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KR20180109980A - 약물 전달 시스템을 위한 가시화 및 분석 도구 - Google Patents

약물 전달 시스템을 위한 가시화 및 분석 도구 Download PDF

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KR20180109980A
KR20180109980A KR1020187025042A KR20187025042A KR20180109980A KR 20180109980 A KR20180109980 A KR 20180109980A KR 1020187025042 A KR1020187025042 A KR 1020187025042A KR 20187025042 A KR20187025042 A KR 20187025042A KR 20180109980 A KR20180109980 A KR 20180109980A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
insulin
delivery
insulin delivery
apae
patient
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020187025042A
Other languages
English (en)
Inventor
다니엘 피난
파벨 베레슈체틴
Original Assignee
아니마스 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아니마스 코포레이션 filed Critical 아니마스 코포레이션
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Abstract

인공 췌장과 같은 인슐린 전달 시스템을 위해 가시화 및 분석 도구가 제공되고, 여기에서 인슐린은 기저 전달률, 즉 사전설정된 기저율에 대해 인슐린 전달을 조절하기 위하여 환자 제어가능한 펌프 및 포도당 수준을 측정하기 위한 센서를 사용하여 시스템 알고리즘에 기초하여 전달된다. 도구는, 시스템에 의해 전달되는 실제 인슐린과 기저 전달률 사이의 차이에 기초하는 이벤트를 검출 및 기록하도록 시스템의 제어기와 함께 구성된다. 이들 검출된 이벤트는 시스템의 치료 가치와 관련한 정보를 제공함으로써 전달 시스템에서 신뢰와 확신을 조성할 수 있는 메트릭인데, 시스템의 치료 가치는 그러한 메트릭이 없다면 간과될 수 있거나 의식될 수 없다. 게다가, 더욱 개선된 포도당 조절을 가능하게 할 수 있는 정보가 제공된다.

Description

약물 전달 시스템을 위한 가시화 및 분석 도구
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은, 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함되는, 2016년 2월 5일자로 출원된 미국 출원 제62/291,792호에 대해 35 U.S.C. §119의 관련 부분 하의 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 포도당 관리의 분야에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 인슐린 전달 조절 알고리즘에 의해 제어되는, 인공 췌장(artificial pancreas)과 같은, 인슐린을 전달하는 시스템, 및 사용자의 포도당의 변화에 대한 시스템 응답이 검출되는 관련 방법에 관한 것이다. 가시화 도구(visualization tool)가 유의미한 데이터 분석을 가능하게 하고, 또한 치료 결정을 지원함으로써 인슐린 요법을 개선하기 위해 사용될 수 있다.
당뇨병은 췌장이 충분한 양의 호르몬 인슐린을 생성하지 못하는 것에 의해 야기되는 만성 대사 장애이다. 이러한 기능 부전은 고혈당증, 즉 혈장 내에 과도한 양의 포도당이 존재하는 것으로 이어진다. 지속성 고혈당증은 다양한 심각한 증상 및 생명을 위협하는 장기적인 합병증과 연관되었다. 내인성 인슐린 생성의 복원은 아직 가능하지 않기 때문에, 혈당의 수준을 정상 한계 내로 유지하기 위해 지속적인 혈당 조절을 제공하는 영구적인 요법이 필요하다. 그러한 혈당 조절은 외부 인슐린을 환자의 신체에 정기적으로 공급함으로써 달성된다.
혈당 조절의 상당한 개선은, 자연적으로 발생하는 생리학적 과정과 유사한 방식으로의 약물의 전달을 가능하게 하고, 환자에게 더 우수한 혈당 조절을 제공하기 위해 표준 또는 개별적으로 수정된 프로토콜을 따르도록 제어될 수 있는 약물 전달 장치의 개발에 의해 달성되었다.
약물 전달 장치는 이식가능 장치로서 구성될 수 있다. 대안적으로, 카테터(catheter) 또는 캐뉼러(cannula)의 경피 삽입을 통한 환자에 대한 피하 주입을 위한 주입 세트를 갖는 외부 장치가 사용될 수 있다. 외부 약물 전달 장치는 일반적으로 옷 상에 장착되거나, 바람직하게는 옷 아래에 또는 옷 내측에 숨겨지거나, 신체 상에 장착되고, 일반적으로 장치에 내장된 사용자 인터페이스를 통해 또는 별개의 원격 제어 장치로 제어된다.
약물 전달 장치에 의한 적합한 양의 인슐린의 전달은, 환자가 자주 그의 또는 그녀의 혈당 수준을 결정할 것을 필요로 한다. 이러한 값은 디폴트 또는 현재 사용 중인 인슐린 전달 프로토콜, 즉 투여량 및 타이밍에 대한 적합한 수정이 필요한지 여부를 결정하기 위해 외부 펌프 또는 제어기에 입력된다. 혈당 농도의 결정은 전형적으로, 효소-기반 검사 스트립(test strip)을 통해 혈액 샘플을 수용하고 효소 반응에 기초하여 혈당 값을 계산하는 핸드-헬드 전자 측정기(hand-held electronic meter)와 같은 간헐적 측정 장치(episodic measuring device)에 의해 수행된다.
대안적으로, 당뇨병 환자에게 주입되는 인슐린의 폐루프 제어를 가능하게 하기 위해 연속 포도당 모니터(continuous glucose monitor, "CGM")가 약물 전달 장치와 함께 사용될 수 있다. 주입된 인슐린의 폐루프 제어를 허용하기 위해, 사용자에게 전달되는 약물의 자율 조절이 하나 이상의 알고리즘을 사용하여 제어기에 의해 제공된다. 예를 들어, 비례-적분-미분(proportional-integral-derivative, "PID") 제어기가 사용될 수 있고, 대사 모델의 간단한 규칙에 기초하여 조정될 수 있다.
대안적으로, 모델 예측 제어기(model predictive controller, "MPC")가 PID보다 더욱 강건한 것으로 입증되었는데, 그 이유는 MPC는 MPC의 출력을 결정함에 있어서, 때때로 제약을 받는, 제어 변화의 가까운 미래 효과를 사전에 고려하는 반면, PID는 전형적으로 미래 변화를 결정함에 있어서 과거 출력만을 관련시키기 때문이다. MPC 제어기에서, 제약은 구속된 "공간" 내에("부과된 전달 제한 내에"를 의미함) 해(solution)가 존재하고 보장되며 시스템이 도달된 한계를 초과하는 것이 방지되도록 구현될 수 있다.
MPC 제어기의 상세 사항과, MPC에 대한 변형 및 포도당과 인슐린의 복잡한 상호작용을 나타내는 수학적 모델이 하기 문헌에 도시되고 기술되어 있다:
미국 특허 제7,060,059호; 미국 특허 출원 제2011/0313680호, 제2011/0257627호, 및 제2014/0180240호; 국제 특허 공개 WO 2012/051344호; 문헌[Percival et al., "Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic β-Cell: Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers," J. Diabetes Sci. Techn., Vol. 2, Issue 4, July 2008]; 문헌[Paola Soru et al., "MPC Based Artificial Pancreas; Strategies for Individualization and Meal Compensation," Annual Reviews in Control 36, p. 118-128 (2012)]; 문헌[Cobelli et al., "Artificial Pancreas: Past, Present, Future," Diabetes, Vol. 60, November 2011]; 문헌[Magni et al., "Run-to-Run Tuning of Model Predictive Control for Type 1 Diabetes Subjects: In Silico Trial," J. Diabetes Sci.Techn., Vol. 3, Issue 5, September 2009]; 문헌[Lee et al., "A Closed-Loop Artificial Pancreas Using Model Predictive Control and a Sliding Meal Size Estimator," J. Diabetes Sci. Techn., Vol. 3, Issue 5, September 2009]; 문헌 [Lee et al., "A Closed-Loop Artificial Pancreas based on MPC: Human Friendly Identification and Automatic Meal Disturbance Rejection" Proceedings of the 17th World Congress, The International Federation of Automatic Control, Seoul Korea July 6-11, 2008]; 문헌[Magni et al., "Model Predictive Control of Type 1 Diabetes: An in Silico Trial," J. Diabetes Sci. Techn., Vol. 1, Issue 6, November 2007]; 문헌[Wang et al., "Automatic Bolus and Adaptive Basal Algorithm for the Artificial Pancreatic β-Cell," Diabetes Techn. Ther., Vol. 12, No. 11, 2010]; 문헌[Percival et al., "Closed-Loop Control of an Artificial Pancreatic β-Cell Using Multi-Parametric Model Predictive Control" Diabetes Research 2008]; 문헌[Kovatchev et al., "Control to Range for Diabetes: Functionality and Modular Architecture," J. Diabetes Sci. Techn., Vol. 3, Issue 5, September 2009; and Atlas et al., "MD-Logic Artificial Pancreas System," Diabetes Care, Vol. 33, No. 5, May 2010]. 본 출원에 인용된 모든 논문 또는 문헌은 이로써 마치 본 명세서에 완전히 기재된 것처럼 본 출원에 참고로 포함된다.
당뇨병 치료에서의 자율-투여식 인공 췌장("AP")-유형 장치의 출현은 필연적으로 전통적인 비-AP 인슐린 펌프의 데이터보다 훨씬 더 많고 복잡한 데이터를 생성한다. 이러한 추가된 복잡성은, 특히 그러한 데이터의 해석을 돕기에 적합한 도구가 없을 때 장치의 사용자뿐만 아니라 의료인 및 건강 관리 전문가(health care practitioner, "HCP")를 당황하게 할 수 있으며, 여기에서 AP 투여 패러다임(paradigm)의 완전한 가치가 상실될 수 있다.
첨부 도면은 본 발명의 현재 바람직한 실시예들을 예시하고, 위에 제공된 일반적인 설명 및 아래에 제공된 상세한 설명과 함께, 본 발명의 특징을 설명하는 역할을 한다.
도 1은 당뇨병 관리 시스템의 태양을 예시하는 도면.
도 2는 개략적인 형태로 당뇨병 관리 시스템의 선택된 실시예를 예시하는 도면.
도 3은 미리 결정된 기간에 걸친 시각(time of day)에 대한 CGM 및 정렬된 인슐린 전달 이력을 나타내는 가시화 및 분석 도구로부터의 발췌 그래픽 플롯(plot).
도 4는 도 3에 도시된 것과 상이한 미리 결정된 기간에 걸친 CGM 및 정렬된 인슐린 전달 이력을 표현하는 가시화 및 분석 도구로부터의 발췌 그래픽 플롯.
도 5는 연관된 메트릭(metric)(APAE)들이 구별되는 방식으로 표시되는, 장기간(7일)에 걸친 CGM 및 정렬된 인슐린 전달 데이터를 표현하는 가시화 및 분석 도구로부터의 발췌 그래픽 플롯.
도 6은 특정 메트릭(즉, 하이포-APAE)의 가시화 및 분석 도구를 사용한 그래픽 표현.
도 7은 다른 특정 메트릭(즉, 하이퍼-APAE)의 가시화 및 분석 도구를 사용한 그래픽 표현.
도 8은 인슐린 전달이 CGM 데이터와 정렬된, 24시간 기간의 가시화 및 분석 도구를 사용한 그래픽 표현.
도 9와 도 10은 각각 범위 초과 변동 및 범위 미만 변동에 관한 통계가 표시되는, 도 8의 24시간 플롯의 가시화 및 분석 도구를 사용한 그래픽 표현.
도 11은 탄수화물 섭취에 관한 통계를 포함하는, 도 8 내지 도 10의 24시간 기간 플롯의 가시화 및 분석 도구를 사용한 그래픽 표현.
도 12는 도시된 APAE가 하이포-APAE 또는 하이퍼-APAE가 존재하는지 여부에 기초하여 강조되고 코딩되는, 도 8의 24시간 기간 플롯의 가시화 및 분석 도구를 사용한 그래픽 표현.
도 13과 도 14는 각각 강조된 하이퍼-APAE 및 하이포-APAE 이벤트에 관한 통계가 표시되는, 도 12의 24시간 기간 플롯의 가시화 및 분석 도구를 사용한 그래픽 표현.
도 15는 2주간의 환자 데이터에 기초한 APAE 가로방향 플롯(landscape plot)의 그래픽 표현으로서, 그러한 기간에 걸쳐 누적 APAE와 정렬된 바와 같은 평균 CGM 데이터를 도시하는 그래픽 표현.
도 16은 누적 APAE와 정렬된 바와 같은 평균 CGM 데이터를 도시하는, 다른 APAE 가로방향 플롯의 다른 그래픽 표현.
도 17은 미리 결정된 기간에 걸친 인슐린 전달 시스템의 다양한 CGM 센서 관련 메트릭을 열거한 표로 나타낸 표현.
도 18은 미리 결정된 (일일) 기간에 걸친 전달 시스템에 대한 인슐린 전달에 관한 메트릭의 표로 나타낸 표현.
도 19는 미리 결정된 기간에 걸친 저혈당 활동 이벤트(activity event)를 나타내는 표로 나타낸 표현.
도 20은 미리 결정된 기간에 걸친 고혈당 활동 이벤트를 나타내는 일 실시예에 따른 표로 나타낸 표현.
하기의 상세한 설명은 도면을 참조하여 읽어야 하며, 도면에서 여러 도면 내의 동일한 요소는 동일한 도면 부호로 지시된다. 도면은 선택된 실시예를 도시하며, 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 상세한 설명은 본 발명의 원리를, 제한으로서가 아니라, 예로서 예시한다. 이러한 설명은 명백하게 당업자가 본 발명을 제조 및 사용하는 것을 가능하게 할 것이며, 현재 본 발명을 실시하는 최선의 모드인 것으로 여겨지는 것을 비롯해, 본 발명의 몇몇 실시예, 개조, 변형, 대안 및 사용을 기술한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "환자", "수용자(host)" 및 "사용자"는 임의의 사람 또는 동물 대상을 말하며, 본 시스템 또는 방법을 사람에 대한 사용으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 사람 환자에서의 본 발명의 사용이 바람직한 실시예를 나타낸다. 또한, 용어 "사용자"는 약물 주입 장치를 사용하는 환자뿐만 아니라 간호인(예컨대, 부모 또는 보호자, 간호사 또는 가정 간호 고용인)도 포함한다. 용어 "약물"은 호르몬, 생물학적 활성 물질, 제약, 또는 사용자 또는 환자의 신체 내에서 생물학적 응답(예컨대, 혈당 응답)을 야기하는 다른 화학물질을 포함할 수 있고, 바람직하게는 인슐린이다.
일 태양에 따르면, 인슐린 전달률을 조절하도록 환자-제어가능한 펌프, 포도당 수준을 측정하기 위한 센서, 및 자율 조절에 기초하여 인슐린을 전달하도록 구성되는 제어기를 포함하는 인슐린 전달 시스템이 제공된다. 이 시스템은 시스템과 결합가능한 가시화 및 분석 도구를 추가로 포함하며, 이때 도구는 환자의 혈당 변화를 나타내는 적어도 하나의 활동 이벤트(메트릭)의 검출 및 표시를 가능하게 하며, 여기에서 적어도 하나의 활동 이벤트는 시간 경과에 따른 미리 결정된 기저율(basal rate)과 시스템-전달 인슐린 사이의 미리 결정된 차이에 기초한다.
이 시스템은 인슐린을 주기적인 시간 간격으로 전달하며, 여기에서 적어도 하나의 활동 이벤트는 전달되는 실제 인슐린과 비교하여, 시스템에 의해 전달될 것으로 예정된 인슐린의 변화에 기초하여 검출된다. 하나의 형태에 따르면, 예정된 실제 인슐린과 비교하여 전달된 인슐린의 비가 주기적으로 미리 결정된 시간 간격에 걸쳐 평균화되는 바와 같은 한계치를 초과하면, 이는 활동 이벤트의 시작을 유발한다. 활동 이벤트는 주기적인 평균화가 더 이상 한계치를 초과하지 않을 때까지 계속된다. 센서에 의해 측정되는 바와 같은 환자의 포도당 수준이 허용가능한 목표 범위 내에서 유지되는 동안에도 활동 이벤트가 검출될 수 있다.
다른 태양에 따르면, 인슐린 전달 시스템을 개선하기 위한 방법으로서, 이 시스템은 인슐린 전달 장치, 포도당 수준을 측정하기 위한 적어도 하나의 센서, 및 자율 조절에 기초하여 전달 장치에 의한 인슐린의 전달을 지시하도록 구성되는 제어기를 포함하고, 이 방법은 미리 결정된 기간에 걸친 센서로부터의 포도당 데이터와 전달 장치로부터의 인슐린 전달 데이터를 가시화 및 분석 도구에 제공하는 단계; 및 펌프에 의해 사용되는 미리 결정된 기저율과 제어기에 의해 사용되는 전달 알고리즘에 기초하여 시스템에 의해 전달되는 인슐린 사이의 미리 결정된 차이에 기초하여 적어도 하나의 활동 이벤트를 검출하고 표시하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
이와 관련하여 그리고 하나의 버전에 따르면, 본 출원인은 인슐린 전달 조절 AP 알고리즘(예컨대, MPC를 이용함)이 시스템 사용자의 혈당의 잠재적인 저혈당 및 고혈당 변동을 회피하거나 완화시키기 위해 중요한 인슐린-조절 조치를 취할 때의 사례(instance)를 정량적으로 포착하는 메트릭을 안출하였다. 그러한 메트릭을 관찰하고 이해함으로써 생성되는 가치는 적어도 2개의 부분을 갖는다. 첫째, 메트릭에 대한 환자, 의료인 또는 HCP에 의한 소급 분석은, 시스템(알고리즘)이 유의미한 조치를 취하였고 사용자의 낮거나 높은 포도당 한계치의 위반을 명백하게 피하였던 경우를 환자의 최근 이력에서 밝혀, 환자를 안전하게 유지함과 동시에 성가신 알람 및 사용자에 의한 자체-처치 둘 모두를 미연에 방지할 수 있다. 이러한 이해는 사용자와 의료인이 시스템에 대한 신뢰를 조성하는 데 필수적이다.
둘째, 시간 경과에 따라 메트릭에서 확인된 패턴은 더 개선된 포도당 조절로 이어질 수 있는 치료적 병식(therapeutic insight)을 노출시킬 수 있다. 예를 들어, 사용자는 메트릭이 미리 결정된 시간(예컨대, 1주)에 걸쳐 각각의 야간 기간 동안에 동일한 종류의 이벤트를 포착하는 것을 볼 수 있다. 이러한 정보를 사용하여, 사용자 또는 HCP는 야간 기간 동안에 기저율을 미세-조정함으로써, 조절 후에 후속하는 주와 달에 훨씬 더 우수한 포도당 조절을 얻을 수 있다. 본 발명에서 안출된 메트릭이 본 명세서에서 인공 췌장 활동 이벤트(artificial pancreas activity event)("APAE")로 지칭된다. 이러한 메트릭의 목적은 사용자의 당뇨병 관리를 늘림에 있어서 시스템 알고리즘에 의해 부여되는 값의 사용자에 대한 강조를 단순화된 방식으로 포착하고 설명하기 위한 것이다. 본 발명에서의 논의를 위해, 메트릭은 2가지 유사한 변형, 즉 하이포-APAE 및 하이퍼-APAE를 가질 수 있다.
APAE는 미리 결정된 그리고 주기적인 시간 간격에서의 샘플링에 기초한 계산치로부터 도출될 수 있다. 하나의 버전에 따르면, 3개의 샘플 평균치가 얻어지며, 여기에서 각각의 샘플링 간격은 예를 들어 5분일 수 있다. 결과적으로, APAE는 시스템의 AP 알고리즘에 의해 결정되는 바와 같은, 시스템의 실제 전달 인슐린의 연속 15분 평균치와 환자-예정(patient-scheduled) 인슐린 전달량(예컨대, 기저량)의 연속 15분 평균치에 기초하여 이러한 기술된 샘플링 간격에 따라 도출될 수 있다.
하나의 버전에 따르면, 적어도 2개의 연속 15분 평균치에 대해, 시스템-전달 인슐린이 환자-예정 전달량(임시 기저 및 조합/확장 볼러스(bolus) 프로그램은 포함되지만, 일회성 볼러스는 포함되지 않음)의 대응하는 15분 평균치보다 적어도 X배 더 적으면(즉, 그의 (1/X)*100% 미만), 하이포-APAE가 검출된다. 예를 들어 그리고 X = 1.5이면, (1/X)*100% = 67%이다. 이러한 예에서 그리고 일단 검출되면, 하이포-APAE는 이러한 조건이 적어도 2개의 연속 15분 평균치에 대해 더 이상 충족되지 않을 때까지 기록되고 표시되는 것을 중단하지 않는다.
유사하게, 적어도 2개의 연속 15분 평균치에 대해, 시스템-전달 인슐린이 환자-예정 전달량(임시 기저 및 조합/확장 볼러스 프로그램은 포함되지만, 일회성 볼러스는 포함되지 않음)의 대응하는 15분 평균치보다 적어도 Y배 더 많으면(즉, 그의 Y*100% 초과), 하이퍼-APAE가 검출될 수 있다. 이러한 예를 위해 그리고 Y = 1.5이면, Y*100% = 150%이다. 일단 검출되면, 하이퍼-APAE는 이러한 조건이 적어도 2개의 연속 15분 평균치에 대해 더 이상 충족되지 않을 때까지 기록되고 표시되는 것을 중단하지 않는다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 가시화 및 분석 도구를 사용하여, 인슐린 전달 데이터를 상술하는 미리 결정된 기간(예컨대, 1주)에 걸친 데이터 세트가 사용자에게 제시될 수 있으며, 여기에서 하이포-APAE 및 하이퍼-APAE가 센서(즉, CGM) 데이터와 정렬되어 검출되고 사용자에게 표시될 수 있다.
가시화 및 분석 도구는 얻어진 데이터와 계산된 메트릭의 분석을 용이하게 할 수 있다. 예를 들어 그리고 하나의 버전에 따르면, 장기간에 걸친 시각이 도시되어, 그러한 총 기간에 걸쳐 시각과 정렬되는 시스템의 동작을 평가할 수 있는 가로방향 플롯이 생성될 수 있다. 이러한 랜드스케이핑(landscaping)은 환자와 HCP가 펌프 설정 및 기저율과 같은 인슐린 전달 시스템의 태양을 미세-조정하여 포도당 조절을 추가로 개선할 수 있게 한다. 대안적으로, APAE를 비롯한 다양한 메트릭이 표 형식으로 사용자 또는 HCP에게 제공될 수 있다.
유리하게는, 사용자는 폐루프 AP 시스템이 조용히, 자율적으로 환자를 저혈당 및 고혈당으로부터 안전하게 보호하고 있다는 것을 알게 되어, 시스템에 대한 추가의 신뢰를 제공한다. 또한, 사용자는 장기 혈당 조절을 더욱 개선할 수 있는 치료 조절(예컨대, 기저율 조절) 수행으로 이어지는 본 명세서에 기술된 가시화 도구를 사용하여, 그래프이든 표이든 간에, 시스템 생성 데이터로부터 병식을 얻을 수 있다.
추가의 관련 이점은 폐루프 시스템이 저혈당 또는 고혈당 변동을 막는 데 실패하여서 관련 알람(alarm)을 회피하는데 실패하였지만, 그러한 알람 전에 사용자를 대신하여 중요한 조치를 취하고 있었던 경우에, 사용자가 시스템이 변동을 그의 심각도, 지속시간 또는 시작 시간에 관하여 효과적으로 완화시켰음을 알게 된다는 것이다.
적어도 하나의 태양에 따르면, 하기의 논의는 인공 췌장을 위한 인슐린 조절에 관한 활동 이벤트를 결정하기 위한 메트릭, 및 이러한 메트릭의 사용에 기초하여 메타-분석(meta-analysis)을 수행하기 위한 가시화 및 분석 도구에 관한 것이다. 이러한 메트릭과 가시화 및 분석 도구가 적용될 수 있는 어느 종류의 알고리즘에 관하여, 도구는 환자-설정 기저율에 대해 인슐린을 자율적으로 조절하는 사실상(literally) 임의의 AP (제어) 알고리즘에 의해 생성되는 임의의 데이터와 함께 작동할 수 있다. 따라서 그리고 본 명세서에 기술된 예가 MPC를 채용하는 시스템에 관한 것이지만, 본 발명은 이에 의해 채용되는 알고리즘의 유형에 상관없이, 임의의 형태의 연속 자율 조절(PID 등)을 채용하는 임의의 인슐린 전달 시스템에 적용될 수 있다.
게다가, 시스템은 24시간당 하나 초과의 사전설정된 기저율에 적용가능하다. 일례로서, 환자는 하루 종일 3가지 상이한 기저율, 예컨대 야간에 대한 하나의 기저율, 주간에 대한 다른 기저율, 및 오후 운동 시간에 대한 다른 기저율을 설정할 수 있다. 알려진 기저율 프로파일(이는 환자의 HCP에 의해 할당된 치료의 일부일 수 있음)은 환자에 의해 인슐린 전달 펌프에서 프로그래밍될 수 있어서 알려져 있으며, 알고리즘의 출력 - 수정이 "0"인, 즉 사전설정된 기저율이 변경되지 않은 때를 비롯한 수정된 전달률 - 이 또한 알려져 있다. 이들 파라미터 각각은 본 명세서에 더욱 상세히 기술되는 바와 같이, 메트릭의 개발을 위해 사용될 수 있다.
도 1은 약물(인슐린) 전달 시스템(100)의 태양을 예시한다. 약물 전달 시스템(100)은 약물 전달 장치(102), 예컨대 주입 펌프 및 제어기(104)를 포함한다. 약물 전달 장치(102)는 가요성 튜빙(108)을 통해 주입 세트(106)에 연결될 수 있다.
도시된 바와 같은 약물 전달 장치(102)는, 예를 들어 무선 주파수("RF") 또는 블루투스(등록상표) 로우 에너지(Bluetooth® Low Energy, "BLE") 통신(111)에 의해 원격 제어기(104)로 그리고 이로부터 데이터를 송신 및 수신하도록 구성된다. 전달 장치(102)는 또한 CGM 센서(112)로부터 무선 통신 채널(예컨대, BLE)(110)을 통해 포도당 데이터를 무선으로 수신하도록 구성된다. 대안적으로, 약물 전달 장치(102)는 또한 그 자체의 내장 제어기를 가진 독립형 장치로서 기능할 수 있다. 일 실시예에서, 약물 전달 장치(102)는 인슐린 주입 장치일 수 있고, 제어기(104)는 핸드-헬드 휴대용 제어기 장치 또는 소비자 전자 장치, 예를 들어 스마트 폰, 운동 또는 사용자 모니터링 장치 등일 수 있다. 그러한 실시예에서, 약물 전달 장치(102)로부터 제어기(104)로 전송되는 데이터는 인슐린 전달 데이터, 혈당 정보, 기저, 볼러스, 인슐린 대 탄수화물 비("I:C") 및 인슐린 민감도 인자("ISF")와 같은 정보를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 포도당 센서(112)로부터의 포도당 데이터는 무선 통신 채널(110)을 통해 제어기(104)로 직접 전송될 수 있다. 제어기(104)는 MPC 제어기를 포함하도록 구성될 수 있다. 대안적으로 그리고 도 2에 개략적으로 도시된 바와 같이, MPC 제어기(224)는 약물 전달 장치(200) 내에 통합될 수 있다.
제어 (AP) 알고리즘은 도 1에 도시된 구성에서 원격 제어기(104) 내에, 약물 전달 장치(102) 내에, 또는 둘 모두 내에 상주할 수 있다. 하나의 구성에서, 제어기(104)는 약물 전달 장치(102)가 제어 알고리즘을 사용하여, 약물 전달 장치(102)에 의해 조절식으로 전달될 인슐린의 양을 계산하게 하기 위해, 약물 전달 장치(102)로부터의 필요한 정보(예컨대, 인슐린 이력)뿐만 아니라 포도당 센서(112)로부터의 필요한 정보(예컨대, 포도당 데이터)를 무선으로 수집할 것이다. 대안적으로, 제어기(104)는 제어 알고리즘을 포함하고, 기저 투여 또는 볼러스 계산을 수행하여, 그러한 계산의 결과를 전달 지시와 함께 약물 전달 장치(102)로 전송할 수 있다. 대안적인 실시예에서, 간헐적 혈당 측정기(114) 및 생체센서(115)가 또한 제어기(104) 및 약물 전달 장치(102) 중 어느 하나 또는 둘 모두에 혈당 데이터를 제공하기 위해 단독으로 또는 CGM 센서(112)와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 원격 제어기(104)는 측정기(114)와 함께 (a) 일체형 모놀리식 장치; 또는 (b) 일체형 장치를 형성하도록 서로 도킹될 수 있는 2개의 분리가능한 장치 중 어느 하나로 조합될 수 있다. 장치(102, 104, 114)들 각각은 다양한 기능을 수행하도록 프로그래밍된 적합한 마이크로컨트롤러(간결함을 위해 도시되지 않음)를 갖는다.
약물 전달 장치(102)는 또한 예를 들어 무선 통신 네트워크(118)를 통한 원격 건강 모니터링 스테이션(116)과의 양방향 무선 통신을 위해 구성될 수 있다. 원격 제어기(104) 및 원격 모니터링 스테이션(116)은 예를 들어 일반 유선 전화(telephone land) 기반 통신 네트워크를 통한 양방향 유선 통신을 위해 구성될 수 있다. 원격 모니터링 스테이션(116)은 예를 들어 업그레이드된 소프트웨어를 약물 전달 장치(102)에 다운로드하기 위해 그리고 약물 전달 장치(102)로부터의 정보를 처리하기 위해 사용될 수 있다. 원격 모니터링 스테이션(116)의 예는 개인용 또는 네트워크화된 컴퓨터(126), 메모리 저장 장치로의 서버(128), 개인 휴대 정보 단말기(personal digital assistant), 다른 휴대 전화, 병원 기반 모니터링 스테이션 또는 전용 원격 임상 모니터링 스테이션을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 대안적으로 그리고 도 1에 도시되지 않지만, 저장 장치, 예를 들어 제어 알고리즘이 또한 클라우드(cloud) 내에 제공될 수 있다.
약물 전달 장치(102)는 중앙 처리 유닛 및 제어 프로그램과 동작 데이터를 저장하기 위한 메모리 요소; 통신 신호(즉, 메시지)를 송신 및 수신하기 위한 무선 주파수 모듈, 블루투스 인터페이스 등; 사용자에게 동작 정보를 제공하기 위한 디스플레이; 사용자가 정보를 입력하기 위한 복수의 탐색 버튼; 시스템에 전력을 제공하기 위한 배터리; 사용자에게 피드백을 제공하기 위한 알람(예컨대, 시각, 청각 또는 촉각); 사용자에게 피드백을 제공하기 위한 진동기; 인슐린 저장소(예컨대, 인슐린 카트리지)로부터 주입 세트(108/106)에 연결된 측부 포트를 통해 사용자의 신체 내로 미리 결정된 양의 인슐린을 가압시키기 위한 약물 전달 메커니즘(예컨대, 약물 펌프 및 구동 메커니즘)을 포함하는 처리 전자장치를 포함한다. 약물 전달 장치의 예는 미국 펜실베이니아주 웨인 소재의 애니머스 코포레이션(Animas Corporation)에 의해 제조되는 변형된 애니머스(등록상표) 바이브(등록상표)(Animas® Vibe®) 인슐린 펌프의 형태이다.
CGM 센서(112)의 사용에 의해 사용자 포도당 수준 또는 농도가 결정될 수 있다. CGM 센서(112)는 예를 들어 센서 전자장치에 동작가능하게 연결되고 감지 멤브레인과 생체계면(biointerface) 멤브레인에 의해 덮이는 3개의 전극을 갖는 전류측정 화학 센서를 사용하여, CGM을 통해 포도당을 측정할 수 있는 임의의 알려진 센서 기술을 이용한다.
전극의 상부 단부는 감지 멤브레인과 전극 사이에 배치되는 자유-유동 유체 상인 전해질 상(도시되지 않음)과 접촉한다. 감지 멤브레인은 전해질 상을 덮고 있는 효소, 예컨대, 포도당 산화 효소를 포함할 수 있다. 이러한 예시적인 센서에서, 상대 전극이 작동 전극에서 측정되는 화학종에 의해 발생되는 전류를 평형시키기 위해 제공된다. 포도당 산화 효소 기반 포도당 센서의 경우에, 작동 전극에서 측정되는 화학종은 H2O2이다. 작동 전극에서 생성되는(그리고 회로를 통해 상대 전극으로 흐르는) 전류는 H2O2의 확산 플럭스(diffusional flux)에 비례한다. 그에 따라, 사용자의 신체에서의 포도당의 농도를 나타내는 원시 신호가 생성될 수 있고, 따라서 의미있는 포도당 값을 추정하는 데 이용될 수 있다. 시스템에 유용한 센서 및 연관 구성요소의 상세 사항이 마치 본 명세서에서 본 출원에 완전히 기재된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제7,276,029호에 도시되고 기술되어 있다. 일 실시예에서, 구매가능한 연속 포도당 센서, 예를 들어 덱스콤 인크.(Dexcom Inc.) G4(등록상표) 또는 G5(등록상표) 센서가 본 명세서에 기술된 예시적인 실시예와 함께 이용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 하기의 구성요소가 인공 췌장과 유사한 당뇨병의 관리를 위한 시스템으로서 이용될 수 있다: 주입 펌프; 간헐적 포도당 센서; 이들 구성요소를 연결시키고 매트랩(MATLAB)(등록상표) 언어로 프로그래밍된 인터페이스 또는 구성요소들을 함께 연결시키는 임베디드 코드(embedded code) 및 부속 하드웨어를 갖는, 덱스콤 인크.에 의해 제조된 것과 같은 연속 포도당 모니터; 및 환자의 포도당 수준, 과거 포도당 측정치 및 인슐린 전달, 예상되는 미래 포도당 추세뿐만 아니라 환자 특이적 정보에 기초하여 인슐린 전달률을 자동으로 조절하는 적어도 하나의 제어 알고리즘.
도 2를 참조하면, 환자(210)와 함께 사용하기 위한 개략적으로 도시된, 약물 전달 장치(200)의 다른 예시적인 실시예가 도시되어 있다. 이러한 실시예에 따른 약물 전달 장치(200)는 펌프 전달 모듈(214), CGM 모듈(220) 및 MPC 모듈(224)을 내장한다. 바람직하게는, 이 실시예는 예를 들어 둘 모두 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제8,526,587호 및 미국 특허 출원 제14/015,831호에 개시된, 각각 약물 전달 장치(200)의 하우징 내에 통합되는 저혈당-고혈당 최소화기(hypoglycemia-hyperglycemia minimizer, "HHM") 시스템을 채용한다. CGM 모듈(220)은 환자(210) 상에 배치된 CGM 센서(112)로부터 신호를 수신하기 위해 구성된다. 도시된 바와 같이, MPC 모듈(224)은 CGM 모듈(220)뿐만 아니라 펌프 전달 모듈(214)에 동작가능하게 연결되고, 또한 인슐린의 모든 이전의 전달을 알고 있는 피하 포도당 정보를 저장된 알고리즘에 제공하기 위해 피하 포도당 정보를 수신하도록 구성된다. 이러한 데이터는, 포도당 수준의 근미래(near-future) 예측치를 계산하고, 근미래 예측, 또는 실제 고혈당 또는 저혈당 상태를 완화시킬 인슐린 전달률을 생성하기 위해 사용된다. 이러한 전달률은 이어서 현재의 (예컨대, 5분) 간격에 대응하는 환자 설정률과 관련하여 펌프 전달 모듈(214)에 의해 활성화된다. 이러한 프로토콜이 각각의 후속 시간 간격에 대해 반복된다.
MPC 모듈(224)에 사용하기 위한 예시적인 알고리즘이, 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함되고, 기저율, 식사 행위 및 연속 포도당 모니터링에 기초하여 인슐린의 전달을 제어하기 위한 예측치를 생성하는, 미국 특허 제8,562,587호와 제8,762,070호, 및 미국 출원 제13/854,963호 및 제14/154,241호에 상술된다. 기술적으로, CGM은 주기적인 일정에 따라(예컨대, 5분마다 한번씩) 수행된다. 위에 언급된 바와 같이, 인슐린은 이 실시예에서 그리고 이러한 논의의 모든 하기의 부분에 대해 HHM 시스템을 사용하여 환자(210)에게 전달된다. 그러나 그리고 이전에 언급된 바와 같이, 다른 알려진 MPC 또는 PID 유형 전달 시스템 및 이에 의해 채용되는 예측 알고리즘이 이용될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 가시화 및 분석 도구가 도 1의 원격 모니터링 시스템(116)에 제공될 수 있으며, 여기에서 CGM 모듈(220)과 MPC 모듈(224)로부터의 관련 데이터가 예를 들어 중간 장치로서의 원격 제어기(104)를 통해 무선으로 통신될 수 있다. 대안적으로, 사용자 또는 HCP에 의한 관찰을 가능하게 하기 위해 적어도 가시화 도구의 태양이 도 1과 도 2의 약물 전달 장치(102, 200), 또는 원격 제어기(104) 상에 제공될 수 있다.
하기의 설명을 위해, 인슐린 전달 또는 포도당 관리 시스템에 사용하기 위한 메트릭이 개발되었다. 이러한 메트릭은 본 명세서에서 APAE로 지칭된다. 본 명세서에 기술된 예에서, APAE는 3개의 샘플 평균치에 기초한 계산치로부터 도출되며, 여기에서 각각의 샘플링 간격은 HHM 전달 시스템의 것들에 따라 5분이다. 즉, APAE는 AP(HHM 시스템) 알고리즘에 의해 결정되는 바와 같이, 환자-예정 인슐린 전달량(예컨대, 기저)의 2개의 가장 최근 15분 및 시스템의 실제 전달 인슐린의 2개의 가장 최근 15분에 기초하여 도출된다.
아래에서 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, APAE의 발생은 시간에 관하여 고정되지 않으며, 오히려 가변 기간을 갖는 현상이다. 하기의 논의에서 볼 수 있는 바와 같이 그리고 위의 샘플링 간격에 기초하여, APAE는 그의 검출을 위한 조건이 충족되는지 여부에 따라, 지속시간이 30분일 수 있거나, 수 시간에 걸쳐 연장될 수 있다.
저혈당 및 고혈당에 의해 특징지어지는 바와 같이, 2가지 유형의 APAE, 즉 하이포-APAE 및 하이퍼-APAE가 가시화 및 분석 목적을 위한 메트릭으로서 사용된다. 이러한 논의를 위해, 적어도 2개의 연속 15분 평균치에 대해, 시스템-전달 인슐린이 환자-예정 전달량의 대응하는 15분 평균치보다 적어도 X배 더 적으면, 하이포-APAE가 검출된다. 보다 구체적으로, 시스템-전달 인슐린이 환자-예정 전달량(임시 기저 및 조합/확장 볼러스 프로그램은 포함되지만, 일회성 볼러스는 포함되지 않음)의 대응하는 15분 평균치의 (1/X)*100%보다 적으면 하이포-APAE의 검출이 발생한다. 위의 예를 위해 그리고 X = 1.5이면, (1/X)*100% = 67%이다.
언급된 바와 같이, 그리고 일단 하이포-APAE가 위의 관계에 기초하여 검출되면, 위의 조건이 적어도 2개의 연속 15분 평균치에 대해 충족되지 않을 때까지 이러한 이벤트가 계속 기록될(그리고 가시화 및 분석 도구를 사용하여 표현될) 것이다.
유사하게 그리고 하기의 예에 따르면, 적어도 2개의 연속 15분 평균치에 대해, 시스템-전달 인슐린이 환자-예정 전달량의 대응하는 15분 평균치보다 적어도 Y배 더 많으면, 하이퍼-APAE가 검출된다. 보다 구체적으로, 시스템-전달 인슐린이 환자-예정 전달량(임시 기저 및 조합/확장 볼러스 프로그램은 포함되지만, 일회성 볼러스는 포함되지 않음)의 대응하는 15분 평균치의 Y*100%보다 많으면 하이퍼-APAE의 검출이 발생한다. 위의 예를 위해 그리고 Y = 1.5이면, Y*100% = 150%이다.
하이포-APAE의 경우에서와 같이, 위의 조건이 적어도 2개의 연속 15분 평균치에 대해 충족되지 않을 때까지 하이퍼-APAE가 계속 기록될(그리고 가시화 도구를 사용하여 표현될) 것이다. 결과적으로 그리고 이러한 기술된 실시예를 위해, APAE(하이포 또는 하이퍼)의 최소 지속시간은 30분이다.
예시적으로, 그리고 도 3과 도 4를 참조하면, 예시적인 7일 데이터 세트로부터의 발췌 부분이 가시화 및 분석 도구를 사용하여 3개의 정렬된 플롯(300, 300A, 320, 320A, 340, 340A)으로서 제공된다. 이러한 가시화 및 분석 도구는 CGM 측정 데이터와 정렬되는 바와 같은 15분 평균치에 대응하는, 인슐린의 실제의 별개 시스템-전달량들 사이의 용이한 비교를 가능하게 한다. 각각의 플롯의 x-축은 공통적으로 시각에 기초하여 x-축을 정의한다. 두 도면을 위해, 연속 9시간 기간이 제공되며, 여기에서 도 3은 특정일(이 실시예에 따르면 5일째)에 대한 06:00부터 15:00까지의 타임라인(timeline)을 도시하고, 도 4는 15:00(6일째)부터 00:00(7일째)까지의 타임라인을 도시한다. 각각의 도면의 최상부 플롯(300, 300A)은 데시리터당 밀리그램 단위로 측정되는 바와 같은, CGM 혈당 데이터(304)의 트레이스(trace)를 도시하는데, 이때 원하는 포도당 범위가 70 mg/dl의 하한 및 180 mg/dl의 상한의 흑색 수평선(305)에 의해 표시된다. 트레이스(304)가 연속적으로 도시되지만, 이는 실제로 주기적인 판독치(예컨대, 5분마다)에 기초한다. 중간 플롯(320, 320A)은 샘플 평균치들 각각이 15분마다 시작하여 위치되는 음영처리된 바(shaded bar)(321)로서 도시된, 인슐린 전달의 15분 평균치를 나타낸다. 즉, 대응하는 평균치를 계산하기 위해 사용되는 한 세트의 샘플이 하기의 시간당 범위 내에, 즉 {00분 내지 < 15분}, {15분 내지 < 30분}, {30분 내지 < 45분} 및 {45분 내지 < 60분} 내에 위치될 것이다. 이는 15분 평균치의 경계가 기저 프로파일 변화(이는 전형적으로 단지 30분마다 예정될 수 있음)와 정렬되는 것을 보장한다. 흑색 수평선(323)은 예정 기저 전달을 표현하는데, 이때 음영처리된 바(321)는 HHM 시스템(AP) 알고리즘에 기초하여 시스템-전달 인슐린의 15분 평균치를 나타낸다. 마지막으로, 최하부(저부) 플롯(340, 340A)은, 또한 유사하게 저부 플롯에 흑색 수평선 트레이스(343)로서 표현되는 예정 기저와 함께 중간 플롯(320, 320A)에서 평균치를 계산하기 위해 사용되는 수직선(341)으로서 전달을 나타내는, 전달 시스템에 따라 5분마다 활성화되는 실제 인슐린 전달을 도시한다. 도 3에서, 중간 및 최하부 플롯(320, 340)들의 흑색 선(323, 343)들은 동일한데, 그 이유는 기저율이 5일째 06:30, 5일째 08:00, 5일째 10:00 및 5일째 14:00에서 변화되지만 임시 기저율 또는 조합 볼러스의 연장된 부분이 존재하지 않아서, 각각의 평균치가 계산될 때 변함없기 때문이다. 그러나, 임시 기저율은 임의의 5분 단계에서 시작하여 환자에 의해 설정될 수 있다. 이는 도 4에 예로서 더욱 명확하게 도시되어 있으며, 여기에서 (저부 플롯(340A)에 도시된 바와 같은) -50%의 임시 기저율이 15분간 비동기식으로 개시된다(6일째, 17:20 - 6일째, 18:20). 이는 임시 기저율의 시작 시간 및 정지 시간 부근의 중간치를 도시한 중간 플롯(320A)의 대응하는 음영처리된 15분 평균치(321A)를 생성한다. 앞에서와 같이, 조합 볼러스는 존재하지 않는다. 이러한 예시적인 도면들의 세트에서, 누락된 CGM 데이터 점들을 각각 도 3 및 도 4에서 5일째, 14:20 및 6일째, 22:00에서 볼 수 있다.
도 5를 참조하면, 전체 7일 데이터 세트가 도시되어 있으며, 여기에서 최상부(상부) 플롯(500)은 역시나 시각에 걸쳐 일정 범위(70 - 180 mg/dl) 상에 중첩되는, mg/dl 단위로 측정되는 바와 같은, 전체 7일 기간에 걸친 CGM(포도당) 데이터의 표현을 제공하는데, 이때 이러한 범위는 수평선(503)에 의해 도시된다. 2개의 하부 플롯(520, 540)은 시각에 관하여 상부 플롯(500)과 정렬되며, 여기에서 중간 플롯(520)은 인슐린 전달의 15분 평균치(음영처리된 바(521))를 제공하고, 흑색 구분적(piecewise) 수평선(523)은 예정 기저 전달을 표현한다. 이러한 플롯(520)의 상부 부분은 차트로 된 데이터로부터 떨어져 도시된, 하이포-APAE 및 하이퍼-APAE 이벤트(525)의 존재를 나타내며, 여기에서 위의 메트릭은 전달 인슐린 양과 환자-예정 인슐린 양 사이의 15분 평균치의 차이에 기초한 전술된 활성 조건에 기초하여 검출된다. 이벤트(525)들은 이들이 검출되었던 전달 기간 바로 위에 도시되어 있다.
도 6과 도 7을 참조하면, 각각 하이포-APAE 및 하이퍼-APAE의 예가 도 5의 데이터 세트의 부분들에 기초하여 더욱 상세히 도시된다. 특히 도 6을 참조하면, 제공된 그래픽 표현은 도 3 및 도 4의 것들과 유사한데, 이때 최상부(상부) 플롯(600)은 5일째 (00:00) - 5일째 (04:00) 동안의 4시간 기간에 걸친 mg/dl 단위의 CGM(포도당) 데이터(트레이스(602)로서 도시됨)를 나타내며, 이때 시스템-전달 인슐린(음영처리된 바(621)) 및 예정 기저 전달(흑색 선(623))의 15분 전달 평균치가 중간 플롯(620)에 도시되어 있고, 실제 5분 증분 시스템 전달(수직선(641)) 및 기저 전달(수평선(643))이 저부 플롯(640)에 도시되어 있다. 볼 수 있는 바와 같이, 2개의 가장 최근 연속 15분 평균치(5일째, 1:15, 1:20, 1:25(포함)의 3개의 샘플, 및 5일째, 1:30, 1:35, 1:40(포함)의 3개의 샘플)가 X = 1.5에 대한 전술된 조건을 충족시켰음을 의미하는 하이포-APAE(624)가 검출되며, 이는 평균치가 예정 인슐린 전달의 67 퍼센트 미만이었음을 의미한다. 보다 구체적으로 그리고 이러한 특정 이벤트에서, HHM 시스템은 환자 예정 인슐린 양의 21 퍼센트를 전달하였다(HHM에 의해 전달된 0.13 U 대 기저 전달로서 원래 예정되었던 0.63 U). 하이포-APAE(624)는 2개의 연속 15분 평균치(5일째, 2:00, 2:05, 2:10(포함)의 3개의 샘플, 및 5일째, 2:15, 2:20, 2:25(포함)의 3개의 샘플)가 위의 조건을 충족시키지 않을 때까지 계속 기록되었다. 이러한 가시화 도구는 중간 플롯(620) 상에 흑색 수평선에 의해 도시된 바와 같이, 3개의 15분 바가 환자-예정 기저 전달의 대응하는 15분 평균치보다 상당히(1.5배 초과) 더 낮은 것을 볼 수 있게 한다. 또한, 소정의 다른 표시된 데이터가, 2개의 연속 15분 평균치가 예정 전달률보다 1.5배보다 크게 더 낮다는 하이포-APAE 조건을 충족시키지 않았음에 유의하여야 한다. 5일째 03:00, 03:05 및 03:10에서의 3회의 전달에 대해, 음영처리된 평균치는 명백히 기저(흑색선 수준)의 67 퍼센트 미만이다. 그러나 그리고 후속 15분 간격이 필요한 조건을 충족시키지 않기 때문에, APAE가 기록되지 않는다.
도 7은 동일한 데이터 세트로부터의, 그러나 상이한 기간에 걸친 하이퍼-APAE 이벤트의 표시된 예를 예시한다. 이러한 예에서, 최상부 플롯(700)은 역시나 2일째, 5:00부터 5일째, 9:00까지 연장되는 일정 시각 기간에 걸쳐 mg/dl 단위로 측정되는 바와 같은 CGM(포도당) 데이터 트레이스(702)를 예시한다. 중간 플롯(720)은 그러한 동일한 기간에 걸친 예정 인슐린 전달(흑색 수평선(723))뿐만 아니라 15분 평균치에서 결정되는 바와 같은 시스템 전달 인슐린(음영처리된 영역(721))을 도시한다. 선행하는 예에서와 같이, 최저부(하부) 플롯(740)은 예정 기저 전달(수평선(743)) 및 수직선(741)으로서 표현되는 시스템-전달 인슐린을 포함한 특정 전달 이벤트를 5분 간격으로 나타낸다. 중간 플롯(720)에 도시된 바와 같이, 적어도 2개의 연속 15분 평균치(2일째, 06:30 - 06:55(포함)의 6개의 샘플)가, 시스템-전달 인슐린이 환자-예정 전달량(임시 기저 및 조합/확장 볼러스 프로그램은 포함되지만, 일회성 볼러스는 포함되지 않음)의 대응하는 15분 평균치의 Y*100%를 초과하는 조건을 충족시키며, 여기에서 Y = 1.5이고, 전달된 양은 예정된 양의 150 퍼센트 이상이다. 보다 구체적으로 그리고 이러한 이벤트 동안에, HHM 시스템은 이러한 기간에 걸쳐 환자에 의해 원래 예정되었던 것의 206%를 전달하였다(즉, 2.32 U HHM(시스템) 대 1.13 U(기저)). 이전에 언급된 바와 같이 그리고 이벤트가 더 이상 기록되지 않기 위해, 적어도 2개의 연속 15분 평균치가 규정된 조건을 충족시키지 않아야 한다. 언급된 바와 같이, 이러한 가시화 도구는 중간 플롯(720)에서 3개의 15분 음영처리된 바(721)가 환자-예정 기저의 대응하는 15분 평균치보다 상당히 더 높은 것을 볼 수 있게 한다. 전술한 논의로부터 얻을 수 있는 바와 같이, 환자의 포도당 수준이 여전히 충분히 허용가능 목표 범위 내에 있는 동안에 활동 이벤트(APAE)가 검출될 수 있다.
도 7은 또한 연속성 조건을 충족시키지 않는 "하이퍼-APAE일 것임"의 경우를 명확히 예시한다. 2일째에, 08:30, 08:35 및 08:40에서의 3회의 전달이 기저(흑색 선(723)) 수준의 150 퍼센트를 초과하는 중간 플롯(720)의 음영처리된 바(721)에 도시된 바와 같은 평균치를 명확히 생성한다. 그러나, 후속 15분 간격이 조건을 충족시키지 않고, 따라서 하이퍼-APAE가 기록되지 않는다.
도 8 내지 도 14를 참조하면, 위의 규정된 메트릭(즉, 하이포-APAE 및 하이퍼-APAE)에 기초하는 바와 같은 가시화 도구를 사용한 추가의 그래픽 표현이 제공되어 있다. 도 8은 인슐린 데이터의 24시간 기간(자정부터 자정까지)에 걸쳐 취해진 표현을 제공하며, 여기에서 최상부(상부) 플롯(800)은 트레이스(804)에 의해 표현되는 CGM 데이터를 도시하지만, 이러한 데이터의 부분들이 매끄럽게 된 곡선 출력이 아니라 특정 데이터 점에 기초하여 예시된다. 70 mg/dl의 하한과 180 mg/dl의 상한을 포함한 목표 범위가 중심의 음영처리된 부분(808)에 도시되어 있는데, 이때 파선 수평선(812)에 의해 도시된 바와 같이, 하한 및 상한 (경고) 한계치들이 각각 50 mg/dl 및 250 mg/dl에 표시된다. 이러한 표현에서, 탄수화물 이벤트, 예를 들어 (시스템의 사용자에 의해 태그가 부여된 바와 같은) 식사 및 피하주사 처치(hypotreatment)가 규정된 타임라인(x-축)을 따라 삼각형 마크(816)에 의해 도시된다. 하부(저부) 플롯(840)은 동일한 24시간 타임라인에 걸친 CGM 데이터와 정렬된 인슐린 전달을 도시하며, 여기에서 음영처리된 바(844)는 시스템 전달 인슐린의 (3개의 5분 샘플링 구간으로부터 취해진 바와 같은) 15분 평균치를 표현한다. 저부 플롯(840)의 흑색 수평선(848)은 예정 기저율을 나타내는데, 이때 수직선(852)들 각각은 각각 포도당 단위("U")로 측정되는 일회성 볼러스를 표현한다.
도 9 내지 도 11은 CGM 변동 및 활동 이벤트에 관한 통계를 얻기 위한 다양한 특징을 도시한다. 도 9에 따르면, CGM 데이터의 일부분, 즉 화살표(851)가 180 mg/dl의 음영처리된 상한을 초과하는 것으로 보인다. 한계를 초과하는 CGM 데이터의 부분 위에서 커서로 호버링(hovering)함으로써(또는 대안적으로 그의 영역 내에서 클릭함으로써), 가시화 도구는 표시된 플롯(800) 상에 중첩되는 통계 박스(statistics box)(850)를 제공하도록 구성된다. 통계 박스(850)는 변동의 지속시간, 변동의 시간 범위뿐만 아니라 포도당의 최대 수준 및 대응하는 타임 스탬프(time stamp)의 스냅샷 요약(snapshot summary)을 제공한다.
도 10을 참조하면, 그래픽 표현의 일부분(화살표(853) 참조)이 명백히 70 mg/dl의 하한 아래에(상부 플롯(800)의 중심의 음영처리된 영역(808) 아래에) 있다. 이러한 경우에 그리고 한계 아래에 있는 CGM 데이터의 부분(853) 위에서 커서로 호버링함으로써(또는 대안적으로 그의 영역 내에서 클릭함으로써), 가시화 도구는 유사하게 표시된 플롯(800) 상에 중첩되는 통계 박스(854)를 제공한다. 이러한 버전에 따른 통계 박스(854)는 변동의 지속시간, 지속시간의 시간 범위뿐만 아니라 포도당의 최소 수준 및 대응하는 타임 스탬프의 스냅샷 요약을 제공한다.
유사한 방식으로 그리고 동일한 상부 및 하부 플롯(800, 840)들을 달리 포함하는 도 11을 참조하면, 커서가 탄수화물 섭취(856) 위에서, 예를 들어 상부 플롯(800) 상의 18:00에서 호버링되어, 섭취 시각뿐만 아니라 탄수화물 섭취량을 포함하는 통계 박스(855)를 보여줄 수 있다. 통계 박스(850, 854, 855)들 각각은 가시성을 개선하는 방식으로, 예를 들어 컬러 코딩(color coding)을 통해 제공될 수 있다. 데이터 중 임의의 것을 가시화 도구에 의해 통합되는 다른 데이터와 적합하게 대조시키기 위해, 표시된 데이터 각각이 유사하게 색상으로 그리고 음영처리되어 제공될 수 있음에 유의하여야 한다.
도 12 내지 도 14를 참조하여, 논의된 이전의 APAE 메트릭(하이포-APAE 및 하이퍼-APAE)에 기초하여, 도 8 내지 도 11에 그래프로 도시된 데이터 세트에 관한 추가의 향상이 본 명세서에 기술된다. 도 12에 따르면, 이전에 논의되고 상부 및 저부 플롯(800, 840)들 각각에 도시된 바와 같이, 규정된 조건을 충족시키는 2개의 연속 15분 평균치에 기초하여 하이포-APAE 또는 하이퍼-APAE가 검출되고 기록되는지 여부에 따라 바람직하게는 컬러 코딩되는 수평의 음영처리된 영역(920, 924)에 검출된 APAE가 제공된다.
도 13과 도 14를 참조하면, 가시화 및 분석 도구는 사용자가 검출된 APAE에 관한 추가의 통계 정보를 얻게 한다. 하나의 버전에 따르면 그리고 도 13을 참조하면, 저부 (인슐린 전달) 플롯(840)에 제시된 바와 같이, 커서(화살표(939) 참조)가 검출되고 기록된 하이퍼-APAE 위에서 호버링될 수 있거나, 대안적으로 그의 음영처리된 영역(920) 내에서 클릭함으로써, 그러한 이벤트에 대한 통계 박스(940)가 바람직하게는 대조되는 색상으로 디스플레이 상에 중첩된다. 이러한 버전에 따른 통계 박스는 하이퍼-APAE 이벤트의 지속시간뿐만 아니라 그의 발생 시각, 그러한 기간에 걸친 평균 예정 기저율, 및 그러한 기간에 걸친 평균 시스템 전달률을 포함한다. 유사한 방식으로 그리고 도 14에 도시된 바와 같이, 임의의 음영처리된 하이포-APAE가 커서(화살표(943) 참조)를 (저부 플롯(840)의 음영처리된 영역(920)으로서의) 하이포-APAE 위에서 호버링하여 바람직하게는 하이퍼-APAE의 색상과 대조되는 색상으로 통계 박스(944)를 보여줌으로써 추가로 상세화될 수 있으며, 여기에서 통계 박스는 하이포-APAE의 지속시간뿐만 아니라 그의 발생 시각, 그러한 기간에 걸친 평균 예정 기저율 및 그러한 기간에 걸친 평균 시스템 전달률을 포함한다. 이전에 언급된 바와 같이, 하이포- 또는 하이퍼-APAE의 시작은 CGM 데이터가 환자의 인슐린이 여전히 중심의 음영처리된 영역에 도시된 허용가능 범위 내에 있음을 가리키는 상태에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 검출된 하이포-APAE의 시작을 의미하는 11:00에, 측정된 CGM 데이터는 여전히 충분히 허용가능 70 - 180 mg/dl 범위 내에 있다. 전술한 가시화는 전달(예컨대, HHM) 시스템에 대한 확신과 신뢰를 의료인과 사용자에게 제공한다.
시스템의 인슐린 조절 행위 및 APAE 메트릭의 사용은 시스템의 작동의 유의미한 분석을 가능하게 한다. 그러나, 생성될 수 있는 정보의 양이 압도적이 될 수 있다. 이러한 정보를 더욱 효과적으로 사용하기 위해 그리고 도 15와 도 16을 참조하면, 가시화 및 분석 도구는 장기간(예컨대, 2주) 또는 환자 또는 건강 관리 전문가에 의해 선택되는 임의의 다른 기간에 걸친 전달 시스템의 능력(competency)을 평가하는 가로방향 플롯을 생성할 수 있다. 이러한 도구는 전체의 장기간에 걸친 시각과 정렬되는 시스템의 동작의 검토를 허용하여, 환자와 건강 관리 전문가가 기저율, 또는 탄수화물 섭취와 같은 환자의 펌프 설정을 미세-조정하여 포도당 조절을 더욱 개선하는 데 도움을 준다. 도 15는 환자로부터 얻어진 2주간의 데이터에 기초한 예시적인 가로방향 플롯(1100)을 단일의 (1일) 포맷으로 압축하여 상세히 도시한다. 한 쌍의 플롯(1120, 1160)이 제공된다. 최상부(상부) 플롯(1120)은 mg/dl 단위로 측정되는 포도당이 2주간의 데이터에 걸쳐 시각에 대해 플로팅되는 평균 CGM 데이터 트레이스(1124)를 도시한다. 플롯(1120)의 상부 축은 단계(시간당 12 단계, 1 단계는 각각 5분)의 개수에 의해 표현되는 바와 같은 시간을 나타내며, 여기에서 평균(mean) CGM은 흑화된 곡선(1124)에 의해 표현되고, 평균 CGM을 추적하는 음영처리된 부분(1128)은 통계적으로 유의한 범위(즉, 하나의 표준 편차)를 나타내며, 이때 목표 범위(70 mg/dl - 180 mg/dl)가 예를 들어 상이한 색상, 음영 등을 사용하여 대조적인 방식으로 추가로 도시된다. 이러한 특정 경우에, 목표 범위는 또한 음영처리된 영역(1132)으로서 도시된다.
최저부(하부) 플롯(1160)은 상부 플롯(1120)과 정렬되고, 동일한 2주 기간에 걸쳐 발생하는 하이포-APAE 및 하이퍼-APAE(이벤트)의 개수(빈도)를 예시한다. 이러한 특정 예를 위해, 각각 음영처리된 영역에 의해 도시되는 하이퍼-APAE(1164)가 플롯의 상부 (양의) 측에 도시되고 하이포-APAE(1168)가 저부 (음의) 측에 도시된다. 플롯(1160)이 총 14일을 포함하기 때문에, 일정 시각에 대한 활동 이벤트(1164, 1168)의 최대 개수가 또한 14이다.
도 16은 장기간(14일)에 걸쳐 취해진 다른 데이터 세트에 따른 가로방향 플롯을 예시하며, 여기에서 추이가 용이하게 상세화되고 환자와 건강 관리 전문가에 의해 식별될 수 있다. 이전의 예에서와 같이, 한 쌍의 플롯(1220, 1260)이 제공되는데, 이때 상부 플롯(1220)은 트레이스(1224)에 의해 표현되는 바와 같은 장기간에 걸친 평균 CGM(센서) 데이터와 통계적으로 유의한 범위(즉, 하나의 표준 편차)를 나타내는 음영처리된 부분(1228)을 제공하고, 플롯은 또한 음영처리된 부분(1232)으로서 도시되는 목표 범위를 추가로 한정한다. 저부 플롯(1260)은 동일한 기간에 걸쳐 정렬되는 바와 같은 하이포-APAE 및 하이퍼-APAE의 빈도를 도시하는데, 이때 하이퍼-APAE는 음영처리된 영역(1264)으로서 도시되고 하이포-APAE는 음영처리된 영역(1268)으로서 도시된다. 활동 이벤트(예컨대, APAE) 메트릭의 사용은 전달 시스템의 효율에 관한 많은 양의 정보가 동시에 관찰될 수 있게 하여, 환자가 당뇨병 치료를 더욱 잘 관리할 수 있게 한다. 예를 들어 그리고 도 15의 저부 플롯(1160)에 따르면, 10회 초과의 하이포-APAE가 22:00와 23:00 사이에서 지속적으로 기록되어, 기저율이 그러한 기간 동안에 조절되어 환자의 전체 혈당 상태를 개선할 수 있다는 결론에 이른다.
제시되는 정보의 포맷은 적합하게 달라질 수 있다. 예를 들어 그리고 도 17 내지 도 20에 도시된 바와 같이, 도구는 센서 데이터, 인슐린 전달 데이터 및 검출된 활동 이벤트(APAE)를 비롯한 시스템 관련 데이터를 임상의, 건강 관리 제공자 또는 환자가 도구에 접근할 때 선택할 수 있는 선택되어진 미리 결정된 기간 프레임(예컨대, 하루, 지난 3일, 지난 7일, 지난 14일, 지난 달, 또는 맞춤화된 범위)을 포함하는 표 형식으로 제시할 수 있다.
예를 들어, 표로 나타낸 데이터는 환자의 포도당 수준이 허용가능 범위(예컨대, 70-180 mg/dL) 내에 있는 시간의 백분율과 그러한 기간에 걸친 평균 포도당 수준을 표시하는 전체 제어를 제시할 수 있다. 또한, 저혈당(예를 들어, 포도당 수준이 50 mg/dL 미만, 60 mg/dL 미만, 또는 70 mg/dL 미만이었던 시간의 백분율) 또는 고혈당(예를 들어, 포도당 수준이 180 mg/dL 초과, 250 mg/dL 초과, 또는 300 mg/dL 초과였던 시간의 백분율)인 환자의 상태에 관한 데이터가 표로 제시될 수 있다. 이러한 데이터를 갖는 샘플 표가 도 17에 도시되어 있다. 게다가, 이러한 데이터는 또한 인슐린의 평균 총 일일 투여량(total daily dose, TDD) 및 지정 기간(예컨대, 하루) 동안의 기저-볼러스 비로서 제시될 수 있다. 전술한 표의 일례가 도 18에 도시되어 있다.
제시되는 데이터는 특정 기간 동안에 발생한 활동 이벤트(즉, (이전에 논의된 바와 같이, 하이포이든 하이퍼이든 간에) APAE)의 개수를 추가로 포함할 수 있다. 활동 이벤트에 관하여, 표로 나타낸 데이터는 활동 이벤트(들)가 발생한 시간의 길이, 이벤트 동안에 보류된(하이포-APAE) 또는 전달된(하이퍼-APAE) 기저 인슐린의 총량, 센서 (CGM) 결정 최하점(nadir)(하이포-APAE) 또는 최고점(peak)(하이퍼-APAE), 활동 이벤트의 시작 및 활동 이벤트의 종료시의 센서 결정 값 및 다른 관련 데이터를 비롯한 보다 구체적인 데이터를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 후자의 데이터를 포함하는 샘플 표가 각각 프로토콜에 따라 그리고 주기적인 인슐린 전달(예컨대, 시간당 5분, 12회 전달) 및 CGM 모니터링에 기초하여 결정되는 하이포-관련 활동 이벤트에 대해서는 도 19에 그리고 하이퍼-관련 활동 이벤트에 대해서는 도 20에 도시되어 있다.
본 명세서에 설명되고 하기의 청구범위에 따라 기술된 본 발명의 범위 내에서 다른 수정 및 변형이 가능함이 자명할 것이다.

Claims (19)

  1. 인슐린 전달 시스템으로서,
    기저 전달률(baseline delivery rate)에 대해 인슐린 전달을 조절하도록 제어가능한 펌프;
    환자의 포도당 수준을 측정하기 위한 센서;
    상기 펌프 및 상기 센서에 결합되고, 상기 펌프 및 상기 센서로부터의 측정된 신호들을 이용하여 자율 조절 알고리즘(autonomous modulation algorithm)에 기초하여 인슐린 전달을 계산하도록 구성되는 제어기; 및
    상기 제어기와 결합가능한 가시화 및 분석 도구를 포함하고,
    상기 도구는 적어도 하나의 활동 이벤트(activity event)의 검출 및 표시를 가능하게 하며,
    상기 제어기는 예정 인슐린 전달을 상기 시스템에 의한 인슐린의 실제 전달과 비교하고, 상기 예정 인슐린 및 상기 전달 인슐린 둘 모두의 주기적인 샘플 평균화에 기초하여 상기 적어도 하나의 활동 이벤트의 존재를 결정하는, 인슐린 전달 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제어기는 일정 기간에 걸쳐 예정 기저율(scheduled basal rate)과 상기 시스템에 의해 이루어지는 인슐린 전달의 순차적인 평균화를 수행하도록 구성되고, 상기 적어도 하나의 활동 이벤트의 상기 검출은 시스템-전달 인슐린 양 대 대응하는 예정량의 비가 치료상으로 적절한 비보다 작거나 큰 지에 기초하는, 인슐린 전달 시스템.
  3. 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활동 이벤트는 상기 시스템-전달 인슐린 대 상기 대응하는 예정량의 상기 비가 상기 치료상으로 적절한 비보다 작을 때 저혈당 활동 이벤트로, 또는 상기 시스템-전달 인슐린 양의 상기 비가 상기 치료상으로 적절한 비보다 클 때 고혈당 활동 이벤트로 지정되는, 인슐린 전달 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 상기 가시화 및 분석 도구는 장기간에 걸쳐 플롯(plot)을 생성하고, 검출된 활동 이벤트들의 빈도가 상기 장기간에 걸쳐 시각(time of day)에 기초하여 표시되는, 인슐린 전달 시스템.
  5. 제4항에 있어서, 상기 장기간은 1주보다 긴, 인슐린 전달 시스템.
  6. 제4항에 있어서, 상기 장기간은 2주보다 긴, 인슐린 전달 시스템.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제어기에 의한 상기 인슐린의 전달은 모델 예측 제어에 의해 지배되는, 인슐린 전달 시스템.
  8. 제4항에 있어서, 상기 장기간은 선택가능한, 인슐린 전달 시스템.
  9. 제1항에 있어서, 시스템 데이터가 상기 도구에 의해 적어도 하나의 표 형식으로 표시되는, 인슐린 전달 시스템.
  10. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활동 이벤트는 상기 센서에 의해 검출되는 바와 같은 환자의 포도당 수준이 여전히 허용가능 목표 범위 내에 있는 동안에도 발생할 수 있는, 인슐린 전달 시스템.
  11. 인슐린 전달 시스템을 개선하기 위한 방법으로서,
    상기 시스템은 인슐린 전달 장치, 환자의 포도당 수준을 측정하기 위한 적어도 하나의 센서, 및 자율 조절에 기초하여 상기 인슐린 전달 장치를 사용하여 인슐린을 전달하도록 구성되는 제어기를 포함하고,
    상기 방법은,
    상기 센서로부터의 포도당 수준 데이터 및 상기 펌프로부터의 인슐린 전달 데이터를 가시화 도구에 제공하는 단계, 및
    미리 결정된 기저율과 자율 조절 전달 알고리즘에 기초하여 상기 시스템에 의해 전달되는 인슐린 사이의 미리 결정된 차이에 기초하여 적어도 하나의 활동 이벤트를 검출하고 표시하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 검출하는 단계는 미리 결정된 시각에 대해 예상 인슐린 전달을 인슐린의 실제 전달과 비교하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 검출하는 단계는 미리 결정된 시간 간격에 걸친 상기 기저율과 상기 시스템에 의해 이루어지는 인슐린 전달들을 순차적으로 평균화하는 단계, 및 시스템-전달 인슐린과 상기 미리 결정된 기저율을 비교하는 적어도 2개의 연속 평균치들이 미리 결정된 한계치를 충족시키는지를 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 미리 결정된 기간에 걸쳐 상기 활동 이벤트의 존재를 나타내는 적어도 하나의 플롯 또는 표를 표시하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 미리 결정된 기간은 장기간이고, 상기 방법은 상기 장기간에 걸친 시각에 기초하여 검출된 활동 이벤트들의 빈도를 상세히 나타내는 그래픽 플롯을 생성하고 표시하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 장기간은 1주보다 긴, 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 장기간은 2주보다 긴, 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 적어도 하나의 검출되고 표시되는 활동 이벤트는 상기 센서에 의해 측정되는 바와 같은 환자의 상기 포도당 수준이 여전히 허용가능 목표 범위 내에 있는 동안에 발생할 수 있는, 방법.
  19. 제11항에 있어서, 자율 조절은 모델 예측 제어 하에 수행되는, 방법.
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