MXPA06000117A

MXPA06000117A - Uso de rapamicina y derivados de rapamicina para el tratamiento de perdida osea.

Info

Publication number: MXPA06000117A
Application number: MXPA06000117A
Authority: MX
Inventors: Mira Susa Spring
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-07-08
Filing date: 2004-07-07
Publication date: 2006-04-27
Also published as: ES2316995T3; EP1646634B1; AU2004255340B2; US20060173033A1; ATE414089T1; PT1646634E; CA2531454C; EP1646634A1; AU2004255340A1; US20090221503A1; US20120232011A1; JP4755981B2; DE602004017736D1; CA2531454A1; BRPI0412404A; PL1646634T3; WO2005005434A1; JP2009513522A

Abstract

La presente invencion se refiere a un nuevo uso de rapamicina y derivados de rapamicina.

Description

USO DE RAPAMICINA Y DERIVADOS DE RAPAMICINA PARA EL TRATAMIENTO DE PÉRDIDA ÓSEA La presente invención se refiere a un nuevo uso de rapamicina y derivados de rapamicina. La rapamicina es una macrólido de lactama inmunosupresor que es producido por Streptomyces hygroscopicus. Un derivado de rapamicina es una rapamicina sustituida, por ejemplo una rapamicina 40-O-sustituida, por ejemplo como se describe en las Patentes Números US 5,258,389, WO 94/09010, WO 92/05179, US 5,118,677, US 5,118,678, US 5,100,883, US 5,151,413, US 5,120,842, WO 93/11130, WO 94/02136, WO 94/02485 y WO 95/14023, todas las cuales se incorporan a la presente como referencia; una rapamicina 6-O-sustituida, por ejemplo como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/02136, WO 95/16691, y WO 96/41807, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia; o una rapamicina 32-hidrogenada, por ejemplo como se describe en las Patentes Números WO 96/41807 y US 5,256,790, incorporadas a la presente como referencia. Los derivados de rapamicina preferidos son los compuestos de la Fórmula I: en donde: Ri es CH3 ó alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H ó -CH2-CH2-OH, 3-hidrox¡-2-(hidrox¡-metil)-2-metil-propanoílo ó tetrazolilo, y X es =0, (?,?) ó (H, OH), en el entendido de que R2 es diferente de H cuando X es =0 y R1 es CH3, o un profármaco de los mismos, cuando R2 es -CH2-CH2-OH, por ejemplo un éter fisiológicamente hidrolizable de los mismos. Los derivados de rapamicina particularmente preferidos de la Fórmula I son 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina (Compuesto A posteriormente en la presente), 40-[3-hidroxi-2-(hidrox¡-metil)-2-metil-propanoato]-rapamicina (también denominada como CCI779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también denominada como ABT578), 32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, ó TAFA-93. Se prefiere todavía más el Compuesto A.

Los derivados de rapamicina también incluyen los denominados rapálogos, por ejemplo como se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/02441 y WO 01/14387, por ejemplo AP23573, AP23464, ó AP23841. La rapamicina y sus derivados, con base en la actividad observada, por ejemplo, el enlace con la macrof ilina- 2 (también conocida como proteína de enlace FK-506, o FKBP-12), por ejemplo como se describe en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/09010, WO 95/16691 ó WO 96/41807, se han encontrado útiles, por ejemplo, como inmunosupresores, por ejemplo en el tratamiento de rechazo de aloinjerto agudo. Ahora se ha encontrado que la rapamicina y sus derivados son útiles para el tratamiento de cambio o resorción ósea anormalmente incrementada. De acuerdo con los descubrimientos particulares de la presente invención, se proporciona: 1. Un método para el tratamiento de cambio o resorción ósea anormalmente incrementada en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de rapamicina o de un derivado de rapamicina. En particular, se proporciona: 1.1 Un método para el tratamiento de osteoporosis, por ejemplo osteoporosis post-menopáusica, pérdida ósea post-menopáusica, osteoporosis masculina; osteoporosis inducida por corticosteroides, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de rapamicina o de un derivado de rapamicina. 1.2 Un método para el tratamiento de pérdida ósea secundaria a, o debida a medicación, por ejemplo difenil-idantoina, terapia de reemplazo de hormona tiroides; en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de rapamicina o de un derivado de rapamicina. 1.3 Un método para el tratamiento de pérdida ósea asociada con inmovilización y vuelo espacial; en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de rapamicina o de un derivado de rapamicina. 1.4 Un método para el tratamiento de pérdida ósea asociada con artritis reumatoide, osteopenia, osteogénesis imperfecta, hipertiroidismo, anorexia nervosa, trasplante de órganos, aflojamiento de prótesis de articulaciones, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de rapamicina o de un derivado de rapamicina. 1.5 Un método para el tratamiento de erosiones óseas periarticulares en artritis reumatoide, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de rapamicina o de un derivado de rapamicina. 1.6 Un método para el tratamiento de osteoartritis, por ejemplo osteoesclerosis subcondrial, quistes óseos subcondriales, formación de osteofitos, y de dolor osteoartríticos, por ejemplo mediante la reducción en la presión intra-ósea, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de rapamicina o de un derivado de rapamicina. 1.7 Un método para el tratamiento de hipercalcemia, por ejemplo hipercalcemia inducida por tumor, por ejemplo resultante de resorción ósea excesiva secundaria a hiperparatiroidismo, tirotoxicosis, sarco i dosis, o hipervitaminosis D, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de rapamicina o de un derivado de rapamicina. 1.8 Un método para el tratamiento de cáncer óseo y de metástasis óseas, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de rapamicina o de un derivado de rapamicina; en particular un método para el tratamiento de cáncer óseo y metástasis óseas inducidas por un tumor primario, por ejemplo cáncer de mama ó de próstata. 1.9 Un método para el tratamiento de mieloma múltiple, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de rapamicina o de un derivado de rapamicina. En la presente descripción, los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren tanto al tratamiento profiláctico como preventivo, así como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de pacientes que estén en riesgo de contraer la enfermedad, o de los que se sospeche que han contraído la enfermedad, así como de pacientes que estén enfermos o que hayan sido diagnosticados por sufrir de una enfermedad o condición médica. En una serie de modalidades específicas o alternativas adicionales, la presente invención también proporciona: 2. Rapamicina o un derivado de rapamicina para utilizarse en cualquier método como se define en 1, en particular en 1.1 a 1.9 anteriores. 3. Rapamicina o un derivado de rapamicina para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica para emplearse en cualquier método como se define en 1, en particular en 1.1 a 1.9 anteriores. 4. Una composición farmacéutica para utilizarse en cualquier método como se define en 1, en particular en 1.1 a 1.9 anteriores, la cual comprende rapamicina o un derivado de rapamicina, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para la misma. La rapamicina o un derivado de rapamicina se puede administrar como el único fármaco, o en combinación con un segundo fármaco. Los fármacos adecuados para la combinación incluyen un inhibidor de la resorción ósea, por ejemplo como en la terapia de osteoporosis, en particular una calcitonina o un análogo o derivado de la misma, por ejemplo calcitonina de salmón, de anguila, o humana; una hormona esferoidal, por ejemplo un estrógeno, un agonista de estrógeno parcial, o una combinación de estrógeno-gestágeno; un modulador de receptor de estrógeno selectivo (SERM), por ejemplo raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271; tibolona (Livial®); vitamina D ó un análogo de la misma; hormona paratiroides (PTH), un fragmento de hormona paratiroides, o un derivado de hormona paratiroides, por ejemplo PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2, ó PTS 893; un bi sf o sf o n at o , por ejemplo alendronato, ácido zoledrónico, ibandronato; un inhibidor de catepsina K; un liberador de hormona paratiroides; una molécula receptora de andrógeno selectiva (SARM); un inhibidor de metaloproteasa (MMP); o un ranelato de estroncio.

De conformidad con lo anterior, en otro aspecto, la presente invención proporciona: 5. Una combinación farmacéutica que comprende: a) rapamicina o un derivado de rapamicina, y b) un segundo fármaco, por ejemplo como se ejemplifica anteriormente. 6. Un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de rapamicina o de un derivado de rapamicina, y un segundo fármaco, por ejemplo como se ejemplifica en lo anterior. Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los fármacos se administran juntos, uno después del otro, o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada, o en dos formas de dosificación unitaria separadas, pero también en donde los fármacos no necesariamente se administran por la misma vía de administración o al mismo tiempo. Una forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija. La utilidad de los compuestos de la invención en el tratamiento de las enfermedades y condiciones especificadas anteriormente en la presente, se puede demostrar en pruebas animales o clínicas convencionales, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos posteriormente en la presente. A. In Vitro A.1 Ensayo de Osteoclastogénesis de Ratón Las células mononucleares de médula ósea no adherentes de células de ratones machos de 5 semanas de edad, se diferencian en osteoclastos de resorción ósea mediante su tratamiento con un cóctel de citoquina que contiene activador de receptor del ligando NF kappa B (RANKL), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), e interleucina-1 (IL-1) alfa. La formación de osteoclastos se mide después de 6 días, mediante la cuantificación del número de células multinucieadas positivas para fosfatasa de ácido resistente al tartrato (TRAP) generadas en pozos de plástico de una placa de 48 pozos. La actividad de los osteoclastos se mide después de 12 días mediante la cuantificación del área de rebanadas de dentina resorbida colocadas en pozos de una placa de 48 pozos. El tratamiento con rapamicina o con el derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, empieza al principio del cultivo celular, junto con el tratamiento con citoquina. La diferenciación de los osteoblastos se evalúa en la línea celular pre-osteoblástlca de ratón MC3T3-1b, estimulada para diferenciarse con estímulo osteogénico (una mezcla de proteína morfogenética ósea 2 (BMP-2), ácido ascórbico, y b et a-g I i ce rof osf at o ) . La actividad de los osteoplastos se mide mediante la cuantificación del área de cultivo cubierta con células positivas para fosfato alcalino, en una placa de 48 pozos. El tratamiento con rapamicina o con el derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, empieza al principio del cultivo celular, junto con el tratamiento de estímulo osteogénico. En este ensayo, la rapamicina o los derivados de rapamicina inhiben la formación y actividad de los osteoclastos a una IC5o < 1µ??. Utilizando el Compuesto A, se inhibe la formación de osteoclastos con una IC50 de 10.5 +.4.6 nM, y la actividad de los osteoclastos con una IC50 de 0.6 +_ 0.3 nM para la actividad de los osteoclastos. El teñido con fosfatasa alcalina (ALP) tiene una IC50 de 13.5 +.2.4 nM. A.2 Ensayo de Osteoclastogénesis Humana. Las células mononucleares de sangre periférica de donadores masculinos sanos se diferencian en osteoclastos de resorción ósea, mediante su tratamiento con un cóctel de citoquina que contiene RANKL, M-CSF, y factor de crecimiento transformante (TGF)-beta 1. La formación de los osteoclastos se mide después de 17 días mediante la cuantificación del número de células m u 11 i n u el e a d a s positivas para TRAP generadas en pozos de plástico de una placa de 96 pozos. La actividad de los osteoclastos se mide después de 17 días mediante la cuantificación del área de hueso resorbido en rebanadas de hueso cortical bovino colocadas en pozos de una placa de 96 pozos. El tratamiento con rapamicina o con el derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, empieza al principio del cultivo celular, junto con el tratamiento con citoquina. Se miden fragmentos de colágeno mediante ensayo inmunosorbente enlazado con enzima (ELISA). En este ensayo, la rapamicina o los derivados de rapamicina inhiben la formación de osteoclastos a una IC50 < 1 µ m . Utilizando el Compuesto A, se inhibe la formación de osteoclastos con valores IC50 de 7.7 +_ 1.1 n . Las áreas resorbidas se inhiben con una IC50 de 3.4 +_ 0.3 nM. La liberación del fragmento de colágeno se inhibe con una IC50 de 4.0 +.0.5 nM. La rapamicina y los derivados de rapamicina se evalúan para determinar la inhibición de la resorción ósea in vivo en un modelo animal, por ejemplo como se da a conocer en Shinoda y colaboradores, Calcif. Tissue Int., 1983, 35, 87- 99 ó en Schenk y colaboradores, Calcif. Tissue Res. 1973, 11, 196-214, o, por ejemplo, como se da a conocer posteriormente en la presente. A.3 Se analiza la expresión genética de acuerdo con un método conocido en la materia, en osteoclastos humanos, después de su tratamiento con rapamicina o con un derivado de la misma. En particular, se encuentra que se reduce la expresión de la catepsina K de proteasa específica de osteoclastos , por ejemplo de aproximadamente el 78 por ciento para el Compuesto A, y se incrementa la expresión de la PFTAIRE1 de serina/treonina relacionada con Cdc2, por ejemplo por aproximadamente el 300 por ciento para el Compuesto A. B. In vivo: Modelo de rata ovariectomizada. Antes de la operación, se mide la masa y geometría de hueso tibial de los animales en la línea base mediante absorciometría de rayos-X de energía doble (DEXA) y tomografía por computadora cuantitativa periférica (pQCT). En seguida de la operación de ovariectomía (OVX) ó de la operación falsa, las ratas esqueléticamente maduras, se tratan durante 8 semanas diariamente con 0.15 miligramos/ kilogramo, 0.5 miligramos/kilogramo, 1.5 miligramos/ kilogramo, ó 3.0 miligramos/kilogramo de rapamicina o de un derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, o con vehículo solo, mediante administración oral, o una vez a la semana con 1.5 miligramos/kilogramo ó 5.0 miligramos/ kilogramo de rapamicina o de un derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A. Al principio del tratamiento, los animales reciben una marca de fluorócromo, por ejemplo calceína (por ejemplo, 30 miligramos/kilogramo, subcutánea (s.c.)). Se evalúan los cambios en la masa y geometría ósea (pQCT, DEXA) in vivo después de 4 semanas de tratamiento, y 8 semanas antes de la necropsia. El peso corporal se monitorea semanalmente. A los animales se les administran dos marcas de fluorócromo adicionales para marcar la mineralización ósea antes de la necropsia, por ejemplo alizarina, por ejemplo 20 miligramos/kilogramo subcutáneamente, 10 días antes de la necropsia, y calceína, por ejemplo 30 miligramos/kilogramo subcutáneamente, 3 días antes de la necropsia. Se toman muestras de sangre (500 microlitros de sangre) en heparina antes de la necropsia, y se congelan a -20°C para el análisis de calcio, fosfato, TRAP, ALP, y osteocalcina. Se llevan a cabo las mediciones DEXA en la necropsia sobre la tibia, fémur, y vértebras lumbares separadas. Por ejemplo, el Compuesto A reduce la pérdida ósea reticular con una inhibición del 60 por ciento en 3 miligramos/kilogramo/día, e inhibe la reducción del número trabecular. Las dosificaciones diarias requeridas en la práctica del método de la presente invención, cuando se utiliza rapamicina o un derivado de rapamicina solo, variarán dependiendo, por ejemplo, del compuesto utilizado, del huésped, del modo de administración, y de la severidad de la condición que se vaya a tratar. Un intervalo de dosificación diaria preferido es de aproximadamente 0.1 a 25 miligramos como una sola dosis o en dosis di ididas. Las dosificaciones diarias adecuadas para los pacientes son del orden de, por ejemplo, 0.1 a 25 miligramos oralmente. La rapamicina o un deri ado de rapamicina se puede administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, cápsulas, soluciones para beber, nasalmente, pulmonarmente (mediante inhalación), o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 0.05 a 12.5 miligramos, usualmente de 0.25 a 10 miligramos de rapamicina o de un derivado de rapamicina, por ejemplo el Compuesto A, junto con uno o más dlluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. Debido al sinergismo, se pueden utilizar dosis más bajas de los fármacos de la combinación de la invención, por ejemplo, las dosificaciones necesarias no solamente pueden ser más pequeñas con frecuencia, sino que también se aplican con menos frecuencia, o se pueden utilizar con el objeto de disminuir la incidencia de los efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se van a tratar. Cuando la rapamicina o el derivado de rapamicina se co-administra con un segundo fármaco, las dosificaciones para el fármaco co-administrado, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de fármaco empleado, por ejemplo si es un esteroide, una calcitonina, o un bisf osf onato, del fármaco específico empleado, de la condición que se vaya a tratar, de la severidad de la condición que se esté tratando, de si es una terapia curativa o preventiva, del régimen, etcétera. Las composiciones farmacéuticas para administración separada de rapamicina o de un derivado de rapamicina y un segundo fármaco, y para la administración en una combinación fija, es decir, una sola composición galénica que comprenda cuando menos dos componentes de la combinación, de acuerdo con la invención, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma, comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente de combinación farmacológicamente activo solo, por ejemplo como se indica anteriormente, o en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Claims

REIVINDICACIONES Fórmula I: en donde: Ri es CH3 ó alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H ó -CH2-CH2-OH, 3-hidroxi-2-(hidroxi-met¡l)-2-metil-propanoílo ó tetrazolilo, y X es =0, (?,?) ó (H, OH), en el entendido de que R2 es diferente de H cuando X es =0 y R, es CH3, o un profármaco de los mismos, cuando R2 es -CH2-CH2-OH, por ejemplo un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de cambio o resorción ósea anormalmente incrementada. 2. Una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de cambio o resorción ósea anormalmente incrementada, la cual comprende un derivado de rapamicina. de la Fórmula I: en donde: es CH3 ó alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H ó -CH2-CH2-OH, 3-h¡droxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-propanoílo ó tetrazolilo, y X es =0, (?,?) ó (H, OH), en el entendido de que R2 es diferente de H cuando X es =0 y R-, es CH3, o un profármaco de los mismos, cuando R2 es -CH2-CH2-OH, por ejemplo un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo. 3. Una combinación farmacéutica que comprende rapamicina o un derivado de rapamicina, y un segundo fármaco seleccionado a partir de un inhibidor de resorción ósea, una calcitonina o un análogo o derivado de la misma; una hormona esteroidal, un agonista de estrógeno parcial o una combinación de estrógeno-gestágeno; un modulador de receptor de estrógeno selectivo, vitamina D ó un análogo de la misma; hormona paratiroides (PTH), un fragmento de hormona paratiroides, o un derivado de hormona paratiroides; un bisfosfonato; un inhibidor de catepsina K; un liberador de hormona paratiroides; una molécula receptora de andrógeno selectiva; y ranelato de estroncio. 4. Un método para el tratamiento de cambio o resorción ósea anormalmente incrementada en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad tera éuticamente efectiva de un derivado de rapamicina de la Fórmula I: en donde: Ri es CH3 ó alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H ó -CH2-CH2-OH , 3-hidroxi-2-(hidrox¡-metil)-2-metil-propanoílo ó tetrazolilo, y X es =0, (?,?) ó (H, OH), en el entendido de que R2 es diferente de H cuando X es =0 y R-, es CH3, o un profármaco de los mismos, cuando R2 es -CH2-CH2-OH, por ejemplo un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo. 5. Un método para el tratamiento de cambio o resorción ósea anormalmente incrementada en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de rapamicina o de un derivado de rapamicina, de una manera concomitante o en secuencia, con un segundo fármaco seleccionado a partir de un inhibidor de resorción ósea, una calcitonina o un análogo o derivado de la misma; una hormona esteroidal, un agonista de estrógeno parcial o una combinación de estrógeno-gestágeno; un modulador de receptor de estrógeno selectivo, vitamina D ó un análogo de la misma; hormona paratiroides (PTH), un fragmento de hormona paratiroides, o un derivado de hormona paratiroides; un bisf osfonato; un inhibidor de catepsina K; un liberador de hormona paratiroides; una molécula receptora de andrógeno selectiva; y ranelato de estroncio. 6. La combinación de la reivindicación 3, o el método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el derivado de rapamicina es un compuesto de la Fórmula I: en donde: Ri es CH3 ó alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H ó -CH2-CH2-OH, 3-hidroxi-2-(h¡droxi-metil)- 2 -m et i I- p ro p a n o í I o ó tetrazolilo, y X es =0, (?,?) ó (H, OH), en el entendido de que R2 es diferente de H cuando o un profármaco de los mismos, cuando R2 es -CH2-CH2-OH, por ejemplo un éter fisiológicamente hidrolizable del mismo. 7. El uso, composición, combinación, o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el derivado de rapamicina se selecciona a partir de 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, 40-[3-hidroxi-2-(hidrox¡-metil)-2-metil-propanoato]-rapamicina, 40-epi-(tetrazol¡I)-rapamicina, 32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, y TAFA-93. 8. El uso, composición, combinación, o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el derivado de rapamicina es 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina. 9. El uso, composición, combinación, o método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento de osteoporosis; pérdida ósea secundaria o debida a medicación; pérdida ósea asociada con inmovilización y vuelo espacial; pérdida ósea asociada con artritis reumatoide, osteopenia, osteogénesis imperfecta, hipertiroidismo, anorexia nervosa, trasplante de órganos, aflojamiento de prótesis de articulaciones; erosiones óseas periarticulares en artritis reumatoide; osteoartritis; hipercalcemia; cáncer óseo y metástasis óseas; y/o mieloma múltiple.