JP2612971B2 - ベンゾピラン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は緩徐で持続性のある血圧
降下作用、平滑筋弛緩作用を示す新規なベンゾピラン化
合物またはその製薬上許容しうる塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平２−２２３５７４号公報には、４
位にＮ−アシル−Ｎ−オキシ置換アミノ基またはヒドラ
ジノ基を有する新規なベンゾピラン化合物が顕著でしか
も持続性のある血圧低下作用、冠血流増加作用を有し、
さらに血管平滑筋およびそれ以外の平滑筋の弛緩作用を
有することが開示されている。また、特開平２−４０３
７５号および特開平２−１４５５８４号公報には３−ク
ロメンまたはクロマン誘導体が心臓血管系に対して効果
を示すことが開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、顕著で持続
性のある血圧低下作用または平滑筋弛緩作用を示すベン
ゾピラン化合物を開発することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、さらに有
用性の高い医薬を見出すことを目的として鋭意研究を行
った結果、４位にＮ−アシル−Ｎ−オキシ置換アミノ基
またはヒドラジノ基を有し、３位が無置換である新規な
ベンゾピラン化合物が強力かつ持続性の血圧降下作用、
平滑筋弛緩作用を有することを見出し本発明を完成する
に至った。

【０００５】即ち、本発明は一般式

【化２】 〔式中、Ａは−ＯＲ¹ 、−ＮＨ−ＣＯＲ² （ここで、Ｒ
¹ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキ
ル、アルケニル、ホルミル、アルカノイル、アロイル、
アラルキル、ヘテロアリールアルキルを示し、Ｒ² は水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノまた
はジ低級アルキルアミノ、アミノ低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ
低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、低級アルコ
キシカルボニル低級アルキル、アリール、ヘテロアリー
ルを示す。）を示し、Ｒ³ は水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミ
ノ、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハ
ロ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アシル
オキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル、アリール、ヘテロアリールを示すか、あるいは
Ｒ² 、Ｒ³ が互いに結合して炭素数１〜２個のアルキレ
ンを形成する基を示し、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は同一または異なっ
て水素、低級アルキルを示すか、あるいはＲ⁴ 、Ｒ⁵ が
互いに結合して炭素数２〜５個のアルキレンを形成する
基を示し、Ｘ、Ｙは同一または異なって水素、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、アミノ、水酸基、低級アルキル、
ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキ
シ、カルボキシ、ホルミル、アルカノイル、アロイル、
ハロアルカノイル、カルバモイル、低級アルキルカルバ
モイル、ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルチ
オ、ハロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニ
ル、ハロ低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィ
ニル、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスル
ホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、モノま
たはジ低級アルキルスルホンアミドを示す。〕により表
わされるベンゾピラン化合物またはその製薬上許容しう
る塩に関する。

【０００６】上記各記号の定義中、ハロゲンとは塩素、
臭素、フッ素、ヨウ素を、低級アルキルとは炭素数１〜
６個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであってメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル
などを、アミノ低級アルキルとは炭素数１〜６個の直鎖
または分枝鎖状のアミノ化されたアルキルであってアミ
ノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、１
−アミノメチルエチル、４−アミノブチル、５−アミノ
ペンチル、６−アミノヘキシルなどを、ヒドロキシ低級
アルキルとは炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のヒ
ドロキシ化されたアルキルであってヒドロキシメチル、
２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１一
ヒドロキシメチルエチル、４−ヒドロキシブチル、５−
ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシルなどを、
ハロ低級アルキルとは炭素数１〜４個の直鎖または分枝
鎖状のハロゲン化されたアルキルであってクロロメチ
ル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、ジ
クロロメチル、ジブロモメチル、ジフルオロメチル、ジ
ヨードメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、ブ
ロモエチル、フルオロエチル、ヨードエチル、ジフルオ
ロエチル、トリフルオロエチル、クロロプロピル、ブロ
モプロピル、フルオロプロピル、ヨードプロピル、ジフ
ルオロプロピル、トリフルオロプロピル、クロロブチ
ル、ブロモブチル、フルオロブチル、ヨードブチル、ジ
フルオロブチル、トリフルオロブチルなどを、低級アル
コキシとは炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアル
コキシであってメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを、ハロ低級
アルコキシとはクロロメトキシ、ブロモメトキシ、フル
オロメトキシ、ヨードメトキシ、ジクロロメトキシ、ジ
ブロモメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジヨードメトキ
シ、トリフルオロメトキシ、クロロエトキシ、ブロモエ
トキシ、フルオロエトキシ、ヨードエトキシ、ジフルオ
ロエトキシ、トリフルオロエトキシ、クロロプロポキ
シ、ブロモプロポキシ、フルオロプロポキシ、ヨードプ
ロポキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロプロポ
キシ、クロロブトキシ、ブロモブトキシ、フルオロブト
キシ、ヨードブトキシ、ジフルオロブトキシ、トリフル
オロブトキシなどを、低級アルコキシ低級アルキルとは
アルコキシ部およびアルキル部が炭素数１〜４個のアル
コキシおよびアルキルを有するものであってメトキシメ
チル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４
−メトキシブチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、ブトキシメチルなどを、低級アルコキシカルボニル
低級アルキルとはアルコキシ部およびアルキル部が炭素
数１〜４個のアルコキシおよびアルキルを有するもので
あってメトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボ
ニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、４−メ
トキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルメチル、
プロポキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチ
ルなどを、アシルオキシ低級アルキルとは、アセチルオ
キシメチル、アセチルオキシエチル、アセチルオキシプ
ロピル、アセチルオキシブチル、プロピオニルオキシメ
チル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、
ピバロイルオキシメチルなどを、アラルキルとはアルキ
ル部が炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルで
あってベンジル、α−フェニルベンジル、α−２−ピリ
ジルベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、ナフチルメチル、２−ナフ
チルエチル、３−ナフチルプロピル、４−ナフチルブチ
ルまたは芳香族環上にハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、アミノおよびスルファモイルから選ばれる置換基を
少なくとも１個有しているベンジル、α−フェニルベン
ジル、α−２−ピリジルベンジル、２−フェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、ナフ
チルメチル、２−ナフチルエチル、３−ナフチルプロピ
ル、４−ナフチルブチルなどを、アリールとはフェニ
ル、ナフチルまたは芳香環上にハロゲン（塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素）、低級アルキル、低級アルコキシ（炭
素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであっ
て、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシな
ど）、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、
アミノおよびスルファモイルから選ばれる置換基を少な
くとも１個有しているフェニル、ナフチルなどを、ヘテ
ロアリールとはフリル（２−フリル、３−フリル）、ピ
リジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル）、チエニル（２−チエニル、３−チエニル）または
環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸
基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノおよ
びスルファモイルから選ばれる置換基を少なくとも１個
有しているフリル、ピリジル、チエニルなどを、ヘテロ
アリールアルキルとはアルキル部が炭素数１〜４個のア
ルキルを有するものであって、フリルメチル、フリルエ
チル、フリルプロピル、フリルブチル、ピリジルメチ
ル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、ピリジルブチ
ル、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピ
ル、チエニルブチルまたは環上にハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチル、シ
アノ、ニトロ、アミノおよびスルファモイルから選ばれ
る置換基を少なくとも１個有しているフリルメチル、フ
リルエチル、フリルプロピル、フリルブチル、ピリジル
メチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、ピリジル
ブチル、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプ
ロピル、チエニルブチルなどを、アルカノイルとは炭素
数２〜５個のアルカノイルであって、フェニルによって
置換されていてもよく、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、バレリル、ピバロイル、フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル、フェニルブチリルなどを、ハロアル
カノイルとはクロロアセチル、ブロモアセチル、フルオ
ロアセチル、ヨードアセチル、ジクロロアセチル、ジブ
ロモアセチル、ジフルオロアセチル、ジヨードアセチ
ル、トリフルオロアセチル、クロロプロピオニル、ブロ
モプロピオニル、フルオロプロピオニル、ヨードプロピ
オニル、ジフルオロプロピオニル、トリフルオロプロピ
オニル、クロロブチリル、ブロモブチリル、フルオロブ
チリル、ヨードブチリル、ジフルオロブチリル、トリフ
ルオロブチリル、フルオロバレリル、フルオロヘキサノ
イルなどを、アロイルとはベンゾイル、ナフトイルなど
を、モノまたはジ低級アルキルアミノとはアルキル部が
炭素数１〜４個のアルキルを有するものであって、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第３級ブ
チルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソ
プロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミ
ノ、ジ第３級ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキ
シルアミノなどを、低級アルキルカルバモイルとはメチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバ
モイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイ
ル、イソブチルカルバモイル、第３級ブチルカルバモイ
ル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイルなど
を、ジ低級アルキルカルバモイルとはジメチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイ
ル、ジイソプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイ
ル、ジイソブチルカルバモイル、ジ第３級ブチルカルバ
モイル、ジペンチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモ
イル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチ
ルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−第３級ブチルカルバ
モイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−
メチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイルなどを、アルケニル
とはビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニ
ルなどを、炭素数１〜２個のアルキレンとはメチレン、
エチレンなどを、炭素数２〜５個のアルキレンとはエチ
レン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレンなどを、低級アルキルチオとはメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、イソブチルチオ、第３級ブチルチオ、ペンチ
ルチオ、ヘキシルチオなどを、ハロ低級アルキルチオと
はクロロメチルチオ、ブロモメチルチオ、フルオロメチ
ルチオ、ヨードメチルチオ、ジクロロメチルチオ、ジブ
ロモメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ジヨードメチ
ルチオ、トリフルオロメチルチオ、クロロエチルチオ、
ブロモエチルチオ、フルオロエチルチオ、ヨードエチル
チオ、ジフルオロエチルチオ、トリフルオロエチルチ
オ、クロロプロピルチオ、ブロモプロピルチオ、フルオ
ロプロピルチオ、ヨードプロピルチオ、ジフルオロプロ
ピルチオ、トリフルオロプロピルチオ、クロロブチルチ
オ、ブロモブチルチオ、フルオロブチルチオ、ヨードブ
チルチオ、ジフルオロブチルチオ、トリフルオロブチル
チオなどを、低級アルキルスルフィニルとはアルキル部
が炭素数１〜６個のアルキルを有するものであってメチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフ
ィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニ
ル、イソブチルスルフィニル、第３級ブチルスルフィニ
ル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニルなど
を、アリールスルフィニルとはフェニルスルフィニル、
ナフチルスルフィニルまたは芳香族環上にハロゲン（塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素）、低級アルキル、低級アル
コキシ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、アミノから選ばれる置換基を少なくとも１個有して
いるフェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなど
を、ハロ低級アルキルスルフィニルとはクロロメチルス
ルフィニル、ブロモメチルスルフィニル、フルオロメチ
ルスルフィニル、ヨードメチルスルフィニル、ジクロロ
メチルスルフィニル、ジブロモメチルスルフィニル、ジ
フルオロメチルスルフィニル、ジヨードメチルスルフィ
ニル、トリフルオロメチルスルフィニル、クロロエチル
スルフィニル、ブロモエチルスルフィニル、フルオロエ
チルスルフィニル、ヨードエチルスルフィニル、ジフル
オロエチルスルフィニル、トリフルオロエチルスルフィ
ニル、クロロプロピルスルフィニル、ブロモプロピルス
ルフィニル、フルオロプロピルスルフィニル、ヨードプ
ロピルスルフィニル、ジフルオロプロピルスルフィニ
ル、トリフルオロプロピルスルフィニル、クロロブチル
スルフィニル、ブロモブチルスルフィニル、フルオロブ
チルスルフィニル、ヨードブチルスルフィニル、ジフル
オロブチルスルフィニル、トリフルオロブチルスルフィ
ニルなどを、低級アルキルスルホニルとはアルキル部が
炭素数１〜６個のアルキルを有するものであって、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソ
ブチルスルホニル、第３級ブチルスルホニル、ペンチル
スルホニル、ヘキシルスルホニルなどを、アリールスル
ホニルとはフェニルスルホニル、ナフチルスルホニルま
たは芳香族環上にハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素）、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフ
ルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノから選ばれる置
換基を少なくとも１個有しているフェニルスルホニル、
ナフチルスルホニルなどを、ハロ低級アルキルスルホニ
ルとはクロロメチルスルホニル、ブロモメチルスルホニ
ル、フルオロメチルスルホニル、ヨードメチルスルホニ
ル、ジクロロメチルスルホニル、ジブロモメチルスルホ
ニル、ジフルオロメチルスルホニル、ジヨードメチルス
ルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、クロロエチ
ルスルホニル、ブロモエチルスルホニル、フルオロエチ
ルスルホニル、ヨードエチルスルホニル、ジフルオロエ
チルスルホニル、トリフルオロエチルスルホニル、クロ
ロプロピルスルホニル、ブロモプロピルスルホニル、フ
ルオロプロピルスルホニル、ヨードプロピルスルホニ
ル、ジフルオロプロピルスルホニル、トリフルオロプロ
ピルスルホニル、クロロブチルスルホニル、ブロモブチ
ルスルホニル、フルオロブチルスルホニル、ヨードブチ
ルスルホニル、ジフルオロブチルスルホニル、トリフル
オロブチルスルホニルなどを、モノまたはジ低級アルキ
ルスルホンアミドとはアルキル部が炭素数１〜６個のア
ルキルを有するものであってメチルスルホンアミド、エ
チルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、イソプ
ロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、イソブ
チルスルホンアミド、第３級ブチルスルホンアミド、ペ
ンチルスルホンアミド、ヘキシルスルホンアミド、ジメ
チルスルホンアミド、ジエチルスルホンアミド、ジプロ
ピルスルホンアミド、ジイソプロピルスルホンアミド、
ジブチルスルホンアミド、ジイソブチルスルホンアミ
ド、ジ第３級ブチルスルホンアミド、ジペンチルスルホ
ンアミド、ジヘキシルスルホンアミドなどを、それぞれ
示す。

【０００７】本発明の化合物は少なくとも１個以上の不
斉炭素が存在するので、それに基づく光学異性体および
立体異性体が存在するが、これらの異性体およびそれら
の混合物は本発明にすべて包含されるものである。

【０００８】さらに、本発明の化合物の塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、硝酸などとの無機酸塩、酢酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスコルビン酸な
どとの有機酸塩、さらに、水和物および／または各種の
溶媒和物も本発明に包含される。

【０００９】本発明の化合物は、たとえば、それ自体公
知の方法によって合成することができ、たとえば、一般
式(I)の化合物は次の方法によって合成することができ
る。

【００１０】方法１

【化３】 〔上記工程中、Ｚは水酸基またはカルボン酸の反応性誘
導体を示し、他の記号は前記と同義である。〕

【００１１】工程１の反応は通常、10〜100 ℃で、低級
アルコール、特にメタノール、エタノール、プロパノー
ルなどの溶媒中で行なわれ、環流下で行なうと特に円滑
に反応は進行する。生成する化合物(III) は常法により
精製し、または精製することなく工程２の反応に付すこ
とができる。

【００１２】工程２の反応は種々の還元剤、例えば、水
素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、トリエチルシラン、
水素化シアノホウ素ナトリウムなどで還元することによ
って化合物(IV)に導かれるが、特に還元剤として水素化
シアノホウ素ナトリウムを使用することが好ましい。

【００１３】工程３の反応中、化合物(VI)のＺが水酸基
である化合物、すなわち遊離のカルボン酸である場合、
反応は公知の各種脱水縮合剤、たとえばジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
を併用することもある）、四塩化チタン、ハロゲン化リ
ン（三塩化リン、オキシ塩化リンなど）、ジエチルクロ
ロホスファイト、ｏ−フェニレンクロロホスファイト、
エチルジクロロホスファイト、ジメチルホルムアミド−
チオニルクロライド、カルボニルジイミダゾール、ジフ
ェニルホスホリルアジド、１−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤ
Ｑ）などの存在下に不活性溶媒中、冷却下、室温下また
は加温下に行なわれる。なお、化合物(IV)にあらかじめ
ハロゲン化リンを不活性溶媒中で作用させた後、化合物
(VI)と縮合させることもできる。たとえば、ハロゲン化
リンが三塩化リンである場合には、化合物(IV)にあらか
じめ約１／２モルの三塩化リンを不活性溶媒中、トリエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど
の三級塩基の存在下に冷却下または室温下で作用させた
後、不活性溶媒中で化合物(VI)と室温または加温下、好
ましくは加熱還流下に反応させる。

【００１４】一般式(VI)のカルボン酸の反応性誘導体と
して、酸クロリド、酸ブロミドなどの酸ハロゲン化物を
用いる場合、反応は不活性の溶媒中でトリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級塩
基の脱酸剤の存在下に冷却下または室温下で行なわれる
か、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリの存在下、水中で冷却下または室温下に行なわ
れる。

【００１５】化合物(VI)の反応性誘導体として酸無水物
またはアルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混合
酸無水物、アルキル亜リン酸混合酸無水物、硫酸混合酸
無水物などの混合酸無水物を用いる場合、たとえば、イ
ソブチルクロロホルメート、ピバリン酸クロライドを用
いて化合物(VI)を混合酸無水物とすることもできる。反
応は不活性溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在下、冷却
下、室温または加温下に行なわれる。

【００１６】化合物(VI)の反応性誘導体として酸イミダ
ゾリド、酸ピロリジド、２，４−ジメチルピラゾリドな
どの活性アミドを用いる場合、反応は不活性溶媒中で室
温または加温下に行なわれる。

【００１７】さらに、化合物(VI)の反応性誘導体として
メチルエステル、エチルエステル、ｐ−ニトロフェニル
エステル、ｐ−クロロフェニルエステルなどの活性エス
テルを用いる場合、反応は不活性溶媒中、室温または加
温下に、好ましくは加熱還流下に行なわれる。

【００１８】前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒
としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、エチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミド、ジエチレングリコール、ジメチ
ルホルムアミドなどまたはこれらの混合溶媒であり、化
合物(VI)が反応性誘導体である場合、その種類により適
当に選択される。

【００１９】方法２

【化４】 〔上記反応式中、Ｒ⁶ はアミノ保護基（ベンジルオキシ
カルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ホルミル、ト
リチル、トシルなど）を示し、他の記号は前記と同義で
ある。〕

【００２０】本方法は、一般式(I)のＲ² 、Ｒ³ が同一
である化合物（ただし、Ｒ² 、Ｒ³ が互いに結合して炭
素数１〜２個のアルキレンを形成する基を除く）を得る
ために使用し得る。工程４の反応は上記工程１と、工程
５の反応は上記工程２と、工程７の反応は上記工程３と
同様の条件で行なうことができる。

【００２１】工程６の脱保護基反応はＲ⁶ がベンジルオ
キシカルボニルの場合、エタノール、メタノール中でパ
ラジウム炭素を用い、常圧水素化分解することにより、
また、Ｒ⁶ が第３級ブトキシカルボニルの場合、トリフ
ルオロ酢酸、塩酸−酢酸エチルなどを作用することによ
って行なうことができる。

【００２２】方法３

【化５】 〔上記反応式中、各記号は前記と同義である。〕

【００２３】本方法は、一般式（Ｉ）のＲ² 、Ｒ³ が互
いに結合して炭素数１〜２個のアルキレンを形成する基
以外の化合物を得るために使用し得る。工程８および１
０の反応は上記工程１と、工程９は上記工程６と同様の
条件で行なうことができる。

【００２４】方法４

【化６】 〔上記反応式中、各記号は前記と同義である。〕

【００２５】工程１１の脱水反応は塩基（水素化ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム第
３級ブトキシドなど）または酸（チオニルクロライド、
オキシ塩化リン、五酸化リンなど）を使用させることに
よって行なうことができる。その際、脱水剤として塩基
を用いる場合、溶媒としてジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
どを使用することが好ましく、酸を用いる場合、溶媒と
してクロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエ
ン、ベンゼンなどが使用される。工程１２の還元反応は
水素−パラジウム、ナトリウム−アルコール、亜鉛−酢
酸などの還元剤によって行なうことができる。

【００２６】方法５

【化７】 〔上記反応式中、Ｂはハロゲン、アリールスルホニルオ
キシ、低級スルホニルオキシなどの脱離基を示し、他の
記号は前記と同義である。〕

【００２７】工程１３の置換反応は水、メタノール、エ
タノール、ジオキサンなどの水溶性溶媒を用い、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムの存在下ま
たはベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの溶媒中でトリエチルアミン、ピ
リジンなどの有機塩基または炭酸カリウムの存在下に行
ない、反応温度は室温から加熱還流下に行なうことがで
きる。また、工程１４の反応は上記工程１と同様の条件
で行なうことができる。

【００２８】方法６

【化８】 〔上記反応式中、Ｒ⁷ は低級アルキルを、ｎは１または
２を示し、他の記号は前記と同義である。〕

【００２９】本方法は、一般式（Ｉ）のＲ² 、Ｒ³ が互
いに結合して炭素数１〜２個のアルキレンを形成する基
である化合物を得るために使用し得る。工程１５の反応
は上記工程３と、また工程１６の反応は上記工程９と同
様の条件で行なうことができる。また、工程１７の環化
反応は中性より高いｐＨで、必要であればピリジン、ト
リエチルアミンなどの有機塩基の存在下、エタノール、
トルエン、ベンゼン、キシレン中で、１〜３０時間加熱
還流して脱アルコール（R⁷OH）することによって行なう
ことができる。

【００３０】このようにして得られる一般式（Ｉ）の化
合物は再結晶、クロマトグラフィーなどのそれ自体公知
の方法により、反応混合物から分離、精製することがで
きる。

【００３１】一般式（Ｉ）の化合物は常法により無機酸
（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、有機
酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマー
ル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ア
スコルビン酸など）と処理することにより製薬上許容し
得る塩とすることができ、さらに、水和物または各種の
溶媒和物とすることもできる。

【００３２】本発明化合物は、前記のようにキラルな炭
素原子を有し、通常ラセミ体として得られる。ラセミ体
は常法により光学異性体に分割することができる。ま
た、そのような光学異性体は光学活性な出発化合物を使
用することによっても製造することができ、特に、光学
活性なエポキシド化合物（一般式II) を原料として用い
ることも有用である。

【００３３】本発明の化合物およびその製薬上許容し得
る塩は緩徐で、しかも持続性のある血圧降下作用を示
し、末梢血管弛緩作用を示すことから高血圧症の治療薬
として有用である。

【００３４】本発明の化合物およびその製薬上許容し得
る塩を医薬として用いる場合は、通常、担体、賦形剤、
希釈剤、溶解補助剤などの製薬上許容しうる添加剤と混
合し、錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠を含む）、カプ
セル剤、散剤、顆粒、注射剤、点滴剤、坐剤、ハップ
剤、懸濁剤、エアゾール剤などの形態で経口的または非
経口的に安全に投与しうる。投与量は患者の性別、年
齢、体重または症状などにより変わりうるが、通常成人
１日当たり経口投与で約１〜５００mgの範囲で、かつ１
日１回または数回に分けて投与される。

【００３５】

【実施例】以下、本発明を参考例および実施例により具
体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

【００３６】参考例１ ａ) ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン４．０ｇをエタノ
ール２５mlに溶かし、アセトヒドラジド６．９ｇを加
え、９６時間還流加熱する。溶媒を減圧留去し、残査に
氷水を加えて分離する固体を濾取し、減圧下に乾燥す
る。これを酢酸エチル−ヘキサン（１：１）から再結晶
すると、６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ２−アセチ
ルヒドラゾン２．５ｇが得られる。融点２２６〜２２
７．５℃ ｂ) 上記化合物２．４８ｇをエタノール３５mlと酢酸１
０mlに溶かし、水素化シアノホウ素ナトリウム１．７ｇ
を加えて還流加熱する。さらに、計３．０ｇの還元剤を
３回に分けて順次追加添加しつつ、合計８時間加熱還流
する。減圧下にエタノールを留去し、残査に水を加えて
炭酸カリウムでｐＨを１０とし、酢酸エチルを加えて抽
出する。有機層を食塩水で洗い、濃縮残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：
メタノール＝８：１）により精製すると、４−（２−ア
セチル）ヒドラジノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン１．７ｇが
油状物として得られる。

【００３７】参考例２ ａ) ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン７．１ｇとｔ−ブ
チルカルバゼート８．３ｇとをエタノール３０mlに溶か
し、１３４時間加熱還流する。さらに、混合物にエタノ
ール３０mlを加えて室温まで冷却し、不溶物を濾別す
る。濾液を減圧濃縮し、残査をヘキサン−エタノール
（３：１）から再結晶すると、６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラゾン５．３ｇが
得られる。融点２００．５〜２０１．５℃（分解） ｂ) 上記化合物３．１２ｇをエタノール５０mlと酢酸１
０mlに溶かし、水素化シアノホウ素ナトリウム計６．０
ｇを用い、参考例１ｂ) と同様にして、還元、処理し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ
ロホルム：酢酸エチル＝８：１）により精製し、濃縮す
ると目的の４−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒ
ドラジノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン３．０ｇがガラス状固
体として得られる。

【００３８】実施例１ 参考例１ｂ) の化合物８６０mgをピリジン２．０mlに溶
かし、氷冷攪拌下にアセチルクロライド０．４７mlを加
え、０℃、５分攪拌する。室温にもどし、３０分間攪拌
し続ける。混合物に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出
し、食塩水で洗浄して濾過後濃縮する。残査をヘキサン
−エタノール（５：３）から再結晶すると白色結晶の４
−（１，２−ジアセチル）ヒドラジノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン５３５mgが得られる。融点１９３．５〜１９５
℃

【００３９】実施例２ アセチルクロライドに代えてベンゾイルクロライドを用
いる以外実施例１と同様に反応し、エタノールから再結
晶すると４−（２−アセチル−１−ベンゾイル）ヒドラ
ジノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピランが得られる。融点２４４〜
２４５℃

【００４０】実施例３ アセチルクロライドに代えてトリフルオロ酢酸無水物を
用いて実施例１と同様に反応し、ヘキサン−酢酸エチル
（１：１）から再結晶すると４−（２−アセチル−１−
トリフルオロアセチル）ヒドラジノ−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ランが得られる。融点１９７．５〜１９９℃

【００４１】実施例４ 参考例１ｂ) の化合物６００mgを９９％蟻酸３．６mlに
溶かし、無水酢酸０．９０mlを加える。室温にて３５分
間放置後、４０〜５０℃の水浴上で更に４５分攪拌す
る。減圧下に濃縮し、残査をヘキサン−酢酸エチル
（１：３）から再結晶すると４−（２−アセチル−１−
ホルミル）ヒドラジノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン１／２酢
酸エチル和物３７０mgが得られる。融点１７５〜１７
６．５℃

【００４２】実施例５ 参考例１ｂ) の化合物７００mgをクロロホルム４．５ml
に溶かし、ピリジン０．８０mlを加える。氷冷下に攪拌
しながらアセトキシアセチルクロライド０．５２mlを加
える。０℃にて２分間反応後、室温までもどして更に３
０分間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残査をメタノ
ール５mlに溶かす。室温で１０％水酸化ナトリウム溶液
３．０mlを加え、同温度で４５分間攪拌する。反応物を
減圧下に濃縮し、残査に氷水を加えて攪拌すると固体が
分離する。固体を濾取し、乾燥後、酢酸エチル−エタノ
ール（１：１）から再結晶すると４−（２−アセチル−
１−ヒドロキシアセチル）ヒドラジノ−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン３３０mgが得られる。融点２３４〜２３５℃

【００４３】実施例６ 参考例２ｂ) の化合物１．８５ｇをピリジン４．８mlに
溶かし、氷冷攪拌下、アセチルクロライド０．８３ｇを
滴加する。５分後更に４０℃の水浴上に移し、１０分攪
拌する。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食
塩水で洗浄する。濾過後、濾液を濃縮し、残査をエタノ
ール−ヘキサン（１：１）から再結晶すると、４−（１
−アセチル−２−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドラ
ジノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン１．１ｇが白色固体として
得られる。融点１９１〜１９２℃（分解）得られた化合
物１，０００mgをエタノール１０mlに懸濁させ、濃塩酸
４mlを加えて４０〜５０℃の水浴上で１００分間攪拌す
る。減圧下に溶媒を留去し、残査に稀炭酸カリウム水溶
液、食塩を添加後酢酸エチルにて抽出する。有機層を食
塩水で洗浄し、減圧下濃縮すると４−（１−アセチル）
ヒドラジノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン６８０mgが白色固体
として得られる。得られた化合物は精製することなく以
下の反応に使用した。上記化合物の全量を９９％蟻酸
５．０mlに溶かし、室温で攪拌しつつ無水酢酸１．２ml
を加える。一夜室温放置後、溶媒を完全に減圧下留去
し、残査をヘキサン−エタノール（１：１）から再結晶
すると、４−（１−アセチル−２−ホルミル）ヒドラジ
ノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン４７０mgが得られる。融点１
８８．５〜１９１．５℃

【００４４】実施例７ ４−（１−アセチル）ヒドラジノ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンとトリフルオロ酢酸無水物を上記実施例と同様に反応
し、ヘキサン−エタノール（５：１）から再結晶する
と、４−（１−アセチル−２−トリフルオロアセチル）
ヒドラジノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランが得られる。融点１
９４．５〜１９５．５℃

【００４５】実施例８ ４−（１−アセチル）ヒドラジノ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンとアセトキシアセチルクロライドを上記実施例と同様
に反応し、その後実施例５と同様にケン化処理すること
により無定形粉末の４−（１−アセチル−２−ヒドロキ
シアセチル）ヒドラジノ−６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランが得ら
れる。ＮＭＲ（DMSO-d₆, ppm) δ：1.26 (3H, s), 1.42
(3H, s), 2.01 (3H, s), 1.60〜2.30 (2H, m), 3.95
(2H, d), 5.58 (1H, t), 5.50〜5.90 (1H, m), 6.84 (1
H, d), 7.30〜7.90 (2H, m), 10.07 (1H, s)

【００４６】実施例９ ４−（１−アセチル）ヒドラジノ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンと４−クロロ−３−スルファモイルベンゾイルクロラ
イドを上記実施例と同様に反応、処理することにより、
無定形固体の４−（１−アセチル−２−（４−クロロ−
３−スルファモイルベンゾイル））ヒドラジノ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピランが得られる。ＮＭＲ（DMSO-d₆, ppm)
δ：1.29 (3H, s), 1.41(3H, s), 1.92 (3H, s), 1.62
〜2.40 (4H, m), 5.76 (1H, m), 6.86 (1H, d), 7.40〜
8.10 (4H, m),8.44 (1H, s), 10.92 (1H, s)

【００４７】実施例１０ ４−（１−アセチル）ヒドラジノ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンとベンゾイルクロライドを上記実施例と同様に反応
し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）から再結晶する
と、４−（１−アセチル−２−ベンゾイル）ヒドラジノ
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン１／２酢酸エチル和物１水和物
が得られる。融点１２１〜１３５℃

【００４８】実施例１１ ４−（１−アセチル）ヒドラジノ−６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンとクロル炭酸エチルを上記実施例と同様に反応し、ヘ
キサン−酢酸エチル（５：１）から再結晶することによ
り、４−（１−アセチル−２−エトキシカルボニル）ヒ
ドラジノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピランが得られる。融点１４
１．５〜１４４℃

【００４９】実施例１２ 参考例２ｂ) の化合物５．０ｇをエタノール３０mlに溶
かし、氷冷下、攪拌しながら濃塩酸１５mlを加える。更
に、水浴上４０℃で１５０分間攪拌後、減圧下に溶媒を
留去する。残査に炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホ
ルムにて抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮す
ると無定形ガラス状物として６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−４−ヒドラジノ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン３．５ｇが得られる。得られた化合物は精
製することなく、９９％蟻酸３０mlに溶解し、無水酢酸
７．０mlを加えて３０分間攪拌する。室温にて一夜放置
後、減圧下に溶媒を完全に留去し、残査をヘキサン−エ
タノール（１：１）から再結晶すると、６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（１，２−
ジホルミル）ヒドラジノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン１．
５８ｇが得られる。融点１６８〜１７０℃

【００５０】実施例１３ 参考例２ｂ) の化合物１．９５ｇをピリジン５．０mlに
溶かし、室温で攪拌しながらベンゾイルクロライド１．
４mlを加える。さらに水浴上４０〜５０℃で１２０分間
攪拌後、混合物に氷水と炭酸カリウムを加えて攪拌し、
不溶物を濾取する。乾燥後、エタノール−ヘキサン
（２：１）から再結晶すると、４−（１−ベンゾイル−
２−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドラジノ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン１．７５ｇが得られる。融点２１７．５
℃（分解）上記化合物１．３８ｇをエタノール２０mlに
懸濁し、濃塩酸６．０mlを加えて水浴上６５〜７０℃で
４０分間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残査に氷水
と炭酸カリウムを加えて攪拌する。分離する結晶を濾取
し、乾燥すると４−（１−ベンゾイル）ヒドラジノ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン９６０mgが得られる。得られた化合
物は精製することなく、実施例４と同様にホルミル化
し、得られた粗製物をヘキサン−エタノール（１：１）
から再結晶すると４−（１−ベンゾイル−２−ホルミ
ル）ヒドラジノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン１／３エタノー
ル和物８００mgが得られる。融点１７９〜１８０℃

【００５１】実施例１４ ベンゾイルクロライドの代わりにプロピオニルクロライ
ドを用いて実施例１３と同様に反応し、ヘキサン−エタ
ノール（１：１）から再結晶すると、６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−ホルミル
−１−プロピオニル）ヒドラジノ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ランが得られる。融点１８０〜１８１℃

【００５２】実施例１５ ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン

【００５３】実施例１６ ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン

【００５４】実施例１７ ６−シアノ−４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ニコチノイル
アミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン

【００５５】実施例１８ ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メトキシアミノ）−６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン

【００５６】

【発明の効果】本発明の化合物の血圧降下作用を以下の
実験例により説明する。

【００５７】実験例１ 一群２匹の雄性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ：２４〜
３０週令、体重３２０〜４１０ｇ）を用い、エーテル麻
酔したＳＨＲの左総頸動脈および静脈内に生理食塩水を
満たしたポリエチレン製カテーテルを挿入し、もう一方
の先端は皮下を経て後頸部から導出した。覚醒後にＳＨ
Ｒが自由に動ける箱に入れて、左総頸動脈内に挿入した
圧測定用トランスジューサー（血圧モニタリングキッ
ト、Spectrand Medical Products社製）に連結し、平均
血圧および心拍数をポリグラフ（日本電気三栄社製）に
て観血的に測定した。薬物はジメチルスルホキシドに溶
解後、生理食塩液で希釈して、左総頸静脈内に挿入した
カテーテルを介して、静脈内に投与した。その結果を表
１に示す。

【００５８】

【表１】 表１ ─────────────────────────────────── 化合物 投与量（mg/kg, i.v.) 最大降圧（mmHg) ─────────────────────────────────── 実施例１の化合物 ０．１ −２０ ０．３ −６０ 実施例６の化合物 ０．０１ −４５ ───────────────────────────────────

【００５９】以上の実験例および各種薬理実験から明ら
かなように、本発明の化合物およびその製薬上許容しう
る塩は強力かつ持続性の血圧低下作用を示し、末梢血管
弛緩作用を示すことから高血圧症の治療薬として有用で
ある。また、選択的な冠血流増加作用を示し、その作用
も極めて持続的であることから、狭心症、心不全などの
心臓血管障害の治療薬として有用である。さらに、上記
作用により血管平滑筋およびそれ以外の平滑筋の弛緩作
用を示すことから、消化器潰瘍、過敏性腸候群および憩
室疾患、可逆性気管閉塞および喘息、早産、尿失禁およ
び脳血管疾患、毛髪喪失または禿頭の治療薬としても有
用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＣＬ 31/44 ＡＣＦ 31/44 ＡＣＦ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ａは−ＯＲ¹ 、−ＮＨ−ＣＯＲ² （ここで、Ｒ
   ¹ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキ
   ル、アルケニル、ホルミル、アルカノイル、アロイル、
   アラルキル、ヘテロアリールアルキルを示し、Ｒ² は水
   素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノまた
   はジ低級アルキルアミノ、アミノ低級アルキル、ヒドロ
   キシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ
   低級アルキル、アシルオキシ低級アルキル、低級アルコ
   キシカルボニル低級アルキル、アリール、ヘテロアリー
   ルを示す。）を示し、Ｒ³ は水素、低級アルキル、低級
   アルコキシ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミ
   ノ、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハ
   ロ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アシル
   オキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級ア
   ルキル、アリール、ヘテロアリールを示すか、あるいは
   Ｒ² 、Ｒ³ が互いに結合して炭素数１〜２個のアルキレ
   ンを形成する基を示し、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は同一または異なっ
   て水素、低級アルキルを示すか、あるいはＲ⁴ 、Ｒ⁵ が
   互いに結合して炭素数２〜５個のアルキレンを形成する
   基を示し、Ｘ、Ｙは同一または異なって水素、ハロゲ
   ン、ニトロ、シアノ、アミノ、水酸基、低級アルキル、
   ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキ
   シ、カルボキシ、ホルミル、アルカノイル、アロイル、
   ハロアルカノイル、カルバモイル、低級アルキルカルバ
   モイル、ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルチ
   オ、ハロ低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニ
   ル、ハロ低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィ
   ニル、低級アルキルスルホニル、ハロ低級アルキルスル
   ホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、モノま
   たはジ低級アルキルスルホンアミドを示す。〕により表
   わされるベンゾピラン化合物またはその製薬上許容しう
   る塩。