulę
kurioje:
A yra arba sieros atomas, deguonies atomas, arba R3N radikalas, kuriame R3 yra vandenilio atomas, C1-C5 alkilo radikalas, arba pasirinktinai pakeistas aromatinis žiedas, arba pasirinktinai pakeistas heteroaromatinis žiedas.
Ri yra arba C1-C5 alkilo radikalas, arba R4NH radikalas, kuriame R4 yra vandenilio atomas, C1-C5 alkilo radikalas, arba pasirinktinai pakeistas aromatinis žiedas, arba pairinktinai pakeistas heteroaromatinis žiedas, arba aromatinis žiedas, kuris gali būti pasirinktinai pakeistas viena arba daugiau akceptorinių arba donorinių grupių, arba heteroaromatinis žiedas, turintis vieną arba daugiau heteroatomų, kurie gali būti pasirinktinai pakeisti akceptorinėmis arba donorinėmis grupėmis.
R2 yra vandenilio atomas, halogeno atomas, C1-C5 alkilo radikalas, deguonies atomas, kuris gali būti pasirinktinai pakeistas C1-C5 alkilo radikalu, arba NR5R5· radikalas, kuriame R5 ir R5', nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilio atomas, deguonies atomas arba vienvalentis CrC5 organinis radikalas.
Išradime terminas “akceptorinė arba donorinė grupė” reiškia kaip C1-C5 alkilo radikalą, halogeno atomą, arba deguonies atomą, kuris‘gali būti' pasirinktinai pakeistas C1-C5 alkilo radikalu, arba NR6R6·, kuriame Rs ir Rg·, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilio atomas, deguonies atomas, arba vienvalentis C1-C5 organinis radikalas.
Išradimas taip pat apima šiuos naujus junginius:
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-1,2-dimetil-1 H-nafto[2,3-d]imidazolo sulfatą,
- 4,9-dihidro-4I9-diokso-2-(2-fluorfenil)-1H-nafto[2,3-d]imidazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-fluorfenil)-1H-nafto[2,3-d]oksazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3-fluorfenil)-1H-nafto[2,3-d]oksazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(4-fluorfenil)-1H-nafto[2,3-d]oksazolą, -4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-metilfenil)-1H-nafto[2,3-d]oksazolą,
- 4,9-dihidro-4J9-diokso-2-(3-metilfenil)-1H-nafto[2I3-d]oksazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(4-metilfenil)-1 H-nafto[2,3-d]oksazolą,
- 2-(2-chlorfenil)-4,9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3-d]oksazolą,
- 2-(4-chlorfenil)-4,9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3-d]oksazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-tienil)-nafto[2,3-d]oksazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-fluorfenil)-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3-fluorfenil)-nafto[2,3-d]tiazolą)
- 4,9-dihidro-4I9-diokso-2-(4-fluorfenil)-nafto[2,3-d]tiazolą1
- 2-(2,4-difluorfenil)'4,9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3-piridil)-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(4-piridil)-nafto[2,3-d]tiazolo sulfatą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3-furil)-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 2-(5-chlorfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-tienil)-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3-tienil)-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-fenilamino-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-8-metoksi-2-fenil-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,S-dihidro-4(9-diokso-5-metoksi-2-fenil-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-7-metoksi-2-fenil-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-metoksi-2-fenil-nafto[2,3-d]tiazolą)
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-8-hidroksi-2-fenil-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(1 -pirolil)-nafto [2,3-d]tiazolą,
- 2-(5-bromfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-diokso-nafto[213-d]tia-zolą1
- 2-(4,5-dibromfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 2-(3-bromfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 2-(4-bromfuran-2-il)-4I9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(5-nitrofuran-2-il)-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 2-(5-aminofuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 2-(5-acetamidofuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(5-hidroksimetilfuran-2-il)-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 2-(5-acetoksimetilfuran-2-il)-4I9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(5-metil-2-furil)nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-2-(4,5-dimetil-2-furil)-4,9-diokso-nafto[2,3-d]tiazolą
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(5-fenil-2-oksazolil)nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4I9-dihidro-4I9-diokso-2-(2-tiazolil)nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(2-furil)nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(2-furil)nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4)9-diokso-6-fluor-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-fenilnafto[213-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(5-metil-2-furil)nafto[2I3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4I9-diokso-7-fluor-2-(5-metil-2-furil)nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(4-fluorfenil)nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(4-fluorfenil)nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(4-metilfenil)nafto[2,3-d]tiazolą1
- 4,9-dihidro-4l9-diokso-7-fluor-2-(4-metilfenil)nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-5-fluor-2-(2-furil)nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-8-fluor-2-(2-furil)nafto[2,3-d]tiazoląl
- 6-chlor-4,9-dihidro-419-diDkso-2-(2-fLiril)nafto[2,3-d]tiazolą,
- 7-chlor-4,9-dihidro-419-diokso-2-(2-furil)nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4)9-dih1dro-4,9-diokso-2-(2-furil)-5-metoksi-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-8-metoksi-nafto[2I3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidiO-4,9-diokso-2-(2-furil)-5-hidroksi-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 419-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-8-hidroksi-nafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4(9-diokso-2-(2-furil)-6-metoksi-nafto[2,3-d]tiazolą1
- 4I9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-7-metoksi-nafto[2,3-d]tiazolą,
-4,9-dihidro-4,9-diokso-2-furil-6-metiInafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-furil-7-metilnafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-metil-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolą,
-4,9-dihidro-4,9-diokso-7-metil-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-furil-5-metilnafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-furil-8-metilnafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4I9-diokso-5-metil-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolą,
- 4,9-dihidro-4,9-diokso-8-metil-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolą.
Išradimas taip pat apima šiuos tarpinius produktus:
-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metoksinaftaleną,
- 2,3-dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metoksinaftaleną,
- 2-amino-3-dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metoksinaftaleną,
- 2-amino-3-dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-8-metoksinaftaleną,
- 2,3-dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-6-fluornaftaleną,
- 2-amino-3-brom-6-fluor-1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleną,
- 2-amino-3-brom-7-fluor-1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleną,
- 2,3-dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-fluornaftaleną,
- 2-amino-3-brom-1,4-di hidro-1,4-diokso-5-fluornaftaleną,
- 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-8-fluornaftaleną,
- 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4-diokso-6-metilnaftaleną,
- 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4-diokso-7-metilnaftaleną,
- 2,3-dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metilnaftaleną,.
- 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokšo-5-metilnaftaleną,
- 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metilnaftaleną.
Išradimas 'taip pat apima triciklinių darinių ir jų farmaciškai priimtinų druskų, turinčių aukščiau pateiktą (I) formulę panaudojimą gamyboje vaistų, skirtų:
- gydyti funkcinį ir organinį venų nepakankamumą:
- gydyti pataloginius kraujavimus:
- gydyti migreną;
- gydyti dermatologinius ir širdies-kraujagyslių, kaulų ir sąna-rių uždegimus;
- gydyti šoko būsenas, susidedančias iš labai šokinėjančio kraujo . spaudimo, ypač sepsinį šoką.
Tiksliau, šio išradimo junginiai turi bendrą (I) formulę, pateikiamą žemiau:
kurioje:
A = -NH, -N-C6H5, -N-CH3i O, S, N;
f
R2 = H, -OCH3i -OH, -F, Cl, CH3.
Išradimas taip pat apima galimas pagaminti (I) formulės junginių druskas. Šios druskos apima mineralinių rūgščių prijungimo druskas su tokiomis mineralinėmis rūgštimis kaip vandenilio chlorido, vandenilio bromido, sieros rūgšties, fosforo rūgšties arba azoto rūgšties, ir organinių rūgščių prijungimo druskas su tokiomis rūgštimis kaip acto rūgštis, propiono rūgštis, oksalo rūgštis, citrinos rūgštis, maleino rūgštis, fumaro rūgštis, gintaro rūgštis ir vyno rūgštis.
Išradimas iliustruojamas šiais neapribojančiais pavyzdžiais.
Pavyzdžiai, pažymėti skaičiais atitinka naujus junginius, tuo tarpu pavyzdžiai, nurodyti raide, atitinka žinomus junginius.
Visuose pavyzdžiuose analizės pateiktos taip, kaip nurodyta žemiau:
-Lydymosi temperatūra: analizės atliekamos naudojant “Kofler’io stalelio” LEICA-REICHERT tipo WME modelio aparatą, ir jos nekoreguotos.
δ
- Plonasluoksnė chromatografija: plonasluoksnė chromatografija vykdoma naudojant silikagelio plokšteles su UV254 fluorescencijos indikatoriumi, kurių storis 2,25 mm, MACHEREY-NAGEL tipo (Nuoroda 805023). Eliuentas nurodomas kiekvienam junginiui.
- Masių spektras: masių spektras užrašomas naudojant AEI MS-50 tipo arba FISONS VG PLATFORM spektrometrą. Jonizacijos būdas yra nurodomas kiekviename pavyzdyje.
- BMR spektras: 1H ir 13C BMR spektrai yra užrašomi naudojant arba JEOL tipo atitinkamai 270 MHz ir 68 MHz spektrometrus, arba BRUCKER tipo atitinkamai 400 MHz ir 100 MHz spektrometrus. Naudojami deuteruoti tirpikliai yra nurodomi kiekvienoje analizėje.
- Infraraudonieji spektrai: infraraudonieji spektrai yra užrašomi naudojant NICOLET 205 FT-IR tipo spektrometrą. Jie yra užrašomi 1 % (masė/masė) KBr dispersijoje.
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-1,2-dimetil-1 H-nafto[2,3-d]imidazolo sulfatas
Į tirpalą, susidedantį iš 2 g (8,84 mmol) 4,9-dihidro-4,9-diokso-1,2dimetii-1H-nafto[2,3-d]imidazolo ir 300 ml metanolio/dichlormetano mišinio (2/1), šildomą 70 °C temperatūroje įpilamas 1 ml koncentruotos sieros rūgšties. Reakcijos mišinys 70 °C temperatūroje maišomas 2 valandas, po to sukoncentruojamas sumažintame slėgyje, pasirodžiusios blyškiai geltonos nuosėdos nufiltruojamos ir perplaunamos dichlormetanu, po to etilo eteriu, duoda 2 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-1,2-dimetil-1H-nafto[2,3-d]imidazolo sulfato geltonų kristalų pavidalu.
Išeiga: 70 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C.
g
Rf: 0,50 (CHaCh/metanolis, 97,5/2,5) 1H-BMR (DMSO d6): δ (m.d.)
8,05 (dd, 2H, H-5, H-8, Jh5-H6=Jh7-H8 = 8,85 Hz; Jh5-H6 - Jh7-hs = 1.73 Hz)
7,85 (m, 2H, H-6, H-7)
5,44 (s, 1H, NH+)
3,98 (s, 3H,CH3)
2,53 (s, 3H, CH3) 13C-BMR (DMSO d6): δ (m.d.)
177,22, 175,44, (2C, C-4, C-9)
153,46 (1C.C-2)
138,96 (1C,C-3a)
134,10, 134,01 (2C, C-6, C-7)
132,30, 131,93 (3C, C-8a, C-9a, C-4a)
126,24, 126,13 (2C, C-5, C-8)
32,33 (1C, CH3)
12,30 (1C,CH3)
IR (KBr): v (cm·1)
3414-2400 (plati NH+ juosta); 1674 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(2-fluorfenil)-1H-nafto[2,3-d]imidazolas
Į suspensiją, sudarytą iš 1,37 g (7,29 mmol) 2l3-diamino-1,4-dihidro-1,4' diokšanaftaleno 50-tyje ml vandens, supilamas tirpalas, susidedantis iš 0,77 ml (7,29 mmol) 2-fluorbenzaldehido 5-se ml ledinės acto rūgšties. Po 5 valandų virinimo gauta juoda kieta medžiaga nufiltruojama, po to 3 kartus perplaunama 30 ml vandens. Kieta medžiaga ištirpinama 2 litruose dichlormetano, organinė fazė 3 kartus perplaunama vandeniu, išdžiovinama kalcio chloridu, ir išgarinta iki sausumo, duoda 1,50 g kaštono rudumo kristalų. Produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos kolonėlėje (užpildas: silikagelis, supusiausvirinimo tirpiklis: heptanas, eliuentai: dichlormetanas/heptanas, 95/5, po to dichlormetanas/metanolis, 99/1), po tirpiklių nugarinimo sumažintame slėgyje, gaunamas 1 g 4,9-dihidro-4,9-dioxo-2-(2-fluorfenil)-1H-nafto[2,3djimidazolo geltonų kristalų pavidalu.
Išeiga : 47 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C Rf: 0,56 (CH2CI2/etilo acetatas, 92/8)
MS (I.E.): m/z 292 (M+.) 1H-BMR (DMSOde): δ (m.d.)
14.28 (s, 1H.NH)
8,12 (m, 2H, H-5, H-8)
8,00 (m, 1H, H-6’)
7,86 (m, 2H, H-6, H-7)
7,60 (m, 1H, H-3’)
7,44 (m, 2H, H-4’, H-5’) 13C-BMR (DMSO d6): δ (m.d.)
179,13, 175,03, (2C, C-4, C-9)
157,41 (1C, C-2’)
147,88, (1C, C-2)
133,85 (2C.C-6, C-7)
132,67 (3C, C-6’, C-9a, C-3a)
130,62 (2C, C-4a, C-8a)
126,24, 124,82 (3C, C-5, C-8, C-5’)
116,62, 116,31 (2C, C-1’, C-3’)
IR (KBr): v (cm'1)
3339 (NH); 1683, 1665 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(2-fluorfenil)-1H-nafto[2,3-d]oksazolas | tirpalą, susidedantį iš 6,0 g (28,8 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro1,4-dioksonaftaleno 120-tyje ml nitrobenzeno, supilama saugant nuo šviesos 17,10 ml (144,0 mmol) 2-fluorbenzoinės rūgšties chlorido. Po 10 minučių maišymo 80 °C temperatūroje įpilama 0,20 ml koncentruotos druskos rūgšties. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 18 valandų. Pilnai atšaldžius, įpilama eterio ir susidaro geltonos nuosėdos, kurios nufiltruojamos per frito stiklo filtrą ir perplaunamos eteriu. Po to jos gryninamos sparčiąja chromatografija (užpildas: silikagelis; supusiausvirinimo tirpiklis: heptanas; eliuentas: dichlormetanas /heptanas, 60/40), duoda 2,5 g 4,9-dihidro-4,9diokso-2-(2-fluorfenil)-1H-nafto[2,3-d]oksazolo geltonų kristalų pavidalu.
Išeiga: 30 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,60 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z293(M+.) 1H-BMR (DMSOde): δ (m.d.)
8,25 (m, 2H, H-5, H-8)
8,19 (m, 1H, H-6’)
7,95 (m, 2H, H-6, H-7)
7,76 (m, 1 H, H-4’)
7,52 (m, 2H, H-3’, H-5’) 13C-BMR (DMSOde): δ (m.d.)
178,22, 173,06, (2C, C-4, C-9)
161,88 (1C, C-2)
158,08 (1C, C-2’)
150,67, 142,83 (2C, C-3a, C-9a)
135,37 (1C, C-6’)
134.64 (2C, C-6, C-7)
132,31, 131,94 (2C, C-4a, C-8a)
130.65 (1C, C-4’)
126,79, 126,47 (2C, C-5, C-8)
125,62 (1C.C-5’)
117,32 (1C, C-3’)
113.21 (1C, C-1')
IR (KBr): v (cm'1)
1693, 1680 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(3-fluorfenil)-1H-nafto[2,3-d]oksazolas
Į tirpalą, susidedantį iš 5,00 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4dioksonaftaleno 50-tyje ml nitrobenzeno, supilama 14,6 ml (120 mmol) 3fluorbenzoinės rūgšties chlorido; po 5 minučių maišymo įpilama saugant nuo šviesos 0,50 ml koncentruotos druskos rūgšties. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 24 valandas ir pilnai atšaldžius, j reakcijos mišinį įpilama 200 ml eterio. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos ir ištirpinamos 200 mi dichlormetano, po to pridedama 100 ml natrio hidroksido tirpalo. Po to maišoma toje temperatūroje 6 valandas, organinis sluoksnis išekstrahuojamas, perplaunamas keletą kartų vandeniu ir išdžiovinamas kalcio chloridu. Išgarinus tirpiklį, gauta kieta medžiaga gryninama vidutinio slėgio kolonėlėje (užpildas: silikagelis; supusiausvirinimo tirpiklis: heptanas; eliuentas: dichlormetanas' · /heptanas, 50/50). Taip gauti geltoni kristalai nuspalvinami ir perkristalinami iš dichlormetano/heptano mišinio. Gauta 0,5 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3fiuorfenil)-1H-nafto[2,3-d]oksazolo.
Išeiga : 7 %
Lydymosi temperatūra: 230 °C
Rf: 0,60 (CH2Cl2/heptanas, 95/5)
MS (I.E.): m/z 293 (M+.) 1H-BMR (DMSO d6): δ (m.d.)
8.31 (m, 1H, H-6’)
8,27 (m, 2H, H-5, H-8)
8,02 (s, 1H, H-2’)
7,83 (m, 2H, H-6, H-7)
7,63 (m, 1H, H-5’)
7.31 (m, 1H, H-4’) 13C-BMR (DMSOde): δ (m.d.)
178,00 173,00, (2C, C-4, C-9)
162,53 (1C, C-3’)
149,37 (1C,C-9a)
143,47 (1C, C-3a)
134,85 134,46 (2C, C-6, C-7)
132,45 132,08 (2C, C-4a, C-8a)
131,06 (1C, C-5’)
127,52 127,11 (2C, C-5, C-8)
124,74 (1C, C-6’)
117,46, 117,15 (2C, C-2’, C-4’)
IR (KBr): v (cm·1) .
1695,1680 (0 = 0).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(4-fluorfenil)-1H-nafto[2,3-d]oksazolas
Į tirpalą, susidedantį iš 6,22 g (30 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4dioksonaftaleno 60-tyje ml nitrobenzeno, supilama saugant nuo šviesos 18,00 ml (150 mmol) 4-fluorbenzoinės rūgšties chlorido. Po 10 minučių maišymo ir virinimo įpilama 0,20 ml koncentruotos sieros rūgšties. Po 12 valandų ir visiškai atšaldžius, įpilama eterio ir susidaro geltonos nuosėdos, kurios nufiltruojamos per frito stiklo filtrą, perplaunamos eteriu ir gryninamos sparčiąja chromatografija (užpildas: silikagelis; supusiausvirinimo tirpiklis: heptanas; eliuentas: dichlormetanas /heptanas, 60/40). Išgarinus tirpiklį, gaunami geltoni milteliai, kurie nuspalvinami perkristalinant iš dichlormetano, duoda 2,90 g 4,9dihidro-4,9-diokso-2-(4-fluorfenil)-nafto[2,3-d]oksazolo geltonų kristalų pavidalu.
Išeiga: 33 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C Rf: 0,60 (CH2CI2/heptanas, 80/20))
MS (I.E.): m/z293 (M + .) 1H-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
8,33 (m, 2H, H-2’, H-6’)
8,28 (m, 2H, H-5, H-8)
7,82 (m, 2H, H-6, H-7)
7,26 (m, 2H, H-3’, H-5’) 13C-BMR (CDCIg): δ (m.d.)
166,89 (1C, C-4’)
143,45 (1C, C-3a)
134,42 (2C, C-6, C-7)
132,86, 132,55 (2C, C-4a, C-8a)
130,78 (2C, C-2’, C-6’)
127,52, 127,07 (2C, C-5, C-8)
121,50 (1C, C-1’)
116,82, 116,50 (2C, C-3’, C-5’)
IR (KBr): v (cm’1)
1689, 1669 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(2-metilfenil)-nafto[2,3-d]oksazolas
Į tirpalą, susidedantį iš 5,00 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4dioksonaftaleno 37-se ml (280 mmol) 2-metilbenzoinės rūgšties chlorido saugant nuo šviesos, įlašinami 8 lašai koncentruotos sieros rūgšties. Po 7 valandų virinimo ir visiško atšaldymo susidariusios ochros spalvos nuosėdos nufiltruojamos per frito stiklo filtrą, perplaunamos eteriu ir gryninamos sparčiąja chromatografija (užpildas: silikagelis; supusiausvirinimo tirpiklis: heptanas; eliuentas: dichlormetanas /heptanas, 50/50). Išgarinus tirpiklį, gaunami geltoni milteliai, kurie nuspalvinami perkristalinant iš dichlormetano, duoda 2,34 g 4,9dihidro-4,9-diokso-2-(2-metilfenil)-nafto[2,3-d]oksazoio geltonos spalvos kristalų pavidalu.
Išeiga: 34 %
Lydymosi temperatūra: 212 °C
Rf: 0,50 (CLfeCIs/heptanas, 80/20))
MS (I.E.): m/z 289 (M+.) 1H-BMR (CDCIs): δ (m.d.)
8,30 (m, 1H, H-6j
8,27 (m, 2H, H-5, H-8)
7.81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,47 (m, 1 H, H-4 j
7,37 (m, 2H, H-3’, H-5 j
2,84 (s, 3H, CH3) 13C-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
179,05, 173,50 (2C, C-4, C-9)
140.81 (1C, C-2j
134,77 (2C, C-6, C-7)
133.50 (1C, C-3’)
132.50 (1C, C-4’)
130,80 (1C, C-6’)
127,91 127,49 (2C, C-5, C-8)
125,60 (1C, C-5’)
123,45 (1C, C-1’)
22.50 (1C,CH3)
IR (KBr): v (cm’1)
1668, 1678 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(3-metilfenil)-nafto[2,3-d]oksazolas l tirpalą, susidedantį iš 5 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4dioksonaftaleno 70-tyje ml dioksano, supilama saugant nuo šviesos 32,00 ml (240 mmol) 3-metilbenzoinės rūgšties chlorido; po 5 minučių maišymo įpilama 0,50 ml koncentruotos sieros rūgšties. Po 45 minučių virinimo ir visiškai atšaldžius, įpilama 200 ml eterio ir susidariusios nuosėdos nufiltruojamos. Raudonos spalvos filtratas nugarinamas iki sausumo, liekana ištirpinama dichlormetane, keletą kartų plaunama vandeniu, džiovinama ir gryninama sparčiąja chromatografija (užpildas: silikagelis; supusiausvirinimo tirpiklis: heptanąs; eliuentas: dichlormetanas /heptanas, 50/50). Išgarinus tirpiklį, gaunami geltoni milteliai, kurie nuspalvinami perkristalinant iš dichlormetano, duoda 3 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3-metilfenil)-nafto[2,3-d]oksazolo geltonos spalvos kristalų pavidalu.
Išeiga: 43 %
Lydymosi temperatūra: 255 °C
Rf: 0,43 (CH2CI2/heptanas, 80/20))
MS (I.E.): m/z289(M+.) 1H-BMR (CDCIa): δ (m.d.)
8,26 (m, 2H, H-5, H-8)
8,17 (s, 1H, H-2’)
8,13 (m, 1 H, H-5’)
7,82 (m, 2H, H-6, H-7)
7,43 (m, 1H, H-4’, H-6’)
2,48 (s, 3H, CH3) 13C-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
179,13, 173,72 (2C, C-4, C-9)
166,95 (1C, C-2)
150,65, 144,17 (2C, C-3a, C-9a)
139,62 (1C, C-3’)
134,81,134,77, 134,32 (3C, C-2’, C-6, C-7) 132,86, 132,55 (2C, C-4a, C-8a)
129,54, 129,26 (2C, C-4’, C-5’)
127,91, 127,49 (2C, C-5, C-8)
125,86 (1C, C-6’)
125,44 (1C, C-1’)
21,71 (1C, CH3)
IR (KBr): v (cm·1)
1693, 1678 (C = O). ' pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(4-metoksifenil)-nafto[2,3-d]oksazolas
Į tirpalą, susidedantį iš 5 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4dioksonaftaleno 80-tyje ml dichlormetano, supilama saugant nuo šviesos kambario temperatūroje 16,00 ml (120 mmol) 4-metoksibenzoinės rūgšties chlorido; po to - 0,003 ml koncentruotos sieros rūgšties. Po 3 valandų virinimo reakcijos mišinys nugarinamas iki sausumo; gauta juodos spalvos alyvos pavidalo liekana ištirpinama 300 ml dichlormetano, plaunama 10 N natrio hidroksido tirpalu, po to vandeniu, ir galiausiai džiovinama kalcio chloridu. Produktas gryninamas sparčiąja chromatografija (užpildas: 6-35 mm silikagelis; supusiausvirinimo tirpiklis: heptanas; eliuentas: dichlormetanas /heptanas, 60/40), gaunama 4,1 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(4-metoksifenil)-nafto[2,3djoksazolo geltonai-oranžinių kristalų pavidalu, kurie buvo perkristalinti ir nuspalvinti su aktyvuotąja anglimi.
Išeiga: 56 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C Rf: 0,44 (CH2CI2/etanolis, 99/1)
MS (I.E.): m/z 305 (M+.) 1H-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
8,28 (dd, 2H, H-5, H-8, Jhs-h6 = Jh7-h8 = 8,85 Hz, Jh6-h8 = 1.73)
8,24 (d, 2H, H-2’, H-6’, JH2--H3· = Jh5--h6· = 8,60 Hz)
7,80 (m, 2H, H-6, H-7)
7,05 (d, 2H, H-3’, H-5’, JH2-h3· = Jh5--H6· = 8,60 Hz)
3,92 (s, 3H, CH3)
IR (KBr): v (cm·1)
1750, 1680 (C = O).
pavyzdys
2-(2-Chlorfenil)-4,9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3-d]oksazolas
J tirpalą, susidedantį iš 5 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4dioksonaftaleno 60-tyje ml dioksano, supilama saugant nuo šviesos 15,3 ml (120 mmol) 2-chlorbenzoinės rūgšties chlorido; po 5 minučių maišymo pridedama 0,05 ml koncentruotos sieros rūgšties. Po 4 valandų virinimo dioksanas nugarinamas sumažintame slėgyje, o gautos nuosėdos ištirpinamos 200 ml dichlormetano. Į šį tirpalą įpilama 100 ml atšaldyto 10 N natrio hidroksido tirpalo. Mišinys maišomas 2 valandas. Organinė fazė išekstrahuojama, keletą kartų perplaunama vandeniu, ir galiausiai džiovinama kalcio chloridu. Išgarinus tirpiklį, gauta kieta liekana gryninama vidutinio slėgio kolonėlėje (užpildas: silikagelis; eliuentas: dichlormetanas /heptanas, 40/60). Gautas produktas, perkristalints iš heptano/dichlormetano mišinio (1/1) naudojant nuspalvinimo priemonę, duoda 5 g 2-(2-chlorfenil)-4,9-dihidro-4,9diokso-nafto[2,3-d]oksazolo šviesiai geltonų kristalų pavidalu.
Išeiga: 67 %
Lydymosi temperatūra: 216 °C Rf: 0,44 (CH2CI2/heptanas, 80/20))
MS (I.E.): m/z 311 (M+.) 1H-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
8,26 (m, 3H, H-5, H-8, H-6’)
7,82 (m, 2H, H-6, H-7)
7,53 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5’) 13C-BMR(CDCI3): δ (m.d.)
134,99, 134,87 (3C, C-2’, C-6, C-7)
133,78, 132,84, 132,18 (4C, C-3’, C-4’, C-5’, C-6’)
132,38,132,04 (2C, C-4a, C-8a)
128,04 127,63 (2C, C-5, C-8)
124,80 (1C, C-1’)
IR (KBr): v (cm'1)
1691, 1674 (C = O).
pavyzdys
2-(4-Chlorfenil)-4,9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3-d]oksazolas
Į tirpalą, susidedantį iš 5 g (24 mmol) 2-amino-3-chior-1,4-dihidro-1,4dioksonaftaleno 60-tyje ml dioksano kambario temperatūroje supilama saugant nuo šviesos 15,3 ml (120 mmol) 4-chlorbenzoinės rūgšties chlorido ir 0,5 ml koncentruotos sieros rūgšties. Po 4 valandų virinimo dioksanas nugarinamas iki sausumo, o gautos nuosėdos ištirpinamos 200 ml dichlormetano ir neutralizuojamos 100 ml atšaldyto 10 N natrio hidroksido tirpalu. Mišinys maišomas 2 valandas. Po to organinė fazė 3 kartus perplaunama vandeniu ir išdžiovinama kalcio chloridu. Taip gauti raudonos spalvos milteliai gryninami sparčiąja chromatografija (užpildas: silikagėlis; supusiausvyrinimo tirpiklis: heptanas; eliuentas: dichlormetanas /heptanas, 70/30). Išgarinus tirpiklį, nuspalvinus ir perkristalinus iš dichlormetano, gauti geltonos spalvos kristalai duoda 2,5 g produkto 2-(4-chlorfenil)-4,9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3djoksazolo.
Išeiga: 34 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,40 (CHaCh/heptanas, 80/20))
MS (I.E.): m/z 309, 311 (M+.) 1H-BMR (CDCIg): 6 (m.d.)
8,28 (m, 4H, H-5, H-8, H-2’, H-6’)
7,82 (m, 2H, H-6, H-7)
7,55 (d, 2H, H-3’, H-5’, JH2’-H3 = JH5'-H6' = 8,34 Hz) 13C-BMR (CDCb): δ (m.d.)
178,55, 173,21 (2C, C-4, C-9)
165,31 (1C, C-2)
150,35, 144,03 (2C, C-3a, C-9a)
139,55 (1C, C-4’)
134,48, 134,43 (2C, C-6, C-7)
132,38,132,04 (2C, C-4a, C-8a)
129,65, 129,49 (4C, 2-C’, C-3’, C-5’, C-6’)
127,55, 127,09 (2C, C-5, C-8)
123,63 (1C, C-1’)
IR (KBr): v (cnT1)
1695, 1675 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(2-tienil)-nafto[2,3-d]oksazolas
Į tirpalą, susidedantį iš 5 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4dioksonaftaleno 50-tyje ml dichlormetano, supilama saugant nuo šviesos kambario temperatūroje 12,9 ml (120 mmol) 2-tenoilkarboksichlorido, po to 3 μΙ koncentruotos sieros rūgšties. Po 21 valandos virinimo reakcijos mišinys nugarinamas iki sausumo, o gauta juodos spalvos alyvos pavidalo liekana ištirpinama 100 ml dichlormetano ir plaunama 10 N natrio hidroksido tirpalu, po to vandeniu, ir galiausiai džiovinama kalcio chloridu. Produktas gryninamas sparčiąja chromatografija (6-35 pm silikagelis; supusiausvirinimo tirpiklis: heptanas; eliuentas: dichlormetanas /heptanas, 60/40), gaunama 5,3 g 4,9dihidro-4,9-diokso-2-(2-tienil)-nafto[2,3-d]oksazolo geltonai-oranžinių kristalų pavidalu, kurie buvo perkristalinti ir nuspalvinti su aktyvuotąja anglimi.
Išeiga: 78 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,41 (CH2CI2/etanolis, 99/1))
MS (I.E.): m/z 281 (M+.) 1H-BMR (CDCb): δ (m.d.)
8,22 (dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6 = 8,85 Hz, JH5-H7 = 1,73 Hz)
8,06 (dd, 1 H, H-5’, ΰΗ5·-Η4· = 3,49 Hz, JH5--h3' = 1,00 Hz)
7,83 (m, 2H, H-6, H-7)
7,73 (dd, 1H, H-3’, JH3 -h4' = 4,88 Hz, Jhs-.hs· = 1,00 Hz)
7,27 (dd, 1H, H-4’, JH4--h3’ = 4,88 Hz, JH4 -H5· = 3,49 Hz)
IR (KBr): v (cm'1)
1687, 1667 (C = O).
Pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(2-fluorfenil)-nafto[2,3-d]tiazolas
Į suspensiją, susidedančią iš 5 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro1,4-dioksonaftaleno 80-tyje ml vandens, pridedama 8,4 g (35 mmol) natrio sulfido nonahidrato. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu apie 20 minučių, po to pridedama 20 ml vandeninio tirpalo, turinčio 2,0 g natrio sulfido. Kai tirpalo spalva visiškai pasikeičia į mėlyną, paeiliui sudedama 1,95 ml (24 mmol) 2-fluorbenzaldehido ir 6,36 ml ledinės acto rūgšties. Po 1 valandos virinimo gaunamas juodos spalvos pusiau aliejingas produktas, kuris nufiltruojamas, džiovinamas ir gryninamas sparčiąja chromatografija (užpildas: silikagelis; supusiausvirinimo tirpiklis: heptanas; eliuentas: dichlormetanas /heptanas, 50/50). Nugarinus tirpiklį, gaunami žalsvos spalvos kristalai, kurie keletą kartų perplaunami etanoliu ir eteriu, tada kristalizuojami iš dichlormetano ir nuspalvinami, duoda 2,0 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-fluorfenil)-nafto[2,3djtiazolo geltonų kristalų pavidalu.
Išeiga: 27 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,60 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z309(M + .) ’H-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
8,62 (m, 1H, H-6’)
8,30, 8,21 (2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6 = Jhz-hs = 8,85 Hz, JH6-h8 = 173 Hz) 7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,56 (m, 1 H, H-4’)
7,29 (m, 2H, H-3’, H-5’) 13C-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
179,17 (2C, C-4, C-9)
169, 20 (1C, C-2’)
153,47 (1 C, C-2)
134,43, 134,09 (2C, C-6, C-7)
133,70, 133,56 (2C, C-4a, C-8a)
130,02 (1C, C-6’)
127,86, 126,97 (2C, C-5, C-8)
124,99 (1C, C-4’)
120,00 (1C, C-5’)
116,48,115,90 (2C, C-1 ’, C-3’)
IR (KBr): v (cm·1)
1683, 1661 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(3-fiuorfenil)-nafto[2,3-d]tiazolas ' j tirpalą, susidedantį iš 5,0 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4dioksonaftaleno 50-tyje ml vandens, supilamas tirpalas, kuris turi 8,4 g (35 mmol) natrio sulfido nonahidrato 50-tyje ml vandens. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu apie 20 minučių. Kai reakcijos turinys tampa mėlynu, paeiliui sudedama 2,50 ml (24 mmol) 3-fluorbenzaldehido ir
6,36 ml ledinės acto rūgšties. Dar taip pat virinama 2 valandas, gautas produktas nufiltruojamas, ištirpinamas dichlormetane, plaunamas distiliuotu vandeniu, džiovinamas kalcio chloridu, filtruojamas ir tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje. Gautas tamsiai žalios spalvos produktas gryninamas sparčiąja chromatografija (užpildas: silikagelis; supusiausvirinimo tirpiklis: heptanas; eliuentas: dichlormetanas/metanolis, 99/1). Nugarinus tirpiklį, gaunama kieta medžiaga, kuri perplaunama metanoliu, etanoliu ir eteriu, tada kristalizuojami iš dichlormetano ir nuspalvinami, duoda 4,0 g 4,9-dihidro-4,9diokso-2-(3-fluorfenil)nafto[2,3-d]tiazolo geltonų krista-lų pavidalu.
Išeiga: 54 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,56 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z 309 (M+.) 1H-BMR (CDCb): δ (m.d.)
8,37, 8,25 (2dd, 2H, H-5, H-8, Jhs-h6 = Jh7-hs = 8,65 Hz, Jh6-hs = Jhs-h7 =
1,73 Hz)
7,95 (m, 2H, H-2’, H-6’)
7,84 (m, 2H, H-6, H-7)
7,55 (m, 1 H, H-5’)
7, 25 (m, 1H, H-4’)
IR (KBr): v (cm‘1)
1676, 1661 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(4-fluorfenil)-nafto[2,3-d]tiazolas | tirpalą, susidedantj iš 5,0 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4dioksonaftaleno 130-tyje ml vandens, pridedama 8,4 g (35 mmol) natrio sulfido nonahidrato. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu apie 20 minučių, po to pridedama 50 ml vandeninio tirpalo, turinčio 1,0 g natrio sulfato. Reakcijos tirpaio spalva pasikeičia j visiškai mėlyną. Paeiliui sudedama 2,60 ml (24 mmol) 4-fluorbenzaldehido ir 6,36 ml ledinės acto rūgšties. Dar taip pat pavirinama 1 valandą, gautas žalsvas produktas nufiltruojamas, džiovinamas ir gryninamas sparčiąja chromatografija (užpildas: silikagelis; supusiausvirinimo tirpiklis: heptanas; eliuentas: dichlormetanas/heptanas, 60/40). Nugarinus tirpiklį, gaunami geltonos spalvos kristalai, kurie paeiliui perplaunami izopropanoliu ir eteriu, tada nuspalvinami ir kristalizuojami iš dichlormetano, duoda 2,0 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(4-fluorfenil)~nafto[2,3-d]tiazolo geltonų kristalų pavidalu.
Išeiga: 27 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C Rf: 0,51 (CH2Cl2/heptanas, 90/10)
MS (I.E.): m/z309(M+.) 1H-BMR (CDCIs): δ (m.d.)
8,30, 8,21 (2dd, 2H, H-5, H-8, Jhs-h6 = Jh8-H7 = θ>85 Hz, Jh5-H7 = Jhs-h6 =
1,73 Hz)
8,12 (m, 2H, H-2', H-6’)
7,83 (m, 2H, H-6, H-7)
7, 22 (m, 2H, H-3’, H-5’) 13C-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
179,17 (2C, C-4, C-9)
165,21 (1 C, C-4’)
134,46, 134,04 (2C, C-6, C-7)
132,78, 132,43 (2C, C-4a, C-8a)
130,08, 129,96 (2C, C-2’, C-6 j 127,88, 126,98 (2C, C-5, C-8)
116,74, 116,42 (2C, C-3’, C-5’)
IR (KBr): v (cm·1)
1678, 1659 (C = O).
pavyzdys
2-(2,4-Difluorfenil)-4,9-dihidro-4,9-4,9-diokso-nafto[2,3-djtiazolas
J tirpalą, susidedantį iš 5,0 g (24,15 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro1,4-dioksonaftaleno 150-tyje ml vandens, pridedama 150 ml vandeninio tirpalo, turin.čio 29,0 g (120,00 mmol) natrio sulfido nonahidrato. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu apie 20 minučių. Reakcijos tirpalo spalva pasikeičia į visiškai mėlyną; paeiliui sudedama 2,0 ml (18,00 mmol) 2,4difluorbenzaldehido ir 6,3 ml ledinės acto rūgšties. Dar taip pat pavirinama 3 valandas, gautas produktas nufiltruojamas, plaunamas distiliuotame vandenyje, džiovinamas ir gryninamas silikageliu; eliuentas: dichlormetanas. Nugarinus tirpiklį, gaunami geltonos spalvos kristalai, kurie perkristalizuojami iš dichlormetano ir nuspalvinami aktyvuota angimi, duoda 3,9 g 2-(2,4-difluorfenil4,9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3-d]tiazolo.
Išeiga: 97 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,40 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z327 (M+.) 1H-BMR (CDCb): δ (m.d.)
8,55 (m, 1H, H-3’)
8,28, 8,24 (2dd, 2H, H-5, H-8, Jhs-H6 = Jh7-hs = 8,85 Hz, Jhs-H7 = Jh6-H8 =
1,73 Hz)
7,84 (m, 2H, H-6, H-7)
7,10 (m, 2H, H-5’, H-6’) 13C-BMR (CDCIs): δ (m.d.)
178,88, 177,93 (2C, C-4, C-9)
163.45 (1C, C-2)
134,87, 134,52 (2C, C-6, C-7)
133,44, 133,10, 131,61 (4C, C-3a, C-4a, C-8a, C-9a)
127,95, 127,18 (2C, C-5, C-8)
123.45 (1C, C-1’)
113,53, 113,21 (20,0-2^,0-41)
105,56, 105,18, 104,79 (3C, C-3’, C-51, C-6’)
IR (KBr): v (cm’1)
1681, 1658 (0 = 0).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(3-piridil)-nafto[2,3-d]tiazolas
J suspensiją, sudarytą iš 10,00 g (48,2 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4dihidro-1,4-dioksonaftaleno 100-te ml vandens, pridedama 13,88 g (74,5 mmol) natrio sulfido nonahidrato. Reakcijos mišinys palaipsniui užvirinamas su grįžtamuoju šaldytuvu, keičia spalvą į mėlyną nuo 60 °C. Papildomai pridedama 4,00g (16,7 mmol) natrio sulfido koncentruoto vandeninio tirpalo tam, kad tirpalo spalva visiškai pasikeistų; po to paeiliui sudedama 6,0 ml (60,6 mmol) 3-piridinkarboksanilido ir 10 ml ledinės acto rūgšties. Dar taip pat pavirinama 2 valandas, visiškai atšaldoma ir pridedama 300 ml etanolio. Gautos nuosėdos nufiltruojamos. Filtratas nugarinamas iki sausumo, liekana ištirpinama dichlormetane, keletą kartų perplaunama eteriu, po to vandeniu, džiovinama ir- gryninama vidutinio slėgio kolonėlėje (užpildas: silikagelis; supusiausvirinimo tirpiklis: heptanas; eliuentas: dichlormetanas/metanolis, nuo 100/0 iki 99/1). Nugarinus tirpiklį gaunami geltonos spalvos kristalai, kurie perplaunami etanoliu, po to nuspalvinami ir perkristalizuojami iš dichlormetano, duoda 1,00 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3-piridil)-nafto[2,3-d]tiazolo geltonų kristalų pavidalu.
Išeiga: 7 %
Lydymosi temperatūra: 256 °C Rf: 0,50 (CH2CI2/metanolis, 98/2)
MS (I.E.): m/z 292 (M+.) 1H-BMR (CDCIs): δ (m.d.)
9,33 (d, 1H, H-2’, J = 1,83 Hz)
8,80 (d, 1 H, H-6’, JH5'-H6· = 3,36 Hz)
8,49 (d, 1H, H-4', JH4’-h5· = 7,93 Hz)
8,36, 8,26 (2dd, 2H, H-5, H-8, Jhs-h6 = Jn7-H8 = 8,85 Hz, Jhs-H7 = Jh6-H8 =
1,73 Hz)
7,84 (m, 2H, H-6, H-7)
7, 50 (dd, 1H, H-5’, JH4-h5· = 7,93 Hz, JH5.H6· = 3,36 Hz) 13C-BMR (CDCIs): δ (m.d.)
178,13, 177,78 (2C, C-4, C-9)
177, 67 (1C.C-2)
155.18 (1C, C-3a)
152,87, 148,58 (2C, C-2’, C-6’)
142.18 (1C, C-9a)
1 34,77, 134,31 (2C, C-6, C-7)
134.18 (1C, C-4’)
132,74, 132,01 (2C, C-4a,O-8a)
128,36 (1 C, C-3’)
128,04, 127,16 (2C, C-5, C-8) ‘ 124,56 (1C, C-5’)
IR (KBr): v (cm·1)
1680, 1660 (C = O).
pavyzdys
419-Dihidro-4,9-diokso-2-(4-piridil)-nafto[2,3-d]tiazolo sulfatas
Į suspensiją, sudarytą iš 500 mg (1,71 mmol) 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(4piridil)-nafto[2,3-d]tiazolo 60-tyje ml metanolio, pridedamas tirpalas, sudarytas iš 0,18 ml (1,74 mmol) 98 % sieros rūgšties 60-tyje ml metanolio. Pavirinus 1 valandą su grįžtamuoju šaldytuvu ir pilnai atšaldžius, gaunamos geltonos nuosėdos, kurios nufiltruojamos, keletą kartų perplaunamos etilo eteriu ir išdžiovinamos. Tokiu būdu gaunama 500 mg 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(4piridil)-nafto[2,3-d]tiazolo sulfato geltonų kristalų pavidalu.
Išeiga: 75 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,50 (CH2Cl2/metanolis, 96/4)
IR (KBr): v (cm·1) nuo 3100 ir 2725 (NH+); 1686, 1668 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(3-furil)-nafto[2,3-d]tiazolas
Į 6,0 g (29 mrnol) 2-amirso-3-chlor-1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleno pridedama ką tik paruošto 34,8 g (145 mmol) natrio sulfido nonahidrato tirpalo 100-te ml vandens. Reakcijos mišinys maišomas 70 °C temperatūroje 20minučių, kol pasirodo mėlyna spalva; po to paeiliui sudedama 2,5 ml (29 mmol) 3-furaldehido ir 7,6 ml (133 mmol) ledinės acto rūgšties. Po to maišoma 2 valandas 50 °C temperatūroje ir 1 valandą 40 minučių kambario temperatūroje; gaunamos tamsiai geltonos spalvos nuosėdos, kurios nufiltruojamos ir 2 kartus perplaunamos su 500 ml vandens. Tokiu būdu gaunama 7,0 g kristalinės medžiagos, kuri ištirpinama 500 ml dichlormetano, plaunama tris kartus su 750 ml vandens, po to džiovinama kalcio chloridu ir filtruojama. Nugarinus dichlormetaną sumažintame slėgyje, gaunami oranžinės spalvos kristalai, kurie gryninami filtruojant per silikagelį (dichlormetanas/heptanas, 80/20), gaunant 3,5 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3furil)-nafto[2,3-d]tiazolo geltonų kristalų pavidalu, kurie perkristalinami iš etilo acetato, prieš tai pašalinant spalvą aktyvuota anglimi.
Išeiga: 43 %
Lydymosi temperatūra: 245 °C Rf: 0,58 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z 281 (M+.) 1H-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
8,34 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, Jhs-h6 = Jh7-hs = 8,85 Hz, Jhs-hz = Jh6-h8 =
1,73 Hz)
8,28 (dd, 1H, H-2’, JH2'-h5· = 1,50 Hz, JH2’-H4' = 0,90 Hz)
8,23 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, Jks-h6 = Jh7-h8 = 8,85 Hz, Jhs-h7 = Jh6-h8 =
1,73 Hz)
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,56 (t, 1 H, H-5’, Jh2-.H5 = 1,50 Hz)
6, 98 (dd, 1H, H-4’, JH2’-h4' = 0,90 Hz, JH4 -h5· = 1,80 Hz) 13C-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
178,28, 177,83 (2C, C-4, C-9)
167, 28 (1C, C-2)
155,05 (1 C, C-3a)
144,77, 143,90 (2C, C-2’, C-5’)
140,77 <1C, C-9a)
134,39, 134,06 (2C, C-6, C-7)
133,04, 132,63, (2C, C-4a, C-8a)
127,86, 126,90 (2C, C-5, C-8)
120,80 (1C, C-3’)
109,19 (1C, C-4’)
IR (KBr): v (cm·1)
1678, 1656 (C = O).
pavyzdys
2-(5-Chlorfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3-d]tiazolas
J tirpalą, sudarytą iš 1,78 g (6,3 mmol) 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)nafto[2,3-d]tiazolo 600-tuose ml chloroformo, 0 °C temperatūroje 2 minutes burbuliuojamas dujinis chloras. Reakcijos mišinys maišomas apie 10 minučių, kol gaunamas šviesiai geltonos spalvos tirpalas. Chloro perteklius pašalinamas leidžiant argono srovę. Tirpiklį išgarinus sumažintame slėgyje gaunamas kietas produktas, kuris gryninamas sparčiąja chromatografija (užpildas: 6-35 pm silikagelis; supusiausvirinimo tirpiklis: heptanas; eliuentas:
dichlormetanas/heptanas, 50/50) duoda 0,43 g šviesiai geltonų kristalų. Perfiltravus per silikagelį, perkristalinus ir išvalius aktyvuota anglimi, gaunama 0,40 g 2-(5-chlorfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-diokso-nafto[2,3-d]tiazolo geltonų kristalų pavidalu.
Išeiga: 20 %
Lydymosi temperatūra: 257,7 °C Rf: 0,42 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z 315 (M+.) 1H-BMR (CDCb): δ (m.d.)
8,33 (dd, 1H, H-5 arba H-8, JH5-h6 = 8,85 Hz, Jhs-h? = 1,73 Hz)
8,23 (dd, 1H, H-5 arba H-8, JH5-H6 = 8,85 Hz, JH5-h7 = 1,73 Hz)
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,43 (d, 1 H, H-3', Jh3 -H4· = 3,58 Hz)
6,45 (d, 1H, H-4’, Jh3’-H4’ = 3,58 Hz) 13C-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
178.10, 177,92 (2C, C-4, C-9)
163,94 (1C, C-2)
141,10 (1 C, C-2’)
140,78 (1C, C-3a)
139,58 (1C, C-9a)
134,40, 134,17 (2C, C-6, C-7)
133.10, 132,68, (2C, C-4a, C-8a)
127,86, 126,95 (2C, C-5, C-8)
115,65 (1 C, C-3’)
113,34 (1C, C-4’)
IR (KBr): v (cm'1)
1678, 1652 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(2-tienil)-nafto[2,3-d]tiazolas
Į 4,00 g (19 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleno pridedama ką tik paruošto 22,80 g (95 mmol) natrio sulfido nonahidrato tirpalo 150-tyje ml vandens. Reakcijos mišinys šildomas 80 °C temperatūroje 20minučių, kol gaunama mėlyna spalva; po to paeiliui sudedama 1,8 ml (19 mmol) 2-tiofeno karboksaldehido ir 5,0 ml (87 mmol) ledinės acto rūgšties. Po 2 valandų maišymo gaunamos tamsiai kaštoninės spalvos nuosėdos, kurios nufiltruojamos, po to ištirpinamos 350 ml dichlormetano. Organinė fazė 3 kartus plaunama su 150 ml vandens, džiovinama kalcio chloridu, o po to nufiltruojama. Dichlormetaną nugarinus sumažintame slėgyje, gaunama oranžinės spalvos kieta medžiaga, kuri nuspalvinama su aktyvuota anglimi ir perkristalinus iš dichlormetano, duoda 2,71 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-tienil) nafto[2,3-d]tiazolo raudonai-oranžinių kristalų pavidalu.
Išeiga: 48 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,58 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z297 (M+.) 1H-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
8,32 (dd, 1H, H-5 arba H-8, Jh5 H6 = Jh7-hs = 8.65 Hz, Jh5-H7 = Jh6-h8 =
1,73 Hz)
8,21 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, Jh5-H6 = Jh7-H8 = 8,85 Hz, Jhs-H7 = Jn6-H8 1,73 Hz)
7,82 (m, 3H, H-6, H-7, H-5’)
7,62 (dd, 1 H, H-3’, JH3-h4· = 4,88 Hz, JH3’-h5· =1.00 Hz)
7,18 (dd, 1H, H-4’, JH3--h4· = 4,88 Hz, Jh4-h5' = 3,49 Hz) 13C-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
178,32, 177,92 (2C, C-4.C-9)
169,34 (1C, C-2)
155,14 (1C, C-3a)
1 35,50 (1 C, C-9a)
134,37, 134,02 (2C, C-6, C-7)
132,78, 132,43, (2C, C-4a, C-8a)
130,19(1 C, C-4’)
128,50 (1 C, C-3’)
127,84, 127,61 (2C, C-5, C-8)
126,86 (1C, C-5’)
IR (KBr): v (cm·1)
1676, 1654 (C = O).
Pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(3-tienil)-nafto[2,3-d]tiazolas
Į 4,00 g (19 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleno pridedama ką tik paruošto 22,80 g (95 mmol) natrio sulfido nonahidrato tirpalo 90-tyje ml vandens. Reakcijos mišinys šildomas 90 °C temperatūroje 20 minučių, kol gaunama mėlyna spalva; po to paeiliui sudedama 1,8 ml (19 mmol) 3-tiofeno karboksaldehido ir 5,0 ml (87 mmol) ledinės acto rūgšties. Po
2 valandų maišymo 90 °C temperatūroje gaunamos geltonai-žalsvos spalvos nuosėdos, kurios nufiltruojamos, po to plaunamos 3 kartus su 400 ml vandens. Kristalai ištirpinami 200 ml izopropanolio, 1 valandą maišomi kambario temperatūroje, po to filtruojami, džiovinami ir perkristalinami iš dichlormetano, paveikiami aktyvuota anglimi, duoda 4,0 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3-tienil)15 nafto[2,3-d]tiazolo geltonos ochros kristalų pavidalu.
Išeiga: 70 %
Lydymosi temperatūra: 258 °C Rf: 0,55 (CH2Cl2/metanolis, 95,5/0,5)
MS (I.E.): m/z 297 (M+.) 1H-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
8,37 (dd, 1H, H-5 arba H-8, JH5-h6 arba JH7-h8 = 8,85 Hz, JH5-h7 arba JH6-h8 = 1,73 Hz)
8,23 (m, 2H, H-5 arba H-8, H-2’)
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,71 (d, 1 H, H-5’, Jh4 -H5· = 4,88 Hz)
7,48 (dd, 1H, H-4’, JH4--h5’ = 4,88 Hz, JH2-h4· = 2,99 Hz) 13C-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
178,32, 177,92 (2C, C-4, C-9)
169,34 (1C, C-2)
155,14(1 C, C-3a)
140,69 (1C. C-9a)
134,36, 134,04 (2C, C-6, C-7)
133,09, 132,71 (2C, C-4a, C-8a)
128,23 (1C, C-4’)
127,84 (1C, C-5’)
127,61, 126,89, 126,59 (3C, C-5, C-8, C-2’)
IR (KBr): v (cm’1)
1674, 1655 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-fenilamino-nafto[2,3-d]tiazolas | tirpalą, sudarytą iš 200 mg (0,8 mmol) 2-chlor-4,9-dihidro-4,9dioksonafto[2,3-d]tiazolo 100-te ml etanolio, 80 °C temperatūroje pridedama 730 ųm (8 mmol) anilino. Reakcijos mišinys šildomas su grįžtamuoju šaldytuvu iki užvirimo 3,5 valandos; atšaldžius, gautos raudonos nuosėdos nufiltruojamos, po to gryninamos silikageliu (užpildas: 6-35 pm silikagelis; eliuentas: dichlormetanas/heptanas, nuo 20/80 iki 100/0, po to dichlormetanas/etilo acetatas, nuo 99,5/0,5 iki 0/100). Švarios frakcijos sujungiamos, po to perfiltruojamos per mikroporas; tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, gaunama 196 mg 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-fenilaminona'fto[2,3-d]tiazolo raudonų kristalų pavidalu.
Išeiga: 80 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,44 (CH2CI2/etilo acetatas, 90/10)
MS (I.E.): m/z306(M+.) 1H-BMR (DMSOd6): δ (m.d.)
11,34 (s, 1H, NH)
8,09 (m, 2H, H-5, H-8)
7,86 (m, 2H, H-6, H-7)
7,70 (m, 2H, H-2’, H-6’)
7,44 (m, 2H, H-3’, H-5’)
7,14 (m, 1 H, H-4’) 13C-BMR (DMSOde): δ (m.d.) 178,04, 177,31 (2C, C-4, C-9) 167, 72 (1C, C-2)
154,61 (1C,C-3a)
145,95 (1C,C-9a)
139,49 (1C, C-1’)
134,02, 133,93 (2C, C-6, C-7)
132,79, 132,06 (2C, C-4a, C-8a) 129,36 (2C, C-3’, C-5’)
126,76, 125,73 (2C, C-5, C-8) 123,68 (1C, C-4’)
118,60 (2C, C-2’, C-6’)
IR (KBr): v (cm·1)
3228 (NH); 1677, 1632 (C = O).
ir 24 pavyzdžiai
4.9- Dihidro-4,9-diokso-8-meto'si-2-fenil-nafto[2,3-d]tiazolas ir
4.9- Dihidro-4,9-diokso-5-metosi-2-fenil-nafto[2,3-d]tiazolas
Tarpinių junginių sintezė
1,4-Dihidro-1,4-diokso-5-metoksinaftalenas
Į tirpalą, susidedantį iš 26,45 g (0,147 mol) 1,4-dihidro-1,4-diokso-5hidroksinaftaleno 1300-se ml dichlormetano, sulašinma 39 ml (0,302 mol) jodmetano, o po to 73,50 g sidabro oksido. Reakcijos mišinys maišomas 72 valanadas, o po to filtruojamas. Filtratas džiovinamas kalcio chloridu ir nudistiliuojamas sumažintame slėgyje. Gaunama 28,50 g oranžinių kristalų, kurie gryninami silikagėliu (užpildas: 40-60 mm silikagelis; eliuentas: heptanas/etilo acetatas, nuo 70/30 iki 0/100), gaunama 23,80 g 1,4-dihidro-1,4diokso-5-metoksinaftaleno.
Išeiga: 86 %
Lydymosi temperatūra: 188 °C
Rf: 0,50 (etilo acetatas/heptanas, 50/50) 1H-BMR (CDCb): δ (m.d.)
7,72 (m, 2H, H-6, H-8)
7,32 (dd, 1 H, H-7, JH6.h7 = Jh7-h8 = 7,63 Hz)
6,88 (m, 2H, H-2, H-3)
4,01 (s, 3H, OCH3).
2,3-Dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metoksinaftalenas j tirpalą, susideantj iš 3,5 g (18,6 mmol) 1,4-dihidro-1,4-diokso-5metoksinaftaleno 135-se ml chloroformo, sudedama 3,05 g (37,2 mmol) natrio acetato ir 3 ml (58,4 mmol) bromo. Reakcijos mišinys maišomas 48 valanadas. Susidariusios acetato druskos nufiltruojamos. Filtratas plaunamas distiliuotu vandeniu, džiovinamas kalcio chloridu, o po to nudistiliuojamas sumažintame slėgyje, duoda 7,3 g 1,4-dihidro-1,4-diokso-2,3-dibrom-5-metoksinaftaleno oranžinių kristalų pavidalu.
Išeiga: 100 %
Lydymosi temperatūra: 190°C 1H-BMR (DMSO d6): δ (m.d.)
7,80 (dd, 1H, H-8, JH7-h8 = 7,85 Hz, JH6-h8 = 1,53 Hz)
7,73 (dd, 1H, H-7, JH6-h7 = 8,34 Hz, JH6-h8 = 7,85 Hz)
7,37 (m, 1H, H-6)
3,95 (s, 3H, OCH3).
2-Amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metoksinaftalenas ir 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-8-metoksinaftalenas
Į tirpalą, susidedantį iš 500,0 mg (1,5 mmol) 2,3-dibrom-1,4-dihidro-1,4diokso-5-metoksinaftaleno 25-se ml tetrahidrofurano, įdedamas lašas amoniako. Reakcijos tirpalas tampa juodos spalvos. Amoniako srovė leidžiama per reakcijos tirpalą 20 °C temperatūroje 2 valandas. Nugarinus tirpiklj, gautas nevalytas produktas gryninamas silikageliu (užpildas: silikagelis; eliuentas: dichlormetanas/heptanas, 80/20), gaunant 347,3 g 2-amino-3-brom-1,4-dihidro1,4-diokso-5-metoksinaftaleno ir 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-8metoksinaftaleno mišinio.
Bendra išeiga: 82 %
2-AminG-3-brom-1,4-dihidi o-1,4-diokso-8-metoksinaftalenas 1H-BMR (DMSOde): δ (m.d.)
7,78 (d, 1 H, H-8, JH7-H8 = 7,94 Hz)
7,67 (dd, 1H, H-7, Jh6-H7 = 8,54 Hz, JH7-h8 = 7,94 Hz)
7,25 (d, 1H, H-6, JH6-H7 = 8,54 Hz)
3,99 (s, 3H, OCH3)
1,73 (s, 2H, NH2).
2-Amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metoksinaftalenas ’H-BMR (DMSO d6): δ (m.d.)
7,73 (d, 1H, H-8, JH7.H8 = 8,57 Hz)
7,61 (t, 1 H, H-7, Jh7-H6 = Jh7.h8 = 8,57 Hz)
7,34 (d, 1H, H-6, JH6-H7 = 8,57 Hz)
3,97 (s, 3H, OCH3)
1,73 (s, 2H, NH2).
4.9- Dihidro-4,9-diokso-8-metoksi-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas (23 pavyzdys) ir
4.9- Dihidro-4,9-diokso-5-metoksi-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas (24 pavyzdys)
Į tirpalą, susidedantį iš 93,70 g (389,00 mmol) natrio sulfido nonahidrato 400-se ml vandens, pridedama 18,30 g (64,87 mmol) 2-amino-3-brom-5metoksi-1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleno ir 2-amino-5-brom-8-metoksi-1,420 dihidro-1,4-dioksonaftaleno mišinio (1/1). Reakcijos mišinys Šildomas su grįžtamuoju šaldytuvu iki bus gauta mėlyna spalva; paeiliui sulašinama 6,6 ml (64,87 mmol) benzaldehido, o po to 22,3 ml ledinės acto rūgšties. Dar virinama 1 valandą, visiškai atšaldoma, o gautos nuosėdos nufiltruojamos, . perplaunamos etanoliu, ir ištirpinamos chloroforme. Organinė fazė plaunama vandeniu, po to džiovinama kalcio chloridu; išgarinus tirpiklį sumažintame slėgyje, gaunama 16,50 g geltonų kristalų, kurie gryninami sparčiąja chromatografija (užpildas: 40-60 mm silikagėlis; eliuentas: dichlormetanas/etilo acetatas, nuo 100/0 iki 97/3), po spalvos šalinimo ir perkristalinimo iš dichlormetano, gaunama 8,90 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-8-metoksi-240 fenilnafto[2,3-d]tiazolo (23 pavyzdys) ir 4,9-dihidro-4,9-diokso-5-metoksi-2fenilnafto[2,3-d]tiazolo (24 pavyzdys) geltonos spalvos kristalų pavidalu.
4,9-Dihidro-4,9-diokso-8-metoksi-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas (23 pavyzdys)
Išeiga: 42 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,55 (CH2CI2/etilo acetatas, 90/10)
MS (I.E.): m/z 321 (M+.) 1H-BMR (CDCfe): δ (m.d.)
8,14 (dd, 2H, H-2', H-6’, Jh2’-h3' = Jh5'-h6’= 6,10 Hz, Jh2'-H4' = Jh4'-h6,= 1,80
7,90 (d, 1H, H-5, JH5-h6= 7,63 Hz)
7.73 (dd, 1H, H-6, JH5-H6= 7,60 Hz, JH6-h7= 8,50 Hz)
7,52 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5’)
7,39 (d, 1H, H-7, JH6-H7= 8,50 Hz)
4,06 (s, 3H, OCH3) 13C-BMR (CDCIg): δ (m.d.)
177,95 (1C, C-9)
177,58 (1C, C-4)
161,00 (1 C, Cketv.)
135,98(1 C, Cketv.)
135,01 (1 C, C-6)
132,23(1 C, C-4’)
129,20 (2C, C-3’, C-5')
127,79 (2C, C-2’, C-6 j
119,78, 119,02 (2C, C-5, C-7)
56,74 (OCH3)
IR (KBr): v (cm’1)
1671 (C = 0).
4,9-Dihidro-4,9-diokso-5-metoksi-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas (24 pavyzdys)
Išeiga: 11 %
Lydymosi temperatūra: 245 °C Rf: 0,47 (CH2Cl2/etilo acetatas, 98/2)
MS (I.E.): m/z 321 (M+.) 1H-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
8,15 (dd, 2H, H-2’, H-6’, Jh2-H3’ = 3η5·-η6= 7,98 Hz, Jk2’-H4’ = Jh4'-H6= 1,90
Hz)
7,92 (d, 1H, H-8, JH7-H8= 7,60 Hz)
7,73 (t, 1H, H-7, JH7-h8 = Jh6-h7= 8,00 Hz)
7,53 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5*)
7,39 (d, 1H, H-6, JH6-H7 = 8,00 Hz)
4,03 (s, 3H, OCH3) 13C-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
161,50 (1C.C-5)
135,50(1 C, Cketv.)
135,08 (1C.C-7)
132,20 (1 C, C-4’)
129,70 (2C, C-3’, C-5’)
127,80 (2C, C-2’, C-6’)
119,75 (1 C, C-6)
119,02 (1C, C-8)
57,00 (1C, OCH3)
IR (KBr): v (cm1)
1678, 1651 (C = O).
ir 26 pavyzdžiai
4.9- Dihidro-4,9-diokso-7-metoksi-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas ir
4.9- dihidro-4,9-diokso-6-metoksi-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas
Į tirpalą, susidedantį iš 9,9 g (41,00 mmol) natrio sulfido nonahidrato 27se ml vandens, pridedama 1,9 g (6,7 mmol)· 2-amino-3-brom-6-metoksi-1,4dihidro-1,4-dioksonaftaleno ir 3-amino-3-brom-6-metoksi-1,4-dihidro-1,4dioksonaftaleno mišinio (1/1). Reakcijos mišinys šildomas 50 °C temperatūroje iki susidarys mėlyna spalva; paeiliui sulašinama 6,685 ml (6,7 mmol) benzaldehido, o po to 2,300 ml ledinės acto rūgšties. Dar šildoma 3 valandas, visiškai atšaldoma, o gauti žalios spalvos kristalai nufiltruojami, perplaunami etanoliu ir ištirpinami 300 ml chloroformo. Organinė fazė plaunama 100 ml vandens, po to džiovinama kalcio chloridu; išgarinus tirpiklį sumažintame slėgyje, gaunama 4,0 g geltonų kristalų, kurie gryninami vidutinio slėgio chromatografijos kolonėlėje (užpildas: 6-35 mm silikagelis, vidinis diametras: 3,0 cm, aukštis: 40 cm, slėgis: 30 bar; eliuentas: heptanas/dichlormetanas, nuo 100/0 iki 65/35). Gauti geltonos spalvos kristalai po spalvos šalinimo ir perkristalinimo iš dichlormetano, duoda 0,2 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-7-metoksi2-fenilnafto[2,3-d]tiazolo (25 pavyzdys) ir 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-metoksi-2fenilnafto[2,3-d]tiazolo (26 pavyzdys).
4,9-Dihidro-4,9-diokso-7-metoksi-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas (25 pavyzdys)
Išeiga: 1,5 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,47 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z 321 (M+.) 1H-BMR (270 MHz, CDCI3): δ (m.d.)
8.20 (s, 1H, H-8)
8,15 (dd, 2H, H-2', H-6’, JH2’-H3· = Jh5’-H6'= 7,21 Hz, JH2-.H4· = JH4--h6· = 1,93
7,78 (d, 1H, H-5, JH5-H6= 8,65 Hz)
7,53 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5’)
7,24 (d, 1 H, H-6, JH5-h6= 8,65 Hz)
4,01 (s, 3H, OCH3) 13C-BMR (270 MHz, CDCI3): δ (m.d.)
132.68 (1C.C-5)
129,84 (1C, C-4’)
129.69 (2C, C-3’, C-5’)
128.20 (2C, C-2’, C-6’)
120,64 (1 C, C-6)
111,99 (1C, C-8)
56,58 (OCH3)
IR (KBr): v (cm·1)
1679 (C = O).
4,9-Dihidro-4,9-diokso-6-metoksi-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas (26 pavyzdys)
Išeiga: 9 %
Lydymosi temperatūra: 221 °C Rf: 0,65 (CH2CI2/etilo acetatas, 98/2) MS (I.E.): m/z 321 (M+.) 1H-BMR (270 MHz, CDCI3): δ (m.d.) 8,29 (d, 1H, H-8, JH7-H8= 8,65 Hz)
8,14 (d, 2H, H-2’, H-6’, JH2-h3· = Jh5’-H6 = 7,21 Hz)
7,67 (d, 1H, H-5, Jhs-H7= 2,67 Hz)
7,52 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5’)
7.25 (dd, 1 H, H-7, JH7-h8 = 8,65 Hz, Jh5-H7 = 2,67 Hz)
4,01 (s, 3H, OCH3) 13C-BMR (270 MHz, CDCI3): δ (m.d.)
164,21 (1C, C-6)
155,88 (1C, Cketv.)
135,87 (1C, Cketv.)
132,31 (1C, C-5)
130,30 (1C, C-4’)
129.25 (2C, C-3’, C-5’)
127,79 (2C, C-2’, C-6’)
127,40 (1C, Cketv.)
120,27 (1C, C-7)
110,09 (1C, C-8)
56,05 (OCH3)
IR (KBr): v (cm·1)
1667 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-8-hidroksi-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas
Suspensija; sudaryta iš 1,00 g (0,003 mol) 4,9-dihidro-4,9-diokso-8metoksi-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolo (23 pavyzdys) 67-se ml (1,160 mol) acto rūgšties ir 67 ml (0,570 mol) hidrobromido rūgšties virinama su grįžtamuoju šaldytuvu 5 valandas 30 minučių. Reakcijos mišinį atšaldžius iki 10 °C, reakcijos mišinys perfiltruojamas per frito stiklo filtrą. Nuosėdose perplaunamos 200 ml chloroformo. Organinė fazė plaunama su 3 % amoniako tirpalu (3 χ 40 ml) ir džiovinama kalcio chloridu. Tirpiklį nugarinus sumažintame slėgyje, gaunama geltonos spalvos kieta medžiaga, kuri gryninama vidutinio slėgio kolonėlėje (užpildas: 6-35 mm silikagelis; eliuentas: toluenas/dichlormetanas, 100/0, 50/50, 0/100), po to 3 kartus perkristalinama iš tolueno/heptano mišinio, 50/50, gaunant 0,302 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-8-hidroksi-2-fenilnafto[2,3djtiazolo.
Išeiga: 33 %
Lydymosi temperatūra: 263,5 °C Rf: 0,51 (heptanas/etilo acetatas, 70/30)
MS (I.E.): m/z 307 (M+.) 1H-BMR (CDCIa): δ (m.d.)
8,08 (dd, 2H, H-2’, H-6’, Jh2 -h3’ = Jh5 H6 = 8,4 Hz, Jh2-H4’ = Jh4’-h6 = 1.4 Hz)
7,81 (dd, 1H, H-5, JH5-H7= 7,6 Hz, JH5-h6= 1,4 Hz)
7,67 (t, 1H, H-7)
7,55 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5’)
7,35 (dd, 1H, H-6, JH6-h7= 8,4 Hz) 13C-BMR (CDCIa): δ (m.d.)
163,11 (1C, C-8)
136,57 (1C, C-6)
132,53 (1C, C-4’)
129,32 (2C, C-3’, C-5’)
127,75 (2C, C-2’, C-6’)
125,62 (1C, C-7)
120,17 (1 C, C45)
IR (KBr): v (cm’1)
1650 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(1-pirolil)-nafto[2,3-d]tiazolas | suspensiją, sudarytą iš 2,30 g (0,01 mol) 2-amino-4,9-dihidro-4,9dioksonafto[2,3-d]tiazolo 25-se ml acto rūgšties, pridedama 1,3 ml (0,01 mol) karšto 2,5-dimetositetrahidofurano. Reakcijos mišinys šidomas iki virimo su grįžtamuoju šaldytuvu 2 valandas. Gautos kaštoninės spalvos nuosėdos nufiltruojamos, ištirpinamos dichlormetane ir 3 kartus praplaunamos su 200 ml distiliuoto vandens. Organinė fazė džiovinama kalcio chloridu, filtruojama ir išgarinama sumažintame slėgyje, duoda 1,80 g geltonos spalvos nuosėdų, kurios gryninamos sparčiąja chromatografija (užpildas: 6-35 mm silikagelis: supusiausvirinimo tirpiklis heptanas; eliuentas: dichlormetanas/heptanas, 90/10). Perkristalinus ir pavirinus su aktyvuota anglimi, gaunama 0,90 g 4,9dihidro-4,9-diokso-2-(1-pirolilnafto[2,3-d]tiazolo geltonos spalv-os kristalų pavidalu.
Išeiga: 64 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,41 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z280(M+.) 1H-BMR (CDCIs): δ (m.d.)
8,29, 8,20 (2dd, 1H, H-5, H-8, JH5-H6= 8,85 Hz, Jhs-H7= 1,73 Hz)
7,79 (m, 2H, H-6, H-7)
7,48 (m, 2H, H-2’( H-5’)
6,42 (m, 2H, H-3’, H-4) 13C-BMR (CDCIs): δ (m.d.)
177,89, 177,47 (2C, C-4, C-9)
165,60 (1C, C-2)
153,00 (1C, C-3a)
137,14 (1 C, C-9a)
134,30, 134,06 (2C, C-6, C-7)
132,87, 132,38 (2C,C-4a,C-8a)
127,75,126,69 (2C, C-5, C-8)
120,52 (2C, C-2’, C-5’)
114,23 (2C, C-3’, C-4’)
IR (KBr): v(cni1)
1680,1665 (C = O).
ir 30 pavyzdžiai
2-(5-Bromfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3-d]tiazolas
2-(4,5-Dibromfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3-d]tiazolas
10,0 g (35,6 mmol, 1 ekv.) 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(furan-2-il)nafto[2,3djtiazolo ištirpinama 750 ml dichlormetano, išdžiovinto ant molekulinių sietų. Tirpalas atšaldomas iki 0 °C, po to mažomis porcijomis sudedama 11,2 g (81,9 mmol, 2,3 ekv.) aliuminio chlorido.
Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu, į kurį sulašinama 8,0 ml (126,0 mmol, 3,5 ekv.) bromo, ištirpinto 20 ml dichlormetano ir reakcija tęsiama dar 5 valandas. Tirpalas atšaldomas, po to atsargiai išpilamas j natrio hidrokarbonato tirpalą. Organinė fazė keletą kartų perplaunama vandeniu, kol terpės pH tampa neutraliu, o po to džiovinama kalcio chloridu.
Nugarinus* tirpiklį gaunama 10,5 g nevalyto produkto (kaštono rudaioranžinės spalvos), kuris gryninamas sparčiąja chromatografija (užpildas: 6-35 pm silikagelis; eliuentas: dichlormetanas/heptanas, 50/50, dichlormetanas 80/20), nugarinus tirpiklj, gauta 4,5 g 2-(5-bromfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9dioksonafto[2,3-d]tiazoio oranžinės spalvos kristalų pavidalu ir 380 mg 2-(4,548 dibromfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3-d]tiazolo geltonos spalvos kristalų pavidalu.
2-(5-Bromfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3-d]tiazolas
Išeiga: 42,8 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C Rf: 0,47 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z 359-361 (M+)* 1H-BMR (CDCIs): δ (m.d.)
8,34 (m, 1H, H-5 arba H-8)
8,23 (m, 1H, H-5 arba H-8)
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,40 (d, 1H, H-3’, Jh3 -H4 = 3,74 Hz)
6,59 (d, 1H, H-4’, JH3--h4'= 3,67 Hz) 13C-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
178,28, 177,99 (2C, C-4, C-9)
162,67 (C-2)
162,06 (C-2’)
155,35 (C-3a)
149,88 (C-9a) .140,88 (C-5’)
134,58, 134,27 (2C, C-6, C-7)
133,30, 132,83 (2C, C-4a, C-8a)
127,24, 127,13 (2C, C-5, C-8) * '
115,23, 115,50 (2C, C-3’, C-4’)
IR (KBr): v (cm·1)
1682 ir 1656 (C = O).
2-(4,5-Diromfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3-d]tiazolas
Išeiga: 2,4 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,63 (CH2CI2)
MS(APcl-): m/z438 (M-H) ’H-BMR (CDCIg): δ (m.d.)
8,35 (m, 1 H, H-5 arba H-8)
8,24 (m, 1H, H-5 arba H-8)
7,82 (m, 2H, H-6, H-7)
7,46 (s, 1H, H-3’) 13C-BMR (CDCIs): δ (m.d.)
134,54, 134,25 (2C, C-6, C-7)
127,92, 127,03 (2C, C-5, C-8)
117,59(1 C, C-3’)
IR (KBr): v (cm·1)
1685 ir 1655 (C = O).
pavyzdys
2-(3-Bromfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3-d]tiazolas
J 150 ml natrio hidroksido tirpalą (pH 10,7) pridedama 5,33 g (0,22 mmol, 1 ekv.) natrio sulfido nonahidrato. Tirpalas šildomas ir maišomas argono atmosferoje 90 °C temperatūroje. Pridedama 4,61 g (22,2 mmol, 1 ekv.) 2amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleno, tirpalas maišomas iki kol bus gauta mėlyna spalva. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 20 °C ir 25 °C temperatūros, po to į reakcios mišinj pridedama 3,89 g (22,2 mmol) 3-brom-2furaldehido (CAS Nr. 14757-78-9). Po 5 minučių argono barbatavimas pakeičiamas į suspaustą orą 1 valandai, po to sulašinama 5 ml acto rūgšties; reakcijos terpė tampa kaštono rudai-raudonos spalvos.
Maišymas palaikomas 5 minutes, susidariusios juodos nuosėdos nufiltruojamos per frito stiklo filtrą, plaunamos vandeniu, džiovinamos ir duoda 9,30 g produkto, kuris keletą kartų gryninamas sparčiąja chromatografija (užpildas: 6-35 pm silikagelis; 4,5 cm 0, 30 cm h; eliuentas:
dichlormetanas/heptanas: 50/50).
Išgarinus tirpiklį, gaunama 2,15 g 2-(3-brom-2-furanil-2-il)-4,9-dihidro-4,9dioksonafto[2,3-d]tiazolo oranžinės spalvos kristalų pavidalu.
Išeiga: 26,9 %
Lydymosi temperatūra: > 250 °C
Rf: 0,30 (CH2CI2)
MS (APcl+): m/z 361 (M+H+) 1H-BMR (CDCb): δ (m.d.)
8,36 (m, 1 H, H-5 arba H-8)
8,25 (m, 1H, H-5 arba H-8)
7,82 (m, 2H, H-6, H-7)
7,65 (d, 1H, H-5’, JH4-H5 = 2,14 Hz)
6,75 (d, 1H, H-4’, JH4'.H5’= 2,14 Hz) 13C-BMR (DMSO-de): δ (m.d.)
147,95 (1 C, C-5’)
134,82, 134,42 (2C, C-6, C-7)
127,24, 126,44 (2C, C-5, C-8)
117,50(1 C, C-4’)
IR (KBr): v (cm·1)
1680 ir 1655 (C = O).
pavyzdys
2-(4-Bromfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3-d]tiazolas j 0,257 g (1,24 mmol, 1 ekv.) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4dioksonaftaleno 9-se ml vandens pridedama 1,19 g (4,96 mmol, 4 ekv.) natrio sulfido nonahidrato. Tirpalas šildomas iki virimo su grįžtamuoju šaldytuvu iki tirpalo spalva pasikeičia j visiškai mėlyną. 90 °C temperatūroje pridedama 0,26 g (1,48 mmol, 1,19 ekv.) 4-brom-2-furaldehido. Reakcijos terpė atšaldoma, prieš tai sudėjus 0,28 ml acto rūgšties. Susidaro nuosėdos. Reakcijos terpė maišoma 1 valandą kambario temperatūroje. Nuosėdos nufiltruojamos, po to plaunamos vandeniu. Kaštono rudumo nuosėdos gryninamos sparčiąja chromatografija (užpildas: aliuminio oksidas; supusiausvirinimo tirpiklis: dichlormetan-as/heptanas, 70/30; eliuentas: dichlormetanas/heptanas: 70/30, po to 80/20, o po to 100/0; tada dichlormetanas/metanolis 99,6/0,4) duoda 0,145 g 2-(4-brom-2-furanil-2-il)-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3-d]tiazolo oranžinės spalvos kristalų pavidalu.
Išeiga: 32 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,23 (CH2Cl2/heptanas, 70/30 ant aliuminio oksido)
MS (I.E.): m/z 360 (M+)* 1H-BMR (CDCb): δ (m.d.)
8,34 (m, 1 H, H-5 arba H-8)
8,25 (m, 1 H, H-5 arba H-8)
7,83 (m, 2H, H-6, H-7)
7,64 (d, 1H, H-5’, JH3-h5 = 0,95 Hz)
7,46 (d, 1H, H-3’, JH3'-h5'= 0,95 Hz) 13C-BMR (CDCb): δ (m.d.)
143,76 (1C, C-5’)
134,48, 134,17 (2C, C-6, C-7)
127,89, 126,99 (2C, C-5, C-8)
116,07 (1 C, C-3’)
IR (KBr): v (cm·1)
1680, 1657 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(5-nitrofuran-2-il)nafto[2,3-d]tiazolas | 5 g (17,8 mmol) 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(furan-2-il)nafto[2,3-d]tiazolo kambario temperatūroje pridedama 20 ml rūkstančios azoto rūgšties ir 20 ml koncentruotos sieros rūgšties. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 72 valandas; susidariusios nuosėdos nufiltruojamos per frito stiklo filtrą, plaunamos vandeniu ir perskalaujamos eteriu. Gautos tamsiai geltonos spalvos nuosėdos gryninamos su aktyvuota anglimi ir perkristalinamos iš DFA. Tokiu būdu gaunama 2 g tamsiai geltonos spalvos 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(5nitrofuran-2-il)-nafto[2,3-d]tia-zolo.
Išeiga: 34 %
Lydymosi temperatūra: > 300 °C
Rf: 0,30 (CH2CI2)
MS(APcl-): m/z 326 (M ) 1H-BMR (CDCb): δ (m.d.)
8,39 (m, 1H, H-5 arba H-8)
8,27 (m, 1 H, H-5 arba H-8)
7,85 (m, 2H, H-6, H-7)
7,59 (d, 1H, H-4’, Jh3 -H4 = 3,73 Hz)
7,50 (d, 1H, H-3’, JH3’-H4,= 3,74 Hz)
IR (KBr): v (cm·1)
1675, 1656 (C = 0).
Pavyzdys
2-(5-Aminofuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3-d]tiazolas
Trigurklėje kolboje ištirpinami 2 g (6,10 mmol, 1 ekv.) 4,9-dihidro-4,9diokso-2-(5-nitrofuran-2-il)nafto[2,3-d]tiazolo 1500-se ml absoliutaus etanolio. Reakcija vykdoma inertinių dujų atmosferoje ir ant mentelės galo pridedama 30 % paladžio ant anglies katalizatoriaus. Reakcijos tirpalas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu ir per penkis kartus sudedama 360 μΙ (7,36 mmol, 1,2 ekv.) hidrazino. Reakcija tęsiama 1 valandą, kol tirpalo spalva pasikeičia iš geltonai-žalios į juodai-violetinę. Reakcijos turinys atšaldomas ir perfiltruojamas per celitą; tirpiklį nugarinus rotoriuje, gaunama 1,65 g juodos kietos medžiagos. Ši medžiaga gryninama staigąja chromatografija (užpildas: 6-35 μηη silikagelis; eliuentas: dichlormetanas, po to dichlormetanas/metanolis, 98/2), duoda 0,36 g 2-(5-aminofuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3djtiazolo mėlynų kristalų pavidalu.
Išeiga: 20 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C Rf: 0,29 (CH2CI2/etilo acetatas, 91/1) .
MS (APcl+): m/z 297 (M+H+) 1H-BMR (DMSO-de): δ (m.d.) ' 8,24 (m, 1 H, H-5 arba H-8)
8,18 (m, 1H, H-5 arba H-8)
7,99 (m, 2H, H-6, H-7)
7,60 (d, 1 H, H-3’, Jh3 -H4 = 3,97 Hz)
7,36 (s, 2H, NH2)
5,47 (d, 1 H, H-4’, Jh3-H4= 3,97 Hz) 13C-BMR (DMSO-d6): δ (m.d.)
177,8, 177,2 (2C, C-4, C-9)
161,0 (1C, C-5’)
155,0 (1C, C-2)
138,0 (1C, C-2’)
134,3, 134,1 (2C, C-6, C-7)
133,1, 132,4 (2C, C-4a, C-8a)
127,0, 126,0 (2C, C-5, C-8)
122,1 (1 C, C-3’)
87,5 (1C, C-4’)
IR (KBr): v (cm'1)
3350 (NH2); 1680 ir 1625 (C = O).
pavyzdys
2-(5-Acetamidofuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3-d]tiazolas
Trigurklėje kolboje j 0,300 g (1,01 mmol, 1 ekv.) 2-(5-aminofuran-2-il)4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3-d]tiazolo sulašinama 200 μΙ (2,02 mmol, 1 ekv.) acto rūgšties anhidrido, o po to 60 μΙ (1,01 mmol, 1 ekv.) acto rūgšties. Gauta suspensija šildoma 50 °C temperatūroje ir tampa tamsiai raudonos spalvos. Reakcija tęsiama 2 valandas, suspensija atšaldoma ir ištirpinama 500-se ml dichlormetano. Gautas tirpalas perplaunamas 2 kartus sočiu natrio hidrokarbonato tirpalu, po to kelis kartus vandeniu tol, kol vanduo turės neutralų pH. Organinė fazė džiovinama kalcio chloridu ir tirpiklį nugarinus, gaunama 0,330 g nevalytos kietos medžiagos (tamsiai raudonos). Ši kieta medžiaga gryninama staigiąja chromatografija (užpildas: 6-35 μπι silikagelis; eliuentas: dichlormetanas/metanolis, 98/2). Gautas junginys ištirpinamas dichiormetane, o po to perfiltruojamas per mikroporas. Filtratas sukoncentruojamas, o susidarę nuosėdos perfiltruojamos per frito stiklo filtrą, duoda 0,145 g 2-(5-acetamidofuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3djtiazolo plytos raudonumo kristalų pavidalu.
Išeiga: 42 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C Rf: 0,34 (CH2CI2/metano!is, 95/5) MS (APcl+): m/z339(M+H+) ’H-BMR (DMSOde): δ (m.d.)
11,75 (s, 1H, NH)
8,28 (m, 1H, H-5 arba H-8)
8,23 (m, 1H, H-5 arba H-8)
8,03 (m, 2H, H-6, H-7)
7,69 (d, 1H, H-3’, JH3'-H4'= 3,73 Hz) 6,62 (d, 1H, H-4’, JH3’-H4= 3,74 Hz) 2,22 (s, 3H, CH3) 13C-BMR (DMSO-ds): δ (m.d.) 177,9, 176,5(20, C-4, C-9)
167,5 (1C, C-5’)
155,2 (1C, C-2)
139,0 (1C. C-2’)
134.6, 134,4 (2C, C-6, C-7)
132.7, 132,6 (2C, C-4a, C-8a) 127,2, 126,4 (2C, C-5, C-8)
118,1 (1 C, C-3’)
97,0 (1C* C-4’)
23,4 (1 C, CH3)
IR (KBr): v (cm'1)
3033 (N-H); 1682 ir 1655 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(5-hidroksimetilfuran-2-il)nafto[2,3-d]tiazolas
17,36 g (72,2 mmol, 5 ekv.) natrio sulfido nonahidrato ištirpinama 70-je ml vandens. Tirpalas šildomas 60 °C temperatūroje, po to pridedama 3,00g (14,4 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleno. Po 30 minučių maišymo 60 °C temperatūroje, tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros. Į reakcijos tirpalą, kuris tapo mėlynas, pridedama 2,43 g (14,5 mmol, 1 ekv.) 5acetoksimetil-2-furaldehido; po 5 minučių sulašinama 3 ml acto rūgšties. Reakcijos terpė tampa kaštono rudai-oranžinės spalvos; susidarę nuosėdos nufiltruojamos per frito stiklinį filtrą, perplaunamos vandeniu ir išdžiovinamos, gaunant 3,30 g nevalyto produkto, kuris gryninamas sparčiąja chromatografija (užpildas: 6-35 μηη silikagelis; 5 cm 0, 15 cm h; eliuentas:
dichlormetanas/metanolis, 96/4). Gautas produktas perkristalinamas iš dimetilformamido, paveikiamas aktyvuota anglimi ir perfiltruojamas per celitą ir mikroporas, duoda 0,80 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(5-hidroksimetilfuran-2il)nafto[2,3-d]tiazolo ochros spalvos kristalų pavidalu.
Išeiga: 17 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,60 (CH2CI2/MeOH, 96/4)
MS (I. E.): m/z 311 (M+) 1H-BMR (DMSO-de): δ (m.d.)
8,20 (m, 1H, H-5 arba H-8)
8,11 (m, 1H, H-5 arba H-8)
7,91 (m, 2H, H-6, H-7)
7,46 (d,1H, H-3’, Jh3-H4'= 3,1 Hz)
6,65 (d, 1H, H-4’, Jh4’.H3 = 3,1 Hz)
5,55 (t, 1H, OH, JOh-ch2 = 5,6 Hz)
4,54 (d, 2H, CH2, Jck2-oh = 5,6 Hz) 13C-BMR (DMSO-d6): δ (m.d.)
177,6, 176,6 (2C, C-4, C-9)
160,0 (1C, C-5’)
158,4(1 C, C-2)
146.6 (1C, C-2’)
134.4 (2C, C-6, C-7)
132,3, 132,1 (2C, C-4a, C-8a)
127,0, 126,2 (2C, C-5, C-8)
114,9(1 C, C-3’)
110.5 (1C, C-4’)
55.6 (1 C, CH2)
IR (KBr): v (cm'1)
3374 (OH); 1677 ir 1656 (C = O).
pavyzdys
2-(5-Acetoksimetilfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3-d]tiazolas
Į 5,00 g (24 mmol) 2-amino-3-merkapto-1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleno °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama 40 ml N-metilpirolidono. Reakcijos mišinys maišomas 10 minučių, po to toje pačioje temperatūroje pridedama 4,1 Og (24 mmol) 5-acetoksimetil-2-furaldehido. Po 5 valandų maišymo toje pačioje temperatūroje mišiniui leidžiama pasiekti kambario ‘25 temperatūrą. Triguklės kolbos turinys išpilamas j 250 ml vandens, gautos kaštono rudumo nuosėdos ištirpinamos etilo acetate. Organinė fazė išekstrahuojama, džiovinama magnio sulfatu, nufiltruojama ir išgarinama sumažintame slėgyje.
Gauta kaštono rudumo kieta medžiaga gryninama pradžioje kolonėlėje (užpildas: 6-35 pm silikagėlis; eliuentas: CH2CI2/Me/AcOEt, 97/1/2) duoda 3,29 g produkto.
Paimamas 0,500 g pavyzdys, po to antrą kartą gryninamas ant 5 preparatyvinės plokštelės (nešiklis: silikagėlis; eliuentas: CH2GI2/Me/AcOEt, 97/1/2), gaunant 0,107 mg 2-(5-acetoksimetilfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9dioksonafto[2,3-d]tiazolo geltonų kristalų pavidalu.
Išeiga: 38 %
Lydymosi temperatūra: 204 °C
Rf: 0,52 (heptanas/AcOEt, 50/50)
MS (I. E.): m/z 353 (M+)’ 1H-BMR (CDCb): δ (m.d.)
8,34 (m, 1H, H-5 arba H-8)
8,24 (m, 1 H, H-5 arba H-8)
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,41 (d, 1H, H-3’, Jh3-H4’= 3,74 Hz)
6,64 (d, 1H, H-4’, JH4-h3 = 3,32 Hz)
5,15 (s, 2H, CH2)
2,14 (s,3H,CH3) 13C-BMR (CDCb): δ (m.d.)
134,39, 134,14 (2C, C-6, C-7)
133,30, 132,83 (2C, C-4a, C-8a)
127,86, 126,94 (2C, C-5, C-8)
114,52, 113,77(1 C, C-3’, C-4’)
57,67 (1C, CH2)
20,83 (1C, CH3)
IR (KBr): v (cm·1)
1734, 1686 ir 1669 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(5-metil-2-furil)nafto[2,3-d]tiazolas
Į buferinį tirpalą, kurio pH yra 11 (sudaryto iš 6,2 g H3BO3 ir 4 g NaOH/litre), pridedama 4,6 g (19,3 mmol) natrio sulfido nonahidrato. Mišinys maišomas 15 °C temperatūroje argono atmosferoje iki kol viskas ištirps, po to pridedama 2 g (9,6 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleno. Po
20 minučių j reakcijos mišinį sudedama 0,96 ml (9,6 mmol) 5-metil-2-furfuralio ir reakcijos terpės spalva pasikeičia j mėlyną.
Po 4 valandų maišymo triguklės kolbos turinys išpilamas į 100 ml etilo acetato ir trigurklė kolba perskalaujama su 50 ml vandens. Organinė fazė plaunama 3 kartus vandeniu po 80 ml ir džiovinama magnio sulfatu. Išgarinus tirpiklį sumažintame slėgyje, gaunamas 1 g susidariusio produkto, kuris perleidžiamas per silikagelio sluoksnį (užpildas: 6-35 pm silikagelis: eliuentas: CH2CI2/heptanas, 50/50, 90/10 ir 100) duoda 0,560 g oranžinių kristalų, kurie paveikus aktyvuota anglimi, perkristalinami iš AcOEt/ CH2CI2 mišinio: 70/30.
Išeiga: 35 %
Lydymosi temperatūra: 254 °C Rf: 0,48 (CH2CI2)
MS (I. E.): m/z 295 (M+)‘ 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,22 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, Jhs-hs arba JH7-h8 = 8,85 Hz, JH5.h7 arba JH6-H8 = 1,73 Hz)
8,16 (m, 1H, H-5 arba H-8)
7,80 (m, 2H, H-6, H-7)
7,28 (d, 1H, H-3’, JH3-H4 = 3,35 Hz)
6,29 (d, 1H, H-4’, JH4-h3 = 3,35 Hz) 2,44 (s, 3H, CH3) 13C-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
178.43, 178,12 (C-4, C-9)
164,07 (C-2)
157,79 (C-5’)
155,00 (C-3a)
146,92 (C-2’)
140, 60 (C-9a)
134,54, 134,32 (C-6, C-7)
133,50, 133,04 (C-4a, C-8a) 127,72, 126,94 (C-5, C-8)
115.43, 110,16 (C-3’, C-4’)
14,09 (CH3)
IR (KBr): v (cm'1)
1684 ir 1653 (C = O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-2-(4,5-dimetil-2-furil)-4,9-dioksonafto[2,3-d]tiazolas j 200 ml natrio hidroksido tirpalą (pH = 10,66) pridedama 6,94 g (28,9 mmol)natrio sulfido nonahidrato Mišinys maišomas 15 °C temperatūroje argono atmosferoje iki kol viskas ištirps, po to pridedama 3 g (14,4 mmol). 2amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleno. Po 3 valandų maišymo kambario temperatūroje į reakcijos mišinį sudedama 1,80 ml (14,4 mmol) 4,5dimetil-2-furaldehido ir reakcijos terpė pasikeičia į mėlyną: po 5 minučių sulašinama 5 ml acto rūgšties ir reakcijos terpė tampa oranžinės spalvos.
Maišymas tęsiamas 5 minutes, po to argonas 3 minutėms pakeičiamas į suspaustą orą.
Susidariusios juodos nuosėdos nufiltruojamos per frito stiklo filtrą, plaunamos vandeniu, džiovinamos ir gaunama 4 g produkto, kuris gryninamas sparčiąja chromatografija (užpildas: 6-35 ųm silikagelis; eliuentas: heptanas/ AcOEt, 85/15). Išgarinus tirpiklį ir paveikus aktyvuota anglimi, perkristalinus iš etilo acetato gaunama 2,50 g 4,9-dihidro-2-(4,5-dimetil-2-furil)-4J9dioksonafto[2,3-d]tiazolo oranžinių kristalų pavidalu.
Išeiga: 90 %
Lydymosi temperatūra: 250 °C
Rf: 0,20 (CH2CI2)
MS (I. E.): m/z 309 (M+)‘ 1H-BMR (CDCb): δ (m.d.)
8,31 (dd, 1H, H-5 arba H-8, JHs-Hearba JH7-H8= 8,85 Hz, Jns ^arba JH6-h8 = 1,73 Hz)
8.22 (dd, 1H, H-5 arba H-8, Jhs-hs arba JH7-h8 = 8,85 Hz, JHs-H7 arba Jhs-hs = 1,73 Hz)
7,80 (m, 2H, H-6, H-7)
7.23 (s, 1H, H-3’)
2.35 (s, 3H, CHaprie 5’)
2,17 (s, 3H, CH3 prie 4') 13C-BMR (CDCb): δ (m.d.)
178,43, 178,12 (2C, C-4, C-9)
172 (C-2) .
164,21 (C-2’)
155.35 (C-3a)
153,18 (C-5’)
145,32 (C-9a)
134,13, 133,97 (2C, C-6, C-7)
133,24, 132,89 (2C, C-4a, C-8a)
127,72, 126,79(20, C-5, C-8)
118,78 (C-4’)
117,51 (C-3’)
12,50 (CH3 prie 5’)
10,00 (CH3 prie 4’)
IR (KBr): v (cm·1)
1682 ir 1656 (C = O).
pavvzdvs
4)9-Dihidro-4,9-diokso-2-(5-fenil-2-oksazolil)-nafto[2,3-d]tiazolas | 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleno (0,21 g, 1,0 mmol) tirpalą distiliuotame vandenyje (7 ml) argono atmosferoje pridedama natrio sulfido nonahidrato (0,98 g, 4,1 mmol). Mišinys virinamas argono atmosferoje su grįžtamuoju šaldytuvu iki kol reakcijos terpė tampa visiškai mėlynos spalvos. Po to j reakcijos mišinį dedama 5-fenil-2-oksazolo karbaldehido [arba; karboksaldehido] (CAS Nr. 96829-89-9) (0,21 g, 1,4 mmol), ištirpinto tetrahidrofurane (6 ml), o po to supilama acto rūgštis (0,25 ml). Reakcijos mišinys maišomas argono atmosferoje kambario temperatūroje 1 valandą. Susidaro oranžinės spalvos nuosėdos, kurios nufiltruojamos ir perplaunamos vandeniu. Oranžinės spalvos nuosėdos (0,28 g) dalinai ištirpinamos dietilo eteryje (21 ml). Nufiltravus neištirpusią dalį, filtratas sukoncentruojamas sumažintame slėgyje ir chromatografuojamas sparčiąja chromatografija (užpildas: 6-35 pm silikagelis; eliuentas: dichlormetanas/metanolis, 98/2). Išgarinus tirpiklį ir paveikus aktyvuota anglimi, perfiltruojama per mikroporas. Išgarinus tirpiklį, gaunama 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(5-fenil-2-oksazolil)nafto[2,3-d]tiazolo oranžinių kristalų pavidalu (0,17 g).
Išeiga: 79 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C Rf: 0,64 (acetonitrilas, atvirkščių fazių)
0, 76 (dichlormetanas/metanolis, 98/2) MS (I. E.): m/z 358 (M+)\ 330 (M+ - CO) 1H-BMR (CDCIa): δ (m.d.)
8,36 (dd, 1H, H-5 arba H-8)
8.26 (m, 1 H, H-5 arba H-8)
7,85 (m, 4H, H-6, H-7, H-2”, H-6”)
7.60 (d, 1H, H-4’, J = 0,9 Hz)
7,55-7,35 (m, 2H, H-3”, H-5”)
7.27 (d, 1H, H-4”, J = 0,9 Hz) 13C-BMR (CDCIa): δ (m.d.)
178,23, 177,36 (2C, C-4 ir C-9)
160,34 (1C.C-2)
155,20 (1C, C-2’)
154.60 (1C, C-3a)
154,37 (1C, C-5’)
142,98 (1C, C-9a)
134,71, 134,27 (2C, C-6 ir C-7)
133,04, 132,77 (2C, C-4a ir C-8a)
129,92 (1C, C-8 arba C-5)
129,15 (2C, C-2” ir C-6”)
128,02 (1 C, C-5 arba C-8)
127,16(1 C, C-4’)
126,51 (1C, C-1”)
125,22 (2C, C-3 ir C-5”)
124,66 (1C, C-4”)
IR (KBr): v (cm·1)
1681 ir 1654 (C = O), 1589 (N = C - O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(2-tiazolil)-nafto[2,3-d]tiazolas
Į 1,12 g (5,39 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1I4-dioksonaftaleną 38se ml vandens pridedama 5,18 g (21,56 mmol) natrio sulfido nonahidrato. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu iki kol reakcijos terpė tampa visiškai mėlynos spalvos. Po to į reakcijos mišinį 90 °C temperatūroje pridedama 0,73 g (6,46 mmol) 2-tiazolo karboksaldehido, po to įpilama 1,3 ml (22,75 mmol) acto rūgšties. Reakcijos mišinys staigiai atšaldomas ledo vonioje iki 0 °C. Susidaro nuosėdos. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 valandą. Nuosėdos nufiltruojamos ir perplaunamos vandeniu. Nuosėdos dalinai ištirpinamos dichlormetane. Filtravimo metu ir tirpinant dichlormetane vyksta spalvų pasikeitimas: kaštono rudumo nuosėdos tampa getonai-rudos spalvos. Nufiltravus netirpią dalį ir sukoncentravus tirpiklį, gaunama 0,3 g 4,9-dihidro4,9-diokso-2-(2-tiazolil)-nafto[2,3-d]tiazolo geltonai-rudų kristalų pavidalu.
Išeiga: 19 %
Lydymosi temperatūra: > 260 °C
Rf: 0,22 (CH2CI2)
MS (APcl-): m/z 298 (M ) 1H-BMR (CDCIa):. δ (m.d.)
8,36 (m, 1 H, H-5 arba H-8)
8,26 (m, 1 H, H-8 arba H-5)
8,03 (d, 1 H, H-4’, JH4'-h5’= 3,06 Hz)
7,84 (m, 2H, H-6, H-7)
7,67 (d, 1 H, H-5’, Jh4’-H5= 3,05 Hz) 13C-BMR (CDCIa): δ (m.d.)
145,18(1 C, C-4’)
134,91, 134,53 (2C, C-6, C-7)
128,24, 127,41 (2C, C-8, C-5)
124,59 (1C, C-5’)
IR (KBr): v (cm*1)
1675, 1652 (C = O).
ir 43 pavyzdžiai
4.9- Dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(2-furil)-nafto[2,3-d]tiazolas ir
4.9- Dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(2-furil)-nafto[2,3-d]tiazolas
Tarpinių junginių sintezė
2,3-Dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-6-fluornaftalenas
Į tirpalą, sudarytą iš 1,4-dihidro-1,4-diokso-6-fluornaftaleno (CAS Nr. 148541-61-1) (12,5 g, 71 mmol) ir chloroformo (250 ml), pridedama 36 ml (710 mmol) bromo. Reakcijos mišinys 12 valandų virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu, po to jam leidžiama atšalti iki kambario temperatūros. Praleidus per mišinį suspaustą orą, reakcijos mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje ir gauta kieta medžiaga 5 kartus perplaunama heptanu; gaunama 15,0 g 2,3-dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-6-fluornaftaleno smėlio spalvos miltelių pavidalu.
Išeiga: 65 %
Lydymosi temperatūra: 158 °C
Rf: 0,80 (CH2CI2)
MS (APcl-): m/z 332, 334, 336 (M ) 1H-BMR (CDCb): δ (m.d.)
8,22 (dd, 1H, H-8, JH7-H8= 8,55 Hz, JH.F = 5,19 Hz)
7,81 (dd, 1 H, H-5, JH-f = 8,55 Hz, JH5-h7= 2,75 Hz)
7,45 (td, 1 H, H-7, JH-f = Jh7-h8= 8,55 Hz, JH5-h7= 2,75 Hz)
IR (KBr): v (cm·1)
1680 (C = O).
2-Amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-6-fluornaftalenas ir
2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-7-fluornaftalenas
Į tirpalą, sudarytą iš 6-fluor-2,3-dibrom-1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleno (10,00 g, 30 mmol) tetrahidrofurane (500 ml) kambario temperatūroje 2 valandas leidžiamas amoniakas, po to 15 minučių - suspaustas oras. Nugarinus tirpiklį sumažintame slėgyje, gauta kieta medžiaga pradžioje leidžiama per silikagelio sluoksnį (užpildas: 6-35 μιτι silikagelis, 5 cm 0; h = 15 cm; eliuentas: dichlormetanas/heptanas, 90/10), po to gryninama 3 kartus sparčiąja chromatografija (užpildas: 6-35 μιτι silikagelis, 5 cm 0; 30 cm h; eliuentas: dichlormetanas/heptanas, 90/10). Gaunama 4,78 g 2-amino-3-brom6-fluor-1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleno ir 2-amino-3-brom-7-fluor-1,4-dihidro1,4-dioksonaftaleno mišinio raudonos spalvos miltelių pavidalu.
Išeiga: 60 % (izomerų santykis: 75/25)
Lydymosi temperatūra: 190 -195 °C
Rf: 0,40 (CH2CI2)
MS(APcl-): m/z 270 (M ) '1 H-BMR (acetonas-d6): δ (m.d.)'
8,27 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, Jhs-h6 arba JH7-h8 = 8,54 Hz, JH-f = 5,18 Hz)
7,85 (dd, 1H, H-5 arba H-8, JH-f = 8,54 Hz, Jhs-h? arba JH6-h8 = 2,74 Hz)
7,71 (td, 1H, H-6 arba H-7 pašalinio izomero, Jh-f = Jhs-h7 arba JH7-h8 =
8,54 Hz, JH5-h7 arba JH6-h8= 2,74 Hz)
7,64 (td, 1 H, H-6 arba H-7 pagrindinio izomero, Jh-f = Jhs-hz arba Jh7-hs = 8,54 Hz, Jh5-h7 arba Jh6-h8 = 2,74 Hz)
IR (KBr): v (cm'1)
3357 (NH2), 1685 (C = O).
4.9- Dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(2-furil)nafto[2,3-d]tiazolas ir
4.9- dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(2-furil)nafto[2,3-d]tiazolas | 0,50 g (1,8 mmol, 1,0 ekv.) 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-6fluornaftaleno ir 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-7-fluornaftaleno mišinį (75/25) pridedama 25 ml natrio hidroksido tirpalo (5 χ 104 M), turinčio 1,11 g (4,6 mmol, 2,5 ekv.) natrio sulfido nonahidrato. Raudonos spalvos suspensija šildoma 30 minučių 80 °C temperatūroje, kol susidarys tamsiai mėlynos spalvos tirpalas; po to pridedama 0,3 ml (3,6 mmol, 2,0 ekv.) 2-furaldehido. Po 90 minučių šildymo 80 °C temperatūroje gaunamas tamsiai raudonos spalvos skystis, kuriam leidžiama atšalti iki kambario temperatūros. Po to pridedami keli lašai ledinės acto rūgšties, susidarę raudonos spalvos nuosėdos nufiltruojamos, 3 kartus perplaunamos vandeniu ir išdžiovinamos; gaunama 0,5 g dviejų izomerų - 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(2-furil)nafto[2,3-d]tiazolo ir
4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(2-furil)nafto[2,3-d]tiazolo mišinys raudonų kristalų pavidalu.
Izomerai atskiriami sparčiąja chromatografija silikagelio kolonėlėje (6-35 μηη silikagelis; 4,5 cm 0; 30 cm h; eliuentas: dichlormetanas), po to preparatyvine sparčiąja chromatografija (HPLC) (kolonėlė: Dynamax 60-A Si 83-141 C; eliuentas: heptanas/ etilo acetatas: 80/20), gaunant 0,125 g mažiau polinio produkto ir 0,375 g labiau polinio produkto.
Išeiga: 90 % (izomerų santykis: 75/25)
Mažiau polinio produkto
Lydymosi temperatūra: > 265 °C Rf: 0,32 (heptanas/etilo acetatas, 80/20)
MS(APcl-): m/z 299 (Mj 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,17 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, JH5-h6 arba JH7-h8 = 8,55 Hz, JH-f = 5,50 Hz)
7,85 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, Jh-f = 8,55 Hz, JH5-h7 arba Jh6-h8= 2,44 Hz)
7.61 (m, 1H, H-5’)
7,13 (td, 1 H, H-6 arba H-7, Jhs-h6 arba Jhahs = Jh-f = 8,55 Hz, Jhs-h7 arba
Jh6-hs = 2,44 Hz)
7,33 (d, 1H, H-3’, Jh3'-H4· = 3,66 Hz)
6.61 (dd, 1H, H-4’, JH3--h4'= 3,66 Hz, JH4-.H5-= 1,83 Hz)
IR (KBr): v (cm’1)
1680 ir 1655 (C = O).
Labiau polinio produkto
Lydymosi temperatūra: > 265 °C 20 Rf: 0,25 (heptanas/dietilo acetatas, 80/20)
MS(APcl-): m/z 299 (M j 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,23 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, JH5-h6 arba JH7-h8 = 8,54 Hz, JH-f = 5,50 Hz) 7,78 (dd, 1H, H-5 arba H-8, Jh-f = 8,54 Hz, Jhs-H7 arba Jh6-h8= 2,75 Hz) t
7,61 (m, 1 H, H-5’)
7,40 (td, 1H, H-6 arba H-7, JH5.H6 arba JH7-H8 = Jh-f = 8,55 Hz, JH5-h7 arba
Jh6-H8= 2,75 Hz)
7,33 (d, 1H, H-3’, JH3'-H4’= 3,66 Hz)
6,60 (dd, 1 H, H-4’, Jh3'-H4’ = 3,66 Hz, JH4--h5' = 1,83 Hz)
IR (KBr): v (cm’1) 1680 ir 1660 (C = O).
ir 45 pavyzdžiai
4.9- Dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas ir
4.9- dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas
Į 0,80 g (2,96 mmol; 1,0 ekv.) 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-6fluornaftaleno ir 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-7-fluornaftaleno 75/25 mišinio pridedama 40 ml natrio sulfido nonahidrato tirpalo (1,78 g;7,40 mmol;
2,5 ekv.). Raudona suspensija kaitinama 80 °C temperatūroje, kol gaunamas tamsiai mėlynas tirpalas; tuomet pridedama 0,6 ml (5,90 mmol; 2,0 ekv.) benzaldehido, ir tirpalas maišomas dar 2 vai. 80 °C temperatūroje. Gautas kaštono rudumo tirpalas paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros, po to pridedama keletas lašų ledinės acto rūgšties. Susidariusios tamsiai žalios nuosėdos nufiltruojamos, praplaunamos tris kartus vandeniu ir išdžiovinamos; gauna 0,820 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolo ir 4,9dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolo mišinio geltonų kristalų pavidale;
Izomerai atskiriami tris kartus praleidus per silikagelio sparčiosios chromatografijos kolonėlę (nešiklis: silikagelis 6-35 pm; 9,5 cm 0; 25 cm/h; eliuentas: dichlormetanas/heptanas, 70/30); gauna 0,205 g mažiau polinio produkto ir 0,615 g labiau polinio produkto.
Išeiga: 89 % (izomerų santykis 75/25).
Mažiau polinis produktas:
Lydymosi temperatūra: 261 °C
Rf: 0,48 (dichlormetanas/heptanas: 80/20)
MS (APcl-); m/z 309 M’ 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,20 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, Jhs-hs arba JH7-He = 8,54 Hz, JH-f = 5,18 Hz)
8,09 (m, 2H, H-2’ ir H-6’)
7,90 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, JH-f = 8,54 Hz, JHs-h7 arba Jhs-hs = 2,74 Hz) 7,50 (m, 4H, H-6 arba H-7, H-3’, H-4’ ir H-5’)
IR (KBr): v (cm'1)
1680 ir 1660 (C=O).
Labiau polinis produktas:
Lydymosi temperatūra: 241 °C 15 Rf: 0,41 (dichlormetanas/heptanas: 80/20)
MS (APcl-); m/z 309 M' 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,28 (dd, 1H, H-5 arba H-8, Jhs-hs arba Jh7-h8 = 8,54 Hz, JH-f = 5,19 Hz) 8,08 (dd, 2H, H-2’ ir H-6’, Jh2’-h3· = Jh5-h6' = 8,05 Hz, Jh4’-h6’ = Jh2-H4’ =
1,65 Hz)
7,81 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, JH-f = 8,54 Hz, Jhs-H7 arba Jh6-H8 = 2,44 Hz) 7,50 (m, 4H, H-6 arba H-7, H-3’, H-4’ ir H-5’)
IR (KBr): v (cm‘1)
1680 ir 1660 (C=O).
ir 47 pavyzdžiai
4,9-Dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(5-metil-2-furil)-nafto[2,3-d]tiazolas ir
4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(5-metil-2-furil)-nafto[2,3-d]tiazolas | 0,80 g (2,96 mmol; 1,0 ekv.) 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-6fluornaftaleno ir 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-7-fluornaftaleno 75/25 mišinio pridedama 40 ml natrio sulfido nonahidrato tirpalo (1,78 g; 7,40 mmol;
2,5 ekv.). Raudona suspensija 30 min. kaitinama 80 °C temperatūroje, kol gaunamas tamsiai mėlynas tirpalas; tuomet pridedama 0,59 ml (5,90 mmol; 2,0 ekv.) 5-metil-2-furaldehido, ir tirpalas maišomas dar 90 min. 80 °C temperatūroje. Gautas tamsiai rudas tirpalas paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros, po to pridedama keletas lašų ledinės acto rūgšties. Susidariusios žalsvos nuosėdos nufiltruojamos, praplaunamos tris kartus vandeniu ir išdžiovinamos; gauna 0,705 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(5metil-2-furil)-nafto[2,3-djtiazolo ir 4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(5-metil-2furil)-nafto[2,3-d]tiazolo mišinio tamsiai raudonų kristalų pavidale.
Izomerai atskiriami tris kartus praleidus per silikagelio sparčiosios chromatografijos kolonėlę (nešiklis: silikagelis 6-35 pm; 9,5 cm 0; 25 cm/h; eliuentas: dichlormetanas/heptanas, 70/30); gauna 0,177 g mažiau polinio produkto ir 0,528 labiau polinio produkto.
Išeiga:76 % (izomerų santykis 75/25).
Mažiau polinis produktas:
Lydymosi temperatūra: 260 °C
Rf: 0,40 (dichlormetanas/heptanas: 80/20)
MS (APcl-); m/z 313 M' 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,18 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, JH5-h6 arba JH7-h8 = 8,54 Hz, JH-f = 5,18 Hz)
7,86 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, JH-f = 8,54 Hz, Jhs-h? arba Jh6-hs - 2,75 Hz)
7.41 (td, 1H, H-6 arba H-7, JH-f = Jhs-h6 arba JH7-h8 = 8,54 Hz, JH5-h7 arba Jh6-H8 = 2,75 Hz)
7.25 (d, 1H, H-3’, JH3-H4’ = 3,36 Hz)
6,24 (d, 1 H, H-4’, JH3’-H4· = 3,36 Hz)
2,39 (s, 3H, CH3)
IR (KBr): v (cm'1)
1685 ir 1650 (C=O).
Labiau polinis produktas:
Lydymosi temperatūra: 238 °C
Rf: 0,30 (dichlormetanas/heptanas: 80/20)
MS (APcl-); m/z 313 M’ 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8.25 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, JH5-H6arba JH7-h8 = 8,54 Hz, JH-f = 5,18 Hz) 7,80 (dd, 1H, H-5 ar H-8, JHF· = 8,54 Hz, JH5-H7· arba JH6-h8' = 2,75 Hz)
7.42 (td, 1H, H-6 arba H-7, J H5-H6arba Jh7-hs = Jhf· = 8,54 Hz, Jh5-H7· arba Jh6-h8’ - 2,75 Hz )
7,25 (d, 1 H, H-3’, JH3-H4· = 3,36 Hz)
6,24 (d, 1 H, H-4’ JH3'-H4' = 3,36 Hz)
2,39 (s, 3H, CH3)
IR (KBr): v (cm1)
1675 ir 1655 (C=O).
ir 49 pavyzdžiai
4,9-Dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(4-fluorfenil)-nafto[2,3-d]tiazolas ir
4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(4-fluorfenil)-nafto[2,3-d]tiazolas
Į 0,80 g (2,96 mmol; 1,0 ekv.) 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-6fluornaftaleno ir 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-7-fluornaftaleno 75/25 mišinio pridedama 40 ml natrio sulfido nonahidrato tirpalo (1,78 g; 7,40 mmol;
2,5 ekv.). Raudona suspensija 30 min. kaitinama 80 °C temperatūroje, kol gaunamas tamsiai mėlynas tirpalas; tuomet pridedama 0,63 ml (5,80 mmol; 2,0 ekv.) 4-fluorbenzaldehido, ir tirpalas maišomas dar 90 min. 80 °C temperatūroje.- Gautas tamsiai rudas tirpalas paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros, po to pridedama keletas lašų ledinės acto rūgšties. Susidariusios žalsvos nuosėdos nufiltruojamos, praplaunamos tris kartus vandeniu ir išdžiovinamos; gauna 0,570 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(4fluorfenil)-nafto[2,3-d]tiazolo ir 4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(4-fluorfenil)nafto[2,3-d]tiazolo mišinio ryškiai geltonų kristalų pavidale.
Izomerai atskiriami tris kartus praleidus per silikagelio sparčiosios chromatografijos kolonėlę (nešiklis: silikagelis 6-35 pm; 9,5 cm 0; 25 cm/h; eliuentas: dichlormetanas/heptanas, 80/20), po to kiekviena frakcija praplaunama keletą kartų heptanu ir gauna 0,143 g mažiau polinio produkto ir 0,427 g labiau polinio produkto.
Išeiga: 59 % (izomerų santykis 75/25).
Mažiau polinis produktas:
Lydymosi temperatūra: >265 °C
Rf: 0,42 (dichlormetanas/heptanas: 80/20)
MS (APcl-); m/z 327 (M ) 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,21 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, Jhs-h6 arba Jh7-hs = 8,54 Hz, JH-f = 5,19 Hz)
8.10 (dd, 2H, H-2’ ir H-6’, JH2'-h3' = Jh5-h6· = 8,85 Hz, JH2'-f = Jh6’-f = 5,19 Hz)
7,89 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, JH-f = 8,54 Hz, JHs-H7 arba JH6-hs = 2,75 Hz) td, 1H, H-6 arba H-7, Jhs-hs arba Jh7-hs = 8,54 Hz, JH5-h7 arba JH6-h8 =
2,75 Hz)
7,20 (t, 2H, H-3’ ir H-5’ , JH-f = Jhz-hs· = Jhs’-hg· = 8,85 Hz)
IR (KBr): v (cm'1)
1675 ir 1655 (C=O).
Labiau polinis produktas:
Lydymosi temperatūra: >265 °C
Rf: 0,40 (dichlormetanas/heptanas: 80/20)
MS (APcl-); m/z 327 (M ) 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,28 (dd, 1H, H-5 arba H-8, JH5-H6arba Jh7-h8 = 8,54 Hz, Jh-f — 5,19 Hz)
8.11 (dd, 2H, H-2’ ir H-6’, Jh2'-h3' = Jh5’-h6’ = 8,85 Hz, Jh2-f = Jh6-f - 5,19 Hz)
7,81 (dd, 1 H, H-5 ar H-8, JHf’ = 8,54 Hz, JH5-h7' arba JH6-h8· = 2,75 Hz)
7,45 (td, 1 H, H-6 arba H-7, Jhs-hs arba Jh7-hs = Jhf’ = 8,54 Hz, Jh5-h7' arba
Jh6-H8' = 2,75 Hz)
7,20 (t, 2H, H-3’ ir H-5’ , JH-f = JH2-h3· = Jhs’-hs· = 8,85 Hz)
IR (KBr): v (cm'1)
1675 ir 1660 (C=O).
ir 51 pavyzdžiai
4,9-Dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(4-metilfenil)-nafto[2,3-d]tiazolas ir
4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(4-metilfenil)-nafto[2,3-d]tiazolas j 1 g (3,70 mmol; 1,0 ekv.) 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-6fluornaftaleno ir 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-7-fluornaftaleno 75/25 mišinio pridedama 50 ml natrio sulfido nonahidrato tirpalo (2,22 g; 9,20 mmol;
2,5 ekv.). Raudona suspensija 30 min. kaitinama 80 °C temperatūroje, kol gaunamas tamsiai mėlynas tirpalas; tuomet pridedama 0,87 ml (7,40 mmol; 2,0 ekv.) 4-metilbenzaldehido, ir tirpalas maišomas dar 90 min. 80 °C temperatūroje. Gautas tamsiai rudas tirpalas paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros, po to pridedama keletas lašų ledinės acto rūgšties. Susidariusios žalsvos nuosėdos nufiltruojamos, praplaunamos tris kartus vandeniu ir išdžiovinamos; gauna 0,623 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(4metilfenil)-nafto[2,3-d]tiazolo ir 4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(4-fluorfenil)nafto[2,3-d]tiazolo mišinio geltonų kristalų pavidale.
Izomerai atskiriami silikagelio sparčiosios chromatografijos kolonėlėje (nešiklis: silikagelis 6-35 μιτι; 9 cm 0; 35 cm/h; eliuentas:
dichlormetanas/heptanas, 70/30). Sujungtos frakcijos koncentruojamos vakuume ir susidaręs kietas produktas praplaunamas ant stiklo filtro du kartus minimaliu kiekiu metanolio ir penkis kartus heptanu, gauna 0,156 g mažiau polinio produkto ir 0,467 g labiau polinio produkto geltonų kristalų pavidale.
Išeiga: 52 % (izomerų santykis 75/25).
Labiau polinis produktas:
Lydymosi temperatūra: >260 °C
Rf: 0,42 (dichlormetanas/heptanas: 70/30)
MS (APcl-); m/z 323 (M ) ’H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,27 (dd, 1H, H-5 arba H-8, JH5-H6arba Jh7-hs = 8,54 Hz, JH-f = 5,19 Hz)
7,96 (dd, 2H, H-2’ ir H-6’, JH2'-H3' = Jh5--H6· = 8,24 Hz)
7,80 (dd, 1H, H-5 ar H-8, Jhf· = 8,54 Hz, Jh5 H7· arba Jh6-h8· = 2,75 Hz)
7,44 (td, 1 H, H-6 arba H-7, JH5-H6arba Jh7 H8 = Jhf· = 8,54 Hz, Jh5-h7· arba
Jh6-h8' = 2,75 Hz)
7,30 (d, 2H, H-3’ ir H-5’, Jh2'-h3’ = Jh5'-h6· = 8,24 Hz)
2,38 (s, 3H, CH3)
IR (KBr): v (cm’1)
1670 ir 1665 (C=O).
Labiau polinis produktas:
Lydymosi temperatūra: >260 °C
Rf: 0,46 (dichlormetanas/heptanas: 70/30)
MS (APcl-); m/z 323 (M ) 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,20 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, Jhs-h6 arba Jh7 H8 = 8,54 Hz, Jh-f = 5,19 Hz)
7,97 (dd, 2H, H-2’ ir H-6’, JH2--h3· = Jhs'-H6’ = 8,24 Hz)
7,88 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, JH-f = 8,85 Hz, JH5-h7 arba JH6-h8 = 2,75 Hz) 7,42 (td, 1H, H-6 arba H-7, Jh f - J H5-H6 arba Jh7-hs = 8,54 Hz, Jhs-H7 arba
Jh6-h8 - 2,75 Hz)
7,31 (d, 2H, H-3’ ir H-5’ , JH2.-h3· = Jhs'-h6· = 8,24 Hz)
2,39 (s, 3H, CH3)
IR (KBr): v (cm’1)
1675 ir 1655 (C=O).
ir 53 pavyzdžiai
4,9-Dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(2-furil)-nafto[2,3-d]tiazolas ir
4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(2-furil)-nafto[2,3-d]tiazolas
Tarpiniai sintezės produktai:
2,3-Dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-fluornaftaienas
Į 2,45 g (71 mmol) 1,4-dihidro-1,4-diokso-5-fluornaftaleno (CAS Nr. 62784-46-7) tirpalą chloroforme (60 ml) pridedama 7,34 ml (143 mmol) bromo. Tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 12 vai., po to paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros. Per tirpalą leidžiamas suspaustas oras, po to tirpalas sukoncentruojamas vakuume ir gauta smėlio spalvos medžiaga gryninama sparčiosios chromatografijos kolonėlėje (nešiklis: silikagelis; supusiausvyrinta heptanu; eliuentas: CH2CI2/heptanas); gauna 3,44 g 2,3-dibrom-1,4-dihidro-1,4diokso-5-fluornaftaleno smėlio spalvos kristalų pavidale.
Išeiga: 74 %
Lydymosi temperatūra: 100 °C
Rf: 0,63 (dichlormetanas/heptanas: 80/20)
MS (APcl-); m/z 333, 335, 337 (M+ + 1) 1H-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
8,01 (d, 1H, H-8, Jh7 H8 = 7,94 Hz)
7,77 (m, 1H, H-7)
7,52 (m, 1H, H-6)
IR (KBr); v (cm1)
1704 (C=O).
2-Amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-fluornaftalenas 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-8-fluornaftalenas
Į 2,3-dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-fluomaftaleno (33 mg; 0,098 mmol)’ tirpalą tetrahidrofurane (5 ml) kambario temperatūroje 1 vai. leidžiamas dujinis amoniakas, po to 15 min. leidžiamas suspaustas oras, kad pašalintų amoniako perteklių. Nugarinus tirpiklį vakuume, gauta kieta raudona medžiaga gryninama preparatyvinės plonasluoksnės chromatografijos būdu silikagelio plokštelėje (eliuentas: CH2CI2/heptanas = 90/10). Gauna 20,5 mg raudonų miltelių, 2amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-fluornaftaleno ir 2-amino-3-brom-1,4dihidro-1,4-diokso-8-fluornaftaleno mišinį.
Išeiga: 77 %.
Lydymosi temperatūra: 208 °C
Rf: 0,44 (dichlormetanas)
MS (APcl-); m/z 269, 271 (M) 1H-BMR (CDCIg): δ (m.d.)
7,98 (d, 1H, H-5 arba H-8, Jhs-H6 arba JH7-h8 = 7,63 Hz)
7,64 (m, 1H, H-6 arba H-7)
7,31 (dd, 1 H, H-6 arba H-7, Jhs-h6 arba Jh7-hs =Jh-f = 8,55 Hz)
6,40-5,00 (pi, 2H, NH2)
IR (KBr); v (cm'1)
3466, 3355 (NH2), 1778, 1633 (C=O).
4,9-Dihidro-4,9-diokso-5-fluor-2-(2-furil)-nafto[2,3-d]tiazolas ir
4,9-dihidro-4,9-diokso-8-fluor-2-(2-furil)-nafto[2,3-d]tiazolas j 0,15 g (0,55 mmol; 1,0 ekv.) 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5fluornaftaleno ir 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-8-fluornaftaleno mišinio ml vandens pridedama 0,33 g (1,38 mmol; 2,5 ekv.) natrio sulfido nonahidrato. Raudona suspensija 30 min. kaitinama 80 °C temperatūroje, kol gaunamas tamsiai mėlynas tirpalas; tuomet pridedama 0,1 ml (1,1 mmol; 2,0 ekv.) 2-furaldehido, ir tirpalas maišomas dar 90 min. 80 °C temperatūroje. Gautas tamsiai rudas tirpalas paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros, po to pridedama keletas lašų ledinės acto rūgšties. Susidariusios kaštoninės spalvos nuosėdos nufiltruojamos, praplaunamos tris kartus vandeniu ir išdžiovinamos. Gautas produktų mišinys gryninamas preparatyvinės plonasluoksnės chromatografijos pagalba (silikagelis 2 mm; eliuentas: dichlormetanas/heptanas/etilo acetatas - 80/10/10); po to laukiamų junginių du izomerai atskiriami preparatyvinės plonasluoksnės chromatografijos pagalba (silikagelis 2 mm; eliuentas: dichlormetanas) ir gauna 0,020 g 4,9-dihidro-4,9diokso-5-fluor-2-(2-furil)-nafto[2,3-d]tiazolo ir 4,9-dihidro-4,9-diokso-8-fluor-2-(2furil)-nafto[2,3-d]tiazolo mišinio oranžinių kristalų pavidale.
Išeiga: 12 % (izomerų santykis 47/53).
Mažiau polinis produktas:
Lydymosi temperatūra: >260 °C Rf: 0,34 (dichlormetanas)
MS (APcl+); m/z 300 (M+H+) 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,09 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, Jhs-hg arba Jh7-hs = 8.24 Hz, JHs-h7 arba JH6H8 = 1.22Hz)
7,75'(td, 1H, H-6 arba H-7, Jh5-H6 arba Jh7-h8 — Jh6-h7 = 7,94 Hz, Jh-f —
4,58 Hz)
7,65 (dd, 1H, H-5’, Jhs -hs· = 0,92 Hz, Jha'-hs’ = 1,84 Hz)
7,46 (ddd, 1H, H-6 arba H-7, JH-f = 10,98 Hz, JH6-h7 = 8,24 Hz, JH5-h7 arba
Jh6-H8 = 1,22 Hz)
7,35 (d, 1H, H-3’, JH3-h4· = 3,67 Hz)
6.63 (dd, 1 H, H-4’, JH3’-H4' = 3,67 Hz, J^-hs· = 1,84 Hz)
IR (KBr): v (cm'1)
1680 ir 1655 (C=O).
Labiau polinis produktas:
Lydymosi temperatūra: >260 °C Rf: 0,28 (dichlormetanas)
MS (APcl+); m/z 300 (M+H+) 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,02 (dd, 1H, H-5 arba H-8, JH5-H6arba Jh7-hs = 7,63 Hz, Jhs-h7 arba Jh6-h8 = 1,22 Hz)
7,73 (td, 1H, H-6 arba H-7, JH5-h6 arba Jht-hs = Jh6-H7· = 8,24 Hz; Jhf =
4,58 Hz)
7.64 (dd, 1 H, H-5’, JH3’-h5· = 0,91 Hz, JH4--h5' = 1,83 Hz)
7,46 (ddd, 1 H, H-6 arba H-7, Jhf· = 11,29 Hz, J H5-h6 arba Jhz-hs = 8,54 Hz, Jh5 H7' arba Jh6-h8’ = 1,22 Hz)
7,37 (d, 1 H, H-3’, Jh3'-H4· =3,66 Hz)
6.64 (dd, 1H, H -4’, Jh3’-H4· =3, 66 Hz, Jh4 -H5' = 1,83 Hz)
IR (KBr): v (cm'1)
1680 ir 1655 (C=O).
ir 55 pavyzdžiai
6-Chlor-4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-nafto[2,3-d]tiazolas ir
7-chlor-4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-nafto[2,3-d]tiazolas
Į 435 mg (1,79 mmol) 2-amino-3,6-dichlor-1,4-dihidro-1,4dioksonaftaleno ir 2-amino 3,7-dichlor-1,4-dihidro-1,4-dioksonaf-taleno mišinį kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama 1,72 g (7,16 mmol) natrio sulfido nonahidrato 15 ml natrio karbonato tirpalo, pH 10,6. Pakaitinus 30 min. 60 °C temperatūroje argono atmosferoje, j reakcijos mišinj pridedama 296 ml (3,58 mmol) 2-furaldehido, reakcijos mišinys pamėlynuoja. Pavirinus 15 min.
su grįžtamu šaldytuvu, argono srovė nutraukiama, ir reakcijos mišinys praskiedžiamas 250 ml vandens ir 3 kartus ekstrahuojamas 150 ml dichlormetano. Organinė fazė praplaunama 300 ml vandens, nugarinus iki sausumo, gauna 450 mg 6-chlor-4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-nafto[2,3djtiazolo ir 7-chlor-4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-nafto[2,3-d]tiazolo mišinio oranžinių kristalų pavidale.
Du izomerai atskiriami sumaišius su silikagelio sluoksniu (silikagėlis 4060 mm, diametras 7 cm, aukštis 14 cm, eliuentas: dichlometanas/heptanas, 90/10); gauna 80 mg mažiau polinio produkto ir 150 mg labiau polinio produkto.
Mažiau polinis produktas:
Išeiga: 40 %
Lydymosi temperatūra: >260 °C 20 Rf: 0,42 (CH2CI2/MeOH)
MS (APcl-); m/z 315 ir 317 (M-) 1H-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
8,28 (d, 1 H, H-5 arba H-8, Jhs-H7 arba Jh6-hs = 2,08 Hz)
8,17 (d, 1 H, H-5 arba H-8, JH7-h8 arba JH5-h6 = 8.31 Hz) . 7,75 (dd, 1 H, H-6 arba H-7, Jh7-H8 arba JH5-h6 = 8,31 Hz, JH5-h7 arba JH6-k8 = 2,07 Hz)
7.65 (m, 1H, H-5’)
7,46 (d, 1H, H-3’, Jh3'-H4· = 3,74 Hz)
6.66 (dd, 1 H, H-4’, Jh3'-H4· = 3,74 Hz, JH3-.h5· = 1.6 Hz) 13C-BMR (CDCI3):6 (m.d.)
146,81 (C-5’)
134,72 (C-6 arba C-7)
129,31, 128,53 (2C, C-5, C-8)
114,75 ir 114,11 (2C, C-3’, C-4’)
IR (KBr): v (cm’1)
1675 ir 1665 (C=0).
Labiau polinis produktas:
Išeiga 26%
Lydymosi temperatūra: >260 °C Rf: 0,36 (CH2CI2/MeOH, 99/1)
MS (APcl+); m/z 316 ir 318 (M+H+) 1H-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
8,28 (d, 1H, H-5 arba H-8, Jh5 H6 arba Jhz-hs = 8 Hz, Jhs-h7 arba Jh6-hs =
1,22 Hz)
8,18 (d, 1H, H-5 arba H-8, JH5-H7arba JH6-h8 =1,84 Hz)
7,77 (dd, 1 H, H-6 arba H-7, Jhs-h6 arba Jh7-hs = 8,04 Hz, Jh5-h7· arba Jh6-h8' = 1,84 Hz)
7,67 (1 s, 1 H, H-5’)
7,47 (d, 1H, H-3’, Jh3-H4' =3,45 Hz)
6,66 (m, 1 H, H-4’) 13C-BMR (CDCIa):δ (m.d.)
178,50,177,90 (2C, C-4, C-9)
148,5 (C-2’)
146.8 (C-5’)
141.8 (C-6 arba C-7)
134.9 (C-6 arba C-7)
131,8 (2C, C-4a, C-8a)
130,09, 127,64 (2C, C-5, C-8)
114,80 (C-3’)
114,11 (C-4’)
IR (KBr): v (cm'1)
1675 ir 1650 (C=O).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-5-metoksinafto[2,3-d]tiazolas arba
4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-8-metoksinafto[2,3-d]tiazolas
Į 3,64 g (12,9 mmol) 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5metoksinaftaleno ir 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metoksinaftaleno mišinį inertinėje atmosferoje pridedama 140 ml vandeninio tirpalo, turinčio 7,74 g (32,2 mmol) natrio sulfato nonahidrato. Gauta suspensija kaitinama 82 °C temperatūroje, kol gaunamas rašalo mėlynumo tirpalas; po to j reakcijos mišinį pridedama 2,1 ml (25,8 mmol) 2-furaldehido. Mišinys palaipsniui įgyja plytos raudonumo spalvą. Po 1,25 vai. į reakcijos mišinį pridedama 6,73 g (38,7 mmol) natrio hidrosulfito ir palaipsniui iškrenta kaštoninės spalvos nuosėdos.
Nuosėdos filtruojamos aukštoje temperatūroje per stiklo filtrą ir praplaunamos vandeniu. Nevalytas produktas perkristalinamas iš DMF. Antrą kartą perkristalinama iš dichlormetano. Filtratą nugarinus vakuume, jis toliau gryninamas praleidžiant per silikagelį (pagrindas: silikagelis 6-35 pm; supusiausvyrinta ChbCb/heptanu 80/20; eliuentas: CH2CI2/MeOH, nuo 100/0 iki
90/10). Gauta kieta medžiga praplaunama heptanu, nuspalvinama virš kaulų anglies dichlormetane ir filtruojama per mikroporinį filtrą; nugarinus vakuume gauna 0,32 g 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-5-metoksinafto[2,3-d]tiazolo arba
4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-8-metoksinafto[2,3-d]tiazolo oranžinių kristalų pavidale.
Išeiga: 8 %
Lydymosi temperatūra: >260 °C Rf: 0,60 (CH2CI2/MeOH, 98/2)
MS (APcl+); m/z 312 (M+H+) 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
7,78 (dd, 1 H, H-5 arba H-8, JH7-h8 = 7.63 Hz, JH6-h8 = 1.22 Hz)
7,65 (t, 1 H, H-7 arba H-6, JH7-H8 = JH6-H7 = 7,62 Hz)
7,60 (dd, 1 H, H-5’, JH4-H5' =1.53 Hz, JH3'.h5' = 0,92 Hz)
7,33 (dd, 1H, H-6 arba H-7, a nuo metoksigrupės, Jh6-h7 = 8,24 Hz, JH6.
H8arba Jh5-H7 = 0,92 Hz)
7,31 (1s, 1H, H-3’)
6,59 (dd, 1H, H-4’, JH3’-H4· =3,67 Hz, JH4 -h5· =1,83 Hz)
3,96 (s, 3H, OCH3)
IR (KBr): v (cm'1)
3112 (C-H); 1674 (C=O); 1655 (C=N).
pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-5-hidroksinafto[2,3-d]tiazolas arba
4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-8-hidroksinafto[2,3-d]tiazolas | 230 mg (0,73 mmol) 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-5metoksinafto[2,3-d]tiazolo arba 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-825 metoksinafto[2,3-d]tiazolo tirpalą 20 ml acto rūgšties pridedama 0,90 ml 47 % hidrobromo rūgšties (7,69 mmol). Reakcijos mišinys maišant virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai. Atvėsinus iki kambario temperatūros, į reakcijos mišinį pridedama 30 ml vandens. Po to šis tirpalas ekstrahuojamas dichlormetanu.
Organinė fazė plaunama vandeniu, kol pH tampa neutralus. Išdžiovinus kalcio chloridu, organinė fazė nugarinama vakuume. Nevalytas reakcijos produktas gryninamas praleidžiant per silikagelį (pagrindas: silikagelis 6-35 gm; eliuentas
CH2CI2). Produktas ištirpinamas dichloretane ir nuspalvinamas virš kaulų anglies. Praplovus heptanu, gauna 110 mg 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)5 5(arba 8)-hidroksinafto[2,3-d]tiazolo oranžinių miltelių pavidale.
Išeiga: 50 %
Lydymosi temperatūra: 257 °C Rf: 0,50 (CH2CI2)
MS (APcl+); m/z 298 (M+H+) 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
12,25 (s, 1H, OH)
7,77 (dd, 1H, H-8 arba H-5, JH7-h8 arba JH5-h6 = 7,63 Hz, JH5-h7= 1,22 Hz) 7,70 (dd, 1H, H-5’, Jh4--H5' = 1,84 Hz, JH3 -h5' = 0,92 Hz)
7,68 (t, 1H, H-7 arba H-6 β nuo hidroksigrupės, Jhahs arba Jhs-h6 = 7,63
Hz, Jh6-h7 = 8,23 Hz)
7.41 (d, 1H, H-3’, Jh3'-H4· = 3,67 Hz)
7,34 (dd, H-6 arba H-7 a nuo hidroksigrupės, JH6.H7= 8,23 Hz, Jh6-h8 arba Jh5-h7 = 1,22 Hz,)
6,69 (dd, 1 H, H-4’, JH3 -H4· = 3,66 Hz, JH4--h5' = 1,83 Hz) 13C-BMR (CDCI3):5 (m.d.)
183.72 (1 C, C-4 arba C-9)
177.73 (1 C, C-9 arba C-4)
164,31 (1 C, C-5 arba C-8)
163,45 (1 C, C-2)
155,15 (1C, C-2’)
148.41 (1C, C-3a)
146,68 (1C, C-5’)
142,00 (1C, C-9a)
137,07 (1 C, C-7 arba C-6; β nuo hidroksigrupės)
133,76 (1C, C-8a arba C-4a)
125.74 (1C, C-8 arba C-5)
120,32 (1 C, C-6 arba C-7; a nuo hidroksigrupės)
115,69 (1 C, C-4a, arba C-8a)
113.75 ir 114.07 (2C, 3C’ ir C-4’)
IR (KBr): v (cm'1)
3400 (OH); 3124 (C-H); 1644 (C=O); 1584 (C-C).
58 ir 59 pavyzdžiai
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-6-metoksinafto[2,3-d]tiazolas ir
4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-7-metoksinafto[2,3-d]tiazolas
Į 2,00 g (7,1 mmol) 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5metoksinaftaleno ir 3-amino-2-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metoksinaftaleno mišinį inertinėje atmosferoje pridedama 75 ml vandeninio tirpalo, turinčio 4,25 g (17,7 mmol) natrio sulfato nonahidrato. Gauta suspensija kaitinama 82 °C temperatūroje, kol palaipsniui ištirpęs naftochinonas duoda rašalo mėlynumo tirpalą; po to į reakcijos mišinį pridedama 1,2 ml (14,2 mmol) 2-furaldehido. Mišinys plaipsniui įgyja plytos raudonumo spalvą. Po 1,5 vai., atšaldžius iki 50 °C, į reakcijos mišinį pridedama 2,45 g (14,2 mmol) natrio hidrosulfito ir palaipsniui iškrenta kaštoninės spalvos nuosėdos. Nuosėdos filtruojamos aukštoje temperatūroje per stiklo filtrą ir praplaunamos vandeniu, kol praplovimo vanduo lieka bespalvis.‘Išdžiovinus krosbyje sumažintame slėgyje, nevalytas produktas gryninamas praleidžiant per silikagelį (silikagelis 6-35 μιτι;
eliuentas: CH2CI2/MeOH, 98/2). Gauna 1,15 g (3,7 mmol) 9-dihidro-4,9-diokso2-(2-furil)-6-metoksinafto[2,3-d]tiazolo ir 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-7metoksinafto[2,3-d]tiazolo mišinio.
Du izomerai atskiriami chromatografuojant mišinį tris kartus žemame slėgyje (silikagelis 6-35 pm, eliuentas: CH2Cl2/MeOH, 99/1). Nublukinus spalvą ir perkristalinus kiekvieną izomerą iš dichlormetano, gauna 0,210 g labiau polinio izomero oranžinių kristalų ir 0,300 g mažiau polinio izomero oranžinių kristalų.
Labiau polinis produktas
Išeiga: 9,5 %
Lydymosi temperatūra: >260 °C
Rf: 0,58 (CH2CI2/AcOEt, 90/10))
MS (I.E.): m/z 311 (M+f 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,22 (d, 1H, H-8 arba H-5, Jhs-h6 arba Jh7-h8= 8.85 Hz)
7,69 (si, 1H, H-5 j
7,66 (d, 1H, H-5 arba H-8 a nuo metoksigrupės, Jhs-h7 arba Jh6-h8 = 2.74 Hz)
7.40 (d, 1H, H-3’, JH3'-h4'= 3.66 Hz)
7.27 (dd, 1 H, H-7 arba H-6, Jhs-hs arba Jhahs = 8.55 Hz, Jhs-hs arba JHs-H7 = 2.45 Hz)
6.68 (dd, 1H, H-4’, Jh3’-H4'= 3.66 Hz, JH4'-h5· = 1.83 Hz)
3.98 (s, 3H, CH3O 6 arba 7 padėtyje)
IR (KBr): v (cm’1)
1675 (C=O), 1650 (C=N), 1589
Mažiau polinis produktas
Išeiga: 13,5 %
Lydymosi temperatūra: >260 °C
Rf: 0,68 (CH2CI2/AcOEt, 90/10))
MS (I.E.): m/z 311 (M+)* 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8.15 (d, 1H, H-8 arba H-5, Jh5-h6 arba Jh7-h8 = 8.55 Hz)
7.73 (d, 1 H, H-5 arba H-8 a nuo metoksigrupės, Jh5-h7 arba Jh6-h8 = 2.75
Hz)
7.68 (d, 1 H, H-5’, JH4'-h5' = 1.83 Hz)
7.38 (d, 1H, H-3’ I Jh3’-H4’ = 3.67 Hz)
7.25 (dd, 1 H, H-7 arba H-6, JHs-h6 arba JH7-H8 = 8.55 Hz, JH6-h8 arba Jhs-h7 10 =2.75 Hz)
6.68 (dd, 1H, H-4’, Jh3--k4’ = 3.66 Hz, JH4-.h5· = 1-83 Hz)
3.69 (s, 3H, CH3O 6 arba 7 padėtyje)
IR (KBr) : v (cm’1)
1681 (C=O), 1645 (C=N), 1586.
ir 61 pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-6-metilnafto[2,3-djtiazolas ir
4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-7-metilnafto[2,3-d]tiazolas
Tarpiniai sintezės produktai:
2-Amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4-diokso-6-metilnaftalenas ir 2-amino-3chlor-1,4-dihidro-1,4-diokso-7-metilnaftalenas
Į tirpalą, susidedantį iš 6,00 g (25 mmol, 1,0 ekv) 2-chlor-1,4-dihidro-1,4diokso-6-metilnaftaleno (CAS Nr. 87 170-60-3) ir 2-chlor-1,4-dihidro-1,4-diokso7-metilnaftaleno mišinio ir 250 ml ledinės acto rūgšties, per vieną kartą sudedama 2,60 g (40 mmol, 1,6 ekv.) natrio nitrido, ištirpinto 16 ml distiliuoto vandens. Šis mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 5 vai.; jo spalva pakinta nuo geltonos j oranžinę. Atšaldžius, reakcijos mišinys nugarinamas iki sausumo, gautas produktas gryninamas silikageliu (pagrindas: silikagelis 6-35 pm, d - 10 cm, h - 5 cm, kietas sluoksnis, eliuentas: heptanas/etilo acetatas, 92/8), nugarinus tirpiklį, gauna 0,44 g 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4-diokso-6metilnaftaleno ir 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4-diokso-7-metilnaftaleno mišinio raudonų kristalų pavidale.
Išeiga: 8 %
Rf: 0,38 (heptanas/dietilacetatas, 70/30)
MS (APcl+); m/z 222/226 (M+H+) 1H-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
7,99 ir 7,95 (2d, 2H, protonai β padėtyje nuo CH3, J = 7,93)
7,87 (s, 2H, protonai a padėtyje nuo CH3)
7,56 ir 7,48 (2d, 2H, protonai a padėtyje nuo CH3)
2,49 ir 2,47 (2s, 6H, 2 x CH3)
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-furil-6-metilnafto[2,3-d]-tiazolas ir 4,9-dihidro4,9-diokso-2-furil-7-metilnafto[2,3-d]-tiazolas
Į tirpalą, susidedantį iš 1,3 g (5,4 mmol, 6,0 ekv.) natrio sulfido nonahidrato ir 3,2 ml anksčiau pagaminto natrio hidroksido, tirpalo, kurio pH 10,7, pridedama 0,2 g (0,9 mmol, 1,0 ekv) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4diokso-6-metilnaftaleno ir 2-amino-3-chlor1,4-dihidro-1,4-diokso-7metilnaftaleno miširlio. Ši suspensija, kaitinama 45 °C temperatūroje, per 30 min. pavirsta į mėlyną tirpalą; po to pridedama 149 μΙ (1,8 mmol, 2,0 ekv.) 2furaldehido ir, po 15 min., 55 °C temperatūroje pridedama 97 μΙ (1,7 mmol, 1,9 ekv.) ledinės acto rūgšties. Reakcijos mišinį, kuris dabar yra kaštoninės spalvos, ekstrahuoja dichlormetanu 6x100 ml. Vandeninės fazės apjungiamos, išdžiovinama magnio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama iki sausumo. Gautas produktas gryninanamas silikageliu (pagrindas: silikagelis 6-35 pm, h - 15 cm,
- 5 cm, kietas sluoksnis, eliuentas: heptanas/etilo acetatas, 90/10) ir, nugarinus tirpiklį, gauna 0,13 g dviejų izomerų 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-furil-6metilnafto[2,3-d]-tiazolo ir 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-furil-7-metilnafto[2,3-d]5 tiazolo mišinio oranžinių kristalų pavidale.
Po to izomerai atskiriami preparatyvinės plonasluoksnės chromatografijos pagalba (pagrindas: aliuminio oksidas, eliuentas:
dichlormetanas/heptanas, 70/30).
Išeiga: 48,8 % (dviejų izomerų mišinys)
Labiau polinis produktas
Rf: 0,42 (dichlormetanas/heptanas, 70/30, aliuminio oksidas)
MS (APcl+); m/z 296 (M+H+) 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,20 (d, 1H, H-5 arba H-8, β padėtyje nuo CH3, Jhs-h6 arba JH7-h8= 7.93 Hz)
8,05 (m, 1H, H-5 arba H-8 a nuo CH3)
7,73 (dd, 1 H, H-5’ Jh4'-H5· = 1,83 Hz, Jh3'-H5'= 0,61 Hz)
7,67 (d, 1H, H-6 arba H-7, JH5-h6 arba Jh7-h8= 7.94 Hz, a nuo CH3) . 7,44 (dd, 1 H, H-3', JH3'-H4’ = 3,66 Hz, ΰΗ3·-Η5·= 0,61 Hz)
6,72 (dd, 1 H, H-4’, Jh3'.H4' = 3,66 Hz, Jh4-H5 = 1,83 Hz
2,57 (s, 3H, CH3) 13C-BMR (CD2CI2):0 (m.d.)
146,41 (1C, C-5’)
135,31 (1 C, C-6 arba C-7, a nuo CH3)
127,99 (1 C, C-5 arba C-8)
127,55 (1C, C-5 arba C-8)
113,70 (1C, C-3’)
113,59 (1C, C-4’)
21.94 (1C, CH3)
Mažiau polinis produktas
Rf: 0,50 (dichlormetanas/heptanas, 70/30, aliuminio oksidas)
MS (APcl+); m/z 296 (M+H+) ’H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,01 (m, 2H, H-5, H-8)
7.60 (dd, 1H, H-5’ JH4--h5· = 1,83 Hz, JH3 -h5= 0,61 Hz)
7,53 (d, 1 H, H-6 arba H-7, Jh5-h6 arba Jh7-hs= 7.33 Hz, a nuo CH3) 7,31 (dd, 1H, H-3’, Jh3 -H4' = 3,66 Hz, JH3 -H5-= 0,61 Hz)
6.60 (dd, 1H, H-4’, JH3-.H4· = 3,66 Hz, JH4.h5 = 1,83 Hz)
2,46 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (CD2CI2):6 (m.d.)
176,28 (2C, C=0)
145,99 (1C, C-5’)
134,64 (1C, C-6 arba C-7, a nuo CH3)
127.94 (1C, C-5 arba C-8)
126,83 (1C, C-5 arba C-8)
113,24 (1 C, C-3’)
113,18 (1 C, C-4’)
21,74(1 C, CH3) ir 63 pavyzdžiai
4,9-Dihidro-4,9-diokso-6-metil-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas ir
4,9-dihidro-4,9-diokso-7-metil-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas
Į tirpalą, susidedantį iš 1,3 g (5,4 mmol, 6,0 ekv.) natrio sulfido nonahidrato ir 3,2 ml anksčiau pagaminto natrio hidroksido tirpalo, kurio pH 10,7, pridedama 0,5 g (0,9 mmol, 1,0 ekv) 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4diokso-6-metilnaftaleno ir 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4-diokso-7- metilnaftaleno mišinio. Ši suspensija, kaitinama 45 °C temperatūroje, per 30 min. pavirsta j mėlyną tirpalą; po to pridedama 184 μΙ (1,8 mmol, 2,0 ekv.) 2benzaldehido. Pakaitinus 30 min., 55 °C temperatūroje, mišinys pažaliuoja. Pridėjus 291 μΙ (5,0 mmol, 5,5 ekv.) ledinės acto rūgšties, susidaro kaštoninės spalvos nuosėdos, kurios nufiltruojamos per porėtą stiklo filtrą, po to praplaunamos dichlormetanu. Gautas produktas gryninanamas silikageliu (pagrindas: silikagelis 6-35 μιτι, d = 5 cm, h = 5 cm, kietas sluoksnis, eliuentas: heptanas/etilo acetatas, 90/10) ir, nugarinus tirpiklį, gauna 0,90 g dviejų izomerų 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-metil-2-fenilnafto[2,3-d]-tiazolo ir 4,9-dihidro4,9-diokso-7-metil-2-fenilnafto[2,3-d]-tiazolo mišinio geltonų kristalų pavidale.
Po to izomerai atskiriami preparatyvinės plonasluoksnės chromatografijos pagalba (pagrindas: aliuminio oksidas, eliuentas: dichlormetanas/heptanas, 70/30).
Išeiga: 33 % (dviejų izomerų mišinys)
Labiau polinis produktas
Rf: 0,42 (dichlormetanas/heptanas, 70/30, aliuminio oksidas)
MS (APcl+); m/z 296 (M+H+) . - “ 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,10 (d, 1H, H-5 arba H-8, JH5-h6 arba JH7-h8= 7-63 Hz)
8,03 (m, 1H, H-2’ ir H-6’)
7,93 (pi s, 1H, H-5 arba H-8, a nuo CH3)
7,55 (d, 1H, H-6 arba H-7 , Jh5-h6 arba Jh7-hs= 7,93 Hz)
7,46 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5’)
2.45 (s, 3H, CH3) 13C-BMR (CD2CI2):5 (m.d.)
135.36 (1C, C-6 arba C-7)
132,60 (1C, C-4’)
129,65 (2C, C-2’, C-6’)
128,01 (1C, C-5 arba C-8)
127,90 (2C, C-3’, C-5’)
127,55 (1C, C-5 arba C-8)
21,93 (1C, CH3).
Mažiau polinis produktas
Rf: 0,62 (dichlormetanas/heptanas, 70/30, aliuminio oksidas) MS (APcl+); m/z 296 (M+H+) 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,09-8,00 (m, 4H, H-5, H-8, H-2’, H-6’)
7,53 (d, 1H, H-6 arba H-7, Jhs-h6 arba Jk7-hs= 7.93 Hz)
7.46 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5’)
2.46 (S, 3H, CH3) 13C-BMR (CD2CI2):6 (m.d.)
134,98 (1C, C-6 arba C-7)
132,59 (1 C, C-4’) .
129,66 (2C, C-2’, C-6’)
128.36 (1C, C-5 arba C-8)
127,90 (2C, C-3’, C-5’)
127,25 (1C, C-5 arba C-8)
22,0 (1C, CH3).
ir 65 pavyzdžiai
4,9-Dihidro-4)9-diokso-2-furil-5-metilnafto[2,3-d]-tiazolas ir 4,9-dihidro4,9-diokso-2-furil-8-metilnafto[2,3-d]-tiazolas
Tarpiniai sintezės produktai:
2,3-Dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metilnaftalenas j 14,5 g (84 mmol, 1 ekv.) 1,4-dihidro-1,4-diokso-5- metilnaftaleno 200 ml anglies tetrachlorido pridedama 17,2 ml (337 mmol, 4 ekv.) bromo. Tirpalas paraudonuoja, tuomet pridedama 22,94 g (168 mmol, 2 ekv.) natrio acetato. Pavirinus su grįžtamu šaldytuvu 96 vai., reakcijos mišinys nufiltruojamas, praplaunamas anglies tetrachloridu ir nugarinama iki sausumo; produktas gryninamas praleidžiant per silikagelį (0 = 6,5 cm, aukštis = 5 cm, kietas sluoksnis, pagrindas = silikagėlis, eliuentas CH2CI2); nugarinus iki sausumo, gauna oranžiškai kaštoninio rudumo pastą. Po pirmo perkristalinimo iš dichlormetano gauna 8,25 g 2,3-dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metilnaftaleno geltonų kristalų pavidale; po antro perkristalinimo iš acetonitrilo gauna 11,90 g 2,3-dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metilnaftaleno geltonų kristalų pavidale.
Išeiga: 72 %
Rf: 0,70 (etilo acetatas/heptanas, 50/50)
MS (APcl-); m/z 296 (M) 1H-BMR (CD2Cl2): δ (m.d.)
8,11 (dd, 1 H, H-8, JH7-h8 = 7,02 Hz, JH6-h8 = 1.53 Hz)
7,63 (m, 2H, H-6, H-7)
2,76 (S, 3H, CH3)
IR (KBr) : v (cm’1)
1670 (C=O), 1570 (C=C).
2-Amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metilnaftalenas 2-Amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-8-metilnaftalenas
Į 8 g (24 mmol, 1 ekv.) 2,3-dibrom -1,4-dihidro-1,4-dioksonaftaleno pridedama 200 ml (3,5 mmol, 6,85 ekv.) ledinės acto rūgšties, po to 2,52 g (38 mmol) natrio nitrido, ištirpinto 17,5 ml vandens. Pakaitinus 12 vai. 70 °C temperatūroje, tirpalas paraudonuoja. Reakcijos mišinys atšaldomas ir išgarinamas iki sausumo, produktas gryninamas praleidžiant per silikagėlį (0 = 5 cm, aukštis = 5 cm, kietas sluoksnis, pagrindas = silikagelis, eliuentas - etilo acetato/heptano koncentracijų gradientas nuo 10/90 iki 20/80). Gauna 525 mg 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metilnaftaleno ir 2-amino-3-brom-1,4dihidro-1,4-diokso-8-metilnaftaleno mišinio raudonai oranžinių kristalų pavidale.
Išeiga: 8 %
Rf: 0,58 (etilo acetatas/heptanas, 50/50)
MS (APcl-); m/z 264 266 (M ) ’H-BMR (CDCb): δ (m.d.)
8,12 (dd, 1H, H-5 arba H-8, JH7-h8 arba Jhs-h6 = 7,32 Hz)
7,58 (t, 1H, H-6 arba H-7, Jhs-hs arba JH7-h8 = 7,63 Hz)
7,44 (d, 1 H, H-6 arba H-7, Jh7-h8 arba Jhs-h6 = 7,63 Hz)
2,74 (s, 3H, CH3).
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-furil-5-metilnafto[2,3-d]-tiazolas ir 4,9-dihidro ' 4,9-diokso-2-furil-8-metilnafto[2,3-d]-tiazolas
J tirpalą, susidedantį iš 1,35 g (5,63mmol) natrio sulfido nonahidrato ir 3,38 ml (1,8 χ 10'1 mol) anksčiau pagaminto natrio hidroksido tirpalo, kurio pH 9, pridedama 0,25 g (0,93 mmol) 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5metilnaftaleno ir 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4-diokso-8-metilnaftaleno mišinio. Ši suspensija, kaitinama 45 °C temperatūroje, per 40 min. pavirsta į mėlyną tirpalą; po to pridedama 156 ml (1,87 mmol) 2-furaldehido. Pakaitinus 15 min. 55 °C temperatūroje, pridedama 102 μΙ (1,178 mmol) ledinės acto rūgšties. Reakcijos mišinys, kuris dabar yra kaštoninės spalvos, ekstrahuojamas 2x100 mi dichlormetanu, džiovinama magnio sulfatu, nufiltruojama ir išgarinama iki sausumo. Gautas produktas gryninanamas silikageliu (eliuentas: dichlormetano/heptano koncentracijų gradientas nuo 50/50 iki 70/30).
Gauna 0,51 g (18 %) 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-furil-5-metilnafto[2,3-d]tiazolo ir 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-furil-8-metilnafto[2,3-d]-tiazolo mišinio. Izomerai išskirstomi preparatyvinės plonasluoksnės chromatografijos pagalba (pagrindas: aliuminio oksidas, eliuentas: dichlormetanas/heptanas) j mažiau polinį produktą ir labiau polinį produktą.
Mažiau polinis produktas
Rf: 0,61 (dichlormetanas/heptanas, 70/30, aliuminio oksidas)
MS (APcl+); m/z 296 (M+H+) 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,07 (d, 1 H, H-5 arba H-8 γ nuo CH3, Jhs-h6 arba Jh7-h8= 9,55 Hz)
7,58 (m, 3H, H-6 ir H-7 a ir β nuo CH3 ir H-5’)
7,32 (d, 1H, H-3’, JH3'-H4’= 3,32 Hz)
6,60 (dd, 1 H, H-4’, JH3-h4'= 3,1 Hz, JH4’-h5- 1,2 Hz)
- 2,77 (S, 3H, CH3) 13C-BMR (CD2CI2):6 (m.d.)
145,24 (1C, C-5’)
137,82-132,24 (2C, C-6 ir C-7)
124,90 (1C, C-5 arba C-8)
112,54 ir 112,44 (2C, C-3’ ir C-4’).
Labiau polinis produktas
Rf: 0,53 (dichlormetanas/heptanas, 70/30, aliuminio oksidas)
MS (APcl+); m/z 296 (M+H+) ’H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,07 (d, 1H, H-5 arba H-8, JH5-h6 arba JH7-H8= 4,98 Hz, Jhs-h? arba JH6-H8=
1,5 Hz)
7,60 (m, 3H, H-6 ir H-7 a ir β nuo CH3 ir H-5’)
7,32 (d, 1H, H-3’, Jh3.H4 = 3,73 Hz)
6.45 (dd, 1H, H-4’, Jh3’-H4 = 3,32 Hz, JH4'-H5 = 1,66 Hz)
2,77 (S, 3H, CH3) 13C-BMR (CD2CI2):6 (m.d.)
189,69 ir 184,57 (2C, C-4 ir C-9)
145,38 (1C, C-5’)
129,29 (1 C, C-6 arba C-7 β nuo CH3)
126,04-132,24 (1C, C-6 arba C-7 a nuo CH3)
123.45 (1C, C-5 arba C-8 δ nuo CH3)
113,67 ir 113, 57 (2C, C-3’ ir C-4’)
23,39 (1 C, CH3) ir 67 pavyzdžiai
4,9-Dihidro-4,9-diokso-5-metil-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas ir
4,9-dihidro-4,9-diokso-8-metil-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas
J tirpalą, susidedantį iš 1,35 g (5,63 mmol, 6 ekv.) natrio sulfido nonahidrato ir 3,38 mi (890 mmol, 193 ekv.) anksčiau pagaminto natrio hidroksido tirpalo, kurio pH 9, pridedama 0,25 g (0,93 mmol) 2-amino-3-brom1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metilnaftaleno ir 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4diokso-8-metilnaftaleno mišinio. Ši suspensija, kaitinama 45 °C temperatūroje, per 30 min. pavirsta į mėlyną tirpalą; po to pridedama 191 ml (1,87 mmol, 2 ekv.) benzaldehido. Pakaitinus 15 min. 55 °C temperatūroje, pridedama 102 μΙ (1,78 mmol) ledinės acto rūgšties. Reakcijos mišinys, kuris dabar yra kaštoninės spalvos, ekstrahuojamos 3x100 ml dichlormetanu, plaunama vandeniu iki neutralios reakcijos, džiovinama magnio sulfatu, gauna 38 mg (13 %) nevalyto produkto.
Gautas produktas gryninamas preparatyvinės plonasluoksnės chromatografijos būdu (pagrindas aliumino oksidas, eliuentas:
dichlormetanas/heptanas 70/30); gauna du produktus: 4,9-dihidro-4,9-diokso5-metil-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolą ir 4,9-dihidro-4,9-diokso-8-metil-2fenilnafto[2,3-d]tiazolą.
Mažiau polinis produktas
Rf: 0,58 (dichlormetanas/heptanas, 70/30, aliuminio oksidas)
MS (IE); m/z 305 (Μ+)* 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,07 (m, 3H, H-2’, H-6’, H-5 arba H-8)
7,61 (m, 2H, H-6 , H-7)
7,49 (m, 2H, H-3’, H-5’)
7,30 (m, 1 H, H-4’)
2,76 (s, 3H, CH3)
Labiau polinis produktas
Rf: 0,51 (dichlormetanas/heptanas, 70/30, aliuminio oksidas)
MS (IE); m/z 305 (M+)‘ 1H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
8,07 (m, 3H, H-2’, H-6’, H-5 arba H-8 γ nuo CH3)
7,60 (m, 2H, H-6 , H-7)
7,49 (m, 2H, H-3’, H-5’)
7,30 (m, 1H, H-4’)
2,77 (s, 3H, CH3) a pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-metil-1H-nafto[2,3-d]imidazolas
Šaltinis: CA 67 97905t
Išeiga 76 %
Lydymosi temperatūra: >260 °C
Rf: 0,44 (CH2Cl2/metanolis, 97/3))
MS (I.E.): m/z 212 (M+)* 1H-BMR (DMSO d6): δ (m.d.)
13,74 (s, 1H, NH)
8,05 (dd, 2H, H-5 arba H-8, Jhs-h6 = Jh7-H8 = 8,85 Hz, Jh5-H7 = Jh6-H8 = 1,73 Hz)
7.82 (m, 2H, H-6, H-7)
2,45 (s, 3H, CH3) 13C-BMR (CD2CI2):6 (m.d.)
178,15; 176,53 (2C, C-4, C-9)
153,80 (1C C-2)
137,14 (1 C, C-3a)
133,98,133,99 (2C, C-6, C-7)
133,27,133,10/132,84 (3C, C-8a, C-9a, C-4a)
126.82 (2C, C-5, C-8)
14,01 (1C, CH3)
IR (KBr) : v (cm'1)
3134-2897 (NH); 1678, 1672 (C=O).
100 b pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-metil-1-fenil-1H-nafto[2,3-d]imidazolas
Šaltinis: CA 67 97905t
Išeiga: 72 %
Lydymosi temperatūra: 242 °C
Rf: 0,43 (CH2CI2/metanolis, 99/1)
MS (I.E.): m/z 288 (M+)e 1H-BMR (DMSO d6): δ (m.d.)
8,23 (d, 1H, H-5 arba H-8, Jhs-h6 arba JH7-h8 = 6,71 Hz)
7,90 (d, 1H, H-5 arba H-8, Jh5 H6 arba Jh7-h8= 6,71 Hz)
7,68 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5’)
7,60 (m, 2H, H-6, H-7)
7,37 (m, 2H, H-2’, H-6’)
2,40 (s, 3H, CH3) 13C-BMR (CDCb): δ (m.d.)
179,13; 175,03 (2C, C-4, C-9)
153,66 (1C, C-2)
143,14 (1C, C-1’)
135,11 (1C, C-3a)
133,68,133,51 (2G, C-6, C-7)
133,15, 133,01, 132,63 (3C, C-8a, C-9a, C-4a)
129,95, 129,69 (3C, C-3’, C-4’, C-5’)
126,93, 126,76, 126,43 (4C, C-2’, C-6\ C-5, C-8)
13,77 (1C, CH3)
IR (KBr) : v (cm'1)
1674, 1663 (C=O).
101 c pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-metil-1-fenil-1H-nafto[2,3-d]imidazolo sulfatas
Šaltinis: CA 68 8764b
Išeiga: 47 %
Lydymosi temperatūra: >260 °C
Rf: 0,53 (CH2CI2/metanolis, 97,5/2,5) 1H-BMR (DMSO d6): δ (m.d.)
8,11 (dd, 1H, H-5 arba H-8, JH5-h6 arba JH7-h8 = 8,85 Hz, JH5-h7 arba JH6H8=1,73 Hz)
8,00 (dd, 1H, H-5 arba H-8, Jh5-h6 arba Jh7-h8= 8,85 Hz, Jhs-h7 arba Jh6H8=1,73Hz)
7,94 (m, 2H, H-6, H-7)
7,82 (m, 2H, H-2’, H-6 j
7,51 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5 j
5,54 (s, 1H, NH+)
2,30 (s, 3H, CH3)
IR (KBr): v (cm'1)
3414-2400 (plati NH+ juosta); 1736, 1681 (C=O).
d pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-1,2-dimetil-1 H-nafto[2,3-d]imidazolas
Šaltinis: CA 66 104957w
Išeiga: 70 %
Lydymosi temperatūra: >253 °C
Rf: 0,43 (CH2CI2/metanolis, 98/2)
102
MS (I.E.): m/z 288 (M+f 1H-BMR (DMSO d6): δ (m.d.) 8,21,8,09 (2m, 2H, H-5, H-8) 7,70 (m, 2H, H-6, H-7)
4,01 (s, 3H, CH3)
2,56 (s, 3H, CH3) 13C-BMR (CDCI3): δ (m.d.) 179,22; 178,44 (2C, C-4, C-9)
154,46 (1C, C-2)
134,18, 134,11 (2C, C-6, C-7) 133,37,133,17 (2C, C-4a, C-8a) 127,37, 126,75 (2C, C-5, C-8) 32,74(10, CH3)
13,64 (1C, CH3)
IR (KBr) : v (cm'1)
1674 (C=O).
e pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-fenil-1H-nafto[2,3-d]imidazolas
Šaltinis: CA 68 8764b
Išeiga: 34 %
Lydymosi temperatūra: >260 °C
Rf: 0,51 (CH2CI2/dietilo acetatas, 90/10)
MS (I.E.): m/z 274 (M+) 1H-BMR (DMSO d6): δ (m.d.)
14,40 (s, 1H, NH)
8,26 (2m, 2H, H-5, H-8)
8,12 (m, 2H, H-2’, H-6’)
103
7,87 (m, 2H, H-6, H-7)
7,54 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5’) 13C-BMR (DMSO ό6):δ (m.d.)
179,13; 175,03 (2C, C-4, C-9)
152.60 (1C, C-2)
133,89 (2C, C-6, C-7)
132.60 (2C, C-9a, C-3a)
130,00 (2C, C-4a, C-8a)
129,03 (3C, C-3’, C-4', C-5’)
126,82, 126,32 (4C, C-5, C-8, C-2’, C-6’) IR (KBr) : v (cm*1)
3232 (NH); 1681, 1664 (C=O).
f pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-fenilnafto[2,3-d]oksazolas
Šaltinis: CA87 53134z
Išeiga: 75 %
Lydymosi temperatūra: >260 °C
Rf: 0,60 (CH2CI2/heptanas, 80/20)
MS (I.E.): m/z 275 (M+f 1H-BMR (DMSO d6): δ (m.d.)
8,33 (d, 2H, H-2’, H-6’, JH2--H3 = Jh5’-H6’= 6,71 Hz)
8,27 (m, 2H, H-5, H-8)
7,82 (m, 2H, H-6, H-7)
7,58 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5’) 13C-BMR (DMSO d6): δ (m.d.)
178,50; 173,05 (2C, C-4, C-9)
167,76 (1C, C-2)
104
134,52, 132,99 (2C, C-6, C-7) 129,21 (3C, C-3’, C-4’, C-5’) 128,33 (2C, C-2’, C-6’)
127,50, 127,04 (2C, C-5’, C-8) IR (KBr) : v (cm'1)
1693, 1678 (C=O).
g pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(4-metilfenil)-nafto[2,3-d]oksazolas
Šaltinis: CA 87 53134z
Išeiga: 44 %
Lydymosi temperatūra: >260 °C
Rf: 0,50 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z 289 (M+) 1H-BMR (CDCb): δ (m.d.)
8,27 (m, 2H, H-5, H-8)
8,23 (d, 2H, H-2’, H-6’, Jh2’-h3 = Jh5’-h6-= 8,24 Hz)
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,38 (m, 2H, H-3’, H-5’)
2,46 (s, 3H, CH3) 13C-BMR (CDCb): δ (m.d.)
178,77:173,80 (20,0-4,0-9)
165,51 (1 C, C-2)
143,95 (1C, C-3a)
135,80 (1C, C-4’)
134,29, 132,12 (3C, C-1 ’, C-6, C-7)
131,70, 131,38 (2C, C-4a, C-8a)
129,93, 128,28 (40, C-2’, C-3’, C-5’, C-6’)
105
127,44, 126,99 (2C, C-5, C-8) 122,41 (1C, C-1’)
21,81 (1C, CH3)
IR (KBr): v (cm'1)
1668, 1678 (C=O).
h pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-metilnafto[2,3-d]tiazolas
Šaltinis: CA120 270267z
Išeiga: 11 %
Lydymosi temperatūra: >260 °C
Rf: 0,41 (CHfeCk/metanolis, 99/1)
MS (I.E.): m/z 229 (M+) 1H-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
8,33, 8,21 (dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6 = Jhz-hs = 8,85 Hz)
7,80 (m, 2H, H-6, H-7)
2,91 (s, 3H, CH3) 13C-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
177,95; 176,95 (2C, C-4, C-9)
173,86 (1C, C-2)
153,10 (1 C, C-3a)
142,14 (1 C, C-9a)
133,90, 133,51 (2C, C-6, C-7)
132,06, 131,72 (2C, C-4a, C-8a)
127,29, 126,47 (2C, C-5, C-8)
19,83 (1C, CH3)
IR (KBr) : v (cm'1)
1677, 1655 (C=O).
106 i pavyzdys
2-Amino-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3-d]tiazolas
Šaltinis: CA 120 270267z Išeiga: 96 %
Lydymosi temperatūra: >260 °C Rf: 0,41 (CH2Cl2/metanolis, 96/4)
MS (I.E.): m/z 230 (M+) 1H-BMR (DMSO d6): δ (m.d.)
8,56 (s, 2H, NH2)
8,03 (m, 2H, H-5, H-8)
7,83 (m, 2H, H-6, H-7) 13C-BMR (DMSO d6): δ (m.d.)
178,04; 177,31 (2C, C-4, C-9)
173,45 (1C, C-2)
154,61 (1C, C-3a)
145,95 (1C, C-9a)
134,34, 134,03 (2C, C-6, C-7)
133,18, 132,24 (2C, C-4a, C-8a)
126,99, 125,97 (2C, C-5, C-8)
IR (KBr) : v (cm'1)
3460, 3420 (NH2), 1690, 1660 (C=O).
i pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas
Šaltinis: CA 67 11450f
107
Išeiga: 68 %
Lydymosi temperatūra: 249 °C
Rf: 0,45 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z 291 (M+) 1H-BMR (CDCb): δ (m.d.)
8,30, 8,21 (2dd, 2H, H-5, H-8, Jhs-H6 = Jh7-hs = 8,85 Hz, Jh6-H8 = Jhs-H7 =
1,73 Hz)
8,14 (m, 2H, H-2’, H-6’)
7,83 (m, 2H, H-6, H-7)
7,56 (m, 3H, H-3’, H-4’, H-5’) 13C-BMR (CDCb): δ (m.d.)
178,45; 172,67 (2C, C-4, C-9)
134,82, 134,44 (2C, C-6, C-7)
133,50, 133,24, 132,74, 132,01 (4C, C-9a, C-1’, C-4a, C-8a)
129,75,128,01 (5C, C-2’, C-3’, C-4’, C-5’, C-6’)
127,94,127,18 (2C, C-5, C-8)
IR (KBr) : v (cm'1)
1675, 1660 (C=O).
k pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(2-piridil)-nafto[2,3-d]tiazolas
Šaltinis: CA 109 130788t
Išeiga: 75 %
Lydymosi temperatūra: >260 °C
Rf: 0,60 (CH2CI2/metanolis, 97/3)
MS (I.E.): m/z 292 (M+) 1H-BMR (CDCIa): δ (m.d.)
8,69 (d, 1H, H-6’, JH5’-H6 = 5,50 Hz)
108
8,47 (d, 1H, H-3’, Jh3’-H4-= 5,50 Hz)
8,36, 8,26 (2dd, 2H, H-5, H-8, Jhs-H6 = Jh7-h8 = 8,85 Hz, Jh6-hs = Jhs-H7
1,73 Hz)
7,82 (m, 3H, H-4’, H-6, H-7)
7,46 (m, 1 H, H-5’) 13C-BMR (CDCIs): δ (m.d.)
178,17; 177,43 (2C, C-4, C-9)
158,76 (1C, C-ketv.)
151,11 (1C, C-6’)
147,86(1 C, C-4’)
134,77,134,31 (2C, C-6, C-7)
133,50, 132,74, (2C, C-4a, C-8a)
128,04, 127,16 (2C, C-5, C-8)
121,15 (1C, C-3’)
118,45 (1 C, C-5’)
IR (KBr) : v (cm'1)
1688, 1667 (C=O).
I pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(4-piridil)-nafto[2,3-d]tiazolas
Šaltinis: CA 109 130788t Išeiga: 75 %
Lydymosi temperatūra: >260 °C
Rf: 0,30 (CH2CI2/metanolis, 97/3)
MS (I.E.): m/z 292 (M+) 1H-BMR (CDCb): δ (m.d.)
8,84 (d, 2H, H-2’, H-6’, Jh2-h3 = Jh5-h6'= 5,50 Hz)
109
8,39, 8,26 (dd, 2H, H-5, H-8, Jhs-h6 = Jh7-hs = 8,85 Hz, Jh6-H8 = Jhs-H7 = 1,73 Hz)
7,99 (d, 2H, H-3’, H-5’, Jhz-hs· = JH5--H6'= 5,50 Hz)
7,84 (m, 2H, H-6, H-7) 13C-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
178,17; 172,50 (2C, C-4, C-9)
151,11 (2C, C-2’, C-6’)
134,77, 134,31 (2C, C-6, C-7)
133,50,132,74,132,01 (4C, C-9a, C-4’, C-4a, C-8a)
128,04, 127,16 (2C, C-5, C-8)
121,04 (2C, C-3’, C-5’)
IR (KBr) : v (cm’1)
1688,1667 (C=O).
m pavyzdys
4,9-dihidro-4,9-diokso-2-pirolilnafto[2,3-dJtiazolas
Šaltinis: CA 109 130788t
Išeiga: 17%
Lydymosi temperatūra: 208 °C (skyla)
Rf: 0,44 (CH2CI2/etanolis, 99/1) MS (I.E.): m/z 292 (M+)’ ’H-BMR (CD2CI2): δ (m.d.)
2δ” 9,85 (1s, 1H, NH)
8,21, 8,17 (2dd, 2H, H-5, H-8, Jh5 H6 = Jh7-h8 = 8,85 Hz, Jh6 H8 = Jhs-hz =
1,73 Hz)
7,79 (m, 2H, H-6, H-7)
7,07 (m, 1H, H-5’)
6,96 (m, 1 H, H-3’)
110
6,35 (m, 1 H, H-4’)
IR (KBr) : v (cm'1)
3286 (NH); 1676, 1647 (C=O).
n pavyzdys
4,9-Dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-nafto[2,3-d]tiazolas
Šaltinis: CA67 11450f
Išeiga: 48 %
Lydymosi temperatūra: >260 °C
Rf: 0,55 (CH2CI2/metanolis, 99,5/0,5)
MS (I.E.): m/z 281 (MH+) 1H-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
8,37, (dd, 1H, H-5, H-8, Jh5-h6 arba Jh7-h8 = 8,85 Hz, Jh6-h8 arba Jh5-h7 =
1,73 Hz)
8,23 (m, 1H, H-5, H-8)
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7.65 (d, 1H, H-5’, JH4--h5' = 1,97 Hz)
7,46 (d, 1 H, H-3’, JH3-.h4' = 3,94 Hz)
6.65 (dd, 1H, H-4’, JH3.h4’= 3,94 Hz, JH4-h5· = 1,97 Hz) 13C-BMR (CDCI3): δ (m.d.)
178,25; 177,90 (2C, C-4, C-9)
163,94 (2C, C-2)
155,25 (1C, C-2’)
148,00 (1C, C-3a)
145,93 (1C, C-5’)
140,62 (1C, C-9a)
134,34, 134,09 (2C, C-6, C-7)
133,13, 132,68, (2C, C-4a, C-8a)
111
127,83, 126,91 (2C, C-5, C-8) 113,80 (2C, C-3’)
113,34 (1C, C-4’)
IR (KBr): v (cm’1)
1683,1658(0=0).
Farmakologinės savybės
Šio išradimo junginių ir jų galimų druskų tyrimai parodė, kad jie pasižymi skirtingomis farmakologinėmis savybėmis. Taip antai, dauguma junginių selektyviai veikia tonizuojančiai į venas, o arterinę sistemą veikia tik esant koncentracijoms, daug didesnėms, negu koncentracijos, veikiančios venas, išskyrus kai kurias arterijas, konkrečiai, smegenų arterijas (miego arteriją, galvos smegenų pagrindo arteriją). Junginiai nepasižymi giminingumu arba pasižymi labai mažu giminingumu žinomiems farmakologiniams membranų receptoriams. Dar daugiau, jie didina kapiliarų atsparumą ir sumažina per didelį kraujagyslių pralaidumą, sukeltą tam tikrų uždegiminių agentų. Šios savybės demonstruojamos atžvilgiu žinduolių, tokių kaip žiurkėnai, žiurkės, jūros kiaulytės ir triušiai, in vitro sąlygose (izoliuoti kraujo indai) ir in vivo.
Tyrimuose in vitro junginiai ištirpinami gryname vandenyje arba vandenyje, turinčiame DMSO (dimetilsulfoksido).
Tyrimuose in vivo junginiai įvedami intraveniškai arba intraperitoniškai vandeninio tirpalo pavidale, kuris gali turėti arba neturėti DMSO, arba peroraliai, suspensijos 1 % karboksimetilceliuliozės pavidale, įvedant priverstiniu būdu 10 ml/kg porciją.
112
Farmakologinių tyrimų modeliai
Kontraktiliniai efektai
Susitraukimo efektai išmatuoti in vitro statinėse sąlygose kraujagyslių talpumo ar atsparumo žieduose iš kojos poodinės venos, šlaunies venos, jungo venos mezenterinės ir tuščiosios venos bei šlaunies, miego, galvos smegenų pagrindo arba mezenterinės arterijos, taip pat torakalinės arba abdominalinės aortos, iš žiurkių (Wistar, 200-250 g), triušių (Naujosios Zelandijos, 2-2,5 kg), jūros kiaulyčių (Dunkin Hartley 250-300 g).
Žiedai patalpinami į kamerą atskirtiems organams (25 ml talpumo kraujo indams ir 2,5 ml atsparumo kraujo indams pagal Mulvany) ir laikomi izometrinėse sąlygose dviejų stangrių siūlų, įvestų į kraujo indą, pagalba, vengiant pažeisti endotelį. Kraujo indai įmerkiami j modifikuotą Krebso tirpalą (NaCl - 118; KCI - 4,6; CaCI2 - 2,5; MgSO4 - 1,2; KH2PO4 - 1,17; NaHCO3 - 25; gliukozės - 11 mM), nepertraukiamai aeruojama dujų mišiniu iš 95 % O2 ir 5 % CO2, esant pH = 7,4 ir termostatuojant 37 °C temperatūroje. Žiedai sureguliuojami optimalaus taško atžvilgiu, atsžvelgiant į slėgio-ilgio priklausomybę.
Susidarę slėgiai generuoja elekrinį signalą per jėgos sensoriaus tarpinį mazgą (Vestono tiltelį). Šis signalas sustiprinamas ir arba užrašomas savirašiu, arba pervedamas į skaitmeninį pavidalą kompiuteriniam apdorojimui (IOS, EMKA). Farmakologiniai tyrimai atlikti po keletos standartizuotų preliminarių susitraukimo stimuliacijų, naudojant depoliarizuojantį tirpalą (padidinto kalio kiekio tipo, gautą pakeičiant NaCl ekvimoliariniu KCI kiekiu), ir taikant perplovimą supusiausvyrinimą gryname fiziologiniame tirpale; endotelio buvimas tikrinamas pagal relaksaciją, sukeltą acetilcholino koncentracijos padidėjimo, stabilizavus išankstinį kraujagyslių susitraukimą. Susitraukinėjimo jėgų, susidariusių kraujo induose, priklausomybė nuo įvairių junginių ištirta ramybės būklėje esančiuose arba elektriškai stimuliuojamuose kraujo induose (5-8 Hz), “fiziologiškai” depoliarizuojant padidintą kalio kiekį turinčiu tirpalu
113 (KCI: 20, 40 mM), noradrenalinu (didinant koncentraciją), ir serotoninu (didinant koncentraciją).
Susitraukimai išreiškiami jėgos mg arba procentais nuo maksimalaus susitraukimo depoliarizacijos padidinto kalio kiekio tirpalu metu.
Kontraktiliniai efektai taip pat išmatuoti in vitro dinaminio srauto sąlygose pagal slėgį, susidarantį kraujagyslės ložėje su pastovaus srauto perfuzija. Mezenteriniame lygyje selektyvi įtaka venoms ištirta arteriniame ir veniniame apytakos ratuose, naudojant dvigubos vienalaikės infuzijos ir atskiros infuzijos modelius, išdirbtus T. Warner (British J. Pharmacol., 1990, Vol. 99, p. 427-433).
Du kraujotakos ratai atskiriami perpjaunant kraujo indus ir audinius išilgai žarnyno ribos. Per kraujotakos ratus praleidžiamas 37 °C temperatūros Krebso tirpalas, kuris aeruojamas mišiniu iš 95 % O2 ir 5 % CO2.
Arterinis ir veninis slėgiai in vivo išmatuoti anestezuotuose gyvuliukuose pagrindinėse sąlygose ir nutraukus cirkuliaciją dėl balioninio kateterio, įvesto į kairįjį prieširdį, išbrinkimo. Sulaikius širdies kraujotaką, veninis tonusas (vidutinis cirkuliacinis užpildymo slėgis, esant pastoviam kraujo tūriui) apskaičiuojamas iš veninio ir arterinio slėgių, išmatuotų pusiausvyros sąlygomis ir pakoreguotų dėl santykinio skirtumo tarp tų apytakos ratų (Samar & Coleman, Am. J. Physiol., 1978, Vol. 234, p. H94-100; Yamamoto et ai., Am. J.
Physiol., 1980, Vol. 238, p. H823-828).
Sąmonę turintiems gyvuliukams arterinis slėgis matuojamas pagal klasikinę Riva Rocci metodiką, analizuojant akustinę bangą, perduodamą arterijomis ir transformuotą keraminiu pjezolaidininku, įtaisytu žiurkės uodegoje, pasroviui nuo movos, kuri automatiškai pripučiama slėgio generatoriumi.
Mikrocirkuliaciniame lygyje variacijos smulkių venų ir smulkių arterijų pjūviuose ištirtos in vivo dorsalinėje odos ertmėje sąmonę turintiems žiurkėnams, rezultatus registruojant videomikroskopu (Leitz Ergolux mikroskopas su halogeniniu šviesos šaltiniu ir baltai-juodo vaizdo CD video kamera HPR 610) ir analizuojant kompiuteriu vaizdus ( programa Visicap, Pack
ICAP).
114
Nuskausminus fenobarbitaliu (60 mg/kg įvedama intraperitoniškai), gyvuliuko nugara nuskutama taip, kad galima būtų ant nugaros pritaisyti stebėjimo kamerą (prof. Gebhard, Heidelbergas). Kruopščiai pašalinus tam tikro storumo odos sluoksnį, kuris gali trukdyti stebėjimui, prisiuvamos dvi šios kameros dalys. Įvedamas junginis kateteris intraveniniam produktų įvedimui 48 vai. po operacijos.
Indukuoto kapiliarų hiperpralaidumo efektai.
Kraujagyslių pralaidumas tiriamas in vivo, matuojant albumino 10 ekstravazaciją, kurio kiekis nustatomas naudojant albuminą surišant] dažą Evanso mėlį.
Padidintas pralaidumas sukeliamas intradermaliai įvedant histamino, bradikinino arba zimozano tirpalą.
Metodika paimta iš Beach & Steinetz, J. Pharmacol. Exp. Therap., 1961, 15 Vol. 131, p. 400-406.
Žiurkių pilvo sienelės nukerpamos 1 vai. prieš eksperimentą. Produktas, kuris bus tiriamas, įvedamas intraperitoniškai arba peroraliai 1-4 vai. prieš užmušimą. Žiurkės anestezuojamos halotano mišiniu. Po to į pilvo ertmę atliekama intrakutaninė 0,10 arba 0,15 ml uždegiminio agento injekcija (arba
6,7 arba 10 μΙ histamino) ir 1 ml 0,5 % Evanso mėlio intraveninė injekcija j varpos veną. Šios injekcijos atliekamos 30 min. prieš užmušimą.
Po 30 min. nuo šių injekcijų žiurkės užmušamos nusukant sprandą.
Uždegiminio agento suleidimo vietoje oda išpjaunama ir patalpinama į stiklinį mėgintuvėlį su stiklo kamščiu, kuriame yra 3 ml kone. hidrochlorido rūgšties. Odos suskaidymas druskos rūgštimi vykdomas šildant mėgintuvėlį °C temperatūros vandens vonioje mažiausiai 1 vai.; po to pridedama 3 ml
12,8 % benzalkonio chlorido. Preparatas paliekamas 30 min., po to pridedama ml dichlormetano. Mėgintuvėliai periodiškai purtomi 1 vai. Vandeninė fazė pašalinama nusiurbiant, o organinė dichlormetano fazė filtruojama.
115
Spektrofotometriškai išmatuojamas absorbcijos optinis tankis ties 620 nm, kontrolei naudojant gryną dichlormetaną.
Apskaičiuojamas optinių tankių vidurkis iš atskirų matavimų paveiktuose ir kontroliniuose gyvuliukuose, tada procentais įvertinamas skirtumas tarp dyžių, atitinkančių paveiktus gyvuliukus ir atitinkančių kontrolinius.
Junginių įtaka hiperpralaidumui, kurį indukavo uždegiminis agentai, tokie kaip histaminas ir bradikininas, taip pat ištirtas po intraveninės injekcijos žiurkėnų dorsalinės odos ertmės modelyje, pagal anksčiau aprašytą Gimeno et ai. metodiką (“A new technique using intravital videomicroscopy for macromolecular permeability measurements, 18th European Congress on Microcirculation, Rome, 1994), naudojant videomikroskopą ir vaizdo analizę kiekybiškai įvertinant intra- ir ekstra-vaskuliarinės fluorescencijos markerio (FITC-Dextran), įvesto per per junginį kateterį (63 mg/kg tūryje, atitinkančiame 1ml/kg). Mikroskopas turi fluorescensijos šaltinį ir filtrų derinį (sužadinimas mėlynoj srity 450-490 nm, 515 nm stop-filtras).
Įtaka kapiliarų atsparumui
Kapiliarų atsparumo padidėjimas įvertintas pagal modifikuotą taškinių kraujosruvų metodiką (neigiamas slėgis, indukuojantis eritrocitų ekstravazaciją), išmatuota Parrot angiosterometru.
Tyrimai atlikti su Wistar žiurkių patinėliais, kurių vidutinis svoris yra 200 g (apytikriai 6 savaičių amžiaus). Nugaros apatinė dalis nuskutama, po to pašalinami plaukai, naudojant pastą, kurios pagrindinė dalis yra tioglikolio rūgštis ir kalcio hidroksidas. Po maždaug 30 min. oda gausiai nuplaunama ir išdžiovinama.
Tyrimo dieną žiurkės laikomos be stresų. Naudojamas žemas - 80 mm Hg stulpelio slėgis. Jei kraujosruvos (eritrocitų ekstravazacija) nepasirodo per 15 s, slėgis pamažinamas kaip atsakomoji priemonė, laikant siurbtuką toje pačioje vietoje.
116
Minimalus pažemintas slėgis kai atsiranda kraujosruvos, išreikštas Hg stulpelio mm, atspindi bazinį kapiliarų atsparumą (prieš bet kokį gydymą). Kiekviename bandyme atliekami du matavimai skirtingose nugaros vietose.
Žiurkės paveikiamos peroraliniu būdu. Po nustatyto laiko (paprastai po 2, 4, 6 vai.) nuo poveikio junginiais, bandymas kartojamas skirtingose odos vietose, tokiu būdu gaunant naują žemo slėgio reikšmę. Visi matavimai atliekami akluoju būdu.
Kapiliarų atsparumo pakitimas gyvuliukuose, paveiktuose junginiais, palyginus su jų bazinio kapiliarų atsparumo reikšme, išreikštas procentais, apskaičiuotas kiekvienam tirtam junginiui kiekvienu veikimo momentu ir palygintas su kontroline grupe (gavo tik užpildą) arba palyginimo grupe.
įtaka indukuotam žiurkių pleuritui
Junginių priešuždegiminis aktyvumas taip pat buvo tirtas matuojant patinimo ir leukocitų migracijos inhibavimą, indukavus pleuritą žiurkėms karaginino injekcijos į pleuros ertmę pagalba (Almeida et ai., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1980, vol. 214, p. 74).
Žiurkės paveikiamos peroraliai įvedant junginius 2 vai. prieš karaginino injekciją ir 2 ir 4 vai. po šios injekcijos. Praėjus nustatytam laikui (6 vai.) nuo pleurito indukavimo žiurkės užmušamos; pleuros skystis išsiurbiamas ir pamatuojamas jo tūris. Leukocitų ląstelės suskaičiuojamos naudojant “ląstelių skaitiklio” metodiką. Rezultatai išreiškiami kaip leukocitų skaičius eksudate, išreikštas 100 g gyvuliuko masės ir palygintas su kontrolinio bandymo duomenimis.
įtaka septiniam šokui įtaka septiniam šokui ištirta žiurkėse, indukavus šoką intravenine E.coli liposacharido endotoksino injekcija (LPS: 15 mg/kg), pagal metodiką, aprašytą
Terashita et ai., Eur. J. Pharmacol., 1985, vol. 109, p. 257-261. Arterinis slėgis išmatuotas kaip laiko funkcija ir palyginamas tarp paveiktų junginiais gyvuliukų
117 grupės ir kontrolinės grupės, gavusios tik užpildą. Junginiai įvedami intraveniniu arba peroroliniu būdu, atitinkamai 5 min. arba 2 vai. prieš LPS injekciją.
Farmakologinių efektų pavyzdžiai
Šio išradimo junginiai ir jų galimos druskos daugeliu atvejų selektyviai didina gyvuliukų venų susitraukimą, sukeltą noradrenalino, stimuliacijos elektra arba depoliarizuojančio tirpalo su padidintu kalio kiekiu.
Įvairių junginių atpalaiduojantys efektai į poodinę triušių veną, prieš tai sutrauktą depoliarizuojančiu “fiziologiniu” tirpalu, kuriame kalio koncentracija yra 40 mM pateikiami kaip iliustracija; maksimalūs efektai, kuriuos duoda kiekvienas junginys, išreiškiami procentais nuo maksimalių susitraukimų, kuriuos indukuoja depoliarizuojantis tirpalas su padidintu kalio kiekiu, ir kaip ED50):
Junginiai Emax (% nuo maksimalaus susitraukimo) ED5o (nM)
f pavyzdys 15 ± 1 21
j pavyzdys 16 + 6 30
k pavyzdys 26 + 9 70
h pavyzdys 29 ±6 86
i pavyzdys 18 + 1 90
n pavyzdys 24 ±3 110
3 pavyzdys 17±6 '36
4 pavyzdys 29 ± 11 42
7 pavyzdys 17 ±2 36
13 pavyzdys 21 ±3 57
18 pavyzdys 39 ±6 88
19 pavyzdys 20 ±8 75
118
20 pavyzdys 24 ±4 110
28 pavyzdys 29 ±2 37
38 pavyzdys 12 ± 1 160
59 pavyzdys 18 + 4 53
57 pavyzdys 22 + 3 41
Parodysime kaip iliustraciją, kad peroratinis kai kurių šio išradimo junginių ir jų galimų druskų įvedimas padidina žiurkių kapiliarų atsparumą, esant dozėms tarp 0,01 ir 5 mg/kg:
Junginys Efektas po 4 vai. (% nuo kontrolės) Efektas po 6 vai. (% nuo kontrolės)
3 pavyzdys 5 mg/kg 27
18 pavyzdys 5 mg/kg 25
21 pavyzdys 5 mg/kg 10
f pavyzdys 0.1 mg/kg 7
h pavyzdys 0.1 mg/kg 19
I pavyzdys 0.1 mg/kg 37
n* pavyzdys 0.1 mg/kg 45
2 pavyzdys 0.1 mg/kg 25
10 pavyzdys 0.1 mg/kg 25
15 pavyzdys 0.1 mg/kg 20
28** pavyzdys 0.1 mg/kg 10
28
27 * (granulometriniai duomenys: 0,5-0,6 mm) ** (granulometriniai duomenys: 0,6-0,7 mm)
119
Parodysime kaip iliustraciją, kad peroralinis kai kurių šio išradimo junginių ir jų galimų druskų įvedimas sumažina zimozano sukeltą žiurkių uždegiminį padidintą pralaidumą, esant dozėms 0,1-5 mg/kg:
5 Junginys Efektas po 2 vai. (% nuo kontrolės) Efektas po 4 vai.) (% nuo kontrolės)
1 pavyzdys 5 mg/kg -28 -28
n pavyzdys 5 mg/kg 0 -21
10 21 pavyzdys 5 mg/kg -22 -21
28 pavyzdys 5 mg/kg -29 0
f pavyzdys 0.1 mg/kg -15 -22
j pavyzdys 0.1 mg/kg -14 -32
3 pavyzdys 0.1 mg/kg -22 -26
15 14 pavyzdys 0.1 mg/kg -31 -15
17 pavyzdys 0.1 mg/kg -15 -23
25 pavyzdys 0.1 mg/kg -14 -17
26 pavyzdys 0.1 mg/kg -14 -24
38 pavyzdys 0.1 mg/kg -12 -3
20 59 pavyzdys 0.1 mg/kg -13 +21
Be to, išradimo junginiai pasižymi labai mažu toksiškumu. Pavyzdžiui, po vienos peroralines 500 mg/kg dozės pelei nepastebėta jokių žymesnių toksinių efektų nei mirtingumo daugumos junginių atveju, ypač f pavyzdžio (1 g/kg), j
25* pavyzdžio, h pavyzdžio (1 g/kg, viduriavimas), n pavyzdžio (1 g/kg, raudonas šlapimas), 3 pavyzdžio (nedidelis viduriavimas), 5 pavyzdžio, 6 pavyzdžio ir 13 pavyzdžio (1 g/kg) junginių atveju.
Dauguma junginių pasirodė esą necitotoksiški (pagal ląstelių gyvybingumą, įvertintą kiekybiškai įvertinant neutralaus raudonojo dažo sugėrimą) fibroblastinės pelių ląstelių linijos (L929) atžvilgiu iki koncentracijų,
120 atitinkančių jų tirpumą vandeninėje terpėje, ypač f pavyzdžio, j pavyzdžio, 3 pavyzdžio, 4 pavyzdžio, 20 pavyzdžio, 21 pavyzdžio junginiai.
Iš aktyvių išradimo junginių ypač paminėtinas n pavyzdžio junginys.
Pavyzdžiui n pavyzdžio junginys selektyviai potencijuoja kontraktilų triušio kojos poodinės venos atsaką dėl noradrenalino (ED5o reikšmė sumažinta 10 kartų ir Emax padidėja 30 % ), dėl elektrinės stimuliacijos (padidėja 200 % prie 0,3 pm), ir dėl serotonino, be to, dar stebimi kontraktilūs efektai esant atsakui j padidinto kalio kiekio sąlygas. Esant šioms depoliarizuojančioms padidinto kalio kiekio sąlygoms, produktas sutraukia, pavyzdžiui, triušių jungo veną (ED50 =16 nM), žiurkių jungo veną (ED50 = 50 nM), žiurkių perfuzuotą mezenterinį veninės apytakos ratą (ED50 = 300 nM), žiurkių miego arteriją (ED50 = 300 nM), triušių miego arteriją (ED50 = 120 nM) ir triušių galvos smegenų pagrindo arteriją.
Žiurkėno dorsalinės odos ertmės modelyje n pavyzdžio junginys (28 pg/kg įvesta intraveniniu būdu) sumažina mažų venų diametrą, bet nesumažina arteriolės diametro po histamino (1 mg/kg ) intraveninės injekcijos, ir sumažina pastarojo sukeltą kraujagyslių hiperpralaidumą.
Peroralinių būdu įvesto n pavyzdžio junginio įtaka žiurkių kapiliarų atsparumui plačiose ribose priklauso nuo dozės, ir jo veikimo trukmė, mažiausiai 6 vai., koreliuoja su jo koncentracija plazmoje.
Įvedus 0,1 mg/kg n pavyzdžio junginio žiurkėms peroraliai, po 2 vai. histamino sukeltas hiperpralaidumas sumažėja 26 %, lyginant su žiurkių kontroline grupe.
Įvedus peroraliai 3x5 mg šio junginio, žymiai sumažėja plaučių eksudato tūris, esant karagininu indukuotam žiurkių pleuritui.
Įvedus n pavyzdžio junginio intraveniniu būdu 28 pg/kg 5 min. prieš indukuojant septinį šoką, vidutinis arterinis spaudimas padidėja 20 Hg stulpelio mm, lyginant su kontroline grupe.
121 n pavyzdžio junginys, įvestas anestezuotoms žiurkėms intraveniniu būdu doze iki 28 ųg/kg neveikia jų arterinio spaudimo, taip pat sąmonę turinčių žiurkių, įvedus 0,1-5-50 mg/kg peroraliai.
Aukščiau pateikti duomenys rodo, kad išradimo junginiai ir jų galimos 5 druskos gali būti naudojami žmonių ir gyvūnų gydymui. Jie yra ypač indikuotini organiniam funkciniam venų nepakankamumui ir hemorojaus patologijai dėl jų vaskuliarinių ir priešuždegiminių komponentų, taip pat tipiškiems uždegiminiams susirgimams ir šoko atveju, kai yra didelis arterinio spaudimo šuolis. Pastaruoju atveju, veninio tekėjimo pagerinimas įgalina palaikyti širdies darbą, ir, tokiu būdu, arterinį spaudimą.
Funkcinis venų nepakankamumas charakterizuojamas apatinių galūnių paviršinių venų išsiplėtimu ir sumažintu elastiškumu, patinimu ir pavargusių kojų tipo nepakančia parestezija. Šis patologijos tipas gali išsivystyti į organinį venų nepakankamumą, charakterizuojamą varikozinių venų atsiradimu, valvuliniu nelaikymu ir netgi flebotromboze bei trofiniais susirgimais, vedančiais j opų atsiradimą.
Esant šiai venų patologijai, uždegiminis komponentas pasireiškia pradinėse stadijose ir ryškiau pasirodo pažengusiose stadijose.
Šio išradimo junginiai dėl savo vazokonstrikcinių, priešuždegiminių 20 efektų, ypač į kraujagyslių hiperpralaidumą, yra taip pat indikuotini migrenos atveju.
Tokiu būdu, šis išradimas apima aukščiau paminėtų junginių ir jų galimų druskų panaudojimą aktyviais ingredientais vaistų preparatuose ir kaip farmacinių preparatų žmonių ir gyvūnų gydymui, turinčių mažiausiai vieną iš paminėtų junginių ir druskų, kartu su fiziologiškai priimtinu nešikliu arba skiedikliu.
Šių vaistų ir farmacinių kompozicijų forma, aišku, priklausys nuo pageidaujamo įvedimo būdo, kuris gali būti peroralinis, parenteralinis, vietinis ir rektalinis, ir jie gali būti sudaryti pagal standartines metodikas, naudojant įprastus užpildus ir nešiklius.
122
Tokiu būdu, peroraliniam įvedimui jie gali būti piliulių, tablečių, gelių, tirpalų, sirupų, emulsijų, suspensijų, miltelių, granulių, minkštų kapsulių, liofilizatų, mikrokapsulių ir mikrogranulių pavidale.
Piliulės, tabletės ir geliai turi aktyvų ingredientą kartu su skiedikliu (pavyzdžiui, laktoze, dekstroze, sukroze, manitoliu, ksilitoliu, sorbitoliu arba celiulioze), lubrikantu (pavyzdžiui, silicio oksidu, talku arba stearatu), rišikliu (pavyzdžiui, krakmolu, metilceliulioze arba gumiarabiku), dezintegruojančiu agentu (pavyzdžiui, alginatu) ir jie gali būti pagaminti pagal žinomas metodikas, pavyzdžiui, maišant, granuliuojant, formuojant piliulę, apdengiant, suspaudžiant ir t.t.
Sirupai gali kaip nešiklį turėti glicerolį, manitolį ir/arba sorbitolj. Tirpalai ir suspensijos gali turėti vandens arba kitų fiziologiškai suderinamų tirpiklių ir nešiklį, tokį kaip natūrali derva, agaras, natrio alginatas arba polivinilo alkoholis.
Parenteraliam įvedimui vaistai ir kompozicijos gali būti tirpalų, emulsijų arba suspensijų, turinčių aktyvų ingredientą ir atitinkamą nešiklį arba tirpiklį, tokius kaip sterilus vanduo arba sterilus izotoninis druskos tirpalas, formoje.
Įvedimui per odą vaistai ir kompozicijos gali būti tepalo, kremo arba gelio pavidale arba emulsijos ar suspensijos, tirpalo, putėsių arba miltelių pavidale.
Rektaliniam naudojimui vaistai ir kompozicijos gali būti kapsulės, kremo, emulsijos, gelio, putėsių, tepalo arba žvakutės pavidale.

Claims (90)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Tricikiinių junginių ir jų farmaciškai priimtinų druskų, turinčių bendrą formulę: ' (I), kurioje:
    A yra arba sieros atomas, deguonies atomas, arba R3N radikalas, kuriame R3 yra vandenilio atomas, C1-C5 alkilo radikalas, arba pasirinktinai pakeistas aromatinis žiedas, arba pasirinktinai pakeistas heteroaromatinis žiedas;
    R! yra arba C1-C5 alkilo radikalas, arba R4NH radikalas, kuriame R4 yra vandenilio atomas, C1-C5 alkilo radikalas, arba pakeistas arba nepakeistas aromatinis žiedas, arba pakeistas arba nepakeistas heteroaromatinis žiedas, arba aromatinis žiedas, kuris gali būti pasirinktinai pakeistas viena arba . daugiau akceptorinių arba donorinių grupių, arba heteroaromatinis žiedas, turintis vieną arba daugiau heteroatomu, kuris gali būti pasirinktinai pakeistas akceptorinėmis arba donorinėmis grupėmis;
    R2 yra vandenilio atomas, halogeno atomas, C1-C5 alkilo radikalas, deguonies atomas, kuris gali būti pasirinktinai pakeistas C1-C5 alkilo radikalu, arba NR5R5· radikalas, kuriame R5 ir R5-, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilio atomas, deguonies atomas arba vienvalentis Ch-Cs organinis radikalas,
    124 panaudojimas gavimui vaistų, skirtų gydyti susirgimus, susietus su venų pakitimu ir/arba uždegiminiu patinimu.
  2. 2. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-1,2-dimetil-1 H-nafto[2,3-d]imidazolo sulfatas.
  3. 3. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-fluorfenil)-1Hnafto[2,3-d] imidazolas.
  4. 4. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-fluorfenil)-1Hnafto[2,3-d]oksazolas.
  5. 5. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3-fluorfenil)-1Hnafto[2,3-d]oksazolas.
  6. 6. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(4-fluorfenil)-1Hnafto[2,3-d]oksazolas.
  7. 7. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-metilfenil)1 H-naf-to[2,3-d]oksazolas.
  8. 8. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3-metilfenil)1 H-nafto[2,3-d]okszoias.
  9. 9. Naujas junginys - 4,9-clihidro-4,9-diokso-2-(4-metilfenil)1 H-nafto[2,3-d]oksazolas.
  10. 10. Naujas junginys - 2-(2-chlorfenil)-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3-d]oksazolas.
    125
  11. 11. Naujas junginys - 2-(4-chlorfenil)-4,9-dihidro-4,9-dioksonafto[2,3-d]oksazolas.
  12. 12. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-tienil)-nafto[2,3-d]oksazolas.
  13. 13. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-fluorfenil)nafto[2,3-d]tiazolas.
  14. 14. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3-fluorfenil)nafto[2,3-d]tiazolas.
    j*
  15. 15. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(4-fluorfenil)nafto[2,3-d]tiazolas.
  16. 16. Naujas junginys - yra 2-(2,4-difluorfenil)-4,9-dihidro-4,9diokso-nafto[2,3-d]tiazolas.
  17. 17. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3-piridil)-nafto[2,3-d]tiazolas.
  18. 18. Naujas junginys 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(4-piridil)-nafto[2,3-d]tiazolo sulfatas.
    •
  19. 19. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3-furil)-nafto[2,3-d]tiazolas.
  20. 20. Naujas junginys - 2-(5-chlorfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9diokso-nafto[2,3-d]tiazolas.
    126
  21. 21. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-tienil)-nafto[2,3-d]tiazolas.
  22. 22. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(3-tienil)-nafto[2,3-d]tiazolas.
  23. 23. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-fenilamino-nafto[2,3-d]tiazolas.
  24. 24. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-8-metoksi-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas.
  25. 25. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-5-metoksi-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas.
  26. 26. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-7-metoksi-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas.
  27. 27. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-metoksi-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas.
  28. 28. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-8-hidroksi-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas.
  29. 29. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(1-pirolil)-naf- to[2,3-d]tiazolas.
  30. 30. Naujas junginys - 2-(5-bromfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9diokso-nafto[2,3-d]tiazolas.
    127
  31. 31. Naujas junginys - 2-(4,5-dibromfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9diokso-nafto[2,3-d]ti-azolas.
  32. 32. Naujas junginys - 2-(3-bromfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9diokso-nafto[2,3-d]tiazolas.
  33. 33. Naujas junginys - 2-(4-bromfuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9diokso-nafto[2,3-d]tiazolas.
  34. 34. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(5-nitro-furan2-il)-nafto[2,3-d]tiazolas.
  35. 35. Naujas junginys - 2-(5-aminofuran-2-il)-4,9-dihidro-4,9diokso-nafto[2,3-d]tiazolas.
  36. 36. Naujas junginys - 2-(5-acetamidofuran-2-il)-4,9-dihidro4.9- diokso-nafto[2,3-d]-tiazolas.
  37. 37. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(5-hidroksimetilfuran-2-il)-nafto[2,3-d]tiazolas.
  38. 38. Naujas junginys - 2-(5-acetoksimetilfuran-2-il)-4,9-dihidro4.9- diokso-nafto[2,3-d]tiazolas.
  39. 39. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(5-metil-2furil)-nafto[2,3-d]tiazolas.
  40. 40. Naujas junginys - 4,9-dihidro-2-(4,5-dimetil-2-furil)-4,9diokso-nafto[2,3-d]tiazolas.
    128
  41. 41. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(5-fenil-2oksazolil)-nafto[2,3-d]tiazolas.
  42. 42. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-tiazolil)nafto[2,3-d]tiazolas.
  43. 43. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(2-furil)nafto[2,3-d]tiazolas.
  44. 44. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(2-furil)nafto[2,3-d]tiazolas.
  45. 45. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas.
  46. 46. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas.
  47. 47. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(5metil-2-furil)-nafto[2,3-d]tiazolas.
  48. 48. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(5metil-2-furil)-nafto[2,3-d]tiazolas.
  49. 49. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(4-fluorfenil)-nafto[2,3-d]tiazolas.
  50. 50. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(4fluorfenil)-nafto[2,3-d]tiazolas.
    129
  51. 51. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-fluor-2-(4metilfenil)-nafto[2,3-d]tiazolas.
  52. 52. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-7-fluor-2-(4metilfenil)-nafto[2,3-d]tiazolas.
  53. 53. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-5-fluor-2-(2-furil)nafto[2,3-d]tiazolas.
  54. 54. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-8-fluor-2-(2-furil)nafto[2,3-d]tiazolas.
  55. 55. Naujas junginys - 6-chlor-4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2furil)-nafto[2,3-d]tiazolas.
  56. 56. Naujas junginys - 7-chlor-4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2furil)-nafto[2,3-d]tiazolas.
  57. 57. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-5-metoksinafto[2,3-d]tiazolas.
  58. 58. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-8-metoksinafto[2,3-d] tiazo las.
  59. 59. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-5-hidroksinafto[2,3-d]tiazolas.
  60. 60. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-8-hidroksinafto[2,3-d]tiazolas.
    130
  61. 61. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4I9-diokso-2-(2-furil)-6-metoksinafto[2,3-d]tiazolas.
  62. 62. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-(2-furil)-7-metoksinafto[2,3-d]tiazolas.
  63. 63. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-furil-6-metilnafto[2,3-d]tiazolas.
  64. 64. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-furil-7-metilnafto[2,3-d]tiazolas.
  65. 65. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-6-metil-2-fenil· nafto[2,3-d]tiazolas.
  66. 66. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-7-metil-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas.
  67. 67. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-2-furil-5-metilnafto[2,3-d]tiazolas.
  68. 68. Naujas junginys - 4I9-dihidro-4,9-diokso-2-furil-8-metilnafto[2,3-d]tiazolas.
  69. 69. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diOkso-5-metil-2-fenilnafto[2,3-d]tiazolas.
  70. 70. Naujas junginys - 4,9-dihidro-4,9-diokso-8-metil-2-fenil· nafto[2,3-d]tiazolas.
    131
  71. 71. Tarpinis produktas - 1,4-dihidro-1,4-diokso-5-metoksinaftalenas.
  72. 72. Tarpinis produktas - 2,3-dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5metoksinaftalenas.
  73. 73. Tarpinis produktas - 2-amino-3-dibrom-1,4-dihidro-1,4diokso-5-metoksinaftalenas.
  74. 74. Tarpinis produktas - 2-amino-3-dibrom-1,4-dihidro-1,4diokso-8-metoksinaftalenas.
  75. 75. Tarpinis produktas - 2,3-dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-6fluornaftalenas.
  76. 76. Tarpinis produktas - 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4diokso-6-fluornaftalenas.
  77. 77. Tarpinis produktas - 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4diokso-7-fluornaftalenas.
  78. 78. Tarpinis produktas - 2,3-dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5fluornaftalenas.
  79. 79. Tarpinis produktas - 2-amino-3-brom-5-fluor-1,4-dihidro1,4-diokso-naftalenas.
  80. 80. Tarpinis produktas - 2-amino-3-brom-8-fluor-1,4-dihidro1,4-diokso-naftalenas.
    132
  81. 81. Tarpinis produktas - 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4diokso-6-metilnaftalenas.
  82. 82. Tarpinis produktas - 2-amino-3-chlor-1,4-dihidro-1,4diokso-7-metilnaftalenas.
  83. 83. Tarpinis produktas - 2,3-dibrom-1,4-dihidro-1,4-diokso-5metilnaftalenas.
  84. 84. Tarpinis produktas - 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4diokso-5-metilnaftalenas.
  85. 85. Tarpinis produktas - 2-amino-3-brom-1,4-dihidro-1,4diokso-5-metilnaftalenas.
  86. 86. Junginių pagal bet kurį iš 1-70 punktų panaudojimas gavimui vaistų, skirtų funkcinio ir organinio venų nepakankamumo gydymui.
  87. 87. Junginių pagal bet kurį iš 1-70 punktų panaudojimas gavimui vaistų, skirtų hemorojaus patologijų gydymui.
  88. 88. Junginių pagal bet kurį iš 1-70 punktų panaudojimas gavimui vaistų, skirtų migrenos gydymui.
    L
  89. 89. Junginių pagal bet kurį iš 1-70 punktų panaudojifnas gavimui vaistų, skirtų sąnarių uždegimų, sąlygotų dermatologinių ir širdies bei kraujagyslių ligų, gydymui.
    133
  90. 90. Junginių pagal bet kurį iš 1-70 punktų panaudojimas gavimui vaistų, skirtų šoko būsenų, pasižyminčių dideliu arterinio slėgio pakitimu, konkrečiau, septinio šoko, gydymui.
LT98-085A 1995-12-12 1998-06-10 1,4-dihidro-1,4-diokso-1h-naftaleno triciklinių darinių panaudojimas, naujų junginių gavimas ir jų taikymas vaistų gamyboje LT4491B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9514683A FR2742153B1 (fr) 1995-12-12 1995-12-12 Utilisation de derives tricycliques du 1,4-dihydro-1,4- dioxo-1h-naphtalene, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT98085A LT98085A (lt) 1998-11-25
LT4491B true LT4491B (lt) 1999-04-26

Family

ID=9485393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT98-085A LT4491B (lt) 1995-12-12 1998-06-10 1,4-dihidro-1,4-diokso-1h-naftaleno triciklinių darinių panaudojimas, naujų junginių gavimas ir jų taikymas vaistų gamyboje

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6262095B1 (lt)
EP (1) EP0876356B1 (lt)
JP (1) JP2000501724A (lt)
KR (1) KR19990072080A (lt)
AP (1) AP889A (lt)
AR (1) AR005054A1 (lt)
AT (1) ATE207907T1 (lt)
AU (1) AU716199B2 (lt)
BR (1) BR9611935A (lt)
CA (1) CA2240279A1 (lt)
CZ (1) CZ181198A3 (lt)
DE (1) DE69616598D1 (lt)
EE (1) EE9800174A (lt)
FR (1) FR2742153B1 (lt)
HU (1) HUP9901247A3 (lt)
ID (1) ID16081A (lt)
IL (1) IL124558A0 (lt)
LT (1) LT4491B (lt)
LV (1) LV12188B (lt)
NO (1) NO982696L (lt)
NZ (1) NZ323967A (lt)
OA (1) OA10696A (lt)
PL (1) PL327168A1 (lt)
RU (1) RU2178791C2 (lt)
TR (1) TR199801069T2 (lt)
WO (1) WO1997021684A1 (lt)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003999A (en) * 1997-12-19 1999-07-12 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Modulators of ryanodine receptors comprising 2-(aryl)-4,7-dioxobenzothiazoles and analogues thereof
HUP0303538A2 (hu) * 2000-12-21 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Tirozin kinázok Tec családjának tiazolil-vegyület inhibitorai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
TWI402261B (zh) 2006-06-19 2013-07-21 Takeda Pharmaceutical 三環化合物及其醫藥組成物
WO2007149484A2 (en) 2006-06-20 2007-12-27 Dana-Farber Cancer Institute Inhibitors of usp1 deubiquitinating enzyme complex
US9518032B2 (en) 2010-04-30 2016-12-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of USP1 deubiquitinating enzyme activity
WO2012047628A2 (en) * 2010-09-27 2012-04-12 Emory University Methods of managing blood sugar levels and compositions related thereto
US9725425B1 (en) 2014-02-25 2017-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer
RU2545091C1 (ru) * 2014-03-18 2015-03-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" РАМН) 1-R-4,9-ДИОКСО-1H-НАФТО[2,3-d][1,2,3]ТРИАЗОЛ-4-ОКСИМ-2-ОКСИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
WO2017106624A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Napthoquinones, pro-drugs, and methods of use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3039925A (en) 1957-04-24 1962-06-19 Bayer Ag Compositions for the treatment of tuberculosis
JPS61251657A (ja) 1984-09-12 1986-11-08 ユ−エスヴイ−　フア−マシユ−テイカル　コ−ポレ−シヨン 抗高血圧性誘導体類

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05112533A (ja) * 1991-05-08 1993-05-07 Upjohn Co:The イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
WO1994003439A1 (en) * 1992-07-29 1994-02-17 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antiproliferative tricyclic compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3039925A (en) 1957-04-24 1962-06-19 Bayer Ag Compositions for the treatment of tuberculosis
JPS61251657A (ja) 1984-09-12 1986-11-08 ユ−エスヴイ−　フア−マシユ−テイカル　コ−ポレ−シヨン 抗高血圧性誘導体類

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F. I. CARROLL ANDJ. T. BLACKWELL: "Synthesis of 1H-naphth[2,3-d]imidazole-4,9-diones by acid catalyzed cyclization of 2-Acylamino-3-amino-1,4-naphthoquinone", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, 1969, pages 909 - 916
JOHN R. E. HOOVER, ALLAN R. DAY: "Preparation of Some Imidazole Derivatives of 1,4-Naphthoquinone", J. AM. CHEM. SOC., 1954, pages 4148 - 4152, XP002030731, DOI: doi:10.1021/ja01645a028

Also Published As

Publication number Publication date
IL124558A0 (en) 1998-12-06
LV12188B (en) 1999-07-20
LT98085A (lt) 1998-11-25
AR005054A1 (es) 1999-04-07
ID16081A (id) 1997-09-04
WO1997021684A1 (fr) 1997-06-19
US6262095B1 (en) 2001-07-17
CA2240279A1 (fr) 1997-06-19
EP0876356B1 (fr) 2001-10-31
AU716199B2 (en) 2000-02-24
LV12188A (lv) 1998-12-20
DE69616598D1 (de) 2001-12-06
FR2742153A1 (fr) 1997-06-13
AP889A (en) 2000-11-17
EP0876356A1 (fr) 1998-11-11
BR9611935A (pt) 1999-05-18
TR199801069T2 (xx) 1998-08-21
OA10696A (fr) 2002-11-26
HUP9901247A3 (en) 2000-08-28
NO982696D0 (no) 1998-06-11
KR19990072080A (ko) 1999-09-27
NO982696L (no) 1998-08-11
RU2178791C2 (ru) 2002-01-27
HUP9901247A2 (hu) 1999-08-30
CZ181198A3 (cs) 1998-09-16
EE9800174A (et) 1998-12-15
AP9801275A0 (en) 1998-06-30
ATE207907T1 (de) 2001-11-15
JP2000501724A (ja) 2000-02-15
PL327168A1 (en) 1998-11-23
AU1101897A (en) 1997-07-03
FR2742153B1 (fr) 1998-02-13
NZ323967A (en) 2000-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112601750B (zh) Ptpn11（shp2）抑制剂
JP6356334B2 (ja) 新規なインデン誘導体、その調製方法、及びそれを有効成分として含有する網膜疾患を予防又は処置するための医薬組成物
CA2935317C (en) 1,2-naphthoquinone based derivative and method of preparing the same
CN104169283A (zh) 作为parp抑制剂的稠合的四元或五元环吡啶并酞嗪酮类化合物
JP2004520273A (ja) Ｐａｒｐの阻害剤として用いるためのチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン
JP6688372B2 (ja) キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法
AU2021208915B2 (en) Novel pyrazole derivative
LT4491B (lt) 1,4-dihidro-1,4-diokso-1h-naftaleno triciklinių darinių panaudojimas, naujų junginių gavimas ir jų taikymas vaistų gamyboje
CN116675653A (zh) 氨基烷基取代的1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN109928972A (zh) 一种苦参碱衍生物及其在药物中的应用
WO2022228489A1 (zh) Hpk1抑制剂及其在医药上的应用
CN106317057A (zh) 具有咪唑并吡嗪类衍生物,其制备及其在医药上的应用
NZ238648A (en) Substituted benzoxazole derivatives and pharmaceutical compositions
JP2000502081A (ja) １，４―ジヒドロ―１，４―ジオキソナフタレンのヘテロ芳香族及び三環式誘導体の利用、得られる新規化合物並びにその治療用途
WO2015157145A1 (en) Iodonium analogs as inhibitors of nadph oxidases and other flavin dehydrogenases; formulations thereof; and uses thereof
JP2000502334A (ja) モノまたはジケトン二環式化合物の誘導体の使用、それにより得られた化合物、並びに炎症、片頭痛およびショックの治療用薬剤としてのそれらの用途
CN111164087B (zh) 有助于抑制人三叶因子3的化合物
WO2021200934A1 (ja) 抗マラリア薬
MXPA98004717A (es) Utilizacion de derivados triciclicos de 1,4-dihidro-1,4-dioxo-1h-naftaleno, nuevos compuestos obtenidos y su aplicacion terapeutica
CN103664804B (zh) 吡考他胺类似物、制备方法及其应用
TWI410246B (zh) 用於治療敗血症的八苯基異喹啉衍生物及其醫藥組成物
JPH0755939B2 (ja) 新規なベンゾチアゾリノン誘導体
KR20240110273A (ko) 새로운 인돌리진-피롤로피리미딘 하이브리드 유도체 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 조성물
KR810001174B1 (ko) 디티에피노[1,4][2,3-c] 피롤유도체의 제조방법
JP2000501725A (ja) モノ又はジケトン四環式化合物の誘導体の利用、得られた新規化合物、及びそれらの治療における適用

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20021210