MXPA98004717A

MXPA98004717A - Utilizacion de derivados triciclicos de 1,4-dihidro-1,4-dioxo-1h-naftaleno, nuevos compuestos obtenidos y su aplicacion terapeutica

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Publication number: MXPA98004717A
Application number: MXPA/A/1998/004717A
Authority: MX
Inventors: Boutherinfalson Odile; Desquandbilliald Stephanie; Favrou Anita; Finet Michel; Tembo Olivier; Torregrosa Jeanluc; Yannicarnoult Sylvie; Domagalale Marquer Florence
Original assignee: Laboratoire Innothera Societe Anonyme
Priority date: 1995-12-12
Filing date: 1998-06-12
Publication date: 1999-07-06

Abstract

La invención se refiere a la utilización terapéutica de derivados triciclicos y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico que responden a la fórmula general:(Ver Fórmula) en la cual:A es o bien unátomo de azufre, de oxígeno, o es un radical R3N donde R3 es unátomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1 a C5 o un anillo aromático sustituido o insustituido o heteroaromático, sustituido o insustituido, R1 es un radical alquilo de C1 a C5 o bien un radical R4NH donde R4 es unátomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1 a C5 o un anillo aromático sustituido o insustituido o heteroaromático sustituido o insustituido o bien un anillo sustituido o insustituido por uno o más grupos aceptores o donores;o un anillo heteroaromático con uno o más heteroátomos, sustituidos o insustituidos por los grupos aceptores o donores. R2 es unátomo de hidrógeno, unátomo de halógeno, un radical alquilo de C1 a C5 unátomo de oxígeno sustituido o insustituido por un radical alquilo de C1 a C5, o un radical NR5R5;donde R5 y R5, son independientemente entre síunátomo de hidrógeno, de oxígeno o radicales orgánicas monovalentes de C1 a C5.

Description

UTILIZACIÓN DE DERIVADOS TRICICLICOS DE 1,4-DIHIDR0-1,4-DI0X0-1H-NAFTALEN0, NUEVOS COMPUESTOS OBTENIDOS Y SU APLICACIÓN TERAPÉUTICA La presente invención se refiere a la utilización de derivados cíclicos y de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades relacionadas con una alteración de la función venosa y/o el edema inflamatorio y con los nuevos compuestos así obtenidos. Se relaciona más particularmente con los derivados tricíclicos del 1, 4-dihidro-l, 4-dioxo-lH-naftaleno. La invención comprende además la aplicación terapéutica de todos dichos compuestos . En J. Heterocycl . Chem . , 6(6), 909-916, 1969, de Carroll F.I., Blackwell J.T., se describe la síntesis de las lH-naft [2 , 3-d] imidazol-4, 9dionas substituidas en la posición 2. Además, el trabajo de Zh. Org. Khim . , 3(1), 162-168, 1967, de Efimova G.A. , Efros L.S., se refiere a la obtención de la 1, 2-dimetil-lH-naft [2 , 3-d] ímidazol-4, 9-diona. Por último, la publicación J. Am. Chem. Soc. 76, 4148-4152, 1954, de Hoover J. R. E., Day A. R. , describe la preparación de derivados de la lH-naftimidazol-4, 9-diona a partir del 2 , 3-dicloro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-naftaleno . El artículo -7. Prakt . Chem. 319(2), 254-258, 1977, de Hammam Ahmed S., Osman Abdel-Magid, describe la síntesis de 2-amido-3-cloro-l, 4 -dihidro-1, 4-dioxo-naftálenos a partir de 2 , 3 -dicloro-1, 4-dihidro-1, 4-dioxo-naftaleno, compuesto que puede servir como intermediario para la síntesis posterior de naft [2 , 3-d] oxazol-4 , 9-dionas sustituidas o no en la posición 2. La patente U.S. 3,039,925, del 19 de junio de 1962 y una solicitud de patente DE del 24 de abril de 1967 de Gerhard Domagk, Karl W. Schellhammer, Siegfried Petersen, Hans B. Koenig se refieren a la síntesis de la 2-metil-naft [2 , 3-d] oxazol-4 , 9-diona realizada por Fries K. y Ochwat P. (Berichte 56, 1926 [1923] ) . La patente japonesa JP 61,251,675 de S. Hiroyuki, así como el artículo Collect . Czech . Chem . Commun . , 50(1), 71-79, 1985. de Hammam A. S . , Bayoumy B. E. y el documento J. Heterocyclíc Chem . 25, 901-906, 1988, de Katritzky A.R. , Fan .Q., describen la preparación de nafto [2 , 3-d] tiazol-4 , 9-dionas . Los derivados tricíclicos y sus sales aceptables para uso farmacéutico de la presente invención responden a la fórmula general en la cual A es o bien un átomo de azufre, de oxígeno, o es un radical R3N donde R3 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C? a Cs o un anillo aromático sustituido o insustituido, o heteroaromático sustituido o insustituido. R-L es un radical alquilo de C? a C5 o bien un radical R4NH donde R4 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C a C5 o anillo aromático sustituido o insustituido, o heteroaromático sustituido o insustituido, o bien un anillo aromático sustituido o insustituido por uno o más grupos aceptores o donadores, o un anillo heteroaromático con uno o más heteroátomos, sustituidos o insustituidos por los grupos aceptores o donadores . R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo de C a Cs, un átomo de oxígeno sustituido o insustituido por un radical alquilo de Ci Cs, un radical NR5RS, donde R5 y Rs, son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, de oxígeno o radicales orgánicas monovalentes de C-¡_ a C5. En la presente invención, por "grupos aceptores o donadores", se entiende un radical alquilo de C1 a C5, o un átomo de halógeno, un átomo de oxígeno sustituido o no por un radical alquilo en C? a C5, o un radical NR6R6, donde R6 y R6, son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, de oxígeno o radicales orgánicas monovalentes de C-L a C5. La invención concierne además los siguientes nuevos productos : -Sulfato de 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-l, 2 -dimetil-lH-naft [2 -3 -d] imidazol -4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-2 - (2 -f luorof enil) -lH-naf t [2 -3 -d] imidazol -4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-2 - (2 -f luorofenil) -naft- [2 -3 -d] oxazol -4 , 9~dihidro-4 , 9-dioxo-2 - (3 -fluorofenil) -naft- [2 -3 -d] oxazol -4 , 9 -dihidro -4 , 9-dioxo-2 - (4-f luorof enil) -naft- [2 -3 -d] oxazol -4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-2- (2 -metilfenil) -naft- [2-3-d] oxazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (3-metilfenil) -naft- [2-3-d] oxazol -4 , 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (4 -metoxifenil) -naft- [2-3-d] oxazol -2- (2 -clorofenil) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-naft- [2-3-d] oxazol -2- (4-clorofenil) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-naft- [2-3-d] oxazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-tienil) -naft [2-3-d] oxazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2 -fluorofenil) -nafto [2-3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (3-fluorofenil) -nafto [2-3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (4-fluorofenil) -nafto [2-3-d] tiazol -2- (2, 4-difluoro-fenil) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-nafto [2-3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (3-piridil) -nafto [2-3-d] tiazol -el sulfato de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (4-piridil) -nafto [2-3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (3-furil) -nafto [2-3-d] tiazol -2- (5-cloro-furan-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-naf o [2-3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-tienil) -nafto [2-3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (3-tienil) -nafto [2-3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2 -fenilamino-nafto [2-3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-8-metoxi-2-fenil-nafto- [2-3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-5-metoxi-2 -fenil-nafto- [2-3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-7-metoxi-2-fenil-nafto- [2-3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-6-metoxi-2 -fenil-nafto- [2-3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-8-hidroxi-2 -fenil-nafto- [2-3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (1-pirrolil) -nafto [2-3-d] tiazol -2- (5-bromo-furan-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-naf o [2-3-d] tiazol -2- (4, 5-dibromofuran-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9 -di-oxo-nafto [2, 3-d] tiazol -2- (3 -bromo-furan-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-naf o [2 , 3-d] tiazol -2- (4 -bromofuran-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-nafto- [2 , 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (5-nitro-furan-2-il) -nafto [2, 3-d] tiazol -2- (5-amino-furan- -il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-nafto [2, 3-d] tiazol -2- (5-acetamidofuran-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-di-oxonafto [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (5-hidroximetilfuran-2-il) nafto [2, 3-d] tiazol -2- (5-acetoximetilfuran-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-nafto [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro- , 9-dioxo-2- (5 -metil-2 -furil) -nafto [2 ,3-d] tiazol -4, 9-dihidro-2- (4 , 5-dimetil-2 -furil) 4 , 9-dioxo-nafto [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (5-fenil-2 -oxazoli1) -nafto [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-tiazolil) nafto- [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-6-fluoro-2- (2 -furil) -nafto [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-7-fluoro-2 - (2 -furil) -nafto [2 , 3 -d] tiazol -4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-6-fluoro-2-fenilnafto- [2 , 3 -d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-d£oxo-7-fluoro-2-fenilnafto- [2, 3-d] tiazol 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-6-fluoro-2- (5-metil-2 -furil) nafto [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-7-fluoro-2 - (5 -metil-2 -furil) nafto [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-6-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) nafto [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-7-fluoro-2- (4-fluoro-fenil) afto [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-6-fluoro-2- (4 -metil-fenil) nafto [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-7-fluoro-2- (4-metil-fenil) nafto [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-5-fluoro-2- (2 -furil) -nafto [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-8-fluoro-2 - (2 -furil) -nafto [2, 3-d] tiazol -6-cloro-4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -nafto [2 , 3-d] tiazol -7-cloro-4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -nafto [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) - 5 -metoxi -naf to [2, 3-d] tiazol -4, 9 -dihidro -4, 9-dioxo-2- (2-furil) - 8 -metoxi -naf to [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) - 5 -hidroxi -naf to [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4,9-dioxo-2- (2-furil) -8 -hidroxi -naf to [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) - 6 -metoxi -naf to [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) - 7 -metoxi -naf to [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2-furil-6-metilnaf to- [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2-furil-7-metilnaf to- [2, 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-6-metil-2-f enilnaf to- [2 , 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9 -dioxo -7 -metil -2-f enilnaf to- [2, 3-d] tiazol -4 , 9 -dihidro -4, 9 -dioxo -2 -f uril-5-metilnaf to- [ , 3-d] tiazol -4, 9-dihidro-4, 9 -dioxo -2 - furil -8 -met i Inaf o- [2, 3-d] iazol -4, 9-dihidro-4, 9 -dioxo -5 -metil -2-f enilnaf to- [ , 3-d] tiazol -4, 9 -dihidro -4, 9 -dioxo- 8 -metil -2-f enilnaf to- [2, 3-d] tiazol La invención comprende además los siguientes productos intermediarios : -1, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-metoxi-naf taleno, -2 , 3-dibromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-metoxi-naf taleno, -2 -amino- 3 -bromo- 1, 4 -dihidro- 1, -dioxo - 5 -metoxinaf taleno -2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4 -dioxo- 8 -metoxinaf taleno -2 , 3-dibromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-6-f luoro-naf taleno -2-amino-3-bromo-6-f luoro-1, 4-dihídro-l, 4 -dioxo -naf taleno -2-amino-3-bromo-7-f luoro- 1,4 -dihidro- 1, 4 -dioxo -naf taleno -2 , 3-dibromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-f luoro-naf taleno -2-amino-3-bromo-l, 4 -dihidro- 1, 4 -dioxo -5-f luoro-naf taleno - 2 - amino - 3 -bromo -1,4- dihidro - 1 , 4 -dioxo - 8 - fluoro -naftaleno -2-amino-3-cloro-l, 4 -dihidro- 1, 4 -dioxo -6 -met i Inaf taleno -2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro-l, 4 -dioxo-7-metilnaf taleno -2, 3 -dibromo-1, 4 -dihidro-1, -dioxo-5-metil-naftaleno - -amino-3 -bromo-1 , 4 -dihidro-1 , 4 -dioxo-5-metil-naftaleno -2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-8 -metil-naftaleno La invención comprende además la utilización de derivados tricíclicos y sus sales aceptables para uso farmacéutico que responden a la fórmula general (I) para la obtención de un medicamento destinado a: -el tratamiento de la insuficiencia venosa funcional u orgánica; -el tratamiento de patologías hemorroidales; -el tratamiento de la migraña; -el tratamiento de inflamaciones osteoarticulares, dermatológicas y cardiovasculares; -el tratamiento de estados de shock constituidos por una caida importante de la presión arterial y más particularmente de los estados de shock sépticos. En forma específica, los compuestos de la presente invención responden a la fórmula general (I) que se ilustra a continuación A = -NH, -N- CSH5, -N-CH,, 0, S, N R, = -CH3, -NH2, R2 = H, -OCH3, -OH, -F, Cl, CH3 La presente invención comprende además las sales de los compuestos salificables de la fórmula (I) . Dichas sales comprenden las sales de adición de ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, o nítrico y las sales de adición de ácidos orgánicos tales como el ácido acético, propiónico, oxálico, cítrico, maleico, fumárico, succínico, tartárico. La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos no limitativos. Los ejemplos identificados con números corresponden a nuevos compuestos, mientras los ejemplos que se identifican con letras corresponden a compuestos conocidos . En todos los ejemplos, los análisis se realizan como se indica a continuación: Puntos de fusión: fueron realizados en un aparato de tipo «Banco de Kofler» LEICA - REICHERT modelo WME. - Cromatografías en capa fina: Se obtuvieron en placas de gel de sílice con indicador de fluorescencia UV254 de 0.25 mm de epesor de tipo MACHEREY-NAGEL (Referencia 805 023) . Los solventes de elución son los indicados para cada compuesto. - Espectros de masa: Se efectuaron sea en un espectrómetro de tipo AEI MS-50, o en un espectrómetro de tipo FISONS VG PLATFORM. La forma de ionización se indica para cada análisis. - Espectros de RMN: Los espectros de RMN del XH y del 13C se realizaron sea en un espectrómetro de tipo JEOL a 270 M Hz y a 68 M Hz respectivamente, o en un espectrómetro de tipo BRUCKER a 400 M Hz y a 100 M Hz . respectivamente Los solventes deuterados utilizados se indican para cada análisis. - Espectros de infrarrojo: Se obtuvieron en un espectrómetro de tipo NICOLET 205 FT-IR. Se efectuaron a 1% (m/m) en dispersión en Kbr. E emplo 1 Sulfato de 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-l, 2 -dimetil-IH-naft [2 , 3 -d] imidazol A una solución de 2g (8.84 mmoles) de 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-1, 2 -dimetil-lH-naft [2 , 3-d] imidazol en 300ml de una mezcla (2/1) metanol/diclorometano mantenida a 70 °C, se le añadió lml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de la reacción se agitó a 70 °C durante dos horas, se concentró bajo presión reducida y el precipitado amarillo pálido producido se filtró, se lavó con diclorometano y luego con éter etílico para obtener 2g de sulfato de 4,9-dihidro-4 , 9-dioxo-l , 2 -dimetil-lH-naft [2 , 3 -d] imidazol , en forma de cristales amarillos. Rdt: 70 % F: >260°C Rf: 0,50 (CH2Cl2/Metanol, 97,5/2,5) RMN de XK (DMSO d6) : d (ppm) 8,05 (dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6 = JH7-H8 = 8.85 Hz ; JHS_H7 = H6-HS 1.73 Hz) 7,85 (m, 2H, H-6, H-7) 5,44 (s, 1H, NH+) 3,98 (s, 3H, CH3) 2,53 (s, 3H, CH3) RMN de 13C (DMSO,d6) : d (ppm) 177,22, 175,44 (2C, C-4, C-9) 153,46 (ÍC, C-2) 138,96 (ÍC, C-3a) 134,10, 134,01 (2C, C-6, C-7) 132,30, 131,93 (3C, C-8a, C-9a, C-4a) 126,24, 126,13 (2C, C-5, C-8) 32,33 (1C, CH3) 12,30 (ÍC, CH3) IR (KBr) : v (cm"1) Entre 3414 y 2400 (banda larga NH+) ; 1674 (C=0) Eiemplo 2 4, 9-Dihidro-4,9-dioxo-2- (2-fluorofenil) -iH-naft- [2, 3-d] imidazol A una suspensión de 1.37g (7.29 mmoles) de 2,3-diamino-1, 4-dihidro-l, 4-dioxo-naftaleno en 50ml de agua, se le añadió una solución de 0.77ml (7.29 mmoles) de 2-fluorobenzaldehido en 5ml de ácido acético glacial. Después de 5 horas de reflujo el sólido negro obtenido se filtró, luego se lavó tres veces con 30ml de agua. El sólido es a continuación recuperado con 2 litros de diclorometano y la fase orgánica se lavó tres veces con agua, se secó en cloruro de calcio y luego se evaporó a seco para obtener 1.50g de cristales marrones. El producto se purificó en una columna flash (soporte: sílice, acondicionamiento: heptano, eluyentes: diclorometano/heptano, 95/5 luego diclorometano/metanol, 99/1) , así es como se obtuvieron después de la evaporación de los solventes bajo presión reducida O.OOg de 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-fluorofenil) -lH-naft [2, 3-d] -imidazol en forma de cristales amarillos. Rdt: 47 % F: > 260°C Rf: 0,56 (CH2Cl2/Acetato de etilo, 92/8) SM (I.E.) : m/z 292 (M+ . ) RMN de XH (DMSO d6) : d (ppm) 14,28 (s,lH, NH) 8,12 (m ,2H, H-5, H-8) 8,00 (m, 1H, H-6') 7,86 (m, 2H, H-6, H-7) 7,60 (m, 1H, H-3') 7,44 (m, 2H, H-4' , H-5 ' ) RMN de 13C (DMSO d6) : d (ppm) 179,13, 175,03 (2C, C-4, C-9) 157,41 (ÍC, C-2') 147,88 (ÍC, C-2) 133,85 (2C, C-6, C-7) 132,67 (3C, C-6', C-9a, C-3a) 130,62 (2C, C-4a, C-8a) 126,24, 124,82 (3C, C-5, C-8, C-5') 116,62, 116,31 (2C, C-11, C-31) IR (KBr) : v (cm"1) 3339 (NH); 1683,1665 (C=0) Eiemplo 3 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-fluorofßnil) -naft [2 , 3-d] oxazol A una solución de 6. Og (28.8 mmoles) de 2-amino- 3-cloro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-naftaleno en 120ml de nitrobenceno se le añadió a cubierto de la luz 17.10ml (144.0 mmoles) del cloruro de ácido 2-fluorobenzoico .

Después de 10 minutos de agitación a 80 °C, se le añadió 0.20ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de la reacción se llevó a reflujo durante 18 horas. Después de un completo enfriamiento, se le añadió éter para obtener un precipitado amarillo que se filtró sobre vidrio fritado y se lavó con éter. A continuación este sólido es purificado en una columna flash (soporte: sílice; acondicionamiento: heptano; eluyente: diclorometano/heptano, 60/40) para obtener 2.5g de 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-2- (2-fluorofenil) -naft [2 , 3-d] -oxazol en forma de cristales amarillos Rdt: 30 % F: > 260°C Rf: 0,60 (CH2C12) SM (I.E.) : m/z 293 (M+.) RMN de H (DMSO ds) : d (ppm) 8,25 (m, 2H, H-5, H-8) 8,19 (m, 1H, H-6') 7,95 (m, 2H, H-6, H-7) 7,76 (m, 1H, H-4 ' ) 7,52 (m, 2H, H-3 ' , H-5 • ) RMN de 13C (DMSO d6) : d (ppm) 178,22, 173,06 (2C, C-4, C-9) 161,88 (ÍC, C-2) 158,08 (ÍC, C-2') 150,67, 142,83 (2C, C-3a, C-9a) 135,37 (1C, C-6') 134,64 (2C, C-6, C-7) 132,31, 131,94 (2C, C-4a, C-8a) 130,65 (ÍC, C-4') 126,79, 126,47 (2C, C-5, C-8) 125,62 (ÍC, C-5') 117,32 (ÍC, C-31) 113,21 (ÍC, C-1') IR (KBr) : v (cm"1) 1693, 1680 (C=0) Eiemplo 4 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-2- (3-fluorofenil) -naft [2, 3-d] oxazol A una solución de 5.00g (24 mmoles) de 2-amino-3-cloro-1, 4-dihidro-1, 4-dioxo-naftaleno en 50ml de nitrobenceno, se le añadió a refugio de la luz 14.6ml (120 mmoles) de cloruro de ácido 3-fluorobenzoico y después de 5 minutos de agitación 0.50ml de ácido sulfúrico concentrado. Después de 24 horas de reflujo y completo enfriamiento, se le añadió a la mezcla de reacción 200ml de éter. El precipitado formado se filtró y luego se retomó por 200ml de diclorometano al cual se le añadió lOOml de una solución glacial de hidróxido de sodio. Después de 6 horas bajo agitación a esta temperatura, la fase orgánica se extrajo, se lavó varias veces con agua y se secó en cloruro de calcio. El sólido obtenido después de la evaporación del solvente se purificó en columna de media presión (soporte: sílice; acondicionamiento: heptano; eluyente: diclorometano/heptano, 50/50) . Los cristales amarillos obtenidos son decolorados, recristalizados en una mezcla (v/v) diclorometano/heptano para obtener 0.50g de 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-2 (3-fluorofenil) -naft [2 , 3-d] oxazol en forma de cristales amarillos.

Rdt: 7 % F: 230°C Rf: 0,50 (CH2Cl2/Heptano, 95/5) SM (I.E.) : m/z 293 (M+ . ) RMN de XH (CDC13) : d (ppm) 8,31 (m,lH, H-6') 8,27 (m, 2H, H-5, H-8) 8,02 (s, 1H, H-2') 7,83 (m, 2H, H-6, H-7) 7,63 (m, 1H, H-5 ' ) 7,31 (m, 1H, H-4 ' ) RMN de 13C (DMSO d6) : d (ppm) 178,173 (2C, C-4, C-9) 162,53 (ÍC, C-3') 149,37 (ÍC, C-9a) 143,47 (ÍC, C-3a) 134,85,134,46 (2C, C-6, C-7) 132.45, 132,08 (2C, C-4a, C-8a) 131,06 (ÍC, C-5') 127,52, 127,11 (2C, C-5, C-8) 124,74 (ÍC, C-6') 117.46, 117,15 (2C, C-2, C-4') IR (KBr) : v (cm"1) 1695, 1680 (C=0) Ejemplo 5 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-2- (4-fluorofenil) -naft [2, 3-d] oxazol A una solución de 6.22g (30 mmoles) de 2-amino-3-cloro-1, 4 -dihidro-1, 4 -dioxo-naftaleno en 60ml de nitrobenceno se le añadieron mientras se protegía de la luz ld.OOml (150 mmoles) cloruro de ácido 4-fluorobenzoico. Después de 10 minutos de agitación a reflujo, se le añadió 0.20ml de ácido sulfúrico concentrado. Después de 12 horas y de completo enfriamiento, se le añadió éter para obtener un precipitado amarillo que se filtró en vidrio fritado, se lavó con éter y se purificó en una columna flash (soporte: sílice; acondicionamiento: heptano; eluyente: diclorometano/heptano, 60/40) . El polvo amarillo obtenido después de la evaporación del solvente se decoloró, se recristalizó en diclorometano para obtener 2.90g de 4,9-dihidro-4 , 9-dioxo-2 - (4-fluorofenil) -naft [2 , 3-d] oxazol en forma de cristales amarillos. Rdt: 33 % F: > 260°C Rf: 0,60 (CH2Cl2/Heptano, 80/20) SM (I.E.) : m/z 293 (M+.) RMN de 1H (CDC13) : d (ppm) 8,33 (m, 2H, H-2 ' , H-6') 8,28 (m, 2H, H-5, H-8) 7,82 (m, 2H, H-6, H-7) 7,26 (m, 2H, H-3',H-5') RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 166,89 (ÍC, C-4') 143,45 (ÍC, C-3a) 134,42 (2C, C-6, C-7) 132,86, 132,55 (2C, C-4a, C-8a) 130,78 (2C, C-2', C-6') 127,52, 127,07 (2C, C-5, C-8) 121,50 (ÍC, C-1') 116,82, 116,50 (2C, C-3', C-5 ' ) IR (KBr) : v (cm"1) 1689, 1669 (C=0) Eiemplo 6 4, 9-Dihidro-4.9-dioxo-2- (2 -metilfenil) -naft [2, 3-d] oxazol A una solución de 5.00g (24 mmoles) de 2-amino-3-cloro-1, 4-dihidro-l, 4-dioxo-naftaleno en 37ml (280 mmoles) de cloruro de ácido-2 -metilbenzoico, se le añadieron a resguardo de la luz 8 gotas de ácido sulfúrico concentrado. Después de 7 horas de reflujo y de completo enfriamiento, el precipitado ocre que se formó, se filtró en vidrio fritado, se lavó con éter y se purificó en una columna flash (soporte: sílice; acondicionamiento: heptano; eluyente: diclorometano/heptano, 50/50) . El polvo amarillo obtenido después de la evaporación del solvente se decoloró, y se recristalizó en diclorometano para obtener 2.34g de 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-2- (2-metilfenil) -naft [2 , 3-d] oxazol en forma de cristales amarillos. Rdt: 34 % F: 212°C Rf: 0,50 (CH2Cl2/Heptano, 80/20) SM (I.E.) : m/z 289 (M+ . ) RMN de ^ (CDC13) : d (ppm) 8,30 (m, 1H, H-6') 8,27 (m, 2H, H-5, H-8) 7,81 (m, 2H, H-6, H-7) 7,47 (m, 1H, H-4') 7,37 (m, 2H, H-3 ' , H-5') 2,84 (s, 3H, CH3) R N de 13C(CDCl3) : d (ppm) 179,05, 173,50 (2C, C-4, C-9) 140,81 (ÍC, C-21) 134,77 (2C, C-6, C-7) 133,50 (ÍC, C-3) 132,50 (ÍC, C-4') 130,80 (ÍC, C-61) 127,91, 127,49 (2C, C-5, C-8) 125,60 (ÍC, C-5') 123,45 (ÍC, C-1') 22,50 (ÍC, CH3) IR (KBr) : V (cm"1) 1668, 1678 (C=0) Eiemplo 7 4, 9-Dihidro-4.9-dioxo-2- (3-metilfßnil) -naft [2 , 3-d] oxazol A una solución de 5g (24 mmoles) de 2-amino-3-cloro-1 , 4-dihidro-l , 4-dioxo-naf aleno en 70ml de dioxano, se le añadieron a resguardo de la luz 32.00ml (240 mmoles) de cloruro de ácido 3 -metilbenzoico y, después de 5 minutos de agitación, 0.50ml de ácido sulfúrico concentrado. Después de 45 minutos de reflujo y de completo enfriamiento, se le añadió 200ml de éter y el precipitado que se formó se eliminó por filtración. El líquido filtrado rojo se evaporó a seco, se extrajo en diclorometano, se lavó varias veces con agua, se secó y se purificó en una columna flash (soporte: sílice; acondicionamiento: heptano; eluyente: diclorometano/heptano, 50/50) . Los cristales amarillos formados después de la evaporación del solvente fueron decolorados, recristalizados en diclorometano para obtener 3g de 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-2- (3-metilfenil) -naft [2 , 3-d] -oxazol en forma de cristales amarillos. Rdt: 43 % F: 255°C Rf: 0,43 (CH2Cl2/Heptano, 80/20) SM(I.E.) : m/z 289 (M+ . ) RMN de XH (CDC13) : d (ppm) 8,26 (m, 2H, H-5, H-8) 8,17 (s, 1H, H-2') 8,13 (m, 1H, H-5') 7,82 (m, 2H, H-6, H-7) 7,43 (m, 2H, H-4 ' , H-6') 2,48 (s, 3H, CH3) RMN de 13C(CDC13) : d (ppm) 179,13, 173,72 (2C, C-4, C-9) 166,95 (ÍC, C-2) 150,65, 144,17 (2C, C-3a, C-9a) 139,62 (ÍC, C-3') 134,81, 134,77; 134,32 (3C, C2 ' , C-6, C-7) 132,86, 132,55 (2C, C-4a, C-8a) 129,54, 129,26 (2C, C-4', C-5') 127,91, 127,49 (2C, C-5, C-8) 125,86 (ÍC, C-6') 125,44 (ÍC, C-11) 21,71 (ÍC, CH3) IR (KBr) : v (cm"1) 1693,1678 (C=0) Eiemplo 8 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-2- (4-metoxifenil) -naft [2 , 3-d] oxazol A una solución de 5. Og (24 mmoles) de 2-amino-3-cloro-1, 4-dihidro-l, 4 -dioxo-naftaleno en 80ml de diclorometano, se le añadieron a resguardo de la luz y a temperatura ambiente, 16ml (120 mmoles) de cloruro de ácido 4-metoxibenzoico, y luego 0.003ml de ácido sulfúrico concentrado. Después de 3 horas de reflujo la mezcla de la reacción se evaporó a seco, y el residuo oleoso negro obtenido se extrajo con 300ml de diclorometano, se lavó con una solución de hidróxido de sodio 10 N, y luego con agua y finalmente fue secado en cloruro de calcio. El producto fue a continuación purificado en una columna flash (sílice 6-35 mm; acondicionamiento: heptano; eluyente: diclorometano/heptano, 60/40), para obtener 4. lg de 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (4 -metoxifenil) -naft [2 , 3 -d] oxazol en forma de cristales amarilio-anaranjado después de la recristalización y decoloración con negro animal. Rdt:56 % F: > 260°C Rf:0,44 (CH2Cl2/Etanol , 99/1) SM(I.E.) : m/z 305 (M+ . ) RMN de XH (CDC13) : d (ppm) 8,28 (dd, 2H, H-5, H-8, JH5_H6, = 8.85 Hz, '-'H5-H7 — "H = 1.73 Hz) 8,24 (d, 2H, H-2',H-6', JH2,.H3, = JH5.-H6' = 8-60 Hz) 7,80 (m, 2H, H-6, H-7) 7,05 (d, 2H, H-3', H-5 ' , JH2.-H3. =JHS.-H6- =8,60 Hz) 3,92 (s, 3H, CH3) IR (KBr) : v (cm"1) 1750,1680 (C=0) Ei emplo 9 2- (2 -Clorofenil) -4, 9 -dihidro-4 , 9-dioxo-naft [2, 3-d] oxazol A una solución de 5g (24 mmoles) de 2-amino-3-cloro-1, 4-dihidro-1, 4-dioxo-naftaleno en 60ml de dioxano, se le añadieron 15.3ml (120 mmoles) de cloruro de ácido 2-clorobenzoico y, después de 5 minutos de agitación, 0.5ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de la reacción se mantuvo a reflujo durante 4 horas y el precipitado obtenido después de la evaporación del dioxano bajo presión reducida se disolvió en 200ml de diclorometano. A esta solución, se le añadieron en frió lOOml de una solución de hidróxido de sodio 10 N. Se dejó agitar durante 2 horas. Luego se extrajo la fase orgánica, se lavó varias veces con agua y se secó en cloruro de calcio. El residuo del sólido obtenido después de la evaporación del solvente se purificó en una columna de media presión (soporte: sílice; eluyente: diclorometano/heptano, 40/60) . El producto obtenido se recristalizó después de la decoloración de la mezcla (l/l) heptano/diclorometano para obtener 5g de 2- (2-clorofenil) - 4 , 9-dihidro-4, 9-dioxo-naft [2 , 3-d] -oxazol en forma de cristales amarillo-claro. Rdt: 67 % F: 216°C Rf: 0,42 (CH2Cl2/Heptano, 80/20) SM(I.E.) : m/z 309,311 (M+ . ) RMN de ??Í (CDC13) : d (ppm) 8,26 (m, 3H, H-5, H-8, H-6') 7,82 (m, 2H, H-6, H-7) 7,53 (m, 3H, H-3 ' , H-4 ' , H-5 ' ) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 134,99, 134,87 (3C, C-2' , C-6, C-7) 133,78, 132,84, 132,18 (4C, C-3' , C-41 , C-51 , C-61) 132,38, 132,04 (2C, C-4a, C-8a) 128,04, 127,63 (2C, C-5, C-8) 124,80 (ÍC, C-1') IR (KBr) : v (cm"1) 1691,1674 (C=0) Eiemplo 10 2- (4-Clorofenil) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-naft [2, 3-d] oxazol A una solución de 5. Og (24 mmoles) de 2-amino-3-cloro-l,4-dihidro-l,4-dioxo-naftaleno en 60ml de dioxano se le añadieron a temperatura ambiente 15.3ml (120 mmoles) de cloruro de ácido 4-clorobenzoico y 0.5ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de la reacción se mantuvo a reflujo durante 4 horas, luego se evaporó a seco, se extrajo con 200ml de diclorometano y se neutralizó en frío con lOOml de hidróxido de sodio 10 N. A continuación la fase orgánica se lavó tres veces con agua y se secó en cloruro de calcio. El polvo rojo así obtenido se purificó en una columna flash (soporte: sílice; acondicionamiento: heptano; eluyente: diclorometano/heptano, 70/30) . Los cristales amarillos obtenidos después de la evaporación del solvente fueron decolorados, y recristalizados en diclorometano para obtener 2.5g de 2- (4-clorofenil) -4 , 9-dihidro-4, 9-dioxo-lH-naft [2 , 3-d] oxazol en forma de cristales amarillos. Rdt:34 % F: > 260°C Rf:0,40 (CH2Cl2/Heptano, 80/20) SM (I.E.) : m/z 309,311 (MH+) RMN de ^ (CDC13) : d (ppm) 8,28 (m, 4H, H-5, H-8, H-2 ' , H-61) 7,82 (m, 2H, H-6, H-7) 7,55 (d, 2H, H-3' ,H-5' , JH2,_H3 = JH5,.H6 8,34 Hz) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 178,55, 173,21 (2C, C-4, C-9) 165,31 (lC,C-2) 150,35, 144,03 (2C, C-3a, C-9a) 139,55 (ÍC, C-4') 134,48, 134,43 (2C, C-6, C-7) 132,38, 132,04 (2C, C-4a, C-8a) 129,65, 129,49 (4C, C-2', C-3', C-5', C-6') 127,55, 127,09 (2C, C-5, C-8) 123,63 (ÍC, C-1') IR (KBr) : v (cm"1) 1695, 1675 (C=0) Eiemplo 11 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2- (2-tißnil) -naft [2.3-d] -oxazol A una solución de 5. Og (24 mmoles) de 2-amino-3-cloro-1, 4-dihidro-l, 4-dioxo-naftaleno en 50ml de diclorometano, se le añadieron a resguardo de la luz y a temperatura ambiente 12.9ml (120 mmoles) de cloruro de el ácido 2-tenoilo y luego 3µl de ácido sulfúrico concentrado. Después de 21 horas de reflujo, la mezcla de la reacción se evaporó a seco y el residuo oleoso negro obtenido se extrajo con lOOml de diclorometano y se lavó con una solución de hidróxido de sodio 10 N, luego con agua y finalmente se secó en cloruro de calcio. A continuación, el producto se purificó en una columna flash (sílice 6-35 µm; acondicionamiento: heptano; eluyente: diclorometano/ heptano, 60/40), para obtener 5.3g de 4, 9-dihidro-4 , 9-dioxo2- (2-tienil) -naft [2 , 3-d] oxazol en forma de cristales amarilio-anaranj do después de la recristalización y decoloración con negro animal .

Rdt: 78 % F: > 260°C Rf: 0,41(CH2C12) SM(I.E.): m/z 281 (M+.) RMN de 1H(CDC13) : d (ppm) 8,22 (dd, 2H, H-5, H-8, JHS-H6. = 8.85 Hz, JHS.H7 = 1.73 Hz) 8,06 (dd, 1H, H-5', JH5,-H41 = 3,49 Hz, JH5,_H3. = 1/00 Hz) 7,83 (m, 2H, H-6, H-7) 7,73 (dd, 1H, H-3 ' , JH3,-H4, = 4,88 Hz, JH3,-H5, = 1,00 Hz) 7,27 (dd, 1H, H-4 ' , JH4,-H3, = 4,88 Hz, JH4,-H5. = 3,49 Hz) IR (KBr) : v (cm"1) 1687,1667 (C=0) Eiemplo 12 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-fluorofenil) -nafto [2 , 3-d] tiazol A una suspensión de 5. Og (24 mmoles) de 2-amino- 3-cloro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-naftaleno en 80ml de agua, se le añadió 8.4g (35 mmoles) de sulfuro de sodio nonahidratado . La mezcla de la reacción se llevó a reflujo durante aproximadamente 20 minutos, luego se le añadieron 20ml de una solución acuosa que contiene 2. Og de sulfuro de sodio. Cuando el medio cambia completamente a la coloración azul se agregaron sucesivamente 1.95ml (24 mmoles) de 2-fluorobenzaldehido y 6.36ml de ácido acético glacial. Después de una hora de reflujo, el producto semi-sólido negro obtenido se filtró, se secó y luego se purificó en una columna flash (soporte: sílice; acondicionamiento: heptano; eluyente: diclorometano/heptano, 50/50) . Los cristales verdosos formados después de la evaporación del solvente fueron lavados varias veces con etanol y éter y luego decolorados y recristalizados en diclorometano para obtener 2. Og de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-fluorofenil) -nafto [2 , 3-d] -tiazol en forma de cristales amarillos. Rdt:27 % F: > 260°C Rf: 0,60(CH2C12) SM(I.E.) : m/z 309 (M+ . ) RMN de 1H(CDC13): d (ppm) 8,62 (m, 1H, H-6') 8,30, 8,21 (2dd, 2H, H-5, H— 8, JHS-H6 = ^HV-HS = 8.85 Hz, JHS-HS = JHS-H7 = 1-73 Hz) 7,81 (m, 2H, H-6, H-7) 7,56 (m, 1H, H-4 ' ) 7,29 (m, 2H, H-3 ' , H-5') RM? de 13C(CDC13) : d (ppm) 179,17 (2C, C-4, C-9) 169,20 (1C, C-2') 153,47 (ÍC, C-2) 134,43, 134,09 (2C, C-6, C-7) 133,70, 133,56 (2C, C-4a, C-8a) 130,02 (ÍC, C-6') 127,86, 126,97 (2C, C-5, C-8) 124,99 (ÍC, C-4') 120,00 (ÍC, C-5') 116,48, 115,90 (2C, C-1', C-3') IR (KBr) : v (cm"1) 1683, 1661 (C=0) Eiemplo 13 4, 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2- (3-fluorofßnil) -nafto [2 , 3-d] tiazol A una suspensión de 5. Og (24 mmoles) de 2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-naftaleno en 50ml de agua, se le añadió una solución que contiene 8.4g (35 mmoles) de sulfuro de sodio nonahidratado en 50ml de agua. La mezcla de la reacción se mantuvo a reflujo durante aproximadamente 20 minutos. En el momento en que el medio de reacción se volvió azul se agregaron sucesivamente 2.50ml (24 mmoles) de 3-fluorobenzaldehido y 6.36ml de ácido acético glacial. Después de dos horas de reflujo, el producto negro obtenido se filtró, se disolvió en diclorometano, se lavó con agua destilada, se secó en cloruro de calcio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El sólido negro-verde obtenido se purificó a continuación en una columna flash (soporte: sílice; acondicionamiento: heptano; eluyente: diclorometano/heptano, 50/50, luego diclorometano, luego diclorometano/metanol, 99/1). El sólido obtenido después de la evaporación del solvente se lavó varias veces con metanol, etanol y éter luego se decoloró y se recristalizó en diclorometano para obtener 4. Og de 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-2- (3-fluorofenil) -nafto [2 , 3-d] -tiazol en forma de cristales amarillos. Rdt: 54 % F: >260°C Rf:0,56(CH2C12) SM(I.E.): m/z 309 (M+.) RMN de ^(CDClj): d (ppm) 8,37, 8,25 (2dd, 2H, H-5, H-8, JH JH = 8.85 Hz, JH 7,95 (m, 2H, H-2 ' , H-6') 7,84 (m, 2H, H-6, H-7) 7,55 (m, 1H, H-5 ' ) 7,25 (m, 1H, H-4 * ) IR (KBr) : v (cm"1) 1676, 1661 (C=0) Ejemplo 14 4,9-Dihidro-4,9-dioxo-2- (4-fluorofßnil) -nafto [2, 3-d] tiazol A una suspensión de 5. Og (24 mmoles) de 2-amino- 3-cloro-l,4-dihidro-l, 4-dioxo-naftaleno en 130ml de agua, se le añadieron 8.4g (35 mmoles) de sulfuro de sodio nonahidratado. La mezcla de la reacción se mantuvo a reflujo durante 20 minutos, luego se le añadieron 50ml de una solución acuosa que contiene l.Og de sulfuro de sodio.

El medio se volvió completamente de una coloración azul .

Se agregaron sucesivamente 2.60ml (24 mmoles) de 4-fluoro-benzaldehido y 6.36ml de ácido acético glacial. Después de una hora de reflujo, el precipitado verdoso obtenido se filtró, se secó, y luego se purificó en una columna flash (soporte: sílice; acondicionamiento: heptano; eluyente: diclorometano/heptano, 60/40) . Los cristales amarillos formados después de la evaporación del solvente se lavaron sucesivamente con isopropanol y éter y luego fueron decolorados y recristalizados en diclorometano para obtener 2. Og de 4, 9-di-hidro-4, 9-dioxo-2- (4-fluorofenil) -nafto [2 , 3-d] -tiazol en forma de cristales amarillos. Rdt: 27 % F: > 260°C Rf:0,51 (CH2Cl2/Heptano, 90/10) SM(I.E.) : m/z 309 (M+.) RMN de ^(CDCl;,) : d (ppm) 8,30, 8,21 (2dd, 2H, H-5, H-8, JHS-H6 'H8-H7 = 8.85 Hz, JH JH8-H6 = 1,73 Hz) 8,12 (m, 2H, H-2 ' , H-6') 7,83 (m, 2H, H-6, H-7) 7,22 (m, 2H, H-3 ' , H-5 ' ) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 179,17 (2C, C-4,C-9) 165,21 (ÍC, C-4') 134,46, 134,04 (2C, C-6, C-7) 132,78, 132,43 (2C, C-4a, C-8a) 130,08, 129,96 (2C, C-2', C-6') 127,88, 126,98 (2C, C-5, C-8) 116,74, 116,42 (2C, C-3', C-5') IR (KBr) : v (cm"1) 1678, 1659 (C=0) Eiemplo 15 2- (2, 4-Difluorofenil) -4, 9-dihidro-4, 9 -dioxo-nafto- [2, 3-d] tiazol A 5. Og (24.15 mmoles) de 2-amino-3 -cloro-1, 4-dihídro-1, 4 -dioxonaftaleno en 150ml de agua, se le añadieron 150ml de una solución acuosa que contiene 29. Og (120.00 mmoles) de sulfuro de sodio nonahidratado. La mezcla de la reacción se mantuvo a reflujo durante 20 minutos. El medio se volvió completamente a una coloración azul. Se agregó sucesivamente 2. Oml (18.00 mmoles) de 2,4-difluorobenzaldehido y 6.3ml de ácido acético glacial.

Después de 3 horas de reflujo, el sólido formado se filtró, se lavó con agua destilada, se secó y luego se purificó en la torta (soporte: sílice; eluyente: diclorometano) . Los cristales amarillos obtenidos después de la evaporación de los solventes se recristalizaron en diclorometano, se decoloraron con negro animal para obtener 3.9g de 2- (2,4-difluorofenil) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-nafto [2 , 3-d] tiazol .

Rdt:97 % F: > 260°C Rf :0,40 (CH2C12) SM(I.E-) :m/z 327 (M+ . ) RMN de 1H(CDC13) : d (ppm) 8,55 (m, 1H, H-3 ' ) 8,28, 8,24 (2dd, 2H, H-5, H-8, J, H5-H6 = k-lH7-H8 8.85 Hz, JH JH6-H8 = 1-73 Hz) 7,84 (m, 2H, H-6, H-7) 7,10 (m, 2H, H-5', H-6') RMN de 13C(CDC13) : d (ppm) 178,88, 177,93 (2C, C-4, C-9) 163,45 (ÍC, C-2) 134,87, 134,52 (2C, C-6, C-7) 133,44, 133,10, 131,61 (4C, C-3a, C-4a, C-8a, C-9a) 127,95, 127,18 (2C, C-5, C-8) 123,45 (ÍC, C-1') 113,53, 113,21 (2C, C-2 ' , C-4') 105,56, 105,18, 104,79 (3C, C-3', C-5 ' , C-6') IR (KBr) : v (cm"1) 1681, 1658 (C=0) Eiemplo 16 4, 9-Dib.idro-4, 9-dioxo-2- (3 -piridil) -nafto [2, 3-d] -tiazol A una suspensión de lO.OOg (48.2 mmoles) de 2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro-l, 4 -dioxo-naftaleno en lOOml de agua, se le añadieron 13.88g (74.5 mmoles) de sulfuro de sodio nonahidratado. La mezcla de reacción, llevada progresivamente a reflujo, se volvió a la coloración azul a los 60°C. El añadido de 4.00g (16.7 mmoles) de sulfuro de sodio concentrado de agua fue necesario para completar el cambio de coloración. Entonces se le añadió sucesivamente 6ml (60.6 mmoles) de 3 -piridina carboxaldehido y lOml de ácido acético glacial. Después de dos horas de reflujo, y de completo enfriamiento, se agregaron 300ml de etanol. El precipitado formado se eliminó por filtración. El líquido filtrado se evaporó a seco, se extrajo en diclorometano, se lavó varias veces con éter y luego con agua, se secó y se purificó en una columna de media presión (soporte: sílice; acondicionamiento: heptano; eluyente: diclorometano/metanol, de 100/0 a 99/1). Los cristales amarillos formados después de la evaporación del solvente se lavaron con etanol y luego se decoloraron, se recristalizaron en diclorometano para obtener l.OOg de 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (3-piridil) -nafto [2 , 3-d] tiazol en forma de cristales amarillos.

Rdt: 7 % F: 256°C Rf: 0,50 (CH2Cl2/Metanol, 98/2) SM (I.E.) :m/z 292 (M+.) RMN de K (CDC13) : d (ppm) 9,33 (d, 1H, H-2' , J=l, 83 Hz) 8,80 (d, 1H, H-6f , JH5,-H6. = 3,36 Hz) 8,49 (d, 1H, H-4' , JH4,-H5, = 7,93 Hz) 8,36, 8,26 (2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-HS = JH7-H8 !5 Hz, J. H5-H7 JHS-H8 = 1-73 Hz) 7,84 (m, 2H, H-6, H-7) 7,50 (dd, 1H, H-5', JH4,-H5, = 7,93 Hz, JH5,-H6, = 3,36 Hz) RMN de 13C(CDC13) : d (ppm) 178,13, 177,78 (2C, C-4, C-9) 177,67 (ÍC, C-2) 155,18 (ÍC, C-3a) 152,87, 148,58 (2C, C-2' C-6') 142,18 (ÍC, C-9a) 134,77, 134,31 (2C, C-6, C-7) 134,18 (ÍC, C-4') 132,74, 132,01 (2C, C-4a, C-8a) 128,36 (ÍC, C-3') 128,04, 127,16 (2C, C-5, C-8) 124,56 (ÍC, C-5') IR (KBr) : v (cm"1) 1680, 1660 (C=0) Eiemplo 17 Sulfato de 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-2- (4-piridil) -nafto [2 , 3-d] tiazol A una suspensión de 500mg (1,71 mmol) de 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (4-piridil) -nafto [2, 3-d] tiazol en 60ml de metanol, se le añadieron 60ml de una solución metanólica que contiene O.ldml (1,74 mmol) de ácido sulfúrico a 98 %. Después de una hora de reflujo y completo enfriamiento, el precipitado amarillo obtenido se filtró, se enjuagó varías veces con éter etílico y luego se secó. Se obtuvieron así 500mg de sulfato de 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-2- (4-piridil) -nafto [2 , 3-d] tiazol, en forma de cristales amarillos. Rdt: 75 % F: > 260°C Rf: 0,50 (CH2Cl2/Metanol, 96/4) IR (KBr) : v (cm"1) de 3100 y 2725 (NH+) ; 1686, 1668 (C=0) Eiemplo 18 4,9-Dihidro-4,9-dioxo-2- (3-furil) -nafto [2, 3-d] -tiazol A 6. Og (29 mmoles) de 2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro-1, 4 -dioxo-naftaleno, se le añadileron lOOml de una solución acuosa recién preparada que contiene 34.8g (145 mmoles) de sulfuro de sodio nonahidratado. La mezcla de la reacción se agitó a 70 °C durante 20 minutos, hasta la obtención de una coloración azulada. Se agregaron entonces sucesivamente 2.5ml (29 mmoles) de 3-furaldehido y 7.6ml (133 mmoles) de ácido acético glacial. Después de dos horas de agitación a 50 °C, y luego de 1 hora 40 minutos a temperatura ambiente, el precipitado amarillo oscuro obtenido se filtró y se lavó dos veces con 500ml de agua. Se obtuvieron así 7. Og de cristales que fueron extraídos con 500ml de diclorometano, se lavaron tres veces con 750ml de agua y luego se secaron en cloruro de calcio y se filtraron. Después de la evaporación del diclorometano bajo presión reducida, el sólido anaranjado obtenido se purificó por filtrado en un lecho de sílice (diclorometano/heptano, 80/20) para obtener 3.5g de 4,9-dihidro-4 , 9-dioxo2- (3-furil) -nafto [2 , 3-d] tiazol en forma de cristales amarillos que se recristalizaron en acetato de etilo después de la decoloración con negro animal . Rdt: 43 % F: 245°C Rf: 0,58 (CH2Cl2) SM (I.E.) : m/z 281 (M+ . ) RMN de XH (CDC13) : d (ppm) 8 , 34 (dd , 1H , H- 5ou H- 8 , JH5.H6 = JH7.H8 = 8 . 85 Hz , JH5_H7 = JH6.H8 = 1 . 73 Hz ) ,,28 (dd, 1H, H-2 ., = 1.50 Hz, JH = 0.90 Hz) 8,23 (dd, 1H, H-5ou, H-8, J, H5-H6 ~ '-'H7-H8 = 8.85 Hz, '-'HS-H? — "-?s-H8 = 1.73 Hz) 7,81 (m, .2H, .H-6, .H-7) 7,56 (t, .1H, .H-5' , .JH2,-H5, = 1.50 Hz) 6,98 (dd, .1H, .H-4' , .JH2,.H4, = 0.90 Hz, . JH4,_H5, =1.80 Hz) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 178,28, 177,83 (2C, C-4, C-9) 167,28 (ÍC, C-2) 155,05 (ÍC, C-3a) 144,77, 143,90 (2C, C-2', C-5') 140,77 (ÍC, C-9a) 134,39, 134,06 (2C, C-6, C-7) 133,04, 132,63 (2C, C-4a, C-8a) 127,86, 126,90 (2C, C-5, C-8) 120,80 (ÍC, C-3') 109,19 (ÍC, C-4') IR (KBr) : v (cm"1) 1678,1656 (C=0) Eiemplo 19 2- (5-Cloro-furan-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-nafto [2, 3-d] tiazol A una solución de 1.78g (6.3 mmoles) de 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -nafto [2, 3-d] tiazol en 600ml de cloroformo, se le inyectaron a 0°C de cloro gaseoso durante dos minutos. La mezcla de la reacción se siguó agitando durante 10 minutos hasta la obtención de una solución amarillo claro. Se eliminó el exceso de cloro haciendo pasar una corriente de argón. El producto sólido amarillo obtenido después de la evaporación bajo presión reducida fue a continuación purificado en una columna flash (sílice 6-35 µm; acondicionamiento: heptano; eluyente: diclorometano/heptano, 50/50), para obtener 0.43g de cristales amarillo pálido. Después de filtrar sobre un lecho de sílice se obtuvieron 0.40g de 2- (5-cloro-furan-2-il) -4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-nafto [2 , 3-d] tiazol en forma de cristales amarillos después recristalización y decoloración con negro animal . Rdt: 20 % F: 257.7°C Rf: 0,42 (CH2C12) SM (I.E.) :m/z 315 (M+ . ) RMN de ^ (CDC13) : d (ppm) 8,33 (dd, 1H, H-5ou H-8, JH5-H6 = 8.85 Hz, JH5_H7 = 1.73 Hz) 8,23 (dd, 1H, H-5ou H-8, JH5-H6 = 8.85 Hz, JH5-H7 = 1.73 Hz) 7,81 (m, 2H, H-6, H-7) 7,43 (d, 1H, H-3', JH3,-H4, = 3.58 Hz) 6,45 (d, 1H, H-4', J H3,_H4, = 3.58 Hz) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 178,10, 177,92 (2C, C-4, C-9) 163,94 (ÍC, C-2) 141,10 (ÍC, C-2') 140,78 (ÍC, C-3a) 139,58 (ÍC, C-9a) 134,40, 134,17 (2C, C-6, C-7) 133,10, 132,68 (2C, C-4a,C-8a) 127,86, 126,95 (2C, C-5, C-8) 115,65 (ÍC, C-3') 113,34 (ÍC, C-4') IR (KBr) : v (cm"1) 1678, 1652 (C=0) Eqemplo 20 4, 9-Dihidro-4, 9 -dioxo-2- (2 -tienil) -nafto [2, 3-d] -tiazol A 4.00g (19 mmoles) de 2-amino-3-cloro-l, 4-di-hidro-1, 4 -dioxo-naftaleno, se le añadieron 150ml de una solución acuosa recién preparada que contiene 22.80g (95 mmoles) de sulfuro de sodio nonahidratado. La mezcla de la reacción se mantuvo a 80 °C durante 20 minutos, hasta la obtención de una coloración azulada. Se agregaron entonces sucesivamente 1.8ml (19 mmoles) de tiofen-2-carboxaldehido y 5. Oml (87 mmoles) de ácido acético glacial. Después de dos horas de agitación, el precipitado negro-marron obtenido se filtró, y fue disuelto en 350ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó tres veces con 150ml de agua, se secó en cloruro de calcio y se filtró.

El sólido anaranjado obtenido después la evaporación del diclorometano bajo presión reducida se decoloró con negro animal y se recristalizó en el diclorometano para obtener 2.71g de 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-2- (2-tienil) -nafto [2 , 3-d] tiazol en forma de cristales rojo-anaranjado. Rdt: 48 % F: > 260°C Rf: 0,58 (CH2C12) SM (I.E.) : m/z 297 (MH+.) RMN de ^(CDCl^ : d (ppm) 8,32 (dd, 1H, H-5ou H-8, JH5.H6 = JH 8.85 Hz, JH = J„ = 1.73 Hz) 8,21 (dd, 1H, H-5ou H-8, JHS.H6 = JH. = 8.85 Hz, "-?5-H7 '-'H = 1.73 Hz) 7,82 (m, 3H, H-6, H-7, H-5 ' ) 7,62 (dd, 1H, H-3 ' , JH3,_H4, = 4.88 Hz, JH3,-H5, = 1.00 Hz) 7,18 (dd, 1H, H-4 ' , JH3,-H4, = 4.88 Hz, JH4,-H5, = 3.49 Hz) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 178,32, 177,92 (2C, C-4, C-9) 169,34 (ÍC, C-2) 155,14 (ÍC, C-3a) 135,50 (ÍC, C-9a) 134,37, 134,02 (2C, C-6, C-7) 132,78, 132,43 (2C, C-4a, C-8a) 130,19 (ÍC, C-4') 128,50 (ÍC, C-3') 127,84, 127,61 (2C, C-5, C-8) 126,86 (C-5') IR (KBr) : v (cm"1) 1676, 1654 (C=0) Eiemplo 21 4,9-Dihidro-4,9-dioxo-2- (3 -tienil) -nafto [2 ,3-d] -tiazol A 4. Og (19 mmoles) de 2 -amino-3-cloro-1, 4-dihidro-1, 4 -dioxo-naftaleno, se le añadieron 90ml de una solución acuosa recién preparada que contiene 22.8g (95 mmoles) de sulfuro de sodio nonahidratado . La mezcla de la reacción se mantuvo a 90°C durante 20 minutos, hasta la obtención de una coloración azulada. Se agregaron entonces sucesivamente 1.8ml (19 mmoles) de tiofeno-3-carboxaldehido y 5. Oml (87 mmoles) de ácido acético glacial. Después de dos horas de agitación a 90 °C, el precipitado amarillo-verdoso obtenido se filtró, se lavó tres veces con 400ml de agua y se secó . Los cristales se recuperaron en 200ml de isopropanol, se agitaron a temperatura ambiente durante una hora y luego se filtraron, fueron secados y se recristalizaron en el diclorometano después de la decoloración con negro animal para obtener 4. Og de 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (3-tienil) -nafto [2 , 3-d] tiazol en forma de cristales amarillo-ocre. Rdt: 70 % F:258°C Rf:0,55 (CH2Cl2/Metanol, 99, 5/0,5) SM(I.E.) :m/z 297 (MH+ . ) RMN de XH (CDC13) : d (ppm) 8,37 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5-HS o JH7-H8 = 8.85 Hz, JH5-H7 o JH6_H8 1.73 Hz) 8,23 (m, 2H, H-5 o H-8, H-2 ' ) 7,81 (m, 2H, H-6, H-7) 7,71 (d, 1H, H-5', H4,_H5, = 4,88 Hz) 7,48 (dd, 1H, H-4 ' , JH4,-H5, = 4,88 Hz, JH2,-H4. = 2,99 Hz) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 178,32, 177,92 (2C, C-4, C-9) 169,34 (ÍC, C-2) 155,14 (ÍC, C-3a) 140,69 (ÍC, C-9a) 134,36, 134,04 (2C, C-6, C-7) 133,09 ,132,71 (2C, C-4a, C-8a) 128,23 (ÍC, C-4 ' ) 127,84 (1C, C-5') 127,61, 126,89, 126,59 (3C, C-5, C-8, C-2 ' ) IR (KBr) : n(cm_1) 1674,1655 (C=0) Ejemplo 22 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-2-fenilamino-nafto [2.3-d] -tiazol A una solución de 200 mg (0.8 mmoles) de 2-cloro-4, 9-dihidro-4, 9dioxo-nafto [2 , 3-d] tiazol en lOOml de etanol, se le añadieron a 80°C 730 µl (8 mmoles) de anilina. La mezcla de la reacción se mantuvo a reflujo durante 3,5 horas y el precipitado rojo obtenido se filtró después del enfriamiento y fue luego purificado en la torta (soporte: sílice 6-35 µm; eluyente: diclorometano/heptano, de 20/80 a 100/0 luego diclorometano/acetato de etilo, 99, de 5/0,5 a 0/100) . Se agruparon las fracciones propias, se filtraron sobre microporos y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 196 mg de 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-2-fenilamino-nafto [2 , 3-d] tiazol en forma de cristales rojos. Rdt: 80 % F: > 260°C Rf: 0,44 (CH2Cl2/Acetato de etilo, 90/10) SM (I.E.) : m/z 306 (M+.) RMN de XH (DMSO d6) : d (ppm) 11,34 (s,lH, NH) 8,09 (m, 2H, H-5, H-8) 7,86 (m, 2H, H-6, H-7) 7,70 (m, 2H, H-2 ' ,H-6') 7,44 (m, 2H, H-3 ' , H-5 ' ) 7,14 (m, 1H, H-4 ' ) RMN de 13C (DMSO d6) : d (ppm) 178,04, 177,31 (2C, C-4, C-9) 167,72 (ÍC, C-2) 154,61 (ÍC, C-3a) 145,95 (ÍC, C-9a) 139,49 (ÍC ,C-1') 134,02, 133,93 (2C, C-6, C-7) 132,79, 132,06 (2C, C-4a, C-8a) 129,36 (2C, C-3', C-5') 126,76, 125,73 (2C, C-5, C-8) 123,68 (ÍC, C-4') 118,60 (2C, C-2', C-6') IR (KBr) : v (cm"1) 3228 (NH) ; 1677, 1632 (C=0) Ejemplos 23 y 24 4, 9 -Dihidro-4 , 9 -dioxo- 8 -mßtoxi-2 -fenil-nafto [2 , 3-d] tiazol y 4 , 9 -Dihidro-4 , 9 -dioxo- 5 -metoxi-2 -fenil-nafto [2 , 3-d] tiazol Intermediarios de la síntesis: 1 , 4 -Dihidro-1 , 4 -dioxo- 5 -metoxi-naftaleno A una solución de 26.45g (0.147 mol) de 1,4-dihidro-1, 4 -dioxo-5 -hidroxi -naftaleno en 1300ml de diclorometano, se le añadió gota a gota 39ml (0.303 mol) de iodometano luego 73.50g de óxido de plata. La mezcla de la reacción se agitó durante 72 horas luego se filtró. El líquido filtrado se secó en cloruro de calcio, luego se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 28.50g de cristales anaranjados que se purificaron en la torta (soporte: sílice 40-60 mm; eluyente: heptano/acetato de etilo, de 70/30 a 0/100) para obtener 23.80g de 1,4-dihidro-1, 4 -dioxo-5-metoxi-naf aleno. Rdt: 86 % F: 188°C Rf:0.50 (Acetato de etilo/Heptano, 50/50) RMN de 1H (CDC13) : d (ppm) 7,72 (m, 2H, H-6, H-8) 7,32 (dd, 1H, H-7, JH = JH = 7,63 Hz) 6,88 (m, 2H, H-2, H-3) 4,01 (s, 3H, OCH3) 2, 3 -Dibromo-1,4-dihidro-1,4-dioxo-5-metoxi-naftalßno A una solución de 3.5g (18.6 mmoles) de 1,4-dihidro-1, 4-dioxo-5-metoxi-naftaleno en 135ml de cloroformo, se le agregaron 3.05g (37.2 mmoles) de acetato de sodio y 3ml (58.4 mmoles) de bromo. El medio de reacción se agitó durante 48 horas. Las sales de acetato formadas se filtraron. El líquido filtrado se lavó con agua destilada, se secó en cloruro de calcio, luego se evaporó bajo presión reducida para obtener 7.3g de 1,4-dihidro-1, 4-dioxo-2 , 3-dibromo-5-metoxi-naftaleno en forma de cristales anaranjados.

Rdt: 100 % F: 190°C RMN de *H (DMSO d6) : d (ppm) 7,80 (dd, 1H, H-8, JH7_H8 = 7,85 Hz, J, H6-H8 1.53 Hzl 7,73 (dd, 1H, H-7, JH6.H7 = 8,34 Hz, JH6.H8 = 7.85 Hz) 7,37 (m, 1H, H-6) 3,95 (s, 3H, OCH3) 2 -Amino-3 -bromo-1,4-dihidro-1,4-dioxo-5-metoxi-naftaleno y 2-Amino-3-bromo-1,4-dihidro-1,4-dioxo-8-metoxi-naftaleno A una solución de 500.0 mg (1.5 mmol) de 2,3-dibromo-1, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-metoxi-naftaleno en 25ml de tetrahidrofurano, se le añadió una gota de amoniaco. El medio de reacción tomó una coloración negro. A continuación se hizo pasar una corriente de amoniaco durante 2 horas a 20°C. El producto bruto obtenido después de la evaporación de los solventes se purificó en la torta (soporte: sílice; eluyente: diclorometano/heptano, 80/20) para obtener 347.3mg de una mezcla de 2 -amino-3-bromo-1, 4-dihidro-1, 4-dioxo-5-metoxi-naftaleno y de 2 -amino-3 -bromo-1, 4 -dihidro-1, 4 -dioxo-8 -metoxi-naftaleno. Rdt global: 82 % 2 -amino-3 -bromo-1, 4-dihidro-1, 4-dioxo-8-metoxi-naftaleno RMN de XH (DMSO d6) : d (ppm) 7,78 (d, 1H, H-8, JH7.H8 = 7,94 Hz) 7,67 (dd, 1H, H-7, JH6_H7 = 8,54 Hz, JH7.H8 = 7,94 Hz) 7,25 (d, 1H, H-6, JH6-H7 = 8,54 Hz) 3,99 (s, 3H, OCH3) 1,73 (s, 2H, NH2) 2 -amino-3 -bromo-1,4-dihidro-1,4-dioxo-5-metoxi-naftalßno RMN de XH (DMSO d6) : d (ppm) 7,73 (d, 1H, H-8, JH7.H8 = 8,57 Hz) 7,61 (t, 1H, H-7, JH7.HS JH7_H8 = 8,57 Hz) 7,34 (d, 1H, H-6, JH6.H7 = 8,57 Hz) 3,97 (s, 3H, OCH3) 1,73 (s, 2H, NH2) 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-8-mßtoxi-2 -fenil-nafto [2 , 3-d] tiazol (Eiemplo 23) y 4 , 9-Dihidro-4 , 9 -dioxo-5-metoxi-2-fßnil-nafto [2 , 3-d] tiazol (Ejemplo 24) A una solución de 93.70g (389.00 mmoles) de sulfuro de sodio nonahidratado en 400ml de agua, se le añadieron 18.30g (64.87 mmoles) de una mezcla (l/l) de 2-amino-3-bromo-5-metoxi-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-naftaleno y de 2-amino-3-bromo-8-metoxi-l, 4-dihidro-1, 4-dioxo-naf aleno . El medio de reacción se mantuvo a reflujo hasta la obtención de una coloración azulada. Entonces se le añadieron sucesivamente 6.6ml (64.87 mmoles) de benzaldehido y gota a gota 22.3ml de ácido acético glacial.

Después de 1 hora de reflujo, y completo enfriamiento, el precipitado obtenido se filtró, se lavó con etanol y se recuperó en cloroformo. La fase orgánica se lavó con agua, luego se secó en cloruro de calcio. Se obtuvieron 16.50g de cristales amarillos después de la evaporación de los solventes bajo presión reducida que se purificaron en una columna flash (soporte: sílice 40-60 mm; eluyente: diclorometano/acetato de etilo, 100/0 a 97/3) para obtener después de la decoloración y recristalización en diclorometano 8.90g de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-8-metoxi-2-fenil-nafto [2, 3-d] -tiazol (Ejemplo 23) y 2.29g de 4,9-dihidro-4 , 9-dioxo-5-metoxi-2-fenil-nafto [2 , 3-d] tiazol (Ejemplo 24) en forma de cristales amarillos. 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-8-metoxi-2-fßnil-nafto- [2, 3-d] tiazol (Eiemplo 23) Rdt: 42 % F: > 260°C Rf: 0.55 (CH2Cl2/Acetato de etilo, 90/10) SM (I.E.) : m/z 321 (M+ . ) RMN de XH (CDC13) : d (ppm) 8,14 (dd, 2H, H-2' , H-6' , JH2,-H3, = JH5,-H6. = 6,10 Hz, JH2,_H4, = 7,90 (d, 1H, H-5, JH5.H6 = 7,63 Hz) 7,73 (dd, 1H, H-6, JH5.H6 = 7,60 Hz, JH6.H7 = 8,50 Hz) 7,52 (m, 3H, H-3 ' , H-4 ' , H-5') 7,39 (d, 1H, H-7, JH6.H7 = 8,50 Hz) 4,06 (s, 3H, OCH3) RMN de 13C (CDCl3) : d (ppm) 177,95 (ÍC, C-9) 177,58 (ÍC, C-4) 161,00 (ÍC, Ccuat) 135,98 (1C, Ccuat) 135,01 (ÍC, C-6) 132,23 (1C, C-4') 129,20 (2C, C-3', C-5') 127,79 (2C, C-2 • , C-6') 119,78, 119,02 (2C, C-5, C-7) 56,74 (OCH3) IR (KBr) : v (c "1) 1671 (C=0) 4,9-Dihidro-4,9-dioxo-5-metoxi-2-fenil-naf o- [2, 3-d] tiazol (Eiemplo 24) Rdt: 11 % F: 245°C Rf: 0,47 (CH2Cl2/Acetato de etilo, 98/2) SM (I.E.): m/z 321 (M+ . ) RMN de XH (CDC13) : d (ppm) 8,15 (dd, 2H, H-2', H-6', JH2,-H3, = JH5,-HS. 7,98 Hz, J H.2 ' -H4 ' 7,92 (d, 1H, H-8, JH7.H8 = 7,60 Hz) 7,73 (t, 1H, H-7, JH7.H8 = JH6_H7 = 8,00 Hz) 7,53 (m, 3H, H-3 ' , H-4 ' , H-5') 7,39 (d, 1H, H-6, JH6.H7 = 8,00 Hz) 4,03 (s, 3H, OCH3) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 161,50 (1C, C-5) 135,50 (ÍC, Ccuat) 135,08 (ÍC, C-7) 132,20 (ÍC, C-4') 129,70 (2C, C-3', C-5') 127,80 (2C, C-2 ' , C-6') 119,75 (ÍC, C-6) 119,02 (ÍC, C-8) 57,00 (ÍC, OCH3) IR (KBr) : v (c "1) 1678,1651 (C=0) Ejemplos 25 y 26 4 , 9 -Dihidro-4, 9 -dioxo-7 -metoxi-2-fßnil-nafto [2 , 3-d] tiazol y 4, 9 -Dihidro-4 , 9 -dioxo- 6 -mßtoxi-2-fßnil-naf o [2 , 3 -di tiazol A una solución de 9.9g (41.0 mmoles) de sulfuro de sodio nonahidratado en 27ml de agua, se le añadió 1.9g (6.7 mmoles) de una mezcla (l/l) de 2-amino-3-bromo-6-metoxi-1, 4 -dihidro- 1, 4 -dioxo-naftaleno y de 3-amino-2-bromo-6-metoxi-l, 4-dihidro-l, 4 -dioxo-naftaleno. El medio de reacción se mantuvo entonces a 50 °C hasta la obtención de una coloración azulada. Entonces se le añadió sucesivamente 0.685ml (6.7 mmoles) de benzaldehido y 2.300ml de ácido acético glacial. Después de 3 horas de calentamiento y de completo enfriamiento, los cristales verdes obtenidos se filtraron, se lavaron con etanol, luego se disolvieron en 300ml de cloroformo. La fase orgánica se lavó con lOOml de agua, se secó en cloruro de calcio y se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvo 4. Og de cristales amarillos que se purificaron en una columna de cromatografía de media presión (soporte: sílice 6-35 mm, diámetro interno: 3.0 cm, altura: 40 cm, presión: 30 bars, eluyente: heptano/diclorometano, 100/0 a 65/35). Los cristales amarillos obtenidos se decoloraron y se recristalizaron en diclorometano para obtener 0.2g de 4,9-dihidro-4 , 9-dioxo-7-metoxi-2 -fenil-nafto [2 , 3-d] tiazol (Ejemplo 25) y 1.2g de 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-6-metoxi-2-fenil-nafto- [2 , 3-d] tiazol (Ejemplo 26). 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-7-mßtoxi-2-fßnil-nafto- [2, 3-d] tiazol (Ejemplo 25) Rdt: 1.5 % F: > 260°C Rf: 0,47 (CH2C12) SM (I.E.) : m/z 321 (M+ . ) RMN de ?. (270 MHz, CDC13) : d (ppm) 8,20 (s, 1H, H-8) 8,15 (dd, 2H, H-2' , H-6' , JH2,_H3, = JHS,-H6. 7,21 Hz, JH JH4.-H6. = 1,93 Hz) 7,78 (d, 1H, H-5, JH5_H6 = 8,65 Hz) 7,53 (m, 3H, H-3 ' , H-4 ' , H-5 ' ) 7,24 (d, 1H, H-6, JH5.H6 = 8,65 Hz) 4,01 (s, 3H, 0CH3) RMN de 13C (270 MHz, CDC13) : d (ppm) 132.68 (ÍC, C-5) 129,84 (ÍC, C-4') 129.69 (2C, C-3' , C-5') 128,20 (2C, C-21 , C-6') 120,64 (1C, C-6) 111,99 (ÍC, C-8) 56,58 (0CH3) IR (KBr) : v (cm"1) 1679 (C=0) 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-6-mßtoxi-2- fenil-nafto [2 , 3-d] tiazol (Ejemplo 26) Rdt: 9 % F: 221°C Rf: 0,65 (CH2Cl2/Acetato de etilo, 98/2) SM (I.E.) : m/z 321 (M+ . ) RMN de XH (270 -MHz, CDC13) : d (ppm) 8,29 (d, 1H, H-8, JH = 8,65 Hz) 14 (d, 2H, H-2 ' , H-6' H2 ' -H3 ' = J„ = 7,21 Hz; 7,67 (d, 1H, H-5, JH5.H7 = 2,67 Hz) 7,52 (m, 3H, H-3 ' , H-4 ' , H-5 ' ) 7,25 (dd, 1H, H-7, JH7.H8 = 8,65 Hz, JH5_H7 = 2,67 Hz) 4,01 (s, 3H, OCH3) RMN de 13C (270 MHz, CDC13) : d (ppm) 164,21 (ÍC, C-6) 155,88 (1C, Ccuat) 135,87 (ÍC, Ccuat) 132,31 (ÍC, C-5) 130,30 (ÍC, C-4 ' ) 129,25 (2C, C-3', C-5') 127,79 (2C, C-2', C-61) 127,40 (1C, Ccuat) 120,27 (ÍC, C-7) 110,09 (ÍC, C-8) 56,05 (0CH3) IR (KBr) : v (cm"1) 1667 (C=0) Eiemplo 27 4 , 9-dihidro-4, 9 -dioxo-8 -hidroxi-2 -fenil-nafto [2 , 3-d] tiazol Una suspensión de l.OOg (0.003 moles) de 4,9-dihidro-4, 9-dioxo- 8 -metoxi-2- fenil -nafto [2 , 3-d] -tiazol (Ejemplo 23) en 67ml (1.160 moles) de ácido acético y 67ml (0.570 moles) de ácido bromhídrico se llevó a reflujo durante 5 horas y 30 minutos. Después del enfriamiento a 10 °C, el medio de reacción se filtró en vidrio fritado. El precipitado se disolvió en 200ml de cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución de amoniaco a 3 % (3 x 40 ml) y se secó en cloruro de calcio. El sólido amarillo obtenido después de la evaporación bajo presión reducida del solvente se purificó en una columna de media presión (soporte: sílice 6-35 mm, eluyente: tolueno/diclorometano, 100/0, 50/50, 0/100) luego se recristalizó 3 veces en una mezcla tolueno/heptano, 50/50 para obtener 0.302g de 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-8-hidroxi-2-fenil-nafto [2, 3-d] tiazol . Rdt: 33 % F: 263, 5°C Rf: 0,51 (heptano/acetato de etilo, 70/30) SM (I.E.) : m/z 307 (M+ . ) RMN de XH (CDC13) : d (ppm) 8,08 (dd, 2H, H-2', H-6', JH2,.H3, = JH5.-H6' = 8/4 Hz/ JH2.-H4. = J„ = 1,4 Hz) 7,81 (dd, 1H, H-5, JH5.H7 7 , 6 Hz , JH = 1,4 Hz) 7,67 (t, 1H, H-7) 7,55 (m, 3H, H-3 ' , H-4 ' , H-5') 7,35 (dd, 1H, H-6, JH6.H7 = 8,4 Hz) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 163,11 (ÍC, C-8) 136,57 (ÍC, C-6) 132,53 (ÍC, C-4') 129,32 (2C, C-3', C-5') 127,75 (2C, C-2 ' , C-6') 125,62 (ÍC, C-7) 120,17 (ÍC, C-5) IR (KBr) : v (cm"1) 1650 (C=0) Eiemplo 28 4 , 9-Dihidro-4, 9-dioxo-2- (1-Pirrolil) -nafto- [2,3] -tiazol A una suspensión de 2.30g (0.01 mol) de 2-amino- 4 , 9-dihidro-4 , 9dioxo-nafto [2 , 3-d] tiazol en 25ml de ácido acético, se le añadieron 1.3ml (0.01 mol) caliente de 2,5-dimetoxi-tétrahidrofurano. La mezcla de la reacción se mantuvo a reflujo durante 2 horas. El precipitado marrón obtenido se filtró, se disolvió en diclorometano, luego se lavó tres veces con 200ml de agua destilada. La fase orgánica se secó en cloruro de calcio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener 1.80g de un sólido amarillo que se purificó en una columna flash (soporte: sílice 6-35 mm; acondicionamiento: heptano; eluyente: diclorometano/heptano, 90/10). Se obtuvo 0.90g de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (1-pirrolil) -nafto [2,3] -tiazol en forma de cristales amarillos después se recristalizó y decoloró con negro animal . Rdt: 64 % F: > 260°C Rf: 0,41 (CH2C12) SM (I.E.) : m/z 280 (M+ . ) RMN de E (CDC13) : d (ppm) 8,29, 8,20 (2dd, 1H, H-5, H-8, JH5.H6 .85 Hz, J, H5-H7 = 1.73 Hz) 7,79 (m, 2H, H-6, H-7) 7,48 (m, 2H, H-2 ' , H-5') 6,42 (m, 2H, H-3 ' , H-4 ' ) RM? de 13C (CDCl3) : d (ppm) 177,89, 177,47 (2C, C-4, C-9) 165,60 (ÍC, C-2) 153,00 (ÍC, C-3a) 137,14 (ÍC, C-9a) 134,30, 134,06 (2C, C-6, C-7) 132,87, 132,38 (2C, C-4a, C-8a) 127,75, 126,69 (2C, C-5, C-8) 120,52 (2C, C-2', C-5') 114,23 (2C, C-3', C-4') IR (KBr) : v (cm"1) 1680,1665 (C=0) Ejemplos 29 y 30 2- (5-Bromofuran-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-nafto- [2, 3-d] tiazol 2- (4 , 5-Dibromofuran-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9 -dioxo-nafto [2,3-d] tiazol 10. Og (35.6 mmoles, 1 eq) de 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-2- (furan-2-il) nafto [2 , 3-d] tiazol se solubilizó en 750ml de diclorometano previamente secado en tamiz molecular. La solución se enfrió a 0°C, se agregó por pequeñas fracciones 11.2g (81.9 mmoles, 2,3 eq) de cloruro de aluminio . La mezcla de la reacción se llevó a reflujo, se agregaron gota a gota 8. Oml (126.0 mmoles, 3,5 éq) de bromo en solución en 20ml de diclorometano, y la reacción se dejó descansar durante 5 horas. La solución se enfrió y se volcó con suavidad en una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio . La fase orgánica se lavó varías veces con agua hasta un pH neutro, luego se secó en cloruro de calcio. Se obtuvieron 10.5g de producto bruto sólido (marron-anaranjado) después de la evaporación del solvente, y luego se purificó en una columna flash (soporte: sílice 6-35 mm; eluyente: CH2C12/ Heptano: 50/50, CH2C12 : 80/20), para obtener después de la evaporación 4.5g de 2- (5-bromofuran-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxonaf o [2 , 3-d] -tiazol, en forma de cristales naranjas y 380 mg de 2- (4,5-dibromofuran-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxonafto [2, 3-d] tiazol, en forma de cristales amarillos. 2- (5-Bromo-furan-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxonaf to- [2, 3-d] tiazol Rdt: 42.8 % F: > 260°C Rf: 0,47 (CH2C12) SM (I.E.) : m/z 359-361 (M+) RMN de XH (CDC13) : d (ppm) 8,34 (m, 1H, H-5 o H-8) 8,23 (m, 1H, H-5 o H-8) 7,81 (m, 2H, H-6, H-7) 7,40 (d, 1H, H-3', JH3,-H4, = 3,74 Hz) 6,59 (d, 1H, H-4', JH3,-H4, = 3,67 Hz) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 178,28,177,99 (2C, C-4, C-9) 162,67 (C-2) 162,06 (C-2') 155,35 (C-3a) 149,88 (C-9a) 140,88 (C-51) 134,58, 134,27 (2C, C-6, C-7) 133,30,132,83 (2C, C-4a, C-8a) 127,24, 127,13 (2C, C-5, C-8) 115,23, 115,50 (2C, C-31, C-41) IR (KBr) : V (cm"1) 1682 y 1656 (C=0) 2- (4.5-Dibromofuran-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-naf o [2,3-d] tiazol Rdt: 2,4 % F: > 260°C Rf: 0,63 (CH2C12) SM (APcl-) : m/z 438 (M-H) RMN de K (CDC13) : d (ppm) 8,35 (m, 1H, H-5 o H-8) 8,24 (m, 1H, H-5 o H-8) 7,82 (m, 2H, H-6, H-7) 7,46 (s, 1H, H-3') RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 134,54, 134,25 (2C, C-6, C-7) 127,92,127,03 (2C, C-5, C-8) 117,59 (ÍC, C-3') IR (KBr) : v (cm'1) 1685 y 1655 (C=0) Eiemplo 31 2- (3 -Bromo -furan- 2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxonaf to- [2.3-d] tiazol A 150ml de una solución de hidróxido de sodio (pH = 10,7), se le añadieron 5.33g (22.2 mmoles, 1 eq.) de sulfuro de sodio nonahidratado. La solución se llevó a 90 °C y se agitó bajo atmosfera de argón. Se agregaron 4.61g (22.2 mmoles, 1 eq.) de 2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro-1, 4 -dioxonaftaleno, se agitó la solución hasta la obtención de una coloración azulada. La solución se enfrió entre 20 y 25 °C y se le añadió al medio de reacción 3.89g (22.2 mmoles) de 3-bromo-2-furaldehido (N°CAS 14757-789) . Después de cinco minutos se remplazó el burbujeo de argón por aire comprimido durante 1 hora, a continuación se agregaron gota a gota 5 ml de ácido acético, y el medio se tornó marrón-rojo. La agitación se mantuvo durante cinco minutos, el precipitado negro formado se filtró en vidrio fritado, se lavó con agua y se secó para dar 9.30g de producto que se purificó varias veces en una columna flash (soporte: sílice 6-35mm; 0 4.5cm, h 30cm eluyente: Diclorometano/Heptano : 50/50) . Después de la evaporación del solvente, se obtuvieron 2.15g de 2- (3-bromo-2-furan-2-il) -4 , 9-dihidro-4, 9-díoxonafto- [2 , 3-d] tiazol en forma de cristales anaranj ados . Rdt : 26,9 % F: > 250°C Rf: 0,30 (CH2C12) SM (APcl+) : m/z 361 (M+H+) RMN de ^(CDClj) : d (ppm) 8,36 (m, 1H, H-5 o H-8) 8,25 (m, 1H, H-5 o H-8) 7,82 (m, 2H, H-6, H-7) 7,65 (d, 1H, H-5', JH4,-H5, = 2,14 Hz) 6,75 (d, 1H, H-4 ' , JH4,-HS,= 2,14 Hz) RMN de 13C (DMS0-d6) : d (ppm) 147,95 (ÍC, C-5') 134,82, 134,42 (2C, C-6, C-7) 127,24, 126,44 (2C, C-5, C-8) 117,50 (ÍC, C-4') IR (KBr) : v (cm"1) 1680 y 1655 (C=0) Eiemplo 32 2- (4 -Bromofuran-2-il) -4 , 9 -dihidro-4 , 9-dioxonafto- [2.3-d] tiazol A 0.257g (1,24 mmol, 1 eq) de 2-amino-3-cloro- 1, 4 -dihidro-1, 4-dioxonaftaleno en 9ml de agua, se le añadió 1.19g (4.96 mmoles, 4 eq) de sulfuro de sodio nonahidratado . La mezcla se llevó a reflujo hasta que la coloración del medio de reacción se tornó completamente azulada. A continuación se agregaron 0.26g (1,48 mmol, 1,19 eq) de 4-bromo-2-furaldehido a °C. El medio de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de añadir 0.28ml de ácido acético. Se formó un precipitado. El medio de reacción se agitó una hora a temperatura ambiente .

A continuación el precipitado se filtró, se lavó con agua.

El precipitado de color marrón (0,35g) se purificó en una columna flash (soporte: alumine; acondicionamiento: diclorometano/heptano 70/30; eluyente: diclorometano/heptano 70/30; luego 80/20 luego 100/00 luego diclorometano/metanol 99,6/0,4) para obtener 0.145g de 2- (4-bromofuran-2-il) -4 , 9-dihidro-4 , 9-di-oxonafto [2 ,3-d] tiazol en forma de cristales anaranjados. Rdt: 32 % F: > 260°C Rf: 0,23 (diclorometano/heptano, relación 70/30) con soporte de alúmina SM (IE) : m/z 360 (M+) RMN de XH (CDCl3) : d (ppm) 8,34 (m, 1H, H-5 o H-8) 8,25 (m, 1H, H-8 o H-5) 7,83 (m, 2H, H-6, H-7) 7,64 (d, 1H, H-5 ' , JH3,-Hs, = 0/95 Hz) 7,46 (d, 1H, H-3', JH3,-H5, =0,95 Hz) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 143,76 (ÍC, C-5') 134,48, 134,17 (2C, C-6, C-7) 127,89, 126,99 (2C, C-5, C-8) 116,07 (ÍC, C-3') IR (KBr) : v (cm"1) 1680, 1657 (C=0) Eiemplo 33 4,9-Dihidro-4,9-dioxo-2- (5-nitro-furan-2-il) nafto- [2, 3-d] tiazol A 5g (17.8 mmoles) de 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-2- (furan-2-il) nafto [2 , 3d] tiazol se le añadió a temperatura ambiente 20ml de ácido nítrico fumante y 20ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de la reacción se llevó a reflujo durante 72 horas y el precipitado formado se filtró en vidrio fritado, se lavó con agua y se enjuagó con éter.

El polvo amarillo oscuro obtenido se recristalizó en DMF después de decolorar con negro animal . Se obtuvieron así 2g de 4, 9-dihidro-4 , 9-dioxo-2- (5-nitro-furan-2-il) nafto- [2 , 3-d] tiazol en forma de un sólido amarillo oscuro. Rdt: 34 % F: > 300°C Rf: 0,30 (CH2C12) S.M. (APcl-) : m/z 326 (M-) RMN de '? (CDC13) : d (ppm) 8,39 (m, 1H, H-5 o H-8) 8,27 (m, 1H, H-5 o H-8) 7,85 (m, 2H, H-6, H-7) 7,59 (d, 1H, H-4', JH3,-H4, = 3,73 Hz) 7,50 (d, 1H, H-3', JH3,-H4, = 3,74 Hz) IR (KBr) : V (cm"1) 1675, 1656 (C=0) Eiemplo 34 2 - (5-Amino-furan-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxonafto- [2.3-d] tiazol En un tricol, se solubilizaron 2g (6.10 mmoles, 1 eq) de 4, 9-dihidro-4 , 9-dioxo-2- (5-nitrofuran-2-il) -nafto [2 , 3-d] -tiazol en 1500ml de etanol absoluto. El montaje se emplazó bajo una atmósfera inerte, se añadió una punta de espátula de carbón con paladio al 30 %. La solución se llevó a reflujo y se añadieron cinco veces 360ml (7.36 mmoles; 1,2 eq) de hidrazina. La reacción se mantuvo durante una hora, la solución pasó del amarillo-verde al negro-violeta. La solución se enfrió y se filtró en celita. Se obtuvo 1.65g de un sólido negro después de la evaporación del solvente en un rotavapor. Este sólido se purificó en una columna flash (soporte: sílice 6-35 mm, gradiente de eluyente: diclorometano luego diclorometano/metanol, 98/2), para obtener 0.36g de 2- (5-amino-furan-2 -il) -4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-nafto [2 , 3 -d] tiazol en forma de cristales azulados.

Rdt: 20 % F: >260°C Rf: 0,29 (Diclorometano/Acetato de etilo, 99/1) SM (APcl+) : m/z 297 (M+H+) RMN de XH (DMS0-d6) : d (ppm) 8,24 (m, 1H, H-5 o H-8) 8,18 (m, 1H, H-5 o H-8) 7,99 (m, 2H, H-6, H-7) 7,60 (d, 1H, H-3', JH3,_H4, = 3,97 Hz) 7,36 (s, 2H, NH2) 5,47 (d, 1H, H-4 ' , JH3,-H4, = 3,97 Hz) RMN de 13C (DMSO-d6) : d (ppm) 177,8, 177,2 (2C, C-4, C-9) 161,0 (ÍC, C-5') 155,0 (1C, C-2) 138,0 (ÍC, C-2') 134,3, 134,1 (2C, C-6, C-7) 133,1, 132,4 (2C, C-4a, C-8a) 127,0, 126,0 (2C, C-5, C-8) 122,1 (ÍC, C-3') 87,5 (ÍC, C-4') IR (KBr) : v (cm"1) 3350 (NH2) ; 1680 y 1625 (C=0) Eiemplo 35 2- (5-Acetamidofuran-2-i] ) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-nafto [2,3-d] tiazol En un tricol, se añadieron a 0.300g (1,01 mmol, 1 eq) de 2- (5-aminofuran-2-il) -4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-nafto- [2 , 3-d] -tiazol , gota a gota y a temperatura ambiente 200ml (2.02 mmoles; 2 eq) de anhídrido acético y luego 60 µl (1,01 mmol; 1 eq) de ácido acético. La suspensión obtenida se calentó a 50°C y se tornó rojo-borravino. Después de 2 horas de reacción, la suspensión se enfrió y se solubilizó en 500ml de diclorometano. La solución se lavó dos veces con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, y luego varias veces con agua hasta la obtención de un pH neutro de la fase acuosa. Después del secado de la fase orgánica en cloruro de calcio y de la evaporación de los solventes, se obtuvieron 0.330g de producto bruto sólido (rojo-borravino) . Este sólido se purificó en una columna flash (soporte: sílice 6-35mm, eluyente: Diclorometano/Metanol , 98/2) . El compuesto obtenido se solubilizó en diclorometano , se filtró en microporos. El líquido de filtrado se concentró y el precipitado formado se filtró en vidrio fritado para obtener 0.145g de 2- (5-acetamidofuran-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxonafto [2 , 3-d] tiazol en forma de cristales rojo-ladrillo. Rdt: 42 % F: >260°C Rf: 0,34 (Diclorometano/Metanol, 95/5) SM (APcl+) : m/z 339 (M+H+) RMN de *!-- (DMSO-d6) : d (pprn) 11,75 (s, 1H, NH) 8,28 (m, 1H, H-5 o H-8) 8,23 (m, 1H, H-5 o H-8) 8,03 (m, 2H, H-6, H-7) 7,69 (d, 1H, H-3 ' , JH3,_H4, = 3,73 Hz) 6,62 (d, 1H, H-4' , JH3,_H4, = 3,74 Hz) 2,22 (s, 3H, CH3) RMN de 13C (DMSO-d6) : d (ppm) 177,9, 176,5 (2C, C-4, C-9) 167,5 (ÍC, C-51) 155,2 (ÍC, C-2) 139,0 (ÍC, C-2') 134.6, 134,4 (2C, C-6, C-7) 132.7, 132,6 (2C, C-4a, C-8a) 127,2, 126,4 (2C, C-5, C-8) 118,1 (ÍC, C-31) 97,0 (ÍC, C-4') 23,4 (ÍC, CH3) IR (KBr) : V (cm"1) 3033 (N-H) ; 1682 y 1655 (C=0) Ejemplo 36 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (5-hidroximetilfuran-2il)nafto [2,3-d] tiazol 17.36g (72.2 mmoles, 5 eq) de sulfuro de sodio nonahidratado se solubilizaron en 70ml de agua. La solución se calentó a 60 °C, luego se agregaron 3.00g (14.4 mmoles, 1 eq) de 2 -amino-3 -cloro-1, 4-dihidro-l, 4-dioxo-naftaleno. Después de 30 minutos de agitación a 60 °C, la solución se enfrió a temperatura ambiente. Se le añadieron al medio de reacción - que se tornó azul - 2.43g (14.5 mmoles, 1 eq) de 5-acetoximetil-2-furaldehido, y después de 5 minutos, se agregaron gota a gota 3ml de ácido acético. El medio se tornó marrón-anaranjado y el precipitado formado se filtró en vidrio fritado, se lavó con agua y se secó para obtener 3.30g de producto bruto que se purificó en una columna flash (soporte: sílice 6-35 µm; 0 5 cm, h 15 cm, eluyente: CH2Cl2/MeOH, 96/4) . El producto anaranjado obtenido se recristalizó en dimetilformamida, se decoloró con negro animal y se filtró en celita y microporos para obtener 0.80g de 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-2-(5-hidroximetil-furan-2-il) nafto [2 , 3-d] tiazol en forma de cristales ocre. Rdt: 17 % F: > 260°C Rf: 0,60 (CH2Cl2/MeOH, 96/4) SM (I.E) : m/z 311 (M+) RMN de XH (DMSO-dg) : d (ppm) 8,20 (m, 1H, H-5 o H-8) 8,11 (m, 1H, H-5 o H-8) 7,91 (m, 2H, H-6, H-7) 7,46 (d, 1H, H-3', JH3,-H4, = 3,1 Hz) 6,65 (d, 1H, H-4 ' , JH3,.H4, = 3,1 Hz) ,55 (t, 1H, OH, Joa-cH2 = 5,6 Hz) 4,54 (d, 2H, CH2, J^-OH = 5,6 Hz) RMN de 13C (DMSO-d6) : d (ppm) 177,6, 176,6 (2C, C-4, C-9) 160,0 (ÍC, C-5') 158,4 (ÍC, C-2) 146,6 (ÍC, C-2') 134,4 (2C, C-6, C-7) 132,3, 132,1 (2C, C-4a, C-8a) 127,0, 126,2 (2C, C-5, C-8) 114,9 (ÍC, C-3') 110,5 (ÍC, C-4') 55,6 (ÍC, CH2) IR (KBr) : v (cm"1) 3374 (OH), 1677 y 1656 (C=0) Eiemplo 37 2- (5-Acetoximetilfuran-2-il) -4 , 9-dihidro-4, 9-dioxo-nafto [2, 3-d] tiazol A 5.00g (24 mmoles) de 2 -amino-3 -mercapto-1, 4-dihidro-1, 4-dioxonaftaleno, se le añadieron a 0°C bajo atmósfera de argán 40ml de N-metilpirrolidona. La mezcla de la reacción se agitó durante 10 minutos y luego se agregaron a 0°C, 4.10g (24 mmoles) de 5-acetoximetil-2-furaldehido. Después de 5 horas de agitación a esta temperatura, se dejó que la mezcla tornara a temperatura ambiente. El contenido del tricol se volcó en 250ml de agua y el precipitado marrón formado se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo, se secó en sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El sólido marrón obtenido se purificó una primera vez por columna (soporte: sílice 6-35µ; eluyente: CH2Cl2/MeOH/AcOEt, 97/1/2) para dar 3.29g de producto. Una muestra de 0.500g se separó luego se purificó una segunda vez por placas (soporte: sílice; eluyente: CH2Cl2/MeOH/AcOEt, 97/1/2), para obtener 0.107mg de 2- (5-acetoximetilfuran-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-nafto [2,3-d] tiazol en forma de cristales amarillos. Rdt: 38 % F: 204°C Rf: 0,52 (Heptano/AcOEt, 50/50) SM (I.E.) : m/z 353 (M+) RMN de ^ (CDCI3) : d (ppm) 8,34 (m, 1H, H-5 o H-8) 8,24 (m, 1H, H-5 o H-8) 7,81 (m, 2H, H-6, H-7) 7,41 (d, 1H, H-3', JH3,-H4. = 3,74 Hz) 6,64 (d, 1H, H-4', JH4,-H3, = 3,32 Hz) 5,15 (s, 2H, CH2) 2,14 (s, 3H, CH3) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 134,39, 134,14 (2C, C-6, C-7) 133,30, 132,83 (2C, C-4a, C-8a) 127,86, 126,94 (2C, C-5, C-8) 114,52, 113,77 (2C, C-3', C-4') 57,67 (ÍC, CH2) 20,83 (ÍC, CH3) IR (KBr) : v (cm"1) 1734,1686 y 1669 (C=0) Eiemplo 38 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-2- (5-metil-2 -furil) afto- [2, 3-d] tiazol A una solución tampón pH 11 (que contiene 6.2g de H3B03 y 4g de NaOH por litro), se le añadió 4.6g (19.3 mmoles) de sulfuro de sodio nonahidratado. La mezcla se agitó a 15 °C bajo atmósfera de argón hasta la disolución completa, luego se agregó 2g (9.6 mmoles) de 2-amino-3-cloro-1, 4-dihidro-1, 4-dioxonaftaleno. Después de 20 minutos, se le añadió al medio de reacción que se tornó azul 0.96ml (9.6 mmoles) de 5-metil-2-furfural . Después de 4 horas de agitación el contenido del tricol se volcó en lOOml de acetato de etilo y el tricol se enjuagó con 50ml de agua. La fase orgánica se lavó tres veces con 80ml de agua y se secó en sulfato de magnesio. Se obtuvo después de la evaporación del solvente bajo presión reducida lg de producto anaranjado que se purificó en la torta (soporte: sílice 6-35 µm; eluyente: CH2Cl2/Heptano: 50/50, 90/10 y 100) para obtener 0.560g de cristales anaranjados que se recristalizaron en una mezcla AcOEt/CH2Cl2 : 70/30 después se decoloraron con negro animal . Rdt: 35 % F: 254°C Rf: 0,48 (CH2C12) SM (I.E) : m/z 295 (M+) RMN de XH (CD2CL2) : d (ppm) 8,22 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5_H6 o JH7„H8 = 8,85 Hz, JH5_H7 o JH6.H8 = 1.73 Hz) 8,16 (m, 1H, H-5 o H-8) 7,80(m, 2H, H-6, H-7) 7,28 (d, 1H, H-3', JH3.-H4, = 3,35 Hz) 6,29(d, 1H, H-4 ' , JH3,-H4, = 3,35 Hz) 2,44 (s, 3H, CH3) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 178,43, 178,12(C-4, C-9) 164, 07 (C-2) 157,79(C-5') 155,00 (C-3a) 146, 92 (C-2 ' ) 140,60(C-9a) 134,54, 134,32(C-6, C-7) 133,50, 133,04(C-4a, C-8a) 127,72, 126,94(C-5, C-8) 115,43, 110,16(C-3', C-4') 14,09(CH3) IR (KBr) : v (cm"1) 1684 y 1653 (C=0) Eiemplo 39 4, 9 -Dihidro-2- (4 , 5 -dimetil-2 -furil) 4, 9-dioxonafto- [2, 3-d] tiazol A 200ml de una solución de hidróxido de sodio (pH = 10,66), se le añadió 6.94g (28.9 mmoles) de sulfuro de sodio nonahidratado. La mezcla se agitó a 15 °C bajo atmósfera de argón hasta la disolución completa, luego se agregó 3.00g (14.4 mmoles) de 2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro- 1, 4-dioxonaftaleno. Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, se le añadió al medio de reacción -que se tornó azul - 1.80g (14.4 mmoles) de 4 , 5-dimetil-2-furaldehido, y después de cinco minutos, se agregó gota a gota 5ml de ácido acético, el medio se tornó anaranjado. La agitación se mantuvo durante cinco minutos, luego se remplazó el burbujeo de argón por aire comprimido durante tres minutos . El precipitado negro formado se filtró en vidrio fritado, se lavó con agua y se secó dando 4.00g de producto que se purificaron en una columna flash (soporte: sílice 6- 35; eluyente: Heptano/AcOEt : 85/15). El producto anaranjado obtenido después de la evaporación del solvente, se decoloró con negro animal, luego se recristalizó eri acetato de etilo para obtener 2.50g de 4 , 9-dihidro-2- (4, 5-dimetil-2-furil) 4, 9-dioxonafto [2 , 3-d] -tiazol en forma de cristales anaranjados.

Rdt: 90 % F: 250°C Rf: 0,2 (CH2C12) SM (I.E) : m/z 309 (M+) RMN de ^(CDCls) : d (ppm) 8 , 31 ( dd , 1H , H- 5 o H- 8 , JH5-H6 o JH5_H7 = 8 , 85 Hz , JH5_H7 o JH6-H8 = 1 . 73 Hz ) 8.22 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5-H6 o JH5-H7 = 8,85 Hz, JH5_H7 o JH = 1.73 Hz) 7,80 (m, 2H, H-6, H-7) 7.23 (s, 1H, H-3') 2,35 (s, 3H, CH3 en 5 ' ) 2,17 (s, 3H, CH3 en 4 ' ) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 178,43, 178,12 (2C, C-4, C-9) 172 (C-2) 164,21 (C-2') 155,35 (C-3a) 153,18 (C-5') 145,32 (C-9a) 134,13, 133,97 (2C, C-6, C-1) 133,24, 132,89 (2C, C-4a, C-8a) 127,72, 126,79 (2C, C-5, C-8) 118,78 (C-41) 117,51 (C-3') 12,50 (CH3 en 5 ' ) 10,00 (CH3 en 4') IR (KBr) : v (c "1) 1682 y 1656 (C=0) Eiemplo 40 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-2- (5-f ßnil-2-oxazolil) -nafto [2 ,3-d] tiazol Al 2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro-1, 4-dioxonaftaleno (0.21 g, 1.0 mmol) en agua destilada (7 ml) se agregó bajo atmósfera de argón sulfuro de sodio nonahidratado (0.98 g, 4.1 mmoles) . La mezcla se llevó a reflujo bajo atmósfera de argón hasta que la coloración del medio de reacción se tornó completamente azulada. Luego se agregó 5-fenil-2-oxazolcarbaldehído (N° CAS 96829-89-9) (0.21 g, 1.4 mmol) en solución en tetrahidrofurano (6 ml) así como ácido acético (0.25 ml) . El medio de reacción se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante una hora. Se formó un precipitado anaranjado. El precipitado se filtró, se lavó con agua. El precipitado anaranjado (0.28 g) se solubilizó parcialmente en dietiléter (21 ml) . Después de filtrar los insolubles, el líquido filtrado se concentró en vacío y se cromatografió en una columna flash (soporte: sílice 6-35; eluyente: diclorometano/metanol: 98/2). El producto anaranjado obtenido después de la evaporación se decoloró con negro animal, luego se filtró en microporo. De esta menera se obtuvieron cristales anaranjados (0.17 g) de 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (5-fenil-2-oxazolil) nafto [2, 3-d] tiazol después de la evaporación. Rdt: 79 % F: > 260°C Rf: 0,64 (acetonitrilo en fase inversa) 0,76 (diclorometano/metanol, 98/2) SM (I.E) : m/z 358 (M+) , 330 (M+- CO) RMN de XH (CDC13) : d (ppm) 8,36 (m, 1H, H-5 o H-8) 8,26 (m, 1H, H-5 o H-8) 7,85 (m, 4H, H-6, H-7, H-2", H-6") 7,60 (d, 1H, H-4', J = 0,9 Hz) 7,55 - 7,35 (m, 2H, H-3", H-5") 7,27 (d, 1H, H-4", J = 0,9 Hz) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 178,23, 177,36 (2C, C-4 y C-9) 160,34 (ÍC, C-2) 155,20 (ÍC, C-2') 154,60 (ÍC, C-3a) 154,37 (ÍC, C-5') 142,98 (1C, C-9a) 134,71, 134,27 (2C, C-6 y C-7) 133,04, 132,77 (2C, C-4a y C-8a) 129,92 (ÍC, C-8 o C-5) 129,15 (2C, C-2" y C-6") 128,02 (ÍC, C-5 o C-8) 127,16 (ÍC, C-4') 126,51 (ÍC, C-1") 125,22 (2C, C-3" y C-5") 124,66 (ÍC, C-4") IR (KBr) : V cm"1 1681 y 1654 (C=0) , 1589 (N = C-0) Eiemplo 41 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-tiazolil) nafto [2, 3-d] tiazol A 1.12 g (5.39 mmoles) de 2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro-1, 4 -dioxonaftaleno en 38 ml de agua, se le añadieron 5.18 g (21.56 mmoles) de sulfuro de sodio nonahidratado . La mezcla se llevó a reflujo hasta que la coloración del medio de reacción se tornó completamente azulada. Se agregaron 0.73 g (6.46 mmoles) de 2-tiazolcarboxaldehido luego 1.3 ml (22.75 mmoles) de ácido acético a 90 °C. El medio de reacción se enfrió inmediatamente a 0°C por medio de un baño de hielo. Entonces se formó un precipitado. El medio de reacción se agitó una hora a 0°C. A continuación el precipitado se filtró y se lavó con agua. El precipitado se solubilizó parcialmente en diclorometano. A partir de la filtración y la solubilización en diclorometano, sobrevino un cambio de coloración: el precipitado de color marrón tomó un color amarillo-tostado. Después de la filtración de insolubles y de la evaporación del solvente, se obtuvieron 0.3 g de 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-tiazolil) nafto [2, 3-d] tiazol en forma de cristales amarillo-tostado.

Rdt: 19 % F: > 260°C Rf: 0,22 (diclorometano) SM (APcl-) : m/z 298 (M-) RMN de XE (CDC13) : d (ppm) 8,36 (m, 1H, H-5 o H-8) 8,26 (m, 1H, H-8 o H-5) 8,03 (d, 1H, H-4' , JH4,-H5, = 3,06 Hz) 7,84 (m, 2H, H-6, H-7) 7,67 (d, 1H, H-5' , JH4,-H5, = 3,05 Hz) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 145,18 (1C, C-4') 134,91, 134,53 (2C, C-6, C-7) 128,24, 127,41 (2C, C-8, C-5) 124,59 (1C, C-5 ' ) IR (KBr) : V (cm"1) 1675, 1652 (C=0) Ejemplos 42 y 43 4,9-Dihidro-4,9-dioxo-6-fluoro-2- (2-furil) -nafto [2, 3-d] tiazol y 4,9-Dihidro-4,9-dioxo-7-fluoro-2- (2-furil) -nafto- [2, 3-d] tiazol Intermediarios de la síntesis: 2 , 3 -dibromo-1 , 4-dihidro-1 , 4-dioxo-6 -fluoronaftalßno A una solución de 1, 4-dihidro-l, 4-dioxo-6-fluoronaftaleno (N° CAS 148541-61-1) (12.5 g, 71 mmoles) en cloroformo (250 ml) , se le añadieron 36 ml (710 mmoles) de bromo. La solución se llevó a reflujo durante 12 horas y luego se trajo a temperatura ambiente. Después de un burbujeo de aire comprido, la solución se concentró bajo presión reducida y el sólido obtenido se lavó cinco veces con heptano. Se obtuvo 15. Og de un polvo beige de 2,3-dibromo-1 , 4-dihidro-1 , 4-dioxo-6-fluoronaftaleno . Rdt: 65 % F: 158°C Rf: 0,80 (diclorometano) SM (APcl-) : m/z 332, 334, 336 (M") RMN de "? (CDC13) : d (ppm) 8,22 (dd, 1H, H-8, JH7.H8 = 8,55 Hz, JH_F = 5,19 Hz) 7,81 (dd, 1H, H-5, JH.F = 8,55 Hz, JH5.H7 = 2,75 Hz) 7,45 (td, 1H, H-7, JH.F = JH7.H8 = 8,55 Hz, JH5.H7 = 2,75 Hz) IR (KBr) : v (c "1) 1680 (C=0) 2 -amino-3 -bromo-1,4-dihidro-1,4-dioxo-6-fluoro-naftalßno y 2 -amino-3 -bromo-1, 4-dihidro-1, 4-dioxo-7-fluoro-naftaleno En una solución de 6-fluoro-2 , 3 -dibromo-1, 4-dihidro-1, 4 -dioxonaftaleno (10.00 g, 30 mmoles) en tetrahidrofurano (500 ml) , se hizo burbujear amoniaco a temperatura ambiente durante 2 horas, luego el aire comprido se pasó através de la solución durante 15 minutos . Después se evaporó solvente bajo presión reducida. El sólido obtenido primero se limpió en la torta de gel de sílice (soporte: sílice 6-35 µm; 0 5 cm; h = 15 cm; eluyente: diclorometano/heptano, 90/10) luego purificando por tres cromatografías flash sucesivas en columna de gel de sílice (soporte: sílice 6-35 µm; 0 5 cm; h 30 cm; eluyente: diclorometano/heptano, 90/10). Se obtuvo 4.78 g de un polvo rojo, mezcla de 2-amino-3-bromo-6-fluoro-1, 4-dihidro-1, 4-dioxonaftaleno y 2-amino-3-bromo-7-fluoro-1, 4-dihidro-1, 4 -dioxonaftaleno. Rdt: 60 % (relación de isómeros: 75/25) F: 190-195°C Rf: 0,40 (diclorometano) SM (APcl-) : m/z 270 (M-) RMN de XH (acetona-d6) : d (ppm) 8,27 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5-Hg o JH7-H8 = 8,54 Hz, JH_F = 5,18 Hz) 7,85 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH.F = 8,54 Hz, JH5.H7 o JH6_H8 = 2,74 Hz) (td, 1H, H-6 o H-7 isómero minoritario, JH_F = JH5_H6 o JH7-H8 = 8,54 Hz, JH5.H7 o JH6_H8 = 2,74 Hz) 7,64 (td, 1H, H-6 o H-7 isómero mayoritario, JH_F = JH5-H6 o JH7-HS = 8,54 Hz, JH5-H7 o JHS-H8 = 2,74 Hz) IR (KBr) : v (c "1) 3357 (NH2) ,1685 (C=0) 4,9-Dihidro-4,9-dioxo-6-fluoro-2- (2-furil) nafto- [2, 3-d] tiazol y 4, 9-Dihidro-4,9-dioxo-7-fluoro-2- (2-furil) nafto- [2, 3-d] tiazol A 0.50g (1.8 mmol; 1.0 eq) de una mezcla 75/25 de 2 -amino-3 -bromo-1,4-dihidro-1, 4 -dioxo-6-fluoronaftaleno y 2 -amino-3 -bromo-1, 4 -dihidro-1, 4-dioxo-7-fluoronaftaleno, se le añadieron 25 ml de una solución de hidróxido de sodio (5.10"4 M) que contiene l.llg (4.6 mmoles; 2.5 eq) de sulfuro de sodio nonahidratado . La suspensión roja se calentó 30 minutos a 80 °C hasta la obtención de una solución azul oscura. Se agregó entonces 0.3 ml (3.6 mmoles; 2.0 eq) de 2-furaldehído. Después de 90 minutos de calentamiento a 80 °C, la solución roja oscura obtenida se llevó a temperatura ambiente. Se agregaron algunas gotas de ácido acético glacial y luego el precipitado anaranjado formado se filtró, se lavó tres veces con agua y se secó. Se obtuvo 0.5 g de una mezcla de dos isómeros de 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-6-fluoro-2- (2-furil) nafto [2 , 3-d] tiazol y 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-7-fluoro-2- (2-furil) nafto [2, 3-d] -tiazol en forma de cristales rojos. Los isómeros se separaron por cromatografía flash en columna de gel de sílice (sílice 6-35 µm; 0 4.5 cm; h 30 cm; eluyente: diclorometano), luego por HPLC (columna: Dynamax 60 -A Si 83-141C; eluyente: heptano/acetato de etilo: 80/20) para obtener 0.125 g de producto menos polar y 0.375 g de producto más polar. Rdt: 90 % (relación de isómeros: 75/25) Producto menos polar F: > 265°C Rf: 0,32 (heptano/acetato de etilo, 80/20) SM (APcl-) : m/z 299 (M-) RMN de ^H. (CD2C12) : d (ppm) 8,17 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5_H6 o JH7.H8 = 8,55 Hz, JH_F = 5,50 Hz) 7,85 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH.F = 8,55 Hz, JHS.H7 o JH6.H8 = 2,44 Hz) 7,61 (m, 1H, H-5 ' ) 7,39 (td, 1H, H-6 o H-7, JH5.H6 o JH7_H8 = JH.F = 8,55 Hz, JH5_H7 O JHs-H8 = 2,44 Hz) 7,33 (d, 1H, H-3' , JH3,-H . = 3,66 Hz) 6,61 (dd, 1H, H-4' , JH3,-H4, = 3,66 Hz, JH4,-H5, = 1,83 Hz) IR (KBr) : V (cm-1) 1680 y 1655 (C=0) . Producto más polar F: > 265°C Rf: 0,25 (heptano/acetato de etilo, 80/20) SM (APcl-) : m/z 299 (M-) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 8,23 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5-H6 ° J-p-i-ß = 8/54 Hz' JH-F = 5,50 Hz) 7,78 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH_P = 8,54 Hz, JH5.H7 o JH6_H8 = 2,75 Hz) 7 , 61 (m, 1H, H- 5 ' ) 7 , 40 ( td, 1H, H- 6 o H-7 , JH5-H6 o JH7_H8 = JH_F = 8 , 55 Hz , JH5_H7 O JHS_H8 = 2 , 75 Hz) 7,33 (d, 1H, H-3', JH3,-H4, = 3,66 Hz) 6,60 (dd, 1H, H-4 ' , JH3,-H4, = 3,66 Hz, JH4,_H5, = 1,83 Hz) IR (KBr) : V (cm"1) 1680 y 1660 (C=0) . Ejemplos 44 y 45 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-6-fluoro-2-feniInafto [2 , 3-d] tiazol y 4 , 9 -Dihidro-4 , 9 -dioxo-7- fluoro-2 - fßnilnafto [2,3-] tiazol A O.dOg (2.96 mmoles; 1,0 eq) de una mezcla 75/25 de 2 -amino-3 -bromo-1,4-dihidro- 1,4 -dioxo-6-fluoro-naftaleno y 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-7-fluoro-naftaleno, se le añadieron 40ml de una solución acuosa de sulfuro de sodio nonahidratado (1.78g; 7.40 mmoles; 2,5 eq) . La suspensión roja se calentó 0.5 hora a 80 °C hasta la obtención de una solución azul oscura. Se agregó 0.6ml (5.90 mmoles; 2,0 eq) de benzaldehido, y la solución se continuó agitando durante 2 horas a 80 °C. La solución marrón obtenida se llevó a temperatura ambiente, luego se agregaron algunas gotas de ácido acético glacial. El precipitado verde oscuro formado se filtró, se lavó tres veces con agua y se secó. Se obtuvo 0.820g de una mezcla de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-6-fluoro-2-fenilnafto- [2, 3-d] tiazol y 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-7-fluoro-2-fenilnafto [2 , 3 -d] tiazol en forma de cristales amarillos. Los isómeros se separaron por tres cromatografías flash sucesivas en columna de gel de sílice (soporte: sílice 6-35 µm; 0 9.5 cm; h 25 cm; eluyente: diclorometano/heptano, 70/30) para obtener 0.205g del producto menos polar y 0.615g del producto más polar. Rdt: 89 % (relación de isómeros: 75/25) Producto menos polar F: 261°C Rf: 0,48 (diclorometano/heptano: 80/20) SM (APcl-) : m/z 309 (M-) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 8,20 (dd, 1H, H-5 o H-8, JHS-H6 o JH7-H8 = 8,54 Hz, JH.F = 5,18 Hz) 8,09 (m, 2H, H-2'y H-6') 7,90 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH_F = 8,54 Hz, JH5_H7 o JH6_H8 = 2,74 Hz) 7,50 (m, 4H, H-6 o H-7, H-3 ' , H-4'y H-5 ' ) IR (KBr) : V (cm"1) 1680 y 1660 (C=0) . Producto más polar F: 241°C Rf: 0,41 (diclorometano/heptano: 80/20) SM (APcl-) : m/z 309 (M-) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 8,28 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5.H6 o JH7_H8 = 8,54 Hz, JH.F = 5,19 Hz) 8,08 (dd, 2H, H-2' y H-6', JH2,-„3, = HS.-H6. = 8,05 Hz, JH4,-HS, = JH2'-H4' = 1,65 Hz) 7,81 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH_F = 8,54 Hz, JH5_H7 o JH6.H8 = 2,44 Hz) 7,50 (m, 4H, H-6 o H-7, H-3 ' y H-4 ' y H-5 ' ) IR (KBr) : V (cm'1) 1680 y 1660 (C=0) . Ejemplos 46 y 47 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-6-fluoro-2- (5-metil-2-furil) -nafto [2 , 3-d] tiazol y 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-7-fluoro-2- (5-mßtil-2-furil) -nafto [2, 3-d] tiazol A 0.80g (2.96 mmoles; 1,0 eq) de una mezcla 75/25 de 2 -amino-3 -bromo-1, 4 -dihidro-1, 4 -dioxo-6-fluoro-naftaleno y 2-amino-3-bromo-l, 4dihidro-l, 4-dioxo-7-fluoro-naftaleno, se le añadieron 40 ml de una solución acuosa de sulfuro de sodio nonahidratado (1.78g; 7.40 mmoles; 2,5 eq) . La suspensión roja se calentó 30 minutos a 80 °C hasta la obtención de una solución azul oscuro. Se agregó 0.59 ml (5.90 mmoles; 2,0 eq) de 5-metil-2-furaldehido, y la solución se continuó agitando durante 90 minutos a 80 °C. La solución tostado oscuro obtenida se llevó a temperatura ¡8 - ambiente, luego se agregaron algunas gotas de ácido acético glacial. El precipitado verdoso formado se filtró, se lavó tres veces con agua y se secó. Se obtuvieron 0.705 g de una mezcla 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-6-fluoro-2- (5-metil-2-furil) nafto [2, 3-d] tiazol y 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-7-fluoro- 2- (5-metil-2-furil) nafto- [2, 3-d] tiazol en forma de cristales rojo oscuro. Los isómeros se separaron por tres cromatografías flash sucesivas en columna de gel de sílice (soporte: sílice 6-35 µm; 0 5 cm; h 35 cm; eluyente: diclorometano/heptano, 90/10) para obtener 0.177 g del producto menos polar y 0.528 g del producto más polar. Rdt: 76 % (relación de isómeros: 75/25) Producto menos polar F: 260°C Rf: 0,40 (diclorometano/heptano: 80/20) SM (APcl-) : m/z 313 (M-) RMN de H (CD2C12) : d (ppm) 8,18 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5-Hg o JH7-H8 = 8,54 Hz, JH.F = 5,18 Hz) 7,86 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH.F = 8,54 Hz, JH5-H7 o JH6-H8 = 2,75 Hz) 7,41 (td, 1H, H-6 o H-7, JH-F = JH5-H6 o JH7_H8 = 8,54 Hz, JH5_H7 o JH6-H8 = 2,75 Hz) 7,25 (d, 1H, H-3', JH3,-H. = 3,36 Hz) 6.24 (d, 1H, H-4', JH3,-H4, = 3,36 Hz) 2,39 (s, 3H, CH3) IR (KBr) : V (cm"1) 1685 y 1650 (C=0) . Producto más polar F: 238°C Rf: 0,30 (diclorometano/heptano, 80/20) SM (APcl-) : m/z 313 (M-) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 8.25 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5-H6 o JH7-H8 = 8,54 Hz, JH_F 5,18 Hz) 7,80 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH_F = 8,54 Hz, JH5_H7 O JH6.H8 = 2,75 Hz) 7,42 (td, 1H, H-6 o H-7, JH5_H6 o JH7.H8 = JH.F = 8,54 Hz, JH5.H7 ° JH6-H8 = 2,75 Hz) 7,25 (d, 1H, H-3' , JH3,_H4, = 3,36 Hz) 6,24 (d, 1H, H-4' , JH3,-H4, = 3,36 Hz) 2,39 (s, 3H, CH3) IR (KBr) : V (cm"1) 1675 y 1655 (C=0) . Ejemplos 48 y 49 4 , 9-Dihidro-4, 9-dioxo-6- fluoro-2- (4-fluorofenil) -nafto [2,3-d] tiazol y 4,9-Dihidro-4,9-dioxo-7-fluoro-2- (4-fluorofenil) -nafto [2,3-d] tiazol A 0.80g (2.96 mmoles; 1,0 eq) de una mezcla 75/25 de 2-amino-3bromo-l, 4 -dihidro- 1 , 4 -dioxo- 6-fluoro-naftaleno y 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-7-fluoro-naftaleno, se le añadieron 40ml de una solución acuosa de sulfuro de sodio nonahidratado (1.7 g; 7.40 mmoles; 2,5 eq) . La suspensión roja se calentó 30 minutos a 80 °C hasta la obtención de una solución azul oscuro. Se agregaron entonces 0.63 ml (5.80 mmoles; 2,0 eq) de 4-fluorobenzaldehido, y la solución se agitó durante 90 minutos a 80 °C. La solución tostado oscuro obtenida se llevó a temperatura ambiente, luego se agregaron algunas gotas de ácido acético glacial. El precipitado verdoso formado se filtró, se lavó tres veces con agua y se secó. Se obtuvieron 0.570g de una mezcla de 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-6-fluoro-2- (4-fluorofenil) nafto [2 , 3d] tiazol y 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-7-fluoro-2- (4-fluorofenil) nafto [2 , 3-d] tiazol en forma de cristales amarillo vivo. Los isómeros se separaron por tres cromatografías flash sucesivas en columna de gel de sílice (soporte: sílice 6-35 µm; 0 5.5 cm; h 40 cm; eluyente: diclorometano/heptano, 80/20) luego cada fracción se lavó varias veces con heptano para obtener 0.143 g del producto menos polar y 0.427 g del producto más polar.

Rdt: 59 % (relación de isómeros: 75/25) Producto menos polar F: >265°C Rf: 0,42 (diclorometano/heptano, 80/20) SM (APcl-) : m/z 327 (M-) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 8,21 (dd, 1H, H-5 o H-8, JHS.H6 o JH7.H8 8,54 Hz, JH_F = 5,19 Hz) 8,10 (dd, 2H, H-2* y H-6' , JH2,.H3, = JHS-H6 8,85 Hz, JH2,.F = JHS,-F = 5,19 Hz) 7,89 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH_F = 8,54 Hz, JH5_H7 o JH6_H8 = 2,75 Hz) (td, 1H, H-6 o H-7, JH.F = JHS_H6 o JH7.H8 = 8,54 Hz, JH5.H7 o JH6.

H8 = 2,75 Hz) 7,20 (t, 2H, H-3 ' y H-5 ' , JH.F = H2.-H3. = JHS-H6 = 8.85 Hz) IR (KBr) : v (cm"1) 1675 y 1655 (C=0) Producto más polar F: >265°C Rf: 0,40 (diclorometano/heptano, 80/20) SM (APcl-) : m/z 327 (M-) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 8,28 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5-H6 o JH7_H8 = 8,54 Hz, JH.F = 5,19 Hz) 8,11 (dd, 2H, H-2' y H-6', JH2,-H3, = JHS.-H6' = 8,85 Hz, JH2,_F = JH6.-F = 5,19 Hz) 7,81 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH„F = 8,54 Hz, JH5-H7 o JH6-H8 = 2,75 Hz) 7,45 (td, 1H, H-6 o H-7, JH.F = JH5-HS o JH7-H8= 8,54 Hz, JH5-H7 o JH6-H8= 2,75 Hz) 7,20 (t, 2H, H-3' y H-5', JH.F JH2,_H3, = H5,-H6. = 8.85 Hz) IR (KBr) : v (c "1) 1675 y 1660 (C=0) Ejemplos 50 y 51 4, 9-Dihidro-4, 9-dioxo-6-fluoro-2- (4-metilfßnil) -nafto [2,3-d] tiazol y 4 , 9-Dihidro-4, 9-dioxo-7-fluoro-2 - (4-metilfßnil) -nafto [2,3-d] tiazol A lg (3.70 mmoles; 1,0 eq) de una mezcla 75/25 de 2 -amino-3 -bromo-1, 4-dihidro-1, 4 -dioxo-6-fluoronaftaleno y 2 -amino-3 -bromo-1,4-dihidro-1,4-dioxo-7-fluoro-naftaleno, se le añadió 50 ml de una solución acuosa de sulfuro de sodio nonahidratado (2.22 g; 9.20 mmoles; 2,5 eq) . La suspensión rojo se calentó 30 minutos a 80 °C hasta la obtención de una solución azul oscura. Se agregó entonces 0.87 ml (7.40 mmoles; 2,0 eq) de 4-metilbenzaldehido, y la solución se agotó durante 90 minutos a 80 °C. La solución tostado oscuro obtenida se trajo a temperatura ambiente, luego se agregaron algunas gotas de ácido acético glacial .

El precipitado verdoso formado se filtró, se lavó tres veces con agua y se secó. Se obtuvieron 0.623 g de una mezcla de 4 , 9-dihidro-4 , 9-dioxo-6-fluoro-2- (4-metil fenil) nafto [2, 3d] tiazol y de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-7-fluoro-2- (4-metilfenil) nafto [2, 3-d] tiazol en forma de cristales amarillos. Los isómeros se separaron por cromatografía flash en columna de gel de sílice (soporte: sílice 6-35 pm; 0 9 cm; h 35 cm; eluyente: diclorometano/heptano, 70/30). Las fracciones reunidas se concentraron en vacío y el producto sólido formado se lavó en vidrio fritado dos veces con el mínimo de metanol y cinco veces con heptano para obtener 0.467 g del producto más polar y 0.156 g del producto menos polar en forma de cristales amarillos. Rdt: 52 % (relación de isómeros: 75/25) Producto más polar F: >260°C Rf: 0,42 (diclorometano/heptano: 70/30) SM (APcl-) : m/z 323 (M-) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 8,27 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5-H6 o JH7-H8 = 8,54 Hz, JH.F = 5,19 Hz) 7,96 (d, 2H, H-2' y H-6', JH2,-H3. = JH5,-H6. = 8,24 Hz) 7,80 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH.F =8,54 Hz, JH5_H7 o JH7-H8 = 2,75 Hz) 7,44 (td, 1H, H-ß o H-7, JH-F = JH5-HS O JH7-HS = 8,54 Hz, JH5-H7 7.30 (d, 2H, H-3' y H-5\ JH2'-H3- = H5--H6' = 8,24 Hz) 2,38 (s, 3H, CH3) IR (KBr) : v (crrf1) 1670 y 1665 (C=0) , Producto menos polar F: > 260°C Rf: 0,46 (diclorometano/heptano: 70/30) SM (APcl-) : m/z 323 (M-) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 8,20 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5-H6 o JH7-H8 = 8,54 Hz, JH-F 5,19 Hz) 7,97 (d, 2H, H-2' y H-6', JH2.-H3' = H5--H6- = 8,24 Hz) 7,88 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH-F = 8.85 Hz, JH5-H7 O JH6-H8 = 2,75 Hz) 7,42 (td, 1H, H-6 o H-7, JH-F = JH5-H6 O JH7-H8 = 8,54 Hz, JH5-H7 7.31 (d, 2H, H-3' y H-5' , JH2-H3' = H5'-H6' = 8,24 Hz) 2,39 (s, 3H, CH3) IR (KBr) : v (cm"1) 1675 y 1655 (C=0) Ejemplos 52 y 53 4 , 9-Dihidro- , 9-dioxo-5-f luoro-2- (2-furil) naf to- [2 ,3-d] tiazol 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-8-fluoro-2- (2-furil) na to- [2 , 3-d] tiazol Intermediarios de la síntesis 2 , 3-Dibromo-l , -dihidro-1 , -dioxo-5-fluorona taleno A una solución de 1, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-fluoro-naftaleno (N° CAS 62784-46-7) 2.45 g (71 mmoles) en cloroformo (60 ml) , se le añadió 7.34 ml (143 inmoles) de bromo. La solución se llevó a reflujo durante 12 horas y luego se dejó a temperatura ambiente. Después de una inyección de aire comprimido, la solución se concentró bajo presión reducida y el producto sólido beige obtenido se purificó en una columna flash (soporte: sílice; acondicionamiento: heptano; eluyente: CH2Cl2/heptano) para obtener 3.44 g de 2, 3-dibromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-fluoronaftaleno en forma de cristales beige. Rdt: 74 % F: 100°C Rf: 0,63 (diclorometano/heptano: 80/20) SM (I.E.): m/z 333, 335, 337 (M++l) RMN de 1H (CDC13) : d (ppm) - 8,01 (d, 1H, H-8, JH7-H8 = 7,94 Hz) 7,77 (m, 1H, H-7) 7,52 (m, 1H, H-6) IR (KBr) : v (crn-1) 1704 (C=0) 2-Amino-3-bromo-1 , 4-dihidro-l , 4-dioxo-5-fluoro-na aleno 2-Amino-3-bromo-1 ,4-dihidro-l , -dioxo-8-fluoro-na taleno En una solución de 2, 3-dibromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-fluoronaftaleno (33 mg; 0.098 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) , se inyectó amoniaco a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se hizo pasar aire comprimido a través de la solución durante 15 minutos para eliminar el exceso de amoniaco. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el producto sólido rojo obtenido se purificó sobre una placa de sílice (eluyente CH2Cl2/Heptano = 90/10) . Se obtuvieron 20.5 mg de un polvo rojo, mezcla de 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-fluoronaftaleno y de 2-amino-3-bromo-l, 4-di-hidro-l, 4-dioxo-8-fluoronaftaleno . Rdt: 77 % F: 208°C Rf: 0,44 (diclorometano) SM (APcl-) : m/z 269, 271 (M-) RMN de 1H (CDC13) : d (ppm) 7,98 (d, 1H, H-5 o H-8, JH5-H6 O JH7-H8 = 7,63 Hz) 7, 64 ( , 1H, H-6 o H-7) 7,31 (dd, 1H, H-6 o H-7, JH5-H- o JH7-H8 = JH-F = 8,55 Hz) 6,40-5,00 (sl, 2H, NH2) IR (KBr) : v (cm"1) 3466, 3355 (NH2) , 1778, 1633 (C=0) 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-5- luoro-2- (2-furil) na to- [2 , 3-d] tiazol 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-8-fluoro-2- (2-furil) nafto- [2 ,3-d] tiazol A 0.15 g (0.55 mmol; 1,0 eq) de una mezcla de 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-fluoronaftaleno y de 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-8-fluoro-naftaleno en 25 ml de agua, se le añadió 0.33 g (1.38 mmol; 2,5 eq) de sulfuro de sodio nonahidratado . La suspensión de color rojo se calentó durante 30 minutos a 80°C hasta la obtención de una solución azul oscuro. Se agregó entonces 0.1 ml (1.1 mmol; 2,0 eq) de 2-furaldehido . Después de 90 minutos de calentamiento a 80°C, la solución tostado oscuro obtenida se dejó descansar a temperatura ambiente. Se agregaron algunas gotas de ácido acético glacial y luego el precipitado marrón formado se filtró, se lavó tres veces con agua y se secó. La mezcla de productos obtenidos se purificó por cromatografía sobre un lecho preparativo (sílice 2 mm; eluyente: diclorometano/heptano/acetato de etilo, 80/10/10) , y luego los isómeros del compuesto obtenidos se separaron por cromatografía sobre lecho preparativo (sílice 2 mm; eluyente: diclorometano) para obtener 0.020 g de una mezcla de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-5- fluoro-2- (2-furil) nafto [2, 3-d] tiazol y de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-8-fluoro-2- (2-furil) nafto [2, 3-d] tiazol en forma de cristales anaranjado. Rdt: 12 % (informe de isómeros 47/53) Isómeros menos polares F: > 260°C Rf: 0,34 (diclorometano) SM (APcI+) : m/z 300 (M+H+) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 8,09 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5-H6 O JH7-H8 = 8,24 Hz, JH5-H7 O JH6-H8 = 1,22 Hz) 7,75 (td, 1H, H-ß o H-7, JH5-H6 o JH7-HS = JH6-H7 = 7,94 Hz, JH-F = 4,58 Hz) 7,65 (dd, 1H, H-5', JH3'-H5' = 0,92 Hz, JH4'-H5' = 1,84 Hz) 7,46 (ddd, 1H, H-6 o H-7, JH-F = 10,98 Hz, JH6- 7 = 8,24 Hz, 7,35 (d, 1H, H-3', JH3'-H4' = 3,67 Hz) 6,63 (dd, 1H, H-4', JH3--H4- = 3,67 Hz, JH4'-H5' = 1/84 Hz) IR (KBr) : v (c "1) 1680 y 1655 (C=0) . Isómeros más polares F: > 260°C Rf: 0,28 (diclorometano) SM (APcI+) : m/z 300 (M+H+) RMN de 1H (CD2C12) : d (ppm) 8,02 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5-Hß O JH7-H8 = 7,63 Hz, JH5-H7 O JHe- H8 = 1,22 Hz) 7,73 (td, 1H, H-6 o H-7, JH5-H6 O JH7-H8 = JH6-H7 = 8,24 Hz, JH-F = 4,58 Hz) 7,64 (dd, 1H, H-5', JH3'-H5' = 0,91 Hz, JH4.-H5- = 1,83 Hz) 7,46 (ddd, 1H, H-6 o H-7, JH-F = 11,29 Hz, JH5-H6 O JH7-H8 = 8,54 Hz, JH5-H7 O JH6-H8 = 1,22 Hz) 7,37 (d, 1H, H-31, JH3'-H4' = 3,66 Hz) 6,64 (dd, 1H, H-4', JH3'-H4' = 3,66 Hz, JH4--H5' = 1,83 Hz) IR (KBr) : v (cm"1) 1680 y 1655 (C=0) Ejemplos 54 y 55 6-Cloro- , 9-dihidro- , 9-dioxo-2- (2-furil) -nafto- [2 ,3-d] tiazol 7-Cl?ro-4,9-dihidro- ,9-dioxo-2- (2-furil) -nafto- [2, 3-d] tiazol A 435 mg (1.79 mmole) de una mezcla de 2-amino-3, 6-dicloro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxonaftaleno y de 2-amino- 3, 7-dicloro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxonaftaleno se le añadieron a temperatura ambiente y bajo argón 1.72 g (7.16 mmoles) de sulfuro de sodio nonahidratado en solución en 15 ml de soda cáustica pH 10.6. Después de 30 minutos a 60°C y bajo argón, se le añadió al medio de reacción totalmente azul 296 µl (3.58 mmoles) de 2-furaldehido. Después de 15 minutos de reflujo, la entrada de argón se suprimió y la mezcla de la reacción se diluyó con 250 ml de agua y extrajo 3 veces con 150 ml de dicloro-metano. La fase orgánica a continuación se lavó con 300 ml de agua y se evaporó a seco para obtener 450 mg de mezcla de 6-cloro-4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -nafto [2, 3-d] tiazol y de 7-cloro-4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -nafto [2, 3-d] tiazol en forma de cristales anaranjados. Los isómeros se separaron de la torta de sílice (sílice 40-60 m , diámetro 7 cm, altura 14 cm, eluyente: diclorometano/heptano, 90/10) y se obtuvieron 80 mg dProducto menos polar y 150 mg dProducto más polar. Producto menos polar Rdt: 40 % Ref: no descripto de 1920 a 1995 (vol. 123) F: > 260°C Rf: 0,42 (CH2Cl2/MeOH, 99/1) S.M. (APcl-) : m/z 315 y 317 (M-) RMN de XH (CDC13) : d (ppm) 8,28 (d 1H, H-5 o H-8, JH5-H-7 o JH6-H8 = 2,08 Hz) 8,17 (d, 1H, H-5 o H-8, JH7-H8 o JH5-H6 = 8,31 Hz) 7,75 (dd, 1H, H-6 o H-7, JH7-HS O JH5-H6 = 8,31 Hz, JH5-H7 O JH6-HS = 2,07 Hz) 7.65 (m, 1H, H-5' ) 7.46 (d, 1H, H-3', JH3'-H4' = 3,74 Hz) 6.66 (dd, 1H, H-4', JH3<-H4' = 3,74 Hz, JH3'-H5' = 1,66 Hz) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 146,81 (C-5' ) 134,72 (C-6 o C-7) 129,31, 128,53 (2C, C-5, C-8) 114,75 y 114,11 (2C, C-3', C-4' ) IR (KBr) : v (cm"1) 1675, 1665 (C=0) Prodfucto más polar Rdt: 26 % F: > 260°C Rf: 0,36 (CH2Cl2/MeOH, 99/1) S.M. (APcI+) : m/z 316 y 318 (MH+) RMN de 1H (CDC13) : d (ppm) 8,28 (d 1H, H-5 o H-8, J„7-HB o JH5-H6 = 8 Hz) 8,18 (d, 1H, H-5 o H-8, JH5-H7 O JH6-H8 = 1,84 Hz) 7,77 (d'd, 1H, H-6 o H-7, JH7-H8 O JH5-H6 = 8,04 Hz, JH5-H-7 O JHe-Hß = 1,84 Hz) 7.67 (ls, 1H, H-5' ) 7.47 (d, 1H, H-3', JH3'-H4' = 3,45 Hz) 6, 66 ( , 1H, H-4' ) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 178,50, 177,90 (2C, C-4, C-9) 148,5 (C-2') 146,8 (C-5' ) 141,8 (C-6 o C-7) 134,9 (C-6 o C-7) 131,8 (2C, C-4a, C-8a) 130,09, 127,64 (2C, C-5, C-8) 114,80 (C-3') 114,11 (C-4') IR (KBr) : v (cm-1) 1675, 1650 (C=0) Ejemplo 56 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2- (2-furil) -5-metoxinafto- [2 ,3-d] tiazol o 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2- (2-furil) -8-metoxina to- [2 ,3-d] tiazol En una atmósfera interte, a 3.64 g (12.9 mmoles) de una mezcla de 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-metoxinaftaleno y de 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-8-metoxinaftaleno se agregaron 140 ml de una solución acuosa que contiene 7.74 g (32.2 mmoles) de sulfato de sodio nonahidratado . La suspensión así obtenida se llevó a 82 °C hasta obtener una soluc-ión «azul tinta». Se agregaron entonces 2.1 ml (25.8 mmoles) de 2-furaldehido al medio de reacción. La mezcla se tornó progresivamente de color rojo ladrillo. Después de 1,25 hora, se agregaron 6.73 g (38.7 mmoles) de hidrosulfito de sodio a la mezcla de reacción, y apareció progresivamente un precipitado marrón. El precipitado se filtró en caliente por vidrio fritado y se lavó con agua. El producto bruto se recristalizó en DMF. Una segunda recristalización se realizó en el diclorometano. El filtrado, después de la evaporación bajo presión reducida, se purificó sobre la torta (soporte: sílice 6-35 µm; acondicionamiento: CH2Cl2/heptano, 80/20; eluyente: CH2Cl2/MeOH, 100/0 á 90/10) . El sólido obtenido se lavó con heptano, se decoloró con negro animal en dicloro-metano, luego se filtró en un microporo para obtener después de la evaporación bajo presión reducida 0.32 g de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -5-metoxinafto [2, 3-d] tiazol o de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -8-metoxinafto [2, 3-d] tiazol en forma de cristales anaranjados . Rdt: 8 % F: > 260°C Rf: 0,60 (CH2Cl2/MeOH, 98/2) S.M.(APcI+): m/z 312 (MH+) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 7 , 78 ( dd, 1H, H- 8 o H- 5 , J H7-H8 = 7 , 63 Hz , J H6-H8 = 1 , 22 Hz ) 7 , 65 ( t , 1H, H- 7 o H- 6 , JH7-H8 # J H6"H7 = 7 , 62 Hz ) 7,60 (dd, 1H, H-5', JH4'-H5' = 1,53 Hz, JH3'-H5' = 0,92 Hz) 7,33 (dd, 1H, H-6 o H-7 en el grupo metoxi, JH6~H7 = 8,24 Hz, JH6-H8 O JH5-H7 = 0,92 Hz) 7,31 (s, 1H, H-3') 6,59 (dd, 1H, H-4', JH3'-H4' = 3,67 Hz, JH4'-H5' = 1,83 Hz) 3,96 (s, 3H, OCH3) IR (KBr) : v (cm"1) 3112 (C-H); 1674 (C=0) ; 1655 (C = N) Ejemplo 57 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2- (2-furil) -5-hidroxinafto- [2 ,3-d] tiazol o 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2- (2-furil) -8-hidroxina to- [2 , 3-d] tiazol A una solución de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -5-metoxinafto [2, 3-d] tiazol o de 4, 9-dihidro-4, 9-di-oxo-2- (2-furil) -8-metoxinafto [2, 3-d] tiazol (230 mg, 0.73 mmole) en 20 ml de ácido acético se le gregaron 0.90 ml de ácido bromhídrico al 47 % (7.69 inmoles) . La mezcla de la reacción bajo agitación se mantuvo a reflujo durante 5 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el agua (30 ml) se agregó aledio de reacción. Esta solución se extrajo entonces en diclorometano. La fase orgánica se lavó en agua hasta lograr un pH neutro. Después de secar bajo cloruro de calcio, la fase orgánica se evaporó bajo presión xeducida. El producto bruto de la reacción se purificó en la torta (soporte: silice 6-35 µm; eluyente CH2C12) . El producto, disuelto en el diclorometano, se decoloró con negro animal. Después de un lavado con heptano, se obtuvieron 110 mg de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -5 (ou 8) -hidroxinafto [2, 3-d] tiazol en forma de polvo anaranjado. Rdt: 50 % F: 257°C Rf: 0,50 (CH2C12) S.M. (APcI+) : m/z 298 (M+H+) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 12,25 (s, 1H, OH) 7,77 (dd, 1H, H-8 o H-5, JH7-HS O JH5-Hß = 7,63 Hz, JH5-H7 = 1,22 Hz) 7,70 (dd, 1H, H-5', JH '-H5- = 1,84 Hz, JHS'-HS- = 0,92 Hz) 7.68 (t, 1H, H-7 o H-6 en b del grupo hidroxi , JH7~H8 O JH5_H6 = 7,63 Hz, JH6-H7 = 8,23 Hz) 7,41 (d, 1H, H-3', JH3--H4- = 3,67 Hz) 7,34 (dd, 1H, H-6 o H-7 en a del grupo hidroxi, JH6_H7 = 8,23 Hz, JH6-H8 O JH5-H7 = 1,22 Hz) 6.69 (dd, 1H, H-4', JH3'-H4' = 3,66 Hz, JH4--H5' = 1,83 Hz) RMN de 13C (CD2C12) : d (ppm) 183.72 (ÍC, C-4 o C-9) 177.73 (ÍC, C-9 o C-4) 164,31 (ÍC, C-5 o C-8) 163,45 (ÍC, C-2) 155,15 (ÍC, C-21) 148,41 (ÍC, C-3a) 146,68 (ÍC, C-5') 142,00 (ÍC, C-9a) 137,07 (ÍC, C-7 o C-6 en ß del grupo hidroxi) 133,76 (ÍC, C-8a o C-4a) 125.74 (ÍC, C-8 o C-5) 120, 32 ( ÍC, C-6 o C-7 en a del grupo hidroxi ) 115, 69 ( ÍC, C-4a o C-8a) 113.75 y 114,07 (2C, C-3* y C-4') IR (KBr) : v (cpf1) 3400 (OH) ; 3124 (C-H) ; 1644 (C=0) ; 1584 (C-C) Ejemplos 58 y 59 4 , 9-Dihidro- , 9-dioxo-2- (2-furil) -6-metoxinafto- [2 , 3-d] tiazol y 4 , 9-Dihidro- , 9-dioxo-2- (2-furil) -7-metoxinafto- [2 ,3-d] tiazol En una atmósfera inerte, se agregaron 2.00 g (7.1 mmoles) de una mezcla de 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-6-metoxinaftaleno y 3-amino-2-bromo-l, 4-dihidro-1, 4-dioxo-6-metoxinaftaleno 75 ml de una solución acuosa que contiene 4.25 g (17.7 moles) de sulfuro de sodio nonahidratado. La suspensión así obtenida se llevó a 80°C, la naftoquinona se disolvió progresivamente hasta dar una solución «azul tinta». Se agregó entonces 1.2 ml (14,2 mmoles) de 2-furaldehido al medio de reacción. La mezcla se tornó progresivamente rojo ladrillo. Después de un hora y media y enfriamiento a 50 °C, se agregaron 2.45 g (14.2 inmoles) de hidrosulfito de sodio a la mezcla de reacción, apareciendo un precipitado marrón. El precipitado se filtró en caliente sobre vidrio fritado y se lavó con agua hasta que el agua de lavado saliera incolora. Después de secar en una estufa al vacío, el producto bruto se purificó sobre una torta de gel de sílice (sílice 6-35 mm, eluyente CH2Cl2MeOH, 98/2), 1.15 g (3.7 inmoles) de la mezcla de 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -6-metoxi-nafto- [2, 3-d] tiazol y 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -7-metoxinafto [2, 3-d] tiazol. La separación de los isómeros se realizó por medio de tres cromatografías sucesivas bajo presión de la mezcla (sílice 6-35 µm, eluyente CH2Cl2/AcOEt, 99/1) . Después de la decoloración y recristalización en diclorometano de cada isómero se obtuvieron 0.210 g de cristales anaranjados dProducto más polar y 0.300 g de cristales anaranjados dProducto menos polar . Producto más polar Rdt: 9,5 % F: > 260°C 10Í Rf: 0,58 (CH2Cl2 AcOEt, 90/10) S.M. (I.E.) : m/z 311 (M+) R.M.N. de XH (CD2C12) : d (ppm) 8,22 (d, 1H, H-8 o H-5, JH5-H6 O JH7-H8 = 8,85 Hz) 7,69 (sl, 1H, H-5' ) 7,66 (d, 1H, H-5 o H-8 en a del grupo metoxi, JHs-H7 O JH6-HS = 2.74 Hz) 7,40 (d, 1H, H-3', JH3'-H4' = 3,66 Hz) 7,27 (dd, 1H, H-7 o H-6, JH5-H6 O JH7-HS = 8,55 Hz, JHS-H8 O JH5-H7 = 2,45 Hz) 6,68 (dd, 1H, H-4', JH3'-H4' = 3,66 Hz, JH4'-H5' = 1,83 Hz) 3,98 (s, 3H, CH30 en 6 o 7) I.R. (KBr) : v (cm"1) 1675 (C=O),1650 (C = N) , 1589 Producto menos polar Rdt: 13,5 % F: > 260°C Rf: 0, 68 (CH2Cl2/AcOEt, 90/10) S.M. (I.E.) : m/z 311 (M+) R.M.N. de XH (CD2Cl2 : d (ppm) 8,15 (d, 1H, H-8 o H-5, JH5-H6 O JH7-H8 = 8,55 Hz) 7,73 (d, 1H, H-5 o H-8 en a del grupo metoxi, JH5-H7 O JH6-HS = 2.75 Hz) 7,68 (d, 1H, H-5', JH4'-H5' = 1,83 Hz) 7,38 (d, 1H, H-3', JH3'-H4' = 3,67 Hz) 7,25 (dd, 1H, H-7 o H-6, JH5-H6 O JH7-H8 = 8,55 Hz, JH6-HS O JH5-H7 = 2,75 Hz) 6,68 (dd, 1H, H-4', JH3'-H4' = 3,66 Hz, JH4'-H5' = 1,83 Hz) 3,99 (s, 3H, CH30 en 6 o 7) I.R. (KBr) : v (crn-1) 1681 (C=0) , 1645 (C = N) , 1586 Ejemplos 60 y 61 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2-furil-6-metilna to [2 , 3-d] -tiazol y , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2-furil-7-metilna to [2 , 3-d] -tiazol Intermediarios de la síntesis: 2-Amino-3-cloro-l,4-dihidro-l , -dioxo-6-metil-naftaleno y 2-Amino-3-cloro-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-7-metil-naftaleno A una solución formado de 6.00 g (25 mmoles, 1,0 eq) de una mezcla de 2-cloro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-6-met.il-naftaleno (N° CAS 87 170-60-3) y de 2-cloro-l, 4-dihidro-l,4-dioxo-7-metilnaftaleno (N° CAS 87 170-61-4) y de 250 ml de ácido acético glacial, se le añadió en una sola vez, 2.60 g (40 mmoles, 1,6 eq) de nitruro de sodio en solución en 16 ml de agua destilada. El medio se calentó a 80°C durante 5 horas; el color pasó del amarillo al anaranjado.

Después del enfriamiento, el medio de reacción se evaporó a seco y el producto bruto obtenido se purificó sobre lecho de sílice (soporte: sílice 6-35 µm, d = 10 cm, h = 5 cm, depósito sólido, eluyente: Heptano/Acetato de etilo, 92/8) para obtener después de la evaporación de los solventes 0.44 g de una mezcla de 2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-6-metilnaftaleno y 2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-7-metilnaftaleno en forma de cristales rojos. Rdt: 8 % Rf: 0,38 (Heptano/Acetato de etilo, 70/30) SM (APcI+) : m/z 222/224 (MH+) RMN de XH (CDC13) : d (ppm) 7,99 y 7,95 (2d, 2H, protones en b deCH3, J = 7,93 Hz) 7,87 (s, 2H, protones en a de CH3) 7,56 y 7,48 (2d, 2H, protones en a de CH3) 2,49 y 2,47 (2s, 6H, 2 x CH3) 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2-furil-6-metilnafto [2 , 3-d] -tiazol y 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2-furil-7-metilnafto [2 , 3-d] -tiazol (Ejemplos 60 y 61) A una solución formada por 1.3 g (5.4 mmoles, 6,0 eq) de sulfuro de sodio nonahidratado y 3.2 ml de una solución de hidróxido de sodio previamente preparada a pH 10,7, se le añadió 0.2 g (0.9 mmol, 1,0 eq) de una mezcla de 2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-6-metilnaftaleno y de 2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-7-metil-naftaleno. Esta suspensión, calentada a 45°C produjo en 30 minutos una solución azulada. Se le añadió entonces 149 µl (1.8 mmol, 2,0 eq) de 2-furaldehido y, al cabo de 15 minutos 97 µl (1.7 mmol, 1,9 eq) de ácido acético glacial 55°C. El medio de reacción se tornó marrón y se extrajo 6 x 100 ml de diclorometano. Las fases acuosas se arguparon, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron a seco. El producto obtenido se purificó sobre lecho de sílice (soporte: sílice 6-35 µm, h = 15 cm, d = 5 cm, depósito sólido, eluyente: heptano/acetato de etilo, 90/10) para obtener después de la evaporación de los solventes 0.13 g de mezcla de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2-furil-6-metilnafto- [2, 3-d] -tiazol y 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2-furil-7-metilnafto- [2, 3-d] tiazol de los isómeros en forma de cristales anaranjado. Los isómeros a continuación se separaron en placas preparativas (Soporte: alúmina, eluyente: diclorometano/ heptano, 70/30) . Rdt: 48,8 % (mezcla de dos isómeros) Producto más polar Rf: 0,42 (diclorometano/heptano, 70/30, alúmina) SM (APcI+) : m/z 296 (M+H+) RMN de 1H (CD2C12) : d (ppm) 8,20 (d, 1H, H-5 o H-8 en b de CH3, JH5-H6 O JH7-HS = 7,93 Hz) 8,05 (m, 1H, H-5 o H-8 en a de CH3) 7,73 (dd, 1H, H-5', JH '-H5' = 1,83 Hz, JH3'-H5' = 0,61 Hz) 7,67 (d, 1H, H-6 o H-7, JH5-H6 O JH7-H8 = 7,94 Hz, en a de CH3) 7,44 (dd, 1H, H-3' , JH3'-H4' = 3,67 Hz, JH3'-H5< = 0,61 Hz) 6,72 (dd, 1H, H-4', JH3'-H4' = 3,66 Hz, JH4'-H5' = 1,83 Hz) 2,57 (s, 3H, CH3) RMN de 13C (CD2Cl2) : d (ppm) 146,41 (ÍC, C-5') 135,31 (ÍC, C-6 o C-7, en a de CH3) 127,99 (ÍC, C-5 o C-8) 127,55 (ÍC, C-5 o C-8) 113,70 (ÍC, C-3' ) 113,59 (1C, C-4') 21,94 (ÍC, CH3) Producto menos polar Rf: 0,50 (Diclorometano/heptano, 70/30, alúmina) SM (APcI+) : m/z 296 (M+H+) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 8,01 (m, 2H, H-5, H-8) 7,60 (dd, 1H, H-5', JH4'-H5' = 1,83 Hz, JH3'-H5' = 0, 61 Hz) 7,53 (d, 1H, H-6 o H-7, JH5-H6 O J 7-HS = 7,33 Hz, en a de CH3) 7,31 (dd, 1H, H-3', JH3'-H4< = 3, 66 Hz, JH3<-H5' = 0,61 Hz) 6,60 (dd, 1H, H-4', JH3'-H4' = 3,66 Hz, JH4'-H5' = 1,83 Hz) 2,46 (s, 3H, CH3) RMN de 13C (CD2C12) : d (ppm) 176,28 (2C, C=0) 145,99 (ÍC, C-5' ) 134, 64 (ÍC, C-6 o C-7, en a de CH3) 127,94 (ÍC, C-5 o C-8) 126, 83 (ÍC, C-5 o C-8) 113,24 (ÍC, C-3') 113,18 (ÍC, C-4') 21,74 (ÍC, CH3) Ejemplos 62 y 63 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-6-metil-2- enilnafto [2 ,3-d] tiazol y 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-7-metil-2-fenilna o [2 , 3-d] tiazol A una solución formada por 1.3 g (5.4 inmoles, 6,0 eq) de sulfuro de sodio nonahidratado y de 3.2 ml de una solución de hidróxido de sodio previamente preparada a pH 10,7, se le añadió 0.5 g (0.9 inmole, 1,0 eq) de una mezcla de 2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo 6-metil-nafta-leno y de 2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-7-metilnaftaleno. Esta solución, calentada a 45°C se tornó azul en 30 minutos. Se le añadió entonces al medio de reacción 184 µl (1.8 mmole, 2,0 eq) de benzaldehido. La mezcla, calentada a 55°C se tornó verde en 30 minutos. Después del agregado de 291 µl (5.0 mmoles, 5,5 eq) de ácido acético glacial, se formó un precipitado marrón que se filtró sobre vidrio fritado y luego se lavó con diclorometano. El producto bruto obtenido se purificó sobre un lecho de sílice (soporte: sílice 6-35 µm, d = 5 cm, h = 5 cm, depósito sólido, eluyente: Heptano/Acetato de etilo, 90/10) para obtener después evaporación de los solventes 90 mg de mezcla de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-6-metil- 2-fenil-nafto [2, 3-d] -tiazol y 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-7-metil-2-fenil-nafto [2, 3-d] tiazol en forma de cristales amarillos. Los isómeros se separaron sobre placas preparativas (eluyente: diclorometano/heptano, 70/30). Rdt: 33 % (mezcla de dos isómeros) Producro más polar Rf: 0,50 (Diclorometano/Heptano, 70/30, alúmina) SM (APcI+) : m/z 306 (MH+) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 8,10 (d, 1H, H-5 o H-8, JH5-H6 O JH7-H8 = 7,63 Hz) 8,03 (m, 2H, H-2' y H-6' ) 7,93 (bs, 1H, H-5 o H-8, en a de CH3) 7,55 (d, 1H, H-6 o H-7, JH5-HS O JH7-H8 = 7,93 Hz) 7,46 (m, 3H, H-3' , H-4', H5' ) 2,45 (s, 3H, CH3) RMN de 13C (CD2C12) : d (ppm) 135,36 (ÍC, C-6 o C-7) 132,60 (ÍC, C-4' ) 129,65 (2C, C-2', C-6' ) 128,01 (ÍC, C-5 o C-8) 127,90 (2C, C-3', C-5' ) 127,55 (ÍC, C-5 o C-8) 21,93 (ÍC, CH3) Producto menos polar R : 0, 62 (Diclorometano/Heptano, 70/30, alúmina) SM (APcI+) : m/z 306 (M+H+) RMN de 1H (CD2C12) : d (ppm) 8,09 a 8,00 (m, 4H, H-5, H-8, H-2', H-6' ) 7,53 (d, 1H, H-6 o H-7, JH5-H6 O JH7-H8 = 7,93 Hz) 7,46 (m, 3H, H-3' , H-4', H-5' ) 2,46 (s, 3H, CH3) RMN de 13C (CD2C12) : d (ppm) 134,98 (ÍC, C-6 o C-7) 132,59 (ÍC, C-4') 129,66 (2C, C-2', C-6') 128,36 (ÍC, C-5 o C-8) 127,90 (2C, C-3', C-5') 127,25 (ÍC, C-5 o C-8) 22,0 (ÍC, CH3) Ejemplos 64 y 65 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2-f ril-5-metilnafto [2 , 3-d] -tiazol y 4 , 9-Dihidro- , 9-dioxo-2-furil-8-metilna to [2 , 3-d] -tiazol Intermediarios de la síntesis 2 ,3-Dibromo-l ,4-dihidro-l ,4-dioxo-5-metilna taleno A 14.5 g (84 mmoles, 1' eq) de 1, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-metilnaftaleno, se le añadieron 200 ml de tetracloruro de carbono y luego 17.2 ml (337 mmoles, 4 eq) de bromoi . La solución se tornó roja, se le añadió entonces 22.94 g (168 mmoles, 2 eq) de acetato de sodio. Después de 96 horas a reflujo, el medio de reacción se filtró, se lavó con tétracloruro de carbono y se evaporó a seco. El producto se purificó sobre la torta (f = 6,5 cm, altura = 5 cm, depósito = sólido, soporte = sílice, eluyente CH2C12) ; obteniendo después la evaporación a seco una pasta marrón anaranjado. Con una primera cristalización con diclorometano se obtuvieron 8.25 g de 2, 3-dibromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-metilnaftaleno en forma de cristales amarillos; y una segunda recristalización con de acetonitrilo produjo 11.90 g de 2, 3-dibromo-l, 4-dihidro-1, 4-dioxo-5-metilnaftaleno en forma de cristales amarillos. Rdt: 72 % Rf: 0,70 (acetato de etilo/heptano, 50/50) SM (APcl-) : m/z 328, 330, 332 (M-) RMN de XH (CDC13) : d (ppm) 8,11 (dd, 1H, H-8, JH7-H8 = 7,02 Hz, JH6-H8 = 1,53 Hz) 7,63 (m, 2H, H-6, H-7) 2,76 (s, 3H, CH3) IR (KBr) : v (cm"1) 1670 (C=0) ; 1570 (C = C) 2-amino-3-bromo-l ,4-dihidro-l , -dioxo-5-metil-naftaleno 2-amino-3-bromo-l ,4-dihidro-l , 4-dioxo-8-metil-naftaleno A 8 g ( 24 inmoles , 1 eq) de 2 , 3-dibromo-l , 4-dihidro-1 , 4-dioxonaf taleno, se le añadió 200 ml de ácido acético glacial (3.5 mmoles, 6,85 eq) luego 2.52 g (38 mmoles) de nitruro de sodio en solución en 17.5 ml de agua. Después de 12 h a 70°C, la solución se tornó roja. El medio de reacción se enfrió y evaporó a seco. El producto se purificó en una torta (f = 5 cm, h = 5 cm, depósito = sólido, soporte = sílice, eluyente = gradiente de concentración de acetato de etilo/heptano 10/90 luego 20/80) . Se obtuvieron 525 mg de mezcla de 2-amino-3-bromo-1, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-metilnaftaleno y de 2-amino-3-bromo-1, 4-di-hidro-l, 4-dioxo-8-metilnaftaleno en forma de cristales rojo-anaranjado. Rdt: 8 % Rf: 0,58 (Acetato de etilo/heptano, 50/50) SM (APcl-): m/z 264 266 (M-) RMN de 1H (CDCl3) : d (ppm) 8,12 (d, 1H, H-5 o H-8, JH7-H8 O JH5-H6 = 7,32 Hz) 7,58 (t, 1H, H-6 o H-7, JH5-H6 O JH7-HS = 7, 63 Hz) 7,44 (d, 1H, H-6 o H-7, JH5-HS O JH7-H8 = 7,63 Hz) 2,74 (s, 3H, CH3) , 9-Dihidro- , 9-dioxo-2-furil-5-metilnafto [2 ,3-d] -tiazol y 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2-furil-8-metilna to [2 ,3-d] -tiazol A una solución formada por 1.35 g (5.63 mmoles) de sulfuro de sodio nonahidratado y de 3.38 ml (1,8.10"1 mol) de una solución de hidróxido de sodio previamente preparada a pH = 9, se le añadió 0.25 g (0.93 mmol) de una mezcla de 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-metil-naftaleno y de 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-8-metilnaftaleno. Cada suspensión se calentó a 45°C y se tornó azul a partir de los 40 minutos. Se le añadió entonces 156 ml (1.87 mmol) de 2-furaldehido y luego de 15 minutos, 102 µl (1.78 mmole) de ácido acético glacial a 55°C. El medio de reacción se tornó marrón luego se extrajo con 2 x 100 ml de diclorometano, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y evaporó a seco, produciéndose una torta de alúmina (eluyente: gradiente de concentración: entre 50/50 y 70/30 en diclorometano/heptano . Se obtuvieron entonces 51 mg (18 %)_ de una mezcla de 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-2-furil-5-metilnafto [2, 3-d] tiazol y 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-2-furil-8-metilnafto [2, 3-d] -tiazol . La separación de los isómeros en una placa preparativa (soporte: alúmina, eluyente: diclorometano/heptano) produjo un producto más polar y un producto menos polar Producto menos polar Rf: 0,61 (diclorometano/heptano, 70/30, alúmina) SM (APcI+) : m/z 296 (M+H+) RMN de 1H (CD2C12) : d (ppm) 8 , 07 (d, 1H, H-5 o H- 8 en g de CH3, JH5-H6 O JH7-HS = 9 , 55 Hz ) 7 , 58 (m, 3H, H- 6 y H-7 en a y b de CH3 y H- 5 ' ) 7,32 (d, 1H, H-3', JH3'-H4' = 3,32 Hz) 6,60 (dd, 1H, H-4', JH3'-H4' = 3,1 Hz, JH4'-H5< = 1/2 Hz) 2,77 (s, 3H, CH3) RMN de 13C (CD2C12) : d (ppm) 145,24 (1C, C-5') 137,82-132,24 (2C, C-6 y C-7) 124, 90 (ÍC, C-5 o C-8) 112,54 y 112,44 (2C, C-3' y C-4') Producto más polar Rf: 0,53 (diclorometano/heptano, 70/30, alúmina) SM (APcI+) : m/z 296 (M+H+) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 8,07 (d, 1H, H-5 o H-8, JH5-H6 O JH7-H8 = 4,98 Hz, JH5-H7 O JH6-HS = 1,5 Hz) 7,60 (m, 3H, H-6 y H-7 en a y b de CH3 y H-5' ) 7,32 (d, 1H, H-3', JH3'-H4' = 3,73 Hz) 6,45 (dd, 1H, H-4', JH '-H4' = 3,32 Hz, JH '-H5' = 1, 66 Hz) 2,77 (s, 3H, CH3) RMN de 13C (CD2C12) : d (ppm) 189,69 y 184,57 (2C, C-4 y C-9) 145,38 (ÍC, C-5' ) 129,29 (ÍC, C-6 o C-7 en b de CH3) 126,04-132,24 (ÍC, C-6 o C-7 en a de CH3) 123,45 (ÍC, C-5 o C-8 en d de CH3) 113,67 y 113,57 (2C, C-3' y C-4') 23,39 (ÍC, CH3) Ejemplos 66 y 67 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-5-metil-2-fenil??afto [2 ,3-d] tiazol y 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-8-metil-2-fenilnafto [2 , 3-d] tiazol A una solución formada por 1.35 g (5.63 mmoles, 6 eq) de sulfuro de sodio nonahidratado y 3.38 ml (890 mmoles, 193 eq) de una solución de hidróxido de sodio previamente preparada a pH = 9, se le añadió 0.25 g (0,93 mmole) de mezcla de 2-amino-3-bromo-1, 4-dihidro-l, 4-dioxo-6-metilnaftaleno y de 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-7-metiInaftaleno . Esta suspensión fue calentada a 45°C y se tornó azul a partir de los 30 minutos. Se le añadieron 191 ml (1.87 mmole, 2 eq) de benzaldehido y después de 15 min 102 ml (1.78 mmole) de ácido acético glacial a 55 °C. El medio de reacción se tornó marrón y luego se extrajo 3 veces con 100 ml de diclorometano, se lavó hasta la neutralidad y se secó sobre sulfato de magnesio para obtener 38 mg (13 %) de producto bruto. Después de la separación de los isómeros en una placa preparativa (soporte alúmina, eluyente diclorometano/heptano 70/30) se obtuvieron dos productos el 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-5-metil-2-fenilnafto [2, 3-d] -tiazol y el 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-8-metil-2-fenil-nafto [2, 3-d] tiazol .

Producto menos polar Rf: 0,58 (diclorometano/heptano, 70/30, alúmina) SM (IE) : m/z 305 (M+) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 8,07 ( , 3H, H-2', H-6' , H-5 o H-8) 7,61 (m, 2H, H-6, H-7) 7,49 (m, 2H, H-3' , H-5' ) 7,30 (m, 1H, H-4') 2.76 (s, 3H, CH3) Producto más polar Rf: 0,51 (diclorometano/heptano, 70/30, alúmina) SM (IE) : m/z 305 (M+) RMN de ^ (CD2C12) : d (ppm) 8,07 (m, 3H, H-2', H-6' , H-5 o H-8 en g de CH3) 7,60 (m, 2H, H-6, H-7) 7,49 (m, 2H, H-3' , H-5' ) 7,30 (m, 1H, H-4') 2.77 (s, 3H, CH3) Ejemplo a , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2-metil-lH-naft [2 ,3-d] -imidazol Re erencia : C.A. j57 97905t Rdt: 76 % F: > 260°C Rf: 0,44 (CH2Cl /Metanol, 97/3) SM (I.E.) : m/z 212 (M+ . ) RMN de !H (DMSO d6) : d (ppm) 13,74 (s, 1H, NH) 8,05 (dd, 2H, H— 5, H-8, JHS-H6 = JH7-HS = 8,85 Hz; JHS-H7 = JH6-HS = 1,73 Hz) 7,82 (m, 2H, H-6, H-7) 2,45 (s, 3H, CH3) RMN de 13C (DMSO d6) : d (ppm) 178,15; 176,53 (2C, C-4, C-9) 153,80 (ÍC, C-2) 137,14 (ÍC, C-3a) 133,98, 133,99 (2C, C-6, C-7) 133,27, 133,10, 132,84 (3C, C-8a, C-9a, C-4a) 126,82 (2C, C-5, C-8) 14,01 (1C, CH3) IR (KBr) : v (cm"1) de 3134 á 2897 (NH) ; 1678, 1672 (C=0) Ejemplo b 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2-metil-l-f enil-lH-na t- [2 ,3-d] imidazol Referencia: C.A. _67 97905t Rdt: 72 % F: 242°C Rf: 0,43 (CH Cl2/Metanol, 99/1) SM (I.E.) : m/z 288 (M+ . ) RMN de 1H (DMSO, d6) : d (ppm) 8,23 (d, 1H, H-5 o H-8, JH5-H6 o JH7-HS = 6,71 Hz) 7,90 (d, 1H, H-5 o H-8, JH-5-H6 O JH7-H8 = 6,71 Hz) 7,68 (m, 3H, H-3', H-4 ' , H-5') 7,60 (m, 2H, H-6, H-7) 7,37 (m, 2H, H-2 ' , H-6*) 2,40 (s, 3H, CH3) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 179,13, 175,03 (2C, C-4, C-9) 153,66 (ÍC, C-2) 143,14 (1C, C-l') 135,11 (ÍC, C-3a) 133,68, 133,51 (2C, C-6, C-7) 133,15, 133,01, 132,63 (3C, C-8a, C-9a, C-4a) 129,95, 129,69 (3C, C-3', C-4', C-5') 126,93, 126,76, 126,43 (4C, C-2', C-6', C-5, C-8) 13,77 (ÍC, CH3) IR (KBr) : v (cm"1) 1674, 1663 (C=0) E j emplo c Sulfato de 4 , 9-Dihidro- , 9-dioxo-2-metil-l-fenil-lH-naft [2 , 3-d] imidazol Referencia: C.A. j58 8764b Rdt: 47 % F: > 260°C Rf: 0,53 (CH2Cl2/Metanol, 97,5/2,5) RMN de 1H (DMSO, d6) : d (ppm) 8,11 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5-H6 o JH7-HS = 8,85 Hz; JH5-H7 O JHS- H8 = 1,73 Hz) 8,00 (dd, 1H, H-5 o H-8, JH5-H6 O JH7-HS = 8,85 Hz; JHs-H7 O JHe-HS = 1,73 Hz) 7,94 (m, 2H, H-6, H-7) 7,82 (m, 2H, H-2 ' , H-6') 7,51 (m, 3H, H-3', H-4 ' , H-5*) 5,54 (s, 1H, NH+) 2,30 (s, 3H, CH3) IR (KBr) : V (cpf1) 3414 a 2400 (banda ancha NH+) ; 1736, 1681 (C=0) Ejemplo d 4 , 9-Dihidro- , 9-dioxo-l ,2-dimetil-lH-naft [2 , 3-d] -imidazol Referencia: C.A. 66 104957w Rdt: 70 % F: > 253°C Rf: 0,49 (CH2Cl2/Metanol, 98/2) SM (I.E.) : m/z 226 (M+ . ) RMN de !H (CDCI3) : d (ppm) 8,21, 8,09 (2m, 2H, H-5, H-8) 7,70 (m, 2H, H-6, H-7) 4,01 (s, 3H, CH3) 2,56 (s, 3H, CH3) RMN de 13C (CDCI3) : d (ppm) 179,22, 178,44 (2C, C-4, C-9) 154,46 (ÍC, C-2) 134,18, 134,11 (2C, C-6, C-7) 133,37, 133,17 (2C, C-4a, C-8a) 127,37, 126,75 (2C, C-5, C-8) 32,74 (ÍC, CH3) 13,64 (ÍC, CH3) IR (KBr) : v (cm"1) 1674 (C=0) Ejemplo e 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2-fenil-lH-naft [2 , 3-d] -imidazol Referencia: C.A. 68 8764b Rdt: 34 % F: > 260°C Rf: 0,51 (CH2Cl2/Acetato de etilo, 90/10) SM (I.E.) : m/z 274 (M+ . ) RMN de 1-H (DMSO dg) : d (ppm) 14,40 (s, 1H, NH) 8,26 (m, 2H, H-5, H-8) 8,12 (m, 2H, H-2 ' , H-6') 7,87 (m, 2H, H-6, H-7) 7,54 (m, 3H, H-3', H-4 ' , H-5') RMN 13C (DMSO dg) : d (ppm) 179,13, 175,03 (2C, C-4, C-9) 152,60 (ÍC, C-2) 133,89 (2C, C-6, C-7) 132,60 (2C, C-9a, C-3a) 130,00 (2C, C-4a, C-8a) 129,03 (3C, C-3', C-4', C-5') 126,82, 126,32 (4C, C-5, C-8, C-2', C-6') IR (KBr) : V (cm"1) 3232 (NH) ; 1681, 1664 (C=0) Ejemplo f 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2-fenil-naft [2 ,3-d] oxazol Referencia: C.A. 8_7 53134z Rdt: 75 % F: > 260°C Rf: 0,60 (CH2Cl2/Heptano, 80/20) SM (I.E.) : m/z 275 (M+ . ) RMN de 1H (CDCI3) : d (ppm) 8,33 (d, 2H, H-2', H-6', JH2--H3. = HS'-HS- = 6,71 Hz) 8,27 (m, 2H, H-5, H-8) 7,82 (m, 2H, H-6, H-7) 7,58 (m, 3H, H-31, H-4', H-5') RMN de 13C (CDCI3) : d (ppm) 178,50, 173,05 (2C, C-4, C-9) 167,76 (ÍC, C-2) 134,52, 132,99 (2C, C-6, C-7) 129,21 (3C, C-3', C-4', C-5') 128,33 (2C, C-2', C-6') 127,50, 127,04 (2C, C-5, C-8) IR (KBr) : v (cpf1) 1693, 1678 (C=0) Ejemplo g , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2- (4-metil enil) -na t [2 , 3-d] oxazol Referencia: C.A. 8_7 53134z Rdt: 44 % F: > 260°C Rf: 0,50 (CH2Cl2) SM (I.E.) : m/z 289 (M+ . ) RMN de 1H (CDCI3) : d (ppm) 8,27 (m, 2H, H-5, H-8) - 12Í 8,23 (d, 2H, H-2\ H-6\ JH2.-H3' = H5'-H6> = 8,24 Hz) 7,81 (m, 2H, H-6, H-7) 7,38 (m, 2H, H-3', H-5') 2,46 (s, 3H, CH3) RMN de 13C (CDCI3) : d (ppm) 178,77, 173,80 (2C, C-4, C-9) 165,51 (ÍC, C-2) 143,95 (ÍC, C-3a) 135,80 (ÍC, C-4') 134,29, 132,12 (3C, C-1', C-6, C-7) 131,70, 131,38 (2C, C-4a, C-8a) 129,93, 128,28 (4C, C-2', C-3', C-5', C-6') 127,44, 126,99 (2C, C-5, C-8) 122,41 (ÍC, C-1') 21,81 (ÍC, CH3) IR (KBr) : v (crn-1) 1668, 1678 (C=0) Ejemplo h 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2-metil-naf to [2 , 3-d] tiazol Referencia: C.A. 120 270267 z Rdt: 11 % F: > 260°C Rf: 0,41 (CH2Cl2/Metanol, 99/1) SM (I.E.) : m/z 229 (M+ . ) RMN de XH (CDCI3) : d (ppm) 8,33, 8,21 (2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6 = JH7-HS = 8,85 Hz. 7,80 (m, 2H, H-6, H-7) 2,91 (s, 3H, CH3) RMN de 13C (CDCI3) : d (ppm) 177,95, 176,95 (2C, C-4, C-9) 173,86 (ÍC, C-2) 153,10 (ÍC, C-3a) 142,14 (ÍC, C-9a) 133,90, 133,51 (2C, C-6, C-7) 132,06, 131,72 (2C, C-4a, C-8a) 127,29, 126,47 (2C, C-5, C-8) 19,83 (ÍC, CH3) IR (KBr) : v (cm"1) 1677, 1655 (C=0) Ejemplo i 2-Amino- , 9-dihidro- , 9-dioxo-naf to [2 ,3-d] tiazol Referencia: C.A. 120 270267 z Rdt: 96 % F: > 260°C Rf: 0,24 (CH2Cl2/Metanol, 96/4) SM (I.E.): m/z 230 (MH+ . ) RMN de (DMSO dg) : d (ppm) 8,56 (s, 2H, NH2) 8,03 (m, 2H, H-5, H-8) 7,83 (m, 2H, H-6, H-7) RMN de 13C (DMSO dg) : d (ppm) 178,04, 177,31 (2C, C-4, C-9) 173,45 (ÍC, C-2) 154,61 (ÍC, C-3a) 145,95 (ÍC, C-9a) 134,34, 134,03 (2C, C-6, C-7) 133,18, 132,24 (2C, C-4a, C-8a) 126,99, 125,97 (2C, C-5, C-8) IR (KBr) : v (cm"1) 3460, 3420 (NH2), 1690, 1660 (C=0) Ejemplo j 4 , 9-Dihidro- , 9-dioxo-2-fenil-naf to [2 , 3-d] tiazol Referencia: C.A. 67 11450f Rdt: 68 % F: 249°C Rf: 0,45 (CH2C12) SM (I.E.) : m/z 291 (M+ . ) RMN de XH (CDCl 3) : d (ppm) 8,30, 8,21 (2dd, 2H, H-5, H-8, JHS-H6 = JH7-HS = 8,85 Hz, JH6-HS = JHS-H7 = 1.73 Hz) 8,14 (m, 2H, H-2 ' , H-6') 7,83 (m, 2H, H-6, H-7) 7,56 (m, 3H, H-3', H-4', H-5') RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 178,45, 172,67 (2C, C-4, C-9) 134,82, 134,44 (2C, C-6, C-7) 133,50, 133,24, 132,74, 132,01 (4C, C-9a, C-1', C-4a, C-8a) 129,75, 128,01 (5C, C-2', C-3', C-4', C-5', C-6') 127,94, 127,18 (2C, C-5, C-8) IR (KBr) : v (cm"1) 1675, 1660 (C=0) Ejemplo k 4,9-Dihidro-4,9-dioxo-2- (2-piridil) -nafto [2 ,3-d] -tiazol Referencia: C.A. 109 130788t Rdt: 75 % F: > 260°C Rf: 0,60 (CH2Cl2/Metanol, 97/3) SM (I.E.) : m/z 292 (M+ . ) RMN de 1H (CDCI3) : d (ppm) 8,69 (d, 1H, H-6', JH5'-H6' = 5,50 Hz) 8,47 (d, 1H, H-3', JH3'-H4' = 5,50 Hz) 8,36, 8,26 (2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-HS = JH7-HS = 8,85 Hz, JH5-H7 = JH6-H8 = 1,73 Hz) 7,82 (m, 3H, H-4', H-6, H-7) 7,46 (m, 1H, H-5') RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 178,17, 177,43 (2C, C-4, C-9) 158,76 (ÍC, Cquat) 151,11 (ÍC, C-6') 147,86 (ÍC, C-4') 134,77, 134,31 (2C, C-6, C-7) 133,50, 132,74 (2C, C-4a, C-8a) 128,04, 127,16 (2C, C-5, C-8) 121,15 (ÍC, C-3') 118,45 (ÍC, C-5') IR (KBr) : v (cm"1) 1688, 1667 (C=0) Ejemplo 1 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2- (4-piridil) -nafto [2 ,3-d] -tiazol Referencia: C.A. 109 130788t Rdt: 75 % F: > 260°C Rf: 0,30 (CH2Cl2/Metanol, 97/3) SM (I.E.) : m/z 292 (M+ . ) RMN de XH (CDCI3) : d (ppm) 8,84 (d, 2H, H-2', H-6', JH2--H3' = JHS.-HS' = 5,50 Hz) 8,39, 8,26 (dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6 = JH7-H8 = 8,85 Hz, JH6-H8 7,99 (d, 2H, H-3', H-5', JH2'-H3- = JH5'-H6- = 5,50 Hz) 7.84 (m, 2H, H-6, H-7) RMN de 13C (CDC13) : d (ppm) 178,17, 172,50 (2C, C-4, C-9) 151,11 (2C, C-2', C-6') 134,77, 134,31 (2C, C-6, C-7) 133,50, 132,74, 132,01 (4C, C-9a, C-4', C-4a, C-8a) 128,04, 127,16 (2C, C-5, C-8) 121,04 (2C, C-3', C-5') IR (KBr) : v (cm"1) 1688, 1667 (C-O) Ejemplo m 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2-pyrrolil-nafto [2 , 3-d] -tiazol Referencia: C.A. 109 130788t Rdt: 17 % F: 208°C (dec) Rf: 0,44 (CH2Cl2/Etanol, 99/1) SM (I.E.): m/z 280 (M+.) RMN de XH (CD2C12) : d (ppm) 9.85 (ls, 1H, NH) 8,21, 8,17 (2dd, 2H, H-5, H-8, JHS-H6 = JH7-HS = 8,85 Hz, JH5-H7 = JH6-HS = 1,73 Hz) 7,79 (m, 2H, H-6, H-7) 7,07 ( , 1H, H-5' ) 6,96 ( , 1H, H-3' ) 6,35 (m, 1H, H-4' ) IR (KBr) : v (cm"1) 3286 (NH) ; 1676, 1647 (C=0) Ejemplo n 4 , 9-Dihidro-4 , 9-dioxo-2- (2-furil) -nafto [2 , 3-d] -tiazol Referencia: C.A. 67 11450f Rdt: 48 % F: > 260°C Rf: 0,55 (CH2Cl2/Metanol, 99,5/0,5) SM (I.E.) : m/z 281 (MH+ . ) RMN de H (CDC13) : d (ppm) 8,37 (dd, 1H, H-5 o H-8, JHS-H6 O JH7-HS = 8,85 Hz, JHS-H70 JH6-HS = 1,73 Hz) 8,23 (m, 1H, H-5 o H-8) 7,81 (m, 2H, H-6, H-7) 7,65 (d, 1H, H-5', JH4'-H5' = 1,97 Hz) 7,46 (d, 1H, H-3', JH3<-H4' = 3,94 Hz) 6,65 (dd, 1H, H-4 ' , JH3'-H4' = 3,94 Hz, JH '-H5' = 1,97 Hz) RMN de 13C (CDCI3) : d (ppm) 178,25, 177,90 (2C, C-4, C-9) 163,94 (ÍC, C-2) 155,25 (ÍC, C-2') 148,00 (ÍC, C-3a) 145,93 (ÍC, C-5') 140,62 (1C, C-9a) 134,34, 134,09 (2C, C-6, C-7) 133,13, 132,68 (2C, C-4a, C-8a. 127,83, 126,91 (2C, C-5, C-8) 113,80 (ÍC, C-3') 113,34 (ÍC, C-4') IR (KBr) : v (cm"1) 1683, 1658 (C=0) Propiedades farmacológicas : El estudio de los compuestos de la presente invención y de sus sales eventuales ha demostrado que poseen diversas propiedades farmacológicas. Así, la mayoría de los compuestos son selectivamente venotónicos , no afectando el sistema arterial, excepto a concentraciones ampliamente superiores a las presentes en las venas, exceptuando algunas arterias, en particular las cerebrales (carótidas, basilares....). Los compuestos no manifiestan ninguna afinidad - a lo sumo una pequeña afinidad - con la gran mayoría de los receptores conocidos. Además, aumentan la resistencia capilar, diminuyen la hiperper eabilidad vascular inducida por ciertos agentes inflamatorios. Estas propiedades son puestas en evidencia en los mamíferos tales como los hámsters, ratas, cobayos y conejos, en condiciones in vi tro (vasos o redes vasculares aisladas) e in vivo . Para los estudios in vi tro, los compuestos son solubilizados en solución acuosa pura o que contiene DMSO (di etilsulfóxido) . Para los estudios in vivo, los compuestos son administrados por vía endovenosa o intraperitoneal en forma de solución acuosa que puede contener o no DMSO, o por vía oral en suspensión en carboximetilcelulosa al 1 %, administrados con la ayuda de una alimentación por sonda en un volumen de 10 ml/kg. Modelos de estudios farmacológicos Efectos contráctiles Los efectos contráctiles son medidos in vi tro en condiciones estáticas en los anillos vasculares en la capacitancia o resistencia de las venas safenas, femorales, yugulares, mesentéricas, cavas... y en las arterias femorales, carótidas, basilares, mesentéricas, aorta torácica o abdominal... de rata (Wistar, 200 a 250 g) , conejo (New Zealand, 2 a 2,5 kg) , cobayo (Dunkin Hartley 250 a 300 g) . Los anillos son ubicados en cámara de órgano aislado (25 ml para los vasos de capacidad y 2.5 ml para los vasos de resistencia según Mulvany) , mantenidos en condiciones isométricas por dos hilos rígidos insertados en el interior del vaso, evitando dañar el endotelio. Los vasos son bañados por una solución de Krebs modificada (en mM: NaCl = 118; KCl = 4,6; CaCl = 2,5; MgS0 = 1,2; KH2P0 = 1,17; NaHC03 = 25; glucosa = 11) , aireada para mantener la mezcla gasificada con 95 % 0 y 5 % C02, a pH = 7,4 y manteniendo la temperatura a 37 °C. Los anillos son llevados a su punto óptimo de la relación tensión-longitud. Las tensiones desarrolladas generan una señal eléctrica por intermedio de un captador de fuerza (puente de Wheastone) . Esta señal es amplificada antes de ser visualizada en el registrador Kipp & Zonen, o digitalizada para ser tratada por la computadora (IOS, EMKA) . Los estudios farmacológicos se realizan después de algunos estímulos contráctiles preliminares estandarizados por medio de una solución despolarizante (hiperpotásica obtenida remplazando el NaCl con KCl en cantidades equimolares) , enjuagues y períodos de equilibrado en solución fisiológica pura. La presencia de endotelio es verificada por la relajación inducida por concentraciones crecientes de acetilcolina después de la estabilización de una precontracción vascular. Las fuerzas de contracción desarrolladas por los anillos vasculares en respuesta a los diferentes compuestos son estudiados en vasos en reposo o bien estimulados eléctricamente (5-8 Hz) , por una solución "fisiológica" despolarizante hiperpotásica (KCl: 20, 40 mM) , por la noradrenalina (concentraciones crecientes) , la serotonina (concentraciones crecientes) ... Las contracciones son expresadas en mg fuerza o en porcentaje de la contracción máxima en la despolarización por una solución "fisiológica" hiperpotásica. Los efectos contráctiles también son medidos in vi tro en condiciones dinámicas de flujo, por la presión desarrollada por las redes vasculares perfundidas a caudal constante. A nivel mesentérico, la venoselectividad se estudia sobre el modelo de doble perfusión simultánea y separada de las redes arteriales y venosas, modelo desarrollado por T. WARNER (British J. Pharmacol. 1990, 99, 427-433) . La separación de las dos redes se realiza cortando los vasos y los tejidos a lo largo del borde intestinal. Las redes son perfundidas a 2 ml.min-1 por una solución de Krebs (37,5°C) aireada a 95 % 0 y 5 % C02. In vivo, las presiones arteriales y venosas son medidas en el animal anestesiado, en condiciones básales y después del paro circulatorio provocado por el hinchamiento de un catéter en forma de globo introducido en la aurícula derecha. Luego del paro cardíaco, el tono de la vena (presión media circulatoria de relleno a volumen sanguíneo constante) se calcula a partir de las presiones venosas y arteriales medidas en equilibrio y corregidas en función de las diferencias relativas de llenado entre estas dos redes (SAMAR COLEMAN, ñm. J. Physiol. 1978, 234:H94-100; Y7?MAM0T0 et al., Am. J. Physiol. 1980, 238 ¡H823-828) . En el animal despierto, las presiones arteriales son medidas según el proceso clásico derivado de Riva Rocci, por análisis de la onda acústica transmitida a nivel arterial y transformada por un transductor piezocerámico ubicado en la cola de la rata, siguiendo a una envoltura inflada automáticamente por un generador de presión. A nivel microcirculatorio, las variaciones de sección de las venillas y arteriolas se estudian in vivo en el modelo de la cámara cutánea dorsal del hámster despierto, después del registro videomicroscópico (microscopio Leitz Ergolux equipado con una fuente halógena para la iluminación y una cámara de vídeo CDD en blanco y negro HPR 610) y del análisis informático (Programa Visicap, Pack ICAP) de las imágenes. Luego de la anestesia con pentobarbital sódico (60 mg/kg intraperitoneal) , el lomo del animal es esquilado y depilado de manera tal que se pueda ubicar una cámara de observación (Prof. GEBHARD, Heidelberg) en la piel del lomo. Las dos partes de la cámara se cosen luego de haberse retirado con precaución los espesores cutáneos que pueden entorpecer la observación. Un catéter yugular se ubica para la administración intravenosa de los productos, 48 horas después de operación. Efectos en la hiperpermeabilidad capilar inducida La permeabilidad vascular se estudia in vivo midiendo la extravasación de albúmina cuya cantidad se determina mediante un colorante que se liga con la albúmina (Bleu Evans) . La hiperpermeabilidad se induce por inyección intradérmica de una solución de histamina, de bradiquinina o de zimosan. La técnica es una derivación de la descrita por BEACH & STEINETZ, J. Pharmacol. Exp. Therap., 1961, 131:400-406.

Se esquila la pared abdominal de las ratas (Wistars, 200 a 230 g) una hora antes del comienzo del ensayo. El producto a testear se inyecta por vía intraperitoneal o por hueso, 1 a 4 horas antes del sacrificio. Las ratas se anestesian con una mezcla de halotano. A continuación, reciben una inyección intradérmica en el abdomen de 0,10 o 0.15 ml (6,7 o 10 microgramos de histamina) del agente inflamatorio y una inyección intravenosa de un ml de una solución de azul Evans al 0,5 % en la vena del pene. Estas inyecciones se realizan 30 minutos antes de la eutanasia. Después de 30 minutos de estas dos inyecciones, a las ratas se les realiza una eutanasia por dislocación cervical.

En el lugar de la inyección del agente inflamatorio, la piel es cortada y ubicada en tubos de vidrio de cuello esmerilado que contienen 3 ml de ácido clorhídrico fumante. La digestión de la piel se realiza por contacto durante por lo menos una hora a baño María a 37 °C. Se agregan a continuación tres ml de cloruro de benzalconio a 12,8 % . Luego de dejar reposar durante treinta minutos, se agregan 7 ml de diclorometano. Los tubos se agitan periódicamente durante una hora. La fase acuosa se elimina por aspiración y la fase orgánica de diclorometano es filtrada. Las densidades ópticas se cuantifican por espectrofotometría de absorción a una longitud de onda de 620 nm, contra un blanco que contiene únicamente diclorometano. Se calculan las medias de las densidades ópticas de diferentes grupos de animales tratados o testigos, se calcula el porcentaje de variación de los valores que corresponden a los animales tratados en relación a los animales testigos. El efecto de los compuestos sobre la hiperpermeabilidad inducida por agentes inflamatorios, como la histamina y la bradiquinina es también estudiada después de la inyección intravenosa por bolo en el modelo de cámara cutánea dorsal del hámster y según el proceso desarrollado por GIMENO et al., decrito precedentemente (A new technique using intravital videomicroscopy for macromolecular permeability measurement^ 18° Congreso Europeo de microcirculación, Roma 1994) por videomicroscopio y análisis de imágenes por cuantificación de la repartición de la fluorescencia intra y extravascular del trazador fluorescente (FITC-Dextran) inyectado en bolo por el catéter yugular (63 mg/kg para un volumen definido en 1 ml/kg) . El microscopio está equipado con una fuente fluorescente y con una combinación de filtros (excitación en el azul 450-490 nm y filtro de detención 515 nm) . Efectos en la resistencia capilar: Se aprecia el aumento de la resistencia capilar por la modificación del índice petequial (presión negativa que induce la extravasación de eritrocitos) , medida por un procedimiento derivado del angiosterrómetro de Parrot. El estudio se realiza en ratas machos Wistar de un peso medio de 200 g (de aprox. seis semanas de edad) . Se rasura la región baja del lomo luego de depilarla con la ayuda de una pasta en base de un derivado del ácido tioglicólico y de hidróxido de calcio. Después de aproximadamente treinta minutos, la piel es enjuagada abundantemente y secada. Durante el día del estudio, las ratas son mantenidas sin coacción. Se aplica una depresión de 80 mm de mercurio. Si los petequias (extravasación de eritrocitos) no aparecen en 15 segundos, la depresión se aumenta para ayudar al mantenimiento de la ventosa en el mismo lugar. La depresión mínima para la cual aparecen las petequias expresada, en mm de mercurio, el valor de resistencia capilar de base (antes de cualquier) . Se realizan dos evaluaciones para cada ensayo en lugares diferentes del lomo. Las ratas son tratadas por vía oral. Después de un tiempo determinado (generalmente 2, 4, 6 horas) del tratamiento, el ensayo se renueva en zonas de piel diferentes, hasta la aparición de las petequias, estableciendo un nuevo índice de depresión. Todas las evaluaciones se realizan en la oscuridad. Se calcula un porcentaje de variación de las resistencias capilares de los animales tratados en relación con su resistencia capilar de base, para cada compuesto estudiado, en cada momento del tratamiento y se lo compara con el grupo testigo (excipiente sólo) o con el grupo de referencia. Efectos en la pleuresía inducida en la rata: También se estudia la actividad antinflamatoria de los compuestos mediante la mediación de la inhibición del edema y de la migración leucocitaria luego de la inducción de una pleuresía en la rata por inyección de carragenina en la cavidad pleural (ALMEIDA et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1980, 214:74) . Las ratas son tratadas por hueso con los compuestos 2 horas antes de la inyección de carragenina, así como 2 y 4 horas de esta inyección. Luego de un determinado tiempo (6 horas) de la inducción de la pleuresía, se les realiza eutanasia a las ratas y el líquido pleural es recuperado por aspiración y se mide su volumen. Las células leucocitarias son contadas mediante un "cell counter". Los resultados se expresan en cantidad de leucocitos en el exudado por cada 100 g del peso del animal y comparado con el del grupo testigo. Efectos contra el shock séptico: La actividad en el shock séptico se estudió en la rata después de la inducción del shock por una inyección intravenosa en bolo de una endotoxina lipopolisacáridica (LPS: 15 mg/kg) de E. Coli, método similar al descrito por TERASHITA y al., Eur. J. Pharmacol., 1985, 109: 257-261. Las presiones arteriales se midieron en función del tiempo y comparativamente entre los grupos tratados y los grupos testigos (sólo excipiente) . Los compuestos se administraron por vía intravenosa o por hueso, 5 minutos o dos horas respectivamente antes de la inyección de LPS. Ejemplos de efectos farmacológicos: Los compuestos de la invención y sus sales eventuales aumentan selectivamente, en la mayoría de los casos, la contracción de las venas animales producida por la noradrenalina, por la estimulación eléctrica o por una solución hiperpotásica despolarizante. A título ilustrativo, se muestra el efecto contráctil de diferentes compuestos en la vena safena del conejo, preontraída por una solución "fisiológica" despolarizante de concentración potásica igual a 40 mM; el efecto máximo producido por cada compuesto se expresa en el porcentaje de la contracción máxima inducida por soluciones hiperpotásicas despolarizantes y con valor de ED50) : Compuestos Emax ( % Contr.max.) ED 0 (nM) Ejemplo f 15 + 1 21 Ejemplo j 16 + 6 30 Ejemplo k 26 +_ 9 70 Ejemplo h 29 + 6 86 Ejemplo i 18 + 1 90 Ejemplo n 24 +_ 3 110 Ejemplo 3 17 + 6 36 Ejemplo 4 29 + 11 42 Ejemplo 7 17 + 2 36 Ejemplo 13 21 + 3 57 Ejemplo 18 39 + 6 88 Ejemplo 19 20 + 8 75 Ejemplo 20 24 + 4 110 Ejemplo 28 29 + 2 37 Ejemplo 38 12 ± 1 160 Ejemplo 59 18 ± 4 53 Ejemplo 57 22 ± 3 41 A título ilustrativo, la administración oral de ciertos compuestos de la invención y sus sales eventuales aumenta la resistencia capilar de la rata mediante dosis que comprenden generalmente entre 0,01 y 5 mg/kg: Compuestos Efectos en 4 horas Efectos en 6 horas (en % del testigo) (en % del testigo) Ejemplo 3 5 mg/kg 27 18 Ejemplo 18 5 mg/kg 25 28 Ejemplo 21 5 mg/kg 10 22 Ejemplo f 0.1 mg/kg 7 17 Ejemplo h 0.1 mg/kg 19 19 Ejemplo 1 0.1 mg/kg 37 35 Ejemplo n* 0.1 mg/kg 45 45 Ejemplo 2 0.1 mg/kg 25 28 Ejemplo 10 0.1 mg/kg 25 46 Ejemplo 15 0.1 mg/kg 20 27 Ejemplo 28**0.1 mg/kg 10 13 * (granulometría: entre 0.5 y 0.6 mm) ** (granulométría : entre 0.6 y 0.7 mm) A título ilustrativo, la administración oral de ciertos compuestos de' la invención y sus sales eventuales reduce la hiperpermeabilidad inflamatoria inducida por el zimosan en la rata a dosis comprendidas generalmente entre 0, 01 y 5 mg/kg: Compuestos Efecto en 2 horas Efecto en 4 horas (en % del testigo) (en % del testigo) Ejemplo 1 5 mg/kg -28 -28 Ejemplo n 5 mg/kg 0 -21 Ejemplo 21 5 mg/kg -22 -21 Ejemplo 28 5 mg/kg -29 0 Ejemplo f 0.1 mg/kg -15 -22 Ejemplo j 0.1 mg/kg -14 -32 Ejemplo 3 0.1 mg/kg -22 -26 Ejemplo 14 0.1 mg/kg -31 -15 Ejemplo 17 0.1 mg/kg -15 -23 Ejemplo 25 0.1 mg/kg -14 -17 Ejemplo 26 0.1 mg/kg -14 -24 Ejemplo 38 0.1 mg/kg -12 - 3 Ejemplo 59 0.1 mg/kg -13 +21 Además, los compuestos de la invención y sus sales eventuales son muy poco tóxicas. Por ejemplo, después de una administración oral única de 500 mg/kg en el ratón, no se observó ningún efecto tóxico ni tampoco mortalidad alguna para la mayoría de los compuestos y en particular para el Ejemplo f (1 g/kg), Ejemplo j, Ejemplo h (1 g/kg; diarreas) , Ejemplo n (1 g/kg; urinas rojas) , Ejemplo 3 (diarreas leves), Ejemplo 5, Ejemplo 6, Ejemplo 13 (1 g/kg) . La mayoría de los compuestos no son citotóxicos (siendo la viabilidad celular medida por la cuantificación de la incorporación celular de rojo neutro) hasta concentraciones iguales a su solubilidad en medio acuoso en la descendencia celular fibroblástica de los ratones (L929) , en particular el Ejemplo f, Ejemplo j, Ejemplo 3, Ejemplo 4, Ejemplo 20, Ejemplo 21... Entre los compuestos activos de la invención, se subraya muy particularmente el Ejemplo n. El Ejemplo n, por ejemplo, potencializa selectivamente la respuesta contráctil de la vena safena de conejo a la noradrenalina (valor de ED50 reducida de un factor diez y Emax aumentado 30%) , a la estimulación eléctrica (aumento de 200 % a 0,3 micromolar), a la serotonina, además de efectos contráctiles observados en presencia de una respuesta a una solución hiperpotásica, en estas condiciones hiperpotásicas despolarizantes, el producto contrae, por ejemplo, la vena yugular de conejo (ED50 = 16 nM) , de rata (ED50 = 50 nM) , la red venosa mesentérica perfundida de rata (ED50 = 300 nM) , la arteria carótida de rata (ED50 = 300 nM) , de conejo (ED50 = 120 nM) , la arteria basilar de conejo. En el modelo de cámara cutánea dorsal en el hámster, el Ejemplo n (28 microgramos/kg inyectados en bolos intravenosa) reduce el diámetro venoso pero no arterial después de la inyección por vía intravenosa de histamina (1 mg/kg) y reduce la hiperpermeabilidad vascular inducida por la misma. El efecto por hueso del Ejemplo n en la resistencia capilar de la rata es dosis-dependiente en una larga gama de dosis y su duración de acción, de al menos seis horas, se correlaciona con sus concentraciones plasmáticas medidas . Después de dos horas, la administración oral de 0.1 mg/ kg de producto del Ejemplo n disminuye la hiperpermeabilidad inducida por la histamina del 26 por ciento en relación al grupo testigo en la rata. La administración oral de 3 x 5 mg de este producto diminuye significativamente el volumen de exudado pulmonar después de la inducción de una pleuresía por la carragenina en la rata. Administrado en intravenosa por bolo a la dosis de 28 microgramos/kg, 5 minutos antes de la inducción del shock séptico, el producto del Ejemplo n aumenta la presión arterial media en 20 -mm de mercurio en relación al grupo de ratas testigos. El producto del Ejemplo n no afecta la presión arterial de la rata anestesiada después de la inyección en i.v. en bolo al menos hasta 28 microgramos/kg, ni a la de la rata despierta después de la administración oral de 0.1- 5-50 mg/kg. Lo descrito precedentemente muestra que los compuestos de la invención y sus sales eventuales pueden ser utilizados en terapias humana y animal. Dichos compuestos son indicados en particular en la insuficiencia venosa funcional, orgánica y las patologías hemorroidales, por sus componentes vasculares y antinflamatorios, así como en las afecciones típicamente inflamatorias y en los estados de shock caracterizados por una caída importante de la presión arterial. En este último caso, una mejora del retorno venoso es susceptible de mantener el caudal cardíaco y consecuentemente la presión arterial. La insuficiencia venosa funcional se caracteriza por una dilatación y una hiperdistensión de las venas superficiales de los miembros inferiores, edemas, parestesias. Este tipo de patología puede evolucionar hacia la insuficiencia venosa orgánica caracterizada por el desarrollo de varices, incontinencias valvulares, hacia la flebotrombosis y los desórdenes tróficos que desembocan en lesiones ulcerosas. En esta patología venosa, un componente inflamatorio se instala en los primeros estadios y se manifiesta más claramente en los estadios avanzados. Por sus efectos venoconstrictores y antinflamatorios, en particular sobre la hiperpermeabilidad vascular y sus efectos contráctiles en las arterias cerebrales, los compuestos de la invención y sus sales eventuales son también indicadas para la migraña. Por lo tanto la presente invención comprende la utilización de los compuestos mencionados precedentemente y de sus sales eventuales, como sustancias activas para la preparación de medicamentos y de composiciones farmacéuticas de uso humano y veterinario, que comprenden por lo menos uno de dichos compuestos y sales en asociación con un soporte o diluyente fisiológicamente aceptable. Evidentemente, la forma de estos medicamentos y composiciones farmacéuticas dependerá de la vía de administración deseada, particularmente parenteral, tópica (cutánea) y rectal, y los mismos se pueden formular según las técnicas clásicas, con la aplicación de soportes y vehículos usuales. De esta manera, en el caso de una administración por vía oral, dichos componentes pueden presentarse en forma de comprimidos, tabletas, cápsulas, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones, polvo, granulos, cápsulas blandas, liofilizado, microcápsulas, o microgránulos. Los comprimidos, tabletas y cápsulas que contienen la substancia activa conjuntamente con un diluyente (por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, maltitol, xilitol, sorbitol o celulosa), un lubricante (por ejemplo sílice, talco o estearato) , un agente ligante (por ejemplo almidón, metilcelulosa o goma arábiga) , un agente de desintegración (por ejemplo alginato), se fabrican mediante técnicas conocidas de mezcla, granulación, pastillado, recubrimiento, compresión etc... Los jarabes pueden contener, como soporte, glicerol, manitol y/o sorbitol. Las soluciones y suspensiones pueden comprender agua y otros solventes fisiológicamente compatibles y un soporte tal como una goma natural, gelosa, alginato de sodio o alcohol polivinílico. Para su administración por vía parenteral, los medicamentos y composiciones se pueden presentar en forma de soluciones, emulsiones o suspensiones que comprenden la sustancia activa y un soporte o solvente apropiado, tal como agua esterilizada o soluciones salinas isotónicas esterilizadas . Para su aplicación cutánea, los medicamentos y composiciones se pueden presentar en forma de ungüento, crema o gel", en forma de emulsión, suspensión, solución, mousse o polvo. Para su aplicación rectal, los medicamentos y composiciones se pueden presentar en forma de cápsulas, cremas, emulsiones, gel, mousse, pomadas, o supositorios.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. la utilización de derivados tricíclicos y de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico que responden a la fórmula general:
(I) caracterizada porque: A es o bien un átomo de azufre, de oxígeno, o es un radical R3N donde R3 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C]_ a C5 o un anillo aromático sustituido o insustituido, o heteroaromático sustituido o insustituido. R]_ es un radical alquilo de 0 a C5 o bien un radical R4NH donde R4 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C^ a C5 o un anillo aromático sustituido o insustituido, o heteroaromático sustituido o insustituido, o bien un anillo aromático sustituido o insustituido por uno o más grupos aceptores o donadores, o un anillo heteroaromático con uno o más heteroátomos, sustituidos o insustituidos por los grupos aceptores o donadores. R es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo de C a C5, un átomo de oxígeno sustituido o insustituido por un radical alquilo de 0 a C5, o un radical NR5R5. donde R5 y R5» son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, de oxígeno o radicales orgánicas monovalentes de 0? a C5. que resulta en la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades relacionadas con una alteración de la función venosa y/o edema inflamatorio. 2. Nuevo producto caracterizado porque comprende sulfato de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-l, 2-dimetil-lH-naft [2-3-d] imidazol.
3. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-fluorofenil) -lH-naft [2-3-d] imidazol .
4. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-fluorofenil) -naft [2-3-d] oxazol .
5. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (3-fluorofenil) -naft [2-3-d] oxazol.
6. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (4-fluorofenil) -naft [2-3-d] oxazol .
7. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-metilfenil) -naft [2-3-d] oxazol.
8. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4,9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (3-metilfenil) -naft [2-3-d] oxazol .
9. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (4-metoxifenil) -naft [2-3-d] oxazol.
10. Nuevo producto caracterizado porque comprende 2- (2-cloro-fenil) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-naft [2-3-d] oxazol .
11. Nuevo producto caracterizado porque comprende 2- (4-cloro-fenil) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-naft [2-3-d] oxazol .
12. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-tienil) -naft [2-3-d] oxazol.
13. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-fluorofenil) -nafto [2-3-d] tiazol.
14. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (3-fluorofenil) -nafto [2-3-d] tiazol.
15. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (4-fluorofenil) -nafto [2-3-d] tiazol .
16. Nuevo producto caracterizado porque comprende 2- (2, 4-difluoro-fenil) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-nafto [2-3-d] tiazol .
17. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (3-piridil) -nafto [2-3-d] tiazol.
18. Nuevo producto caracterizado porque comprende Sulfato de 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (4-piridil) -nafto [2-3-d] tiazol.
19. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (3-furil) -nafto [2-3-d] tiazol.
20. Nuevo producto caracterizado porque comprende 2- (5-cloro-furan-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-nafto [2-3-d] tiazol.
21. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-tienil) -nafto [2-3-d] tiazol.
22. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (3-tienil) -nafto [2-3-d] tiazol.
23. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2-fenilamino-nafto [2-3-d] tiazol .
24. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-8-metoxi-2-fenil-nafto [2-3-d] tiazol .
25. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-5-metoxi-2-fenil-nafto [2-3-d] tiazol .
26. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-7-metoxi-2-fenil-nafto [2-3-d] tiazol .
27. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-6-metoxi-2-fenil-nafto [2-3-d] tiazol .
28. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-8-hidroxi-2-fenil-nafto [2-3-d] tiazol .
29. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (1-pyrrolil) -nafto [2-3-d] tiazol .
30. Nuevo producto caracterizado porque comprende 2-(5-bromo-furan-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-nafto [2-3-d] tiazol .
31. Nuevo producto caracterizado porque comprende 2-(4, 5-dibromo-furan-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-nafto [2, 3- - 15! d] -tiazol .
32. Nuevo producto caracterizado porque comprende 2- (3-bromo-furan-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxonafto [2, 3-d] tiazol.
33. Nuevo producto caracterizado porque comprende 2- (4-bromofuran-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxonafto [2, 3-d] tiazol.
34. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (5-nitro-furan-2-il) nafto [2,3-d] tiazol.
35. Nuevo producto caracterizado porque comprende 2- (5-amino-furan-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxonafto [2, 3-d] tiazol .
36. Nuevo producto caracterizado porque comprende 2- (5-acetamido-furan-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxonafto [2, 3-d] tiazol .
37. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (5-hidroximetilfuran-2-il) nafto [2, 3-d] tiazol.
38. Nuevo producto caracterizado porque comprende 2- (5-acetoxi-metilfuran-2-il) -4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-nafto [2, 3-d] -tiazol .
39. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (5-metil-2-furil) nafto [2,3-d] tiazol. - 15!
40. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-2- (4, 5-dimetil-2-furil) 4, 9-dioxonafto [2,3-d] tiazol.
41. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (5-fenil-2-oxazolil) nafto [2,3-d] tiazol.
42. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-tiazolil) nafto [2, 3-d] tiazol .
43. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-6-fluoro-2- (2-furil) nafto [2, 3-d] tiazol .
44. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-7-fluoro-2- (2-furil) nafto [2, 3-d] tiazol .
45. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-6-fluoro-2-fenilnafto [2, 3-d] tiazol .
46. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-7-fluoro-2-fenilnafto [2, 3-d] tiazol.
47. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-6-fluoro-2- (5-metil-2-furil) nafto [2, 3-d] tiazol.
48. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-7-fluoro-2- (5-metil-2-furil) nafto [2, 3-d] tiazol.
49. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-6-fluoro-2- (4-fluorofenil) nafto [2, 3-d] tiazol.
50. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-7-fluoro-2- (4-fluorofenil) nafto [2,3-d] tiazol.
51. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-6-fluoro-2- (4-metilfenil) nafto [2, 3-d] tiazol .
52. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-7-fluoro-2- (4-metilfenil) nafto [2,3-d] tiazol.
53. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-5-fluoro-2- (2-furil) nafto [2, 3-d] tiazol .
54. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-8-fluoro-2- (2-furil) nafto [2, 3-d] tiazol .
55. Nuevo producto caracterizado porque comprende 6-cloro-4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -nafto [2, 3-d] tiazol.
56. Nuevo producto caracterizado porque comprende 7-cloro-4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -nafto [2, 3-d] tiazol .
57. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -5-metoxinafto [2, 3-d] tiazol .
58. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -8-metoxinafto [2, 3-d] tiazol .
59. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -5-hidroxinafto [2,3-d] tiazol.
60. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -8-hidroxinafto [2, 3-d] tiazol.
61. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -6-metoxinafto [2,3-d] tiazol .
62. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2- (2-furil) -7-metoxinafto [2,3-d] tiazol .
63. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2-furil-6-metilnafto [2, 3-d] tiazol .
64. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2-furil-7-metilnafto [2, 3-d] tiazol .
65. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-6-metil-2-fenilnafto [2, 3-d] tiazol.
66. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-7-metil-2-fenilnafto [2, 3-d] tiazol .
67. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2-furil-5-metilnafto [2, 3-d] tiazol .
68. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-2-furil-8-metilnafto [2, 3-d] tiazol .
69. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-5-metil-2-fenilnafto [2, 3-d] tiazol .
70. Nuevo producto caracterizado porque comprende 4, 9-dihidro-4, 9-dioxo-8-metil-2-fenilnafto [2, 3-d] tiazol.
71. Producto intermediario caracterizado porque comprende 1, 4-di-hidro-l, 4-dioxo-5-metoxi-naftaleno .
72. Producto intermediario caracterizado porque comprende 2, 3-di-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-metoxi-naftaleno.
73. Producto intermediario caracterizado porque comprende 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-metoxinaftaleno .
74. Producto intermediario caracterizado porque comprende 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-8-metoxinaftaleno .
75. Producto intermediario caracterizado porque comprende 2, 3-di-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-6-fluoronaftaleno .
76. Producto intermediario caracterizado porque comprende 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-6-fluoronaftaleno .
77. Producto intermediario caracterizado porque comprende 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-7-fluoronaftaleno.
78. Producto intermediario caracterizado porque comprende 2, 3-di-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-fluoronaftaleno .
79. Producto intermediario caracterizado porque comprende 2-amino-3-bromo-5-fluoro-1, 4-dihidro-l, 4-dioxonaftaleno .
80. Producto intermediario caracterizado porque comprende 2-amino-3-bromo-8-fluoro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxonaftaleno .
81. Producto intermediario caracterizado porque comprende 2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-6-metilnaftaleno .
82. Producto intermediario caracterizado porque comprende 2-amino-3-cloro-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-7- etilnaftaleno .
83. Producto intermediario caracterizado porque comprende 2, 3-dibromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-metilnaftaleno .
84. Producto intermediario caracterizado porque comprende 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-5-metilnaftaleno .
85. Producto intermediario caracterizado porque comprende 2-amino-3-bromo-l, 4-dihidro-l, 4-dioxo-8-metilnaftaleno .
86. La utilización de los compuestos de cualquiera de las cláusulas 1 a 70 caracterizada porque conduce a la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de la insuficiencia venosa funcional u orgánica.
87. La utilización de los compuestos de cualquiera de las cláusulas 1 a 70 caracterizada porque conduce a la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de las patologías hemorroidales
88. La utilización de los compuestos de cualquiera de las cláusulas 1 a 70 caracterizada porque conduce a la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de la migraña.
89. La utilización de los compuestos de cualquiera de las cláusulas 1 a 70 caracterizada porque conduce a la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de las inflamaciones osteorticulares, dermatológicas y cardiovasculares .
90. La utilización de los compuestos de cualquiera de las cláusulas 1 a 70 caracterizada porque conduce a la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de los estados de shock consistentes en una caída importante de la presión arterial y más particularmente en estados de shock séptico. RESUMEN La invención se refiere a la utilización terapéutica de derivados tricíclicos y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico que responden a la fórmula general : (I) en la cual: A es o bien un átomo de azufre, de oxígeno, o es un radical R3N donde R3 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 0 a C5 o un anillo aromático sustituido o insustituido, o heteroaromático sustituido o insustituido. R es un radical alquilo de C a C5 o bien un radical R4NH donde R4 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 0 a C5 o un anillo aromático sustituido o insustituido, o heteroaromático sustituido o insustituido, o bien un anillo aromático sustituido o insustituido por uno o más grupos aceptores o donadores, o un anillo heteroaromático con uno o más heteroátomos, sustituidos o insustituidos por los grupos aceptores o donadores. R es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo de Cx a C5, un átomo de oxígeno sustituido o insustituido por un radical alquilo de Cx a C5, o un radical NR5R5. donde R5 y R5» son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, de oxígeno o radicales orgánicas monovalentes de 0? a C5.