KR910009399B1

KR910009399B1 - 벤조피란 화합물 및 그의 약제학적 용도

Info

Publication number: KR910009399B1
Application number: KR1019890005531A
Authority: KR
Inventors: 쯔또무 야마나까; 도시오 세끼; 오사무 야오까; 도루 나까지마
Original assignee: 요시또미세이야꾸 가부시끼가이샤; 하기와라 다께미오
Priority date: 1988-04-26
Filing date: 1989-04-26
Publication date: 1991-11-15
Also published as: ES2059607T3; EP0339562B1; DE68909093T2; DE68909093D1; US5143936A; US5021432A; EP0339562A1; JPH02223574A; US5318969A; ATE94540T1; KR900016183A; JPH0575753B2; CA1327971C

Abstract

내용 없음.

Description

벤조피란 화합물 및 그의 약제학적 용도

본 발명은 현저하고 지속적인 항고혈압 작용, 혈관의 평활근 및 다른 평활근에 대한 관상의 혈관확장 작용 및 이완제 작용을 갖는 신규의 벤조피란 화합물 및 그의 약제학적으로 수용가능한 염 및 그의 약제학적 용도에 관한 것이다.

미합중국 특허 제4,446,113호에, 6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트랜스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-1-벤조피란-3-올(BRL-34915)가 발표되어 있다.

유럽특허 공개공보 제273262/1988, 영국특허 공고공보 제2204868/1988 및 유럽특허 공개공보 제296975/1988호에, 항고혈압작용, 평활근-이완제 작용등을 갖는 일군의 4-치환 벤조피란 화합물이 발표되어 있다.

4-위치에 N-아실-N-옥시-치환된 아미노기 또는 히드라진기를 갖는 신규의 벤조피란 화합물이 현저하고 지속적인 저혈압작용 및 관상의 혈관확장 작용, 또한 혈관의 평활근 및 다른 평활근-이완제 작용을 갖는다는 것이 밝혀졌고, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 벤조피란 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염 및 그의 약제학적 용도에 관한 것이다.

(식중에서, A는 -OR¹또는 -NH-COR²를 나타내고, R¹은 수소, 저급알킬, 포르밀, 알카노일, 아로일 또는 아랄킬을 나타내고, R²는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노-모노- 또는 디-저급알킬아미노, 아미노-저급알킬, 히드록시-저급알킬, 할로-저급알킬, 저급알콕시-저급알킬, 아실옥시-저급알킬, 저급알콕시-카르보닐-저급알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; R³은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급알킬아미노, 아미노-저급알킬, 히드록시-저급알킬, 할로-저급알킬, 저급알콕시-저급알킬, 아실옥시-저급알킬, 저급알콕시카르보닐-저급알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 또는 R²는 R³는 함께 1 내지 2개의 탄소원을 갖는 알킬렌을 형성하고; R⁴및 R⁵는 같거나 다르고, 각각 수소 또는 저급알킬을 나타내며, 또는 함께 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬렌을 형성하고; R⁶은 히드록실기, 포르밀옥시, 알카노일옥시, 할로알카노일옥시, 저급알콕시카르보닐옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 카르바모일옥시, 모노- 또는 디-저급알킬카르바모일옥시를 나타내고 R⁷은 수소를 나타내고, 또는 R⁶및 R⁷은 함께 결합을 형성하고 X 및 Y는 같거나 다르고, 각각 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 할로저급알킬, 카르복실, 포르밀, 알카노일, 아로일, 할로알카노일, 카르바모일, 저급알킬술피닐, 아릴술피닐, 저급알킬술포닐, 아릴술포닐, 술폰아미도 또는 모노- 또는 디-저급알킬술폰아미도를 나타낸다).

상기 언급한 정의에서, 할로겐은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미하고; 저급알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하고, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등이고; 아미노-저급알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄아미노알킬을 의미하며, 예를들면 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 1-아미노메틸-에틸, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실 등이고; 히드록시-저급알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 히드록시 알킬을 의미하고, 예를들면 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 1-히드록시메틸에틸, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실 등이고; 할로-저급알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 할로겐화 알킬을 의미하며, 예를들면 클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 요오도메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 디플루오로메틸, 디요오도메틸, 트리플루오로메틸, 클로로에틸, 브로모에틸, 플루오로에틸, 요오도에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 클로로프로필, 브로모로프로필, 플루오로프르필, 요오도프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 클로로부틸, 브로모부틸, 플루오로부틸, 요오도부틸, 디플루오로부틸, 트리플루오로부틸 등이고; 저급알콕시는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 의미하며, 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이고; 저급알콕시-저급알킬은 알콕시부분 및 알킬부분으로 각각 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 알콕시알킬을 의미하고, 예를들면 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸 등이고; 저급알콕시카르보닐-저급알킬은 알콕시부분 및 알킬부분으로 각각 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 알콕시카르보닐알킬을 의미하고, 예를들면 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 4-메톡시카르보닐부틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, 부톡시카르보닐메틸 등이고; 아랄킬은 알킬부분으로 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 갖는 아랄킬을 의미하고, 예를들면, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 나프틸메틸 2-나프틸에틸, 3-나프틸프로필, 4-나프틸부틸, 및 각각이 방향족고리에 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노중에서 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 벤질류, 2-페닐에틸류, 3-페닐프로필류, 4-페닐부틸류, 나프틸부메류, 2-나프틸에틸류, 3-나프틸프로필류 및 4-나프틸부틸류이고; 아릴은 페닐, 나프틸을 의미하고 각각이 방향족 고리에 할로겐(염소, 브롬, 요오드, 불소), 저급알킬, 저급알콕시(1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시), 히드록실기, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 및 아미노중에서 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 페닐류 및 나프탈류이고; 헤테로아릴은 예를들어 푸릴(2-푸릴, 3-푸릴), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜) 및 티에닐(2-티에닐, 3-티에닐), 및 각각이 헤테로고리에 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 및 아미노중에서 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 푸릴류, 피리딜류 및 티에닐류를 포함하고; 알카노일은 2 내지 5개의 탄소원자를 가지며, 임의로 페닐에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 알카노일을 의미하며, 예를들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴이고; 아로일은 벤조일, 나프토일 등이고; 모노- 또는 디-저급알킬아미노는 알킬부분으로1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 갖는 모노- 또는 디-알킬아미노를 의미하고, 예를들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디-t-부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노 등이고; 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌 등을 포함하고 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬렌은 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 등을 포함하고; 알카노일옥시는 알카노일부분으로 2 내지 5개의 탄소원자를 가지며 페닐에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알카노일을 갖는 알카노일옥시를 의미하며, 예를들면 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시, 페닐아세틸옥시, 페닐프로피오닐옥시, 페닐부틸릴옥시 등이고; 할로알카노일옥시는 알카노 일부분으로 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알카노일을 갖는 할로겐화 알카노일을 갖는 것들을 의미하며, 예를들면 클로로아세틸옥시, 브로모아세틸옥시, 플루오로아세틸옥시, 요오도아세틸옥시, 디클로로아세틸옥시, 디브로모아세틸옥시, 디플루오로아세틸옥시, 디요오도아세틸옥시, 트리플루오로아세틸옥시, 클로로프로피오닐옥시, 브로모프로피오닐옥시, 플루오로프로피오닐옥시, 요오도프로피오닐옥시, 디플루오로프로피오닐옥시, 트리플루오로피오닐옥시, 클로로부티릴옥시, 브로모부티릴옥시, 플루오로부티릴옥시, 요오도부티릴옥시, 디플루오로부티릴옥시, 트리플루오로부티릴옥시, 플루오로발레릴옥시, 플루오로피발로일옥시 등이고; 저급알콕시 카르보닐옥시는 알콕시부분으로 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 갖는 알콕시카르보닐옥시를 의미하며, 예를들면 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시, 이소부톡시카르보닐옥시, t-부톡시카르보닐옥시, 펜틸옥시카르복실옥시,헥실옥시카르보닐옥시 등이고; 아로일옥시는 벤조일옥시, 니프토옥시 등을 포함하고; 헤테로아로일옥시는 2-푸로일옥시, 3-피리딜카르보닐옥시, 2-테노일옥시, 3-테노일옥시 등을 포함하고; 모노- 또는 디-저급알킬카르바모일옥시는 알킬부분으로 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 갖는 모노- 또는 디-알킬카르바모일옥시를 의미하며, 예를들면 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 프로필카르바모일옥시, 이소프로필카르바모일옥시, 부틸카르바모일옥시, 이소부틸카르바모일옥시, t-부틸카르바모일옥시, 펜틸카르바모일옥시, 헥실카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시, 디프로필카르바모일옥시, 디이소프로필카르바모일옥시, 디부틸카르바모일옥시, 디이소부틸카르바모일옥시, 디-t-부틸카르바모일옥시, 디-펜틸카르바모일옥시, 디헥실카르바모일옥시 등이고; 저급알킬술포닐은 알킬부분으로 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 갖는 알킬술포닐을 포함하며, 예를들면 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, , 이소부틸술포닐, t-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐, 등이고; 아릴술포닐은 예를들어 페닐술포닐, 나프틸술포닐 및 각각은 방향족 고리에 할로겐(염소, 브롬, 요오드, 불소), 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시기, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 및 아미노중에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 페닐술포닐 및 나프틸술포닐을 포함하고; 저급알킬술포닐은 알킬부분으로 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 갖는 알킬술포닐 포함하며, 예를들면 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로피오닐술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, t-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐 등이고; 아릴술포닐은 예를들어 페닐술포닐, 나프틸술포닐 및 각각이 방향족 고리에 할로겐(염소, 브롬, 요오드, 불소), 저급알킬, 저급알콕시, 히드록실기, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 및 아미노중에서 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 페닐술포닐 및 나프틸술포닐을 포함하고; 모노- 또는 디-저급알킬술폰아미도는 알킬부분으로 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 갖는 모노- 또는 디-알킬술폰아미도를 의미하고 예를들면 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 이소프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 이소부틸술폰아미도, t-부틸술폰아미도, 펜틸술폰아미도, 헥실술폰아미도, 디메부틸술폰아미도, 디에틸술폰아미도, 디프로필술폰아미도, 디이소프로필술폰아미도, 디부틸술폰아미도, 디이소부틸술폰아미도, 디-t-부틸술폰아미도, 디펜틸술폰아미도, 디헥실술폰아미도 등이다.

본 발명의 화합물은 예를들어 그 자체로 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.

A가 -OR¹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 방법에 의해 제조될 수 있다.

[방법 1]

[상기 반응식에서, R¹은 히드록실기(저급알킬, 저급알콕시-저급알킬, 벤질, 치환된 벤질, 디페닐메틸, 트리틸 등)에 대한 보호기를 나타내며 다른 기호는 상기 정의된 바와같다.]

과정 1의 반응은 일반적으로 10∼100℃에서 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콜, 특히 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 용매중에서 시행된다. 반응은 상기 용매중에서 환류하에 시행될 때 특히 부드럽게 진행된다.

과정 2의 반응에서, 일반식(Ⅲ)의 화합물이 자유카르복실산의 경우, 반응은 냉각하 실온에서 또는 가열가 활성용매중에서 디시클로헥실카르보디이미드, 티타늄 테트라클로라이드, 포스포러스 할로게니드(포스포러스 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 등.), 디에틸클로로포스파이트, o-페닐렌클로로포스파이트, 에틸 디클로로포스파이트 등과 같은 축합제의 존재하에서 시행된다. 반응은 포스포러스 할로게니드를 불활성용매중에서 화합물(Ⅱ)에 선행하여 작용하게 한 다음 화합물(Ⅲ)과 축합반응을 하게 함으로써 수행될 수 있다. 예를들어, 포스포러스 할로게니드가 포스포러스 트리클로라이드인 경우, 약 1/2몰 포스포러스 트리클로라이드를 화합물(Ⅱ)에 불활성용매중에서 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 3차염기의 존재하에서 냉각하 또는 실온에서 작용시킨 다음 화합물(Ⅲ)과 불활성용매중에서 실온 또는 가열하에, 바람직하게는 가열환류하에 반응시킨다.

화합물(Ⅲ)의 카르복실산의 반응성 유도체로서, 산 클로라이드, 또는 산 브로마이드와 같은 산할라이드가 사용되는 경우, 반응은 불활성용매중에서 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸-아닐린과 같은 삼차염기 존재하에서 냉각하 또는 실온에서, 또는 물중에서 소디움히드록시드 또는 포타슘 히드록시드와 같은 알칼리의 존재하에서 냉각하 또는 실온에서 시행될 수 있다.

화합물(Ⅲ)의 반응성 유도체로서 알킬탄산 혼합산무수물, 알킬포스페이트 혼합산무수물, 알킬포스파이트산무수물과 같은 혼합산무수물 또는 혼합산무수물과 황산이 사용될 때, 반응은 불활성용매중에서 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸아닐린과 같은 3차 염기의 존재하에서 냉각하, 실온에서 또는 가열하에서 시행될 수 있다.

화합물(Ⅲ)의 반응성 유도체로서, 산 이미다졸리드, 산 피롤리디드 또는 2,4-디메틸피라졸리드와 같은 활성아미드가 사용되는 경우, 반응은 불활성용매중에서 실온 또는 가열하에 시행될 수 있다.

화합물(Ⅲ)의 반응성 유도체로서, 메틸에스테르, 에틸에스테르, p-니트로페닐에스테르 또는 p-클로로페닐에스테르와 같은 활성에스테르가 사용되는 경우 반응은 불활성용매중에서 실온 또는 가열하에, 바람직하게 가열환류하에 시행될 수 있다.

불활성용매로서, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 디에틸렌글리콜, 디메틸포름아미드 등 또는 그의 혼합용매를 들 수 있다. 화합물(Ⅲ)이 반응성 유도체일 때, 용매는 반응성 유도체의 종류에 따라 적절하게 선택된다.

보호된 히드록실기의 탈보호는 보통의 압력하에 팔라듐-탄소를 사용하여 적절한 용매(에탄올, 메탄올, 디메틸포름아미드, 디옥산 등)에서 아세트산, 저급알킬 디술파이드-알루미늄클로라이드 등을 거기에 작용시킴으로써 수행될 수 있다. 반응은 적절한 용매(아세트산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 메탄술폰산 등.)에서 용매의 환류하에 실온에서 수행할 수 있다. 반응은 일반적으로 1 내지 24시간동안 진행된다. 더구나, 필요하다면 일반식(Ⅳ)의 수득한 화합물을 적절한 조건하에서 탈보호시켜 R¹이 수소인 해당 화합물(Ⅰ)을 수득할 수 있다.

R¹이 수소이외의 상기 정의된 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R¹이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물과 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

(상기식에서, R^1'는 R¹이 수소이외인 상기 정의된 기이고 Y는 할로겐, 아실옥시, 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시와 같은 반응성 기능기이다).

반응은 일반적으로 불활성용매(물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름이미드, 또는 그의 혼합용매, 바람직하게는 수성에탄올)에서 염기(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 소디움메톡시드, 소디움에톡시드, 소디움카보네이트, 포타슘 카보네이트, 메틸소디움, 트리에틸아민, 피리딘 등.)의 존재하에 0℃ 내지 사용된 용매의 비등점, 바람직하게는 20∼80℃에 달하는 온도에서 약 10분 내지 24시간 동안, 바람직하게는 30분 내지 3시간 동안 진행된다.

A가 -NH-COR²인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 방법에 의해 제조될 수 있다.

[방법 2]

(반응식에서, R^2'및 R^3'는 각각 함께 조합하여 형성되는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 이외의 상기 정의된 바의 기를 나타내고 다른 기호는 모두 상기 정의된 바와같다.)

이 방법은 R²및 R³이 각각 함께 조합하여 형성되는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 이외의 상기 정의된 바의 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.

과정 1의 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜중에서, 필요하다면 트리에틸아민, 피리딘 등의 존재하에서 실온 또는 가열하에, 바람직하게는 가열 환류하에 시행될 수 있다.

과정 2의 반응에서, 일반식(Ⅸ)의 화합물이 자유카르복실산인 경우, 반응은 냉각하 실온에서 또는 가열하 불활성용매중에서 디시클로헥실카르보디이미드, 티타늄 테트라클로라이드, 포스포러스 할로게니드(포스포러스 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 등), 디에틸클로로포스파이트, o-페닐렌클로로포스파이트, 에틸디클로로포스파이트 등과 같은 축합제의 존재하에서 시행된다. 반응은 포스포러스 할로게니드를 불활성용매중에서 화합물(Ⅷ)에 선행하여 작용하게 한 다음 화합물(Ⅸ)과 축합반응을 하게 함으로써 수행될 수 있다. 예를들어, 포스포러스 할로게니드가 포스포러스 트리클로라이드인 경우, 약 1/2몰 포스포러스 트리클로라이드를 화합물(Ⅷ)에 불활성용매중에서 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 3차 염기의 존재하에서 냉각하 또는 실온에서 작용시킨 다음 화합물(Ⅸ)과 불활성용매중에서 실온 또는 가열하에, 바람직하게는 가열환류하에 반응시킨다.

화합물(Ⅸ)의 카르복실산의 반응성 유도체로서, 산클로라이드, 또는 산브로마이드와 같은 산할라이드가 사용되는 경우, 반응은 불활성용매중에서 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸-아닐린과 같은 삼차염기 존재하에서 냉각하 또는 실온에서, 또는 물중에서 소디움히드록시드 또는 포타슘 히드록시드와 같은 알칼리의 존재하에서 냉각하 또는 실온에서 시행될 수 있다.

화합물(Ⅸ)의 반응성 유도체로서 알킬탄산 혼합산무수물, 알킬포스페이트 혼합산무수물, 알킬포스파이트산무수물과 같은 혼합산무수물 또는 혼합산무수물과 황산이 사용될 때, 반응은 불활성용매중에서 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸아닐린과 같은 3차염기의 존재하에서 냉각하, 실온에서 또는 가열하에서 시행될 수 있다.

화합물(Ⅸ)의 반응성 유도체로서, 산이미다졸리드, 산피롤리디드 또는 2,4-디메틸피라졸리드와 같은 활성아미드가 사용되는 경우, 반응은 불활성용매에서 실온 또는 가열하에서 시행될 수 있다.

화합물(Ⅸ)의 반응성 유도체로서, 메틸에스테르, 에틸에스테르, p-니트로페닐에스테르 또는 p-클로로페닐에스테르와 같은 활성에스테르가 사용되는 경우 반응은 불활성용매중에서 실온 또는 가열하에, 바람직하게는 가열환류하에 시행될 수 있다.

불활성용매로서, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 디에틸렌글리콜, 디메틸포름아미드 등 또는 그의 혼합용매를 들 수 있다. 화합물(Ⅲ)이 반응성 유도체일 때, 용매는 반응성 유도체의 종류에 따라 적절하게 선택된다.

일반적으로, 바람직하게는 화합물(Ⅸ)는 산클로라이드이고, 반응은 클로로포름, 메틸렌클로라이드 또는 벤젠과 같은 용매에서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기하에 0∼50℃에서 시행된다.

이 경우, R⁶이 히드록실기 이외의 상기 규정된 바의 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 화합물(Ⅸ) 또는 사용될 반응성 유도체와 반응조건의 양비율을 조정함으로써 수득할 수 있다.

[방법 3]

[상기 반응식에서, R⁸은 아미노보호기(벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 포르밀, 트리틸, 토실 등)를 나타내고 다른 기호는 규정된 바와 같다.

이 방법은 R²및 R³이 각각 함께 조합하여 형성되는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 이외의 규정된 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 사용될 수 있다.

과정 1의 반응은 상기 언급한 방법 2의 과정 1의 그것도 동일한 조건하에서 시행될 수 있고 과정 2 및 과정 4의 반응은 상기 언급한 방법 2의 과정 2의 그것과 동일한 조건하에서 시행될 수 있다.

과정 3의 탈보호 반응은 R⁸이 벤질옥시카르보닐일 때, 보통의 압력하에 에탄올 또는 메탄올 중에서 팔라듐-탄소를 사용하여 가수소분해시키거나 또는 R⁸이 t-부톡시카르보닐일 때, 트리플루오로아세트산, 히드로클로릭산-에틸아세테이트를 거기에 작용시킴으로써 시행할 수 있다.

[방법 4]

(상기 반응식에서, 각 기호는 규정된 바와 같다.)

이 방법은 R²및 R³이 함께 조합하여 형성되는 알킬렌을 제외하고 상기 정의된 바와 동일한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조에 사용가능하다.

과정 1읜 N-아민화 반응은 N-아민화 시약으로 클로라민이 사용될 때, 물중에서 0∼100℃에서, 바람직하게는 소량의 젤라틴의 존재하에서 시행될 수 있고 N-아민화 시약으로 히드록실아민-o-술폰산이 사용될 때, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨의 수용액에서 실온 내지 100℃에서 시행될 수 있다.

시클로헥산스피로-3'-옥사질리딘의 방법에서, 문헌(Synthesis pp. 529∼533(1988))에 따라, N-아민화 반응은 톨루엔중에서 80∼90℃에서 2∼6시간동안 반응시킴으로써 시행할 수 있다.

과정 2의 반응은 상기 언급한 방법 2의 과정 2의 그것과 동일한 조건하에서 시행될 수 있다.

[방법 5]

(상기 반응식에서, R⁹는 저급알킬을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, 다른 기호는 상기 정의된 바와같다.)

이 방법은 R²및 R³이 함께 조합하여 형성하는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조에 사용가능하다.

과정 1의 반응은 상기 언급한 방법 2의 과정의 그것과 동일한 조건하에서 시행될 수 있으며 과정 2의 반응은 상기 언급한 방법 3의 과정 3의 그것과 동일한 조건하에서 시행될 수 있다.

과정 3의 고리화 반응은 중성범위보다 높은 pH에서 필요하다면, 피리딘, 트리에틸아민 등과 같은 유기염기의 존재하에서 에탄올, 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌 중에서 가열환류하에 1∼30시간동안 알콜(R⁹OH)를 제거함으로써 시행할 수 있다.

R⁶및 R⁷이 함께 조합하여 결합을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 R⁶이 히드록실기이고, R⁷이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 탈수화제(예를들어 황산, 포타슘 술페이트, 염화아염, 포스포러스 펜타옥시드, 인산, 메타포스포릭산, 붕산무수물, 옥살산)로써 처리함으로써 제조할 수 있다.

반응은 염기(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 소디움히드라이드, 포타슘히드라이드, 칼슘히드라이드, 소디움아미드 또는 포타슘아미드와 같은 히드록시드, 히드라이드 또는 알킬리금속 또는 알킬리토금속의 아미드, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기염기)의 존재하에서 적절한 불활성용매(예를들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올과 같은 알콜; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 에틸렌글리콜모노에틸에테르(메틸글리콜 또는 에틸글리콜) 또는 에틸렌글리콜 디메틸에테르(디글리메)와 같은 글리콜에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세토니트릴; 니트로메탄 및 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 에틸아세테이트와 같은 에스테르; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, 및 헥사메틸포스포아미드; 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 술폭시드; 메틸렌디클로라이드, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄 및 카본테트라클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소 및 그들의 혼합용매)중에서 시행할 수 있다.

예를들어, 반응은 소디움 히드라이드를 디메틸술폭시드 중에서 0℃ 내지 150℃에 달하는 온도에서 거기에 작용시킴으로써 수행할 수 있다.

R⁶이 상기 규정된 히드록실기 이외의 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R⁶이 히드록실기인 일반식(Ⅰ)의 해당 화합물을 자체로 공지의 아실화 방법에 의해 전환시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 적어도 하나의 비대칭 탄소원자를 가지기 때문에, 광학이성질체 및 입체 이성질체가 존재한다.

그렇게 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 반응 혼합물로부터 분리되고 자체로 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 공지의 방법에 의해 정제될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 그것을 무기산(염산, 히드로브롬산, 황산, 인산, 질산 등) 또는 유기산(아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스코브산 등)으로 처리함으로써 약제학적으로 수용가능한 염으로 전환할 수 있다. 더구나 그것은 그의 히드레이트 또는 여러 가지 솔베이트로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물중에서, 상기 언급한 바의 키랄 탄소원자를 갖는 화합물은 일반적으로 라세미체로 수득된다. 라세미체는 통상적인 방법에 의해 광학이성질체로 환원될 수 있다. 이 광학 이성질체는 광학적으로 활성인 출발물질을 사용함으로써 제조할 수 있다. 개개의 부분입체이성질체는 분획 재결정 또는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.

본 발명의 화합물의 항고혈압 작용은 다음의 약학적 시험예의 의해 상세하게 기술된다.

[약학적 실험예 1]

항고혈압 작용

군당 여섯바리의 고혈압 숫쥐(연령은 20∼24주, 무게는 350∼420g를 사용하여 0.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁한 시험화합물을 경구투여하고 수축 헤모다이나오메트리 장치(NARCO Corp. PE-300)을 사용하여 1,3,5,7 및 24시간후 테일쿠프(tail cuff)에 의해 혈압을 측정한다. 각 시간에서 강하된 혈압(mmHg)를 표 1에 나타낸다.

[표 1]

표에서 NT는 “측정하지 않음”을 나타낸다.

[약학적 실험예 2]

1. 척추혈관 유동에 대한 효과

소디움 펜터바르비탈(25㎎/㎏ i.v.)의 정맥내 주사에 의해 몽그렐개에 마취를 유도한다. 동물을 삽입된 기관내 튜브로써 인공적으로 환기시킨다(20㎖/㎏, 18회/분). 척추혈액 유동을 좌측 보통 경동맥으로부터 우측 척추동맥까지의 외부순환 경로에서 전자기 유동미터(Nihon Kohden)으로써 측정한다. 약제를 식염소 또는 용매(DMSO 9%, 크레모포어 20%, HCl 또는 락트산)에 용해시키고 동맥내 주사한다. 결과는 100㎍ 파마베린에 동등하게 활성적인 ㎍의 용량으로 표시한다.

2. 관상혈액 유동에 대한 효과

몽그렐 개를 마취시키고 인공적으로 환기시킨다. 특별한 카테테르를 사용한 우측 보통 경동맥을 경유하여 우측 대퇴동맥으로부터 좌측 관상동맥까지의 외부순환경로에서 전자기 유동미터를 사용하여 관상혈액 유동을 측정하다. 결표는 3㎍ 니페디핀에 동등한 활성을 갖는 ㎍용량으로 표현한다. 결과는 표 2에 나타낸다.

[표 2]

[약학적 실험예 3]

심한 독성

본 발명의 실시예 1 및 2의 화합물을 1000㎎/㎏의 용량으로 숫쥐에 경구투여하고, 사망은 관찰되지 않는다.

계속되는 약학적 실험 및 여러 가지 약학적 실험에서 명백하듯이 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 수용가능한 염은 현저하고 지속적인 항고혈압 활성 및 말초혈관 이완제 작용을 나타내고, 따라서 고혈압용 치료의약으로 유용하다.

그것들은 선택적인 관상의 혈관확장 작용을 나타내고, 그 작용은 지속적이며, 협심증(angina pectoris) 및 심장기능 부전과 같은 심장혈관 장애용 치료 의약으로 유용하다.

이외에도, 그것들은 상기 언급한 작용으로 인한 혈관의 평활근 및 다른 혈관 근육에 이완제 작용을 나타내기 때문에, 그것들은 소화관 궤양, 과민성 대장증상, 게실질환(diverticulum disease), 반전기관폐색(reversible branchiral obstruction) 및 천식, 조산, 실조증(incontinence), 뇌혈관질환, 탈모 및 대머리용 치료 의약으로 유용하다.

본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 수용가능한 염은 약제로서 사용되고, 그것들은 담체, 부형제, 희석제 및 부가용 해제와 같은 약제학적으로 수용가능한 첨가제와 일반적으로 혼합되고, 정제(당의정 및 필름 피복정제 포함), 캡슐, 분제, 입제, 주사제, 점적주입제, 좌약 및 습포와 같은 형태로 경구 또는 비경구로 안전하게 투여될 수 있다.용량은 환자의 성, 연령, 체중, 증세 등에 따라 변하는 반면, 성인당 1일 용량은 일반적으로 경구투여의 경우 1회 투여 또는 수회 분말 투여에서 약 1 내지 500㎎의 범위에 있다.

[약제학적 제제예]

본 발명의 화합물의 정제당 0.25㎎을 함유하는 정제는 다음의 조성에 따라 제조할 수 있다.

실시예 2의 화합물 0.25㎎

락토스 68.5㎎

옥수수 전분 25.0㎎

결정 셀룰로스 20.0㎎

폴리비닐피롤리돈 K-30 2.0㎎

활석 4.0㎎

마그네슘 스테아레이트 0.25㎎

120.0㎎

실시예 2의 화합물을 평균입자 직경이 10μ 이상인 미세한 분말로 부순다. 상기 화합물, 락토스, 옥수수전분 및 결정성 셀룰로스를 반죽기에서 철저하게 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈의 페이스트를 거기에 첨가한다. 혼합물을 반죽한다. 반죽한 혼합물을 50℃에서 열건조시켜 수분함량이 3∼4%에 이루게하고 24메쉬의 체를 통과시킨다. 그렇게 수득한 반죽분말을 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 충분히 혼합한다. 따라서 정제는 통상적인 방법에 의해 제조된다.

본 발명은 참고예 및 실시예에 의해 보다 상세히 기재되지만 거기에 제한되지는 않는다.

[참고예 1]

6.9g의 6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란 및 6.3g의 o-벤질히드로실아민 히드로클로라이드를 30㎖의 에탄올에 용해시킨다. 용액에 6.7㎖의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열한다. 반응이 종결된 후, 용액을 진공 농축시키고, 잔류물에 물과 에틸아세테이트를 첨가하고, 수득한 용액을 흔든다. 그것의 유기층을 염화나트륨 수용액으로 두 번 세척하고, 그것을 여과하고 여액을 진공농축시킨다. 조악한 트랜스-4-(N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조파란-3-올(11.9g)을 기름기가 있는 생성물로서 수득한다. 이 생성물은 그렇게 사용될 수 있지만, 필요하다면 다음의 방식에서 정제될 수 있다.

조생성물 5.0g을 165g의 실리카겔(Merck 60)상에 용리용매(클로로포름 : 에틸아세테이트=20:1)을 통과시킴으로써 칼럼 크로마토그래피하고, 의도하는 분획을 농축하여 3.6g의 기름기가 있는 생성물을 수득한다. 이 생성물의 일부는 에탄올에 용해시키고, 소량의 진한 염산을 첨가하고, 용액을 에틸아세테이트로부터 재결정하여 백색의 그것의 히드로클로라이드를 수득한다(융점 177∼178℃, 분해).

[참고예 2]

6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란(5.0g) 및 4.0g의 아세토히드라지드를 20㎖의 에탄올에 용해시키고 용액을 9시간동안 환류하게 가열한다. 반응후, 에탄올을 감압하에서 증류하고 잔류물을 빙수를 첨가하여 으깨고 여과하여 결정을 수득한다. 결정을 건조시키고 에틸아세테이트-에탄올(7:1)로부터 재결정하여 5.3g의 트랜스-4-(2-아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색 결정으로 수득한다(융점 209∼210℃).

[참고예 3]

참고예 2의 과정을 1.3g의 6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란 및 1.0g의 벤조일히드라진을 사용하는 점을 제외하고 반복하여, 1.18g의 트랜스-4-(2-벤조일히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색 결정으로 수득한다(융점 197∼199℃, 헥산-에탄올로부터 재결정함).

[참고예 4]

참고예 2의 유사한 과정을 6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란 세미카르바지드 히드로클로라이드 및 트리에틸아민을 사용함으로써 수행하여, 트랜스-4-(2-카르바모일히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 217∼218℃, 분해, 에틸아세테이트-에탄올로부터 재결정함).

[참고예 5]

6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란(8.0g) 및 t-부틸 카르바제이트(6.3g)을 40㎖의 에탄올에 용해시키고 용액을 28시간동안 가열환류한다. 수득한 에탄올을 증류제거하고 잔류물을 80㎖의 헥산 및 8㎖의 에탄올로부터 재결정하여 8.7g의 트랜스-4-(2-t-부톡시카르보닐-히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색결정을 수득한다(융점 136∼138℃).

[참고예 6]

참고예 5와 유사한 과정을 6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란 및 메틸카르바제이트를 사용함으로써 수행하여, 그 결과로 트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-메톡시카르보닐히드라지노)-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 174∼175℃, 헥사-에틸아세테이트로부터 재결정함).

[실시예 1]

참고예 1에서 수득한 조생성물, [트랜스-4-(N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올](11.6g)을 500㎖의 클로로포름에 용해시키고, 13㎖의 피리딘을 첨가한다. 용액에 빙냉하에 교반하면서 4.0㎖의 아세틸클로라이드를 첨가하고, 수득한 혼합물을 40분동안 빙냉하에 교반하고 진공농축한다. 그렇게 수득한 잔류물에, 물 및 에틸아세테이트를 첨가하고, 용액을 분획하기 위하여 흔든다. 분리한 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 농축한다. 결정성 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 7.5g의 트랜스-4-(N-아세틸-N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색결정으로 수득한다(융점 177.5∼179℃).

[실시예 2]

실시예 1의 화합물(6.8g)을 150㎖의 에탄올에 용해시키고, 10㎖의 물중의 10% 팔라듐탄소 1.8g의 분산액을 첨가한다. 혼합물을 35℃항온수조에서 교반하면서 정상압력하에 가수소 분해시킨다. 출발 물질의 소비 및 분산을 박층 크로마토그래피로 확인한 후, 파라듐탄소를 여거하고 여액을 진공농축하여 트랜스-4-(N-아세틸-N-히드록시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 투명한 비정질 고체로서 수득한다. 에틸아세테이트로부터 재결정할 때, 약 1/6에틸아세테이트로 솔베이션 생성물의 5.1g의 백색결정을 수득한다(융점 108∼113℃, 분해).

[실시예 3]

실시예 2의 화합물(투명한 비정질고체) 530g의 10㎖의 메탄올 및 5㎖의 물의 혼합물에 용해시키고, 그 용액에 1.5g의 무수탄산칼륨 및 1.5㎖의 메틸요오드를 첨가하고, 혼합물을 30∼35℃의 항온수조에서 135분동안 교반하고, 진공농축시킨다. 잔류물에, 물 및 에틸아세테이트를 첨가하고 용액을 흔든다. 수득한 유기층을 물로 세척하고 여과하여 농축한다. 잔류물은 비정질의 투명한 생성물이며, 헥산으로 세척할 때 430㎎의 분말 트랜스-4-(N-아세틸-N-메톡시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다.

NMR(d₆-DMSO) δ:1.15(3H,s), 1.44(3H,s), 2.21(3H,s), 3.62(3H,s), 3.94(1H,q), 5.16(1H,d), 5.83(1H,d), 6.90(1H,d), 7.43(1H,s), 7.57(1H,d)

[실시예 4]

실시예 2의 생성물(투명한 비정질고체) 1.74g의 18㎖의 클로로포름에 분산시키고, 7.0㎖의 아세트 무수물을 첨가한다. 혼합물을 40∼50℃의 항온수조에서 20시간동안 교반한다. 종결 후, 전체 용매를 감압하에서 완전히 증류제거하고 잔류물을 수산화나트륨을 갖는 데시케이터에서 진공건조시켜 2.0g의 조악한 트랜스-4-(N-아세틸-N-아세틸옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 비정질의 투명한 상태로 수득한다. 헥산-에틸아세테이트-에탄올의 혼합용매로 재결정하였을 때, 이것은 1.3g의 정재한 생성물을 백색결정으로 수득한다(융점 144.5∼146℃).

[실시예 5]

실시예 1과 유사한 과정을 참고예 1에서 수득한 670㎎의 조생성물 및 0.73㎖의 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 수행한다. 수득한 용액은 실리카겔(용리용매 : 클로로포름-에틸아세테이트(5:1))상에서 칼럼 크로마토그래피하고 농축하여 620㎎의 트랜스-4-(N-벤질옥시-N-프로피오닐)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 142.5∼144.5℃).

[실시예 6]

실시예 2와 동일한 방법을 720mg의 실시예 5의 화합물을 사용하여 수행하고 510mg의 트랜스-4-(N-히드록시-N-프로피오닐)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 비정질 분말로서 수득한다.

NMR(d₆-DMSO) δ:1.08(3H,t), 1.18(3H,s), 1.44(3H,s), 2.55(2H,q), 3.84(1H,q), 약 5.45(2H,m), 6.89(1H,d), 7.28(1H,s), 7.56(1H,d), 9.40(1H,broad s)

[실시예 7]

2-푸란카르복실산 400㎎의 6㎖의 클로로포름에 현탁하고 0.9㎖의 티오닐클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 환류하에 100분동안 가열하고 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 4㎖의 클로로포름에 용해시키고 용액을 800㎎의 참고예 1의 조생성물, 1㎖의 피리딘 및 4㎖의 클로로포름으로 구성된 혼합 용액에 실온에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 90분동안 더 교반하다. 반응용액을 감압하에서 농축한다. 잔류물에 물 및 에틸아세테이트를 첨가한다. 용액을 흔들고, 분리한 유기층을 탄산칼륨의 희석 수용액으로 세척한 다음 염화나트륨 수용액으로 세척하고 계속하여 진공농축한다.

잔류물을 10㎖의 메탄올에 용해시키고 5㎖의 1N 수산화나트륨 용액을 첨가한다. 용액을 실온에서 3시간동안 교반한 후 농축하고, 수득한 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 용매를 증류제거하고 헥산-에틸아세테이트로 재결정할 때, 수득한 잔류물은 410㎎의 트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-[N-(2-푸로일)-N-벤질옥시]아미노-2H-1-벤조피란-3-올이다. 이 생성물 630㎎의 20㎖의 에탄올에 용해시킨 다음, 250㎎의 10% 파라듐탄소를 첨가한다. 혼합물을 30∼35℃의 반응온도에서 실시예 2와 유사한 과정을 반응 및 처리한다. 헥산-에탄올로부터 재결정한 농축잔류물은 450㎎의 트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-[N-(2-푸로일)-N-히드록시]아미노-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 117∼121℃, 분해).

[실시예 8]

실시예 7과 유사한 과정을 760㎎의 참고예 1의 정제한 생성물 및 0.4㎖의 벤조일 클로라이드를 사용함으로써 시행하여 농축된 잔류물을 수득한다. 헥산-에탄올로부터 재결정하였을 때, 그것은 710㎎의 트랜스-4-(N-벤조일-N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 206.5∼207℃).

[실시예 9]

정상압력 가소분해 및 처리를 실시예 2와 유사한 과정으로 900㎎의 실시예 8의 화합물 및 300㎎의 10% 팔라듐카본을 사용함으로써 수행하여, 680㎎의 트랜스-4-(N-벤조일-N-히드록시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 비정질의 백색분말로 수득한다.

NMR(CDCl₃) δ:1.05(3H,s), 1.72(3H,s), 4.21(1H,d), 4.52(1H,broad s), 4.97(1H, broad d), 6.83(1H,d), 7.3-7.7(7H,m)

[실시예 10]

참고예 1의 조생성물 1940㎎을 8㎖의 클로로포름 및 1.3㎖의 피리딘의 혼합물에 융해시키고, 0.80㎖의 에틸클로로포르메이트를 실온에서 교반하면서 첨가한다. 그 후, 혼합물을 실온에서 20분동안 교반한다. 용매를 증류제거하고 잔류물에 물을 첨가한다. 에탈아세테이트로 추출한 다음, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 여과한다. 여액을 농축하고 수득한 잔류물을 헥산-에탄올로부터 재결정하여 1440㎎의 트랜스-4-(N-벤질옥시-N-에톡시카르보닐)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색결정으로 수득한다(융점 143∼144.5℃).

[실시예 11]

정상압력 가소수분해 및 처리를 실시예 2와 유사한 과정으로 1360㎎의 실시예 10의 혼합물과 400㎎의 10% 팔라듐카본을 사용하여 시행한 후, 농축한 잔류물을 헥산-에틸에세테이트로부터 재결정하여 900㎎의 트랜스-4-(N-히드록시-N-에톡시카르보닐)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색결정으로 수득한다(융점 181∼184℃, 분해).

[실시예 12]

참고예 1의 조생성물 1.76g의 4㎖의 아세트산 및 5㎖의 물의 혼합용액에 용해시키고, 여기에 2.0g의 소디움시아네이트를 여러번 나누어 실온에서 격렬하게 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 150분동안 교반하고 하룻밤동안 방치한다. 빙수를 첨가한 후, 침전한 껌과 같은 생성물를 부어 분리한 다음 데시케이트에서 감압하에 충분히 건조시킨다. 에탄올-헥산으로 재결정하여 700㎎의 트랜스-4-(N-벤질옥시-N-카르바모일)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 179∼181℃).

[실시예 13]

실시예 2와 유사한 정상압력 가수소분해 및 처리를 1030㎎의 실시예 12의 화합물 및 300㎎의 10% 팔라듐카본을 사용하여 시행하고, 수득한 비정질의 투명한 생성물을 27g의 실리카겔(Merck 60) 상에서 클로로포름-메탄올(8:1)의 용리용매에서 칼럼 크로마토그래피한다. 주요 분획을 수집하여 농축한다. 비정질 분말의 수득한 생성물을 클로로포름-헥산 혼합물로 더 세척하고 여과한다. 건조후, 440㎎의 트랜스-4-(N-카르바모일-N-히드록시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다.

NMR(d₆-DMSO) δ:1.16(3H,s), 1.42(3H,s), 3.80(1H,q), 5.15(1H,d), 5.35(1H,d), 6.49(2H,s), 6.88(1H,d), 1.39(1H,s), 7.55(1H,d), 9.11(1H,s)

[실시예 14]

참고예 1의 조생성물 1740㎎의 7㎖의 클로로포름에 용해시키고 여기에 1.1㎖의 메틸이소시아네이트를 실온에서 첨가한다. 이 혼합물을 40∼45℃의 항온수조에서 4시간동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고 잔류물을 헥산-에틸아세테이트로부터 재결정하여 1220㎎의 트랜스-4-[N-벤질옥시-N-(N-메틸카르바모일)]디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색결정으로 수득한다(융점 154∼155.5℃, 144℃로부터 소결).

[실시예 15]

정상압력 가소분해 및 처리를 실시예 2와 유사한 방법으로 1090mg의 실시예 14의 화합물 및 290㎎의 10% 팔라듐카본을 사용하여 시행하고 750㎎의 트랜스-4-[N-히드록시-N-(N-메틸-카르바모일)]아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색의 비정질 고체로 수득한다.

NMR(d₆-DMSO) δ:1.16(3H,s), 1.43(3H,s), 2.70(3H,d), 3.82(1H,q), 5.13(1H,d), 5.34(1H,d), 6.88(1H,d), 6.98(1H,d), 7.40(1H,s), 7.55(1H,d), 9.00(1H,broad s)

[실시예 16]

참고예 1의 조생성물 1100㎎을 7.0㎖(99%)의 포름산에 용해시키고 여기에 0.52㎖의 아세트 무수물을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 100분동안 교반한다. 용매를 감압하에서 완전히 증류제거하고, 잔류물을 진공 데시케이터에서 건조시킨다. 그런 다음 헥산-에틸아세테이트(4:1)로부터 재결정하여, 770㎎의 트랜스-4-(N-벤질옥시-N-포르밀)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색결정으로 수득한다(융점 140∼142℃).

[실시예 17]

가수소분해를 실시예 2와 유사한 과정으로 830㎎의 실시예 16의 화합물을 사용하여 25㎖의 에탄올 및 200㎎의 10% 팔라듐카본에 용해시킨다. 그 결과로, 540㎎의 트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(N-포르밀-N-히드록시)아미노-2H-1-벤조피란-3-올을 비정질 분말로서 수득한다.

NMR(d₆-DMSO) δ:1.16(3H,s), 1.44(3H,s), 3.75(1H,m), 4.72(1H,d), 5.90(1H,d), 6.92(1H,d), 7.51(1H,s), 7.60(1H,d), 8.17(1H,s), 9.20(1H,broad s)

[실시예 18]

참고예 1의 조생성물 3.09g을 6㎖의 클로로포름에 용해시키고 여기에 5㎖의 피리딘을 첨가한다. 빙냉하에 교반하면서, 6㎖의 클로로포름에 3.6g의 3-니코틴산클로라이드·히드로클로라이드의 현탁액을 두 부분으로 나누어 여기에 첨가하고 혼합물을 40℃에서 4시간동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고 잔류물을 10㎖의 메탄올에 용해시킨다. 8㎖의 물중의 2.1g의 수산화나트륨 용액을 거기에 첨가하고 혼합물을 실온에서 35분동안 교반하고 계속해서 농축시킨다. 잔류물에, 온수를 첨가하고 용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 탄산칼륨의 희석수용액 및 염화나트륨의 수용액을 차례로 세척하고, 분획하고, 활성차코올로 처리하고 감압하에서 농축한다. 잔류물을 에탄올-헥산(3:2)로 재결하여 1.75g의 트랜스-4-(N-벤질옥시-N-니코티노일)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 191∼192.5℃).

[실시예 19]

가수소분해를 실시예 2와 유사한 방식으로 34㎖의 에탄올에 현탁한 실시예 18의 화합물 1.59g 및 0.45g의 10% 팔라듐카본을 사용함으로써 시행하여, 수득한 생성물을 에탄올-헥산(2:1)로 재결정하여 1.05g의 트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(N-히드록시-N-니코티노일)아미노-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 205.5∼206.5℃, 분해).

[실시예 20]

(1) 참고예 1의 조생성물 3300㎎을 11㎖의 클로로포름에 용해시키고, 여기에 3.3㎖의 피리딘을 첨가한다. 빙냉하에, 15㎖의 클로로포름중의 3040㎎의 N-프탈오일글리신의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 그리고 40℃에서 75분동안 교반한다. 진공농축후, 물 및 에틸아세테이트를 첨가하고 흔들고 분획한 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고 농축한다. 잔류물을 헥산-에틸아세테이트(4:3)으로 재결정하여 2690㎎의 N-벤질옥시-N-프탈오일아미노아세틸 화합물을 수득한다(융점 183.5∼185℃).

(2) 상기 (1)에서 수득한 화합물 2360㎎의 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 0.35㎖의100% 히드라진 히드레이트를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤동안 그리고 45℃에서 2시간동안 교반한다. 메탄올을 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에, 에틸아세테이트를 첨가하고 용액을 교반한다. 용해되지 않은 부분을 여거하고, 여액을 농축하고 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올(8:1)로 용리)로 정제하여 1520㎎의 트랜스-4-(N-아미노아세틸-N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 비정질의 투명한 생성물로 수득한다.

NMR(d₆-DMSO) δ:1.20(3H,s), 1.45(3H,s), 1.73(2H,broad s), 3.75(2H,s), 4.07(1H,s), 4.95(2H,d), 5.93(1H,s), 6.95(1H,d), 7.25-7.35(5H,m), 7.55(1H,s), 7.60(1H,d)

[실시예 21]

실시예 20의 화합물 1250㎎을 25㎖의 에탄올에 용해시키고 실시예 2와 유사한 방식으로 310㎎의 10% 팔라듐카본으로 탈 벤질화시킨다. 농축후, 수득한 잔류물에 에틸아세테이트-헥산(2:1) 혼합물을 첨가하고, 용액을 교반하고 여과하며 건조시킨다. 그래서 850㎎의 트랜스-4-(N-아미노아세틸-N-히드록시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 연한 황색의 비정질 분말로 수득한다.

NMR(d₆-DMSO) δ:1.21(3H,s), 1.47(3H,s), 3.80-4.25(3H,m), 5.36(1H,d), 5.82(1H,d), 6.95(1H,d), 7.23(1H,s), 7.62(1H,d), 8.18(2H,s), 10.30(1H,s)

[실시예 22]

참고예 1에서 수득한 조생성물 및 메톡시아세탈클로라이드를 실시예 7과 유사한 과정으로 반응시켜 수득한 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 트랜스-4-(N-벤질옥시-N-메톡시아세틸)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색결정으로 수득한다(융점 140∼143℃, 헥산-에틸아세테이트로(5:1)로부터 재결정함).

[실시예 23]

실시예 22의 화합물을 실시예 2와 유사한 방식으로 탈 벤질화시켜 트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(N-히드록시-N-메톡시아세틸)아미노-2H-1-벤조피란-3-올을 백색결정으로 수득한다(융점 192∼193℃, 분해, 헥산-에틸아세테이트(2:1)로부터 재결정함).

[실시예 24]

실시예 7의 화합물 570㎎의 5㎖의 클로로포름에 용해시키고 여기에 실온에서 250㎎의 벤조일 클로라이드 및 0.3㎖의 트리메틸아민을 첨가한다. 혼합물을 15분동안 교반하고 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물에 빙수를 첨가하고 용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 농축한다. 헥산-에틸아세테이트(2:1)로부터 재결정하며, 570㎎의 트랜스-4-[N-벤조일옥시-N-(2-푸로닐)]아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색결정으로 수득한다(융점 182∼183℃).

[실시예 25]

(1) (-)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3,4-에폭시-2H-1-벤조피란(2.0g) 및 1.6g의 0-벤질히드록실아민·하이드로클로라이드를 8.0㎖의 에탄올에 용해시키고, 이것에 1.5㎖의 트리에틸아민을 첨가한다. 혼합물을 환류하에서 28시간동안 가열하고 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 물을 가하고 용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 여과한다. 여액을 농축하여 3.5g의(+)-(3S,4R)-트랜스-4-(N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 갈색의 접착성 유질의 생성물로 수득한다. 이 화합물을 정제없이 다음의 반응에서 사용한다.

(2) (1)에서 수득한(+)-(3S,4R)-트랜스-4-(N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올 3.3g을 30㎖의 클로로포름에 용해시키고, 2.3g의 피리딘을 첨가한다. 빙냉하에 교반하면서, 1.1g의 아세틸클로라이드를 적가하고, 실온에서 90분동안 계속 교반한다. 그런다음, 혼합물을 희석한 염산, 염화나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증류제거하고 수득한 잔류물을 에탄올로 두 번 재결정하여 2.0g의 (+)-(3S,4R)-트랜스-4-(N-아세틸-N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색결정으로 수득한다(융점 145∼147℃,

=+48.0°(C=1, CHCl₃).

[실시예 26]

3.7g의 (+)-(3S,4R)트랜스-4-(N-아세틸-N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 30㎖의 에탄올에 가열하면서 용해시키고 여기에 0.61g의 5% 팔라듐카본을 첨가한다. 수소가스를 거기에 불어 넣으면서 30∼40℃의 가열하에 70분동안 용액을 가수소분해 시킨다. 반응을 박층 크로마토그래피에 의해 수행한 다음 출발물질이 소비되고 분산됨을 확인함으로써 종결짓는다. 반응 혼합물로부터 팔라듐탄소를 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 헥산-에틸아세테이트로 두 번 재결정하여 (-)-(3S,4R)-트랜스-4-(N-아세틸-N-히드록시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색의 미세한 분말결정으로 수득한다(융점 154∼157℃,

=75.6°(C=1, CHCl₃).

[실시예 27]

(1) (+)-6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올 및 0-벤질히드록실아민·히드로클로라이드를 실시예 25(1)과 유사한 과정으로 반응시켜 (-)-(3R,4S)-트랜스-4-(N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다. (2) 그런다음, 이 화합물 및 아세틸클로라이드를 실시예 25(2)와 유사한 과정으로 반응시켜 생성물을 에탄올로부터 재결정하여 (-)-(3R,4S)-트랜스-4-(N-아세틸-N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 147∼149℃,

=-47.5°(C=1, CHCl₃).

[실시예 28]

실시예 26과 유사한 과정으로 실시예 27에서 수득한 (-)-(3R,4S)-트랜스-4-(N-아세틸-N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 가수분해시키고 헥산-에틸아세테이트로부터 재결정하여 (+)-(3R,4S)-트랜스-4-(N-아세틸-N-히드록시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 158∼161℃,

=+79.3°(C=1, CHCl₃).

[실시예 29]

실시예 25(1)에서 수득한 (+)-(3S,4R)-트랜스-4-(N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올 및 3-니코틴산클로라이드·히드로클로라이드를 실시예 25(2)와 유사한 과정으로 반응시켜 에탄올-헥산(2:1)로 재결정함으로써 (+)-(3S,4R)-트랜스-4-(N-벤질옥시-N-니코티노일)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 204∼206℃,

=+29.8°(C=1, CHCl₃).

[실시예 30]

실시예 29에서 수득한 (+)-(3S,4R)- 트랜스-4-(N-벤질옥시-N-니코티노일)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 실시예 26과 유사한 과정으로 가수소분해시키고, 생성물을 헥산-에탄올(2:1)로 재결정하여 (-)-(3S,4R)-트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(N-히드록시-N-니코티노일)-아미노-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 180∼183℃, 분해,

=-23.6°(C=1, CHCl₃).

[실시예 31]

실시예 27(1)에서 수득한 (-)-(3R,4S)-트랜스-4-(N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올 및 3-니코틴산클로라이드·히드로클로라이드를 실시예 25(2)와 유사한 방식으로 반응시키고, 에탄올-헥산(2:1)로부터 재결정하여, (-)-(3R,4S)-트랜스-4-(N-벤질옥시-N-니코티노일)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 206∼208℃,

=-27.9°(C=1, CHCl₃).

[실시예 32]

실시예 31에서 수득한 (-)-(3R,4S)-트랜스-4-(N-벤질옥시-N-니코티노일)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 실시예 26과 유사한 과정으로 가수소분해시키고, 생성물을 헥산-에탄올(2:1)로 재결정하여 (+)-(3R,4S)-트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(N-히드록시-N-니코티노일)-아미노-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 178∼181℃, 분해,

=+25.2°(C=1, CHCl₃). 다음의 화합물을 계속되는 실시예와 유사한 방식으로 수득한다.

[실시예 33]

트랜스-4-(N-아세틸-N-벤질옥시)아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-올(융점 178∼181℃, 클로로포름-헥산으로부터 재결정함).

[실시예 34]

트랜스-4-(N-아세틸-N-히드록시)아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-올.(융점 195.5∼196℃, 분해, 에틸아세테이트-헥산(2:1)로부터 재결정함).

[실시예 35]

트랜스-4-(N-아세틸-N-벤질옥시)아미노-6-클로로-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올(융점 129∼132℃, 이소프로필에테르-석유에테르로부터 재결정함).

[실시예 36]

비정질 분말로된 트랜스-4-(N-아세틸-N-히드록시)아미노-6-클로로-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올.

NMR(d₆-DMSO):1.12(3H,s), 1.40(3H,s), 2.13(3H,s), 3.83(1H,d), 5.36(1H,d), 6.75(1H,m), 6.89(1H,s), 7.14(1H,q), 9.55(1H,broad s)

[실시예 37]

트랜스-4-[N-아세틸옥시-N-(2-푸로일)]아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올, 융점 198∼200℃(150℃ 근처에서 소결), (헥산-에틸아세테이트(1:1)로부터 재결정함).

[실시예 38]

트랜스-4-(N-아세틸옥시-N-벤조일)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올, 융점 160∼162℃(헥산-에틸아세테이트(1:1)로부터 재결정함).

[실시예 39]

트랜스-4-(N-벤조일-N-벤조일옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올, 융점 185∼186℃(헥산-에틸아세테이트(2:1)로부터 재결정함).

[실시예 40]

트랜스-4-(N-벤질옥시-N-니코티노일)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올, 융점 190.5∼192℃(헥산-에틸아세테이트(10:1)로부터 재결정함).

[실시예 41]

트랜스-4-(N-벤질옥시-N-펜타플루오로프로피오닐)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-펜타플루오로프로피오닐옥시-2H-1-벤조피란, 융점 126∼129℃(헥산-에틸아세테이트(5:1)로부터 재결정함).

[실시예 42]

트랜스-4-(N-벤질옥시-N-펜타플루오로프로피오닐)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올

[실시예 43]

(1) 트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(N-히드록시-N-펜타플루오로프로피오닐)아미노-2H-1-벤조피란-3-올, 융점 157∼159℃

(2) 트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(N-히드록시-N-펜타플루오로프로피오닐)아미노-3-펜타플루오로프로피오닐옥시-2H-1-벤조피란

[실시예 44]

트랜스-4-(2-아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올 320㎎을 6㎖의 클로로포름에 용해시키고 여기에 0.5㎖의 피리딘을 첨가한다. 수냉하에(20℃) 교반하면서, 0.23㎖의 아세틸클로라이드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물에 빙수를 첨가하여 문지르고 으깬다. 여과하고 건조한 후, 에틸아세테이트-헥산(1:1)로 재결정하여 260㎎의 트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-벤조피란-3-올을 백색결정으로 수득한다(융점 230∼233℃).

실시예 45~49의 화합물은 하기 설명하는 바와 같이 상기와 동일한 과정으로 수득한다.

[실시예 45]

트랜스-4-(2-아세틸-1-프로피오닐히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올(융점 144∼146℃, 분해, 헥산-에탄올로부터 재결정함).

화합물의 모노히드레이트(융점 126∼128℃, 분해, 그것의 알카리용액으로부터 중화되고 물로부터 침전됨).

[실시예 46]

트랜스-4-(2-아세틸-1-벤조히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올(융점 220∼222℃, 분해, 헥산-에탄올로부터 재결정함).

[실시예 47]

트랜스-4-(2-아세틸-1-니코티노일히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올(융점 254∼255℃, 분해, 에틸아세테이트-에탄올로부터 재결정함).

[실시예 48]

트랜스-4-(2-아세틸-1-에톡시카르보닐히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올, 비정질 분말(실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되고 클로로포름-에틸아세테이트(2:1)로 용리).

NMR(d₆-DMSO) δ:1.20(6H,m), 1.46(3H,s), 1.90(3H,s), ca. 3.55(1H,m), 4.15(2H,q), 5.04(1H,m), 5.44(1H,d), 6.90(1H,d), ca. 7.60(1H,d), 7.63(1H,s), 10.08(1H,s)

[실시예 49]

트랜스-4-(2-아세틸-1-에틸말로닐히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올, 융점 171∼173℃(헤산-에탄올로부터 재결정).

[실시예 50]

트랜스-4-(2-아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올 330㎎을 4㎖의 클로로포름에 용해시키고, 0.3㎖의 메틸이소시아네이트를 여기에 첨가하고, 혼합물을 40℃의 항온수조에서 130분동안 가열한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고 수득한 잔류물을 에탈아세테이트-에탄올로부터 재결정하여 350㎎의 트랜스-4-(2-아세틸-1-메틸카르바모일히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 모노히드레이트를 백색결정으로 수득한다. 융점 225∼226℃(분해).

[실시예 51]

(1) 트랜스-4-(2-t-부톡시카르보닐히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 1320㎎을 5㎖의 클로로포름에 용해시키고, 1.3㎖의 피리딘을 첨가하고, 0.75㎖의 아세틸클로라이드를 빙냉하에 교반하면서 첨가한다. 실온에서 60분동안 교반을 계속하고 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 7㎖의 메탄올에 용해시키고, 7㎖의 수산화나트륨 10% 수용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 35분 동안 교반한다. 용액을 농축하여 잔류물을 수득하고 빙수를 첨가하여 1450㎎의 거의 순수한 트랜스-4-(1-아세틸-2-t-부톡시카르보닐히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색 결정으로 수득한다. 이 생성물의 일부를 헥산-에틸아세테이트로부터 재결정할 때, 그것은 197∼198℃(분해)의 융점을 나타낸다.

(2) 상기 화합물 1660㎎을 5㎖의 트리플루오로아세트산에 용해시키고 실온에서 10분간 흔들고 과량의 트리플루오로아세트산을 감압하 실온에서 증류제거한다. 에테르-헥산(1:2)을 잔류물에 첨가할 때, 트랜스-4-(1-아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 껌과 같은 상태에서 분리한다. 이것을 건조시키고 5㎖의 클로로포름에 용해시키고, 2.5㎖의 피리딘을 첨가한다. 1.2㎖의 프로피오닐 클로라이드를 물(20℃)로 냉각하에 교반하면서 첨가하고 실온에서 50분동안 교반을 계속한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고 잔류물을 10㎖의 메탄올에 용해시키다. 여기에 10㎖의 수산화나트륨 10% 수용액을 수냉하에 첨가하고 실온에서 30분동안 교반을 계속한다. 용매를 완전히 제거한 후, 빙수를 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 수득한 유기층을 수산화나트륨 수용액으로 세척하고 여과한다. 농축후 잔류물을 헥산-에틸아세테이트(1:1)로부터 재결정하여 730㎎의 트랜스-4-(1-아세틸-2-프로피오닐히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 201∼203℃).

[실시예 52]

트랜스-4-(2-벤조일히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올(320㎎)을 1㎖의 클로로포름으로 용해시키고, 0.5㎖의 피리딘을 첨가하고, 0.28㎖의 아세틸클로라이드를 빙냉하에 교반하면서 첨가한다. 실온에서 80분동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류제거하고 잔류물을 5㎖의 메탄올에 용해시킨다. 용액을 5㎖의 1N 수산화나트륨으로 실온에서 30분동안 처리한다. 메탄올을 증류제거한 후, 잔류물을 에틸아세테이트-물과 함께 흔들고 유기층을 염화나트륨의 수용액으로 세척하고 계속해서 농축한다. 헥산-에탄올(1:1)로 재결정하여 170㎎의 트랜스-4-(1-아세틸-2-벤조일히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올·모노히드레이트를 백색 결정으로 수득한다(융점 212∼213℃).

[실시예 53]

실시예 52와 유사한 과정을 트랜스-4-(2-카르바모일히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올 및 아세틸클로라이드를 사용함으로써 시행할 수 있고, 트랜스-4-(1-아세틸-2-카르바모일히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색 비정질 분말로 수득한다(실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 8:1 클로로포름-메탄올로 용리함).

NMR(d₆-DMSO) δ:1.23(3H,s), 1.47(3H,s), 2.12(3H,s), ca. 5.50(1H,m), 5.76(1H,s), 6.44(2H,s), 6.92(1H,d), 7.55∼7.65(2H,d+s), 8.65(1H,s)

[실시예 54]

실시예 51(1)의 트랜스-4-(1-아세틸-2-t-부톡시카르보닐히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올(560㎎) 및 2㎖의 트리플루오로아세트산을 실시예 51(2)와 동일한 방식으로 처리하고, 보호기가 제거된 수득한 화합물을 2㎖의 클로로포름에 용해시킨다. 그런 다음 트리에틸아민(0.22㎖)을 첨가하고, 0.52㎖의 메틸이소시아네이트를 더 첨가하고, 혼합물을 밀봉하고 실온에서 3일 동안 방치한다. 반응의 종료후, 용액을 진공농축한다. 잔류물에 헥산-에탄올(1:1)을 첨가하여 문지르고 으깬다. 여과후 용해되지 않은 생성물을 수득하여 물로 세척하고 건조시킨다. 트랜스-4-(1-아세틸-2-메틸-카르바모일히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-N-메틸카르바모일옥시-2H-1-벤조피란(120㎎)을 백색결정으로 수득한다(융점 184∼185℃, 분해).

[실시예 55]

트랜스-4-(2-t-부톡시카르보닐히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올(2150㎎)을 6㎖의 클로로포름에 용해시키고, 2.4㎖의 피리딘을 첨가하고, 빙냉하에 교반하면서, 1.5㎖의 에틸-말로닐클로라이드를 첨가한다. 0℃에서 5시간동안 냉각한 후에, 혼합물을 실온에서 60분동안 교반한다. 용매를 감압하에서 여과하고 잔류물에 물을 첨가한다. 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 묽은 탄산 칼륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 농축한다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸아세테이트(3:2)로 용리)로 분리할 때, 오일성 생성물인 920㎎의 트랜스-4-(2-t-부톡시카르보닐-1-에틸말로닐히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 백색결정으로 수득한다(융점 168∼169℃, 분해).

(2) 계속되는 화합물(530㎎) 및 2㎖의 트리플루오로아세트산을 실시예 51(2)와 유사한 방식으로 처리한다. 보호기를 제거한 화합물을 9㎖의 크실렌에 용해시키고, 0.17㎖의 트리에틸아민을 첨가하고 그런다음, 가열 환류를 70분동안 시행한다. 냉각후, 용해되지 않은 생성물을 여과로 수득한다. 그것을 10㎖의 메탄올로 세척하고 디메틸포름아미드-물로 재결정하여 140㎎의 트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(3,5-디옥소피라졸리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-3-올을 백색결정으로 수득한다(융점 280∼280.5℃, 분해).

[실시예 56]

실시예 55(1)과 유사한 과정을 트랜스-4-(2-t-부톡시카르보닐히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올 및 에틸숙시닉클로라이드를 사용하고, 트랜스-4-(2-t-부톡시카르보닐-1-에틸숙시닐히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다(융점 184∼185℃, 분해, 헥산-에탄올로부터 재결정).

상기 화합물을 실시예 55(2)와 동일한 방식으로 보호부분을 제거하고 고리화하여 트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(3,6-디옥소헥사히드로피리다진-1-일)-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다. 융점 252∼254℃(분해, 비등하에서 에틸아세테이트로 세척).

[실시예 57]

(1) 실시예 55(1)과 유사한 과정을 1.5㎖의 클로로포름, 0.4㎖의 필리딘 및 0.22㎖의 아세틸클로라이드에 용해시킨 550㎎의 트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-메톡시카르보닐히드라지노)-2H-1-벤조피란-3-올을 사용함으로써 시행한다. 오일성 조 생성물을 수득하고, 헥산-에탄올(1:1)로 두 번 재결정하여 70㎎의 트랜스-4-(1-아세틸-2-메톡시-카르보닐히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란을 수득한다(융점 213∼214℃).

(2) 재결정 후 여액을 농축하고 실리카겔상에서 클로로포름-메탄올(15:1)로 용리함으로써 칼럼 크로마토그래피를 한다. 그래서, 트랜스-4-(1-아세틸-2-메톡시카르보닐히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올 65㎎을 백색결정으로 수득한다(융점 192∼194℃, 분해).

임의의 상기 실시예와 동일한 과정으로 실시예 58∼65의 화합물을 수득한다.

[실시예 58]

참고예 2의 화합물(530㎎)을 2㎖의 클로로포름 및 1.1㎖의 피리딘의 혼합물에 용해시키고, 수냉하에 교반하면서 0.82㎖의 아세틸클로라이드를 수차례 나누어 첨가한다. 40℃에서 40분동안 교반을 계속하고, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 물을 첨가한 후, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 활성 차 코올로 처리한 다음 농축한다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하고 클로로포름-에틸아세테이트(1:3)로 용리한다. 농축한 생성물을 헥산-에틸아세테이트로 문지르고 으깨어 300㎎의 트랜스-3-아세톡시-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란을 황색의 비정질 분말로 수득한다.

NMR(d₆-DMSO) δ:1.20(3H,s), 1.32(3H,s), 1.87(3H,s), 1.91(3H,s), 2.07(3H,s), 4.85∼5.60(2H,broad m), 6.92(1H,d), 7.59(1H,d), 7.88(1H,m), 10.12(1H,s).

[실시예 59]

트랜스-4-(1-아세틸-2-포르밀히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올·모노히드레이트, 융점 147∼150℃(분해, 헥산-에탄올(1:1)로부터 재결정).

[실시예 60]

트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-올, 융점 212∼214℃(헥산-에탄올(1:1)로부터 재결정).

[실시예 61]

트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-6-클로로-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올, 융점 250.5∼251℃(분해, 헥산-에탄올(6:1)로부터 재결정).

[실시예 62]

트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-메틸술포닐-2H-1-벤조피란-3-올

[실시예 63]

트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-페닐술포닐-2H-1-벤조피란-3-올, 융점 150∼155℃(헥산-에탄올(2:1)로부터 재결정).

[실시예 64]

트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2H-1-벤조피란-2-스피로-1-시클로헥산, 융점 246.5∼248℃(분해, 헥산-에탄올(3:1)로부터 재결정).

[실시예 65]

트랜스-4-(1-아세틸-2-히드록시아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올

[실시예 66]

(1) 참고예 2와 동일한 과정을 (-)-6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란 및 아세토히드라지드를 사용함으로써 수행하여, (+)-(3S,4R)-트랜스-4-(2-아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다. 융점 164∼165.5℃,

=+338.1°(C=1, CHCl₃).

(2) 상기 (1)에서 수득한 (+)-(3S,4R)-트랜스-4-(2-아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올 및 아세틸클로라이드를 실시예 44와 유사한 과정으로 반응시키고 헥산-에탄올(3:1)로 재결정하여 (-)-(3S,4R)-트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다. 융점 205∼207℃,

=-73.9°(C=1, CHCl₃).

[실시예 67]

(1) (+)-6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란 및 아세토히드라지드를 참고예 2와 동일한 반응을 시켜 (-)-(3R,4S)-트랜스-4-(2-아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다. 융점 205∼207℃.

=-335.2°(C=1, CHCl₃).

(2) 상기 (1)에서 수득한 (-)-(3R,4S)-트랜스-4-(2-아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올 및 아세틸클로라이드를 실시예 44와 동일한 과정으로 반응시키고, 헥산-에탄올(3:1)로 재결정하여 (+)-(3R,4S)-트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다. 융점 205.5∼207℃,

=+75.4°(C=1, CHCl₃).

[실시예 68]

(1) (-)-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란 및 아세토히드라지드를 참고예 2와 동일한 과정으로 반응시켜 (+)-(3S,4R)-트랜스-4-(2-아세틸히드라지노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다. 융점 175.5∼176℃,

=+393.0°(C=1, CHCl₃).

(-)-(3R,4S)-트랜스-4-(2-아세틸히드라지노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-올, 융점 175∼176℃,

=-391.2°(C=1, CHCl₃).

(2) 그런다음, 이 화합물 및 아세틸클로라이드를 실시예 44와 동일한 과정으로 반응시켜 (-)-(3S,4R)-트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-올·1/3 에틸아세테이트솔베이트, 융점 144∼120℃(점차로 분해),

=-11.1°(C=1, CHCl₃)(n-헥산-에틸아세테이트로부터 재결정).

(+)-(3R,4S)-트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-니트로-2H-1-벤조피란 및 아세토히드라지드를 참고예 2와 동일한 과정으로 반응시켜 (+)-(3S,4R)-트랜스-4-(2-아세틸히드라지노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-올을 수득한다. 융점 175.5∼176℃,

=+393.0°(C=1, CHCl₃).

=-391.2°(C=1, CHCl₃).

(2) 그런다음, 이 화합물 및 아세틸클로라이드를 실시예 44와 동일한 과정으로 반응시켜 (-)-(3S,4R)-트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-올·1/3 에틸아세테이트솔베이트, 융점 114∼120℃(점차로 분해),

=-11.1°(C=1, CHCl₃)(n-헥산-에틸아세테이트로부터 재결정).

(+)-(3R,4S)-트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-올·1/3 에틸아세테이트솔베이트, 융점 110∼120℃(점차로 분해),

=+10.4°(C=1, CHCl₃)(n-헥산-에틸아세테이트로부터 재결정).

Claims

일반식(Ⅰ)의 벤조피란 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.

상기식에서, A는 -OR¹또는 -NH-COR²를 나타내고 (R¹은 수소, 저급알킬, 포르밀, 알카노일, 아로일 또는 아랄킬을 나타내고, R²는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급알킬아미노, 아미노-저급알킬, 히드록시-저급알킬, 할로저급알킬, 저급알콕시-저급알킬, 아실옥시-저급알킬, 저급알콕시카르보닐 저급알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다); R³은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급알킬아미노, 아미노-저급알킬, 히드록시-저급알킬, 할로저급알킬, 저급알콕시-저급알킬, 아실옥시-저급알킬, 저급알콕시카르보닐-저급알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 R²는 R³는 함께 1 또는 2개의 탄소원자을 갖는 알킬렌을 형성하고; R⁴및 R⁵는 같거나 다르고, 각각 수소 또는 저급알킬을 나타내며, 또는 함께 조합하여 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬렌을 형성하고; R⁶은 히드록실기, 포르밀옥시, 알카노일옥시, 할로알카노일옥시, 저급알콕시카르보닐옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 카르바모일옥시, 모노- 또는 디-저급알킬카르바모일옥시를 나타내고 R⁷은 수소를 나타내고, 또는 R⁶및 R⁷은 함께 조합하여 결합을 형성하고 X 및 Y는 같거나 다르고, 각각 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 할로-저급알킬, 카르복실, 포르밀, 알카노일, 아로일, 할로-알카노일, 카르바모일, 저급알킬술피닐, 알릴술피닐, 저급알킬술포닐, 아릴술포닐, 술폰아미도 또는 모노- 또는 디-저급알킬술폰아미도를 나타낸다.
제1항에 있어서, A가 -OR¹이고 R¹이 수소, 저급알킬, 포르밀, 알카노일, 아로일 또는 아릴킬을 나타내는 벤조피란 화합물.
제1항에 있어서, A가 -NH-COR²가 R²는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급알킬아미노, 아미노저급알킬, 히드록시-저급알킬, 할로-저급알킬, 저급알콕시-저급알킬, 아실옥시-저급알킬, 저급알콕시카르보닐-저급알킬, 아릴- 헤테로아릴을 나타내는 벤조피란 화합물.
제1항에 있어서, 트랜스-4-(N-아세틸-N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올, 트랜스-4-(N-아세틸-N-히드록시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올, 트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-[N-(2-푸로일)-N-히드록시]아미노-2H-1-벤조피란-3-올, 트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(N-히드록시-N-니코티노일)아미노-2H-1-벤조피란-3-올, (-)-(3S,4R),트랜스-4-(N-아세틸-N-히드록시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올, (-)-(3S,4R)-트랜스-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(N-히드록시-N-니코티노일)아미노-2H-1-벤조피란-3-올, 트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올, 트랜스-4-(2-아세틸-1-벤조일히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올, 트랜스-4-(1-아세틸-2-카르바모일히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올, 트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-올, 트랜스-4-(1-아세틸-2-포르밀히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2,-디-메틸-2H-1-벤조피란-3-올, 트랜스-4-(1,2-디아세틸히드로지노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-페닐술포닐-2H-1-벤조피란-3-올, (-)-(3S,4R)-트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올, (-)-(3S,4R)-트랜스-4-(1,2-디아세틸히드라지노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-3-올중에서 선택된 벤조피란 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염.
유효성분으로서 제1항의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 고혈압 치료용 약제학적 조성물.
유효성분으로서 제1항의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 협심증 치료용 약제학적 조성물.
유효성분으로서 (+)-(3S,4R)-트랜스-4-(N-아세틸-N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 함유함을 특징으로 하는 고혈압 치료용 약제학적 조성물.
유효성분으로서 (+)-(3S,4R)-트랜스-4-(N-아세틸-N-벤질옥시)아미노-6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3-올을 함유함을 특징으로 하는 협심증 치료용 약제학적 조성물.