KR20130137595A - 블로난세린을 함유하는 경구용 서방성 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
블로난세린 및 서방성 제제 그리고 선택적으로 약학적으로 허용가능한 첨가를 함유하는 경구용 서방성 약학 조성물이 제공된다. 본 발명은 블로난세린 및 서방성 제제를 함유하는 서방성 약학 조성물에 관한 것으로서, 이러한 조성물은 900 ml의 0.1 N HCl에서 20시간 동안 50 rpm의 USP 기구 타입 II (패들)에 의해 용해될때 20시간 이내에 블로난세린 80%를 이상을 방출한다. 본 발명에 따른 서방성 약학 조성물은 900 ml의 0.1 N HCl에서 50 rpm의 USP 기구 타입 II(패들)에 의해 용해될때 4 내지 14 시간 사이에 블로난세린 50%를 방출한다.
Description
본 발명은 블로난세린(blonanserin)을 함유하는 경구용 서방성(controlled release) 약학 조성물 및 정신병 또는 정신분열증과 같은 질환 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
정신분열증이란 망상, 환각 (양성증상)뿐만 아니라, 반사회성, 실어증, 및 무쾌감증 (음성증상)과 같은 증상을 나타내는 심각한 정신질환을 의미한다. 정신병 약은 정신분열증 치료를 위한 1차 치료이다.
블로난세린((2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5, 6, 7, 8, 9, 10-헥사하이드로사이클로옥타[b]피리딘)은 비정형 항정신성 작용을 한다고 미국특허 제5,021,421호에 개시되어 있다. 블로난세린은 세로토닌(S2) 및 도파민(D2) 수용체에 강력하게 결합하는 성질을 가지기 때문에, 모노아민 대사산물이 뇌에 집중되는 효과를 증진시킨다. 블로난세린은 정신분열증에 의한 환각, 망상 등과 같은 양성 증상, 정서적 위축, 무감증(apathia) 등과 같은 음성 증상을 개선시키는데 사용될 수 있다.
블로난세린을 함유하는 속박성 로난센 정(Lonasen®)은 2 mg, 4 mg 및 8 mg, 그리고 2%의 분말강도로 일본 및 한국에서 상업적으로 이용할 수 있다. 블로난세린의 허용 용량은 식후 하루 두번 블로난세린 4 mg를 복용하는 것이고, 성인은 용량을 점차 늘릴 수 있다. 지속적인 용량으로는 매일 8 ~ 16 mg 을 2번에 나누어 식후 경구로 투약할 수 있다. 용량은 적절히 증감할 수 있으나, 단일용량으로 24 mg을 초과해서는 아니된다.
그러므로, 블로난세린의 지속적인 치료 농도를 유지하기 위해서, 블로난세린의 적합한 복용법은 자주 복용하는 것이다. 그렇지 않으면, 환자 수용상태가 나빠지고 권장 복용량을 누락할 가능성이 증가된다. 속방성 제제를 자주 복용하는 것은 약 농도를 변동시켜, 부정적 효과인 침전을 초래할 수 있다. 그리고 약 농도의 불가피한 변동은 지속적으로 안정된 상태를 달성하기 어렵게 만든다.
속방성 약학 조성물과 비교하면, 서방성 약학조성물은 균일한 약제를 제공한다. 그리고 치료상으로 효과적인 혈장(plasma) 약 농도를 유지하기 위하여, 권장되는 투약 빈도를 줄일 수 있다. 게다가, 좀더 지속적인 혈중 농도를 제공하기 위해서, 이러한 조성물은 복용 중간에 혈장 농도를 관찰함으로써 변동을 줄일 수 있다.
기존의 속방성 복용량이 가진 문제점을 해결하기 위해서 약학 조성물을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 블로난세린을 함유하는 경구용 서방성 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 조절된 방식으로 장시간 동안 효과적인 치료 농도의 블로난세린을 제공한다. 또한 이러한 약학 조성물은 환자의 수용력을 증가시키고, 부작용을 줄이는 장점을 제공한다.
본 발명의 일 구체예로는 블로난세린 및 서방성 제제를 함유하는 경구용 서방성 약학 조성물을 제공하는 것이다.
다른 구체예로는 블로난세린 및 서방성 제제를 함유하는 경구용 서방성 약학 조성물을 제공하는 것이고, 상기 서방성 제제는 친수성 및/또는 소수성 제제로부터 선택된다.
또 다른 구체예는 블로난세린을 함유하는 경구용 서방성 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 20 시간 이내에 블로난세린 80% 이상을 방출한다.
또 다른 구체예는 블로난세린을 함유하는 경구용 서방성 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 4 내지 14시간 사이에 블로난세린 50%를 방출한다.
구체적으로, 블로난세린을 함유하는 서방성 약학 조성물은 종래의 블로난세린을 함유하는 속방성 제제를 단일 복용 연구로 투약 조건하에 하루 두번 투약했던 것과 실질적으로 생물학적 동등성을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, 블로난세린을 함유하는 서방성 약학 조성물은 블로난세린을 함유하는 속방성 제제의 복용량에 비하여 저용량의 블로난세린을 함유하고, 상기 조성물은 정상상태의 투약 조건하에 블로난세린을 함유하는 기존의 속방성 제제와 실질적으로 생물학적 동등성을 나타낸다.
더나아가, 정신병 또는 정신분열증의 치료하기 위해서 블로난세린을 함유하는 경구용 서방성 약학조성물의 용도를 개시하고 있다
도 1은 900 ml의 0.1N HCl에서 20시간 동안 50 rpm의 USP 기구 타입 II(패들)로 실시예 I의 불로난세인을 함유한 서방성 약학 조성물의 방출 프로필(release profile)을 나타낸 것이다.
도 2는 900 ml의 0.1 N HCl에서 50 rpm 의 USP 기구 타입 II(패들)로 실시예 XI, 실시예 XII 및 실시예 XIII의 용해 프로필을 나타낸 것이다.
도 3은 단일 복용 연구에서 실시예 XI, 실시예 XII 및 비교실시예의 생체내의 프로필 비교를 나타낸 것이다.
도 4는 24시간 동안 정상상태 하에서 실시예 XIII 및 비교실시예의 생체내의 프로필 비교를 나타낸 것이다.
도 5는 96시간부터 120 시간까지 정상상태 하에서 실시예 XIII 및 비교실시예의 생체내의 프로필 비교를 나타낸 것이다.
도 2는 900 ml의 0.1 N HCl에서 50 rpm 의 USP 기구 타입 II(패들)로 실시예 XI, 실시예 XII 및 실시예 XIII의 용해 프로필을 나타낸 것이다.
도 3은 단일 복용 연구에서 실시예 XI, 실시예 XII 및 비교실시예의 생체내의 프로필 비교를 나타낸 것이다.
도 4는 24시간 동안 정상상태 하에서 실시예 XIII 및 비교실시예의 생체내의 프로필 비교를 나타낸 것이다.
도 5는 96시간부터 120 시간까지 정상상태 하에서 실시예 XIII 및 비교실시예의 생체내의 프로필 비교를 나타낸 것이다.
블로난세린을 함유하는 경구용 서방성 약학 조성물은 조절된 방식에 의해서 일정 시간 동안 또는 장시간에 걸쳐 블로난세린을 제공할 수 있다.
상기 경구용 서방성 약학 조성물은 블로난세린 및 서방성 제제를 함유한다.
블로난세린의 함량은 0.1 mg 내지 24 mg의 범위로 사용될 수 있으며, 3 mg 내지 16 mg 범위가 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 "블로난세린"은 유리염기, 약학적으로 허용가능한 염, 블로난세린의 약물학적 활성 대사산물 그리고, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 달리 명시되지 않는다면, 이의 이성질체 또는 이의 라세미화합물을 함유한다.
상기 약학적으로 허용가능한 염은 무기산(예, 염산염, 브롬화수소산염, 하이드로이오다이드, 황산염, 인산염, 기타 등등), 및 유기산의 염(예, 말레인산염, 푸마르산염, 구연산염, 수산염, 타르타르산염, 유산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 기타 등등)을 함유하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게 블로난세린으로 유리염기를 사용할 수 있다.
블로난세린은 물에서 잘 녹지 않는다. 이러한 수 난용성 약물은 결과적으로 약물 생체 이용률에 영향을 미쳐 낮은 용해 및 흡수를 초래한다. 난용성 약물의 입자크기의 감소는 더 나은 흡수를 제공하여 용해 속도를 개선시킨다. 따라서 상기 조성물은 미세화된 형태의 블로난세린을 함유할 수 있다. 본 발명에서 "미세화"란 용어는 블로난세린의 유효 입자 크기로 100 미크론 이하를 의미한다. 본 발명에서 "유효입자크기"라는 용어는 블로난세린의 입자크기 D90으로 100 미크론 이하를 의미한다. 바람직하게는 블로난세린의 입자크기 D90는 50 미크론 이하이며, 보다 바람직하게는 20 미크론 이하를 의미한다.
입자크기의 감소 및 입자크기의 측정은 본 발명이 속한 기술분야에서 알려진 다양한 기법으로 수행할 수 있다.
서방성 약학 조성물은 블로난세린 및 이의 약학적으로 허용 가능한, 그리고 서방성 제제 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유한다.
상기 서방성 제제는 친수성 서방성 제제, 소수성 서방성 제제 또는 이들의 혼합물로부터 선택할 수 있다.
친수성 서방성 제제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시에칠 셀룰로오스(HEC), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검, 구아 검, 키토산 및 이의 유도체, 카보머, 카라기난, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리글리코라이즈드 글리세리드, 폴리에틸렌글리콜, 또는 이들의 혼합물로부터 선택할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
소수성 서방성 제제는 폴리비닐 아세테이트 분산물, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로로스 프로피오네이트(낮은, 중간의 또는 높은 분자량), 셀룰루오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰루오스 아세테이트 부티라트, 셀룰루오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰루오스 트리아세테이트, 폴리 (메틸 메타크릴레이트), 폴리 (에틸 메타크릴레이트), 폴리 (부틸 메타크릴레이트), 폴리 (이소부틸 메타크릴레이트), 그리고 폴리 (헥실 메타크릴레이트), 폴리 (이소데실 메타크릴레이트), 폴리 (라우릴 메타크릴레이트), 폴리 (페닐 메타크릴레이트), 폴리 (메틸 아크릴레이트), 폴리 (이소프로필 아크릴레이트), 폴리 (이소부틸 아크릴레이트), 폴리 (옥타데실 아크릴레이트), 밀랍, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 미결정왁스, 및 지랍과 같은 왁스; 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 및 미리스틸 알코올과 같은 지방 알코올, 그리고 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 지방산 에스테르; 글리세롤 모노올레이트, 아세틸 모노글리세라이드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스터 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 또는 식물성 경화유로부터 선택할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
서방성 제제의 함량은 상기 조성물에 대해 5 내지 95 중량%의 범위일 수 있다. 바람직하게는 조성물에 대하여 25 내지 75 중량%이며, 보다 바람직하게는 조성물에 대하여 35 내지 65 중량% 이다.
불로난세린을 함유하는 약학 조성물은 코어 또는 코팅층 중 어느 하나에 하나 이상의 서방성 제제를 사용하여 제조될 수 있다. 또는 상기 서방성 제제는 코어 및 코팅층 모두에 존재할 수 있다.
본 발명에서 "서방성 약학 조성물(controlled release pharmaceutical compositions)"이란 용어는 블로난세린을 함유하는 조성물을 의미하는 것으로, 이는 상대적으로 긴 시간동안 블로난세린을 점진적 방출을 제공하게 제조되었다. 그럼으로써, 블로난세린의 농도는 같은 함량의 같은 약물을 함유하는 속방성 조성물 보다 더 균일한 농도로 오랜시간 동안 혈액내에 유지하게 된다. 서방성 약학 조성물은 속방성 약학 조성물과 다른 약학 조성물 또는 지연방출성(extended release), 지효성(sustained release), 지연 방출성(delayed release), 서방성(controlled release) 또는 특정 시점에서 펄스-방출성(pulsed-release) 과 같은 것으로 대신할 수 있는 약학 조성물을 의미한다.
본 발명에서 사용하는 "생물학적 동등성(bioequivalence)"이란 용어는 동일한 유효성분을 함유하는 두 개 이상의 약학 조성물이 서로 비교되는 과학적 근거를 의미한다. "생물학적 동등성"은 약학 등가물 또는 약학 대체물에서 활성제가 적절히 계획한 시험에서 투약했을 때 활성 위치에 이용되고 속도와 범위에 큰 차이가 없음을 의미한다. 생물학적 동등성은 두 조성물에 대한 약동학적 파라미터를 함유한 생체 시험에 의해 결정될 수 있다. 생물학적 동등성 시험에 종종 사용되는 파라미터는 Cmax, AUC0 - inf 및 AUC0 -t이다. 현재상황에서, 두 조성물의 실질적인 생물학적 동등성은 AUC에 대하여 0.80 내지 1.25 사이의 90% 신뢰 구간이 인정된다.
단일 복용 연구는 관심있는 서방성 제품에 관한 연구로 한번만 피시험자에게 주는 것이다, 그리고 속방성 제제 비교실시예로 등록된 의약품은 속방성 제제 비교실시예로 등록된 의약품에 승인된 라벨에 의해서 동등하게 12시간 동안 복용한다. 단일 복용 연구에서, 상기 서방성 약학 조성물은 평균 Cmax로 0.15 내지 0.9 ng/ml의 범위 이고, 바람직하게는 0.25 내지 0.6 ng/ml이다. 단일 복용 연구에서, 상기 서방성 약? 조성물은 평균 AUC(0-t)로 4.4872 내지 8.9622 ng/ml*h 의 범위이고, 바람직하게는 3.0821 내지 5.7239 ng/ml*h이다.
정상상태 연구는 약물의 정상 상태 혈액 혈청 농도에 달성될 때까지 서방성 제품과 비교실시예로 등록된 의약품을 시간이 지남에 따라 반복적으로 주는 연구이다. "Cmax SS"란 용어는 정상상태에 도달한 후 반복적으로 투약한 피시험자에게 관찰된 가장 높은 혈청 농도(예를 들면, ng/ml)을 의미한다. "Cmin SS"란 용어는 약물에 대한 정상상태에 도달한 후 피시험자에게 관찰된 가장 낮은 혈청 농도(예를 들면, ng/ml)을 의미한다. "Cavg SS"란 용어는 정상상태에서 평균 혈청 농도를 의미한다. 정상상태에서 서방성 약학 조성물은 0.15 내지 1.2 ng/ml의 범위에서 평균 Cmax을 나타내고, 바람직하게는 0.4 내지 0.8 ng/ml에서 나타낸다. 정상상태에서 서방성 약학 조성물은 4.4872 내지 14.5824 ng/ml*h의 범위에서 평균 AUC을 나타내며, 바람직하게는 7.5050 내지 13.8340 ng/ml*h에서 나타낸다.
저용량의 서방성 약학 조성물은 투약 조건에 따라 정상상태에서 블로난세린을 함유하는 종래의 속방성 제제 조성물과 실질적으로 생물학적 동등성을 나타낸다. 정상상태에서 서방성 약학 조성물은 0.15 내지 0.9 ng/ml의 범위에서 평균 Cmax을 나타내고, 바람직하게는 0.3 내지 0.7 ng/ml에서 나타낸다. 정상상태에서 서방성 약학 조성물은 4.4872 내지 12.3950 ng/ml*h의 범위에서 평균 AUC을 나타내며, 바람직하게는 5.6288 내지 11.7589 ng/ml*h에서 나타난다.
본 발명에서 사용된 용어 "저용량(reduced dose)”이란 속방성 조성물에서 사용된 블로난세린의 용량보다 15 내지 25% 적은 것을 의미한다. 예를 들면, 저용량의 서방성 약학조성물 1.5 mg 내지 1.7 mg은 블로난세린 2 mg을 함유하는 속방성 조성물에 해당될 것이다. 유사하게, 저용량의 서방성 약학 조성물 3.0 mg 내지 3.4 mg은 블로난세린 4 mg을 함유하는 속방성 조성물에 해당될 것이다. 더 나아가, 저용량의 서방성 약학 조성물 6.0 mg 내지 6.80 mg은 블로난세린 8 mg을 함유하는 속방성 조성물에 해당될 것이다. 유사하게, 저용량의 서방성 약학 조성물 12.0 mg 내지 13.60 mg은 블로난세린 16 mg을 함유하는 속방성 조성물에 해당될 것이다
다른 구체예에서, 블로난세린을 함유하는 서방성 약학 조성물은 정상상태에서 투약 조건에 따라 종래의 블로난세린을 함유하는 속방성 조성물과 실질적으로 생물학적 동등성을 나타내고, 블론난세인을 함유하는 서방성 약학 조성물에 대한 정상상태에서의 최대 농도와 최소 농도 사이의 차이는 종래의 블로난세린을 함유하는 속방성 조성물보다 낮다.
용어 "Tmax"는 투약 후 최대 형장 농도에 도달하는 시간을 나타낸다; AUC0 - inf 또는 AUC는 시간 0에서 무한대까지 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 영역을 나타낸다; AUC0 -t는 시간 0에서 시간 t까지 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 영역을 나타낸다; 약물동력학 데이터의 통계 분석을 위해서, 로그변환된 AUC0 -t, AUC0 -8, 또는 Cmax는 분산분석을 사용하여 통계를 분석할 수 있다.
용어 "서방성 약학 조성물"은 특정 유형의 조성물에 국한되지 않는다. 예를 들면, 하나 이상의 개별 단위를 함유하는 고형의 경구용 약학 조성물과 같은 다양한 유형의 서방성 약학 조성물이 사용될 수 있다. 상기 개별 단위는 과립제, 펠렛, 소형 정제 또는 비즈(bead) 형태일 수 있다. 과립제, 펠렛, 소형 정제 또는 비즈는 캡슐, 봉지 또는 대안으로 정제(tablet)로 압축되어 채워질 수 있다.
고형의 경구용 약학 조성물은 건조 과립화, 직접 압축화, 습식 과립화, 및 압출-구형화(extrusion-spheronization), 용융 과립화(melt granulation) 또는 압축 코팅과 같은 종래의 기술에 의해 제조될 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
약학적으로 허용되는 첨가제로는 기술분야에서 널리 알려진 희석제, 바인더, 가용화제, 용해 강화제, 기공 형성제, 삼투제, 가스 형성제, 윤활유 및 유동화제를 함유하나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
희석제로는 락토오즈, 프룩토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 말토오스, 미세 결정질 셀룰루오스, 전분, 인산수소칼슘, 마니톨 또는 이들의 혼합물을 함유하나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
바인더로는 전분, 당(sugars), 검(gums), 폴리비닐피롤리돈, 저 분자량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 함유하나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
가용화제는 계면활성제, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 친유성 물질 또는 이들의 혼합물을 함유하나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
계면활성제는 수용성 또는 수 분산성 비이온성, 비극성 비이온성, 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 이온성 표면 활성화제 또는 이들의 혼합물을 함유하나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
비이온성 계면활성화제의 예로는 세틸 알코올, 스테아릴알코올, 세토스테아릴 알코올(세틸 및 스테아릴 알코올로 주로 구성) 및 올레일알코올과 같은 지방산 알코올, 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르와 같은 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 글리콜 알킬 에테르(Brij), 데실 글루코사이드, 라우릴 글루코사이드, 옥틸 글루코사이드, 폴리옥시에틸렌 글리콜 옥틸페놀 에테르(Triton X-100)와 같은 글루코시드 알킬 에테르, 폴리소르베이트와 같은 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르, 폴리에텔렌 글리콜의 스팬(span) 및 블록 공중합체와 같은 소르비탄 알킬 에스테르 및 폴록사머와 같은 폴리프로필렌 글리콜을 함유하나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
음이온 계면활성제는 암모늄 라우릴 황산염, 소디움 라이룰 황산염, 소디움 라우세스 황산염, 소디움 미레스 황산염, 디옥틸 소디움 설포썩시네이트(dioctyl sodium sulfosuccinate)를 함유하나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
양이온성 계면 활성제는 알킬트리메틸암모늄 염과 같은 4차 암모늄 양이온; 세틸트리메틸 암모늄 브롬, 염화세틸피리디늄, 염화벤잘코늄 및 염화벤제토늄을 함유하나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
양쪽성 계면활성제로는 이미다졸린계 및 지방산 아민계 계면활성제를 함유하나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 코코아미도알킬아미노 모노아세테이트, 코코아미도알킬아미노 모노프로피오네이트 소디움 코코아미도알킬아미노 하이드록시프로필 술폰산염, 소디움 카프릴아미도알킬아미노 하이드록시프로필 술폰산염 과 같은 이미다졸린계 양쪽성 계면활성제 및 코코알킬아민 아세테이트, 코코알킬아민 디아세테이트, 코코알킬아민 프로피온산염, 코코알킬아민 디프로피온산염, 및 코코알킬아민 하이드록시프로필술폰산염과 같은 지방산 알킬 아민계 양쪽성 계면활성제가 있다.
기타 가용화제로는 비타민 E 및 이의 유도체; 트리알킬 구연산염, 락톡 및 저급 알코올 지방산 에스터와 같은 모노하이드릭 알코올 에스터; 질소가 함유된 용제; 인지질; 아세틴, 디아세틴, 트리아세틴과 같은 글리세롤 아세테이트; 모노-, 디- 및 트리글리세라이드와 같은 글리세롤 지방산 에스터 그리고 아세틸화된 모노- 및 디글리세라이드; 프로필렌 글리콜 에스터; 에틸렌 글리콜 에스터 및 이들의 혼합물을 함유하나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
용해강화제는 유기산, 무기산 또는 이들의 혼합물을 함유하나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 유기산은 구연산, 푸마르산, 말산, 말레산, 타르타르산, 숙신산, 옥살산, 아스파라긴산, 만델산, 글루타르산 및 글루탐산을 함유하나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 무기산은 염산, 인산, 질산, 및 황산을 함유하나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
기공형성제는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 전이금속염, 유기 화합물 또는 이들의 혼합물을 함유하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알칼리 금속염은 염화나트륨, 브롬화 나트륨, 염화칼륨, 황산칼륨, 인산칼륨, 소듐벤조에이트, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 질산칼륨 등을 함유한다. 알칼리 토금속염은 인산칼슘, 질산칼슘 등을 함유한다. 전이금속염은 염화제이철, 황산제일철, 황산아연, 염화제이구리, 불화망간, 망가니즈 플루오르실리케이트(manganese fluorosilicate) 등을 함유한다. 상기 기공형성제는 다당류(polysaccharides)와 같은 유기화합물을 함유한다.
삼투제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 황산나트륨, D-마니톨, 요소, 솔비톨 이노시톨(sorbitol inositol), 라피노스(raffinose), 수크로스(sucrose), 글루코스 및 이들의 혼합물 등을 함유하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 삼투제는 과량 사용될수 있고, 입자, 분말, 과립 등과 같은 물리적 형태일 수 있다.
고체 가스 형성제(Solid gasforming agent)로는 탄산칼슘, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 적절한 카보네이트를 함유하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 중 탄산수소나트륨이 바람직하다. 액체 가스 형성제(Liquid gas-forming agent)로는 메틸 포르메이트, 테트라메틸실란, 이소펜탄, 퍼플루오로펜탄의 이성질체, 디에틸 또는 디에테닐 에테르일 수 있다. 상기 가스형성제는 상기 매트릭스와 결합할 수 있다 또는 직간접적으로 매트릭스에 부착될 수 있다.
윤활유는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아린산, 스테아릴푸마르산나트륨, 벤조산나트륨 등을 함유하나 이에 제한되는 것은 아니다. 유동화제는 콜로이드 이산화실리콘, 탈크 등을 함유하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체예에서, 블로난세린 및 서방성 제제는 적합한 약학 첨가제와 혼합된다. 그리고 상기 혼합물은 선택적으로 서방성 제제를 함유하는 적합한 용매로 과립화된다. 상기 과립화된 혼합물은 건조되고 그리고 적합한 약한 첨가제로 추가 혼합된다. 상기 혼합물은 캡슐에 넣거나 또는 정제로 압축할 수 있다.
다른 구체예에서, 블로난세린, 적합한 약학 첨가제 및 선택적으로 서방성 제제는 본 발명이 속한 기술분야에서 알려진 기술에 의해 과립화된다. 서방성 제제를 함유한 코팅은 과립제에 적용할 수 있고, 상기 과립제는 캡슐에 넣거나 또는 정제로 압축할 수 있다.
구체예에서, 서방성 약학조성물은 투여 형태 중 하나 이상의 구간에 코팅과 같은 반투막 또는 출구 오리피스(exit orifice)를 함유하여, 생산될 수 있는 삼투성 정제의 형태로 제조될 수 있다. 상기 정제의 구간은 압축후에 코팅될 수 있다. 상기 막의 목적은 안으로 흐르는 것을 허용하기 위함이다, 이리하여, 비활성층이 팽창하는 것을 허용하여, 활성층에 대하여 삼투 기울기를 형성할 수 있게 한다.
상기 상투성 정제는 약물층 및 푸쉬층을 가진 2층형의 형태일 수 있다. 상기 약물층은 블로난세린, 서방성 제제 및 선택적으로 적합한 약한 첨가제를 함유한다. 상기 푸쉬층은 서방성 제제 및 삼투제로 구성된다. 상기 조성물이 수중 환경에 접할 때, 낮은 구역은 부풀고 그리고 가로막을 민다. 결과적으로 높은 구역은 수축한다. 따라서 용액 또는 서스펜션으로부터 오리피스(orifice)를 통해서 약물을 제공한다.
본발명에서 사용되는 오리피스(orifice)는 삼투압 시스템으로부터 유효성분 또는 약물을 방출하는데 적합한 방법 및 수단을 함유한다. 오리피스는 기계적 천공(mechanical drilling), 레이져 천공(laser drilling)에 의해서 형성될 수 있고, 또는 사용 환경에서 젤라틴 플러그와 같은 침식 요소를 약화시켜 형성될 수 있다.
다른 구체예에서, 서방성 약학 조성물은 점막점착성 매트릭스 시스템의 형태로 제조될 수 있고, 유효성분 또는 약물이 선택적으로 폴리머 매트릭스 시스템에서 용해 및/또는 분산되고, 제공된 서방성 제제 및 하나 이상의 생체 접착제에 약물이 함유되어 위장관의 특정 부위에 높은 효능이 제공된다. 상기 생체 접착제는 고형의 경구용 제형의 매트릭스에서 분산되거나 또는 고형의 경구용 제형에 바로 압축 코팅될 수 있다. 압축 코팅은 정제의 한면 또는 여러면에 적용할 수 있다.
본발명에서 사용된 “점막점착성(mucoadhesive)”은 일반적으로 장기간에 걸쳐 생물체의 표면에 부착되는 물질의 능력을 말한다.
점막점착제는 비 수용성이 될 정도로 소수성이나, 접착력을 향상시키기 위해서 충분한 함량의 노출 카르복시기를 함유한다. 점막점착제는 특히 비 수용성 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드와 같은 하이드록시 산의 중합체; 폴리무수물(polyanhydrides); 폴리오르토에스테르(polyorthoesters); 이러한 중합체를 함유하는 혼합물; 이러한 폴리머의 단량체를 함유하는 공중합체를 함유한다.
선택적으로, 점막점착제는 친수성 제제 및 점막점착성 소수성 제제의 혼합물이다.
다른 구체예에서, 서방성 약학 조성물은 위장체류(gastroretentive) 제형의 형태로 제조될 수 있다. 위장체류 제형은 팽윤 및 확장 시스템(Swelling and Expanding Systems), 부동 및 부력 시스템(Floating and Buoyancing System), 생체접착성 시스템(Bioadhesive), 이온교환수지, 자기 통제 위 관리(Magnetically Controlled Gastric Residence) 등과 같은 기본적 원리 중 하나를 적용하여 제조될 수 있다.
다른 구체예로는 블로난세린을 함유하는 경구용 서방성 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 20 시간 이내에 80% 이상의 불로난세린을 방출한다. 바람직하게, 블로난세린을 함유하는 경구용 서방성 약학 조성물은 4 내시 14 시간 이내에50%의 불로난세린을 방출한다.
용해시험은 37°C에서 20시간 동안 0.1 N HCl의 미국 약전(pharmacopoeia)에 의해 타입 II 용해장치(50 rpm)로 수행되거나, 본 발명이 속한 기술 분야에서 통상의 지식을 가진자에 의해 변형되어 수행될 수 있다.
다른 구체예는 정신병 및 정신분열증과 같은 장애 또는 질병의 치료를 위해서 속도 조절제를 함유하는 경구용 서방성 약학 조성물의 용도를 제공한다.
블로난세린 및 서방성 제제를 함유하는 서방성 약학 조성물은 실질적으로 하루 두번 투약했던 종래의 블로난세린을 함유하는 속방성 조성물(Lonasen® 2mg)과 생물학적 동등성을 가진다. 다음의 두 연구는 본발명에 따른 조성물의 생물학적 동등성을 평가하기 위해서 실시되었다.
연구 1: 이 연구는 투약조건에 따라, 하루 한번 투약하는 블로난세린을 함유하는 두가지 테스트용 서방성 약학 조성물(실시예 XI 및 실시예 XII)과 하루 두번(12시간마다 1 정제) 2 mg 정제를 투약하는 로나센정(Lonasen®)의 단일 복용의 흡수의 속도와 범위를 비교하기 위해서 수행되었다.
연구 2: 이 연구는 5일 동안 투약 조건에 따라, 24시간 마다 한번 투약하는 블로난세린을 함유하는 테스트용 서방성 약학 조성물(실시예 XIII)과 하루 두번(12시간마다 1 정제) 2 mg 정제를 투약하는 로나센정(Lonasen®) 의 반복 투약의 흡수의 속도와 범위를 비교하기 위해서 수행되었다.
연구1
:
연구 1은 공개적으로, 안정된 상태에서, 무작위로, 세 종류의 치료를 하였으며, 세가지-순서, 세가지-기간으로 하였고, 단일 복용하였으며, 크로스오버(crossove)하였고, 생물학적 동등성 연구가 표준 조건하에서 모든 조건을 충족하는 8 명의 건강한 성인 남성인 피시험자에 의해 수행되었다.
다음의 3 종류의 치료는 연구 목적을 위해서 피시험자에게 수행되었다:
1) 비교 실시예 [하루 두번 로나센정(Lonasen®) 정제2 mg을 투약하였다.]
2) 실시예-XI [하루 한번 블로난세린(Blonanserin) ER Tab 4 mg을 투약하였다.]
3) 실시예- XII [하루 한번 블로난세린(Blonanserin) ER Tab 4 mg을 투약하였다.]
다음은
비교실시예
및 테스트(
실시예
XI
및
실시예
XII
)의 약동학 파라미터를 비교한 것이다:
1차 파라미터: Cmax, AUC(0-t) 및AUC(0- inf )
실질적인 생물학적 동등성 연구의 결과:
표 1은 실시예 XI 및 실시예 XII와 비교실시예 (Lonasen®)의 조성물의 비교 약동학 파라미터를 나타낸다:
|
테스트한 파라미터의 평균 |
비교실시예 |
테스트 |
상대적 생체
이용룰
(% T/R) |
||
| 실시예 XI | 실시예 XII | 실시예 XI | 실시예 XII | ||
| Cmax (ng/ml) | 0.518 | 0.459 | 0.337 | 88.6 | 65.1 |
| AUC (0-t) (ng /ml*h) |
6.246 | 6.894 | 6.401 | 110.4 | 102.5 |
| AUC (0- inf ) (ng /ml*h) |
7.132 | 8.719 | 0.337 | 122.3 | 109.4 |
Cmax = 최대 형장 농도
AUC(0-t) = 0 시간에서 마지막으로 수집된 샘플의 시간, t=72 시간까지 혈장 농도 대 시간곡선 아래의 영역.
AUC(0- inf ) = 0 시간에서 무한대까지 혈장 농도 대 시간곡선 아래의 영역.
연구 2
연구 2는 공개적으로, 안정된 상태에서, 무작위로, 두 종류의 치료를 하였으며, 두가지-순서, 두가지-기간으로 하였고, 크로스오버(crossove)하였으며. 첫날 및 정상상태(5일째)에서 생물학적 동등성 연구가 표준 조건하에서 모든 조건을 충족하는 건강한 성인 남성인 피시험자에 의해 수행되었다.
다음의 두 치료는 연구 목적을 위해서 피시험자에게 수행하였다:
1) 비교실시예 [5일동안 하루 2번 로나센정(Lonasen®)정제2 mg 을 투약했다.]
2) 실시예- XIII [5일 동안 하루 한번 블로난세린ER Tab 4 mg 을 투약했다.]
표 2a 및 2b는 1일째와 5일째에서 실시예 XIII과 비교실시예 (Lonasen®)의 조성물의 비교 약동학 파라미터를 나타낸다.
문맥이 명확하게 다른 것을 지시하지 않는한, 명세서 및 청구항에서, 단수 형태는 복수 형태를 함유합니다.
다음의 비-제한적인 실시예는 본 발명의 다양한 구체예를 설명한다.
실시예
I:
간략한 제조 방법:
제1층
1) 빠른 혼합 분쇄기로 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드락토스 모노하이드레이트 및 미세결정 셀룰로오스를 선별하고 섞는다.
2) 알코올/ 디클로로메탄 혼합물에서 블로난세린, 폴록사머 및 폴리비닐피로리돈을 녹인다.
3) 단계 1의 혼합물과 단계 2의 용액을 과립화한다.
4) 상기 젖은 과립을 건조하고 그리고 적합한 시브(sieve)로 선별한다.
5) 스테아린산 마그네슘을 사용하여 상기 과립을 윤활시킨다.
제2층
6) 락토스 모노하이드레이트, 식물성 경화유, 폴리에틸렌 옥사이드, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 및 이산화 실리콘을 선별하고 섞는다.
7) 스테아린산 마그네슘을 사용하여 단계 6의 혼합물을 윤활시킨다.
8) 적합한 묘양의 펀치 및 다이를 사용하여 이중층 정제안에 상기 단계 5 및 단계 7의 윤활시킨 혼합물을 압축한다.
9) 오파드라이 코트를 사용하여 상기 정제를 코팅한다.
실시예
II
:
간략한 제조 방법:
1) 40 # SS 시브(sieve)로 미세결정 셀룰로오스 및 락토스 모노하이드레이트를 선별한다.
2) 알코올/ 디클로로메탄 혼합물에서 블로난세린, 폴록사머 및 히드록시프로필셀룰로오스를 용해시킨다.
3) 빠른 혼합 분쇄기로 단계 2의 용액을 사용하여 단계 1의 건조된 혼합물을 과립화한다. 상기 젖은 과립은 건조시키고, 그리고 25 # SS 시브(sieve)로 상기 건조된 과립을 선별한다.
4) 상기 단계 3의 건조된 과립과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 식물성 경화유 및 콜로이드 이산화 실리콘을 섞는다.
5) 스테아린산 마그네슘을 사용하여 단계 4의 상기 과립을 윤활시킨다.
6) 적합한 툴링(tooling)을 사용하여 윤활시킨 혼합물을 압축한다.
7) 이소프로필 알코올/ 아세톤 혼합물에서 암모니오 메타크릴레이트 공중합체- 타입 A, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체- 타입 B 및 트리에틸 시트레이트의 용액을 사용하여 상기 압축된 정제를 코팅한다.
실시예
III
:
간략한 제조 방법:
1) 40 # SS 시브(sieve)로 블로난세린, 미세결정 셀룰로오스및 락토스 모노하이드레이트를 선별한다.
2) 바인더로서, 저 치환된 히드록시 프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여 위의 혼합물을 과립화한다.
3) 상기 젖은 과립을 건조하고, 그리고 20 # SS 시브(sieve)로 상기 건조된 과립을 선별한다.
4) 상기 단계 3의 건조된 과립과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐 아세테이트를 섞는다.
5) 스테아린산 마그네슘을 사용하여 상기 단계 4의 과립을 윤활시킨다.
6) 적합한 사이즈 및 모양의 펀치를 사용하여 상기 윤활시킨 혼합물을 압축한다.
7) 오파드라이 코팅 분산물을 사용하여 상기 압축된 정제를 코팅한다.
실시예
IV
:
간략한 제조 방법:
1) 40 # SS 시브(sieve)로 미세결정 셀룰로오스 및 락토스 모노하이드레이트를 선별하고, 그리고 빠른 혼합 분쇄기로 섞는다.
2) 에탄올에서 블로난세린, 폴리소르베이트 및 폴리비닐피로리돈을 녹인다.
3) 단계 2의 용액을 사용하여 단계 1의 혼합물을 과립화 한다.
4) 젖은 과립을 건조하고, 그리고 25 # SS 시브(sieve)로 건조된 과립을 선별한다.
5) 스테아린산 마그네슘을 사용하여 상기 과립을 윤활시키고, 그리고 적합한 사이즈 및 모양의 펀치를 사용하여 상기 윤활시킨 혼합물을 압축한다.
6) 이소프로필알코올/디클로로메탄/아세톤 혼합물에 에틸 셀룰로오스및 폴리에틸렌글리콜의 용액을 사용하여 상기 압축된 정제를 코팅한다.
실시예
V:
간략한 제조 방법:
1) 적합한 시브(sieve)로 모든 구성성분을 따로 선별한다.
2) 폴리비닐피로리돈 수용액을 사용하여 블로난세린, 마니톨 및 락토스 모노하이드레이트를 섞고 그리고 과립을 형성한다.
3) 단계 2의 젖은 과립을 건조하고, 그리고 25 # SS 시브(sieve)로 건조된 과립을 선별한다.
4) 건조된 선별된 과립과 미세결정 셀룰로오스, 소듐 라우릴 설페이트을 혼합한다.
5) 스테아린산 마그네슘으로 위의 혼합물을 윤활시킨다.
6) 적합한 사이즈의 둥근 모양 펀치를 사용하여 윤활시킨 혼합물을 압축한다.
7) 저으면서, 트리아세틴 및 폴리에틸렌 글리콜과 함께 아세톤에 셀룰로오스 아세테이트를 용해시킨다.
8) 단계 7의 코팅 용액을 사용하여 단계 6의 압축 정제를 코팅한다.
9) 적합한 사이즈의 오리피스(orifice)를 형성하기 위해서 정제 레이져 드릴러 기구로 코팅된 정제에 구멍을 뚫는다.
실시예
VI
:
간략한 제조 방법:
1) 소수성 중합체 과립
1.1) 적합한 시브(sieve)로 모든 구성성분을 따로 선별한다.
1.2) 60-70℃로 예열된 스팀 제킷형 베셀에 식물성 경화유, 스테아린산 및 폴리에틸렌글리콜를 녹인다. 가열을 멈추고, 계속 저으면서, 녹은 물질에 블로난세린을 첨가한다. 그리고 균일한 덩어리가 될때까지 30 내지 45분 동안 계속 젓는다.
1.3) 녹힌 균일한 덩어리는 실내온도에서 식히고, 그리고 적합한 시브(sieve)를 사용하여 코-밀(co-mill)에서 응고된 덩어리를 간다.
1.4) 적합한 시브(sieve)로 단계 1의 과립을 선별한다.
1.5) 적합한 블렌더로 락토스 모노하이드레이트 및 이산화 실리콘과 단계 1.4의 과립을 섞는다.
1.6) 스테아린산 마그네슘을 사용하여 단계 1.5의 혼합물을 윤활시킨다.
2) 친수성 중합체 과립
2.1) 락토스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스및 잔탄 검 과 블로난세린을 섞고, 그리고, 알코올 /디클로로메탄 혼합물에 포비돈 용액과 과립을 형성한다.
2.2) 단계 2.1의 과립을 건조하고, 그리고 적합한 시브(sieve)로 그것을 선별한다.
2.3) 적합한 블렌더로 락토스 모노하이드레이트 및 이산화 실리콘과 단계 2.2의 과립을 섞는다.
2.4) 스테아린산 마그네슘을 사용하여 단계 2.3의 혼합물을 윤활시킨다.
5) 적합한 다이 및 펀치를 사용하여 이중층 정제(표t)에 단계 1.6 및 단계 2.4의 두개의 윤활된 혼합물을 압축한다.
7) 오파드라이 코트를 사용하여 압축된 정제를 코팅한다.
실시예
VII
:
간략한 제조 방법:
1) 활성층( Active Layer )
1.1) 마니톨 및 폴리에틸렌 옥사이드와 블로난세린을 선별하고, 그리고 혼합한다.
1.2) 이소프로필 알코올/디클로로메탄 혼합물에 하이드록시메틸 셀룰로오스의 바인더 용액과 상기 혼합물을 과립화한다.
1.3) 단계 1. 2의 젖은 과립을 건조하고, 그리고 적합한 시브(sieve)로 선별한다.
1.4) 스테아린산 마그네슘을 사용하여 단계 1. 3의 과립을 윤활시킨다.
2) 과립 코어의
푸시
-풀 층
2.1) 폴리에틸렌 옥사이드, 염화칼륨, 하이드록시메틸셀룰로오스 및 하이드록시 프로필셀룰로오스를 선별하고 섞는다.
2.2) 스테아린산 마그네슘과 상기 혼합물을 윤활시킨다.
3) 적합한 사이즈 및 모양의 펀지를 사용하여 이중층 정제로 단계 1.4 및 2.2의 과립을 압축한다.
4) 저으면서, 트리아세틴 및 폴리에틸렌글리콜과 함께 아세톤에서 셀룰로오스 아세테이트를 녹인다.
5) 단계 4의 코팅 용액을 사용하여 단계 3의 압축된 이중층 정제를 코팅한다.
6) 적합한 사이즈의 오리피스(orifice)를 형성하기 위해서 레이져 드릴링 기술로 코팅된 정제에 구멍을 뚫는다.
실시예
VIII
:
간략한 제조 방법:
1) 알코올/ 디클로로메탄 혼합물에 블로난세린, 폴록사머 및 하이드로메틸 셀룰로오스를 녹인다.
2) 유동화 베드 드라이어를 사용하여 구형당(sugar sphere) 위에 상기 용액을 코팅한다.
3) 알코올/ 디클로로메탄 혼합물에 하이드로메틸 셀룰로오스용액과 상기 약물을 채운 펠렛을 코팅한다.
4) 트리에틸 구연산염과 함께 에틸 아크릴레이트및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산물과 상기 약물이 채워진 밀봉 코팅된 펠렛을 코팅한다.
5) 적합한 캡슐안에 펠렛을 채우거나 또는 정제로 압축한다.
실시예
IX
:
간략한 제조 방법:
1) 60-80℃에서, 폴록사머, 코보비돈 및 폴리에틸렌글리콜을 녹인고, 거기에 블로난세린 및 폴리소르베이트 80을 넣고, 고체 덩어리가 될때까지 젖는다.
2) 코-밀(co-mill)을 통해 상기 고체 덩어리를 통과시키고, 그리고 거기에 히드록시메틸 셀룰로오스, 락토스 및 콜로이드 이산화실리콘을 넣고 잘 섞는다.
3) 스테아린산 마그네슘을 사용하여 상기 혼합물을 윤활시킨다.
4) 적합한 툴링(tooling)을 사용하여 상기 혼합물을 압축한다.
실시예
X:
간략한 제조 방법:
1) 40# SS 시브(sieve)를 통하여 블로난세린, 미세결정 셀룰로오스 및 락토스 모노하이드레이트 선별한다.
2) 바인더로 저 치환된 히드록시프로필셀룰로오스의 수용액을 사용하여 위의 혼합물을 과립화한다.
3) 젖은 과립을 건조하고, 그리고20 # SS 시브(sieve)로 건조된 과립을 선별한다.
4) 단계 3의 건조된 과립과 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 및 푸마르산을 섞는다.
6) 스테아린산 마그네슘을 사용하여 단계 4의 과립을 윤활시킨다.
7) 적합한 사이즈 및 모양의 펀치를 사용하여 윤활시킨 혼합물을 압축한다.
8) 오파드라이 코팅 분산물을 사용하여 압축된 정제를 코팅한다.
실시예
-
XI
:
간략한 제조 방법:
1. 에탄올 및 물의 혼합물에 블로난세린 및 구연산을 녹인다.
2. 40# SS 시브(sieve)(sieve)를 통하여 미세결정 셀룰로오스, 락토스 모노하이드레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스의 무게를 선별한다.
3. 빠른 혼합 분쇄기에 단계 2의 혼합물을 넣어 갈고, 그리고 임펠러에 3분 동안 넣고 느린 속도로 섞으며 건조한다.
4. 단계 1의 용액를 사용하여 단계 2의 혼합물을 과립화한다.
5. 적합한 시브(sieve)를 통해서 갈은 과립을 적신다.
6. 단계 5의 젖은 과립의 LOD가 3.0% w/w에 도달할때까지 건조시킨다
7. 적합한 시브(sieve)를 통해서 단계 6의 건조된 과립을 통과시킨다.
8. 40# SS 시브(sieve)로 콜로이드 이산화실리콘의 과립외부 양을 선별한다.
9. 단계 7과 단계 8의 과립을 섞는다.
10. 60#을 통과한 스테아린산 마그네슘과 단계 9의 혼합물을 윤활시킨다.
11. 적합한 펀치와 다이(dies)를 사용하여 윤활된 단계 10의 혼합물을 압축한다.
실시예
XII
:
간략한 제조 방법:
1. 에탄올 및 물의 혼합물에 블로난세린 및 구연산을 녹인다.
2. 40# SS 시브(sieve)를 통하여 미세결정 셀룰로오스, 락토스 모노하이드레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스의 무게를 선별한다.
3. 빠른 혼합 분쇄기에 단계 2의 혼합물을 넣어 갈고, 그리고 임펠러에 3분 동안 넣고 느린 속도로 섞으며 건조한다.
4. 단계 1의 용액를 사용하여 단계 3의 혼합물을 과립화한다.
5. 적합한 시브(sieve)를 통해서 갈은 과립을 적신다.
6. 단계 5의 젖은 과립의 LOD가 3.0% w/w에 도달할때까지 건조시킨다.
7. 적합한 시브(sieve)를 통해서 단계 6의 건조된 과립을 통과시킨다.
8. 40# SS 시브(sieve)로 콜로이드 이산화실리콘의 과립외부 양을 선별한다.
9. 단계 7과 단계 8의 과립을 섞는다.
10. 60#을 통과한 스테아린산 마그네슘과 단계 9의 혼합물을 윤활시킨다.
11. 적합한 펀치와 다이(dies)를 사용하여 윤활된 단계 10의 혼합물을 압축한다.
기능성 코팅:
12 투명 용액이 될때까지 계속 저으면서 이소프로필 알코올과 디클로로메탄 혼합물에 필요한 함량의 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 용해시킨다.
13. 계속 저으면서 단계 12에 트리에틸 시트레이트를 첨가한다. 추가로 20분간 계속 젖는다.
14. 적합한 코팅 파라미터를 사용하여 얻은 무게 증가가 2-3% w/w가 될때까지 단계 13의 코팅 용액을 사용하여 단계 11의 정제를 코팅한다.
15. 15 내지 30분 동안 입구 온도 50℃에서 코팅 팬에서 정제를 경화시킨다.
실시예
-
XIII
:
간략한 제조 방법:
1. 에탄올 및 물의 혼합물에 블로난세린 및 구연산을 녹인다.
2. 40# SS 시브를 통하여 미세결정 셀룰로오스, 락토스 모노하이드레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스의 무게를 선별한다.
3. 빠른 혼합 분쇄기에 단계 2의 혼합물을 넣고, 그리고 임펠러에 3분 동안 넣고 느린속도로 섞으며 건조한다.
4. 단계 1의 용액를 사용하여 단계 2의 혼합물을 과립화한다.
5. 적합한 시브(sieve)를 통해서 갈은 과립을 적신다.
6. 단계 5의 젖은 과립의 LOD가 3.0% w/w에 도달할 때까지 건조시킨다.
7. 적합한 시브(sieve)를 통해서 단계 6의 건조된 과립을 통과시킨다.
8. 40# SS 시브(sieve)로 콜로이드 이산화실리콘의 과립외부 수량을 선별한다.
9. 단계 7과 단계 8의 과립을 섞는다.
10. 60#을 통과한 스테아린산 마그네슘과 단계 9의 혼합물을 윤활시킨다.
11. 펀치와 다이(dies)를 사용하여 윤활된 단계 10의 혼합물을 압축한다.
기능성 코팅:
12 투명 용액이 될때까지 계속 저으면서 이소프로필 알코올과 디클로로메탄 혼합물에 필요한 수량의 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 용해시킨다.
13. 계속 저으면서 단계 12에 트리에틸 시트레이트를 첨가한다. 추가로 20분간 계속 젖는다.
14. 적합한 코팅 파라미터를 사용하여 얻은 무게 증가가 2-3% w/w가 될때까지 단계 13의 코팅 용액을 사용하여 단계 11의 정제를 코팅한다.
15. 15 내지 30분 동안 입구 온도 50℃에서 코팅 팬에서 정제를 경화시킨다.
Claims (23)
- 블로난세린 및 서방성 제제 그리고, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 서방성 제제는 친수성 서방성 제제, 소수성 서방성 제제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 친수성 서방성 제제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검, 구아 검, 키토산 및 이의 유도체, 카보머, 카라기난, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리글리코라이즈드 글리세이드, 폴리에틸렌글리콜, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 소수성 서방성 제제는 폴리비닐 아세테이트 분산물, 셀룰로오스 에스터, 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스터 에테르 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 (낮은, 중간의 또는 높은 분자량), 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리 (메틸 메타크릴레이트), 폴리 (에틸 메타크릴레이트), 폴리 (부틸 메타크릴레이트), 폴리 (이소부틸 메타크릴레이트), 그리고 폴리 (헥실 메타크릴레이트), 폴리 (이소데실 메타크릴레이트), 폴리 (라우릴 메타크릴레이트), 폴리 (페닐 메타크릴레이트), 폴리 (메틸 아크릴레이트), 폴리 (이소프로필 아크릴레이트), 폴리 (이소부틸 아크릴레이트), 폴리 (옥타데실 아크릴레이트), 밀랍, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 미결정왁스, 및 지랍과 같은 왁스; 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 및 미리스틸 알코올과 같은 지방 알코올, 그리고 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 지방산 에스테르; 글리세롤 모노올레이트, 아세틸 모노글리세라이드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스터 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 식물성 경화유, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 희석제, 바인더, 가용화제, 용해 강화제, 기공 형성제, 삼투제, 가스 형성제, 윤활유, 유동화제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 불로난세인 및 서방성 제제를 함유하는 서방성 약학 조성물로서, 상기 조성물은 0.1 N HCl 900 ml에서 20시간 동안 50 rpm의 USP 기구 타입 II(패들)에 의해 용해될 때 20시간 이내에 블로난세린 80% 이상을 방출하는 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 불로난세인 및 서방성 제제를 함유하는 서방성 약학 조성물로서, 상기 조성물은 0.1 N HCl 900 ml에서 50 rpm의 USP 기구 타입 II (패들)에 의해 용해될 때 4 내지 14 시간 사이에 블로난세린 50%를 방출하는 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 블로난세린 및 서방성 제제를 함유하는 서방성 약학 조성물로서, 상기 조성물은 단일 복용 연구에서 투약조건에 따라 하루 두번 투약하는 블로난세린을 함유하는 종래의 속방성 조성물과 실질적으로 생물학적 동등성을 나타내는 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 조성물은 평균 Cmax가 0.15 내지 0.9 ng/ml인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 조성물은 평균 Cmax가 0.25 내지 0.6 ng/ml인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 조성물은 평균 AUC(0-t)가 4.4872 내지 8.9622 ng/ml*h인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 조성물은 평균 AUC(0-t) 3.0821 내지 5.7239 ng/ml*h인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 블로난세린 및 서방성 제제를 함유하는 서방성 약학 조성물로서, 상기 조성물은 정상상태에서 투약조건에 따라 블로난세린을 함유하는 종래의 속방성 조성물과 실질적으로 생물학적 동등성을 나타내는 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 조성물은 평균 Cmax가 0.15 내지 1.2 ng/ml인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 조성물은 평균 Cmax가 0.4 내지 0.8 ng/ml인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 조성물은 평균 AUC가 4.4872 내지 14.5824 ng/ml*h인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 조성물은 평균 AUC가 7.5050 내지 13.8340 ng/ml*h인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 서방성 약학 조성물은 블로난세린을 함유하는 속박성 조성물의 용량에 상응하는 저용량의 블로난세린을 함유하는 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 조성물은 평균 Cmax가 0.15 내지 0.9 ng/ml인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 조성물은 평균 Cmax가 0.3 내지 0.70 ng/ml인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 조성물은 평균 AUC가 4.4872 내지 12.3950 ng/ml*h인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 조성물은 평균 AUC가 5.6288 내지 11.7589 ng/ml*h인 것을 특징으로 하는 서방성 약학 조성물.
- 정신병 또는 정신분열증 치료를 위해 사용되는 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따른 서방성 약학 조성물의 용도.
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| PA0105 | International application |
Patent event date: 20130220 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |