KR20240113577A

KR20240113577A - Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물

Info

Publication number: KR20240113577A
Application number: KR1020247021978A
Authority: KR
Inventors: 줄리 파란드; 미하엘 그라우페; 테즈칸 귀네이; 대릴 가토; 쟈야오 리; 존 오. 링크; 제임스 비.씨. 맥; 동 민 문; 롤랜드 디. 사이토; 윌리엄 제이. 왓킨스; 제니퍼 알. 장
Original assignee: 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2021-12-03
Filing date: 2022-12-02
Publication date: 2024-07-22
Also published as: EP4445900A2; EP4566608A2; TW202412779A; HRP20250928T1; CA3235937A1; DK4445900T3; AU2022401696A1; SI4445900T1; WO2023102239A1; US12187753B2; FI4440702T3; HUE072195T2; JP2025172126A; EP4566608A3; EP4440702B1; PL4445900T3; EP4445900B1; US20250179102A1; CO2024006742A2; FI4445900T3

Abstract

본 개시내용은 일반적으로 특정 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물과 약제학적 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다. 본원에 제공된 화합물과 조성물은 HIV 감염을 포함하는 레트로바이러스과 감염의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

Description

HIV 바이러스 감염 치료용 화합물

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2021년 12월 3일자 출원된 미국 임시출원 제63/285,730호와 2022년 6월 29일자 출원된 미국 임시출원 제63/356,889호를 우선권 주장하며, 상기 문헌들 각각의 전체 내용은 그 전부가 본원에 참조로 인용된다.

기술분야

본 개시내용은 일반적으로 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 유발되는 감염을 포함하는 레트로바이러스과(Retroviridae) 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 신규한 화합물과 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 상기 화합물을 제조하는 방법과 상기 화합물의 제조에서의 중간체에 관한 것이다.

레트로바이러스과를 포함하는 양성 단일 가닥 RNA 바이러스에는, 다수의 인간 및 동물 질환을 유발할 수 있는 오르토레트로바이러스아과(Orthoretrovirinae)의 아과와, 알파레트로바이러스(Alpharetrovirus), 베타레트로바이러스(Betaretrovirus), 감마레트로바이러스(Gammaretrovirus), 델타레트로바이러스(Deltaretrovirus), 엡실론레트로바이러스(Epsilonretrovirus), 렌티바이러스(Lentivirus) 및 스푸마바이러스(Spumavirus) 속에 속하는 것들이 포함된다. 렌티바이러스 중에서, 인간에서의 HIV-1 감염은 헬퍼 T세포의 고갈과 면역 기능장애로 이어져, 면역결핍과 기회감염에 대한 취약성을 유발한다. 고도로 활성인 항레트로바이러스 요법(HAART)을 이용한 HIV-1 감염의 치료는 바이러스 부하를 감소시키고 질환 진행을 유의하게 지연시키는 데 효과적인 것으로 입증되었다(문헌[Hammer, S.M., et al.; JAMA 2008, 300: 555-570]). 하지만, 이러한 치료는 현재 요법에 대한 내성이 있는 HIV 균주의 출현으로 이어질 수 있다(문헌[Taiwo, B., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13:552-559]; 문헌[Smith, R. J., et al., Science 2010, 327:697-701]). 따라서, 약물 내성 HIV 변이체의 출현에 대해 활성을 나타내는 신규한 항레트로바이러스제를 발견하는 것이 절실히 요구된다.

HIV 요법 및 치료 분야에서 또한 관심 있는 것은, 예를 들어 증가된 효능, 장기간 지속되는 약동학, 낮은 용해도, 낮은 제거율 및/또는 다른 특성을 포함하여 개선된 약동학적 특성을 나타내는 요법을 환자에게 제공하는 것이다. HIV 치료를 위한 현재 요법은 환자가 더 이상 하루에 여러 번 다수의 환제를 복용할 필요가 없을 만큼 충분히 발전했지만, 오늘날 환자는 여전히 예측 가능한 수명 동안 매일 환제를 복용해야 한다. 따라서, 환자가 하루에 1회 미만(예를 들어, 2일에 1회, 1주에 1회, 2주에 1회, 1개월에 1회 등)으로 약제를 복용하거나, 매일, 매주, 매월 또는 더 긴 기간 기준으로 더 적은 유효 용량의 약제(들)를 복용하도록 요구하는 HIV 요법을 사용하는 것이 유익할 것이다.

하나의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:

[화학식 I]

[식 중,

X는 -NR¹R², C_1-10 알킬 또는 C_2-6 알케닐이며,

여기서 C_1-10 알킬과 C_2-6 알케닐은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Y 기로 치환되고;

각각의 Y는 독립적으로 -B(OH)₂, -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c, 페닐, 나프탈레닐, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이며,

여기서 페닐, 나프탈레닐, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴, 및 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환되거나,

동일한 탄소 상의 2개의 Y 기는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, C_3-5 모노시클릭 시클로알킬을 형성하고;

R¹은 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

R²는 페닐, 또는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 페닐과 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고,

여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R³은 독립적으로 R^a, R^b, R^c, C_1-6 알킬, 또는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 C_1-6 알킬과 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a는 독립적으로 -P(O)(OH)₂ 또는 -OP(O)(OH)₂이고;

각각의 R^b는 독립적으로 -C(O)R⁴, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -C(O)C(O)OR⁴, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵ 또는 -S(O)₂OR⁴이고;

각각의 R^c는 독립적으로 -OR⁴, -OC(O)R⁴, -OC(O)C(O)OR⁴, -(O(C_1-4 알킬))_nOR⁴, -NR⁵R⁵, -N⁺R⁵R⁵R^5a, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵C(O)C(O)OR⁴ 또는 -NR⁵S(O)₂R⁴이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^d 및 R^e에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R⁵는 독립적으로 H, R^d, C_1-6 알킬, 또는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며,

여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, =NR^5a, R^a, R^d, R^e, 페닐, 나프탈레닐 및 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고,

5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN, 할로겐, R^a, R^d 및 R^e에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^5a는 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이고;

각각의 R^d는 독립적으로 -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁷R⁷, -C(O)C(O)OR⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂NR⁷R⁷ 또는 -S(O)₂OR⁶이고;

각각의 R^e는 독립적으로 -OR⁶, -OC(O)R⁶, -OC(O)C(O)OR⁶, -NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)R⁷, -NR⁷C(O)NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)OR⁶, -NR⁷C(O)C(O)OR⁶ 또는 -NR⁷S(O)₂R⁶이고;

각각의 R⁶은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 CN, 할로겐, R^a, R^f 및 R^g에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R⁷은 독립적으로 H, R^f 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^f 및 R^g에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^f는 독립적으로 -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸, -C(O)C(O)OR⁸, -S(O)₂R⁸, -S(O)₂NR⁸R⁸ 또는 -S(O)₂OR⁸이고;

각각의 R^g는 독립적으로 -OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)C(O)OR⁸, -NR⁸R⁸, -NR⁸C(O)R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, -NR⁸C(O)OR⁸, -NR⁸C(O)C(O)OR⁸ 또는 -NR⁸S(O)₂R⁸이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;

여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴과 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가짐].

하나의 실시형태에서, 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.

하나의 실시형태에서, 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 약제학적 조성물을 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 제공된다.

하나의 실시형태에서, 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 약제학적 조성물을 치료 경험이 많은 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 경험이 많은 환자에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

하나의 실시형태에서, 요법에 사용하기 위한 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.

하나의 실시형태에서, 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 약제학적 조성물을 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.

하나의 실시형태에서, 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 약제학적 조성물을 치료 경험이 많은 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 경험이 많은 환자에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.

I. 정의

하기 설명은, 본 개시내용이 청구된 주제의 예시로서 간주되어야 하며, 첨부된 청구범위를 예시된 특정 실시형태로 제한하고자 하는 것이 아니라는 이해를 바탕으로 이루어진다. 본 개시내용의 전반에 걸쳐 사용된 제목은 편의를 위해 제공된 것으로, 어떠한 방식으로든 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 제목 하에 예시된 실시형태는 임의의 다른 제목 하에 예시된 실시형태와 조합될 수 있다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 문맥상 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태의 표현은 복수의 언급대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 하나 이상의 검정 및 당업자에게 알려진 이의 등가물 등을 포함한다.

본 개시내용에 사용된 하기 단어, 구절 및 기호는 일반적으로, 이들이 사용되는 문맥이 달리 지시되는 경우를 제외하고, 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.

2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기에 대한 부착점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -CONH₂는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학기의 앞 또는 뒤에 있는 대시는 편의상 제공되는 것으로, 화학기는 이의 통상의 의미를 상실하지 않는 한 하나 이상의 대시를 포함하거나 포함하지 않는 형태로 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하여 그려진 물결선은 기의 부착점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학기가 기재되거나 명명된 순서에 의해 방향성이 지시되거나 암시되지 않는다. 고리(융합된, 브릿지된 또는 스피로시클릭 고리 시스템 포함)의 중심에서 나오는 실선은, 고리 상의 치환기에 대한 부착점이 임의의 고리 원자에 있을 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 하기 구조의 R^aa는 5개의 탄소 고리 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있거나, R^aa는 질소 고리 원자에 부착된 수소를 대체할 수 있다:

.

또 다른 예로서, 하기 구조의 R^aa에서,

,

R^aa는 하기 제시된 번호가 매겨진 위치 중 임의의 위치에 부착될 수 있다:

.

고리(융합된, 브릿지된 또는 스피로시클릭 고리 시스템 포함)의 중심에서 나오는 실선은, 화합물의 나머지 부분에 대한 고리 시스템의 부착점이 융합된, 브릿지된 또는 스피로시클릭 고리 시스템의 임의의 고리 원자에 있을 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 하기 구조에서,

,

모노시클릭 헤테로시클릴은 하기 제시된 번호가 매겨진 위치 중 임의의 위치에서 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다:

.

또 다른 예로서, 하기 융합된 바이시클릭 헤테로시클릭 구조에서,

,

융합된 바이시클릭 헤테로시클릴은 하기 제시된 번호가 매겨진 8개의 위치 중 임의의 위치에서 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다:

.

접두사 "C_u-v"는, 뒤따르는 기가 u개 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C_1-6 알킬"은, 알킬기가 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 마찬가지로, "3원 내지 12원 헤테로시클릴"과 같은 "x원 내지 y원" 고리(여기서, x와 y는 수치 범위를 나타냄)는, x개 내지 y개의 원자(즉, 3개 내지 12개)를 함유하는 고리로서, 이러한 원자 중 최대 80%는 N, O, S, P와 같은 헤테로원자일 수 있고, 나머지 원자는 탄소인 고리를 나타낸다.

또한, 통상적으로 사용되는 특정 대체 화학명이 사용되거나 사용되지 않을 수 있다. 예를 들어, 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등과 같은 2가 기는, 각각, "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기 또는 알킬릴기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기 또는 아릴릴기로도 지칭될 수 있다.

"본원에 개시된 화합물" 또는 "본 개시내용의 화합물" 또는 "본원에 제공된 화합물" 또는 "본원에 기재된 화합물"은 화학식 I의 화합물을 나타낸다. 실시예 1 내지 실시예 54의 특정 화합물이 또한 포함된다.

본원의 값 또는 매개변수에서 "약"에 대한 언급은, 값 또는 매개변수 자체에 대한 실시형태를 포함(및 설명)한다. 특정 실시형태에서, "약"이라는 용어는, 지시된 양 ±10%를 포함한다. 다른 실시형태에서, "약"이라는 용어는, 지시된 양 ±5%를 포함한다. 특정한 다른 실시형태에서, "약"이라는 용어는, 지시된 양 ±1%를 포함한다. 또한, "약 X"라는 용어는, "X"의 기재를 포함한다.

"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 본원에 사용된 알킬은 1개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C_1-20 알킬), 1개 내지 12개의 탄소 원자(즉, C_1-12 알킬), 1개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C_1-8 알킬), 1개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C_1-6 알킬), 1개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C_1-4 알킬), 1개 내지 3개의 탄소 원자(즉, C_1-3 알킬), 또는 1개 또는 2개의 탄소 원자(즉, C_1-2 알킬)를 갖는다. 알킬기의 예에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸이 포함된다. 특정 탄소 수를 갖는 알킬 잔기가 화학명으로 명명되거나 분자식으로 식별되는 경우, 해당 탄소 수를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있다; 따라서, 예를 들어 "부틸"에는 n-부틸(즉, -(CH₂)₃CH₃), sec-부틸(즉, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 이소부틸(즉, -CH₂CH(CH₃)₂) 및 tert-부틸(즉, -C(CH₃)₃)이 포함되고; "프로필"에는 n-프로필(즉, -(CH₂)₂CH₃) 및 이소프로필(즉, -CH(CH₃)₂)이 포함된다.

"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C_2-20 알케닐), 2개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C_2-8 알케닐), 2개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C_2-6 알케닐), 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C_2-4 알케닐)를 갖는 지방족기를 나타낸다. 알케닐기의 예에는, 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐(1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)이 포함된다.

"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C_2-20 알키닐), 2개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C_2-8 알키닐), 2개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C_2-6 알키닐), 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C_2-4 알키닐)를 갖는 지방족기를 나타낸다. "알키닐"이라는 용어는 또한, 하나의 삼중 결합과 하나의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다.

"알킬렌"은 2가의 비분지형 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 본원에 사용된 알킬렌은 1개 내지 20개의 탄소 원자(즉, C_1-20 알킬렌), 1개 내지 12개의 탄소 원자(즉, C_1-12 알킬렌), 1개 내지 8개의 탄소 원자(즉, C_1-8 알킬렌), 1개 내지 6개의 탄소 원자(즉, C_1-6 알킬렌), 1개 내지 4개의 탄소 원자(즉, C_1-4 알킬렌), 1개 내지 3개의 탄소 원자(즉, C_1-3 알킬렌), 또는 1개 또는 2개의 탄소 원자(즉, C_1-2 알킬렌)를 갖는다. 알킬렌기의 예에는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌이 포함된다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 알킬기로 선택적으로 치환된다. 치환된 알킬렌기의 예에는, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH(CH₂CH₃)-, -CH₂C(CH₃)₂-, -C(CH₃)₂CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH₂C(CH₂CH₃)(CH₃)- 및 -CH₂C(CH₂CH₃)₂가 포함된다.

"알콕시"는 "알킬-O-" 기를 나타낸다. 알콕시기의 예에는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시가 포함된다. "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타낸다.

"아실"은 -C(=O)R 기를 나타내며, 여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들은 각각 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아실의 예에는, 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸-카르보닐 및 벤조일이 포함된다.

"아미도"는 -C(=O)NR^yR^z 기를 나타내는 "C-아미도" 기와 -NR^yC(=O)R^z 기를 나타내는 "N-아미도" 기를 모두 나타내며, 여기서 R^y와 R^z는 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고; 이들은 각각 선택적으로 치환될 수 있다.

"아미노"는 -NR^yR^z 기를 나타내며, 여기서 R^y와 R^z는 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고; 이들은 각각 선택적으로 치환될 수 있다.

"아릴"은 단일 고리(예를 들어, 모노시클릭) 또는 다수의 고리(예를 들어, 바이시클릭 또는 트리시클릭)(융합된 시스템 포함)를 갖는 방향족 카르보시클릭기를 나타낸다. 본원에 사용된 아릴은 6개 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C_6-20 아릴), 6개 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C_6-12 아릴), 또는 6개 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C_6-10 아릴)를 갖는다. 아릴기의 예에는, 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴이 포함된다. 하지만, 아릴은 하기 정의된 헤테로아릴을 포함하거나 어떠한 방식으로든 이와 중첩되지 않는다. 하나 이상의 아릴기가 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우, 생성된 고리 시스템은 헤테로아릴이다.

"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 -CN 기를 나타낸다.

"시클로알킬"은 단일 고리 또는 다수의 고리(융합된, 브릿지된 및 스피로 고리 시스템 포함)를 갖는 포화된 또는 부분 포화된 시클릭 알킬기를 나타낸다. "시클로알킬"이라는 용어는, 시클로알케닐기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 시클릭기)를 포함한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3개 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-20 시클로알킬), 3개 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-12 시클로알킬), 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-10 시클로알킬), 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-8 시클로알킬), 또는 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-6 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬기의 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.

"브릿지된"은 고리 상의 인접하지 않은 원자가 알킬레닐기, 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 알킬레닐기, 또는 단일 헤테로원자와 같은 2가 치환기에 의해 연결된 고리 융합체를 나타낸다. 퀴누클리디닐과 아다만틸이 브릿지된 고리 시스템의 예이다.

"융합된"이라는 용어는, 인접한 고리에 결합된 고리를 나타낸다.

"스피로"는 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환기를 나타낸다. 스피로기의 예에는, 1,1-디에틸시클로펜탄, 디메틸-디옥솔란 및 4-벤질-4-메틸피페리딘이 포함되며, 여기서 시클로펜탄과 피페리딘은, 각각, 스피로 치환기이다.

"할로겐" 또는 "할로"에는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다. "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 잔기가 하나 초과의 할로겐으로 치환되는 경우, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두사를 사용하여 표시될 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은 2개("디") 또는 3개("트리")의 할로기로 치환된 알킬을 나타내며, 여기서 할로기는 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그러한 것은 아니다. 할로알킬의 예에는, 디플루오로메틸(-CHF₂)과 트리플루오로메틸(-CF₃)이 포함된다.

"헤테로알킬렌"은 NH, O 또는 S에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 2가의 비분지형 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 본원에 사용된 헤테로알킬렌은 1개 내지 20개의 탄소 원자와 NH, O 및 S에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(즉, C_1-20 헤테로알킬렌); 1개 내지 8개의 탄소 원자와 NH, O 및 S에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(즉, C_1-8 헤테로알킬렌); 1개 내지 6개의 탄소 원자와 NH, O 및 S에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(즉, C_1-6 헤테로알킬렌); 1개 내지 4개의 탄소 원자와 NH, O 및 S에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(즉, C_1-4 헤테로알킬렌); 1개 내지 3개의 탄소 원자와 NH, O 및 S에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(즉, C_1-3 헤테로알킬렌); 또는 1개 또는 2개의 탄소 원자와 NH, O 및 S에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(즉, C_1-3 헤테로알킬렌)를 갖는다. 예를 들어, -CH₂O-는 C₁ 헤테로알킬렌이고, -CH₂SCH₂-는 C₂ 헤테로알킬렌이다. 헤테로알킬렌기의 예에는, -CH₂CH₂OCH₂-, -CH₂SCH₂OCH₂-, -CH₂O- 및 -CH₂NHCH₂-가 포함된다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬렌은 알킬기로 선택적으로 치환된다. 치환된 헤테로알킬렌기의 예에는, -CH(CH₃)N(CH₃)CH₂-, -CH₂OCH(CH₃)-, -CH₂CH(CH₂CH₃)S-, -CH₂NHC(CH₃)₂-, -C(CH₃)₂SCH₂-, -CH(CH₃)N(CH₃)CH(CH₃)O-, -CH₂SC(CH₂CH₃)(CH₃)- 및 -CH₂C(CH₂CH₃)₂NH-가 포함된다.

"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 단일 고리, 다수의 고리 또는 다수의 융합된 고리를 갖는 방향족기를 나타낸다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 1개 내지 20개의 탄소 고리 원자(즉, C_1-20 헤테로아릴), 3개 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C_3-12 헤테로아릴), 또는 3개 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C_3-8 헤테로아릴)와, 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴기의 예에는, 피리미디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴 및 피라졸릴이 포함된다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 이와 중첩되지 않는다.

"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 비방향족 시클릭 알킬기를 나타낸다. 본원에 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은, 달리 지시되지 않는 한, 포화된 또는 부분 포화된 고리를 나타내며, 예를 들어, 일부 실시형태에서, "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 명시된 경우 부분 포화된 고리를 나타낸다. "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"이라는 용어는, 헤테로시클로알케닐기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 헤테로시클릴기)를 포함한다. 헤테로시클릴은 단일 고리 또는 다수의 고리일 수 있으며, 여기서 다수의 고리는 융합되거나, 브릿지되거나 또는 스피로일 수 있다. 본원에 사용된 헤테로시클릴은 2개 내지 20개의 탄소 고리 원자(즉, C_2-20 헤테로시클릴), 2개 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C_2-12 헤테로시클릴), 2개 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C_2-10 헤테로시클릴), 2개 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C_2-8 헤테로시클릴), 3개 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C_3-12 헤테로시클릴), 3개 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C_3-8 헤테로시클릴), 또는 3개 내지 6개의 탄소 고리 원자(즉, C_3-6 헤테로시클릴)와, 질소, 황 또는 산소에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클릴기의 예에는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐 및 모르폴리닐이 포함된다. 본원에 사용된 "브릿지된 헤테로시클릴"이라는 용어는, 헤테로시클릴의 2개의 비인접 원자에서, 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 4원 내지 10원 시클릭 모이어티와 연결된 4원 내지 10원 시클릭 모이어티를 나타낸다. 본원에 사용된 "브릿지된 헤테로시클릴"은 바이시클릭 고리 시스템과 트리시클릭 고리 시스템을 포함한다. 본원에 사용된 "스피로 헤테로시클릴"이라는 용어는, 3원 내지 10원 헤테로시클릴이 하나 이상의 추가 고리를 갖는 고리 시스템으로서, 여기서 하나 이상의 추가 고리가 3원 내지 10원 시클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릴이고, 하나 이상의 추가 고리의 단일 원자가 또한 3원 내지 10원 헤테로시클릴의 원자인 고리 시스템을 나타낸다. 스피로 헤테로시클릴의 예에는, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐과 같은 바이시클릭 고리 시스템과 트리시클릭 고리 시스템이 포함된다. 본원에 사용된 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"라는 용어는 상호 교환적으로 사용된다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클릴은 옥소기로 치환된다.

"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 나타낸다.

"옥소"는 (=O) 또는 (O) 기를 나타낸다.

"설포닐"은 -S(O)₂R^bb 기를 나타내며, 여기서 R^bb는 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이다. 설포닐의 예에는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐 및 톨루엔설포닐이 있다.

특정 기의 도식적 표현이 단일 결합 질소 원자로 종결되는 경우, 달리 지시되지 않는 한, 해당 기는 -NH 기를 나타낸다. 유사하게, 달리 표현되지 않는 한, 원자가를 완성하거나 안정성을 제공하기 위해 필요한 경우, 당업자의 지식을 고려하여 수소 원자(들)가 존재하는 것으로 암시되고 간주된다.

"선택적" 또는 "선택적으로"라는 용어는, 이후에 기재되는 사건 또는 환경이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있다는 것을 의미하므로, 이러한 기재는 상기 사건 또는 환경이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다. 또한, "선택적으로 치환된"이라는 용어는, 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티로 대체될 수도 대체되지 않을 수도 있다는 것을 의미한다.

"치환된"이라는 용어는, 지정된 원자의 통상의 원자가를 초과하지 않는 범위에서, 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 하나 이상의 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 하나 이상의 치환기에는, 비제한적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬설피닐, 설폰산, 알킬설포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온, 또는 이들의 조합이 포함된다. 치환기가 무제한으로 추가되는 추가 치환기를 갖는다고 정의함에 따라 도달하는 중합체 또는 유사한 비정형 구조(예를 들어, 치환된 헤테로알킬기 등으로 추가로 치환되는, 그 자체가 치환된 아릴기로 치환된 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서 연속된 치환기의 최대 수는 3개이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴기로의 치환된 아릴기의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용 가능하지 않은 치환 패턴(예를 들어, 5개의 플루오린으로 치환된 메틸 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용 가능하지 않은 치환 패턴은 당업자에게 널리 알려져 있다. 화학기를 변형시키기 위해 사용되는 경우, "치환된"이라는 용어는 본원에 정의된 다른 화학기를 나타낼 수 있다. 예를 들어, "치환된 아릴"이라는 용어는, 비제한적으로, "알킬아릴"을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 특정 기가 선택적으로 치환된 것으로 기재되는 경우, 해당 기의 임의의 치환기 그 자체는 치환되지 않은 것이다.

일부 실시형태에서, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴은, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴이 화합물의 나머지 부분에 부착되는 고리 원자 상에 치환기를 갖는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴을 포함한다. 예를 들어, 하기 모이어티에서, 시클로프로필은 메틸기로 치환된다:

.

본원에 개시된 실시형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있기 때문에, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서, 아미노산의 경우 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태가 생성될 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 이성질체뿐 아니라, 라세미체와 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 여겨진다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 크로마토그래피 및 분별 결정화와 같은 통상의 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/분리를 위한 통상의 기술에는, 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리가 포함된다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이러한 화합물은 E 기하 이성질체와 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 화합물이 키랄 형태로 제시되는 경우, 해당 실시형태는, 비제한적으로, 특정 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체가 농축된 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 키랄성이 명시되지 않았지만 존재하는 경우, 해당 실시형태는 특정 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체가 농축된 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 스칼레미(scalemic) 혼합물에 관한 것으로 이해된다. 본원에 사용된 "스칼레미 혼합물"은 1:1 이외의 비율로의 입체이성질체의 혼합물이다.

"입체이성질체"는 동일한 결합으로 결합된 동일한 원자로 구성되어 있지만, 상호 교환 가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 나타낸다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체와 이들의 혼합물을 고려하며, 서로 겹쳐지지 않는 거울상 이미지의 분자인 2개의 입체이성질체를 나타내는 "거울상이성질체"를 포함한다.

"거울상이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상 이미지인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 1:1 이외의 비율로의 거울상이성질체의 혼합물은 "스칼레미" 혼합물이다.

"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.

"호변이성질체"는 특정 분자의 하나의 원자에서 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자가 이동한 것을 나타낸다. 본 개시내용은 본원에 제공된 임의의 화합물의 호변이성질체를 포함한다.

본원에 제공된 화합물 중 일부는 호변이성질체 이성질체로 존재한다. 호변이성질체 이성질체는 서로 평형 상태에 있다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어떠한 호변이성질체가 제시되어 있는지에 관계없이, 호변이성질체 사이의 평형 특성에 관계없이, 당업자는 해당 화합물이 아미드 호변이성질체와 이미드산 호변이성질체를 모두 포함한다는 것을 이해한다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 이의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 이의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.

"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본원에 제공된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 제공된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.

본원에 제공된 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본원에 제공된 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, ²H(중수소, D), ³H(삼중수소), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl 및 ¹²⁵I가 포함된다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 ²H, ³H, ¹³C 및 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들이 또한 본원에 제공된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 양성자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 대사 연구, 반응 속도 연구, 검출 또는 이미지화 기술에서, 또는 환자의 방사능 치료에서 유용할 수 있다.

본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1개 내지 n개의 수소가 중수소로 대체된 화학식 I의 화합물을 포함한다(여기서, n은 분자 내 수소의 수임). 이러한 화합물은 대사작용에 대해 증가된 저항성을 나타내기 때문에, 포유동물, 특히 인간에게 투여될 때, 화학식 I의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)] 참조. 이러한 화합물은, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 이용하여 당업계에 널리 알려진 수단을 통해 합성된다.

본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료용 화합물은 흡수, 분포, 대사 및 배출(ADME)과 관련하여 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 나타낼 수 있다. 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가, 투여 요구량 감소 및/또는 치료 지수 개선으로 인해 생성되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. ¹⁸F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물과 이의 전구약물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수 가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하는 방식으로, 반응식, 또는 하기 기재되는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 화학식 I의 화합물에서 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.

이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자(isotopic enrichment factor)로 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 여겨진다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정된 경우, 해당 위치는 수소를 이의 자연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서, 중수소(D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 여겨진다.

다수의 경우, 본 개시내용의 화합물은 아미노기 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.

소정의 화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 소정의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기에서 유도된 염에는, 단지 예로서, 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기에서 유도된 염에는, 비제한적으로, 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 모노, 디 또는 트리 시클로알킬 아민, 모노, 디 또는 트리 아릴아민 또는 혼합 아민 등과 같은 1차, 2차 및 3차 아민의 염이 포함된다. 적합한 아민의 특정예에는, 단지 예로서, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.

약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산에서 유도된 염에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기 산에서 유도된 염에는, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등이 포함된다.

본원에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"에는, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 용도는 당업계에 널리 알려져 있다. 임의의 통상의 매질 또는 작용제가 활성 성분과 상용 가능하지 않은 경우를 제외하고, 치료용 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.

"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 유익하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익하거나 목적하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 병태를 저해하는 것(즉, 질환 또는 병태로 인한 하나 이상의 증상을 감소시키고/시키거나, 질환 또는 병태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 임상 증상을 발달을 느리게 하거나 정지시키는 것(즉, 질환 또는 병태를 안정화시키고/시키거나, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 예방 또는 지연시키고/시키거나, 질환 또는 병태의 확산(즉, 전이)을 예방 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것(즉, 질환 상태를 개선시키고/시키거나, 질환 또는 병태의 부분적 또는 전체적인 완화를 제공하고/하거나, 또 다른 약제의 효과를 증강시키고/시키거나, 질환의 진행을 지연시키고/시키거나, 삶의 질을 증가시키고/시키거나, 생존기간을 연장시키는 것).

"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발달하지 않도록 하는 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 질환 또는 병태의 위험이 있거나 가족력이 있는 대상(인간 포함)에게 투여될 수 있다.

"대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상이 될 수 있는 포유동물(인간 포함)와 같은 동물을 나타낸다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상은 포유동물이다. 하나의 실시형태에서, 대상은 인간이다.

본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물의 "치료적 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는, 대상에게 투여될 때, 질환 진행을 느리게 하거나 질환의 증상을 개선시키는 것과 같은 치료적 유익을 제공하는 치료를 가능하게 하는 데 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은, 비제한적으로, HIV 감염을 포함하는 레트로바이러스과 바이러스 감염의 증상을 개선시키는 데 충분한 양일 수 있다. 치료적 유효량은 대상, 치료하고자 하는 질환 또는 병태, 대상의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

II. 화합물

[화학식 I]

[식 중,

X는 -NR¹R², C_1-10 알킬 또는 C_2-6 알케닐이며,

각각의 R^a는 독립적으로 -P(O)(OH)₂ 또는 -OP(O)(OH)₂이고;

각각의 R^5a는 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이고;

n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서,

X는 -NR¹R², C_1-10 알킬 또는 C_2-6 알케닐이며,

각각의 Y는 독립적으로 -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c, C_3-5 모노시클릭 시클로알킬, 페닐 또는 나프탈레닐이며,

여기서 페닐과 나프탈레닐은 각각 독립적으로 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환되거나,

R¹은 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R³은 독립적으로 R^a, R^b, R^c 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a는 독립적으로 -P(O)(OH)₂ 또는 -OP(O)(OH)₂이고;

각각의 R⁵는 독립적으로 H, R^d 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, =NR^5a, R^a, R^d, R^e, 페닐 및 나프탈레닐에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^5a는 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이고;

각각의 R⁶은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R⁷은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;

여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴과 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다.

X는 -NR¹R², C_1-10 알킬 또는 C_2-4 알케닐이며,

여기서 C_1-10 알킬과 C_2-4 알케닐은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Y 기로 치환되고;

각각의 Y는 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, R^a, -NR⁵R⁵, -N⁺R⁵R⁵R^5a, -C(O)NR⁵R⁵, -C(O)OR⁴, -OC(O)R⁴, -(O(C_1-4 알킬))_nOR⁴ 또는 페닐이며,

여기서 페닐은 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환되거나,

R¹은 H 또는 C_1-4 알킬이며, 여기서 C_1-4 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

R²는 페닐, 또는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 페닐과 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고,

여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R³은 독립적으로 -OH, R^a, R^b 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, R^a 및 R^b에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a는 독립적으로 -P(O)(OH)₂ 또는 -OP(O)(OH)₂이고;

각각의 R^b는 독립적으로 -C(O)OR⁴ 또는 -C(O)NR⁵R⁵이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁷R⁷ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R⁵는 독립적으로 H, -C(O)OR⁶, -C(O)C(O)OR⁶ 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁶, =NR^5a, -NR⁷R⁷, R^a, R^b 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^5a는 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이고;

각각의 R⁷은 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;

X는 -NR¹R², C_1-10 알킬 또는 C_2-4 알케닐이며,

각각의 Y는 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, R^a, -NR⁵R⁵, -N⁺R⁵R⁵R^5a, -C(O)NR⁵R⁵, -C(O)OR⁴, -OC(O)R⁴, -(O(C_1-4 알킬))_nOR⁴, C_3-5 모노시클릭 시클로알킬 또는 페닐이며,

여기서 페닐은 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환되거나,

각각의 R³은 독립적으로 -OH, -C(O)OH, R^a 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^a는 독립적으로 -P(O)(OH)₂ 또는 -OP(O)(OH)₂이고;

각각의 R⁵는 독립적으로 H, -C(O)OR⁶, -C(O)C(O)OR⁶ 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁶, =NR^5a, -NR⁷R⁷, R^a 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R^5a는 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이고;

n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;

본원에 사용된 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 본원에 사용된 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴은 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 -NR¹R², C_1-10 알킬 또는 C_2-6 알케닐이며, 여기서 C_1-10 알킬과 C_2-6 알케닐은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 -NR¹R², C_1-10 알킬 또는 C_2-4 알케닐이며, 여기서 C_1-10 알킬과 C_2-4 알케닐은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Y 기로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 -NR¹R²이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 H 또는 C_1-4 알킬이며, 여기서 C_1-4 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 H이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 C_1-4 알킬이며, 여기서 C_1-4 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -C(O)OH와 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 메틸이며, 여기서 메틸은 -COOH와 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 C_1-4 알킬이며, 여기서 C_1-4 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -C(O)OH와 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 메틸이며, 여기서 메틸은 -COOH와 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 C_1-6 알킬이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 C_1-4 알킬이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 C_1-3 알킬이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R¹은 메틸이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 페닐, 또는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 페닐과 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고,

여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 페닐, 또는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 페닐과 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고,

여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 페닐이며, 여기서 페닐은 -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 페닐이며, 여기서 페닐은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 페닐이며, 여기서 페닐은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 페닐이며, 여기서 페닐은

i) C_1-4 알킬로 치환되고, 여기서 C_1-4 알킬은 R^a와 -NR⁵C(O)OR⁴에서 선택되는 1개의 기로 치환되고,

ii) -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 페닐이며, 여기서 페닐은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 페닐이며, 여기서 페닐은 -C(O)OH와 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 페닐이며, 여기서 페닐은 -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 페닐이며, 여기서 페닐은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 페닐이며, 여기서 페닐은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

ii) -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 페닐이며, 여기서 페닐은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 페닐이며, 여기서 페닐은 -C(O)OH와 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 페닐이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 6원 모노시클릭 헤테로아릴은

ii) -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고,

여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 피리디닐이며, 여기서 피리디닐은 -C(O)OH, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

ii) -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 피리디닐이며, 여기서 피리디닐은 -C(O)OH, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R²는 피리디닐이며, 여기서 피리디닐은 C_1-3 알킬로 치환되고, 여기서 C_1-3 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_1-10 알킬이며, 여기서 C_1-10 알킬은 1개 내지 3개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_1-10 알킬이며, 여기서 C_1-10 알킬은 2개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_1-10 알킬이며, 여기서 C_1-10 알킬은 1개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_1-8 알킬이며, 여기서 C_1-8 알킬은 1개 내지 3개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_1-8 알킬이며, 여기서 C_1-8 알킬은 1개 또는 2개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_1-8 알킬이며, 여기서 C_1-8 알킬은 3개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_1-8 알킬이며, 여기서 C_1-8 알킬은 2개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_1-8 알킬이며, 여기서 C_1-8 알킬은 1개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 1개 내지 3개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 1개 또는 2개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 3개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 2개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 1개의 Y 기로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Y로 치환된 X는 -CH₂Y, -CH₂CH₂Y, -CH₂CH₂CH₂Y, -CH₂CH₂CH₂CH₂Y,

또는 이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, Y로 치환된 X는

또는 이다.

이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-6 알케닐이며, 여기서 C_2-6 알케닐은 1개 내지 3개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-4 알케닐이며, 여기서 C_2-4 알케닐은 1개 내지 3개의 Y 기로 치환된다.

동일한 탄소 상의 2개의 Y 기는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, C_3-5 모노시클릭 시클로알킬을 형성한다.

각각의 Y는 독립적으로 -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c, 페닐 또는 나프탈레닐이며, 여기서 페닐과 나프탈레닐은 각각 독립적으로 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환되거나,

각각의 Y는 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, R^a, -NR⁵R⁵, -N⁺R⁵R⁵R^5a, -C(O)NR⁵R⁵, -C(O)OR⁴, -OC(O)R⁴, -(O(C_1-4 알킬))_nOR⁴ 또는 페닐이며, 여기서 페닐은 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환되거나,

동일한 탄소 상의 2개의 Y 기는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, C_3-5 모노시클릭 시클로알킬을 형성하고,

하나의 Y는 -B(OH)₂, -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c, 페닐, 나프탈레닐, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이며,

여기서 페닐, 나프탈레닐, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴, 및 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환된다.

하나의 Y는 -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c, 페닐 또는 나프탈레닐이며, 여기서 페닐과 나프탈레닐은 각각 독립적으로 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환된다.

하나의 Y는 -OH, -CN, 할로겐, R^a, -NR⁵R⁵, -N⁺R⁵R⁵R^5a, -C(O)NR⁵R⁵, -C(O)OR⁴, -OC(O)R⁴, -(O(C_1-4 알킬))_nOR⁴ 또는 페닐이며, 여기서 페닐은 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 Y는 독립적으로 -B(OH)₂, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -OC(O)R⁴, -(O(C_1-4 알킬))_nOR⁴, -NR⁵R⁵, -N⁺R⁵R⁵R^5a, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이며,

여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴과 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 Y는 독립적으로 R^a, -NR⁵R⁵, -N⁺R⁵R⁵R^5a, -C(O)OR⁴, -OC(O)R⁴ 또는 -(O(C_1-4 알킬))_nOR⁴이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -B(OH)₂이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -CN이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 할로겐이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 R^a이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 R^b이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 R^c이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -OH이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -N⁺R⁵R⁵R^5a이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -C(O)OR⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -OC(O)R⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -(O(C_1-4 알킬))_nOR⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -(O(CH₂CH₂)_nOR⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -S(O)₂R⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -S(O)₂NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -S(O)₂OR⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -NR⁵C(O)R⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -NR⁵C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 -NR⁵S(O)₂R⁴이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 페닐이며, 여기서 페닐은 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 나프탈레닐이며, 여기서 나프탈레닐은 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴은 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Y는 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, n은 1이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, n은 2이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, n은 3이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, n은 4이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, n은 5이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나의 Y는 -C(O)OH, -NH₂ 또는 -N(CH₃)₂이고, 하나의 Y는 -NR⁵R⁵이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 동일한 탄소 상의 2개의 Y 기는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, C_3-5 모노시클릭 시클로알킬을 형성한다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 3개의 Y 기로 치환되며, 여기서 3개의 Y 기 중 2개는 동일한 탄소 상에 있고, 여기서 동일한 탄소 상의 2개의 Y 기는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 시클로프로필을 형성한다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 3개의 Y 기로 치환된 X는

이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 3개의 Y 기로 치환되며,

여기서 2개의 Y 기는 동일한 탄소 상에 있고, 여기서 동일한 탄소 상의 2개의 Y 기는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 시클로프로필을 형성하고,

세 번째 Y 기는 -NR⁵R⁵이다.

이며,

여기서 Y는 -NR⁵R⁵이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나의 Y는 페닐이며, 여기서 페닐은 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나의 Y는 페닐이며, 여기서 페닐은 1개 내지 3개의 R³ 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나의 Y는 페닐이며, 여기서 페닐은 3개의 R³ 기로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R³은 독립적으로 R^a, R^b, R^c, C_1-6 알킬, 또는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 C_1-6 알킬과 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R³은 독립적으로 R^a, R^b, R^c 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R³은 독립적으로 -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R³은 독립적으로 -OH, -C(O)OH, R^a 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R³은 독립적으로 -OH, -C(O)OH, -C(O)NR⁵R⁵, R^a 또는 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -C(O)NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R³은 독립적으로 -OH, -C(O)OH, R^a 또는 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R³은 독립적으로 -OH, -C(O)OH, -C(O)NR⁵R⁵, R^a, 메틸, -CH₂P(O)(OH)₂, -CH₂C(O)OH 또는 -CH₂C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R³은 독립적으로 -OH, -C(O)OH, R^a, 메틸, -CH₂P(O)(OH)₂ 또는 -CH₂C(O)OH이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 R^a이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 R^b이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 R^c이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 -C(O)OR⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 -C(O)OH이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 -C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 -S(O)₂R⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 -S(O)₂NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 -S(O)₂OR⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 -NR⁵C(O)R⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 -NR⁵C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 -NR⁵S(O)₂R⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 -OH이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 -CH₂P(O)(OH)₂이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 -CH₂C(O)OH이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 C_1-6 알킬이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 C_1-3 알킬이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 메틸이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나의 R³은 -OP(O)(OH)₂이고, 1개 또는 2개의 R³은 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -C(O)OH, -C(O)NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나의 R³은 -OP(O)(OH)₂이고, 1개 또는 2개의 R³은 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -C(O)OH와 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나의 R³은 -OP(O)(OH)₂이고, 하나의 R³은 미치환된 C_1-3 알킬이고, 하나의 R³은 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -C(O)OH와 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R³은 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나의 Y는 페닐이며, 여기서 페닐은 메틸, -OP(O)(OH)₂ 및 -CH₂C(O)OH로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-6 알케닐이며, 여기서 C_2-6 알케닐은 1개 내지 3개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-6 알케닐이며, 여기서 C_2-6 알케닐은 1개 또는 2개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-6 알케닐이며, 여기서 C_2-6 알케닐은 2개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-6 알케닐이며, 여기서 C_2-6 알케닐은 1개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-4 알케닐이며, 여기서 C_2-4 알케닐은 1개 내지 3개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-4 알케닐이며, 여기서 C_2-4 알케닐은 1개 또는 2개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-4 알케닐이며, 여기서 C_2-4 알케닐은 3개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-4 알케닐이며, 여기서 C_2-4 알케닐은 2개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-4 알케닐이며, 여기서 C_2-4 알케닐은 1개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C₂ 알케닐이며, 여기서 C₂ 알케닐은 1개 또는 2개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C₂ 알케닐이며, 여기서 C₂ 알케닐은 2개의 Y 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C₂ 알케닐이며, 여기서 C₂ 알케닐은 1개의 Y 기로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-6 알케닐이며, 여기서 C_2-6 알케닐은 1개 내지 3개의 Y 기로 치환되고, 여기서 하나 이상의 Y 기는 -C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-6 알케닐이며, 여기서 C_2-6 알케닐은 2개의 Y 기로 치환되고, 여기서 하나 이상의 Y 기는 -C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-6 알케닐이며, 여기서 C_2-6 알케닐은 1개의 Y 기로 치환되고, 여기서 Y 기는 -C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-4 알케닐이며, 여기서 C_2-4 알케닐은 1개 내지 3개의 Y 기로 치환되고, 여기서 하나 이상의 Y 기는 -C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-4 알케닐이며, 여기서 C_2-4 알케닐은 1개 또는 2개의 Y 기로 치환되고, 여기서 하나 이상의 Y 기는 -C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-4 알케닐이며, 여기서 C_2-4 알케닐은 3개의 Y 기로 치환되고, 여기서 하나 이상의 Y 기는 -C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-4 알케닐이며, 여기서 C_2-4 알케닐은 2개의 Y 기로 치환되고, 여기서 하나 이상의 Y 기는 -C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C_2-4 알케닐이며, 여기서 C_2-4 알케닐은 1개의 Y 기로 치환되고, 여기서 Y 기는 -C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C₂ 알케닐이며, 여기서 C₂ 알케닐은 1개 또는 2개의 Y 기로 치환되고, 여기서 하나 이상의 Y 기는 -C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C₂ 알케닐이며, 여기서 C₂ 알케닐은 2개의 Y 기로 치환되고, 여기서 하나 이상의 Y 기는 -C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, X는 C₂ 알케닐이며, 여기서 C₂ 알케닐은 1개의 Y 기로 치환되고, 여기서 Y 기는 -C(O)NR⁵R⁵이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R^a는 독립적으로 -P(O)(OH)₂ 또는 -OP(O)(OH)₂이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^a는 -P(O)(OH)₂이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^a는 -OP(O)(OH)₂이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R^b는 독립적으로 -C(O)R⁴, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -C(O)C(O)OR⁴, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵ 또는 -S(O)₂OR⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^b는 -C(O)R⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^b는 -C(O)OR⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^b는 -C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^b는 -C(O)C(O)OR⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^b는 -S(O)₂R⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^b는 -S(O)₂NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^b는 -S(O)₂OR⁴이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R^c는 독립적으로 -OR⁴, -OC(O)R⁴, -OC(O)C(O)OR⁴, -(O(C_1-4 알킬))_nOR⁴, -NR⁵R⁵, -N⁺R⁵R⁵R^5a, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵C(O)C(O)OR⁴ 또는 -NR⁵S(O)₂R⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^c는 -OR⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^c는 -OC(O)R⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^c는 -OC(O)C(O)OR⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^c는 -(O(C_1-4 알킬))_nOR⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^c는 -NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^c는 -N⁺R⁵R⁵R^5a이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^c는 -NR⁵C(O)R⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^c는 -NR⁵C(O)NR⁵R⁵이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^c는 -NR⁵C(O)OR⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^c는 -NR⁵C(O)C(O)OR⁴이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^c는 -NR⁵S(O)₂R⁴이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁴는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^d 및 R^e에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁴는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁷R⁷ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁴는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -C(O)OH, -NR⁷R⁷ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁴는 독립적으로 C_1-4 알킬이며, 여기서 C_1-4 알킬은 -C(O)OH, -NR⁷R⁷ 및 R^a에서 선택되는 1개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁴는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁴는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^d 및 R^e에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁴는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁷R⁷ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁴는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -C(O)OH, -NR⁷R⁷ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁴는 C_1-4 알킬이며, 여기서 C_1-4 알킬은 -C(O)OH, -NR⁷R⁷ 및 R^a에서 선택되는 1개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁴는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^d 및 R^e에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁴는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁷R⁷ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁴는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -C(O)OH, -NR⁷R⁷ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁴는 C_1-4 알킬이며, 여기서 C_1-4 알킬은 -C(O)OH, -NR⁷R⁷ 및 R^a에서 선택되는 1개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁴는 C_1-6 알킬이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁴는 C_1-4 알킬이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁴는 메틸이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁴는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, n은 4이고, R⁴는 메틸이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁵는 독립적으로 H, R^d, C_1-6 알킬, 또는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며,

5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN, 할로겐, R^a, R^d 및 R^e에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁵는 독립적으로 H, R^d 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, =NR^5a, R^a, R^d, R^e, 페닐 및 나프탈레닐에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁵는 독립적으로 H, -C(O)OR⁶, -C(O)C(O)OR⁶ 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁶, =NR^5a, -NR⁷R⁷, R^a 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁵는 독립적으로 H, -C(O)OR⁶, -C(O)C(O)OR⁶ 또는 C_1-4 알킬이며, 여기서 C_1-4 알킬은 -C(O)OH, -C(O)NH₂, =NR^5a, -NR⁷R⁷, R^a 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁵는 독립적으로 H, -C(O)OR⁶, -C(O)C(O)OR⁶ 또는 C_1-4 알킬이며, 여기서 C_1-4 알킬은 -C(O)OH, =NR^5a, -NR⁷R⁷, R^a 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁵는 독립적으로 H, 메틸, -CH₂CO₂H, -CH₂P(O)(OH)₂, -CH₂CH₂CO₂H, -C(O)OCH₃, -C(=NH)NH₂, -C(O)C(O)OH,

또는 이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁵는 독립적으로 H, 메틸, -CH₂CO₂H, -CH₂CH₂CO₂H, -C(O)OCH₃, -C(=NH)NH₂, -C(O)C(O)OH,

또는 이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 R^d이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 -C(O)OR⁶이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 -C(O)C(O)OR⁶이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, =NR^5a, R^a, R^d, R^e, 페닐, 나프탈레닐 및 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, =NR^5a, R^a, R^d, R^e, 페닐 및 나프탈레닐에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁶, =NR^5a, -NR⁷R⁷, R^a 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 C_1-4 알킬이며, 여기서 C_1-4 알킬은 -C(O)OH, =NR^5a, -NR⁷R⁷, R^a 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, =NR^5a, R^a, R^d, R^e, 페닐, 나프탈레닐 및 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, =NR^5a, R^a, R^d, R^e, 페닐 및 나프탈레닐에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁶, =NR^5a, -NR⁷R⁷, R^a 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 C_1-4 알킬이며, 여기서 C_1-4 알킬은 -C(O)OH, =NR^5a, -NR⁷R⁷, R^a 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 C_1-6 알킬이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 C_1-4 알킬이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN, 할로겐, R^a, R^d 및 R^e에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN, 할로겐, R^a, R^d 및 R^e에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁵는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나의 R⁵는

이다.

또는 이다.

이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R^5a는 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R^5a는 독립적으로 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^5a는 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^5a는 C_1-3 알킬이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^5a는 메틸이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R^d는 독립적으로 -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁷R⁷, -C(O)C(O)OR⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂NR⁷R⁷ 또는 -S(O)₂OR⁶이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^d는 -C(O)R⁶이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^d는 -C(O)OR⁶이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^d는 -C(O)NR⁷R⁷이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^d는 -C(O)C(O)OR⁶이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^d는 -S(O)₂R⁶이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^d는 -S(O)₂NR⁷R⁷이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^d는 -S(O)₂OR⁶이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R^e는 독립적으로 -OR⁶, -OC(O)R⁶, -OC(O)C(O)OR⁶, -NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)R⁷, -NR⁷C(O)NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)OR⁶, -NR⁷C(O)C(O)OR⁶ 또는 -NR⁷S(O)₂R⁶이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^e는 -OR⁶이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^e는 -OC(O)R⁶이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^e는 -OC(O)C(O)OR⁶이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^e는 -NR⁷R⁷이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^e는 -NR⁷C(O)R⁷이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^e는 -NR⁷C(O)NR⁷R⁷이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^e는 -NR⁷C(O)OR⁶이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^e는 -NR⁷C(O)C(O)OR⁶이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^e는 -NR⁷S(O)₂R⁶이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁶은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 CN, 할로겐, R^a, R^f 및 R^g에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁶은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R⁶은 H 또는 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 1개 또는 2개의 R^a 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁶은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁶은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 CN, 할로겐, R^a, R^f 및 R^g에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁶은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁶은 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 1개 또는 2개의 R^a 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁶은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 CN, 할로겐, R^a, R^f 및 R^g에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁶은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁶은 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 1개 또는 2개의 R^a 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁶은 C_1-6 알킬이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁶은 C_1-3 알킬이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁷은 독립적으로 H, R^f 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^f 및 R^g에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁷은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁷은 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁷은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나의 R⁷은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁷은 R^f이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁷은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^f 및 R^g에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁷은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁷은 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁷은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^f 및 R^g에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁷은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁷은 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁷은 C_1-6 알킬이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁷은 C_1-3 알킬이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R^f는 독립적으로 -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸, -C(O)C(O)OR⁸, -S(O)₂R⁸, -S(O)₂NR⁸R⁸ 또는 -S(O)₂OR⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^f는 -C(O)R⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^f는 -C(O)OR⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^f는 -C(O)NR⁸R⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^f는 -C(O)C(O)OR⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^f는 -S(O)₂R⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^f는 -S(O)₂NR⁸R⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^f는 -S(O)₂OR⁸이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R^g는 독립적으로 -OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)C(O)OR⁸, -NR⁸R⁸, -NR⁸C(O)R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, -NR⁸C(O)OR⁸, -NR⁸C(O)C(O)OR⁸ 또는 -NR⁸S(O)₂R⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^g는 -OR⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^g는 -OC(O)R⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^g는 -OC(O)C(O)OR⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^g는 -NR⁸R⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^g는 -NR⁸C(O)R⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^g는 -NR⁸C(O)NR⁸R⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^g는 -NR⁸C(O)OR⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^g는 -NR⁸C(O)C(O)OR⁸이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R^g는 -NR⁸S(O)₂R⁸이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁸은 H이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁸은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁸은 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 R⁸은 C_1-6 알킬이다.

화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:

,

및 .

, 및 .

및 .

화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서, 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:

.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 투여는, 예를 들어 미국 특허 제10,071,985호에 개시된 바와 같이 HIV에 대해 활성인 것으로 알려진 레나카파비르(lenacapavir)의 형성을 유도한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 위장관에서 레나카파비르로 전환된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 레나카파비르보다 가용성이 높기 때문에, 생체내에서 동일한 수준의 레나카파비르의 노출을 달성하는 데 필요한 레나카파비르의 경구 유효 용량보다 더 적은 유효 용량으로 경구 투여된다.

III. 조성물 및 키트

본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 통상적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 1종 이상의 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물과, 담체, 아쥬반트 및 부형제에서 선택되는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본원에 제공된다. 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적 조성물의 단독 활성 성분 또는 활성 성분 중 하나일 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 비히클은, 예를 들어 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제(멸균 수용액 및 다양한 유기 용매 포함), 침투 증강제, 가용화제 및 아쥬반트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에 잘 알려진 방식으로 제조된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985)]; 및 문헌[Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)] 참조.

하나의 양태에서, 본원에 제공된 화합물(즉, 화학식 I의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 1종 이상(즉, 1종, 2종, 3종, 4종; 1종 또는 2종; 1종 내지 3종; 또는 1종 내지 4종)의 추가 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 1종 이상(즉, 1종, 2종, 3종, 4종; 1종 또는 2종; 1종 내지 3종; 또는 1종 내지 4종)의 추가 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 1종 이상의 추가 치료제는 HIV 바이러스 감염의 치료제인 작용제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 추가 치료제는 항-HIV 작용제이다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 추가 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, HIV 비(non)뉴클레오시드 또는 비(non)뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비(non)촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입 저해제, HIV 성숙 저해제, HIV 캡시드 저해제, 뉴클레오캡시드 단백질 7(NCp7) 저해제, HIV Tat 또는 Rev 저해제, Tat-TAR-P-TEFb 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T세포, CAR-T 및 조작된 T세포 수용체, TCR-T, 자가 T세포 요법, 조작된 B세포, NK세포), 잠복기 역전제, 면역 기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 안타고니스트, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라아제 A 조절제, 단백질 디설파이드 이소머라아제 저해제, 보체 C5a 수용체 안타고니스트, DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제, 지방산 신타아제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 안타고니스트, HIV-1 바이러스 감염 인자 저해제, HIV-1 Nef 조절제, TNF 알파 리간드 저해제, HIV Nef 저해제, Hck 티로신 키나아제 조절제, 혼합 계통 키나아제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, 인테그린 안타고니스트, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, IFN 안타고니스트, 레트로시클린 조절제, CD3 안타고니스트, CDK-4 저해제, CDK-6 저해제, CDK-9 저해제, 시토크롬 P450 3 저해제, CXCR4 조절제, 수지상 ICAM-3 포획 비(non)인테그린 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가아제 저해제, 데옥시시티딘 키나아제 저해제, 시클린 의존성 키나아제 저해제, HPK1(MAP4K1) 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 저해제, mTOR 복합체 1 저해제, mTOR 복합체 2 저해제, P-당단백질 조절제, RNA 폴리머라아제 조절제, TAT 단백질 저해제, 프롤릴 엔도펩티다아제 저해제, 포스포리파아제 A2 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 항-HIV 펩타이드, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복기 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 요법, PI3K 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 및 이들의 임의의 조합에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 추가 치료제는 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복기 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 요법, PI3K 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 HIV 프로테아제 저해제, HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, Nef 저해제, 잠복기 역전제, HIV bNAb, TLR7, TLR8 및 TLR9의 아고니스트, HIV 백신, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, T세포 및 NK세포 동원 이중특이적 항체, HIV 항원을 표적으로 하는 키메라 T세포 수용체, 약동학적 인핸서, 및 HIV 치료용 기타 약물, 및 이들의 임의의 조합에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 돌루테그라비르(dolutegravir), 카보테그라비르(cabotegravir), 다루나비르(darunavir), 빅테그라비르(bictegravir), 엘설파비린(elsulfavirine), 릴피비린(rilpivirine), 아바카비르 설페이트(abacavir sulfate), 테노포비르(tenofovir), 테노포비르 디소프록실(tenofovir disoproxil), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드(tenofovir alafenamide) 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 다루나비르, 빅테그라비르, 엘설파비린, 릴피비린, 및 이들의 임의의 조합, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에서 선택된다.

병용 약물의 예에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: ATRIPLA®(에파비렌즈(efavirenz), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈(emtricitabine)); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비르(elvitegravir), 코비시스타트(cobicistat), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비르 디소프록실 푸마레이트와 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비르 알라페나미드와 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); 다루나비르, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 코비시스타트; 에파비렌즈, 라미부딘(lamivudine) 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘과 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르와 라미부딘; 테노포비르 알라페나미드와 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 릴피비린; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르; 테노포비르 유사체; COMBIVIR®(지도부딘과 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비르 설페이트와 라미부딘; ABC+3TC); KALETRA®(ALUVIA®; 로피나비르(lopinavir)와 리토나비르(ritonavir)); TRIUMEQ®(돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘); BIKTARVY^®(빅테그라비르 + 엠트리시타빈 + 테노포비르 알라페나미드), DOVATO^®(돌루테그라비르 + 라미부딘), TRIZIVIR®(아바카비르 설페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비르(atazanavir)와 코비시스타트; 아타자나비르 설페이트와 코비시스타트; 아타자나비르 설페이트와 리토나비르; 다루나비르와 코비시스타트; 돌루테그라비르와 릴피비린; 돌루테그라비르와 릴피비린 히드로클로라이드; 돌루테그라비르, 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀(nevirapine) 및 지도부딘; 랄테그라비르(raltegravir)와 라미부딘; 도라비린(doravirine), 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실; 돌루테그라비르 + 라미부딘, 라미부딘 + 아바카비르 + 지도부딘, 라미부딘 + 아바카비르, 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘 + 지도부딘 + 네비라핀, 로피나비르 + 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르 + 라미부딘, 로피나비르 + 리토나비르 + 지도부딘 + 라미부딘, 테노포비르 + 라미부딘, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린 히드로클로라이드, 로피나비르, 리토나비르, 지도부딘, 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르 + 라미부딘, 라미부딘, 카보테그라비르 + 릴피비린, 3-BNC117 + 알부비르티드(albuvirtide), 엘피다(엘설파비린, VM-1500), VM-1500A, 및 이중 표적 HIV-1 역전사효소/뉴클레오캡시드 단백질 7 저해제.

일부 실시형태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제를 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제를 추가로 포함하며, 여기서 추가 치료제는 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입 저해제, HIV 성숙 저해제, HIV 캡시드 저해제, 뉴클레오캡시드 단백질 7(NCp7) 저해제, HIV Tat 또는 Rev 저해제, Tat-TAR-P-TEFb 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T세포, CAR-T 및 조작된 T세포 수용체, TCR-T, 자가 T세포 요법, 조작된 B세포, NK세포), 잠복기 역전제, 면역 기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 안타고니스트, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라아제 A 조절제, 단백질 디설파이드 이소머라아제 저해제, 보체 C5a 수용체 안타고니스트, DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제, 지방산 신타아제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 안타고니스트, HIV-1 바이러스 감염 인자 저해제, HIV-1 Nef 조절제, TNF 알파 리간드 저해제, HIV Nef 저해제, Hck 티로신 키나아제 조절제, 혼합 계통 키나아제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, 인테그린 안타고니스트, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, IFN 안타고니스트, 레트로시클린 조절제, CD3 안타고니스트, CDK-4 저해제, CDK-6 저해제, CDK-9 저해제, 시토크롬 P450 3 저해제, CXCR4 조절제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가아제 저해제, 데옥시시티딘 키나아제 저해제, 시클린 의존성 키나아제 저해제, HPK1(MAP4K1) 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 저해제, mTOR 복합체 1 저해제, mTOR 복합체 2 저해제, P-당단백질 조절제, RNA 폴리머라아제 조절제, TAT 단백질 저해제, 프롤릴 엔도펩티다아제 저해제, 포스포리파아제 A2 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 항-HIV 펩타이드, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제를 추가로 포함하며, 여기서 추가 치료제는 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복기 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 요법, PI3K 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체, "항체 유사" 치료용 단백질, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제를 추가로 포함하며, 여기서 추가 치료제는 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 다루나비르, 빅테그라비르, 엘설파비린, 릴피비린, 아바카비르 설페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택된다.

약제학적 조성물은 단회 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은, 예를 들어 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함하는 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 동맥내 주사로, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 또는 흡입제로 투여될 수 있다.

한 가지 투여 방식은, 예를 들어 주사에 의한 비경구 방식이다. 본원에 기재된 약제학적 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태에는, 예를 들어 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유뿐 아니라, 엘릭시르(elixir), 만니톨, 덱스트로오스 또는 멸균 수용액을 포함하는 수성 또는 유성 현탁액, 또는 에멀젼, 및 유사한 약제학적 비히클이 포함된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적 조성물은 피하 주사로 투여된다.

본 개시내용의 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 본원에 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 알려진 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 동결건조된 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화소듐 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이를 위하여, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성 불휘발유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본원에 개시된 멸균 주사용 제제는 또한 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중에 재구성된 동결건조된 분말을 이용하여 제조된 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화소듐 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이를 위하여, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성 불휘발유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제형에는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제형을 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제와 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 특정 실시형태에서, 현탁액은 미세현탁액이다. 특정 실시형태에서, 현탁액은 나노현탁액이다.

일부 실시형태에서, 비경구 투여(예를 들어, 근육내(IM) 및 피하(SC) 투여)에 적합한 제형은 1종 이상의 부형제를 포함할 것이다. 부형제는 제형의 다른 성분들과 상용 가능해야 하며, 수용체에게 생리학적으로 무해해야 한다. 적합한 부형제의 예는 비경구 제형 분야의 당업자에게 널리 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6th edition 2009]에서 확인할 수 있다. 비경구 제형(예를 들어, SC 또는 IM 제형) 중 가용화 부형제의 예에는, 비제한적으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 20 또는 80) 및 폴록사머(예컨대, 폴록사머 338, 188 또는 207)가 포함된다.

일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적 조성물은 임플란트로 투여된다.

경구 투여는 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 위한 또 다른 경로일 수 있다. 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통해 이루어질 수 있다. 본원에 제공된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분(예컨대, 본원에 제공된 화합물)은 통상적으로 부형제로 희석되고/되거나, 캡슐, 사쉐(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로 작용하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질의 형태일 수 있다. 따라서, 약제학적 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카세제, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 연고(예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유함), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용 용액, 및 멸균 패키징된 분말의 형태일 수 있다.

적합한 부형제의 일부 예에는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스, 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다. 약제학적 조성물은 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향미제; 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있다.

적어도 1종의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물은 당업계에 알려진 절차를 이용하여 대상에게의 투여 후 활성 성분(예컨대, 본원에 제공된 화합물)의 신속한, 지속적인 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 방출 제어형 약물 전달 시스템에는, 중합체 코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템과 삼투압 펌프 시스템이 포함된다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제4,326,525호; 제4,902,514호; 및 제5,616,345호에 제시되어 있다. 본 개시내용의 방법에 사용되는 또 다른 제형은 경피 전달 장치("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치는 본원에 제공된 화합물을 제어된 양으로 연속 또는 불연속으로 주입하기 위해 사용될 수 있다. 약제학적 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성과 용도는 당업계에 널리 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호 참조. 이러한 패치는 약제학적 작용제의 연속적, 박동성 또는 요구에 따른 전달을 위해 구성될 수 있다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하는 경우, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 제형화 전(preformulation) 조성물을 형성할 수 있다. 이러한 제형화 전 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 활성 성분은 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어 있기 때문에, 조성물은 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있다.

본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 정제 또는 환제는 지속된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나, 위의 산성 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 달리 컴파운딩될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량 구성요소와 외부 투여량 구성요소를 포함할 수 있으며, 외부 투여량 구성요소는 내부 투여량 구성요소를 덮고 있는 외피의 형태이다. 두 가지 구성요소는 위에서의 분해에 대해 저항성을 갖고, 내부 구성요소가 십이지장으로 온전히 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물이 포함된다.

흡입 또는 취입을 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로를 통해 투여된다. 다른 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 용매 중의 조성물은 불활성 가스를 사용하여 분무될 수 있다. 분무화된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.

하나의 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물(즉, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 전구약물 또는 용매화물과, 적합한 패키징을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 본원에 제공된 화합물(즉, 화학식 I의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 전구약물 또는 용매화물과, 본원에 기재된 질환 또는 병태를 포함하는 적응증의 치료에서의 화합물의 사용에 관한 표지 및/또는 설명서를 포함한다.

일부 실시형태에서, 키트는 1종 이상(즉, 1종, 2종, 3종, 4종; 1종 또는 2종; 1종 내지 3종; 또는 1종 내지 4종)의 추가 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함한다.

하나의 실시형태에서, 적합한 용기에 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 제조 물품이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 용기는 바이알, 병, 앰풀, 사전 로딩된 시린지 또는 정맥주사 백일 수 있다.

IV. 방법

본원에 제공된 방법은 생체내 또는 생체외 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간과 같은 살아있는 개체 내를 의미한다. 이러한 맥락에서, 본원에 제공된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체의 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예에는, 시험관내 세포 배양물과, 개체에서 얻은 유체 또는 조직 샘플을 포함하는 생물학적 샘플이 포함된다. 이러한 샘플은 당업계에 널리 알려진 방법으로 얻을 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플에는, 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액이 포함된다. 예시적인 조직 샘플에는, 종양 및 이의 생검이 포함된다. 이러한 맥락에서, 본 개시내용은 치료 및 실험 목적을 포함하는 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용은 소정의 세포 유형, 개체 및 다른 매개변수에 대해 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 투여에 대한 최적의 일정 및/또는 투약을 결정하기 위해 생체외에서 사용될 수 있다. 이러한 용도에서 얻은 정보는 실험 목적으로, 또는 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 임상에서 사용될 수 있다. 본 개시내용이 적합할 수 있는 다른 생체외 용도는 하기 기재된 것이거나, 당업자에게 명백한 것일 수 있다. 선택된 화합물은 인간 또는 비인간 대상에서 안전성 또는 내약성 투여량을 조사하기 위해 추가로 특징분석될 수 있다. 이러한 특성은 당업자에게 통상적으로 알려진 방법을 사용하여 조사될 수 있다.

하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 약제학적 조성물을 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.

하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 약제학적 조성물을 치료 경험이 많은 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 경험이 많은 환자에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 치료적 유효량의 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제는 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입 저해제, HIV 성숙 저해제, HIV 캡시드 저해제, 뉴클레오캡시드 단백질 7(NCp7) 저해제, HIV Tat 또는 Rev 저해제, Tat-TAR-P-TEFb 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T세포, CAR-T 및 조작된 T세포 수용체, TCR-T, 자가 T세포 요법, 조작된 B세포, NK세포), 잠복기 역전제, 면역 기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 안타고니스트, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라아제 A 조절제, 단백질 디설파이드 이소머라아제 저해제, 보체 C5a 수용체 안타고니스트, DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제, 지방산 신타아제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 안타고니스트, HIV-1 바이러스 감염 인자 저해제, HIV-1 Nef 조절제, TNF 알파 리간드 저해제, HIV Nef 저해제, Hck 티로신 키나아제 조절제, 혼합 계통 키나아제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, 인테그린 안타고니스트, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, IFN 안타고니스트, 레트로시클린 조절제, CD3 안타고니스트, CDK-4 저해제, CDK-6 저해제, CDK-9 저해제, 시토크롬 P450 3 저해제, CXCR4 조절제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가아제 저해제, 데옥시시티딘 키나아제 저해제, 시클린 의존성 키나아제 저해제, HPK1(MAP4K1) 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 저해제, mTOR 복합체 1 저해제, mTOR 복합체 2 저해제, P-당단백질 조절제, RNA 폴리머라아제 조절제, TAT 단백질 저해제, 프롤릴 엔도펩티다아제 저해제, 포스포리파아제 A2 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 항-HIV 펩타이드, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제는 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복기 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 요법, PI3K 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제는 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 다루나비르, 빅테그라비르, 엘설파비린, 릴피비린, 아바카비르 설페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택된다.

본원에 제공된 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 인간이다.

하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 약제학적 조성물을 제공한다.

하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 화합물 약제학적 조성물을 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 약제학적 조성물을 제공한다.

하나의 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 화합물 약제학적 조성물을 치료 경험이 많은 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 경험이 많은 환자에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 제공된 약제학적 조성물을 제공한다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공된 용도는 치료적 유효량의 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

본원에 제공된 용도의 일부 실시형태에서, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제는 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입 저해제, HIV 성숙 저해제, HIV 캡시드 저해제, 뉴클레오캡시드 단백질 7(NCp7) 저해제, HIV Tat 또는 Rev 저해제, Tat-TAR-P-TEFb 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T세포, CAR-T 및 조작된 T세포 수용체, TCR-T, 자가 T세포 요법, 조작된 B세포, NK세포), 잠복기 역전제, 면역 기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 안타고니스트, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라아제 A 조절제, 단백질 디설파이드 이소머라아제 저해제, 보체 C5a 수용체 안타고니스트, DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제, 지방산 신타아제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 안타고니스트, HIV-1 바이러스 감염 인자 저해제, HIV-1 Nef 조절제, TNF 알파 리간드 저해제, HIV Nef 저해제, Hck 티로신 키나아제 조절제, 혼합 계통 키나아제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, 인테그린 안타고니스트, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, IFN 안타고니스트, 레트로시클린 조절제, CD3 안타고니스트, CDK-4 저해제, CDK-6 저해제, CDK-9 저해제, 시토크롬 P450 3 저해제, CXCR4 조절제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가아제 저해제, 데옥시시티딘 키나아제 저해제, 시클린 의존성 키나아제 저해제, HPK1(MAP4K1) 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 저해제, mTOR 복합체 1 저해제, mTOR 복합체 2 저해제, P-당단백질 조절제, RNA 폴리머라아제 조절제, TAT 단백질 저해제, 프롤릴 엔도펩티다아제 저해제, 포스포리파아제 A2 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 항-HIV 펩타이드, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된다.

본원에 제공된 용도의 일부 실시형태에서, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제는 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복기 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 요법, PI3K 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된다.

본원에 제공된 용도의 일부 실시형태에서, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제는 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 다루나비르, 빅테그라비르, 엘설파비린, 릴피비린, 아바카비르 설페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택된다.

본원에 제공된 용도의 일부 실시형태에서, 환자는 인간이다.

하나의 실시형태에서, 화합물의 히드록실기(-OH) 또는 아민기(-NH₂)를 인산화시키는 방법으로서, 상기 화합물을 염기, HP(O)(OR⁹)₂, 할로겐화제 및 용매와 접촉시켜 화학식 IIA의 화합물 또는 화학식 IIB의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다:

[화학식 IIA]

,

[화학식 IIB]

[식 중, R⁹는 C_1-6 알킬, 페닐 또는 -CH₂(페닐)이고,

A는 히드록실기 또는 아민기가 부착되는 화합물의 나머지 부분임].

일부 실시형태에서, 화합물의 히드록실기(-OH)를 인산화시키는 방법으로서, 상기 화합물을 염기, HP(O)(OR⁹)₂, 할로겐화제 및 용매와 접촉시켜 화학식 IIA의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다:

[화학식 IIA]

[식 중, R⁹는 C_1-6 알킬, 페닐 또는 -CH₂(페닐)이고,

A는 히드록실기기가 부착되는 화합물의 나머지 부분임].

일부 실시형태에서, 화합물의 아민기(-NH₂)를 인산화시키는 방법으로서, 상기 화합물을 염기, HP(O)(OR⁹)₂, 할로겐화제 및 용매와 접촉시켜 화학식 IIB의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다:

[화학식 IIB]

[식 중, R⁹는 C_1-6 알킬, 페닐 또는 -CH₂(페닐)이고,

A는 아민기가 부착되는 화합물의 나머지 부분임].

일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 화합물, 염기, HP(O)(OR⁹)₂, 할로겐화제 및 용매를 0℃에서 접촉시키는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, A는 페닐기이고, 히드록실기는 페닐기에 부착된다. 일부 실시형태에서, A는 페닐기이고, 아민기는 페닐기에 부착된다.

일부 실시형태에서, R⁹는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R⁹는 에틸이다. 일부 실시형태에서, R⁹는 이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R⁹는 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R⁹는 -CH₂(페닐)이다.

일부 실시형태에서, 염기는 수소화소듐이다. 일부 실시형태에서, 염기는 탄산세슘이다.

일부 실시형태에서, 할로겐화제는 브로모포름이다. 일부 실시형태에서, 할로겐화제는 테트라브로마이드이다. 일부 실시형태에서, 할로겐화제는 브로모트리클로로메탄이다. 일부 실시형태에서, 할로겐화제는 사염화탄소이다. 일부 실시형태에서, 할로겐화제는 디브로모디클로로메탄이다.

일부 실시형태에서, 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 일부 실시형태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 용매는 2-메틸 테트라히드로푸란이다. 일부 실시형태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다. 일부 실시형태에서, 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시형태에서, 용매는 N,N-디메틸 포름아미드이다.

일부 실시형태에서, 상기 화합물의 히드록실기는 상기 화합물을

i) 수소화소듐 또는 탄산세슘;

ii) HP(O)(O-이소프로필)₂ 또는 HP(O)(O-tert-부틸)₂;

iii) 테트라히드로푸란 또는 2-메틸 테트라히드로푸란; 및

iv) 브로모포름과

0℃에서 접촉시키는 방식으로 인산화된다.

i) 수소화소듐 또는 탄산세슘;

ii) HP(O)(O-이소프로필)₂ 또는 HP(O)(O-tert-부틸)₂;

iii) 테트라히드로푸란 또는 2-메틸 테트라히드로푸란; 및

iv) 브로모포름과

0℃에서 접촉시키는 방식으로 인산화되며, 여기서 상기 화합물은 페닐기를 갖고, 히드록실기는 페닐기에 부착된다.

i) 수소화소듐;

ii) HP(O)(O-이소프로필)₂ 또는 HP(O)(O-tert-부틸)₂;

iii) 테트라히드로푸란 또는 2-메틸 테트라히드로푸란; 및

iv) 브로모포름과

0℃에서 접촉시키는 방식으로 인산화된다.

i) 수소화소듐;

ii) HP(O)(O-이소프로필)₂ 또는 HP(O)(O-tert-부틸)₂;

iii) 테트라히드로푸란 또는 2-메틸 테트라히드로푸란; 및

iv) 브로모포름과

i) 탄산세슘;

ii) HP(O)(O-이소프로필)₂ 또는 HP(O)(O-tert-부틸)₂;

iii) 테트라히드로푸란 또는 2-메틸 테트라히드로푸란; 및

iv) 브로모포름과

0℃에서 접촉시키는 방식으로 인산화된다.

i) 탄산세슘;

ii) HP(O)(O-이소프로필)₂ 또는 HP(O)(O-tert-부틸)₂;

iii) 테트라히드로푸란 또는 2-메틸 테트라히드로푸란; 및

iv) 브로모포름과

V. 투여

본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(본원에서 활성 성분으로도 지칭됨)은 치료하고자 하는 병태에 적절한 임의의 경로를 통해 투여될 수 있다. 적합한 경로에는, 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 경피, 질 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함) 등이 포함된다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용체의 병태에 따라 달라질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본원에 개시된 특정 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 이점은, 경구로 생체 이용 가능하고 경구로 투여될 수 있다는 점이다.

본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 목적하는 기간 또는 지속기간 동안, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 12개월 또는 그 이상 동안 효과적인 투여 요법에 따라 개체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 개체의 일생 동안 매일 또는 간헐적 일정으로 투여된다.

임의의 특정 대상을 위한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 특정 용량 수준은, 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시기, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합 및 요법을 받고 있는 대상에서 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상의 체중 1 kg당 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 mg 수(mg/kg)로 표시될 수 있다. 약 0.1 mg/kg 내지 150 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg이 적절할 수 있다. 다른 실시형태에서, 0.5 mg/kg 내지 60 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 대상의 체중에 따른 정규화는, 소아 및 성인 인간 모두에서 약물을 사용하는 경우, 또는 개와 같은 비인간 대상에서의 유효 투여량을 인간 대상에 적합한 투여량으로 전환하는 경우에 발생하는 것과 같이 광범위하게 서로 다른 크기의 대상 사이에서 투여량을 조정하는 경우에 특히 유용하다.

투여량은 또한 용량당(per dose) 투여되는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총량으로 기재될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여량 또는 투여 빈도는, 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 기간에 걸쳐 조정될 수 있다.

본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 개체(예를 들어, 인간)에게 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회, 1주에 1회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회 또는 6개월에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1주에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개월에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 2개월에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 3개월에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 6개월에 1회 투여된다.

본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구 또는 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여와 같은 임의의 유용한 경로 및 수단을 통해 투여될 수 있다. 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 1일 체중 1 kg당 약 0.00001 mg 내지 1일 체중 1 kg당 약 10 mg, 예컨대 약 1일 체중 1 kg당 0.0001 mg 내지 1일 체중 1 kg당 약 10 mg, 또는 예컨대 1일 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 1일 체중 1 kg당 약 1 mg, 또는 예컨대 1일 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 1일 체중 1 kg당 약 1 mg, 또는 예컨대 1일 체중 1 kg당 약 0.05 mg 내지 1일 체중 1 kg당 약 0.5 mg을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 1일 약 0.3 mg 내지 약 30 mg, 또는 1일 약 30 mg 내지 약 300 mg, 또는 1일 약 0.3 μg 내지 약 30 mg, 또는 1일 약 30 μg 내지 약 300 μg을 포함한다.

본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 임의의 투여량(예를 들어, 화합물 1 mg 내지 1000 mg)으로의 1종 이상의 추가 치료제와 조합될 수 있다. 치료적 유효량은 용량당 약 0.1 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 50 mg 내지 용량당 약 500 mg, 또는 예컨대 용량당 약 100 mg 내지 용량당 약 400 mg, 또는 예컨대 용량당 약 150 mg 내지 용량당 약 350 mg, 또는 예컨대 용량당 약 200 mg 내지 용량당 약 300 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 10 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 1000 mg을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg 또는 300 mg이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg 또는 약 1000 mg이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 900 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 800 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 700 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 600 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 400 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 75 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 50 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 25 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 20 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 15 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 10 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 5 mg이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg 또는 약 1050 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 5 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 100 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 150 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 200 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 250 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 300 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 350 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 400 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 450 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 500 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 550 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 600 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 650 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 700 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 750 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 800 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 850 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 900 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 950 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1000 mg이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 약 1050 mg이다.

경구로 투여되는 경우, 인간 대상을 위한 총 1주 투여량은 1주에 약 1 mg 내지 1,000 mg, 1주에 약 10 mg 내지 약 500 mg, 1주에 약 50 mg 내지 약 300 mg, 1주에 약 75 mg 내지 약 200 mg, 또는 1주에 약 100 mg 내지 약 150 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 인간 대상을 위한 총 1주 투여량은 단회 용량으로 투여되는, 1주에 약 100 mg, 1주에 약 200 mg, 1주에 약 300 mg, 1주에 약 400 mg, 1주에 약 500 mg, 1주에 약 600 mg, 1주에 약 700 mg, 1주에 약 800 mg, 1주에 약 900 mg 또는 1주에 약 1000 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1주 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 100 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1주 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 150 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1주 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 200 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1주 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 250 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1주 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 300 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1주 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 350 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1주 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 400 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1주 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 450 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1주 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 500 mg일 수 있다.

경구로 투여되는 경우, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1개월 투여량은 1개월에 약 500 mg 내지 1,000 mg, 1개월에 약 600 mg 내지 900 mg, 또는 1개월에 약 700 mg 내지 800 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1주 투여량은 단회 용량으로 투여되는, 1주에 약 100 mg, 1주에 약 200 mg, 1주에 약 300 mg, 1주에 약 400 mg, 1주에 약 500 mg, 1주에 약 600 mg, 1주에 약 700 mg, 1주에 약 800 mg, 1주에 약 900 mg 또는 1주에 약 1000 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1개월 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 500 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 인간 대상을 위한 총 1개월 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 550 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1개월 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 600 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1개월 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 650 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1개월 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 700 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1개월 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 750 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1개월 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 800 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1개월 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 850 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1개월 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 900 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1개월 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 950 mg일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인간 대상을 위한 총 1개월 투여량은 단회 용량으로 투여되는 약 1000 mg일 수 있다.

단회 용량은 매시간, 매일, 매주 또는 매월 투여될 수 있다. 예를 들어, 단회 용량은 1시간마다, 2시간마다, 3시간마다, 4시간마다, 6시간마다, 8시간마다, 12시간마다, 16시간마다 또는 24시간마다 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 1일마다, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 또는 7일마다 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 1주마다, 2주마다, 3주마다 또는 4주마다 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 단회 용량은 1주에 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 1개월에 1회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 방법으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 방법으로 1일 2회 투여된다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 방법으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 방법으로 1주에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 방법으로 1개월에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 방법으로 2개월에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 방법으로 3개월에 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본원에 개시된 방법으로 6개월에 1회 투여된다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1주에 1회 약 100 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1주에 1회 약 150 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1주에 1회 약 200 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1주에 1회 약 250 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1주에 1회 약 300 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1주에 1회 약 350 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1주에 1회 약 400 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1주에 1회 약 450 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1주에 1회 약 500 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개월에 1회 약 500 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개월에 1회 약 550 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개월에 1회 약 600 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개월에 1회 약 650 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개월에 1회 약 700 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개월에 1회 약 750 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개월에 1회 약 800 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개월에 1회 약 850 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개월에 1회 약 900 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개월에 1회 약 950 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1개월에 1회 약 1000 mg의 단회 용량으로 경구 투여된다.

본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 빈도는 개별 환자의 필요에 따라 결정될 수 있으며, 예를 들어 1일 1회, 1주에 1회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회 또는 6개월에 1회일 수 있다. 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여는 HIV 감염을 포함하는 레트로바이러스과 감염 또는 본원에 기재된 임의의 다른 적응증을 치료하는 데 필요한 기간만큼 지속된다. 예를 들어, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 인간의 생존 기간 동안 HIV 감염을 포함하는 레트로바이러스과 감염을 앓고 있는 인간에게 투여될 수 있다.

투여는 간헐적일 수 있으며, 환자는 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 용량을 수 일 이상의 기간 동안 투여받은 후, 환자는 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 용량을 수 일 이상의 기간 동안 투여받지 않는다. 예를 들어, 환자는 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량을 격일마다 또는 1주에 3회 투여받을 수 있다. 다시 예로서, 환자는 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량을 1일 내지 14일의 기간 동안 매일 투여받은 후, 환자는 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량을 7일 내지 21일의 기간 동안 투여받지 않고, 이어서 환자는 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 용량을 후속 기간(예를 들어, 1일 내지 14일) 동안 다시 투여받는다. 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 기간 후, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 비투여 기간이 교대로 일어나는 것은, 환자를 치료하는 데 임상적으로 요구되는 바에 따라 반복될 수 있다.

본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물은 상기 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 또는 치료는 수 일 동안 지속될 수 있으며; 예를 들어, 통상적으로 치료는 한 주기의 치료를 위해 적어도 7일, 14일 또는 28일 동안 지속될 수 있다. HIV 감염을 포함하는 레트로바이러스과 감염에 대한 치료 주기는 널리 알려져 있다. 일부 실시형태에서, 치료 주기는 주기 사이에, 약 1일 내지 28일, 통상적으로 약 7일 또는 약 14일의 휴지 시간을 두고 빈번하게 교대로 일어난다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 또한 연속적일 수 있다.

VI. 병용요법

본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여에 의해 치료되는 환자는, 종종 HIV 감염을 포함하는 레트로바이러스과 감염의 치료를 위한 작용제를 포함하는 다른 치료제를 이용한 치료로 유익을 얻는 질환 또는 병태를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 다른 치료제는 HIV 감염의 치료를 위한 작용제이다. 따라서, 본 개시내용의 하나의 양태는, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, HIV 감염의 치료에 유용한 1종 이상의 화합물과 조합으로, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상, 특히 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 HIV 감염을 치료하는 방법이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가 치료제와 조합된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 2종의 추가 치료제와 조합된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 3종의 추가 치료제와 조합된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 4종의 추가 치료제와 조합된다. 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가 치료제는 동일한 부류의 치료제에서 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/있거나, 상이한 부류의 치료제에서 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가 치료제와 조합되는 경우, 조성물의 구성요소는 동시 또는 순차적 요법으로 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우, 조성물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 환자에게의 동시 투여를 위한 단위 투여 형태, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 1종 이상의 추가 치료제와 조합된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 1종 이상의 추가 치료제와 병용투여된다.

병용투여는 1종 이상의 추가 치료제의 단위 투여량을 투여하기 전 또는 후에, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 단위 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 1종 이상의 추가 치료제를 투여하고 수 초, 수 분 또는 수 시간 내에 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 초 또는 수 분 이내에 1종 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시형태에서, 1종 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 초 또는 수 분 이내에 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 단위 용량이 먼저 투여되고, 수 시간(즉, 1시간 내지 12시간) 후에 1종 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시형태에서, 1종 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 수 시간(즉, 1시간 내지 12시간) 후에 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 단위 용량이 투여된다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 치료하고자 하는 질환을 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 선택적으로 함유할 수 있는 정제로 제형화된다. 특정 실시형태에서, 정제는 HIV 감염을 포함하는 레트로바이러스과 감염을 치료하기 위한 또 다른 활성 성분을 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다. 일부 실시형태에서, 이러한 정제는 1주 1회 투여에 적합하다. 일부 실시형태에서, 이러한 정제는 1개월에 1회 투여에 적합하다. 일부 실시형태에서, 이러한 정제는 2개월에 1회 투여에 적합하다. 일부 실시형태에서, 이러한 정제는 3개월에 1회 투여에 적합하다. 일부 실시형태에서, 이러한 정제는 6개월에 1회 투여에 적합하다.

또한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상의 추가 치료제 또는 요법과 조합으로 환자에게 제공하는 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 총 1일 투여량은, 인간 대상에 대해 단회 용량으로 투여되는 약 1 mg 내지 약 500 mg일 수 있다.

HIV 병용요법

상기 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 항-HIV 작용제일 수 있다. 일부 경우에, 추가 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입 저해제, HIV 성숙 저해제, HIV 캡시드 저해제, 뉴클레오캡시드 단백질 7(NCp7) 저해제, HIV Tat 또는 Rev 저해제, Tat-TAR-P-TEFb 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T세포, CAR-T 및 조작된 T세포 수용체, TCR-T, 자가 T세포 요법, 조작된 B세포, NK세포), 잠복기 역전제, 면역 기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 안타고니스트, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라아제 A 조절제, 단백질 디설파이드 이소머라아제 저해제, 보체 C5a 수용체 안타고니스트, DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제, 지방산 신타아제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 안타고니스트, HIV-1 바이러스 감염 인자 저해제, HIV-1 Nef 조절제, TNF 알파 리간드 저해제, HIV Nef 저해제, Hck 티로신 키나아제 조절제, 혼합 계통 키나아제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, 인테그린 안타고니스트, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, IFN 안타고니스트, 레트로시클린 조절제, CD3 안타고니스트, CDK-4 저해제, CDK-6 저해제, CDK-9 저해제, 시토크롬 P450 3 저해제, CXCR4 조절제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가아제 저해제, 데옥시시티딘 키나아제 저해제, 시클린 의존성 키나아제 저해제, HPK1(MAP4K1) 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 저해제, mTOR 복합체 1 저해제, mTOR 복합체 2 저해제, P-당단백질 조절제, RNA 폴리머라아제 조절제, TAT 단백질 저해제, 프롤릴 엔도펩티다아제 저해제, 포스포리파아제 A2 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 항-HIV 펩타이드, 및 이들의 조합일 수 있다.

일부 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복기 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 요법, PI3K 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 및 이들의 조합에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 추가 치료제는 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복기 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 요법, PI3K 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 HIV 프로테아제 저해제, HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, Nef 저해제, 잠복기 역전제, HIV bNAb, TLR7, TLR8 및 TLR9의 아고니스트, HIV 백신, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, T세포 및 NK세포 동원 이중특이적 항체, HIV 항원을 표적으로 하는 키메라 T세포 수용체, 약동학적 인핸서, 및 HIV 치료용 기타 약물, 및 이들의 조합에서 선택된다.

일부 실시형태에서, 추가 치료제(들)는 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 다루나비르, 빅테그라비르, 엘설파비린, 릴피비린 및 레나카파비르, 및 이들의 조합에서 선택된다.

HIV 병용 약물

병용 약물의 예에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비르 디소프록실 푸마레이트와 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비르 알라페나미드와 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); 다루나비르, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 코비시스타트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘과 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르와 라미부딘; 테노포비르 알라페나미드와 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 릴피비린; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르; 테노포비르 유사체; COMBIVIR®(지도부딘과 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비르 설페이트와 라미부딘; ABC+3TC); KALETRA®(ALUVIA®; 로피나비르와 리토나비르); TRIUMEQ®(돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘); BIKTARVY^®(빅테그라비르 + 엠트리시타빈 + 테노포비르 알라페나미드), DOVATO^®(돌루테그라비르 + 라미부딘), TRIZIVIR®(아바카비르 설페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비르와 코비시스타트; 아타자나비르 설페이트와 코비시스타트; 아타자나비르 설페이트와 리토나비르; 다루나비르와 코비시스타트; 돌루테그라비르와 릴피비린; 돌루테그라비르와 릴피비린 히드로클로라이드; 돌루테그라비르, 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 랄테그라비르와 라미부딘; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실; 돌루테그라비르 + 라미부딘, 라미부딘 + 아바카비르 + 지도부딘, 라미부딘 + 아바카비르, 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘 + 지도부딘 + 네비라핀, 로피나비르 + 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르 + 라미부딘, 로피나비르 + 리토나비르 + 지도부딘 + 라미부딘, 테노포비르 + 라미부딘, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린 히드로클로라이드, 로피나비르, 리토나비르, 지도부딘, 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르 + 라미부딘, 라미부딘, 카보테그라비르 + 릴피비린, 3-BNC117 + 알부비르티드(albuvirtide), 엘피다(엘설파비린, VM-1500), VM-1500A, 및 이중 표적 HIV-1 역전사효소/뉴클레오캡시드 단백질 7 저해제.

기타 HIV 약물

HIV 치료용 기타 약물에는, 비제한적으로, 아스페르니그린 C(aspernigrin C), 아세만난(acemannan), 알리스포리비르(alisporivir), BanLec, 데페리프론(deferiprone), Gamimune, 메텐케팔린(metenkefalin), 날트렉손(naltrexone), Prolastin, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, 1,5-디카페오일퀸산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법, MazF 유전자 요법, BlockAide, 베비리마트(bevirimat) 유도체, ABBV-382, ABX-464, AG-1105, APH-0812, APH0202, 브리오스타틴(bryostatin)-1, 브리오스타틴 유사체, BIT-225, BRII-732, BRII-778, CYT-107, CS-TATI-1, 플루오로-베타-D-아라비노오스 핵산(FANA) 변형된 안티센스 올리고뉴클레오타이드, FX-101, 그리피트신(griffithsin), GSK-3739937, GSK-3739937(장기 지속형), HGTV-43, HPH-116, HS-10234, 히드록시클로로퀸, IMB-10035, IMO-3100, IND-02, JL-18008, LADAVRU, MK-1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8558, NOV-205, OB-002H, ODE-Bn-TFV, PA-1050040(PA-040), PC-707, PGN-007, QF-036, S-648414, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, DIACC-1010, Fasnall, Immuglo, 2-CLIPS 펩타이드, HRF-4467, 트롬보스폰딘 유사체, TBL-1004HI, VG-1177, xl-081, AVI-CO-004, rfhSP-D, [18F]-MC-225, URMC-099-C, RES-529, Verdinexor, IMC-M113V, IML-106, 항바이러스 fc 접합체(AVC), WP-1096, WP-1097, Gammora, ISR-CO48, ISR-48, ISR-49, MK-8527, 카나비노이드, ENOB-HV-32, HiviCide-I, T-1144, VIR-576, 니파모비르(nipamovir), Covimro 및 ABBV-1882가 포함된다.

HIV 프로테아제 저해제

HIV 프로테아제 저해제의 예에는, 비제한적으로, 암프레나비르(amprenavir), 아타자나비르, 브레카나비르(brecanavir), 다루나비르, 포삼프레나비르(fosamprenavir), 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르(indinavir), 인디나비르 설페이트, 로피나비르, 넬피나비르(nelfinavir), 넬피나비르 메실레이트, 리토나비르, 사퀴나비르(saquinavir), 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르(tipranavir), ASC-09 + 리토나비르, AEBL-2, DG-17, GS-1156, TMB-657(PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607, GRL-02031 및 TMC-310911이 포함된다. HIV 프로테아제 저해제의 추가 예는, 예를 들어 미국 특허 제10,294,234호, 및 미국 특허출원 공개공보 US2020030327 및 US2019210978에 기재되어 있다.

HIV Gag 단백질 저해제

HIV Gag 단백질 저해제의 예에는, 비제한적으로, HRF-10071이 포함된다.

HIV 리보뉴클레아제 H 저해제

HIV 리보뉴클레아제 H 저해제의 예에는, 비제한적으로, NSC-727447이 포함된다.

HIV Nef 저해제

HIV Nef 저해제의 예에는, 비제한적으로, FP-1이 포함된다.

HIV 역전사효소 저해제

HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오타이드 역전사효소 저해제의 예에는, 비제한적으로, 다피비린(dapivirine), 델라비르딘(delavirdine), 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린(etravirine), 렌티난(lentinan), 네비라핀, 릴피비린, ACC-007, ACC-008, AIC-292, F-18, KM-023, PC-1005, M1-TFV, M2-TFV, VM-1500A-LAI, PF-3450074, 엘설파비린(지속 방출 경구용, HIV 감염), 엘설파비린(장기 지속형 주사용 나노현탁액, HIV 감염) 및 엘설파비린(VM-1500)이 포함된다. 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오타이드 역전사효소 저해제의 추가의 비제한적인 예에는, 미국 특허 제10,548,898호에 개시된 화합물이 포함된다.

HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제의 예에는, 비제한적으로, 아데포비르(adefovir), 아데포비르 디피복실(adefovir dipivoxil), 아즈부딘(azvudine), 엠트리시타빈, 테노포비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 옥타데실옥시에틸 에스테르(AGX-1009), 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, VIDEX® 및 VIDEX EC®(디다노신(didanosine), ddl), 아바카비르, 아바카비르 설페이트, 알로부딘(alovudine), 아프리시타빈(apricitabine), 센사부딘(censavudine), 디다노신, 엘부시타빈(elvucitabine), 페스티나비르(festinavir), 포살부딘 티독실(fosalvudine tidoxil), CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실(fozivudine tidoxil), 라미부딘, 포스파지드(phosphazid), 스타부딘(stavudine), 잘시타빈(zalcitabine), 지도부딘, 로바포비르 에탈라페나미드(rovafovir etalafenamide)(GS-9131), GS-9148, MK-8504, MK-8583, VM-2500, 및 KP-1461이 포함된다.

HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제의 추가 예에는, 비제한적으로, 특허출원 공개공보 US2007049754, US2016250215, US2016237062, US2016251347, US2002119443, US2013065856, US2013090473, US2014221356 및 WO04096286에 기재된 것들이 포함된다.

HIV 인테그라아제 저해제

HIV 인테그라아제 저해제의 예에는, 비제한적으로, 엘비테그라비르, 엘비테그라비르(연장 방출 마이크로캡슐), 쿠르쿠민, 쿠르쿠민 유도체, 치코르산, 치코르산 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산 유도체, 카페산 페네틸 에스테르, 카페산 페네틸 에스테르 유도체, 티르포스틴(tyrphostin), 티르포스틴 유도체, 퀘르세틴(quercetin), 퀘르세틴 유도체, 랄테그라비르, PEG화 랄테그라비르, 돌루테그라비르, JTK-351, 빅테그라비르, AVX-15567, 카보테그라비르(장기 지속형 주사용), 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라아제-LEDGF 저해제, 레진(ledgin), M-522, M-532, MK-0536, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤디설폰산, T169, STP-0404, VM-3500, XVIR-110 및 ACC-017이 포함된다. HIV 인테그라아제 저해제의 추가의 비제한적인 예에는, 미국 특허 제11,084,832호에 개시된 화합물이 포함된다.

HIV 비촉매 부위 또는 알로스테릭 인테그라아제 저해제(NCINI)의 예에는 비제한적으로, CX-05045, CX-05168 및 CX-14442가 포함된다.

HIV 바이러스 감염 인자 저해제

HIV 바이러스 감염 인자 저해제의 예에는, 비제한적으로, 2-아미노-N-(2-메톡시페닐)-6-((4-니트로페닐)티오)벤즈아미드 유도체와 Irino-L이 포함된다.

HIV 유입 저해제

HIV 유입(융합) 저해제의 예에는, 비제한적으로, AAR-501, LBT-5001, 세니크리비록(cenicriviroc), CCR5 저해제, gp41 저해제, CD4 부착 저해제, gp120 저해제, gp160 저해제 및 CXCR4 저해제가 포함된다.

CCR5 저해제의 예에는, 비제한적으로, 아플라비록(aplaviroc), 비크리비록(vicriviroc), 마라비록(maraviroc), 마라비록(장기 지속형 주사용 나노에멀젼), 세니크리비록, 레론리맙(leronlimab)(PRO-140), 아답타비르(adaptavir)(RAP-101), 니페비록(nifeviroc)(TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이적 항체, B-07, MB-66, 폴리펩타이드 C25P, TD-0680, 티오라비록(thioraviroc) 및 vMIP(Haimipu)가 포함된다.

gp41 저해제의 예에는, 비제한적으로, 알부비르티드, 엔푸비르티드(enfuvirtide), 그리피트신(gp41/gp120/gp160 저해제), BMS-986197, 엔푸비르티드 바이오베터(biobetter), 엔푸비르티드 바이오시밀러(biosimilar), HIV-1 융합 저해제(P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, CPT-31, Cl3hmAb, 리푸비르티드(lipuvirtide), PIE-12 삼량체 및 시푸비르티드(sifuvirtide)가 포함된다.

CD4 부착 저해제의 예에는, 비제한적으로, 이발리주맙(ibalizumab)과 CADA 유사체가 포함된다.

gp120 저해제의 예에는, 비제한적으로, 항-HIV 살미생물제, Radha-108(레셉톨(receptol)), 3B3-PE38, BMS818251, BanLec, 벤토나이트 기반 나노약물, 포스템사비르 트로메타민(fostemsavir tromethamine), IQP-0831, VVX-004 및 BMS-663068이 포함된다.

gp160 저해제의 예에는, 비제한적으로, 팡키놀린(fangchinoline)이 포함된다.

CXCR4 저해제의 예에는, 비제한적으로, 플레릭사포르(plerixafor), ALT-1188, N15 펩타이드 및 vMIP(Haimipu)가 포함된다.

HIV 성숙 저해제

HIV 성숙 저해제의 예에는, 비제한적으로, BMS-955176, GSK-3640254 및 GSK-2838232가 포함된다.

잠복기 역전제

잠복기 역전제의 예에는, 비제한적으로, 톨유사 수용체(TLR) 아고니스트(TLR7 아고니스트, 예를 들어 GS-9620, TLR8 아고니스트 및 TLR9 아고니스트 포함), 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 저해제, 프로테아좀 저해제(예컨대, 벨카데(velcade)), 단백질 키나아제 C(PKC) 활성화제, Smyd2 저해제, BET-브로모도메인 4(BRD4) 저해제(예컨대, ZL-0580, 아파베탈론(apabetalone)), 이오노마이신(ionomycin), IAP 안타고니스트(세포자멸사 단백질 저해제, 예컨대 APG-1387, LBW-242), SMAC 모방체(TL32711, LCL161, GDC-0917, HGS1029, AT-406, Debio-1143 포함), PMA, SAHA(수베르아닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드 및 히드록삼산), NIZ-985, IL-15 조절 항체(IL-15, IL-15 융합 단백질 및 IL-15 수용체 아고니스트 포함), JQ1, 디설피람(disulfiram), 암포테리신(amphotericin) B, 유비퀴틴 저해제(예컨대, 라르가졸(largazole) 유사체), APH-0812 및 GSK-343이 포함된다. PKC 활성화제의 예에는, 비제한적으로, 인돌락탐, 프로스트라틴(prostratin), 인게놀(ingenol) B 및 DAG-락톤이 포함된다.

TLR7 아고니스트의 추가 예에는, 비제한적으로, 미국 특허출원 공개공보 US2010143301에 기재된 것들이 포함된다.

TLR8 아고니스트의 추가 예에는, 비제한적으로, 미국 특허출원 공개공보 US2017071944에 기재된 것들이 포함된다.

히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 저해제

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제는 히스톤 데아세틸라아제, 예를 들어 히스톤 데아세틸라아제 1, 히스톤 데아세틸라아제 9(HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; 유전자 번호 9734)의 저해제와 조합된다. HDAC 저해제의 예에는, 비제한적으로, 아벡시노스타트(abexinostat), ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트(belinostat), CKD-581, CS-055(HBI-8000), CT-101, CUDC-907(피메피노스타트(fimepinostat)), 엔티노스타트(entinostat), 기비노스타트(givinostat), 모세티노스타트(mocetinostat), 파노비노스타트(panobinostat), 프라시노스타트(pracinostat), 퀴시노스타트(quisinostat)(JNJ-26481585), 레스미노스타트(resminostat), 리콜리노스타트(ricolinostat), 로미뎁신(romidepsin), SHP-141, TMB-ADC, 발프로산(VAL-001), 보리노스타트(vorinostat), 티노스타무스틴(tinostamustine), 레메티노스타트(remetinostat) 및 엔티노스타트가 포함된다.

캡시드 저해제

캡시드 저해제의 예에는, 비제한적으로, 캡시드 중합 저해제 또는 캡시드 교란 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7(NCp7) 저해제(예컨대, 아조디카르본아미드), HIV p24 캡시드 단백질 저해제, 레나카파비르(GS-6207), GS-CA1, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 및 AVI-CAN1-15 시리즈, PF-3450074, HIV-1 캡시드 저해제(HIV-1 감염, Shandong University), 및 GSK WO2019/087016에 기재된 화합물이 포함된다.

캡시드 저해제의 추가 예에는, 비제한적으로, 미국 특허출원 공개공보 US2018051005 및 US2016108030에 기재된 것들이 포함된다.

HIV 캡시드 저해제의 추가 예에는, 비제한적으로, 미국 특허출원 공개공보 US2014221356 및 US2016016973에 기재된 것들이 포함된다.

시토크롬 P450 3 저해제

시토크롬 P450 3 저해제의 예에는, 비제한적으로, 미국 특허 제7,939,553호에 기재된 것들이 포함된다.

RNA 폴리머라아제 조절제

RNA 폴리머라아제 조절제의 예에는, 비제한적으로, 미국 특허 제10,065,958호 및 제8,008,264호에 기재된 것들이 포함된다.

면역 체크포인트 조절제

다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제, 및/또는 하나 이상의 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성화제 또는 아고니스트와 조합된다. 저해성 면역 체크포인트의 차단 또는 저해는 T세포 또는 NK세포 활성화를 긍정적으로 조절하고, 감염된 세포의 면역 회피를 방지할 수 있다. 자극성 면역 체크포인트의 활성화 또는 자극은 감염 치료제에서 면역 체크포인트 저해제의 효과를 증강시킬 수 있다. 다양한 실시형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 T세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Xu et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에 검토되어 있음). 다양한 실시형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 NK세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Davis et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75] 및 문헌[Chiossone et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에 검토되어 있음).

면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48(SLAMF2), 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 단백질 2(TMIGD2, CD28H), CD84(LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1(CD20), CD244(SLAMF4); CD276(B7H3); V-set 도메인 함유 T세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-set 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); 자연살해세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR 관련 2(HHLA2, B7H7); 유도성 T세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF8(CD30), TNFSF8(CD30L); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10(TRAIL); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B림프구 및 T림프구 관련(BTLA)); TNFRSF17(BCMA, CD269), TNFSF13B(BAFF); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 A(MICA); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 B(MICB); CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 세포 예정사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT); T세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 단백질 4(TIMD4; TIM4); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 림프구 활성화 유전자 3(LAG3, CD223); 신호전달 림프구 활성화 분자 패밀리 멤버 1(SLAMF1, SLAM, CD150); 림프구 항원 9(LY9, CD229, SLAMF3); SLAM 패밀리 멤버 6(SLAMF6, CD352); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7, CD319); UL16 결합 단백질 1(ULBP1); UL16 결합 단백질 2(ULBP2); UL16 결합 단백질 3(ULBP3); 레티노산 초기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4); 레티노산 초기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5); 레티노산 초기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6); 림프구 활성화 유전자 3(CD223); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7); 및 조혈 전구세포 키나아제 1(HPK1, MAP4K1).

다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 하나 이상의 T세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제와 조합된다. 예시적인 T세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 세포 예정사 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 세포 예정사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276(B7H3); V-set 도메인 함유 T세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-set 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B림프구 및 T림프구 관련(BTLA)); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 유전자 3(LAG3, CD223); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 및 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1). 다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제는 하나 이상의 T세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 아고니스트 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 T세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155). 예를 들어, 문헌[Xu et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110] 참조.

다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 하나 이상의 NK세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제와 조합된다. 예시적인 NK세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94)가 포함된다. 다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제는 하나 이상의 NK세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 아고니스트 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 NK세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는, 비제한적으로, CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7)이 포함된다. 예를 들어, 문헌[Davis et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75]; 문헌[Fang et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]; 및 문헌[Chiossone et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688] 참조.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성(예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 유기 소분자 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, CD274 또는 PDCD1의 소분자 저해제는 GS-4224, GS-4416, INCB086550 및 MAX10181로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, CTLA4의 소분자 저해제는 BPI-002를 포함한다.

병용투여될 수 있는 CTLA4의 저해제의 예에는, 비제한적으로, 이필리무맙(ipilimumab), 트레멜리무맙(tremelimumab), BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002뿐 아니라, 다중특이적 저해제인 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1)가 포함된다.

병용투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1)의 저해제의 예에는, 비제한적으로, 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 니볼루맙(nivolumab), 세미플리맙(cemiplimab), 피딜리주맙(pidilizumab), AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파르탈리주맙(spartalizumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 두르발루맙(durvalumab), BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317(티스렐리주맙(tislelizumab)), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙(toripalimab)), JNJ-63723283, 게놀림주맙(genolimzumab)(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙(camrelizumab)), Sym-021, ABBV-181(부디갈리맙(budigalimab)), PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙(dostarlimab)), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155), KN-035, IBI-308(신틸리맙(sintilimab)), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181뿐 아니라, 다중특이적 저해제인 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1) MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM3/PDL1) 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1)가 포함된다.

다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제는 항-TIGIT 항체, 예컨대 BMS-986207, RG-6058 및 AGEN-1307과 조합된다.

TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버 아고니스트 또는 활성화제

다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제는 하나 이상의 TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버의 아고니스트, 예를 들어 하기 중 하나 이상의 아고니스트와 조합된다: TNFRSF1A(NCBI 유전자 번호 7132), TNFRSF1B(NCBI 유전자 번호 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI 유전자 번호 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI 유전자 번호 958), TNFRSF6(FAS, NCBI 유전자 번호 355), TNFRSF7(CD27, NCBI 유전자 번호 939), TNFRSF8(CD30, NCBI 유전자 번호 943), TNFRSF9(4-1BB, CD137, NCBI 유전자 번호 3604), TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10C(CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 번호 8794), TNFRSF10D(CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 번호 8793), TNFRSF11A(CD265, RANK, NCBI 유전자 번호 8792), TNFRSF11B(NCBI 유전자 번호 4982), TNFRSF12A(CD266, NCBI 유전자 번호 51330), TNFRSF13B(CD267, NCBI 유전자 번호 23495), TNFRSF13C(CD268, NCBI 유전자 번호 115650), TNFRSF16(NGFR, CD271, NCBI 유전자 번호 4804), TNFRSF17(BCMA, CD269, NCBI 유전자 번호 608), TNFRSF18(GITR, CD357, NCBI 유전자 번호 8784), TNFRSF19(NCBI 유전자 번호 55504), TNFRSF21(CD358, DR6, NCBI 유전자 번호 27242) 및 TNFRSF25(DR3, NCBI 유전자 번호 8718).

병용투여될 수 있는 항-TNFRSF4(OX40) 항체의 예에는, 비제한적으로, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙(tavolixizumab)), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, 및 WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다.

병용투여될 수 있는 항-TNFRSF5(CD40) 항체의 예에는, 비제한적으로, RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428이 포함된다.

일부 실시형태에서, 항-TNFRSF7(CD27) 항체 바릴루맙(varlilumab)(CDX-1127)이 병용투여된다.

병용투여될 수 있는 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체의 예에는, 비제한적으로, 우렐루맙(urelumab), 우토밀루맙(utomilumab)(PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106이 포함된다.

병용투여될 수 있는 항-TNFRSF18(GITR) 항체의 예에는, 비제한적으로, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다. 일부 실시형태에서, TNFRSF4(OX40)와 TNFRSF18(GITR)을 동시에 표적으로 하는 항체 또는 이의 단편이 병용투여된다. 이러한 항체는, 예를 들어 WO2017096179와 WO2018089628에 기재되어 있다.

이중특이적 및 삼중특이적 자연살해(NK) 세포 인게이저

다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 NK세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C형 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 천연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해세포 C형 렉틴 유사 수용체(NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(이는 항체 의존성 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어, 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(41BB)에 대한 이중특이적 NK세포 인게이저(BiKE) 또는 삼중특이적 NK세포 인게이저(TriKE)(예를 들어, Fc를 갖지 않음), 또는 이중특이적 항체(예를 들어, Fc를 가짐)와 조합된다. 적절한 경우, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 가질 수도 갖지 않을 수도 있다. 병용투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 NK세포 인게이저는 CD16와 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 HIV관련 항원을 표적으로 한다. BiKE와 TriKE는, 예를 들어 문헌[Felices et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346]; 문헌[Fang et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다. 삼중특이적 NK세포 인게이저(TRiKE)의 예에는, 비제한적으로, OXS-3550, HIV-TriKE 및 CD16-IL-15-B7H3 TriKe가 포함된다.

인돌아민피롤-2,3-디옥시게나아제(IDO1) 저해제

다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제는 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620)의 저해제와 조합된다. IDO1 저해제의 예에는, 비제한적으로, BLV-0801, 에파카도스타트(epacadostat), F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드(indoximod), NKTR-218, NLG-919 기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205, shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455 및 LY-3381916이 포함된다.

톨유사 수용체(TLR) 아고니스트

다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제는 톨유사 수용체(TLR)의 아고니스트, 예를 들어 TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106) 및/또는 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793)의 아고니스트와 조합된다. 병용투여될 수 있는 TLR7 아고니스트의 예에는, 비제한적으로, AL-034, DSP-0509, GS-9620(베사톨리모드(vesatolimod)), 베사톨리모드 유사체, LHC-165, TMX-101(이미퀴모드(imiquimod)), GSK-2245035, 레시퀴모드(resiquimod), DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, 및 US20100143301(Gilead Sciences), US20110098248(Gilead Sciences), US20090047249(Gilead Sciences), US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다. TLR7/TLR8 아고니스트의 예에는, 비제한적으로, NKTR-262, 텔라톨리모드(telratolimod) 및 BDB-001이 포함된다. TLR8 아고니스트의 예에는, 비제한적으로, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드(motolimod), 레시퀴모드, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, 및 US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다. TLR9 아고니스트의 예에는, 비제한적으로, AST-008, 코비톨리모드(cobitolimod), CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, S-540956, 리테니모드(litenimod), MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드(agatolimod), DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레피톨리모드(lefitolimod)(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, 틸소톨리모드(tilsotolimod) 및 PUL-042가 포함된다. TLR3 아고니스트의 예에는, 린타톨리모드(rintatolimod), poly-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1이 포함된다. TLR4 아고니스트에는, 비제한적으로, G-100과 GSK-1795091이 포함된다.

CDK 저해제 또는 안타고니스트

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 CDK의 저해제 또는 안타고니스트와 조합된다. 일부 실시형태에서, CDK 저해제 또는 안타고니스트는 VS2-370으로 이루어지는 군에서 선택된다.

STING 아고니스트, RIG-I 및 NOD2 조절제

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 인터페론 유전자 자극제(STING)와 조합된다. 일부 실시형태에서, STING 수용체 아고니스트 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, STING 아고니스트(잠복 HIV), 5,6-디메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 시클릭-GAMP(cGAMP) 및 시클릭-디-AMP로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 RGT-100과 같은 RIG-I 조절제, 또는 SB-9200 및 IR-103과 같은 NOD2 조절제와 조합된다.

LAG-3 및 TIM-3 저해제

특정 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제는 항-TIM-3 항체, 예컨대 TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390과 조합된다.

특정 실시형태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 항-LAG-3(림프구 활성화) 항체, 예컨대 렐라틀리맙(relatlimab)(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385와 조합된다.

인터류킨 아고니스트

특정 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 하기와 같은 인터류킨 아고니스트와 조합된다: IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12 아고니스트; IL-2 아고니스트의 예, 예컨대 프로류킨(proleukin)(알데스류킨(aldesleukin), IL-2); BC-IL(Cel-Sci), PEG화 IL-2(예를 들어, NKTR-214); IL-2의 변형된 변이체(예를 들어, THOR-707), 벰페그알데스류킨(bempegaldesleukin), AIC-284, ALKS-4230, CUI-101, Neo-2/15; IL-15 아고니스트의 예, 예컨대 ALT-803, NKTR-255 및 hetIL-15, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, NIZ-985, SO-C101, IL-15 Synthorin(PEG화 IL-15), P-22339 및 IL-15-PD-1 융합 단백질 N-809; 비제한적으로, CYT-107을 포함하는 IL-7의 예.

본 개시내용의 작용제와 조합될 수 있는 추가의 면역 기반 요법에는, 비제한적으로, 인터페론 알파, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n3, PEG화 인터페론 알파, 인터페론 감마; FLT3 아고니스트, 예컨대 CDX-301, GS-3583, 게폰(gepon), 노름페론(normferon), 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b 및 RPI-MN이 포함된다.

포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제

PI3K 저해제의 예에는, 비제한적으로, 이델라리십(idelalisib), 알펠리십(alpelisib), 부팔리십(buparlisib), CAI 오로테이트, 코판리십(copanlisib), 두벨리십(duvelisib), 게다톨리십(gedatolisib), 네라티닙(neratinib), 파눌리십(panulisib), 페리포신(perifosine), 픽틸리십(pictilisib), 필라랄리십(pilaralisib), 푸퀴티닙 메실레이트(puquitinib mesylate), 리고세르팁(rigosertib), 리고세르팁 소듐, 소놀리십(sonolisib), 타셀리십(taselisib), AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 및 ZSTK-474가 포함된다.

알파-4/베타-7 안타고니스트

인테그린 알파-4/베타-7 안타고니스트의 예에는, 비제한적으로, PTG-100, TRK-170, 아브릴루맙(abrilumab), 에트롤리주맙(etrolizumab), 카로테그라스트 메틸(carotegrast methyl) 및 베돌리주맙(vedolizumab)이 포함된다.

HPK1 저해제

HPK1 저해제의 예에는, 비제한적으로, ZYF-0272와 ZYF-0057이 포함된다.

HIV 표적화 항체

HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질의 예에는, 비제한적으로, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, bNAb(광범위 중화 HIV-1 항체), TMB-360, TMB-370, 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적으로 하는 것들, HIV를 표적으로 하는 항체 동원 분자, 항-CD63 단클론 항체, 항-GB 바이러스 C 항체, 항-GP120/CD4, gp120 이중특이적 단클론 항체, CCR5 이중특이적 항체, 항-Nef 단일 도메인 항체, 항-Rev 항체, 낙타 유래 항-CD18 항체, 낙타 유래 항-ICAM-1 항체, DCVax-001, gp140 표적화 항체, gp41 기반 HIV 치료용 항체, 인간 재조합 mAb(PGT-121), PGT121.414.LS, 이발리주맙(ibalizumab), 이발리주맙(제2세대), Immuglo, MB-66, KLIC를 표적으로 하는 클론 3 인간 단클론 항체(HIV 감염), GS-9721, BG-HIV, VRC-HIVMAB091-00-AB가 포함된다.

다양한 bNAb가 사용될 수 있다. 이의 예에는, 비제한적으로, 미국 특허 제8673307호, 제9,493,549호, 제9,783,594호, 제10,239,935호, US2018371086, US2020223907, WO2014/063059, WO2012/158948, WO2015/117008, PCT/US2015/41272 및 WO2017/096221에 기재된 것들, 예컨대 항체 12A12, 12A21, NIH45-46, bANC131, 8ANC134, IB2530, INC9, 8ANC195, 8ANC196, 10-259, 10-303, 10-410, 10-847, 10-996, 10-1074, 10-1121, 10-1130, 10-1146, 10-1341, 10-1369 및10-1074GM이 포함된다. 추가의 예에는 문헌[Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)], 문헌[Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)], 문헌[Scheid et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)], 문헌[Scheid et al., Nature, 458:636-640 (2009)], 문헌[Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)], 문헌[Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)]에 기재된 것들, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E81(이들은 모두 gp41의 MPER에 결합함); PG9, PG16, CH01-04(이들은 모두 V1V2-글리칸에 결합함), 2G12(이는 외부 도메인 글리칸에 결합함); b12, HJ16, CH103-106, VRC01-03, VRC-PG04, 04b, VRC-CH30-34, 3BNC62, 3BNC89, 3BNC91, 3BNC95, 3BNC104, 3BNC176 및 8ANC131(이들은 모두 CD4 결합 부위에 결합함)이 포함된다.

병용요법에 제2 치료제로서 사용될 수 있는 추가의 광범위 중화 항체는, 예를 들어 미국 특허 제8,673,307호; 제9,493,549호; 제9,783,594호; 및 WO 2012/154312; WO2012/158948; WO 2013/086533; WO 2013/142324; WO2014/063059; WO 2014/089152; WO 2015/048462; WO 2015/103549; WO 2015/117008; WO2016/014484; WO 2016/154003; WO 2016/196975; WO 2016/149710; WO2017/096221; WO 2017/133639; WO 2017/133640에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 인용된다. 추가의 예에는, 비제한적으로, 문헌[Sajadi et al., Cell. (2018) 173(7):1783-1795]; 문헌[Sajadi et al., J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64]; 문헌[Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)], 문헌[Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)], 문헌[Scheid et al., Science, 333: 1633-1637 (2011)], 문헌[Scheid et al., Nature, 458:636-640 (2009)], 문헌[Eroshkin et al., Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)], 문헌[Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)]에 기재된 것들, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, DH511.11P, 7b2, 10-1074 및 LN01(이들은 모두 gp41의 MPER에 결합함)이 포함된다.

추가 항체의 예에는, 비제한적으로, 바비툭시맙(bavituximab), UB-421, BF520.1, BiIA-SG, CH01, CH59, C2F5, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, CAP256V2LS, 3BNC117, 3BNC117-LS, 3BNC60, DH270.1, DH270.6, D1D2, 10-1074-LS, Cl3hmAb, GS-9722(엘리포비맙(elipovimab)), DH411-2, BG18, GS-9721, GS-9723, PGT145, PGT121, PGT-121.60, PGT-121.66, PGT122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-151, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-128, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, MDX010(이필리무맙), DH511, DH511-2, N6, N6LS, N49P6, N49P7, N49P7.1, N49P9, N49P11, N60P1.1, N60P25.1, N60P2.1, N60P31.1, N60P22, NIH 45-46, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGDM1400, PGDM12, PGDM21, PCDN-33A, 2Dm2m, 4Dm2m, 6Dm2m, PGDM1400, MDX010(이필리무맙), VRC01, VRC-01-LS, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, VRC07-523LS, VRC24, VRC41.01, 10E8VLS, 3810109, 10E8v4, IMC-HIV, iMabm36, eCD4-Ig, IOMA, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, P2G12, VRC07, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, VRC29.03, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, ACS202, VRC34 및 VRC34.01, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2, 및 LN01이 포함된다.

HIV 이중특이적 및 삼중특이적 항체의 예에는, 비제한적으로, MGD014, B12BiTe, BiIA-SG, TMB-이중특이적, SAR-441236, VRC-01/PGDM-1400/10E8v4, 10E8.4/iMab, 10E8v4/PGT121-VRC01이 포함된다.

생체내 전달된 bNAb의 예에는, 비제한적으로, AAV8-VRC07; 항-HIV 항체 VRC01을 인코딩하는 mRNA; 및 3BNC117을 인코딩하는 조작된 B세포가 포함된다(문헌[Hartweger et al., J. Exp. Med. 2019, 1301]).

약동학적 인핸서

약동학적 인핸서의 예에는, 비제한적으로, 코비시스타트와 리토나비르가 포함된다.

추가 치료제

추가 치료제의 예에는, 비제한적으로, WO 2004/096286(Gilead Sciences), WO 2006/015261(Gilead Sciences), WO 2006/110157(Gilead Sciences), WO 2012/003497(Gilead Sciences), WO 2012/003498(Gilead Sciences), WO 2012/145728(Gilead Sciences), WO 2013/006738(Gilead Sciences), WO 2013/159064(Gilead Sciences), WO 2014/100323(Gilead Sciences), US 2013/0165489(University of Pennsylvania), US 2014/0221378(Japan Tobacco), US 2014/0221380(Japan Tobacco), WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792(Pharma Resources), US 20140221356(Gilead Sciences), US 20100143301(Gilead Sciences) 및 WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)에 개시된 화합물이 포함된다.

HIV 백신

HIV 백신의 예에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 펩타이드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, HIV MAG DNA 백신, CD4 유래 펩타이드 백신, 백신 조합물, 아데노바이러스 벡터 백신(아데노바이러스 벡터, 예컨대 Ad5, Ad26 또는 Ad35), 유인원 아데노바이러스(침팬지, 고릴라, 레서스 원숭이, 즉, rhAd), 아데노연관바이러스 벡터 백신, 침팬지 아데노바이러스 백신(예를 들어, ChAdOX1, ChAd68, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan5, Pan6, Pan7, Pan9), 콕사키바이러스 기반 백신, 장바이러스 기반 백신, 고릴라 아데노바이러스 백신, 렌티바이러스 벡터 기반 백신, 아레나바이러스 백신(예컨대, LCMV, Pichinde), 2분할 또는 3분할된 아레나바이러스 기반 백신, 삼량체 기반 HIV-1 백신, 홍역 바이러스 기반 백신, 플라비바이러스 벡터 기반 백신, 담배 모자이크 바이러스 벡터 기반 백신, 수두대상포진 바이러스 기반 백신, 인간 파라인플루엔자 바이러스 3(PIV3) 기반 백신, 폭스바이러스 기반 백신(변형된 백시니아 바이러스 안카라(MVA), 오르토폭스바이러스 유래 NYVAC 및 아비폭스바이러스 유래 ALVAC(카나리폭스 바이러스) 균주); 계두 바이러스 기반 백신, 랍도바이러스 기반 백신(예컨대, VSV 및 마라바바이러스); 재조합 인간 CMV(rhCMV) 기반 백신, 알파바이러스 기반 백신(예컨대, 셈리키 삼림 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스 및 신드비스 바이러스); (문헌[Lauer, Clinical and Vaccine Immunology, 2017, DOI: 10.1128/CVI.00298-16] 참조); LNP 제형화된 mRNA 기반 치료용 백신; LNP 제형화된 자가 복제 RNA/자가 증폭 RNA 백신.

백신의 예에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: AAVLP-HIV 백신, AE-298p, 항-CD40.Env-gp140 백신, Ad4-EnvC150, BG505 SOSIP.664 gp140 보조 백신, BG505 SOSIP.GT1.1 gp140 보조 백신, ChAdOx1.tHIVconsv1 백신, CMV-MVA 삼중 백신, ChAdOx1.HTI, Chimigen HIV 백신, ConM SOSIP.v7 gp140, ALVAC HIV(vCP1521), AIDSVAX B/E(gp120), 단량체성 gp120 HIV-1 서브타입 C 백신, MPER-656 리포솜 서브유닛 백신, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001(CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 다중분기군 DNA 재조합 아데노바이러스-5(rAd5), rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, Pennvax-G, Pennvax-GP, Pennvax-G/MVA-CMDR, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, poly-ICLC 보조 백신, TatImmune, GTU-multiHIV(FIT-06), ChAdV63.HIVconsv, gp140[delta]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-EnvF, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, N123-VRC-34.01 유도성 에피토프 기반 HIV 백신, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, GOVX-C55, TVI-HIV-1, Ad-4(Ad4-env 분기군 C+Ad4-mGag), Paxvax, EN41-UGR7C, EN41-FPA2, ENOB-HV-11, ENOB-HV-12, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, MagaVax, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, SCaVII를 발현하는 DNA 및 Sev 벡터 백신, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, Ad26.Mod.HIV + MVA 모자이크 백신 + gp140, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, VIR-1111, IHV-001, 및 바이러스 유사 입자 백신(예컨대, 유사비리온 백신), CombiVICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU 기반 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 접합체 폴리펩타이드 백신, 수지상 세포 백신(예컨대, DermaVir), gag 기반 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV-1 백신, HIV 백신(PIKA 아쥬반트), i-key/MHC 클래스 II 에피토프 하이브리드 펩타이드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 다중분기군 Env 백신, MVA 백신, Pennvax-GP, pp71-결핍 HCMV 벡터 HIV gag 백신, rgp160 HIV 백신, RNActive HIV 백신, SCB-703, Tat Oyi 백신, TBC-M4, UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이형 gp120 폴리펩타이드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, DNA.HTI 및 MVA.HTI, VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP, INO-6145, JNJ-9220, gp145 C.6980; eOD-GT8 60mer 기반 백신, PD-201401, env(A, B, C, A/E)/gag(C) DNA 백신, gp120(A,B,C,A/E) 단백질 백신, PDPHV-201401, Ad4-EnvCN54, EnvSeq-1 Envs HIV-1 백신(GLA-SE 보조), HIV p24gag 프라임-부스트 플라스미드 DNA 백신, HIV-1 iglb12 중화 VRC-01 항체 자극 항-CD4 백신, 아레나바이러스 벡터 기반 백신(Vaxwave, TheraT), MVA-BN HIV-1 백신 요법, mRNA 기반 예방용 백신, VPI-211, 다량체성 HIV gp120 백신(Fred Hutchinson 암 센터), TBL-1203HI, CH505 TF chTrimer, CD40.HIVRI.Env 백신, Drep-HIV-PT-1, mRNA-1644 및 mRNA-1574.

산아제한(피임) 병용요법

특정 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 산아제한 또는 피임 요법과 조합된다. 본 개시내용의 작용제와 조합될 수 있는 산아제한(피임)에 사용되는 치료제에는, 비제한적으로, 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 데소게스트렐(desogestrel), 디에노게스트(dienogest), 드로스피레논(drospirenone), 에스트라디올 발레레이트(estradiol valerate), 에티닐 에스트라디올, 에티노디올(ethynodiol), 에토노게스트렐(etonogestrel), 레보메폴레이트(levomefolate), 레보노르게스트렐(levonorgestrel), 리네스트레놀(lynestrenol), 메드록시프로게스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate), 메스트라놀(mestranol), 미페프리스톤(mifepristone), 미소프로스톨(misoprostol), 노메게스트롤 아세테이트(nomegestrol acetate), 노르엘게스트로민(norelgestromin), 노르에틴드론(norethindrone), 노르에티노드렐(noretynodrel), 노르게스티메이트(norgestimate), 오르멜록시펜(ormeloxifene), 세게스테르손 아세테이트(segestersone acetate), 울리프리스탈 아세테이트(ulipristal acetate), 및 이들의 임의의 조합이 포함된다.

특정 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기에서 선택되는 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제와 조합된다: ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비르 디소프록실 푸마레이트와 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비르 알라페나미드와 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); BIKTARVY^®(빅테그라비르 + 엠트리시타빈 + 테노포비르 알라페나미드), 아데포비르; 아데포비르 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비르; 테노포비르 알라페나미드와 엘비테그라비르; 테노포비르 알라페나미드 + 엘비테그라비르(직장용 제형, HIV 감염); 테노포비르 디소프록실; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 알라페나미드; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; TRIUMEQ®(돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘); 돌루테그라비르, 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; 랄테그라비르; PEG화 랄테그라비르; 랄테그라비르와 라미부딘; 라미부딘 + 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르; 마라비록; 테노포비르 + 엠트리시타빈 + 마라비록, 엔푸비르티드; ALUVIA®(KALETRA®; 로피나비르와 리토나비르); COMBIVIR®(지도부딘과 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비르 설페이트와 라미부딘; ABC+3TC); TRIZIVIR®(아바카비르 설페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 히드로클로라이드; 아타자나비르 설페이트와 코비시스타트; 아타자나비르와 코비시스타트; 다루나비르와 코비시스타트; 아타자나비르; 아타자나비르 설페이트; 돌루테그라비르; 엘비테그라비르; 리토나비르; 아타자나비르 설페이트와 리토나비르; 다루나비르; 라미부딘; 프로라스틴; 포삼프레나비르; 포삼프레나비르 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비르; 넬피나비르 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비르; 인디나비르 설페이트; 테노포비르와 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비르; 사퀴나비르 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비르; 암프레나비르; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108(레셉톨); 라미부딘과 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 아바카비르; 및 아바카비르 설페이트.

일부 실시형태에서, 본원에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적 조성물은 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, 및 HIV 비뉴클레오시드 역전사효소 저해제와 조합된다. 또 다른 특정 실시형태에서, 본원에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적 조성물은 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, 및 HIV 프로테아제 저해 화합물과 조합된다. 추가의 실시형태에서, 본원에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적 조성물은 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 비뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시형태에서, 본원에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적 조성물은 적어도 1종의 HIV 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 인테그라아제 저해제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적 조성물은 2종의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제와 조합된다.

또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적 조성물은 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 다루나비르, 빅테그라비르, 엘설파비린, 릴피비린 및 레나카파비르에서 선택되는 제1 추가 치료제, 및 엠트리시타빈과 라미부딘에서 선택되는 제2 추가 치료제와 조합된다.

일부 실시형태에서, 본원에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적 조성물은 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노르엘게스트로민, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 제1 추가 치료제(피임제)와 조합된다.

유전자 요법과 세포 요법

특정 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 유전자 또는 세포 요법과 조합된다. 유전자 요법과 세포 요법에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 유전자를 침묵시키는 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키는 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역 반응을 증강시키기 위해 환자 자신의 면역계의 대부분을 대체하거나, 또는 감염된 세포를 사멸시키거나, 감염된 세포를 찾아서 사멸시키기 위해 환자 자신의 면역계를 활성화시키도록 설계된 면역 세포의 주입; 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경시키기 위해 세포 활성을 변형시키는 유전적 접근법. 세포 요법의 예에는, 비제한적으로, LB-1903, ENOB-HV-01, ENOB-HV-21, ENOB-HV-31, GOVX-B01, ALDH1을 과발현하는 HSPC(LV-800, HIV 감염), AGT103-T 및 SupT1 세포 기반 요법이 포함된다. 수지상세포 요법의 예에는, 비제한적으로, AGS-004가 포함된다. CCR5 유전자 편집제에는, 비제한적으로, SB-728T, SB-728-HSPC가 포함된다. CCR5 유전자 저해제에는, 비제한적으로, Cal-1, 및 렌티바이러스 벡터 CCR5 shRNA/TRIM5알파/TAR 디코이 형질도입된 자가 CD34-양성 조혈 전구 세포(HIV 감염/HIV 관련 림프종)가 포함된다. 일부 실시형태에서, C34-CCR5/C34-CXCR4 발현 CD4 양성 T세포는 하나 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 병용투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 AGT-103 형질도입된 자가 T세포 요법 또는 AAV-eCD4-Ig 유전자 요법과 병용투여된다.

유전자 편집제

특정 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 유전자 편집제, 예를 들어 HIV 표적화된 유전자 편집제와 조합된다. 다양한 실시형태에서, 게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 복합체, 아연 핑거 뉴클레아제 복합체, TALEN 복합체, 귀소 엔도뉴클레아제 복합체 및 메가뉴클레아제 복합체로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 예시적인 HIV 표적화 CRISPR/Cas9 시스템에는, 비제한적으로, EBT-101이 포함된다.

CAR-T세포 요법

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포 집단과 병용투여될 수 있으며, 여기서 CAR은 HIV 항원 결합 도메인을 포함한다. HIV 항원에는, HIV 외피 단백질 또는 이의 일부, gp120 또는 이의 일부, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4 유도 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120 상의 V2, gp41 상의 막 근위 영역이 포함된다. 면역 이펙터 세포는 T세포 또는 NK세포이다. 일부 실시형태에서, T세포는 CD4+ T세포, CD8+ T세포 또는 이들의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다. HIV CAR-T의 예에는, A-1801, A-1902, 전환 가능한 CAR-T, VC-CAR-T, CMV-N6-CART, 항-HIV duoCAR-T, 항-CD4 CART세포 요법, CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T세포, 이중 항-CD4 CART-T세포 요법(CD4 CAR+C34-CXCR4 T세포), 항-CD4 MicAbody 항체 + 항-MicAbody CAR T세포 요법(iNKG2D CAR, HIV 감염), GP-120 CAR-T 요법, CD4 CAR 및 C46 펩타이드를 발현하도록 유전적으로 조작된 자가 조혈 줄기세포가 포함된다.

TCR T세포 요법

특정 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 TCR-T세포 집단과 조합된다. TCR-T세포는 바이러스 감염된 세포의 표면에 존재하는 HIV 유래 펩타이드, 예를 들어 ImmTAV를 표적화하도록 조작된다.

B세포 요법

특정 실시형태에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 3BNC117과 같은 광범위 중화 항체를 발현하도록 유전적으로 변형된 B세포 집단과 조합된다(문헌[Hartweger et al., J. Exp. Med. 2019, 1301], 문헌[Moffett et al., Sci. Immunol. 4, eaax0644 (2019) 17 May 2019]).

본원에 개시된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화학식 I의 임의의 화합물)은 임의의 투여량(예를 들어, 화합물 1 mg 내지 500 mg)의 화학식 I의 화합물로 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제와 조합될 수 있다.

하나의 실시형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가 치료제와 조합된, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.

하나의 실시형태에서, 키트의 추가 치료제(들)는 HIV 프로테아제 저해제, HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입 저해제, HIV 성숙 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T세포, CAR-T 및 조작된 T세포 수용체, TCR-T, 자가 T세포 요법), HIV 캡시드를 표적으로 하는 화합물, 잠복기 역전제, HIV bNAb, 면역 기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, HIV 항체, 광범위 중화 HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 안타고니스트, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라아제 A 조절제, 단백질 디설파이드 이소머라아제 저해제, 보체 C5a 수용체 안타고니스트, DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 안타고니스트, HIV 바이러스 감염 인자 저해제, TAT 단백질 저해제, HIV Nef 조절제, Hck 티로신 키나아제 조절제, 혼합 계통 키나아제-3(MLK-3) 저해제, HIV 스플라이싱 저해제, Rev 단백질 저해제, 인테그린 안타고니스트, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, 레트로시클린 조절제, CDK-9 저해제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가아제 저해제, 데옥시시티딘 키나아제 저해제, 시클린 의존성 키나아제 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 이들의 조합에서 선택되는 항-HIV 작용제이다.

일부 실시형태에서, 키트의 추가 치료제(들)는 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복기 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 요법, PI3K 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 및 이들의 조합에서 선택된다.

특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, 및 HIV 비뉴클레오시드 역전사효소 저해제를 포함한다. 또 다른 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, 및 HIV 프로테아제 저해 화합물을 포함한다. 추가의 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 비뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 및 약동학적 인핸서를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 적어도 1종의 HIV 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 인테그라아제 저해제, 및 약동학적 인핸서를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 2종의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, 및 HIV 캡시드 저해제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, 및 HIV 캡시드 저해제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, HIV 캡시드 저해제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 HIV bNAb를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 HIV bNAb, 및 HIV 캡시드 저해제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 HIV bNAb, HIV 캡시드 저해제, 및 HIV 뉴클레오시드 역전사효소 저해제를 포함한다.

HIV 장기 지속형 요법

장기 지속형 요법으로서 개발되고 있는 약물의 예에는, 비제한적으로, 카보테그라비르, 릴피비린, 임의의 인테그라아제 LA, VM-1500 LAI, 마라비록(LAI), 테노포비르 임플란트, 도라비린, 랄테그라비르 및 장기 지속형 돌루테그라비르가 포함된다.

VII. 화합물 제조

본 개시내용의 일부 실시형태는 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 데 유용한 공정 및 중간체에 관한 것이다.

본원에 기재된 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 분취용 박막 크로마토그래피, 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피 수단을 포함하는 당업계에 알려진 임의의 수단을 통해 정제될 수 있다. 정상 및 역상뿐 아니라, 이온 수지를 포함하는 임의의 적합한 정지상이 사용될 수 있다. 가장 전형적으로, 본원에 개시된 화합물은 실리카겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다.

본원에 제공된 화합물의 제조를 위한 임의의 공정 동안, 임의의 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4^th ed., Wiley, New York 2006]과 같은 표준 작업에 기재된 바와 같은 통상의 보호기를 이용하여 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

이제, 실시형태의 방법에 유용한 예시적인 화학적 엔티티가 본원의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응식 및 하기 특정 실시예를 참조로 기재될 것이다. 당업자는, 본원의 다양한 화합물을 얻기 위해, 궁극적으로 목적하는 치환기가 적절하게 보호되거나 보호되지 않은 채로 반응식을 통해 전달되어 목적하는 생성물이 수득되도록, 출발 물질을 적합하게 선택할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 목적하는 치환기 대신, 반응식을 통해 전달될 수 있고 적절하게 목적하는 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 이용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 나아가, 당업자는, 하기 반응식에 도시된 변환이 특정 펜던트 기의 작용성에 적합한 임의의 순서로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일반 반응식에 도시된 각각의 반응은 바람직하게는 약 0℃ 내지 사용되는 유기 용매의 환류 온도의 온도에서 수행된다. 최종 화합물의 단리는 당업자에게 알려진 다양한 방법으로 수행될 수 있으나, 최적의 방법은 역상 HPLC 후 다양한 유기 용매로부터의 동결건조이다. 정제 과정에서 발생하는 잔류 산성 개질제의 양을 감소시키기 위해 선택적으로 동결건조를 반복 수행할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 최종 화합물은 모노- 또는 비스-트리플루오로아세트산 염으로 단리된다.

본 개시내용의 방법은 일반적으로 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 목적하는 생성물로 제공하지만, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 입체화학이 모든 경우에 결정되지는 않았다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에서 특정 입체 중심의 입체화학이 결정되지 않은 경우, 화합물이 실질적으로 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수할 수 있음에도 불구하고, 화합물은 특정 입체 중심에서 임의의 입체화학을 나타내지 않는 것으로 도시된다.

본 개시내용의 화합물의 대표적인 합성이 하기 반응식 및 하기 특정 실시예에 설명되어 있다.

약어와 두문자어 목록

일반 합성 반응식

일반 반응식 1 내지 6은 본 개시내용의 추가 실시형태로 제공되며, 이는 본 개시내용의 특정 화합물을 제조하는 데 사용되었고, 본 개시내용의 추가 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 일반적인 방법을 예시한다. 일반 반응식 1 내지 6에 개시된 화합물의 각각의 변수(예를 들어, R¹, R², R³, R⁴)는 본원에 정의된 바와 같다.

본 개시내용의 화합물은 본원에 개시된 방법과, 본원의 개시내용과 당업계에 널리 알려진 방법을 고려하여 당업자에게 명백한 이의 통상의 변형을 사용하여 제조될 수 있다. 통상적이고 널리 알려진 합성 방법이 또한 본원의 교시에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 전형적인 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용 가능한 경우, 시약은, 예를 들어 Sigma Aldrich 또는 다른 화학물질 공급업체를 통해 상업적으로 구입할 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 화합물은 전형적으로 실온 및 상압에서 안정하고 단리 가능하다.

본원에 개시된 화합물의 전형적인 실시형태는 하기 기재된 일반 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 개시내용을 고려할 때, 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 대체하는 방식으로 일반 반응식을 변경시켜 상응하게 상이한 생성물을 생성할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 하기 합성에 대한 설명은, 출발 물질이 어떻게 달라져서 상응하는 생성물을 제공할 수 있는지에 대한 다수의 예를 제공한다. 치환기가 정의된 목적하는 생성물이 주어지는 경우, 일반적으로 검사를 통해 필요한 출발 물질이 결정될 수 있다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급업체에서 입수하거나, 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 개시내용에 개시된 실시형태인 화합물을 합성하는 경우, 합성하고자 하는 화합물의 구조를 검사하여 각각의 치환기의 정체성을 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체성은 일반적으로 본원의 실시예를 고려하여, 간단한 검사 과정을 통해 필요한 출발 물질의 정체성을 명백하게 할 것이다.

"용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"라는 용어는, 이와 함께 설명되는 반응 조건 하에서 불활성인 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란("THF"), 디메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올 등 포함)를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이며, 반응은 불활성 가스, 바람직하게는 질소 또는 아르곤 하에서 수행된다.

일반 합성 반응식 1.

화학식 A6의 화합물은 일반 합성 반응식 1에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 R⁵와 Y는 본원에 정의된 바와 같고, PG는 당업계에 알려진 보호기이다. 일반 합성 반응식 1에 따라, 화학식 A1의 화합물을 적절한 용매 중 염기의 존재 하에서 클로로메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 A2의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 A2의 화합물을, 비제한적으로, 테트라부틸암모늄 디-tert-부틸 포스페이트 또는 포타슘 디-tert-부틸 포스페이트를 포함하는 디-tert-부틸 포스페이트 등가물과 반응시켜 화학식 A3의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 A3의 화합물을 수소 가스 분위기 하에서 탄소 상 팔라듐을 사용하는 것과 같은 다양한 환원 조건 하에서 화학식 A4의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 A4의 화합물을 다양한 조건을 통해 중간체 5E 또는 중간체 5에 커플링시켜 화학식 A5의 화합물을 생성할 수 있다. 커플링 조건의 비제한적인 예에는, 적절한 용매 및 온도 조건 하 염기 존재 하에서의 HATU, COMU, TCFH 또는 EDC와 같은 커플링 시약이 포함된다. 화학식 A5의 화합물을 다양한 용매 중, 비제한적으로, 인산, 트리플루오로아세트산, 염산, 삼브롬화붕소 또는 트리메틸실릴 요오다이드를 포함하는 적절한 조건 하에서 탈보호시켜 화학식 A6의 화합물을 생성할 수 있다.

화학식 A1의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 알려진 방법에 따라 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 제조 방법에는, 비제한적으로, 적절한 조건 하에서의 벤질 에스테르의 제조, 비제한적으로, 알킬화 또는 환원적 아민화를 포함하는 당업계에 알려진 방법을 사용한 -NR⁵R⁵의 도입이 포함된다. R⁵ 기 중 하나가 -H인 경우, 아미노기는, 비제한적으로, 클로로포르메이트와의 반응, 알데히드를 이용한 환원적 아민화 또는 적절한 친전자체를 이용한 알킬화를 포함하는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 추가의 R⁵ 기로 관능화될 수 있다.

일반 합성 반응식 2.

화학식 B2의 화합물과 화학식 B4의 화합물은 일반 합성 반응식 2에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 R⁵와 Y는 본원에 정의된 바와 같고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; R^h는 본원에 정의된 바와 같은 R^a, R^b 또는 R^c이고; G는, 비제한적으로, -Cl, -Br, -I, -F 또는 -OTs를 포함하는 일반 이탈기이다. 일반 합성 반응식 2에 따라, 화학식 B1의 화합물을 중간체 5 또는 중간체 5E와 반응시켜 화학식 B2의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 B3의 화합물을 사용하는 알킬화 또는 아실화에 대해 당업계에 알려진 다양한 조건을 이용하여 화학식 B2의 화합물을 화학식 B4의 화합물로 전환시킬 수 있으며, 여기서 보호된 관능기가 도입되는 경우에는 선택적 탈보호가 이루어질 수 있다. 화학식 B1의 화합물과 화학식 B3의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 알려진 물질과 시약을 이용하여 하나 이상의 단계를 통해 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다.

일반 합성 반응식 3.

화학식 C2의 화합물과 화학식 C3의 화합물은 일반 합성 반응식 3에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 R¹과 Y는 본원에 정의된 바와 같고; 시클릭기 A는 페닐, 나프탈레닐, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이며, 이들은 각각 본원에 정의된 바와 같은 1개 내지 3개의 R³ 기로 선택적으로 치환되고; G¹은, 비제한적으로, -Cl, -Br, -F 또는 -OH를 포함하는 일반 이탈기이고; PG는 당업계에 알려진 보호기이다. 일반 합성 반응식 3에 따라, 화학식 C1의 화합물을 중간체 5 또는 중간체 5E와 반응시켜 화학식 C2의 화합물을 생성할 수 있다. 커플링 조건의 비제한적인 예에는, 적절한 용매 및 온도 조건 하 염기 존재 하에서 HATU, COMU, TCFH 또는 EDC와 같은 커플링 시약을 사용하는 것이 포함된다. 화학식 C2의 화합물을 당업자에게 알려진 적절한 탈보호 조건을 이용하여 화학식 C3의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 C1의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 알려진 물질과 시약을 이용하여 하나 이상의 단계를 통해 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다.

일반 합성 반응식 4.

화학식 D3의 화합물은 일반 합성 반응식 4에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 R¹, R³ 및 R⁵는 본원에 정의된 바와 같고; R^h는 본원에 정의된 바와 같은 R^a, R^b 또는 R^c이고; 시클릭기 A¹은 페닐, 나프탈레닐, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이며, 이들은 각각 본원에 정의된 바와 같은 1개 내지 3개의 R³ 기로 선택적으로 치환된다. 일반 합성 반응식 4에 따라, 화학식 D1의 화합물을, 비제한적으로, 트리포스겐을 포함하는 카르보닐기 전달 시약과 반응시켜 화학식 D2의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 D2의 화합물을 다양한 조건 하에서 중간체 5E와 반응시키고, 이어서 얻어진 임의의 중간체를 선택적으로 탈보호시키는 방식으로 화학식 D3의 화합물로 전환시킬 수 있다. 커플링 조건의 비제한적인 예에는, 적절한 용매 및 온도 조건 하 염기 존재 하에서 화학식 D2의 화합물과 중간체 5E를 인큐베이션하는 것이 포함된다. 화학식 D1의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 알려진 물질과 시약을 이용하여 하나 이상의 단계를 통해 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다.

일반 합성 반응식 5.

화학식 E6의 화합물은 일반 합성 반응식 5에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 Y는 본원에 정의된 바와 같고; R^h는 본원에 정의된 바와 같은 R^a, R^b 또는 R^c이고; G는, 비제한적으로, -Cl, -Br, -I, -F 또는 -OTs를 포함하는 일반 이탈기이다. 일반 합성 반응식 5에 따라, 화학식 E1의 화합물을 염기의 존재 하에서 화학식 E2의 화합물과 반응시켜 화학식 E3의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 E3의 화합물을 수소첨가 반응시켜 화학식 E4의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 E4의 화합물을 염기와 적절한 커플링 시약의 존재 하에서 중간체 5 또는 중간체 5E와 반응시켜 화학식 E5의 화합물을 생성할 수 있으며, 이어서 이를 산성 조건 하에서 탈보호시켜 화학식 E6의 화합물을 수득할 수 있다. 커플링 조건의 비제한적인 예에는, 적절한 용매 및 온도 조건 하 염기 존재 하에서 HATU, COMU, TCFH 또는 EDC와 같은 커플링 시약을 사용하는 것이 포함된다. 화학식 E1의 화합물과 화학식 E2의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 알려진 물질과 시약을 이용하여 하나 이상의 단계를 통해 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다.

일반 합성 반응식 6.

화학식 F2의 화합물은 일반 합성 반응식 6에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 R¹과 R^c는 본원에 정의된 바와 같다. G는, 비제한적으로, -Cl, -Br, -I, -F 또는 -OTs를 포함하는 일반 이탈기를 나타낸다. 일반 합성 반응식 5에 따라, 중간체 5를 염기와 친핵성 R^c 기의 존재 하에서 화학식 F1의 화합물과 반응시켜 화학식 F2의 화합물을 생성할 수 있으며, R^c가 보호된 관능기를 함유하는 경우, 이어서 이를 적절한 조건 하에서 선택적으로 탈보호시킬 수 있다. 화학식 F1의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 알려진 물질과 시약을 이용하여 하나 이상의 단계를 통해 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다.

VIII. 실시예

본 개시내용의 예시적인 화학적 엔티티는 하기 구체적인 실시예에 제공된다. 당업자는, 본원의 다양한 화합물을 얻기 위해, 궁극적으로 목적하는 치환기가 적절하게 보호되거나 보호되지 않은 채로 반응식을 통해 전달되어 목적하는 생성물이 수득되도록, 출발 물질을 적합하게 선택할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 목적하는 치환기 대신, 반응식을 통해 전달될 수 있고 적절하게 목적하는 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 이용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 나아가, 당업자는, 하기 반응식에 도시된 변환이 특정 펜던트 기의 작용성에 적합한 임의의 순서로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

본원에 제공된 실시예는 본원에 개시된 화합물뿐 아니라, 상기 화합물을 제조하는 데 사용되는 중간체의 합성을 설명한다. 본원에 기재된 개별 단계들이 조합될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 화합물의 별도의 배치가 조합된 후, 다음 합성 단계가 수행될 수 있다는 것을 이해해야 한다.

하기 실시예의 설명에서, 구체적인 실시형태가 설명된다. 이러한 실시형태는 당업자가 본 개시내용의 특정 실시형태를 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 설명된다. 다른 실시형태가 이용될 수 있으며, 본 개시내용의 범위에서 벗어나지 않는 한 논리적인 다른 변화가 이루어질 수 있다. 따라서, 하기 설명은 본 개시내용의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.

중간체:

중간체 1.

( S )-1-(3,6-디브모로피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 아세틸-d-류시네이트 (중간체 1)의 합성: 중간체 1A(30.8 mmol, 1.00 당량), 2-메틸테트라히드로푸란(75 mL), 물(45 g) 및 NaOH(37.9 mmol, 1.23 당량)의 혼합물을 2시간 동안 진탕시켰다. 수성상을 폐기하고, 유기상을 물(45 mL)로 2회 세정하였다. 유기상을 톨루엔으로 용매 교환하고, 최종 부피가 3 ml/g가 될 때까지 증류한 후, 톨루엔(224 mL)으로 희석하였다. 상기 용액에, N-아세틸-d-류신(43.3 mmol), 산화아연(6.25 mmol) 및 2-피리딘카르복스알데히드(1.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 157시간 동안 진탕시킨 후, 20℃까지 냉각시켰다. 혼합물을 물(75 mL) 중 NaOH(45 mmol)의 용액으로 처리한 후, 톨루엔(30 mL)으로 헹구면서 셀리트(7.5 g)를 통해 여과하였다. 수성상을 폐기하고, 유기상을 물(75 mL)로 3회 세정하였다. 유기상에, EtOH(15 mL), 물(7.5 mL), 톨루엔(76 mL) 및 N-아세틸-d-류신(27.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 톨루엔(76 mL)으로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 1을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.03 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.03 (tt, J = 9.5, 2.4 ㎐, 1H), 6.87 (dtd, J = 8.4, 6.2, 2.2 ㎐, 2H), 5.49 (s, 3H), 4.42 (dd, J = 7.9, 5.9 ㎐, 1H), 4.18 (q, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.93 (dd, J = 13.3, 5.9 ㎐, 1H), 2.85 (dd, J = 13.2, 8.0 ㎐, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.71 ― 1.54 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 8.4, 6.2 ㎐, 2H), 0.88 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 ㎐, 3H) ppm. ¹³C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆) δ 174.72, 169.03, 162.07 (dd, J = 245.5, 13.3 ㎐), 161.79, 143.51, 142.82 (t, J = 9.4 ㎐), 139.72, 128.39, 119.30, 113.36 ― 111.39 (m), 101.73 (t, J = 25.7 ㎐), 55.19, 50.69, 41.74 (d, J = 2.3 ㎐), 40.51, 24.36, 22.91, 22.44, 21.46 ppm.

중간체 2.

(1 R ,5 R , E )-3-(히드록시이미노)바이시클로[3.1.0]헥산-2-온 (중간체 2B)의 합성: 2-메틸테트라히드로푸란(50 mL) 중 케톤 중간체 2A(111 mmol)와 에틸 트리플루오로아세테이트(121 mmol)의 혼합물에, 5℃에서 2-메틸테트라히드로푸란 중 2 M 포타슘 t-부톡시드(62.4 mL, 1.2 당량)를 첨가하였다. 1시간 후, 상기 용액을 20℃까지 가온시키고, 3시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 물(50 mL) 중 86% 인산(133 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 아질산소듐(122 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 수성상을 분리하였다. 수성상을 3회 분할의 2-메틸테트라히드로푸란(80 mL, 80 mL 및 50 mL)을 이용하여 역추출하였다. 조합한 유기상을 3 mL/g까지 증류한 후, 아세트산으로 교환하고, 총 부피가 5 mL/g가 될 때까지 증류하여 표제 화합물 중간체 2B의 용액을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.26 (s, 1H), 2.73 (d, J = 18.5 ㎐, 1H), 2.63 (ddd, J = 18.6, 5.3, 2.0 ㎐, 1H), 2.17 ― 2.01 (m, 2H), 1.34 (dddd, J = 9.2, 7.1, 4.9, 2.0 ㎐, 1H), 0.77 (td, J = 4.6, 3.4 ㎐, 1H) ppm.

(1 R ,5 R , E )-스피로[바이시클로[3.1.0]헥산-2,2'-[1,3]디티올란]-3-온 옥심 (중간체 2C)의 합성: 아세트산(총 부피 55 mL) 중 중간체 2B(102 mmol)의 용액에, 20℃에서 1,2-에탄디티올(117 mmol)과 p-톨루엔설폰산(42 mmol)을 첨가하였다. 20시간 후, 물(60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5℃까지 냉각시켰다. 3시간 후, 반응액을 여과하고, 이어서 필터 케이크를 2-프로판올(24 mL)과 물(6 mL)의 혼합물을 2회로 분할하여 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 2C를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.93 (s, 1H), 3.63 ― 3.51 (m, 2H), 3.51 ― 3.42 (m, 1H), 3.39 ― 3.31 (m, 1H), 2.83 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 2.59 ― 2.52 (m, 1H), 1.87 (ddd, J = 8.0, 6.2, 3.7 ㎐, 1H), 1.65 (dddd, J = 7.7, 6.2, 5.2, 3.9 ㎐, 1H), 0.93 (tdd, J = 7.6, 5.5, 1.7 ㎐, 1H), 0.02 (dt, J = 5.5, 3.8 ㎐, 1H) ppm.

(1 R ,5 R )-스피로[바이시클로[3.1.0]헥산-2,2'-[1,3]디티올란]-3-온 (중간체 2D)의 합성: 파라-톨루엔설폰산(0.90 g)을 메틸 에틸 케톤(2.5 mL)과 물(2.5 mL) 중 중간체 2C(2.5 mmol)의 현탁액이 함유된 용기에 충전하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 약 85℃에서 진탕시켰다. 약 20℃까지 냉각시키고, 물(2.50 mL)을 첨가하고, 약 0℃까지 냉각시키는 방식으로 반응 혼합물에서 생성물을 단리하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정한 후, 완전히 탈액시켜 표제 화합물 중간체 2D를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 3.55 ― 3.37 (m, 3H), 3.28 ― 3.13 (m, 1H), 3.03 (ddd, J = 18.5, 5.6, 2.2 ㎐, 1H), 2.20 (d, J = 18.5 ㎐, 1H), 1.84 (ddd, J = 8.0, 7.0, 3.8 ㎐, 1H), 1.66 (tdd, J = 7.2, 5.6, 4.1 ㎐, 1H), 1.03 (tdd, J = 7.9, 5.9, 2.1 ㎐, 1H), 0.06 (dt, J = 6.0, 4.0 ㎐, 1H).

디이소프로필암모늄 ( Z )-2,2,2-트리플루오로-1-((1 R ,5 S )-3-옥소스피로[바이시클로[3.1.0]헥산-2,2'-[1,3]디티올란]-4-일리덴)에탄-1-올레이트 (중간체 2)의 합성: 중간체 2D(756 mg)를 용기에 충전하고, 2-메틸테트라히드로푸란(7.6 mL)에 용해시켰다. 이러한 혼합물에, 에틸 트리플루오로아세테이트(0.57 g)를 충전하고, 반응액을 약 0℃까지 냉각시켰다. 리튬 헥사메틸디실라지드(THF 중 1.0 M 용액, 4.5 g)를 약 60분에 걸쳐 충전하고, 반응액을 반응이 완료될 때까지 진탕시켰다. 물(5.6 mL) 중 황산(2.0 g) 용액을 충전한 후, 반응액을 약 20℃까지 가온시키고, 약 20분 동안 진탕시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 2-메틸테트라히드로푸란(5.3 mL)으로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 농축시키고, N,N-디이소프로필아민(0.5 g)을 충전하였다. 헵탄(11 ml)을 첨가하여 생성물을 결정화시켰다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 헵탄으로 세정한 후, 완전히 탈액시키고, 건조시켜 표제 화합물 중간체 2를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d ₃) δ 7.84 (m, 2H), 3.58 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 3.47 ― 3.27 (m, 4H), 2.20 (s, 1H), 1.81 ― 1.68 (m, 1H), 1.24 (dd, J = 6.5, 0.6 ㎐, 12H), 0.99 (q, J = 6.5 ㎐, 1H), 0.13 (s, 1H).

중간체 3.

에틸 2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세테이트 (중간체 3B)의 합성: EtOH(324 g)에 아세틸 클로라이드(940 mmol)를 첨가하여 EtOH 중 무수 HCl 용액을 생성하였다. 상기 용액에, 2-에틸 히드라지노아세테이트 HCl(293 mmol), LiCl(850 mmol), 중간체 2(235 mmol) 및 EtOH(36 g)을 충전하였다. 혼합물을 44시간 동안 교반하고, 이어서 부피가 2 mL/g가 될 때까지 농축시킨 후, 디클로로메탄(1170 g)으로 희석하였다. 혼합물을 물(450 g)로 세정하고, 이어서 물(451 g) 중 탄산수소소듐(428 mmol) 용액과 물(452 g) 중 NaCl(50.7 g) 용액으로 세정하였다. 유기상을 실리카겔(45.1 g)로 처리하고, 여과하고, 부피가 2 mL/g가 될 때까지 공비 증류한 후, 디클로로메탄(451 g)으로 희석하였다. 미정제 중간체 3A를 다음 단계에 사용하였다.

디브모로디메틸히단토인(93.5 mmol)과 디클로로메탄(170 mL)의 혼합물에, -13℃에서 70% w/w 플루오르화수소 피리딘(2652 mmol)을 충전하였다. 생성된 혼합물에, 디클로로메탄(50 mL) 중 미정제 중간체 3A(27.4 mmol)를 충전하였다. 2.5시간 후, 혼합물에, 물(105 mL), 물(159 g) 중 메타중아황산소듐(109 mmol) 용액 및 45% KOH(128 g)의 용액을 연속으로 첨가하였다. 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 수성상을 분리하고, 폐기하였다. 유기상을 물(103 g) 중 35% HCl(113 mmol) 용액과 물(105 g) 중 NaCl(5.2 g) 용액으로 세정하였다. 유기 용액을 EtOH로 교환하고, 최종 부피가 8.2 mL/g가 될 때까지 증류하였다. 상기 용액에, 활성탄(3.0 g)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 EtOH(42 mL)로 헹구면서 여과하였다. 상기 용액을 부피가 5.5 mL/g가 될 때까지 증류하고, 물(50 mL)을 첨가하였다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH(20 mL)과 물(20 L)의 혼합물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 3B를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 5.31 ― 5.04 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.78 ― 2.57 (m, 2H), 1.47 (dddd, J = 8.5, 7.1, 5.5, 1.4 ㎐, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.04 (tdt, J = 5.3, 4.0, 1.8 ㎐, 1H). ¹³C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆) δ 166.79, 143.15 (t, J = 29.4 ㎐), 134.65 (q, J = 39.0 ㎐), 132.99, 121.05 (q, J = 268.4 ㎐), 120.52 (t, J = 243.3 ㎐), 62.09, 52.49, 27.95 (dd, J = 34.7, 29.0 ㎐), 23.82 (d, J = 2.6 ㎐), 14.25, 12.14 (t, J = 3.1 ㎐). ¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO-d ₆) δ -60.47, -79.68 (dd, J = 253.5, 13.2 ㎐), -103.09 (dd, J = 253.3, 9.8 ㎐) ppm.

2-((3b S ,4a R )-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트산 (중간체 3)의 합성: EtOH(9.3 g)과 물(80.3 g) 중 중간체 3B(64.6 mmol)의 혼합물에, 45% KOH(130 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃까지 가온시켰다. 17시간 후, 상기 용액을 물(102 g) 중 35% HCl(170 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 물(120 g)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 3을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.50 (s, 1H), 5.14 ― 4.81 (m, 2H), 2.82 ― 2.56 (m, 2H), 1.46 (dddd, J = 8.5, 7.1, 5.5, 1.4 ㎐, 1H), 1.08 ― 1.00 (m, 1H). ¹³C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆) δ 168.16, 143.05 (t, J = 29.4 ㎐), 134.40 (q, J = 38.9 ㎐), 132.80, 121.11 (q, J = 268.4 ㎐), 120.55 (t, J = 243.3 ㎐), 52.54, 27.97 (dd, J = 34.7, 29.0 ㎐), 23.81 (d, J = 2.5 ㎐), 12.13 (t, J = 3.1 ㎐). ¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO-d ₆) δ -60.39 (d, J = 1.4 ㎐), -79.83 (dd, J = 253.2, 13.1 ㎐), -102.97 (dd, J = 253.2, 9.8 ㎐).

중간체 4.

4-클로로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-아민 (중간체 4)의 합성: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.46 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(33 mmol), 중간체 4A(30.5 mmol), 포타슘 프로피오네이트(89.3 mmol), 톨루엔(44 g) 및 DMF(29 g)의 혼합물을 탈기시킨 후, 107℃까지 가온시켰다. 7시간 후, 혼합물을 60℃까지 냉각시키고, 물(20 g) 중 N-아세틸시스테인(6.1 mmol)의 용액으로 처리하고, 18시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, EtOAc(50 g)로 희석하고, 추가의 EtOAc(40 g)로 헹구면서 셀리트를 통해 여과하였다. 수성상을 폐기하고, 유기상을 물(60 g) 중 LiCl(6.0 g) 용액으로 3회 세정하였다. 유기상을 추가의 EtOAc(80 g)로 헹구면서 활성탄으로 처리하였다. 상기 용액을 2-프로판올로 교환하고, 최종 부피가 4 mL/g가 될 때까지 증류하였다. 혼합물을 n-헵탄(41 g)으로 희석하고, 82℃까지 가온시킨 후, 15℃까지 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를, 2-프로판올(32 g)로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 4를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, J = 7.6, 1.0 ㎐, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.0 ㎐, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.46 (q, J = 9.1 ㎐, 2H), 1.32 (s, 12h).

중간체 5.

( S )-1-(3-브로모-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (중간체 5B)의 합성: MeCN(64 g) 중 중간체 1(35.33 mmol, 1.00 당량), 중간체 5A(39.7 mmol, 1.12 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.54 mmol, 0.015 당량) 및 트리에틸아민(178.7 mmol, 5.06 당량)의 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 물(10.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 50℃까지 냉각시켰다. N-아세틸-l-시스테인(0.60 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 물(150 g)을 첨가하고, 반응액을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN(20 g)과 물(52 g)의 혼합물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 5B를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.05 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.01 (tt, J = 9.5, 2.4 ㎐, 1H), 6.97 ― 6.84 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 8.5, 5.2 ㎐, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 13.3, 5.2 ㎐, 1H), 2.79 (dd, J = 13.3, 8.5 ㎐, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.68 (s, 6H). ¹³C NMR (101 ㎒, DMSO-d ₆) δ 162.25, 162.00 (dd, J = 245.2, 13.4 ㎐), 143.88 (t, J = 9.4 ㎐), 141.09, 139.72, 127.51, 120.08, 112.58 ― 112.12 (m), 101.45 (t, J = 25.7 ㎐), 87.94, 84.25, 57.24, 55.90, 42.57, 34.99, 22.19.

N -(( S )-1-(3-브로모-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3b S ,4a R )-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1 H -시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (중간체 5C)의 합성: MeCN(100 g) 중 중간체 5B(43.8 mmol, 1.00 당량), 중간체 3(48.1 mmol, 1.10 당량) 및 트리에틸아민(65.3 mmol, 1.49 당량)의 혼합물에, 50%(w/w) T3P/DMF 용액(132 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. DMF(20.1 g)와 물(50.1 g)을 첨가한 후, 표제 화합물 중간체 5C(0.06 g)의 씨드 결정을 첨가하였다. 물(90.0 g)을 첨가하고, 반응액을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN(70.0 g)과 물(90.1 g)의 혼합물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 5C를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ9.19 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.07 (tt, J = 9.4, 2.4 ㎐, 1H), 6.96 ― 6.87 (m, 2H), 5.52 (td), J = 8.8, 5.3 ㎐, 1 H), 4.93 ― 4.73 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.11 ― 2.90 (m, 2H), 2.66 ― 2.52 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.45 ― 1.36 (m, 1H), 1.02 ― 0.93 (m, 1H). ¹³C NMR (100 ㎒, DMSO-d₆): δ 164.42, 163.62, 163.49, 161.17, 161.04, 158.19, 142.92, 142.20, 142.10, 142.01, 141.63, 140.23, 134.11, 133.73, 132.14, 128.66, 122.23, 120.49, 119.56, 112.49, 112.25, 104.75, 102.25, 88.62, 84.20, 57.44, 53.85, 53.03, 35.21, 23.41, 22.46, 22.40, 11.79.

N -(( S )-1-(3-(3-아미노-4-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (중간체 5D)의 합성: 2-메틸테트라히드로푸란(449 g)과 물(130 g) 중 중간체 5C(88.0 mmol, 1.00 당량), 중간체 4(105 mmol, 1.19 당량), 탄산수소포타슘(266 mmol, 3.03 당량), 염화팔라듐(II)(1.3 mmol, 0.015 당량) 및 시클로헥실디페닐포스핀(2.7 mmol, 0.030 당량)의 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 가열한 후, 40℃까지 냉각시켰다. N-아세틸-l-시스테인(19.5 g), 물(202 g), NaOH(6.5 g) 및 EtOH(48.7 g)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수성상을 제거하고, 유기상을 N-아세틸-l-시스테인(19.5 g), 물(429 g), NaOH(6.5 g) 및 EtOH(48.8 g)의 혼합물로 세정하고, 이어서 물(293 g)과 인산이수소소듐(32.5 g)의 용액으로 세정하였다. 유기상의 일부(97.5 g)를 추가의 2-메틸테트라히드로푸란과 공비 증류한 후, 용매를 EtOH로 용매를 교환하고, 부피가 약 4 ml/g가 될 때까지 증류하였다. 메탄설폰산(39.1 mmol)과 표제 화합물 중간체 5D(0.06 g)의 씨드 결정을 첨가하고, 이어서 디-n-부틸 에테르(86.3 g)를 첨가하였다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 디-n-부틸 에테르(24 g)와 에탄올(5.0 g)의 혼합물로 2회 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 5D를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆) δ 9.19 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.84 ― 7.69 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.07 ― 6.95 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.7 ㎐, 2H), 6.54 ― 6.40 (m, 4H), 4.90 (d, J = 16.4 ㎐, 2H), 4.76 ― 4.60 (m, 4H), 4.15 (dq, J = 16.6, 8.4 ㎐, 2H), 3.75 (dt, J = 16.3, 8.7 ㎐, 2H), 3.25 (s, 7H), 2.99 ― 2.86 (m, 4H), 2.63 ― 2.50 (m, 3H), 2.41 (s, 14H), 1.73 (d, J = 2.1 ㎐, 13H), 0.93 (dd, J = 6.1, 3.9 ㎐, 2H).

N -(( S )-1-(3-(3-아미노-4-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1 H -인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3b S ,4a R )-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1 H -시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (중간체 5E)의 합성: 2-메틸테트라히드로푸란(181 g) 중 중간체 5D(17.8 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 물(200 g) 중 탄산소듐(38 mmol, 2.1 당량) 용액으로 세정하였다. 수성상을 폐기하고, 유기상을 물(200 g) 중 탄산소듐(38 mmol, 2.1 당량)과 염화소듐(4.0 g)의 용액으로 2회 세정하였다. 유기상을 추가의 2-메틸테트라히드로푸란과 공비 증류한 후, 부피가 약 3 ml/g가 될 때까지 증류하였다. 추가의 2-메틸테트라히드로푸란(240 g)을 첨가하고, 온도를 10℃로 조정하고, 트리에틸아민(112 mmol, 6.3 당량)과 메탄설포닐 클로라이드(52 mmol, 2.9 당량)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 물(100 g)로 세정하였다. 유기상을 물(60 g) 중 수산화소듐(61 mmol, 3.4 당량) 용액으로 처리하고, 35℃까지 가온시켰다. 수성상을 폐기하고, 유기상을 물(60 g)로 세정하고, 추가의 2-메틸테트라히드로푸란과 공비 증류한 후, 용매를 EtOH로 교환하고, 부피가 약 3 ml/g가 될 때까지 증류하였다. 추가의 EtOH(32 g)을 충전하고, 이어서 n-헵탄(69 g)을 충전하였다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 n-헵탄(34 g)과 에탄올(40 g)의 혼합물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 중간체 5E를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.09 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.93* (d, J = 8.5 ㎐), 7.80 ― 7.72* (m), 7.71 (s, 2H), 6.99 (tt, J = 9.5, 2.4 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.90* (d, J = 6.3 ㎐), 6.69 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.57 ― 6.51* (m), 6.48 ― 6.40 (m, 2H), 4.90 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 4.77 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 4.70 (td, J = 8.3, 5.2 ㎐, 1H), 4.63* (d, J = 16.5 ㎐), 4.22 (dq, J = 16.7, 8.4 ㎐, 1H), 3.90 ― 3.75 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.92 (td, J = 13.8, 8.5 ㎐, 2H), 2.83* (s), 2.80 (s, 3H), 2.64 ― 2.51 (m, 2H), 1.74 (d, J = 2.2 ㎐, 6H), 1.44 ― 1.34 (m, 1H), 0.94 (dq, J = 6.0, 3.7 ㎐, 1H); ¹³C NMR (100 ㎒, dmso) δ 164.39, 163.43, 163.39, 163.25, 160.94, 160.91, 160.81, 158.93, 158.22, 152.64, 151.94, 142.92, 142.72, 142.63, 142.43, 142.34, 142.19, 142.10, 142.00, 141.43, 141.14, 139.55, 139.36, 133.95, 133.56, 133.17, 132.12, 131.93, 131.68, 129.66, 129.56, 128.17, 127.91, 126.86, 126.76, 125.02, 122.35, 122.21, 122.08, 122.05, 119.93, 119.88, 119.38, 118.88, 118.18, 117.54, 117.21, 117.04, 112.18, 112.02, 111.95, 111.84, 111.78, 102.28, 102.03, 101.81, 88.14, 88.00, 84.69, 84.65, 57.33, 53.22, 52.96, 52.76, 52.44, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 39.31, 39.10, 38.97, 38.89, 38.65, 35.10, 35.08, 27.86, 27.56, 27.52, 27.23, 23.19, 22.42, 22.41, 22.30, 22.28, 11.63. * 미량의 회전장애이성질체로 인해 발생하는 신호. ¹³ C NMR 데이터는 회전장애이성질체 혼합물에 대해 보고된 것임.

N -(( S )-1-(3-(4-클로로-3-(메틸설폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1 H -인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3b S ,4a R )-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1 H -시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (중간체 5)의 합성: 중간체 5E(1.0 g)와 빙초산(2.1 g)을 약 20℃에서 조합하고, 용해될 때까지 진탕시켰다. 생성된 용액을 약 1시간에 걸쳐 물(15 g)이 함유된 반응기로 옮겼다. 생성된 슬러리를 약 1시간 동안 추가로 진탕시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 물(2 × 5 g)로 세정하고, 탈액시키고, 진공 하 약 60℃에서 건조시켜 레나카파비르로도 알려진 표제 화합물 중간체 5를 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, δ₆-DMSO; 회전장애이성질체의 5:1 혼합물) δ 10.11* (s), 10.00 (s, 1 H), 9.25 (d, J = 8.0 ㎐, 1 H), 8.92* (d, J = 8.4 ㎐), 7.90* (d, J = 7.6 ㎐), 7.81 (d, J = 8.0 ㎐, 1 H), 7.76 (d, J = 8.0 ㎐, 1 H), 7.32 (d, J = 7.6 ㎐, 1 H), 7.23* (d, J = 8.0 ㎐), 7.19* (d, J = 8.0 ㎐), 7.02 (tt, J = 9.4, 2.4 ㎐, 1 H), 6.94* (m), 6.86 (d, J = 7.6 ㎐, 1 H), 6.54* (m), 6.48 (m, 2 H), 4.92 (d, J = 16.4 ㎐, 1 H), 4.77* (d, J = 16.4 ㎐), 4.71 (d, J = 16.4 ㎐, 1 H), 4.68* (m), 4.51 (dq, J = 16.4, 8.3 ㎐, 1 H), 4.19* (dq, J = 16.4, 8.2 ㎐), 3.96 (dq, J = 16.8, 8.4 ㎐, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.24* (s), 3.17 (s, 3 H), 3.11* (dd, J = 13.0, 3.4 ㎐), 3.02 (dd, J = 13.6, 5.6 ㎐, 1 H), 2.95 (dd, J = 13.8, 8.6 ㎐, 1 H), 2.92* (m), 2.60 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 1.74 (s, 6 H), 1.40 (m, 1 H), 0.96 (m, 1 H); ¹³C NMR (100 ㎒, δ₆-DMSO; 회전장애이성질체의 5:1 혼합물) δ 164.5, 163.4*, 162.1 (dd, J = 246.0, 13.4 ㎐), 162.0* (dd, J = 246.1, 13.4 ㎐), 158.8, 158.1*, 142.7 (t, J = 29.3 ㎐), 142.3, 142.1* (m), 141.9 (t, J = 9.5 ㎐), 141.7*, 140.2*, 140.0*, 139.8*, 139.5, 139.3, 139.2, 133.8 (q, J = 38.7 ㎐), 132.0 (m), 131.7*, 131.1, 130.3*, 130.0, 126.8, 126.4, 126.2*, 123.0* (m), 122.9 (q, J = 281.7 ㎐), 122.7*, 122.1, 120.7 (q, J = 268.3 ㎐), 119.9 (t, J = 243.4 ㎐), 119.0, 118.7*, 117.5*, 117.4, 112.0 (m), 102.1 (t, J = 25.6 ㎐), 101.9* (m), 88.5*, 88.4, 84.5, 57.3, 52.8, 52.7, 52.4*, 50.2 (q, J = 33.3 ㎐), 50.0 (m), 41.4*, 41.2, 39.8, 38.7, 35.1, 27.5 (dd, J = 35.1, 29.0 ㎐), 23.2, 22.4, 22.3, 22.2*, 11.6. * 미량의 회전장애이성질체로 인해 발생하는 신호.

최종 실시예:

실시예 1.

(E)-4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-4-옥소부트-2-엔산 (1)의 합성: DCM(3 mL) 중 푸마릴 클로라이드(0.41 mmol, 1 당량)의 용액에, -20℃에서 중간체 5(0.413 mmol)와 DIPEA(12.9 mmol, 5 당량)의 용액을 첨가하였다. 완전히 전환된 것을 확인하면, MeCN:H₂O(1:1, 1 mL)을 이용하여 반응액을 켄칭하고, DCM(20 mL)과 H₂O(50 mL)을 사용하여 분별 깔대기로 옮겼다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 1을 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.87 ― 8.80 (m), 8.74 ― 8.64 (m), 7.97 (s), 7.92 ― 7.65 (m), 7.41 ― 7.28 (m), 7.26 ― 7.19 (m), 6.92 ― 6.79 (m), 6.82 ― 6.68 (m), 6.68 ― 6.54 (m), 6.56 ― 6.46 (m), 6.41 ― 6.35 (m), 6.31 ― 6.23 (m), 6.27 (s), 4.81 ― 4.66 (m), 4.61 (s), 4.14 ― 3.94 (m), 3.61 ― 3.53 (m), 3.50 (s), 3.26 ― 3.20 (m), 3.13 ― 3.03 (m), 3.06 ― 2.86 (m), 2.88 ― 2.83 (m), 2.48 (s), 1.84 ― 1.78 (m), 1.46 ― 1.35 (m) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -63.54 ― -63.69 (m), -71.75 ― -71.93 (m), -72.41 ― -72.58 (m), -78.26, -82.25 ― -82.39 (m), -82.93 ― -83.07 (m), -104.66 ― -104.76 (m), -105.19 ― -105.29 (m), -105.34 ― -105.43 (m), -105.88 ― -105.97 (m), -111.91, -112.06 ― -112.30 (m) ppm. MS (m/z) 1066.67 [M+H]⁺.

실시예 2.

디-tert-부틸 ((E)-4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-4-옥소부트-2-에노일)-L-아스파르테이트 (2A)의 합성: DCM(6 mL) 중 푸마릴 클로라이드(2.07 mmol, 2 당량)의 용액에, -20℃에서 DIPEA(5.16 mmol, 2 당량)과 중간체 5(1.03 mmol, 1 당량)가 함유된 DCM 용액(2 mL)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응액에, DIPEA(7.74 mmol, 3 당량)과 디-tert-부틸 L-아스파르테이트 히드로클로라이드(3.1 mmol, 3 당량)가 함유된 DCM 용액(5 mL)을 한 번에 첨가한 후, 반응액을 1시간에 걸쳐 실온까지 점진적으로 가온시켰다. 1시간이 완료되면, DCM(100 mL)을 사용하여 반응 내용물을 분별 깔대기로 옮기고, 유기층을 NaHCO₃ 포화 용액(20 mL)과 1 M HCl(20 mL)으로 연속하여 세정하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 2A를 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. MS (m/z) 1294.61 [M+H]⁺.

((E)-4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-4-옥소부트-2-에노일)-L-아스파르트산 (2)의 합성: DCM(20 mL) 중 2A(0.387 mmol)의 용액에, 실온에서 TFA(1 mL)을 첨가하였다. 완전히 전환된 것을 확인하면, 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 2를 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.20 (t), 9.03 (dd), 7.91 ― 7.86 (m), 7.86 ― 7.71 (m), 7.51 (d), 7.33 ― 7.21 (m), 7.09 ― 6.95 (m), 6.60 ― 6.39 (m), 4.88 (d), 4.82 ― 4.66 (m), 4.66 ― 4.48 (m), 4.16 (m), 3.65 (s), 3.62 (s), 3.13 ― 2.88 (m), 2.75 ― 2.54 (m), 1.75 (d), 1.44 ― 1.34 (m), 1.05 ― 0.90 (m) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.86 (d), -69.33 ― -69.92 (m), -75.66, -79.64 ― -81.09 (m), -102.75 ― -103.38 (m), -103.43 ― -104.06 (m), -110.40 ― -110.97 (m) ppm. MS (m/z) : 1181.11 [M+H]⁺.

실시예 3.

디-tert-부틸 (2S)-2-[(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)아미노]부탄디오에이트 (3A)의 합성: 플라스크에, [(1S)-3-tert-부톡시-1-tert-부톡시카르보닐-3-옥소프로필]암모늄 클로라이드(28 mmol), tert-부틸 아크릴레이트(284 mmol), 탄산포타슘(28 mmol) 및 MeOH(57 mL)을 첨가하였다. 반응액을 밀봉하고, 80℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 농축시키고, EtOAc(150 mL)에 용해시켰다. 반응액을 분별 깔대기로 옮기고, 물(50 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 3A를 수득하였다. MS (m/z): 374.30 [M+H]⁺.

디-tert-부틸 N-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-N-((E)-4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-4-옥소부트-2-에노일)-L-아스파르테이트 (3B)의 합성: 푸마릴 클로라이드(6.2 mmol)와 DCM(15 mL)의 -20℃ 용액에, DCM(15 mL) 중 3A(3.1 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민(6.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응액을 밀봉하고, -20℃까지 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응액에, DCM(15 mL) 중 디-tert-부틸 (2S)-2-[(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)아미노]부탄디오에이트(9.3 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민(9.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응액을 밀봉하고, -20℃까지 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 DCM(250 mL)으로 희석하였다. 반응액을 분별 깔대기로 옮기고, 물(100 mL)과 1 M HCl(100 mL)으로 추출하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 3B를 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. MS (m/z): 1421.50 [M+H]⁺.

N-(2-카르복시에틸)-N-((E)-4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-4-옥소부트-2-에노일)-L-아스파르트산 (3)의 합성: 플라스크에, 3B(3.1 mmol)와 TFA/DCM(6:4, 40 mL)을 첨가하였다. 반응액을 밀봉하고, 1시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF로 희석하고, 여과하고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 3을 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 7.75 (dd), 7.65 (d), 7.55 (dd), 7.45 (d), 7.41 ― 7.19 (m), 6.77 (td), 6.70 (d), 6.56 ― 6.37 (m), 6.32 (t), 5.11 ― 4.04 (m), 3.81 ― 3.70 (m), 3.70 ― 3.51 (m), 3.17 (s), 3.13 ― 2.83 (m), 2.67 ― 2.56 (m), 2.56 ― 2.44 (m), 2.09 (s), 1.78 (s), 1.39 (p), 1.13 ― 1.08 (m), 1.07 ― 1.01 (m). ¹⁹F NMR (377 ㎒, CD3CN) δ -62.55 ― -62.78 (m), -69.98 ― -72.46 (m), -77.35, -80.63 ― -82.29 (m), -104.78 (ddd), -112.00 (d). MS (m/z): 1253.20 [M+H]⁺.

실시예 4.

N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-2-(디메틸아미노)-N-(메틸설포닐)아세트아미드 (4)의 합성: DMF(1.5 ml) 중 중간체 5(0.124 mmol)와 디메틸글리신(0.372 mmol)의 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.372 mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘(0.372 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 60℃에서 교반하였다. 완료되면, 반응액을 실온까지 냉각시키고, NH₄Cl 포화 수용액에 부었다. 진공 여과를 통해 미정제 생성물을 수집하고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 4를 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.11 (d, J = 9.4 ㎐), 8.13 ― 7.87 (m), 7.84 ― 7.61 (m), 7.51 ― 7.10 (m), 6.97 ― 6.51 (m), 6.41 ― 6.13 (m,), 5.06 ― 4.90 (m), 4.85 ― 4.64 (m), 4.63 ― 4.29 (m), 4.11 ― 3.91 (m), 3.89 ― 3.73 (m), 3.71 ― 3.45 (m), 3.23 (s), 3.17 ― 2.84 (m), 2.72 (s), 2.65 ― 2.33 (m), 1.82 (d, J = 2.4 ㎐), 1.46 (q, J = 7.1 ㎐), 1.22 ― 0.96 (m) ppm. MS (m/z) 1054.74 [M+H]⁺.

실시예 5.

2-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-N,N,N-트리메틸-2-옥소에탄-1-아미늄 (5)의 합성: THF(2 mL) 중 4(0.057 mmol)의 용액에, 실온에서 메틸 메탄설포네이트(0.114 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 메틸 메탄설포네이트(0.114 mmol)를 첨가하고, 반응액을 밤새 65℃까지 가열하였다. 완료되면, 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 생성물을 여과하여 조합한 후, 디에틸 에테르에서 침전시켜 표제 화합물 5를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.09 (d, J = 9.3 ㎐), 8.08 ― 7.60 (m), 7.56 ― 7.18 (m), 6.94 ― 6.59 (m), 6.29 (d, J = 7.3 ㎐), 5.19 ― 4.87 (m), 4.72 (dd, J = 15.6, 7.8 ㎐), 4.60 ― 4.21 (m), 4.22 ― 3.78 (m), 3.67 (d, J = 4.8 ㎐), 3.58 (d, J = 2.9 ㎐), 3.49 ― 3.34 (m), 3.22 (d, J = 3.6 ㎐), 3.15 (s, 9H), 3.12 (s), 3.09 ― 2.71 (m), 2.69 (s), 2.66 ― 2.33 (m), 1.81 (d, J = 4.7 ㎐), 1.57 ― 1.35 (m), 1.15 ― 0.91 (m) ppm. MS (m/z) 1067.30 [M+H]⁺.

실시예 6.

(S)-N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-2,6-비스(디메틸아미노)-N-(메틸설포닐)헥산아미드 (6)의 합성: DMF(2 mL) 중 중간체 5(0.103 mmol), N²,N²,N⁶,N⁶-테트라메틸-L-리신(0.310 mmol, 3 당량) 및 DMAP(0.310 mmol, 3 당량)의 용액에, EDC(0.310 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 여과한 후, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 6을 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 10.14 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.36 ― 9.29 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 ― 7.78 (m, 2H), 7.54 ― 7.47 (m, 1H), 7.27 (s), 7.24 ― 7.17 (m, 1H), 7.04 ― 6.93 (m, 1H), 6.68 ― 6.61 (m), 6.54 ― 6.46 (m, 2H), 4.98 ― 4.89 (m, 1H), 4.78 ― 4.65 (m, 1H), 4.52 ― 4.43 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.09 ― 3.02 (m, 3H), 3.02 ― 2.95 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.76 (d, J = 20.0 ㎐, 9H), 2.61 (s), 1.75 (s, 6H), 1.47 ― 1.39 (m, 1H), 1.10 (s, 1H), 1.02 ― 0.91 (m, 4H) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.72 ― -60.92 (m), -60.95, -69.09 ― -69.24 (m), -69.56, -74.37, -75.63 ― -75.84 (m), -79.81 ― -79.98 (m), -80.49 ― -80.65 (m), -103.73 ― -103.93 (m), -110.99 ppm. MS (m/z) 1152.10 [M+H]⁺.

실시예 7.

메틸 ((S)-1-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (7)의 합성: N²,N²,N⁶,N⁶-테트라메틸-L-리신 대신 Moc-L-알라닌을 이용하여 실시예 6의 화합물 6의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.31 ― 9.17 (m), 7.92 ― 7.85 (m), 7.86 ― 7.76 (m), 7.47 ― 7.39 (m), 7.36 ― 7.28 (m), 7.15 ― 7.09 (m), 7.08 ― 6.98 (m), 6.86 ― 6.73 (m), 6.58 ― 6.51 (m), 6.46 ― 6.33 (m), 5.13 ― 4.97 (m), 4.95 ― 4.82 (m), 4.76 ― 4.57 (m), 4.05 ― 3.90 (m), 3.62 ― 3.56 (m), 3.54 (s), 3.55 ― 3.49 (m), 3.48 (s), 3.38 ― 3.31 (m), 3.29 (s), 3.30 ― 3.25 (m), 3.11 ― 2.99 (m), 2.99 ― 2.87 (m), 2.66 ― 2.54 (m), 1.76 (s), 1.77 ― 1.72 (m), 1.47 ― 1.37 (m), 1.13 ― 0.98 (m), 0.99 ― 0.88 (m) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.63 ― -61.37 (m), -69.09 ― -70.30 (m), -75.35, -79.66 ― -80.01 (m), -80.26 ― -80.68 (m), -102.79, -103.47, -110.56 ― -111.21 (m) ppm. MS (m/z) 1098.82 [M+H]⁺.

실시예 8.

N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-2-(디메틸아미노)-3-메틸-N-(메틸설포닐)부탄아미드 (8)의 합성: N²,N²,N⁶,N⁶-테트라메틸-L-리신 대신 N,N-디메틸-L-세린을 이용하여 실시예 6의 화합물 6의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 9.32 (d), 7.94 (dd), 7.88 ― 7.77 (m), 7.56 ― 7.43 (m), 6.91 ― 6.81 (m), 6.39 ― 6.25 (m), 4.77 ― 4.61 (m), 4.01 (dq), 3.82 ― 3.72 (m), 3.67 ― 3.61 (m), 3.37 (s), 3.26 (s), 3.08 (dd), 3.02 ― 2.88 (m), 2.69 (s), 2.62 ― 2.48 (m), 2.18 (h), 2.05 (s), 1.87 ― 1.79 (m), 1.55 ― 1.38 (m), 1.19 (dq), 1.16 ― 1.03 (m) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ -63.40 ― -63.73 (m), -70.96 (t), -71.92, -72.42 (t), -77.85, -81.70 (d), -82.25 ― -82.72 (m), -105.07 (d), -105.76 (d), -111.76 ― -112.26 (m) ppm. MS (m/z): 1096.146 [M+H]⁺.

실시예 9.

N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(메틸설포닐)-2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-아미드 (9)의 합성: N²,N²,N⁶,N⁶-테트라메틸-L-리신 대신 2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-산을 이용하여 실시예 6의 화합물 6의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.98 ― 8.84 (m), 7.89 ― 7.70 (m), 7.74 ― 7.65 (m), 7.42 ― 7.15 (m), 6.84 ― 6.67 (m), 6.62 ― 6.44 (m), 6.37 ― 6.24 (m), 4.92 ― 4.52 (m), 4.18 ― 4.03 (m), 4.02 ― 3.72 (m), 3.66 ― 3.46 (m), 3.50 ― 3.37 (m), 3.41 ― 3.31 (m), 3.26 ― 3.20 (m), 3.19 ― 3.01 (m), 3.02 ― 2.87 (m), 2.61 ― 2.44 (m), 1.85 ― 1.79 (m), 1.48 ― 1.37 (m), 1.32 ― 1.26 (m), 1.11 ― 0.99 (m) ppm. MS (m/z) : 1217.55 [M+H]⁺.

실시예 10.

메틸 4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-4-옥소부타노에이트 (10)의 합성: N²,N²,N⁶,N⁶-테트라메틸-L-리신 대신 석신산 모노메틸 에스테르를 이용하여 실시예 6의 화합물 6의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.17 (dd), 7.93 (d), 7.82 (d), 7.49 (t), 7.07 ― 6.96 (m), 6.90 (d), 6.45 (ddd), 4.96 (d), 4.91 ― 4.74 (m), 4.70 ― 4.50 (m), 3.98 (dt), 3.28 (s), 3.07 ― 2.84 (m), 2.44 ― 2.32 (m), 2.24 (dd), 1.75 (d), 1.41 (q), 0.98 (s). ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.94 (d), -69.55 (t), -69.92 (t), -74.87, -79.83 (dd), -80.50 (dd), -103.25 (dd), -103.92 (dd), -110.74 (dt) ppm. MS (m/z) 1082.50 [M+H]⁺.

실시예 11.

(S)-2,6-디아미노-N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(메틸설포닐)헥산아미드 (11)의 합성: DMF(1 mL) 중 중간체 5(0.0516 mmol)와 Boc-L-Lys-(Boc)-OH(0.103 mmol)의 용액에, HATU(0.155 mmol)과 DIPEA(0.258 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, DCM(1 mL)으로 희석하고, TFA(1 mL)을 첨가하였다. 완료되면, 반응액을 여과하고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 11을 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.96 ― 7.65 (m), 7.56 ― 7.13 (m), 6.93 ― 6.70 (m), 6.66 (m), 6.49 (d), 6.29 (dd), 5.00-4.53 m), 4.49 ― 3.82 (m), 3.68 (d), 3.57 (s), 3.47 (s), 3.22 (q), 3.17 ― 2.64 (m), 2.63 ― 2.38 (m), 2.07 ― 1.88 (m), 1.81 (d), 1.72-1.57m), 1.58-1.36 (m), 1.33 ― 0.93 (m) ppm. MS (m/z) 1096.15 [M+H]⁺.

실시예 12.

2-아미노-N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(메틸설포닐)아세트아미드 (12)의 합성: Boc-L-Lys-(Boc)-OH 대신 Boc-Gly-OH를 이용하여 실시예 11의 화합물 11의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.08 (d), 8.91 (d), 7.82 (d), 7.71 (dd), 7.54 ― 7.06 (m), 6.85 ― 6.75 (m), 6.69 (d), 6.58 (d), 6.38 ― 6.08 (m), 4.83 ― 4.48 (m), 4.07 (dt), 4.00 ― 3.69 (m), 3.68 ― 3.46 (m), 3.22 (s), 3.09 (ddd), 2.92 (dt), 2.67 ― 2.35 (m), 1.81 (d), 1.61 ― 1.30 (m), 1.05 (s) ppm. MS (m/z) 1025.04 [M+H]⁺.

실시예 13.

2-((2-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소아세트산 (13)의 합성: DCM(0.5 mL) 중 12(0.006 mmol)의 용액에, DIPEA(0.088 mmol)을 첨가하고, 이어서 tert-부틸-2-클로로-2-옥소아세테이트(0.053 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 추가 10분 동안 교반하면서 트리플루오로아세트산(0.653 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 H₂O:MeCN(1:1, 1 mL)로 희석하였다. 이어서, DCM(15 mL)을 이용하여 반응 내용물을 분별 깔대기로 옮기고, 1 M HCl(20 mL)으로 1회 세정하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 13을 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 9.11 (d), 7.81 (d), 7.73 (d), 7.25 (d), 6.84 ― 6.74 (m), 6.46 (d), 6.29 (d), 3.88 (td), 3.79 (d), 3.68 ― 3.51 (m), 3.45 (s), 3.32 ― 3.16 (m), 3.05 ― 2.95 (m), 1.84 (d), 1.47 (q), 1.20 (t), 1.07 (d) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ -63.56, -63.62 (d), -63.65, -72.24, -72.62 (t), -77.65, -82.36, -83.07, -105.76 (d), -106.45 (d), -112.44 (t) ppm. MS (m/z) 1097.401 [M+H]⁺.

실시예 14.

벤질 5-브로모펜타노에이트 (14A)의 합성: 벤질 알코올(2.59 mL, 25.1 mmol), 트리에틸아민(25.1 mmol) 및 2-메틸 THF(3 mL)의 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 5-브로모펜타노일 클로라이드(25.1 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반을 지속한 후, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물과 염수로 세정하고, 감압 하에서 증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 14A를 제공하였다.

벤질 5-(((tert-부톡시카르보닐)-L-발릴)옥시)펜타노에이트 (14B)의 합성: Boc-L-발린(5.98 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL)에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 히드록시드(물 중 40% 용액, 5.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 톨루엔과 4회 공비혼합하였다. 잔류물을 DMF(15 mL)에 용해시키고, 14A(4.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물과 염수로 세정하고, 감압 하에 위치시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→50% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 14B를 제공하였다.

5-(((tert-부톡시카르보닐)-L-발릴)옥시)펜탄산 (14C)의 합성: 14B(3.94 mmol)를 에틸 아세테이트(20 mL)와 에탄올(20 mL)에 용해시켰다. 탄소 상 팔라듐(0.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 20분 동안 교반하였다. 질소를 퍼징한 후, 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 반응액을 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 14C를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 5.05 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 4.23 ― 4.11 (m, 3H), 2.43 ― 2.35 (m, 2H), 2.17 ― 2.04 (m, 1H), 1.76 ― 1.66 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.92 (d, 6.9 ㎐, 3H), 0.88 (d, 6.9 ㎐, 3H) ppm.

((1S,3R)-3-아미노-N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(메틸설포닐)시클로부탄-1-카르복사미드) (14)의 합성: Boc-L-Lys-(Boc)-OH 대신 화합물 14C를 이용하여 실시예 11의 화합물 11의 합성에 대해 제시된 2단계 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.07 (d), 8.29 ― 8.21 (m), 7.99 ― 7.72 (m), 7.48 ― 7.22 (m), 7.03 ― 6.85 (m), 6.60 ― 6.31 (m), 5.00 ― 4.51 (m), 4.16 ― 3.85 (m), 3.51 (s), 2.99 ― 2.84 (m), 2.59 ― 2.49 (m), 2.24 ― 1.84 (m), 1.63 ― 1.24 (m), 0.98 ― 0.87 (m) ppm. MS (m/z) : 1167.31 [M+H]⁺.

실시예 15.

tert-부틸 4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-3,3-디메틸-4-옥소부타노에이트 (15A)의 합성: DMF(2 mL) 중 중간체 5(0.103 mmol), 3-tert-부톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산(0.310 mmol, 3 당량) 및 DMAP(0.310 mmol, 3 당량)의 용액에, EDC(0.310 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 여과한 후, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 15A를 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. MS (m/z) 1095.4 [M-tBu]⁺.

4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-3,3-디메틸-4-옥소부탄산 (15)의 합성: DCM(2 mL) 중 15A(0.052 mmol)의 용액에, 교반하면서 트리플루오로아세트산(0.1 mL)을 첨가하였다. 완전히 전환된 것을 확인하면, 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 15를 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 10.01 (s), 9.22 (dd), 9.08 (d), 7.98 (d), 7.94 ― 7.78 (m), 7.77 (d), 7.50 (dd), 7.36 ― 7.16 (m), 7.09 ― 6.91 (m), 6.87 (d), 6.58 ― 6.46 (m), 6.47 (d), 6.35 ― 6.27 (m), 5.07 ― 4.83 (m), 4.82 ― 4.44 (m), 3.98 (dq), 3.62 ― 3.50 (m), 3.31 ― 3.21 (m), 3.17 (s), 3.07 ― 2.80 (m), 2.58 (dt), 2.13 (s), 1.78 ― 1.72 (m), 1.41 (q), 1.33 (s), 1.16 (s), 1.15 ― 1.04 (m), 1.02 ― 0.93 (m), 0.74 (d) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.77 ― -61.01 (m), -69.41 (t, J = 8.5 ㎐), -69.55 ― -69.91 (m), -70.12 (t, J = 8.5 ㎐), -74.94, -79.82 (d, J = 12.7 ㎐), -80.24 (d, J = 12.8 ㎐), -80.48 (t, J = 14.6 ㎐), -80.91 (d, J = 13.1 ㎐), -102.48 (d, J = 10.9 ㎐), -102.61, -103.11 (dd, J = 32.6, 10.3 ㎐), -103.76 (t, J = 9.9 ㎐), -110.51 ― -110.64 (m), -110.72 ― -111.01 (m) ppm. MS (m/z) 1097.30 [M+H]⁺.

실시예 16.

((S)-2-아미노-N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-6-(디메틸아미노)-N-(메틸설포닐)헥산아미드) (16)의 합성: 3-tert-부톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 대신 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(디메틸아미노)헥산산을 이용하여 실시예 15의 화합물 15의 합성에 대해 제시된 2단계 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.14 ― 8.95 (m), 7.95 ― 7.76 (m), 7.75 (dt), 7.54 ― 7.35 (m), 6.88 ― 6.63 (m), 6.35 (d), 6.28 (d), 4.18 (dt), 3.72 (s), 3.65 ― 3.53 (m), 3.26 (d), 3.25 (s), 3.20 ― 2.94 (m), 2.89 (d), 2.67 (s), 2.55 (d), 1.84 (s), 1.46 (dt), 1.17 ― 1.03 (m) ppm. MS (m/z): 1124.55 [M+H]⁺.

실시예 17.

((S)-2-아미노-N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(메틸설포닐)프로펜아미드) (17)의 합성: 3-tert-부톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 대신 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산을 이용하여 실시예 15의 화합물 15의 합성에 대해 제시된 2단계 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.10 (d), 8.98 (d), 7.97 ― 7.67 (m), 7.39 (d), 6.82 (tt), 6.73 (d), 6.30 (h), 4.76 (d), 4.60 ― 4.46 (m), 4.23 (), 4.05 (ddt), 3.88 (d), 3.75 (d), 3.63 (d), 3.54 (s), 3.26 (s), 3.17 ― 3.04 (m), 3.04 ― 2.86 (m), 2.75 (d), 2.54 (d), 1.85 (d), 1.84 (s), 1.84 (s), 1.47 (dt), 1.08 (s), 1.17 ― 1.04 (m) ppm. MS (m/z) : 1040.54 [M+H]⁺.

실시예 18.

(S)-2-아미노-N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(메틸설포닐)프로펜아미드 (18)의 합성: 3-tert-부톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 대신 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌을 이용하여 실시예 15의 화합물 15의 합성에 대해 제시된 2단계 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.32 ― 9.21 (m), 8.43 (s), 7.91 ― 7.75 (m), 7.59 ― 7.53 (m), 7.50 ― 7.42 (m), 7.12 ― 6.98 (m), 6.84 ― 6.77 (m), 6.51 ― 6.43 (m), 5.06 ― 4.97 (m), 4.93 ― 4.84 (m), 4.83 ― 4.70 (m), 4.72 ― 4.58 (m), 4.46 (s), 4.12 ― 3.97 (m), 3.85 (s), 3.28 (s), 3.30 ― 3.25 (m), 3.16 ― 3.06 (m), 3.02 ― 2.92 (m), 2.64 ― 2.58 (m), 1.76 (s), 1.77 ― 1.72 (m), 1.49 ― 1.35 (m), 1.20 ― 1.07 (m), 1.01 ― 0.94 (m) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.62 ― -61.12 (m), -69.34 ― -69.98 (m), -74.09 ― -74.45 (m), -79.53 ― -79.97 (m), -80.21 ― -80.65 (m), -102.83, -103.50, -110.56 ppm. MS (m/z) 1039.51 [M+H]⁺.

실시예 19.

(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-2-(메틸아미노)-N-(메틸설포닐)아세트아미드) (19)의 합성: 3-tert-부톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 대신 2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]아세트산을 이용하여 실시예 15의 화합물 15의 합성에 대해 제시된 2단계 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.10 (d), 8.98 (dd), 7.97 ― 7.67 (m), 7.39 (dd), 6.82 (tt), 6.73 (dd), 6.30 (h), 4.76 (d), 4.60 ― 4.46 (), 4.23 (s), 4.05 (ddt), 3.88 (), 3.75 (d), 3.63 (d), 3.54 (s), 3.26 (s), 3.17 ― 3.04 (m), 3.04 ― 2.86 (m), 2.75 (d), 2.54 (d), 1.85 (d), 1.84 (s), 1.84 (s), 1.47 (dt), 1.08 (s), 1.17 ― 1.04 (m) ppm. MS (m/z) : 1039.23 [M+H]⁺.

실시예 20.

(S)-2-아미노-N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-3-메틸-N-(메틸설포닐)부탄아미드 (20)의 합성: 3-tert-부톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 대신 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발린을 이용하여 실시예 15의 화합물 15의 합성에 대해 제시된 2단계 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 9.12 (d), 7.87 ― 7.78 (m), 7.74 (dd), 7.42 (dd), 6.87 ― 6.65 (m), 6.36 ― 6.29 (m), 4.76 (d), 4.11 (tt), 3.85 (d), 3.65 (s), 3.52 (s), 3.25 (d), 3.18 ― 3.11 (m), 3.01 (ddd), 2.90 (dd), 2.55 (ddd), 2.34 ― 2.24 (m), 2.12 (d), 1.84 (d), 1.45 (dq), 1.04 (t), 0.90 (d), 0.78 (d), 0.63 (d) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ -63.47 ― -63.69 (m), -71.61 (t), -72.24 (t), -72.48 (t), -77.86, -77.72 ― -77.98 (m), -82.40 (t), -83.08 (t), -105.23 (t), -105.92 (d), -111.96 ― -112.30 (m) ppm. MS (m/z) 1067.628 [M+H]⁺.

실시예 21.

N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)-N-(메틸설포닐)부탄아미드 (21)의 합성: 3-tert-부톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 대신 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-발린을 이용하여 실시예 15의 화합물 15의 합성에 대해 제시된 2단계 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.81 (td), 7.78 ― 7.68 (m), 7.49 ― 7.36 (m), 6.81 (dtt), 6.43 ― 6.35 (m), 5.50 (s), 4.12 (q), 3.69 (s), 3.46 (s), 3.25 (t), 2.75 (d), 2.60 ― 2.46 (m), 2.04 (d), 1.84 (d), 1.50 ― 1.38 (m), 1.26 (t), 1.05 (dd), 0.98 ― 0.88 (m), 0.74 (d) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ -63.39 ― -63.66 (m), -71.38 (t), -71.80 ― -72.19 (m), -72.31 (t), -77.58 ― -78.41 (m), -78.00, -82.07 ― -82.68 (m), -82.99 (dd), -104.88 ― -105.48 (m), -105.71 ― -106.16 (m), -111.85 ― -112.41 (m) ppm. MS (m/z) 1081.465 [M+H]⁺.

실시예 22.

2-아미노-N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-5-구아니디노-N-(메틸설포닐)펜탄아미드 (22)의 합성: 3-tert-부톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 대신 (S,E)-5-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄산을 이용하여 실시예 15의 화합물 15의 합성에 대해 제시된 2단계 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 9.23 (d), 7.84 (d), 7.73 (dd), 7.46 (d), 7.40 (dt), 6.87 (d), 6.80 (t), 6.71 ― 6.61 (m), 6.26 (d), 6.19 (d), 4.16 (dt), 3.66 (s), 3.63 ― 3.56 (m), 3.49 (s), 3.22 (d), 3.16 ― 2.84 (m), 2.50 (d), 1.81 (s), 1.79 ― 1.48 (m), 1.44 (dt), 1.04 (s) ppm. MS (m/z): 1124.357 [M+H]⁺.

실시예 23.

2,2'-((2-(3-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-3-(메틸설포닐)우레이도)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(2-옥소아세트산) (23)의 합성: 3-tert-부톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 대신 2-(비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)아세트산을 이용하여 실시예 15의 화합물 15의 합성에 대해 제시된 2단계 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.20 (dd), 7.96 (s), 7.89 ― 7.72 (m), 7.33 (t), 7.02 (dd), 6.61 (d), 6.44 (ddd), 4.92 (dd), 4.79 ― 4.65 (m), 4.65 ― 4.50 (m), 3.61 ― 3.51 (m), 3.46 (s), 3.34 (d), 3.27 (d), 2.99 (ddt), 2.90 (s), 2.74 (s), 1.78 ― 1.71 (m), 1.40 (p), 1.00 (d) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.86 (t), -69.34 ― -69.76 (m), -70.05 (t), -75.26, -79.70 (dd), -80.37 (dd), -102.80 (d), -103.21 (d), -103.47 (d), -103.89 (d), -110.58 (q), -110.78 (dt) ppm. MS (m/z) 1141.974 [M+H]⁺.

실시예 24.

tert -부틸 (S)-4-아미노-5-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-5-옥소펜타노에이트 (24A)의 합성: 3-tert-부톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 대신 (S)-5-(tert-부톡시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜탄산을 이용하여 실시예 15의 화합물 15의 합성에 대해 제시된 2단계 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. MS (m/z) 1153.41 [M+H]⁺.

(S)-4-(카르복시포름아미도)-5-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-5-옥소펜탄산 (24)의 합성: DCM(4 mL) 중 24A(0.087 mmol)의 용액에, -78℃에서 옥살릴 클로라이드(0.173 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA(0.173 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 추가 10분 동안 교반하면서 트리플루오로아세트산(0.653 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 H₂O:MeCN(1:1, 1 mL)로 희석하였다. 이어서, DCM(15 mL)을 이용하여 반응 내용물을 분별 깔대기로 옮기고, 1 M HCl(20 mL)으로 1회 세정하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 24를 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 10.01 (s), 9.28 ― 9.16 (m), 9.19 ― 9.11 (m), 9.07 ― 8.89 (m), 7.99 ― 7.71 (m), 7.51 ― 7.37 (m), 7.38 ― 7.15 (m), 7.09 ― 6.91 (m), 6.90 ― 6.83 (m), 6.67 ― 6.49 (m), 6.54 ― 6.42 (m), 5.05 ― 4.79 (m), 4.83 ― 4.58 (m), 4.63 ― 4.54 (m), 4.58 ― 4.45 (m), 4.28 ― 4.18 (m), 3.61 (s), 3.55 (s), 3.30 ― 3.21 (m), 3.17 (s), 3.04 ― 2.93 (m), 2.60 (s), 2.32 ― 2.26 (m), 2.29 ― 2.05 (m), 2.01 ― 1.87 (m), 1.79 ― 1.72 (m), 1.46 ― 1.35 (m), 1.24 (s), 1.06 ― 0.99 (m), 0.96 (s) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ -60.73 ― -60.96 (m), -69.00 ― -69.11 (m), -69.13 ― -69.24 (m), -69.35 ― -69.51 (m), -69.62 ― -69.73 (m), -69.87 ― -69.96 (m), -70.00 ― -70.12 (m), -74.72, -79.71 ― -79.87 (m), -80.05, -80.38 ― -80.55 (m), -80.73, -103.02 ― -103.11 (m), -103.25, -103.69 ― -103.79 (m), -103.87 ― -103.97 (m), -110.58 ― -110.69 (m), -110.69 ― -110.81 (m), -110.88 ― -111.00 (m) ppm. MS (m/z) 1168.96 [M+H]⁺.

실시예 25.

5-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-5-옥소펜탄산 (25)의 합성: 3-tert-부톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 대신 5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄산을 이용하여 실시예 15의 화합물 15의 합성에 대해 제시된 2단계 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 7.86 ― 7.79 (m), 7.80 ― 7.67 (m), 7.37 ― 7.28 (m), 7.30 ― 7.17 (m), 6.84 ― 6.74 (m), 6.59 ― 6.46 (m), 6.35 ― 6.28 (m), 4.80 (s), 4.76 ― 4.67 (m), 4.65 ― 4.57 (m), 4.02 ― 3.91 (m), 3.49 (s), 3.28 ― 3.23 (m), 3.15 ― 3.05 (m), 3.01 ― 2.91 (m), 2.57 ― 2.48 (m), 2.44 ― 2.36 (m), 2.36 ― 2.27 (m), 2.25 ― 2.07 (m), 2.00 ― 1.81 (m), 1.44 (s), 1.31 (s), 1.11 ― 1.02 (m) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -63.56, -63.65, -72.24 ― -72.31 (m), -72.49 ― -72.59 (m), -77.49, -82.42, -83.10, -112.23, -112.31 ― -112.39 (m) ppm. MS (m/z) 1082.18 [M+H]⁺.

실시예 26.

(R)-4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-3-메틸-4-옥소부탄산 (26)의 합성: 3-tert-부톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 대신 (R)-4-(tert-부톡시)-2-메틸-4-옥소부탄산을 이용하여 실시예 15의 화합물 15의 합성에 대해 제시된 2단계 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 10.01 (s), 9.36 ― 9.16 (m), 7.93 ― 7.73 (m), 7.41 ― 7.30 (m), 7.29 ― 7.16 (m), 7.10 ― 7.00 (m), 6.93 ― 6.85 (m), 6.64 ― 6.38 (m), 5.00 ― 4.83 (m), 4.83 ― 4.43 (m), 4.17 (dd, J = 14.7, 6.7 ㎐), 4.07 ― 3.87 (m), 3.32 ― 3.19 (m), 3.17 (s), 3.13 ― 2.87 (m), 2.75 ― 2.66 (m), 2.66 ― 2.54 (m), 1.79 ― 1.70 (m), 1.46 ― 1.35 (m), 1.30 ― 1.21 (m), 1.04 ― 0.93 (m), 0.91 ― 0.81 (m) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.78 ― -60.96 (m), -61.03, -69.27 ― -69.46 (m), -69.68 (t, J = 8.5 ㎐), -69.75 ― -69.94 (m), -75.04, -79.72 ― -79.87 (m), -79.95 ― -80.13 (m), -80.39 ― -80.54 (m), -80.62 ― -80.80 (m), -102.84 ― -102.92 (m), -103.02 ― -103.11 (m), -103.19 ― -103.28 (m), -103.51 ― -103.60 (m), -103.70 ― -103.78 (m), -103.87 ― -103.95 (m), -110.51 ― -110.61 (m), -110.62 ― -110.80 (m), -110.89 ― -110.96 (m), -111.14 ― -111.22 (m) ppm. MS (m/z) 1082.11 [M+H]⁺.

실시예 27.

벤질 4-브로모부타노에이트 (27A)의 합성: DCM(60 mL) 중 4-브로모부타노일 클로라이드(27.8 mmol)의 용액에, 벤질 알코올(28.7 mmol, 1.05 당량)과 K₂CO₃(30.2 mmol 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC로 완료를 확인하면, DCM(100 mL)을 사용하여 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 물과 염수(각각 100 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 27A를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) : 257.12 [M+H]⁺.

벤질 4-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)부타노에이트 (27B)의 합성: DMF(30 mL) 중 27A(18.3 mmol)의 용액에, 포타슘 디-tert-부틸 포스페이트(55.1 mmol, 3.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. TLC로 완료를 확인하면, EtOAc(400 mL)를 사용하여 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 물과 염수(각각 3 × 200 mL)로 순차적으로 세정하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 27B를 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 7.36 ― 7.33 (m, 5 H), 5.12 (s, 2 H), 3.99 (q, J = 6.8 ㎐ 2 H), 2.51 (t, J = 7.2 ㎐, 2 H), 2.00 (t, J = 7.2 ㎐, 2 H), 1.47 (s, 18 H) ppm.

4-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)부탄산 (27C)의 합성: EtOH(30 mL) 중 27B(9.59 mmol)의 용액에 5분 동안 Ar을 살포하였다. 이어서, 상기 용액에, Pd/C(활성탄 상의 10% Pd, 0.372 mmol, 0.03 당량)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응액에 5분 동안 H₂를 살포한 후, TLC로 완전한 전환을 확인할 때까지 1 atm H₂ 하에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 5분 동안 Ar을 살포한 후, 셀리트 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(3 × 50 mL)로 조심스럽게 세정하고, 유기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 27C를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 6.46 (br s, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 2.51 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.00 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.46 (s, 18H) ppm. MS (m/z) : 296.90 [M+H]⁺.

4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-4-옥소부틸 디히드로겐 포스페이트 (27): 3-tert-부톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 대신 4-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)부탄산을 이용하고 중간체 5 대신 중간체 5E를 이용하여 실시예 15의 화합물 15의 합성에 대해 제시된 2단계 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.16 (dd), 7.83 (ddd), 7.47 (dd), 7.07 ― 6.96 (m), 6.80 (d), 6.53 ― 6.45 (m), 6.46 ― 6.37 (m), 5.00 (d), 4.93 ― 4.72 (m), 4.69 (d), 4.61 (dd), 4.20 (dt), 3.97 (dq), 3.79 ― 3.59 (m), 3.28 (d), 3.09 ― 3.00 (m), 3.04 ― 2.87 (m), 2.30 (t), 2.14 ― 2.05 (m), 1.88 ― 1.72 (m), 1.59 (dt), 1.41 (q), 0.99 (s) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.92 (d), -69.41 ― -69.74 (m), -69.98 (t), -75.15, -79.78 (d), -80.10 (d), -80.46 (d), -80.78 (d), -102.87 (d), -103.22 (d), -103.55 (d), -103.90 (d), -110.61 (d), -110.69 ― -110.86 (m), -110.99 ppm. MS (m/z) 1135.255 [M+H]⁺.

실시예 28.

벤질 (((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메틸)석시네이트 (28A)의 합성: 무수 DMF(2 mL) 중 석신산 모노벤질 에스테르(1 당량, 1.92 mmol)의 용액에, 탄산세슘(4 당량, 7.78 mmol)과 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트(3 당량, 5.76 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 20시간이 완료되면, 디클로로메탄(50 mL)과 H₂O(10 mL)을 사용하여 반응 내용물을 분별 깔대기로 옮겼다. 유기층을 1 M HCl 수용액(3 × 50 mL)으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 28A를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.42 ― 7.32 (m, 5H), 5.61 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.74 (d, J = 1.9 ㎐, 4H), 1.51 (s, 18H) ppm.

4-(((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)-4-옥소부탄산 (28B)의 합성: EtOAc(2 mL) 중 벤질 (((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메틸)석시네이트(0.279 mmol, 1 당량)의 용액에, 5분 동안 Ar을 살포하였다. 이어서, 상기 용액에, Pd/C(활성탄 상의 10% Pd, 0.028 mmol, 0.1 당량)을 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 반응액에 5분 동안 H₂를 살포한 후, TLC(헥산 중 30% EtOAc)로 2의 완전한 전환을 확인할 때까지 1 atm H₂ 하에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 5분 동안 Ar을 살포한 후, Celite® 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(3 × 10 mL)로 조심스럽게 세정하고, 유기 여과액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 28B를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.42 ― 7.32 (m, 5H), 5.61 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.74 (d, J = 1.9 ㎐, 4H), 1.51 (s, 18H) ppm.

(포스포노옥시)메틸 4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-4-옥소부타노에이트 (28)의 합성: 3-tert-부톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 대신 28B를 이용하고 중간체 5 대신 중간체 5E를 이용하여 실시예 15의 화합물 15의 합성에 대해 제시된 2단계 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.17 (dd), 8.01 ― 7.88 (m), 7.88 ― 7.73 (m), 7.49 (t), 7.07 ― 6.98 (m), 6.88 (d), 6.45 (ddd), 5.51 ― 5.40 (m), 4.97 (d), 4.91 ― 4.67 (m), 4.62 (dd), 3.27 (d), 3.06 ― 2.90 (m), 2.35 ― 2.16 (m), 1.75 (d), 1.40 (d), 0.97 (s). ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.74 ― -60.88 (m), -60.99, -69.43 ― -69.57 (m), -69.66 (t), -69.91 (t), -74.71, -79.77 (d), -79.88 (d), -80.45 (d), -80.55 (d), -103.22, -103.30 (d), -103.89 (d), -103.97 (d), -110.58 (t), -110.82 (t), -111.19 ppm. MS (m/z) 1178.13 [M+H]⁺.

실시예 29.

5-벤질옥시-5-옥소펜탄산 (29A)의 합성: 플라스크에, 글루타르산(22.7 mmol), 탄산수소포타슘(17.0 mmol), 벤질 브로마이드(17 mmol) 및 H₂O/DMF(1:9, 23 mL)를 첨가하였다. 반응액을 밀봉하고, 60℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 0.1 M HCl(230 mL)으로 희석하였다. 반응액을 분별 깔대기로 옮기고, EtOAc(100 mL)로 3회 추출하였다. 유기 분획을 수집하고, 5% LiCl(110 mL)으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 29A를 수득하였다. MS (m/z) 223.20 [M+H]⁺.

벤질 (((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메틸)글루타레이트 (29B)의 합성: 플라스크에, 29A(2.7 mmol), 탄산수소포타슘(4.0 mmol), 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트(5.4 mmol) 및 DMF(3.2 mL)를 첨가하였다. 반응액을 밀봉하고, 40℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 반응액을 분별 깔대기로 옮기고, 0.1 M HCl(50 mL)으로 세정하고, 이어서 5% LiCl(50 mL)으로 세정하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 29B를 수득하였다. MS (m/z) 467.20 [M+Na]⁺.

5-(((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)-5-옥소펜탄산 (29C)의 합성: 플라스크에, 29B(2.14 mmol), 탄소 상 팔라듐(0.21 mmol) 및 EtOAc(7.1 mL)를 첨가하였다. 반응액을 밀봉하고, 15분 동안 아르곤을 퍼징하고, H₂를 퍼징하고, H₂ 하에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액에 15분 동안 아르곤을 퍼징하고, 반응액을 Celite 545(230 mg)와 EtOAc(7.1 mL)로 희석하고, 여과하였다. 반응액을 농축시켜 표제 화합물 29C를 수득하였다. MS (m/z): 377.20 [M+Na]⁺.

(포스포노옥시)메틸 5-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-5-옥소펜타노에이트 (29)의 합성: 3-tert-부톡시-2,2-디메틸-4-옥소부탄산 대신 29C를 이용하고 중간체 5 대신 중간체 5E를 이용하여 실시예 15의 화합물 15의 합성에 대해 제시된 2단계 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 8.96 (s), 7.83 (dd), 7.71 (d), 7.60 (d), 7.50 (d), 7.30 (dd), 6.80 ― 6.67 (m), 6.56 (d), 6.34 (dd), 6.28 ― 6.21 (m), 5.55 ― 5.44 (m), 4.85 ― 4.60 (m), 4.20 ― 3.92 (m), 3.47 (d), 3.16 (d), 3.06 ― 2.84 (m), 2.54 ― 2.40 (m), 2.34 ― 2.00 (m), 1.77 (d, 1.37 (q), 1.06 ― 0.95 (m). ¹⁹F NMR (377 ㎒, DMSO) δ -60.95 (d), -68.74 ― -70.93 (m), -75.53, -79.23 ― -81.77 (m), -103.33 (ddd), -110.17 ― -111.09 (m). MS (m/z): 1192.20 [M+H]⁺.

실시예 30.

벤질 4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)부타노에이트 (30A)의 합성: CH₂Cl₂(560 mL) 중 벤질 4-아미노부타노에이트 히드로클로라이드(113.2 mmol)의 교반된 현탁액에, DIPEA(249 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 시린지 펌프를 통해 CH₂Cl₂(25 mL) 중 t-부틸 브로모아세테이트(56.6 mmol)를 적가하였다(1 mL/분). 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시켰다. 추가 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0.5 M HCl 수용액(약 300 mL), 물(약 200 mL) 및 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 0%→10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 30A를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.45 (s, 1H), 7.40 ― 7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.28 ― 3.19 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.24 (p, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.50 (s, 9H) ppm. MS (m/z) 308.4 [M+H]⁺.

벤질 4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)((클로로메톡시)카르보닐)아미노)부타노에이트 (30B)의 합성: CH₂Cl₂(234 mL) 중 30A(23.4 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(59 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 클로로메틸 클로로포르메이트(35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, TLC와 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액과 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 30B를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 401.5 [M+H]⁺.

벤질 4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)부타노에이트 (30C)의 합성: 30B(21 mmol)를 디메톡시에탄(87 mL)에 용해시킨 후, 디-t-부틸 포스페이트 테트라부틸암모늄 염(35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc에 용해시키고, 물(3x)과 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30%→100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 30C를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.40 ― 7.28 (m, 5H), 5.59 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.88 (d, J = 2.4 ㎐, 2H), 3.41 ― 3.35 (m, 2H), 2.41 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.46 (d, J = 10.0 ㎐, 27H). MS (m/z) 574.6 [M+H]⁺.

4-((2-( t -부톡시)-2-옥소에틸)((((디- t -부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)부탄산 (30D)의 합성: 30C(22 mmol)를 EtOAc에 용해시킨 후, 탄소 상 팔라듐(4.3 mmol)을 첨가하였다. 수소 가스(1 atm) 하에서 1시간 동안 교반한 후, 생성물 형성을 관찰하였다. Celite® 패드 상에서 여과한 후 미정제 생성물을 단리하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 0%→10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 30D를 수득하였다. MS (m/z) 484.8 [M+H]⁺.

tert-부틸 N-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)-N-((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)글리시네이트 (30E)의 합성: DMF(4 mL) 중 중간체 5E(0.404 mmol), 30D(1.21 mmol, 3 당량) 및 DMAP(0.808 mmol, 2 당량)의 용액에, EDC(0.310 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 분획을 1 N HCl과 염수로 세정한 후, 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 30E의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 1455.40 [M+Na]⁺.

N-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)-N-(((포스포노옥시)메톡시)카르보닐)글리신 (30)의 합성: DCM(4 mL) 중 30E(0.54 mmol)의 용액에, 교반하면서 트리플루오로아세트산(17 mmol, 31 당량)을 첨가하였다. 완전히 전환된 것을 확인하면, 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 30을 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.24 ― 9.09 (m), 7.99 ― 7.86 (m), 7.85 ― 7.71 (m), 7.57 ― 7.39 (m), 7.09 ― 6.94 (m), 6.77 (dd), 6.55 ― 6.34 (m), 5.54 ― 5.26 (m), 5.02 (d), 4.96 ― 4.57 (m), 4.04 ― 3.78 (m), 3.65 ― 3.47 (m), 3.28 (d), 3.20 ― 2.86 (m), 2.28 ― 2.14 (m), 2.04 ― 1.94 (m), 1.75 (d), 1.59 ― 1.47 (m), 1.44 ― 1.33 (m), 0.98 (s) ppm.¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.60 ― -61.12 (m), -69.53 ― -69.64 (m), -69.83 ― -70.08 (m), -79.20 ― -81.57 (m), -101.61 ― -104.49 (m), -109.63 ― -111.23 (m) ppm. MS (m/z) 1266.895 [M+H]⁺.

실시예 31.

벤질 4-((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)아미노)부타노에이트 (31A)의 합성: 메탄올(15 mL) 중 벤질 4-아미노부타노에이트 히드로클로라이드(30 mmol)의 용액에, t-부틸 아크릴레이트(20 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 LCMS로 모니터링하면서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH₄Cl 포화 수용액과 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 0%→10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 31A를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.66 (s, 1H), 7.41 ― 7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.25 ― 3.17 (m, 2H), 3.13 ― 3.05 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.57 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.25 ― 2.18 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). MS (m/z): 322.5 [M+H]⁺.

벤질 4-((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)((클로로메톡시)카르보닐)아미노)부타노에이트 (31B)의 합성: CH₂Cl₂(20 mL) 중 31A(4.0 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(10 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 클로로메틸 클로로포르메이트(6.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, TLC와 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액과 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 31B를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 437.0 [M+Na]⁺.

벤질 4-((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)부타노에이트 (31C)의 합성: 31B(4.0 mmol)를 디메톡시에탄(17 mL)에 용해시킨 후, 디-t-부틸 포스페이트 테트라부틸암모늄 염(6.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc에 용해시키고, 물(3x)과 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 31C를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 610.7 [M+Na]⁺.

4-((3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)부탄산 (31D)의 합성: 31C(4.0 mmol)를 EtOAc(20 mL)에 용해시킨 후, 탄소 상 팔라듐(0.21 mmol)을 첨가하였다. 수소 가스(1 atm) 하에서 1시간 동안 교반한 후, 생성물 형성을 관찰하였다. Celite® 패드 상에서 여과한 후 미정제 생성물을 단리하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 0%→10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 31D(1.0 g)를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.67 ― 5.57 (m, 2H), 3.56 ― 3.50 (m, 2H), 3.44 ― 3.30 (m, 2H), 2.58 ― 2.49 (m, 2H), 2.45 ― 2.37 (m, 2H), 1.99 ― 1.87 (m, 2H), 1.51 (d, J = 3.3 ㎐, 18H), 1.46 (s, 9H). MS (m/z): 498.5 [M+H]⁺.

3-((4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)(((포스포노옥시)메톡시)카르보닐)아미노)프로판산 (31)의 합성: 30D 대신 31D를 이용하여 실시예 30의 화합물 30의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.36 ― 8.99 (m), 7.99 ― 7.67 (m), 7.47 (dd), 7.42 ― 7.22 (m), 7.17 ― 6.94 (m), 6.91 ― 6.77 (m), 6.70 ― 6.24 (m), 5.54 ― 5.23 (m), 5.09 ― 4.53 (m), 4.30 ― 4.13 (m), 4.11 ― 3.93 (m), 3.62 ― 3.49 (m), 3.28 (d), 3.16 ― 2.92 (m), 2.21 ― 1.89 (m), 1.75 (d), 1.59 ― 1.47 (m), 1.41 (q), 0.98 (s).¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.93 (d), -68.70 ― -71.51 (m), -80.26 (ddd), -101.74 ― -104.76 (m), -109.37 ― -112.19 (m). MS (m/z): 1280.208 [M+H]⁺.

실시예 32.

벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)부타노에이트 (32A)의 합성: MeCN(76 mL) 중 4-[t-부톡시카르보닐(메틸)아미노]부탄산(23 mmol)의 용액에, 실온에서 탄산세슘(46 mmol)과 벤질 브로마이드(35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, TLC와 LCMS로 모니터링하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 32A를 수득하였다. MS (m/z): 308.4 [M+H]⁺.

벤질 4-(메틸아미노)부타노에이트 히드로클로라이드 (32B)의 합성: 32A(23 mmol)를 실온에서 HCl(15 mL, 디옥산 중 4 N)으로 처리하고, 반응을 TLC와 LCMS로 모니터링하였다. 완료되면, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 32B를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 208.3 [M+H]⁺.

벤질 4-(((클로로메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)부타노에이트 (32C)의 합성: CH₂Cl₂(82 mL) 중 32B(8.2 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(21 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 클로로메틸 클로로포르메이트(11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, TLC와 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액과 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 32C를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 322.8 [M+Na]⁺.

벤질 4-(((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)부타노에이트 (32D)의 합성: 32C(8.2 mmol)를 디메톡시에탄(41 mL)에 용해시킨 후, 디-t-부틸 포스페이트 테트라부틸암모늄 염(14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc에 용해시키고, 물(3x)과 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10%→100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 32D를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.42 ― 7.31 (m, 5H), 5.64 ― 5.58 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.38 ― 3.31 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.40 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.91 (p, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.50 (s, 18H). MS (m/z): 496.5 [M+Na]⁺.

4-(((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)부탄산 (32E)의 합성: 32D(2.1 mmol)를 EtOAc(8 mL)에 용해시킨 후, 탄소 상 팔라듐(0.21 mmol)을 첨가하였다. 수소 가스(1 atm) 하에서 1시간 동안 교반한 후, 생성물 형성을 관찰하였다. Celite® 패드 상에서 여과한 후 미정제 생성물을 단리하였다. 모액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 32E를 수득하고, 이를 정제 없이 즉시 후속 단계에 사용하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.62 (dd, J = 14.3, 2.4 ㎐, 2H), 3.44 ― 3.34 (m, 2H), 2.95 (d, J = 3.9 ㎐, 3H), 2.46 ― 2.37 (m, 2H), 1.98 ― 1.87 (m, 2H), 1.51 (s, 18H). MS (m/z): 406.4 [M+Na]⁺.

(포스포노옥시)메틸(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)(메틸)카르바메이트 (32)의 합성: 30D 대신 32E를 이용하여 실시예 30의 화합물 30의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.25 ― 8.97 (m), 7.94 (d), 7.80 (dd), 7.56 ― 7.43 (m), 7.40 ― 7.24 (m), 7.10 ― 6.86 (m), 6.68 ― 6.27 (m), 5.48 ― 5.24 (m), 5.02 (d), 4.95 ― 4.54 (m), 4.26 ― 3.87 (m), 3.65 ― 3.46 (m), 3.27 (d), 3.21 ― 2.91 (m), 2.87 ― 2.69 (m), 1.97 ― 1.87 (m), 1.75 (d), 1.68 ― 1.56 (m), 1.55 ― 1.35 (m), 0.98 (s). ¹⁹F NMR (377 ㎒, DMSO) δ -59.18 ― -62.34 (m), -68.87 ― -70.91 (m), -79.67 ― -81.32 (m), -101.88 ― -104.50 (m), -109.59 ― -111.57 (m). MS (m/z): 1222.060 [M+H]⁺.

실시예 33.

벤질 4-(((클로로메톡시)카르보닐)아미노)부타노에이트 (33A)의 합성: CH₂Cl₂(70 mL) 중 벤질 4-아미노부타노에이트 히드로클로라이드(51.7 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 N-메틸모르폴린(129 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 클로로메틸 클로로포르메이트(51.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, TLC와 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액과 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10%→50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 33A를 수득하였다. MS (m/z) 286.1 [M+H]⁺.

벤질 4-(((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)부타노에이트 (33B)의 합성: 33A(10.5 mmol)를 디메톡시에탄(165 mL)에 용해시킨 후, 디-t-부틸 포스페이트 테트라부틸암모늄 염(15.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc에 용해시키고, 물(3x)과 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 10%→100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 33B를 수득하였다. MS (m/z) 482.0 [M+Na].

4-(((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)부탄산 (33C)의 합성: 33B(7.6 mmol)를 EtOAc(21 mL)에 용해시킨 후, 탄소 상 팔라듐(0.76 mmol)을 첨가하였다. 수소 가스(1 atm) 하에서 1시간 동안 교반한 후, 생성물 형성을 관찰하였다. Celite® 패드 상에서 여과한 후 미정제 생성물을 단리하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 0%→10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 33C를 수득하였다. ¹H NMR (MeOD-d ₄ 400 ㎒): δ 5.53 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 3.17 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.33 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.49 (s, 18H).

(포스포노옥시)메틸(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)카르바메이트 (33)의 합성: 30D 대신 33C를 이용하여 실시예 30의 화합물 30의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.27 ― 9.02 (m), 8.00 ― 7.70 (m), 7.57 ― 7.23 (m), 7.15 ― 6.97 (m), 6.83 (d), 6.62 ― 6.27 (m), 5.52 ― 5.23 (m), 5.00 (d), 4.93 ― 4.51 (m), 4.26 ― 3.91 (m), 3.55 (d), 3.28 (d), 3.10 ― 2.85 (m), 2.86 ― 2.70 (m), 2.35 ― 1.95 (m), 1.84 ― 1.70 (m), 1.67 ― 1.36 (m), 1.15 ― 0.89 (m). ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d6) δ -60.61 ― -61.28 (m), -69.16 ― -70.30 (m), -79.08 ― -81.65 (m), -102.35 ― -104.89 (m), -109.87 ― -111.43 (m). MS (m/z) 1230.122 [M+Na]⁺.

실시예 34.

6-벤질 1-(tert-부틸) (S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)헥산디오에이트 (34A)의 합성: DMF(5 mL) 중 (S)-4-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-6-(tert-부톡시)-6-옥소헥산산(2.28 mmol)의 용액에, K₂CO₃(3.41 mmol, 1.5 당량)과 BnBr(6.83 mmol, 3 당량)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완료되면, DCM(100 mL)과 5% LiCl 용액(100 mL)을 사용하여 반응 내용물을 분별 깔대기로 옮겼다. 유기층을 추가의 5% LiCl 용액(2 × 100 mL)으로 추출한 후, 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 34A를 수득하였다. MS (m/z) 552.21 [M+Na]⁺.

6-벤질 1-(tert-부틸) (S)-3-아미노헥산디오에이트 (34B)의 합성: DCM(15 mL) 중 34A(2.4 mmol)의 용액에, 0℃에서 계속 교반하면서 디에틸아민(24 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응이 완료되면, 용매를 감압 하에서 제거하고, DCM(200 mL)과 1 M Na₂CO₃ 수용액(100 mL)을 사용하여 잔류물을 분별 깔대기로 옮겼다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축 없이 바로 다음 반응에 사용하였다. MS (m/z) : 308.20 [M+H]⁺.

6-벤질 1-(tert-부틸) (S)-3-(((클로로메톡시)카르보닐)아미노)헥산디오에이트 (34C)의 합성: 30A 대신 34B를 이용하여 실시예 30의 화합물 30B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 422.11 [M+Na]⁺.

6-벤질 1-(tert-부틸) (S)-3-(((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)헥산디오에이트 (34D)의 합성: 30B 대신 34C를 이용하여 실시예 30의 화합물 30C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 596.30 [M+H]⁺.

(S)-6-(tert-부톡시)-4-(((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)-6-옥소헥산산 (34E)의 합성: 30C 대신 34D를 이용하여 실시예 30의 화합물 30D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 485.19 [M+H]⁺.

(R)-6-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-6-옥소-3-((((포스포노옥시)메톡시)카르보닐)아미노)헥산산 (34)의 합성: 30D 대신 34E를 이용하여 실시예 30의 화합물 30의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.22 ― 9.12 (m), 7.91 ― 7.82 (m), 7.85 ― 7.72 (m), 7.53 ― 7.45 (m), 7.46 ― 7.30 (m), 7.34 ― 7.19 (m), 7.07 ― 6.96 (m), 6.71 ― 6.64 (m), 6.53 ― 6.44 (m), 6.41 ― 6.32 (m), 5.46 ― 5.27 (m), 5.28 ― 5.15 (m), 5.03 ― 4.93 (m), 4.93 ― 4.55 (m), 4.28 ― 4.13 (m), 4.06 ― 3.91 (m), 3.76 ― 3.64 (m), 3.55 (s), 3.28 (d, J = 4.3 ㎐), 3.09 ― 2.85 (m), 2.67 ― 2.51 (m), 2.35 ― 2.08 (m), 1.82 ― 1.68 (m), 1.67 ― 1.53 (m), 1.47 ― 1.34 (m), 1.21 ― 1.05 (m), 1.04 ― 0.93 (m). ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.66 ― -61.06 (m), -69.42 ― -69.88 (m), -69.94 ― -70.23 (m), -75.24 ― -75.61 (m), -75.42, -79.66 ― -79.96 (m), -80.33 ― -80.64 (m), -102.60 ― -102.87 (m), -103.12 ― -103.54 (m), -103.77 ― -104.03 (m), -110.47 ― -110.97 (m) ppm. MS (m/z) 1265.20 [M+H]⁺.

실시예 35.

벤질 ((클로로메톡시)카르보닐)글리시네이트 (35A)의 합성: 30A 대신 글리신 벤질 에스테르 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 30의 화합물 30B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 280.79 [M+Na]⁺.

벤질 ((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)글리시네이트 (35B)의 합성: 30B 대신 35A를 이용하여 실시예 30의 화합물 30C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 468.30 [M+Na]⁺.

((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)글리신 (35C)의 합성: 30C 대신 35B를 이용하여 실시예 30의 화합물 30D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 341.10 [M+H]⁺.

(포스포노옥시)메틸 (2-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-옥소에틸)카르바메이트 (35)의 합성: 30D 대신 35C를 이용하여 실시예 30의 화합물 30의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.26 ― 9.18 (m), 7.92 ― 7.79 (m), 7.83 ― 7.73 (m), 7.69 ― 7.61 (m), 7.54 ― 7.38 (m), 7.09 ― 7.00 (m), 7.04 ― 6.85 (m), 6.83 ― 6.76 (m), 6.58 ― 6.45 (m), 5.49 ― 5.34 (m), 4.95 ― 4.80 (m), 4.80 ― 4.59 (m), 4.27 ― 4.14 (m), 4.10 ― 3.95 (m), 3.72 ― 3.51 (m), 3.51 ― 3.40 (m), 3.30 ― 3.25 (m), 3.14 ― 2.93 (m), 2.61 ― 2.53 (m), 1.79 ― 1.72 (m), 1.44 ― 1.34 (m), 1.00 ― 0.92 (m) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) -60.72 ― -60.97 (m), -69.39 ― -69.57 (m), -69.66 ― -69.86 (m), -75.17 ― -75.39 (m), -75.28, -79.72 ― -79.84 (m), -80.02 ― -80.15 (m), -80.39 ― -80.52 (m), -80.70 ― -80.82 (m), -103.05, -103.23, -103.66 ― -103.95 (m), -110.53 ― -110.64 (m), -110.62 ppm. MS (m/z) 1179.90 [M+H]⁺.

실시예 36.

벤질 ((클로로메톡시)카르보닐)-L-알라니네이트 (36A)의 합성: 30A 대신 L-알라닌 벤질 에스테르 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 30의 화합물 30B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 294.11 [M+Na]⁺.

벤질 ((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)-L-알라니네이트 (36B)의 합성: 30B 대신 36A를 이용하여 실시예 30의 화합물 30C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.42 ― 7.35 (m, 5H), 5.60 (ddd, J = 30.4, 12.8, 5.3 ㎐, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.21 (d, J = 1.6 ㎐, 2H), 1.51 (s, 18H) ppm. MS (m/z) 467.97 [M+Na]⁺.

((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)-L-알라닌 (36C)의 합성: 30C 대신 36B를 이용하여 실시예 30의 화합물 30D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 364.90 [M+Na]⁺.

(포스포노옥시)메틸 ((S)-1-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (36)의 합성: 30D 대신 36C를 이용하여 실시예 30의 화합물 30의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.30 ― 9.23 (m), 9.20 ― 9.13 (m), 8.05 ― 7.94 (m), 7.90 ― 7.75 (m), 7.78 ― 7.68 (m), 7.55 ― 7.48 (m), 7.40 ― 7.30 (m), 7.11 ― 6.98 (m), 6.60 ― 6.46 (m), 6.44 ― 6.36 (m), 5.49 ― 5.36 (m), 5.38 ― 5.26 (m), 5.07 ― 4.98 (m), 4.89 ― 4.59 (m), 4.07 ― 3.91 (m), 3.84 (s), 3.62 (s), 3.58 (s), 3.53 (s), 3.14 ― 3.02 (m), 3.03 ― 2.87 (m), 2.74 (s), 1.76 (s), 1.77 ― 1.72 (m), 1.48 ― 1.37 (m), 1.24 (s), 1.16 ― 0.93 (m) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.75 ― -61.09 (m), -69.30 ― -69.41 (m), -69.51 ― -69.62 (m), -69.90 ― -70.05 (m), -74.72, -79.74 ― -79.84 (m), -80.42 ― -80.52 (m), -102.51 ― -102.61 (m), -103.19 ― -103.29 (m), -110.47 ― -110.59 (m), -110.60 ― -110.69 (m), -110.84 ppm. MS (m/z) 1193.96 [M+H]⁺.

실시예 37.

벤질 N-((클로로메톡시)카르보닐)-N-메틸글리시네이트 (37A)의 합성: 30A 대신 사르코신 벤질 에스테르 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 30의 화합물 30B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 271.80 [M+H]⁺.

벤질 N-((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)-N-메틸글리시네이트 (37B)의 합성: 30B 대신 37A를 이용하여 실시예 30의 화합물 30C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.44 ― 7.34 (m, 5H), 5.70 ― 5.55 (m, 2H), 4.12 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.04 (d, J = 5.6 ㎐, 3H), 1.50 (d, J = 8.3 ㎐, 19H) ppm. MS (m/z) 468.10 [M+Na]⁺.

N-((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)-N-메틸글리신 (37C)의 합성: 30C 대신 37B를 이용하여 실시예 30의 화합물 30D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 355.67 [M+H]⁺.

(포스포노옥시)메틸 (2-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (37)의 합성: 30D 대신 37C를 이용하여 실시예 30의 화합물 30의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.24 ― 9.13 (m), 8.01 ― 7.89 (m), 7.85 ― 7.75 (m), 7.55 ― 7.43 (m), 7.08 ― 6.97 (m), 6.95 ― 6.86 (m), 6.85 ― 6.78 (m), 6.62 ― 6.47 (m), 6.43 ― 6.34 (m), 5.51 ― 5.33 (m), 5.05 ― 4.95 (m), 4.95 ― 4.80 (m), 4.80 ― 4.55 (m), 4.30 ― 4.16 (m), 4.11 ― 3.77 (m), 3.76 ― 3.57 (m), 3.30 ― 3.25 (m), 3.10 ― 2.83 (m), 2.71 (s), 2.68 ― 2.56 (m), 2.59 ― 2.51 (m), 1.78 ― 1.72 (m), 1.45 ― 1.35 (m), 1.02 ― 0.93 (m) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.65 ― -61.16 (m), -69.26 ― -70.20 (m), -75.48, -75.34 ― -75.81 (m), -79.58 ― -81.00 (m), -102.82 ― -103.39 (m), -103.49 ― -104.07 (m), -110.41 ― -111.00 (m), -111.20 ppm. MS (m/z) 1192.87 [M+H]⁺.

실시예 38.

tert-부틸 3-((2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)아미노)프로파노에이트 (38A)의 합성: [(1S)-3-tert-부톡시-1-tert-부톡시카르보닐-3-옥소프로필]암모늄 클로라이드 대신 글리신 벤질 에스테르 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 3의 화합물 3A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) 7.40 ― 7.35 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.91 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.49 (td, J = 6.6, 5.0 ㎐, 3H), 1.47 (s, 9H) ppm. MS (m/z) 293.92 [M+H]⁺.

tert-부틸 3-((2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)((클로로메톡시)카르보닐)아미노)프로파노에이트 (38B)의 합성: 30A 대신 38A를 이용하여 실시예 30의 화합물 30B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.44 ― 7.33 (m, 5H), 5.83 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.16 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.62 (dt, J = 11.7, 6.5 ㎐, 3H), 2.60 (dtd, J = 16.2, 6.5, 2.8 ㎐, 3H), 1.46 (dd, J = 4.4, 3.4 ㎐, 9H) ppm. MS (m/z) 408.20 [M+Na]⁺.

tert-부틸 3-((2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)프로파노에이트 (38C)의 합성: 30B 대신 38B를 이용하여 실시예 30의 화합물 30C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 582.48 [M+Na]⁺.

N-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-N-((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)글리신 (38D)의 합성: 30C 대신 37C를 이용하여 실시예 30의 화합물 30D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 492.11 [M+Na]⁺.

tert-부틸 3-((2-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-옥소에틸)(((포스포노옥시)메톡시)카르보닐)아미노)프로파노에이트 (38)의 합성: 30D 대신 38D를 이용하여 실시예 30의 화합물 30의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.25 ― 9.15 (m), 7.92 ― 7.79 (m), 7.83 ― 7.73 (m), 7.54 ― 7.40 (m), 7.07 ― 6.91 (m), 6.89 ― 6.83 (m), 6.56 ― 6.39 (m), 5.53 ― 5.32 (m), 4.96 ― 4.80 (m), 4.80 ― 4.56 (m), 4.29 ― 4.14 (m), 4.15 ― 3.81 (m), 3.67 ― 3.59 (m), 3.48 ― 3.33 (m), 3.30 ― 3.18 (m), 3.10 ― 2.87 (m), 2.66 ― 2.52 (m), 2.51 ― 2.40 (m), 1.77 ― 1.72 (m), 1.44 ― 1.34 (m), 1.02 ― 0.93 (m) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.72 ― -60.96 (m), -69.36 ― -69.60 (m), -69.78 ― -70.03 (m), -75.47, -75.39 ― -75.61 (m), -79.77 (d, J = 12548.4 ㎐), -79.86 ― -79.98 (m), -80.37 ― -80.66 (m), -103.07 ― -103.27 (m), -103.75 ― -103.95 (m), -110.55 ― -110.71 (m), -110.76 (m), -110.80 ― -110.92 (m) ppm. MS (m/z) 1251.78 [M+H]⁺.

실시예 39.

메틸 2-(1-(아미노메틸)시클로프로필)아세테이트 (39A)의 합성: MeOH 중 HCl(1 M, 50 mL) 중의 2-(1-(아미노메틸)시클로프로필)아세트산(35.4 mmol)의 용액을 환류시켰다. 완전히 전환된 것을 확인하면, 반응액을 감압 하에서 농축시킨 후, MeCN 중에서 재구성하고, 드라이 아이스 배쓰에서 동결시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 39A를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 3.72 (s, 3H), 3.02 (d, J = 2.9 ㎐, 2H), 2.53 (d, J = 9.5 ㎐, 2H), 0.81 ― 0.72 (m, 2H), 0.68 ― 0.63 (m, 2H) ppm.

메틸 2-(1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로프로필)아세테이트 (39B)의 합성: DCM(32 mL) 중 메틸 2-(1-(아미노메틸)시클로프로필)아세테이트(39A, 25.8 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트(32.3 mmol, 1.25 당량)를 첨가하고, 이어서 0℃에서 트리에틸아민(36.1 mmol, 1.4 당량)을 적가하였다. 반응이 완료되면, DCM(100 mL)과 0.1 M HCl 용액(100 mL)을 사용하여 내용물을 분별 깔대기로 옮겼다. 유기층을 세정한 후, 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 39B를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 244.14 [M+H]⁺.

tert-부틸 ((1-(2-히드록시에틸)시클로프로필)메틸)카르바메이트 (39C)의 합성: THF(20 mL) 중 메틸 2-(1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로프로필)아세테이트(39B, 4.11 mmol)의 용액에, LiBH₄ 용액(THF 중 2 M 용액, 6.17 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 40℃까지 가열하였다. 반응이 완료되면, 물과 1 M HCl 용액을 서서히 첨가하여 잔류 시약을 켄칭한 후, DCM(100 mL)과 물(100 mL)을 사용하여 내용물을 분별 깔대기로 옮겼다. 유기 분획을 세정한 후, 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 39C를 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 4.31 (t, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.54 ― 3.43 (m, 2H), 2.86 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 1.38 (s, 11H), 0.37 ― 0.27 (m, 2H), 0.27 ― 0.20 (m, 2H) ppm.

tert-부틸 ((1-(2-(벤질옥시)에틸)시클로프로필)메틸)카르바메이트 (39D)의 합성: THF(50 mL) 중 39C(17.8 mmol)의 용액에, 0℃에서 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 20.5 mmol, 1.15 당량)을 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 실온까지 서서히 가온시켰다. 이어서, 벤질 브로마이드(44.6 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고, 반응액을 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 39D를 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.40 ― 7.29 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.04 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 1.65 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.48 ― 0.36 (m, 4H) ppm.

(1-(2-(벤질옥시)에틸)시클로프로필)메탄아민 (39E)의 합성: DCM(20 mL) 중 tert-부틸 ((1-(2-(벤질옥시)에틸)시클로프로필)메틸)카르바메이트(39D, 2.93 mmol)의 용액에, MeOH 중 HCl(3 M 용액, 11.7 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 완전히 전환된 것을 확인하면, 반응액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 39E를 제공하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 7.84 (s, 2H), 7.49 ― 7.21 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.66 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 0.69 ― 0.33 (m, 4H) ppm.

tert-부틸 ((1-(2-(벤질옥시)에틸)시클로프로필)메틸)글리시네이트 (39F)의 합성: DCM(10 mL) 중 (1-(2-(벤질옥시)에틸)시클로프로필)메탄아민(39E, 3.95 mmol, 2 당량)의 용액에, DIPEA(4.34 mmol, 2.2 당량)을 첨가하고, 반응액을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, DCM(1.97 mmol) 중 tert-부틸 브로모아세테이트의 용액을 10분에 걸쳐 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반을 지속하였다. 반응이 완료되면, DCM(10 mL)과 물(10 mL)을 사용하여 내용물을 분별 깔대기로 옮겼다. 유기 분획을 세정하고, 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 39F를 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 7.39 ― 7.23 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), 1.60 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.34 ― 0.22 (m, 4H) ppm. MS (m/z) 320.28 [M+H]⁺.

tert-부틸 N-((1-(2-(벤질옥시)에틸)시클로프로필)메틸)-N-((클로로메톡시)카르보닐)글리시네이트 (39G)의 합성: DCM(100 mL) 중 39F(4.02 mmol)의 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(8.05 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 이어서 클로로메틸 클로로포르메이트(6.03 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 반응이 완료되면, DCM(50 mL)과 염화암모늄 포화 용액(100 mL)을 사용하여 내용물을 분별 깔대기로 옮겼다. 유기 분획을 세정하고, 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 39G를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 7.46 ― 7.15 (m, 5H), 5.86 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 4.44 (d, J = 4.0 ㎐, 2H), 3.97 (d, J = 2.5 ㎐, 2H), 3.59 ― 3.47 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.23 (d, J = 3.6 ㎐, 2H), 1.56 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.41 (d, J = 3.2 ㎐, 8H), 0.45 ― 0.32 (m, 4H) ppm.

tert-부틸 N-((1-(2-(벤질옥시)에틸)시클로프로필)메틸)-N-((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)글리시네이트 (39H)의 합성: 1,2-디메톡시에탄(1 mL) 중 tert-부틸 N-((1-(2-(벤질옥시)에틸)시클로프로필)메틸)-N-((클로로메톡시)카르보닐)글리시네이트(39G, 0.255 mmol)의 용액에, 테트라부틸암모늄 디-tert-부틸 포스페이트(0.357 mmol, 1.4 당량)를 첨가하였다. 반응이 완료되면, DCM(10 mL), 물(2 × 10 mL) 및 염수(1 × 10 mL)를 사용하여 내용물을 분별 깔대기로 옮겼다. 유기 분획을 세정하고, 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 39H를 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 7.45 ― 7.19 (m, 5H), 5.46 (d, J = 12.4 ㎐, 2H), 4.44 (d, J = 4.2 ㎐, 2H), 4.09 ― 3.92 (m, 3H), 3.57 ― 3.46 (m, 2H), 3.24 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.56 (q, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.41 (s, 27H), 1.18 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 0.41 ― 0.32 (m, 4H) ppm. MS (m/z) 608.39 [M+Na]⁺.

tert-부틸 N-((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)-N-((1-(2-히드록시에틸)시클로프로필)메틸)글리시네이트 (39I)의 합성: 30C 대신 tert-부틸 N-((1-(2-(벤질옥시)에틸)시클로프로필)메틸)-N-((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)글리시네이트(39G)를 이용하여 실시예 30의 화합물 30D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 5.56 ― 5.38 (m, 2H), 4.08 ― 3.91 (m, 3H), 3.49 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.23 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.42 (d, J = 3.0 ㎐, 27H), 1.18 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 0.41 ― 0.26 (m, 4H) ppm. MS (m/z) 518.30 [M+H]⁺.

2-(1-(((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)메틸)시클로프로필)아세트산 (39J)의 합성: ACN/물(1:1, 24 mL) 중 tert-부틸 N-((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)-N-((1-(2-히드록시에틸)시클로프로필)메틸)글리시네이트(39I, 3.07 mmol)의 용액에, TEMPO(0.153 mmol, 0.05 당량), 인산이수소포타슘(1.53 mmol, 0.5 당량) 및 인산수소이포타슘(1.53 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 아염소산소듐(4.6 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 이어서 차아염소산소듐(8.25% NaOCl, 3.63 mL)을 첨가하였다. 아이스 배쓰를 제거하고, 반응액을 3.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하고, 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 39J를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 5.54 ― 5.37 (m, 2H), 4.05 ― 3.88 (m, 3H), 3.31 (t, J = 3.0 ㎐, 2H), 2.23 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.41 (d, J = 1.8 ㎐, 27H), 0.52 ― 0.35 (m, 4H) ppm. MS (m/z) 532.30 [M+H]⁺.

tert-부틸 N-((1-(2-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-옥소에틸)시클로프로필)메틸)-N-((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)글리시네이트 (39K)의 합성: MeCN(12 mL) 중 중간체 5E(3.39 mmol, 1.2 당량), 1-메틸이미다졸(25.93 mmol, 2.1 당량) 및 39J(2.83 mmol)의 현탁액에, TCFH(2.97 mmol, 1.05 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 39K를 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 7.93 ― 7.86 (m), 7.84 ― 7.70 (m), 7.51 ― 7.38 (m), 7.06 ― 6.96 (m), 6.89 ― 6.81 (m), 6.43 ― 6.34 (m), 5.60 ― 5.35 (m), 5.05 ― 4.96 (m), 4.74 ― 4.65 (m), 4.65 ― 4.54 (m), 4.09 ― 4.02 (m), 4.05 ― 3.98 (m), 4.01 ― 3.83 (m), 3.83 (s), 3.63 ― 3.50 (m), 3.32 ― 3.21 (m), 3.08 ― 2.97 (m), 2.98 ― 2.82 (m), 2.40 ― 2.30 (m), 2.00 (s), 1.78 ― 1.64 (m), 1.45 ― 1.37 (m), 1.28 (s), 1.30 ― 1.09 (m), 1.00 (s), 0.39 ― 0.30 (m), 0.25 (s) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.75 ― -61.01 (m), -69.56 ― -69.76 (m), -69.76 ― -69.91 (m), -69.92 ― -70.12 (m), -80.03 ― -80.16 (m), -80.42 ― -80.54 (m), -80.67 ― -80.83 (m), -110.49 ― -110.78 (m) ppm. MS (m/z) 1481.4 [M+Na]⁺.

N-((1-(2-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-옥소에틸)시클로프로필)메틸)-N-(((포스포노옥시)메톡시)카르보닐)글리신 (39)의 합성: MeCN(0.1 mL) 중 39K(0.034 mmol)의 용액에, 85% 인산 수용액(0.343 mmol, 10 당량)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 교반하였다. 완전히 전환된 것을 확인하면, 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 39를 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.21 ― 9.04 (m), 7.98 ― 7.87 (m), 7.86 ― 7.72 (m), 7.51 ― 7.39 (m), 7.06 ― 6.90 (m), 6.87 ― 6.80 (m), 6.53 ― 6.46 (m), 6.39 ― 6.30 (m), 5.57 ― 5.32 (m), 5.06 ― 4.80 (m), 4.80 ― 4.69 (m), 4.70 ― 4.59 (m), 4.63 ― 4.45 (m), 4.21 (s), 4.08 ― 3.84 (m), 3.85 ― 3.75 (m), 3.71 ― 3.62 (m), 3.62 ― 3.47 (m), 3.35 ― 3.24 (m), 3.07 ― 2.84 (m), 2.63 ― 2.56 (m), 2.30 ― 2.16 (m), 1.82 ― 1.67 (m), 1.47 ― 1.36 (m), 1.41 (s), 1.00 (s), 0.50 (s), 0.37 (s) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.71 ― -60.99 (m), -69.49 ― -69.75 (m), -69.99 ― -70.20 (m), -75.32, -75.37 (d), -79.70 ― -79.85 (m), -80.03 ― -80.25 (m), -80.37 ― -80.52 (m), -80.70 ― -80.92 (m), -102.46, -103.01 ― -103.19 (m), -103.26, -110.55 ― -110.78 (m), -110.75, -110.94 ppm. MS (m/z) 1291.20 [M+H]⁺.

실시예 40.

벤질 4-옥소부타노에이트 (40A)의 합성: DCM/MeOH의 1:1 혼합물(10 mL) 중 벤질 펜트-4-에노에이트(2.63 mmol)의 용액에, -78℃에서 O₃ 가스를 조심스럽게 버블링하였다. 완전히 전환된 것을 확인하면, 반응액에 5분 동안 Ar 가스를 살포한 후, Et₃N(5.26 mmol, 2 당량)을 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물에, 농축된 Na₂S₂O₃(20 mL)을 첨가하고, 반응액을 추가 1시간 동안 교반하였다. 1시간이 완료되면, DCM(100 mL)과 H₂O(100 mL)을 사용하여 내용물을 분별 깔대기로 옮겼다. 수성층을 DCM(2 × 50 mL)으로 추출하고, 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 40A를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음으로 진행시켰다. MS (m/z) 191.161 [M+H]⁺.

벤질 (S)-4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)부타노에이트 (40B)의 합성: MeOH(44 mL) 중 40A(2.63 mmol)의 용액에, L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드(5.25 mmol, 2 당량)와 소듐 시아노보로히드라이드(5.78 mmol, 2.2 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 완전히 전환된 것을 확인하면, 반응액을 감압 하에서 농축시키고, DCM(25 mL)과 NaHCO₃ 포화 수용액(25 mL)을 사용하여 분별 깔대기로 옮겼다. 수성층을 추가의 DCM(2 × 10 mL)으로 추출하고, 유기 분획을 조합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 40B를 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.43 ― 7.32 (m, 10H), 5.11 (s, 2H), 2.70 (dt, J = 11.5, 6.7 ㎐, 1H), 2.57 (dt, J = 11.6, 7.1 ㎐, 1H), 2.46 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.90 (p, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.41 (s, 9H) ppm. MS (m/z) : 384.30 [M+H]⁺.

벤질 (S)-4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소-1-페닐에틸)((클로로메톡시)카르보닐)아미노)부타노에이트 (40C)의 합성: 30A 대신 벤질 40B를 이용하여 실시예 30의 화합물 30B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.45 ― 7.29 (m, 10H), 5.85 (dd, J = 15.6, 5.0 ㎐, 1H), 5.74 ― 5.64 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.41 ― 3.27 (m, 1H), 3.23 ― 3.08 (m, 1H), 2.94 ― 2.80 (m, 1H), 2.23 ― 2.11 (m, 2H), 1.77 ― 1.63 (m, 1H), 1.52 (s, 9H) ppm. MS (m/z) : 498.20 [M+Na]⁺.

벤질 (S)-4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소-1-페닐에틸)((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)부타노에이트 (40D)의 합성: 30B 대신 벤질 40C를 이용하여 실시예 30의 화합물 30C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) : 672.40 [M+Na]⁺.

(S)-4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소-1-페닐에틸)((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)부탄산 (40E)의 합성: 30C 대신 벤질 (S)-4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소-1-페닐에틸)((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)부타노에이트(40D)를 이용하여 실시예 30의 화합물 30D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 582.30 [M+Na]⁺.

(S)-2-((4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-4-옥소부틸)(((포스포노옥시)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐아세트산 (40)의 합성: 39J 대신 40E를 이용하여 실시예 39의 화합물 39의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.22 ― 9.08 (m), 7.90 ― 7.73 (m), 7.53 ― 7.40 (m), 7.30 ― 7.21 (m), 7.08 ― 6.97 (m), 6.90 ― 6.77 (m), 6.51 ― 6.39 (m), 5.74 (s), 5.64 ― 5.44 (m), 5.39 (s), 5.02 ― 4.93 (m), 4.90 ― 4.68 (m), 4.71 ― 4.59 (m), 4.20 (s), 3.60 ― 3.43 (m), 3.15 ― 3.05 (m), 3.06 ― 2.87 (m), 1.98 (s), 1.94 ― 1.85 (m), 1.78 ― 1.72 (m), 1.68 (s), 1.40 (s), 1.30 (s), 0.97 (s) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.70 ― -61.07 (m), -69.52 ― -69.70 (m), -69.81 ― -69.98 (m), -74.69, -79.79 (m), -80.38 ― -80.54 (m), -102.73, -103.25, -103.41, -103.92, -110.56 ― -110.72 (m) ppm. MS (m/z) 1341.3 [M+H]⁺.

실시예 41.

벤질 4-(((클로로메톡시)카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노에이트 (41A)의 합성: CH₂Cl₂(74 mL) 중 벤질 4-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 히드로클로라이드(7.4 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(24.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 클로로메틸 클로로포르메이트(11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, TLC와 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액과 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→25% EtOAc로 용리)로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 41A를 제공하였다. MS (m/z) 336.2 [M+Na]⁺ _.

벤질 4-(((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노에이트 (41B)의 합성: 30B 대신 41A를 이용하여 실시예 30의 화합물 30C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 510.3 [M+Na]⁺.

4-(((((디- t -부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄산 (41C)의 합성: 30C 대신 41B를 이용하여 실시예 30의 화합물 30D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z) 420.2 [M+Na]⁺.

((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메틸(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2,2-디메틸-4-옥소부틸)카르바메이트 (41D)의 합성: MeCN(12 mL) 중 중간체 5E(3.76 mmol, 1.3 당량), 1-메틸이미다졸(10.1 mmol, 3.5 당량) 및 41C(2.83 mmol)의 현탁액에, TCFH(3.47 mmol, 1.20 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 41D를 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. MS (m/z) 1369.39 [M+Na]⁺.

(포스포노옥시)메틸(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2,2-디메틸-4-옥소부틸)카르바메이트 (41)의 합성: DCM(20 mL) 중 41D(2.2 mmol)의 용액에, TFA(5.1 mL)을 첨가하였다. 반응이 완료되면, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 41을 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.17 (dd), 7.92 (d), 7.86 ― 7.73 (m), 7.53 ― 7.39 (m), 7.12 (t), 7.08 ― 6.93 (m), 6.87 (d), 6.53 ― 6.45 (m), 6.39 ― 6.32 (m), 5.45 ― 5.26 (m), 5.01 (d), 4.91 ― 4.82 (m), 4.84 ― 4.72 (m), 4.71 ― 4.57 (m), 4.26 ― 4.14 (m), 4.05 ― 3.92 (m), 3.55 (d), 3.28 (d), 3.02 ― 2.87 (m), 2.08 ― 1.80 (m), 1.76 (s), 1.47 ― 1.35 (m), 0.99 (s), 0.88 (d), 0.68 (s), 0.60 (s) ppm. ¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.90 (d), -69.94 (d), -78.30 ― -81.85 (m), -100.97 ― -106.03 (m), -110.77 (d) ppm. MS (m/z): 1236.300 [M+H]⁺.

실시예 42.

벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노에이트 (42A)의 합성: 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산(8.6 mmol)을 MeCN(72 mL)에 용해시켰다. 탄산세슘(10 mmol)과 BnBr(10 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, TLC와 LCMS로 모니터링하였다. 완료되면, 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 여과된 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 42A를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.42 ― 7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.04 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.00 (s, 6H) ppm. MS (m/z): 322.5 [M+H]⁺.

벤질 4-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (42B)의 합성: 42A(7.8 mmol)를 염산(31 mL, 디옥산 중 4 N)으로 처리하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 42B를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.47 (s, 2H), 7.38 ― 7.28 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.15 (s, 6H). MS (m/z): 222.4 [M+H]⁺.

벤질 4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-3,3-디메틸부타노에이트 (42C)의 합성: CH₂Cl₂(90 mL) 중 42B(7.8 mmol)의 교반된 현탁액에, DIPEA(23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 시린지 펌프를 통해 CH₂Cl₂(10 mL) 중 t-부틸 브로모아세테이트(3.9 mmol)를 적가하였다(1 mL/분). 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시켰다. 추가 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0.5 M HCl 수용액(약 75 mL), 물(약 50 mL) 및 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 0%→10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 42C를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.38 ― 7.34 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.03 (s, 6H). MS (m/z) 336.3 [M+H]⁺.

벤질 4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)((클로로메톡시)카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노에이트 (42D)의 합성: CH₂Cl₂(18 mL) 중 42C(2.7 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(5.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 클로로메틸 클로로포르메이트(2.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, TLC와 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액과 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 42D를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 450.2 [M+Na]⁺.

벤질 4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노에이트 (42E)의 합성: 42D(1.3 mmol)를 디메톡시에탄(4.6 mL)에 용해시킨 후, 디-t-부틸 포스페이트 테트라부틸암모늄 염(1.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc에 용해시키고, 물(3x)과 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 42E를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

4-((2-( t -부톡시)-2-옥소에틸)((((디- t -부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄산 (42F)의 합성: 42E(1.3 mmol)를 EtOAc(30 mL)에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐(0.27 mmol)을 첨가하였다. 수소 가스(1 atm) 하에서 1시간 동안 교반한 후, 생성물 형성을 관찰하였다. Celite® 패드 상에서 여과한 후 미정제 생성물을 단리하였다. 농축되면, 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 0%→10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 42F를 수득하였다. MS (m/z) 534.3 [M+Na]⁺ _.

N-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2,2-디메틸-4-옥소부틸)-N-(((포스포노옥시)메톡시)카르보닐)글리신 (42)의 합성: 41C 대신 42F를 이용하여 실시예 41의 41의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.28 ― 9.10 (m), 8.00 ― 7.68 (m), 7.59 ― 7.37 (m), 7.13 ― 6.95 (m), 6.79 (dd), 6.55 ― 6.46 (m), 6.46 ― 6.24 (m), 5.50 ― 5.33 (m), 5.25 (dd), 5.03 (dd), 4.96 ― 4.76 (m), 4.74 ― 4.47 (m), 4.04 ― 3.64 (m), 3.55 (d), 3.28 (d), 3.23 ― 3.08 (m), 3.07 ― 2.85 (m), 2.20 ― 1.99 (m), 1.90 (d), 1.46 ― 1.34 (m), 1.09 ― 0.94 (m), 0.91 (s), 0.78 (d), 0.62 (d) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d6) δ -59.74 ― -62.28 (m), -69.07 ― -70.40 (m), -79.59 ― -81.05 (m), -101.60 ― -104.56 (m), -110.72 (d) ppm. MS (m/z): 1294.30 [M+H]⁺.

실시예 43.

벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,2-디메틸부타노에이트 (43A)의 합성: 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,2-디메틸부탄산(22 mmol)을 MeCN(72 mL)에 용해시켰다. 탄산세슘(26 mmol)과 BnBr(26 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, TLC와 LCMS로 모니터링하였다. 완료되면, 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 여과된 반응액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 43A를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.42 ― 7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.83 ― 1.76 (m, 2H), 1.45 (s, 10H), 1.25 (s, 6H) ppm.

벤질 4-아미노-2,2-디메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (43B)의 합성: 43A(20 mmol)를 디옥산(20 mL)에 용해시키고, 염산(20 mL, 디옥산 중 4 N)으로 처리하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 43B를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 222.3 [M+H]⁺.

벤질 4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-2,2-디메틸부타노에이트 (43C)의 합성: CH₂Cl₂(200 mL) 중 43B(20 mmol)의 교반된 현탁액에, DIPEA(11 mL, 60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 시린지 펌프를 통해 CH₂Cl₂(10 mL) 중 t-부틸 브로모아세테이트(10 mmol)를 적가하였다(1 mL/분). 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시켰다. 추가 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0.5 M HCl 수용액(약 150 mL), 물(약 100 mL) 및 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 0%→10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 43C를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.42 ― 7.31 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.20 ― 2.12 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.28 (s, 6H). MS (m/z) 336.5 [M+H]⁺.

벤질 4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)((클로로메톡시)카르보닐)아미노)-2,2-디메틸부타노에이트 (43D)의 합성: CH₂Cl₂(95 mL) 중 43C(9.5 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(3.3 mL, 24 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 클로로메틸 클로로포르메이트(1.3 mL, 14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고, TLC와 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 수용액과 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 43D를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 450.9 [M+Na]⁺.

벤질 4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)-2,2-디메틸부타노에이트 (43E)의 합성: 43D(5.8 mmol)를 디메톡시에탄(20 mL)에 용해시킨 후, 디-t-부틸 포스페이트 테트라부틸암모늄 염(8.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc에 용해시키고, 물(3x)과 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 43E를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 602.7 [M+H]⁺.

4-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)아미노)-2,2-디메틸부탄산 (43F)의 합성: 43E(4.8 mmol)를 EtOAc(30 mL)에 용해시킨 후, 탄소 상 팔라듐(1.2 mmol)을 첨가하였다. 수소 가스(1 atm) 하에서 1시간 동안 교반한 후, 생성물 형성을 관찰하였다. Celite® 패드 상에서 여과한 후 미정제 생성물을 단리하였다. 농축되면, 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 0%→10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 43F를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 5.60 (dd, J = 30.6, 15.2 ㎐, 2H), 3.88 (d, J = 31.2 ㎐, 2H), 3.48 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.37 ― 3.31 (m, 1H), 1.92 ― 1.86 (m, 2H), 1.54 ― 1.50 (m, 18H), 1.47 (d, J = 7.6 ㎐, 9H), 1.24 (d, J = 17.5 ㎐, 6H). MS (m/z) 534.5 [M+Na]⁺.

N-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-3,3-디메틸-4-옥소부틸)-N-(((포스포노옥시)메톡시)카르보닐)글리신 (43)의 합성: 41D 대신 43F를 이용하여 실시예 41의 화합물 41의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.34 ― 9.14 (m), 7.98 ― 7.91 (m), 7.91 ― 7.66 (m), 7.61 ― 7.39 (m), 7.10 ― 6.93 (m), 6.86 (dd), 6.48 ― 6.20 (m), 5.59 ― 5.27 (m), 4.96 (ddd), 4.87 ― 4.40 (m), 4.17 ― 3.64 (m), 3.47 (d), 3.34 (d), 3.28 (s), 1.75 (s), 1.54 ― 1.35 (m), 1.02 ― 0.92 (m), 0.84 ― 0.70 (m), 0.66 (s), 0.55 (s).¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO) δ -60.97 (d), -69.48 ― -70.36 (m), -79.25 ― -81.30 (m), -102.61 ― -103.97 (m), -110.18 ― -111.26 (m). MS (m/z): 1253.032 [M+H]⁺.

실시예 44.

5-브로모-4,4,7-트리메틸크로만-2-온 (44A)의 합성: 질소 하에서, 플라스크에 3-브로모-5-메틸페놀(26.7 mmol)과 메탄설폰산(53.5 mmol)을 충전하였다. 메틸 3-메틸부트-2-에노에이트(29.4 mmol)를 첨가하고, 플라스크에 환류 콘덴서를 장착하고, 반응액을 90℃에서 30분 동안, 120℃에서 30분 동안 및 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물 배쓰에 위치시키고, 물(150 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(2 × 200 mL)로 추출하고, NaHCO₃ 포화 용액(2 × 100 mL)으로 세정하고, 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 44A를 수득하였다. MS (m/z) 269.02 / 270.95 [M+H]⁺.

3-브로모-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-5-메틸페놀 (44B)의 합성: 플라스크에 LAH 용액(THF 중 2.0 M, 8.17 mmol)과 THF(10 mL)를 충전하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시켰다. THF(20 mL) 중 44A(7.43 mmol)의 용액을 적가하였다. 아이스 배쓰를 제거하고, 반응액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 5℃까지 냉각시켰다. 물(310 μL)을 서서히 첨가하고, 이어서 15% NaOH 수용액(310 μL)을 첨가한 후, 다시 물(930 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, MgSO₄을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구었다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 44B를 수득하였다. MS (m/z) 271.15 / 273.03 [M―H]^-.

3-브로모-2-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-메틸페놀 (44C)의 합성: 질소 하에서, 플라스크에 44B(6.55 mmol), DMF(15.0 mL) 및 이미다졸(16.4 mmol)을 충전하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시키고, TBSCl(8.51 mmol)를 한 번에 첨가하고, 아이스 배쓰를 제거하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각시켰다. 반응액을 물(75 mL)로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하고, 5% LiCl 수용액으로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 44C를 수득하였다. MS (m/z) 385.31 / 386.9 [M-H]^- .

(3-브로모-2-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-메틸페녹시)( tert -부틸)디메틸실란 (44D)의 합성: 질소 하에서, 플라스크에 44C(2.55 mmol), DMF(12.0 mL) 및 이미다졸(6.37 mmol)을 충전하였다. TBSCl(3.31 mmol)를 한 번에 첨가하고, 플라스크에 환류 콘덴서를 장착하였다. 반응액을 65℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응액을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하고, 5% LiCl 수용액으로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 44D를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.04 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.53 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 3.52 ― 3.43 (m, 2H), 2.29 ― 2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.29 (s, 6H), 0.03 (s, 6H) ppm.

tert -부틸 2-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-메틸페닐)아세테이트 (44E)의 합성: 질소 하에서, 플라스크에 아연 분진(<10 μm, 9.00 mmol)과 THF(3.6 mL)를 충전하였다. 플라스크에 내부 온도 프로브를 장착하였다. 클로로트리메틸실란(0.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다(1℃ 내지 2℃ 발열이 기록되었음). THF(2.66 mL) 중 tert-부틸 2-브로모아세테이트(6.00 mmol)의 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 다시 실온으로 냉각될 때까지 교반한 후, 교반을 중단하였다. THF 중 0.5 M LiCl 용액 중의 I₂를 사용하여 상청액을 적정하였다. 유기아연 시약인 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 브로마이드의 농도는 0.63 M인 것으로 결정되었다. 별도의 플라스크에 44D(1.35 mmol), Pd(dba)₂(0.068 mmol) 및 QPhos(0.068 mmol)를 충전하였다. 플라스크에 질소를 퍼징하였다. THF(4.7 mL)을 첨가하고, 이어서 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 브로마이드(1.62 mmol)를 첨가하였다. 플라스크에 환류 콘덴서를 장착하고, 반응액을 55℃에서 15분 내지 30분 동안 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, NH₄Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하고, 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 44E를 수득하였다. MS (m/z) 559.13 [M+Na]⁺.

tert -부틸 2-(2-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-히드록시-5-메틸페닐)아세테이트 (44F)의 합성: DMF(4.0 mL) 중 44E(5.14 mmol)의 용액에, 질소 하에서 LiOH(5.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하고, 조합한 유기층을 5% LiCl 수용액과 염수로 순차적으로 세정한 후, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 44F를 수득하였다. MS (m/z) 421.16 [M-H]^-.

tert -부틸 2-(2-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-((디- tert -부톡시포스포릴)옥시)-5-메틸페닐)아세테이트 (44G)의 합성: DMF(3.0 mL) 중 44F(0.821 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸 N,N-디이소프로필포스포르아미다이트(2.46 mmol)를 첨가하고, 이어서 1H-테트라졸(2.87 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 30% H₂O₂ 수용액(3.28 mmol)을 첨가하고, 반응액을 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시켰다. 반응액을 물로 희석하고, 헥산 중 25% EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 5% LiCl 수용액으로 세정하고, 이어서 Na₂S₂O₃ 포화 수용액으로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 44G를 수득하였다. MS (m/z) 637.05 [M+Na]⁺ .

tert -부틸 2-(3-((디- tert -부톡시포스포릴)옥시)-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-5-메틸페닐)아세테이트 (44H)의 합성: THF(5.0 mL) 중 44G(0.569 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. TBAF(THF 중 1.0 M, 1.14 mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온까지 점진적으로 가온시키면서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물(2x)과 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 44H를 수득하였다. MS (m/z) 522.95 [M+Na]⁺.

3-(2-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)-6-((디- tert -부톡시포스포릴)옥시)-4-메틸페닐)-3-메틸부탄산 (44I)의 합성: ACN/물(1:1, 3.0 mL) 중 44H(0.356 mmol)의 용액에, TEMPO(0.018 mmol), 인산이수소포타슘(0.178 mmol) 및 인산수소이소듐(0.178 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 아염소산소듐(0.533 mmol)을 첨가하고, 이어서 차아염소산소듐(8.25% NaOCl, 266 μL)을 첨가하였다. 아이스 배쓰를 제거하고, 반응액을 3.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하고, 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 44I를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 536.85 [M+Na]⁺.

tert -부틸 2-(2-(4-( N -(4-클로로-7-(2-((1 S )-1-(2-((3b S ,4a R )-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피롤-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디- tert -부톡시포스포릴)옥시)-5-메틸페닐)아세테이트 (44J)의 합성: ACN(3.6 mL) 중 미정제 44I(0.361 mmol)의 용액에, N-메틸이미다졸(1.27 mmol), 중간체 5E(0.361 mmol) 및 TCFH(0.361 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NH₄Cl 포화 수용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 44J의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다. MS (m/z) 1486.07 [M+Na]⁺.

2-(2-(4-( N -(4-클로로-7-(2-((1 S )-1-(2-((3b S ,4a R )-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피롤-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(포스포노옥시)페닐)아세트산 (44)의 합성: 44J(0.128 mmol)를 DCM/TFA(3:1, 4.0 mL)에 용해시켰다. 반응액을 반응이 완료될 때까지(2시간 내지 4시간) 실온에서 교반하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 RP 크로마토그래피(0.1% TFA가 함유된 물 중 60%→100% ACN)로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 44의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.01 (bs), 9.17 (t), 9.00 (d), 8.87 (d), 8.00 ― 7.91 (m), 7.90 ― 7.71 (m), 7.47 ― 7.40 (m), 7.39 ― 7.32 (m), 7.31-7.25 (m), 7.14 (bs), 7.07 ― 6.97 (m), 6.96 ― 6.84 (m), 6.70 ― 6.58 (m), 6.57 ― 6.52 (m), 6.52 ― 6.42 (m), 6.41 ― 6.36 (m), 4.97 ― 4.58 (m), 4.58 ― 4.41 (m), 4.40 ― 4.30 (m), 4.30 ― 4.15 (m), 4.14 ― 3.93 (m), 3.88 (d), 3.84 (d), 3.80 ― 3.67 (m), 3.66 ― 3.54 (m), 3.52 (d), 3.47 (d), 3.27 (d), 3.24 ― 3.16 (m), 3.16 ― 2.85 (m), 2.81 ― 2.65 (m), 2.63 ― 2.47 (m), 2.17 (s), 1.74 (bs), 1.50 ― 1.11 (m), 1.06 ― 0.94 (m). ¹⁹F NMR (377 ㎒, DMSO-d ₆) δ -60.81 (d), -60.86, -60.92, -69.38 (t), -69.47 ― -69.67 (m), -69.83 (t), -79.81 (d), -80.10 ― -80.30 (m), -80.48 (d), -80.77 ― -80.96 (m), -101.82 ― -102.26 (bs), -102.53 ― -102.97 (m), -103.11 (d), -103.25 (d), -103.41 ― -103.51 (m), -103.79 (d), -103.93 (d), -110.52 (t), -110.62 (t), -110.76 (t), -110.90 (t) ppm. MS (m/z) 1295.75 [M+H]⁺.

실시예 45.

메틸 2-(2-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)페닐)아세테이트 (45A)의 합성: 메틸 2-(2-히드록시페닐)아세테이트(6.9 mmol), MeCN 중 0.45 M 1H-테트라졸(17.3 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(14 mL)의 용액에, 디-tert-부틸 N,N-디이소프로필포스포르아미다이트(13.8 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 밀봉하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응액에 50% H₂O₂(34.6 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 밀봉하고, 1시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 물(100 mL)로 희석하고, Na₂SO₃ 포화 용액(14 mL)을 이용하여 켄칭하였다. 반응액을 분별 깔대기로 옮기고, EtOAc/헥산(1:1, 90 mL)으로 3회 추출하였다. 유기 분획을 수집하고, 0.1 M HCl(120 mL), 5% LiCl(120 mL) 및 NaCl 포화 용액(60 mL)으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 45A를 수득하였다. MS (m/z): 381.20 [M+Na]⁺.

2-(2-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)페닐)아세트산 (45B)의 합성: 플라스크에, 45A(5.6 mmol), 수산화리튬 일수화물(14.0 mmol) 및 THF/MeOH/H₂O(2:2:1, 50 mL)을 첨가하였다. 반응액을 밀봉하고, 3시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 물(100 mL)로 희석하고, 1 M HCl(13 mL)을 이용하여 산성으로 만들었다. 반응액을 분별 깔대기로 옮기고, EtOAc(100 mL)로 3회 추출하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 45B를 수득하였다. MS (m/z): 367.20 [M+Na]⁺.

2-(2-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-옥소에틸)페닐 디히드로겐 포스페이트 (45)의 합성: 41C 대신 45B를 이용하여 실시예 41의 화합물 41의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 7.98 (s), 7.78 (dd), 7.69 (d), 7.36 (d), 7.32 ― 7.13 (m), 6.97 (d), 6.86 ― 6.69 (m), 6.53 (dd), 6.35 (dd), 4.87 ― 4.62 (m), 4.18 (h), 4.05 (h), 3.74 ― 3.62 (m), 3.51 (s), 3.24 (s), 2.99 (s), 2.86 (s), 2.53 ― 2.44 (m), 1.82 (s), 1.46 ― 1.35 (m), 1.10 ― 1.07 (m), 1.05 ― 0.97 (m). ¹⁹F NMR (377 ㎒, MeOD) δ -63.55 (d), -72.07 (dt), -78.08 ― -78.53 (m), -82.67 (dd), -105.48 (ddd), -112.08 (dt). MS (m/z) 1182.20 [M+H]⁺.

실시예 46.

벤질 2,2-디메틸-3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (46A)의 합성: THF(50 mL) 중 벤질 2-메틸프로파노에이트(13 mmol)의 용액에, -78℃에서 LiHMDS 용액(13 mmol, THF 중 1.0 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(6.0 mL) 중 2-[2-(브로모메틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(6.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하고, 16시간에 걸쳐 실온까지 점진적으로 가온시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH₄Cl 포화 수용액과 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc로 용리)로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 46A를 제공하였다. MS (m/z): 417.3 [M+Na]⁺.

벤질 3-(2-히드록시페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (46B)의 합성: 46A를 THF/H₂O 혼합물(25 mL, 3:1)에 용해시키고, 인산이수소소듐(14 mmol)과 H₂O₂ 수용액(3 mL, 50 중량%)으로 처리하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 티오황산소듐 포화 수용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc로 용리)로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 46B를 제공하였다. MS (m/z): 285.2 [M+H]⁺.

벤질 3-(2-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)페닐)-2,2-디메틸프로파노에이트 (46C)의 합성: DMF(34 mL) 중 46B(3.5 mmol)의 교반된 용액에, 디-t-부틸-N,N-디이소프로필포스포르아미다이트(11 mmol)와 1H-테트라졸(14 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC와 LCMS로 모니터링하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H₂O₂ 수용액(2.5 mL, 30 중량%)으로 처리하였다. 반응액을 실온까지 점진적으로 가온시키고, 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 티오황산소듐 포화 수용액으로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 46C를 수득하였다. MS (m/z): 499.3 [M+Na]⁺.

3-(2-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)페닐)-2,2-디메틸프로판산 (46D)의 합성: 46C(2.3 mmol)를 EtOAc(12 mL)에 용해시킨 후, 탄소 상 팔라듐(0.46 mmol)을 첨가하였다. 수소 가스(1 atm) 하에서 1시간 동안 교반한 후, 생성물 형성을 관찰하였다. Celite® 패드 상에서 여과한 후 표제 화합물 46D를 단리하고, 정제 없이 바로 후속 반응에 사용하였다. MS m/z= 409.2 [M+Na]⁺.

2-(3-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2,2-디메틸-3-옥소프로필)페닐 디히드로겐 포스페이트 (46)의 합성: 41C 대신 46D를 이용하여 실시예 41의 화합물 41의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.27 ― 9.14 (m), 7.93 ― 7.73 (m), 7.39 (d), 7.32 ― 6.80 (m), 6.44 ― 6.36 (m), 6.34 ― 6.26 (m), 4.96 (t), 4.74 (d), 4.69 ― 4.55 (m), 4.12 ― 3.94 (m), 3.40 (d), 3.27 (d), 2.96 ― 2.83 (m), 2.36 ― 2.26 (m), 1.75 (s), 1.43 ― 1.36 (m), 1.35 ― 1.28 (m), 1.21 (s), 1.07 (s), 1.01 (s, 3H), 0.92 ― 0.85 (m), 0.80 (s), 0.62 (s). ¹⁹F NMR (377 ㎒, DMSO-d6) δ -60.98 (d), -69.74 (d), -70.16 (t), -79.73 ― -81.25 (m) ppm. MS (m/z) 1246.20 [M+Na]⁺.

실시예 47.

7-히드록시-4,4,5-트리메틸크로만-2-온 (47A)의 합성: 메탄설폰산(62.8 mL) 중 3,5-디히드록시톨루엔(483 mmol)의 교반된 용액에, 메틸 3-메틸부트-2-에노에이트(532 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 47A를 수득하였다. MS (m/z) 207.1 [M+H]⁺.

4,4,5-트리메틸-2-옥소크로만-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (47B)의 합성: 디클로로메탄(20 mL) 중 47A(249 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 2,6-루티딘(274 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리플산 무수물(262 mmol, 1.05 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M HCl과 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 47B를 수득하였다. MS (m/z) 339.1 [M+H]⁺.

4,4,5-트리메틸-7-비닐크로만-2-온 (47C)의 합성: 디옥산(130 mL)과 물(15 mL) 중 47B(161 mmol)의 교반된 용액에, 포타슘 비닐트리플루오로보레이트(193 mmol), 탄산소듐(483 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(16.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 아르곤(3x)으로 재충전하고, 2시간 동안 100℃까지 가열하고, LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH₄Cl 포화 수용액과 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 47C를 수득하였다. MS (m/z) 217.2 [M+H]⁺.

2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-3-메틸-5-비닐페놀 (47D)의 합성: 47C(83.2 mmol)를 THF(121 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, LiAlH₄(53 mL, THF 중 2 M)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온까지 점진적으로 가온시켰다. 완료 후, 얼음물을 이용하여 반응 혼합물을 켄칭하고, Celite® 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 47D를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.

2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-메틸-5-비닐페놀 (47E)의 합성: DMF(30 mL) 중 47D(20.1 mmol)의 용액에, 이미다졸(50.2 mmol)과 TBSCl(26 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 47E를 수득하였다. MS (m/z) 358.1 [M+Na]⁺.

디-tert-부틸 (2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-메틸-5-비닐페닐)포스페이트 (47F)의 합성: DMF(200 mL) 중 47E(18.7 mmol)의 용액에, 디-t-부틸-N,N-디이소프로필포스포르아미다이트(56.0 mmol)와 1H-테트라졸(7.1 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC와 LCMS로 모니터링하면서 실온에서 교반하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H₂O₂ 수용액(24 mL, 50 중량%)으로 처리하였다. 반응액을 실온까지 점진적으로 가온시키고, 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 티오황산소듐 포화 수용액으로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 47F를 수득하였다. MS (m/z) 549.2 [M+Na]⁺.

디-tert-부틸 (2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-메틸-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸)페닐)포스페이트 (47G)의 합성: 디클로로메탄(25 mL) 중 47F(2.4 mmol)의 용액을 탈기시키고 아르곤(3x)으로 재충전하였다. 비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(0.24 mmol)와 비스(디페닐포스피노)에탄(0.48 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 탈기시키고 아르곤(3x)으로 재충전하였다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 사전 탈기된 디클로로메탄(3.0 mL) 중 피나콜보란(3.8 mmol)의 용액을 시린지 펌프를 통해 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온까지 점진적으로 가온시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, NH₄Cl 포화 수용액과 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 47G를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 677.5 [M+Na]⁺.

디-tert-부틸 (2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-(2-히드록시에틸)-3-메틸페닐)포스페이트 (47H)의 합성: 47G(2.4 mmol)를 THF/H₂O 혼합물(24 mL, 3:1)에 용해시키고, 인산이수소소듐(5.3 mmol)과 H₂O₂ 수용액(1.15 mL, 50 중량%)으로 처리하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 티오황산소듐 포화 수용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 47H를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 567.4 [M+Na]⁺.

2-(4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)-5-메틸페닐)아세트산 (47I)의 합성: MeCN(12 mL)과 물(12 mL) 중 47H(2.4 mmol)의 교반된 용액에, TEMPO(0.12 mmol), KH₂PO₄(1.2 mmol) 및 Na₂HPO₄(1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, NaClO(2.9 mmol, 8 중량%)과 NaClO₂(3.6 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온까지 점진적으로 가온시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 티오황산소듐 포화 수용액으로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 47I를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 581.4 [M+Na]⁺.

tert-부틸 2-(4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)-5-메틸페닐)아세테이트 (47J)의 합성: 디클로로메탄(3 mL) 중 47I(2.4 mmol)에, 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필우레아(12.0 mmol)를 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 47J를 수득하였다. MS (m/z) 637.3 [M+Na]⁺.

tert-부틸 2-(3-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)-4-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-5-메틸페닐)아세테이트 (47K)의 합성: THF(7 mL) 중 47J(1.4 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 TBAF(0.3 mL, THF 중 1 M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH₄Cl 포화 수용액과 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 47K를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 523.4 [M+Na]⁺.

4-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-2-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)-6-메틸페닐)-4-메틸펜탄산 (47L)의 합성: MeCN(12 mL)과 물(12 mL) 중 47K(1.4 mmol)의 교반된 용액에, TEMPO(0.07 mmol), KH₂PO₄(0.7 mmol) 및 Na₂HPO₄(0.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, NaClO(1.7 mmol, 8 중량%)과 NaClO₂(2.1 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온까지 점진적으로 가온시키고, 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 티오황산소듐 포화 수용액으로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 47L을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 537.3 [M+Na]⁺.

2-(4-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-메틸-5-(포스포노옥시)페닐)아세트산 (47)의 합성: 41C 대신 47L을 이용하여 실시예 41의 화합물 41의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 9.18 (d), 7.90 (dd), 7.76 (d), 7.46 (dd), 7.17 (s), 7.07 ― 6.95 (m), 6.87 (d), 6.69 (dd), 6.53 ― 6.46 (m), 6.44 ― 6.33 (m), 5.16 ― 4.54 (m), 4.27 ― 3.97 (m), 3.48 (d), 3.40 (s), 3.28 (d), 3.04 ― 2.91 (m), 2.24 (s), 1.75 (dd), 1.54 ― 1.33 (m), 1.21 (d), 0.99 (s).¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO-d6) δ -60.91 (d), -69.31 ― -70.45 (m), -71.64, -79.20 ― -82.23 (m), -102.94 (dd), -110.66 (d). MS (m/z): 1297.300 [M+H]⁺.

실시예 48.

디-tert-부틸 (2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3,5-디메틸페닐)포스페이트 (48A)의 합성: MeCN(843 mL)과 THF(123 mL) 중 1H-테트라졸(372 mmol)의 교반된 용액에, 2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3,5-디메틸페놀(62.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 디-t-부틸-N,N-디이소프로필포스포르아미다이트(372 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 TLC와 LCMS로 모니터링하면서 실온에서 교반하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H₂O₂ 수용액(60 mL, 30 중량%)으로 처리하였다. 반응액을 실온까지 점진적으로 가온시키고, 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 티오황산소듐 포화 수용액으로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 48A를 수득하였다. MS (m/z) 537.5 [M+Na]⁺.

48A는 하기 방법에 따라 제조할 수도 있다: THF(0.3 mL) 중 2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3,5-디메틸페놀(0.155 mmol)의 용액에, 0℃에서 디-tert-부틸 포스파이트(0.207 mmol)와 브로모포름(0.211 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 최종적으로 Cs₂CO₃(0.225 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 계속 교반하면서 실온까지 점진적으로 가온시켰다. 완료 후, 물을 이용하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 조합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→60% EtOAc로 용리)로 정제하여 표제 화합물 48A를 수득하였다. MS (m/z) 537.5 [M+Na]⁺.

디-tert-부틸 (2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-3,5-디메틸페닐)포스페이트 (48B)의 합성: THF(50 mL) 중 48A(9.7 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 TBAF(20 mL, THF 중 1 M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH₄Cl 포화 수용액과 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 48B를 수득하고, 이를 정제 없이 바로 후속 반응에 사용하였다.

3-(2-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)-4,6-디메틸페닐)-3-메틸부탄산 (48C)의 합성: MeCN(32 mL)과 물(32 mL) 중 48B(7.11 mmol)의 교반된 용액에, TEMPO(0.36 mmol), KH₂PO₄(3.5 mmol) 및 Na₂HPO₄(3.5 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, NaClO(8.6 mmol, 10 중량%)과 NaClO₂(10.6 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온까지 점진적으로 가온시키고, 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 티오황산소듐 포화 수용액으로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 48C를 수득하였다. MS (m/z) 415.1 [M+H]⁺.

2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3,5-디메틸페닐 디히드로겐 포스페이트 (48)의 합성: 41C 대신 48C를 이용하여 실시예 41의 화합물 41의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.27 ― 9.10 (m), 7.96 ― 7.65 (m), 7.55 ― 7.40 (m), 7.10 ― 6.93 (m), 6.88 (d), 6.70 ― 6.26 (m), 5.08 ― 4.52 (m), 4.12 (ddd), 3.60 ― 3.43 (m), 3.28 (d), 3.10 ― 2.83 (m), 2.75 ― 2.60 (m), 2.47 ― 2.34 (m), 2.18 (d), 1.75 (dd), 1.47 (s), 1.46 ― 1.32 (m), 1.22 (d), 1.00 (s). ¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.52 ― -61.19 (m), -69.46 ― -69.68 (m), -70.01 (t), -79.32 ― -81.66 (m), -101.21 ― -105.14 (m), -109.50 ― -112.08 (m). MS (m/z) 1253.032 [M+H]⁺.

실시예 49.

디-tert-부틸 (2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-포르밀-3-메틸페닐)포스페이트 (49A)의 합성: DCM/MeOH의 1:1 혼합물(120 mL) 중 디-tert-부틸 (2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-메틸-5-비닐페닐)포스페이트(26.8 mmol)의 용액에, -78℃에서 O₃ 가스를 조심스럽게 버블링하였다. 완전히 전환된 것을 확인하면, 반응액에 5분 동안 Ar 가스를 살포한 후, Et₃N(10 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물에, Na₂S₂O₃ 포화 용액(200 mL)을 첨가하고, 반응액을 추가 1시간 동안 교반하였다. 1시간이 완료되면, DCM(200 mL)과 H₂O(200 mL)을 사용하여 내용물을 분별 깔대기로 옮겼다. 수성층을 DCM(2 × 100 mL)으로 추출하고, 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 49A를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 551.30 [M+Na]⁺.

4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)-5-메틸벤조산 (49B)의 합성: MeCN/H₂O(1:1, 75 mL) 중 49A(17.9 mmol), KH₂PO₄(7.15 mmol, 0.4 당량) 및 과산화수소(30% 수용액, 26.8 mmol, 1.5 당량)의 용액에, 0℃에서 아염소산소듐(35.7 mmol, 2 당량)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 이러한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 실온까지 서서히 가온시켰다. 전환이 완료되면, 아황산소듐 포화 용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, DCM(200 mL)과 H₂O(200 mL)을 사용하여 내용물을 분별 깔대기로 옮기고, 여기서 1 M HCl 용액을 이용하여 조심스럽게 pH를 2로 조정하였다. 수성층을 DCM(2 × 100 mL)으로 추출하고, 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 49B를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 567.3 [M+Na]⁺.

tert-부틸 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-((디-tert-(부톡시포스포릴)옥시)-5-메틸벤조에이트 (49C)의 합성: DCM(50 mL) 중 49B(23.3 mmol)의 용액에, 실온에서 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필우레아(117 mmol, 5 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 완료되면, 반응액을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 여과하고, 필터 케이크를 추가의 DCM(3 × 50 mL)으로 세정하였다. 이어서, 모액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 49C를 제공하였다.¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.96 ― 7.90 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 3.48 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.38 (dq, J = 18.7, 6.8 ㎐, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.14 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.57 (s, 16H), 1.51 (s, 18H), 1.46 (s, 8H), 1.21 (d, J = 6.7 ㎐, 5H), 0.83 (s, 10H), -0.05 (s, 7H) ppm. MS (m/z) 601.4 [M+H]⁺.

tert-부틸 3-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)-4-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-5-메틸벤조에이트 (49D)의 합성: THF(50 mL) 중 49C(14.7 mmol)의 용액에, TBAF 용액(THF 중 1.0 M, 20 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 완전히 전환된 것을 확인하면, 반응액을 감압 하에서 농축시키고, DCM(200 mL)과 물(200 mL)을 사용하여 분별 깔대기로 옮겼다. 유기층을 염수(4 × 200 mL)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 49D를 제공하였다. MS (m/z) 486.21 [M+H]⁺.

3-(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)-6-메틸페닐)-3-메틸부탄산 (49E)의 합성: H₂O/MeCN(1:1, 100 mL) 중 49D(9.68 mmol), TEMPO(0.484 mmol, 0.05 당량), KHPO₄(4.84 mmol, 0.5 당량) 및 K₂HPO₄(4.84 mmol, 0.5 당량)의 용액에, 0℃에서 차아염소산소듐(8.25% 수용액, 11.8 mmol, 1.22 당량)과 아염소산소듐(14.5 mmol, 1.5 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온시켰다. 완전히 전환된 것을 확인하면, 아황산소듐 포화 용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, DCM(150 mL)과 H₂O(150 mL)을 사용하여 내용물을 분별 깔대기로 옮기고, 여기서 1 M HCl 용액을 이용하여 조심스럽게 pH를 2로 조정하였다. 수성층을 DCM(2 × 100 mL)으로 추출하고, 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. EtOAc/헥산에서 재결정하여 표제 화합물 49E를 수득하는 방식으로 표제 화합물을 얻었다. MS (m/z) 523.29 [M+Na]⁺.

4-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-메틸-5-(포스포노옥시)벤조산 (49)의 합성: 41C 대신 49E를 이용하여 실시예 41의 화합물 41의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물의 회전장애이성질체 혼합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.18 (d), 8.02 ― 7.73 (m), 7.50 ― 7.26 (m), 7.06 ― 6.95 (m), 6.99 ― 6.86 (m), 6.48 (dd), 6.42 ― 6.34 (m), 5.72 (s), 5.01 (d), 4.91 ― 4.76 (m), 4.80 ― 4.57 (m), 4.21 (dq), 4.03 (dq), 3.56 ― 3.44 (m), 3.12 (t), 3.07 ― 2.86 (m), 2.76 ― 2.64 (m), 2.61 ― 2.42 (m), 2.33 (s), 1.75 (dd), 1.50 (s), 1.45 ― 1.33 (m), 1.28 (s), 1.18 (s), 1.03 ― 0.95 (m) ppm. ¹⁹F NMR (375 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.48 ― -61.19 (m), -69.57 (h), -70.05 (t), -75.49, -75.08 ― -76.16 (m), -80.03 ― -80.64 (m), -80.71 ― -81.24 (m), -102.15, -102.70 (d), -110.65 (d) ppm. MS (m/z) 1282.30 [M+H]⁺.

실시예 50.

N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-2-(4-메톡시페닐)-N-(메틸설포닐)아세트아미드 (50A)의 합성: DCM 중 중간체 5(0.103 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(0.258 mmol)을 첨가하고, 이어서 2-(4-메톡시페닐)아세틸 클로라이드(0.134 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 50A의 회전장애이성질체 혼합물을 제공하였다.

N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-2-(4-히드록시페닐)-N-(메틸설포닐)아세트아미드 (50)의 합성: DCM(1.0 mL) 중 50A(0.103 mmol)의 용액이 함유된 플라스크에 아르곤을 플러싱한 후, 삼브롬화붕소(DCM 중 1 M, 0.36 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 물을 이용하여 켄칭하였다. 유기층을 단리하고, 황산소듐 상에서 건조시키고, 진공 여과를 통해 단리하고, 진공에서 농축시키고, 역상 HPLC(용리액: 0.1% v/v TFA가 함유된 물/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 50을 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d₄) δ 8.86 (d), 8.79 (d), 7.81 ― 7.74 (m), 7.73 ― 7.66 (m), 7.65 ― 7.55 (m), 7.29 ― 7.17 (m), 7.17 ― 7.07 (m), 6.68 (s), 6.66 (s), 6.64 ― 6.59 (m), 6.56 ― 6.48 (m), 6.46 ― 6.42 (m), 6.32 (s), 6.30 (s), 6.24 ― 6.16 (m), 4.67 ― 4.49 (m), 3.96 ― 3.81 (m), 3.46 ― 3.41 (m), 3.40 ― 3.37 (m), 3.35 (s), 3.16 ― 3.13 (m), 3.10 ― 3.05 (m), 3.03 (dt), 2.95 ― 2.85 (m), 2.45 ― 2.31 (m), 1.73 (s), 1.73 (s), 1.72 (s), 1.71 (s), 1.37 ― 1.24 (m), 0.98 (s), 0.95 ― 0.87 (m). MS (m/z) 1102.5 [M+H]⁺.

실시예 51.

4-(2-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-옥소에틸)페닐 디메틸 포스페이트 (51A)의 합성: DCM(0.5 mL) 중 50(0.018 mmol)의 용액에, 디메틸 클로로포스페이트(0.022 mmol)를 첨가하고, 이어서 1-메틸이미다졸(0.031 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 농축시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 단리하고, 황산소듐 상에서 건조시키고, 진공 여과를 통해 단리하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 51A의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.

4-(2-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-옥소에틸)페닐 디히드로겐 포스페이트 (51)의 합성: MeCN(8.0 mL) 중 51A(0.066 mmol)의 용액에, 브로모트리메틸실란(0.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시키고, 역상 HPLC(용리액: 0.1% v/v TFA가 함유된 물/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 51을 회전장애이성질체 혼합물로 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d₄) δ 8.97 (d), 7.92 ― 7.85 (m), 7.83 (s), 7.81 (s), 7.75 (s), 7.74 (s), 7.72 (s), 7.44 ― 7.33 (m), 7.30 ― 7.23 (m), 7.13 ― 7.03 (m), 7.03 ― 6.91 (m), 6.78 ― 6.63 (m), 6.59 ― 6.54 (m), 6.55 ― 6.47 (m), 6.39 ― 6.26 (m), 4.71 (s), 4.67 (s), 4.62 ― 4.53 (m), 4.05 ― 3.92 (m), 3.55 ― 3.52 (m), 3.47 (s), 3.46 (s), 3.37 (d), 3.24 (s), 3.24 (d), 3.23 (s), 3.19 ― 3.12 (m), 3.00 ― 3.00 (m), 2.98 (d), 2.95 (d), 2.55 ― 2.38 (m), 1.83 (s), 1.83 (s), 1.82 (s), 1.81 (s), 1.46 ― 1.34 (m), 1.12 ― 1.06 (m), 1.03 ― 0.91 (m). MS (m/z) 1182.7 [M+H]⁺.

실시예 52.

2-(메틸아미노)피리딘-3-카르브알데히드 (52A)의 합성: H₂O/AcOH/피리딘(1:1:2 v/v, 450 mL) 중 차아인산소듐 일수화물(360 mmol)과 레이니 니켈(180 mmol)의 용액에, 2-(메틸아미노)피리딘-3-카르보니트릴(180 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응액을 밀봉하고, 35℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(110 mL), NaCl(80 g) 및 셀리트(11 g)로 순차적으로 희석하고, 여과하였다. 케이크를 물(225 mL)과 EtOAc(225 mL)로 세정하였다. 이어서, 여과액을 분별 깔대기로 옮기고, 수성층을 EtOAc(225 mL)로 2회 추출하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 52A를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 9.80 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 4.9, 1.9 ㎐, 2H), 7.74 (dd, J = 7.5, 1.9 ㎐, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 4.9 ㎐, 1H), 3.11 (d, J = 4.9 ㎐, 3H) ppm.

tert-부틸 2-[[2-(메틸아미노)-3-피리딜]메틸아미노]아세테이트 (52B)의 합성: 플라스크에, 52A(64 mmol), tert-부틸 2-아미노아세테이트(192 mmol), 아세트산(192 mmol) 및 MeOH(256 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응액을 밀봉하고, 40℃까지 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 반응액에 소듐 시아노보로히드라이드(134 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 이어서, 반응액을 밀봉하고, 실온에 이르게 한 후, 90분 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 농축시키고, NaHCO₃ 포화 용액(250 mL)에 용해시켰다. 반응액을 분별 깔대기로 옮기고, DCM(125 mL)으로 3회 추출하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 52B를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.08 (dd, J = 5.1, 1.8 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 7.0, 1.8 ㎐, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 7.1, 5.1 ㎐, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.47 (s, 9H). MS (m/z): 252.20 [M+H]⁺.

tert-부틸 N-((클로로메톡시)카르보닐)-N-((2-(메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)글리시네이트 (52C)의 합성: DCM(630 mL) 중 52B(63 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 클로로메틸 클로로포르메이트(63 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 밀봉하고, 얼음 위에서 냉각시키고, 15분 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, NaHCO₃ 포화 용액(315 mL)으로 세정하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 52C를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

tert-부틸 2-[디-tert-부톡시포스포릴옥시메톡시카르보닐-[[2-(메틸아미노)-3-피리딜]메틸]아미노]아세테이트 (52D)의 합성: 52C(63 mmol)에, 테트라부틸암모늄 디-tert-부틸 포스페이트(95 mmol)와 DME(300 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응액을 밀봉하고, 80℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 농축시키고, EtOAc/헥산(4:1, 300 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 분별 깔대기로 옮기고, 염수(150 mL)로 2회, 물(150 mL)로 1회 및 염수(150 mL)로 1회 순차적으로 세정하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 52D를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.47 (t, J = 6.3 ㎐, 1H), 5.64 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.47 (s, 18H), 1.39 (s, 9H). MS (m/z): 518.30 [M+H]⁺.

tert-부틸 N-((2-(3-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-1-메틸-3-(메틸설포닐)우레이도)피리딘-3-일)메틸)-N-((((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메톡시)카르보닐)글리시네이트 (52E)의 합성: DCE(30 mL) 중 52D(14.8 mmol)와 트리포스겐(4.9 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 트리에틸아민(32.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응액을 밀봉하고, 실온에 이르게 하고, 30분 동안 교반하였다. 플라스크에, 중간체 5(22.3 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(3.7 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 밀봉하고, 60℃까지 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 실온에 이르게 하고, DCM(240 mL)으로 희석하였다. 반응액을 분별 깔대기로 옮기고, NH₄Cl 포화 수용액(150 mL)으로 1회 세정하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 52E를 수득하였다. MS (m/z): 1455.40 [M-tBu+2H]⁺.

N-((2-(3-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-1-메틸-3-(메틸설포닐)우레이도)피리딘-3-일)메틸)-N-(((포스포노옥시)메톡시)카르보닐)글리신 (52)의 합성: 플라스크에, 52E(3.52 mmol)와 TFA/DCM(4:6, 31.5 mL)을 첨가하였다. 반응액을 밀봉하고, 1시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 농축시키고, DMF로 희석하고, 여과하고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 52를 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃CN) δ 7.97 (s), 7.75 ― 7.61 (m), 7.39 ― 6.99 (m), 6.77 (s), 6.35 (s), 5.61 ― 5.45 (m), 4.87 ― 4.46 (m), 4.15 ― 3.94 (m), 3.36 (s), 3.19 ― 3.09 (m), 2.94 (s), 2.83 (d), 2.53 ― 2.43 (m), 1.78 (s), 1.38 (q), 1.03 (h). ¹⁹F NMR (376 ㎒, CD₃CN) δ -62.61, -71.01, -77.34, -81.72 (dd), -105.05 (d), -111.92 (d). MS (m/z): 1343.30 [M+H]⁺.

실시예 53.

알릴 (3-(히드록시메틸)피리딘-2-일)(메틸)카르바메이트 (53A)의 합성: EtOAc(100 mL)와 NaHCO₃ 포화 수용액(100 mL) 중 [2-(메틸아미노)-3-피리딜]메탄올(151 mmol)의 교반된 현탁액에, 알릴 클로로포르메이트(181 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 53A를 수득하였다. MS (m/z): 223.1 [M+H]⁺.

알릴 (3-(((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)메틸)피리딘-2-일)(메틸)카르바메이트 (53B)의 합성: DMF(100 mL) 중 53A(13.0 mmol)의 용액에, 디-t-부틸-N,N-디이소프로필포스포르아미다이트(39.0 mmol)와 1H-테트라졸(52.0 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLC와 LCMS로 모니터링하면서 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, H₂O₂ 수용액(4.8 mL, 50 중량%)으로 처리하였다. 반응액을 실온까지 점진적으로 가온시키고, 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 에테르로 희석하고, 티오황산소듐 포화 수용액으로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0%→100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 53B를 수득하였다. MS (m/z): 437.2 [M+Na]⁺.

디-tert-부틸 ((2-(메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)포스페이트 (53C)의 합성: 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 혼합물(38 mL, 1:1) 중 53B(6.5 mmol)의 용액에, 1,3-디메틸바르비투르산(8.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.32 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 LCMS로 모니터링하면서 실온에서 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중 0%→5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 53C를 수득하였다. MS (m/z): 331.2 [M+H]⁺.

(2-(3-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-1-메틸-3-(메틸설포닐)우레이도)피리딘-3-일)메틸 디히드로겐 포스페이트 (53)의 합성: 52D 대신 53C를 이용하여 실시예 52의 화합물 52의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.63 ― 8.75 (m), 8.13 ― 7.49 (m), 7.36 ― 6.26 (m), 5.35 ― 4.49 (m), 4.40 ― 3.96 (m), 3.27 (s), 3.10 (s), 1.96 ― 1.53 (m), 1.55 ― 1.25 (m), 1.16 ― 0.72 (m).¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -58.88 ― -62.88 (m), -69.36, -80.10 (d), -103.77 (dd), -110.75. MS (m/z) 1213.200 [M+H]⁺.

실시예 54.

디-tert-부틸 [2-(메틸아미노)페닐]포스페이트 (54A)의 합성: 2-(메틸아미노)페놀(8.12 mmol), MeCN 중 0.45 M 1H-테트라졸(20.3 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(16 mL)의 용액에, 디-tert-부틸 N,N-디이소프로필포스포르아미다이트(16.2 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 밀봉하고, 40℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응액에 50% H₂O₂(40.6 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 밀봉하고, 40℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 물(120 mL)로 희석하고, Na₂SO₃ 포화 용액(16 mL)을 이용하여 켄칭하였다. 상기 용액을 분별 깔대기로 옮기고, EtOAc/헥산(1:1, 90 mL)으로 3회 추출하였다. 유기 분획을 수집하고, 0.1 M HCl(120 mL), 5% LiCl(120 mL) 및 NaCl 포화 용액(60 mL)으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 54A를 수득하였다. MS (m/z): 316.20 [M+H]⁺.

(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)(메틸설포닐)카르밤산 클로라이드 (54B)의 합성: 중간체 5(0.103 mmol)와 트리포스겐(0.309 mmol)이 함유된 바이알에 DCM(2 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 아이스 배쓰에서 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 혼합물에 DIPEA(0.309 mmol)을 첨가하고, 반응액을 15분 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 54B의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 1030.81 [M+H]⁺.

디-tert-부틸 (2-(3-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-1-메틸-3-(메틸설포닐)우레이도)페닐)포스페이트 (54C)의 합성: DCM(3 mL) 중 54C(0.6 mmol)의 용액에, 0℃에서 54A(1.80 mmol, 3 당량)와 DIPEA(0.72 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 완료되면, 반응액을 DCM과 물 사이에 분배하고, 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 54C의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 1331.30 [M+Na]⁺.

2-(3-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-1-메틸-3-(메틸설포닐)우레이도)페닐 디히드로겐 포스페이트 (54)의 합성: 54C에, DCM 중 TFA 용액(5.15 mL, 10% v/v 용액)을 첨가하였다. 반응이 완료되면, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 54를 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 9.09 (d), 8.82 (s), 7.98 (s), 7.71 (s), 7.61 (s), 7.36 (d), 6.89 (q), 6.75 (s), 6.61 (s), 6.41 (d), 6.16 (s), 4.70 (s), 4.45 (q), 3.99 (q), 3.40 (s), 3.23 (s), 3.16 (s), 2.99 (s), 2.86 (s), 2.49 (s), 1.94 (s), 1.82 (s), 1.42 (q), 1.01 (s). ¹⁹F NMR (377 ㎒, MeOD) δ -63.61, -71.75, -78.17, -82.42 (dd), -105.79 (d), -112.18 (d). MS (m/z): 1197.20 [M+H]⁺.

실시예 55.

디메틸 (3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-메틸벤질)포스포네이트 (55A)의 합성: 질소 하에서, 플라스크에 디메틸 메틸포스포네이트(4.78 mmol)와 THF(4.8 mL)를 충전하였다. TMPZnCl·LiCl(5.98 mmol, THF 중 1.0 M)을 첨가하고, 반응액을 ³¹P NMR로 모니터링하였다. 완료되면, 용액 중 생성된 유기아연 시약(1.42 mL, 0.598 mmol)을 질소 하에서 44D(0.498 mmol), Pd(dba)₂(0.05 mmol), QPhos(0.05 mmol) 및 THF(2.5 mL)가 함유된 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 50℃에서 3시간 동안 가열하고, NH₄Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 55A를 수득하였다. MS (m/z) 544.93 [M+H]⁺.

디메틸 (2-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-히드록시-5-메틸벤질)포스포네이트 (55B)의 합성: 플라스크에 55A(0.158 mmol), 무수 LiOH(0.474 mmol) 및 DMF(0.8 mL)를 충전하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응액을 물과 NH₄Cl 포화 수용액으로 희석한 후, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 5% LiCl 수용액(2x)으로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 55B를 수득하였다. MS (m/z) 430.99 [M+H]^+.

2-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-((디메톡시포스포릴)메틸)-5-메틸페닐 디이소프로필 포스페이트 (55C)의 합성: 질소 하에서 55B(1.31 mmol)와 THF(6.0 mL)가 충전된 플라스크를 0℃까지 냉각시켰다. 디이소프로필 포스파이트(1.52 mmol)와 브로모포름(1.52 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 5분 동안 교반하고, 수소화소듐(미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.52 mmol)을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온시켰다. 완료되면, 물을 이용하여 반응액을 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 55C를 수득하였다. MS (m/z) 594.77 [M+H]⁺.

3-((디메톡시포스포릴)메틸)-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-5-메틸페닐 디이소프로필 포스페이트 (55D)의 합성: 55C(0.193 mmol), MeOH(1.0 mL) 및 물(1.0 mL)이 충전된 플라스크를 0℃까지 냉각시켰다. Oxone®(0.387 mmol)을 첨가하고, 아이스 배쓰를 제거하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아황산소듐 포화 수용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 55D를 수득하였다. MS (m/z) 480.93 [M+H]⁺.

3-(2-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-6-((디메톡시포스포릴)메틸)-4-메틸페닐)-3-메틸부탄산 (55E)의 합성: ACN/물(1:1, 30.0 mL) 중 55D(2.84 mmol)의 용액에, TEMPO(0.142 mmol), 인산이수소포타슘(1.42 mmol) 및 인산수소이소듐(1.42 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 아염소산소듐(4.26 mmol)을 첨가하고, 이어서 차아염소산소듐(8.25% NaOCl 수용액, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 아이스 배쓰를 제거하고, 반응액을 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 아황산소듐 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, 1 N HCl 수용액을 이용하여 pH 2까지 산성으로 만들었다. 수성층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 55E를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 493.39 [M―H]^-.

2-(4-( N -(4-클로로-7-(2-(( S )-1-(2-((3b S ,4a R )-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디메톡시포스포릴)메틸)-5-메틸페닐 디이소프로필 포스페이트 (55F)의 합성: ACN(20.0 mL) 중 미정제 55E(2.84 mmol)의 용액에, N-메틸이미다졸(9.95 mmol), 중간체 5E(2.84 mmol) 및 TCFH(2.84 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NH₄Cl 포화 수용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 55F의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다. MS (m/z) 1443.62 [M+H]⁺.

(2-(4-( N -(4-클로로-7-(2-(( S )-1-(2-((3b S ,4a R )-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(포스포노옥시)벤질)포스폰산 (55)의 합성: DCM(15.0 mL) 중 55F(2.35 mmol), 요오드화소듐(0.471 mmol) 및 브로모트리메틸실란(18.8 mmol)이 충전된 플라스크를 질소 하 45℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응액을 물로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하고, 조합한 유기층을 농축시켰다. 미정제 생성물을 RP 크로마토그래피(0.1% TFA가 함유된 물 중 50%→100% ACN)로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 55의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.18 (dd), 9.01 (d), 8.94 (d), 8.00 (d), 7.94 (d), 7.88 (d), 7.83 ― 7.71 (m), 7.43 (d), 7.39 ― 7.23 (m), 7.11 (s), 7.08 ― 6.96 (m), 6.96 ― 6.88 (m), 6.77 (d), 6.59 (d), 6.50 (td), 4.95 ― 4.58 (m), 4.30 ― 4.13 (m), 4.08 ― 3.95 (m), 3.70 ― 3.33 (m), 3.26 (d), 3.24 ― 2.91 (m), 2.81 ― 2.45 (m), 2.16 (s), 1.74 (d), 1.64 ― 1.26 (m), 0.99 (d). ¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO-d ₆) δ -60.80 (d), -60.86, -60.89, -69.34 (t), -69.51 (t), -69.58 (t), -69.77 (t), -79.80 (d), -80.07 ― -80.30 (m), -80.48 (d), -80.75 ― -80.96 (m), -102.01 (bs), -102.38 ― -103.00 (m), -103.11 (d), -103.25 (d), -103.43 ― -103.61 (m), -103.79 (d), -103.93 (d), -110.53 (t), -110.62 (t), -110.74 (t), -110.90 (t) ppm. ³¹P NMR (162 ㎒, DMSO-d ₆) δ 21.71 ― 21.44 (m), -6.99, -7.09. MS (m/z) 1331.94 [M+H]⁺.

실시예 56.

5-브로모-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-3-메틸페놀 (56B)의 합성: 플라스크에 LAH 용액(THF 중 2.0 M, 11.1 mmol)과 THF(12 mL)를 충전하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시켰다. THF(15 mL) 중 44A'(9.29 mmol)의 용액을 적가하였다. 아이스 배쓰를 제거하고, 반응액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 5℃까지 냉각시켰다. 물(423 μL)을 서서히 첨가하고, 이어서 15% NaOH 수용액(423 μL)을 첨가한 후, 다시 물(1269 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, MgSO₄을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구었다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 56B를 수득하였다. MS (m/z) 271.39 / 273.23 [M―H]^-.

(3-(4-브로모-2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-6-메틸페닐)-3-메틸부톡시) tert -부틸)디메틸실란 (56C)의 합성: 질소 하에서, 플라스크에 56B(9.23 mmol), DMF(25.0 mL), 이미다졸(46.1 mmol) 및 DMAP(0.923 mmol)을 충전하였다. 상기 용액을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응액을 물(75 mL)로 희석하고, 헥산 중 25% EtOAc(3x)로 추출하고, 5% LiCl 수용액으로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 56C를 수득하였다.

디메틸 (3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-4-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-메틸벤질)포스포네이트 (56D)의 합성: 질소 하에서, 플라스크에 디메틸 메틸포스포네이트(13.8 mmol)와 THF(15.0 mL)를 충전하였다. TMPZnCl·LiCl(20.8 mmol, THF 중 1.0 M)을 첨가하고, 반응액을 ³¹P NMR로 모니터링하였다. 완료되면, 생성된 유기아연 용액을 질소 하에서 56C(9.22 mmol), Pd(dba)₂(0.461 mmol), QPhos(0.461 mmol) 및 THF(9.0 mL)가 함유된 플라스크에 첨가하였다. 반응액을 45℃에서 4시간 동안 가열하고, NH₄Cl 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 56D를 수득하였다. MS (m/z) 567.38 [M+Na]⁺.

디메틸 (3-히드록시-4-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-5-메틸벤질)포스포네이트 (56E)의 합성: THF(10.0 mL) 중 56D(2.31 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. TBAF(THF 중 1.0 M, 5.78 mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 56E를 수득하였다. MS (m/z) 315.29 [M―H]^-.

5-((디메톡시포스포릴)메틸)-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-3-메틸페닐 디에틸 포스페이트 (56F)의 합성: THF(10.0 mL) 중 56E(2.02 mmol)의 용액에, 0℃에서 수소화소듐(미네랄 오일 중 60% 분산액, 2.63 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 디에틸 클로로포스페이트(2.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 출발 물질이 소모된 것을 관찰할 때까지 실온에서 격렬하게 교반하였다. 반응액을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 56F를 수득하였다. MS (m/z) 452.96 [M+H]⁺.

3-(2-((디에톡시포스포릴)옥시)-4-((디메톡시포스포릴)메틸)-6-메틸페닐)-3-메틸부탄산 (56G)의 합성: ACN/물(1:1, 10.0 mL) 중 56F(1.89 mmol)의 용액에, TEMPO(0.095 mmol), 인산이수소포타슘(0.947 mmol) 및 인산수소이소듐(0.947 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 아염소산소듐(2.84 mmol)을 첨가하고, 이어서 차아염소산소듐(8.25% NaOCl 수용액, 2.31 mmol)을 첨가하였다. 아이스 배쓰를 제거하고, 반응액을 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 아황산소듐 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, 1 N HCl 수용액을 이용하여 pH 2까지 산성으로 만들었다. 수성층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 56G를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 466.84 [M+H]⁺.

2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-5-((디메톡시포스포릴)메틸)-3-메틸페닐 디에틸 포스페이트 (56H)의 합성: ACN(10.0 mL) 중 미정제 56G(0.828 mmol)의 용액에, N-메틸이미다졸(2.90 mmol), 중간체 5E(0.786 mmol) 및 TCFH(0.828 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NH₄Cl 포화 수용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 56H의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다. MS (m/z) 1416.40 [M+H]⁺.

(4-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-메틸-5-(포스포노옥시)벤질)포스폰산 (56)의 합성: DCM(5.0 mL) 중 56H(0.882 mmol), 요오드화소듐(0.088 mmol) 및 브로모트리메틸실란(0.011 mmol)이 충전된 플라스크를 질소 하 45℃에서 8시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하고, 조합한 유기층을 농축시켰다. 미정제 생성물을 RP 크로마토그래피(0.1% TFA가 함유된 물 중 50%→100% ACN)로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 56의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.17 (d), 9.01 (d), 8.79 (d), 7.98 (t), 7.94 ― 7.84 (m), 7.84 ― 7.78 (m), 7.75 (d), 7.49 ― 7.40 (m), 7.40 ― 7.32 (m), 7.29 (d), 7.15 (s), 7.06 ― 6.80 (m), 6.77 ― 6.65 (m), 6.65 ― 6.54 (m), 6.48 (d), 6.39 (d), 4.99 (d), 4.91 ― 4.54 (m), 4.53 ― 4.30 (m), 4.29 ― 4.11 (m), 4.11 ― 3.93 (m), 3.52 (d), 3.47 (d), 3.27 (d), 3.17 ― 2.30 (m), 2.23 (s), 1.75 (bs), 1.52 ― 1.31 (m), 1.30 ― 1.06 (m), 0.99 (bs). ¹⁹F NMR (377 ㎒, DMSO-d ₆) δ -60.76, -60.81, -60.85, -60.97, -69.45 ― -69.62 (m), -70.07 (t), -79.80 (d), -80.13 ― -80.36 (dd), -80.47 (d), -80.82 ― -81.03 (dd), -81.13 (d), -101.83 (bs), -102.50 (bs), -103.13 (d), -103.24 (d), -103.80 (d), -103.91 (d), -110.54 ― -110.77 (m), -110.80 ― -110.95 (m). ³¹P NMR (162 ㎒, DMSO-d ₆) δ 20.87, 20.81, 20.75, -6.98, -7.01, -7.08. MS (m/z) 1330.90 [M―H]^-.

실시예 57.

5-브로모-2-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-메틸페놀 (57A)의 합성: DCM(150 mL) 중 56B(36.6 mmol)의 용액에, 0℃에서 DMAP(58.5 mmol)과 DCM(50.0 mL) 중 TBSCl(43.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 57A를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 6.80 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.62 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.13 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.54 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

(3-(2-(벤질옥시)-4-브로모-6-메틸페닐)-3-메틸부톡시)( tert -부틸)디메틸실란 (57B)의 합성: ACN(300 mL) 중 57A(43.8 mmol)의 용액에, K₂CO₃(87.7 mmol)과 벤질 브로마이드(46.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(200 mL × 3)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(200 mL × 3)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 57B를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.47 - 7.37 (m, 5H), 6.96 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.47 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.12 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.51 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), -0.05 (s, 6H).

디이소프로필 (3-(벤질옥시)-4-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-메틸페닐)포스포네이트 (57C)의 합성: 바이알에, 57B(12.5 mmol), Pd(dppf)Cl₂(1.25 mmol) 및 Pd(OAc)₂(1.25 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 N₂를 3회 재충전하고, 디이소프로필 포스파이트(15.0 mmol), DIPEA(16.3 mmol) 및 DMF(15.0 mL)를 첨가하였다. 바이알을 4시간 동안 110℃까지 가열하였다. 반응액을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 RP 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 57C를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.47 - 7.32 (m, 5H), 7.18 (dd, J = 14.3, 19.3 ㎐, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.65 (qd, J = 6.2, 14.1 ㎐, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.36 (d, J = 6.1 ㎐, 6H), 1.21 (d, J = 6.1 ㎐, 6H), 0.82 (s, 9H), -0.08 (s, 6H).

디이소프로필(4-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-히드록시-5-메틸페닐)포스포네이트 (57D)의 합성: EtOAc(60.0 mL) 중 Pd/C(0.551 mmol, 10 중량% 로딩)의 용액에, N₂ 하에서 57C(5.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂(15 psi) 하 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 57D를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.24 (s, 1H), 7.60 (br d, J = 15.1 ㎐, 1H), 6.86 (br d, J = 13.3 ㎐, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 2H), 3.50 (br t, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (br t, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.1 ㎐, 6H), 1.22 (d, J = 6.1 ㎐, 6H), 0.83 (s, 9H), -0.05 (s, 6H).

디- tert -부틸 (2-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-(디이소프로폭시포스포릴)-3-메틸페닐)포스페이트 (57E)의 합성: DMF(15.0 mL) 중 57D(2.75 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸 디이소프로필포스포르아미다이트(8.26 mmol)를 첨가하고, 이어서 1H-테트라졸(9.63 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 0℃에서 H₂O₂(11.0 mmol, 물 중 30 중량%)를 첨가하고, 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 5% LiCl 수용액(10 ml)으로 세정하고, 이어서 티오황산소듐 포화 수용액(10 mL)으로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 57E를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.73 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 2H), 3.47 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.14 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.50 (s, 18H), 1.36 (d, J = 6.1 ㎐, 6H), 1.27 - 1.25 (m, 6H), 0.83 (s, 9H), -0.06 (s, 6H).

디- tert -부틸 (5-(디이소프로폭시포스포릴)-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-3-메틸페닐)포스페이트 (57F)의 합성: THF(15.0 mL) 중 57E(1.81 mmol)의 용액에, 0℃에서 TBAF(3.61 mmol, THF 중 1.0 M)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 57F를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 메탄올-d ₄ ) δ 7.71 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.53 (s, 18H), 1.36 (d, J = 6.2 ㎐, 6H), 1.27 (d, J = 6.2 ㎐, 6H).

디- tert -부틸 (5-(디이소프로폭시포스포릴)-3-메틸-2-(2-메틸-4-옥소부탄-2-일)페닐)포스페이트 (57G)의 합성: DCM(5.0 mL) 중 57F(0.234 mmol)의 용액에, 0℃에서 데스-마틴 페리오디난(0.351 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온까지 점진적으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 티오황산소듐 포화 수용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 57G를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 570.96 [M+Na]⁺.

3-(2-((디- tert -부톡시포스포릴)옥시)-4-(디이소프로폭시포스포릴)-6-메틸페닐)-3-메틸부탄산 (57H)의 합성: ACN/물(1:1, 5.0 mL) 중 57G(0.089 mmol), 인산이수소포타슘(0.071 mmol) 및 과산화수소(0.267 mmol, 물 중 30 중량%)의 용액에, 0℃에서 아염소산소듐(0.356 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온까지 점진적으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 아황산소듐 포화 수용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 57H를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 563.06 [M―H]^-.

디- tert -부틸 (2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-5-(디이소프로폭시포스포릴)-3-메틸페닐)포스페이트 (57I)의 합성: ACN(3.0 mL) 중 미정제 57H(0.257 mmol)의 용액에, N-메틸이미다졸(0.899 mmol), 중간체 5E(0.295 mmol) 및 TCFH(0.257 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NH₄Cl 포화 수용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 57I의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다. MS (m/z) 1512.27 [M―H]^-.

(4-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-메틸-5-(포스포노옥시)페닐)포스폰산 (57)의 합성: DCM(5.0 mL) 중 57I(0.212 mmol), 요오드화소듐(0.021 mmol) 및 브로모트리메틸실란(0.170 mmol)이 충전된 플라스크를 질소 하 45℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응액을 농축시키고, 미정제 생성물을 RP 크로마토그래피(0.1% TFA가 함유된 물 중 40%→100% ACN)로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 57의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.18 (d), 9.01 (d), 8.77 (d), 8.01 ― 7.95 (m), 7.92 (d), 7.87 (d), 7.84 ― 7.78 (m), 7.75 (d), 7.62 (d), 7.46 (d), 7.40 ― 6.34 (dd), 7.31 ― 7.27 (dd), 7.14 ― 6.95 (m), 6.89 (d), 6.62 (d), 6.51 ― 6.44 (m), 6.42 ― 6.35 (m), 5.00 (d), 4.90 ― 4.56 (m), 4.27 ― 4.16 (m), 4.08 ― 3.94 (m), 3.52 (d), 3.47 (d), 3.27 (d), 3.17 ― 3.07 (m), 3.07 ― 2.71 (m), 2.70 ― 2.40 (m), 2.30 (s), 1.74 (dd), 1.52 ― 1.32 (m), 1.30 ― 1.07 (m), 0.98 (bs). ¹⁹F NMR (377 ㎒, DMSO-d ₆) δ -60.75, -60.81, -60.86, -60.97, -69.50 ― -69.65 (m), -70.08 (t), -79.80 (d), -80.36 ― -80.53, -80.88 (d), -80.99 (d), -81.10 (d), -101.96 (bs), -102.64 (bs), -103.24 (d), -103.81 (d), -103.92 (d), -110.56 ― -110.76 (m), -110.80 ― -110.95 (m). ³¹P NMR (162 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.14, 12.06, 11.98, -7.05, -7.08, -7.14. MS (m/z) 1316.41 [M―H]^-.

실시예 58.

5-브로모-7-히드록시-4,4-디메틸크로만-2-온 (58B)의 합성: 5-브로모벤젠-1,3-디올(5.29 mmol), 메틸 3-메틸부트-2-에노에이트(5.80 mmol) 및 MsOH(11.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화 수용액(10 mL)에 붓고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-5-히드록시-4,4-디메틸크로만-2-온 (58B')과 표제 화합물 (58B)를 수득하였다. 58B':¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆) δ 10.30 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 2.68 (s, 2H), 1.34 (s, 6H). 58B:¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆) δ 10.14 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).

5-브로모-4,4-디메틸-2-옥소크로만-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (58C)의 합성: DCM(10.0 mL) 중 58B(2.58 mmol)의 용액에, 0℃에서 피리딘(5.16 mmol)과 Tf₂O(2.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, DCM(3x)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 58C를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.35 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 2.70 (s, 2H), 1.61 (s, 6H).

4,4-디메틸-5,7-디비닐크로만-2-온 (58D)의 합성: 58C(37.2 mmol), 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트(112 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(3.72 mmol)의 혼합물에, N₂ 하에서 1,4-디옥산(200 mL), n-BuOH(100 mL) 및 TEA(112 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 물(300 mL)로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(300 mL × 2)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 58D를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.66 (dd, J = 10.9, 17.6 ㎐, 1H), 5.80 - 5.73 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 1.4, 17.2 ㎐, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.45 (s, 6H).

2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-3,5-디비닐페놀 (58E)의 합성: THF(30.0 mL) 중 LAH(43.8 mmol)의 용액에, 0℃에서 THF(20.0 mL) 중 58D(21.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 MgSO₄ 수용액(1.7 mL)과 MgSO₄(3 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF(50 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 58E를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ = 7.22 (dd, J = 10.8, 17.1 ㎐, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.68 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.56 (dd, J = 10.9, 17.6 ㎐, 1H), 6.36 (bs, 1H), 5.66 (d, J = 17.5 ㎐, 1H), 5.30 - 5.14 (m, 3H), 3.61 (br t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.24 (br t, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.53 (s, 6H).

2-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3,5-디비닐페놀 (58F)의 합성: DCM(20.0 mL) 중 58E(7.75 mmol)의 용액에, 0℃에서 DMAP(12.4 mmol)과 DCM(10.0 mL) 중 TBSCl(9.30 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 58F를 수득하였다. ¹ H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d ) δ 7.18 (dd, J = 10.8, 17.1 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.59 (dd, J = 10.8, 17.6 ㎐, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.69 (d, J = 17.5 ㎐, 1H), 5.33 - 5.13 (m, 3H), 3.62 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.12 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.54 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). MS (ESI): m/z = 345.3 [M-H]^-.

2-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3,5-디비닐페닐 디이소프로필 포스페이트 (58G)의 합성: 질소 하에서 58F(0.271 mmol)와 2-MeTHF(1.0 mL)이 충전된 바이알을 0℃까지 냉각시켰다. 디이소프로필 포스파이트(0.363 mmol)와 브로모포름(0.369 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 5분 동안 교반하고, 탄산세슘(0.393 mmol)을 한 번에 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. NH₄Cl 포화 수용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 58G를 수득하였다. MS (m/z) 510.90 [M+H]⁺.

2-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3,5-디포르밀페닐 디이소프로필 포스페이트 (58H)의 합성: DCM/MeOH(3:1, 20.0 mL) 중 58G(0.564 mmol)의 용액에, -78℃에서 O₃(g)을 조심스럽게 버블링하였다. 완전히 전환된 것을 확인하면, 반응액에 5분 동안 O₂(g)을 살포한 후, Et₃N(4.51 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온시킨 후, Na₂S₂O₃ 포화 수용액(1.0 mL)을 첨가하였다. 반응액을 물로 희석하고, DCM(2x)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 58H를 수득하였다. MS (m/z) 514.97 [M+H]⁺.

4-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)이소프탈산 (58I)의 합성: ACN/물(1:1, 6.0 mL) 중 58H(0.563 mmol), 인산이수소포타슘(0.451 mmol) 및 과산화수소(1.69 mmol, 물 중 30 중량%)의 용액에, 0℃에서 아염소산소듐(2.25 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온까지 점진적으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 아황산소듐 포화 수용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, 1 N HCl 수용액을 이용하여 pH 2로 조정하고, DCM(2x)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 58I를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 545.29 [M―H]^-.

디- tert -부틸 4-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)이소프탈레이트 (58J)의 합성: DCM(6.0 mL) 중 58I(0.527 mmol)의 용액에, 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필우레아(5.27 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, Celite® 상에서 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하여 표제 화합물 58J를 수득하였다. MS (m/z) 602.98 [(M― tBu) + 2H]⁺.

디- tert -부틸 5-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-4-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)이소프탈레이트 (58K)의 합성: 58J(0.527 mmol), MeOH(2.5 mL) 및 물(2.5 mL)이 충전된 플라스크를 0℃까지 냉각시켰다. Oxone^®(0.527 mmol)을 첨가하고, 아이스 배쓰를 제거하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아황산소듐 포화 수용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 58K를 수득하였다. MS (m/z) 567.03 [M+Na]⁺.

3-(2,4-비스( tert -부톡시카르보닐)-6-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)페닐)-3-메틸부탄산 (58L)의 합성: ACN/물(1:1, 8.0 mL) 중 58K(0.465 mmol)의 용액에, TEMPO(0.023 mmol), 인산이수소포타슘(0.232 mmol) 및 인산수소이소듐(0.232 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 아염소산소듐(0.697 mmol)을 첨가하고, 이어서 차아염소산소듐(8.25% NaOCl 수용액, 0.567 mmol)을 첨가하였다. 아이스 배쓰를 제거하고, 반응액을 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 아황산소듐 포화 수용액을 이용하여 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 58L을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 580.92 [M+Na]⁺.

디- tert -부틸 4-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸 (설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-5-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)이소프탈레이트 (58M)의 합성: ACN(10.0 mL) 중 미정제 58L(0.325 mmol)의 용액에, N-메틸이미다졸(1.14 mmol), 중간체 5E(0.260 mmol) 및 TCFH(0.325 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NH₄Cl 포화 수용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 58M의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다. MS (m/z) 1506.31 [M―H]^-.

4-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-5-(포스포노옥시)이소프탈산 (58)의 합성: DCM(20.0 mL) 중 58M(0.325 mmol), 요오드화소듐(0.033 mmol) 및 브로모트리메틸실란(1.95 mmol)이 충전된 플라스크를 질소 하 45℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응액을 농축시키고, 미정제 생성물을 RP 크로마토그래피(0.1% TFA가 함유된 물 중 40%→100% ACN)로 2회 정제하였다. 감압 하에서 분획을 농축시키는 동안 tBu 포스페이트 탈보호를 관찰하였다. 두 번째 정제 후, 목적하는 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 58의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 13.05 (bs), 9.18 (t), 9.00 (d), 8.83 (d), 8.01 (d), 7.96 (d), 7.85 (d), 7.82 ― 7.71 (m), 7.47 ― 7.39 (m), 7.39 ― 7.32 (m), 7.31 ― 7.25 (m), 7.06 ― 6.96 (m), 6.62 (d), 6.55 (d), 6.52 ― 6.43 (m), 4.95 (d), 4.88 ― 4.47 (m), 4.29 ― 4.14 (m), 4.09 ― 3.92 (m), 3.51 (d), 3.46 (d), 3.27 (d), 3.15 ― 2.87 (m), 2.63 ― 2.46 (m), 1.77 ― 1.70 (m), 1.54 ― 1.32 (m), 1.32 ― 1.06 (m), 1.06 ― 0.90 (m). ¹⁹F NMR (377 ㎒, DMSO-d ₆) δ -60.77, -60.81, -60.86, -60.96, -69.43 (t), -69.50 (t), -69.57 (t), -69.88 (t), -79.81 (d), -80.19 (d), -80.37 (bs), -80.49 (d), -80.87 (d), -81.07 (bs), -101.78 (bs), -102.19 ― -102.79 (m), -103.12 (d), -103.26 (d), -103.39 (d), -103.79 (d), -103.96 (d), -110.51 (t), -110.62 (t), -110.71 (t), -110.88 (t). ³¹P NMR (162 ㎒, DMSO-d ₆) δ -6.75, -6.80, -6.93. MS (m/z) 1310.83 [M―H]^-.

실시예 59.

tert -부틸 2-(2-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-5-메틸페닐)아세테이트 (59A)의 합성: 아르곤 하 얼음 배쓰에서 냉각시킨 2구 플라스크에, 44F(1.01 mmol), THF(50.0 mL), 디이소프로필 포스파이트(1.36 mmol) 및 브로모포름(1.36 mmol)을 첨가하였다. 수소화소듐(미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.31 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 DCM(150 mL)으로 희석하고, 물(1 × 50 mL)과 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 59A를 수득하였다. MS (m/z) 587.40 [M+H]⁺.

tert -부틸 2-(3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-5-메틸페닐)아세테이트 (59B)의 합성: MeOH/H₂O(1:1, 1.3 mL) 중 59A(0.256 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, Oxone^®(0.511 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 교반하였다. 완료되면, Na₂SO₃ 포화 수용액(1 mL)을 이용하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 남은 수용액을 EtOAc(5 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 수집하고, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 59B를 수득하였다. MS (m/z) 473.30 [M+H]⁺.

3-(2-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)-6-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-4-메틸페닐)-3-메틸부탄산 (59C)의 합성: MeCN/H₂O(1:1, 5.0 mL) 중 59B(0.635 mmol), 인산수소이포타슘(0.317 mmol), 인산이수소포타슘(0.317 mmol) 및 TEMPO(0.032 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 차아염소산소듐(8.25% NaOCl 수용액, 0.775 mmol)과 아염소산소듐(0.952 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 교반하였다. 완료되면, 반응액을 물(10 mL)로 희석하고, Na₂SO₃ 포화 수용액(1 mL)을 이용하여 켄칭하고, 1 N HCl을 이용하여 pH 2까지 산성으로 만들고, EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 수집하고, 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 59C를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 509.20 [M+Na]⁺.

tert -부틸 2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-5-메틸페닐)아세테이트 (59D)의 합성: 플라스크에, 59C(0.674 mmol), 중간체 5E(0.640 mmol), MeCN(7.0 mL), 1-메틸-1H-이미다졸(2.36 mmol) 및 TCFH(0.674 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 교반하였다. 완료되면, 반응액을 NH₄Cl 포화 수용액(7 mL)으로 희석하고, 수성층을 EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 59D를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 1436.30 [M+H]⁺.

2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-5-메틸페닐)아세트산 (59E)의 합성: 플라스크에, 59D(0.007 mmol), DCM(0.35 mL) 및 TFA(6.96 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 아세토니트릴로 재구성하고, -78℃ 아이스 배쓰에서 동결시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 59E를 수득하였다. MS (m/z) 1380.30 [M+H]⁺.

디-tert-부틸 (2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-5-메틸페닐)아세틸)-L-아스파르테이트 (59F)의 합성: 플라스크에, 59E(0.072 mmol), 디-tert-부틸 L-아스파르테이트 히드로클로라이드(0.109 mmol), MeCN(0.362 mL), NMI(0.362 mmol) 및 TCFH(0.087 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 EtOAc로 희석하고, 0.1 N HCl으로 세정하였다. 유기 분획을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 중간체 59F를 수득하였다. MS (m/z) 1605.45 [M―H]^-.

(2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(포스포노옥시)페닐)아세틸)-L-아스파르트산 (59)의 합성: 59F(1.40 mmol), 요오드화소듐(2.80 mmol), MeCN(14.0 mL) 및 브로모트리메틸실란(14.0 mmol)이 충전된 플라스크를 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 실온에 이르게 하고, 몇 방울의 물을 이용하여 켄칭하였다. 상기 용액을 바로 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 59를 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.29 (bs), 9.16 (d), 9.01 (d), 8.92 (d), 8.32 ― 8.10 (m), 7.99 (d), 7.93 (d), 7.87 (d), 7.84 ― 7.70 (m), 7.43 (d), 7.39 ― 7.31 (m), 7.31 ― 7.24 (m), 7.12 (s), 7.07 ― 6.96 (m), 6.92 (t), 6.69 (d), 6.65 (s), 6.57 ― 6.41 (m), 5.30 ― 4.97 (m), 4.95 ― 4.58 (m), 4.58 ― 4.46 (m), 4.46 ― 4.38 (m), 4.37 ― 4.28 (m), 4.28 ― 3.94 (m), 3.93 ― 2.86 (m), 2.81 ― 2.39 (m), 2.16 (s), 1.74 (s), 1.47 ― 1.28 (m), 1.22 (s), 1.06 ― 0.93 (m) ppm. ¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO-d ₆) δ -60.79, -60.80, -60.85, -60.92, -69.34 (t), -69.45 ― -69.68 (m), -69.85 (t), -79.81 (d), -79.96 ― -80.27 (m), -80.48 (d), -80.65 ― -80.92 (m), -102.29 (bs), -102.75 ― -103.18 (m), -103.27 (d), -103.79 (d), -103.94 (d), -110.53 (t), -110.61 (t), -110.75 (t), -110.88 (t) ppm. ³¹P NMR (162 ㎒, DMSO-d ₆) δ -6.97, -6.99, -7.06, -7.27. MS (m/z) 1411.30 [M+H]⁺.

실시예 60.

2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-5-(((디에톡시포스포릴)메틸)카르바모일)-3-메틸페닐 디히드로겐 포스페이트 (60A)의 합성: 바이알에, 49(0.078 mmol), 디에틸 (아미노메틸)포스포네이트(0.156 mmol), MeCN(780 μL), NMI(0.195 mmol) 및 TCFH(0.094 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료되면, 상기 용액을 바로 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 60A를 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. MS (m/z) 1431.30 [M+H]⁺.

((4-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-메틸-5-(포스포노옥시)벤즈아미도)메틸)포스폰산 (60)의 합성: 바이알에, 60A(0.045 mmol), 요오드화소듐(0.067 mmol), MeCN(450 μL) 및 브로모트리메틸실란(0.447 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 실온에 이르게 하고, 몇 방울의 물을 이용하여 켄칭하였다. 상기 용액을 바로 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 60을 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 7.82 (d), 7.68 (d), 7.39 ― 7.27 (m), 6.74 (t), 6.65 (d), 6.32 (d), 4.96 ― 4.66 (m), 4.11 ― 4.00 (m), 3.73 (s), 3.37 (s), 3.17 (d), 3.07 (s), 2.58 (s), 2.49 (s), 2.12 ― 2.08 (m), 1.81 ― 1.75 (m), 1.36 (dd), 1.09 (s), 1.04 (s). ¹⁹F NMR (376 ㎒, CD3CN) δ -62.51, -62.64, -71.27, -71.59 (t), -81.60, -82.28, -103.83, -104.52, -111.62, -112.06. MS (m/z) 1375.30 [M+H]⁺.

실시예 61.

((2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(포스포노옥시)페닐)아세트아미도)메틸)포스폰산 (61A)의 합성: 바이알에, 44(0.066 mmol), 디에틸 (아미노메틸)포스포네이트(0.131 mmol), MeCN(360 μL), NMI(0.165 mmol) 및 TCFH(0.079 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료되면, 상기 용액을 바로 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 61A를 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. MS (m/z) 1445.30 [M+H]⁺.

((2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(포스포노옥시)페닐)아세트아미도)메틸)포스폰산 (61)의 합성: 바이알에, 61A(0.031 mmol), 요오드화소듐(0.031 mmol), MeCN(500 μL) 및 브로모트리메틸실란(0.311 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 실온에 이르게 하고, 몇 방울의 물을 이용하여 켄칭하였다. 상기 용액을 바로 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 61을 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 7.80 (d), 7.67 (d), 7.41 ― 7.20 (m), 7.12 (s), 7.08 (s), 7.01 (d), 6.73 (d), 6.64 ― 6.47 (m), 6.32 (t), 4.97 ― 4.73 (m), 4.71 (s), 4.57 (s), 4.03 (dt), 3.76 (d), 3.63 ― 3.28 (m), 3.19 ― 3.13 (m), 3.03 ― 2.89 (m), 2.73 (s), 2.50 (s), 2.14 (d), 1.88 (s), 1.78 (d), 1.47 ― 1.26 (m), 1.11 (s), 1.04 (s). ¹⁹F NMR (376 ㎒, CD3CN) δ -62.38 ― -62.70 (m), -70.36 ― -72.10 (m), -81.90 (d), -103.54 ― -105.83 (m), -110.97 ― -112.50 (m). MS (m/z) 1389.30 [M+H]⁺.

실시예 62.

tert -부틸 5-브로모-6-클로로니코티네이트 (62B)의 합성: THF(300 mL) 중 5-브로모-6-클로로니코틴산(84.6 mmol)의 용액에, Boc₂O(254 mmol)와 DMAP(8.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 × 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(3 × 200 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 62B를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.86 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 1.61 (s, 9H).

tert -부틸 5-브로모-6-(메틸아미노)니코티네이트 (62C)의 합성: 메틸아민(2 M, 393 mmol) 중 62B(69.0 mmol)의 용액을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 62C를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.73 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 3.12 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 1.60 (s, 9H).

tert -부틸 5-(히드록시메틸)-6-(메틸아미노)니코티네이트 (62D)의 합성: 디옥산(200 mL) 중 62C(38.3 mmol)의 용액에, 트리부틸스타닐메탄올(76.6 mmol)과 Pd(PPh₃)₄(3.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수(3 × 100 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 62D를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.65 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.95 (br d, J = 3.9 ㎐, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.06 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 1.56 (s, 9H).

tert -부틸 5-(((디- tert -부톡시포스포릴)옥시)메틸)-6-(메틸아미노)니코티네이트 (62E)의 합성: DMF(70.0 mL) 중 62D(14.6 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸 N,N-디이소프로필포스포르아미다이트(44.0 mmol)를 첨가하고, 이어서 1H-테트라졸(51.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 0℃에서 30% H₂O₂ 수용액(58.7 mmol)을 첨가하고, 반응액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na₂SO₃ 포화 수용액(100 mL)에 부어 과량의 H₂O₂를 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3 × 100 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 RP 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 62E를 수득하였다. MS (m/z) 431.2 [M+H]⁺.

tert -부틸 6-(3-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-1-메틸-3-(메틸설포닐)우레이도)-5-(((디- tert -부톡시포스포릴)옥시)메틸)니코티네이트 (62F)의 합성: DCE(460 μL) 중 62E(0.232 mmol)와 트리포스겐(0.232 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, TEA(0.232 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 건조될 때까지 농축시켰다. 반응액에, 중간체 5E(0.348 mmol), DCE(920 μL), TEA(0.488 mmol) 및 DMAP(0.058 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 DCM(5 mL)으로 희석하고, NH₄Cl 포화 수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 62F를 수득하였다. MS (m/z) 1446.40 [M+Na]⁺.

6-(3-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-1-메틸-3-(메틸설포닐)우레이도)-5-((포스포노옥시)메틸)니코틴산 (62)의 합성: 바이알에, 62F(0.133 mmol), DCM(600 μL) 및 TFA(13.3 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 62를 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 8.71 (s), 8.31 (s), 8.23 ― 8.18 (m), 7.74 (s), 7.71 ― 7.65 (m), 7.16 (s), 7.00 (s), 6.75 (tt), 6.42 (s), 6.31 (s), 6.09 (s), 5.03 (d), 4.67 (s), 4.42 (s), 4.03 (s), 3.38 (s), 3.17 (s), 3.02 (dd), 2.90 (dd), 2.46 (tt), 1.78 (s), 1.37 (tdd), 1.02 (s). ¹⁹F NMR (376 ㎒, CD3CN) δ -62.63, -70.85, -81.80 (d), -105.04 (d), -112.03. ³¹P NMR (162 ㎒, CD3CN) δ -0.07 (t). MS (m/z) 1256.20 [M+H]⁺.

실시예 63.

tert -부틸 (2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-5-메틸페닐)아세틸)글리시네이트 (63A)의 합성: 바이알에, 59E(0.072 mmol), tert-부틸 글리시네이트(0.145 mmol), MeCN(500 μL), NMI(0.362 mmol) 및 TCFH(0.087 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 63A를 수득하였다. MS (m/z) 1493.50 [M+H]⁺.

(2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(포스포노옥시)페닐)아세틸)글리신 (63)의 합성: 바이알에, 63A(0.069 mmol), 요오드화소듐(0.069 mmol), MeCN(700 μL) 및 브로모트리메틸실란(0.690 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 실온에 이르게 하고, 몇 방울의 물을 이용하여 켄칭하였다. 상기 용액을 바로 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 63B를 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 7.82 (d), 7.73 (d), 7.68 (d), 7.63 (t), 7.36 (d), 7.31 (dd), 7.24 (d), 7.17 (s), 6.81 ― 6.71 (m), 6.67 (d), 6.63 (t), 6.32 (d), 4.90 (dd), 4.82 (s), 4.78 ― 4.65 (m), 4.60 ― 4.39 (m), 4.31 ― 4.16 (m), 4.05 (dt), 3.96 (s), 3.92 (s), 3.89 ― 3.75 (m), 3.38 (s), 3.17 (s), 3.02 (s), 2.62 (d), 2.52 (ddd), 2.20 (d), 2.15 ― 2.10 (m), 1.78 (dd), 1.45 ― 1.37 (m), 1.29 (d). ¹⁹F NMR (376 ㎒, CD3CN) δ -62.52, -71.54 (t), -81.95 (dd), -104.24 (dd), -111.64 (t). ³¹P NMR (162 ㎒, CD3CN) δ -7.66. MS (m/z) 1353.30 [M+H]⁺.

실시예 64.

tert -부틸 (2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-5-메틸페닐)아세틸)-L-아스파라기네이트 (64A)의 합성: 59E(0.054 mmol)가 함유된 바이알에, tert-부틸 L-아스파라기네이트(0.109 mmol), MeCN(500 μL), NMI(0.272 mmol) 및 TCFH(0.065 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 64A를 수득하였다. MS (m/z) 1494.40 [M-^tBu+2H]⁺.

(2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(포스포노옥시)페닐)아세틸)-L-아스파라긴 (64)의 합성: 바이알에, 64A(0.039 mmol), 요오드화소듐(0.077 mmol), MeCN(700 μL) 및 브로모트리메틸실란(0.309 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 실온에 이르게 하고, 몇 방울의 물을 이용하여 켄칭하였다. 상기 용액을 바로 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 64를 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CD3CN) δ 7.81 (d), 7.79 ― 7.73 (m), 7.68 (d), 7.64 (dd), 7.43 ― 7.22 (m), 7.15 (d), 6.83 ― 6.70 (m), 6.63 (d), 6.57 (s), 6.36 ― 6.25 (m), 5.00 ― 4.84 (m), 4.81 (d), 4.79 ― 4.69 (m), 4.65 ― 4.48 (m), 4.29 ― 4.19 (m), 4.04 (dt), 3.95 (d), 3.79 (d), 3.40 (d), 3.37 (s), 3.16 (d), 2.91 (s), 2.52 (ddd), 2.19 (d), 1.78 (dd), 1.43 (t), 1.31 (d), 1.14 (s), 1.04 (s). ¹⁹F NMR (376 ㎒, CD3CN) δ -62.51, -62.61 (d), -70.62 ― -71.27 (m), -71.55 (t), -81.87 (dd), -104.23 (dd), -111.66 (t), -112.10 (t). ³¹P NMR (162 ㎒, CD3CN) δ -7.27. MS (m/z) 1410.30 [M+H]⁺.

실시예 65.

디- tert -부틸(4-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-메틸-5-(포스포노옥시)벤조일)-L-아스파르테이트 (65A)의 합성: MeCN(1 mL) 중 L-아스파르트산 디-tert-부틸 에스테르(0.192 mmol)와 1-메틸이미다졸(0.234 mmol)의 교반된 용액에, 49(0.094 mmol)와 TCFH(0.112 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응이 완료되면, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 65A를 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. MS (m/z) 1453.40 [M-t-Bu+2H]⁺.

(4-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-메틸-5-(포스포노옥시)벤조일)-L-아스파르트산 (65)의 합성: DCM(1.0 mL) 중 65A(0.940 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산(39.2 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료되면, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 65를 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.22 ― 9.15 (m), 8.65 ― 8.55 (m), 8.01 ― 7.77 (m), 7.80 ― 7.73 (m), 7.72 (s), 7.50 ― 7.38 (m), 7.36 ― 7.27 (m), 7.07 ― 6.96 (m), 6.93 ― 6.86 (m), 6.64 (s), 6.52 ― 6.45 (m), 6.43 ― 6.35 (m), 5.05 ― 4.96 (m), 4.91 ― 4.76 (m), 4.79 ― 4.71 (m), 4.73 ― 4.58 (m), 4.08 ― 3.97 (m), 3.55 ― 3.44 (m), 3.31 ― 3.25 (m), 3.11 (s), 3.03 ― 2.91 (m), 2.90 ― 2.79 (m), 2.75 ― 2.67 (m), 2.33 (s), 1.78 ― 1.72 (m), 1.50 (s), 1.44 ― 1.34 (m), 1.29 ― 1.18 (m), 1.20 ― 1.13 (m), 1.00 (s), 0.90 ― 0.82 (m) ppm. ¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.64 ― -61.07 (m), -69.45 ― -69.70 (m), -69.97 ― -70.22 (m), -74.99, -76.34, -80.36 ― -80.60 (m), -81.18, -102.61, -110.52 ― -110.97 (m) ppm. MS (m/z) 1397.30 [M+H]⁺.

실시예 66.

디- tert -부틸 (2S,5S)-피롤리딘-2,5-디카르복실레이트 (66A)의 합성: tert-부탄올(4.3 mL) 중 (2S,5S)-피롤리딘-2,5-디카르복실산 히드로클로라이드(0.943 mmol)의 교반된 현탁액에, O-tert-부틸-N,N'-디이소프로필이소우레아(13.3 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료되면, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM(3 × 20 mL)으로 세정하였다. 이어서, 모액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 66A를 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.93 ― 3.77 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.19 ― 2.05 (m, 2H), 1.96 ― 1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 18H) ppm. MS (m/z) 272.30 [M+H]⁺.

디- tert -부틸 (2S,5S)-1-(2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-5-메틸페닐)아세틸)피롤리딘-2,5-디카르복실레이트 (66B)의 합성: MeCN(1.4 mL) 중 화합물 59E(0.087 mmol), 66A(0.130 mmol) 및 1-메틸이미다졸(0.217 mmol)의 용액에, TCFH(0.104 mmol)를 첨가하였다. 반응이 완료되면, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 66B를 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. MS (m/z) 1581.30 [M-t-Bu+2H]⁺.

(2S,5S)-1-(2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-5-메틸페닐)아세틸)피롤리딘-2,5-디카르복실산 (66)의 합성: MeCN(1.0 mL) 중 66B(0.031 mmol)의 용액에, NaI(0.153 mmol)과 TMSBr(0.612 mmol)를 6시간 걸쳐 3회 분할로 나누어 첨가하였다. 반응이 완료되면, 물을 이용하여 과량의 시약을 켄칭하고, 생성된 혼합물을 여과하고, 바로 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 66을 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.20 ― 9.13 (m), 7.91 ― 7.84 (m), 7.84 ― 7.71 (m), 7.48 ― 7.33 (m), 7.21 (s), 7.17 ― 6.96 (m), 6.96 (s), 6.83 ― 6.76 (m), 6.68 (s), 6.59 ― 6.45 (m), 4.91 ― 4.72 (m), 4.71 ― 4.58 (m), 4.33 ― 4.24 (m), 3.54 ― 3.48 (m), 3.29 ― 3.24 (m), 2.19 ― 2.05 (m), 1.96 ― 1.88 (m), 1.78 ― 1.72 (m), 1.38 (s), 1.33 ― 1.22 (m), 1.04 ― 0.94 (m), 0.86 (s) ppm. ¹⁹F NMR (377 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.75 ― -60.91 (m), -69.49 ― -69.65 (m), -69.70 ― -69.86 (m), -75.11, -79.76 ― -79.90 (m), -80.52, -103.30, -103.97, -110.53 ― -110.69 (m) ppm. ³¹P NMR (162 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -6.95 ― -7.23 (m) ppm. MS (m/z) 1427.30 [M+H]⁺.

실시예 67.

디-tert-부틸 (2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-5-메틸페닐)아세틸)-D-아스파르테이트 (67A)의 합성: 바이알에, 59E(0.0398 mmol), 디-tert-부틸 D-아스파르테이트 히드로클로라이드(0.0558 mmol), DCM(0.330 mL) 및 HATU(0.0598 mmol)을 첨가하였다. 이어서, NMM(0.240 mmol)을 적가하였다. 반응액을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 DCM으로 희석하고, 0.1 M HCl으로 세정하였다. 수성 분획을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 67A를 수득하였다. MS (m/z) 1607.81 [M+H]⁺.

(2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-5-메틸-3-(포스포노옥시)페닐)아세틸)-D-아스파르트산 (67)의 합성: 67A(0.0404 mmol), 요오드화소듐(0.0808 mmol), MeCN(0.391 mL) 및 브로모트리메틸실란(0.808 mmol)이 충전된 플라스크를 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응액을 실온에 이르게 하고, 물을 이용하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 ACN과 함께 3회 건조될 때까지 농축시켜 과량의 TMSBr를 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하고, 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 67을 회전장애이성질체 혼합물로 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.16 (d), 9.01 (d), 8.15 (m), 8.01 ― 7.68 (m), 7.44 (d), 7.40 ― 7.24 (m), 7.13 (s), 7.07 ― 6.88 (m), 6.73 ― 6.62 (m), 6.49 (d), 4.96 ― 4.60 (m), 4.54 (dq), 3.27 (d), 3.14 (d), 2.99 (m), 2.75 ― 2.67 (m), 2.66 ― 2.55 (m), 2.40 (s), 2.17 (d), 1.83 (d), 1.74 (d), 1.44 (d), 1.39 (d), 1.33 (s), 1.24 (s), 1.00 (d). ¹⁹F NMR (377 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -60.70 ― -61.02 (m), -69.24 ― -69.69 (m), -69.83, -74.91, -103.26, -103.94, -110.41 ― -111.00 (m). ³¹P NMR (162 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ -6.98. MS (m/z) 1411.30 [M+H]⁺.

실시예 68.

7-히드록시-4,4-디메틸-5-비닐크로만-2-온 (68A)의 합성: 58B(3.69 mmol), Na₂CO₃(11.1 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트(4.43 mmol) 및 [Pd(dppf)Cl₂](0.37 mmol)의 교반된 현탁액에, 1,4-디옥산(12.5 mL)과 물(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고 Ar으로 3회 재충전한 후, 75℃까지 가열하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, NH₄Cl 포화 수용액(20 mL)과 염수(20 mL)로 세정하였다. 유기 분획을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 68A를 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.08 (dd, J = 17.2, 10.8 ㎐, 1H), 6.63 (dd, J = 19.2, 2.7 ㎐, 2H), 5.56 (s, 1H), 5.47 (dd, J = 17.2, 1.4 ㎐, 1H), 5.32 (dd, J = 10.9, 1.4 ㎐, 1H), 2.60 (s, 2H), 1.44 (s, 6H) ppm. MS (m/z) 219.1 [M+H]⁺.

4,4-디메틸-2-옥소-5-비닐크로만-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (68B)의 합성: 68A(0.78 mmol)를 DCM(5 mL)으로 희석하고, 0℃까지 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.93 mmol)과 2,6-루티딘(1.71 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 완료되면, 물(10 mL)을 이용하여 반응액을 켄칭하고, 추가의 DCM(20 mL)과 1 M HCl(5 mL)을 이용하여 분별 깔대기로 옮겼다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 68B를 제공하였다. MS (m/z) 351.1 [M+H]⁺.

7-브로모-4,4-디메틸-5-비닐크로만-2-온 (68C)의 합성: 68B(1.43 mmol), KBr(2.85 mmol) 및 KF(0.71 mmol)을 건조 플라스크에서 1,4-디옥산(10 mL)과 조합하고, 조심스럽게 배기시키고 Ar으로 3회 재충전하였다. 별도의 건조된 플라스크에서, [Pd₂(dba)₃](0.09 mmol)과 t-BuBrettPhos(0.26 mmol)를 1,4-디옥산(20 mL)으로 희석하고, 배기시키고 Ar으로 3회 재충전한 후, 10분 동안 120℃까지 가열하였다. 촉매가 함유된 플라스크의 내용물을 다시 실온까지 냉각시킨 후, Ar의 양압 하에서 두 번째 플라스크에 조심스럽게 캐뉼러를 삽입하고, 생성된 혼합물을 Ar 하 130℃에서 교반하였다. 완료되면, 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, EtOAc로 헹구면서 셀리트 패드 상에서 여과하고, 생성된 모액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 68C를 제공하였다. MS (m/z) 281.0 [M+H]⁺.

5-브로모-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-3-비닐페놀 (68D)의 합성: THF(240 mL) 중 68C(5.7 mmol)의 용액에, 0℃에서 LiAlH₄(3.41 mL, 2 M THF 용액)을 1시간에 걸쳐 적가한 후, 실온까지 가온시켰다. 완료되면, 반응액을 Et₂O(100 mL)로 희석한 후, H₂O(0.26 mL), 1 M NaOH(0.26 mL) 및 H₂O(0.75 mL)을 순차적으로 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 MgSO₄ 및 셀리트와 함께 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 유기 여과액을 수집하고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 68D를 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.16 (dd, J = 17.1, 10.8 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 5.30 ― 5.13 (m, 2H), 3.62 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.26 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.51 (s, 6H) ppm. MS (m/z) 285.1 [M+H]⁺.

5-브로모-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-3-비닐페놀 (68E)의 합성: 1,2-DCE(7 mL) 중 68D(1.5 mmol)의 용액에, TBSCl(1.9 mmol)를 첨가하고, 이어서 Et₃N(3.1 mmol)을 첨가하였다. 완료되면, DCM(100 mL)과 0.5 M HCl(20 mL)을 이용하여 반응액을 분별 깔대기로 옮겼다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 68E를 제공하였다. MS (m/z) 401.1 [M+H]⁺.

5-브로모-2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-비닐페닐 디이소프로필 포스페이트 (68F)의 합성: THF(5.2 mL) 중 68E(0.88 mmol)의 용액에, CHBr₃(0.1 mL)과 디이소프로필 포스파이트(1.14 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 빠르게 교반하면서 NaH(1.18 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 한 번에 첨가하였다. 완료되면, 반응액을 물(1 mL)로 켄칭한 후, EtOAc(100 mL)와 물(20 mL)을 사용하여 분별 깔대기로 옮겼다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 68F를 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆) δ 7.50 (dd, J = 2.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 17.1, 10.9 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.39 ― 5.18 (m, 2H), 4.70 (dh, J = 7.2, 6.1 ㎐, 2H), 3.42 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.03 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.28 (dd, J = 18.8, 6.2 ㎐, 12H), 0.79 (s, 9H), -0.08 (s, 6H) ppm. MS (m/z) 565.2 [M+H]⁺.

5-브로모-2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸)페닐 디이소프로필 포스페이트 (68G)의 합성: THF(1 mL) 중 68F(0.09 mmol)의 용액을 배기시키고 Ar으로 3회 재충전한 후, 두 번째 회차의 배기 및 Ar을 사용한 재충전(3x)과 함께 [Ir(cod)Cl]₂(0.009 mmol)와 dppe(0.018 mmol)을 빠르게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3분 동안 교반한 후, HBpin(0.27 mmol)을 Ar 하 실온에서 적가하였다. 완료되면, H₂O(1 mL)을 이용하여 반응액을 켄칭한 후, EtOAc(20 mL)와 물(10 mL)을 이용하여 분별 깔대기로 옮겼다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 68G를 제공하였다. MS (m/z) 693.4 [M+H]⁺.

5-브로모-2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-(2-히드록시에틸)페닐 디이소프로필 포스페이트 (68H)의 합성: THF(1 mL) 중 68G(0.035 mmol)와 NaOH(0.17 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 과산화수소(0.17 mmol, 50% 수용액)를 첨가하였다. 완료되면, EtOAc(10 mL)를 이용하여 상기 용액을 분별 깔대기로 옮기고, Na₂S₂O₃ 포화 수용액으로 세정하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 68H를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.55 (dd, J = 2.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.15 (dd, J = 2.3, 0.6 ㎐, 1H), 4.79 (dp, J = 7.1, 6.2 ㎐, 2H), 3.86 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.53 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.20 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.13 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.42 ― 1.26 (m, 14H), 0.85 (s, 9H) ppm. MS (m/z) 605.2 [M+Na]⁺.

2-(5-브로모-2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)페닐)아세트산 (68I)의 합성: 물(3 mL)과 MeCN(3 mL) 중 68H(0.38 mmol), KH₂PO₄(0.19 mmol), K₂HPO₄(0.19 mmol) 및 TEMPO(0.02 mmol)의 얼음 냉각된 혼합물에, NaOCl(0.47 mmol, 8.25% 용액)과 NaClO₂(0.57 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 실온까지 서서히 가온시켰다. 완료되면, 혼합물을 물과 EtOAc(50 mL) 사이에 분배하고, 1 M HCl을 이용하여 조심스럽게 pH를 1로 조정하였다. 이어서, 유기 분획을 티오황산소듐 포화 수용액과 함께 진탕시킨 후, 추가로 진탕시키면서 1 M HCl을 이용하여 pH를 1로 조정하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 68I를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 597.3 [M+H]⁺.

tert -부틸 2-(5-브로모-2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)페닐)아세테이트 (68J)의 합성: DCM(2 mL) 중 68I(0.47 mmol)의 용액에, 실온에서 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(4.67 mmol)를 첨가하였다. 완료되면, 반응액을 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 68J를 제공하였다. MS (m/z) 653.3 [M+H]⁺.

3-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)-4-(4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)벤조산 (68K)의 합성: DMF(2 mL) 중 68J(0.24 mmol), DIPEA(0.27 mmol), 옥살산 이수화물(0.29 mmol) 및 아세트산 무수물(0.27 mmol)의 현탁액을 배기시키고 Ar으로 3회 재충전하였다. 이어서, 이러한 혼합물에 Pd(OAc)₂(0.049 mmol)과 Xantphos(0.049 mmol)를 빠르게 첨가하고, 생성된 혼합물을 배기시키고 Ar으로 3회 재충전한 후, 밀봉하고 100℃까지 가열하였다. 완료되면, 반응액을 DCM(20 mL)과 0.5 M HCl(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 분획을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 및 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 68K를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 653.3 [M+H]⁺.

tert -부틸 2-(2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-5-((2-페닐프로판-2-일)카르바모일)페닐)아세테이트 (68L)의 합성: MeCN(1.6 mL) 중 68K(0.24 mmol), 1-메틸이미다졸(1.22 mmol) 및 큐밀아민(0.292 mmol)의 용액에, TCFH(0.29 mmol)를 첨가하였다. 완료되면, 혼합물을 0.5 M HCl(10 mL)과 DCM(25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 분획을 DCM(25 mL)으로 추출하고, 조합한 유기물을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 68L을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 734.4 [M+H]⁺.

tert -부틸 2-(3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)-5-((2-페닐프로판-2-일)카르바모일)페닐)아세테이트 (68M)의 합성: 68L(0.12 mmol), 테트라부틸암모늄 히드로겐 설페이트(0.024 mmol), 물/MeOH(1:1, 2 mL) 및 MeCN(1 mL)의 얼음 냉각된 혼합물에, 고체 Oxone®(0.25 mmol)을 첨가하였다. 완료되면, 혼합물을 염수(10 mL)와 DCM(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 분획을 염수(10 mL)로 2회 세정한 후, 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 68M을 제공하였다. MS (m/z) 620.4 [M+H]⁺.

3-(2-(2-( tert -부톡시)-2-옥소에틸)-6-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-4-((2-페닐프로판-2-일)카르바모일)페닐)-3-메틸부탄산 (68N)의 합성: 물(0.5 mL)과 MeCN(0.5 mL) 중 68M(0.12 mmol), KH₂PO₄(0.06 mmol), Na₂HPO₄(0.06 mmol) 및 TEMPO(0.006 mmol)의 얼음 냉각된 혼합물에, NaOCl(0.15 mmol, 8.25% 용액)과 NaClO₂(0.16 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 실온까지 서서히 가온시켰다. 완료되면, 혼합물을 물과 DCM(25 mL) 사이에 분배하고, 1 M HCl을 이용하여 조심스럽게 pH를 1로 조정하였다. 이어서, 유기 분획을 티오황산소듐 포화 수용액과 함께 진탕시킨 후, 추가로 진탕시키면서 1 M HCl을 이용하여 pH를 1로 조정하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 68N을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 656.3 [M+Na]⁺.

tert -부틸 2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-5-((2-페닐프로판-2-일)카르바모일)페닐)아세테이트 (68O)의 합성: MeCN(1 mL) 중 68N(0.052 mmol), 중간체 5E(0.065 mmol) 및 1-메틸이미다졸(0.18 mmol)의 용액에, TCFH(0.062 mmol)를 첨가하였다. 완료되면, 혼합물을 0.5 M HCl(10 mL)과 DCM(25 mL) 사이에 분배하였다. 수성 분획을 DCM(25 mL)으로 추출하고, 조합한 유기물을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 68O를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 1465.4 [M-C₉H₁₂+H]⁺ (검출된 1차 질량은 큐밀기의 손실에 따른 단편화로 인한 것임).

2-(5-카르바모일-2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-(포스포노옥시)페닐)아세트산 (68)의 합성: MeCN(0.6 mL) 중 68O(0.025 mmol)의 용액에, NaI(0.051 mmol)과 TMSBr(0.253 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃까지 가열하였다. 추가의 NaI(0.253 mmol)과 TMSBr(1.012 mmol)를 4회 분할로 첨가하였다. 완료되면, 반응액을 감압 하에서 농축시키고, DMF(3 mL)로 희석하고, 여과하고, RP-HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 68의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆) δ 12.38 (s, 2H), 9.23 ― 9.13 (m, 2H), 7.90 ― 7.81 (m, 2H), 7.84 ― 7.72 (m, 6H), 7.48 ― 7.41 (m, 1H), 7.41 ― 7.29 (m, 5H), 7.08 ― 6.96 (m, 3H), 6.65 ― 6.58 (m, 1H), 6.53 ― 6.43 (m, 4H), 5.01 ― 4.92 (m, 1H), 4.89 ― 4.58 (m, 5H), 4.30 ― 4.18 (m, 1H), 4.07 ― 3.90 (m, 3H), 3.86 ― 3.77 (m, 1H), 3.73 ― 3.64 (m, 1H), 3.55 ― 3.44 (m, 6H), 3.12 ― 2.91 (m, 3H), 1.78 ― 1.72 (m, 12H), 1.47 (s, 3H), 1.44 ― 1.37 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.06 ― 0.95 (m, 2H) ppm. ¹⁹F NMR (377 ㎒, DMSO-d₆) δ -60.17 ― -63.22 (m), -69.15 ― -70.19 (m), -79.52 ― -81.62 (m), -102.84 ― -104.57 (m), -110.02 ― -111.03 (m) ppm. ³¹P NMR (162 ㎒, DMSO-d₆) δ -6.95 ― -7.10 (m) ppm. MS (m/z) 1325.3 [M+H]⁺.

실시예 69.

2-(5-카르바모일-2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)페닐)아세트산 (69A)의 합성: DCM(2 mL) 중 68O(0.025 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산(1.7 mL)을 첨가하였다. 완료되면, 반응액을 톨루엔으로부터 2회 농축시킨 후, 0.5 M HCl(10 mL)과 EtOAc(10 mL) 사이에 분배하고, 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 및 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 69A를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 1410.4 [M+H]⁺.

디- tert -부틸 (2-(5-카르바모일-2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)페닐)아세틸)-L-아스파르테이트 (69B)의 합성: MeCN(0.5 mL) 중 69A(0.025 mmol), 1-메틸이미다졸(0.128 mmol) 및 L-아스파르트산 디-tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드(0.031 mmol)의 혼합물에, TCFH(0.031 mmol)를 첨가하였다. 완료되면, 반응액을 DCM(10 mL)과 0.5 M HCl(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 분획을 수집하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 69B를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 1482.3 [M-2^tBu-ⁱPr+4H]⁺.

(2-(5-카르바모일-2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-(포스포노옥시)페닐)아세틸)-L-아스파르트산 (69)의 합성: MeCN(0.6 mL) 중 69B(0.025 mmol)의 용액에, NaI(0.051 mmol)과 TMSBr(0.257 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃까지 가열하였다. 계속 가열하면서 추가의 NaI(0.102 mmol)과 TMSBr(0.514 mmol)를 2회 분할로 첨가하였다. 완료되면, H₂O(0.1 mL)을 이용하여 반응액을 켄칭하고, 감압 하에서 농축시키고, MeCN(3 mL)로 희석하고, 여과하고, RP-HPLC로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 69의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d₃) δ 8.09 ― 7.57 (m, 1H), 7.62 ― 7.02 (m, 1H), 7.04 ― 6.58 (m, 1H), 6.50 ― 6.22 (m, 1H), 5.17 ― 4.48 (m, 1H), 4.35 ― 3.79 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.06 ― 2.80 (m, 1H), 2.19 ― 2.08 (m, 1H), 1.87 ― 1.74 (m, 3H), 1.49 ― 1.25 (m, 2H) ppm. ¹⁹F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴-d₃) δ -62.22 ― -63.39 (m), -70.15 ― -72.25 (m), -80.91 ― -82.94 (m), -102.55 ― -105.95 (m), -110.96 ― -112.90 (m) ppm. MS (m/z) 1441.8 [M+H]⁺.

실시예 70.

7-(벤질옥시)-5-브로모-4,4-디메틸크로만-2-온 (70A)의 합성: 플라스크에 58B(1.0 당량)와 ACN(0.7 M)을 충전하였다. 탄산포타슘(2.0 당량)을 첨가하고, 이어서 벤질 브로마이드(1.5 당량)를 적가하였다. 반응액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응액을 농축시키고, 물로 희석하고, DCM(3x)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 70A를 수득하였다. MS (m/z) 361.2 [M+H]⁺.

5-(벤질옥시)-3-브로모-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)페놀 (70B)의 합성: 플라스크에 LiAlH₄(1.30 당량)과 THF(0.5 M)를 충전하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 70A(1.0 당량)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 이어서 1 M HCl을 첨가하였다. 반응액을 EtOAc(3x)로 추출하고, 조합한 유기층을 pH가 7 내지 8이 될 때까지 NaHCO₃ 포화 수용액(2x)으로 세정하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 70B를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 363.2 / 365.2 [M―H]^-.

(3-(4-(벤질옥시)-2-브로모-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-3-메틸부톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (70C)의 합성: 플라스크에 70B(1.0 당량)와 DMF(0.5 M)를 충전하였다. 이미다졸(5.0 당량), TBSCl(5.2 당량) 및 DMAP(0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응액을 얼음-물 혼합물에 붓고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(3x)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 70C를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.47 - 7.31 (m, 5H), 6.91 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 6.35 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.26 (s, 6H), -0.02 (s, 6H).

tert-부틸 2-(5-(벤질옥시)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)페닐)아세테이트 (70D)의 합성: 플라스크에 THF(0.3 M) 중 70C(1.0 당량)를 충전하였다. 혼합물에 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 브로마이드(3.0 당량), Pd(dba)₂(0.1 당량) 및 XPhos(0.1 당량)를 첨가하고, 반응액을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 0.5 M 시트르산 수용액을 이용하여 켄칭하고, n-헵탄으로 추출하였다. 유기층을 pH가 7 내지 8이 될 때까지 NaHCO₃ 포화 수용액으로 세정하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 70D를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 7.42 - 7.29 (m, 5H), 6.39 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 6.25 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.07 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 15H), 0.95 (s, 9H), 0.79 (s, 9H), 0.22 (s, 6H), -0.09 (s, 6H).

tert-부틸 2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-히드록시페닐)아세테이트 (70E)의 합성: 병에 70D(1.0 당량), MeOH(0.2 M) 및 Pd/C(0.1 당량)을 충전하였다. 반응액을 진공/수소(3x)로 탈기시켰다. 반응액을 수소(50 psi) 하 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀리트 패드 상에서 여과하고, 케이크를 MeOH(3x)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 70E를 수득하였다.

tert-부틸 2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-5-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)아세테이트 (70F)의 합성: 70E(1.00 당량)와 DCM(0.5 M)이 충전된 플라스크를 0℃까지 냉각시켰다. 피리딘(2.00 당량)을 첨가하고, 이어서 Tf₂O(1.25 당량)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축시키고, 물에 붓고, DCM(3x)으로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 70F를 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 6.68 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.43 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.03 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.33 (s, 6H), -0.06 (s, 6H).

tert-부틸 2-(2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-히드록시페닐)아세테이트 (70G)의 합성: 질소 하에서, 바이알에 70F(1.34 mmol), Pd(dppf)Cl₂(0.02 당량), DMF(6.0 mL), 트리에틸아민(4.02 mmol) 및 포름산(2.68 mmol)을 충전하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온에서 18시간 동안 가열하였다. NH₄Cl 포화 수용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 5% LiCl 수용액(2x)으로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 70G를 수득하였다. MS (m/z) 407.3 [M―H]^-.

tert-부틸 2-(2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)페닐)아세테이트 (70H)의 합성: THF(5.0 mL) 중 70G(0.930 mmol)의 용액에, 0℃에서 디이소프로필 포스파이트(1.26 mmol)와 브로모포름(1.26 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 수소화소듐(미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.26 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응이 완료되면, 물을 이용하여 반응액을 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 70H를 수득하였다. MS (m/z) 573.1 [M+H]⁺.

tert-부틸 2-(3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)-2-(4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)페닐)아세테이트 (70I)의 합성: H₂O/MeOH(1:1, 4.0 mL) 중 70H(0.723 mmol)의 혼합물에, 0℃에서 Oxone®(1.08 mmol)을 첨가하였다. 아이스 배쓰를 제거하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아황산소듐 포화 수용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 70I를 수득하였다. MS (m/z) 458.9 [M+H]⁺.

3-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-6-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)페닐)-3-메틸부탄산 (70J)의 합성: ACN/물(1:1, 6.0 mL) 중 70I(0.674 mmol)의 용액에, TEMPO(0.034 mmol), 인산이수소포타슘(0.337 mmol) 및 인산수소이소듐(0.337 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 아염소산소듐(1.01 mmol)을 첨가하고, 이어서 차아염소산소듐(8.25% NaOCl 수용액, 0.822 mmol)을 첨가하였다. 아이스 배쓰를 제거하고, 반응액을 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 아황산소듐 포화 수용액을 이용하여 켄칭하였다. 1 M HCl 수용액을 이용하여 pH를 2로 조정하고, 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 70J를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 471.3 [M―H]^-.

tert-부틸 2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)페닐)아세테이트 (70K)의 합성: ACN(5.0 mL) 중 미정제 70J(0.673 mmol)의 용액에, N-메틸이미다졸(2.36 mmol), 중간체 5E(0.639 mmol) 및 TCFH(0.673 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NH₄Cl 포화 수용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 RP 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물이 함유된 분획을 풀링하고, 농축시켜 표제 화합물 70K의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다. MS (m/z) 1421.9. [M+H]⁺.

2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-(포스포노옥시)페닐)아세트산 (70)의 합성: DCM(3.0 mL) 중 70K(0.246 mmol), 요오드화소듐(0.011 mmol) 및 브로모트리메틸실란(0.197 mmol)이 충전된 플라스크를 질소 하 45℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응액을 농축시키고, 미정제 생성물을 RP 크로마토그래피(0.1% TFA가 함유된 물 중 40%→100% ACN)로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 70의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.17 (t), 7.90 ― 7.66 (m), 7.44 (d), 7.40 ― 7.23 (m), 7.11 ― 6.95 (m), 6.88 ― 6.78 (m), 6.60 (d), 6.54 ― 6.43 (m), 4.98 ― 4.57 (m), 4.36 ― 4.17 (m), 4.00 ― 3.83 (m), 3.78 (d), 3.65 (d), 3.54 ― 3.41 (m), 3.27 (d), 3.16 ― 2.90 (m), 2.64 ― 2.42 (m), 1.86 ― 1.80 (m), 1.77 ― 1.67 (m), 1.47 (s), 1.43 ― 1.11 (m), 1.07 ― 0.94 (m). ¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO-d ₆) δ -60.86, -60.93, -69.52 (t), -69.83 (t), -79.80 (d), -80.19 (bs), -80.48 (d), -80.77 ― -80.94 (m), -101.96 (bs), -102.66 (bs), -103.25 (d), -103.93 (d), -110.51 (t), -110.62 (t). ³¹P NMR (162 ㎒, DMSO-d ₆) δ -6.99 (d). MS (m/z) 1281.4 [M―H]^-.

실시예 71.

2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)페닐)아세트산 (71A)의 합성: DCM/TFA(3:1, 6.0 mL) 중 70K(0.434 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 반응액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 71A를 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 1364.9 [M―H]^-.

디-tert-부틸 (2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-((디이소프로폭시포스포릴)옥시)페닐)아세틸)-L-아스파르테이트 (71B)의 합성: ACN(3.0 mL) 중 미정제 71A(0.144 mmol)의 용액에, N-메틸이미다졸(0.865 mmol), 디-tert-부틸 L-아스파르테이트 히드로클로라이드(0.216 mmol) 및 TCFH(0.173 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NH₄Cl 포화 수용액을 이용하여 반응액을 켄칭하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 71B를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 1591.8 [M―H]^-.

(2-(2-(4-(N-(4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메틸설폰아미도)-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3-(포스포노옥시)페닐)아세틸)-L-아스파르트산 (71)의 합성: DCM(3.0 mL) 중 미정제 71B(0.156 mmol), 요오드화소듐(0.031 mmol) 및 브로모트리메틸실란(0.156 mmol)이 충전된 플라스크를 질소 하 45℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응액을 농축시키고, DCM/TFA(3:1, 4 mL) 중에서 재구성하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, RP HPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유된 분획을 풀링하고, 동결건조시켜 표제 화합물 71의 회전장애이성질체 혼합물을 수득하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.15 (d), 9.01 (d), 8.91 (d), 8.16 (dd), 7.99 (d), 7.93 (d), 7.87 (d), 7.84 ― 7.71 (m), 7.43 (d), 7.39 ― 7.25 (m), 7.08 ― 6.96 (m), 6.85 ― 6.77 (m), 6.67 (d), 6.56 ― 6.45 (m), 4.96 ― 4.47 (m), 4.29 ― 4.18 (m), 4.10 ― 3.98 (m), 3.94 ― 3.58 (m), 3.54 ― 3.50 (m), 3.48 (d), 3.26 (d), 3.11 ― 2.90 (m), 2.74 ― 2.52 (m), 1.76 ― 1.70 (m), 1.51 ― 1.30 (m), 1.25 (bs), 1.05 ― 0.92 (m). ¹⁹F NMR (376 ㎒, DMSO-d ₆) δ -60.79, -60.81, -60.85, -60.93, -69.35 (t), -69.49 ― -69.68 (m), -69.85 (t), -79.81 (d), -79.99 ― -80.25 (m), -80.48 (d), -80.67 ― -80.92 (m), -102.23 (bs), -102.93 (bs), -103.12 (d), -103.27 (d), -103.79 (d), -103.94 (d), -110.53 (t), -110.63 (t), -110.74 (t), -110.89 (t). ³¹P NMR (162 ㎒, DMSO-d ₆) δ -7.00, -7.08. MS (m/z) 1396.2 [M―H]^-.

생물학적 검정

1. 모의 장액에서의 용해도

용해도 검정을 위해, 시험 중인 화합물 대략 1 mg 내지 10 mg을 1.7 mL 폴리프로필렌 원심분리 튜브에 첨가하였다. 이어서, 충분한 양의 공복 상태 모의 장액(FaSSIF) 또는 식후 상태 모의 장액(FeSSIF)을 각각의 튜브에 첨가하여 대략 1 mg/mL 내지 20 mg/mL의 최종 농도를 달성하였다. FaSSIF와 FeSSIF는 제조업체 설명서(catalog # FFF02, Biorelevant, London, UK)에 따라 준비하였다. 샘플을 먼저 대략 10초 동안 볼텍싱하여 용액 중 고체를 현탁시키고, 즉시 25℃ 및 1400 rpm으로 설정된 벤치 톱 바이알 믹서에 위치시켰다. 선결된 인큐베이션 시간 후, 바이알 믹서에서 샘플을 꺼내어 15,000 g로 원심분리하였다. 이어서, 상청액 샘플을 UPLC 바이알 중에 희석하고, 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 샘플링 후, 튜브를 대략 10초 동안 볼텍싱하여 임의의 고체를 재현탁시키고, 다음 선결된 시점까지 25℃ 및 1400 rpm으로 설정된 바이알 믹서에 다시 위치시켰다. 연구 종료 시, 동결기에서 샘플을 꺼내어, 주위 온도까지 평형화시키고, 역상 UPLC로 분석하여 각 시점에서의 상청액 중 화합물의 농도를 결정하였다. 결과는 하기 표 1의 두 번째 컬럼에 제시되어 있다.

2. 동역학적 용해도 분석(CLND: 총 화학발광 질소 측정)

시험 중인 각 화합물 DMSO 스톡의 동역학적 용해도: 시험 중인 각 화합물의 10 μM DMSO 스톡 용액의 100배 희석액은 0.45 μm 폴리카르보네이트 필터 멤브레인이 장착된 Millipore 용해도 필터 플레이트에서 Hamilton Starlet 액체 처리를 사용하여 DMSO 스톡(3 μL)을 적절한 배지(0.1 N HCl(Alfa Aesar 부품 번호 35644-K2)과 1X PBS 완충액(pH 7.4))(297 μL)와 조합하는 방식으로 준비하였다. 최종 DMSO 농도는 1.0%였고, 최대 이론 화합물 농도는 100 μM이었다(스톡 농도를 10 mM로 가정함). 필터 플레이트를 밀봉하였다. 주위 온도에서(21.7℃ 내지 23.8℃) 24시간 인큐베이션한 후, 샘플을 진공 여과하고, 여과액을 분석용 96웰 폴리프로필렌 플레이트에 수집하였다. 수집 플레이트를 분석을 위해 밀봉하였다.

Analiza의 Automated Discovery Workstation에서 정량화를 위해 여과액을 질소 검출기에 주입하였다. 결과는 μM로 보고되어 있다.

기기의 역동 범위인 0.08 μg/ml 내지 4500 μg/ml 질소에 걸쳐 있는 표준물을 사용하여 검출기의 등몰 질소 반응을 보정하였다. 이러한 보정 곡선에 대해 여과액을 정량화하였다. 계산된 용해도 값을 DMSO 중에 존재하는 배경 질소와 샘플 준비에 사용된 배지에 대해 보정하였다. 하기 표 1의 세 번째 컬럼에 제시된 용해도 결과에 따라, 샘플에 질소 함유 불순물이 없고 샘플이 검정 조건 하에서 안정한 것으로 추정되었다.

1X PBS 완충액(pH 7.4)은 인산염 완충 식염수 용액 10X, PBS(Fisher Bioreagent 부품 번호 BP399-500)(50 mL)를 HPLC 등급 H₂O(대략 450 mL)에 첨가하는 방식으로 준비하였다. 이어서, 총 희석 배수가 1:10이고 최종 PBS 농도가 1X가 되도록 용액의 부피를 500 mL로 조정하였다. 최종 용액의 pH를 측정한 결과 7.4인 것으로 확인되었다.

3. 경구 생체이용률 PK 샘플

시험 중인 화합물의 경구 용량(현탁액 및 용액 비히클)을 래트(Sprague Dawley) 와 개(Beagle)에게 위관 영양법을 통해 투여하였다. 일련의 혈액 샘플을 최대 168시간 동안 경정맥을 통해 2 mM 디클로르보스(dichlorvos)(최종 농도)가 함유된 사전 냉각시킨 K₂EDTA에 수집하였다. 전혈을 수집 후 30분 이내에 원심분리(5℃에서 3000 rpm으로 10분)하여 혈장으로 처리하였다.

분석을 위해 Sciex API 5500 LC/MS/MS 시스템에 주입하기 전, 혈장 샘플을 아세토니트릴을 이용한 직접 단백질 침전과 물을 이용한 추가 희석을 통해 분석하였다. 알려지지 않은 혈장 샘플 농도는, 시험 중인 화합물의 경우에는 5 nM 내지 10,000 nM의 표준 범위를 사용하고, 중간체 5의 경우에는 1 nM 내지 10,000 nM의 표준 범위를 사용하여 보정하였다.

AUC는 0시간부터 무한대까지의 혈장 농도 대 시간 곡선의 곡선하면적으로 계산하였다.

생체이용률(%F)은 경구 투여를 통한 혈장 농도와 IV(정맥내) 투여를 통한 혈장 농도를 비교하는 방식으로 계산하였다. %F= [(PO AUCinf

IV 용량)/(IV AUCinf PO 용량)]100이며, 하기 표 1의 네 번째와 다섯 번째 컬럼에 보고되어 있다. 시험 중인 화합물의 혈장 샘플 농도는 정량 한계 미만으로 표 1에 보고되어 있지 않다. 표 1의 네 번째와 다섯 번째 컬럼에 보고된 값은 혈장에서 관찰된 중간체 5의 노출을 기반으로 한다.

현탁액 비히클은 0.5% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(고점도)와 99.5% 물이었으며, 최종 pH는 2.0이었다. 사용된 용액 비히클은, 1) 5% 에탄올, 20% 프로필렌 글리콜과 75% 물, 및 2) 30% 10 mM HCl, 5% 에탄올, 45% 폴리에틸렌 글리콜 300 및 20% 프로필렌 글리콜이었다.

[표 1]

간행물, 특허 및 특허 문서를 포함하는 모든 참고문헌은, 이들이 개별적으로 참조로 인용된 바와 같이 본원에 참조로 인용된다. 본 개시내용은 다양한 실시형태와 기술에 대한 참조를 제공한다. 하지만, 본 개시내용의 사상 및 범위를 유지하는 한 다수의 변경과 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 설명은 청구된 주제의 예시로서 간주되어야 하며, 첨부된 청구범위를 예시된 특정 실시형태로 제한하고자 하는 것이 아니라는 이해를 바탕으로 이루어진다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]

[식 중,
X는 -NR¹R², C_1-10 알킬 또는 C_2-6 알케닐이며,
여기서 C_1-10 알킬과 C_2-6 알케닐은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Y 기로 치환되고;
각각의 Y는 독립적으로 -B(OH)₂, -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c, 페닐, 나프탈레닐, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이며,
여기서 페닐, 나프탈레닐, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴, 및 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환되거나,
동일한 탄소 상의 2개의 Y 기는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, C_3-5 모노시클릭 시클로알킬을 형성하고;
R¹은 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
R²는 페닐, 또는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 페닐과 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고,
여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R³은 독립적으로 R^a, R^b, R^c, C_1-6 알킬, 또는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 C_1-6 알킬과 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a는 독립적으로 -P(O)(OH)₂ 또는 -OP(O)(OH)₂이고;
각각의 R^b는 독립적으로 -C(O)R⁴, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -C(O)C(O)OR⁴, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵ 또는 -S(O)₂OR⁴이고;
각각의 R^c는 독립적으로 -OR⁴, -OC(O)R⁴, -OC(O)C(O)OR⁴, -(O(C_1-4 알킬))_nOR⁴, -NR⁵R⁵, -N⁺R⁵R⁵R^5a, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵C(O)C(O)OR⁴ 또는 -NR⁵S(O)₂R⁴이고;
각각의 R⁴는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^d 및 R^e에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R⁵는 독립적으로 H, R^d, C_1-6 알킬, 또는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며,
여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, =NR^5a, R^a, R^d, R^e, 페닐, 나프탈레닐 및 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고,
5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN, 할로겐, R^a, R^d 및 R^e에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^5a는 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이고;
각각의 R^d는 독립적으로 -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁷R⁷, -C(O)C(O)OR⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂NR⁷R⁷ 또는 -S(O)₂OR⁶이고;
각각의 R^e는 독립적으로 -OR⁶, -OC(O)R⁶, -OC(O)C(O)OR⁶, -NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)R⁷, -NR⁷C(O)NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)OR⁶, -NR⁷C(O)C(O)OR⁶ 또는 -NR⁷S(O)₂R⁶이고;
각각의 R⁶은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 CN, 할로겐, R^a, R^f 및 R^g에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R⁷은 독립적으로 H, R^f 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^f 및 R^g에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^f는 독립적으로 -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NR⁸R⁸, -C(O)C(O)OR⁸, -S(O)₂R⁸, -S(O)₂NR⁸R⁸ 또는 -S(O)₂OR⁸이고;
각각의 R^g는 독립적으로 -OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)C(O)OR⁸, -NR⁸R⁸, -NR⁸C(O)R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, -NR⁸C(O)OR⁸, -NR⁸C(O)C(O)OR⁸ 또는 -NR⁸S(O)₂R⁸이고;
각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴과 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가짐].
제1항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
X는 -NR¹R², C_1-10 알킬 또는 C_2-6 알케닐이며,
여기서 C_1-10 알킬과 C_2-6 알케닐은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Y 기로 치환되고;
각각의 Y는 독립적으로 -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c, 페닐 또는 나프탈레닐이며,
여기서 페닐과 나프탈레닐은 각각 독립적으로 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환되거나,
동일한 탄소 상의 2개의 Y 기는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, C_3-5 모노시클릭 시클로알킬을 형성하고;
R¹은 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
R²는 페닐, 또는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 페닐과 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고,
여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R³은 독립적으로 R^a, R^b, R^c 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^b 및 R^c에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a는 독립적으로 -P(O)(OH)₂ 또는 -OP(O)(OH)₂이고;
각각의 R^b는 독립적으로 -C(O)R⁴, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -C(O)C(O)OR⁴, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵ 또는 -S(O)₂OR⁴이고;
각각의 R^c는 독립적으로 -OR⁴, -OC(O)R⁴, -OC(O)C(O)OR⁴, -(O(C_1-4 알킬))_nOR⁴, -NR⁵R⁵, -N⁺R⁵R⁵R^5a, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵C(O)C(O)OR⁴ 또는 -NR⁵S(O)₂R⁴이고;
각각의 R⁴는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, R^a, R^d 및 R^e에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R⁵는 독립적으로 H, R^d 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -CN, 할로겐, =NR^5a, R^a, R^d, R^e, 페닐 및 나프탈레닐에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^5a는 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이고;
각각의 R^d는 독립적으로 -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁷R⁷, -C(O)C(O)OR⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂NR⁷R⁷ 또는 -S(O)₂OR⁶이고;
각각의 R^e는 독립적으로 -OR⁶, -OC(O)R⁶, -OC(O)C(O)OR⁶, -NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)R⁷, -NR⁷C(O)NR⁷R⁷, -NR⁷C(O)OR⁶, -NR⁷C(O)C(O)OR⁶ 또는 -NR⁷S(O)₂R⁶이고;
각각의 R⁶은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R⁷은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴과 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가짐.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
X는 -NR¹R², C_1-10 알킬 또는 C_2-4 알케닐이며,
여기서 C_1-10 알킬과 C_2-4 알케닐은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 Y 기로 치환되고;
각각의 Y는 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, R^a, -NR⁵R⁵, -N⁺R⁵R⁵R^5a, -C(O)NR⁵R⁵, -C(O)OR⁴, -OC(O)R⁴, -(O(C_1-4 알킬))_nOR⁴ 또는 페닐이며,
여기서 페닐은 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환되거나,
동일한 탄소 상의 2개의 Y 기는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, C_3-5 모노시클릭 시클로알킬을 형성하고;
R¹은 H 또는 C_1-4 알킬이며, 여기서 C_1-4 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
R²는 페닐, 또는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 페닐과 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고,
여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R³은 독립적으로 -OH, R^a, R^b 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, R^a 및 R^b에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^a는 독립적으로 -P(O)(OH)₂ 또는 -OP(O)(OH)₂이고;
각각의 R^b는 독립적으로 -C(O)OR⁴ 또는 -C(O)NR⁵R⁵이고;
각각의 R⁴는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁷R⁷ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R⁵는 독립적으로 H, -C(O)OR⁶, -C(O)C(O)OR⁶ 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁶, =NR^5a, -NR⁷R⁷, R^a, R^b 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R^5a는 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이고;
각각의 R⁶은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R⁷은 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴과 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가짐.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -NR¹R²인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -COOH와 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 메틸이며, 여기서 메틸은 -COOH와 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항, 제2항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 페닐이며, 여기서 페닐은 -CN, 할로겐, R^a, R^b, R^c 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항, 제2항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 페닐이며, 여기서 페닐은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항, 제2항 및 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 페닐이며, 여기서 페닐은
i) C_1-4 알킬로 치환되고, 여기서 C_1-4 알킬은 R^a와 -NR⁵C(O)OR⁴에서 선택되는 1개의 기로 치환되고,
ii) -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 페닐이며, 여기서 페닐은 -C(O)OH와 R^a 에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항, 제2항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고,
여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 여기서 6원 모노시클릭 헤테로아릴은
i) C_1-4 알킬로 치환되고, 여기서 C_1-4 알킬은 R^a와 -NR⁵C(O)OR⁴에서 선택되는 1개의 기로 치환되고,
ii) -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵C(O)OR⁴, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고,
여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 제11항, 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 피리디닐이며, 여기서 피리디닐은 -C(O)OH, R^a 및 C_1-6 알킬에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항, 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 피리디닐이며, 여기서 피리디닐은 C_1-3 알킬로 치환되고, 여기서 C_1-3 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C_1-10 알킬이며, 여기서 C_1-10 알킬은 1개 내지 3개의 Y 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C_1-8 알킬이며, 여기서 C_1-8 알킬은 1개 또는 2개의 Y 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 제15항, 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 1개의 Y 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 및 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Y로 치환된 X가 -CH₂Y, -CH₂CH₂Y, -CH₂CH₂CH₂Y, -CH₂CH₂CH₂CH₂Y,
또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 및 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Y로 치환된 X가
또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 및 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Y로 치환된 X가
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 제15항, 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 Y가 -C(O)OH, -NH₂ 또는 -N(CH₃)₂이고, 하나의 Y가 -NR⁵R⁵인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 및 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X가 3개의 Y 기로 치환되며, 여기서 3개의 Y 기 중 2개는 동일한 탄소 상에 있고, 여기서 동일한 탄소 상의 2개의 Y 기는, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 시클로프로필을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 제15항 내지 제17항, 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 3개의 Y 기로 치환된 X가
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 제15항 내지 제17항, 제22항, 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 Y 기가 -NR⁵R⁵인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 및 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y가 독립적으로 -B(OH)₂, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -OC(O)R⁴, -(O(C_1-4 알킬))_nOR⁴, -NR⁵R⁵, -N⁺R⁵R⁵R^5a, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a, 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴이며,
여기서 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴과 8원 내지 10원 융합된 바이시클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 제15항 내지 제20항, 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y가 독립적으로 R^a, -NR⁵R⁵, -N⁺R⁵R⁵R^5a, -C(O)OR⁴, -OC(O)R⁴ 또는 -(O(C_1-4 알킬))_nOR⁴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 제15항 내지 제20항, 제25항, 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1, 2, 3 또는 4이고, R⁴가 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 및 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 Y가 페닐이며, 여기서 페닐은 1개 내지 5개의 R³ 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 제15항 내지 제20항, 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 Y가 페닐이며, 여기서 페닐은 1개 내지 3개의 R³ 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 제15항 내지 제20항, 제28항, 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 Y가 페닐이며, 여기서 페닐은 3개의 R³ 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항, 제2항, 제15항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R³이 독립적으로 -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁴, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)₂OR⁴, -NR⁵C(O)R⁴, -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)₂R⁴, R^a 또는 C_1-6 알킬이며,
여기서 C_1-6 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OR⁴, -C(O)NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 제15항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R³이 독립적으로 -OH, -C(O)OH, -C(O)NR⁵R⁵, R^a 또는 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -OH, -CN, 할로겐, -C(O)OH, -C(O)NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 제15항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R³이 독립적으로 -OH, -C(O)OH, -C(O)NR⁵R⁵, R^a, 메틸, -CH₂P(O)(OH)₂, -CH₂C(O)OH 또는 -CH₂C(O)NR⁵R⁵인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 제15항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R³이 -OP(O)(OH)₂이고, 1개 또는 2개의 R³이 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 -C(O)OH, -C(O)NR⁵R⁵ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 제15항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 Y가 페닐이며, 여기서 페닐은 메틸, -OP(O)(OH)₂ 및 -CH₂C(O)OH로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C_2-4 알케닐이며, 여기서 C_2-4 알케닐은 1개 내지 3개의 Y 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C_2-4 알케닐이며, 여기서 C_2-4 알케닐은 1개의 Y 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 제36항, 및 제37항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C₂ 알케닐이며, 여기서 C₂ 알케닐은 1개의 Y 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항, 및 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 Y가 -C(O)NR⁵R⁵인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제12항, 제15항 내지 제20항, 제22항, 제23항, 제25항, 제26항, 제28항 내지 제31항, 및 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁴가 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이며, 여기서 C_1-6 알킬은 -C(O)OH, -NR⁷R⁷ 및 R^a에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제12항, 제15항 내지 제20항, 제22항, 제23항, 제25항, 제26항, 제28항 내지 제31항, 및 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁴가 독립적으로 C_1-4 알킬이며, 여기서 C_1-4 알킬은 -C(O)OH, -NR⁷R⁷ 및 R^a에서 선택되는 1개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제31항, 및 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁵가 독립적으로 H, -C(O)OR⁶, -C(O)C(O)OR⁶ 또는 C_1-4 알킬이며,
여기서 C_1-4 알킬은 -C(O)OH, -C(O)NH₂, =NR^5a, -NR⁷R⁷, R^a 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제31항, 및 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁵가 독립적으로 H, 메틸, -CH₂CO₂H, -CH₂P(O)(OH)₂, -CH₂CH₂CO₂H, -C(O)OCH₃, -C(=NH)NH₂, -C(O)C(O)OH,
또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제31항, 및 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R⁵가
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제31항, 및 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R⁵가
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제31항, 제36항 내지 제43항, 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R⁵가
또는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제31항, 및 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R⁵가
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제31항, 및 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R^5a가 독립적으로 H 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제31항, 및 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁶이 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이며, 여기서 C_1-3 알킬은 1개 또는 2개의 R^a 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제31항, 및 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R⁷이 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
,
및 .
하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

및 .
하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

및 .
하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

및 .
하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
및 .
하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
치료적 유효량의 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
제64항에 있어서, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
제65항에 있어서, 추가 치료제가 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 비(non)뉴클레오시드 또는 비(non)뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비(non)촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입 저해제, HIV 성숙 저해제, HIV 캡시드 저해제, 뉴클레오캡시드 단백질 7(NCp7) 저해제, HIV Tat 또는 Rev 저해제, Tat-TAR-P-TEFb 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T세포, CAR-T 및 조작된 T세포 수용체, TCR-T, 자가 T세포 요법, 조작된 B세포, NK세포), 잠복기 역전제, 면역 기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 안타고니스트, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라아제 A 조절제, 단백질 디설파이드 이소머라아제 저해제, 보체 C5a 수용체 안타고니스트, DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제, 지방산 신타아제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 안타고니스트, HIV-1 바이러스 감염 인자 저해제, HIV-1 Nef 조절제, TNF 알파 리간드 저해제, HIV Nef 저해제, Hck 티로신 키나아제 조절제, 혼합 계통 키나아제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, 인테그린 안타고니스트, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, IFN 안타고니스트, 레트로시클린 조절제, CD3 안타고니스트, CDK-4 저해제, CDK-6 저해제, CDK-9 저해제, 시토크롬 P450 3 저해제, CXCR4 조절제, 수지상 ICAM-3 포획 비(non)인테그린 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가아제 저해제, 데옥시시티딘 키나아제 저해제, 시클린 의존성 키나아제 저해제, HPK1(MAP4K1) 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 저해제, mTOR 복합체 1 저해제, mTOR 복합체 2 저해제, P-당단백질 조절제, RNA 폴리머라아제 조절제, TAT 단백질 저해제, 프롤릴 엔도펩티다아제 저해제, 포스포리파아제 A2 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 항-HIV 펩타이드, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
제65항 또는 제66항에 있어서, 추가 치료제가 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복기 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 요법, PI3K 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체, "항체 유사" 치료용 단백질, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제가 돌루테그라비르(dolutegravir), 카보테그라비르(cabotegravir), 다루나비르(darunavir), 빅테그라비르(bictegravir), 엘설파비린(elsulfavirine), 릴피비린(rilpivirine), 아바카비르 설페이트(abacavir sulfate), 테노포비르(tenofovir), 테노포비르 디소프록실(tenofovir disoproxil), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드(tenofovir alafenamide) 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되는, 약제학적 조성물.
치료적 유효량의 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법.
치료적 유효량의 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 치료 경험이 많은 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 경험이 많은 환자에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하는 방법.
제69항 또는 제70항에 있어서, 치료적 유효량의 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제71항에 있어서, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제가 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입 저해제, HIV 성숙 저해제, HIV 캡시드 저해제, 뉴클레오캡시드 단백질 7(NCp7) 저해제, HIV Tat 또는 Rev 저해제, Tat-TAR-P-TEFb 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T세포, CAR-T 및 조작된 T세포 수용체, TCR-T, 자가 T세포 요법, 조작된 B세포, NK세포), 잠복기 역전제, 면역 기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 안타고니스트, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라아제 A 조절제, 단백질 디설파이드 이소머라아제 저해제, 보체 C5a 수용체 안타고니스트, DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제, 지방산 신타아제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 안타고니스트, HIV-1 바이러스 감염 인자 저해제, HIV-1 Nef 조절제, TNF 알파 리간드 저해제, HIV Nef 저해제, Hck 티로신 키나아제 조절제, 혼합 계통 키나아제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, 인테그린 안타고니스트, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, IFN 안타고니스트, 레트로시클린 조절제, CD3 안타고니스트, CDK-4 저해제, CDK-6 저해제, CDK-9 저해제, 시토크롬 P450 3 저해제, CXCR4 조절제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가아제 저해제, 데옥시시티딘 키나아제 저해제, 시클린 의존성 키나아제 저해제, HPK1(MAP4K1) 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 저해제, mTOR 복합체 1 저해제, mTOR 복합체 2 저해제, P-당단백질 조절제, RNA 폴리머라아제 조절제, TAT 단백질 저해제, 프롤릴 엔도펩티다아제 저해제, 포스포리파아제 A2 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 항-HIV 펩타이드, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
제71항 또는 제72항에 있어서, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제가 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복기 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 요법, PI3K 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제가 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 다루나비르, 빅테그라비르, 엘설파비린, 릴피비린, 아바카비르 설페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되는, 방법.
제69항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인, 방법.
요법에 사용하기 위한, 치료적 유효량의 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물.
치료적 유효량의 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물.
치료적 유효량의 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 치료 경험이 많은 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 경험이 많은 환자에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물.
제77항 또는 제78항에 있어서, 상기 방법이 치료적 유효량의 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 용도.
제79항에 있어서, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제가 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입 저해제, HIV 성숙 저해제, HIV 캡시드 저해제, 뉴클레오캡시드 단백질 7(NCp7) 저해제, HIV Tat 또는 Rev 저해제, Tat-TAR-P-TEFb 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T세포, CAR-T 및 조작된 T세포 수용체, TCR-T, 자가 T세포 요법, 조작된 B세포, NK세포), 잠복기 역전제, 면역 기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 안타고니스트, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라아제 A 조절제, 단백질 디설파이드 이소머라아제 저해제, 보체 C5a 수용체 안타고니스트, DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제, 지방산 신타아제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 안타고니스트, HIV-1 바이러스 감염 인자 저해제, HIV-1 Nef 조절제, TNF 알파 리간드 저해제, HIV Nef 저해제, Hck 티로신 키나아제 조절제, 혼합 계통 키나아제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, 인테그린 안타고니스트, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, IFN 안타고니스트, 레트로시클린 조절제, CD3 안타고니스트, CDK-4 저해제, CDK-6 저해제, CDK-9 저해제, 시토크롬 P450 3 저해제, CXCR4 조절제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가아제 저해제, 데옥시시티딘 키나아제 저해제, 시클린 의존성 키나아제 저해제, HPK1(MAP4K1) 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카아제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다아제 저해제, mTOR 복합체 1 저해제, mTOR 복합체 2 저해제, P-당단백질 조절제, RNA 폴리머라아제 조절제, TAT 단백질 저해제, 프롤릴 엔도펩티다아제 저해제, 포스포리파아제 A2 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 항-HIV 펩타이드, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는, 용도.
제79항 또는 제80항에 있어서, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제가 HIV용 병용 약물, HIV 치료용 기타 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라아제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라아제 저해제, HIV 유입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복기 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 요법, PI3K 저해제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는, 용도.
제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가 치료제가 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 다루나비르, 빅테그라비르, 엘설파비린, 릴피비린, 아바카비르 설페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되는, 용도.
제77항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인, 용도.