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KR20200119903A - 마이봄 기능부전의 치료제 - Google Patents

마이봄 기능부전의 치료제 Download PDF

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KR20200119903A
KR20200119903A KR1020207029041A KR20207029041A KR20200119903A KR 20200119903 A KR20200119903 A KR 20200119903A KR 1020207029041 A KR1020207029041 A KR 1020207029041A KR 20207029041 A KR20207029041 A KR 20207029041A KR 20200119903 A KR20200119903 A KR 20200119903A
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mgd
eye
present
meibomian gland
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히데키 미야케
도모코 오다
다이스케 시이
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

일반식 (1):
Figure pat00020

[식 중, R1은 히드록시기, 디메틸포스피노일옥시기 등을 나타내고; R2 및 R3은 메톡시기 등을 나타냄]로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 마이봄샘 개구부 주위의 모세혈관 확장 스코어 및 상기 개구부의 폐색수를 감소시키기 때문에, 마이봄 기능부전의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Description

마이봄 기능부전의 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR MEIBOMIAN DYSFUNCTION}
본 발명은 일반식 (1):
Figure pat00001
[식 중,
R1은 히드록시기, 메톡시기, 히드록시메톡시기, 에톡시기, 1-히드록시에톡시기, 2-히드록시에톡시기, 2-메톡시에톡시기, 2-에톡시에톡시기, 포르밀옥시기, 카르복시옥시기, 아세톡시기, 히드록시아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 2-히드록시프로피오닐옥시기, 3-히드록시프로피오닐옥시기, 2-메틸프로피오닐옥시기, 2-(히드록시메틸)프로피오닐옥시기, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로피오닐옥시기, 2,2-디메틸프로피오닐옥시기, 2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피오닐옥시기, 2,2-비스(히드록시메틸)프로피오닐옥시기, 메틸포스피노일옥시기, 디메틸포스피노일옥시기 또는 1H-테트라졸-1-일기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 메르캅토기 또는 메틸티오기를 나타내며;
R3은 수소 원자, 히드록시기 또는 메톡시기를 나타내고;
파선은 R1, R2 또는 R3과 결합한 탄소 원자가 S 또는 R의 어느 쪽의 배치도 취할 수 있는 것을 나타냄]로 표시되는 화합물(이하, 「본 화합물」이라고도 말함) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 마이봄 기능부전의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
마이봄샘은 검판(瞼板) 내에 있으며, 상하의 안검연(眼瞼緣)에 개구부를 갖는 피지선이고, 마이봄샘으로부터 분비되는 지질은, 외안부에서 여러 가지 역할을 담당하고 있다.
비특허문헌 1에는, 눈 불쾌감 등의 증상을 주된 증상으로 안과를 방문하는 환자 중 상당한 비율로, 마이봄 기능부전(meibomian gland dysfunction: 이하, 「MGD」라고도 말함)이 그 원인이 되고 있으며, 대부분의 환자에서 삶의 질(quality of life)의 저하를 야기하고 있는 것이 기재되어 있다.
그러나, 종래, MGD의 효과적인 치료법도 알려져 있지 않고, 또한, 애당초 MGD의 명확한 정의나 진단 기준 자체가 존재하고 있지 않았다. 그래서, 최근에 와서, MGD를 독립 질환으로서 정의, 그 진단 기준을 작성하려고 하는 세계적인 움직임이 발생하여, 우리나라에서도, MGD는 「여러 가지 원인에 의해 마이봄샘의 기능이 미만성(diffuse)으로 이상을 초래한 상태이며, 만성의 눈 불쾌감을 동반하는」 질환이라고 정의되어 있다(비특허문헌 1 참조).
또한, 비특허문헌 1에는, MGD가 분비 감소형 MGD와 분비 증가형 MGD로 나뉘어지며, 분비 감소형 MGD에서는, 마이봄샘 개구부의 폐색 등에 의해 마이봄샘 기름의 분비가 감소하는 것도 개시되어 있다. 또한, 비특허문헌 1에는, <1> 눈 불쾌감 등의 자각 증상, <2> 혈관 확장 등의 마이봄샘 개구부 주위 이상 소견, 및 <3> 마이봄샘 개구부 폐색 소견의 3가지가 양성인 것을 분비 감소형 MGD라고 진단하는 것도 기재되어 있다.
한편, 마이봄샘에 발생하는 질환으로서, MGD 이외에도, 선립종, 내맥립종 등이 알려져 있으나, 비특허문헌 1에는, 이들 질환은 국소적인 질환이며, 마이봄샘이 미만성으로 장해되는 MGD와는 상이한 질환인 것이 기재되어 있다. 또한, MGD는 증발 항진형 드라이 아이(dry eye)의 원인이 되는 경우도 있으나, 비특허문헌 1에는, 누액량, 병기(病期) 또는 중증도에 따라, 드라이 아이를 동반하지 않는 경우도 있는 것이 개시되어 있다.
비특허문헌 2에는, 미국에서의 MGD의 분류법이 개시되어 있으며, 분비 감소형 MGD(low-delivery state MGD)를 「hyposecretory MGD(meibomian hyposecretion)」 및 「obstructive MGD(meibomian gland obstruction)」의 2개로 더 분류할 수 있는 것이 개시되어 있다. 또한, 비특허문헌 2에는, MGD가 후부 안검염을 일으키는 질환의 하나인 것이 시사되어 있다.
시롤리무스(sirolimus)(라파마이신이라고도 불림)는 면역 억제제로서 알려져 있으며, 미국 등에서, 경구제로서 사용되고 있다. 또한, 시롤리무스의 구조를 일부 수식한 유도체(이하, 「시롤리무스 유도체」라고도 말함)도 시롤리무스와 동일한 활성을 갖고 있는 것이 알려져 있으며, 이 시롤리무스 유도체에는, 데포롤리무스(deforolimus), 에베롤리무스(everolimus), 템시롤리무스(temsirolimus), 조타롤리무스(zotarolimus), 바이오리무스(biolimus), 노보리무스(novolimus) 등이 포함된다.
특허문헌 1에는, 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스 등의 mTOR 저해제, 약 10을 초과하는 HLB 지수를 갖는 제1 계면 활성제, 및 약 13을 초과하는 HLB 지수를 갖는 제2 계면 활성제를 함유하는 안과용 조성물이 기재되어 있다. 그러나, 특허문헌 1에는, 상기 mTOR 저해제가 MGD에 대해 치료 효과를 갖는지의 여부에 대해서는 기재되어 있지 않다.
또한, 특허문헌 2에는, 라파마이신 등의 피페콜산 유도체가 시각 질환을 치료할 수 있는 것이 시사되어 있고, 상기 시각 질환에는, 마이봄샘 암종 및 내맥립종(마이봄샘 맥립종)이 포함되는 것이 기재되어 있다. 그러나, 마이봄샘 암종은 MGD와는 명백히 상이한 질환이며, 전술한 바와 같이, 내맥립종도 MGD와는 상이한 질환이다.
이상과 같이, 특허문헌 1 및 2에는, 본 화합물이 MGD에 대해 치료 효과를 갖는지의 여부에 대해 기재도 시사도 되어 있지 않다.
또한, 드라이 아이 또는 후부 안검염을 치료할 수 있는 약제가, MGD 그 자체를 예방 및/또는 치료할 수 있는지의 여부는, 당업자에게 있어서도 분명하지 않다.
특허문헌 1: 일본 특허 공표 제2010-540682호 공보 특허문헌 2: 일본 특허 공표 제2002-522485호 공보
비특허문헌 1: 새로운 안과, 27(5), 627-631(2010) 비특허문헌 2: Investigative Ophthalmology & Visual Science, 52(4), 1930-1937 (2011)
본 발명의 과제는, 마이봄 기능부전(MGD)의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명자는 마이봄 기능부전(MGD)의 예방 및/또는 치료제를 탐색하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 일반식 (1):
Figure pat00002
[식 중,
R1은 히드록시기, 메톡시기, 히드록시메톡시기, 에톡시기, 1-히드록시에톡시기, 2-히드록시에톡시기, 2-메톡시에톡시기, 2-에톡시에톡시기, 포르밀옥시기, 카르복시옥시기, 아세톡시기, 히드록시아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 2-히드록시프로피오닐옥시기, 3-히드록시프로피오닐옥시기, 2-메틸프로피오닐옥시기, 2-(히드록시메틸)프로피오닐옥시기, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로피오닐옥시기, 2,2-디메틸프로피오닐옥시기, 2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피오닐옥시기, 2,2-비스(히드록시메틸)프로피오닐옥시기, 메틸포스피노일옥시기, 디메틸포스피노일옥시기 또는 1H-테트라졸-1-일기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 메르캅토기 또는 메틸티오기를 나타내며;
R3은 수소 원자, 히드록시기 또는 메톡시기를 나타내고;
파선은 R1, R2 또는 R3과 결합한 탄소 원자가 S 또는 R의 어느 쪽의 배치도 취할 수 있는 것을 나타냄]의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이, 마이봄샘 개구부의 폐색수를 감소시키는 것을 발견하고, 그리고 상기 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이, MGD에 대해 치료 효과를 갖는 것, 및 마이봄샘의 폐색을 억제하는 것을 발견하고, 본 발명에 이르렀다.
즉, 본 발명은 상기 일반식 (1)의 화합물(본 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 마이봄 기능부전(MGD)의 예방 및/또는 치료제(이하, 「본 제제」라고도 말함)에 관한 것이다.
또한, 본 화합물은, 상기 일반식 (1)에 있어서, R1이 히드록시기, 2-히드록시에톡시기, 2-에톡시에톡시기, 2,2-비스(히드록시메틸)프로피오닐옥시기, 디메틸포스피노일옥시기 또는 1H-테트라졸-1-일기를 나타내고; R2가 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 메틸티오기를 나타내며; R3이 수소 원자 또는 메톡시기를 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것이 바람직하다.
또한, 본 화합물은, 상기 일반식 (1)에 있어서, R1이 히드록시기 또는 디메틸포스피노일옥시기를 나타내고; R2가 메톡시기를 나타내며; R3이 메톡시기를 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것이 바람직하다.
또한, 본 화합물은, 시롤리무스, 데포롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스, 바이오리무스, 노보리무스, 7-에피-라파마이신, 7-티오메틸-라파마이신, 7-에피-티오메틸-라파마이신, 7-데메톡시-라파마이신, 32-데메톡시-라파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인 것이 바람직하고, 시롤리무스, 데포롤리무스 또는 이들의 염인 것이 특히 바람직하다.
또한, 본 제제의 투여 형태로서는, 점안 투여 또는 안검 피부 투여가 바람직하다.
또한, 본 제제의 투여 제형으로서는, 점안제, 안연고 또는 연고(안연고를 제외함)가 바람직하고, 상기 점안제의 성상(性狀)으로서 바람직한 것은, 현탁액 또는 에멀젼이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 마이봄샘의 폐색을 억제하기 위한 조성물(이하, 「본 조성물」이라고도 말함)이다.
또한, 본 조성물의 유효 성분은, 시롤리무스, 데포롤리무스 또는 이들의 염인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 상기 일반식 (1)의 화합물(본 화합물) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는, 마이봄 기능부전(MGD)의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 마이봄샘의 폐색의 억제에 사용하기 위한, 상기 일반식 (1)의 화합물(본 화합물)에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 마이봄샘 개구부 주변 모세혈관의 확장의 억제에 사용하기 위한, 상기 일반식 (1)의 화합물(본 화합물)에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 마이봄 기능부전(MGD)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 일반식 (1)의 화합물(본 화합물)에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 마이봄샘의 폐색을 억제하기 위한 조성물의 제조를 위한, 상기 일반식 (1)의 화합물(본 화합물)의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 마이봄샘 개구부 주변 모세혈관의 확장을 억제하기 위한 조성물의 제조를 위한, 상기 일반식 (1)의 화합물(본 화합물)의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 마이봄 기능부전(MGD)을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 상기 일반식 (1)의 화합물(본 화합물)의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 마이봄샘의 폐색을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 일반식 (1)의 화합물(본 화합물)을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 마이봄샘 개구부 주변 모세혈관의 확장을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 일반식 (1)의 화합물(본 화합물)을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 마이봄 기능부전(MGD)의 예방 및/또는 치료를 위한 방법으로서, 상기 일반식 (1)의 화합물(본 화합물)을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
상기 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 마이봄 기능부전(MGD)의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
(A) 본 화합물은, 일반식 (1):
Figure pat00003
로 표시되는 화합물에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물이다.
(A1) R1은 히드록시기, 메톡시기, 히드록시메톡시기, 에톡시기, 1-히드록시에톡시기, 2-히드록시에톡시기, 2-메톡시에톡시기, 2-에톡시에톡시기, 포르밀옥시기, 카르복시옥시기, 아세톡시기, 히드록시아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 2-히드록시프로피오닐옥시기, 3-히드록시프로피오닐옥시기, 2-메틸프로피오닐옥시기, 2-(히드록시메틸)프로피오닐옥시기, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로피오닐옥시기, 2,2-디메틸프로피오닐옥시기, 2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피오닐옥시기, 2,2-비스(히드록시메틸)프로피오닐옥시기, 메틸포스피노일옥시기, 디메틸포스피노일옥시기 또는 1H-테트라졸-1-일기를 나타내고;
(A2) R2는 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 메르캅토기, 메틸티오기, 페닐기, 2,4,6-트리히드록시페닐기 또는 2,4,6-트리메톡시페닐기를 나타내며; 그리고
(A3) R3은 수소 원자, 히드록시기 또는 메톡시기를 나타낸다.
즉, 본 화합물은, 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (A1), (A2) 및 (A3)에 열거된 각 기를 조합한 것이다.
(B) 본 화합물의 바람직한 예로서, 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물을 들 수 있다.
(B1) R1이 히드록시기, 2-히드록시에톡시기, 2-에톡시에톡시기, 2,2-비스(히드록시메틸)프로피오닐옥시기, 디메틸포스피노일옥시기 또는 1H-테트라졸-1-일기를 나타내고;
(B2) R2가 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 메틸티오기 또는 2,4,6-트리메톡시페닐기를 나타내며; 그리고
(B3) R3이 수소 원자 또는 메톡시기를 나타낸다.
즉, 본 화합물의 바람직한 예는, 상기 일반식 (1)에 있어서, 상기 (B1), (B2) 및 (B3)에 열거된 각 기를 조합한 것이다.
(C) 본 화합물의 보다 바람직한 예로서, 상기 일반식 (1)에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물을 들 수 있다.
(C1) R1이 히드록시기, 2-히드록시에톡시기, 2-에톡시에톡시기, 2,2-비스(히드록시메틸)프로피오닐옥시기 또는 디메틸포스피노일옥시기를 나타내고;
(C2) R2가 메톡시기를 나타내며;
(C3) R3이 메톡시기를 나타낸다.
즉, 본 화합물의 보다 바람직한 예는, 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (C1), (C2) 및 (C3)에 열거된 각 기를 조합한 것이다.
상기 일반식 (1)에 있어서, 파선은 R1, R2 또는 R3과 결합한 탄소 원자가 S 또는 R의 어느 쪽의 입체 배치를 취할 수 있는 것을 나타내는데, 본 발명에 있어서, R1과 결합한 탄소 원자는 R 배치를 갖는 것이 바람직하고, R2 또는 R3이 수소 원자가 아닌 경우, R2와 결합한 탄소 원자는 S 배치, R3과 결합한 탄소 원자는 R 배치를 갖는 것이 바람직하다.
본 화합물의 구체예로서는, 하기 화합물을 들 수 있다.
·시롤리무스
Figure pat00004
·데포롤리무스
Figure pat00005
·에베롤리무스
Figure pat00006
·템시롤리무스
Figure pat00007
·조타롤리무스
Figure pat00008
·바이오리무스
Figure pat00009
·노보리무스
Figure pat00010
·7-에피-라파마이신
Figure pat00011
·7-티오메틸-라파마이신
Figure pat00012
·7-에피-티오메틸-라파마이신
Figure pat00013
·7-데메톡시-라파마이신
Figure pat00014
·32-데메톡시-라파마이신
Figure pat00015
본 화합물의 바람직한 구체예는, 시롤리무스 또는 데포롤리무스이며, 특히, 시롤리무스가 바람직하다.
본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 유기 합성 화학 분야에서의 통상의 방법에 따라 제조할 수 있고, 특히, 시롤리무스에 대해서는, LKT laboratories사로부터 시판되고 있는 것(카탈로그 번호: R0161)을 이용할 수도 있다. 또한, 데포롤리무스에 대해서는, 일본 특허 공표 제2005-516065호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수도 있다.
본 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염; 아세트산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산(馬尿酸), 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염; 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염; 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염 등을 들 수 있다.
또한, 본 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염은, 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.
본 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 상기 이성체 또는 이들의 염도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 프로톤 호변이성이 존재하는 경우에는, 상기 호변이성체 또는 이들의 염도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염(수화물 또는 용매화물도 포함함)에 결정다형 및 결정다형군(결정다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들 결정다형체 및 결정다형군(결정다형 시스템)도 본 발명의 범위에 포함된다. 여기서, 결정다형군(결정다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출(晶出), 보존 등의 조건 및 상태(한편, 본 상태에는 제제화된 상태도 포함함)에 따라, 결정형이 변화하는 경우의 각 단계에 있어서의 개개의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.
본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 마이봄 기능부전(MGD)의 예방 및/또는 치료에 이용할 수 있다.
마이봄 기능부전(MGD)의 정의는, 예컨대, 「여러 가지 원인에 의해 마이봄샘의 기능이 미만성으로 이상을 초래한 상태이며, 만성의 눈 불쾌감을 동반한다」라고 하는 것이다. 여기서, 「마이봄샘의 기능이 미만성으로 이상을 초래한 상태」란, 예컨대, 선립종, 내맥립종 등에서 보여지는 국소적인 마이봄샘 이상이 아니라, 모세혈관 확장, 마이봄샘 개구부 폐색 등의 마이봄샘 이상이 미만성으로 보여지는 것을 의미한다. 또한, MGD는, 분비 감소형 MGD(low-delivery state)와 분비 증가형 MGD(high delivery state)로 나뉘어지며, 또한 분비 감소형 MGD(low-delivery state MD)로서, 「hyposecretory MGD(meibomian hyposecretion)」 및 「obstructive MGD(meibomian gland obstruction)」를 들 수 있다.
분비 감소형 MGD에서는, 마이봄샘 개구부의 폐색 등에 의해 마이봄샘 기름의 분비가 감소한다. 또한, 분비 증가형 MGD에서는, 여러 가지 원인에 의해 마이봄샘 기름의 분비가 증가한다.
한편, 마이봄샘 개구부의 폐색이 보여지지만, 자각 증상을 동반하지 않는 상태를, 예컨대, 「마이봄샘 경색(meibomian gland concretion)」이라고 부르는 경우도 있으나, 본 발명에서의 MGD에는, 마이봄샘 경색도 포함되는 것으로 한다.
본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 치료할 수 있는 MGD로서 특히 바람직한 것은, 분비 감소형 MGD이다.
그런데, 배경기술의 항에서 설명한 바와 같이, MGD는 드라이 아이의 원인이 되는 경우도 있고, 또한, 후부 안검염을 일으킬 가능성도 있다.
MGD에는, 「드라이 아이 및/또는 후부 안검염을 동반하는(합병하는) MGD」, 「드라이 아이 및/또는 후부 안검염의 원인이 되는 MGD」, 「드라이 아이를 동반하지 않는(합병하지 않는) MGD」, 「드라이 아이의 원인이 되지 않는 MGD」, 「후부 안검염을 동반하지 않는(합병하지 않는) MGD」, 및 「후부 안검염의 원인이 되지 않는 MGD」가 포함된다.
본 발명에 있어서, 「MGD의 예방 및/또는 치료제」란, MGD를 예방 및/또는 치료하는 의약을 의미한다. 여기서, 「MGD를 치료 및/또는 예방한다」란, 상기 비특허문헌 1에 개시된 MGD 환자에서 보여지는 3가지의 지표(<1> 눈 불쾌감 등의 자각 증상, <2> 혈관 확장 등의 마이봄샘 개구부 주위 이상 소견, 및 <3> 마이봄샘 개구부 폐색 소견) 중, 적어도 「마이봄샘 개구부 폐색 소견」의 개선이 보여지는 것, 바람직하게는 「혈관 확장 등의 마이봄샘 개구부 주위 이상 소견」 및 「마이봄샘 개구부 폐색 소견」의 개선이 보여지는 것을 의미한다.
「혈관 확장 등의 마이봄샘 개구부 주위 이상 소견」의 개선이란, 예컨대, 마이봄샘 개구부 주위의 모세혈관의 확장이 억제되는 것 등을 의미한다.
본 발명에 있어서, 「마이봄샘 개구부 주변 모세혈관의 확장을 억제한다」란, 예컨대, 「혈관 확장의 마이봄샘 개구부 주위 이상 소견」을 개선시키는 것을 의미한다.
「마이봄샘 개구부 폐색 소견」의 개선이란, 예컨대, 마이봄샘 개구부의 폐색이 억제되는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 「마이봄샘의 폐색을 억제한다」란, 예컨대, 「마이봄샘 개구부 폐색 소견」을 개선시키는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 본 제제 또는 본 조성물은, 본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 이외의 유효 성분을 함유할 수도 있고, 또한 본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유일한 유효 성분으로서 함유할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 본 제제 또는 본 조성물은, 예컨대, 환자에 대해 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있으나, 비경구적으로 투여하는 것이 바람직하다. 비경구적인 투여 형태로서는, 점안 투여(안연고의 점입도 포함하는 것으로 함), 결막하 투여, 결막낭내 투여, 테논낭하 투여 등을 들 수 있으나, 점안 투여가 특히 바람직하다.
또한, 비경구적인 투여 형태에는, 예컨대, 피부 투여도 포함되지만, 본 발명에서의 피부 투여로서는, 안검 피부 투여가 특히 바람직하다.
본 발명에서는, 본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께, 투여에 적합한 제형으로 제제화된다. 경구 투여에 적합한 제형으로서는, 예컨대, 캡슐제, 세립제, 과립제, 산제(散劑), 환제, 정제 등을 들 수 있다. 또한, 비경구 투여에 적합한 제형으로서는, 예컨대, 점안제, 안연고, 연고(안연고를 제외함), 주사제, 안내 임플란트용 제제(누점(淚點) 플러그를 포함함), 삽입제, 첩포제(貼布劑), 겔 등을 들 수 있다. 한편, 이들은 당해 분야에서 범용되고 있는 통상의 기술을 이용하여 조제할 수 있다. 또한, 본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 마이크로스피어 등의 DDS(드러그 딜리버리 시스템)화된 제제로 할 수도 있다.
전술한 바와 같이, 본 제제 또는 본 조성물은 점안 투여되는 것이 바람직하기 때문에, 본 제제 또는 본 조성물의 바람직한 제형은 점안제 또는 안연고이며, 점안제가 특히 바람직하다. 한편, 본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 점안제로서 조제하는 경우, 상기 점안제의 성상은 용해형 용액(용해형 점안액)이어도 좋고, 현탁액(현탁형 점안액)이어도 좋으며, 에멀젼(에멀젼 점안액)이어도 좋으나, 바람직하게는, 현탁액 또는 에멀젼이다.
또한, 전술한 바와 같이, 본 제제 또는 본 조성물은 안검 피부 투여되는 것이 바람직하기 때문에, 본 제제 또는 본 조성물의 바람직한 제형은 연고(안연고를 제외함)이다.
본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예컨대, 결정 셀룰로오스, 유당, 포도당, D-만니톨, 무수인산수소칼슘, 전분, 자당 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 전분, 부분 알파화 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 붕괴제; 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 전분, 부분 알파화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등의 결합제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 함수이산화규소, 경화유 등의 활택제; 정제 백당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 코팅제; 시트르산, 아스파르테임, 아스코르브산, 멘톨 등의 교미제(矯味劑) 등을 적절히 선택하여 첨가함으로써, 캡슐제, 세립제, 과립제, 산제, 환제 또는 정제로서 조제할 수 있다.
본 발명에 있어서, 점안제는, 예컨대, 중쇄 지방산 트리글리세리드(MCT) 등의 오일 성분; 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린 등의 등장화제; 인산나트륨, 아세트산나트륨, 입실론-아미노카프론산 등의 완충화제; 티록사폴(tyloxapol), 폴록사머(poloxamer) 188, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 스테아르산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면 활성제; 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제; 벤잘코늄 염화물, 파라벤 등의 방부제 등으로부터 필요에 따라 선택해서 이용하여 조제할 수 있다. 점안액의 pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내이면 되지만, 통상 4~8의 범위 내가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 안연고 또는 연고(안연고를 제외함)는, 예컨대, 백색 바셀린, 유동 파라핀 등의 범용되는 기제(基劑)를 이용하여 조제할 수 있다.
본 발명에 있어서, 주사제는, 예컨대, 염화나트륨 등의 등장화제; 인산나트륨 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트 등의 계면 활성제; 메틸셀룰로오스 등의 증점제 등으로부터 필요에 따라 선택해서 이용하여 조제할 수 있다.
본 발명에 있어서, 안내 임플란트용 제제는, 예컨대, 생체 분해성 폴리머, 예컨대, 폴리젖산, 폴리글리콜산, 젖산·글리콜산 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 생체 분해성 폴리머를 이용하여 조제할 수 있다.
본 발명에 있어서, 삽입제는, 예컨대, 생체 분해성 폴리머, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산 등의 생체 분해성 폴리머를 본 화합물과 함께 분쇄 혼합하고, 이 분말을 압축 성형함으로써 조제할 수 있으며, 필요에 따라, 부형제, 결합제, 안정화제, pH 조정제 등을 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은, 제형, 투여해야 할 환자의 증상의 경중, 연령, 체중, 의사의 판단 등에 따라 적절히 변경할 수 있으나, 예컨대, 성인에 대해 1일당 0.000001~1000 ㎎을 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 점안제로서 점안하는 경우, 예컨대, 성인에 대해 0.0001~1%(w/v), 바람직하게는 0.001~1%(w/v), 보다 바람직하게는 0.01~0.5%(w/v)의 유효 성분 농도의 점안액을 1일 1회 또는 수회로 나누어, 바람직하게는 1일 1~2회, 보다 바람직하게는 1일 1회 점안할 수 있다.
본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 안연고로서 점안(점입)하거나, 또는, 연고(안연고를 제외함)로서 안검 피부 투여하는 경우, 예컨대, 성인에 대해 0.0001~1%(w/w), 바람직하게는 0.001~1%(w/w), 보다 바람직하게는 0.01~0.5%(w/w)의 유효 성분 농도의 안연고를 1일 1회 또는 수회로 나누어 점안(점입) 또는 안검 피부 투여할 수 있다.
본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 주사제로서 투여하는 경우, 예컨대, 성인에 대해 1일당 0.000001~1000 ㎎의 유효 성분을 함유하는 주사제를 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 안내 임플란트용 제제로서 투여하는 경우, 예컨대, 성인에 대해 0.000001~1000 ㎎의 유효 성분을 함유하는 안내 임플란트용 제제를 임플란트할 수 있다.
본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 삽입제로서 투여하는 경우, 예컨대, 성인에 대해 0.000001~1000 ㎎의 유효 성분을 함유하는 삽입제를 삽입할 수 있다.
이하에, 약리 시험의 결과 및 제제예를 나타내지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
[완전 프로인트 애주번트(adjuvant) 투여 토끼를 이용한 시험]
완전 프로인트 애주번트 투여 토끼에 있어서는, MGD의 소견에 유사한, 마이봄샘 개구부 주위의 모세혈관 확장, 및 마이봄샘 개구부의 폐색이 보여졌다. 본 화합물의 대표예인 시롤리무스가 상기 모세혈관 확장 및 폐색에 미치는 영향을 검토하였다(일본 특허 공개 제2014-024835를 참조).
(시료 조제)
0.1%(w/v) 시롤리무스 현탁액: 0.01%(w/v) 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 현탁하여 조제하였다. 한편, 시롤리무스에 대해서는, LKT Laboratories사로부터 구입한 것(카탈로그 번호: R0161)을 사용하였다(이하, 실시예에 있어서 동일함).
(시험 방법)
약 2 ㎏의 웅성(雄性) 일본 백색 토끼의 우측 상안검(3개소)에, 완전 프로인트 애주번트 10 μL를 각각 투여하였다. 야기 4일째에, 슬릿 램프를 이용하여 우측 상안검의 마이봄샘 개구부 주위를 관찰하고, 모세혈관 확장 스코어 및 마이봄샘 개구부 폐색 스코어를 판정하였다.
한편, 모세혈관 확장 스코어에 대해서는, 하기 표 1 및 2의 기준에 따라, 상안검의 안검연을 귀측, 중앙부, 코측의 3분획으로 등분하고, 각각의 분획에 대해 마이봄샘 개구부 주위의 모세혈관 확장 스코어를 판정하며, 3분획의 스코어의 합을 1안(眼)당의 스코어로서 산출하였다. 여기서, 모세혈관의 확장의 유무는, 혈관 직경이 확대된 결과, 통상 시인할 수 없는 모세혈관을 확인할 수 있는 상태에 있는지의 여부로 판정하였다. 또한, 마이봄샘 개구부의 폐색의 유무는, 마이봄샘 개구부가 백탁한 상태에 있는지의 여부로 판정하였다.
Figure pat00016
Figure pat00017
생리식염액 투여군과 0.1% 시롤리무스 현탁액 투여군으로 군을 나누어, 각 스코어의 평균값의 변동이 작아지도록 각 군 7 또는 8안(眼)으로 시험하고, 야기 후 5일째로부터, 생리식염액(50 μL/안, 1일 2회), 0.1% 시롤리무스 현탁액(50 μL/안, 1일 2회)을 10일간에 걸쳐 우안(右眼)에 점안하였다. 야기 후 11 및 15일째에 슬릿 램프를 이용하여, 우측 상안검의 마이봄샘 개구부 주위를 관찰하고, 모세혈관 확장 스코어를 판정하며, 폐색되어 있는 개구부의 수를 계측하였다.
(시험 결과)
시험 결과(모세혈관 확장 스코어 및 개구부 폐색수의 평균값)를 표 3에 나타낸다.
Figure pat00018
(고찰)
0.1% 시롤리무스 현탁액은, 마이봄샘 개구부 주위의 모세혈관 확장 스코어 및 상기 개구부의 폐색수를 감소시켰다. 즉, 시롤리무스는 이들의 마이봄샘 이상을 개선시켰기 때문에, 본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 MGD에 대해 치료 효과를 갖는 것으로 나타났다.
[HR-AD 사료 급이(給餌) 헤어리스 마우스를 이용한 시험]
Hos: HR-1계 헤어리스 마우스에게 HR-AD 사료를 급이하면, MGD의 소견에 유사한, 마이봄샘 개구부의 폐색이 보여지는 것이 알려져 있다(일본 특허 출원 제2012-137778). 그래서, 본 화합물의 대표예인 시롤리무스 및 데포롤리무스가 상기 폐색에 미치는 영향을 검토하였다.
(시료 조제)
0.1%(w/v) 시롤리무스 현탁액: 0.01%(w/v) 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 현탁하여 조제하였다.
0.1%(w/v) 데포롤리무스 현탁액: 0.01%(w/v) 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 현탁하여 조제하였다. 한편, 본 시험에 이용한 데포롤리무스는, 일본 특허 공표 제2005-516065호 공보에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
(시험 방법)
6주령의 웅성 Hos: HR-1계 헤어리스 마우스를, 통상 사료 급이군 5마리(CRF-1 사료, 오리엔탈 코보 고교 가부시키가이샤 제조), HR-AD 사료 급이군 15마리(니혼 노산 고교 가부시키가이샤 제조)로 군을 나누고, 각각에 통상 사료 또는 HR-AD 사료를 급이하여, 자발적으로 섭취시켰다. 급이 개시 후 28일째에, 슬릿 램프를 이용해서, 마이봄샘 개구부를 관찰하여, 상안검의 중앙 8개의 마이봄샘 개구부 중에서, 폐색되어 있는 개구부의 수를 계측하였다. 한편, 마이봄샘 개구부의 폐색의 유무는, 마이봄샘 개구부가 백탁하여 부풀어오른 상태에 있는지의 여부로 판정하였다(일본 특허 공개 제2014-023526을 참조).
HR-AD 사료 급이군 15마리를, 생리식염액 투여군, 0.1% 시롤리무스 현탁액 투여군과 0.1% 데포롤리무스 현탁액 투여군으로 군을 나누고(각 군 5마리), 급이 개시 후 29일째로부터, 생리식염액(2 μL/안, 1일 2회), 0.1% 시롤리무스 현탁액(2 μL/안, 1일 2회), 0.1%(w/v) 데포롤리무스 현탁액(2 μL/안, 1일 2회)을 28일간 점안하였다. 급이 개시 후 42일째 및 56일째에, 슬릿 램프를 이용하여, 폐색되어 있는 마이봄샘 개구부의 수를 계측하였다.
(시험 결과)
시험 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure pat00019
(고찰)
0.1% 시롤리무스 현탁액, 및 0.1% 데포롤리무스 현탁액은, 마이봄샘 개구부의 폐색수를 감소시켰다. 즉, 시롤리무스 및 데포롤리무스는 마이봄샘 이상을 개선시켰기 때문에, 본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 MGD에 대해 치료 효과를 갖는 것으로 나타났다.
[제제예]
제제예를 들어 본 발명의 약제를 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 제제예에만 한정되는 것은 아니다.
처방예 1 점안제(0.1%(w/v))
100 ㎖ 중
시롤리무스 0.1 g
중쇄 지방산 트리글리세리드(MCT) 7.5 g
벤잘코늄 염화물 0.2 g
티록사폴 1.2 g
폴록사머 188 1 g
글리세린 22.5 g
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 시롤리무스 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써 점안제를 조제한다. 본 점안제의 성상은 에멀젼이다. 시롤리무스의 배합량을 변경함으로써, 시롤리무스의 농도가 0.05%(w/v), 0.5%(w/v) 또는 1%(w/v)인 점안액을 조제할 수 있다.
처방예 2 점안제(0.1%(w/v))
100 ㎖ 중
데포롤리무스 0.1 g
중쇄 지방산 트리글리세리드(MCT) 7.5 g
벤잘코늄 염화물 0.2 g
티록사폴 1.2 g
폴록사머 188 1 g
글리세린 22.5 g
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 데포롤리무스 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합함으로써 점안제를 조제한다. 본 점안제의 성상은 에멀젼이다. 데포롤리무스의 배합량을 변경함으로써, 시롤리무스의 농도가 0.05%(w/v), 0.5%(w/v) 또는 1%(w/v)인 점안액을 조제할 수 있다.
처방예 3 안연고 또는 연고(안연고를 제외함)(1%(w/w))
100 g 중
시롤리무스 1 g
유동 파라핀 적량
백색 바셀린 적량
균일하게 용융된 백색 바셀린 및 유동 파라핀에 시롤리무스를 첨가하고, 이들을 충분히 혼합한 후에 서서히 냉각함으로써 안연고 또는 연고(안연고를 제외함)를 조제한다. 시롤리무스의 배합량을 변경함으로써, 시롤리무스의 농도가 0.05%(w/w), 0.1%(w/w) 또는 0.5%(w/w)인 안연고 또는 연고(안연고를 제외함)를 조제할 수 있다.
처방예 4 안연고 또는 연고(안연고를 제외함)(1%(w/w))
100 g 중
데포롤리무스 1 g
유동 파라핀 적량
백색 바셀린 적량
균일하게 용융된 백색 바셀린 및 유동 파라핀에 데포롤리무스를 첨가하고, 이들을 충분히 혼합한 후에 서서히 냉각함으로써 안연고 또는 연고(안연고를 제외함)를 조제한다. 데포롤리무스의 배합량을 변경함으로써, 데포롤리무스의 농도가 0.05%(w/w), 0.1%(w/w) 또는 0.5%(w/w)인 안연고 또는 연고(안연고를 제외함)를 조제할 수 있다.
완전 프로인트 애주번트 투여 래트 및 HR-AD 사료 급이 헤어리스 마우스를 이용한 시험의 결과로부터 명백한 바와 같이, 시롤리무스 및 데포롤리무스는, 마이봄샘의 폐색을 억제하였기 때문에, 본 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 MGD의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

Claims (7)

  1. 0.01~0.5%(w/v)의 시롤리무스 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 만성의 눈 불쾌감의 예방 또는 치료 또는 둘다를 위한 점안제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 만성의 눈 불쾌감이, 마이봄샘의 이상이 미만성으로 인정되는 것에 의한 만성의 눈 불쾌감인,예방 또는 치료 또는 둘다를 위한 점안제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 만성의 눈 불쾌감이 마이봄샘 기름의 분비가 감소하는 것에 의한 만성의 눈 불쾌감인, 예방 또는 치료 또는 둘다를 위한 점안제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 만성의 눈 불쾌감이 드라이 아이(dry eye)에 의한 만성의 눈 불쾌감인, 예방 또는 치료 또는 둘다를 위한 점안제.
  5. 제1항에 있어서, 점안제의 성상(性狀)이, 현탁액 또는 에멀젼인, 예방 또는 치료 또는 둘다를 위한 점안제.
  6. 제1항에 있어서, 1일 1~2회 점안 투여되는 것을 특징으로 하는, 예방 또는 치료 또는 둘다를 위한 점안제.
  7. 제1항에 있어서, 0.1%(w/v)의 시롤리무스 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 예방 또는 치료 또는 둘다를 위한 점안제.
KR1020207029041A 2013-03-13 2014-03-12 마이봄 기능부전의 치료제 Active KR102285110B1 (ko)

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