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KR20180088412A - 아미노아졸 유도체 - Google Patents

아미노아졸 유도체 Download PDF

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Publication number
KR20180088412A
KR20180088412A KR1020187016201A KR20187016201A KR20180088412A KR 20180088412 A KR20180088412 A KR 20180088412A KR 1020187016201 A KR1020187016201 A KR 1020187016201A KR 20187016201 A KR20187016201 A KR 20187016201A KR 20180088412 A KR20180088412 A KR 20180088412A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
methyl
cyano
synthesis
halogen
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020187016201A
Other languages
English (en)
Inventor
신노스케 호소다
겐 우노키
히데카즈 와타나베
고스케 사사키
준 시바타
에미 요코야마
교헤이 호리에
겐이치로 다카기
Original Assignee
데이진 화-마 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데이진 화-마 가부시키가이샤 filed Critical 데이진 화-마 가부시키가이샤
Publication of KR20180088412A publication Critical patent/KR20180088412A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

하기 식으로 나타내는, 안드로겐 수용체의 활성 조절 작용을 갖는 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염. X 는 S, O 를, Z 는 (Ra)n-A-(CR13R14)0-1-(CR11R12)0-1- 를, A 는 아릴, 헤테로아릴을, R1 은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 복소 고리, 복소 고리 알킬을, R2 는, 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 페닐을, R3 은, 수소, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 복소 고리, 복소 고리 알킬, 아실, 시클로알킬카르보닐, 벤조일, 스피로알킬, 아다만틸, 실릴, R31R32NCO- 를, R4, R5 는 수소, 할로겐, 알킬, 페닐, 시클로알킬을 나타낸다.

Description

아미노아졸 유도체
본 발명은, 의약품으로서 유용한 아미노아졸 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 가령성 근육감약증 (사코페이아) 이나 폐용성 근위축, 악액질, 또는 근 디스트로피 등, 안드로겐 수용체가 관여할 수 있는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 아미노아졸 유도체 혹은 그 의약상 허용되는 염에 관한 것이다.
테스토스테론이나 5α-디하이드로테스토스테론 (DHT) 등의 내인성 스테로이드성 안드로겐은, 핵내 수용체인 안드로겐 수용체 (이하, 「AR」 이라고도 표기한다.) 와 결합함으로써, 생리학적, 병태 생리학적 작용을 발휘한다. AR 은 표적 조직에 있어서 세포종 특이적인 유전자 발현을 유도한다. AR 은 리간드 결합 도메인 (LBD), DNA 결합 도메인, 및 아미노 말단 도메인의 3 개의 주요한 기능성 도메인으로 이루어진다. AR 에 결합하고, 내인성 스테로이드성 안드로겐의 작용을 나타내는 것을 AR 아고니스트, AR 리간드의 작용을 저해하는 것을 AR 안타고니스트라고 한다. AR 과 리간드가 결합하고, 핵내로 이행 후, 전사 공액 인자 및 세포종 특이적인 공액 인자 등의 복수의 단백질과 복합체를 형성하고, 표적 유전자 또는 유전자류의 프로모터 또는 인핸서 영역 내의, AR 이 결합하기 쉬운 DNA 배열 (결합 모티프) 인 안드로겐 응답 배열 (ARE) 에 결합함으로써, 특정한 유전자에 의해 코드되는 단백질의 산생을 제어한다.
안드로겐은 단백 동화 작용, 고나도트로핀 분비 억제 작용, 적혈구 산생 항진 작용 등의 생식기계 이외의 작용을 갖고, 안드로겐 표적 세포는 외·부성기 조직에 존재하는 것 외에, 뇌, 하수체, 근 조직, 뼈, 신장 등 여러 방면에 분포하고 있다 (비특허문헌 1). 안드로겐의 단백 동화 작용에는 골격근량 및 골격근력의 증가, 그리고 골량 및 골밀도의 증가 등이 포함된다 (비특허문헌 2). 그 때문에, 안드로겐은 가령성 근육감약증 (사코페이아) 이나 와병 생활에 의한 비활동 혹은 깁스 고정 등에 의한 부동화의 결과로서 생기는 폐용성 근위축, 악액질 (암, 심부전, 만성 폐색성 폐 질환, 및 말기 신장 질환 등) 나아가서는 근 디스트로피 (듀센형 근 디스트로피, 근 강직성 근 디스트로피 등) 의 예방 및/혹은 치료에 유용한 것이 기대된다.
그러나, 스테로이드성 안드로겐은, 간장에서의 첫회 통과 효과가 나쁘고, 간독성이나 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 등의 다른 스테로이드 호르몬 수용체와의 교차 반응성 등이 문제가 된다 (비특허문헌 1). 그 때문에, 간독성의 우려가 없고, 다른 스테로이드 호르몬 수용체와 비교하여 선택적으로 AR 에 결합함으로써, 골격근량 및 근력, 그리고 골량, 골밀도를 증가하는 비스테로이드성 안드로겐으로서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제 (SARM) 가 유망시되어, 많은 SARM 이 초기 개발 단계에 있다 (비특허문헌 3). 가장 개발이 진행되고 있는 오스텔린 (상표명) 에 있어서 I 상 및 II 상 임상 시험을 종료하고 있다 (비특허문헌 4). 그 외, SARM 은 근육의 재생 및 수복의 촉진 (비특허문헌 5), 호르몬적 남성 피임, 및 양성 전립선 과비대 (BPH), 그리고 창상 치유의 영역에서의 사용에 있어서도 유효성이 기대되고 있다 (비특허문헌 6).
특허문헌 1-5 에는, 본 발명의 아미노아졸 유도체와 부분 구조가 일치하는 화합물이 기재되어 있지만, 동일 화합물은 기재되어 있지 않고, 또, 그들의 화합물과 AR 의 관계에 대해서는 기재가 없다. 비특허문헌 7 에는 AR 안타고니스트 활성을 갖는 화합물이 기재되어 있지만, 본 발명의 아미노아졸 유도체와는 화학 구조가 상이한 것 외에, 비특허문헌 7 은 본 발명의 아미노아졸 유도체가 AR 아고니스트 활성을 갖는 것을 시사하는 것은 아니다.
WO2010/012793A1 EP752421A1 일본 공개특허공보 2007-302617호 WO2006/114274A1 WO2014/017093A1
N. Engl. J. Med. 334, 707-714, 1996 J. Ger., Series A : Biol. Sci. Med. Sci. 59 : 461-465, 2004 J. Med. Chem. 52 (12) : 3597-617, 2009 Future Oncology 5 (8) : 1211-20, 2009 J. Ger., Series A : Biol. Sci. Med. Sci. 68 (1) : 17-26, 2013 Eplasty 9 : e9, 2009 Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 6799-6812, 2008
본 발명의 목적은, AR 의 활성 조절 작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다. 또, 상기 AR 활성 조절 작용을 갖는 신규 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 가령성 근육감약증 (사코페이아) 이나 폐용성 근위축, 악액질, 또는 근 디스트로피 등, AR 이 관여할 수 있는 질환의 치료제 또는 예방제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적으로 예의 연구한 결과, 이하의 발명에 도달하였다.
즉, 본 발명은, 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 (이하, 「본 발명 화합물」 이라고도 한다.) 또는 그 의약상 허용되는 염이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
여기서 X 는, 황 원자 또는 산소 원자를 나타낸다.
Z 는, 이하의 Z1 내지 Z3 에서 선택되는 기를 나타낸다.
[화학식 2]
Figure pct00002
A 는 C6-C12 아릴기, 또는 5-12 원 헤테로아릴기를 나타낸다.
R11 내지 R14 는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 하이드록실기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기, 또는 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기를 나타낸다. 또 R11 내지 R14 에서 선택되는 2 개의 기로 고리를 형성하고 있어도 된다.
n 은 0 이상 3 이하의 정수를 나타낸다.
Ra 는, 동일 또는 상이하고, 할로겐, 하이드록실기, (할로겐, 하이드록실기, 페녹시기, 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 카르복실기, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, C1-C4 알콕시기, 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알콕시기, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, C1-C4 알콕시기, 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 페녹시기, 벤질옥시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, C1-C6 아실기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, (할로겐, 시아노기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는) C6-C12 아릴기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 술파닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, 또는 펜타플루오로술파닐기를 나타낸다.
R1 은, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 카르복실기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, 혹은 C1-C6 알킬킬술포닐기로 치환되어 있어도 되는) C1-C9 알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C3-C8 시클로알킬기, 할로겐 혹은 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 할로겐 혹은 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 혹은 C1-C4 알콕시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, 1-3 개의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C6-C12 아릴기, 1-3 개의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 C6-C12 아릴 C1-C6 알킬기, 1-3 개의 Re 로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리기, 또는 1-3 개의 Rf 로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
R2 는, 수소 원자, 할로겐, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C3-C8 시클로알킬기, 또는 (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) 페닐기를 나타낸다.
R3 은, 수소 원자, 할로겐, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 카르복실기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알콕시기, 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알킬술포닐기, 페녹시기, 또는 C1-C4 알킬기 혹은 페닐기로 치환된 실릴기로 치환되어 있어도 되는) C1-C12 알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 카르복실기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, 또는 C1-C6 알킬술포닐기로 치환되어 있어도 되는) C3-C8 시클로알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 혹은 C1-C4 알콕시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C2-C9 알케닐기, 할로겐 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는 C2-C9 알키닐기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C3-C8 시클로알케닐기, 1-5 개의 Rg 로 치환되어 있어도 되는 C6-C12 아릴기, 1-5 개의 Rh 로 치환되어 있어도 되는 C6-C12 아릴 C1-C6 알킬기, 1-5 개의 Ri 로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리기, 1-5 개의 Rj 로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리 C1-C6 알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C1-C9 아실기, C3-C8 시클로알킬카르보닐기, 벤조일기, C5-C12 스피로알킬기, 아다만틸기, 1-3 개의 C1-C4 알킬기 혹은 페닐기로 치환된 실릴기, 또는 R30 을 나타낸다.
[화학식 3]
Figure pct00003
여기서, R30 은, 상기 식으로 나타내는 치환기이고, R31 및 R32 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 페닐기를 나타내지만, R31 과 R32 는, 그것들이 직결함으로써, 또는 산소 원자, 질소 원자, 혹은 황 원자를 개재하여, 고리를 형성하고 있어도 된다.
R4 및 R5 는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, 페닐기, 또는 (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C3-C8 시클로알킬기를 나타내지만, R3 과 R4 로 고리를 형성하고 있어도 된다.
Rc, Rd, Re, 및 Rf 는, 할로겐, 하이드록실기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알콕시기, (할로겐, 하이드록실기, 페닐기, 혹은 C1-C4 알콕시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기, C1-C6 아실기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, 술파닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술파닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기를 나타낸다.
Rg, Rh, Ri, 및 Rj 는, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, 아세트아미드기, (할로겐, 하이드록실기, 페녹시기, 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C2-C6 알케닐기, 할로겐 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, (할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알콕시기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C6-C10 아릴기, 혹은 옥소기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원 복소 고리기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시기, (할로겐, 페닐기, 페녹시기, 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알콕시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기, 술파닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술파닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 페닐술포닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 아실기, C1-C4 알콕시카르보닐기, (할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는) 페닐기, 할로겐 혹은 옥소기로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리기, 페녹시기, C6-C12 아릴 C1-C6 알콕시기, 3-12 원 복소 고리 C1-C6 알콕시기, 또는 R30-CH2-O- 로 나타내는 기를 나타낸다 (R30 의 정의는 상기한 바와 같음).
본 발명 화합물에 있어서, 화학 구조상 복수의 치환기를 가질 수 있는 부분으로서, 그 치환기 수가 명시되어 있지 않은 부분은, 선택 가능한 치환기 군 중에서 임의로 선택되는 하나 또는 복수의 치환기를 갖고 있어도 된다.
또, 본 명세서에 있어서의 「치환되어 있어도 된다」 는, 당해 치환하는 기 및 치환되는 기의 화학 구조상, 치환 가능한 경우에 있어서, 치환이 가능한 수만큼 치환하고 있어도 되는 것을 의미한다. 그리고, 복수의 치환기가 있는 경우, 그들의 치환기는 동일해도 되고, 상이해도 된다. 예를 들어 Rc 가 복수 치환하고 있는 경우에 있어서의 복수의 Rc 는, 동일해도 되고 상이해도 된다.
또한, 본 발명에는, 본 발명 화합물의 용매화물, 및 본 발명 화합물의 의약상 허용되는 염의 용매화물도 포함된다.
또, 본 발명은, 본 발명 화합물 혹은 그 의약상 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물이다.
또, 본 발명은, 본 발명 화합물 혹은 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 AR 활성 조절제이다.
또한, 본 발명은, 본 발명 화합물 혹은 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 가령성 근육감약증 (사코페이아), 폐용성 근위축, 악액질, 및/또는 근 디스트로피 등, AR 이 관여할 수 있는 질환의 치료제 혹은 예방제이다.
본 발명 화합물은, 비스테로이드성 안드로겐이며, SARM 이다. SARM 은 가령성 근육감약증 (사코페이아) 이나 와병 생활에 의한 비활동 혹은 깁스 고정 등에 의한 부동화의 결과로서 생기는 폐용성 근위축, 악액질 (예를 들어 암, 심부전, 만성 폐색성 폐 질환, 말기 신장 질환), 나아가서는 근 디스트로피 (예를 들어 듀센형 근 디스트로피, 근 강직성 근 디스트로피) 등의 병태에 폭넓게 적용할 수 있다.
본 발명 화합물은, 스테로이드성 안드로겐과 비교하여, 조직 선택적 활성, 경구 투여, AR 선택성, 및 안드로겐 효과의 결여 등의 이점을 갖는다.
본 명세서에서 단독 또는 조합하여 사용되는 용어를 이하에 설명한다. 특별한 기재가 없는 한, 각 치환기의 설명은, 각 부위에 있어서 공통되는 것으로 한다.
「C1-C6」 은, 탄소수가 1-6 개인 것을 의미한다. 또, 「5-7 원」 은 비수소 원자 5-7 개로 구성된 구조를 의미한다.
본 발명에 있어서의 할로겐이란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 말한다.
이하, 본 명세서에 있어서의 각각의 기의 의미를 설명하지만, 당해 기의 범위는, 각각의 예시로서 든 기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서의 알킬기란, 직사슬, 또는 분기 사슬의 지방족 탄화수소기를 말한다. C1-C6 의 알킬기로는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 및 헥실기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 시클로알킬기란, 단고리의 지방족 탄화수소기를 말한다. C3-C8 의 시클로알킬기로는, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 및 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 알콕시기란, 상기 알킬기가, 산소 원자를 개재하여 결합하는 기를 말한다. C1-C6 의 알콕시기로는, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 및 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 시클로알콕시기란, 상기 시클로알킬기가, 산소 원자를 개재하여 결합하는 기를 말한다. C3-C8 의 시클로알콕시기로는, 예를 들어 시클로프로필옥시기, 시클로헥실옥시기, 및 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 알콕시알킬기란, 상기 알콕시기가, 알킬기를 개재하여 결합하는 기를 말한다. C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기로는, 예를 들어 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시부틸기, 에톡시메틸기, 및 부톡시메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 알킬술파닐기란, 상기 알킬기가, 황 원자를 개재하여 결합하는 기를 말한다. C1-C6 의 알킬술파닐기로는, 예를 들어 메틸술파닐기, 에틸술파닐기, 프로필술파닐기, 이소프로필술파닐기, 부틸술파닐기, 이소부틸술파닐기, 펜틸술파닐기, 이소펜틸술파닐기, 및 헥실술파닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 알케닐기란, 상기 알킬기의 탄소-탄소 단결합의 하나를 이중 결합으로 치환한 구조로 이루어지는 기를 말한다. C2-C6 의 알케닐기로는, 예를 들어 비닐기, 2-프로페닐기, 및 2-메틸-2-부테닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 시클로알케닐기란, 상기 시클로알킬기의 탄소-탄소 단결합의 하나를 이중 결합으로 치환한 구조로 이루어지는 기를 말한다. C3-C8 의 시클로알케닐기로는, 예를 들어 2-시클로펜텐-1-일기, 및 2-시클로헥센-1-일기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 알키닐기란, 상기 알킬기의 탄소-탄소 단결합의 하나를 삼중 결합으로 치환한 구조로 이루어지는 기를 말한다. C2-C6 의 알키닐기로는, 예를 들어 에티닐기, 프로파-1-인-1-일기, 및 프로파르길기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 알킬술포닐기란, 상기 알킬기가, 술포닐기를 개재하여 결합하는 기를 말한다. C1-C6 의 알킬술포닐기로는, 예를 들어 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 및 이소프로필술포닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 모노알킬아미노기란, 1 개의 알킬기와, 아미노기로 이루어지는 기를 말한다. C1-C6 모노알킬아미노기로서, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 및 헥실아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 C1-C6 디알킬아미노기란, 동일 또는 상이한 2 개의 C1-C6 알킬기가 질소 상으로 치환한 아미노기를 의미하며, 예를 들어 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디이소부틸아미노기, 디(sec-부틸)아미노기, 디(tert-부틸)아미노기, 디펜틸아미노기, 및 디헥실아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 아릴기란, 단고리 또는 2 고리로 이루어지는 방향족 탄화수소의 고리에 결합하는 수소 원자를 1 개 제거하여 얻어지는 기를 말한다. 2 고리로 이루어지는 아릴기의 경우, 일방의 고리가 방향족 탄화수소이면, 타방의 고리는 방향족이 아닌 고리 구조여도 된다. C6-C12 의 아릴기로는, 예를 들어 페닐기, 나프틸기, 인데닐기, 테트라하이드로나프틸기, 및 인다닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 C6-C12 아릴 C1-C6 알킬기란, C1-C6 알킬기의 수소 원자 중 1 개가 C6-C12 아릴기로 치환된 기를 말한다. C6-C12 아릴 C1-C6 알킬기로는, 예를 들어 벤질기, 페네틸기, (2-나프틸)메틸기, 3-페닐프로필기, 및 4-페닐 부틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 복소 고리기란, 헤테로아릴기 및 헤테로시클로알킬기를 말한다.
본 발명에 있어서의 헤테로아릴기란, 황 원자, 질소 원자, 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1-5 개 함유하는, 단고리 또는 2 고리로 이루어지는 방향족 복소 고리에 결합하는 수소 원자를 1 개 제거하여 얻어지는 기를 말한다. 또, 2 고리성의 헤테로아릴기의 경우, 일방의 고리가 방향족이면, 타방의 고리는 방향족이 아닌 고리 구조여도 된다. 3-12 원의 헤테로아릴기로는, 예를 들어 푸라닐기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 크로마닐기, 벤조티아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 디하이드로벤조푸라닐기, 및 디하이드로벤조디옥시닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 헤테로시클로알킬기란, 황 원자, 질소 원자, 및 산소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1-4 개 함유하는, 부분적으로 불포화여도 되고 포화되어 있어도 되는, 단고리 또는 2 고리로 이루어지는 지방족 복소 고리에 결합하는 수소 원자를 1 개 제거하여 얻어지는 기를 말한다. 3-10 원의 헤테로시클로알킬기로는, 예를 들어 모르폴리노기, 피페리딜기, 디옥솔릴기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 및 테트라하이드로티에닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 3-12 원 복소 고리 C1-C6 알킬기란, C1-C6 알킬기의 수소 원자 중 1 개가 3-12 원 복소 고리기로 치환된 기를 말한다. 3-12 원 복소 고리 C1-C6 알킬로는, 예를 들어 피리딜메틸기 및 테트라하이드로피라닐메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 C6-C12 아릴 C1-C6 알콕시기란, C1-C6 알콕시기의 수소 원자 중 1 개가 C6-C12 아릴기로 치환된 기를 말한다. C6-C12 아릴 C1-C6 알콕시기로는, 예를 들어 벤질옥시기 및 페네틸옥시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 3-12 원 복소 고리 C1-C6 알콕시기란, C1-C6 알콕시기의 수소 원자 중 1 개가 3-12 원 복소 고리기로 치환된 기이다. 3-12 원 복소 고리 C1-C6 알콕시기로는, 예를 들어 피리딜메톡시기 및 테트라하이드로피라닐메톡시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 C1-C6 아실기란, C1-C5 알킬기 또는 수소 원자가 카르보닐기를 개재하여 결합하는 기를 말한다. C1-C6 아실기로는, 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 및 피발로일기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 C2-C4 알콕시카르보닐기란, C1-C3 알콕시기가 카르보닐기를 개재하여 결합하는 기를 말한다. C2-C4 알콕시카르보닐기로서, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 및 이소프로폭시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 스피로알킬기란, 스피로 고리 구조를 포함하는 지방족 탄화수소기를 말한다. C5-C12 의 스피로알킬기로는, 예를 들어 스피로[2.5]옥틸기 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은, 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물이다.
본 발명 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로는 이하의 화합물을 들 수 있다.
상기 식 (I) 중, X 는 황 원자 또는 산소 원자를 나타내지만, 바람직하게는 황 원자이다.
Z 는, Z1 내지 Z3 에서 선택되는 구조를 나타내지만, 바람직하게는 Z1 또는 Z3 이고, 보다 바람직하게는 Z1 이다.
Z 에 있어서의 A 는 C6-C12 아릴기 또는 5-12 원 헤테로아릴기를 나타내지만, 이러한 C6-C12 아릴기로는, 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이고, 이러한 5-12 원 헤테로아릴기로는, 바람직하게는 피리딜기, 피리다질기, 피라지닐기, 피로닐기, 티오페닐기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기, 인돌릴기, 또는 벤조피라지닐기이다.
Ra 로는, 바람직하게는 할로겐, 하이드록실기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 시아노기, 또는 펜타플루오로술파닐기이다.
[Ra]n-A 로는, 페닐기, 4-플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 4-(트리플루오로메틸)페닐기, 4-(트리플루오로메톡시)페닐기, 4-시아노페닐기, 4-시아노-3-플루오로페닐기, 4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐기, 또는 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일기가 바람직하다.
Z 전체로는, 4-(트리플루오로메틸)페닐기, 4-시아노페닐기, 4-시아노-2-플루오로페닐기, 4-시아노-3-플루오로페닐기, 4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐기, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일기, 페네틸기, 3-플루오로페네틸기, 4-플루오로페네틸기, 3,4-디플루오로페네틸기, 4-클로로페네틸기, 2,4-디클로로페네틸기, 3,4-디클로로페네틸기, 4-(트리플루오로메틸)페네틸기, 4-(디플루오로메톡시)페네틸기, 4-(트리플루오로메톡시)페네틸기, 4-시아노페네틸기, 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸기, 2-(4-시아노피라졸-1-일)에틸기, trans-2-페닐시클로프로필기, 또는 2-시클로헥실에틸기가 바람직하다.
R11, R12, R13, 및 R14 로는, 바람직하게는 수소 원자, 할로겐, 메틸기, 또는 R11 과 R13 으로 이루어지는 시클로프로판 고리이다.
R1 로는, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 카르복실기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, 혹은 C1-C6 알킬술포닐기로 치환되어 있어도 되는) C1-C9 알킬기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, (할로겐, 시아노기, 하이드록실기, 혹은 C1-C4 알콕시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, 1-3 개의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 1-3 개의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기, 1-3 개의 Re 로 치환되어 있어도 되는 3-10 원 복소 고리기, 또는 1-3 개의 Rf 로 치환되어 있어도 되는 3-10 원 복소 고리 C1-C6 알킬기인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 카르복실기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, 혹은 C1-C6 알킬술포닐기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, 또는 (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 혹은 C1-C4 알콕시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기이다. R1 로는, 메틸기, 에틸기, 시클로프로필기, 4-하이드록시부틸기, 3-메톡시프로필기, 4-메톡시부틸기, 트리플루오로메틸기, (테트라하이드로푸란-3-일)메틸기, 3-피리딜메틸기, 또는 4-피리딜메틸기인 것이 특히 바람직하다.
R2 로는, 수소 원자, 할로겐, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 디플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메틸기이다.
R3 으로는, 바람직하게는 수소 원자, (할로겐, 하이드록실기 혹은 C1-C4 알콕시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C9 알킬기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C2-C9 알케닐기, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 혹은 C1-C3 알콕시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 1-3 개의 Rg 로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 1-3 개의 Rh 로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C3 알킬기, 1-3 개의 Ri 로 치환되어 있어도 되는 5-10 원 복소 고리기, 1-3 개의 Rj 로 치환되어 있어도 되는 5-10 원 복소 고리 C1-C3 알킬기, 또는 C1-C9 아실기이다.
이 중, C6-C10 아릴기로는, 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이다. 5-10 원 복소 고리기로는, 바람직하게는 피리딜기, 피리다질기, 피라지닐기, 푸릴기, 티오페닐기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 벤조피라지닐기, 벤조옥사디아졸릴기, 벤조티아디아졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 디하이드로벤조푸라닐기, 벤조디옥솔릴기, 디하이드로벤조디옥시닐기, 크로마닐기, 인다닐기, 또는 테트라하이드로나프틸기이다. 아릴알킬기로는, 바람직하게는 벤질기 또는 나프틸메틸기이다. 복소 고리 알킬기로는, 바람직하게는 피리딜메틸기, 티오페닐메틸기, 옥사졸릴메틸기, 또는 티아졸릴메틸기이다.
Rg 및 Ri 로는, 바람직하게는 할로겐, 하이드록실기, C1-C3 디알킬아미노기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 페녹시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 시아노기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬술피닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬술포닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 또는 피리딜메톡시기이다.
Rh 및 Rj 로는, 바람직하게는 할로겐, 하이드록실기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 또는 시아노기이다.
R4 는, 바람직하게는 수소 원자, 할로겐, 또는 C1-C4 알킬기이지만, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
R5 는, 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명 화합물 중에서도 다음의 화합물군이 바람직하다.
즉, X 가 황 원자 또는 산소 원자이고,
Z 가 Z1 이고,
A 가 C6-C12 아릴기이고,
n 이 1 이고,
Ra 가, 할로겐, 하이드록실기, (할로겐, 하이드록실기, 페녹시기, 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 카르복실기, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, C1-C4 알콕시기, 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알콕시기, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, C1-C4 알콕시기, 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 페녹시기, 벤질옥시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, C1-C6 아실기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, (할로겐, 시아노기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는) C6-C12 아릴기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 술파닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, 또는 펜타플루오로술파닐기이고,
R1 이, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 카르복실기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, 혹은 C1-C6 알킬술포닐기로 치환되어 있어도 되는) C1-C9 알킬기, 또는 (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 혹은 C1-C4 알콕시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기이고,
R2 가, 수소 원자, 할로겐, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기이고,
R3 이, 수소 원자, 할로겐, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 카르복실기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알콕시기, 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알킬술포닐기, 페녹시기, 또는 C1-C4 알킬기 혹은 페닐기로 치환된 실릴기로 치환되어 있어도 되는) C1-C12 알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 카르복실기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, 또는 C1-C6 알킬술포닐기로 치환되어 있어도 되는) C3-C8 시클로알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 혹은 C1-C4 알콕시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C2-C9 알케닐기, 할로겐 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는 C2-C9 알키닐기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C3-C8 시클로알케닐기, 1-5 개의 Rg 로 치환되어 있어도 되는 C6-C12 아릴기, 1-5 개의 Rh 로 치환되어 있어도 되는 C6-C12 아릴 C1-C6 알킬기, 1-5 개의 Ri 로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리기, 1-5 개의 Rj 로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리 C1-C6 알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C1-C9 아실기, C3-C8 시클로알킬카르보닐기, 벤조일기, C5-C12 스피로알킬기, 아다만틸기, 1-3 개의 C1-C4 알킬기 혹은 페닐기로 치환된 실릴기, 또는 R30 이고,
R4 및 R5 가 수소 원자이고,
Rg, Rh, Ri, 및 Rj 가, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, 아세트아미드기, (할로겐, 하이드록실기, 페녹시기, 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C2-C6 알케닐기, 할로겐 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, (할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알콕시기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C6-C10 아릴기, 혹은 옥소기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원 복소 고리기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시기, (할로겐, 페닐기, 페녹시기, 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알콕시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기, 술파닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술파닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 페닐술포닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 아실기, C1-C4 알콕시카르보닐기, (할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는) 페닐기, 할로겐 혹은 옥소기로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리기, 페녹시기, C6-C12 아릴 C1-C6 알콕시기, 3-12 원 복소 고리 C1-C6 알콕시기, 또는 R30-CH2-O- 로 나타내는 기인 화합물군이다.
본 발명 화합물은 우수한 안드로겐 수용체의 활성 조절 작용을 갖는다. 본 발명 화합물의 구체예로는, 이하의 화합물을 들 수 있다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
이 중, 바람직한 화합물은, 화합물 번호 1, 2, 4, 5, 7, 14, 15, 23, 26, 39, 40, 41, 50, 51, 70, 94, 97, 106, 129, 141, 152, 153, 154, 157, 165, 167, 172, 187, 252, 285, 286 이고, 더욱 바람직하게는, 화합물 번호 5, 7, 15, 23, 26, 41, 50, 97, 152, 154, 165, 187 이다.
본 발명 화합물은 필요에 따라 의약상 허용되는 염으로 변환할 수 있다. 이러한 염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염；포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염；리신, 아르기닌, 오르니틴, 글루타민산, 아스파르트산 등의 아미노산과의 염；나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속과의 염；칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염；알루미늄, 아연, 철 등의 금속과의 염；메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N-메틸글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 유기 염기와의 염；암모늄염 등을 들 수 있다. 단, 이들 중 어느 염을 실제로 형성할 수 있을지는 본 발명 화합물의 개별 화학 구조에 의존한다.
본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염은 필요에 따라 용매화물로 변환할 수 있다. 그러한 용매로는, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등을 들 수 있다. 특히, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 및 아세트산에틸을 바람직한 것으로서 들 수 있다.
본 발명 화합물이 이성체를 갖는 경우, 그러한 이성체도 본 발명 화합물에 포함된다. 이러한 이성체로는, 예를 들어 고리, 축합 고리에 있어서의 이성체 (E, Z, 시스, 트랜스체), 부제 탄소의 존재 등에 의한 이성체 (R, S 체, α, β 배치, 에난티오머, 디아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체 (D, L, d, l 체), 호변이성체, 크로마토그래프 분리에 의한 극성체 (고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들의 임의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 범위에 포함되는, (a) 본 발명 화합물 혹은 그 의약상 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물, (b) 본 발명 화합물 혹은 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 AR 활성 조절제, 그리고 (c) 본 발명 화합물 혹은 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 AR 이 관여할 수 있는 질환의 치료제 혹은 예방제에 있어서도, 상기한 바람직한 본 발명 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 각종 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료 또는 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호, 또는 당해 관능기로 용이하게 변환 가능한 기로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이와 같은 관능기로는 예를 들어, 아미노기, 하이드록실기, 카르복실기 등이며, 그들의 보호기로는, 예를 들어, 그린 (T. W. Greene) 및 우츠 (P. G. M. Wuts) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제 4 판, 2007년)」 에 기재된 보호기를 들 수 있으며, 이들을 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 사용하면 된다. 이와 같은 방법에서는, 당해 보호기를 도입하여 반응을 실시한 후, 필요에 따라 보호기를 제거, 또는 원하는 기로 변환함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명 화합물 중, R5 가 수소 원자인 경우, 하기 스킴 A 로 나타낸 방법으로 합성할 수 있다. 즉, 시판되는 케토에스테르 (A-I) 또는 하이드록시에스테르 (A-II) 를 브로모화하여 얻어진 화합물 (A-III) 에 대하여, 우레아 화합물 또는 티오우레아 화합물과의 고리화 반응을 실시하고, 화합물 (A-IV) 를 얻는다. 화합물 (A-IV) 를 알킬화하여 화합물 (A-V) 를 얻는다. 이것을 가수 분해하여 화합물 (A-VI) 을 얻는다. 또한 술폰아미드 화합물과의 축합 반응에 의해 화합물 (A-VII) 을 얻을 수 있다.
[화학식 4]
Figure pct00072
스킴 A 에 있어서의 화합물 (A-I) 또는 (A-II) 로부터 (A-III) 으로의 브롬화의 바람직한 시약으로는, 브롬, N-브로모숙신이미드 (NBS) 를 들 수 있다. 또 본 반응에 있어서의 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 아세트산에틸 등의 에스테르류, 아세토니트릴, 디클로로메탄이나 클로로포름이나 4염화탄소 등의 할로겐 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
본 반응은 ―20 ℃ 내지 100 ℃ 에서 실시되지만, 0 ℃ 내지 80 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
화합물 (A-III) 으로부터 화합물 (A-IV) 로의 고리화 반응은, 우레아 화합물 또는 티오우레아 화합물과 화합물 (A-III) 을 혼합함으로써 진행된다. 이 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 실시되지만, 실온 내지 70 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다. 용매로는 메탄올이나 에탄올 등의 알코올류, 아세톤 등의 케톤류, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 사용해도 되고, 무용매로 반응시켜도 된다.
화합물 (A-IV) 내지 (A-V) 의 N-알킬화는, 염기 및 할라이드 화합물을 사용한 반응, 또는 술포닐알코올로부터 조제한 술폰산에스테르를 염기와 함께 사용한 반응으로 화합물 (A-V) 를 얻는 공정이다. 할라이드 화합물을 사용하는 경우의 할라이드 화합물로는, 염화물, 브롬화물, 요오드화물을 들 수 있지만, 염화물 및 브롬화물이 바람직하다. 할라이드 화합물 존재하에서의 반응 온도는, ―20 ℃ 내지 100 ℃ 가 바람직하지만, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 70 ℃ 이다. 한편, 술폰산에스테르를 염기와 함께 사용하는 경우, 시약으로서 사용하는 술포닐알코올로는, 메탄술포닐알코올, 에탄술포닐알코올, 트리플루오로메탄술포닐알코올, 벤젠술포닐알코올, p-톨루엔술포닐알코올을 들 수 있지만, 그 중에서도 메탄술포닐알코올 또는 p-톨루엔술포닐알코올을 사용하는 것이 바람직하다. 술폰산에스테르 화합물 존재하에서의 반응 온도는, 실온 내지 150 ℃ 가 바람직하지만, 50 ℃ 내지 100 ℃ 가 보다 바람직하다.
염기로는, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민을 들 수 있지만, 바람직하게는 수소화나트륨 및 탄산세슘을 들 수 있다. 또 본 반응에 있어서의 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류；디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류；톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류；또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
또한, 이 단계에서 R2, R3, 및/또는 R4 를 목적으로 하는 구조에 따라 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 변환할 수 있다.
화합물 (A-V) 로부터 화합물 (A-VI) 로의 가수 분해 반응은, 에스테르 종에 따라 적절한 방법을 선택할 수 있다. 에스테르로서 메틸에스테르나 에틸에스테르 등을 사용하는 경우, 반응에 불활성인 용매와 물의 혼합 용매 중, 화합물 (A-V) 에 등량, 혹은 소과잉의 염기를 첨가한 후에, 통상적으로 1-24 시간 반응시킴으로써 실시된다. 바람직한 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 수산화리튬을 들 수 있다. 또 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 메탄올이나 에탄올 등의 알코올류 등의 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 반응시키는 것이 바람직하다. 또 본 반응은, 전단계인 화합물 (A-IV) 내지 (A-V) 의 반응 종료 후, 후 처리를 실시하지 않고 그대로 염기와 물을 추가함으로써 실시해도 된다.
화합물 (A-VI) 으로부터 화합물 (A-VII) 로의 아미드 축합 반응은, 아미드 축합제를 사용하여 반응시킬 수 있다. 술폰아미드의 등량은 (A-VI) 에 대하여 1-5 등량이고, 바람직하게는 1-1.5 등량이다. 또 본 반응에 있어서의 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류；디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐 용매；또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 축합제로는, 시판되고 있는 일반 아미드 축합제, 예를 들어 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 1,1-카르보닐디이미다졸, O-(7-아자벤조트리아졸1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 사용할 수 있다. 또, 이 반응을 촉진하기 위해서 축합 보조제를 병용하는 것이 바람직하다. 이러한 축합 보조제로는, 1-하이드록시벤조트리아졸 등의 N-하이드록시트리아졸류, 피리딘이나 4-디메틸아미노피리딘 등의 방향족 아민류를 들 수 있다.
또, 화합물 (A-VI) 으로부터 화합물 (A-VII) 로의 유도는, 스킴 B 에 나타내는 바와 같이, (A-VI) 을 산 할로겐 화합물 (B-I) 로 변환한 후, 술폰아미드 화합물과의 축합에 의해 화합물 (A-VII) 로 하는 것도 좋다.
[화학식 5]
Figure pct00073
산 할로겐 화합물 (B-I) 의 할로겐종 X2 로는 염소 및 브롬을 들 수 있지만, 바람직하게는 염소이다. (A-VI) 으로부터 (B-I) 로의 반응에 사용하는 산 할로겐화제로는, 염화티오닐, 염화옥살릴, 염화포스포릴, 염화술푸릴, 3염화인, 5염화인, 및 3브롬화인 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 염화티오닐이나 염화옥살릴이 바람직하다. 이 반응에 있어서의 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류；n-헥산, n-헵탄 등의 포화 탄화수소류；아세트산에틸 등의 에스테르류；테트라하이드로푸란 등의 에테르류；디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류；또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 이 반응은 0 ℃ 내지 120 ℃ 에서 진행하지만, 50 ℃ 내지 100 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
(B-I) 로부터 (A-VII) 로의 축합 반응에서는, (B-I) 에 대하여 1-5 등량, 바람직하게는 1-1.5 등량의 술폰아미드 화합물을 사용한다. 또 본 반응에 있어서의 용매는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류；디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐 용매；또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있지만, 무용매로 반응을 실시할 수도 있다. 본 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 진행하지만, 실온 내지 50 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다. 또, 본 반응에서는 염기로서 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 제 3 급 아민, 또는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 방향족 아민류를 사용하는 것이 바람직하다.
또, 본 발명 화합물 중, Z 가 Z1 로 이루어지고, R5 가 수소 원자인 경우, 하기 스킴 C 의 방법으로 합성할 수도 있다. 즉, 시판 혹은 공지된 방법으로 합성 가능한 1 급 아민 (C-I) 에 대하여, 브롬화아릴 유도체 존재하에서 Buchwald 반응을 이용하여 (C-II) 를 얻는다. (C-II) 에 대하여, 스킴 A 의 (A-IV) 내지 (A-VII) 과 동일한 반응을 실시하고, (C-III) 을 얻을 수 있다.
[화학식 6]
Figure pct00074
화합물 (C-I) 로부터 (C-II) 로의 반응에서는, 화합물 (C-I) 과 브롬화아릴 유도체, 팔라듐 촉매, 리간드, 염기를, 반응에 불활성인 용매 중에서 가열시킴으로써 진행한다. 또 기질에 따라서는, 브롬화아릴 유도체 대신에 염화아릴 유도체, 요오드화아릴 유도체, 또는 트리플루오로메탄술폰산아릴 유도체를 사용할 수도 있다. 본 반응은, 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 팔라듐 촉매로는, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 등을 사용하는 것이 바람직하다. 또 리간드로는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 또는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 등을 사용하는 것이 바람직하다. 또, 염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 및 탄산세슘 등을 들 수 있다. 또, 본 반응에 있어서의 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류；디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류；에탄올, 2-프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류；톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류；물；또는 이들의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 본 반응은 50 ℃ 내지 150 ℃ 에서 진행하지만, 70 ℃ 내지 120 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다. 또한, 이 단계에서 R2 및/또는 Z 를 목적으로 하는 구조에 따라 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 변환할 수 있다.
화합물 (C-II) 로부터 (C-III) 으로의 반응에서는, 스킴 A 의 (A-IV) 내지 (A-VII) 과 동일한 반응 조건으로 (C-III) 을 합성할 수 있다. 또, N-알킬화한 시점에서, R2, R3, R4, R5, 및 Z 를 목적으로 하는 구조에 따라 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 변환할 수 있다.
또, 본 발명 화합물 중, X 가 황 원자인 경우, 하기 스킴 D 의 방법으로 합성할 수 있다. 즉, 시판 혹은 공지된 방법으로 합성 가능한 아민 (D-I) 에 대하여, 이소티오시안산벤조일을 사용한 티오우레아화 및 그것에 이어지는 가수 분해에 의해 (D-II) 를 얻는다. (D-II) 에 대하여, 스킴 A 에서 사용한 (A-III) 을 반응시켜 화합물 (D-III) 을 얻는다. (D-III) 을 알킬화하여 화합물 (D-IV) 를 얻는다. 이것을 가수 분해하여 술폰아미드 화합물과의 축합 반응에 의해 화합물 (D-V) 를 얻을 수 있다.
[화학식 7]
Figure pct00075
화합물 (D-I) 로부터 (D-II) 로의 반응에서는, 처음에 화합물 (D-I) 과 이소티오시안산벤조일 또는 그 유연체를, 용매 중 또는 무용매하에서 교반함으로써 티오우레아화를 실시한다. 계속해서 용매 중에서 염기 및 물을 첨가함으로써 화합물 (D-II) 가 얻어진다. 본 반응의 용매로는, 예를 들어 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류；아세톤 등의 케톤류；테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류；메탄올, 에탄올 등의 알코올류；디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류；아세토니트릴；및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 본 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 진행하지만, 실온 내지 70 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다. 또 2 단계째의 염기로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등이 사용된다.
화합물 (D-II) 로부터 (D-III) 으로의 반응에서는, 화합물 (A-III) 존재하, 스킴 A 의 화합물 (A-III) 으로부터 (A-IV) 로의 반응과 동일한 조건이 이용된다.
화합물 (D-III) 으로부터 (D-IV) 로의 반응에 있어서 Z 가 Z1 인 경우, 염기 및 아릴할라이드를 사용한 반응에 의해 화합물 (D-IV) 를 얻을 수 있다. 이러한 할라이드 화합물로는, 불화물이 바람직하다. 염기로는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 및 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있지만, 수소화나트륨이 바람직하다. 또, 본 반응에 있어서의 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류；디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류；및 이들의 혼합 용매를 바람직한 것으로서 들 수 있다. 또, Z 가 Z2 또는 Z3 인 경우, 염기 및 알킬할라이드 화합물을 사용한 반응으로 화합물 (D-IV) 를 얻을 수 있다. 이러한 알킬할라이드 화합물로는, 염화물, 브롬화물, 및 요오드화물을 들 수 있지만, 그 중에서도 염화물 및 브롬화물이 바람직하다. 또, 알킬할라이드 화합물 대신에 술포닐알코올 화합물로부터 조제한 술폰산에스테르를 사용할 수도 있다. 술폰산에스테르를 염기와 함께 사용하는 경우, 시약으로서 사용하는 술포닐알코올로는 메탄술포닐알코올, 에탄술포닐알코올, 트리플루오로메탄술포닐알코올, 벤젠술포닐알코올, 및 p-톨루엔술포닐알코올을 들 수 있지만, 그 중 메탄술포닐알코올 또는 p-톨루엔술포닐알코올을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 ―20 ℃ 내지 120 ℃ 에서 진행하지만, 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 반응시키는 것이 바람직하다. 염기로는, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 및 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 수소화나트륨 및 탄산세슘을 들 수 있다. 또, 본 반응에 있어서의 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류；디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류；톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류；및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
또한, 이 단계에서 R2, R3, R4, R5, 및/또는 Z 를 목적으로 하는 구조에 따라 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 변환할 수 있다.
화합물 (D-IV) 로부터 (D-V) 로의 반응에서는, 스킴 A 의 화합물 (A-V) 로부터 (A-VII) 로의 반응과 동일한 조건이 이용된다.
또, 본 발명 화합물 중, X 가 황 원자로 이루어지고, R5 가 수소 원자인 경우, 스킴 E (1) 에 나타내는 바와 같이 환원적 아미노화에 의해 합성할 수 있다. 혹은, 본 발명 화합물 중, Z 가 Z2 또는 Z3 으로 이루어지고, R5 및 R12 가 함께 수소 원자인 경우에 대해서도, 스킴 E (2) 에 나타내는 바와 같이 환원적 아미노화에 의해 합성할 수 있다.
[화학식 8]
Figure pct00076
화합물 (E-I) 로부터 (E-II) 로의 반응에서는, 산 및 하이드리드 환원제의 존재하, 용매 중에서 교반함으로써 화합물 (E-II) 가 얻어진다. 본 반응의 용매로는, 예를 들어 메탄올 등의 알코올류, NMP 등의 아미드류, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 물, 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 산으로는, 예를 들어 아세트산이 바람직하다. 하이드리드 환원제로는, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 또는 2-피콜린보란이 바람직하다. 화합물 (E-II) 로부터 (E-III) 으로의 반응에서는, 스킴 D 의 (D-III) 으로부터 (D-V) 로의 반응과 동일한 조건을 이용하여 화합물 (D-V) 를 합성할 수 있다.
화합물 (E-IV) 로부터 (E-V) 로의 반응에 대해서도, (E-I) 로부터 (E-II) 로의 반응과 동일한 조건으로 합성할 수 있다. 얻어진 화합물 (E-V) 로부터 (E-VI) 으로의 반응에서는, 스킴 A 의 화합물 (A-IV) 로부터 (A-VII) 로의 반응과 동일한 조건을 이용하여 화합물 (E-VI) 을 합성할 수 있다.
또, 본 발명 화합물 중, X 가 황 원자로 이루어지고, Z 가 Z3 으로 이루어지는 경우, 하기 스킴 F 의 방법으로 합성할 수 있다. 즉, 알코올 화합물인 (F-I) 을 트리플루오로메탄술포닐화하여 화합물 (F-II) 를 얻는다. 이것과 스킴 D 의 화합물 (D-III) 을 반응시켜 화합물 (F-III) 을 얻는다. (F-III) 에 대하여, 스킴 A 의 (A-V) 로부터 (A-VII) 과 동일한 반응을 실시하고, (F-IV) 를 얻을 수 있다.
[화학식 9]
Figure pct00077
화합물 (F-I) 로부터 (F-II) 로의 반응은, 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 염기 존재하, 용매 중에서 교반함으로써 진행한다. 본 반응에 사용하는 용매로는, 테트라하이드로푸란 등의 에테르계 용매, 또는 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류가 바람직하다. 염기로는 피리딘, 2,6-루티딘, 또는 트리에틸아민이 바람직하다. 본 반응은 ―78 ℃ 내지 실온에서 반응하지만, ―50 ℃ 내지 0 ℃ 에서 실시하는 것이 바람직하다.
화합물 (F-II) 로부터 (F-III) 으로의 반응에서는, 염기 및 스킴 D 에 나타낸 화합물 (D-III) 을 사용함으로써 화합물 (F-III) 을 얻을 수 있다. 반응 온도는, 0 ℃ 내지 80 ℃ 가 바람직하지만, 보다 바람직하게는 실온 내지 50 ℃ 이다. 염기로는, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 및 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 바람직하게는 수소화나트륨 또는 탄산세슘이다. 본 반응에 있어서의 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류；디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류；톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류；또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
또한, 이 단계에서 R2, R3, R4, R5, 및/또는 Z 를, 목적으로 하는 구조에 따라 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 변환할 수 있다.
화합물 (F-III) 으로부터 (F-IV) 로의 반응에서는, 스킴 A 의 화합물 (A-V) 로부터 (A-VII) 로의 반응과 동일한 조건을 이용하여 화합물 (F-IV) 를 합성할 수 있다.
또, Z 가 Z1 또는 Z3 인 경우, 스킴 G 에 나타내는 바와 같이 할로아졸 (G-I) 을 원료로 하여 합성할 수도 있다.
[화학식 10]
Figure pct00078
화합물 (G-I) 로부터 (G-II) 로의 반응에서는, Z 가 Z1 인 경우, 팔라듐 촉매, 염기, 및 리간드 존재하, 가열 교반함으로써 화합물 (G-II) 가 얻어진다. 반응에 사용할 수 있는 시약이나 조건은 스킴 C 에 있어서의 화합물 (C-I) 로부터 (C-II) 로의 반응과 동일하다.
또, Z 가 Z3 인 경우에는, 염기 존재하, 용매 중에서 가열하면서 교반함으로써 화합물 (G-II) 가 얻어진다. X3 으로는 염소 원자 또는 브롬 원자가 바람직하다. 본 반응은 마이크로 웨이브 조사 조건하에서 실시하는 것이 바람직하다. 이 경우, 용매로는 마이크로 웨이브 반응에 사용할 수 있는 용매이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 디메틸술폭시드 또는 N-메틸피롤리돈이 바람직하다. 또, 본 반응에서는 염기로서 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기, 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민 등의 제 3 급 아민을 사용하는 것이 바람직하다. 본 반응은 100 ℃ 내지 200 ℃ 에서 진행하지만, 120 ℃ 내지 170 ℃ 에서 반응시키는 것이 바람직하다.
화합물 (G-II) 로부터 (G-III) 으로의 반응에서는, 스킴 A 의 화합물 (A-V) 로부터 (A-VII) 로의 반응과 동일한 조건을 이용하여 화합물 (G-III) 을 합성할 수 있다.
본 발명 화합물 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 치료제 또는 예방제는, 통상적으로 제제화에 사용되는 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 사용하여 조제된다. 제제용의 담체나 부형제로는, 고체 또는 액체 어느 것이어도 되고, 예를 들어 유당, 스테아르산마그네슘, 스타치, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 올리브유, 참기름, 카카오 버터, 및 에틸렌글리콜 등의 상용의 것을 들 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 혹은 정주, 근주 등의 주사제, 좌제, 경피 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태여도 된다.
본 발명의 AR 활성 조절제, 치료제, 또는 예방제에 있어서의 유효 성분의 유효량은, 투여 경로, 환자의 증상, 연령, 성별, 체중, 질환의 종류에 따라 상이하지만, 통상적으로 성인 1 일당, 0.01-1000 ㎎ 의 범위이며, 투여 횟수는 통상적으로 1 일 1-3 회 내지 1 주 1-7 회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여량은 각종 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있으며, 또, 상기의 범위를 초과하는 투여량이 필요한 경우도 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명의 실시양태를 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이것에 의해 한정되는 것은 아니다. 실시예 번호와 그 실시예에서 제조되는 화합물의 화합물 번호는 동일하다.
또, 본 발명에 있어서의 약호는 이하와 같다. DMF = N,N-디메틸포름아미드 DMSO = 디메틸술폭시드 TBME = 메틸tert-부틸에테르 TFA = 트리플루오로아세트산 THF = 테트라하이드로푸란 AIBN = 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) NBS = N-브로모숙신이미드 NCS = N-클로로숙신이미드 DMAP = 4-디메틸아미노피리딘 WSC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 X-phos = 2-디클로로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 xantphos = 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐.
단리된 신규 화합물의 구조는, 1H-NMR 및/또는 UPLC-MS (초고속 액체 크로마토그래프-질량 분석계) 를 사용하는 질량 분석법에 의해 확인하였다.
LCMS 의 결과에 대해서는, 이하에 나타내는 장치 및 분석 조건에 의해 관측된 각 화합물의 [M+H]+ 의 값 (분자량 실측값 : 즉 화합물의 분자 질량 [M] 에 프로톤 [H]+ 가 부가한 실측값), 및 유지 시간을 나타낸다. [Br] 이라고 기재된 것에 대해서는, 브롬 원자의 동위체인 M+2 유래의 피크가 강하게 관측된 것을 나타낸다. 장치 : WATERSACQUITY UPLC/MS 칼럼 : ACQUITY UPLC_R BEH C18 2.1*50 ㎜ 1.7 ㎛ UV : PDA 검출 (254 ㎚) 칼럼 온도 : 40 ℃ 샘플 농도 : 0.5 ㎎/㎖ (DMSO) [그래디언트 조건] 용매 : A 액；H2O/아세토니트릴 = 95/5 (0.05 ％ TFA), B 액；H2O/아세토니트릴 = 5/95 (0.05 ％ TFA) 유속 : 0.6 ㎖/분 구배 : 0.0 분 (A 액/B 액 = 98/2), 0.2 분 (A 액/B 액 = 98/2), 3.0 분 (A 액/B 액 = 0/100), 4.2 분 (A 액/B 액 = 0/100), 4.21 분 (A 액/B 액 = 98/2), 5.2 분 (A 액/B 액 = 98/2)
[참고예 1] 1-(브로모메틸)-4-(디플루오로메틸)벤젠
[화학식 11]
Figure pct00079
(1) 1-브로모-4-(디플루오로메틸)벤젠 (5.00 g, 24.1 m㏖) 의 THF (75 ㎖) 용액을 교반하면서 ―78 ℃ 로 냉각시키고, n-부틸리튬 n-헥산 용액 (1.57 M, 16.9 ㎖, 26.6 m㏖) 을 적하하고, 30 분간 교반하였다. DMF (4.09 ㎖, 53.1 m㏖) 를 첨가하고, 1 시간 걸쳐 0 ℃ 로 승온시킨 후, 서서히 실온으로 되돌리면서 14 시간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 중화하고, 디에틸에테르로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 4-(디플루오로메틸)벤즈알데히드 (2.49 g, 66 ％) 를 얻었다.
Figure pct00080
(2) 4-(디플루오로메틸)벤즈알데히드 (2.49 g, 16.0 m㏖) 의 에탄올 (50 ㎖) 용액을 교반하면서 0 ℃ 로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (1.21 g, 31.9 m㏖) 을 첨가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 4 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 염화암모늄 수용액을 첨가한 후 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 [4-(디플루오로메틸)페닐]메탄올 (2.30 g, 91 ％) 이 얻어졌다. 얻어진 화합물은 더 이상 정제하는 일 없이 다음의 반응에 사용하였다.
Figure pct00081
(3) [4-(디플루오로메틸)페닐]메탄올 (2.16 g, 13.7 m㏖) 의 디클로로메탄 (40 ㎖) 용액을 교반하면서 0 ℃ 로 냉각시키고, 3브롬화인 (1.30 ㎖, 13.7 m㏖) 을 첨가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 4 시간 교반하였다. 반응액에 브롬화나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 1-(브로모메틸)-4-(디플루오로메틸)벤젠 (1.67 g, 55 ％) 을 얻었다.
Figure pct00082
[참고예 2] 6-(브로모메틸)크로만-4-온
[화학식 12]
Figure pct00083
6-메틸크로만-4-온 (500 ㎎, 3.08 m㏖) 의 클로로벤젠 (10 ㎖) 용액을 교반하면서 AIBN (101 ㎎, 0.617 m㏖) 과 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (538 ㎎, 1.88 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 2.5 시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 6-(브로모메틸)크로만-4-온 (530 ㎎, 71 ％) 을 얻었다.
Figure pct00084
[참고예 3] ((3-(브로모메틸)벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란
[화학식 13]
Figure pct00085
(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)메탄올 (205 ㎎, 0.811 m㏖) 의 디클로로메탄 (4 ㎖) 용액을 실온에서 교반하면서, 4브롬화탄소 (269 ㎎, 0.811 m㏖) 와 트리페닐포스핀 (213 ㎎, 0.811 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 ((3-(브로모메틸)벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (85.6 ㎎, 33 ％) 을 얻었다.
Figure pct00086
이하의 중간체는, 참고예 1 부터 3 까지 중 어느 것의 방법에 따라서, 필요에 따라 적절한 보호기에 의한 보호, 탈보호를 실시함으로써, 대응하는 할로겐화 아릴, 할로겐화 헤테로아릴, 메틸아릴, 메틸헤테로아릴, 또는 참고예 1 의 중간체인 알데히드 내지 알코올로부터 합성하였다.
[화학식 14]
Figure pct00087
[참고예 4] (4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올
[화학식 15]
Figure pct00088
(1) 2-플루오로-4-포르밀벤조산메틸 (348 ㎎, 1.91 m㏖) 을 무용매로 교반하면서 비스(2-메톡시에틸)아미노황트리플루오리드 (1.01 ㎖, 5.73 m㏖) 및 에탄올 (0.022 ㎖, 0.38 m㏖) 을 첨가하고, 65 ℃ 에서 14 시간 가열하면서 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 천천히 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 목적으로 하는 4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조산메틸 (267 ㎎, 68 ％) 을 얻었다.
Figure pct00089
(2) 4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조산메틸 (312 ㎎, 1.53 m㏖) 을 THF (5 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 에서 교반하였다. 수소화리튬알루미늄 (75.4 ㎎, 1.99 m㏖) 을 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 3 시간 교반하였다. 물 (0.075 ㎖), 5M 수산화나트륨 수용액 (0.056 ㎖), 물 (0.25 ㎖) 을 이 순서로 첨가하고, 고형물을 글래스 필터로 여과하고, 여과액의 용매를 증류 제거함으로써 (4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올을 정량적으로 얻었다.
Figure pct00090
[참고예 5] (5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)메탄올
[화학식 16]
Figure pct00091
(1) 2-브로모-5-하이드록시피리딘 (2.00 g, 11.5 m㏖) 을 DMF (23 ㎖) 에 용해하고, 클로로디플루오로아세트산나트륨 (2.19 g, 14.4 m㏖) 및 탄산칼륨 (4.24 g, 18.4 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 로 가열하면서 8 시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 희석하고, 유기층을 분리하여 물로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적으로 하는 2-브로모-5-(디플루오로메톡시)피리딘 (1.28 g, 50 ％) 을 얻었다.
Figure pct00092
(2) 2-브로모-5-(디플루오로메톡시)피리딘 (1.28 g, 5.71 m㏖) 을 DMF (15 ㎖) 에 용해하고, 에탄올 (15 ㎖), 아세트산팔라듐 (128 ㎎, 0.571 m㏖), dppf (634 ㎎, 1.14 m㏖), 트리에틸아민 (1.59 ㎖, 11.4 m㏖) 을 첨가하고, 일산화탄소 분위기하 50 ℃ 에서 14 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 분리하여 물로 세정한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5-(디플루오로메톡시)피콜린산에틸 (1.14 g, 5.20 m㏖, 92 ％) 을 얻었다. 이것을 메탄올에 용해하고, 0 ℃ 에서 교반하였다. 수소화디이소부틸알루미늄-톨루엔 용액 (1.01 M, 15.5 ㎖, 15.6 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 40 분 교반하였다. 또한 수소화붕소나트륨 (197 ㎎, 5.20 m㏖) 과 메탄올 (2 ㎖) 을 첨가하여 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 황산나트륨 10 수화물을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 고형물을 여과하였다. 여과액의 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적으로 하는 (5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)메탄올 (1.10 g, 97 ％) 을 얻었다.
Figure pct00093
[참고예 6] (cis-3-((t-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헵틸)메탄올 및 (trans-3-((t-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헵틸)메탄올
[화학식 17]
Figure pct00094
(1) 브롬화구리 (I) 디메틸술파이드 착물 (186.6 ㎎, 0.91 m㏖) 을 THF (45 ㎖) 에 용해하고, ―10 ℃ 에서 교반하였다. 이 용액에 비닐마그네슘브로마이드의 1.0 M THF 용액 (10.9 ㎖) 을 적하하고, ―10 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 그 후, ―78 ℃ 로 냉각시키고, 시판되는 2-시클로헵텐-1-온 (1.00 g, 9.01 m㏖) 을 천천히 적하하고, 1 시간 ―78 ℃ 에서 교반하였다. 반응 용액에 포화의 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 목적으로 하는 3-비닐시클로헵탄 (0.20 g, 16 ％) 을 얻었다.
Figure pct00095
(2) 3-비닐시클로헵탄 (0.27 g, 1.95 m㏖) 을 EtOH/THF = 1 : 1 (6.5 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 교반하였다. 이 용액에 수소화붕소나트륨 (96.1 ㎎, 2.54 m㏖) 을 첨가하고, 실온으로 되돌려, 1 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 알코올체 (0.24 g, 90 ％) 를 얻었다. 얻어진 알코올체 (0.24 g, 1.76 m㏖) 를 DMF 에 용해하고, 0 ℃ 에서 교반하였다. 이 용액에 이미다졸 (0.44 g, 3.88 m㏖) 과 t-부틸디메틸실릴클로라이드 (0.30 g, 1.97 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 이 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, n-헥산으로 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 t-부틸디메틸실릴((3-비닐시클로헵틸)옥시)실란 (0.32 g, 73 ％) 을 얻었다.
(3) t-부틸디메틸실릴((3-비닐시클로헵틸)옥시)실란 (0.33 g, 1.28 m㏖) 을 THF (4.3 ㎖) 에 용해하고, N-메틸모르폴린N-옥사이드 (0.32 g, 2.82 m㏖) 와 4산화오스뮴의 2.5 wt.％, 2-메틸-2-프로판올 용액 (0.51 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 이 반응 용액에 아황산나트륨 수용액, 염화암모늄 수용액을 순서로 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 얻어진 잔류물을 에탄올 : 물 = 1 : 1 (10 ㎖) 에 용해하고, 과요오드산나트륨 (0.69 g, 3.2 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올 (4.3 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (0.10 g, 2.6 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (cis-3-((t-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헵틸)메탄올 (0.11 g, 33 ％) 및 (trans-3-((t-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헵틸)메탄올 (0.12 g, 36 ％) 을 각각 얻었다.
Figure pct00096
이하의 중간체는, 참고예 4 부터 6 까지 중 어느 것의 방법에 따라서, 필요에 따라 적절한 보호기에 의한 보호·탈보호를 실시함으로써, 대응하는 에스테르, 할로겐화 아릴, 할로겐화 헤테로아릴, 케톤, 또는 참고예 6 의 중간체인 알켄으로부터 합성하였다. 또한, 이하의 입체 표기는 모두 상대 배치를 나타내는 것이며, 명시된 입체 이성체 이외의 입체 이성체도 중첩적으로 나타내고 있다.
[화학식 18]
Figure pct00097
[참고예 7] 1-(4-클로로페네틸)티오우레아
[화학식 19]
Figure pct00098
2-(4-클로로페닐)에탄아민 (1.40 ㎖, 10.0 m㏖) 을 THF (100 ㎖) 에 용해하고, 이소티오시안산벤조일 (1.44 ㎖, 10.0 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 철야 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 황색 유상 물질을 얻었다. 헥산 (100 ㎖) 을 첨가하고, 생긴 고체를 여과 채취하였다. 고체를 에탄올 (100 ㎖) 에 녹이고, 1M 수산화나트륨 수용액 (10.0 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 철야 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 일부 증류 제거하여 20 ㎖ 정도로 농축하였다. 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (100 ㎖) 로 3 회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후 TBME 로 씻고, 1-(4-클로로페네틸)티오우레아 (1.66 g, 77 ％) 를 백색 고체로서 얻었다. 더 이상의 정제는 실시하지 않고, 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
이하의 중간체는, 참고예 7 의 방법에 따라서, 대응하는 1 급 아민 화합물로부터 합성하였다.
[화학식 20]
Figure pct00099
[참고예 8] (3-피리딜메틸)술폰아미드
[화학식 21]
Figure pct00100
염화(3-피리딜메틸)술포닐 트리플루오로메탄술폰산염 (100 ㎎, 0.293 m㏖) 을 THF (2 ㎖) 에 용해하고, 암모니아수 (28 ％, 1.00 ㎖) 를 첨가하여 실온에서 철야 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 고체에 대하여 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여 용매를 증류 제거하고, SCX 칼럼을 사용하여 정제를 실시하고, (3-피리딜메틸)술폰아미드 (46 ㎎, 91 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00101
이하의 중간체 D-2 내지 D-15 는, 참고예 8 의 방법에 따라서, 대응하는 염화알킬술포닐 화합물로부터 합성하였다.
[화학식 22]
Figure pct00102
[참고예 9] 3-메톡시프로판-1-술폰아미드
[화학식 23]
Figure pct00103
(1) 1-브로모-3-메톡시프로판 (3.06 g, 20.0 m㏖) 을 아세톤 (50 ㎖) 에 용해하고, 티오아세트산 S-칼륨 (2.74 g, 24.0 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하면서 철야 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 아세톤 (100 ㎖) 을 추가로 사용하여 셀라이트를 세정하고, 여과액을 합하여 용매를 감압 증류 제거하고, 에탄티오산S-(3-메톡시프로필) 을 유상 갈색 물질로서 얻었다. 추가적인 정제는 실시하지 않고, 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
Figure pct00104
(2) 2M 염산 (5.5 ㎖) 과 아세토니트릴 (30 ㎖) 의 혼합액에 NCS (10.7 g, 80.0 m㏖) 를 수 회로 나누어 첨가하였다. 이것에 에탄티오산S-(3-메톡시프로필) 의 아세토니트릴 용액 (6.3 ㎖) 을 20-25 ℃ 에서 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 디클로로메탄 (70 ㎖) 과 포화 식염수 (70 ㎖) 를 첨가하여 분액 조작을 실시하고, 유기층을 포화 식염수로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 헥산 (100 ㎖) 으로 2 회 추출하고, 다시 용매를 증류 제거하여 염화3-메톡시-1-프로판술포닐을 무색 유상 물질로서 얻었다. 추가적인 정제는 실시하지 않고, 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
Figure pct00105
(3) 2,4-디메톡시벤질아민 (3.68 g, 22.0 m㏖) 및 트리에틸아민 (2.23 g, 22.0 m㏖) 을 디클로로메탄 (67 ㎖) 에 용해하고, 교반하면서 염화3-메톡시-1-프로판술포닐의 디클로로메탄 용액 (7 ㎖) 을 실온에서 적하하였다. 철야 교반을 실시하고, 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하고, 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-메톡시-1-프로판술폰아미드 (4.98 g, 3 단계 82 ％) 를 얻었다.
Figure pct00106
(4) N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-메톡시-1-프로판술폰아미드 (4.98 g, 16.4 m㏖) 를 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해하여 교반하고, TFA (20 ㎖) 를 첨가하였다. 실온에서 5 시간 교반한 후, 반응액에 메탄올 (200 ㎖) 을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 셀라이트 여과로 제거하고, 용매와 TFA 를 증류 제거하여 3-메톡시-1-프로판술폰아미드 (2.34 g, 93 ％) 를 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00107
이하의 중간체는, 참고예 9 의 방법에 따라서, 대응하는 할로겐화 알킬로부터 합성하였다.
[화학식 24]
Figure pct00108
[참고예 10] 3-브로모-2-옥소부티르산에틸
[화학식 25]
Figure pct00109
2-하이드록시부티르산에틸 (25.0 g, 189 m㏖) 을 클로로포름 (250 ㎖) 에 용해하고, N-브로모숙신이미드 (67.3 g, 378 m㏖) 를 실온에서 첨가하고, 반응액을 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로까지 냉각시키고, 셀라이트 여과한 후 헥산으로 세정하였다. 여과액을 감압하 농축하여 3-브로모-2-옥소부티르산에틸 (38.2 g, 97 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00110
[참고예 11] 3-브로모-2-옥소발레르산에틸
[화학식 26]
Figure pct00111
2-하이드록시발레르산에틸을 원료로 하여, 참고예 10 과 동일한 방법을 이용하여 합성하였다.
Figure pct00112
[참고예 12] 3-브로모-2-옥소부티르산메틸
[화학식 27]
Figure pct00113
2-옥소부티르산메틸 (10.0 g, 86.1 m㏖) 을 4염화탄소 (172 ㎖) 에 용해하고, 농황산을 한 방울 첨가한 후, 교반하면서 NBS (15.3 g, 86.1 m㏖) 를 서서히 첨가하였다. 75 ℃ 로 가열하여 6 시간 교반하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 2 회, 1M 염산으로 2 회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거한 후에 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 3-브로모-2-옥소부탄산메틸 (15.0 g, 83 ％) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00114
[참고예 13] 2-아미노-5-에틸옥사졸-4-카르복실산에틸
[화학식 28]
Figure pct00115
참고예 11 에 기재된 방법으로 합성한 3-브로모-2-옥소발레르산에틸 (10.0 g, 44.8 m㏖) 을 에탄올 (224 ㎖) 에 용해하고, 우레아 (5.12 g, 67.2 m㏖) 를 첨가하고, 반응액을 80 ℃ 로 가열하면서 15 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸/헥산 혼합 용매 (1/4) 로 세정함으로써 2-아미노-5-에틸옥사졸-4-카르복실산에틸 (5.70 g, 69 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00116
[참고예 14] 2-아미노-5-시클로프로필옥사졸-4-카르복실산에틸
[화학식 29]
Figure pct00117
3-시클로프로필-2-옥소프로피온산에틸을 원료로 하여, 참고예 12 및 참고예 13 과 동일한 방법을 이용하여 합성하였다.
Figure pct00118
[참고예 15] 2-클로로-5-메틸티아졸-4-카르복실산메틸
[화학식 30]
Figure pct00119
2-아미노-5-메틸티아졸-4-카르복실산메틸 (10.0 g, 58.1 m㏖) 을 아세토니트릴 (130 ㎖) 에 용해하고, 2 배치분의 용기에 나누어 교반하였다. 각각의 용기에 염화구리 (II) (5.86 g, 43.6 m㏖) 를 첨가하고, 아질산tert-부틸 (5.22 ㎖, 43.6 m㏖) 을 천천히 적하하였다. 실온에서 16 시간 교반하고, 감압하 아세토니트릴을 증류 제거한 후 물을 첨가하고, 1M 염산을 첨가하여 pH 3-4 로 하였다. 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-클로로-5-메틸티아졸-4-카르복실산메틸 (10.4 g, 93 ％) 을 얻었다.
Figure pct00120
[실시예 1] 2-(N-벤질-4-시아노-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 1 의 합성)
(1) (4-시아노페닐)티오우레아 (30.0 g, 169 m㏖) 를 에탄올 (220 ㎖) 에 용해하고, 참고예 10 에 기재된 방법으로 합성한 3-브로모-2-옥소부티르산에틸 (42.5 g, 203 m㏖) 을 첨가하고, 반응액을 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고 2-(4-시아노아닐리노)-5-메틸-티아졸-4-카르복실산에틸 (44 g, 90 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00121
(2) 2-(4-시아노아닐리노)-5-메틸-티아졸-4-카르복실산에틸 (6.00 g, 20.9 m㏖) 을 DMF (50 ㎖) 에 용해하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (1.25 g, 31.3 m㏖) 을 첨가하고 0 ℃ 에서 20 분간 교반한 후, 벤질브로마이드 (5.12 ㎖, 31.3 m㏖) 반응액을 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(벤질(4-시아노페닐)아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실산에틸 (5.99 g, 76 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00122
(3) 2-(벤질(4-시아노페닐)아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실산에틸 (4.84 g, 12.8 m㏖) 을 THF (40 ㎖)-메탄올 (40 ㎖) 혼합 용매에 용해하고, 2.5M 수산화나트륨 수용액 (20 ㎖, 50 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 희석한 후, 6M 염산 (8.3 ㎖, 50 m㏖) 을 첨가하여 중화하였다. 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여 2-(N-벤질-4-시아노-아닐리노)-5-메틸-티아졸-4-카르복실산 (3.72 g, 83 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00123
(4) 2-(N-벤질-4-시아노-아닐리노)-5-메틸-티아졸-4-카르복실산 (2.16 g, 22.7 m㏖), 메탄술폰아미드 (2.16 g, 22.7 m㏖), DMAP (1.39 g, 11.4 m㏖) 를 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 용해하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (4.35 g, 22.7 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(N-벤질-4-시아노-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (3.00 g, 62 ％) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00124
UPLC 유지 시간 = 2.65 분.
Obs. Mass = 427.02 (M+H)+
[실시예 2] 2-[4-시아노-N-[[2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 2 의 합성)
(1) [2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일]메탄올 (525 ㎎, 2.87 m㏖) 을 THF (15 ㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.799 ㎖, 5.73 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 교반하였다. 이 용액에 메탄술포닐클로라이드 (361 ㎎, 3.15 m㏖) 를 적하하고, 2 시간 교반하면서 실온까지 승온하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 용매를 제거함으로써 메탄술폰산[2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일]메틸의 미정제체를 얻었다. 더 이상의 정제를 실시하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
(2) 2-(4-시아노아닐리노)-5-메틸-티아졸-4-카르복실산에틸 (783 ㎎, 2.87 m㏖) 을 1,2-디메톡시에탄 (2.9 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (150 ㎎, 3.44 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반한 후, 메탄술폰산[2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일]메틸 (749 ㎎, 2.87 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 5M 수산화나트륨 수용액 (1.72 ㎖, 8.60 m㏖) 을 첨가하고, 40 ℃ 로 가열하여 추가로 3 시간 반응시켰다. 반응액을 2M 염산으로 중화하고 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 2-[4-시아노-N-[[2-(트리플루오로메틸)-4-일]메틸]아닐리노]-5-메틸-티아졸-4-카르복실산 (1.20 g, 99 ％) 을 얻었다.
Figure pct00125
(3) 2-[4-시아노-N-[[2-(트리플루오로메틸)-4-일]메틸]아닐리노]-5-메틸-티아졸-4-카르복실산 (1.20 g, 2.83 m㏖) 에 대하여, 실시예 1 (4) 와 동일한 조작을 실시하고, 미정제체 (1.56 g) 를 얻었다. 이것을 에탄올로부터 재결정하고, 2-[4-시아노-N-[[2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (474 ㎎) 를 얻었다.
Figure pct00126
UPLC 유지 시간 = 2.33 분.
Obs. Mass = 501.88 (M+H)+
이하, 실시예 3 내지 실시예 202 에 기재된 화합물은, 실시예 1 또는 실시예 2 에 기재된 방법에 따라서, 대응하는 출발 원료, 시판 시약, 및/또는 참고예에 기재된 중간체를 사용하고, 필요에 따라 적절한 보호기에 의한 보호·탈보호를 실시함으로써 합성하였다.
[실시예 3] 2-[4-시아노-N-[(3-메톡시페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 3 의 합성)
Figure pct00127
UPLC 유지 시간 = 2.29 분.
Obs. Mass = 457.14 (M+H)+
[실시예 4] 2-[4-시아노-N-[[3-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 4 의 합성)
Figure pct00128
UPLC 유지 시간 = 2.33 분.
Obs. Mass = 493.11 (M+H)+
[실시예 5] 2-[4-시아노-N-[[2-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 5 의 합성)
Figure pct00129
UPLC 유지 시간 = 2.35 분.
Obs. Mass = 493.15 (M+H)+
[실시예 6] 2-[4-시아노-N-[[3-(하이드록시메틸)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 6 의 합성)
Figure pct00130
UPLC 유지 시간 = 1.95 분.
Obs. Mass = 457.10 (M+H)+
[실시예 7] 2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 7 의 합성)
Figure pct00131
UPLC 유지 시간 = 2.54 분.
Obs. Mass = 511.27 (M+H)+
[실시예 8] 2-[4-시아노-N-[(2-시아노페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 8 의 합성)
Figure pct00132
UPLC 유지 시간 = 2.17 분.
Obs. Mass = 452.02 (M+H)+
[실시예 9] 2-[4-시아노-N-[(3-시아노페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 9 의 합성)
Figure pct00133
UPLC 유지 시간 = 2.16 분.
Obs. Mass = 451.98 (M+H)+
[실시예 10] 2-[4-시아노-N-[(4-시아노페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 10 의 합성)
Figure pct00134
UPLC 유지 시간 = 2.16 분.
Obs. Mass = 452.02 (M+H)+
[실시예 11] 2-[4-시아노-N-[(4-메틸술파닐페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 11 의 합성)
Figure pct00135
UPLC 유지 시간 = 2.42 분.
Obs. Mass = 473.03 (M+H)+
[실시예 12] 2-[4-시아노-N-[(4-메틸술포닐페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 12 의 합성)
Figure pct00136
UPLC 유지 시간 = 1.97 분.
Obs. Mass = 505.00 (M+H)+
[실시예 13] 2-[4-시아노-N-[(2-플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 13 의 합성)
Figure pct00137
UPLC 유지 시간 = 2.32 분.
Obs. Mass = 444.98 (M+H)+
[실시예 14] 2-[4-시아노-N-[(3-플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 14 의 합성)
Figure pct00138
UPLC 유지 시간 = 2.34 분.
Obs. Mass = 445.06 (M+H)+
[실시예 15] 2-[4-시아노-N-[(4-플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 15 의 합성)
Figure pct00139
UPLC 유지 시간 = 2.36 분.
Obs. Mass = 444.98 (M+H)+
[실시예 16] 2-[4-시아노-N-(m-톨릴메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 16 의 합성)
Figure pct00140
UPLC 유지 시간 = 2.42 분.
Obs. Mass = 441.01 (M+H)+
[실시예 17] 2-[4-시아노-N-(p-톨릴메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 17 의 합성)
Figure pct00141
UPLC 유지 시간 = 2.43 분.
Obs. Mass = 441.01 (M+H)+
[실시예 18] 2-[N-[(3-클로로페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 18 의 합성)
Figure pct00142
UPLC 유지 시간 = 2.45 분.
Obs. Mass = 460.98 (M+H)+
[실시예 19] 2-[4-시아노-N-(시클로펜틸메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 19 의 합성)
Figure pct00143
UPLC 유지 시간 = 2.53 분.
Obs. Mass = 419.09 (M+H)+
[실시예 20] 2-[4-시아노-N-(2-페녹시에틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 20 의 합성)
Figure pct00144
UPLC 유지 시간 = 2.39 분.
Obs. Mass = 457.02 (M+H)+
[실시예 21] 2-(N-벤질-4-메톡시-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 21 의 합성)
Figure pct00145
UPLC 유지 시간 = 2.49 분.
Obs. Mass = 432.09 (M+H)+
[실시예 22] 2-[N-벤질-4-(2-메톡시에톡시)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 22 의 합성)
Figure pct00146
UPLC 유지 시간 = 2.40 분.
Obs. Mass = 476.11 (M+H)+
[실시예 23] 2-[N-[(4-클로로페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 23 의 합성)
Figure pct00147
UPLC 유지 시간 = 2.46 분.
Obs. Mass = 460.90 (M+H)+
[실시예 24] 2-[4-시아노-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 24 의 합성)
Figure pct00148
UPLC 유지 시간 = 2.44 분.
Obs. Mass = 495.00 (M+H)+
[실시예 25] 2-[4-시아노-N-(2-나프틸메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 25 의 합성)
Figure pct00149
UPLC 유지 시간 = 2.50 분.
Obs. Mass = 477.03 (M+H)+
[실시예 26] 2-[N-(벤조푸란-5-일메틸)-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 26 의 합성)
Figure pct00150
UPLC 유지 시간 = 2.35 분.
Obs. Mass = 467.07 (M+H)+
[실시예 27] 2-[N-벤질-2-(트리플루오로메톡시)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 27 의 합성)
Figure pct00151
UPLC 유지 시간 = 2.63 분.
Obs. Mass = 486.03 (M+H)+
[실시예 28] 2-(N-벤질-4-플루오로-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 28 의 합성)
Figure pct00152
UPLC 유지 시간 = 2.53 분.
Obs. Mass = 420.09 (M+H)+
[실시예 29] 2-(N-벤질-3-플루오로-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 29 의 합성)
Figure pct00153
UPLC 유지 시간 = 2.51 분.
Obs. Mass = 420.05 (M+H)+
[실시예 30] 2-(N-벤질-2-플루오로-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 30 의 합성)
Figure pct00154
UPLC 유지 시간 = 2.48 분.
Obs. Mass = 420.05 (M+H)+
[실시예 31] 2-(N-벤질-4-클로로-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 31 의 합성)
Figure pct00155
UPLC 유지 시간 = 2.68 분.
Obs. Mass = 436.05 (M+H)+
[실시예 32] 2-(N-벤질-3-클로로-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 32 의 합성)
Figure pct00156
UPLC 유지 시간 = 2.64 분.
Obs. Mass = 436.05 (M+H)+
[실시예 33] 2-(N-벤질-2-클로로-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 33 의 합성)
Figure pct00157
UPLC 유지 시간 = 2.58 분.
Obs. Mass = 436.01 (M+H)+
[실시예 34] 2-[N-벤질-4-(트리플루오로메톡시)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 34 의 합성)
Figure pct00158
UPLC 유지 시간 = 2.72 분.
Obs. Mass = 486.03 (M+H)+
[실시예 35] 2-[N-벤질-3-(트리플루오로메톡시)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 35 의 합성)
Figure pct00159
UPLC 유지 시간 = 2.69 분.
Obs. Mass = 486.07 (M+H)+
[실시예 36] 2-(N-벤질-2,4-디플루오로-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 36 의 합성)
Figure pct00160
UPLC 유지 시간 = 2.52 분.
Obs. Mass = 438.05 (M+H)+
[실시예 37] 2-(N-벤질-3,4-디클로로-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 37 의 합성)
Figure pct00161
UPLC 유지 시간 = 2.80 분.
Obs. Mass = 469.99 (M+H)+
[실시예 38] 2-(N-벤질-4-벤질옥시-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 38 의 합성)
Figure pct00162
UPLC 유지 시간 = 2.80 분.
Obs. Mass = 508.12 (M+H)+
[실시예 39] 2-[4-시아노-N-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 39 의 합성)
Figure pct00163
UPLC 유지 시간 = 2.38 분.
Obs. Mass = 469.11 (M+H)+
[실시예 40] 2-[4-시아노-N-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 40 의 합성)
Figure pct00164
UPLC 유지 시간 = 2.03 분.
Obs. Mass = 448.06 (M+H)+
[실시예 41] 2-[4-시아노-N-[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 41 의 합성)
Figure pct00165
UPLC 유지 시간 = 2.37 분.
Obs. Mass = 492.95 (M+H)+
[실시예 42] 2-[4-시아노-N-(2-피리딜메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 42 의 합성)
Figure pct00166
UPLC 유지 시간 = 1.56 분.
Obs. Mass = 428.01 (M+H)+
[실시예 43] 2-[4-시아노-N-(3-피리딜메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 43 의 합성)
Figure pct00167
UPLC 유지 시간 = 1.44 분.
Obs. Mass = 428.05 (M+H)+
[실시예 44] 2-[4-시아노-N-(4-피리딜메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 44 의 합성)
Figure pct00168
UPLC 유지 시간 = 1.42 분.
Obs. Mass = 428.01 (M+H)+
[실시예 45] 2-[4-시아노-N-(o-톨릴메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 45 의 합성)
Figure pct00169
UPLC 유지 시간 = 2.40 분.
Obs. Mass = 441.05 (M+H)+
[실시예 46] 2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 46 의 합성)
Figure pct00170
UPLC 유지 시간 = 2.47 분.
Obs. Mass = 495.00 (M+H)+
[실시예 47] 2-(N-벤질-2-메톡시-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 47 의 합성)
Figure pct00171
UPLC 유지 시간 = 2.50 분.
Obs. Mass = 432.13 (M+H)+
[실시예 48] 2-(N-벤질-3,4-디플루오로-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 48 의 합성)
Figure pct00172
UPLC 유지 시간 = 2.55 분.
Obs. Mass = 438.09 (M+H)+
[실시예 49] 2-[벤질(3-피리딜)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 49 의 합성)
Figure pct00173
UPLC 유지 시간 = 1.59 분.
Obs. Mass = 403.12 (M+H)+
[실시예 50] 2-[N-(1,3-벤조티아졸-6-일메틸)-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 50 의 합성)
Figure pct00174
UPLC 유지 시간 = 2.08 분.
Obs. Mass = 484.11 (M+H)+
[실시예 51] 2-[N-(벤조티오펜-2-일메틸)-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 51 의 합성)
Figure pct00175
UPLC 유지 시간 = 2.47 분.
Obs. Mass = 483.07 (M+H)+
[실시예 52] 2-[4-시아노-N-(2-페닐에틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 52 의 합성)
Figure pct00176
UPLC 유지 시간 = 2.43 분.
Obs. Mass = 441.05 (M+H)+
[실시예 53] 2-[벤질(8-퀴놀릴)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 53 의 합성)
Figure pct00177
UPLC 유지 시간 = 2.17 분.
Obs. Mass = 453.14 (M+H)+
[실시예 54] 2-[벤질(6-퀴놀릴)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 54 의 합성)
Figure pct00178
UPLC 유지 시간 = 1.68 분.
Obs. Mass = 453.14 (M+H)+
[실시예 55] 2-[벤질(피라진-2-일)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 55 의 합성)
Figure pct00179
UPLC 유지 시간 = 2.13 분.
Obs. Mass = 404.12 (M+H)+
[실시예 56] 2-[4-시아노-N-[[2-(트리플루오로메틸술파닐)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 56 의 합성)
Figure pct00180
UPLC 유지 시간 = 2.58 분.
Obs. Mass = 527.01 (M+H)+
[실시예 57]
2-[4-시아노-N-[[3-(트리플루오로메틸술파닐)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 57 의 합성)
Figure pct00181
UPLC 유지 시간 = 2.57 분.
Obs. Mass = 527.01 (M+H)+
[실시예 58] 2-[4-시아노-N-(1-페닐에틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 58 의 합성)
Figure pct00182
UPLC 유지 시간 = 2.42 분.
Obs. Mass = 441.05 (M+H)+
[실시예 59] 2-[N-[(3-벤질옥시페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 59 의 합성)
Figure pct00183
UPLC 유지 시간 = 2.58 분.
Obs. Mass = 533.09 (M+H)+
[실시예 60] 2-(4-시아노-N-메틸-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 60 의 합성)
Figure pct00184
UPLC 유지 시간 = 1.94 분.
Obs. Mass = 351.01 (M+H)+
[실시예 61] 2-[N-벤질-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 61 의 합성)
Figure pct00185
UPLC 유지 시간 = 2.07 분.
Obs. Mass = 469.15 (M+H)+
[실시예 62] 2-[4-시아노-N-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 62 의 합성)
Figure pct00186
UPLC 유지 시간 = 2.08 분.
Obs. Mass = 457.14 (M+H)+
[실시예 63] 2-(4-시아노-N-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 63 의 합성)
Figure pct00187
UPLC 유지 시간 = 2.23 분.
Obs. Mass = 435.05 (M+H)+
[실시예 64] 2-(N-부틸-4-시아노-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 64 의 합성)
Figure pct00188
UPLC 유지 시간 = 2.38 분.
Obs. Mass = 393.07 (M+H)+
[실시예 65] 2-[4-시아노-N-(2-에틸부틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 65 의 합성)
Figure pct00189
UPLC 유지 시간 = 2.58 분.
Obs. Mass = 421.09 (M+H)+
[실시예 66] 2-(4-시아노-N-이소펜틸-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 66 의 합성)
Figure pct00190
UPLC 유지 시간 = 2.50 분.
Obs. Mass = 407.08 (M+H)+
[실시예 67] 2-[4-시아노-N-(시클로프로필메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 67 의 합성)
Figure pct00191
UPLC 유지 시간 = 2.25 분.
Obs. Mass = 391.07 (M+H)+
[실시예 68] 2-[4-시아노-N-(1-나프틸메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 68 의 합성)
Figure pct00192
UPLC 유지 시간 = 2.49 분.
Obs. Mass = 477.03 (M+H)+
[실시예 69] 2-(N-벤질-4-시아노-아닐리노)-N-(디플루오로메틸술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 69 의 합성)
Figure pct00193
UPLC 유지 시간 = 2.48 분.
Obs. Mass = 463.10 (M+H)+
[실시예 70] 2-[N-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 70 의 합성)
Figure pct00194
UPLC 유지 시간 = 2.47 분.
Obs. Mass = 479.03 (M+H)+
[실시예 71] 2-[N-벤질-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 71 의 합성)
Figure pct00195
UPLC 유지 시간 = 2.10 분.
Obs. Mass = 469.15 (M+H)+
[실시예 72] 2-(4-시아노-N-[2-옥소-2-(1-피페리딜)에틸]아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 72 의 합성)
Figure pct00196
UPLC 유지 시간 = 1.98 분.
Obs. Mass = 462.06 (M+H)+
[실시예 73] 2-(4-시아노-N-이소부틸-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 73 의 합성)
Figure pct00197
UPLC 유지 시간 = 2.36 분.
Obs. Mass = 393.07 (M+H)+
[실시예 74] 2-[4-시아노-N-(2,2-디메틸프로필)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 74 의 합성)
Figure pct00198
UPLC 유지 시간 = 2.44 분.
Obs. Mass = 407.08 (M+H)+
[실시예 75] 2-(4-시아노-N-헥실-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 75 의 합성)
Figure pct00199
UPLC 유지 시간 = 2.64 분.
Obs. Mass = 421.09 (M+H)+
[실시예 76] 2-[N-(1-아다만틸메틸)-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 76 의 합성)
Figure pct00200
UPLC 유지 시간 = 2.87 분.
Obs. Mass = 485.11 (M+H)+
[실시예 77] 2-[4-시아노-N-(2-티에닐메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 77 의 합성)
Figure pct00201
UPLC 유지 시간 = 2.25 분.
Obs. Mass = 432.97 (M+H)+
[실시예 78] 2-[4-시아노-N-(2-시클로펜틸에틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 78 의 합성)
Figure pct00202
UPLC 유지 시간 = 2.67 분.
Obs. Mass = 433.05 (M+H)+
[실시예 79] 2-[4-시아노-N-[[2-(다플루오로메틸술파닐)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 79 의 합성)
Figure pct00203
UPLC 유지 시간 = 2.43 분.
Obs. Mass = 508.96 (M+H)+
[실시예 80] 2-[4-시아노-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 80 의 합성)
Figure pct00204
UPLC 유지 시간 = 2.43 분.
Obs. Mass = 459.02 (M+H)+
[실시예 81] 2-[4-시아노-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 81 의 합성)
Figure pct00205
UPLC 유지 시간 = 2.45 분.
Obs. Mass = 459.06 (M+H)+
[실시예 82] 2-[4-시아노-N-[(3-페녹시페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 82 의 합성)
Figure pct00206
UPLC 유지 시간 = 2.58 분.
Obs. Mass = 519.04 (M+H)+
[실시예 83] 2-[4-시아노-N-[2-(3-플루오로페닐)에틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 83 의 합성)
Figure pct00207
UPLC 유지 시간 = 2.42 분.
Obs. Mass = 459.02 (M+H)+
[실시예 84] 2-[4-시아노-N-(1-페닐프로필)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 84 의 합성)
Figure pct00208
UPLC 유지 시간 = 2.53 분.
Obs. Mass = 455.06 (M+H)+
[실시예 85] 2-[4-시아노-N-(3-티에닐메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 85 의 합성)
Figure pct00209
UPLC 유지 시간 = 2.26 분.
Obs. Mass = 432.93 (M+H)+
[실시예 86] 2-[4-시아노-N-(3-푸릴메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 86 의 합성)
Figure pct00210
UPLC 유지 시간 = 2.15 분.
Obs. Mass = 417.00 (M+H)+
[실시예 87] 2-[4-시아노-N-(2-푸릴메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 87 의 합성)
Figure pct00211
UPLC 유지 시간 = 2.17 분.
Obs. Mass = 417.04 (M+H)+
[실시예 88] 2-[4-시아노-N-[2-(2-나프틸)에틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 88 의 합성)
Figure pct00212
UPLC 유지 시간 = 2.60 분.
Obs. Mass = 491.07 (M+H)+
[실시예 89] 2-[4-시아노-N-(2-메틸부틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 89 의 합성)
Figure pct00213
UPLC 유지 시간 = 2.48 분.
Obs. Mass = 407.08 (M+H)+
[실시예 90] 2-[4-시아노-N-(3,3-디메틸부틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 90 의 합성)
Figure pct00214
UPLC 유지 시간 = 2.60 분.
Obs. Mass = 421.09 (M+H)+
[실시예 91] 2-[N-벤질-4-(디플루오로메톡시)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 91 의 합성)
Figure pct00215
UPLC 유지 시간 = 2.50 분.
Obs. Mass = 468.11 (M+H)+
[실시예 92] 2-[N-(2,1,3-벤조옥사디아졸-4-일메틸)-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 92 의 합성)
Figure pct00216
UPLC 유지 시간 = 2.23 분.
Obs. Mass = 469.11 (M+H)+
[실시예 93] 2-[4-시아노-N-[[2-(디플루오로메틸)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 93 의 합성)
Figure pct00217
UPLC 유지 시간 = 2.33 분.
Obs. Mass = 477.07 (M+H)+
[실시예 94] 2-[4-시아노-N-[[4-(디플루오로메틸)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 94 의 합성)
Figure pct00218
UPLC 유지 시간 = 2.31 분.
Obs. Mass = 477.11 (M+H)+
[실시예 95] 2-[N-[(3-아세틸페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 95 의 합성)
Figure pct00219
UPLC 유지 시간 = 2.14 분.
Obs. Mass = 469.03 (M+H)+
[실시예 96] 2-[4-시아노-N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 96 의 합성)
Figure pct00220
UPLC 유지 시간 = 2.35 분.
Obs. Mass = 462.98 (M+H)+
[실시예 97] 2-[4-시아노-N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 97 의 합성)
Figure pct00221
UPLC 유지 시간 = 2.37 분.
Obs. Mass = 462.90 (M+H)+
[실시예 98] 2-[4-시아노-N-[(3-플루오로-5-메틸-페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 98 의 합성)
Figure pct00222
UPLC 유지 시간 = 2.42 분.
Obs. Mass = 459.02 (M+H)+
[실시예 99] 2-[N-[(3-클로로-5-플루오로-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 99 의 합성)
Figure pct00223
UPLC 유지 시간 = 2.48 분.
Obs. Mass = 478.99 (M+H)+
[실시예 100] 2-[4-시아노-N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 100 의 합성)
Figure pct00224
UPLC 유지 시간 = 2.54 분.
Obs. Mass = 494.96 (M+H)+
[실시예 101] 2-[4-시아노-N-[[2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 101 의 합성)
Figure pct00225
UPLC 유지 시간 = 2.50 분.
Obs. Mass = 511.00 (M+H)+
[실시예 102] 2-[4-시아노-N-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 102 의 합성)
Figure pct00226
UPLC 유지 시간 = 2.37 분.
Obs. Mass = 463.02 (M+H)+
[실시예 103] 2-[4-시아노-N-[(2,5-디플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 103 의 합성)
Figure pct00227
UPLC 유지 시간 = 2.35 분.
Obs. Mass = 463.06 (M+H)+
[실시예 104] 2-[4-시아노-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 104 의 합성)
Figure pct00228
UPLC 유지 시간 = 2.35 분.
Obs. Mass = 463.02 (M+H)+
[실시예 105] 2-[4-시아노-N-[(5-플루오로-2-메톡시-페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 105 의 합성)
Figure pct00229
UPLC 유지 시간 = 2.36 분.
Obs. Mass = 475.03 (M+H)+
[실시예 106] 2-[N-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 106 의 합성)
Figure pct00230
UPLC 유지 시간 = 2.49 분.
Obs. Mass = 478.99 (M+H)+
[실시예 107] 2-[N-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 107 의 합성)
Figure pct00231
UPLC 유지 시간 = 2.47 분.
Obs. Mass = 478.99 (M+H)+
[실시예 108] 2-[N-[(2-클로로-5-플루오로-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 108 의 합성)
Figure pct00232
UPLC 유지 시간 = 2.42 분.
Obs. Mass = 478.99 (M+H)+
[실시예 109] 2-[4-시아노-N-[(2,3,5-트리플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 109 의 합성)
Figure pct00233
UPLC 유지 시간 = 2.40 분.
Obs. Mass = 481.03 (M+H)+
[실시예 110] 2-[4-시아노-N-[(2,4,5-트리플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 110 의 합성)
Figure pct00234
UPLC 유지 시간 = 2.40 분.
Obs. Mass = 480.99 (M+H)+
[실시예 111] 2-[4-시아노-N-[(2,4-디플루오로-3-메톡시-페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 111 의 합성)
Figure pct00235
UPLC 유지 시간 = 2.36 분.
Obs. Mass = 493.03 (M+H)+
[실시예 112] 2-[4-시아노-N-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 112 의 합성)
Figure pct00236
UPLC 유지 시간 = 2.34 분.
Obs. Mass = 493.03 (M+H)+
[실시예 113] 2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메틸술파닐)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 113 의 합성)
Figure pct00237
UPLC 유지 시간 = 2.60 분.
Obs. Mass = 527.01 (M+H)+
[실시예 114] 2-[N-(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸)-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 114 의 합성)
Figure pct00238
UPLC 유지 시간 = 2.25 분.
Obs. Mass = 485.03 (M+H)+
[실시예 115] 2-[4-시아노-N-[(3-플루오로-4-메틸-페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 115 의 합성)
Figure pct00239
UPLC 유지 시간 = 2.44 분.
Obs. Mass = 459.02 (M+H)+
[실시예 116] 2-[N-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 116 의 합성)
Figure pct00240
UPLC 유지 시간 = 2.45 분.
Obs. Mass = 478.99 (M+H)+
[실시예 117] 2-[N-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 117 의 합성)
Figure pct00241
UPLC 유지 시간 = 2.43 분.
Obs. Mass = 478.99 (M+H)+
[실시예 118] 2-[N-[(4-클로로-2-메톡시-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 118 의 합성)
Figure pct00242
UPLC 유지 시간 = 2.50 분.
Obs. Mass = 490.99 (M+H)+
[실시예 119] 2-[N-[(4-아세트아미드페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 119 의 합성)
Figure pct00243
UPLC 유지 시간 = 1.91 분.
Obs. Mass = 484.03 (M+H)+
[실시예 120] 2-[4-시아노-N-(테트라하이드로피란-3-일메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 120 의 합성)
Figure pct00244
UPLC 유지 시간 = 2.13 분.
Obs. Mass = 435.05 (M+H)+
[실시예 121] 2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-(3-피리딜메틸술포닐)티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 121 의 합성)
Figure pct00245
UPLC 유지 시간 = 2.19 분.
Obs. Mass = 588.15 (M+H)+
[실시예 122] 2-[4-시아노-N-[(4-플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-(3-피리딜메틸술포닐)티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 122 의 합성)
Figure pct00246
UPLC 유지 시간 = 1.98 분.
Obs. Mass = 522.17 (M+H)+
[실시예 123] 2-[4-시아노-N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 123 의 합성)
Figure pct00247
UPLC 유지 시간 = 2.23 분.
Obs. Mass = 485.11 (M+H)+
[실시예 124] 2-[4-시아노-N-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 124 의 합성)
Figure pct00248
UPLC 유지 시간 = 2.33 분.
Obs. Mass = 463.02 (M+H)+
[실시예 125] 2-[4-시아노-N-[(3,4,5-트리플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 125 의 합성)
Figure pct00249
UPLC 유지 시간 = 2.43 분.
Obs. Mass = 481.03 (M+H)+
[실시예 126] 2-[N-[(5-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 126 의 합성)
Figure pct00250
UPLC 유지 시간 = 2.42 분.
Obs. Mass = 478.95 (M+H)+
[실시예 127] 2-[4-시아노-N-[(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 127 의 합성)
Figure pct00251
UPLC 유지 시간 = 2.35 분.
Obs. Mass = 492.99 (M+H)+
[실시예 128] 2-[N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 128 의 합성)
Figure pct00252
UPLC 유지 시간 = 2.24 분.
Obs. Mass = 471.07 (M+H)+
[실시예 129] 2-[N-[(4-브로모페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 129 의 합성)
Figure pct00253
UPLC 유지 시간 = 2.47 분.
Obs. Mass = 507.04[Br] (M+H)+
[실시예 130] 2-[4-시아노-N-[2-(2-피리딜)에틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 130 의 합성)
Figure pct00254
UPLC 유지 시간 = 1.30 분.
Obs. Mass = 442.02 (M+H)+
[실시예 131] 2-[4-시아노-N-[2-(2-티에닐)에틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 131 의 합성)
Figure pct00255
UPLC 유지 시간 = 2.37 분.
Obs. Mass = 446.94 (M+H)+
[실시예 132] 2-[4-시아노-N-[2-(3-티에닐)에틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 132 의 합성)
Figure pct00256
UPLC 유지 시간 = 2.37 분.
Obs. Mass = 446.98 (M+H)+
[실시예 133] 2-[N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 133 의 합성)
Figure pct00257
UPLC 유지 시간 = 2.54 분.
Obs. Mass = 474.99 (M+H)+
[실시예 134] 2-[4-시아노-N-[2-(3-피리딜)에틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 134 의 합성)
Figure pct00258
UPLC 유지 시간 = 1.47 분.
Obs. Mass = 442.02 (M+H)+
[실시예 135] 2-[4-시아노-N-[2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 135 의 합성)
Figure pct00259
UPLC 유지 시간 = 1.93 분.
Obs. Mass = 461.98 (M+H)+
[실시예 136] 2-[4-시아노-N-[2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 136 의 합성)
Figure pct00260
UPLC 유지 시간 = 1.80 분.
Obs. Mass = 461.98 (M+H)+
[실시예 137] 2-[4-시아노-N-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 137 의 합성)
Figure pct00261
UPLC 유지 시간 = 1.41 분.
Obs. Mass = 448.02 (M+H)+
[실시예 138] 2-[4-시아노-N-[(4-옥소크로만-6-일)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 138 의 합성)
Figure pct00262
UPLC 유지 시간 = 2.12 분.
Obs. Mass = 497.00 (M+H)+
[실시예 139] 2-[N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 139 의 합성)
Figure pct00263
UPLC 유지 시간 = 2.52 분.
Obs. Mass = 474.99 (M+H)+
[실시예 140] 2-[N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 140 의 합성)
Figure pct00264
UPLC 유지 시간 = 2.53 분.
Obs. Mass = 474.99 (M+H)+
[실시예 141] 2-[4-시아노-N-[[4-(4-플루오로페닐)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 141 의 합성)
Figure pct00265
UPLC 유지 시간 = 2.62 분.
Obs. Mass = 521.04 (M+H)+
[실시예 142] 2-(N-벤질-2-브로모-4-시아노-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 142 의 합성)
Figure pct00266
UPLC 유지 시간 = 2.45 분.
Obs. Mass = 506.92[Br] (M+H)+
[실시예 143] 2-[2-(4-클로로페닐)에틸-[(3-플루오로페닐)메틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 143 의 합성)
Figure pct00267
UPLC 유지 시간 = 2.78 분.
Obs. Mass = 481.99 (M+H)+
[실시예 144] 2-[2-(4-클로로페닐)에틸-[(3-클로로페닐)메틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 144 의 합성)
Figure pct00268
UPLC 유지 시간 = 2.89 분.
Obs. Mass = 497.92 (M+H)+
[실시예 145] 2-[2-(4-클로로페닐)에틸-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 145 의 합성)
Figure pct00269
UPLC 유지 시간 = 2.93 분.
Obs. Mass = 547.93 (M+H)+
[실시예 146] 2-[2-(4-클로로페닐)에틸-[2-[trans-2-하이드록시시클로헥실]에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 146 의 합성)
Figure pct00270
UPLC 유지 시간 = 2.69 분.
Obs. Mass = 500.04 (M+H)+
[실시예 147] 2-[벤질-[2-(3-피리딜)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 147 의 합성)
Figure pct00271
UPLC 유지 시간 = 1.32 분.
Obs. Mass = 431.09 (M+H)+
[실시예 148] 2-[벤질-[2-(3,4-디플루오로페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 148 의 합성)
Figure pct00272
UPLC 유지 시간 = 2.65 분.
Obs. Mass = 466.14 (M+H)+
[실시예 149] 2-[(4-플루오로페닐)메틸-(trans-2-페닐시클로프로필)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 149 의 합성)
Figure pct00273
UPLC 유지 시간 = 2.68 분.
Obs. Mass = 460.18 (M+H)+
[실시예 150] 2-[(4-클로로페닐)메틸-(trans-2-페닐시클로프로필)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 150 의 합성)
Figure pct00274
UPLC 유지 시간 = 2.80 분.
Obs. Mass = 476.11 (M+H)+
[실시예 151] 2-[2-(4-클로로페닐)에틸-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 151 의 합성)
Figure pct00275
UPLC 유지 시간 = 2.46 분.
Obs. Mass = 483.11 (M+H)+
[실시예 152] 2-[N-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 152 의 합성)
Figure pct00276
UPLC 유지 시간 = 2.19 분.
Obs. Mass = 462.10 (M+H)+
[실시예 153] 2-[N-[(5-브로모-2-피리딜)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 153 의 합성)
Figure pct00277
UPLC 유지 시간 = 2.22 분.
Obs. Mass = 506.08 (M+H)+
[실시예 154] 2-[4-시아노-N-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 154 의 합성)
Figure pct00278
UPLC 유지 시간 = 2.21 분.
Obs. Mass = 496.11 (M+H)+
[실시예 155] 2-[4-시아노-N-[[4-(디플루오로메틸)-3-플루오로-페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 155 의 합성)
Figure pct00279
UPLC 유지 시간 = 2.32 분.
Obs. Mass = 495.11 (M+H)+
[실시예 156] 2-[4-시아노-N-[[4-(디플루오로메틸)-2-플루오로-페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 156 의 합성)
Figure pct00280
UPLC 유지 시간 = 2.32 분.
Obs. Mass = 495.07 (M+H)+
[실시예 157] 2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 157 의 합성)
Figure pct00281
UPLC 유지 시간 = 2.58 분.
Obs. Mass = 569.21 (M+H)+
[실시예 158] 2-[2-(4-클로로페닐)에틸-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 158 의 합성)
Figure pct00282
UPLC 유지 시간 = 2.66 분.
Obs. Mass = 499.04 (M+H)+
[실시예 159] 2-[2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]에틸-[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 159 의 합성)
Figure pct00283
UPLC 유지 시간 = 2.64 분.
Obs. Mass = 514.12 (M+H)+
[실시예 160] 2-[벤질-[2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 160 의 합성)
Figure pct00284
UPLC 유지 시간 = 2.65 분.
Obs. Mass = 496.12 (M+H)+
[실시예 161] 2-[2-(4-클로로페닐)에틸-[(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 161 의 합성)
Figure pct00285
UPLC 유지 시간 = 2.56 분.
Obs. Mass = 496.12 (M+H)+
[실시예 162] 2-[(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸-[2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 162 의 합성)
Figure pct00286
UPLC 유지 시간 = 2.43 분.
Obs. Mass = 528.17 (M+H)+
[실시예 163] 2-[N-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-4-시아노-아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 163 의 합성)
Figure pct00287
UPLC 유지 시간 = 2.34 분.
Obs. Mass = 520.12 (M+H)+
[실시예 164] 2-[4-시아노-N-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 164 의 합성)
Figure pct00288
UPLC 유지 시간 = 2.34 분.
Obs. Mass = 554.18 (M+H)+
[실시예 165] 2-[4-시아노-N-[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 165 의 합성)
Figure pct00289
UPLC 유지 시간 = 2.44 분.
Obs. Mass = 551.17 (M+H)+
[실시예 166] 2-[N-[(4-클로로페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 166 의 합성)
Figure pct00290
UPLC 유지 시간 = 2.54 분.
Obs. Mass = 519.12 (M+H)+
[실시예 167] 2-[4-시아노-N-[[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 167 의 합성)
Figure pct00291
UPLC 유지 시간 = 2.48 분.
Obs. Mass = 513.12 (M+H)+
[실시예 168] 2-[N-[(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 168 의 합성)
Figure pct00292
UPLC 유지 시간 = 2.32 분.
Obs. Mass = 480.07 (M+H)+
[실시예 169] 2-[N-[(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)메틸]-4-시아노-아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 169 의 합성)
Figure pct00293
UPLC 유지 시간 = 2.44 분.
Obs. Mass = 538.13 (M+H)+
[실시예 170] 2-[4-시아노-N-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 170 의 합성)
Figure pct00294
UPLC 유지 시간 = 2.38 분.
Obs. Mass = 514.08 (M+H)+
[실시예 171] 2-[4-시아노-N-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 171 의 합성)
Figure pct00295
UPLC 유지 시간 = 2.48 분.
Obs. Mass = 572.22 (M+H)+
[실시예 172] 2-[4-시아노-N-[[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 172 의 합성)
Figure pct00296
UPLC 유지 시간 = 2.35 분.
Obs. Mass = 511.12 (M+H)+
[실시예 173] 2-[4-시아노-N-[[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 173 의 합성)
Figure pct00297
UPLC 유지 시간 = 2.47 분.
Obs. Mass = 512.96 (M+H)+
[실시예 174] 2-[4-시아노-N-[(6-플루오로-8-퀴놀릴)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 174 의 합성)
Figure pct00298
UPLC 유지 시간 = 2.27 분.
Obs. Mass = 495.96 (M+H)+
[실시예 175] 2-[4-시아노-N-[(5-플루오로-8-퀴놀릴)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 175 의 합성)
Figure pct00299
UPLC 유지 시간 = 2.36 분.
Obs. Mass = 496.00 (M+H)+
[실시예 176] 2-[4-시아노-N-[[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 176 의 합성)
Figure pct00300
UPLC 유지 시간 = 2.40 분.
Obs. Mass = 510.96 (M+H)+
[실시예 177] 2-[N-[(2-브로모-4-플루오로-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 177 의 합성)
Figure pct00301
UPLC 유지 시간 = 2.49 분.
Obs. Mass = 524.89[Br] (M+H)+
[실시예 178] 2-[4-시아노-N-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 178 의 합성)
Figure pct00302
UPLC 유지 시간 = 2.55 분.
Obs. Mass = 529.26 (M+H)+
[실시예 179] 2-[N-[(3-클로로-5-플루오로-2-피리딜)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 179 의 합성)
Figure pct00303
UPLC 유지 시간 = 2.30 분.
Obs. Mass = 480.20 (M+H)+
[실시예 180] 2-[4-시아노-N-[(3,5-디클로로-2-피리딜)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 180 의 합성)
Figure pct00304
UPLC 유지 시간 = 2.43 분.
Obs. Mass = 496.17 (M+H)+
[실시예 181] 2-[N-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 181 의 합성)
Figure pct00305
UPLC 유지 시간 = 2.47 분.
Obs. Mass = 522.89 (M+H)+
[실시예 182] 2-[N-[(4-브로모-2-시아노-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 182 의 합성)
Figure pct00306
UPLC 유지 시간 = 2.37 분.
Obs. Mass = 530.18 (M+H)+
[실시예 183] 2-[N-[(4-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 183 의 합성)
Figure pct00307
UPLC 유지 시간 = 2.63 분.
Obs. Mass = 541.14[Br] (M+H)+
[실시예 184] 2-[N-[(4-클로로-2-시아노-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 184 의 합성)
Figure pct00308
UPLC 유지 시간 = 2.34 분.
Obs. Mass = 486.24 (M+H)+
[실시예 185] 2-[N-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 185 의 합성)
Figure pct00309
UPLC 유지 시간 = 2.51 분.
Obs. Mass = 524.85[Br] (M+H)+
[실시예 186] 2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 186 의 합성)
Figure pct00310
UPLC 유지 시간 = 2.25 분.
Obs. Mass = 496.25 (M+H)+
[실시예 187] 2-[4-시아노-N-[[3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 187 의 합성)
Figure pct00311
UPLC 유지 시간 = 2.34 분.
Obs. Mass = 520.12 (M+H)+
[실시예 188] 2-[N-[(5-브로모-2-피리딜)메틸]-4-시아노-아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 188 의 합성)
Figure pct00312
UPLC 유지 시간 = 2.37 분.
Obs. Mass = 566.10[Br] (M+H)+
[실시예 189] 2-[N-[[3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]-4-시아노-아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 189 의 합성)
Figure pct00313
UPLC 유지 시간 = 2.51 분.
Obs. Mass = 585.15 (M+H)+
[실시예 190] 2-[4-시아노-N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 190 의 합성)
Figure pct00314
UPLC 유지 시간 = 2.63 분.
Obs. Mass = 553.10 (M+H)+
[실시예 191] 2-[N-[(4-브로모페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 191 의 합성)
Figure pct00315
UPLC 유지 시간 = 2.57 분.
Obs. Mass = 563.10 (M+H)+
[실시예 192] 2-[N-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 192 의 합성)
Figure pct00316
UPLC 유지 시간 = 2.55 분.
Obs. Mass = 537.13 (M+H)+
[실시예 193] 2-[N-[[4-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 193 의 합성)
Figure pct00317
UPLC 유지 시간 = 2.49 분.
Obs. Mass = 527.09 (M+H)+
[실시예 194] 2-[N-[[4-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]-4-시아노-아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 194 의 합성)
Figure pct00318
UPLC 유지 시간 = 2.58 분.
Obs. Mass = 585.19 (M+H)+
[실시예 195] 2-[N-(1,3-벤조티아졸-6-일메틸)-4-시아노-아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 195 의 합성)
Figure pct00319
UPLC 유지 시간 = 2.20 분.
Obs. Mass = 542.13 (M+H)+
[실시예 196] 2-[4-시아노-N-[(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 196 의 합성)
Figure pct00320
UPLC 유지 시간 = 2.12 분.
Obs. Mass = 459.10 (M+H)+
[실시예 197] 2-[4-시아노-N-[(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 197 의 합성)
Figure pct00321
UPLC 유지 시간 = 2.24 분.
Obs. Mass = 517.16 (M+H)+
[실시예 198] 2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-(메틸술포닐메틸술포닐)티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 198 의 합성)
Figure pct00322
UPLC 유지 시간 = 2.49 분.
Obs. Mass = 589.15 (M+H)+
[실시예 199] N-(3-시아노프로필술포닐)-2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 199 의 합성)
Figure pct00323
UPLC 유지 시간 = 2.52 분.
Obs. Mass = 564.14 (M+H)+
[실시예 200] 2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-(3-하이드록시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 200 의 합성)
Figure pct00324
UPLC 유지 시간 = 2.36 분.
Obs. Mass = 555.14 (M+H)+
[실시예 201] 2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-(4-하이드록시부틸술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 201 의 합성)
Figure pct00325
UPLC 유지 시간 = 2.38 분.
Obs. Mass = 569.14 (M+H)+
[실시예 202] 2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일메틸술포닐)티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 202 의 합성)
Figure pct00326
UPLC 유지 시간 = 2.54 분.
Obs. Mass = 581.18 (M+H)+
[실시예 203] 2-[N-[(3-아미노페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 203 의 합성)
실시예 1 과 동일한 조작을 실시하고, 벤질브로마이드 대신에 3-니트로벤질브로마이드를 사용하여 합성한 2-[4-시아노-N-[(3-니트로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-4-티아졸카르복사미드 (150 ㎎, 0.32 m㏖) 를 아세트산에틸 (3 ㎖) 에 용해하고, 팔라듐탄소 (0.12 m㏖) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 30 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 미정제체를 분취 HPLC 로 정제하고, 2-[N-[(3-아미노페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (9.6 ㎎, 7 ％) 를 얻었다.
Figure pct00327
UPLC 유지 시간 = 1.59 분.
Obs. Mass = 442.06 (M+H)+
[실시예 204] 2-(N-벤질-3-메톡시-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 204 의 합성)
실시예 1 과 동일한 조작을 실시하고, (4-시아노페닐)티오우레아 대신에 (3-메톡시페닐)티오우레아 (1.0 g, 5.5 m㏖) 를 사용함으로써, 2-(N-벤질-3-메톡시-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (1.4 g, 4 단계 59 ％) 를 얻었다.
Figure pct00328
UPLC 유지 시간 = 2.50 분.
Obs. Mass = 432.09 (M+H)+
[실시예 205] 2-(N-벤질-3-하이드록시-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 205 의 합성)
2-(N-벤질-3-메톡시-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (700 ㎎, 1.62 m㏖) 를 디클로로메탄에 용해하고, ―78 ℃ 로 냉각시켜 3브롬화붕소 (1.54 ㎖, 16.2 m㏖) 를 첨가하고, 10 분간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(N-벤질-3-하이드록시-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (650 ㎎, 90 ％) 를 얻었다.
Figure pct00329
UPLC 유지 시간 = 2.15 분.
Obs. Mass = 432.09 (M+H)+
이하, 실시예 206 및 실시예 207 에 기재된 화합물은, 실시예 205 에 기재된 방법에 따라서, 대응하는 출발 원료를 사용하여 합성하였다.
[실시예 206] 2-(N-벤질-4-하이드록시-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 206 의 합성)
Figure pct00330
UPLC 유지 시간 = 2.09 분.
Obs. Mass = 418.08 (M+H)+
[실시예 207] 2-(N-벤질-2-하이드록시-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 207 의 합성)
Figure pct00331
UPLC 유지 시간 = 2.26 분.
Obs. Mass = 418.12 (M+H)+
[실시예 208] 2-[N-벤질-3-(2-벤질옥시에톡시)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 208 의 합성)
실시예 205 에서 합성한 2-(N-벤질-3-하이드록시-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (300 ㎎, 0.72 m㏖) 를 DMF (3 ㎖) 에 용해하고, ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠 (155 ㎎, 0.72 m㏖), 탄산칼륨 (149 ㎎, 1.08 m㏖) 을 첨가하고 90 ℃ 에서 5 시간 가열 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-[N-벤질-3-(2-벤질옥시에톡시)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (150 ㎎, 38 ％) 를 얻었다.
Figure pct00332
UPLC 유지 시간 = 2.76 분.
Obs. Mass = 552.22 (M+H)+
실시예 209 에 기재된 화합물은, 실시예 208 에 기재된 방법에 따라서, 대응하는 출발 원료를 사용하여 합성하였다.
[실시예 209] 2-[N-벤질-4-(2-벤질옥시에톡시)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 209 의 합성)
Figure pct00333
UPLC 유지 시간 = 2.76 분.
Obs. Mass = 552.22 (M+H)+
[실시예 210] 2-[N-벤질-3-(2-하이드록시에톡시)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 210 의 합성)
실시예 208 에서 합성한 2-[N-벤질-3-(2-벤질옥시에톡시)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (40 ㎎, 0.072 m㏖) 를 메탄올에 용해하고, 수산화팔라듐탄소 (8.0 ㎎) 를 첨가하고, 실온에서, 1 기압의 수소 분위기하, 15 시간 교반하였다. THF 를 첨가하고, 수소 분위기하에서 추가로 5 시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과로 제거하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-[N-벤질-3-(2-하이드록시에톡시)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (20 ㎎, 60 ％) 를 얻었다.
Figure pct00334
UPLC 유지 시간 = 2.09 분.
Obs. Mass = 462.14 (M+H)+
실시예 211 에 기재된 화합물은, 실시예 210 에 기재된 방법에 따라서, 대응하는 출발 원료를 사용하여 합성하였다.
[실시예 211] 2-[N-벤질-4-(2-하이드록시에톡시)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 211 의 합성)
Figure pct00335
UPLC 유지 시간 = 2.04 분.
Obs. Mass = 462.14 (M+H)+
[실시예 212] 2-[4-[벤질-[5-메틸-4-(메틸술포닐카르바모일)티아졸-2-일]아미노]페녹시]아세트산(화합물 번호 212 의 합성)
실시예 206 에서 합성한 2-(N-벤질-4-하이드록시-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (624 ㎎, 1.50 m㏖) 를 DMF (5 ㎖) 에 용해하고, 브로모아세트산tert-부틸 (0.219 ㎖, 1.50 m㏖) 과 탄산칼륨 (311 ㎎, 2.25 m㏖) 을 첨가하고, 85 ℃ 로 가열하면서 4 시간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-[4-[벤질-[5-메틸-4-(메틸술포닐카르바모일)티아졸-2-일]아미노]페녹시]아세트산tert-부틸 (220 ㎎, 28 ％) 을 얻었다. 이 중 62 ㎎ (0.117 m㏖) 을 디클로로메탄 (1 ㎖) 에 용해하고, TFA (0.090 ㎖, 1.17 m㏖) 를 첨가하고 50 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC 로 정제함으로써 2-[4-[벤질-[5-메틸-4-(메틸술포닐카르바모일)티아졸-2-일]아미노]페녹시]아세트산 (12 ㎎, 27 ％) 을 얻었다.
Figure pct00336
UPLC 유지 시간 = 2.03 분.
Obs. Mass = 476.11 (M+H)+
[실시예 213] 2-[N-벤질-4-[2-(메틸아미노)-2-옥소-에톡시]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 213 의 합성)
실시예 212 에 기재된 방법으로 합성한 2-[4-[벤질-[5-메틸-4-(메틸술포닐카르바모일)티아졸-2-일]아미노]페녹시]아세트산 (62 ㎎, 0.13 m㏖) 을 THF (1 ㎖) 에 용해하고, 메틸아민염산염 (44 ㎎, 0.65 m㏖), WSC (25 ㎎, 0.13 m㏖), 디이소프로필에틸아민 (0.17 ㎖, 1.0 m㏖) 을 각각 첨가하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC 로 정제함으로써 2-[N-벤질-4-[2-(메틸아미노)-2-옥소-에톡시]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (20 ㎎, 32 ％) 를 얻었다.
Figure pct00337
UPLC 유지 시간 = 1.99 분.
Obs. Mass = 489.15 (M+H)+
실시예 214 에 기재된 화합물은, 실시예 213 에 기재된 방법에 따라서, 대응하는 시약을 사용하여 합성하였다.
[실시예 214] 2-[N-벤질-4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에톡시]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 214 의 합성)
Figure pct00338
UPLC 유지 시간 = 2.06 분.
Obs. Mass = 503.16 (M+H)+
[실시예 215] 2-[4-시아노-N-[[3-(디메틸아미노)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 215 의 합성)
(1) 실시예 1 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 3-브로모벤질브로마이드를 사용함으로써 합성한 2-[N-[(3-브로모페닐)메틸]-4-시아노아닐리노]-5-메틸-4-티아졸카르복실산에틸 (200 ㎎, 0.44 m㏖) 을 1,4-디옥산 (3 ㎖) 에 용해하고, 탄산세슘 (502 ㎎, 1.54 m㏖) 을 첨가한 후, 아르곤 분위기하에서 30 분간 탈기하였다. Pd2(dba)3 (101 ㎎, 0.11 m㏖), X-phos (52.4 ㎎, 0.11 m㏖), 및 디메틸아민 50 ％ 수용액 (1.04 ㎖) 을 첨가하고, 5 분간 탈기를 실시하고, 100 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후 셀라이트로 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 합하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써 2-[4-시아노-N-[[3-(디메틸아미노)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-4-티아졸카르복실산에틸 (150 ㎎, 81 ％) 을 얻었다.
Figure pct00339
(2) 2-[4-시아노-N-[[3-(디메틸아미노)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-4-티아졸카르복실산에틸 (150 ㎎, 0.356 m㏖) 에 대하여, 실시예 1 (3) 및 (4) 와 동일한 조작을 실시하고, 2-[4-시아노-N-[[3-(디메틸아미노)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (34.6 ㎎, 21 ％) 를 얻었다.
Figure pct00340
UPLC 유지 시간 = 1.72 분.
Obs. Mass = 470.07 (M+H)+
이하, 실시예 216 및 실시예 217 에 기재된 화합물은, 실시예 215 에 기재된 방법에 따라서, 대응하는 시약을 사용하여 합성하였다.
[실시예 216] 2-[4-시아노-N-[(3-피롤리딘-1-일페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 216 의 합성)
Figure pct00341
UPLC 유지 시간 = 2.31 분.
Obs. Mass = 496.04 (M+H)+
[실시예 217] 2-[4-시아노-N-[[3-(1-피페리딜)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 217 의 합성)
Figure pct00342
UPLC 유지 시간 = 1.71 분.
Obs. Mass = 510.08 (M+H)+
[실시예 218] 2-[4-시아노-N-[(3-이미다졸-1-일페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 218 의 합성)
(1) 2-[N-[(3-브로모페닐)메틸]-4-시아노아닐리노]-5-메틸-4-티아졸카르복실산에틸 (250 ㎎, 0.55 m㏖) 을 DMSO (3 ㎖) 에 용해하고, 요오드화구리 (I) (32.3 ㎎, 0.17 m㏖), 이미다졸 (150 ㎎, 2.20 m㏖), 탄산칼륨 (250 ㎎, 1.65 m㏖), L-프롤린 (32.2 ㎎, 0.28 m㏖) 을 첨가하였다. 120 ℃ 로 가열하여 50 시간 교반한 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-[4-시아노-N-[[3-(1-이미다졸릴)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-4-티아졸카르복실산에틸 (150 ㎎, 61 ％) 을 얻었다.
Figure pct00343
(2) 2-[4-시아노-N-[[3-(1-이미다졸릴)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-4-티아졸카르복실산에틸 (150 ㎎, 0.34 m㏖) 에 대하여, 실시예 1 (3) 및 (4) 와 동일한 조작을 실시하고, 2-[4-시아노-N-[(3-이미다졸-1-일페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (29.1 ㎎, 17 ％) 를 얻었다.
Figure pct00344
UPLC 유지 시간 = 1.62 분.
Obs. Mass = 493.03 (M+H)+
실시예 219 에 기재된 화합물은, 실시예 218 에 기재된 방법에 따라서, 대응하는 시약을 사용하여 합성하였다.
[실시예 219] 2-[4-시아노-N-[(3-피라졸-1-일페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 219 의 합성)
Figure pct00345
UPLC 유지 시간 = 2.23 분.
Obs. Mass = 493.03 (M+H)+
[실시예 220] 2-[벤질-[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-옥사졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 220 의 합성)
(1) 4-클로로페네틸이소시아네이트 (2.00 g, 11.0 m㏖) 를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해하고, 암모니아수 (28 ％, 2.00 ㎖) 를 첨가하여 실온에서 철야 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 1-(4-클로로페네틸)우레아 (2.0 g, 91 ％) 를 얻었다. 이것을 에탄올 (51 ㎖) 에 용해하고, 참고예 12 에 기재된 방법으로 합성한 3-브로모-2-옥소부티르산메틸 (2.0 g, 10 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 로 가열하면서 15 시간 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 4 회 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거한 후에 아세트산에틸 : 헥산 혼합 용액 (1 : 4, 40 ㎖) 으로 세정하고, 2-((4-클로로페네틸)아미노)-5-메틸옥사졸-4-카르복실산메틸 (1.3 g, 43 ％) 을 얻었다.
Figure pct00346
(2) 2-((4-클로로페네틸)아미노)-5-메틸옥사졸-4-카르복실산메틸 (60.0 ㎎, 0.204 m㏖) 에 대하여, 실시예 1 (2) 내지 (4) 와 동일한 조작을 실시하고, 2-[벤질-[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-옥사졸-4-카르복사미드 (37.1 ㎎, 41 ％) 를 얻었다.
Figure pct00347
유지 시간 = 2.66 분.
Obs. Mass = 448.02 (M+H)+
[실시예 221] 2-[N-(벤조푸란-5-일메틸)-4-시아노-아닐리노]-5-브로모-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 221 의 합성)
(1) 4-브로모벤조니트릴 (814 ㎎, 4.47 m㏖), 2-아미노티아졸-4-카르복실산에틸 (700 ㎎, 4.07 m㏖), X-phos (194 ㎎, 0.406 m㏖), Pd2(dba)3 (112 ㎎, 0.122 m㏖), 탄산칼륨 (1.35 g, 9.76 m㏖) 의 혼합물에 tert-부탄올 (14 ㎖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 14 시간 가열 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(4-시아노아닐리노)티아졸-4-카르복실산에틸 (891 ㎎, 80 ％) 이 얻어졌다.
Figure pct00348
(2) 2-(4-시아노아닐리노)티아졸-4-카르복실산에틸 (891 ㎎, 3.26 m㏖) 을 아세토니트릴 (10 ㎖) 에 용해하고, 교반하면서 0 ℃ 로 냉각시켰다. N-브로모숙신산이미드 (580 ㎎, 3.26 m㏖) 를 첨가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 2.5 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5-브로모-2-(4-시아노아닐리노)티아졸-4-카르복실산에틸 (402 ㎎, 35 ％) 이 얻어졌다.
Figure pct00349
(3) 5-브로모-2-(4-시아노아닐리노)티아졸-4-카르복실산에틸 (200 ㎎, 0.568 m㏖) 을 DMF (5.0 ㎖) 에 용해하고, 실시예 2 (1) 과 동일한 수법으로 합성한 메탄술폰산벤조푸란-5-일메틸 (265 ㎎, 1.17 m㏖) 과 탄산세슘 (371 ㎎, 1.14 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 16 시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-((벤조푸란-5-일메틸)(4-시아노페닐)아미노)-5-브로모티아졸-4-카르복실산에틸 (70 ㎎, 26 ％) 이 얻어졌다. 이것을 THF (3 ㎖) 와 메탄올 (2 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, 수산화리튬 (27.3 ㎎, 1.14 m㏖) 과 물 (1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 희석한 후, 6M 염산 (8.3 ㎖, 50 m㏖) 을 첨가하여 중화하였다. 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해하고, DMAP (22 ㎎, 0.182 m㏖), 메탄술폰아미드 (18.0 ㎎, 0.182 m㏖), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (35 ㎎, 0.182 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제함으로써 2-[N-(벤조푸란-5-일메틸)-4-시아노-아닐리노]-5-브로모-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (3.7 ㎎, 5 ％) 가 얻어졌다.
Figure pct00350
UPLC 유지 시간 = 2.38 분.
Obs. Mass = 532.89 [Br] (M+H)+
이하, 실시예 222 내지 실시예 282 에 기재된 화합물은, 실시예 221 의 (1) 및 (3), 또는 (1) 부터 (3) 까지 기재된 방법에 따라서, 대응하는 출발 원료, 시판 시약, 및/또는 참고예에 기재된 중간체를 사용하고, 필요에 따라 적절한 보호기에 의한 보호·탈보호를 실시함으로써 합성하였다.
[실시예 222] 2-(N-벤질-4-시아노-3-플루오로-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 222 의 합성)
Figure pct00351
UPLC 유지 시간 = 2.35 분.
Obs. Mass = 445.14 (M+H)+
[실시예 223] 2-[벤질-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 223 의 합성)
Figure pct00352
UPLC 유지 시간 = 2.42 분.
Obs. Mass = 471.11 (M+H)+
[실시예 224] 2-[N-벤질-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 224 의 합성)
Figure pct00353
UPLC 유지 시간 = 2.64 분.
Obs. Mass = 470.07 (M+H)+
[실시예 225] 2-(N-벤질-3-시아노-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 225 의 합성)
Figure pct00354
UPLC 유지 시간 = 2.32 분.
Obs. Mass = 427.05 (M+H)+
[실시예 226] 2-[N-벤질-4-(하이드록시메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 226 의 합성)
Figure pct00355
UPLC 유지 시간 = 2.03 분.
Obs. Mass = 432.09 (M+H)+
[실시예 227] 2-[벤질(1-나프틸)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 227 의 합성)
Figure pct00356
UPLC 유지 시간 = 2.69 분.
Obs. Mass = 452.10 (M+H)+
[실시예 228] 2-[N-벤질-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 228 의 합성)
Figure pct00357
UPLC 유지 시간 = 2.59 분.
Obs. Mass = 470.11 (M+H)+
[실시예 229] 2-[N-벤질-3-(하이드록시메틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 229 의 합성)
Figure pct00358
유지 시간 = 2.07 분.
Obs. Mass = 432.13 (M+H)+
[실시예 230] 2-(N-벤질-4-시아노-아닐리노)-N-메틸술포닐-5-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 230 의 합성)
Figure pct00359
UPLC 유지 시간 = 2.40 분.
Obs. Mass = 481.03 (M+H)+
[실시예 231] 2-[N-벤질-3-(2-벤질옥시에틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 231 의 합성)
Figure pct00360
UPLC 유지 시간 = 2.84 분.
Obs. Mass = 536.21 (M+H)+
[실시예 232] 2-[벤질(2-나프틸)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 232 의 합성)
Figure pct00361
UPLC 유지 시간 = 2.72 분.
Obs. Mass = 452.14 (M+H)+
[실시예 233] 2-(N-벤질-2-시아노-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 233 의 합성)
Figure pct00362
UPLC 유지 시간 = 2.26 분.
Obs. Mass = 427.13 (M+H)+
[실시예 234] 2-[N-벤질-4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 234 의 합성)
Figure pct00363
UPLC 유지 시간 = 2.08 분.
Obs. Mass = 446.14 (M+H)+
[실시예 235] 2-[N-벤질-4-(2-벤질옥시에틸)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 235 의 합성)
Figure pct00364
UPLC 유지 시간 = 2.84 분.
Obs. Mass = 536.21 (M+H)+
[실시예 236] 2-[벤질(4-퀴놀릴)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 236 의 합성)
Figure pct00365
UPLC 유지 시간 = 1.69 분.
Obs. Mass = 453.14 (M+H)+
[실시예 237] 2-[벤질-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 237 의 합성)
Figure pct00366
UPLC 유지 시간 = 2.39 분.
Obs. Mass = 472.07 (M+H)+
[실시예 238] 2-[벤질(피리다진-3-일)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 238 의 합성)
Figure pct00367
UPLC 유지 시간 = 1.86 분.
Obs. Mass = 404.08 (M+H)+
[실시예 239] 6-[벤질-[5-메틸-4-(메틸술포닐카르바모일)티아졸-2-일]아미노]피리다진-3-카르복실산메틸 (화합물 번호 239 의 합성)
Figure pct00368
UPLC유지 시간 = 1.99 분.
Obs. Mass = 462.10 (M+H)+
[실시예 240] 5-브로모-2-[N-[(2-클로로페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 240 의 합성)
Figure pct00369
UPLC 유지 시간 = 2.44 분.
Obs. Mass = 526.85[Br] (M+H)+
[실시예 241] 2-[N-벤질-4-(펜타플루오로술파닐)아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 241 의 합성)
Figure pct00370
UPLC 유지 시간 = 2.70 분.
Obs. Mass = 528.09 (M+H)+
[실시예 242] 5-브로모-2-[4-시아노-N-[(2-플루오로페닐)메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 242 의 합성)
Figure pct00371
UPLC 유지 시간 = 2.35 분.
Obs. Mass = 510.88[Br] (M+H)+
[실시예 243] 5-브로모-2-[4-시아노-N-[(3-플루오로페닐)메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 243 의 합성)
Figure pct00372
UPLC 유지 시간 = 2.34 분.
Obs. Mass = 510.88[Br] (M+H)+
[실시예 244] 5-브로모-2-[4-시아노-N-[(4-플루오로페닐)메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 244 의 합성)
Figure pct00373
UPLC 유지 시간 = 2.35 분.
Obs. Mass = 510.88[Br] (M+H)+
[실시예 245] 5-브로모-2-[4-시아노-N-(m-톨릴메틸)아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 245 의 합성)
Figure pct00374
UPLC 유지 시간 = 2.45 분.
Obs. Mass = 506.92[Br] (M+H)+
[실시예 246] 5-브로모-2-[4-시아노-N-(p-톨릴메틸)아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 246 의 합성)
Figure pct00375
UPLC 유지 시간 = 2.46 분.
Obs. Mass = 506.92[Br] (M+H)+
[실시예 247] 5-브로모-2-[N-[(3-클로로페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 247 의 합성)
Figure pct00376
UPLC 유지 시간 = 2.44 분.
Obs. Mass = 526.89[Br] (M+H)+
[실시예 248] 5-브로모-2-[N-[(4-클로로페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 248 의 합성)
Figure pct00377
UPLC 유지 시간 = 2.47 분.
Obs. Mass = 526.85[Br] (M+H)+
[실시예 249] 5-브로모-2-[4-시아노-N-[(2-메톡시페닐)메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 249 의 합성)
Figure pct00378
UPLC 유지 시간 = 2.39 분.
Obs. Mass = 522.93[Br] (M+H)+
[실시예 250] 5-브로모-2-[4-시아노-N-[(4-메톡시페닐)메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 250 의 합성)
Figure pct00379
UPLC 유지 시간 = 2.33 분.
Obs. Mass = 522.97[Br] (M+H)+
[실시예 251] 5-브로모-2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 251 의 합성)
Figure pct00380
UPLC 유지 시간 = 2.49 분.
Obs. Mass = 560.90[Br] (M+H)+
[실시예 252] 5-브로모-2-[4-시아노-N-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 252 의 합성)
Figure pct00381
UPLC 유지 시간 = 2.62 분.
Obs. Mass = 574.92 (M+H)+
[실시예 253] 5-브로모-2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 253 의 합성)
Figure pct00382
UPLC 유지 시간 = 2.54 분.
Obs. Mass = 576.94[Br] (M+H)+
[실시예 254] 5-브로모-2-[4-시아노-N-[[2-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 254 의 합성)
Figure pct00383
UPLC 유지 시간 = 2.38 분.
Obs. Mass = 558.90[Br] (M+H)+
[실시예 255] 5-브로모-2-[4-시아노-N-[[3-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 255 의 합성)
Figure pct00384
UPLC 유지 시간 = 2.37 분.
Obs. Mass = 558.94[Br] (M+H)+
[실시예 256] 5-브로모-2-[4-시아노-N-[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 256 의 합성)
Figure pct00385
UPLC 유지 시간 = 2.38 분.
Obs. Mass = 558.94[Br] (M+H)+
[실시예 257] 5-클로로-2-[4-시아노-N-[(2-플루오로페닐)메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 257 의 합성)
Figure pct00386
UPLC 유지 시간 = 2.33 분.
Obs. Mass = 464.94 (M+H)+
[실시예 258] 5-클로로-2-[4-시아노-N-[(3-플루오로페닐)메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 258 의 합성)
Figure pct00387
UPLC 유지 시간 = 2.32 분.
Obs. Mass = 464.98 (M+H)+
[실시예 259] 5-클로로-2-[4-시아노-N-(o-톨릴메틸)아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 259 의 합성)
Figure pct00388
UPLC 유지 시간 = 2.40 분.
Obs. Mass = 460.94 (M+H)+
[실시예 260] 5-클로로-2-[4-시아노-N-[(3-메톡시페닐)메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 260 의 합성)
Figure pct00389
UPLC 유지 시간 = 2.31 분.
Obs. Mass = 476.99 (M+H)+
[실시예 261] 2-(N-벤질-4-메틸술포닐-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 261 의 합성)
Figure pct00390
UPLC 유지 시간 = 2.06 분.
Obs. Mass = 479.99 (M+H)+
[실시예 262] 5-클로로-2-[4-시아노-N-[(4-플루오로페닐)메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 262 의 합성)
Figure pct00391
UPLC 유지 시간 = 2.33 분.
Obs. Mass = 464.94 (M+H)+
[실시예 263] 5-클로로-2-[N-[(2-클로로페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 263 의 합성)
Figure pct00392
UPLC 유지 시간 = 2.42 분.
Obs. Mass = 480.87 (M+H)+
[실시예 264] 5-브로모-2-[4-시아노-N-(o-톨릴메틸)아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 264 의 합성)
Figure pct00393
UPLC 유지 시간 = 2.42 분.
Obs. Mass = 504.88 (M+H)+
[실시예 265] 5-브로모-2-[4-시아노-N-[(3-메톡시페닐)메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 265 의 합성)
Figure pct00394
UPLC 유지 시간 = 2.33 분.
Obs. Mass = 520.92 (M+H)+
[실시예 266] 5-클로로-2-[4-시아노-N-(m-톨릴메틸)아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 266 의 합성)
Figure pct00395
UPLC 유지 시간 = 2.42 분.
Obs. Mass = 460.94 (M+H)+
[실시예 267] 5-클로로-2-[4-시아노-N-(p-톨릴메틸)아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 267 의 합성)
Figure pct00396
UPLC 유지 시간 = 2.44 분.
Obs. Mass = 460.98 (M+H)+
[실시예 268] 5-클로로-2-[N-[(3-클로로페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 268 의 합성)
Figure pct00397
UPLC 유지 시간 = 2.42 분.
Obs. Mass = 480.91 (M+H)+
[실시예 269] 5-클로로-2-[N-[(4-클로로페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 269 의 합성)
Figure pct00398
UPLC 유지 시간 = 2.45 분.
Obs. Mass = 480.91 (M+H)+
[실시예 270] 5-클로로-2-[4-시아노-N-[(2-메톡시페닐)메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 270 의 합성)
Figure pct00399
UPLC 유지 시간 = 2.37 분.
Obs. Mass = 476.95 (M+H)+
[실시예 271] 5-클로로-2-[4-시아노-N-[(4-메톡시페닐)메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 271 의 합성)
Figure pct00400
UPLC 유지 시간 = 2.30 분.
Obs. Mass = 476.99 (M+H)+
[실시예 272] 5-클로로-2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 272 의 합성)
Figure pct00401
UPLC 유지 시간 = 2.47 분.
Obs. Mass = 514.96 (M+H)+
[실시예 273] 5-클로로-2-[4-시아노-N-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 273 의 합성)
Figure pct00402
UPLC 유지 시간 = 2.50 분.
Obs. Mass = 530.93 (M+H)+
[실시예 274] 5-클로로-2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 274 의 합성)
Figure pct00403
UPLC 유지 시간 = 2.52 분.
Obs. Mass = 530.93 (M+H)+
[실시예 275] 5-클로로-2-[4-시아노-N-[[2-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 275 의 합성)
Figure pct00404
UPLC 유지 시간 = 2.37 분.
Obs. Mass = 512.96 (M+H)+
[실시예 276] 5-클로로-2-[4-시아노-N-[[3-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 276 의 합성)
Figure pct00405
UPLC 유지 시간 = 2.35 분.
Obs. Mass = 512.96 (M+H)+
[실시예 277] 5-클로로-2-[4-시아노-N-[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 277 의 합성)
Figure pct00406
UPLC 유지 시간 = 2.36 분.
Obs. Mass = 512.96 (M+H)+
[실시예 278] 5-클로로-2-[4-시아노-N-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 278 의 합성)
Figure pct00407
UPLC 유지 시간 = 2.06 분.
Obs. Mass = 467.91 (M+H)+
[실시예 279] 2-[N-(벤조푸란-5-일메틸)-4-시아노-아닐리노]-5-클로로-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 279 의 합성)
Figure pct00408
UPLC 유지 시간 = 2.36 분.
Obs. Mass = 486.95 (M+H)+
[실시예 280] 2-[N-(벤조티오펜-2-일메틸)-4-시아노-아닐리노]-5-클로로-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 280 의 합성)
Figure pct00409
UPLC 유지 시간 = 2.49 분.
Obs. Mass = 502.92 (M+H)+
[실시예 281] 5-브로모-2-[4-시아노-N-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 281 의 합성)
Figure pct00410
UPLC 유지 시간 = 2.08 분.
Obs. Mass = 513.88[Br] (M+H)+
[실시예 282] 5-브로모-2-[(4-플루오로페닐)메틸-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]아미노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 282 의 합성)
Figure pct00411
UPLC 유지 시간 = 2.46 분.
Obs. Mass = 555.02[Br] (M+H)+
[실시예 283] 2-[N-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-시클로프로필-N-(3-메톡시프로필술포닐)티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 283 의 합성)
(1) 실시예 221 (2) 에서 합성한 5-브로모-2-(4-시아노아닐리노)티아졸-4-카르복실산에틸 (88.0 ㎎, 0.250 m㏖) 을 톨루엔 (1 ㎖) 에 현탁하고, 시클로프로필 보론산 1 수화물 (38.9 ㎎, 0.375 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (20.4 ㎎, 0.025 m㏖), 인산3칼륨 (106 ㎎, 0.500 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 14 시간 가열 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(4-시아노아닐리노)-5-시클로프로필티아졸-4-카르복실산에틸 (41.0 ㎎, 52 ％) 이 얻어졌다.
Figure pct00412
(2) 2-(4-시아노아닐리노)-5-시클로프로필티아졸-4-카르복실산에틸 (41.0 ㎎, 0.130 m㏖) 에 대하여 실시예 1 (2) 내지 (4) 와 동일한 조작을 실시하고, 벤질브로마이드 대신에 2-브로모메틸-5-클로로피리딘을, 메탄술폰아미드 대신에 3-메톡시프로판-1-술폰아미드 (참고예 9) 를 사용함으로써, 2-[N-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-시클로프로필-N-(3-메톡시프로필술포닐)티아졸-4-카르복사미드 (25.8 ㎎, 36 ％) 가 얻어졌다.
Figure pct00413
UPLC 유지 시간 = 2.46 분.
Obs. Mass = 546.17 (M+H)+
[실시예 284] 2-(N-벤질-4-시아노-아닐리노)-5-(디플루오로메틸)-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 284 의 합성)
(1) 실시예 221 (1) 에 기재된 방법으로 합성한 2-(4-시아노아닐리노)티아졸-4-카르복실산에틸 (181 ㎎, 0.662 m㏖) 에 대하여, 실시예 1 (2) 와 동일한 조작을 실시하고, 2-(4-시아노-N-(페닐메틸)아닐리노)-4-티아졸카르복실산에틸 (148 ㎎, 61 ％) 을 얻었다.
Figure pct00414
(2) 2-(4-시아노-N-(페닐메틸)아닐리노)-4-티아졸카르복실산에틸 (78 ㎎, 0.22 m㏖), 비스(디플루오로메틸술포닐)아연 (165 ㎎, 0.56 m㏖), 및 트리플루오로아세트산 (0.016 ㎖, 0.22 m㏖) 을 DMSO (0.75 ㎖)-물 (0.3 ㎖) 의 혼합 용매에 용해하고, 교반하면서 tert-부틸하이드로퍼옥사이드 (0.150 ㎖, 1.08 m㏖) 를 천천히 첨가하였다. 현탁상의 반응액에 대하여 디클로로메탄을 0.1 ㎖ 첨가한 결과, 반응액은 투명해졌다. 1 시간 교반 후, 비스(디플루오로메틸술포닐)아연 (133 ㎎, 0.45 m㏖) 및 tert-부틸하이드로퍼옥사이드 (0.075 ㎖, 0.54 m㏖) 를 추가하고, 50 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 2-(4-시아노-N-(페닐메틸)아닐리노)-5-(디플루오로메틸)-4-티아졸카르복실산에틸을 미정제체로서 얻었다. 추가적인 정제는 실시하지 않고, 그대로 다음의 반응을 실시하였다.
(3) 미정제체인 2-(4-시아노-N-(페닐메틸)아닐리노)-5-(디플루오로메틸)-4-티아졸카르복실산에틸 (0.22 m㏖) 에 대하여, 실시예 1 (3) 및 (4) 와 동일한 조작을 실시하고, 2-(N-벤질-4-시아노-아닐리노)-5-(디플루오로메틸)-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (7.6 ㎎, 7 ％) 를 얻었다.
Figure pct00415
UPLC 유지 시간 = 2.38 분.
Obs. Mass = 463.06 (M+H)+
[실시예 285] 2-[N-[(4-브로모페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-옥사졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 285 의 합성)
(1) 4-브로모벤조니트릴 (4.40 g, 24.2 m㏖), 2-아미노-5-메틸옥사졸-4-카르복실산메틸 (3.85 g, 24.7 m㏖), X-phos (1.15 g, 2.42 m㏖), Pd2(dba)3 (664 ㎎, 0.725 m㏖), 탄산칼륨 (8.02 g, 58.0 m㏖) 의 혼합물에 tert-부탄올 (121 ㎖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 14 시간 가열 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(4-시아노아닐리노)-5-메틸옥사졸-4-카르복실산메틸 (3.70 g, 60 ％) 이 얻어졌다.
Figure pct00416
(2) 2-(4-시아노아닐리노)-5-메틸옥사졸-4-카르복실산메틸 (3.70 g, 14.4 m㏖) 에 대하여, 실시예 1 (2) 내지 (4) 와 동일한 조작을 실시하고, 벤질브로마이드 대신에 4-브로모벤질브로마이드를 사용함으로써, 2-[N-[(4-브로모페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-옥사졸-4-카르복사미드 (3.00 g, 43 ％) 가 얻어졌다.
Figure pct00417
UPLC 유지 시간 = 2.32 분.
Obs. Mass = 489.03 (M+H)+
실시예 286 에 기재된 화합물은, 실시예 285 에 기재된 방법에 따라서, 대응하는 시약을 사용하여 합성하였다.
[실시예 286] 2-[N-[(4-클로로페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-옥사졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 286 의 합성)
Figure pct00418
UPLC 유지 시간 = 2.31 분.
Obs. Mass = 445.06 (M+H)+
[실시예 287] 2-(N-[(1R)-1-벤질-2-하이드록시-에틸]-4-시아노-2-플루오로-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 287 의 합성)
(1) (R)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (1.00 g, 6.61 m㏖) 을 THF (66 ㎖) 에 용해하고, 이소티오시안산벤조일 (0.955 ㎖, 6.61 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 에탄올 (66 ㎖) 과 1M 수산화나트륨 (6.61 ㎖, 6.61 m㏖) 을 첨가하여 60 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 메탄올 (33 ㎖) 에 용해하고, 참고예 12 에 기재된 방법으로 합성한 3-브로모-2-옥소부티르산메틸 (7.32 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하면서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-[[(2R)-1-하이드록시-3-페닐프로판-2-일]아미노]-5-메틸-4-티아졸카르복실산메틸 (1.75 g, 86 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00419
(2) 2-[[(2R)-1-하이드록시-3-페닐프로판-2-일]아미노]-5-메틸-4-티아졸카르복실산메틸 (200 ㎎, 0.65 m㏖) 을 디메틸아세트아미드 (13 ㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (60 ％ in oil, 109 ㎎, 1.63 m㏖) 을 첨가하고 0 ℃ 에서 교반하였다. 3,4-디플루오로벤조니트릴 (272 ㎎, 1.96 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 15 분 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(4-시아노-2-플루오로-N-[(2R)-1-하이드록시-3-페닐프로판-2-일]아닐리노)-5-메틸-4-티아졸카르복실산메틸 (119 ㎎, 43 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00420
(3) 2-(4-시아노-2-플루오로-N-[(2R)-1-하이드록시-3-페닐프로판-2-일]아닐리노)-5-메틸-4-티아졸카르복실산메틸 (119 ㎎, 0.28 m㏖) 에 대하여, 실시예 1 (3) 및 (4) 와 동일한 조작을 실시하고, 2-(N-[(1R)-1-벤질-2-하이드록시-에틸]-4-시아노-2-플루오로-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (41.6 ㎎, 30 ％) 를 얻었다.
Figure pct00421
UPLC 유지 시간 = 2.40 분.
Obs. Mass = 489.15 (M+H)+
[실시예 288] 2-(디벤질아미노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 288 의 합성)
(1) 2-아미노-5-메틸티아졸-4-카르복실산메틸 (2.00 g, 11.6 m㏖) 을 메탄올 (15 ㎖) 에 용해하고, 아세트산 (1.5 ㎖), 벤즈알데히드 (1.22 ㎖, 11.6 m㏖), 2-피콜린보란 (2.48 g, 23.2 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(벤질아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실산메틸 (1.90 g, 62 ％) 을 얻었다.
Figure pct00422
(2) 2-(벤질아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실산메틸에 대하여, 실시예 1 (2) 내지 (4) 와 동일한 조작을 실시함으로써, 2-(디벤질아미노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (90 ㎎) 를 얻었다.
Figure pct00423
UPLC 유지 시간 = 2.59 분.
Obs. Mass = 493.11 (M+H)+
이하, 실시예 289 내지 실시예 305 에 기재된 화합물은, 실시예 288 에 기재된 방법에 따라서, 대응하는 출발 원료, 시판 시약, 및/또는 참고예에 기재된 중간체를 사용함으로써 합성하였다.
[실시예 289] 2-[벤질-[(4-시아노페닐)메틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 289 의 합성)
Figure pct00424
UPLC 유지 시간 = 2.40 분.
Obs. Mass = 441.05 (M+H)+
[실시예 290] 2-[벤질-[(3-시아노페닐)메틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 290 의 합성)
Figure pct00425
UPLC 유지 시간 = 2.40 분.
Obs. Mass = 441.09 (M+H)+
[실시예 291] 2-[벤질-[(2-시아노페닐)메틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 291 의 합성)
Figure pct00426
UPLC 유지 시간 = 2.39 분.
Obs. Mass = 441.09 (M+H)+
[실시예 292] 2-[벤질(메틸)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 292 의 합성)
Figure pct00427
UPLC 유지 시간 = 2.22 분.
Obs. Mass = 340.05 (M+H)+
[실시예 293] 2-[벤질(3-피리딜메틸)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 293 의 합성)
Figure pct00428
UPLC 유지 시간 = 1.57 분.
Obs. Mass = 417.08 (M+H)+
[실시예 294] 2-[벤질(2-페닐에틸)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 294 의 합성)
Figure pct00429
UPLC 유지 시간 = 2.69 분.
Obs. Mass = 430.09 (M+H)+
[실시예 295] 2-[벤질(2-피리딜메틸)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 295 의 합성)
Figure pct00430
UPLC 유지 시간 = 1.63 분.
Obs. Mass = 417.08 (M+H)+
[실시예 296] 2-[벤질(4-피리딜메틸)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 296 의 합성)
Figure pct00431
UPLC 유지 시간 = 1.56 분.
Obs. Mass = 417.12 (M+H)+
[실시예 297] 2-[벤질(3-페닐프로필)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 297 의 합성)
Figure pct00432
UPLC 유지 시간 = 2.77 분.
Obs. Mass = 444.14 (M+H)+
[실시예 298] 2-[벤질(2-시클로헥실에틸)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 298 의 합성)
Figure pct00433
UPLC 유지 시간 = 3.08 분.
Obs. Mass = 436.17 (M+H)+
[실시예 299] 2-[벤질-[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 299 의 합성)
Figure pct00434
UPLC 유지 시간 = 2.79 분.
Obs. Mass = 464.10 (M+H)+
[실시예 300] 2-[벤질(2-테트라하이드로피란-4-일에틸)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 300 의 합성)
Figure pct00435
UPLC 유지 시간 = 2.40 분.
Obs. Mass = 438.17 (M+H)+
[실시예 301] 2-[벤질-[2-(4-시아노페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 301 의 합성)
Figure pct00436
UPLC 유지 시간 = 2.48 분.
Obs. Mass = 455.14 (M+H)+
[실시예 302] 2-[벤질-[2-(2-시아노페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 302 의 합성)
Figure pct00437
UPLC 유지 시간 = 2.49 분.
Obs. Mass = 455.14 (M+H)+
[실시예 303] 2-[벤질-[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 303 의 합성)
Figure pct00438
UPLC 유지 시간 = 2.79 분.
Obs. Mass = 464.10 (M+H)+
[실시예 304] 2-[벤질-[(1-페닐시클로프로필)메틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 304 의 합성)
Figure pct00439
UPLC 유지 시간 = 2.76 분.
Obs. Mass = 456.18 (M+H)+
[실시예 305] 2-[(4-클로로페닐)메틸-[(6-시아노벤조티오펜-3-일)메틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 305 의 합성)
Figure pct00440
UPLC 유지 시간 = 2.62 분.
Obs. Mass = 531.08 (M+H)+
[실시예 306] 2-[(4-클로로페닐)메틸-[2-(4-시아노페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 306 의 합성)
(1) 참고예 12 에 기재된 방법으로 합성한 3-브로모-2-옥소부티르산메틸 (2.53 g, 13.0 m㏖) 을 메탄올 (24 ㎖) 에 용해하고, 1-(4-클로로벤질)티오우레아 (2.37 g, 11.8 m㏖) 를 첨가하고, 반응액을 철야 가열 환류하면서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 TBME (30 ㎖) 로 세정함으로써 2-[(4-클로로벤질)아미노]-5-메틸-티아졸-4-카르복실산메틸 (2.88 g, 82 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00441
(2) 4-(2-하이드록시에틸)벤조니트릴 (1.00 g, 6.80 m㏖) 을 디클로로메탄 (34 ㎖) 에 용해하고, 피리딘 (0.58 ㎖, 7.14 m㏖) 을 첨가하여 ―40 ℃ 로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.20 ㎖, 7.14 m㏖) 을 천천히 적하하고, 반응액을 2 시간 교반하였다. 물 50 ㎖ 를 첨가하고, 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기층을 0 ℃ 에서 일부 농축한 메탄술포네이트디클로로메탄 용액의 일부를 그대로 다음의 반응에 사용하였다.
2-[(4-클로로벤질)아미노]-5-메틸-티아졸-4-카르복실산메틸 (594 ㎎, 2.00 m㏖) 을 THF (2 ㎖) 에 용해하고 수소화나트륨 (88.0 ㎎, 2.2 m㏖) 의 THF 용액 (8 ㎖) 을 천천히 적하하였다. 30 분 후, 상기에서 합성한 메탄술포네이트를 반응액에 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 미정제체를 디옥산 (10 ㎖) 에 녹이고, 2M 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 헥산으로 세정하였다. 수용액을 2M 염산으로 pH 2-3 으로 하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 2-((4-클로로벤질)(4-시아노페닐에틸)아미))-5-메틸티아졸-4-카르복실산 (479 ㎎, 76 ％) 을 얻었다.
Figure pct00442
(3) 2-((4-클로로벤질)(4-시아노페닐에틸)아미))-5-메틸티아졸-4-카르복실산 (41.2 ㎎, 0.10 m㏖) 에 대하여, 실시예 1 (4) 와 동일한 조작을 실시하고, 2-[(4-클로로페닐)메틸-[2-(4-시아노페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (30.0 ㎎, 61 ％) 를 얻었다.
Figure pct00443
UPLC 유지 시간 = 2.57 분.
Obs. Mass = 489.07 (M+H)+
이하, 실시예 307 내지 실시예 333 에 기재된 화합물은, 실시예 306 에 기재된 방법에 따라서, 대응하는 출발 원료, 시판 시약, 및/또는 참고예에 기재된 중간체를 사용하고, 필요에 따라 적절한 보호기에 의한 보호·탈보호를 실시함으로써 합성하였다.
[실시예 307] 2-[벤질-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 307 의 합성)
Figure pct00444
UPLC 유지 시간 = 2.48 분.
Obs. Mass = 490.19 (M+H)+
[실시예 308] 2-[벤질-[2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 308 의 합성)
Figure pct00445
UPLC 유지 시간 = 2.63 분.
Obs. Mass = 460.14 (M+H)+
[실시예 309] 2-[벤질(2-피롤-1-일에틸)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 309 의 합성)
Figure pct00446
UPLC 유지 시간 = 2.46 분.
Obs. Mass = 419.13 (M+H)+
[실시예 310] 2-[벤질-[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 310 의 합성)
Figure pct00447
UPLC 유지 시간 = 2.61 분.
Obs. Mass = 436.09 (M+H)+
[실시예 311] 2-[벤질-[2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 311 의 합성)
Figure pct00448
UPLC 유지 시간 = 1.99 분.
Obs. Mass = 451.10 (M+H)+
[실시예 312] 2-[벤질-[2-(2-나프틸)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 312 의 합성)
Figure pct00449
UPLC 유지 시간 = 2.88 분.
Obs. Mass = 480.15 (M+H)+
[실시예 313] 2-[벤질-[2-(3-티에닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 313 의 합성)
Figure pct00450
UPLC 유지 시간 = 2.61 분.
Obs. Mass = 436.09 (M+H)+
[실시예 314] 2-[벤질-[2-(1-나프틸)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 314 의 합성)
Figure pct00451
UPLC 유지 시간 = 2.86 분.
Obs. Mass = 480.15 (M+H)+
[실시예 315] 2-[벤질-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 315 의 합성)
Figure pct00452
UPLC 유지 시간 = 2.94 분.
Obs. Mass = 498.04 (M+H)+
[실시예 316] 2-[벤질-[2-(2,6-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 316 의 합성)
Figure pct00453
UPLC 유지 시간 = 2.92 분.
Obs. Mass = 498.04 (M+H)+
[실시예 317] 2-[벤질-[2-(4-메틸술포닐페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 317 의 합성)
Figure pct00454
UPLC 유지 시간 = 2.26 분.
Obs. Mass = 508.00 (M+H)+
[실시예 318] 2-[벤질-[2-[1-(p-톨릴술포닐)인돌-3-일]에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 318 의 합성)
Figure pct00455
UPLC 유지 시간 = 2.87 분.
Obs. Mass = 623.08 (M+H)+
[실시예 319] 4-[2-[벤질-[5-메틸-4-(메틸술포닐카르바모일)티아졸-2-일]아미노]에틸]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (화합물 번호 319 의 합성)
Figure pct00456
UPLC 유지 시간 = 2.81 분.
Obs. Mass = 537.09 (M+H)+
[실시예 320] 2-[벤질-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 320 의 합성)
Figure pct00457
UPLC 유지 시간 = 2.55 분.
Obs. Mass = 469.03 (M+H)+
[실시예 321] 2-[(4-클로로페닐)메틸-[2-(4-시아노페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-(3-피리딜메틸술포닐)티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 321 의 합성)
Figure pct00458
UPLC 유지 시간 = 2.22 분.
Obs. Mass = 566.09 (M+H)+
[실시예 322] 2-[(4-클로로페닐)메틸-[2-(4-시아노페닐)에틸]아미노]-N-[(3-플루오로페닐)메틸술포닐]-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 322 의 합성)
Figure pct00459
UPLC 유지 시간 = 2.82 분.
Obs. Mass = 583.10 (M+H)+
[실시예 323] 2-[2-(4-시아노페닐)에틸-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 323 의 합성)
Figure pct00460
UPLC 유지 시간 = 2.63 분.
Obs. Mass = 539.13 (M+H)+
[실시예 324] 2-[2-(4-시아노페닐)에틸-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아미노]-5-메틸-N-(3-피리딜메틸술포닐)티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 324 의 합성)
Figure pct00461
UPLC 유지 시간 = 2.30 분.
Obs. Mass = 616.14 (M+H)+
[실시예 325] 2-[(4-클로로페닐)메틸-(2-시클로헥실에틸)아미노]-5-메틸-N-(3-피리딜메틸술포닐)티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 325 의 합성)
Figure pct00462
UPLC 유지 시간 = 2.74 분.
Obs. Mass = 547.17 (M+H)+
[실시예 326] 2-[벤질-[2-(4-시아노피라졸-1-일)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 326 의 합성)
Figure pct00463
UPLC 유지 시간 = 2.12 분.
Obs. Mass = 445.10 (M+H)+
[실시예 327] 4-[2-[벤질-[5-메틸-4-(메틸술포닐카르바모일)티아졸-2-일]아미노]에틸]벤조산tert-부틸 (화합물 번호 327 의 합성)
Figure pct00464
UPLC 유지 시간 = 2.91 분.
Obs. Mass = 530.20 (M+H)+
[실시예 328] 4-[2-[벤질-[5-메틸-4-(메틸술포닐카르바모일)티아졸-2-일]아미노]에틸]벤조산 (화합물 번호 328 의 합성)
Figure pct00465
UPLC 유지 시간 = 2.22 분.
Obs. Mass = 474.11 (M+H)+
[실시예 329] 2-[벤질-[2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로-에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 329 의 합성)
Figure pct00466
UPLC 유지 시간 = 2.71 분.
Obs. Mass = 500.08 (M+H)+
[실시예 330] 2-[벤질-[2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 330 의 합성)
Figure pct00467
UPLC 유지 시간 = 2.76 분.
Obs. Mass = 498.12 (M+H)+
[실시예 331] 2-[벤질-[2-(3-메틸술포닐페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 331 의 합성)
Figure pct00468
UPLC 유지 시간 = 2.23 분.
Obs. Mass = 508.16 (M+H)+
[실시예 332] 2-[벤질-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 332 의 합성)
Figure pct00469
UPLC 유지 시간 = 2.81 분.
Obs. Mass = 514.16 (M+H)+
[실시예 333] 2-[벤질-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 333 의 합성)
Figure pct00470
UPLC 유지 시간 = 2.78 분.
Obs. Mass = 498.16 (M+H)+
[실시예 334] 2-[벤질-[2-(2-피리딜)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 334 의 합성)
(1) 실시예 306 (1) 과 동일한 수법으로 합성한 2-(벤질아미노)-5-메틸티아졸-4-카르복실산에틸 (74 ㎎, 0.27 m㏖) 을 아세트산 (0.20 ㎖, 2.7 m㏖) 에 용해하고, 2-비닐피리딘 (0.14 ㎖, 1.4 m㏖) 을 첨가하여 마이크로 웨이브 조사하, 150 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 용매 등을 감압 증류 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5-메틸-2-[(페닐메틸)-[2-(2-피리디닐)에틸]아미노]-4-티아졸카르복실산에틸 (90 ㎎, 88 ％) 을 얻었다.
Figure pct00471
(2) 5-메틸-2-[(페닐메틸)-[2-(2-피리디닐)에틸]아미노]-4-티아졸카르복실산에틸 (85 ㎎, 0.22 m㏖) 에 대하여, 실시예 1 (3) 및 (4) 와 동일한 조작을 실시하고, 2-[벤질-[2-(2-피리딜)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (12 ㎎, 13 ％) 를 얻었다.
Figure pct00472
UPLC 유지 시간 = 1.58 분.
Obs. Mass = 431.17 (M+H)+
[실시예 335] 2-[1,3-벤조티아졸-6-일(벤질)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 335 의 합성)
(1) 참고예 15 에 기재된 방법으로 합성한 2-클로로-5-메틸티아졸-4-카르복실산메틸 (300 ㎎, 1.57 m㏖) 을 톨루엔 (5 ㎖) 에 현탁하고, 6-아미노벤조티아졸 (282 ㎎, 1.88 m㏖), Pd2(dba)3 (28.7 ㎎, 0.0313 m㏖), xantphos (54.3 ㎎, 0.0939 m㏖), 및 2M 탄산나트륨 수용액 (1.10 ㎖, 2.19 m㏖) 을 첨가하고, 110 ℃ 로 가열하면서 18 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 농축 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(1,3-벤조티아졸-6-일아미노)-5-메틸-4-티아졸카르복실산메틸 (115 ㎎, 25 ％) 을 얻었다.
Figure pct00473
(2) 2-(1,3-벤조티아졸-6-일아미노)-5-메틸-4-티아졸카르복실산메틸 (115 ㎎, 0.38 m㏖) 에 대하여, 실시예 1 (2) 내지 (4) 와 동일한 조작을 실시하고, 2-[1,3-벤조티아졸-6-일(벤질)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (10 ㎎, 6 ％) 를 얻었다.
Figure pct00474
UPLC 유지 시간 = 2.26 분.
Obs. Mass = 459.06 (M+H)+
실시예 336 내지 338 에 기재된 화합물은, 실시예 335 에 기재된 방법에 따라서, 대응하는 출발 원료를 사용하고, 필요에 따라 적절한 보호기의 보호·탈보호를 실시함으로써 합성하였다.
[실시예 336] 2-[벤질(1H-인돌-5-일)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 336 의 합성)
Figure pct00475
UPLC 유지 시간 = 2.30 분.
Obs. Mass = 441.13 (M+H)+
[실시예 337] 2-[벤질-(1-메틸인돌-4-일)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 337 의 합성)
Figure pct00476
UPLC 유지 시간 = 2.52 분.
Obs. Mass = 455.14 (M+H)+
[실시예 338] 2-[벤질-(1-메틸인돌-5-일)아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 338 의 합성)
Figure pct00477
UPLC 유지 시간 = 2.52 분.
Obs. Mass = 455.14 (M+H)+
[실시예 339] 2-[벤질-[2-(2-플루오로페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 339 의 합성)
(1) 참고예 15 에 기재된 방법으로 합성한 2-클로로-5-메틸티아졸-4-카르복실산메틸 (100 ㎎, 0.486 m㏖) 을 NMP (1 ㎖) 에 용해하고, 2-플루오로페네틸아민 (0.0952 ㎖, 0.729 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민 (0.168 ㎖, 0.972 m㏖) 을 첨가하고, 마이크로 웨이브 조사하, 160 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매 등을 감압 증류 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]-5-메틸-4-티아졸카르복실산메틸 (63.2 ㎎, 42 ％) 을 얻었다.
Figure pct00478
(2) 2-[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]-5-메틸-4-티아졸카르복실산메틸 (56.0 ㎎, 0.190 m㏖) 에 대하여, 실시예 1 (2) 내지 (4) 와 동일한 조작을 실시하고, 2-[벤질-[2-(2-플루오로페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (10.6 ㎎, 13 ％) 를 얻었다.
Figure pct00479
UPLC 유지 시간 = 2.67 분.
Obs. Mass = 448.14 (M+H)+
실시예 340 에 기재된 화합물은, 실시예 339 에 기재된 방법에 따라서, 대응하는 시약을 사용하여 합성하였다.
[실시예 340] 2-[벤질-[2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드 (화합물 번호 340 의 합성)
Figure pct00480
UPLC 유지 시간 = 2.66 분.
Obs. Mass = 448.14 (M+H)+
또, 이하의 표에 기재된 화합물에 대해서는, 스킴 A 내지 스킴 G 중 어느 것의 합성법에 따라서, 실시예 1 부터 실시예 340 까지 기재된 것과 동일한 수법을 이용하고, 필요에 따라 적절한 보호기에 의한 보호·탈보호의 반응을 실시함으로써 합성한 것이다.
그것들을 실시예 341-746 으로 한다.
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
[실시예 747] 안드로겐 수용체 친화성 평가 화합물과 안드로겐 수용체의 상호 작용을 조사하기 위해서, PolarScreenTM Androgen Receptor Competitor Assay Kit, Red (Invitrogen) 를 사용하여, 이하의 순서로 평가를 실시하였다. 384 웰 블랙 플레이트에 2 웰씩, 화합물 용액을 5 ㎕ 씩 첨가하였다. 키트에 포함되어 있는 2 × AR-LBD/Fluoromone AL Red Complex 를 각 웰에 5 ㎕ 씩 첨가하고, 22 ℃ 에서 5 시간 반응시켰다. 5 시간 후, 형광 편광을 측정하고, 친화성을 평가하였다. 화합물의 친화성은, 1 ㎛ 의 디하이드로테스토스테론 (DHT) 의 결합률과 비교하여 결정하고, 4 파라미터 적합 계산법에 적용시켜 50 ％ 의 결합률을 가져오는 유효한 농도의 역수의 대수값 (pEC50) 을 정량화하였다. 그 결과를 표에 나타낸다.
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
[실시예 748] 안드로겐 수용체 응답 배열 리포터 어세이 안드로겐 수용체에 대한 화합물의 아고니스트 활성을 조사하기 위해서, 안드로겐 수용체 응답 배열을 이용한 리포터 어세이를 실시하였다.
HEK293 세포에 Lipofecta분e 2000 (Invitrogen) 을 사용하여, 플라스미드 혼합물 (pGL4-ARE (200 ng/well), pcDNA3-hAR (20 ng/well), pRL-TK (Promega) (150 ng/well)) 을 일과적 (一過的) 으로 트랜스펙트하였다. 플라스미드의 내용은 다음과 같음 : pGL4-ARE 는 안드로겐 수용체 응답 배열의 제어하에 있어서 파이어플라이 루시페라아제의 배열을 포함하는 리포터 플라스미드 pcDNA3-hAR 은 CMV 프로모터의 항상적 제어하에 있어서 인간 안드로겐 수용체의 전체 길이 배열을 포함하는 플라스미드, pRL-TK 는 단순 헤르페스 바이러스 티미딘 키나아제의 제어하에서 레닐라 루시페라아제의 배열을 포함하는 플라스미드로 트랜스펙션 효율 및 화합물 독성의 평가를 위한 내부 표준.
Lipofecta분e 2000 과 플라스미드 혼합물을 Opti-MEM 중에서 20 분간 인큐베이트한 후, 마찬가지로 Opti-MEM 으로 조제한 세포 현탁액과 혼합하고, 96 well 플레이트에 20000 세포/well 로 플레이팅하였다. 플레이트를 5 ％ CO2, 37 ℃ 의 조건으로 3 시간 인큐베이트함으로써 트랜스펙션을 실시하였다. 트랜스펙션의 3 시간 후, 배지를 제거하고, 차콜 처리가 끝난 5 ％ FBS 를 포함하는 DMEM 으로 조제한 화합물 용액을 다양한 농도 (약 0.1 nM-10 μM) 로 첨가하고, 5 ％ CO2, 37 ℃ 의 조건으로 24 시간 인큐베이트하였다. 화합물과의 인큐베이션 후, Dual-GloTM Luciferase Assay System (Promega) 을 이용하여, 루시페라아제 활성을 루미노미터로 측정하였다. 루시페라아제 활성의 측정은, Promega 에서 추장 (推奬) 되어 있는 프로토콜에 준하여 실시하였다. 화합물의 활성은, 100 nM 의 DHT 의 활성과 비교하여 결정하고, 4 파라미터 적합 계산법에 적용시켜 50 ％ 의 활성값을 가져오는 유효한 농도의 역수의 대수값 (pEC50) 을 정량화하였다. 그 결과를 표에 나타낸다.
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
Figure pct00517
[실시예 749] 정소 적출 수컷 래트 모델에 있어서의 단백 동화 작용 평가 정소 적출 수컷 래트 모델을 사용하여, 화합물의 단백 동화 작용에 대해 스크리닝을 실시하였다. 8-10 주령의 수컷의 스프라그 다울리 래트에 대하여, 넴부탈 마취하에서 외과적으로 정소 적출을 실시하고, 14 일간 미처치 상태로 하였다. 14 일 후, 동물을 체중에 기초하여 시험군에 무작위로 할당하고, 화합물을 14 일간에 걸쳐서 피하 또는 경구로 투여하였다. 최종 투여의 대략 24 시간 후, 동물을 안락사시키고, 항문거근의 습중량을 측정하였다.
단백 동화 작용 (％Eff.) 은, 다음과 같이 결정하였다 :
％Eff. = ((시험 동물의 항문거근의 습중량/시험 동물의 체중) ― (컨트롤 동물의 항문거근의 습중량/컨트롤 동물의 체중) 의 평균값) / ((모의 수술 동물의 항문거근의 습중량/모의 수술 동물의 체중) 의 평균값 ― (컨트롤 동물의 항문거근의 습중량/컨트롤 동물의 체중) 의 평균값) × 100. 그 결과를 표에 나타낸다. 또한, 표 중의 약효 강도의 기호 (－, ＋, ＋＋, ＋＋＋) 는 이하의 ％Eff. 를 나타낸다. ％Eff. ≥ 130 ％ ：＋＋＋100 ％ ≤ ％Eff. ＜ 130 ％ ：＋＋65 ％ ≤ ％Eff. ＜ 100 ％ ：＋ ％Eff. ＜ 65 ％ ：－
Figure pct00518
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물은, 우수한 단백 동화 작용을 갖고 있는 것이 판명되었다.
산업상 이용가능성
본 발명 화합물 혹은 그 의약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물은, 의약품으로서 사용된다.

Claims (15)

  1. 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
    [화학식 1]
    Figure pct00519

    여기서 X 는, 황 원자 또는 산소 원자를 나타낸다.
    Z 는, 이하의 Z1 내지 Z3 에서 선택되는 기를 나타낸다.
    [화학식 2]
    Figure pct00520

    A 는 C6-C12 아릴기 또는 5-12 원 헤테로아릴기를 나타낸다.
    R11 내지 R14 는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 하이드록실기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알킬기, 또는 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3 알콕시기를 나타낸다. 또 R11 내지 R14 에서 선택되는 2 개의 기로 고리를 형성하고 있어도 된다.
    n 은 0 이상 3 이하의 정수를 나타낸다.
    Ra 는, 동일 또는 상이하고, 할로겐, 하이드록실기, (할로겐, 하이드록실기, 페녹시기, 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 카르복실기, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, C1-C4 알콕시기, 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알콕시기, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, C1-C4 알콕시기, 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 페녹시기, 벤질옥시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, C1-C6 아실기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, (할로겐, 시아노기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는) C6-C12 아릴기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 술파닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, 또는 펜타플루오로술파닐기를 나타낸다.
    R1 은, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 카르복실기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, 혹은 C1-C6 알킬킬술포닐기로 치환되어 있어도 되는) C1-C9 알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C3-C8 시클로알킬기, 할로겐 혹은 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알케닐기, 할로겐 혹은 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 혹은 C1-C4 알콕시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, 1-3 개의 Rc 로 치환되어 있어도 되는 C6-C12 아릴기, 1-3 개의 Rd 로 치환되어 있어도 되는 C6-C12 아릴 C1-C6 알킬기, 1-3 개의 Re 로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리기, 또는 1-3 개의 Rf 로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
    R2 는, 수소 원자, 할로겐, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C3-C8 시클로알킬기, 또는 (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) 페닐기를 나타낸다.
    R3 은, 수소 원자, 할로겐, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 카르복실기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알콕시기, 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C1-C6 알킬술포닐기, 페녹시기, 또는 C1-C4 알킬기 혹은 페닐기로 치환된 실릴기로 치환되어 있어도 되는) C1-C12 알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 카르복실기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알킬기, 할로겐 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4 알콕시기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, 또는 C1-C6 알킬술포닐기로 치환되어 있어도 되는) C3-C8 시클로알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 혹은 C1-C4 알콕시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C2-C9 알케닐기, 할로겐 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는 C2-C9 알키닐기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C3-C8 시클로알케닐기, 1-5 개의 Rg 로 치환되어 있어도 되는 C6-C12 아릴기, 1-5 개의 Rh 로 치환되어 있어도 되는 C6-C12 아릴 C1-C6 알킬기, 1-5 개의 Ri 로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리기, 1-5 개의 Rj 로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리 C1-C6 알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C1-C9 아실기, C3-C8 시클로알킬카르보닐기, 벤조일기, C5-C12 스피로알킬기, 아다만틸기, 1-3 개의 C1-C4 알킬기 혹은 페닐기로 치환된 실릴기, 또는 R30 을 나타낸다.2
    [화학식 3]
    Figure pct00521

    여기서, R30 은, 상기 식으로 나타내는 치환기이고, R31 및 R32 는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 페닐기를 나타내지만, R31 과 R32 는, 그것들이 직결함으로써, 또는 산소 원자, 질소 원자, 혹은 황 원자를 개재하여, 고리를 형성하고 있어도 된다.
    R4 및 R5 는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, 페닐기, 또는 (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C3-C8 시클로알킬기를 나타내지만, R3 과 R4 로 고리를 형성하고 있어도 된다.
    Rc, Rd, Re, 및 Rf 는, 할로겐, 하이드록실기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알콕시기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알콕시기, (할로겐, 하이드록실기, 페닐기, 혹은 C1-C4 알콕시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기, C1-C6 아실기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, 술파닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술파닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기를 나타낸다.
    Rg, Rh, Ri, 및 Rj 는, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, 아세트아미드기, (할로겐, 하이드록실기, 페녹시기, 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C2-C6 알케닐기, 할로겐 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는 C2-C6 알키닐기, (할로겐, 하이드록실기, C1-C4 알콕시기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, C6-C10 아릴기, 혹은 옥소기로 치환되어 있어도 되는 3-10 원 복소 고리기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시기, (할로겐, 페닐기, 페녹시기, 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, C3-C8 시클로알콕시기, 시아노기, 니트로기, 옥소기, 카르복실기, 술파닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술파닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술피닐기, C1-C4 알킬기로 치환되어 있어도 되는 페닐술포닐기, 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 아실기, C1-C4 알콕시카르보닐기, (할로겐, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 혹은 하이드록실기로 치환되어 있어도 되는) 페닐기, 할로겐 혹은 옥소기로 치환되어 있어도 되는 3-12 원 복소 고리기, 페녹시기, C6-C12 아릴 C1-C6 알콕시기, 3-12 원 복소 고리 C1-C6 알콕시기, 또는 R30-CH2-O- 로 나타내는 기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 카르복실기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 아미노기, C1-C6 모노알킬아미노기, C1-C6 디알킬아미노기, 혹은 C1-C6 알킬킬술포닐기로 치환되어 있어도 되는) C1-C9 알킬기, 또는 (할로겐, 하이드록실기, 시아노기, 혹은 C1-C4 알콕시기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 가, 할로겐, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C3-C8 시클로알킬기, 또는 (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) 페닐기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 가, 수소 원자, 할로겐, (할로겐, 하이드록실기, 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는) C1-C6 알킬기, 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5 가 수소 원자인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 황 원자인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 산소 원자인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z 가 Z1 인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z 가 Z2 인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z 가 Z3 인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
  11. 이하의 (1) 내지 (31) 까지의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염.
    (1) 2-(N-벤질-4-시아노-아닐리노)-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (2) 2-[4-시아노-N-[[3-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (3) 2-[4-시아노-N-[[2-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (4) 2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (5) 2-[4-시아노-N-[(3-플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (6) 2-[4-시아노-N-[(4-플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (7) 2-[N-[(4-클로로페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (8) 2-[N-(벤조푸란-5-일메틸)-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (9) 2-[4-시아노-N-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (10) 2-[4-시아노-N-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (11) 2-[4-시아노-N-[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (12) 2-[N-(1,3-벤조티아졸-6-일메틸)-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (13) 2-[N-(벤조티오펜-2-일메틸)-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (14) 2-[N-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (15) 2-[4-시아노-N-[[4-(디플루오로메틸)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (16) 2-[4-시아노-N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (17) 2-[N-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (18) 2-[N-[(4-브로모페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (19) 2-[N-[(4-클로로페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-옥사졸-4-카르복사미드
    (20) 5-브로모-2-[4-시아노-N-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (21) 2-[4-시아노-N-[[4-(4-플루오로페닐)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (22) 2-[N-[(5-클로로-2-피리딜)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (23) 2-[N-[(5-브로모-2-피리딜)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (24) 2-[N-[(4-브로모페닐)메틸]-4-시아노-아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-옥사졸-4-카르복사미드
    (25) 2-[4-시아노-N-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (26) 2-[4-시아노-N-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드
    (27) 2-[4-시아노-N-[[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸]아닐리노]-N-(3-메톡시프로필술포닐)-5-메틸-티아졸-4-카르복사미드
    (28) 2-[4-시아노-N-[[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (29) 2-[4-시아노-N-[[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (30) 2-[4-시아노-N-[[2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
    (31) 2-[4-시아노-N-[[3-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아닐리노]-5-메틸-N-메틸술포닐-티아졸-4-카르복사미드
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는, 담체를 함유하는 의약 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 안드로겐 수용체의 활성 조절제.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 가령성 근육감약증, 폐용성 근위축, 악액질, 및 근 디스트로피로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 질환의 치료제 또는 예방제.
  15. 다음의 어느 것의 화학식으로 나타내는 화합물.
    [화학식 4]
    Figure pct00522
KR1020187016201A 2015-12-11 2016-12-09 아미노아졸 유도체 Withdrawn KR20180088412A (ko)

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