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KR20190017977A - Jak 저해제를 제조하기 위한 피롤로피리미딘 결정 - Google Patents

Jak 저해제를 제조하기 위한 피롤로피리미딘 결정 Download PDF

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KR20190017977A
KR20190017977A KR1020197001160A KR20197001160A KR20190017977A KR 20190017977 A KR20190017977 A KR 20190017977A KR 1020197001160 A KR1020197001160 A KR 1020197001160A KR 20197001160 A KR20197001160 A KR 20197001160A KR 20190017977 A KR20190017977 A KR 20190017977A
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KR
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compound
crystalline
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KR1020197001160A
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저우 저우
에이밍 장
시콴 장
후아동 야오
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치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사
켄타우루스 바이오파마 컴퍼니 리미티드
롄윈강 룬종 파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드
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Abstract

본 출원은 의약 화학 분야에 관한 것이다. 본 출원은 구체적으로 JAK 저해제를 제조하기 위한 피롤로피리미딘 (화학식 I)의 결정 형태 A 및 결정 형태 B에 관한 것이다. 본 출원은 또한 결정 형태 A 및 결정 형태 B를 제조하는 방법, 상기 결정 형태 A 또는 결정 형태 B를 포함하는 결정 조성물, 상기 결정 형태 A, 결정 형태 B, 또는 결정 조성물을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 약학적 조성물, 상기 결정 형태 A, 및 상기 결정 형태 B의 약학적 적용에 관한 것이다. 본 출원의 결정 형태 A 및 결정 형태 B는 높은 순도, 높은 결정화도, 및 양호한 안정성의 이점을 갖는다.

Description

JAK 저해제를 제조하기 위한 피롤로피리미딘 결정
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 중국 국가 지적 재산권 사무소에 2016년 6월 16일자로 제출된 중국특허출원 제201610435947.4호의 우선권 및 혜택을 주장하고, 그의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 출원은 의약 화학 분야에 속한다. 구체적으로, 본 출원은 JAK 저해제로서 피롤로피리미딘 화합물 (3R)-3-[3-아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-시클로펜틸-프로피오니트릴의 결정, 결정 조성물, 약학적 조성물, 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
야누스 키나제 (Janus kinase: JAK)는 티로신 키나제 (PTKs)의 비-수용체 타입으로, 이는 세포에 존재하고 또한 JAK-STAT 경로를 통해 시토킨 자극 신호를 변환한다. JAK-STAT 경로에 의해, 세포 밖의 화학적 신호는 세포막을 통해 핵내 (endonuclear) DNA에서 유전자 프로모터로 변환되고, 마지막으로 세포내 DNA에 영향을 주어 그의 전사 및 활성 수준을 변화시킨다. JAK-STAT 경로는 주로 3개의 구성요소로 이루어진다: (1) 수용체; (2) 야누스 키나제 (JAK) 및 (3) 전사의 신호 변환인자 및 활성인자 (signal transducer and activator of transcription: STAT) 단백질. 상기 수용체는 인터페론, 인터류킨, 성장 인자 또는 다른 화학적 전령인자에 의해 활성화될 수 있고, 이러한 활성화는 JAK 자체의 인산화를 유도한다. 그 다음에, 상기 STAT 단백질은 인산화된 수용체에 결합하여, STAT는 JAK에 의해 인산화된다. 그 후에, 상기 인산화된 STAT 단백질은 상기 수용체로부터 단리되고, 그 다음에 이량체화되어 세포 핵으로 이동하여, 특정 DNA 부위에 결합하여 전사를 변화시킨다 (Scott, M. J., C. J. Godshall et al. (2002). "Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis" Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9).
JAK 패밀리는 면역 반응에 관여하는 세포의 증식 및 기능의 시토킨-의존성 조절에 역할을 한다. 현재, 4개의 포유동물 JAK 패밀리 구성원이 알려져 있다: JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 (티로신 키나제 2). 상기 JAK 단백질은 120 kDa 내지 140 kDa 범위의 크기를 가지며, 7개의 보존 JAK 상동 (JAK homology: JH) 도메인을 포함한다. 이들 중 하나는 기능적 촉매 키나제 도메인이고, 및 다른 것은 슈도키나제 (pseudokinase) 도메인으로, 조절 기능을 효과적으로 발휘하고 및/또는 STATs에 대한 도킹 부위 (docking site)로 작용한다 (Scott, Godshall et al. 2002, supra).
현재, 다양한 야누스 키나제 저해제가 보고되어 있다. 2014년 12월 16일에 제출된 중국특허출원 제201410784461.2호는, 하기 화학식 I로 표시되는 (3R)-3-[3-아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-시클로펜틸-프로피오니트릴 화합물을 포함하는, 몇 개의 JAK 저해제를 개시하였다 (그 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다):
Figure pct00001
.
치료 효능 이외에, 약물 개발자는 약물로서의 특성을 갖는 활성 분자의 적합한 형태를 제공하려고 시도하였다. 상업적으로 실행가능한 제조 방법을 얻는 관점 또는 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 관점으로부터, 활성 성분의 화학적 안정성, 고체-상태 안정성 및 보관 수명이 매우 중요한 요인이다. 그러므로, 약물 개발에 있어서 원하는 특성을 갖는 약물의 적합한 형태를 제공하는 것이 매우 중요하다.
일 양상에서, 본 출원은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A를 제공하고,
Figure pct00002
상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 X-선 회절 (X-ray diffraction: XRD) 패턴은 9.35°±0.2°, 11.93°±0.2°, 16.32°±0.2°, 21.23°±0.2°, 23.13°±0.2° 및 25.58°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 갖는다.
다른 양상에서, 본 출원은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A를 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
1) 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 결정화 용매에 용해시키는 단계로서, 상기 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세톤, 1-부탄온, 2-부탄온, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 물, 또는 상기 용매들 중 임의의 둘 이상의 혼합 용매로부터 선택되는 것인 단계; 및
2) 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 결정화하는 단계.
다른 양상에서, 본 출원은 결정 조성물을 제공하고, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A는 상기 결정 조성물의 50 중량% 이상, 바람직하게는 80 중량% 이상, 더 바람직하게는 90 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 95 중량% 이상을 차지한다.
다른 양상에서, 본 출원은 약학적 조성물을 제공하고, 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A, 또는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A를 포함하는 결정 조성물을 유효한 양으로 포함한다.
다른 양상에서, 본 출원은 야누스 키나제-매개 질환 (Janus kinase-mediated disease)을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 전술한 바와 같은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A, 또는 결정 조성물, 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 양상에서, 본 출원은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B를 제공하고,
Figure pct00003
상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B의 X-선 회절 (XRD) 패턴은 8.97°±0.2°, 9.39°±0.2°, 12.90°±0.2°, 17.70°±0.2°, 20.31°±0.2° 및 23.63°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 갖는다.
다른 양상에서, 본 출원은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B를 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
1) 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 아세토니트릴에 용해시키는 단계; 및
2) 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 결정화하는 단계.
다른 양상에서, 본 출원은 결정 조성물을 제공하고, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B는 상기 결정 조성물의 50 중량% 이상, 바람직하게는 80 중량% 이상, 더 바람직하게는 90 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 95 중량% 이상을 차지한다.
다른 양상에서, 본 출원은 약학적 조성물을 제공하고, 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B, 또는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B를 포함하는 결정 조성물을 유효한 양으로 포함한다.
다른 양상에서, 본 출원은 야누스 키나제-매개 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 전술한 바와 같은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B, 또는 결정 조성물 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
도 1은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 XRD 패턴이다 (실시예 2에서 방법 1).
도 2는 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 DSC 스펙트럼이다 (실시예 2에서 방법 1).
도 3은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 XRD 패턴이다 (실시예 2에서 방법 2, 에탄올-에틸 아세테이트 (4:1)).
도 4는 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 XRD 패턴이다 (실시예 2에서 방법 3).
도 5는 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B의 XRD 패턴이다 (실시예 3).
도 6은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B의 DSC 스펙트럼이다 (실시예 3).
일 양상에서, 본 출원은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A를 제공하고:
Figure pct00004
,
상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 X-선 회절 (XRD) 패턴은 9.35°, 11.93°, 16.32°, 21.23°, 23.13° 및 25.58°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 가지며; 통상적으로 9.35°, 11.93°, 16.32°, 18.82°, 20.54°, 21.23°, 23.13° 및 25.58°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 가지며; 더 통상적으로 9.35°, 10.93°, 11.93°, 14.46°, 16.32°, 18.82°, 20.54°, 21.23°, 21.66°, 23.13°, 25.58° 및 26.34°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 가지며; 및 더욱 통상적으로 9.35°, 10.93°, 11.93°, 14.46°, 16.32°, 17.28°, 18.82°, 19.25°, 20.54°, 21.23°, 21.66°, 22.15°, 23.13°, 24.09°, 25.58° 및 26.34°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 갖는다.
본 출원의 일부 구체예에서, 본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 X-선 회절 (XRD) 패턴에서, 최대 상대 세기를 갖는 피크는 11.93°, 16.32°, 또는 21.23°±0.2°의 2θ에서 회절 피크의 위치에서 나타나고; 및 바람직하게, 최대 상대 세기를 갖는 피크는 11.93°±0.2°의 2θ에서 회절 피크의 위치에서 나타난다.
본 출원의 일부 구체예에서, 본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 X-선 회절 (XRD) 패턴에서, 상위 3개의 상대 세기를 갖는 피크는 9.35°, 11.93°, 16.32°, 21.23°, 23.13°, 또는 25.58°±0.2°의 2θ에서 회절 피크의 위치에서 나타난다.
본 출원의 일부 구체예에서, 본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 X-선 회절 피크는 하기 특성을 갖는다:
일련 번호 2θ±0.2 (°) 상대 세기 (%) 일련 번호 2θ±0.2 (°) 상대 세기 (%)
1 9.35 43.1 11 20.54 41.6
2 10.82 16.0 12 21.23 75.9
3 10.93 17.0 13 21.66 38.1
4 11.93 100.0 14 22.15 26.9
5 13.65 15.8 15 23.13 55.5
6 14.46 18.6 16 23.47 14.5
7 16.32 58.1 17 24.09 23.5
8 17.28 13.9 18 25.58 54.3
9 18.82 40.9 19 26.34 33.8
10 19.25 22.3 20 30.02 15.8
본 출원의 일부 구체예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 X-선 회절 패턴은 도 1에 개시된 바와 같다.
본 출원의 일부 구체예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 DSC 스펙트럼은 도 2에 개시된 바와 같다.
본 출원의 일부 구체예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 X-선 회절 패턴은 도 3에 개시된 바와 같다.
본 출원의 일부 구체예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 X-선 회절 패턴은 도 4에 개시된 바와 같다.
다른 양상에서, 본 출원은 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A를 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
1) 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 결정화 용매에 용해시키는 단계로서, 상기 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세톤, 1-부탄온, 2-부탄온, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 물, 또는 상기 용매들 중 임의의 둘 이상의 혼합 용매로부터 선택되는 것인 단계; 및
2) 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 결정화하고, 및 선택적으로 수득된 고형물을 여과, 세척, 및/또는 건조시키는 단계.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A를 제조하기 위한 결정화 용매는 에탄올, 이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디클로로메탄, 물, 또는 상기 용매들 중 임의의 둘 이상의 혼합 용매; 및 바람직하게는 에탄올, 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합 용매, 에탄올과 물의 혼합 용매, 에탄올과 이소프로필 에테르의 혼합 용매, 아세톤, 에틸 아세테이트, 또는 디클로로메탄이다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A를 제조하기 위한 결정화 용매는 바람직하게 에탄올 또는 에탄올을 포함하는 혼합 용매이고; 및 더 바람직하게는, 에탄올을 포함하는 혼합 용매 중 다른 용매는 메탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세톤, 1-부탄온, 2-부탄온, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 물로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 제조에서, 화학식 I로 표시되는 화합물의 양 (중량 기준, g 단위) 대 결정화 용매의 양 (부피 기준, mL 단위)의 비율은 1:5 내지 1:50의 범위, 바람직하게는 1:7.5, 1:10, 1:12, 1:15, 1:18, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 또는 1:50, 및 더 바람직하게는 1:7.5 내지 1:30의 범위에 있다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A를 제조하기 위한 결정화 용매가 에탄올을 포함하는 혼합 용매일 때, 에탄올의 함량 (부피 기준)은 10% 내지 90%; 및 바람직하게는 10%, 20%, 25%, 30%, 33%, 40%, 50%, 60%, 66%, 70%, 75%, 80%, 또는 90%이다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A를 제조하기 위한 결정화 용매가 에탄올을 포함하는 혼합 용매일 때, 에탄올 대 다른 용매의 비율 (부피 기준)은 9:1 내지 1:9의 범위; 및 바람직하게는 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 또는 1:9이다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 결정화는 냉각, 예컨대, 결정화를 위해 0 ℃ 내지 5 ℃로의 냉각에 의해 수행될 수 있다. 본 출원의 일부 구체예에서, 결정화는 감압하에 농축에 의해 수행될 수 있다.
다른 양상에서, 본 출원은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A를 포함하는 결정 조성물을 제공한다. 본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A는 상기 결정 조성물의 50 중량% 이상, 바람직하게는 80 중량% 이상, 더 바람직하게는 90 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 95 중량% 이상을 차지한다.
다른 양상에서, 본 출원은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A를 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A, 또는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A를 포함하는 결정 조성물을 유효한 양으로 포함한다. 또한, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 및/또는 매질 (medium)을 더 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다.
다른 양상에서, 본 출원은 야누스 키나제-매개 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 전술한 바와 같은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A, 또는 결정 조성물, 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 양상에서, 본 출원은 야누스 키나제-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에게 전술한 바와 같은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A, 또는 결정 조성물, 또는 약학적 조성물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
다른 양상에서, 본 출원은 야누스 키나제-매개 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 전술한 바와 같은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A, 또는 결정 조성물, 또는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 출원은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B를 제공하고:
Figure pct00005
,
상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B의 X-선 회절 (XRD) 패턴은 8.97°, 9.39°, 12.90°, 17.70°, 20.31° 및 23.63°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 가지며; 통상적으로 8.97°, 9.39°, 12.90°, 16.54°, 17.70°, 19.20°, 20.31°, 22.78° 및 23.63°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 가지며; 및 더 통상적으로 8.97°, 9.39°, 11.24°, 12.90°, 14.56°, 16.54°, 17.70°, 19.20°, 20.31°, 22.23°, 22.78°, 23.63° 및 25.55°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 갖는다.
본 출원의 일부 구체예에서, 본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B의 X-선 회절 (XRD) 패턴에서, 최대 상대 세기를 갖는 피크는 9.39°, 17.70°, 또는 23.63°±0.2°의 2θ에서 회절 피크의 위치에서 나타나고; 및 바람직하게, 최대 상대 세기를 갖는 피크는 17.70°±0.2°의 2θ에서 회절 피크의 위치에서 나타난다.
본 출원의 일부 구체예에서, 본 출원의 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B의 X-선 회절 피크는 하기 특성을 갖는다:
일련 번호 2θ±0.2 (°) 상대 세기 (%) 일련 번호 2θ±0.2 (°) 상대 세기 (%)
1 8.97 40.7 11 20.31 36.1
2 9.39 47.4 12 20.41 24.3
3 11.24 17.9 13 21.03 21.3
4 12.90 34.4 14 21.96 18.6
5 12.96 32.8 15 22.23 18.9
6 14.56 14.4 16 22.78 23.1
7 16.54 22.1 17 23.50 46.9
8 17.15 40.4 18 23.63 65.0
9 17.70 100.0 19 25.55 17.3
10 19.20 24.4 ---- ---- ----
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B의 X-선 회절 패턴은 도 5에 개시된 바와 같다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B의 DSC 스펙트럼은 도 6에 개시된 바와 같다.
본 출원에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B는 화학식 I로 표시되는 화합물의 아세토니트릴레이트 (acetonitrilate)이고, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 대 아세토니트릴의 몰비 (molar ratio)는 1:0.5 내지 1:2.0의 범위에 있고, 및 바람직하게는 1:0.5, 1:1, 1:1.5, 또는 1:2.0이다.
다른 양상에서, 본 출원은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B를 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
1) 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 아세토니트릴에 용해시키는 단계; 및
2) 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 결정화하고, 및 선택적으로 수득된 고형물을 여과, 세척, 및/또는 건조시키는 단계.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B의 제조에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 양 (중량 기준, g 단위) 대 상기 결정화 용매 아세토니트릴의 양 (부피 기준, mL 단위)의 비율은 1:5 내지 1:50의 범위, 바람직하게는 1:7.5, 1:10, 1:12, 1:15, 1:18, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 또는 1:50, 및 더 바람직하게는 1:10 내지 1:25의 범위에 있다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 결정화는 냉각, 예컨대, 결정화를 위해 0 ℃ 내지 5 ℃로의 냉각에 의해 수행될 수 있다.
다른 양상에서, 본 출원은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B를 포함하는 결정 조성물을 제공한다. 본 출원의 일부 구체예에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B는 상기 결정 조성물의 50 중량% 이상, 바람직하게는 80 중량% 이상, 더 바람직하게는 90 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 95 중량% 이상을 차지한다.
다른 양상에서, 본 출원은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B를 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B, 또는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B를 포함하는 결정 조성물을 유효한 양으로 포함한다. 또한, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 및/또는 매질을 더 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다.
다른 양상에서, 본 출원은 야누스 키나제-매개 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 전술한 바와 같은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B, 또는 결정 조성물, 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 양상에서, 본 출원은 야누스 키나제-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에게 전술한 바와 같은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B, 또는 결정 조성물, 또는 약학적 조성물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
다른 양상에서, 본 출원은 야누스 키나제-매개 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 전술한 바와 같은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B, 또는 결정 조성물, 또는 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원에서, 상기 X-선 회절 패턴은 하기 방법으로 측정된다: 기기: Bruker D8 ADVANCE X-선 회절계; 방법: 표적: Cu: K-알파; 파장 λ = 1.54179Å; 튜브 전압: 40 kV; 튜브 전류: 40 mA; 스캔 범위: 4-40o; 스캔 속도: 0.1 초/단계, 0.02o/단계.
본 출원에서, 시차 주사 열량계 (differential scanning calorimetry: DSC)에 대해 하기 방법이 사용된다: 기기: Mettler DSC-1 시차 주사 열량계; 방법: 시료 (-5mg)를 DSC를 위한 알루미늄 팬에서 30 ℃에서 300 ℃까지, 및 10 ℃/분의 가열 속도로 테스트하였다.
X-선 회절 스펙트럼에서, 결정 화합물의 회절 패턴은 통상 특정 결정 형태에 특징이 있음을 유의해야 한다. 대역 (bands) (특히 낮은 각에서)의 상대 세기는 결정의 조건, 입자 크기, 및 다른 측정 조건의 차이로부터 기인하는 우선적인 배향 효과 (orientation effects)에 따라 가변할 수 있다. 그러므로, 회절 피크의 상대 세기는 특정 결정 형태에 특징이 없다. 결정 형태가 알려져 있는 결정 형태와 동일한지 여부를 판단할 때 피크의 상대 세기보다는 피크의 상대 위치에 더 주의를 기울여야 한다. 부가로, 임의의 주어진 결정 형태에 대해, 피크 위치에 약간의 오차가 있을 수 있으며, 이는 또한 결정학 분야에서도 잘 알려져 있다. 예를 들어, 상기 피크의 위치는, 상기 시료를 분석할 때 온도의 변화, 시료의 이동 또는 기기의 검정 등에 의해 이동할 수 있고, 및 2θ 값의 측정 오차는 때로 약 ± 0.2°이다. 따라서, 이러한 오차는 결정 구조를 확인할 때 고려되어야 한다. 보통, 피크의 위치는 XRD 패턴에서 2θ 각 또는 격자 간격 (lattice spacing) d로 표시되고 및 이들 사이의 간단한 변환 관계는 d = λ/2sinθ이고, 여기서 d는 격자 간격을 나타내고, λ는 입사광 X-선의 파장을 나타내고, 및 θ는 회절 각을 나타낸다. 동일한 화합물의 동일한 결정 형태에 대해, 그의 XRD 스펙트럼에서 피크의 위치는 전체적으로 유사성 (similarity)을 가지며, 및 상대 세기의 오차는 더 클 수 있다. 또한, 함량 감소와 같은 몇가지 요인으로 인해, 회절 선의 일부가 혼합물의 확인에서 부재할 수 있다는 것을 지적할 필요가 있다. 이때, 고순도 시료의 모든 대역에 의존하지 않고도 주어진 결정 형태에 대해 특징적인 대역일 수도 있다.
DSC는 결정 구조의 변화 또는 결정의 용융으로 인해 열을 흡수 또는 방출할 때 열 전이 온도를 측정하는데 사용됨을 유의해야 한다. 동일한 화합물의 동일한 결정 형태의 연속 분석에서, 열 전이 온도 및 용융점의 오차는 통상적으로 약 ±5℃ 범위내에 있다. 화합물이 주어진 DSC 피크 또는 용융점을 갖는다고 한다면, 상기 DSC 피크 또는 용융점은 ±5℃의 범위 내에서 가변될 수 있다는 것을 의미한다. DSC는 다양한 결정 형태를 구별하기 위한 보조적인 방법을 제공한다. 다양한 결정 형태는 그의 특징적인 다른 전이 온도에 의해 확인될 수 있다.
본 출원에 따른 야누스 키나제-매개 질환은 종양 (예컨대, 림프종, 백혈병)을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 본 출원에 따른 림프종은 이에 한정되는 것은 아니지만, 호지킨 질환 (Hodgkin's disease) 또는 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma)을 포함하고, 및 상기 비-호지킨 림프종은 이에 한정되는 것은 아니지만, B-세포 림프종 또는 T-세포 림프종을 포함한다. 본 출원에 따른 백혈병은 급성 림프모구 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia), 만성 림프구 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia), 및 만성 골수세포 백혈병 (chronic myelocytic leukemia)을 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 용어 "약학적 조성물 (pharmaceutical composition)"은 본 출원의 하나 이상의 화합물 및 생활성 (bioactive) 화합물을 생물체 (예컨대, 인간)로 전달하기 위한 당 분야에서 일반적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 매질의 제제 (formulation)를 나타낸다. 상기 약학적 조성물의 목적은 본 출원의 화합물을 생물체에게 투여하는 것을 용이하게 하는데 있다.
용어 "담체 (carrier)"는 화합물을 세포 또는 조직으로 도입하는 것을 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭시드 (dimethyl sulfoxide: DMSO)는 담체로서 통상적으로 사용되고, 이는 이를 사용하여 일부 유기 화합물을 생물체의 세포 또는 조직으로 도입하는데 용이하기 때문이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체 (pharmaceutically acceptable carrier)"는 국가 의약청 (National Drug Administration)에 의해 인간 또는 가축에서 사용이 허용가능하다고 승인된 임의의 아쥬반트 (adjuvant), 부형제, 활택제 (glidant), 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매, 또는 유화제를 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
용어 "치료적으로 유효한 양 (therapeutically effective amount)"은 본 출원의 화합물의 양을 나타내고, 이를 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여할 때, 이후에 정의되는 바와 같이, 포유동물, 바람직하게는 인간에서 바이러스 감염의 치료를 실현하는데 충분하다. "치료적으로 유효한 양"을 형성하는 본 출원의 화합물의 양은 상기 화합물, 질환 병태 및 그의 중증도, 투여 경로, 및 치료될 포유동물의 연령에 따라 변화되지만, 통상적으로 당업자가 그들 자신의 지식 및 본 출원의 개시내용에 기반하여 결정할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 (treatment)"는 포유동물에서 바이러스 감염, 바람직하게는 인간에서 바이러스 감염의 치료를 포함하고, 또한 하기를 포함한다:
(i) 바이러스 감염의 저해, 즉 그의 발생 억제;
(ii) 바이러스 감염의 경감; 즉 바이러스 감염의 억제를 야기함; 또는
(iii) 바이러스 감염에 의해 야기된 증상의 경감.
본 출원에서 사용된 모든 용매들은 시판되는 것을 이용가능하고, 또한 추가의 정제 없이 사용될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 무수 용매 중 불활성 질소 대기에서 수행된다.
본 출원에서, 양성자 핵자기 공명 (proton nuclear magnetic resonance) 데이터는 BRUKER AVANCE III HD 500M 분광계에서 기록되고; 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드 (downfield)로 나타내고; 및 질량 스펙트럼은 Waters ACQUITY UPLC+XEVO G2 QTof로 측정된다. 상기 질량 분광계는 포지티브 또는 네가티브 모드로 작동되는 전기분무 이온 소스 (electrospray ion source: ESI)가 구비되어 있다.
본 출원에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A 및 결정 B는 높은 순도, 높은 결정화도, 및 양호한 안정성의 이점을 갖는다. 또한, 본 출원에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A 및 결정 B를 제조하는 방법은 간단하고, 여기에 사용된 용매는 저렴하고 또한 용이하게 이용가능하며, 및 상기 결정화 조건은 관대하다 (mild). 그러므로, 상기 방법은 산업적 제조에 적합하다.
하기 실시예는 본 출원의 기술적 해결책을 비-제한적인 방식으로 추가로 설명하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아닌, 단지 본 발명의 예시적인 설명 및 통상적인 대표로서 해석되어야 한다. 본 출원에서 사용된 용매, 시약, 및 개시 물질들은 시판되는 화학적으로 순수하거나 또는 분석적으로 순수한 제품이다.
실시예 1: (3R)-3-{3-아미노-4-{7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일}-3-시클로펜틸-프로판니트릴 (I)
Figure pct00006
단계 A: 3-시클로펜틸-아크릴산
Figure pct00007
시클로펜틸-카르브알데히드 (344.4 g, 3.51 mol, 1.17 eq.)를 피리딘 중 5M 프로판디오산 (312 g, 3.0 mol, 1.0 eq.)의 용액에 실온에서 적상으로 첨가하였다. 상기 첨가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그 다음에, 피페리딘 (6.2 g, 0.075 mol, 0.025 eq.)을 천천히 적상으로 첨가하였다. 상기 첨가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 70 ℃ 내지 80 ℃로 가열하였고, 8시간 동안 교반하였고, 및 감압하에 농축하여 상기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 진한 염산으로 pH 3.0으로 조정하였고, 및 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상들을 조합하였고, 및 2.5M 소듐 히드록시드 용액으로 5회 세척하였다. 수성 상을 진한 염산으로 pH 3.0으로 조정하였고, 및 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층들을 조합하였고, 물로 3회 세척하였고, 포화된 염 용액으로 세척하였고, 무수 소듐 술페이트로 건조시켰고, 여과하였고, 및 감압 하에 농축하여 3-시클로펜틸-아크릴산을 수득하였다 (391.2 g, 수득율: 93 %). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:7.08 (dd, J=15.6, 8.1 Hz, 1H), 5.81 (dd, J=15.6, 1.1 Hz, 1H), 11.25 (s, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.72 (m, 2H); C8H12O2[M-H]-에 대한 HRMS (ESI) 계산치 139.0765; 실측치: 139.0760.
단계 B: 5-시클로펜틸-피라졸리딘-3-온
Figure pct00008
80% 히드라진 히드레이트 (253.5 g, 4.05 mol, 1.5 eq.)를 시클로펜틸-아크릴산 (378 g, 2.7 mol, 1.0 eq.)에 교반 하에 실온에서 적상으로 첨가하였다. 결과의 혼합물을 70 ℃ 내지 80 ℃로 가열하였고, 6시간 동안 교반하였고, 0 ℃ 내지 10 ℃로 냉각하였고, 결정화를 위해 교반하였고, 및 여과하였다. 필터 케이크 (filter cake)를 물로 2회 세척하였고, 및 강제 공기 (forced air) 하에 45 ℃에서 12시간 동안 건조시켜서 5-시클로펜틸-피라졸리딘-3-온을 수득하였다 (292.5 g, 68% 수득율).
단계 C: R-5-시클로펜틸-피라졸리딘-3-온-D-타르트레이트
Figure pct00009
D-타르타르산 (135 g, 0.9 mol, 0.5 eq.)을 아세톤 중 5-시클로펜틸-피라졸리딘-3-온 (278 g, 1.8 mol, 1.0 eq.)의 용액에 교반 하에 실온에서 첨가하였고, 교반하여 결정화를 위해 2시간 동안 반응시켰고, 및 여과하였다. 필터 케이크를 아세톤으로 5회 정제하였고 (refined), 및 강제 공기 하에 50 ℃에서 건조시켜서 R-5-시클로펜틸-피라졸리딘-3-온-D-타르트레이트를 수득하였다 (241 g, 88% 수득율, 99.5% ee value).
단계 D: R-5-시클로펜틸-피라졸리딘-3-온
Figure pct00010
R-5-시클로펜틸-피라졸리딘-3-온-D-타르트레이트 (228 g, 0.75 mol, 1.0 eq.)를 4M 소듐 히드록시드 (52.2 g, 2.61 mol, 1.74 eq.)의 용액에 교반 하에 실온에서 첨가하였고, 및 결과의 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층들을 조합하였고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰고, 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 R-5-시클로펜틸-피라졸리딘-3-온을 수득하였다 (100.6 g, 85.2% 수득율, 99.5% ee value). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.93 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 1.89 (m,1H), 1.67 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.26 (m, 1H), 1.14 (m, 1H); C8H14N2O [M+H]+에 대한 HRMS (ESI) 계산치 155.1179; 실측치: 155.1183.
단계 E: 4-클로로-7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘
Figure pct00011
N,N-디메틸포름아미드 중 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 g, 1.3 mol, 1.0 eq.)의 용액을 얼음조 (ice bath)에서 60% NaH (62.4 g, 1.56 mol, 1.2 eq.)에 첨가하였다. 상기 첨가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 교반하여 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 2-(트리메틸실일)에톡시메틸 클로리드 (SEMCl, 260 g, 1.56 mol, 1.2 eq.)를 얼음 조에서 냉각 하에 천천히 적상으로 첨가하였다. 상기 첨가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 교반하여 얼음조에서 1시간 동안 반응시켰고, 및 반응을 물로 퀀칭하였다 (quenched). 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상들을 조합하였고, 포화 염 용액으로 세척하였고, 무수 소듐 술페이트로 건조시켰고, 및 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다 (312.2 g, 91.8% 수득율). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.64 (s, 1H), 7.38 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.52 (t, J=8.2 Hz, 2H), 0.90(t, J=8.2 Hz, 2H), -0.07 (s, 9H); C12H18N3OSi [M+H]+에 대한 HRMS (ESI) 계산치 284.0980; 실측치: 284.0995.
단계 F: 에틸 2-시아노-2-{7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일}아세테이트
Figure pct00012
포타슘 카르보네이트 (207 g, 1.5 mol, 3.0 eq.)를 DMF 중 4-클로로-7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (142 g, 0.5 mol, 1.0 eq.) 및 에틸 시아노아세테이트 (85 g, 0.75 mol, 1.5 eq.)의 용액에 교반 하에 실온에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 120 ℃로 가열하였고, 교반하여 4시간 동안 반응시켰고, 그 다음에 실온으로 냉각시켰다. 반응을 물로 퀀칭하였고, 결정화를 위해 교반하였고, 및 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하였고, 및 강제 공기 하에 50 ℃에서 건조시켜서 에틸 2-시아노-2-{7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일}아세테이트를 수득하였다 (167 g, 92.6% 수득율). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ13.46 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.56 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.52 (t, J=8.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.83 (t, J=8.2 Hz, 2H), -0.08 (s, 9H); C17H24N4O3Si [M+H]+에 대한 HRMS (ESI) 계산치 361.1690; 실측치: 361.1699.
단계 G: 2-{7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일}아세토니트릴
Figure pct00013
소듐 클로리드 (263 g, 4.5 mol, 10 eq.)를 N-메틸피롤리돈 및 물 중 에틸 2-시아노-2-{7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일} 아세테이트 (162.2 g, 0.45 mol, 1.0 eq.)의 혼합 용액에 교반하에 실온에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 160 ℃ 내지 170 ℃로 가열하였고, 및 교반하여 30시간 동안 반응시켰다. 반응을 물로 퀀칭하였다. 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염 용액으로 세척하였고, 무수 소듐 술페이트로 건조시켰고, 여과하였고, 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아세토니트릴을 수득하였다 (98.6 g, 76% 수득율). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.18 (s, 1H), 7.77 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.52 (t, J=7.6 Hz, 2H), 0.82 (t, J=7.6 Hz, 2H), -0.10 (s, 9H); C14H20N4OSi [M+H]+에 대한 HRMS (ESI) 계산치 289.1479; 실측치: 289.1498.
단계 H: 3-(디메틸아미노)-2-{7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아크릴로니트릴
Figure pct00014
DMF-DMA (119 g, 1.0 mol, 3.0 eq.)를 DMF 중 2-{7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아세토니트릴 (95 g, 0.33 mol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 가열 환류시켜서 2시간 동안 반응시켰고, 그 다음에 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하였고, 및 결과의 혼합물을 결정화를 위해 교반하였고, 및 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하였고, 및 강제 공기 하에 50 ℃에서 건조하여 3-(디메틸아미노)-2-(7-{[2-(트리메틸실일)에톡시] 메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아크릴로니트릴을 수득하였다 (106.5 g, 94% 수득율). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.26 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.49 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 0.87 (t, J=8.4 Hz, 2H), -0.10 (s, 9H); C17H25N5OSi [M+H]+에 대한 HRMS (ESI) 계산치 344.1901; 실측치: 344.1907.
단계 I: (R)-3-{3-아미노-4-{7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일}-3-시클로펜틸-프로피온산
Figure pct00015
포타슘 아세테이트 (1.5 eq.)를 N-메틸피롤리돈 중 3-(디메틸아미노)-2-{7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}아크릴로니트릴 (68.7 g, 0.2 mol, 1.0 eq.) 및 R-5-시클로펜틸-피라졸리딘-3-온 (37.0 g, 0.24 mol, 1.2 eq.)의 용액에 교반 하에 실온에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 120 ℃ 내지 130 ℃로 가열하였고, 및 교반하여 12시간 동안 반응시켰다. 반응을 물로 퀀칭하였고, 및 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 3회 세척하였고, 포화 염 용액으로 세척하였고, 및 무수 소듐 술페이트로 건조시켰다. 여과 후에, 잔류물은 감압 하에 농축에 의해 수득되었고, 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-{3-아미노-4-{7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일}-3-시클로펜틸-프로피온산을 수득하였다 (37.6 g, 40.1% 수득율, ee value 99.8%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.74 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.32 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.63 (m, 2H), 4.19 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.52 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.09 (dd, J=16.7, 8.2 Hz, 1H), 2.87 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.15 (m, 1H), 0.91 (t, J=8.4 Hz, 2H), -0.06 (s, 9H); C17H25N5OSi [M+H]+에 대한 HRMS (ESI) 계산치 471.2534; 실측치: 471.2538.
단계 J: (R)-3-{3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-4-{7-{[2-(트리메틸실일)에톡시] 메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일}-3-시클로펜틸-프로피온산
Figure pct00016
숙신산 무수물 (10.4 g, 104 mmol, 1.4 eq.)을 메틸벤젠 중 0.2 M (R)-3-{3-아미노-4-{7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일}-3-시클로펜틸-프로피온산 (35.0 g, 74.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 교반 하에 실온에서 첨가하였다. 질소 기체의 보호 하에, 결과의 혼합물을 가열 환류하여 14시간 동안 (물 분화) 반응시켰다. 용매를 감압 하에 농축에 의해 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰고, 및 물, 포화 소듐 비카르보네이트 용액, 및 포화 염 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조하였고 및 무수 소듐 술페이트 및 활성탄으로 교반하에 탈색시켰고 (decolorized), 여과하였고, 및 감압 하에 농축하여 (R)-3-{3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-4-{7-{[2-(트리메틸실일) 에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일}-3-시클로펜틸-프로피온산을 수득하였다 (39 g, 70.6 mmol, 95% 수득율). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.28 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J=11.1 Hz, 1H), 5.53 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.44 (td, J=9.9, 3.2 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.02 (dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), -0.07 (s, 9H); C27H36N6O5Si [M+H]+에 대한 HRMS (ESI) 계산치 553.2589; 실측치: 553.2603.
단계 K: (R)-3-시클로펜틸-3-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-4-(7-{[2-(트리메틸실일) 에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판아미드
Figure pct00017
옥살일 클로리드 (20.0 g, 158 mmol, 2.5 eq.)를 얼음조에서 교반 하에 및 질소 기체의 보호 하에 디클로로메탄 중 0.18 M (R)-3-{3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-4-{7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일}-3-시클로펜틸-프로피온산 (35.0 g, 63.3 mmol, 1.0eq.)의 용액에 적상으로 첨가하였다. 상기 첨가를 완료한 후에, DMF (0.1 g, 1.3 mmol, 0.02 eq.)를 적상으로 첨가하였고, 및 결과의 혼합물을 실온에서 교반하여 1시간 동안 반응시켰고, 및 감압 하에 농축하여 상기 용매를 증발시켰다. 결과의 혼합물을 THF에 용해시켰고 나트륨 스틱 (sodium sticks)으로 건조시켰고 및 재증발시켰고, 및 결과의 혼합물을 THF 중 2M 수성 암모니아 (20.0, 0.32 mol, 5.0 eq.)의 용액에 적상으로 첨가하였다. 결과의 혼합물을 얼음조에서 교반하여 30분 동안 반응시켰고, 감압 하에 농축하여 THF를 증발시켰고, 얼음조에서 2시간 동안 결정화를 위해 냉각시켰고, 및 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하였고, 및 강제 공기 하에 50 ℃에서 건조시켜서 (R)-3-시클로펜틸-3-{3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-4-{7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일}프로판아미드를 수득하였다 (29.8 g, 85.5% 수득율).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.65 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.7, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.60 (d, J=11.1 Hz, 1H), 5.56 (d, J=11.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.40 (td, J=10.6, 3.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=9.1, 7.5 Hz, 2H), 2.99 (dd, J=14.4, 11.0 Hz, 1H), 2.91 (s, 4H), 2.67 (dd, J=14.4, 3.3 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 0.88 (dd, 9.1, 7.5, 2H), -0.08 (s, 9H); C27H37N7O4Si [M+H]+에 대한 HRMS (ES) 계산치 552.2749; 실측치: 552.2759.
단계 L: (R)-3-시클로펜틸-3-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-4-(7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴
Figure pct00018
포스포러스 옥시클로리드 (27.8 g, 181 mmol, 4.0 eq.)를 디클로로메탄 중 0.2 M (R)-3-시클로펜틸-3-{3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-4-{7-{[2-(트리메틸실일) 에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일}프로판아미드 (25 g, 45.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 얼음조에서 교반 하에 적상으로 첨가하였다. 상기 첨가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 실온에서 교반하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 물로 퀀칭하였다. 유기 층을 물로 세척하였고, 건조시켰고 및 무수 마그네슘 술페이트 및 활성탄으로 교반 하에 탈색시켰다. 여과 후에,상기 용매를 감압 하에 농축에 의해 제거하여 (R)-3-시클로펜틸-3-{3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-4-{7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일}프로피오니트릴을 수득하였다 (22.2 g, 41.7 mmol, 92% 수득율).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.35 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.62 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.09 (dd, J=16.8, 4.3 Hz, 1H), 3.01 (dd, J=16.8, 4.3 Hz, 1H), 2.94 (s, 4H), 2.62 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.90 (t, J=8.3 Hz, 2H), -0.06 (s, 9H); C27H35N7O3Si [M+H]+에 대한 HRMS (ESI) 계산치 534.2643; 실측치: 534.2657.
단계 M: (R)-3-시클로펜틸-3-{3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-4-{(7-히드록실메틸) -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일}프로피오니트릴
Figure pct00019
디에틸 에테르 중 47% 보론 트리플루오리드 (34 g, 112.5 mmol, 3.0 eq.)의 용액을 디클로로메탄 중 0.2 M (R)-3-시클로펜틸-3-{3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-4-{7-{[2-(트리메틸실일)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일}프로피오니트릴 (20 g, 37.5 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 얼음조에서 교반 하에 적상으로 첨가하였다. 상기 첨가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 실온에서 교반하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응을 물로 퀀칭하였다. 결과의 혼합물을 10% NaOH 용액으로 pH 6-7로 조정하였고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하였고, 포화 염 용액으로 세척하였고, 및 무수 마그네슘 술페이트로 교반 하에 건조시켰다. 여과 후에, 여과물을 감압 하에 농축하여 (R)-3-시클로펜틸-3-[3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-4-(7-히드록실메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로피오니트릴을 수득하였다 (14.4 g, 88.5% 수득율).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.31(d, J=3.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.9 Hz, 1H), 5.61 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.13 (dd, J=17.2, 7.9 Hz, 1H), 3.03 (dd, J=17.2, 4.3 Hz, 1H), 2.94 (s, 4H), 2.62 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.29 (m, 2H); C22H23N7O3 [M+H]+에 대한 HRMS (ESI) 계산치 434.1935; 실측치: 434.1944.
단계 N: (R)-3-[3-아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-시클로펜틸-프로판니트릴 (I)
Figure pct00020
80% 히드라진 히드레이트 (8.7 g, 138 mmol, 5.0 eq.)를 메탄올 중 0.2 M (R)-3-{3-(2,5-디옥소피롤-1-일)-4-{(7-히드록시메틸)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일}-1H-피라졸-1-일}-3-시클로펜틸-프로판니트릴 (12 g, 27.7 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 교반 하에 실온에서 적상으로 첨가하였다. 상기 첨가를 완료한 후에, 결과의 혼합물을 가열 환류하여 8시간 동안 반응시켰고, 및 감압 하에 농축하여 상기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰고, 물로 세척하였고, 포화 염 용액으로 세척하였고, 및 무수 소듐 술페이트로 밤새 건조시켰다. 여과 후에, 여과물을 감압 하에 농축하여 (R)-3-[3-아미노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-3-시클로펜틸-프로판니트릴 (I)을 수득하였다 (7.7 g, 수득율 87%, ee value 99.8%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ11.73 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.32 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.05 (td, J=9.5, 3.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=17.1, 8.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=17.1, 3.6 Hz, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (m, 4H), 1.27 (m, 1H), 1.26 (m, 2H); C17H19N7 [M+H]+에 대한 HRMS (ESI) 계산치 322.1775; 실측치: 322.1783.
실시예 2: 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A
방법 1
실시예 1에서 수득된 화학식 I로 표시되는 화합물 2.0 g을 24 mL의 무수 에탄올에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 가열 환류시켜서 맑은 용액을 수득하였고, 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시켰고, 4시간 동안 결정화를 위해 교반하였고, 및 여과하였다. 필터 케이크를 2 mL의 무수 에탄올로 세척하였고, 및 감압 하에 50 ℃에서 건조하여 1.62 g의 산물을 수득하였다 (81% 수득율).
방법 2
실시예 1에서 수득된 화학식 I로 표시되는 화합물 2.0 g의 4개의 부분 (Parts)을 20 mL의 무수 에탄올과 에틸 아세테이트 (4:1, 2:1, 1:1, 1:4)의 혼합 용매에 각각 첨가하였다. 결과의 혼합물을 가열 환류시켜서 맑은 용액을 수득하였고, 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시켰고, 4시간 동안 결정화를 위해 교반하였고, 및 여과하였다. 필터 케이크를 2 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였고, 및 감압 하에 50 ℃에서 건조시켜서 1.34g, 1.06g, 1.00g, 및 1.60g의 산물들을 수득하였다 (수득율: 67%, 53%, 50%, 80%).
방법 3
실시예 1에서 수득된 화학식 I로 표시되는 화합물 2.0 g을 20 mL의 무수 에탄올과 물 (4:1)의 혼합 용액에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 가열 환류시켜서 맑은 용액을 수득하였고, 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시켰고, 4시간 동안 결정화를 위해 교반하였고, 및 여과하였다. 필터 케이크를 2 mL의 무수 에탄올로 세척하였고, 및 감압 하에 50 ℃에서 건조하여 1.6 g의 산물을 수득하였다 (80% 수득율).
방법 4
실시예 1에서 수득된 화학식 I로 표시되는 화합물 2.0 g을 15 mL의 아세톤에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 가열 환류시켜서 맑은 용액을 수득하였고, 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시켰고, 4시간 동안 결정화를 위해 교반하였고, 및 여과하였다. 필터 케이크를 2mL의 아세톤으로 세척하였고, 및 감압 하에 50 ℃에서 건조시켜서 1.22 g의 산물을 수득하였다 (61% 수득율).
방법 5
실시예 1에서 수득된 화학식 I로 표시되는 화합물 2.0 g을 50 mL의 에틸 아세테이트에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 가열 환류시켜서 맑은 용액을 수득하였다. 용매를 감압 하에 농축에 의해 증발시켜서 1.98 g의 산물을 수득하였다 (99% 수득율).
방법 6
실시예 1에서 수득된 화학식 I로 표시되는 화합물 2.0 g을 60 mL의 디클로로메탄에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 가열 환류시켜서 맑은 용액을 수득하였다. 용매를 감압 하에 농축에 의해 증발시켜서 2.0 g의 산물을 수득하였다 (100% 수득율).
방법 7
실시예 1에서 수득된 화학식 I로 표시되는 화합물 2.0 g을 24 mL의 무수 에탄올에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 가열 환류시켜서 맑은 용액을 수득하였다. 120 mL의 이소프로필 에테르를 적상으로 첨가하였다. 결과의 혼합물을 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시켰고, 4시간 동안 결정화를 위해 교반하였고, 및 여과하였다. 필터 케이크를 2 mL의 이소프로필 에테르로 세척하였고, 및 감압 하에 50 ℃에서 건조시켜서 1.56 g의 산물을 수득하였다 (78% 수득율).
화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 통상적인 XRD 패턴 및 통상적인 DSC 스펙트럼은 각각 도 1 및 도 2에 개시되어 있다 (실시예 2에서 방법 1).
화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 다른 통상적인 XRD 패턴은 도 3에 개시되어 있다 (실시예 2에서 방법 2, 에탄올-에틸 아세테이트 (4:1)).
화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 또 다른 통상적인 XRD 패턴은 도 4에 개시되어 있다 (실시예 2에서 방법 3).
실시예 3: 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B
실시예 1에서 수득된 화학식 I로 표시되는 화합물 2.0 g을 25 mL의 아세토니트릴에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 가열 환류시켜서 맑은 용액을 수득하였고, 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각시켰고, 4시간 동안 결정화를 위해 교반하였고, 및 여과하였다. 필터 케이크를 2 mL의 아세토니트릴로 세척하였고, 및 감압 하에 50 ℃에서 건조하여 1.82 g의 산물을 수득하였다 (91% 수득율).
화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B는 화학식 I로 표시되는 화합물의 아세토니트릴레이트이다. 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B의 통상적인 XRD 패턴 및 통상적인 DSC 스펙트럼은 각각 도 5 및 도 6에 개시되어 있다.
실시예 4: 안정성 테스트
실시예 2의 방법 1에서 수득된 결정 A 및 실시예 3에서 수득된 결정 B를 60 ℃의 개방된 깨끗한 용기내에 넣었고, 및 각각 5일 및 10일에 검출을 위해 시료채취를 하였다. 검출 결과를 0일의 초기 검출 결과와 비교하였고, 및 테스트 결과는 하기 표에 개시되어 있다:
항목 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B
일자 0일 5일 10일 0일 5일 10일
함량 (%) 99.72 99.71 99.73 99.23 99.23 99.22
총 불순물 (%) 0.28 0.29 0.27 0.77 0.77 0.78
실시예 5 생물학적 활성 분석
1. 화합물들의 효소 활성 (IC50)에 대한 분석
JAK2 (야생형)의 키나제 활성에 대한 시험 플랫폼은 균일 시간-분해 형광 (Homogeneous Time-Resolved Fluorescence: HTRF) 분석에 기반하여 수립되었고, 및 상기 화합물들의 활성을 상기 플랫폼을 이용하여 테스트하였다. 상기 화합물들은, 개시 농도 1 mM로, 100% DMSO에 의한 3배 구배 희석을 수행하였다 (총 11개의 희석). 각 희석물 4 μL를 96 μL의 반응 버퍼 (50 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% Tween-20, 0.005% BAS, 2 mM DTT)에 첨가하였고 및 균일하게 혼합하였다. 그 다음에 2.5 μL의 결과의 액체를 384-웰 플레이트 (OptiPlate-384, PerkinElmer제)에 첨가하였고, 그 다음에 5 μL의 JAK2 키나제 (Carna제)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 원심분리에 의해 균일하게 혼합하였다. 그 다음에 ATP (최종 농도는 해당하는 Km 값임) 및 TK 펩티드 (HTRF® KinEASETM-TK, Cisbio제)의 혼합물 2.5 μL를 첨가하여 반응을 개시하였다 (전체 반응 부피는 10 μL임). 상기 384-웰 플레이트를 인큐베이터에 넣었고 및 반응을 120분 동안 23℃에서 수행하도록 하였다. 그 다음에 상기 반응은 5 μL의 Eu3+ 크립테이트-표지된 항-포스포티로신 항체 (Cisbio제), 및 5 μL의 스트렙타비딘-XL-665 (HTRF® KinEASETM-TK, Cisbio제)를 첨가하여 종료시켰다. 상기 플레이트를 인큐베이터에서 1시간 동안 인큐베이트하였고, 그 다음에 형광 값을 Envision (PerkinElmer제)에서 판독하였다. 여기 파장은 320 nm이고, 및 검출을 위한 방출 파장은 665 nm 및 620 nm이었다. 효소 활성은 상기 2개의 방출 파장에서 2개의 판독값 (readouts)의 비율로 나타내었다. 각 화합물에 대한 효소 활성을 11개의 농도에서 테스트하였고, 및 상기 화합물들의 IC50 값은 GraFit6.0 소프트웨어 (Erithacus Software)를 사용하여 상기 데이터를 계산함으로써 수득되었다. 상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 화학식 I로 나타내는 화합물의 IC50 값 및 대조군 룩솔리티닙 (Ruxolitinib)의 IC50 값 모두는 20 nM 미만이었다.
2. 마우스 피하 이종이식편 종양 모델에서 효능에 대한 분석
SPF 등급 Balb/c 누드 마우스 (nude mice)는 암컷이고, 5-6 주령이다. 무-혈청 배양 배지 중 Ba/F3-JAK2V617F 세포의 현탁액 0.1 mL (1Х107 세포, 50% MatriGel 함유)를 각 마우스의 우측 옆구리에 피하로 주사하였다. 평균 종양 부피가 약 500 mm3에 도달하면, 상기 종양-보유 마우스를 희생시켰다. 상기 종양 조직을 무균적으로 채취하였고, 및 작은 조각으로 절단하였고, 이를 Balb/c 누드 마우스의 양쪽 옆구리에 피하로 이식하였다. 평균 종양 부피가 약 100 mm3에 도달하였을 때, 각 마우스를 일련 번호에 따라 표시하였고, 및 이들의 종양 크기 및 체중을 각각 측정하였다. 상기 마우스들을 종양 부피의 관점에서 작은 것에서부터 큰 것으로 무작위로 배정하였고, 및 각 동물 그룹을 적절하게 조정하여 그룹의 평균 체중을 동일한 수준으로 만들었다. 5개의 그룹은 각각 네가티브 대조군, 포지티브 대조군, 저 투여량 군, 중등 투여량 군, 및 고 투여량 군이고, 및 각 그룹은 5마리의 마우스를 갖는다. 투여는 배정 당일에 시작하였고, 14일 동안 1일 2회 수행하였다. 투여 중에, 종양 부피 및 체중을 주 2회 측정하였다. 상기 마우스는 실험 종료시에 희생시켰고, 및 비장을 분리하고 칭량하였다.
실험 중에, 상기 종양의 최대 길이 직경 (L) 및 수직 방향에서의 최대 횡경 (W)을 측정하여 V (mm3) = LХW2/2에 따라 종양 부피 (V)를 산출하였다. 종양 성장 저해 비율 (Tumor growth inhibition ratio) TGI (%) = 100%Х (1-(Tt-T0)/(Vt-V0))이고, 상기에서 Tt는 치료군에서 매회 측정된 평균 종양 부피를 나타내고; T0은 배정되었을 때 치료군의 평균 종양 부피를 나타내고; Vt는 대조군에서 매회 측정된 평균 종양 부피를 나타내고; 및 V0은 배정되었을 때 대조군의 평균 종양 부피를 나타낸다.
결과는 하기 표에 개시하였다.
화합물 투여량 (mg/kg) 투여 경로 투여 빈도 TGI (%)
3일 7일 10일 14일
룩솔리티닙 100 PO BID 47.96 47.23 77.72 64.45
화학식 I로 표시되는 화합물의 히드로클로리드 25 PO BID 45.45 16.85 54.49 40.74
50 PO BID 41.77 43.60 65.19 68.40
100 PO BID 91.62 79.76 89.37 85.76
상기 표에 개시된 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이 화학식 I로 표시되는 화합물의 히드로클로리드를 Ba/F3-JAK2V617F 종양-보유 마우스 모델에서 인 비보 (in vivo) 종양 저해 효과에 대해 테스트하였고, 및 Ba/F3-JAK2V617F 종양 성장에서 투여량-의존성 저해 효과를 나타내는 것을 발견하였고, 및 상기 종양 억제 효과는 매우 현저하였다. 화학식 I로 표시되는 화합물의 히드로클로리드 (100 mg/kg)를 14일 동안 1일 2회 경구로 투여한 후에, 종양 성장 저해 비율 (TGI)은 85.8%에 도달하였고, 동일한 조건하에 포지티브 대조군 룩솔리티닙 (100 mg/kg)에 대해, 상기 종양 성장 저해 비율 (TGI)은 겨우 64.5%이었다. 화학식 I로 표시되는 화합물의 히드로클로리드 (50 mg/kg)는 또한 현저한 종양 억제 효과를 나타내었고, 및 상기 TGI는 68.4%에 달하였고, 이는 포지티브 대조군 룩솔리티닙 (100 mg/kg)의 종양 억제 효과와 비교되었다.
3. 성체 수컷/암컷 SD 래트에서 약동학적 분석
건강한 성체 암컷 (adult female) SD 래트 (rats)를 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.로부터 입수하였다. 상기 래트를 그룹당 3마리씩 2개의 그룹으로 배정하였고, 및 테스트될 시료의 현탁액 (30 mg/kg)을 단회 위내 투여에 의해 개별적으로 경구로 투여하였다. 실험 전에, 상기 동물들을 밤새 금식시켰고, 및 금식 시간은 투여하기 10시간 전부터 투여 후 4시간까지이다. 투여 후에, 혈액 시료채취는 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 수행되었다. 상기 동물들을 이소플루란으로 소동물 마취 기계를 사용하여 마취한 후에, 0.4 mL의 전혈 (whole blood)을 안저 정맥얼기 (fundus venous plexus)로부터 채취하였고, 및 헤파린 항응고제 튜브에 넣었다. 4℃에서, 상기 시료를 4200 rpm으로 5분 동안 원심분리하였고, 및 혈장을 원심분리 튜브로 옮겼고 및 -80℃에서 분석을 개시할 때까지 보존하였다. 혈장내 시료는 단백질 침전 방법에 의해 추출하였고, 및 추출액은 LC/MS/MS에 의해 분석하였다.
파라미터 단위 화학식 I로 표시되는 화합물 룩솔리티닙a
t1/2 hr 2.20 1.22
Tmax hr 0.58 0.50
Cmax ng/mL 2204 1143
AUCINFobs hr*ng/mL 6316 1345
참고: a. 데이터는 FDA (U.S. Food & Drug Administration)에 의해 공개된 약리학적 리뷰로부터 수득됨.
래트의 PK 데이터 (30 mg/kg PO)로부터 화학식 I로 표시되는 화합물의 데이터가 룩솔리티닙의 데이터보다 더 우수한 것을 보여줌.
4. 성체 비글에서 약동학적 분석
Beijing Marshall Biotechnology Co., Ltd.,로부터 입수한 4마리의 건강한 성체 비글 (adult beagles)을 본 연구에 사용하였다. 본 연구는 2회 수행되었다: 첫번째, 상기 동물 (2마리 수컷 및 2마리 암컷)에게 5 mg/kg의 투여량으로 단회 정맥내 주사로 투여하였다; 두번째, 동일한 동물 그룹 (2마리 수컷 및 2마리 암컷)에게 1주일 후에 10 mg/kg의 투여량으로 단회 위내 투여로 투약하였다. 실험 전에, 위내 투여를 수행할 동물들은 밤새 금식시켰고, 및 금식 시간은 투여하기 10시간 전부터 투여 후 4시간까지였다. 정맥내 투여를 수행하는 동물 그룹은 자유롭게 음식을 얻을 수 있었다. 정맥내 투여 그룹에서 투여 후에, 혈액 시료채취는 0.083시간, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 수행되었다. 위내 투여 그룹에서 투여 후에, 혈액 시료채취는 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 수행되었다. 동물들을 이소플루란으로 가볍게 마취시킨 후에, 0.4 mL의 전혈을 안와 정맥얼기 (orbital venous plexus)로부터 유리 혈액-수집 튜브로 채취하였고, 및 헤파린 항응고제 튜브에 넣었다. 4℃에서, 상기 시료를 4200 rpm으로 5분 동안 원심분리하였고, 및 혈장을 원심분리 튜브로 옮겼고및 -80℃에서 분석을 개시할 때까지 보존하였다. 혈장내 시료는 단백질 침전 방법에 의해 추출하였고, 및 추출액은 LC/MS/MS에 의해 분석하였다.
파라미터 단위 IV 5mg/kg PO 10mg/kg
화학식 I로 표시되는 화합물 룩솔리티닙a 화학식 I로 표시되는 화합물 룩솔리티닙a
암컷 수컷 평균 수컷 암컷 수컷 평균 수컷
t1/2 hr 3.65 3.64 3.64 2.5 3.03 3.04 3.03 2.2
AUCINF_obs hr*ng/mL 11507 8192 9849 13776 27445 17517 22481 15716
Cl_obs mL/hr/kg 442 616 529 480 ---- ---- ---- ----
Vss_obs mL/kg 1860 2089 1974 1100 ---- ---- ---- ----
Tmax hr ---- ---- ---- ---- 1.13 0.25 0.69 2.0
Cmax ng/mL ---- ---- ---- ---- 3975 3830 3903 3519
F % ---- ---- ---- ---- 119 107 114 57
참고: a. 데이터는 FDA (U.S. Food & Drug Administration)에 의해 공개된 약리학적 리뷰로부터 수득됨.
개 (dogs)의 PK 데이터 (10 mg/kg PO, 5 mg/kg IV)로부터 IV 투여에 의한 화학식 I로 표시되는 화합물의 AUC는 포지티브 대조군 룩솔리티닙의 AUC와 비교되지만, 경구 투여에 의한 화학식 I로 표시되는 화합물의 생체이용률은 포지티브 대조군 룩솔리티닙의 생체이용률보다 우수함을 보여주었다 (114% 대 57%).

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A로서:
    Figure pct00021
    ,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A의 X-선 회절 패턴은 9.35°±0.2°, 11.93°±0.2°, 16.32°±0.2°, 21.23°±0.2°, 23.13°±0.2° 및 25.58°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 가지며; 통상적으로 9.35°±0.2°, 11.93°±0.2°, 16.32°±0.2°, 18.82°±0.2°, 20.54°±0.2°, 21.23°±0.2°, 23.13°±0.2° 및 25.58°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 가지며; 더 통상적으로 9.35°±0.2°, 10.93°±0.2°, 11.93°±0.2°, 14.46°±0.2°, 16.32°±0.2°, 18.82°±0.2°, 20.54°±0.2°, 21.23°±0.2°, 21.66°±0.2°, 23.13°±0.2°, 25.58°±0.2° 및 26.34°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 가지며; 및 더욱 통상적으로 9.35°±0.2°, 10.93°±0.2°, 11.93°±0.2°, 14.46°±0.2°, 16.32°±0.2°, 17.28°±0.2°, 18.82°±0.2°, 19.25°±0.2°, 20.54°±0.2°, 21.23°±0.2°, 21.66°±0.2°, 22.15°±0.2°, 23.13°±0.2°, 24.09°±0.2°, 25.58°±0.2° 및 26.34°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 갖는 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A.
  2. 청구항 1에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A를 제조하는 방법으로서, 하기 단계들:
    1) 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 결정화 용매에 용해시키는 단계로서, 상기 결정화 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세톤, 1-부탄온, 2-부탄온, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 물, 또는 상기 용매들 중 임의의 둘 이상의 혼합 용매로부터 선택되는 것인 단계; 및
    2) 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 결정화하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 결정화 용매는 에탄올, 이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디클로로메탄, 물, 또는 상기 용매들 중 임의의 둘 이상의 혼합 용매; 및 바람직하게는 에탄올, 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합 용매, 에탄올과 물의 혼합 용매, 에탄올과 이소프로필 에테르의 혼합 용매, 아세톤, 에틸 아세테이트, 또는 디클로로메탄인 것인 방법.
  4. 결정 조성물로서, 청구항 1에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A는 상기 결정 조성물의 50 중량% 이상, 바람직하게는 80 중량% 이상, 더 바람직하게는 90 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 95 중량% 이상을 차지하는 것인 결정 조성물.
  5. 약학적 조성물로서, 청구항 1에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A, 또는 청구항 4에 따른 결정 조성물을 유효한 양으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  6. 야누스 키나제-매개 질환 (Janus kinase-mediated disease)을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서, 청구항 1에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 A, 청구항 4에 따른 결정 조성물, 또는 청구항 5에 따른 약학적 조성물의 용도.
  7. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B로서:
    Figure pct00022
    ,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B의 X-선 회절 패턴은 8.97°±0.2°, 9.39°±0.2°, 12.90°±0.2°, 17.70°±0.2°, 20.31°±0.2° 및 23.63°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 가지며; 통상적으로 8.97°±0.2°, 9.39°±0.2°, 12.90°±0.2°, 16.54°±0.2°, 17.70°±0.2°, 19.20°±0.2°, 20.31°±0.2°, 22.78°±0.2° 및 23.63°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 가지며; 및 더 통상적으로 8.97°±0.2°, 9.39°±0.2°, 11.24°±0.2°, 12.90°±0.2°, 14.56°±0.2°, 16.54°±0.2°, 17.70°±0.2°, 19.20°±0.2°, 20.31°±0.2°, 22.23°±0.2°, 22.78°±0.2°, 23.63°±0.2° 및 25.55°±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 갖는 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 아세토니트릴레이트 (acetonitrilate)이고, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 대 아세토니트릴의 몰비 (molar ratio)는 1:0.5 내지 1:2.0의 범위, 및 바람직하게는 1:0.5, 1:1, 1:1.5 또는 1:2.0인 것인 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B.
  9. 청구항 7 또는 8에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B를 제조하는 방법으로서, 하기 단계들:
    1) 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 아세토니트릴에 용해시키는 단계; 및
    2) 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 결정화하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  10. 결정 조성물로서, 청구항 7 또는 8에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B는 상기 결정 조성물의 50 중량% 이상, 바람직하게는 80 중량% 이상, 더 바람직하게는 90 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 95 중량% 이상을 차지하는 것인 결정 조성물.
  11. 약학적 조성물로서, 청구항 7 또는 8에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B, 또는 청구항 10에 따른 결정 조성물을 유효한 양으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  12. 야누스 키나제-매개 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서, 청구항 7 또는 8에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정 B, 청구항 10에 따른 결정 조성물, 또는 청구항 11에 따른 약학적 조성물의 용도.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107513069A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 正大天晴药业集团股份有限公司 手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法
CN107759600A (zh) 2016-06-16 2018-03-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
US20220072002A1 (en) 2018-12-24 2022-03-10 Chia Tai Tianqing Pharmaceuticalgroup Co., Ltd. Treatment use of pyrrolopyrimidine compound, and solid pharmaceutical composition of pyrrolopyrimidine compound
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN114981272B (zh) * 2020-03-09 2025-04-11 正大天晴药业集团股份有限公司 吡咯并嘧啶化合物的治疗噬血细胞综合征的用途
CA3222218A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Lifan TU Use of pyrrolopyrimidine compound and pharmaceutical composition thereof for treating chronic graft versus host disease
EP4483883A1 (en) 2022-03-21 2025-01-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd Use of pyrrolopyrimidine compound in treatment of medium-risk or high-risk myelofibrosis
WO2024193496A1 (zh) * 2023-03-17 2024-09-26 北京普祺医药科技股份有限公司 吡咯并嘧啶化合物或其可药用盐的制备方法
AU2024265078A1 (en) 2023-05-04 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
CN119504758A (zh) * 2023-08-23 2025-02-25 北京普祺医药科技股份有限公司 一种jak激酶抑制剂的晶型
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
CN119528911B (zh) * 2024-10-21 2025-11-28 南通常佑药业科技有限公司 一种芦可替尼的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007070514A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2016026975A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Ratiopharm Gmbh Salt of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl)-lh-pyrazol-l-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile with benzenesulfonic acid
EP3235819A1 (en) * 2014-12-16 2017-10-25 Centaurus BioPharma Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine compound

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2496780C2 (ru) * 2006-10-27 2013-10-27 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Твердые формы
WO2008157208A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Incyte Corporation Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
US20130310340A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
CN105218548A (zh) * 2014-06-09 2016-01-06 上海海和药物研究开发有限公司 一种新型杂环化合物及其制备方法和作为激酶抑制剂的用途
CN107759600A (zh) 2016-06-16 2018-03-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007070514A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2016026975A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Ratiopharm Gmbh Salt of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl)-lh-pyrazol-l-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile with benzenesulfonic acid
EP3235819A1 (en) * 2014-12-16 2017-10-25 Centaurus BioPharma Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine compound

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