KR20190039950A

KR20190039950A - 첩부제

Info

Publication number: KR20190039950A
Application number: KR1020197004305A
Authority: KR
Inventors: 아키히로 후타츠야
Original assignee: 규큐 야쿠힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2016-08-22
Filing date: 2017-08-21
Publication date: 2019-04-16
Anticipated expiration: 2037-08-21
Also published as: JP6864968B2; EP3501518B1; KR102362912B1; EP3501518A1; WO2018038022A1; CN109640976B; JPWO2018038022A1; CN109640976A; EP3501518A4

Abstract

첩부제의 점착성에 악영향을 주지 않고, 리바스티그민의 피부 투과성을 향상시킬 수 있는 수단의 제공. 지지체, 약물 함유 점착제층 및 박리 라이너를 갖는 비수계 첩부제로서, 약물 함유 점착제층이 리바스티그민, 탄소수 20 ∼ 24 의 포화 지방산 0.3 질량％ 이상 및 고무계 점착제를 함유하는 비수계 첩부제.

Description

첩부제

본 발명은, 비수계 첩부제에 관한 것이다.

리바스티그민은, 아세틸콜린에스테라아제 저해약으로, 알츠하이머형 인지증치료약으로서 이용되고 있다. 그 투여 형태는, 첩부제이다.

리바스티그민 함유 첩부제로는, (보강층)/(약물 저장층)/(실리콘 폴리머를 함유하는 접착층) 으로 이루어지는 경피 흡수 치료 시스템 (특허문헌 1), (피복층)/(유효 성분층)/(약물 방출 제어막)/(접착층)/(박리층) 으로 이루어지는 경피 치료 시스템 (특허문헌 2) 이 보고되고 있다. 그러나, 이들 제제는, 제제 구성이 복잡하고, 제조 공정도 복잡해지기 때문에, 제조 비용이 높아지거나, 제제가 두꺼워지기 때문에 첩부성이 악화되는 문제를 가지고 있다.

한편, (지지체)/(약물 함유 점착층)/(라이너) 로 이루어지는, 이른바 매트릭스형의 리바스티그민 첩부제로는, 다음의 것이 알려져 있다. (1) 유기산을 약물 함유층에 배합함으로써, 항산화제를 사용하지 않아도, 리바스티그민의 산화 분해가 억제된, 리바스티그민의 아크릴계 점착제를 사용한 첩부제 (특허문헌 3), (2) 불휘발성 탄화수소유를 대량으로 첨가하고, 점착 부여제를 첨가하지 않음으로써 피부 자극성을 억제한, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS) 계 기제의 리바스티그민의 첩부제 (특허문헌 4), (3) SIS, 점착 부여 수지 및 가소제로 이루어지고, 유기산 또는 유기산염을 함유하지 않는 점착제에 리바스티그민을 첨가한 첩부제 (특허문헌 5).

일본 공표특허공보 2009-517468호 일본 공표특허공보 2014-503523호 일본 공개특허공보 2016-069287호 일본 재공표특허공보 2013-187451호 일본 공표특허공보 2014-508728호

그러나, 특허문헌 5 의 실시예의 결과로부터 제제 중의 약물 농도, 약물층의 두께, 점착 부여 수지의 종류에 따라 리바스티그민의 피부 투과성이 크게 달라지는 것을 알 수 있다. 특히, 약물층의 두께를 변경하는 것은, 제제 중량이나 제제의 강성이 변화되어, 첩부감에 영향을 주는 것이 생각되어진다.

따라서, 본 발명의 과제는, 첩부제의 점착성에 악영향을 주지 않고, 리바스티그민의 피부 투과성을 향상시킬 수 있는 수단을 제공하는 것에 있다.

그래서 본 발명자는, 매트릭스형의 첩부제의 점착성을 저하시키지 않고, 리바스티그민의 피부 투과성을 향상시키는 성분에 대해 다양하게 검토한 결과, 고무계 기제에 0.3 질량％ 이상이라는 소량의 장사슬 지방산의 첨가에 의해, 점착성이 우수하며, 또한 리바스티그민의 피부 투과 속도가 높은 비수계 첩부제가 얻어지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은, 다음의〔1〕∼〔5〕를 제공하는 것이다.

〔1〕지지체, 약물 함유 점착제층 및 박리 라이너를 갖는 비수계 첩부제로서, 약물 함유 점착제층이 리바스티그민, 탄소수 20 ∼ 24 의 포화 지방산 0.3 질량％ 이상 및 고무계 점착제를 함유하는 비수계 첩부제.

〔2〕고무계 점착제가, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌을 함유하는 점착제인〔1〕에 기재된 비수계 첩부제.

〔3〕리바스티그민을 약물 함유 점착제층 중에 10 ∼ 25 질량％ 함유하는〔1〕또는〔2〕에 기재된 비수계 첩부제.

〔4〕탄소수 20 ∼ 24 의 포화 지방산의 함유량이, 약물 함유 점착제층 중에 0.3 ∼ 1 질량％ 인〔1〕 ∼ 〔3〕중 어느 하나에 기재된 비수계 첩부제.

〔5〕탄소수 20 ∼ 24 의 포화 지방산이, 베헨산인〔1〕 ∼ 〔4〕중 어느 하나에 기재된 비수계 첩부제.

본 발명의 리바스티그민 함유 비수계 첩부제는, 리바스티그민의 피부 투과 속도가 높으며, 또한 점착력이 개선되어 있고, 장시간 약효를 유지할 수 있는 첩부제이다. 또, 탄소수 20 ∼ 24 의 포화 지방산의 첨가량이 적기 때문에, 약물층의 두께가 얇아, 제제 중량이나 제제 강성도 변화되지 않고 첩부감도 양호하다.

도 1 은, 점착력 시험의 이미지도를 나타낸다.
도 2 는, 각 실시예, 비교예의 리바스티그민의 피부 투과 속도를 나타낸다.
도 3 은, 각 실시예, 비교예의 점착력을 나타낸다.

본 발명의 첩부제는, 약물 함유 점착제층이, 리바스티그민, 탄소수 20 ∼ 24 의 포화 지방산 0.3 질량％ 이상, 및 고무계 점착제를 함유한다.

약물 함유 점착제층에는, 유효 성분으로서의 리바스티그민을 함유한다. 리바스티그민의 함유량은, 유효 혈중 농도를 얻는 점 및 피부 자극성을 방지하는 점에서, 약물 함유 점착제층 중에 10 ∼ 25 질량％ 가 바람직하고, 10 ∼ 20 질량％ 가 보다 바람직하다.

본 발명 첩부제의 약물 함유 점착제층에는, 탄소수 20 ∼ 24 의 포화 지방산을 0.3 질량％ 이상 함유한다. 당해 지방산으로는, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산을 들 수 있지만, 베헨산이 특히 바람직하다. 당해 지방산을 0.3 질량％ 이상 함유함으로써, 리바스티그민의 피부 침투 속도는 향상되며, 또한 점착력은 개선된다. 당해 지방산의 함유량이 0.3 질량％ 미만에서는, 점착력이 저하되고, 또 충분한 리바스티그민의 피부 투과도의 향상은 얻어지지 않는다. 피부 투과 속도의 향상 및 점착력의 개선 면, 그리고 점착제의 연화를 방지하는 점에서, 바람직한 당해 지방산의 함유량은 0.3 ∼ 1 질량％ 이고, 보다 바람직하게는 0.3 ∼ 0.9 질량％ 이며, 더욱 바람직하게는 0.3 ∼ 0.8 질량％ 이고, 보다 더 바람직하게는 0.3 ∼ 0.7 질량％ 이다.

약물 함유 점착제층의 기제는, 고무계 점착제가 바람직하다. 고무계 점착제로는, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS), 폴리이소부틸렌 (PIB), 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌이소프렌 고무, 스티렌부타디엔 고무, 생고무 등을 들 수 있다.

그 중에서도, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS) 가 바람직하고, 폴리이소부틸렌 (PIB) 을 병용하는 것이 양호한 첩부감을 얻는 데에 있어서 바람직하다.

스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체로는 크레이톤사 제조의 D1111, D1113, D1119, D1161, D1165 등, JSR 사 제조의 SIS5002, SIS5250, SIS5505 등, 닛폰 제온사 제조의 퀸택 3620, 퀸택 3433, 퀸택 3520, 퀸택 3450, 퀸택 3280 등을 들 수 있다.

스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체의 함유량은 점착제층의 보형성, 박리 방지 면에서, 약물 함유 점착제층 중에 25 ∼ 60 질량％ 가 바람직하고, 30 ∼ 45 질량％ 가 보다 바람직하다.

또, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체는 스티렌과 이소프렌의 중합비가 상이한 그레이드를 병용함으로써, 점착제의 경도를 조정할 수 있다.

폴리이소부틸렌의 함유량은, 양호한 첩부감을 얻는 점, 보존 중의 점착제 비어져나옴 방지 면에서, 약제 함유 점착제층 중에는 0.5 ∼ 5 질량％ 가 바람직하고, 0.5 ∼ 3 질량％ 가 보다 바람직하다.

또한, 폴리이소부틸렌을 사용하는 경우에는, 폴리이소부틸렌 1 질량부에 대해, 1 질량부 이상, 보다 바람직하게는 2 질량부 이상의 폴리부텐을 첨가하는 것이 바람직하다.

후술하는 바와 같이, 폴리이소부틸렌을 폴리부텐에 용해함으로써, 용매에 아세트산에틸을 사용한 용제법에 있어서도 도공액의 용해 시간을 짧게 할 수 있어, 약물에 대한 열부하를 저감시킬 수 있다.

본 발명 첩부제의 약물 점착제층에는, 추가로 점착 부여제, 가소제, 연화제, 경피 흡수 촉진제, 산화 방지제, 부형제 등을 함유시킬 수 있다.

점착 부여제로는, 수소 첨가 로진 글리세린 에스테르, 지환족 포화 탄화수소 수지, 지방족 포화 탄화수소 수지, 에스테르검, 로진, 페놀 수지, 테르펜 수지, 석유 수지를 들 수 있다. 그 중에서도, 수소 첨가 로진 글리세린 에스테르가 바람직하다. 점착 부여제의 약물 함유 점착제층 중의 함유량은 30 ∼ 50 질량％ 가 바람직하고, 35 ∼ 45 질량％ 가 보다 바람직하다.

가소제, 연화제로는, 폴리부텐, 유동 파라핀, 경질 유동 파라핀, 중사슬 지방산 트리글리세리드, 트리아세틴, 스쿠알란, 스쿠알렌, 피마자유 등을 들 수 있다. 가소제, 연화제의 약물 함유 점착제층 중의 함유량은, 1 ∼ 10 질량％ 가 바람직하고, 1 ∼ 6 질량％ 가 보다 바람직하다.

경피 흡수 촉진제로는, 미리스트산이소프로필, 미리스트산부틸, 팔미트산이소프로필, 이소스테아르산이소프로필, 세바크산디에틸, 세바크산디이소프로필, 아디프산디에틸 등의 지방산 에스테르；모노카프릴산프로필렌글리콜, 디카프릴산프로필렌글리콜 등의 다가 알코올 지방산 에스테르；미리스틸알코올, 라우릴알코올 등의 지방족 알코올을 들 수 있다.

산화 방지제로는, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 벤조트리아졸, 메르캅토벤즈이미다졸, 에데트산나트륨, 아황산염, 아황산수소염 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 리바스티그민의 안정화에 더하여, 제제의 변색 억제 효과 면에서 벤조트리아졸, 메르캅토벤즈이미다졸이 바람직하다. 부형제로는, 카올린, 탤크, 벤토나이트, 경질 무수 규산, 무수 규산, 규산알루미늄, 산화티탄, 산화아연, 아크릴산 전분, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리아크릴산나트륨 등을 들 수 있다.

본 발명 첩부제의 지지체로는, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 나일론, 에틸렌비닐알코올 등의 플라스틱 필름 단체；점착제를 장착하기 쉽도록, 이들 플라스틱 필름의 표면에 방전 코로나 처리를 실시한 것；점착제를 장착하기 쉽도록, 이들 플라스틱 필름에 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 부직포를 첩합 (貼合) 한 것을 들 수 있다.

그 중에서도, 약물이 잘 흡착되기 어렵고 배리어성이 높은 점, 점착제의 장착성과 시인성이 양호한 점 등으로부터, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름에 폴리에틸렌테레프탈레이트 부직포를 첩합한 것이 바람직하다.

본 발명 첩부제의 박리 라이너로는, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 플라스틱 필름에 실리콘 처리 또는 불소 처리를 실시한 것을 들 수 있다.

본 발명 첩부제의 제조 방법으로는, 톨루엔, 헥산, 아세트산에틸 등의 유기 용매에 처방 성분을 용해/혼화하고, 도공 후에 유기 용매를 증류 제거하는 용제법；기제 성분을 열용융시킨 후, 유효 성분 등을 첨가하고, 그것을 도공하는 핫멜트법을 들 수 있다.

이 중, 약물에 대한 열부하를 저감시킬 수 있는 점에서 용제법이 바람직하다.

또한, 용제법에서 사용하는 유기 용매는 의약품의 잔류 용매 가이드라인 (의약심 제307호) 등에 나타나 있는 바와 같이, 용매의 독성 면에서 아세트산에틸이 바람직하다.

실시예

다음으로 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

(1) 첩부제의 제조

표 1 에 나타낸 처방의 제제를 하기 방법으로 제조하였다.

(도공액의 조제)

실시예 1 ∼ 3 및 비교예 1 ∼ 2

폴리이소부틸렌 (PIB, 점도 평균 분자량 50000) 을 폴리부텐 (수 평균 분자량 720) 에 첨가하고, 교반 혼합 (80 ℃) 하여 PIB 용해물로 하였다.

아세트산에틸에 리바스티그민, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS), 수소 첨가 로진 글리세린 에스테르 (Hydrogenated Rosin Glycerol Ester： HRGE), 베헨산 및 PIB 용해물을 첨가하고, 교반 용해 (60 ℃) 하여 도공액을 얻었다. 또한, 용해에 필요로 한 시간은 2 시간 이내였다.

실시예 4

아세트산에틸에 리바스티그민, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS), 수소 첨가 로진 글리세린 에스테르 (Hydrogenated Rosin Glycerol Ester： HRGE), 베헨산, PIB 및 폴리부텐을 첨가하고, 교반 용해 (60 ℃) 하여 도공액을 얻었다. 또한, 교반 시간 2 시간으로는 PIB 의 용해 잔류물이 있고, 용해에 필요로 한 시간은 4 시간이었다.

또한, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS) 는 스티렌 비율 22 ％ 의 것 (SIS (1)) 을 단독 또는, 스티렌 비율 16 ％ 의 것 (SIS (2)) 과 병용하였다.

(도공 건조 및 재단)

도공액을 실리콘 처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트의 실리콘 처리면에, 도공액을 도공하고, 65 ℃ 의 온풍을 쐬게 하여 건조시켜 점착제층을 얻었다. 점착제층에 지지체를 라미네이트 후 22.6 mm × 22.6 mm, R ＝ 3.5 mm 로 재단하여 첩부제를 얻었다. 별도로, 폭 10 mm, 길이 22.6 mm 의 크기로 재단하여, 점착력 시험 시료로 하였다.

지지체에는 폴리에틸렌테레프탈레이트의 필름에, 폴리에틸렌테레프탈레이트의 부직포 첩합한 것을 사용하였다. 또한, 부직포면에 점착층이 적용되도록 하였다.

도공량은 첩부제 1 장 중의 리바스티그민의 양이 9 mg 이 되도록 조정하였다.

(2) 피부 투과 시험

웅성 헤어리스 마우스 7 주령의 복부 적출 피부를, 횡형 확산 셀 (Chem. Pharm. Bull. 37(5), 1404-1406, 1989) 에 장착하고, 각질층측에는 소정의 제제 시료를 적용하였다.

한편, 리시버측 (진피층측) 에는 수용액 (受容液) 으로서 등장 인산 완충액 (pH 7.4) 2.5 ㎖ 를 적용하였다.

시험 중 수용액은, 32 ℃ 로 유지하고, 마그네틱 스터러를 사용하여 교반을 실시하였다.

소정의 시간에 수용액 1 ㎖ 를 채취하고, 시료 용액으로 하였다. 시료 용액 채취 후, 즉시 새로운 등장 인산 완충액 1 ㎖ 를 보액하였다.

시료 용액 중의 리바스티그민은 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 정량하고, 리바스티그민의 누적 투과량 (㎍/㎠) 을 구하였다.

또한, 시험 개시 후 4, 6 및 8 시간째의 누적 투과량과 시간의 관계로부터, 최소이승법에 의해 리바스티그민의 투과 속도 (㎍/㎠/h) 를 구하였다.

(3) 점착력 시험

인장 시험기 (텍스처 애널라이저 TA. XT plus, 에이코 정기 주식회사) 를 사용하여, 하기의 순서로 측정을 실시하였다.

37 ℃ 의 항온기 중에서 보관해 둔 페놀 수지제의 시험판에, 점착력 시험 시료 (폭 10 mm, 길이 22.6 mm) 를 일단을 맞추어 첩부하였다. 첩부한 점착력 시험 시료 상을, 질량 850 g 의 고무 롤러를 2 회 통과시킨 후, 이것을 37 ℃ 의 항온기에 넣고 30 분간 가만히 정지시켰다. 다음으로, 실온에서 15 분간 가만히 정지시킨 후 점착력을 측정하였다 (도 1 참조).

측정은 점착력 시험 시료의 폭 10 mm 의 1 변을 180°로 되접어 인장 시험기에 세트하고, 300 mm/분의 속도로 연속적으로 박리하였을 때의 하중의 평균치를 구하여, 점착력 (g/10 mm) 으로 하였다.

(4) 시험 결과

표 2 에는 피부 투과 시험 및 점착력 시험의 결과를 나타냈다. 또, 도 2 및 도 3 에는 결과를 도시하였다.

비교예 1 에 베헨산을 0.1 질량％ 첨가한 비교예 2 에서는 피부 투과 속도 및 점착력의 향상은 미미하였지만, 0.3 질량％ 이상 첨가한 경우, 분명한 향상이 확인되었다.

또, 도공액의 조제 부분에서 나타낸 바와 같이, PIB 를 폴리부텐에 용해한 후, 아세트산에틸에 첨가함으로써, 도공액의 용해 시간을 절반 이하로 할 수 있었다.

이것은, PIB 는 아세트산에틸에 대해 불용성이고, 한편 SIS 를 용해한 아세트산에틸에는 용해되기 때문이다. 아세트산에틸에 SIS 가 용해됨으로써, 액의 극성이 저하되고 PIB 가 용해된 것으로 생각되어진다.

즉, SIS 가 아세트산에틸에 용해될 때까지의 시간분만큼, 용해 시간을 단축시킬 수 있었던 것으로 생각되어진다.

이와 같이 함으로써, 도공액의 조제 공정에 있어서의, 시간을 단축, 즉 약물에 대한 열부하를 저감시킬 수 있다. 이것은, 리바스티그민과 같이 열안정성이 나쁜 것이 알려져 있는 약물에는 특히 유용하다.

제제예 1 ∼ 2

표 3 에 나타낸 처방의 제제를, 실시예 1 ∼ 3 과 동일한 방법으로 제조하였다. 또한, 메르캅토벤즈이미다졸 또는 벤조트리아졸은 아세트산에틸에 용해하였다.

Claims

지지체, 약물 함유 점착제층 및 박리 라이너를 갖는 비수계 첩부제로서, 약물 함유 점착제층이 리바스티그민, 탄소수 20 ∼ 24 의 포화 지방산 0.3 질량％ 이상 및 고무계 점착제를 함유하는 비수계 첩부제.
제 1 항에 있어서,
고무계 점착제가, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌을 함유하는 점착제인 비수계 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
리바스티그민을 약물 함유 점착제층 중에 10 ∼ 25 질량％ 함유하는 비수계 첩부제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
탄소수 20 ∼ 24 의 포화 지방산의 함유량이, 약물 함유 점착제층 중에 0.3 ∼ 1 질량％ 인 비수계 첩부제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
탄소수 20 ∼ 24 의 포화 지방산이, 베헨산인 비수계 첩부제.