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WO2007018319A1 - ピリジルフェノール化合物およびその用途 - Google Patents

ピリジルフェノール化合物およびその用途 Download PDF

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WO2007018319A1
WO2007018319A1 PCT/JP2006/316129 JP2006316129W WO2007018319A1 WO 2007018319 A1 WO2007018319 A1 WO 2007018319A1 JP 2006316129 W JP2006316129 W JP 2006316129W WO 2007018319 A1 WO2007018319 A1 WO 2007018319A1
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WO
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compound
amino
reference example
substituent
group
Prior art date
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PCT/JP2006/316129
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English (en)
French (fr)
Inventor
Satoshi Sasaki
Atsuo Baba
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to US12/063,472 priority patent/US20090156646A1/en
Priority to EP06796486A priority patent/EP1921066A4/en
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having metastin receptor antagonist activity and having a prophylactic / therapeutic action such as hormone-dependent cancer.
  • Human metastin (human KiSS- ⁇ peptide) is a peptide with 54 amino acids purified from human placenta and a ligand for G protein-coupled receptor human ⁇ 7-5 (GPR54) (WO 00/24890 Issue gazette). Metastin rat type (rat metastin) and mouse type (mouse metastin) have also been reported (WO 01/75104).
  • Metastin has cancer metastasis-inhibiting activity, so cancer (eg, lung cancer, stomach cancer, liver cancer, vaginal cancer, colon cancer, rectal cancer, colon cancer, prostate cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, kidney cancer, bladder Cancer, brain tumor, etc.) because it has a function of regulating the function of the knee, so it has a function of regulating the placenta in the prevention, treatment of a spleen disease (eg, acute or chronic knee inflammation, knee cancer, etc.) It is useful for prevention and treatment of choriocarcinoma, hydatidiform mole, invading mole, miscarriage, fetal growth failure, abnormal sugar metabolism, abnormal lipid metabolism or abnormal labor (WO 00/24890 'publication, WO 01/75104 In addition, it has a gonadotropin secretion promoting or inhibiting action, sex hormone secretion promoting or inhibiting action, gonad function improving action, ovulation in
  • gonadal sting Intensive hormone secretion promoters gonadotropin secretion inhibitors, sex hormone secretion promoters, sex hormone secretion inhibitors, etc.
  • gonadotropin secretion inhibitors for example, prevention and treatment of infertility, hormone sensitivity cancer, endometriosis, follicular maturation It is useful as an inhibitor, sexual cycle terminator, etc. (WO 2004/080479).
  • KISS-1 antagonist describes that the following compounds are useful for the treatment of pain, urinary dysfunction, urinary inflammation and the like.
  • R 1 is amino or one R2 is selected from halogen, hydroxy, amino, nitro, cyan, hydroxycarbonyl, anolealkyl ', ananoloxy, alkynoleamino, ar'oxycarbonyl, aminocarbol and alkylaminocarbonyl:!
  • R3 may be a hydrogen atom, halogen, hydroxy ', amino, nitro, cyano, hydroxycarbonyl, alkyl', alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, amino Carbonyl or alkylaminocarbonyl '
  • R 4 is a hydrogen atom, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, hydroxycarbonyl, alkyl, alcohol, alkylamino, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl Or alkyl amino carbo Nyl
  • R 5 is alkyl, alkoxy, alkylamino, alkoxyl, sulfonyl, aminocarbonyl or 5-oxotetrahydrofuran-2-inore (where alk is amino, hydroxy, anorecoxy, alkyl'amino, ananoloxy And optionally having 1 to 3 substituents selected from rubonyl, aminocarbonyl and
  • NF- ⁇ activity is inhibited by inhibiting ⁇ kinase ( ⁇ - ⁇ ), and NF- ⁇ activity-related diseases, particularly inflammatory diseases.
  • ⁇ - ⁇ ⁇ kinase
  • NF- ⁇ activity-related diseases particularly inflammatory diseases
  • WO 02/24679 discloses that IB kinase; 3 (IKK- / 3) is inhibited, NF '/ c B activity is inhibited, and NF- ⁇ : B activity-related diseases, particularly prevention of inflammatory diseases
  • IB kinase; 3 IKK- / 3
  • NF '/ c B activity is inhibited
  • NF- ⁇ B activity-related diseases, particularly prevention of inflammatory diseases
  • the following compounds useful for treatment are described.
  • H 2 is H or halogen
  • R3 is H, 1,2,3,6-tetrahydropyridine
  • R3i is H or CI.6 alkyl
  • R 32 is ⁇ , ⁇ -amino benzyl , Saturated 5-8 membered ring
  • R 3 s is H or halogen
  • R33 is saturated 5-8 membered ring, etc. 'R4 is Cyan etc.
  • R5 is one NR5iR52
  • R5i is H or Cl-6 alkyl
  • R52 is H, Cl-6 alkyl, phenyl, benzyl or Cl-6 alkanoyl
  • NR 51 R52 may contain NH or 0 in addition to N bonded to Rsi and R 52 Ring
  • R4 and R5 represent -R40-CO-NH, etc.
  • ring A is a 5- to 8-membered allocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent
  • ring B is a benzene ring which may further have a substituent other than hydroxyl
  • R 2 is an allocyclic or heterocyclic group which may have a substituent
  • R 3 and R 4 are each a hydrogen atom, cyan, the ring A of the structure represented by showing a Ashiru or may have a substituent hydrocarbon group], wherein one X- R 1 (, X represents a bond or a spacer, and R 1 represents an amino group which may have a substituent, or a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent. Having chemical structural characteristics, having the formula
  • ring A is represented by the formula X—R 1 (wherein X is a bond or a spacer, and R 1 has an optionally substituted amino group or a substituted group. May contain Nitrogen heterocycle represents a group) represented by shows still may 5 of stone 8 membered homocyclic have or heterocyclic substituents other than groups of formula - X- group represented by R 1 ring Replacing any position on A,
  • Ring B is a benzene ring that may further have a substituent other than hydroxy
  • R 2 is an allocyclic or heterocyclic group that may have a substituent
  • R 3 and R 4 are each a hydrogen atom, cyan, acyl or a hydrocarbon group which may have a substituent] or a salt thereof [where N- [4- (3- Aminophenol./Le)-3-Ciano-6-(2-hydroxyphenyl')pyridine-2-yl']thiophene-2-carboxamide, [(3- ⁇ 3-Ciano-6- (2 -Hydroxyphenyl) -2-[(2-Cenylcarbonyl.) Amino] pyridine-4-yl. ⁇ Phenoleno) amino] (oxo) acetic acid ethyl ester, N- (3-cyano-6- (2 -Hydroxyphenyl) -4- ⁇ 3- [(Methoxycetyl) amino] phenol ⁇ pyridine-2-yl ') thiophene-2-carboxamide, N- (3- ⁇ 3-cyan-6- (2 -Hydroxy sif) nyl
  • ring A ′ may have a substituent and may be a 5- to 8-membered allotrope or heterocycle
  • ring B may have a substituent other than hydroxy C Or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (1 ')), which may have a substituent and may represent a condensed pyridine ring.
  • compound (1 ') a salt thereof
  • it has been found to have excellent metastin receptor antagonist activity, gonadotropin secretion inhibitory action, sex hormone secretion inhibitory action, etc. based on its specific chemical structure.
  • the present invention was found to be useful as a medicine for the prevention and treatment of infertility, hormone-sensitive cancer, uterine pleurisy, precocious puberty, uterine fibroids, etc., and the present invention was completed.
  • R 8 ′, R 8 ′′, R 10 , R 10 ′, R 10 ′′, R 11 , R 11 ′ and R 11 ′′ each have a hydrogen atom and a substituent. May be a hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group,
  • n 1 to 8
  • n and p each represent an integer from 0 to 6 (when m, n and p are each 2 or more, R 10 , scale 11 , R 10 ', scale 11 ',! ⁇
  • the shank 11 ′′ may be the same or different from each other.]
  • R 1 is an optionally substituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R 8 ', R 10 , R 10 ', and! ⁇ 11 ' each have a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or a substituent.
  • An optionally substituted heterocyclic group, m is an integer of 1 to 8,
  • n an integer of 0 to .6 (when m and n are each 2 or more, R 1Q , R 11 , R 10 'and R 11 ' in the repeating unit may be the same or different from each other; ) ]
  • the compound of the above-mentioned [5] which is a group represented by:
  • R 1 is an optionally substituted 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group
  • ring B ′ force benzene ring which may further have halogen other than hydroxy
  • R 8 ′, R 8 ′′, R 10 ′, R 10 ⁇ R 11 ′ and R 11 ′′ represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or a substituent, respectively.
  • a heterocyclic group which may have,
  • n ′ and p each represent an integer of 1 to 4 (when ⁇ ′ and ⁇ ′ are each 2 or more, R 10 ′, R 11 ; R 10 ′′ and R 1 in the repeating unit are Each may be the same or different).
  • R 1 ′ may be an optionally substituted amino group, or an optionally substituted 5- or 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group,
  • R 2 ′ may have a substituent.
  • 5- to 10-membered allotrope is a heterocyclic group
  • R 3 ′ represents a hydrogen atom or cyano], a compound represented by the above (1),
  • a gonadal regulator comprising a compound (1 '),
  • Compounds (I) and (1 ′) [hereinafter sometimes abbreviated as “compounds of the present invention” together] have excellent metastin receptors (SEQ ID NO: 1) based on their specific chemical structures. , Protein containing the amino acid sequence represented by 3 or 5, or a partial peptide thereof or a salt thereof, etc.) Antagonist activity, gonadotropin (eg, FSH, LH, etc.) secretion inhibitory activity, sex hormone (eg, androgen) (Eg, testosterone, androstenedione, etc.), estrogens (eg, estradiol, estrone, etc.), progesterone, etc. Few.
  • gonadotropin eg, FSH, LH, etc.
  • sex hormone eg, androgen
  • estrogens eg, estradiol, estrone, etc.
  • progesterone etc. Few.
  • the compound of the present invention or a prodrug thereof is useful as a safe pharmaceutical, for example, a metastin receptor antagonist (antagonist) [inverse agonist (inverse agonist), partial agonist (Including partial agonists), gonad function regulators, gonadotropin secretion inhibitors, sex hormone secretion inhibitors, ovulation inhibitors, ovarian function regulators, etc., for example, hormone-dependent cancers (eg, prostate cancer, Breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, etc.), benign prostatic hypertrophy (BPH), infertility, eclampsia, precocious puberty, uterine fibroids, etc. prevention / treatment agent, contraceptive, follicle maturation inhibitor, It is useful as a medicine such as sexual cycle terminator.
  • a metastin receptor antagonist antagonist
  • antiagonist inverse agonist
  • partial agonist Including partial agonists
  • gonad function regulators gonadotropin secretion inhibitors
  • Figure 1 is a graph showing the LH concentration in the plasma of test rats. In the figure, first of all indicates the control group, 101 indicates the compound administration group, and arrows and arrowheads indicate the administration timing.
  • FIG. 2 is a graph showing the LH concentration in the plasma of test rats immediately before the start of administration and 60 minutes after the start of administration.
  • ⁇ indicates the control group
  • the mouth indicates the compound administration group.
  • the “hydrocarbon group” includes, for example, a chain or cyclic hydrocarbon group (eg, alkyl ', alkeninole, alkynole, cycloalkyl, cycloalkenyl,. Aryl, aralkyl, polycyclic carbonization. Hydrogen group, etc.). Of these, a linear or cyclic hydrocarbon group having 1 to 19 carbon atoms is preferred.
  • alkyl examples include, for example, d- 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, pill, isopropyl ', butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl', pentyl ', neopentyl, hexyl, etc.) Is mentioned. ,
  • alkyl examples include, for example, C 2-6 alkenyl (eg, bur, allyl, isopro-benole, 1-butenyl 2-butenyl ', 3-butenyl, .2-methynole 1-propenyl. 1-methyl-2-propenyl ', 2-methinole 1- 1propenyl and the like.
  • C 2 '. 6 alkynyl e.g., Echiniru, flop port Parugiru, 1 Buchiniru, 2- Bucheru, 3 Buchuru', such as one to single Kisheru
  • C 2 '. 6 alkynyl e.g., Echiniru, flop port Parugiru, 1 Buchiniru, 2- Bucheru, 3 Buchuru', such as one to single Kisheru
  • cycloalkyl '' for example, C 3. 6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl flop port pills, consequent opening cycloheptyl, cyclo base pentyl, cyclohexylene cyclohexyl, etc.), etc. like et be.
  • C 3. 6 cycloalkyl e.g., cyclopropyl flop port pills, consequent opening cycloheptyl, cyclo base pentyl, cyclohexylene cyclohexyl, etc.
  • cycloalkenyl for example, C 5 - 6 cycloalkenyl (e.g., 1 over cyclopentenyl, 3-cyclopent two / Les, 4-cyclopent alkenyl ', the 1-sik port cyclohexenyl', to 3-cyclopropyl ' Xeninole, 4-cyclo-hexenyl ', 1-si''cloheptenyl, 3-cycloheptenyl, 4-cycloheptyl, etc.).
  • cycloalkenyl for example, C 5 - 6 cycloalkenyl (e.g., 1 over cyclopentenyl, 3-cyclopent two / Les, 4-cyclopent alkenyl ', the 1-sik port cyclohexenyl', to 3-cyclopropyl ' Xeninole, 4-cyclo-hexenyl ', 1-si''cloheptenyl, 3-cyclohepten
  • Ariru e.g., phenyl, 1 one naphthoquinone Til, 2-naphthyl, 2-biphenylylole, 3-biphenyl-yl, 4-biphenylyl ', 2-anthryl, 3-indenyl, etc.
  • aralkyl includes, for example, C 7 -l 9 aralkyl (eg, benzyl, phenethylol, diphenynolemethyl, trityl, 1-naphthyl.methylmethyl, 2_naphthyl'methinole, 2,2-diphenyl) Diphenylenole, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutynole, 5-phenylpentyl, 9-fluoroenyl, etc.).
  • C 7 -l 9 aralkyl eg, benzyl, phenethylol, diphenynolemethyl, trityl, 1-naphthyl.methylmethyl, 2_naphthyl'methinole, 2,2-diphenyl
  • Diphenylenole 3-phenylpropyl, 4-phenylbutynole, 5-phenylpentyl, 9-fluoroen
  • polycyclic hydrocarbon group examples include, for example, a bicyclic to tetracyclic non-aromatic hydrocarbon group (eg, 1-adamantyl, 2-adamantyl, decalin 1 ⁇ , tetralin 1-yl, indane 1 1), Androstan 1- 3-inole, 5-And-stain 3-3, etc.).
  • a bicyclic to tetracyclic non-aromatic hydrocarbon group eg, 1-adamantyl, 2-adamantyl, decalin 1 ⁇ , tetralin 1-yl, indane 1
  • Androstan 1- 3-inole e.g., 5-And-stain 3-3, etc.
  • the “heterocyclic group” includes, for example, one or two selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, and a 5- to 14-membered member containing 1 to 4 heteroatoms.
  • (Monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocycle preferably (i) 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocycle, (ii) 3- to 4-membered non-aromatic 'group Any heterocycle or (iii) a 7 to 10 membered heterobridged ring! And monovalent groups formed by removing one hydrogen atom.
  • Examples of the “5- to 14-membered (preferably not 5 or 10-membered) aromatic heterocycle” include, for example, thiophene, benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, benzoxa Sol, 'benzothiazole', benzisothiazole, 1 H-benzotriazole, naphtho [2, '3- b] thiophene', furan, pyrrole, imidazolone, pyrazole ', oxazole, 1, 2, 3 —Triazolole, 1,2,4-triazole, tetrazole, 1,3,4-thiadiazol, 1,3,4 oxazazol ', pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1 H —Indazole, Purine, 4 H—Quinolidine, Isoquinoline, Quinoline, Ph
  • Examples of the “3- to 4-membered non-aromatic heterocycle” include, for example, oxolan, oxetane, tetra-seven drofuran, dihydrofuran ', pyran, dioxolan, dioxan, azetidine, pyrrolidine, imidazoline, virazolidine, pyrazoline, Peridine ', piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine, oxadiazoline, thiadiazoline, triazoline, 1,4-diazepane, 1,4-oxazepane, 1,4 monothiazepan, and the above aromatic heterocycles Reduced or partially reduced (eg, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline, indoline, etc.).
  • Examples of the “7 to 10-membered hetero-bridged ring” include quinu
  • heterocyclic group is preferably a 1 to 2 member selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, preferably a 5 to 14 member containing 1 to 4 heteroatoms ( Preferably it is a 5- to 10-membered) (mono- or bicyclic) heterocyclic group.
  • R 7 is a hydrogen atom, an optionally substituted amino, an optionally substituted hydroxyl ', a substituent Or a heterocyclic group that may have a substituent, and NR 6 R 7 may be a cyclic amino].
  • “Substituent” of “Substituent” and “Heterocyclic group optionally having substituent” of “Hydrocarbon group optionally having substituent” represented by R 5 , R 6 or R 7 For example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), d-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, ds alkyl which may be halogenated, 5 Or 14-membered aromatic heterocyclic group d.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • d-3 alkylenedioxy eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.
  • nitro, cyano, ds alkyl which may be halogenated, 5 Or 14-membered aromatic heterocyclic group d.
  • 6 alkyl eg, imidazolylmethyl, indolylmethyl, etc.
  • Cl-8 alkoxy d- 6 alkyl eg, methoxymethyl, ethoxy'methyl, etc.
  • amino d - 6 alkyl e.g., such as amino methyl
  • Arukirua plasminogen C i - 6 alkyl e.g., (e.g., Mechirua Nomechiru, dimethyl ⁇ amino methyl, etc.),
  • One 6 Al 'Kiruamino eg, Jimechiruamino, Jechiruamino, etc. E Chirumechiruamino
  • Nono halogenated which may be the C 2 - 6 alkenyl, carboxy C 2 -. 6 alkenyl Honoré (e.g., 2-carboxyanhydride shell Saturation Le ', such as 2-carboxy one 2-Mechirueparu), optionally C 2 may be halogenated alkynyl may be halogenated, may be fused C 3.
  • cycloalkyl optionally Ariru eXAMPLE be substituted, C 6 -i 4 Ariru (e.g., phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl, etc.)), C 7 -l 9 aralkyl (Eg, benzyl, etc.).
  • Aromatic heterocyclic group which may have a substituent [eg, 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) (monocyclic or bicyclic) aromatic heterocyclic group Groups (eg, 2-chenyl, 3-chenyl, 2-furyl ', 3-furyl, 2-pyridinole, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl', 4 1-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1_isoquinolyl, 3-isoquinolinol, 4-monoisoquinolyl, 5-isoquinolyl, pyrazyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 3- Pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isozo, xazolyl, 5-isoxazolyl, 1 indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl ', 2 monobenzothiazo
  • Ruamino 5 which may have a substituent to 7-membered saturated cyclic amino, formyl, carboxy, C 1 6 alkyl one carbonyl (eg, Asechiru ', propionic -. etc. Le), C 3 - 6 Shikuroa Ruyl monocarbonyl (eg, cyclopropyl'carbol, cyclopentylcarbodi) Honoré, such as cyclohexyl carbonyl cyclohexylene), d-6 alkoxy one carbonyl (e.g., main Toki Shikano repo sulfonyl, ethoxy Kano levo cycloalkenyl ', propoxy force Noreboyu.
  • C 1 6 alkyl one carbonyl eg, Asechiru ', propionic -. etc. Le
  • C 3 - 6 Shikuroa Ruyl monocarbonyl eg, cyclopropyl'carbol, cyclopentylcar
  • Le such as tert- butoxycarbonyl
  • 6.14 Ariru one carbonyl eg, Benzoiru, 1-naphthyl preparative I Le, 2-naphthoyl, etc.
  • Aranorekiru one carbonylation Honoré eg, Fueninorea cetyl, 3-phenylpropyl propionyl, etc.
  • Ji 6 14 Ariruokishi one carbonyl examples, such as phenoxyethanol carbonyl
  • Ararukiruokishi one carbonyl e.g., benzyl O propoxycarbonyl alkenyl ', Hue phenethyl Ruo propoxycarbonyl -.
  • 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl eg, Nikochinoiru, Isonikochinoiru ', Tenol', furoyl, mol 'holinocarbonyl, thiomorpholino force', pion Razin-1-ylcarbonyl, Pyrrolidine-1-ylcarbonyl, etc.
  • Strength ruvamoyl, Monono d-6 Alkyl strength rubamoinole eg, methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, etc.
  • Jechirukanore Bamoiru e chill methylcarbamoyl etc.
  • Carbonylamino eg, benzoylamino, naphthoylamino
  • Ci. 6 alkoxy monocarbonylamino eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino
  • ds alkylsulfo-luminamino Eg, methylsulfonylamino, ethylsulfo nitroleamino, etc.
  • C 6 ” 14 arylsulfonylamino eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino
  • d-6 alkyl one carbonyl O carboxymethyl eg, Asetokishi ', such as Propionibacterium Ruo carboxymethyl
  • C 6 - 14 Ariru one carbo - Ruokishi eg
  • Ruokishi etc. C i 6 alkoxy carbonyl O carboxylate (eg, main Tokishikarubo two Ruokishi, ethoxycarbonyloxy, propoxy force Ruponiruokishi, butoxy Karuboniruoki shea), mono- C i -. 6 alkyl - Power Rubamoiruokishi (e.g., main switch carbamoyl Okishi, etc.
  • E Ji carbamoyl O carboxymethyl di one d - 6 alkylene Luca Bruno lever moil 'Okishi (eg, dimethylcarbamoyl O carboxymethyl, etc.
  • GETS Chino les carba mode Iruokishi), C 6 1 4 Ariru -. power Rubamoiruokishi E.g., phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy), 5- or 6-membered heterocyclic carbonyloxy (e.g., nicotinyloxy, isonicotinoyloxy), oxo, imino, d- 6 alkoxy monocarborimino (Eg, methoxycarpo nil Imino, ethoxycarbonyl limino, propoxy'borimino, butoxycarbonyl 'imino, tert-butoxycarborimino, etc.), d-salkyl'imino (eg, methylimino, ethylimino, etc.).
  • phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy 5- or 6-membered heterocycl
  • halogenated d-s alkyl includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, silicon, etc.).
  • Alkyl that may be present eg, C 6 alkyl such as methyl, ethyl; propyl, isopropinole, butyl, isobutyl ', sec-butyl, tert-petitenole, pentyl', hexinole, etc.
  • the "optionally halogenated optionally C 2 - 6 alkenyl” includes, for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) have a which may be C 2 - 6 alkenyl (e.g., Bulle, propenyl, isopropenyl - Beninore, 2-butene one 1 Inore, 4 one-pentene one 1 one I le, etc. 5 xenon emission one 1-I le) and the like It is done.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C 2 - 6 alkenyl e.g., Bulle, propenyl, isopropenyl - Beninore, 2-butene one 1 Inore, 4 one-pentene one 1 one I le, etc. 5 xenon emission one 1-I le
  • the "optionally halogenated C 2 - 6 alkynyl” includes, for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, . Good C 2 6 alkyl optionally having iodine) - Le (e.g., propargyl, 2-Bed Chin one 1 one ⁇ gamma le, 4 one pentyne one 1 _ I le, the 5-connexin one 1 one ⁇ Etc.). .
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, .
  • - Le e.g., propargyl, 2-Bed Chin one 1 one ⁇ gamma le, 4 one pentyne one 1 _ I le, the 5-connexin one 1 one ⁇ Etc.
  • the "may be halogenated, fused ⁇ may 3 - 8 cycloalkyl Honoré"
  • cyclopropyl cyclobutyl butyl
  • cyclopentyl ' cyclohexinole
  • 4,4-dichlorocyclohexyl 2, 2, 3, 3-tetrafluorocyclopentapentyl
  • 4 Hexyl and so on examples include cyclopropyl, cyclobutyl butyl, cyclopentyl ', cyclohexinole, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2, 2, 3, 3-tetrafluorocyclopentapentyl, 4 Hexyl and so on.
  • Fused C 3 8 cycloalkyl for example, 8 to 1 4-membered bicyclic or tricyclic sex C 3. 8 cycloalkyl (e.g., 1 Adamanchiru, 2 Adaman chill, Dekarin 1 one I le, Tetorarin 1 Iru ', 9-safe / Reoreniru', 1 one ⁇ f Ndaniru, 1, 2, 3, 4 Tetora 'Hide 1 naphthyl etc.).
  • the "fused C 3 - 8 cycloalkyl but it may also be halogenated.
  • aryl having an optional substituent have been good d-6 alkyl, (c) halogenating have a C 6 -12 Ariru which may be (b) a halogenated it may also be 0 6 - 12 Ariru ', (d) Ci- 6 alkyl' may also be 5 or have a 6-membered ⁇ aromatic heterocyclic alkoxy optionally substituted with a group ', (e) halogen, C an alkoxy 'and halogenated substituents are also selected from alkyl optionally it may have three to no 1 C 7.
  • Nono halogenated which may C 7 even though -13 Ararukiru Amino, have been
  • Nono halogenated C 6 -i2 aryl carbonyl (1) C An optionally halogenated C 7 - 13 7 aralkyl one carbonyl, (m) Arukirusu Ruhoniru, (n) 5 to 1 0-membered aromatic group, (0) hydroxy, (p) Shiano, (q) force Rubokishi etc. Is mentioned.
  • halogenated d. 8 alkoxy has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • D-8 alkoxy eg, methoxy, ethoxy ', propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy', sec-ptoxy ', pentyloxy', hexyloxy, etc.
  • Specific examples include, for example, methoxy, difunoleolomethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2, 2, 2-trifluoroethoxy ', propoxyisopropoxy, butoxy, 4, 4 ,. 4-trifluorobutoxy, isobutoxy', see Butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • Examples of the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” in the above-mentioned “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include, for example, a nitrogen atom, sulfur other than one nitrogen atom and carbon atom 1 or 2 types selected from an atom and an oxygen atom, which may contain 1 to 4 heteroatoms, may include 5- to 7-membered saturated cyclic aminos, and specific examples include pyrrolidine 1-yl Piperidino ', piperazine 1-yl', morpholino, thiomorpholino, tetrahydroazepine 1-yl, homopiperazine 1-il, and the like.
  • substituted 5- to 7-membered saturated cyclic 'amino for example, d-6 alkyl (eg, methyl, ethyl', propyl, isopropyl, butyl, isobutyl) , Sec-ptyl, tert-butyl ', pentyl', hexyl, etc., mino C 1-6 alkyl '(eg, aminomethyl, aminoethyl, etc.), d.
  • the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” may have, for example, 1 to 5 substituents, preferably 1 to 3 substituents at the substitutable position, and the number of substituents is 2 or more. In this case, each substituent may be the same or different.
  • substituted “substituent” of the above-mentioned “mercapto which may have a substituent” include, for example, a halogen atom, Ci- 3 alkylenedioxy, nitro, cyano, nitro, and rogenated d.
  • halogenation good Ci-6 alkyl optionally ', Bruno, halogenated which may also be C 2 - 6 an alkenyl, force Rupokishi C 2 - 6 Aruke - le, optionally ⁇ port Gen of C 2 - 6 alkyl alkenyl, optionally halogenated well Chijimigoshi also be C 3 - 8 cycloalkyl, C 6 -i 4 Ariru, 'the halogenated are unprotected Ci-8 alkoxy', C -6 Anorekoki Sea carbonyl - Ci.6 alkoxy, human Dorokishi, C 6 - 14 Ariruokishi, C 7 .i 6 Ararukiruokishi ', mercapto, halogenated may Ci.6
  • C 2 which may be halogenated alkynyl
  • Nono halogenated optionally also be well Chijimigoshi C 3 - 8 cyclo-alkyl ', C 6 -, etc. 1 4 sulfonyl substituted with a substituent selected from Ariru the like.
  • cyclic amino represented by NR 6 R 7
  • 1 or 2 types selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom 1 to 4 helium
  • examples include 5- to 7-membered, saturated cyclic amino, which may contain a telo atom.
  • Specific examples include pyrrolidine 1 1 ⁇ r, piperidino, piperazine 1 1 yl, morpholino, thiomorpholino, Examples include tedrahidroapine 1-yl and homopiperazine 1-yl.
  • “5- to 8-membered heterocycle” of the “5- to 8-membered allotrope or heterocycle which may further have a substituent other than the group represented by Formula 1 X—R 1 ” represented by ring A
  • a substituent other than the group represented by Formula 1 X—R 1 ” represented by ring A For example, in addition to carbon atom, 1 or 2 kinds selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom, 5- to 8-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms, preferably (i) 5 or 8 members An aromatic heterocycle, (ii) a 5- to 8-membered non-aromatic heterocycle or (iii) 7 or Examples include 8-membered hetero-bridged rings. .
  • Examples of the “5- to 8-membered aromatic ring” include aromatic heterocycles such as thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, and pyridazine. '
  • Examples of the above “5- to 8-membered non-aromatic heterocycle” include dihydropyrrole, dihydromidazolene, dihydropyrazole, dihydro 1,4 monooxazine, dihydro 1,4-thioxazine, dihydrofuran ', tetrahyrofuran, Drofuran, dihydrodrophene, pyran, dihydropiran, thiopiran, dihydrodropyrans', dihydrooxepin, dihydrochepin, dihydroazepine, dihydro-1, 1,4-diazepine, dihydro 1,4-oxazepine, dihydro 1,4_thiaze , Dioxolane ', dioxane, azetidine, thiazolidine, -oxazolidine, oxazazoline, thiadiazoline, triazoline, 1,4-diazepane, 1,4-oxase, pen
  • Examples of the “7- or 8-membered hetero-bridged ring” include quinutaridin, 7-azabicyclo [2.2.1] heptane, and the like.
  • the “5- to 8-membered heterocyclic ring” is preferably a 5- to 8-membered member containing one or two, preferably 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • Heterocycle more preferably 5- or 6-membered heterocycle. Specific examples include thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, and piperidine.
  • Examples of the “substituent” of the “5- to 8-membered homologous or heterocyclic ring optionally having a substituent other than the group represented by Formula 1 X—R 1 ” represented by ring A include, for example, Examples thereof are the same as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 5 .
  • Ring A may have, for example, the above-described substituents at 1 to 5, preferably 1 to 3, substituents. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same or May be different. '
  • Examples of the “spacer” represented by X in compound (I) include 1 o_, 1 S—, 1 CO—, 1 SO—, S0 2 —, 1 NR 8 —, 1 CONR 8 —, -NR 8 CO—, 1 S0 2 NR 8 —, — NR 8 S0 2 —, 1 NR 8 CONR 9 —, a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent (eg, divalent C 5 Chain hydrocarbons (eg, d-5 alkylene, d. 5 alkenylene, Cw alkynylene, etc.), etc.
  • a substituent eg, divalent C 5 Chain hydrocarbons (eg, d-5 alkylene, d. 5 alkenylene, Cw alkynylene, etc.), etc.
  • Divalent heterocyclic groups that may be used [eg, divalent 5- or 6-membered heterocyclic groups (eg, thiazole 1,2,5-diyl, thiophene 1,2,5-diyl ', furan 2,5 —Zyl, Pyridine 1,2,5—Zyl, Pyridine 1,2,4-Zill, Pyrimidine 1,3—Zyl, Pyrrolidine 1,3—Zyl, Piperidine 1,4-Zyl, Piperazine And divalent homocyclic groups optionally having substituents (eg, divalent 3- to 8-membered homocyclic groups, preferably divalent 6-membered) Homocyclic groups (eg, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene ', 1,4 monophenylene', cyclopentane-1,2,2-diyl cyclohexane 1,2, Dinore, Cyclohexane 1,4,1 Diyl, Pyridine 1,2,5-Diyl, Pyridine 1,
  • R 8 and R 9 each represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group that may have a substituent, or a heterocyclic group that may have a substituent.
  • Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” and the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 8 or R 9 include those represented by R 5 above. Examples thereof include those similar to the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” and the “heterocyclic group optionally having substituent (s)”.
  • divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent "divalent heterocyclic group which may have a substituent”
  • “which may have a substituent” of the “good divalent homocyclic group” include those similar to the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 5 above. It is done.
  • the divalent chain hydrocarbon, the divalent heterocyclic group and the divalent homocyclic group have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions. Alternatively, when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Examples of the “spacer” indicated by X include a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain.
  • R 8 'R 8 "R 8m R 10 R 10 ' R 10 ⁇ R 10 '" R 10 "" R 10 '"" R 1 R 11 ', R l lu R ll ,! ⁇ ⁇ ⁇ 11 '"” indicates (i) a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a hetero group which may have a substituent, respectively. Or (ii) R 10 and R 11 , R 1 . 'And R 11 ', R 1 . “And R 11 ”, R 1 . "'And R 11 '",! ⁇ And! ⁇ And R 10 '"" and R 11 '”" may form a 3- or 6-membered ring with adjacent carbon atoms,
  • n 1 8
  • n p and s are each an integer of 0 6
  • R 10 R 10 ⁇ R 10 ⁇ R 10, ⁇ R 10 " ⁇ R 10 '""R in the repeating unit 11 R i , 11 ", R l lm R 11 ""and R 11 may be the same or different, respectively).
  • the group etc. which are represented by these are mentioned. Among these, preferably
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by LL , R 11 "" or R 11 '”” include, for example, Examples thereof are the same as those of “an optionally substituted hydrocarbon group” and “an optionally substituted heterocyclic group” represented by R 5 .
  • R 10 and R 11 With R 10 and R 11 , and! ⁇ ⁇ And! ⁇
  • C 3 - 6 cycloalkane e.g., cyclopropane, cyclobutane, consequent opening pentane, consequent opening hexane, etc.
  • C 3 .A cycloalkene e.g., cyclopropene ', cyclobutene,' cyclopentene, cyclo Hexene, etc.
  • C 3 - 6 cycloalkane e.g., cyclopropane, cyclobutane, consequent opening pentane, consequent opening hexane, etc.
  • C 3 .A cycloalkene e.g., cyclopropene ', cyclobutene,' cyclopentene, cyclo Hexene, etc.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted amino” represented by R 1 in the compound (I) include asil, an optionally substituted hydrocarbon group, and a substituent. Examples thereof include a heterocyclic group which may be present.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” for example, the above-mentioned “having a substituent” represented by R 5 And the same as “an optionally substituted hydrocarbon group” and “an optionally substituted heterocyclic group”.
  • 'Amino may have, for example, one or two of the above substituents at substitutable positions, and when the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
  • 5- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic groups eg, 1-pyrrolyl ', 3-1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 41 Pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolinol, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 11-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5- ⁇ f-soquinolyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl ', 4-pirimimi Dinyl, 3-pyridazinyl, 2-thiazolyl, 2-oxazolyl, 3-isothiazolyl., 3 isoxazolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl ', 2 benzothiazolinol, 1-pyrrolidinole, 2-pyrrolidinyl, 3-
  • Examples of the “substituent” of the “nitrogen-containing heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 1 include, for example, the “hydrocarbon optionally having substituent (s)” shown in the above 5. And the same as the “substituent” of the “group”.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group may have, for example, 1 to 5 substituents, preferably ⁇ to 3 substituents at the substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, May be the same or different.
  • Ring B may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same or May be different.
  • Examples of the “homocyclic group” of “optionally substituted or homologous or heterocyclic group” represented by R 2 in the compound (I) include, for example, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, polycyclic And a hydrocarbon group. '
  • Cycloalkyl for example, C 3 - 6 cycloalkyl (e.g., Shikuropuro pills, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene hexyl etc.) and the like are preferable.
  • the "Shikuroaruke nil '" for example C 5 6 cycloalkenyl (e.g., 1 over cyclo -... Pent two Le, 3-cyclopent two Honoré, 4 Shikuropente -. Honoré, xenon two Le to 1 Shikuro, 3 -Cyclohexenol, 4-cyclo ⁇ xenore, 1-cycloheptenol, 3-cycloheptenyl, 4-cycloheptenyl, etc.).
  • C 5 6 cycloalkenyl e.g., 1 over cyclo -... Pent two Le, 3-cyclopent two Honoré, 4 Shikuropente -. Honoré, xenon two Le to 1 Shikuro, 3 -Cyclohexenol, 4-cyclo ⁇ xenore, 1-cycloheptenol, 3-cycloheptenyl, 4-cycloheptenyl, etc.
  • polycyclic hydrocarbon group examples include a bicyclic to tetracyclic non-aromatic hydrocarbon group (eg, 1-adamantyl, 2-adamantyl ', decalin 1-yl, tetralin 1- 1inole, indane 1 1'-inole, Androstan 3-yl ', 5-Androsten 3-yl, etc.). '
  • Examples of the “substituent” of the “same or heterocyclic group which may have a substituent” represented by R 2 include, for example, “carbon which may have a substituent” represented by R 5 above. Examples thereof are the same as the “substituent” of “hydrogen group”.
  • “Homologous or heterocyclic group” may have, for example, 1 to 5 substituents, preferably 1 to 3 substituents at the substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, The groups may be the same or different.
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3 or R 4 in the compound (I) include, for example, the “optionally substituted carbon atom” represented by R 5 above.
  • the same as “hydrogen group” can be mentioned.
  • ⁇ A is preferably benzene which may have halogen, or a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic ring, more preferably a benzene ring.
  • halogen or a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic ring, more preferably a benzene ring.
  • X is preferably a bond, a formula
  • X is more preferably a bond, a formula
  • R 8 ′ is preferably a hydrogen atom, d. 3 alkyl or the like.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, alkyl or the like.
  • R 8 ′′ ′ is preferably a hydrogen atom, C alkyl or the like.
  • R 10 is preferably a hydrogen atom, d-3 alkyl or the like. .
  • R 1 () ′ is preferably a hydrogen atom, d-3 alkyl or the like.
  • R 1Q '' preferably has a hydrogen atom or a substituent (eg, 5- or 6-membered aromatic group, d. 3 alkoxy, amino, mono- or di-d-6 alkylamino, etc.) d. 3 alkyl and the like.
  • a substituent eg, 5- or 6-membered aromatic group, d. 3 alkoxy, amino, mono- or di-d-6 alkylamino, etc.
  • R 1Q ′ ′′ is preferably a hydrogen atom, d. 3 alkyl or the like.
  • R 1 D "" is preferably a hydrogen atom, d- 3 alkyl or the like.
  • R 11 is preferably a hydrogen atom, C 3 alkyl or the like. .
  • R 1 1 ′ is preferably a hydrogen atom, alkyl or the like.
  • R 1 1 ' is preferably a hydrogen atom, C alkyl or the like.
  • R 11 '" is preferably a hydrogen atom, d. 3 alkyl or the like.
  • R 11 "" is preferably a hydrogen atom, d-3 alkyl or the like.
  • n is preferably an integer of 1 to 4.
  • n is preferably an integer of 0 to 4.
  • ⁇ ′ is preferably an integer of 1 to 4.
  • ⁇ is preferably an integer of 1 to 4.
  • ' ⁇ ' is preferably an integer of 1 to 4.
  • q is preferably ':! It is an integer of ⁇ 3.
  • r is preferably an integer of 1 to 3.
  • R 1 is preferably halogenated d-6 alkyl optionally having amino, amino optionally having 5 or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group and the like.
  • Ring B is preferably a benzene ring having a halogen in addition to hydroxy.
  • Ha 1 represents halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)].
  • R 2 is preferably an aromatic group which may have a substituent.
  • it may have a substituent group C 6 - 14 7 reel ', and the like 1.4-membered heterocyclic group to an aromatic 5 may have a substituent. More preferred are a ring and an aromatic 5- to 10-membered heterocyclic group.
  • R 3 is hydrogen atom, Siano, etc.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, hydroxycarboninole, alkyl _; le, alkoxy, alkylamino, al '
  • R 3 is cyan
  • R 1 " represents amino or formula NHCO—R 1 "'(where R 1 "' represents (i) amino, hydroxy ', alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and alkylamino) 'Alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from minocarbonyl, alkoxy', alkylamino, alkoxycarbonyl or aminocarbonyl ', or (ii) 5-oxotetrahydrofuran-2-yl
  • the compound (I) is preferably a compound represented by, for example, formula (I).
  • R 8 ′ is a hydrogen atom or alkyl
  • R 8 ′′ is a hydrogen atom or Cw alkyl
  • R 8 ′′ ′ is a hydrogen atom or C JL.3 alkyl
  • R 1 ° is a hydrogen atom or C w alkyl
  • R 1Q ' is a hydrogen atom or d. 3 alkyl
  • R 113 '" is a hydrogen atom or d- 3 alkyl
  • R 1 '"'Is a hydrogen atom or C 1.3 alkyl
  • R 11 is a hydrogen atom or d. 3 alkyl
  • R 1 is a hydrogen atom or d. 3 alkyl'
  • R 1 lM is a hydrogen atom or d. 3 alkyl
  • R 1 1 '" is a hydrogen atom or C i. 3 alkyl
  • R 11 "" is a hydrogen atom or C 1.3 alkyl
  • m is
  • n force An integer from 0 to 4, p :! An integer of ⁇ 4, q force an integer of 1 ⁇ 3,
  • R 1 may be halogenated amino optionally having Ci- 6 alkyl, or optionally 5 or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group,
  • R 2 is fur or aromatic 5- to 10-membered heterocyclic group
  • R 3 is a hydrogen atom or cyan
  • Ha 1 represents halogen.
  • ring A for example, in addition to one X- R 1, halogen, d-6 alkoxy, and mono- or di-d. 6 benzene ring optionally having substituent 1 or 2 further selected from Arukiruamino etc. Is mentioned.
  • ring B for example, in addition to hydroxy, it may further have 1 to 3 substituents selected from halogen, optionally halogenated Ci. 6 alkyl and C 6 alkoxy. And benzene ring.
  • R 1 ′ for example, (1) (a) (i) hydroxy, (ii) Cw alkoxy one strength rubonyl, C 6 alkyl one strength rubonyl and C 1-6 An amino having 1 or 2 substituents selected from alkyl; (iii) an imino; and (iv) Ci.6 alkoxy monocarbo-rimino having 1 to 3 substituents on. .
  • Ci.6 alkyl may be (b) 0 7 19 Ararukiruokishi one carboxymethyl sulfonyl, (c) ⁇ 6 alkoxy one carbonyl, (d) CI- 6 alkyl - Karuboyuru, Contact and (e). 6.
  • Amino optionally having 1 or 2 substituents selected from 12 aryl, or (2) Amino, CJL-6 alkoxy monocarbonyl, amino-d-6 alkyl,
  • a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have 1 to 4 substituents selected from C w alkyl and hydr R R c—-roxy, and the like.
  • R 2 ′ has, for example, (1) 1 or 3 substituents selected from halogen, optionally halogenated CJL-6 alkyl, and optionally dialkoxy.
  • a benzene ring fused with a 5 or 6 InKaoru aromatic may be heterocyclic group, (2) C 5 -, and the like 6 cycloalkyl.
  • R 3 ' for example, Shiano, hydrogen atom, Cw alkoxy - carbonyl, - Cal Bokishi, such as mono- or di ⁇ 6 alkyl ⁇ plasminogen d-6 alkyl.
  • X can be, for example, a bond or the formula R R c —————,
  • R 8 ′ examples include a hydrogen atom.
  • R s include a hydrogen atom and Ci.3 alkyl.
  • R 8 include a hydrogen atom.
  • R 1Q examples include Ci-a alkyl.
  • R 1Q ′ examples include a hydrogen atom and alkyl.
  • R 1Q is selected from, for example, (1) a hydrogen atom, (2) a 5- or 6-membered aromatic group (eg, imidazolyl, phenol), alkoxy ', amino, and mono- or di-C 6 alkylamino. Ci.3 alkyl optionally having a substituent, (3) phenyl and the like.
  • R 1 () examples include a hydrogen atom.
  • R 1Q "" examples include a hydrogen atom.
  • R 10 examples include a hydrogen atom.
  • R 11 examples include a hydrogen atom.
  • R 11 ′ examples include a hydrogen atom and d. 3 alkyl.
  • R 11 include a hydrogen atom.
  • R 11 include a hydrogen atom.
  • R 11 '"' examples include a hydrogen atom.
  • R 11 ""' examples include a hydrogen atom.
  • ⁇ '! ⁇ may form a 3- or 4-membered ring with, for example, an adjacent carbon atom.
  • Examples of m include 1 and the like.
  • n examples include an integer of 0 to 3.
  • Examples of p include an integer of 0 to 3.
  • q is, for example, 1.
  • Examples of r include 2 and so on.
  • 3 can be cited.
  • the “optionally substituted 5- to 8-membered allocyclic or heterocyclic ring” represented by ring A ′ in compound (1 ′) includes “formula X— Examples thereof include those similar to the “5- to 8-membered allocyclic ring” in the “5- to 8-membered allocyclic or heterocyclic ring” which may further have a substituent other than the group represented by R 1 .
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 8-membered allotrope or heterocycle” represented by “ring A” include (i) formula —X—R 1 (The symbol is as defined above), and (ii) the same as the “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 above. It is done.
  • Ring A ′ may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same. May be different.
  • ring B is preferably a benzene ring having halogen in addition to hydroxy, for example.
  • Examples of the “substituent” that the above-mentioned “optionally condensed pyridine ring” may have include “the hydrocarbon group optionally having substituent” represented by R 5 above. And the like.
  • the pyridine ring which may be condensed may have, for example, the above-described substituents at 1 to 5, preferably 1 to 3, at the substitutable positions.
  • the substituents may be the same or different.
  • the compound (1 ′) is preferably of the formula
  • Examples of the salt of the intermediate compound of the present invention include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, and the like. Can be mentioned.
  • Suitable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and strong lithium salt; calcium salt, magnesium salt, and barium salt. Any alkaline earth metal salt; aluminum salt and the like.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyoxycyclohexylamine. , ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salt with organic acid examples include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Sulfonic acid,: — Salts with toluenesulfonic acid, etc.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include, for example, aspartic acid, glutamic acid and the like. Salt.
  • salts are preferred.
  • alkali metal salt eg, sodium salt, potassium salt, etc.
  • alkaline earth metal salt eg, calcium salt, magnesium salt, Bali, um salt, etc.
  • Inorganic salts such as
  • ammonium salts etc.
  • the compound has a basic functional group, for example, salts with inorganic acids such as hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid
  • salts with organic acids such as fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, methane sulphonic acid and p_toluenesulfonic acid.
  • the compound of the present invention may be either a hydrate or non-hydrate.
  • examples of the hydrate include 0.5 hydrate, monohydrate, 1.5 hydrate, dihydrate and the like.
  • the compound of the present invention can be obtained as the desired R-form and S-form by using a method known per se, for example, asymmetric synthesis, optical resolution, etc., if necessary.
  • the prodrug of the compound of the present invention is a compound that is converted to the compound of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidizes, reduces, hydrolyzes, etc.
  • prodrugs of the compounds of the present invention include compounds in which the amino compounds of the present invention are acylated, alkylated, and phosphorylated [eg, the amino compounds of the present invention are eicosanoylated, alanyl ⁇ ⁇ , pentylaminocarbolation,. (5-Methyl-2-oxo-1, 1,3-oxolene, 4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivalyloxy Methylated, tert.
  • hydroxy of the compound of the present invention is acylated, alkyl'ylated, phosphorylated, borated (eg, hydroxy of the compound of the present invention is acetylated ', Palmitoylation, propanolation, bivalylation, succinylation, fumarylation, alcoholation, dimethyl'aminomethylcarbonylated compounds, etc.), or carboxy of the compound of the present invention is esterified, Amidated compound [eg, carboxy of the compound of the present invention is esterified, esterified, esterified, carboxymethyl esterified Dimethylaminomethyl esterification, Bivaloyloxymethyl esterification, Ethoxycanolebonyloxychetyl esterification, Phthalidyl esterification, (5-Methyl-2-oxo-1, 3-Dioxolene 4-yl ') Methylesterification, cyclohexyl carbonylethyl esterification
  • the prodrugs of the compounds of the present invention are those described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198, and change to the compounds of the present invention under physiological conditions. There may be.
  • the production method of the compound of the present invention is described below. '
  • the raw material compound when the raw material compound can form a salt, It may be used as As such a salt, those exemplified as the salt of compound (I) can be used.
  • the target product obtained in each of the following production methods can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. Further, when the production method includes a plurality of steps, the synthetic intermediate may be isolated and purified by a known separation and purification means, or may be used in the next step as a reaction mixture without isolation and purification. Good.
  • alcohol frequency examples include methanol ', ethanol, 1-propanol', 2-propanol, tert-butyl alcohol, and the like.
  • ethers examples include jetyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • esters examples include ethyl acetate, methyl acetate, tert-butyl acetate and the like.
  • hydrocarbons examples include benzene, toluene, xylene, cyclohexane, hexane, pentane and the like.
  • amides examples include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide and the like.
  • halogenated hydrocarbons examples include dichloromethane, black mouth form, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, tetrachloroethylene, black mouth benzene, and the like.
  • nitriles for example, acetonitrile, propionitryl are used.
  • ketones include acetone and 2-butanone.
  • organic acids examples include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifnoreo oral acetic acid, methanesulfonic acid, and the like.
  • aromatic amines examples include pyridine, 2,6-reretidine, quinoline and the like.
  • dimethyl sulfoxide is used as the “sulfoxide”.
  • Compound (I) can be produced, for example, by the following [Method A] to [Method G] or a method analogous thereto.
  • Compound (I) is produced by the method shown below or a method analogous thereto.
  • Compound (Ila) is acylated with compound (la-1) and then treated with a base as necessary to produce compound (I).
  • a halogen atom eg, chlorine, bromine, iodine
  • a halogenated d- 6 aralkylsulfonyloxy eg, methinoresnoreoxy, / leoxy, Ethyl'sulfonyloxy, trifnoleolomethylsulfoninoreoxy
  • C i. 6 alkyl optionally substituted by C 6. 1 0 ⁇ reel sulfonyl O carboxymethyl (eg, benzenesulfonyl O carboxymethyl, 4-Tonoreensuru 'Honinoreokishi) methyl' Menorekapu DOO, such as methanesulfonyl and the like, preferably Is a halogen atom.
  • Compound (la-1) which is commercially available, can be used as it is, or can be produced according to a known method or a method analogous thereto.
  • the acylation reaction can be performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary, in the presence of a base.
  • solvent examples include alcohols, ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, and aromatic amines.
  • Preferred solvents are etherols, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, amides, and aromatic amines. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • bases include sodium hydride, carbonated lithium, sodium carbonate, and hydroxide
  • bases include sodium hydride, carbonated lithium, sodium carbonate, and hydroxide
  • sodium hydroxide, triethylamine ', disopropylethylamine and the like can be used.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 mono equivalents, per 1 mol of compound (Ila).
  • the amount of compound (la-1) to be used is generally 1 to 20 mol equivalent, preferably 2 to 10 mol equivalent, per 1 mol of compound (Ila).
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the compound (I) is produced by subjecting to a base treatment in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the solvent include water, alcohols, ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, and aromatic amines.
  • Preferred solvents are ethers, amides, and aromatic amines. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • bases examples include carbonated lithium, sodium carbonate, hydroxylated lithium, sodium hydroxide, and ammonia.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 2 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ila).
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C.
  • reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0. 5 to 24 hours.
  • Compound (I) may be produced by the method shown below or a method analogous thereto.
  • Compound (lib) is acylated with compound (la-1) to obtain compound (III), and compound (III) is subjected to a deprotection reaction to produce compound (I).
  • Ashinore eg, Asechiru, pivaloyl, etc. Benzoiru
  • alkyl e.g., methyl, benzyl, main Tokishimechiru, benzyl Ruokishimechiru, Fuenashiru, tert- butyl, etc.
  • Shirinore e.g., Trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, etc.
  • the acylation reaction is carried out according to the method described in [Method A].
  • the deprotection reaction for example, when P a is benzyl, catalytic hydrogenation (e.g.,? Over. Catalysts) are performed, or the like iodide trimethylsilane.
  • catalytic hydrogenation e.g.,? Over. Catalysts
  • P a turtle Tokishimechi Le is performed by using a hydrochloric acid or Yo of Natoriumu.
  • P a is tert- Petit Le butyldimethylsilyl
  • Ru performed using a fluoride tetrabutylammonium Niu beam.
  • the solvent examples include alcohols, ethers, halogenated hydrocarbons, hydrocarbons, amides, nitriles, aromatic amines, esters and the like. It is. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is generally 0-100 ° C, preferably 20-60 ° C.
  • reaction time is usually from 0.1 to 100 hours, preferably from 0.5 to 24 hours.
  • Y a is one NR 8 "-, one S- or one O-,
  • Z a is one of CO—, S0 2 — and dsanolylene
  • X a and X are each a bond or a spacer, and other symbols are as defined above .
  • the compound (la) can be produced, for example, by the following [Method C] or a method analogous thereto.
  • Compound (lie) is acylated with compound (la-1) and then subjected to deprotection reaction to obtain compound (Ilia).
  • the obtained compound (Ilia) and compound (la-2) are reacted and then subjected to deprotection reaction to produce compound (la).
  • Q a is a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • the leaving group for Q a for example, hydroxy ', halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine), optionally halogenated Ci. 6 alkylsulfonyloxy
  • P b is, for example, formyl ', Cn. 6 alkyl carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), Ci. 6 ar'oxycarbonyl (eg, mexyl) Tokishikaru 'Boniru, ethoxycarbonyl, tert- butoxycarbonyl -.
  • C ss T reel carbonyl e.g., Benzoiru
  • 0 7 1 3 ⁇ Lal kills carbonyl e.g., benzyl carbonyl
  • C 7 - 1 3 Ararukiruokishi one Carbonyl e.g, benzyloxycal 'ponyl', 9-fluorenylmethoxycarbonyl, etc.
  • tritinole phthaloid, ⁇ , ⁇ -dimethylaminomethylene
  • silyl eg, trimethylsilyl, triethylsilanol, dimethylphenyl'silinole, tert - heptyl dimethylsilyl, tert- Buchirujechiru silyl, etc.
  • 1 3 7 aralkyl e.g., benzyl
  • C 2 - 6 Anorekeninore eg, 1 Ariru
  • These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propyloxy) or nitro.
  • P b is preferably trihalide Asechiru, C i -.
  • P b is, for example, asinole (eg, acetyl, bivalol, benzoyl, etc.), ananolyl (eg, methyl, benzyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl, phenethyl) ', Tert-butyl, etc.), silyl (eg, trimethylenosilyl, t-butinoresimetyresilyl, etc.), methane sulphonyl, tonoleene sulphonyl, allyl, etc., preferably benzyl, t-butyldimethylsilyl Methoxymethyl and the like are used. More preferred are benzyl and methanesulfonyl. '
  • the acylation reaction of the compound (lie) can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction by the same method as [Method B] or a method analogous thereto.
  • the deprotection reaction following the acylation may be performed simultaneously with the base treatment which is necessary when the diacyl form is formed.
  • reaction of compound (Ilia) and compound (la-2) can be performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary, in the presence of a base.
  • Examples of the solvent include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, and aromatic amine groups.
  • Preferred solvents are ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, and amides. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Examples of the base that can be used include hydrogenated sodium, carbonated lithium, sodium carbonate, hydroxylated lithium, sodium hydroxide, triethylamine, and disopropylethylamine.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to ': L 0 mol equivalent, preferably 1 to 5 mol' equivalent, relative to 1 mol of compound (Ilia).
  • the amount of compound (la-2) to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 2 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ilia).
  • the reaction temperature is usually 0 to 1 ° C., preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • a condensing agent when Q a is hydroxy, a condensing agent can be used.
  • condensing agent examples include calpositimide (eg, dicyclohexyl carpositimide (DCCD), water-soluble carbodiimide (WS CD), etc.), phosphoric acid ester (eg, cyanophosphonic acid jetinole, black mouth phosphonic acid jetyl ', Diphenyl phosphate, etc.), BOP reagent (1 H-benzotriazole-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP)), 2-ethoxy 1- 1 ethoxy carbonate, 1, Examples include 2-dihydroquinoline (EEDQ) and carbodiimidazole, and WS CD is preferred.
  • DCCD dicyclohexyl carpositimide
  • WS CD water-soluble carbodiimide
  • phosphoric acid ester eg, cyanophosphonic acid jetinole, black mouth phosphonic acid jetyl ', Diphenyl phosphate, etc.
  • X represents the formula 1 Xa—CO—Z b —Xb— [wherein Z b represents one NR 8 ′ one or one O—, and other symbols have the same meaning as described above.
  • the compound (Ib) can be produced, for example, by the following [Method D] or a method analogous thereto. '
  • P c is, for example, alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, benzyloxy, t-butoxy, phenoxy, etc.), silyloxy (eg, trimethylsilyloxy, tei't-butyldimethylsilyloxy, etc.)
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, benzyloxy, t-butoxy, phenoxy, etc.
  • silyloxy eg, trimethylsilyloxy, tei't-butyldimethylsilyloxy, etc.
  • methoxy, ethoxy, tert-ptoxy ', and benzyloxy are used, and preferably benzyl, methoxy and the like.
  • the acylation reaction of the compound (lid) is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction by the same method as [Method B] or a method analogous thereto.
  • the deprotection reaction following the acylation is carried out by the same method as in [Method B] or a method analogous thereto. It may be performed simultaneously with the base treatment required when a diacyl body is formed.
  • reaction of compound (IIIc) and compound (la-3) can be carried out using a condensing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary, in the presence of a base.
  • the same condensing agent as used in the above [Method C] can be used, and preferably W S C D is used.
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIIc).
  • the same solvents as those used in the reaction of the compound (Ilia) and the compound (la-2) of [Method C] are used, and preferably ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons. Amides are used. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the base for example, triethylamine, disopropylethylamine and the like can be used.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (IIIc).
  • an amino compound (Ic) when R 1 is a protected primary or secondary amino group or a nitrogen-containing heterocyclic group having a protected primary or secondary amino group, an amino compound (Ic)
  • the compound (Ie) obtained by acylating or iminating this amino compound (Ic) can be produced, for example, by the following [Method E] or a method analogous thereto.
  • R la is a primary or secondary amino group, or a nitrogen-containing heterocyclic group having a primary or secondary amino group, R is an acyl or imino group, f is 0 or 1, g Is 1 or 2, and other symbols are as defined above.
  • P d includes, for example, formyl, d. 6 alkylcarbonyl (eg, acetyl, thiopyorol, etc.), C 1 ⁇ 6 alkoxy group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxy) . carbonyl), C 6 i2 ⁇ Li one Rukaruponiru, (eg, Benzoiru), C 7 - 13 ⁇ Lal kill carbonyl (e.g., benzylcarbonyl), C 7 - 13 Ararukiruokishi one carbonyl (e.g., benzyl O butoxycarbonyl, 9- Furuoreni etc.
  • alkylcarbonyl eg, acetyl, thiopyorol, etc.
  • C 1 ⁇ 6 alkoxy group eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxy
  • carbonyl includes, for example,
  • P a is preferably, d 6 alkoxycarbonyl.' Or C 7 - 13 7 Aralkyloxycarbonyl, more preferably benzyloxyl.lponyl, and tert-butoxycarbonyl.
  • Compound (2a) which is commercially available, can be used as it is, or can be produced according to a known method or a method analogous thereto.
  • the deprotection reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • solvent examples include alcohols, ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitriles, amides, esters, and aromatic amines.
  • Preferred solvents are ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons and amides. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction of compound (Ic) and compound (2a) can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary, in the presence of a base.
  • solvent examples include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, aromatic amines, and the like.
  • Preferred solvents are ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, and amides. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • bases examples include sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, triethylamine, disopropylethylamine, and the amount used is compound (Ic). It is usually 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents per mole.
  • the amount of compound (2a) to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 2 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ic).
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • a condensing agent When the leaving group represented by Q a is hydroxy, a condensing agent may be used.
  • the condensing agent the same condensing agent as used in the above [Method C] is used, and WSCD is preferable.
  • compound R 1 a is Amino (the If), and compound (Ilia), Y a gar NH-, compound (IIIa-1), for example the following [Method F] or It can also be produced by a method equivalent to this.
  • Compound (Hie) is obtained by acylation of compound (lie), and the obtained compound (Hie) is subjected to a reduction reaction to obtain compound (IIIa-1), and the obtained compound (IIIa-1) is deprotected.
  • Anti The compound (If) is produced by subjecting it accordingly.
  • the obtained compound (Ille) may be subjected to a deprotection reaction to obtain a compound (IIIe-1), and the obtained compound (IIIe-1) may be subjected to a reduction reaction to produce a compound (If). .
  • the acylation from the compound (lie) to the compound (Hie) is carried out according to the above [Method B].
  • the reduction reaction of compound (Ille) and compound (nie-1) can be carried out by catalytic reduction or metal hydride (eg, aluminum lithium hydride, disoptyl aluminum hydride, lithium borohydride, etc.). To do.
  • the catalyst for the catalytic reduction reaction for example, platinum oxide, or palladium, ruthenium, rhodium, iridium, Raney nickel supported on activated carbon, barium sulfate, calcium carbonate, or the like is used. Hydrogen, cyclohexene, hydrazine, ammonium formate, etc. are used as the hydrogen source.
  • This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary, in the presence of an acid.
  • the solvent include ethers, alcohols, hydrocarbons, ketones, nitriles, amides, esters, water, and the like, and preferably alcohols and ethers. Two or more of the above-mentioned solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the acid examples include organic carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, etc.), organic sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, etc.), inorganic acids (eg, hydrochloric acid, etc.), and the like.
  • organic carboxylic acids eg, formic acid, acetic acid, etc.
  • organic sulfonic acids eg, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, etc.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, etc.
  • the amount of the acid to be used is generally 0.1 to 20 molar equivalents, preferably 0.1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ille) or compound (IIIe-1).
  • the amount of the catalyst used is usually 0.1 to 5 grams, preferably 0.1 to 0.5 grams, per gram of compound (Ille) or compound (IIIe-1).
  • the working pressure is 1 to 10 atm, preferably 1 to 2 atm.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • a reducing agent such as a metal hydride (eg, nickel borohydride), for example, alcohols, ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, -tolyls, amides as solvents.
  • a metal hydride eg, nickel borohydride
  • alcohols, ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, -tolyls, amides as solvents.
  • Two or more of the above-mentioned solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of the reducing agent such as metal hydride to be used is generally 1 to 50 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ille) or compound (IIIe-1).
  • the reaction temperature is usually from 1 to 15 ° C., preferably from 0 to 110 ° C.
  • the interval between reaction B # is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • W is nitro
  • the reduction reaction involves the use of metals (eg, iron, zinc, etc.) and acidic compounds (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ammonium chloride, etc.) in solvents that do not adversely affect the reaction. It can also be done in combination.
  • metals eg, iron, zinc, etc.
  • acidic compounds eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ammonium chloride, etc.
  • the solvent examples include alcohols, ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitrile salt, amides, water and the like.
  • a metal hydride for example, alcohols, ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitriles, amides and the like are used. Two or more kinds of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of the metal and acidic compound to be used is generally 1 to 50 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to 1 mole of compound (Ille) or compound (IIIe-1).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 to 150 ° C., preferably 0 to 110 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours. 'Perform the deprotection reaction according to [; Method B].
  • the compound () in which R 1 is NR icR id can be produced by, for example, the following [Method G] or a method analogous thereto.
  • Ric is an optionally substituted alkyl, is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, and other symbols are as defined above.
  • the alkylation reaction of compound (IIIa-1) may be performed by a reduction alkylation reaction in a solvent that does not adversely affect the reaction, and may be performed in the presence of an acid, if necessary.
  • solvent examples include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitriles, and amides. Two or more of the above solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • reducing agent for example, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like are used.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to compound (IIIa-1).
  • acids examples include organic carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, etc.), inorganic proton acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), Lewis acids (eg, zinc chloride, titanium chloride, etc.), etc. It is done.
  • organic carboxylic acids eg, formic acid, acetic acid, etc.
  • inorganic proton acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • Lewis acids eg, zinc chloride, titanium chloride, etc.
  • the amount of the acid to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.1 to 2 molar equivalents, relative to compound (IIIa-1).
  • the amount of the carbonyl compound to be used is generally 1 to 2 molar equivalents, preferably 1 to 1.2 molar equivalents, relative to compound (IIIa-1).
  • the reaction temperature is usually from 1 to 10 ° C., preferably from 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the deprotection reaction can be carried out according to [; Method B].
  • compound (IIIe-2) in which W is an azide among compounds (Ille) which are raw materials of [Method F] can be synthesized by [Method H].
  • the azidation reaction is performed by reacting the compound (Ilf) with an azide compound (eg, sodium thorium azide, trimethylsilyl azide, etc.) in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • an azide compound eg, sodium thorium azide, trimethylsilyl azide, etc.
  • solvent examples include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitriles, and amides. Two or more of the above-mentioned solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • the dredging amount of the azide compound is usually 1 to 50 molar equivalents relative to 1 mol of the compound (Ilf), preferably: ⁇ 10 molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 150 ° C, preferably from 20 to 110 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 60 hours.
  • Compound (IIc-2) in which Y a is NH— in the compound (lie) that is the raw material of [Method C] is for example, it can also be produced by the following [Method I] or a method analogous thereto. '
  • protecting group represented by P e the same as P b are used, preferably, preparative Riharogen of Asechiru, C i - is 1 3 Ararukiruo alkoxycarbonyl - 6 alkoxycarbonyl or C 7. More preferably, trifluoroacetyl, tert-butoxycarbonyl and the like are used.
  • an acid anhydride such as trifluoroacetic anhydride or tert-butyl dicarbonate can be used, and if necessary, in a solvent that does not adversely affect the reaction in the presence of a base.
  • solvent examples include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitriles, amides, and water. Two or more of the above-mentioned solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • the base for example, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, disopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine and the like are used.
  • the amount of the base used is usually 1 to 2 molar equivalents, preferably 1 mol per 1 mol of compound (Ilg). 1 to: 1.5 molar equivalents.
  • the amount of the acid anhydride used for the protection reaction is usually 1 to 2 mole equivalents, preferably 1 to 1.5 mole equivalents per 1 mole of the compound (Ilg).
  • the reaction temperature is usually from 20 to 60 ° C, preferably from 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the compound (IIc-3) in which Y a is NR 8 '"— can also be produced by, for example, the following [Method J] or a method equivalent thereto: '[J method]
  • Q e is a leaving group
  • R 8 ′ ′′ is a hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituted yellow, and other symbols are as defined above
  • Q c the same as for Q can be used, and preferably a halogen atom.
  • Compound (3a) which is commercially available, can be used as it is, or can be produced according to a known method or a method analogous thereto.
  • reaction of compound (IIc-2) and compound (3a) is performed in a solvent that does not affect the reaction, if necessary, in the presence of a base.
  • solvent examples include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitriles, and amides. Two or more of the above solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • the base for example, sodium carbonate, carbonic acid lithium, hydrogenated sodium, etc. are used.
  • the amount of compound (3a) to be used is generally 1-5 mol 'equivalent, preferably:! ⁇ 2 molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to: 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • a compound (IIe-1) in which X is represented by the formula 1 X a—CH 2 _ can also be produced by the following [Method] .
  • Compound (IId-1) is subjected to a reduction reaction to obtain compound (Ilh), and hydroxy of the obtained compound (Ilh) is substituted with a leaving group to produce compound (IIe-1).
  • Examples of the leaving group represented by Q c include a halogen atom (eg, chlorine, bromine) and the like.
  • 'Reduction reaction of compound (IId-1) is performed using a metal hydride (eg, lithium aluminum hydride, diisoptinoleluminium hydride, lithium borohydride, etc.) in a solvent that does not affect the reaction.
  • a metal hydride eg, lithium aluminum hydride, diisoptinoleluminium hydride, lithium borohydride, etc.
  • the solvent include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitriles and amides. Two or more of the above solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • the amount of the metal hydride to be used is generally 1 to 10 mol equivalent, preferably 1 to 5 mol equivalent, per 1 mol of compound (IId-1).
  • the reaction temperature is usually 10 to 100 ° C, preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to: L 00 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • substitution reaction of the compound (Ilh) to the leaving group of hydroxyl does not affect the reaction.
  • solvent examples include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitriles, and amides. Two or more of the above solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • halogenating reagent for example, thionyl chloride, triodorous hydrin, phosphorus bromide and the like are used.
  • reaction is carried out under neutral conditions, for example, carbon tetrabromide monotriphenylphosphine, N-bromosuccinimide triphenylphosphine, and the like are used.
  • the amount of the halogenation reagent to be used is generally 1 to 50 mol equivalent, preferably 1 to 20 mol equivalent, per 1 mol of compound (Ilh). '
  • the reaction temperature is usually from 10 to 120 ° C, preferably from 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • a compound in which R 1 is NR ⁇ RW (nf- can also be synthesized by the following [Method].
  • Compound (IIf-1) is produced by reacting compound (Ilf) and compound (4a).
  • Compound (4a) which is commercially available, can be used as it is, or can be produced according to a known method or a method analogous thereto.
  • reaction of compound (Ilf) and compound (4a) is performed in a solvent that does not affect the reaction or in the absence of a solvent.
  • Examples of the solvent include alcohols, ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitriles, and amides. Two or more kinds of the above solvents are appropriately used. You may mix and use by a ratio. ,
  • the amount of compound (4a) to be used is generally 1 to 50 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (Ilf).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 to 120 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Compound (IIc- ⁇ ) in which R 3 is hydrogen in compound (IIc-1) serving as an intermediate raw material of [Method C] can be produced, for example, by [Method M] shown below.
  • Compound (IIc- ⁇ ) is produced by a coupling reaction between compound (IV) and compound (5a-l) in the presence of a catalyst.
  • a halogen atom e.g., chlorine, bromine
  • Torifunoreo port methanesulfonyl lambda ⁇ ⁇ Okishi for example, a halogen atom (e.g., chlorine, bromine), and the like Torifunoreo port methanesulfonyl lambda ⁇ ⁇ Okishi.
  • Compound (5a_l) which is commercially available, can be used as is, or can be produced according to a known method or a method analogous thereto.
  • molten boat examples include water, alcohols, ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, and amides. Two or more of the above solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (5a-l) to be used is generally 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (IV).
  • the catalyst for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium acetate and the like are used, and the amount used is usually from 0. 01 to 1 molar equivalent, preferably from 0.05 to 1 mol per 1 mol of compound (IV). 0.5 molar equivalent.
  • the base for example, sodium carbonate, 'potassium carbonate, sodium phosphate, tritylamine and the like are used.
  • the amount of the base to be used is generally 2 to 10 molar equivalents, preferably 2 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (IV).
  • the reaction temperature is usually 20 to: L 80 ° C., preferably 8 0 1 3 ′ 0 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • Compound (IId- ⁇ ) in which R 3 is hydrogen in compound '(Ild-l) which is an intermediate raw material of [Method D] can be produced, for example, by the following [Method N].
  • Compound (5a-2) which is commercially available, can be used as it is. It can also be produced according to a known method or a method analogous thereto.
  • the compound (IIIe-3) in which R 3 is hydrogen can be synthesized, for example, by the following [Method 0].
  • Compound (IIIe-3) is produced by a coupling reaction between compound (IV) and compound (5a-3) in the presence of a catalyst.
  • Compound (5a-3) which is commercially available can be used as is, or can be produced according to a known method or a method analogous thereto.
  • the compound (IV) as a raw material for [Method], [Method] and [Method 0] can be synthesized, for example, by the following [Method].
  • Compound (V) and ammonia are reacted, followed by hydrolysis to obtain compound (VI).
  • Compound (VII) is obtained by subjecting compound (VI) to a halogenation reaction or an esterification reaction.
  • Compound (VII) is subjected to a hydrolysis reaction, and then subjected to a Curtius rearrangement reaction and further to an acylation reaction to produce compound (IV).
  • Examples of the protecting group represented by Pf include alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, tert-butoxy, etc.), benzyloxy and the like, preferably methoxy and ethoxy.
  • reaction of compound (V) and ammonia is carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • Examples of the solvent include alcohols, ethers, hydrocarbons and the like. It is. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of ammonia used is usually 1 to 50 molar equivalents, preferably 5 to 20 molar equivalents, per 1 mol of the compound (V).
  • the reaction temperature is usually from 50 to 150 ° C, preferably 8 C! ⁇ 1 30 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the hydrolysis reaction can be carried out under acidic conditions in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the solvent examples include water, alcohols, aliphatic carboxylic acids (for example, acetic acid) and the like. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Hydrochloric acid is used as the acid, and the amount used is usually 1 mol of compound (V).
  • the reaction temperature is usually from 50 to 1550, preferably from 80 to: 1300 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably; ⁇ 4 to 8 hours.
  • the halogenation reaction of compound (VI) is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction or in the absence of a solvent.
  • solvent examples include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, esters and the like. Two or more of the above solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • halogenating reagent examples include thionyl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, and phosphorus tribromide.
  • the amount of the halogenating reagent to be used is generally 1 to 20 mol equivalent, preferably 2 to 10 mol equivalent, per 1 mol of compound (VI).
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the esterification reaction can be carried out by reacting with an alcohol in a solvent that does not adversely influence the reaction or in the absence of a solvent.
  • solvent examples include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, esters and the like. Two or more of the above-mentioned solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • the amount of alcohol used is usually 1 to 20 molar equivalents per 1 mol of compound (VI), Preferably it is 2-10 molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the hydrolysis reaction of compound (VII) is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction under basic conditions (eg, using an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous solution of lithium hydroxide).
  • the solvent include water, ethers, alcohols, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons and the like. Two or more of the above solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 2 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII). '
  • the reaction temperature is usually O to 10 O ° C, preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the reaction from compound (VII ⁇ 1) to compound (VII-2) is carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, for example, using diphenyl phosphate azide and tert-butanol.
  • a solvent that does not adversely influence the reaction
  • examples of the solvent include ethers and hydrocarbons, and hydrocarbons are preferred. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of diphenyl phosphate azide to be used is generally 1-2 molar equivalents, preferably 1-1.5 molar equivalents, per 1 mol of compound (VU-1).
  • the amount of tert-butanol to be used is generally 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII-1). ⁇
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the deprotection reaction of compound (VH-2) can be performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, for example ; under acidic conditions.
  • solvent examples include ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons and the like, preferably halogenated hydrocarbons. Two or more of the above-mentioned solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • acid trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide and the like are used.
  • the amount of the acid to be used is generally 10 to 100 molar equivalents, preferably 20 to 50 molar equivalents, per 1 mol of compound (VII-2).
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the reaction of the compound (VH-3) and the compound (la-1) can be carried out according to the method described in [Method A]. '
  • the compound (Ila ′) and the compound (lib ′) in which R 3 is hydrogen are produced by, for example, the following [Q method].
  • a compound (VII-4) is obtained by a coupling reaction between the compound (VII-2) and the compound (4a-4), and the compound (VII-4) is subjected to a de-Bocation reaction. get (lib '). This compound (lib ') is subjected to a deprotection reaction to produce compound (Ila').
  • the de-Boc reaction of compound (VII-4) can be carried out according to [Method P].
  • the deprotection reaction of compound ( ⁇ ') can be carried out according to [Method].
  • Compound (V) as a raw material for [Method P] can be produced according to a known method, for example, the method described in Journal of Chemical Society, page 3663, 1956.
  • compound (Ill g) in which X is a bond can be produced, for example, by the [Method R] shown below. '
  • the compound (Illf) is obtained by the isacyl reaction of the compound (IIf-1), and the compound (Illg) is produced by the force pulling reaction of the compound (IIIf).
  • Compound (6a) which is commercially available, can be used as it is, and can also be produced according to a known method or a method analogous thereto.
  • the coupling reaction of compound ( ⁇ ) and compound (6a) is performed using a catalyst in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
  • the solvent examples include water, alcohols, ethers, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, amides and the like. Two or more of the above solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (6a) to be used is generally 1 to 5 molar equivalents per 1 mol of compound (Illf), preferably; ⁇ 2 molar equivalents.
  • Catalysts include, for example, a combination of di (cyclooctagen ') nickel and ⁇ , ⁇ -bis (diphenylphosphino) fecene, a combination of di (cyclooctagen) nickel and 1,10-phenanthrene, Nikkenore (0) -2,2, -bivillidine-like catalyst, tris (dibenzylideneaceton) dipalladium and 2,2'bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl or 2-dicycline Palladium-based catalysts such as hexylphosphino-2'-4'-6'-triisopropyl- ⁇ and ⁇ -bifuel and copper-based catalysts such as copper 2-thiophenecarboxylate (I) are used.
  • the amount thereof to be used is generally 0.1-1 to 1 molar equivalent, preferably 0.05 to 0.5 molar equivalent, relative to 1 mol of compound (Illf).
  • the base for example, sodium carbonate, tert-butoxy sodium, cesium carbonate, potassium phosphate and the like are used.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1.5 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (Illf).
  • the reaction temperature is usually from 10 to 120 ° C, preferably from 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • a convertible functional group eg, carboxy ', amino, hydroxy, canolepo-nole, thionole, ester', snorefo, halogen atom, etc.
  • Various compounds can be produced by conversion by a known method or a method analogous thereto.
  • carboxy in the case of carboxy, it can be converted by a reaction such as esterification, reduction, amidation, or conversion to an amino group which may be protected.
  • amino it can be converted by reactions such as amidation, sulfonylation, nitrosation, alkylation, arylation, imidization and the like.
  • carbonyl In the case of carbonyl, it can be converted by reactions such as reduction, oxidation, imination (including oximation and hydrazone formation), (thio) ketalization, alkylidene formation, and thiocarbonylation.
  • a thiol In the case of a thiol, it can be converted by a reaction such as alkylation or oxidation.
  • an ester In the case of an ester, it can be converted by a reaction such as reduction or hydrolysis.
  • sulfo In the case of sulfo, it can be converted by a reaction such as sulfonamidation or reduction. In the case of a halogen atom, it can be converted by various nucleophilic substitution reactions, various pulling reactions, and the like.
  • each reaction of the present invention when the compound is obtained in a free state, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, a free form or other salt is obtained according to a conventional method. Can also be converted.
  • each reaction of the production method of the compound (I) and each reaction of synthesis of the raw material compound when the raw material compound has amino, carboxy, or hydroxy as a substituent, these groups are generally used in peptide chemistry or the like.
  • the protecting compound used may be introduced, and the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • protecting groups for amino include formyl; each of which may have a substituent, Ci-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), phenol / recarbonyl, C6 alkyl Oxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbol (Boc), etc.), allyoxy force norebonyl '(Aloe), phenyloxycarbonyl, fluorenyl'methyloxyponyl' (Fmoc), C . 7 10 Ararukiru - carbo - Le (e.g., benzylcarbonyl and the like).
  • Ci-6 alkylcarbonyl eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.
  • phenol / recarbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbol (Bo
  • Examples of the protecting group for carboxy include, for example, Ci-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-ptyl, tert-butyl, etc.), each of which may have a substituent.
  • Ci-6 alkyl eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-ptyl, tert-butyl, etc.
  • substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, d.
  • 6 alkyl monocarbonyls eg, a Cetyl, ethylcarbonyl, butylcarbole, etc.
  • nitro are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • the protecting group of human Dorokishi may have a substituent groups, C alkyl (e.g., Mechinore, Echiru, n- propyl, isopropyl, n- butyl, tert- butyl, etc.), 7 - 10 Ararukiru (Eg, benzyl, etc.), formyl group, alkyl monocarbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), benzoyl group, C 7 -i 0 aralkyl monocarbonyl (eg, benzylcarbonyl, etc.), tetrahydropyranyl, branyl Or silyl etc. are used.
  • C alkyl e.g., Mechinore, Echiru, n- propyl, isopropyl, n- butyl, tert- butyl, etc.
  • Ararukiru Eg, benzyl, etc.
  • substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), d. 6 alkyl (eg, methyl, ethyl ', n-propyl, etc.), phenyl, C 7 ioaralkyl (eg Examples include benzyl, etc.), d-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, n-propoxy, etc.), nitrite, etc.
  • the number of substituents is about 1 to 4.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method equivalent thereto is used.
  • acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, N-methyldithiocarbamate sodium, tetrabutylammonium A method of treating with mufluoride, palladium acetate or the like is used.
  • Compound ( ⁇ ) is, for example, a method for producing Compound (I) or a method analogous thereto, or a known method (eg, WO 04/58716, WO 02/44153, WO 02/24679) Etc.) or a method analogous thereto.
  • a configurational isomer configuration isomer
  • diastereomer 'conformer, etc.
  • each can be isolated by the above-described separation and purification means, if desired.
  • the compound of the present invention is an excellent metastin receptor (a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1, 3 or 5 or a partial peptide thereof or a salt thereof), antagonist activity, gonadotropin (eg, FSH) LH, etc.) Secretory inhibitory activity, sex hormone (eg, androgen (eg, testosterone ', androstenedion), etc.), estrogen (eg, estradiol, estrone, etc.), progesterone, etc. In addition, it has low toxicity and few side effects Absent.
  • gonadotropin eg, FSH
  • sex hormone eg, androgen (eg, testosterone ', androstenedion), etc.
  • estrogen eg, estradiol, estrone, etc.
  • progesterone etc.
  • it has low toxicity and few side effects Absent.
  • the compound of the present invention or a prodrug thereof is useful as a safe pharmaceutical, for example, a metastin receptor antagonist (antagonist) [inverse agonist (inverse agonist)], partial agonist (partial agonist).
  • a metastin receptor antagonist [antagonist) [inverse agonist (inverse agonist)], partial agonist (partial agonist).
  • Gonad function regulators gonadotropin secretion inhibitors, sex hormone secretion inhibitors, ovulation inhibitors, ovarian function regulators, etc., for example, hormone-dependent cancers (eg, prostate cancer, breast cancer, ovarian cancer) , Endometrial cancer, etc.), benign prostatic hyperplasia (BPH), infertility, endometriosis, precocious puberty, uterine fibroids, etc.
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • prevention / treatment agent contraceptive, follicular maturation inhibitor, sexual cycle arrester It is useful as a pharmaceutical.
  • the compound of the present invention or a prodrug thereof is useful for regulating ovulation, and can also be used for infertility treatment such as IVF (in vitro fertilization) and artificial insemination.
  • the compound of the present invention when used as the above-mentioned medicament, it can be administered orally or parenterally according to a method known per se, usually mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, and usually used as a tablet or capsule. It is administered orally as a solid preparation such as a granule or powder, and administered parenterally as an injection, suppository or sublingual tablet, etc. In addition, it may be administered to the sublingual, subcutaneous, and muscle folds as a sustained release preparation such as a sublingual tablet or microcapsule.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, and symptoms, and is not particularly limited.
  • the dose when administered orally to an adult patient for the purpose of treating prostate cancer, the dose is usually about 0. 0.1 to about 2 O mgZkg body weight, preferably about 0.1 to about 10 mg, body weight, more preferably about 0.1 to about 2 mg / kg body weight. It is desirable to administer about 1 to 3 times a day. '
  • the content of the compound of the present invention in the “agent (pharmaceutical composition)” is about 0.01 to 100% by weight of the whole pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrating agents in solid preparations; solvents in liquid preparations, It is formulated as a solubilizing agent, suspending agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent, etc. If necessary, preparations such as preservatives, antioxidants, coloring agents, and sweetening agents can be used.
  • Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, and dent. And light cellulose anhydride.
  • Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polypyrrolidone and the like.
  • Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, canoleboxymethylenosolerose canoleum, cloth force noromerose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
  • the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • Preferable examples of the above-mentioned solubilizing agent include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mann-one monole, benzyl benzoate, ethanol ', trisaminomethane, cholesterol, triethanol. Examples include amines, sodium carbonate, and sodium citrate.
  • the suspending agent include interfaces such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalum cornium, salt ⁇ benzetonium, monoglyceryl stearate, etc.
  • Activating agents for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxymethyl'cell mouth--snatrium, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethylcellulose, .hydroxypropylcellulose, etc. And high molecular weight polymers.
  • Preferable examples of the isotonic agent include 'for example, salt i' sodium glycerin, D-mannitol and the like.
  • Preferable examples of the buffering agent include, for example, buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, kenate and the like.
  • Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
  • Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
  • a suspending agent, a solubilizing agent, a stabilizing agent, a tonicity agent, a preservative and the like can be added to obtain a intravenous, subcutaneous, or intramuscular injection by a method known per se. it can. At that time, if necessary, a freeze-dried product can be obtained by a method known per se.
  • Examples of the pharmaceutical composition include oral preparations (eg, powders, granules, capsules, tablets), injections, drops, external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations), suppositories (eg, Rectal suppositories and vaginal suppositories).
  • oral preparations eg, powders, granules, capsules, tablets
  • injections e.g, injections, drops
  • external preparations eg, nasal preparations, transdermal preparations
  • suppositories eg, Rectal suppositories and vaginal suppositories.
  • preparations can be produced by a method known per se usually used in the preparation process.
  • the compounds of the present invention are dispersants (eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyethylene glycol, 'carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservatives (Eg, methylbaraben, propylparaben, benzyl alcohol, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), etc. in aqueous injections, or olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, etc. It can be made into an oily injection by dissolving, suspending or emulsifying in vegetable oil or propylene glycol.
  • dispersants eg, Tween 80 (manufactured by Atlas Powder, USA), HCO 60 (manufactured by Nikko Chemicals)
  • polyethylene glycol e.g, ethylene glycol, 'carboxymethylcellulose,
  • the compound ( ⁇ ) is combined with, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch, etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate ', etc.) Agents (eg, starch ', gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropylcellulose, etc.) or lubricants (eg, Tanolec, magnesium stearate, polyethylene glycol' 600, etc.) It is added and compression molded, and if necessary, it can be made into an oral administration preparation by coating by a method known per se for the purpose of taste masking, enteric property or sustainability.
  • an excipient eg, lactose, sucrose, starch, etc.
  • a disintegrant eg, starch, calcium carbonate ', etc.
  • Agents eg, starch ', gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl
  • Coating agents include, for example, hydroxypropylmethyl senorelose, ethyl senorelose, hydroxymethyl 'cell' rosin, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, pull nick F 68, senorelose acetate phthalate. , Hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethyl senorelose acetate succinate, Eudragit (Rohm, Dot, meta-atomic acid 'acrylic acid copolymerization) and dyes (eg, Bengala, titanium dioxide, etc.) Used.
  • Enteric phase when enteric preparation An intermediate phase may be provided by a method known per se for the purpose of separating both phases between the drug and the drug-containing phase.
  • the compound of the present invention can be converted into a solid, semi-solid or liquid external preparation according to a method known per se.
  • the compound of the present invention is used as it is or as an excipient (eg, glycol, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.), thickener (eg, natural gums, cellulose) Derivatives, acrylic acid polymers, etc.) are added and mixed to form a powdery composition.
  • the liquid form is almost the same as in the case of injections, and it is an oily or aqueous suspension.
  • an aqueous or oily gel or ointment is preferred.
  • pH regulators eg, carbonic acid, phosphoric acid, citrate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.
  • preservatives eg, paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzalkonium chloride, etc.
  • the compound of the present invention can be converted into an oily or aqueous solid, semisolid or liquid suppository according to a method known per se.
  • oily bases used in the above composition include glycerides of higher fatty acids (eg, cacao butter, witepsol (Dynamite Nobel, Germany), etc.), intermediate fatty acids (eg, miglyols (Dynamite). Or a vegetable oil (eg, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, etc.).
  • the aqueous base include polyethylene glycols and propylene glycol.
  • the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, and acrylic acid polymers. ⁇
  • the compounds of the present invention include hormone therapeutic agents, anti-cancer agents (eg, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, or agents that inhibit the action of cell proliferators and their receptors) (hereinafter abbreviated as concomitant drugs). Yes) and can be used in combination.
  • anti-cancer agents eg, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, or agents that inhibit the action of cell proliferators and their receptors
  • the compound of the present invention shows an excellent anticancer effect even when used as a single agent, but the effect can be further enhanced by using it together with one or several of the above concomitant drugs (multi-drug combination). it can.
  • hormone therapeutic agents include phosfestol ', jetylstilbestrol, chlorotrianicene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chronolemadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, dienogest , Asoprisnil, Aryl Estrenol, Gustrinone, Nomegestrol, Tadenan, Meno.
  • chemotherapeutic agent examples include alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents and the like. '
  • alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride- ⁇ -oxide, chloramptyl, cyclophosphamide, thiophosphamide, tiotepa, carbocon ', and inprosulfan tosylate.
  • Busunorephan dimustine hydrochloride, mitopronitol ', melphalan, dacarbazine, ranimustine, sodium estramustine phosphate, triethylenemelamine, carmustine, oral mustmus, streptozocin, pipbloman', etognoresid, carboplatin, cisbratine Mipoplatin, nedaplatin, oxalibratine, al tretamine, ambermustine, dibrosbidium hydrochloride, fotemustine, predo dimustine, pumitepa, ribomustine, temozome Reosunorefan ', Toro Fosufuami de, zinostatin Lamar, adozelesin, system scan Chin, and the like Bizereshin.
  • antimetabolite examples include mercaptopurine, 6-mercaptopurine liposide, thioinosine, methotrexate, enositabine, cytarabine, cytara Vinotaphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, Fluorouracin Nore, Tegafur ', UFT, Doxif.Ruridine, Ka ⁇ Mofle, Garocitabine, Emitefeur, etc.), Aminopterin, Leucovorin Calcium, Tabroi Dobutin, Fluorine Calcium, Repofolinate Calcium, Cladribine, Emiteful, Full 'Darabin, Gemcitabine, Hydroxycarbamide,' Pentostatin, Pyritrexim, Idoxyuridine ', Mitguazone, Thiazofurin, Ambamustine, etc. Can be mentioned.
  • 5-FU drugs eg, Fluorouracin Nore, Tegafur ', UFT, Doxif.Ruridine
  • anticancer antibiotics include actinomycin D, actinomycin 'C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, pepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, Examples include pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride, neocalcinostatin, misramycin, sarcomycin, carcinophilin, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, and idarubicin hydrochloride.
  • plant-derived anticancer agent examples include etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, pinklistin sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine and the like.
  • Immunotherapy includes, for example, Pisibanil ', Krestin, Shizo Filan, Lentinan, Ube-Metas, Interferon, Interleukin', Macrophage Colony Stimulating Factor, Granulocyte Colony Stimulating Factor, Erythropoietin, Examples include lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacterum parvum, rebamizonore, polysaccharide K, and procodazol.
  • the “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and is usually a peptide with a molecular weight of 20,000 or less. In particular, a factor that exerts its action at a low concentration by binding to a receptor is used.
  • EGF eOiderraal growth factor
  • IGF insulin-like growth factor
  • IGF insulin-like growth factor
  • FGF fibroblast growth factor
  • Other cell growth factors e.g., CSF (colony stimulating factor), EPO (erythropoietin), iL-2 (mterleukin-2), NGF (nerve growth factor with PDGF (platelet-derived growth factor), TGF6 (t ransforming growth factor 6), HGF (hepatocyte growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), etc.
  • CSF colony stimulating factor
  • EPO erythropoietin
  • iL-2 materleukin-2
  • NGF nerve growth factor with PDGF (platelet-derived growth factor)
  • TGF6 t ransforming growth factor 6
  • HGF hepatocyte growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the “cell growth factor receptor” may be any receptor that has the ability to bind to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, hallegrin receptor ( HER2), insulin receptor, IGF receptor, FGF receptor-1 or FGF receptor-2.
  • “Agents that inhibit the action of cell growth factors” include trastuzumab (Herceptin TM; HER2 antibody), imatinib mesylate, ZD1839 or cetuximab, antibodies to VEGF (eg, bevacizumap), antibodies to VEGF receptors, Examples include Gebui Tinib and El Mouth Tinib.
  • L-asparaginase, acedalatone, procarbazine hydrochloride, protoporphyrin / cobalt complex mercury tomatoporphyrin 'sodium, topoisomerase I inhibitor (eg, irinotecan, topotecan etc.), topoisomerase II inhibitor (Eg, sobuzoxane, etc.), differentiation inducers (eg, retinoids, vitamin Ds, etc.), angiogenesis inhibitors (eg, thalidomide, SU11248, etc.), ⁇ -blockers (eg, tamsulosin hydrochloride, naphthovir, urapidil, alfuzosin) , Terazosin, prazosin, silodosin, etc.), serine 'threonine' kinase inhibitor, endothelin receptor antagonist (eg, atrasentan, etc.), proteazome inhibitor
  • LH-RH agonists eg, goserelin acetate, buserelin ', leuprorelin, etc.
  • trastuzumab HER2 antibody
  • the drug used in combination with the compound of the present invention can be selected.
  • the treatment period can be set longer.
  • the therapeutic effect can be sustained.
  • the compound of the present invention can reduce the testosterone level to the castration level immediately after administration.
  • a combination drug such as LH-RH agonist (eg, goserelin acetate, buserelin, leuprorelin, etc., preferably reupprorelin)
  • LH-RH agonist eg, goserelin acetate, buserelin, leuprorelin, etc., preferably reupprorelin
  • the combination of the present invention has low toxicity.
  • the compound of the present invention or (and) the above combination drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, for example, a pharmaceutical composition such as a tablet.
  • a pharmaceutical composition such as a tablet.
  • a pharmaceutical composition such as a tablet.
  • a pharmaceutical composition such as a tablet.
  • injectables can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously or intravaginally, or directly to the lesion.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients and lubricants in solid preparations Binders and disintegrants, or solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents.
  • solubilizers such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • the combination drug of the present invention is referred to as “the combination drug of the present invention”.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is limited.
  • the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited, and it is sufficient that the compound of the present invention and the concomitant drug are combined in administration.
  • dosage forms include: (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) separate administration of the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0. 1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight relative to the whole preparation. / 0 , preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the concomitant preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99 weight with respect to the whole preparation. / 0 , preferably about 10 to 90% by weight. ,
  • the same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • SEQ ID Nos in the sequence listing in the present specification indicate the following sequences.
  • Solvent Liquid A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid,
  • Solvent Liquid A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid,
  • Liquid B 0.1% trifluoroacetic acid containing acetonitrile
  • MS mass spectrum
  • Measuring instrument Micromass Platform II or Waters ZMD Ionization: Atmospheric Pressure Chemical 'Ionization (APCI) or Electron Spray Ionization (ESI)
  • HPLC-mass spectrum (LC-MS) was measured under the following conditions.
  • Measuring equipment Micromass ZMD, and Azylene Small Technoguchi HP1100 Column: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 ⁇ m, 1.5 X 35 mm
  • Solvent Liquid A; 0.05% Trifluoroacetic acid-containing water, Liquid B; 0.04% Trifluoroacetic acid-containing acetonitrile
  • the iH-NMR spectrum was measured on a MAVANCE DPX-300 (300MHz), AV400M (400MHz) or JEOL JNR-AL400 using tetramethylsilane as an internal standard. It was.
  • room temperature room temperature represents a temperature of about 10 ° C to about 35 ° C, but is strictly limited. There is no.
  • WSCD Water-soluble carbodiimide (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropinore) carbodiimide)
  • Triphenylphosphine (550 mg, 2.09 mmol) and carbon tetrabromide (867 mg, 2.61 mmol) were added to a solution of the compound of Reference Example 8 (630 mg, 1.74 mmol) in dichloromethane (60 mL), and 1 hour at room temperature. Stir. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 26 Perform the same method as Reference Example '7 from the compound of 6 (590 mg, 1.18 mmol), and recrystallize from ethyl acetate-jetyl ether to give the title compound (512 mg, 89%) as white crystals. Obtained.
  • Benzoyl chloride (311 mg, 2.21 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example, 70 (300 mg, 0.74 mmol) in pyridine (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. 28% ⁇ Nmoyua aqueous d m L) was added to the mixture and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.

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Abstract

本発明は、メタスチン受容体アンタゴニスト活性を有し、ホルモン依存性癌、良性前立腺肥大、子宮内膜症、思春期早発症、子宮筋腫などの予防治療に有用な化合物を提供する。より具体的には、本発明は、式「化学式を挿入」〔式中、環Ａは、式−Ｘ−Ｒ１（式中、Ｘは、結合手またはスペーサー、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアミノ、または置換基を有していてもよい含窒素複素環基）以外の置換基をさらに有していてもよい５−８員同素または複素環、環Ｂは、置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ２は、置換基を有していてもよい同素または複素環基、Ｒ３およびＲ４は水素原子、シアノ、アシルまたは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、およびこれらを含有してなる医薬を提供する。

Description

明細書
ピリジルフヱノ一ル化合物およびその用途 技術分野
本発明は、 メタスチン受容体アンタゴニス ト活性を有し、 ホルモン依存性癌な どの予防 ·治療作甩を有する化合物等に関する。 背景技術
ヒ トメタスチン （ヒ ト KiSS-Ιペプチド） は、 ヒ 卜胎盤から精製された 54ァミノ 酸を有するぺプチドであり、 Gタンパク質共役受容体ヒ ト ΟΤ7ΤΠ5 (GPR54) に 対するリガンドである （WO 00/24890号公報） 。 メタスチンのラッ ト型 （ラット メタスチン） およびマウス型 （マウスメタスチン） も報告されている （WO 01/75104号公報）。 メタスチンは、癌転移抑制活性を有するため、癌 （例、肺癌、 胃癌、 肝癌、 鸱癌、 大腸癌、 直腸癌、 結腸癌、 前立腺癌、 卵巣癌、 子宮頸癌、 乳 癌、 腎癌、膀胱癌、 脳腫瘍等） の予防，治療に、 膝臓機能調節作用を有するため、 鸱臓疾患 （例、 急性または慢性膝炎、 膝癌等） の予防，治療に、 胎盤機能調節作 用を有するため、 絨毛癌、 胞状奇胎、 侵入奇胎、 流産、 胎児の発育不全、 糖代謝 異常、 脂質代謝異常または分娩異常の予防，治療に有用であり （WO 00/24890号 '公報、 WO 01/75104号公報等） 、 さらに、 性腺刺激ホルモン分泌促進または抑制 作用、 性ホルモン分泌促進または抑制作用、 性腺機能改善作用、 排卵誘発または 促進作用、 性成熟作用などを有するため、 性腺機能改善剤、 排卵誘発または促進 剤、 性腺刺激ホルモン分泌促進剤、 性腺刺激ホルモン分泌抑制剤、 性ホルモン分 泌促進剤、 性ホルモン分泌抑制剤などとして、 例えば、 不妊症、 ホルモン感受性 癌、 子宮内膜症などの予防 ·治療剤、 卵胞成熟阻害剤、 性周期停止剤などとして 有用である （WO 2004/080479号公報） 。
一方、 ピリジルフヱノール化合物としては、 以下の化合物等が知られている。 (1) WO 04/58716号公報には、 KISS-1アンタゴ-ストとして以下の化合物が疼 痛、 泌尿器機能不全、 泌尿器炎症などの治療に有用と記載されている。
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1はァミノまたは一
Figure imgf000004_0002
R2はハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 ヒ ドロキシカルボニル、 ァノレキル'、 ァノレコキシ、 アルキノレアミ ノ、 アル'コキシカルボニル、 ァミノカルボ-ルおよびアルキルアミノカルボニル から選ばれる：!〜 3個の置換基を有していてもよい 5または 6員芳香族複素環基、 R3 は水素原子、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ'、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 ヒ ドロキシカル ボニル、 アルキル'、 アルコキシ、 アルキルァミノ、 アルコキシカルボニル、 アミ ノカルボニルまたはアルキルアミノカルボ二ル'、 R4は水素谅子、 ハロゲン、 ヒ ド 口キシ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、. ヒ ドロキシカルボニル、 アルキル、 ァノレコキ シ、 アルキルァミノ、 アルコキシカル'ボニル、 ァミノカルボニルまたはアルキル ァミノカルボニル、 R5はアルキル、 アルコキ'シ、 アルキルァミノ、 アル'コキシ力 ルポニル、ァミノカルボニルまたは 5-ォキソテトラヒ ドロフラン- 2-ィノレ（ここで、 アルキ は、 ァミノ、 ヒ ドロキシ、 ァノレコキシ、 アルキル'アミノ、 ァノレコキシ力 ルボニル、 ァミノカルボニルおよびアルキル ミノカルボニルから選ばれる 1〜3 個の置換基を有していてもよい） を示す〕
(2) WO.02/44153号公報には、 Ι κ Βキナーゼ (ΙΚΚ- β ) を阻害することによ り NF- κ Β活性を阻害し、 NF- κ Β活性関連疾患、 特に炎症疾患の予防治療に有用 な以下の化合物が記載されている。
Figure imgf000005_0001
■ 〔式中、 Xは CHまたは N、 Riは H、 ヒ ドロキシ等、 R2は H、 ヒ ドロキシ、 ハロゲ ンまたは Ci-6アルキル、 R3は H、ァミノ等、 は H、一 CO— NHR"、一 NH— COR41 等、 R41は Ci.6アルキル、 一 NHR41c等、 R4 cはカルボキシ等、 R5は H、 シァノ、 力 ルボキシ等、 R6は一 NR61R62、 R6iは H、 アルキル、 R62は H、 Ci.6アルキル、 フエ-ル、ベンジルまたは Ci-6アルカノィル、 NR61R62は R61 と RS2 に結合してい る N以外に NHまたは 0を含んでいてもよい飽和 5-6員漦を示す〕
(3) WO 02/24679号公報には、 I Bキナーゼ ;3 (IKK- /3 ) を阻害し、 NF' /c B 活性を阻害し、 NF- κ: B活性関連疾患、 特に炎症疾患の予防治療に有用な以下の 化合物が記載されている。
Figure imgf000005_0002
〔式中、 Riは
Figure imgf000005_0003
等、 H2は Hまたはハロゲン、 R3は H、 1，2，3，6-テトラヒ ドロピリジン、 CR31R32:R33、 R3iは Hまたは CI.6アルキル、 R32は Η、 α-ァミノベンジル、 飽和 5-8員環等、 R3sは
H、 ァミノベンジル、 ピペリジニル -Ci-6アルキルカルボニルァミノ等、 R32および
R33は飽和 5-8員環等、' R4はシァノ等、 R5は一 NR5iR52、 R5iは Hまたは Cl-6アルキ ル、 R52は H、 Cl-6アルキル、フエニル，ベンジルまたは Cl-6アルカノィル、 NR51R52 は Rsiと R52 に結合している N以外に NHまたは 0を含んでいてもよレヽ飽和 5-6員 環、 R4および R5は- R40-CO-NH等を示す〕 発明の開示
従来使用されているホルモン依存性癌、 子宮内膜症などの予防 ·治療剤よりさ らに安全で優れた上記予防 ·治療剤が望まれている。
本発明者らは、 上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、 式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 環 Aは、 置換基を有していてもよい 5ないし 8員同素または複素環、 環 Bは.、 ヒ ドロキシ以外の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環、 R 2は、 置換基を有していてもよい同素または複素環基、
R 3および R 4は、 それぞれ、 水素原子、 シアン、 ァシルまたは置換基を有してい てもよい炭化水素基を示す〕 で表される骨格の環 Aに、 式一 X— R 1 ( 中、 X は、結合手またはスぺーサ一、および R 1は、置換基を有していてもよいァミノ、 または置換基を有していてもよい含窒素複素環基を示す） で表される基を有する ことに化学構造上の特徴を有する、 式
Figure imgf000006_0002
〔式中、 環 Aは、 式一 X— R 1 (式中、 Xは、 結合手またはスぺーサ一、 および R 1は、 置換基を有していてもよいァミノ、 または置換基を有していてもよい含 窒素複素環基を示す） で表される基以外の置換基をさらに有していてもよい 5な いし 8員同素または複素環を示し、 式— X— R 1で表される基は環 A上の任意の 位置に置換している、
環 Bは、 ヒ ドロキシ以外の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環、 R 2は、 置換基を有していてもよい同素または複素環基、
R 3および R 4は、 それぞれ、 水素原子、 シァノ、 ァシルまたは置換基を有してい てもよい炭化水素基を示す〕 で表される化合物またはその塩 〔ただし、 N-[4-(3- ァミノフエ二./レ) -3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエ二ル'）ピリジン- 2-ィル']チォフェン -2-カルボキサミ ド、 [(3-{3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフヱニル) -2-[(2-チェ二ルカル ボニル.)ァミノ]ピリジン- 4-ィル. }フエ二ノレ)ァミノ] (ォキソ)酢酸ェチルエステル、 N-(3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル) -4-{3- [(メ トキシァセチル)ァミノ]フエ二 ノレ }ピリジン- 2-ィル')チォフェン- 2-カルボキサミ ド、 N-(3-{3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキ シフヱニル) -2-[(2-チェニルカルボニル)ァミノ]ピリジン- 4-ィル）フエニル )-5-ォキ ソテトラヒ ドロフラン- 2-カルボキサミ ド、 N-[3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエ- ノレ) _4-(3-{[(5-ォキソテトラヒ ドロフラン- 2-ィル）カルボ-ル]アミノ}フエニル）ピ リジン- 2-ィ.ル]イソキサゾーノぃ 5-カ^^ボキサミ ド、 および N-[3-シァノ -6-(2-ヒ ド 口キシフヱニル) -4-(3-{[(5'ォキソテトラヒ ド フラン- 2-ィノレ)カルボニル]アミノ} フエ二ル')ピリジン- 2-ィル] -2-フランアミ ドを除く〕で表される化合物またはその 塩 〔以下、 化合物 （I ) と略称することがある〕 を初めて合成し、 予想外にもそ の特異的な化学構造に基づいて優れたメタスチン受容体アンタゴニスト活性、 性 腺刺激ホルモン分泌抑制作用、 性ホルモン分泌抑制作用などを有すること、 環 A が式一 X— R 1で表される基で置換されることにより化合物の物性が改善される ことを見出し、 さらに式 '
Figure imgf000007_0001
〔式中、 環 A ' は、 置換基を有していてもよい 5ないし 8員同素または複素環、 環 Bは、 ヒドロキシ以外の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環べ 環 Cは、 置換基を有.していてもよく、 縮合していてもよいピリジン環を示す〕 で 表される化合物またはその塩 〔以下、 化合物 （1 ') と略称することがある〕 も予 想外にもその特異的な化学構造に基づいて優れたメタスチン受容体アンタゴニス ト活性、 性腺刺激ホルモン分泌抑制作用、 性ホルモン分泌抑制作用などを有する ことを見出し、 安全で優れた性腺機能調節剤などの医薬として、 さらに不妊症、. ホルモン感受性癌、 子宮內膜症、 思春期早発症、 子宮筋腫などの予防 ·治療用医 薬として有用であることを見出し、 これに基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
〔 1〕 化合物 （ I ) 、
〔2〕 環 Aがハロゲンを有していてもよいベンゼン環である上記 〔1〕 記載の化 合物、
〔3〕 式
Figure imgf000008_0001
の基が、 式
Figure imgf000008_0002
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される基である上記 〔1〕 合物、
〔4〕 Xが、 式
Figure imgf000008_0003
〔式中、 R8'、 R8"、 R10、 R10'、 R10"、 R11, R11'および R11"は、 .それ ぞれ、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有して いてもよい複素環基、 '
mは 1〜8の整数、 .
nおよび pは、 それぞれ、 0〜6の整数を示す （m、 nおよび pがそれぞれ 2以 上の場合、繰り返し単位における R10、 尺11、 R10' 、 尺11'、 ！^ ぉょび尺11" は、 それぞれ同一または異なっていてもよい） 。 〕 で表される基である上記 〔1〕 記載の化合物、
〔5〕 R1が置換基を有していてもよい 5ないし 7員含窒素複素環基である.上記 〔1〕 記載の化合物、
〔 6〕 R 1が置換基を有していてもよい非芳香族 5ないし 7員含窒素複素環基で ある上記 〔1〕. 記載の化合物、
〔7〕 Xが結合手、 または式 ,
- -
V
Figure imgf000009_0001
'〔式中、 R8'、 R10、 R10'、 ぉょび!^11'は、 それぞれ、 水素原子、 置換 基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していてもよい複素環基、 mは 1〜8の整数、
nは 0〜.6の整数を示す （mおよび nがそれぞれ 2以上の場合、 繰り返し単位に おける R1Q、 R11, R10' および R11'は、それぞれ同一または異なっていてもよ レ、） 。 〕 で表される基である上記 〔5〕 記載の化合物、
〔8〕 環 Bが、 ヒドロキシ以外にさらにハロゲンを有するベンゼン環である上記 〔1〕 記載の化合物、
Figure imgf000009_0002
の基が、 式
Figure imgf000010_0001
〔式中、 Ha 1はハロゲンを示す〕 で表される基である記 〔1〕 記載の化合物、
R 1が置換基を有していてもよい 5〜7員含窒素複素環基である上記 〔9〕 記載の化合物、
〔10〕 R2が置換基を有していてもよい芳香族基である上記 〔1〕 記載の化合 物、
〔11〕 R3がシァノである上記 〔1〕 記載の化合物、
〔12〕 式
Figure imgf000010_0002
〔式中、 環 B' 力 ヒドロキシ以外にさらにハロゲンを有していてもよいべンゼ ン環、
X' は、 結合手、 または式
Figure imgf000010_0003
〔式中、 R8'、 R8"、 R10' , R10\ R11'および R11"は、それぞれ、水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していてもよい複素環 基、
n' および p， は、 それぞれ、 1〜4の整数を示す （η' および ρ' がそれぞれ 2以上の場合、 繰り返し単位における R10' 、 R11; R 10 "および R1 は、 それ ぞれ同一または異なっていてもよい） 。 〕 で表される基、
R 1 'は置換基を有していてもよいァミノ、 または置換基を有していてもよい 5な いし 7員含窒素複素環基、
R 2'は置換基.を有していてもよい 5ないし 1 0員同素ま こは複素環基、
R 3 'は水素原子またはシァノを示す〕 で表される化合物である上記 〔1〕 記載の 化合物、
〔1 3〕
Figure imgf000011_0001
〔式中、 H a 1はハロゲン、 R 1 'が置換基を有していてもよい 5ないし 7員含窒 素複素環基を示す〕 で表される化合物である'上記 〔1 2〕 記載の化合物、
〔1 4〕 N-[4-(3-{[(2-ァミノェチル)ァミノ]カルボニル '}フエニル. )-3-シァノ _6-(4- ブルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ）ピリジン- 2-ィノレ]チォフェン- 2-カルボキサミ ド 塩酸塩、 '
N-[4-[3-({[(2S)-2-Tミノプロピル]ァミノ}カルボニル)フエニル] -6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエニル )-3-シァノピリジン- 2-ィル]ィソォキサゾール -5-カルボキサミ ド 塩酸塩、 '· N-[3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル) -4-(3-ピぺラジン- 1-ィルフエ ニル)ピリジン- 2-ィル ]-2-フルァミ ド 塩酸塩、
N-[3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフヱ二ル.) -4-(3-(((2R)-ピロ Vジン- 2-ィル ァセチノレ)ァミノ）フエ ル）ピリジン- 2-ィノレ] -2-フルアミ ド 塩酸塩、 または N-[3-シァノ -4-[3-(1,4-ジァゼパン- 1-ィルメチノレ)フヱニノレ ]-6-(4-フルォ口- 2-ヒ ド ロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル ]'2-フルアミ ド 二塩酸塩、
〔1 5〕 上記 〔1〕 記載の化合物のプロドラッグ、 〔1 6〕 上記 〔1〕 記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、 〔1 7 ) メタスチン受容体拮抗剤である上記 〔1 6〕 記載の医薬、
〔1 8〕 性腺機能調節剤である上記 〔1 7〕 記載の医薬、
〔1 9〕 性腺刺激ホルモン分泌抑制剤または （および） †生ホルモン分泌抑制剤で ある上記 〔1 7〕 記載の医薬、 '
〔2 0〕 ホルモン依存性癌、 良性前立腺肥大、 子宮内膜症、 思春期早発症または 子宮筋腫の予防 ·治療剤である上記 〔1 6〕 記載の医薬、
. 〔2 1〕 化合物 （1 ') を含有してなる性腺機能調節剤、
〔2 2〕 性腺刺激ホルモン分泌抑制剤または （および） 性ホルモン分泌抑制剤で ある上記 〔2 1〕 記載の医薬などに関する。
化合物 （I ) および （1 ') 〔以下、 まとめて 「本発明の化合物」 と略記するこ ともある〕 は、 その特異的な化学構造に基づいて、 優れたメタスチン受容体 （配 列番号： 1、 3または 5で表されるアミノ酸配列を含有するタンパク質またはそ の部分ペプチドまたはその塩等） アンタゴ-スト活性、 性腺刺激ホルモン （例、 FSH、 LHなど） 分泌抑制活性、 性ホルモン 〔例、 アンドロゲン （例、 テス トス テロン、 アンドロステンジオンなど） 、 エストロゲン （例、 エス トラジオール、 エストロンなど） 、 プロ.ゲステロンなど〕 分'泌抑制活性などを有しており、 また 毒性が低く、 かつ副作用も少ない。 これより、 本発明の化合物またはそのプロド ラッグは、安全な医薬品として有用であり、例えば、メタスチン受容体拮抗剤（ァ ンタゴ二ス ト） 〔逆作動剤 （インバースァゴニス ト） 、 部分作動剤 （パーシャル ァゴニス ト） も含む〕 、 性腺機能調節剤、 性腺刺激ホルモン分泌抑制剤、 性ホル モン分泌抑制剤、 排卵抑制剤、 卵巣機能調節剤などとして、 例えばホルモン依存 性癌（例、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌など）、良性前立腺肥大（BPH)、 不妊症、 子宫内膜症、 思春期早発症、 子宮筋腫などの予防 ·治療剤、 避妊剤、 卵 胞成熟阻害剤、 性周期停止剤などの医薬として有用である。
さらに、 本発明の化合物またはそのプロドラッグは、 排卵調節に有用であり、 例えば、 IVF (in vitro fertilization；体外受精） 、 人工授精などの不妊治療に使 用することもできる。' 図面の簡単な説明 図 1は被験ラット血漿中の LH濃度を示すグラフである。図中、一秦一は対照群、 一〇一は化合物投与群を、 矢印およぴ矢頭は投与時期を示す。
Student's t-test; **P<0.01、 *Pく 0.05
図 2は投与開始直前、 投与開始後 60分における被験ラット血漿中の LH濃度を 示すグラフである。 図中、 酾は対照群、 口は化合物投与群をそれぞれ示す。
Student's t'test; **P<0.01 発明を実施するための最良の形態
本明細書中 「炭化水素基」 としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、 アルキル'、 アルケニノレ、 アルキニノレ、 シクロアルキル、 シクロアルケ二ル、. ァリ ール、 ァラルキル、 多環式炭化水素基など） などが挙げられる。 このうち、 炭素 数 1ないし 1 9個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。
上記 「アルキル」 としては、 例えば d - 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル'、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル'、 ペンチ ル'、 ネオペンチル、 へキシルなど） などが挙げられる。 ，
上記 「ァルケ-ル」 としては、 例えば C 2 - 6アルケニル （例、 ビュル、 ァリル、 イ ソプロ-ベ-ノレ、 1ーブテニル 2—ブテニル'、 3—ブテニル、 .2—メチノレ一 2 —プロぺニル、 1一メチル _ 2—プロぺニル'、 2—メチノレ一 1一プロぺニノレなど） などが挙げられる。
上記 「アルキエル」 としては、 例えば C2 '.6アルキニル （例、 ェチニル、 プ 口パルギル、 1ーブチニル、 2—ブチェル、 3—ブチュル'、 1一へキシェルなど） などが挙げられる。
上記 「シクロアルキル'」 としては、 例えば C 3 .6シクロアルキル （例、 シクロ プ口ピル、 シク口プチル、 シクロべンチル、 シクロへキシルなど） などが挙げら れる。
上記 「シクロアルケニル」 としては、 例えば C 5 - 6シクロアルケニル （例、 1 ーシクロペンテニル、 3—シクロペンテ二/レ、 4—シクロペンテ二ル'、 1—シク 口へキセニル'、 3—シクロ 'へキセニノレ、 4ーシクロ-へキセニル'、 1ーシ' 'クロヘプ テニル、 3—シクロへプテニル、 4ーシクロヘプテュルなど）などが挙げられる。 上記 「ァリール」 としては、 例えば 6 - 1 4ァリール （例、 フエニル、 1一ナフ チル、 2—ナフチル、 2—ビフエニリノレ、 3—ビフエ-リル、 4ービフエ二リル'、 2—アンス リル、 3—インデニルなど） などが挙げられる。
上記 「ァラルキル」 としては、 例えば C7 - l 9 ァラルキル （例、 ベンジル、 フエ ネチノレ、 ジフヱニノレメチル、 トリチ,ル、 1—ナフチ.ルメチル'、 2 _ナフチル'メチ ノレ、 2， 2—ジフエ二ルエチノレ、 3—フエニルプロピル、 4—フエニルブチノレ、 5—フエ二ルペンチル、 9一フルォレニルなど） などが挙げられる。
上記 「多環式炭化水素基」 としては、 例えば 2ないし 4環性非芳香族炭化水素 基 （例、 1ーァダマンチル、 2ーァダマンチル、 デカリン一 1一^ fル、 テトラリ ンー 1—ィル、 インダン一 1一^ ル、 アンドロスタン一 3—ィノレ、 5—アンド口 ステン一 3—ィルなど） などが挙げられる。
本明細書中 「複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原 子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員 （単環、 2環または 3環式） 複素環、 好ましくは （i) 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） 芳香族複素環、 （ii) 3ないし 1 4員非芳香 '族複素環または （iii) 7ないし 1 0員複素架橋環から任意の！個の水素原子を除 いてできる 1価基などが挙げられる。
上記 「5ないし 1 4員 （好ましくは 5ない'し 1 0員） の芳香族複素環」 として は、 例えば、 チォフェン、 ベンゾ 〔b〕 チォフェン、 ベンゾ 〔b〕 フラン、 ベン ズイミダゾール、 ベンズォキサゾール、 'ベンゾチアゾール'、 ベンズイソチアゾー ル、 1 H—ベンゾトリァゾール、 ナフト 〔2， ' 3— b〕 チォフェン'、 フラン、 ピ ロール'、イミダゾーノレ、 ピラゾール'、 ォキサゾール、 1 , 2 , 3—トリァゾーノレ、 1 , 2 , 4ートリアゾール、 テトラゾール、 1 , 3 , 4—チアジァゾ—ル、 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ル'、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 ィ ンドール、 イソインドール、 1 H—インダゾール、 プリン、 4 H—キノリジン、 イソキノリン、 キノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリ ン、 シンノリン、 カルバゾール、 |3—力ルポリン、 フエナントリジン、 アタリジ ン'、 フヱナジン、 チアゾール'、 イソチアゾール、 フヱノチアジン、 イソォキサゾ ール、 フラザン、 フヱノキサジンなどの芳香族複素環、 またはこれらの環 （好ま しくは単環） が 1ないし複数個 （好ましくは 1または 2個） の芳香環 （例、 ベン ゼン環、 ピリジン環、 イミダゾール環等） と縮合して形成された環などが挙げら れる。 〖
上記 「3ないし 1 4員非芳香族複素環」 としては、 例えば、 ォキシラン、 ォキ セタン、 テトラ七 ドロフラン、 ジヒドロフラン'、 ピラン、 ジォキソラン、 ジォキ サン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ピ ペリジン'、 ピぺラジン、 モルホ'リン、 チオモルホリン、 チアゾリジン、 ォキサゾ リジン、 ォキサジァゾリン、 チアジアゾリン、 トリァゾリン、 1 ， 4ージァゼパ — ン、 1 ， 4ーォキサゼパン、 1 , 4一チアゼパン、 および上記芳香族複素環の還 元体または部分還元体 （例、 1 ， 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノリン、 1 ， 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン、 インドリンなど） などが挙げられる。 上記 「7ないし 1 0員複素架橋環」 としては、 例えば、 キヌクリジン、 7—ァ ザビシクロ 〔2 . 2 . 1〕 ヘプタンなどが挙げられる。
該 「複素環基」 として好ましくは、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および 酸素原子から選ばれる 1または 2種、 好ましくは、 .1ないし 4個のへテロ原子を 含む 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単璩または 2環式） 複素 環基である。 具体的には、 例えば 2—チェニル、 3—チェニル、 2—フリル、 3 ーフリル'、 1一ピロリル'、 3—ピロリル、 1一イミダゾリル、 2—イミダゾリル、 2—ピリジル、 1ーピラ:ゾリル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1 f ソキノリル、 3一^ f ソキノリル'、 4一イソキノリル、 5—イソキノリル、 ピラジニル、 2—ピ リミジニル、 4一ピリミジニル、 3—ピリダジニル、 2—チアゾリル、 2—ォキ サゾリル、 3—イソチアゾリル'、 3一^ f ソォキサゾリル、 5 f ソキサゾリル、 1一インドリル、 2—インドリル'、 3—インドリル、 2—べンゾチアゾリル.、 2 一べンゾ 〔b〕 チェ-ノレ、 3—べンゾ 〔b〕 チェニル、 2—べンゾ 〔b〕 フラニ ノレ、 3 —べンゾ〔b〕 フラニルなどの芳香族複素環基、例えば 1一ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2—イミダゾリ-ル、 4一イミダゾリニ ル'、 2—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4一ビラゾリジニル、 ピペリジ ノ、 2—ピペリジル、 3'—ピペリジル、 4—ピペリジル、 1ーピぺラジュル'、 2 一ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 テトラヒ ドロアゼピン一 1ーィ ル、 ホモピぺラジン一 1—ィルなどの非芳香族複素環基などである。
本明細書中 「ァシル」 としては、 例えば、 式 一（C = 0)—R 6 、 —（C =〇）一 OR5 、 -(C = 0)-NR6 R7 、 -(C = S)-NR 6 R7 、 一 SO— R5 、 一 S O2-R5 または 一 S02— R6 R7 〔式中、 R5 は置換基を有していてもよ い炭化水素基、 または置換基を有していてもよい複素澴基； R6 は水素原子、 置 換基を有して.いてもよい炭化水素基、 または置換基を有していてもよい複素環 基； R7 は水素原子、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していても よいヒ ドロキシ'、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有して いてもよい複素環基を示し、 NR6 R7 は環状ァミノであってもよい〕 で表され る基などが挙げられる。
R5 、 R6 または R7 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」および「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 d- 3アルキ レンジォキシ （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど） 、 ニトロ、 シァ ノ、 ハロゲン化されていてもよい d-sアルキル、 5ないし 14員芳香族複素環 基一 d.6アルキル （例、 イミダゾリルメチル ·、 インドリルメチルなど） 、 Cl-8 アルコキシ一 d -6アルキル （例、 メ トキシメチル、 エトキシ'メチルなど） 、 ァ ミノー d -6アルキル （例、 アミノメチルなど） 、 モノまたはジ^^アルキルァ ミノー C i - 6アルキル （例、 （例、 メチルァ ノメチル、 ジメチルァミノメチル など） 、 ジ一 6アル'キルアミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェ チルメチルァミノなど） 、 C7.19ァラルキルォキシ一カルボ二ルー アルキ ノレ （例、 ベンジルォキシカルボニルメチル、 ベンジルォキシカルボニルェチルな ど） 、 ノヽロゲン化されていてもよい C2-6アルケニル、 カルボキシ C2-6アルケニ ノレ（例、 2—カルボキシェテュル'、 2—カルボキシ一 2—メチルェテニルなど）、 ハロゲン化されていてもよい C2.6アルキニル、 ハロゲン化されていてもよく、 縮合していてもよい C3.8シクロアルキル、 置換基を有していてもよいァリール 〔例、 C6-i4ァリール （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフ ェニリル、 3—ビフエ二リル、 4ービフエ二リル、 2—アンスリルなど） など〕 、 C7-l 9 ァラルキル （例； ベンジルなど）.、 置換基を有していてもよい芳香族複素 環基 〔例、 5ないし 14員 （好ましくは 5ないし 10員） の （単環または 2環式) 芳香族複素環基 （例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—フリル'、 3—フリル、 2—ピリジノレ、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル'、 4 一キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1 _イソキノリル、 3—イソキノリ ノレ、 4一イソキノリル、 5—イソキノリル、 ピラジ -ル、 2—ピリミジニル、 4 —ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3—ピリダジニル、 3—ィ ソチアゾリル、 3—ィソォ,キサゾリル、 5—ィソォキサゾりル、 1一インドリル、 2—インドリル、 3—ィンドリル'、 2一べンゾチアゾリル、 2—べンゾ 〔 b〕 チ ェニル、 3—べンゾ 〔b〕チェニル、 2—べンゾ 〔b〕 フラニル、 3—べンゾ 〔b〕 フラニルなど） など〕 、 置換基を有していてもよい非芳香族複素環基 〔例、 3な いし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環または 2環式） 非芳香族複素 環基 （例、 1—ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2—イミ ダゾリニル、 4一イミダゾリエル、 2—ビラゾリジニル'、 3—ビラゾリジニル'、 4一ピラゾリジニル、 ピぺリジノ、 2―ピぺリジル、 3 -ピぺリジル、 4一ピぺ リジル、 1―ピペラジ -ル、 2 -ピペラジニル'、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 テトラヒドロアゼピン一 1一^ fル、 ホモピぺラジン一 1ーィルなど） など〕 、 ハ ロゲン化されていてもよい アルコキシ、 アルコキシ一カルボ二ルー C 1 . 6アルコキシ' （例、 エトキシカルボニルメチルォキシなど）、、 ヒ ドロキシ、 C
6 - 1 4ァリールォキシ （例、 フエニルォキシ、 1一ナフチルォキシ、 2—ナフチノレ ォキシなど） 、 C 7. 1 6ァ'ラルキルォキシ （例、 ベンジルォキシ'、 フエネチルォキ シなど） 、 ァミノ、 ヒ ドロキシァミノ、 モノー C eアルキルアミノ （例、 メチ ルァミノ、 ェチルァミノなど） 、 モノー。6. 1 4ァリールァミノ （例、 フエニルァ ミノ、 1—ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノなど） ； ジー d . 6アルキルァ ミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど） 、 ジー
C6 - 1 4ァリールァミノ （例、 ジフエ-ルァミノなど） 、 Cい 6アルキル一カルボ ニルァミノ （例、 ァセチルァミノ、 プロピオニルアミソなど） 、 アルキノレ (ハ ロゲン化されていてもよい C Sアル'キル一カルボ二ノレ)ァミノ （例、 メチル（トリ フルォロアセチル)ァミノなど） 、 d - sアルコキシ一カルボニルァミノ （例、 メ トキシカルボニルァミノ、 ェトキシカルボ-ルァミノ、 プロポキシカルボニルァ ミノ、 ブトキシカルボニルァミノ、 tei't-プトキシカルボ-ルァミノなど） 、 置換 基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ、 ホルミル、 カルボキシ、 C 1 . 6アルキル一カルボニル （例、 ァセチル'、 プロピオ-ルなど） 、 C 3 - 6シクロア ルキル一カルボニル （例、 シクロプロピル'カルボ-ル、 シクロペンチルカルボ二 ノレ、 シクロへキシルカルボニルなど） 、 d-6アルコキシ一カルボニル （例、 メ トキシカノレポニル、 エトキシカノレボニル'、 プロポキシ力ノレボュ.ル、 tert-ブトキシ カルボニルなど） 、 （ 6.14ァリール一カルボニル （例、 ベンゾィル、 1—ナフ ト ィル ·、 2—ナフトイルなど） 、 C7-16ァラノレキル一カルボ二ノレ （例、 フエニノレア セチル、 3—フエニルプロピオニルなど） 、 じ6.14ァリールォキシ一カルボニル (例、 フエノキシカルボニルなど） 、 〇7.16ァラルキルォキシ一カルボニル (例、 ベンジルォキシカルボ二ル'、 フエネチルォキシカルボ-ルなど） 、 5または 6員 複素環カルボニル（例、 ニコチノィル、 イソニコチノィル'、 テノィル'、 フロイル、 モル'ホリノカルボニル、 チオモルホリノ力ルポ二ル'、 ピぺラジン一 1ーィルカル ボニル、 ピロリジン一 1ーィルカルボニルなど） 、 力ルバモイル、 モノー d-6 アルキル一力ルバモイノレ（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなど）、 ジ一 Ci-6アルキル一力ルバモイル （例、 ジメチルカルバモイル'、 ジェチルカノレ バモイル、ェチルメチルカルバモイルなど）、 C6.14ァリール一力ルバモイル（例、 フヱニルカルバモイル、 1一ナフチルカルバモイル'、 2—ナフチルカルバモイル など） 、 Ci.6アルコキシ一力ルバモイル （例、 メ トキシカルバモイル、 ェトキ シ'力ルバモイルなど） 、 5または 6·員複素環力ルバモイル （例、 2—ピリジルカ ルゾ モイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4—ピリジルカルバモイル、 2—チェ 二ルカルバモイル、 3—チェ二ルカルバモイルなど） 、 置換基を有していてもよ いメルカプト、 スルホ、 Ci-6アル'キル'スルホ二ノレ （例、 メチルスルホニル、 ェ テルスルホニルなど） 、 C 6.14ァリールスルホニル （例、 フエニルスルホニル、
1一ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニルなど） 、 ホルミルァミノ、 C
1.6アルキル一カルボニルァミノ （例、 ァセチルァミノなど） 、 。6-14ァリール
—カルボニルァミノ （例、 ベンゾィルァミノ、 ナフトイルァミノなど） 、 Ci.6 アルコキシ一カルボニルァミノ （例、 メ トキシカルボニルァミノ、 エトキシカル ボニルァミノ、プロポキシカルボニルァミノ、ブトキシカルボニルァミノなど）、 d-sアルキルスルホ -ルァミノ （例、 メチルスルホニルァ.ミノ、 ェチルスルホ ニノレアミノなど） 、 C6」14ァリールスルホニルァミノ （例、 フエニルスルホニル ァミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1一ナフチルスルホニルァミノなど）、 d-6アルキル一カルボニルォキシ（例、ァセトキシ'、プロピオニルォキシなど）、 C6- 14ァリール一カルボ-ルォキシ （例、 ベンゾィルォキシ'、 ナフチルカルボ二 ルォキシなど） 、 C i .6アルコキシ カルボニルォキシ （例、 メ トキシカルボ二 ルォキシ、 エトキシカルボニルオキシ、 プロポキシ力ルポニルォキシ、 ブトキシ カルボニルォキ.シなど） 、 モノー C i - 6アルキル—力ルバモイルォキシ （例、 メ チルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシなど） 、 ジ一 d - 6アルキ ルーカノレバモイル'ォキシ （例、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチノレカルバモ ィルォキシなど） 、 C6. 1 4ァリール—力ルバモイルォキシ （例、 フエ二ルカルバ モイルォキシ、 ナフチルカルバモイルォキシなど） 、 5または 6員複素環カルボ ニルォキシ（例、ニコチノィルォキシ、イソニコチノィルォキシなど） 、 ォキソ、 ィミノ、 d - 6アルコキシ一カルボ二ルイミノ （例、 メ トキシカルポ '二ルイミノ、 ェトキシカルボ二ルイミノ、 プロポキシカル'ボ-ルイミノ、 ブトキシカルボニル' ィミノ、 tert-ブトキシカルボ二ルイミノなど） 、 d - sアルキル'ィミノ （例、 メ チルイミノ、，ェチルイミノなど） などが挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい d - sアルキル」 としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素な.ど） を有 'していてもよいアルキル （例、 メチル、 ェチ;ル、 プロピル'、 イソ プロピノレ、 プチル、 イソブチル'、 sec-ブチル、 tert-プチノレ、 ペンチル'、 へキシノレ などの C 6アルキルなど） などが挙げられる。 具体例としては、，メチル、 クロ 口メチ.ル、 ジフノレオ口メチノレ、 トリクロロメチノレ、 トリフノレオロメチル、ェチノレ、 2—ブロモェチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 プロピノレ、 3， 3， 3—トリフル'ォロプロピル、 イソプロピル、 ブチル'、 4 , 4， 4一トリフルォロブチノレ、 イソブチノレ、 sec-ブチル'、 tert-プチ.ル、 ペンチル、 ィ ソペンチル '、ネオペンチル、 5， 5， 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6， 6 , 6—トリフルォ口へキシルなどが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C2 - 6アルケニル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい C2 - 6アルケニル （例、 ビュル、 プロぺニル、 イソプロ-ベニノレ、 2—ブテン一 1ーィノレ、 4一ペンテン一 1一ィル、 5 キセ ン一 1—ィルなど） などが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよい C2 - 6アルキニル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい C2.6アルキ-ル （例、 プロパルギル、 2—ブ チン一 1一^ Γル、 4一ペンチン一 1 _ィル、 5—へキシン一 1一^ ルなど） など が挙げられる。 .
前記 「ハロゲン化されていてもよく、 縮合していてもよい〇3-8シクロアルキ ノレ」 の 「ハロゲン化されていてもよい C3.8シクロアルキル」 としては、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） を有していてもよい C3.6シクロアルキル （例、 シクロプロピ ル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど） などが挙げちれる。 具体例としては、 シクロプロピル、 シク口ブチル'、 シクロぺンチル'、 シクロへキ シノレ、 4， 4ージクロロシクロへキシル、 2, 2， 3， 3—テトラフルォロシク 口ペンチル、 4一クロ口シク口へキシルなどが挙げられる。
前記 「ハロゲン化されていてもよく、 縮合していてもよい C3-8シクロアルキ ノレ」 の 「縮合した C3.8シクロアルキル」 としては、 例えば、 8ないし 1 4員の 二環または三環性 C3.8シクロアルキル （例、 1ーァダマンチル、 2—ァダマン チル、 デカリンー 1一ィル、 テトラリンー 1ーィル'、 9ーフ/レオレニル'、 1一^ f ンダニル、 1， 2， 3， 4ーテトラ'ヒ ドロー 1一ナフチルなど） などが挙げられ る。 また、 該 「縮合した C3- 8シクロアルキル」 は、 ハロゲン化されていてもよ い。
上記 「置換基を有していてもよいァリール」 、 「置換基を有していてもよい芳 香族複素環基」 および 「置換基を有していてもよい非芳香族複素環基」 の 「置換 基」 としては、 例えば、 （a) ハロゲン原子、 （b) ハロゲン化されていてもよい C6-12ァリールを有していてもよい d-6アルキル、 （c) ハロゲン化されていても よい 06-12ァリール'、 (d) Ci-6アルキル'を有していてもよい 5または 6員 ^香族 複素環基で置換されていてもよい アルコキシ'、 (e) ハロゲン、 C アルコキ シ'およびハロゲン化されていてもよい アルキルから選ばれる置換基を 1ない し 3個を有していてもよい C7.137ラルキルォキシ'、 (f) 3ないし 1 0員非芳香 族同素環—ォキシ、 （g)'ハロゲン化されていてもよい〇6.12ァリールォキシ'、 (h) 5または 6員芳香族複素環ーォキシ、 （i) ハロゲン化されていてもよい C6.127 リール一カルボニルァミノ、 （j) ノヽロゲン化されていてもよい C7-13ァラルキル ァミノ、 （k) ノヽロゲン化されていてもよい C6-i2ァリール一カルボニル、 （1) ハ ロゲン化されていてもよい C 7-137ラルキル一カルボニル、 （m) アルキルス ルホニル、 （n) 5ないし 1 0員芳香族基、 （0) ヒドロキシ、 （p) シァノ、 （q) 力 ルボキシなどが挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい d .8アルコキシ」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい d - 8アルコキシ （例、 メ トキシ、 ェトキシ'、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ'、 sec-プトキシ'、 ペンチ ルォキシ'、 へキシルォキシなど） などが挙げられる。 具体例としては、 例えばメ トキシ、 ジフノレオロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 エトキシ、 2 , 2， 2 - トリフルォロェトキシ'、 プロポキシ イソプロポキシ、 ブトキシ、 4， 4，. 4— トリフルォロブトキシ、 イソブトキシ'、 see ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシ ルォキシなどが挙げられる。
上記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「5ないし 7員飽和環状アミノ」 としては、 例えば、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒 素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへ テロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノが挙げられ、 具体例と しては、 ピロリジンー 1—ィル ·、 ピペリジノ'、 ピぺラジン一 1—ィル'、 モルホリ ノ、 チオモルホリノ、 テトラヒ ドロアゼピン一 1—ィル、 ホモピぺラジン一 1一 ィルなどが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状'ァミノ」 の 「置換基」 と しては、 例えば d - 6アルキル （例、 メチル、 ェチル'、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-プチル、 tert-ブチル'、 ペンチル'、 へキシルなど） 、 了 ミノ C l - 6アルキル' （例、 アミノメチル、 アミノエチルなど） 、 d .6アルコキシ (例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシなど） 、 ハ ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 ァ ミノ、 カルボキシ、 力ルバモイル、 d - 6アル'コキシ一カルボニル （例、 メ トキ シカルボ二ル'、 エトキシカノレポ二ル tert-ブトキシカノレボニノレなど） 、 。7. 1 4ァ ラルキルォキシ一カルボ-ル （例、 ベンジルォキシカルボニルなど） 、 。6 - 1 4ァ リール （例、 フヱニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3 - ビフエ二リル、 4ービフエ二リル、 2—アンスリルなど） 、 d .6アルキル一力 ノレポニル（例、ァセチル'、プロピオニルなど）、 d -6アルキルースルホニル（例、 メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、 5ないし 10員芳香族複素環基（例、 2一チェニル、 .3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2 —キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル'、 5—キノリル、 8—キノリル、 1 - イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、 1— インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2—べ ンゾ 〔b〕 チェニル、 3—べンゾ 〔b〕 チェニル、 2—べンゾ 〔b〕 フラエル、 .3—ベンゾ 〔b〕 フラエルなど） 、 ォキソなどが挙げられる。 該 「5ないし 7員 飽和環状ァミノ」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好 ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 '置換基数が 2個以上の場合、 各置換基 は同一または異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいメルカプト」 の 「置換基」 としては、例えば、 ハロゲン原子、 Ci- 3アルキレンジォキシ、 ニトロ、 シァノ、 ノ、ロゲン化されて いてもよい d.6アルキル'、 ハロゲン化されていてもよい C.2-6アルケニル、 カル ボキシ C2-6アルケニル、 ハロゲン化されていてもよい C2-6iアルキ-ル、 ハロゲ ン化されていてもよく縮合していてもよい C3- 8シクロアルキル、 C6-147リー ノレ、 ハロゲン化されていてもよい d-8アルコキシ'、 Ci-6アルコキシ一カルボ二 ノレ一 Ci.6アルコキシ'、 ヒ ドロキシ ·、 C6.14ァリールォキシ、 C7.16ァラルキル ォキシ'、 メルカプト、 ハロゲン化されていてもよい Ci.6アルキルチオ、 C6-14 ァリールチオ、 〇7-16ァラルキルチオ、 アミノ.、 ヒ ドロキシァミノ、 モノー d-6 アルキルァミノ.、 モノ一〇6-14ァリールァミノ、 ジー d-6アルキルァミノ、 ジ 一。6-14ァリールァミノ、 ホルミル'、 カルボキシ、 d-6アルキル—カルボニル、 C3-6シクロアノレキノレーカノレポ-ル.、 〇 6ァノレコキシ一力ノレボニノレ、 C6.14ァリ 一ルーカルボ二ノレ、 7-16ァラルキル一カルボ二ノレ、 C6-i4ァリールォキシ一力 ルボニル、 C7.167ラルキルォキシ一カルボ-ル、 5または 6員複素環カルボ二 ノレ、 力ルバモイル、 モノ _Cl-6アルキル一力ルバモイル'、 ジ一 C 1.6アルキル一 力ルバモイル'、 C6.14ァリ一ルー力ルバモイル、 C.1-6アルコキシ一力ルバモイ ル'、 5または 6員複素環力ルバモイル、 スルホ、 Ci.6アルキルスルホニル、 C
6- 14ァリールスルホニル、ホルミルアミノ、 C^ 6アルキル一カルボニルァミノ、 6-14ァリール一カルボニルァミノ、 d.6アルコキシ一力ルポニルァミノ、 C l-6アルキルスルホニルァミノ、 C6-147リールスルホニルァミノ、 Ci.6アルキ ノレ一カルボ-ルォキシ'、 C6-l4ァリ ^"ルーカルボ二ルォキシ'、 d -6アルコキシ 一カルボ二ルォキシ'、 モノ _ C 6アルキル一力ルバモイルォキシ'、 ジー C i - 6ァ ノレキル一力ルバモイルォキシ、 C6.14ァリール一力ルバモイルォキシ、 5または 6員複素環カルボニルォキシ、 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 5ないし 10員芳 香族複素環基、 および 5ないし 10員非芳香族複素環基から選ばれる置換基を 1 ないし 5個それぞれ有していてもよい炭化水素基または複素環基などが挙げられ る。
R7 で示される 「置換基を有していてもよいァミノ」 の 「置換基」 としては、 例えば、 （i) ハロゲン原子、 Ci.3アルキレンジォキシ'、 ニトロ、 シァノ、 ハロ ゲン化されていてもよい Ci-6アルキル'、ノ、ロゲン化されていてもよい C2- 6アル ケニル、 力ルポキシ C 2 - 6ァルケ-ル、 ヽ口ゲン化されていてもよい C2-6アルキ ニル、 ハロゲン化されていてもよく縮合していてもよい C3 -8シクロアルキル、 C6-i4ァリール、 'へロゲン化されていてもよい Ci-8アルコキシ'、 C -6ァノレコキ シーカルボニル— Ci.6アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 C6- 14ァリールォキシ、 C7.i6 ァラルキルォキシ'、 メルカプト、 ハロゲン化されていてもよい Ci.6アルキルチ ォ、 C6- 14ァリールチオ、 7-16ァラルキルチオ、 ァミノ、 ヒ K口キシァミノ、 モノー d.6アルキルァミノ、 モノー C6.147リールァミノ、 ジ一 Ci-6アルキル ァミノ、 ジ一 C6-l4ァリールァミノ、 ホルミル、 カルボキシ、 d-sァノレキノレー 力ルポ二ル'、 C 3 - 6シクロアノレキル'一カルボ二ル'、 C it - 6ァノレコキシ一力ノレボニノレ、 C6.l4ァリ一ルーカルボニル、 C7-16ァラルキル一カルボニル、 C6-14ァリール ォキシ一カルボ-ル、 C7.167ラルキルォキシ一カルボニル、 5または 6員複素 環カルボ二ル、 力ルバモイル、 モノー d.6アルキル一力ルバモイル、 ジー C 1.6 アルキル一力ルバモイル、 じ6.14ァリール一力ルバモイル、 d.6アルコキシ— 力ルバモイル、 5または 6員複素環力ルバモイル、 スルホ、 Ci.6アルキルスル ホニル、 。6.14ァリールスルホニル、 ホノレミノレアミノ、 d.6アル 'キル一カルボ ニノレアミノ、 。6.14ァリール一カルボニルァミノ、 Ci-6アルコキシ一カルボ二 ルアミノ、 d .6アルキルスルホニルァミノ、 C 6.14ァリ一ルスルホニルァミノ、 d-6アルキル一カルボニルォキシ、 〇6.14ァリール一カルボニルォキシ、 d-s アル'コキシ一カルボニルォキシ、 モノ一 d.6アルキル一力ルバモイルォキシ'、 ジ一 C i .6アルキル一力ルバモイルォキシ、 C6 · i 4ァリ一ルー力ルバモイルォキ シ、 5または 6員複素環カルボ-ルォキシ、 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 5な いし 1 0員芳香族複素環基および 5ないし 1 0員非芳香族複素環基、 ォキソから 選ばれる置換基を 1ないし 5個それぞれ有していてもよい炭化水素基または複素 環基、 （ii) ハロゲン化されていてもよい C i - 6アルキル'、 ノヽロゲン化されていて もよい C2 - 6アルケニル'、 カルボキシ C2 - 6ァルケ-ル、 ハロゲン化されていても よい C 2.6アルキニル、 ノヽロゲン化されていてもよく縮合していてもよい C 3 - 8シ クロアルキル'、 C6 - 1 4ァリールから選ばれる置換基で置換されたスルホニルなど が挙げられる。
R 7 で示される 「置換基を有していてもよいヒ ドロキシ」 の 「置換基」 として は、 たとえば、 上記の 「置換基を有していてもよいメルカプト」 の 「置換基」 と 同様の置換基などが挙げられる。
N R 6 R 7 で示される 「環状ァミノ」 としては、 例えば、 1個の窒素原子と炭 素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 7員,飽和環状アミノが挙 げられ、 具体例としては、 ピロリジン一 1一^ rル、 ピペリジノ、 ピぺラジン一 1 一ィル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 テドラヒ ドロアゼピン 1一ィル、 ホモ ピぺラジン一 1ーィルなどが挙げられる。
' '化合物 （ I ) における環 Aで示される 「式一 X— R 1で表される基以外の置換 基をさらに有していてもよい 5ないし 8員同素または複素環」 の 「5ないし 8員 同素環」 としては、 例えば C.5-8シクロアルカン （例、 シクロペンタン、 シクロへ キサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタンなど） 、 C 5-8シクロアルケン （例、 シ クロ-ペンテン、 シクロ'ペンタジェン、 シクロへキセン、 1 ， 3—シクロ'へキ ジ ェン、 1 ， 4ーシクロ-へキサジェン、 シクロヘプテン、 1 ， 3—シクロへプタジ ェンなど） 、 ベンゼンなどが挙げられる。
環 Aで示される 「式一 X— R 1で表される基以外の置換基をさらに有していて もよい 5ないし 8員同素または複素環」 の 「5ないし 8員複素環」 としては、 例 えば炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2 種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 8員複素環、 好ましくは （i) 5な いし 8員芳香族複素環、 （ii) 5ないし 8員非芳香族複素環または （iii) 7また は 8員複素架橋環などが挙げられる。. .
上記 「5ないし 8員芳香族 素環」 としては、 例えば、 チォフェン、 フラン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリ ダジンなどの芳香族複素環などが挙げられる。 '
上記 「5ないし 8員非芳香族複素環」 としては、 例えば、 ジヒ ドロピロール、 ジヒ ドロイミダゾーノレ、 ジヒ ドロピラゾール、 ジヒ ドロー 1， 4一ォキサジン、 ジヒ ドロー 1， 4ーチォキサジン、 ジヒ ドロフラン'、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒ ドロチォフェン、 ピラン、 ジヒ ドロピラン、 チォピラン、 ジヒ ドロチォピラン'、 ジヒドロォキセピン、 ジヒ ドロチェピン、 ジヒ ドロアゼピン、 ジヒ ドロ一 1 , 4 ージァゼピン、 ジヒ ドロー 1， 4ーォキサゼピン、 ジヒドロ一 1， 4 _チアゼピ ン、 ジォキソラン'、 ジォキサン、 ァゼチジン、 チアゾリジン、—ォキサゾリジン、 ォキサジァゾリン、 チアジアゾリン、 トリアゾリン、 1， 4一ジァゼパン、 1， 4—ォキサゼ,ペン、 1， 4一チアゼパン， ピロリジン'、 ィミダゾリン、 ビラゾリ ジン、 ピラゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 テ トラヒ ドロピリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒ ドロピラジン'、 ジヒ ドロビラ ジンなどが挙げられる。
上記 「7または 8員複素架橋環」 としては： 例えば、 キヌタリジン、 7—ァザ ビシクロ 〔2 . 2 . 1〕 ヘプタンなどが挙げられる。
上記 「5ないし 8員複素環」 として好ましくは、 炭素原子以外に窒素原子、 硫 黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、 好ましくは、 1ないし 3個の ヘテロ原子を含む 5ないし 8員複素環、 さらに好ましくは 5または 6員複素環な どである。. 具体的には、 チォフェン、 フラン、 ピロール ·、 イミダゾール、 ピラゾ ール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピぺリジンなどが挙げ、ら れる。
環 Aで示される 「式一 X— R 1で表される基以外の置換基をさらに有していて もよい 5ないし 8員同素または複素環」 の 「置換基」 としては、 例えば、 上記 R 5 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のも のが挙げられる。
環 Aは、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1 ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一また は異なっていてもよい。 '
化合物 （I) における Xで示される 「スぺーサ一」 としては、 例えば 一 o_、 一 S—、 一 CO—、 一 SO—、 S02—、 一 NR8—、 一 CONR8—、 -NR8C O—、 一 S02NR8—、 — NR8S02—、 一 NR8CONR9—、 置換基を有し ていてもよい二価の鎖状炭化水素基 〔例、 二価の C 5鎖状炭化水素 （例、 d-5ァ ルキレン、 d.5アルケニレン、 Cwアルキニレンなど） など〕 、 置換基を有して
_ いてもよい二価の複素環基 〔例、 二価の 5または 6員複素環基 （例、 チアゾール 一 2， 5—ジィ.ル、 チォフェン一 2， 5—ジィル'、 フラン一 2， 5—ジィル、 ピ リジン一 2， 5—ジィル、 ピリジン一 2， 4ージィル、 ピリミジン一 1， 3—ジ ィル、 ピロリジン一 1， 3—ジィル、 ピぺリジン一 1， 4—ジィル、 ピぺラジン 一 1， 4一ジィルなど） など〕 、 および置換基を有していてもよい二価の同素環 基〔例、二価の 3ないし 8員同素環基、好ましくは二価の 6員同素環基（例、 1， 2—フエ二レン、 1, 3—フエ二レン'、 1， 4一フエ二レン'、 シクロ-ペンタン一 1， 2—ジィル シクロへキサン一 1, 2—ジィノレ、 シクロへキサン一 1， 4一 ジィル、 ピリジン一 2， 5—ジィル、 ピリジン一 2， 4一ジィル、 ピぺリジン一 1, 4一ジィルなど） など〕 力^選ばれる 1ないし 3個の基 （2または 3個の場 合は、 各基がどのような順序で結合していてもよい） などが挙げられる。
上記式中、 R8および R9は、 それぞれ、 水素原子、 置換基を有していてもよい 炭化水素基、 または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
R8または R9で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置 換基を有していてもよい複素環基」 としては、 例えば、 上記 R5で示される 「置 換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換基を有していてもよい複素環 基」 と同様のものがそれぞれ挙げられる。 ' 上記 「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」 、 「置換基を有して いてもよい二価の複素環基」 、 および 「置換基を有していてもよい二価の同素環 基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 上記 R5で示される 「置換基を有していて もよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものが挙げられる。
二価の鎖状炭化水素、 二価の複素環基および二価の同素環基は、 例えば上記置 換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していても よく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。 Xで示される 「スぺーサ一」 としては、 例えば主鎖の原子数が 1ないし 8のス ぺーサ一などが挙げられる。
例えば、 式
Figure imgf000027_0001
〔式中、 R8' R8" R8m R10 R10' R10\ R10'" R10"" R10 '"" R1 R11' , Rl lu Rl l 、 ！^^ぉょぴ尺11 '""は、 （i) それぞれ、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していてもよい複素獰基 を示すか、 あるいは （ii) R10と R11で、 R1。'と R11'で、 R1。"と R11"で、 R1 。"'と R11'"で、 ！^ と！^ で、 および R 10 '""と R11 '""で、 それぞれ隣接する炭 素原子と共に 3ないし 6員環を形成してもよく、
mは 1 8の整数、
n pおよび sは、 それぞれ 0 6の整数、
qおよび rは、 それぞれ 1 3の整数を示す （m n p qおよび rがそれぞ れ 2以上の場合、 繰り返し単位における R10 R10\ R10\ R10,\ R10"\ R10 '"" R11 Ri 、 11"、 Rl lm R11""および R11 は、 それぞれ同一また は異なっていてもよレ、）。〕で表される基などが挙げられる。 中でも好ましくは、 式
Figure imgf000028_0001
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される基などが挙げられる。
R8'、 R8"、 R8"'、 R10、 R10'、 R10け、 R10M、 R10""、 R10 "'"、 R11, R1 '、 尺11"、 RL L 、 R 11 ""または R 11 '""で示される 「置換基を有していてもよい 炭化水素基」 および 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 例えば、 上記 R5で示される 「置換基を有していでもよい炭化水素基」 および 「置換基を 有していてもよい複素環基」 と同様のものがそれぞれ挙げられる。
R10と R11で、 と！^^で、 ！^ と！^ で、 R 10…と R 11 "'で、 R10""と R 11Μ' 'で、および R 1 ° ""'と R 11 で、それぞれ隣接する炭素原子と共に形成する「 3 ないし 6員環」 としては、 例えば、 C3-6シクロアルカン （例、 シクロプロパン、 シクロブタン、シク口ペンタン、シク口へキサンなど）、 C3.Aシクロアルケン（例、 シクロプロペン'、 シクロブテン、'シクロペンテン、 シクロへキセンなど） などが 挙げられる。 ： .
化合物 （I ) における R1で示される 「置換基を有していてもよいァミノ」 の 「置換基」 としては、 例えば、 ァシル、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素環基などが挙げられる。 · 「置換基を有していても よい炭化水素基」 および 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 例え ば、 上記 R5で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「置換 基を有していてもよい複素環基」 と同様のものがそれぞれ挙げられる。 ' アミノは、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1または 2個有していても よく、 置換基数が 2個の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。
R1で示される 「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」 の 「含窒素複素 環基」 としては、 例えば、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原 子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含ん でいてもよい 5ないし 1 4員 （単環、 2環または 3環式） 複素環基などが挙げら れる。 具体例として、 例えば 5ないし 1 0員含窒素複素環基 （例、 1一ピロリル'、 3 一ピロリル、 1一イミダゾリル、 2—イミダゾリル、 1一ピラゾリル、 2—ピリ ジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4ーキノリ ノレ、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3—イソキノリル、 4一 ィソキノリル、 5— ^ f ソキノリル、 ピラジニル、 2—ピリミジニル'、 4一ピリミ ジニル、 3—ピリダジニル、 2—チアゾリル、 2—ォキサゾリル、 3—イソチア ゾリル.、 3 イソォキサゾリル、 1一インドリル、 2—インドリル、 3—インド リル'、 2一べンゾチアゾリノレ、 1一ピロリジニノレ、 2—ピロリジニル、 3—ピロ リジニル'、 ピロリニル、 イミダゾリジニル、 2—イミダゾリニル、 4一イミダゾ リニル、 2—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジ -ル、 4一ビラゾリジニル、. ピぺ リジノ、 2—ピペリジル、 3 -ピぺリジル'、 4一ピぺリジル、 1一ピペラジニル、 2—ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 テトラヒ ドロアゼピン一 1一 ィル、 .ホモピぺラジン一 1一ィル、 へキサメチレンィミノ、 1 ， 4一ジァゼパン 一 1ーィルなど） などが挙げられ、 該環 （好ましくは単環） は、 1または 2個の 5または 6員芳香環 （例、 ベンゼン環、 ピリジン環、 イミダ,ゾール環等） と縮合 していてもよい。 中でも好ましくは、 5または 6員含窒素複素環基おょぴ該 5ま たは 6員含窒素複素環が. 1個の 5または 6員^香環と縮合していてもよい基など が挙げられる。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」 の 「置換基」 と しては、 例えば、 上記 5 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものが挙げられる。
含窒素複素環基は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好 ましくは Γないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基 は同一または異なっていてもよい。
化合物 （I ) および （1，） における環 Bで示される 「ヒ ドロキシ以外の置換基 をさらに有していてもよいベンゼン環」 の 「置換基」 としては、 例えば、 上記 R
5 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のも のが挙げられる。
環 Bは、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1 ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一また は異なっていてもよい。
化合物 （I ) における R 2で示される 「置換基を有していてもよい同素または 複素環基」 の 「同素環基」 としては、 例えば、 シクロアルキル、 シクロアルケ二 ノレ、 ァリール、 多環式炭化水素基などが挙げられる。 '
「シクロアルキル」 としては、 例えば C3 - 6シクロアルキル （例、 シクロプロ ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど） などが好ましい。
「シクロアルケ二ル'」 としては、 例えば C 5.6シクロアルケニル （例、 1ーシ. クロ-ペンテ二.ル、 3—シクロペンテ二ノレ、 4ーシクロペンテ-ノレ、 1ーシクロへ キセ二.ル、 3—シクロへキセニノレ、 4—シクロ \キセェノレ、 1ーシクロへプテニ ノレ、 3—シクロへプテニル、 4—シクロヘプテニルなど） などが挙げられる。
「ァリール」 としては、例えば C6.1 47リール（例、 フエニル、 1一ナフチル、 2 _ナフチノレ、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエユリノレ、 4ービフエ-リル.、 2— アンスリルなど） などが挙げられる。
「多環式炭化水素基」としては、例えば 2ないし 4環性非芳香族炭化水素基 (例、 1—ァダマンチル、 2—ァダマンチル'、 デカリン一 1—ィル、 テトラリン一 1一 ィノレ、 インダン一 1'ーィノレ、 アンドロスタン一 3—ィル'、 5—アンドロステン一 3—ィルなど） などが挙げられる。 '
R 2で示される 「置換基を有していてもよい同素または複素環基」 の 「置換基」 しては、 例えば、 上記 R 5 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものが挙げられる。
「同素または複素環基」 は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。
化合物 （ I ) における R 3または R 4で示される 「置換基を有していてもよい炭 化水素基」 としては、 例えば、 上記 R 5 で示される 「置換基を有していてもよい 炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。
瓌 Aとして好ましくは、 ハロゲンをそれぞれ有していてもよいベンゼンまたは 5ないし 8員芳香族複素環、 さらに好ましくはベンゼン環である。
Figure imgf000031_0001
として好ましくは、 式
Figure imgf000031_0002
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される基である c
Xとして好ましくは、 結合手、 式
N
Figure imgf000031_0003
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される基などである。 さらに好まし くは、 結合手、 式
Figure imgf000031_0004
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される基などである c
Xとしてさらに好ましくは、 結合手、 式
Figure imgf000032_0001
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される基などである。
上記各式において、 R8'として好ましくは、 水素原子、 d.3アルキルなどであ る。
. R8"として好ましくは、 水素原子、 アルキルなどである。 '
R8" 'として好ましくは、 水素原子、 C アルキルなどである。
R10として好ましくは、 水素原子、 d-3アルキルなどである。 .
R1()'として好ましくは、 水素原子、 d-3アルキルなどである。
R1Q' 'として好ましくは、 水素原子、 置換基 （例、 5または 6員芳香族基、 d.3 アルコキシ、 ァミノ、 モノまたはジ d-6アルキルァミノなど） を有していてもよ い d.3アルキルなどである。
R1Q'"として好ましくは、 水素原子、 d.3アルキルなどである。
R1 D""として好ましくは、 水素原子、 d-3アルキルなどである。
R 11として好ましくは、 水素原子、 C 3アルキルなどである。 .
R1 1'として好ましくは、 水素原子、 アルキルなどである。
' R 1 1' 'として好ましくは、 水素原子、 C アルキルなどである。
R11' "として好ましくは、 水素原子、 d.3アルキルなどである。
R 11 ""として好ましくは、 水素原子、 d-3アルキルなどである。
mとして好ましくは、 1〜4の整数である。
nとして好ましくは、 0〜4の整数である。
η' として好ましくは、 1〜4の整数である。
ρとして好ましくは、 1〜4の整数である。 ' Ρ ' として好ましくは、 1〜4の整数である。
qとして好ましくは、'：！〜 3の整数である。
rとして好ましくは、 1〜3の整数である。
Xとしてさらに好ましくは、 結合手、 一 CONH— d.2アルキレン、 一 NHC O— d-2アルキレンなどである。 R1として好ましくは、 ハロゲン化されていてもよい d-6アルキルを有してい てもよぃァミノ、 アミノを有していてもよい.5または 6員含窒素複素環基などが 挙げられる。
環 Bとして好ましくは、 ヒ ドロキシ以外にさらにハロゲンを有するベンゼン環 などが挙げられる。
Figure imgf000033_0001
として好ましくは、 式
Figure imgf000033_0002
〔式中、 Ha 1はハロゲン （例、 フッ素、 塩素、.臭素、 ヨウ素など） を示す〕 で 表される基が挙げられる。
R2として好ましくは、 置換基を有していてもよい芳香族基などである。 さら に好ましくは、 置換基を有していてもよい C6-147リール'、 置換基を有していて もよい芳香族 5ないし 1.4員複素環基などである。さらに好ましくは、フエ-ル、 芳香族 5ないし 10員複素環基などである。
' R3として好ましぐは、 水素原子、 シァノなどである。
R4として好ましくは、 水素原子である。 '·
化合物 （I) として好ましくは、 式 （I) で表される化合物中、 R2がハロゲ ン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 ヒ ドロキシカルボ二ノレ、 アルキ _；レ、 アルコキシ、 アルキルァミノ、 アル'コキシカルボニル、 ァミノカルボニルおよび アルキルアミノカルボニルから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよ い 5または 6員芳香族複素環基、 かつ R 3がシァノのとき、
Figure imgf000033_0003
は、 式
Figure imgf000034_0001
〔式中、 R1"は、 ァミノまたは式 一 NHCO— R1"' (式中、 R1"'は、 （i)アミ ノ、 ヒ ドロキシ'、 アルコキシ、 アルキルァミノ、 アルコキシカルボニル、 ァミノ カルボニルおよびアルキルァ'ミノカルボニルから選ばれる 1ないし 3個の置換基 を有していてもよいアルキル、 アルコキシ'、 アルキルァミノ、 アルコキシカルボ ニルまたはァミノカルボエル'、 または.（ii) 5-ォキソテトラヒ ドロフラン- 2-ィル を示す） で表される基を示す〕 で表される基ではない化合物などが挙げられる。 化合物 （ I ) として好ましくは、 例えば式
Figure imgf000034_0002
'〔式中、 Xが結合手、 または式
Figure imgf000034_0003
〔式中、 R8'が水素原子または アルキル、 R8"が水素原子または Cwアルキ ル、 R 8"'が水素原子または C JL.3アルキル、 R 1 °が水素原子または C wアルキル、 R1Q'が水素原子または d.3アルキル、 R1Q"が水素原子、 または置換基 （例、 5 または 6員芳香族基、 d-3アルコキシ、 ァミノ、 モノまたはジ d.6アルキルアミ ノなど） を有していてもよい アルキル、 R113'"が水素原子または d-3アルキ ル、 R 1 ' "'が水素原子または C 1.3アルキル、 R 11が水素原子または d.3アルキル、 R 1 が水素原子または d.3アルキル'、 R 1 lMが水素原子ま'たは d.3アルキル、 R 1 1 '"が水素原子または C i.3アルキル、 R 11 ""が水素原子または C 1.3アルキル、 mが
1〜4の整数、 n力 0~4の整数、 pが：！〜 4の整数、 q力 1〜 3の整数、 でが
1〜3の整数を示す〕 で表される基、
.R1がハロゲン化されていてもよい Ci- 6アルキルを有していてもよいアミノ、 ま たはアミノを有していてもよい 5または 6員含窒素複素環基、
R2がフヱ-ル、 または芳香族 5ないし 10員複素環基、
R 3が水素原子またはシァノ、
Ha 1はハロゲンを示す〕 で表される化合物などが挙げられる。
化合物 （ I ). として、 例えば、 式
Figure imgf000035_0001
〔式中、 環 A"は環 Aと同意義、 環 B'' は環 Bと同意義、 X' 'は Xと同意義、 その 他の記号は上記と同意義を示す〕 で表される化合物などが挙げられる。
環 A"として、 例えば、 一 X— R1以外に、 ハロゲン、 d-6アルコキシ、 および モノまたはジ d.6アルキルァミノから選ばれる置換基 1または 2個をさらに有し ていてもよいベンゼン環などが挙げられる。
環 B"として、 例えば、 ヒ ドロキシ以外に、 ハロゲン、 ハロゲン化されていても よい C i .6アルキルおよび C 6アルコキシから選ばれる置換基 1ないし 3個をさ らに有していてもょレ、ベンゼン環などが挙げられる。
R1' として、 例えば、 （1) (a) (i) ヒドロキシ、 （ii) Cwアルコキシ一力 ルボニル、 ハ口ゲン化されていてもよい C 6アルキル一力ルボニルぉよび C 1-6ァ ルキルから選ばれる置換基 1または 2個を有していてもよいァミノ、 （iii) イミ ノおよび （iv) Ci.6アルコキシ一カルボ-ルイミノから選ばれる置換基 1ないし 3個を on有していてもよい Ci.6アルキル、 （b) 07.19ァラルキルォキシ一カルボ ニル、 （c) 〇 6アルコキシ一カルボニル、 （d) Ci-6アルキル—カルボュル、 お よび （e) 。6.12ァリールから選ばれる置換基 1または 2個を有していてもよいァ ミノ、 または（2)ァミノ、 CJL-6アルコキシ一カルボニル、アミノー d-6アルキル、
C wアルキルおよびヒ ド R R c——ロキシから選ばれる置換基 1ないし 4個を有していても よい 5または 6員含窒素複素環基などが挙げられる。
R2' として、 例えば、 （1) ハロゲン、 ハロゲン化されていてもよい CJL-6アル キルおよびハ口ゲン化されていてもよい d-eアルコキシから選ばれる置換基 1な いし 3個を有していてもよく、 ベンゼン環と縮合していてもよい 5または 6員芳 香族複素環基、 （2) C5-6シクロアルキルなどが挙げられる。
R3' として、 例えば、 シァノ、 水素原子、 Cwアルコキシ—カルボニル、—カル ボキシ、 モノまたはジ〇 6アルキルァミノー d-6アルキルなどが挙げられる。
X"としては、 例えば、 結合手または式 R R c———— ，
一 NR
Figure imgf000036_0001
または 一 ο
S
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される基などが挙げられる。
R8'としては、 例えば水素原子などが挙げられる。
Rs"としては、 例えば水素原子、 Ci.3アルキルなどが挙げられる。 R8 "'としては、 例えば水素原子などが挙げられる。.
R1Qとしては、 例えば Ci-aアルキルなどが挙げられる。
R1Q'としては、 例えば水素原子、 アルキルなどが挙げられる。
R1Q"としては、 例えば （1) 水素原子、 （2) 5または' 6員芳香族基 （例、 ィ ミダゾリル、 フエ-ル） 、 アルコキシ'、 ァミノ、 およびモノまたはジ C 6ァ ルキルァミノから選ばれる置換基を有していてもよい Ci.3アルキル、 （3) フエ ニルなどが挙げられる。
. R1() としては、 例えば水素原子などが挙げられる。
R1Q""としては、 例えば水素原子などが挙げられる。
R10 としては、.例えば水素原子などが挙げられる。
R11としては、 例えば水素原子などが挙げられる。
R11'としては、 例えば水素原子、 d.3アルキルなどが挙げられる。
R11"としては、 例えば水素原子などが挙げられる。
R11" 'としては、 例えば水素原子などが挙げられる。
R11 '"'としては、 例えば水素原子などが挙げられる。 ，
R11 ""'としては、 例えば水素原子などが挙げられる。
^^'と！^^が、 例えば隣接する炭素原子'と共に 3ないし 4員環を形成してい てもよい。
Figure imgf000037_0001
としては
NR8"-CO
Figure imgf000037_0002
なども挙げられる
mとしては、 例えば 1などが挙げられる。
nとしては、 例えば 0〜 3の整数などが挙げられる。
pとしては、 例えば 0〜 3の整数などが挙げられる。 qとしては、 例えば 1などが挙げられる。 - rとしては、 例えば 2などが挙げられる。
s しては、 例えば 3などが挙げられる。
化合物 （1 ') における環 A ' で示される 「置換基を有していてもよい 5ないし 8員同素または複素環」 としては、 化合物 （ I ) における環 Aで示される 「式一 X— R 1で表される基以外の置換基をさらに有していてもよい 5ないし 8員同素 または複素環」 の 「5ないし 8員同素環」 と同様のものが挙げられる。
' 環 A 'で示される 「置換基を有していてもよい 5ないし 8員同素または複素環」 の 「置換基」 としては、 例えば （i) 式—X— R 1 〔式中の各記号は上記と同意義 を示す〕 で表される基、 （ii) 上記 R 5 で示される 「置換基を有していてもよい 炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものなどが挙げられる。
環 A ' は、 例えば上記置換基を、 置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一ま たは異なっていてもよい。
化合物 ( I ') (こおける環 Bとしては、 例えば、 ヒ ドロキシ以外にさらにハロゲ ンを有するベンゼン環などがが好ましい。
化合物 （1 ') における環 Cで示される.「置換基を有していてもよく、 縮合して いてもよいピリジン環」の「縮合していてもよいピリジン環」 としては、例えば、
5'ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の芳香族複素環、 3ないし 1 4員 非芳香族複素環、 C 3.6シク口アル力ン、 C 5-8シク口ァルケン、 ベンゼンまたはナ フタレンと縮合していてもよいピリジン環などが挙げられる。 具体例としては、 以下の縮合環が挙げられる。
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
上記 「縮合していてもよいピリジン環」 が有していてもよい 「置換基」 として は、例えば、上記 R 5 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置 換基」 と同様のものが挙げられる。
縮合していてもよいピリジン環は、 例えば上記置換基を、、置換可能な位置に 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の 場合、 各置換基は同一または異なっていてもよい。
化合物 （1 ') として好ましくは、 式
Figure imgf000039_0003
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す〕 で表される化合物などである。
本発明の化合物おょぴその中間体の塩としては、 例えば金属塩、 アンモニゥム 塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸 との塩などが挙げられる。 金属塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 力 リゥム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリゥム塩な どのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。 有機塩基との塩の 好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピ コリン、 2， 6—ルチジン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタ ノールァミン、 シクロへキシルァミン、 ジシ'クロへキシルァミン、 Ν， Ν'—ジべ ンジルェチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例とし ては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝弊、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタ ル酸、 フマル'酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ 酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ： — トルエンスルホン酸などとの 塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例とし ては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましレ、。 例えば、 化合物内に酸性官能基 を有する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリウム塩， カリウム塩など） 、 アル 力リ土類金属塩，（例、 カルシゥム塩， マグネシゥム塩， バリ,ゥム塩など） などの 無機塩、アンモニゥム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 , 例えば臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸など無機酸との塩、 または酢酸、 フタル 酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタンス ノレホン酸、 p _ トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
本発明の化合物は水和物および非水和物の何れであってもよい。 該水和物とし ては、 例えば、 0 . 5水和物、 1水和物、 1 . 5水和物、 2水和物などが挙げられ る。
本発明の化合物は、 必要に応じ、 自体公知の方法、 例えば、 不斉合成、 光学分 割等を用いることにより、 目的とする R体、 S体として得ることができる。 本発明の化合物のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等 による反応により本発明の化合物に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還 元、 加水分解等を起こして本発明の化合物に変化する化合物、 胃酸等により加水 分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物をいう。 本発明の化合物の プロ ドラッグとしては、 本発明の化合物のァミノがァシル化、 アルキル化、 りん 酸化された化合物 〔例、 本発明の化合物のァミノがエイコサノィル化、 ァラニル ィ匕、 ペンチルァミノカルボ-ル化、 . ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキ ソレン一 4一ィル） メ トキシカルボニル化、 テトラヒドロフラ-ル化、 ピロリジ ルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 tert.ブチル化された化合物など〕 、 本 発明の化合物のヒ ドロキシがァシル化、 アルキル'化、 りん酸化、 ほう酸化された 化合物 〔例、 本発明の化合物のヒドロキシがァセチル'化、 パルミ トイル化、 プロ パノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラ-ル化、 ジメチル' アミノメチルカルボニル化された化合物など〕 、 または、 本発明の化合物のカル ボキシがエステル化、 アミ ド化された化合物 〔例、 本発明の化合物のカルボキシ がェチルエステル化、 フヱ-ルエステノレ化、 カル'ボキシメチルエステル化、 ジメ チルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカ ノレボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （ 5—メチル一 2— ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィル'） メチルェステル化、 シクロへキシル ォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合物など〕 などが 挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物から製造 することができる。 ，
また本発明の化合物のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 163〜198頁に記載されているよ'うな、 生理的条件で本発明の化合物 に変化するものであってもよい。 本発明の化合物の製造法について以下に述べる。 '
以下の各製造法において、 アルキル化反応、 アミ ド化反応 （縮合反応） 、 エス テル化反応、 還元反応、 還元的ァミノ化反応、 アミノ化反応、 ハロゲン化反応、 酸化反応などを行う場合、 これらの反応は、 公知の方法に従って行われる。 この ような方法としては、例えば、 Organic Functional Group Preparations 第 2版， Academic Press, Inc. 1989年刊、 Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。 保護反応お よび脱保護反応は、 公知の方法、 例えば Protective Groups in Organic Synthesis 第 3版， John Wiley and Sons, Inc. 1999年刊に記載の方法またはこれに準ずる方 法により行われる。
以下の各製造法において、 原料化合物が塩を形成し得る場合は、 該化合物を塩 として用いてもよい。 このような塩としては、 化合物 （I) の塩として例示したも のが用いられる。
以下の各製造法において得られる目的物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグ フィ一などにより単離 精製することができる。 さらに、 該製造法が複数の工程を含む場合、 合成中間体 は、 公知の分離精製手段により単離精製してもよいし、 単離精製せずに反応混合 物として次の工程に用いてもよい。
■ 以下の反応で用いられる、 総称で示される溶媒の説明を以下に示す。
「アルコール頻」 としては、 例えば、 メタノール'、 エタノール、 1-プロパノー ル'、 2-プロパノール、 tert-ブチルアルコールなどが用いられる。
「エーテル類」 としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテ ノレ、 ジフエニルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1，4-ジォキサン、 1，2-ジメ トキシ ェタンなどが用いられる。
「エステル類」 としては、 例えば、 酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸 tert-ブチル などが用いられる。 ,
「炭化水素類」 としては,、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 シクロへ キサン、 へキサン、 ペンタンなどが用いられる。
「アミ ド類」 としては、 例えば、 N，N-ジメチルホルムアミ ド、 N，N-ジメチルァ セトアミ ド、 へキサメチルホスホリック トリアミ ドなどが用いられる。
「ハロゲン化炭化水素類」 としては、例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1，2-ジクロロェタン、 テトラクロロエチレン、 クロ口ベンゼンなど が用いられる。
「二トリ'ノレ類」 としては、 例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルな が 用いられる。
「ケトン類」 としては、 例えば、 アセトン、 2—ブタノンなどが用いられる。
「有機酸類」 としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフノレオ口酢 酸、 メタンスルホン酸などが用いられる。
「芳香族ァミン類」 としては、 例えば、 ピリジン、 2,6リレチジン、 キノリンな どが用いられる。
「スル 'ホキシド類」 としては、 例えば、 ジメチルスルホキシドなどが用いられ る。 ， .
化合物 （I) は、 例えば以下に示す 〔A法〕 から 〔G法〕 またはこれらに準ずる 方法により製造する.ことができる。
〔A法〕 '
化合物 （I) は、 以下に示す方法またはこれに準ずる方法により製造する。 化合物 （Ila) を、 化合物 （la-1) によりアシフレ化し、 ついで必要に応じ、 塩基 処理し、 化合物 （I) を製造する。
Figure imgf000043_0001
(Ha) . (I)
〔式中、 Qは脱離基、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
Qで示される脱離基として例えば、ハロゲン原子 （例、塩素、 臭素、 ョゥ素） 、 ハロゲンィ匕されていてもよい d - 6アル'キルスルホニルォキシ （例、 メチノレスノレ ホ二,/レオキシ、ェチル'スルホニルォキシ、トリフノレオロメチルスルホニノレオキシ）、
C i . 6アルキルで置換されていてもよい C6 . 1 0ァリールスルホニルォキシ （例、 ベンゼンスルホニルォキシ、 4ー トノレエンスル'ホニノレオキシ） 、 メチル 'メノレカプ ト、 メタンスルホニルなどが挙げられ、 好ましくはハロ ン原子である。
化合物 （la-1) は、 市販されている場合には市販品をそのまま用いることもで き、 公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
ァシル化反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 必要に応じ、 塩基存在下 に行うことができる。
該溶媒としては、 例えばアルコール類、 エーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化 炭化水素類、 ケトン類、 二トリル類、 アミ ド類、 エステル類、 芳香族ァミン類な どが挙げられる。 好ましい溶媒としてはエーテノレ類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭 化水素類、 アミ ド類、 芳香族ァミン類である。 これらの溶媒は 2種以上を適宜の 割合で混合して用いてもよい。
塩基として例えば、 水素化ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 水酸 化力リゥム、 水酸化ナトリウム、 トリェチルァミン'、 ジィソプロピルェチルァミ ンなどを用いることができる。
塩基の使用量は化合物 （Ila) 1モルに対し、 通常 1〜 1 0モル当量、 好ましく は 1〜 5モノレ当量である。
化合物 （la-1) の使用量は、 化合物 （Ila) 1モルに対し、 通常 1 ~ 2 0モル当 量、 好ましくは 2〜1 0モル当量である。
反応温度は、 通常 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 2 0〜6 0 °Cである。
■ 反応時間は、 通常 0 . 5〜 1 0 0時間、 好ましくは 1〜 4 8時間である。 ァシル化反応後、 N—ジァシル体またはトリァシル体が生成する場合には、 反 応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 塩基処理に付し、 化合物 （I) を製造する。 該溶媒としては、 例えば水、 アルコール類、 エーテル類、 炭化水素類、 ハロゲ ン化炭化水素類、 ケトン類、 二トリル類、 アミ ド類、 芳香族ァミン類などが挙げ られる。 好ましい溶媒としてはエーテル類、 アミ ド類、 芳香族ァミン類である。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基として例えば、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化 ナトリゥム、 アンモニアなどを用いることができる。
塩基の使用量は化合物. (Ila) 1モルに対し、 通常 1〜2 0モル当量、 好ましく は 2〜 1 0モル当量である。
反応温度は、 通常 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは 2 0〜 6 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 1〜1 0 0時間、 好ましくは 0 .' 5〜 2 4時間である。 〔B法〕
化合物（I)は、以下に示す方法またはこれに準ずる方法により製造してもよレ、。 化合物 （lib) を、 化合物 （la-1) によりァシル化し、 化合物 （III) を得、 ィ匕 合物 （III) を脱保護反応に付すことにより化合物 （I) を製造する。
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
〔式中、 P aは保護基、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
P aで示される保護基としては、 例えば、 アシノレ （例、 ァセチル、 ビバロイル、 ベンゾィルなど） 、 アルキル （例、 メチル、 ベンジル、 メ トキシメチル、 ベンジ ルォキシメチル、 フエナシル、 tert-ブチルなど） 、 シリノレ （例、 トリメチルシリ ル、 t-ブチルジメチルシリルなど） 、 メタンスルホ二ル'、 トルエンスルホニル、 ァリルなどが挙げられ、 好ましくはべンジル'、 tert-プチルジメチルシリル、 メ ト キシメチルなどである。 '
ァシル化反応は、 〔A法〕 記載の方法に準じて行う。
ァシル化反応後、 N—ジァシル体が生成する場合は、 〔A法〕 記載の方法に準 じて化合物 （III) を製造する。
脱保護反応は、 例えば、 P aがベンジルの場合、 接触水素化 （例、 ？ ー。触 媒） またはよう化トリメチルシランなどを用いて行われる。 P aがメ トキシメチ ルの場合、 塩酸またはよぅ化ナトリゥムなどを用いて行われる。 P aが tert-プチ ルジメチルシリルの場合、 フッ化テトラブチルアンモニゥムなどを用いて行われ る。 これらの反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行われる。
該溶媒としては、 例えばアルコール類、 エーテル類、 ハロゲン化炭化水素類、 炭化水素類、 アミ ド類、 二トリル類、 芳香族ァミン類、 エステル類などが挙げら れる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、 通常 0〜100°C、 好ましくは 20〜60°Cである。
反応時間は、 通常 0. 1〜 100時間、 好ましくは 0. 5〜24時間である。 化合物 （I) .中、 Xが式 一 X a— Ya— Z a— X b—
〔式中、 Yaは、 一 NR8"—、 一 S—または一 O—、
Zaは、 一 CO―、 一 S02—および d-sァノレキレンのうちのいずれか一つ、 X aおよび X は、 それぞれ結合手またはスぺーサーを示し、 その他の記号は前 記と同意義を示す。 〕 である化合物 （la) は、 例えば、 以下に示す 〔C法〕 また はこれに準ずる方法により製造することができる。
〔C法〕
化合物 (lie) を化合物 (la-1) によりアシフレ化し、ついで脱保護反応に付し、 化合物 （Ilia) を得る。 得られた化合物 （Ilia) および化合物 （la-2) を反応後、 脱保護反応に付し、 化合物 （la) を製造する。
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
(la)
〔式中、 Pbは保護基、 Qaは脱離基、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕 Qaで示される脱離基として例えば、 ヒ ドロキシ'、 ハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ハロゲン化されていてもよい Ci.6アルキルスルホニルォキシ
(例、 メチルスルホニルォキシ、 ェチルスルホニルォキシ'、 トリフルォロメチノレ スルホニルォキシ) 、 Ci.6アルキルで置換されていてもよい C6.107リールス ルホニル'ォキシ （例、 ベンゼンスルホニル 'ォキシ'、 4一トルエンスルホニルォキ > ') 、 メチルメルカプト、 メタンスルホニルなどが挙げられ、 好ましくはハ口ゲ ン原子である。
Yaが一NR8"—の場合、 Pbは、 例えば、 ホルミル'、 Cn.6アルキルカルボ二 ル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 Ci.6アル'コキシカルボニル （例、 メ トキシカル'ボニル、 エトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボ-ル） 、 C s s T リールカルボニル （例、 ベンゾィル） 、 07 . 1 3ァラルキルカルボニル （例、 ベン ジルカルボニル） 、 C 7 - 1 3ァラルキルォキシ一カルボ-ル （例、 ベンジルォキシ カル'ポニル'、 9-フルォレニルメ トキシカルボニルなど）、 トリチノレ、 フタロイ.ル、 Ν,Ν-ジメチルァミノメチレン、 シリル （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリ ノレ、 ジメチルフェニル 'シリノレ、 tert-プチルジメチルシリル、 tert-ブチルジェチル シリルなど）.、 C7 - 1 3 7ラルキル （例、 ベンジル） 、 C2 - 6ァノレケニノレ （例、 1 ーァリル） などが挙げられる。 これらの基は、 1〜3個のハロゲン原子 (例、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 い 6アルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プ ロボキシ） またはニトロなどで置換されていてもよい。 P bは好ましくは、 トリ ハロゲン化ァセチル、 C i - 6アルコキシカルボニルまたは C7 . 1 3ァラルキルォキ シカルボニルであり、 さらに好ましくはトリフルォロアセチル、 tert-ブトキシカ ノレボニルである。
また、 Y aが一 O—の場合、 P bは、 例えば、 アシノレ （例、 ァセチル、 ビバロイ ル、 ベンゾィルなど） 、 ァノレキル （例、 メチル、 ベンジル、 メ トキシメチル、 ベ ンジルォキシメチル、 フエナシ'ル'、 tert-ブチルなど） 、 シリル （例、 トリメチノレ シリル、 t-ブチノレジメチレシリルなど） 、 メタンスノレホニル、 トノレエンスル'ホニ ノレ、 ァリルなどが挙げられ、 好ましくはベンジル、 t-プチルジメチルシリル、 メ トキシメチルなどが用いられる。 さらに好ましくはベンジル、 メタンスルホニル である。 '
化合物 （lie) のァシル化反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 前記 〔B 法〕 と同様の方法またはこれに準ずる方法で行うことができる。
また、 ァシル化に続く脱保護反応は、 ジァシ 'ル体が生成した場合に必要となる 塩基処理と同時に行つても良い。
化合物 （Ilia) および化合物 （la-2) の反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶 媒中、 必要に応じ、 塩基存在下に行うことができる。
該溶媒としては、 例えばエーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 ケ トン類、二トリル類、ァミ ド類、エステル類、芳香族ァミン領などが挙げられる。 好ましい溶媒としてはエーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 アミ ド 類である。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 塩基として例えば、 水素化ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 水酸 化力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミ ンなどを用いることができる。
塩基の使用量は化合物 （Ilia) 1モルに対し、 通常 1〜'： L 0モル当量、 好まし くは 1〜 5モル'当量である。
化合物 (la-2) の使用量は、 化合物 (Ilia) 1モルに対し、 通常 1〜20モル 当量、 好ましくは 2〜 10モル当量である。
反応温度は、 通常 0〜1ひ 0°C、 好ましくは 20〜60°Cである。
反応時間は、 通常 0. 5〜 100時間、 好ましくは 1〜 48時間である。
また、 Qaがヒ ドロキシの場合、 縮合剤を用いることもできる。
縮合剤としては、 例えばカルポジイミ ド （例、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド（DCCD)、水溶性カルボジィミ ド（WS CD)など）、 リン酸エステル（例、 シァノホスホン酸ジェチノレ、 クロ口ホスホン酸ジェチル'、 ジフエ二.ルホスホロァ ジドなど） 、 B O P試薬 （ 1 H—ベンゾトリァゾール一 1ーィルォキシトリ ピロ リジノホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （PyBOP) ) 、 2—エト キシー 1一エトキシカルボ-ル一 1， 2—ジヒ ドロキノリン （EEDQ) 、 カル ボエルジイミダゾールな.どが挙げられるが、 好ましくは WS CDである。
化合物 （I) 中、 Xが式 一 Xa— CO— Zb— Xb— 〔式中、 Zbは一 NR8' 一または一 O—を示し、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕 である化合物 （I b) は、 例えば以下に示す 〔D法〕 またはこれに準ずる方法により製造すること ができる。 '
〔D法〕 ..
化合物 （I ) を化合物 （la-1) によりァシル化 （必要に応じ、 塩基処理により モノァシル化） し、 脱保護反応に付し、 化合物 （IIIc) を得る。 得られた化合物 (IIIc) および化合物 （la-3) を反応後、 脱保護反応に付し、 化合物 （lb) を製 造する。 護
Figure imgf000050_0001
(Hid)
Figure imgf000050_0002
(lb)
〔式中、 P eは保護基を示し、 その他の記号は前言己と同意義を示す。 〕
P cは、.例えば、 アルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 ベンジルォキシ、 t- ブトキシ、 フエノキシなど） 、 シリルォキシ（例、 トリメチルシリルォキシ、 tei't- プチルジメチルシリルォキシなど） などが挙げられ、 好ましくはメ トキシ、 エト キシ、 tert-プトキシ'、 ベンジルォキジが用いられ、 好ましくはベンジル、 メ トキ シなどである。
化合物 （la-3) は、 市販されている場合には市販品をそのまま用いることもで き、 公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物 （lid) のァシル化反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 前記 〔B 法〕 と同様の方法またはこれに準ずる方法で行う。 ァシル化に続く脱保護反応は、 前記 〔B法〕 と同様の方法またはこれに準ずる 方法で行う。 ジァシル体が生成した場合に必要となる塩基処理と同時に行っても 良い。
化合物 （IIIc) および化合物 （la-3) の反応は縮合剤を用い、 反応に悪影響を 及ぼさない溶媒中、 必要に応じ、 塩基存在下に行うことができる。
縮合剤としては、 前記 〔C法〕 で用いられる縮合剤と同様の.ものを使うことが でき、 好ましくは W S C Dが用いられる。
縮合剤の使用量は化合物 （IIIc) 1モルに対し、 通常 1〜 1 0モル当量、 好ま しくは 1〜5モル当量である。
該溶媒としては、 前記 〔C法〕 の化合物 （Ilia) および化合物 （la-2) の反応 で用いられる溶媒と同様の溶媒が用いられ、好ましくはエーテル類、炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 アミ ド類が用いられる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割 合で混合して用いてもよい。
塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミンなど を用いることができる。
塩基の使用量は、 化合物 （IIIc) 1モルに対し、 通常 1〜 1 0モル当量、 好ま しくは 1〜5モル当量である。
化合物 （I) 中、 R 1が保護された 1級もしくは 2級ァミノ、 または保護された 1級もしくは 2級ァミノを有する含窒素複素環基である場合、 この保護基を除去 したァミノ化合物 （Ic) 、 さらに、 このアミノ化合物 (Ic)をァシル化またはィミノ 化して得られる化合物 （Ie) は、 例えば以下に示す 〔E法〕 またはこれに準ずる 方法により製造することができる。
〔E法〕
化合物 （Id) を脱保護反応に付し、 化合物 （Ic) を得る。 得られた化合物 （Ic) および化合物 （2a) を反応させ、 化合物 （Ie) を製造する。
Figure imgf000052_0001
(Id) (Ic)
Figure imgf000052_0002
(Ie)
〔式中、 Pdは保護基、 Rlaは 1級もしくば 2級ァミノ、 または 1級もしくは 2 級ァミノを有す 含窒素複素環基、 R はァシルまたはィミノ、 f は 0または 1、 gは 1または 2、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
Pdとしては、 例えば、 ホルミル、 d.6アルキルカルボニル （例、 ァセチル、 プ口ピオ-ルなど） 、 C 1 · 6アルコキシ力ルポ-ル （例、 メ トキシカルボニル、 ェトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル）、 C6. i2ァリ一ルカルポニル, (例、 ベンゾィル） 、 C7- 13ァラルキルカルボニル（例、ベンジルカルボニル） 、 C7- 13 ァラルキルォキシ一カルボニル （例、 ベンジルォキシカルボニル、 9-フルォレニ ルメ トキシカルボエルなど） 、 トリチル、 フタロイル、 Ν,Ν-ジメチルァミノメチ レン、 シリル （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフェエルシ ラルキル （例、 ベンジル） 、 C2.6アルケニル （例、 1ーァリル） などが挙げら れる。 これらの基は、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素） 、 d.6アルコキシ' （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ） またはニトロ などで置換されていてもよい。 Paは好ましくは、 d.6アルコキシカルボニル'ま たは C7-137ラルキルォキシカルボニルであり、 さらに好ましくはべンジルォキ シ力.ルポニル、 tert-ブトキシカノレボニルである。 化合物（2a)は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、 公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
脱保護反応は、 反応に悪影響を与えない溶媒中で行う。
該溶媒としては、 例えばアルコール類、 エーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化 炭化水素類、 二トリル類、 アミ ド類、 エステル類、 芳香族ァミン類などが挙げら れる。 好ましい溶媒としてはエーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 アミ ド類である。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 . 化合物 （Ic) および化合物（2a) の反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 必要に応じ、 塩基存在下に行うことができる。
該溶媒としては、 例えばエーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 ケ トン領、二トリル類、アミ ド類、エステル類、芳香族アミン領などが挙げられる。 好ましい溶媒としてはエーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 アミ ド 類である。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基として例えば、 水素化ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム、 水酸 化力リウム、 水酸化ナトリウム、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミ ンなどを用いることができ、 その使用量は化合物 （Ic) 1モルに.対し、 通常 1〜 1 0モル当量、 好ましぐは 1〜 5モル当量で'ある。
化合物 （2a) の使用量は、化合物 （Ic) 1モルに対し、通常 1〜2 0モル当量、 好ましくは 2〜 1 0モル当量である。
反応温度は、 通常 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは 2 0〜6 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜 1 0 0時間、 好ましくは 1〜4 8時間である。
Q aで示される脱離基がヒ ドロキシの場合、 縮合剤を用いてもよい。 縮合剤と しては、 前記 〔C法〕 で用いられる縮合剤と同様のものが用いられ、 好ましくは W S C Dである。
化合物 （Ic) 中、 R 1 aがァミノである化合物 （If) 、 および化合物 （Ilia) 中、 Y aがー NH—である化合物 （IIIa-1) は、 例えば以下に示す 〔F法〕 またはこれ に準ずる方法によっても製造することができる。
〔F法〕
化合物 (lie) のァシル化により化合物 (Hie) を得、 得られた化合物 (Hie) を還元反応に付し、 化合物 （IIIa-1) を得、 得られた化合物 （IIIa-1) を脱保護反 応に付すことにより化合物 （If) を製造する。
得られた化合物 （Ille) を脱保護反応に付し、 化合物 （IIIe-1) を得、 得られた 化合物 （IIIe-1) を還元反応に付すことにより化合物 （If) を製造してもよい。
Figure imgf000054_0001
(Ilia— 1) (IIIe-1)
Figure imgf000054_0002
化合物 (lie) から化合物 (Hie) へのァシル化は、前記 〔B法〕 に準じて行う。 化合物 （Ille) および化合物 （nie-1) の還元反応は、 接触還元反応または金属 水素化物（例、水素化アルミニゥムリチウム、水素化ジィソプチルアルミニゥム、 水素化ほう酸.リチウムなど） を用いて行う。
接触還元反応の触媒としては、 例えば、 酸化白金、 または活性炭、 硫酸バリゥ ム、 炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、 ルテニウム、 ロジウム、 イリ ジゥム、 ラネーニッケルなどが用いられる。 水素源としては、 水素、 シクロへキ セン、 ヒ ドラジン、 ぎ酸アンモニゥムなどが用いられる。
本反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 必要に応じ、 酸の存在下行う。 該溶媒としては、 例えばエーテル類、 アルコール類、 炭化水素類、 ケトン類、 二トリル類、 アミ ド類、 エステル類、 水などであり、 好ましくはアルコール類、 エーテル類が挙げられる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。
酸としては、 例えば、 有機カルボン酸 （例、 ぎ酸、 酢酸など） 、 有機スルホン 酸 （例、 メタンスルホン酸、 4一トルエンスルホン酸など） 、 無機酸 （例、 塩酸 など） などが挙げられる。
酸の使用量は、 化合物 (Ille) または化合 (IIIe-1) 1モルに対し、 通常 0 . 1〜2 0モル当量、 好ましくは 0 . 1〜1 0モル当量である。
'触媒の使用量は、 化合物 （Ille) または化合物 （IIIe-1) 1グラムに対し、 通常 0 . 0 1〜5グラム、 好ましくは 0 . 1〜0 . 5グラム ある。
水素を使用する場合、 その使用圧力は、 1〜1 0気圧、 好ましくは 1〜2気圧 でめる。 '
反応温度は、 通常 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 2 0〜6 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜 1 0 0時間、 好ましくは 1〜 4 8時間である。
金属水素化物 （例、 水素化ほう素ニッケルなど） などの還元剤による還元反応 においては、 溶媒として、 例えばアルコール類、 エーテル類、 炭化水素類、 ハロ ゲン化炭化水素類、 -トリル類、 アミ ド類が挙げられる。 上記溶媒は 2種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。
金属水素化物などの還元剤の使用量は、 化合物 （Ille) または化合物 （IIIe-1) 1モルに対し、 通常 1〜5 0モル当量、 好ましくは 1〜1 0モル当量である。 反応温度は、 通常一 1 0〜 1 5 0 °C、 好ましくは 0〜1 1 0 °Cである。
反応 B#間は、 通常 0 . 5〜1 0 0時間、 好ましくは 1〜4 8時間である。 Wがニトロの場合の還元反応は、 反応に悪影響を与えない溶媒中、 金属 （例、 鉄、 亜鉛など). および酸性化合物 （例、 塩酸、 硫酸、 メタンスルホン酸、 塩化ァ ンモニゥムなど） を.組み合わせても行うことができる。
該溶媒としては、 アルコール類、 エーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水 素類、 二トリル頻、 アミ ド類、 水などが用いられる。 金属水素化物を用いる場合 は、 例えばアルコール類、 エーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 二 トリル類、 ァミ ド類などが用いられる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合 して用いてもよい。
金属および酸性化合物の使用量は、 化合物 (Ille) または化合物 （IIIe-1) 1モ ノレに対し、 通常 1〜 5 0モル当量、 好ましくは 1〜1 0モル当量である。
反応温度は、.通常— 1 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 0〜1 1 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜 1 0 0時間、 好ましくは 1〜 4 8時間である。 ' 脱保護反応は 〔； B法〕 に準じて行う。
化合物 （I) 中、 R 1が N R icR idである化合物 （ ） は、 例えば以下に示す 〔G 法〕 またはこれに準ずる方法によっても製造十ることができる。
〔G法〕
' 化合物 (IIIa-1) をアルキル化反応に付して化合物 (IIIa-2) を得、 得られた化 合物 （IIIa-2) を脱保護反応に付すことにより化合物 （Ig) を製造する。
Figure imgf000057_0001
(Ig)
〔式中、 Ricは置換基を有していてもよいアルキル、 は水素原子または置換基 を有していてもよいアルキル、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
化合物 （IIIa-1) のアルキル'化反応は、 反^に悪影響を与えない溶媒中、 還元 アルキル化反応により行い、 必要に応じ、 酸存在下に行ってもよい。
' 該溶媒としては、 例えばエーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 二 トリル類、 アミ ド類が挙げられる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。
還元剤としては、 例えば、 水素化ほう素ナトリウム、 水素化シァノほう酸ナト リウム、 トリァセトキシ水素化ほう酸ナトリウムなどが用いられる。
還元剤の使用量は、 化合物 （IIIa-1) に対して通常 1〜 5モル当量、 好ましく は 1〜 2モル当量である。
酸としては、 例えば、 有機カルボン酸 （例、 ぎ酸、 酢酸など） 、 無機プロ トン' 酸 （例、 塩酸、 硫酸など） 、 ルイス酸 （例、 塩化亜鉛、 塩化チタンなど.） など力 S 用いられる。
酸の使用量は、 化合物 （IIIa-1) に対して通常 0 . 1〜 1 0モル当量、 好まし くは 0 . 1〜 2モル当量である。 カルボニル化合物の使用量は化合物 （IIIa-1) に対して通常 1〜 2モル当量、 好ましくは 1〜1 . 2モル当量である。
反応温度は、 通常一 1 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0〜5 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜 1 0 0時間、 好ましくは 1〜4 8時間である。
脱保護反応は 〔； B法〕 に準じて行うことができる。
また、 〔F法〕の原料となる化合物（Ille)のうち Wがアジドである化合物（IIIe-2) は、 〔H法〕 により合成することができる。
師〕
化合物（Ilf)をアジド化反応に付し、化合物（IIe-1)を得、得られた化合物（IIe-1) をァシル化反応に付し、 化合物 （IIIe-2) を製造する。
Figure imgf000058_0001
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕
' アジド化反応は、 反応に悪影響を与えない溶媒中、 化合物 （Ilf) に対してアジ ド化合物 （例、 ナ.トリウムアジド、 トリメチルシリルアジドなど） を反応させる ことで行う。
該溶媒としては、 エーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル' 類、 アミ ド類が挙げられる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いて もよい。
アジド化合物の俾用量は、化合物（Ilf) 1モルに対し、通常 1〜 5 0モル当量、 好ましくは:！〜 1 0モル当量である。
反応温度は、 通常 0 1 5 0 °C、 好ましくは 2 0〜1 1 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜 1 0 0時間、 好ましくは 1〜 6 0時間である。
化合物 （IIe-1) のァシル化は、 前記 〔B法〕 に準じて行う。
〔C法〕 の原料となる化合物 （lie) 中、 Y aがー NH—である化合物 （IIc-2) は、 例えば以下に示す 〔I法〕 またはこれに準ずる方法によっても製造することがで きる。 '
〔 I法〕
化合物 （lie) を還元反応に付し化合物 （Ilg) を得、 得られた化合物 （Ilg) を 保護することにより化合物 （IIc-2) を製造する。
Figure imgf000059_0001
(He) ( ) (I IC_2)
〔式中、 は保護基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
P eで示される保護基としては、 P bと同様のものが用いられ、 好ましくは、 ト リハロゲン化ァセチル、 C i - 6アルコキシカルボニルまたは C7 - 1 3ァラルキルォ キシカルボニルであり。 .より好ましくはトリフルォロアセチル、 tert-ブトキシカ ルポニルなどが用いられる。
' 化合物 （lie) の還元反応は 〔F法〕 またはこれに準ずる方法により行うことが できる。 '
化合物 （Ilg) の保護反応は、 例えば、 トリフルォロ酢酸無水物、 二炭酸 tert- ブチルなどの酸無水物を用いることができ、 必要に応じ、 塩基存在下、 反応に悪 影響を与えない溶媒中で行う。
該溶媒としては、 エーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル 類、 アミ ド類、 水が挙げられる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用 いてもよい。
塩基としては、 例えば炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 水酸化ナトリウ ム、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4 -ジメチル アミノビリジンなどが用いらる。
塩基の使用量は化合物 (Ilg) 1モルに対し、 通常 1〜 2モル当量、 好ましくは 1〜： 1 . 5モル当量である。
保護反応に用いる酸無水物の量は、 化合物 （Ilg) 1モルに対し、 通常 1〜2モ ル当量、 好ましくは 1〜1 . 5モル当量である。
反応温度は、 通常一 2 0〜6 0 °C、 好ましくは 0〜3 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜4 8時間、 好ましくは 1 ~ 2 4時間である。
〔C法〕 の原料となる化合物 （lie) のうち Y aがー N R 8'"—である化合物 （IIc-3) は、 例えば以下に示す 〔J法〕 またはこれに準ずる方法によっても製造すること ができる。 ' 〔 J法〕
化合物 （IIc-2) および化合物 （3a) を反応させ、 化合物 （IIc-3) を製造する。
Figure imgf000060_0001
(lie— 2) (IIc-3)
〔式中、 Q eは脱離基、 R 8'"は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換 黄を有していてもよい複素環基、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕 ' Q cで示される脱離基としては Qと同様のものが用いら'れ、 好ましくはハロゲ ン原子である。
化合物（3a)は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、 公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物 （IIc-2) および化合物 （3a) の反応は、 反応に影響を与えない溶媒中、 必要に応じ、 塩基存在下に行う。
該溶媒としては、 例えばエーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 二 トリル類、 アミ ド類が挙げられる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。
塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 水素化ナトリゥムな どが用いられる。 化合物 (3a) の使用量は、化合物 (IIc-2) 1モルに対し、通常 1〜 5モル'当量、 好ましくは:！〜 2モル当量で る。
反応温度は、 通常 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 2 0〜8 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜： 1 0 0時間、 好ましくは 1〜 4 8時間である。
また、 〔H法〕 の原料となる化合物 （lie) 中、 Xが式 一 X a— C H 2 _ で表 される化合物 （IIe-1) は、 以下の 〔 法〕 によっても製造することができる。 〔
化合物 （IId-1) を還元反応に付し、 化合物 （Ilh) を得、 得られた化合物 （Ilh) のヒ ドロキシを脱離基に置換して化合物 （IIe-1) を製造する。
Figure imgf000061_0001
(IId-1) (Ilh) (IIe-1) 〔式中、 Q。は脱離基、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
Q cで示される脱離基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素） な どが挙げられる。
'化合物（IId-1)の還元反応は、反応に影響を与えない溶媒中、金属水素化物（例、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ジイソプチノレアルミニウム、 水素化ほう酸 リチウムなど） を用いて行う。 - 該溶媒と'しては、 例えばエーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 二 トリル類、 アミ ド類が挙げられる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。
金属水素化物の使用量は、 化合物 （IId-1) 1モルに対し、 通常 1〜 1 0モル当 量、 好ましくは 1〜 5モル当量である。
反応温度は、 通常一 1 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 0〜6 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜： L 0 0時間、 好ましくは 1〜 2 4時間である。
化合物 （Ilh) .のヒ ドロキシの脱離基への置換反応は、反応に影響を与えない溶 媒中または無溶媒下、 ハロゲン化試薬を用いて行う。
該溶媒としては、 例えばエーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 二 トリル'類、 アミ ド類が挙げられる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。
ハロゲン化試薬としては、 例えば、 塩化チォニル、 三臭ィヒリン、 臭化りんなど が用いられる。 中性条件下で反応させる場合は、 例えば、 四臭化炭素一トリフエ ニルホスフィン、 N—ブロモこはく酸ィミ ドートリフエニルホスフィンなどが用 いられる。
ハロゲン '化試薬の使用量は、 化合物 （Ilh) 1モルに対し、 通常 1〜5 0モル当 量、 好ましくは 1〜2 0モル当量である。 '
反応温度は、 通常一 1 0〜1 2 0 °C、 好ましくは 2 0〜 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 通常 0 . 5〜 1 0 0時間、 好ましくは 1〜 2 4時間である。 化合物 (lib)中、 R 1が N R ^R Wである化合物 （nf- は、 以下の 〔し法〕 に よっても合成することができる。
〔L法〕
化合物 （Ilf) および化合物 （4a) を反応させ、 化合物 （IIf-1) を製造する。
Figure imgf000062_0001
(Ilf) (Ilf一 1)
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕
化合物（4a)は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、 公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物 （Ilf) および化合物 （4a) の反応は、 反応に影響を与えない溶媒中また は無溶媒下で行う。
該溶媒としては、 例えばアルコール類、 エーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化 炭化水素類、 二トリル類、 アミ ド類が挙げられる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の 割合で混合して用いてもよい。 ，
化合物 (4a) の使用量は、化合物 (Ilf) 1モルに対し、通常 1〜5 0モル当量、 好ましくは 1〜2モル当量である。
反応温度は、 通常— 1 0〜1 2 0 °C、 好ましくは 2 0〜 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜 1 0 0時間、 好ましくは 1〜 2 4時間である。
〔A法〕 から 〔F法〕 および〔H法〕 から 〔L法〕 の原料となる化合物 （Ila) 、 化合物 (lib) 、 化合物 (lie) 、化合物 (lid) 、 化合物 (lie) 、 化合物 (IIc'2) 、 化合物 （IId-1) および化合物 （Ilf) のうち、 R 3がシァノ、 ァシルまたは置換基 を有していてもよい炭化水素基である場合、 公知の方法、 例えば、 WO 02/24679 号公報、 WO 02/44153号公報などに記載の方法に準じて製造することができる。 〔C法〕 の中間原料となる化合物 （IIc-1) 中、 R 3が水素である化合物 （IIc-Γ). は、 例えば以下に示す 〔M法〕 によって製造することができる。
〔M法〕
触媒存在下、 化合物 （IV) と化合物 （5a-l) とのカ プリング反応により化合 ' 物 （IIc-Γ) を製造する。
Figure imgf000063_0001
〔式中、 Q dは脱離基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
Q dで示される脱離基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素） 、 トリフノレオ口メタンスルホニ Λ··ォキシなどである。
化合物 （5a_l) は、 市販されている場合には市販品をそのまま用いることもで き、 公知の方法またはこれに準じた方法に従つて製造することもできる。
化合物 （IV) と化合物 （5a-l) のカップリン 'グ反応は、 反応に影響を与えない 溶媒中、 塩基存在下、 触媒を用いて行う。
該溶艇としては、 例えば水、 アルコール類、 エーテル類、 炭化水素類、 ハロゲ ン化炭化水素類、 アミ ド類などが挙げられる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合' で混合して用いてもよい。
化合物 （5a-l) の使用量は化合物 （IV) 1モルに対し通常 1〜 5モル当量、 好 ましくは 1〜 2モル当量である。
触媒としては、 例えば、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、 酢酸パラジウムなどが用いられ、その使用量は化合物（IV) 1モルに対し通常 0 . 0 1〜1モル当量、 好ましくは 0 . 0 5〜0 . 5モル当量である。
塩基としては、 例えば炭酸ナトリウム、 '炭酸カリウム、 リン酸ナトリウム、 ト リェチルァミンなどが用いられる。
塩基の使用量は化合物 （IV) 1モルに対し通常 2〜 1 0モル当量、 好ましくは 2〜 3モル当量である。
反応温度は、 通常 2 0〜： L 8 0 °C、 好ましくは 8 0 1 3' 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜1 0 0時間、 好ましくは 1〜4 8時間である。
〔D法〕 の中間原料となる化合物' (Ild-l) 中、 R 3が水素である化合物 （IId-Γ) は、 例えば以下に示す 〔.N法〕 によって製造することができる。
〔麵
' 触媒存在下、 化合物 （IV) および化合物 （5a-2) とのカップリング反応により 化合物 （IId-Γ) を製造する。 ^
Figure imgf000064_0001
U Vノ
(lid- 1' )
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕
化合物 （5a-2) は、 市販されている場合には市販品をそのまま用いることもで き、 公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物 （IV) と化合物 （5a-2) のカップリング反応は、 〔M法〕 に準じて行う ことができる。
〔F法〕 の原料となる化合物 （Ille) のうち R 3が水素である化合物 （IIIe-3) は、 例えば以下に示す 〔0法〕 によって合成することができる。
.〔〇法〕 、
触媒存在下、 化合物 （IV) および化合物 （5a-3) とのカップリング反応により 化合物 （IIIe-3) を製造する。
Figure imgf000065_0001
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 ' +
化合物 （5a-3) は、 市販されている場合には市販品をそのまま用いることもで き'、 公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物 （IV) と化合物 （5a-3) のカップリング反応は、 '〔Μ法〕 に準じて行うこ とができる。
〔Μ法〕 、 〔Ν法〕 および 〔0法〕 の原料となる化合物 （IV) は、 例えば以 下に示す 〔Ρ法〕 によって合成することができる。
〔Ρ法〕
化合物 （V) およびアンモニアを反応させ、 続いて加水分解し、 化合物 （VI) を得る。 化合物 （VI) をハロゲン化反応、 エステルイ匕反応に付すことにより、 化 合物 （VII) を得る。化合物 （VII) を加水分解反応に付し、 クルチウス転位反応、 さらにァシル化反応に付し化合物 （IV) を製造する。
Figure imgf000066_0001
VII) (VII-1)
Figure imgf000066_0002
(VII-2) (VII- 3)
Figure imgf000066_0003
(IV)
〔式中、 Pfは保護基、 その他の記号は前記と同意義を示す。 〕
Pfで示される保護基としては、例えば、アルコキシ（例、 メ トキシ、エトキシ、 tert-ブトキシなど） 、 ベンジルオキシなどが挙げられ、 好ましくはメ トキシ、 ェ トキシである。
化合物 （V) およびアンモニアの反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で 行ラ。
該溶媒としては、 例えばアルコール類、 エーテル類、 炭化水素類などが挙げら れる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
アンモニアの使用量は、 化 物 （V) 1モルに対し、 通常 1〜5 0モル当量、 好ましくは 5〜2 0モル当量である。
反応温度は、 通常 5 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 8 C！〜 1 3 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜1 0 0時間、 好ましくは 1〜4 8時間である。
加水分解反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 酸性条件で行うことができ る。
. 該溶媒としては、 例えば水、 アルコール類、 脂肪族カルボン酸 （例えば、 酢酸） などが挙げられる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 酸としては塩酸が用いられ、 その使用量は、 化合物 （V) 1モルに対し、 通常
1〜5 0モル当量、 好ましくは 5〜 2 0モル当量である。
反応温度は、 通常5 0〜1 5 0で、 好ましぐは 8 0〜： 1 3 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜 1 0 0時間、 好ましく.は；！〜 4 8時間である。
化合物 （VI) のハロゲン化反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無 溶媒下行う。 ，
該溶媒としては、 例えばエーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 ェ ステル類などが挙げられる。 上記溶媒は 2 ¾以上を適宜の割合で混合して用いて もよい。
' ハロゲン化試薬としては、 例えば、 塩化チォニル、 塩化ホスホリル、 五塩化り ん、 三臭化りんなどを用いることができる。 ' '
ハロゲン化試薬の使用量は、 化合物 （VI) 1モルに対し、 通常 1〜 2 0モル当 量、 好ましくは 2〜 1 0モル当量である。
反応温度は、 通常 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 2 0〜8 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜1 0 0時間、 好ましくは 1〜4 8時間である。
エステルイ匕反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒下、 アル'コ ール類と反応させて行うことができる。
該溶媒としては、 例えばエーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 ェ ステル類などが挙げられる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いて もよい。
アルコール類の使用量は、化合物（VI) 1モルに対し、通常 1〜2 0モル当量、 好ましくは 2〜 1 0モル当量である。
反応瘟度は、 通常 0〜1 0 0'°C、 好ましくは 2 0〜8 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜 1 0 0時間、 好ましくは 1〜 4 8時間である。 . 化合物 （VII) の加水分解反応は、 反応に悪影響を及ぼ'さない溶媒中、 塩基性 条件下（例、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化力リゥム水溶液を用いる）で行う。 該溶媒としては、 例えば水、 エーテル類、 アルコール類、 炭化水素類、 ハロゲ ン化炭化水素類などが挙げられる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して 用いてもよい。
塩基の使用量は、 化合物 （VII) 1モルに対し、 通常 1〜2 0モル当量、 好ま しくは 2〜； 1 0モル当量である。 '
反応温度は、 通常 O〜1 0 O °C、 好ましくは 2 0〜8 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜1 0 0時間、 好ましくは 1〜4 8時間である。
化合物 (VII· 1) から化合物 (VII-2) への反応は、 反応に悪影響を及ぼさない 溶媒中、 例えば、 ジフエ二ルリン酸アジドおよび tert-ブタノールを用いて行う。 該溶媒としては、 例えばエーテル類、 炭化水素類などが挙げられ、 好ましくは 炭化水素類である。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 ジフエニルリン酸アジドの使用量は、 化合物 （VU-1) 1モルに対し、 通常 1〜 2モル当量、 好ましくは 1〜1 . 5モル当量である。
' tert-ブタノールの使用量は、 化合物 （VII-1) 1モルに対し、 通常 1〜 2 0モル 当量、 好ましくは 1〜1 0モル当量である。 ·
反応温度は、 通常 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 2 0〜8 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜1 0 0時間、 好ましくは 1〜4 8時間である。
化合物 （VH-2) の脱保護反応は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、 例えば ;、 酸性条件下行うことができる。
該溶媒としては、 例えばエーテル類、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類など が挙げられ、 好ましくはハロゲン化炭化水素類である。 上記溶媒は 2種以上を適 宜の割合で混合して用いてもよい。
酸としてはトリフルォロ酢酸、 塩酸、 臭化水素などが用いられる。
酸の使用量は、 化合物 （VII-2) 1モルに対し、 通常 1 0〜1 0 0モル当量、 好 ましくは 2 0〜5 0モル当量である。 反応温度は、 通常 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 2 0〜8 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 5〜 1 0 0時間、 好ましくは 1〜 4 8時間である。 ' 化合物 （VH-3) および化合物 （la-1) の反応は、 〔A法〕 記載の方法に準じて 行うことができる。 '
〔A法〕 および 〔B法〕 の原料となる化合物 （Ila) および化合物 （lib) 中、
R 3が水素である化合物 （Ila') および化合物 （lib') は、 例えば以下に示す 〔Q 法〕 によって製造する。
〔Q法〕
触媒存在下、 化合物 （VII-2) と化合物 （4a- 4) とのカップリング反応により化 合物 (VII-4) を得、 化合物 (VII-4) を脱 Boc化反応に付し、 化合物 (lib') を得 る。 この化合物 （lib') を脱保護反応に付し化合物 （Ila') を製造する。
脱 Boc化
Figure imgf000069_0001
(VII-2) (VII-4)
Figure imgf000069_0002
(lib' ) (Ha )
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕
化合物 （VII-2) と化合物 （4a-4) のカップリング反応は、 〔M法〕 に準じて行 うことができる。
化合物 （VII-4) の脱 Boc化反応は、 〔P法〕 に準じて行うことができる。 化合物 （ΙΙΤο') の脱保護反応は、 〔Β法〕 に準じて行うことができる。 〔P法〕 の原料となる化合物（V) は、公知の方法、例えば Journal of Chemical Society 3663頁， 1956年記載の方法に準じて製造することができる。
化合物 （ΠΙ) 中、 Xが結合手である化合物 （Ill g ) は、 例えば以下に示す 〔R 法〕 によって製造することができる。 '
〔R法〕
化合物 （IIf-1) のァシル反応により化合物 （Illf) を得、 化合物 （III f ) の力 ップリング反応により化合物 （Illg) を製造する。
Figure imgf000070_0001
R H
(6a)
R
カツプリング II
、 人
N N八 R"
H
、0
P
Figure imgf000070_0002
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕
化合物（6a)は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき 公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物 （IIf-1) のァシル反応は、 〔B法〕 に準じて行う'ことができる。
化合物 （ΠΚ) と化合物 （6a) のカップリング反応は、 反応に影響を与えない溶 媒中、 塩基存在下、 触媒を用いて行う。
該溶媒としては、 例えば水、 アルコール類、 エーテル類、 炭化水素類、 ハロゲ ン化炭化水素類、 アミ ド類などが挙げられる。 上記溶媒は 2種以上を適宜の割合 で混合して用いてもよい。 化合物 （6a) の使用量は化合物 （Illf) 1モルに対し通常 1〜 5モル当量、 好 ましくは;！〜 2モル当量である。
触媒としては、 例えば、 ジ （シクロォクタジェン'） ニッケルと Ι,Γ-ビス （ジフ ェニルホスフイノ） フエ口センとの組み合わせ、 ジ （シクロォクタジェン） ニッ ケルと 1,10-フエナントレンの組み合わせ、 ニッケノレ (0)-2,2，-ビビリジンなどの- ッケル系触媒、 トリス（ジベンジリデンァセトン)二パラジウムと 2，2'·ビス（ジフエ ニルホスフィノ） -1，1'-ビナフチルまたは 2-ジシク口へキシルホスフィノ -2'-4'-6'- トリイソプロピル- Ι,Γ-ビフエエルとの組み合わせなどのパラジウム系触媒、 2-チ オフェンカルボン酸銅 (I)などの銅系触媒などが用いられる。 その使用量は化合物 (Illf) 1モルに対し通常 0 . 0 1〜1モル当量、 好ましくは 0 . 0 5〜0 . 5 モル当量である。
塩基としては、 例えば炭酸ナトリゥム、 tert-ブトキシナトリゥム、 炭酸セシゥ ム、 リン酸カリウムなどが用いられる。
塩基の使用量は化合物 （Illf) 1モルに対し通常 1〜 1 0モル当量、 好ましく は 1 . 5〜3モル当量である。
反応温度は、 通常一 1 0〜 1 2 0 °C、 好ましくは 2 0〜 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . . 5〜 1 0 0時間、 好'ましくは 1〜 2 4時間である。 化合物 （I ) が有する置換基において、 変換可能な官能基 （例、 カルボキシ'、 ァミノ、 ヒ ドロキシ、 カノレポ-ノレ、 チォーノレ、 エステル'、 スノレホ、 ハロゲン原子 など） を含む場合、 該官能基を自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって 変換することにより種々の化合物を製造することができる。
例えばカルボキシの場合、 例えば、 エステル化、 還元、 アミ ド化、 保護されて いてもよいアミノ基への変換反応等の反応により変換可能である。
ァミノの場合、 例えばアミ ド化、 スルホニル '化、 ニトロソ化、 アルキル化、 ァ リール化、 ィミ ド化等の反応により変換可能である。
ヒ ドロキシの場合、 例えばエステル化、 カルパモイル化、 スルホ-ル化、 アル キル化、 ァリール化、 酸化、 ハロゲン化等の反応により変換可能である。
カルボニルの場合、 例えば還元、 酸化、 イミノ化 （ォキシム化、 ヒ ドラゾン化 を含む） 、 （チォ） ケタール化、 アルキリデン化、 チォカルボニル化等の反応に より変換可能である。 チオールの場合、 例えばアルキル化、 酸化等の反応により変換可能である。 エステルの場合、 例えば還元、 加水分解等の反応により変換可能である。
スルホの場合、例えばスルホンアミ ド化、還元等の反応により変換可能である。 ハロゲン原子の場合、 例えば各種求核置換反応、 各種 ップリング反応等によ り変換可能である。
前記本発明の各反応において、 化合物が遊離の状態で得られる場合には、 常法 に従って塩に変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊 離体またはその他の塩に変換することもできる。
また、 前記した化合物 （I ) の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応 において、 原料化合物が置換基としてァミノ、 カルボキシ、 ヒ ドロキシを有する 場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入 されていたものであってもよく、 反応後に必要に応じて保護基を除去することに より目的化合物を得ることができる。
ァミノの保護基としては、 例えば、 ホルミル；それぞれ置換基を有していても よい、 C i-6アルキルカルボニル （例、 ァセチル、 ェチルカルボニルなど） 、 フエ 二./レカルボニル、 C 6アルキル一ォキシカルボニル （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポ-ル、 tert-ブトキシカルボエル (Boc) など） 、 ァリルォキシ力 ノレボニル' (Aloe) 、 フエニルォキシカルボニル、 フルォレニル'メチルォキシカル' ポニル（Fmoc)、 C7.10ァラルキル—カルボ-ル（例、ベンジルカルボニルなど）、 。7.10ァラルキル一ォキシカルボニル（例、ベンジルォキジカルボニル（Z)など）、 。7.10ァラルキル （例、 ベンジル'など） 、 トリチル、 フタロイルまたは N， N—ジ メチルァミノメチルレンなどが用いられる。これらの置換基としては、フエニル、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 d.eアルキル一カルボ -ル （例、 メチルカルボニル、 ェチルカルボ二ル'、 プチルカルポニルなど） 、 二 トロなどが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
カルボキシの保護基としては、 例えば、 それぞれ置換基を有していてもよい、 C i-6アルキル（例、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 tert—ブチルなど） 、 了リル、 ベンジル、 フエニル、 トリチルまたはトリアルキ ルシリルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ホルミル、 d.6アルキル一カルボニル （例、 ァ セチル、 ェチルカルボニル、 ブチルカルボエルなど） 、 ニトロなどが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
ヒ ドロキシの保護基としては、 例えば、 それぞれ置換基を有していてもよい、 C アルキル（例、 メチノレ、ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 tert—ブチルなど） 、 7-10ァラルキル （例、 ベンジルなど） 、 ホルミル基、 アルキル一カルボニル（例、 ァセチル、 ェチルカルボニルなど） 、ベンゾィル基、 C 7-i0ァラルキル一カルボ二ノレ （例、 ベンジルカルボニルなど） 、 テトラヒ ドロピ ラニル、 ブラニルまたはシリルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハ ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 d.6アルキル （例、 メチ ル、 ェチル'、 n—プロピルなど） 、 フエニル、 C 7.ioァラルキル （例、 ベンジルな ど） 、 d-6アルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシなど） 、 ニト 口などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。
保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられ るが、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒ ドラジン、 フエニルヒ ドラジン、 N— メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラブチルアンモニゥムフルオリ ド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
化合物 （Γ) は、 例えば化合物 （I) の製造法またはこれに準ずる方法、 あるい は、 公知の方法 （例、 WO 04/58716号公報、 WO 02/44153号公報、 WO 02/24679 号公報などに記載の方法）またはこれに準ずる方法により製造することができる。 本発明の化合物が、 コンフィギユレーショナル アイシマー （配置異性体） 、 ジァステレオマー、' コンフォーマーなどとして存在する場合には、 所望により、 前記の分離、 精製手段によりそれぞれを単離することができる。
本発明の化合物に立体異性体が存在する場合には、 この異性体が単独の場合お よびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
本発明の化合物は、 優れたメタスチン受容体 （配列番号： 1、 3または 5で表 されるアミノ酸配列を含有するタンパク質またはその部分べプチドまたはその塩 等） アンタゴニスト活性、 性腺刺激ホルモン （例、 FSH、 LHなど） 分泌抑制活 性、 性ホルモン 〔例、 アンドロゲン （例、 テストステロン'、 アンドロステンジォ ンなど） 、 エストロゲン （例、 エストラジオール、 エス トロンなど） 、 プロゲス テロンなど〕 分泌抑制活性などを有しており、 また毒性が低く、 かつ副作用も少 ない。 これより、 本発明の化合物またはそのプロドラッグは、 安全な医薬品とし て有用であり、 例えば、 メタスチン受容体拮抗剤 （ァンタゴニスト） 〔逆作動剤 (インバースァゴニスト） 、 部分作動剤 （パーシャルァゴュスト） も含む〕 、 性 腺機能調節剤 性腺刺激ホルモン分泌抑制剤、 性ホルモン分泌抑制剤、 排卵抑制 剤、卵巣機能調節剤などとして、例えばホルモン依存性癌（例、前立腺癌、乳癌、 卵巣癌、 子宮内膜癌など） 、 良性前立腺肥大 （BPH) 、 不妊症、 子宮内膜症、 思 春期早発症、 子宮筋腫などの予防 ·治療剤、 避妊剤、 卵胞成熟阻害剤、 性周期停 止剤などの医薬として有用である。 さらに、 本発明の化合物またはそのプロドラ ッグは、排卵調節に有用であり、例えば、 IVF (in vitro fertilization；体外受精）、 人工授精などの不妊治療に使用することもできる。
本発明の化合物を上記の医薬として使用する場合、 自体公知の方法に従い、 経 口投与または非経口投与のいずれも可能であり、 薬学的に許容される担体と混合 し、 通常、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤など固形製剤として経口投与される 力 \ 静脈内、 皮下、 筋肉内などに注射剤、 坐薬または舌下錠などとして非経口投 与される。 また、.舌下錠、 マイクロカプセル等の徐放製剤として、 舌下、 皮下お よび筋肉內などに投与してもよい。
本発明の化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 症状によっても異なり、 特に限定されないが、 例えば前立腺癌の治療の目的で成人患者に経口投与する場 合、 通常 1回量として、 約 0 . 0 1ないし約 2 O mgZkg体重、 好ましくは約 0 . 1ないし約 1 0 mg, 体重、 さらに好ましくは約 0 . 1ないし約 2 mg/kg体重 であり、 これらの服用量を症状に応じて 1日約 1ないし 3回程度投与するのが望 ましい。 '
本発明の化合物の上記 「剤 （医薬組成物） 」 中の含有量は、 医薬組成物全体の 約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％である。
上記薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機または 無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壌剤； 液状製剤における溶剤、 '溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤な どとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤な どの製剤添 ¾J物を用いることもできる。
上記賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D -マンニトール、 デンプ ン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 上記滑沢剤の好適な例 としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、 コロイ ドシリカなどが挙げられる。 上記結合剤の好適な例としては、 例えば結晶 セルロース、 白糖、 D -マンニトール、 デキス トリン、 ヒ ドロキシプロピルセル口 ース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリ ビュルピロリ ドンなどが挙げ られる。 上記崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセ ノレロース、 カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、 クロス力ノレメロースナトリ ゥム、 カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。 上記溶剤の好適 な例としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロゴ ール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。 上記溶解補助剤の好適な例と しては、 例えばポリエチレングリコ一ル、 プロピレングリコール、 D-マン-卜一 ノレ、 安息香酸べンジル、 ェタノ一ル'、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 ト リエタノールアミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。 上記懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラ ゥリル硫酸ナト ウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化べンザル コニゥム、塩^ ^ベンゼトニゥム、モノ'ステアリン酸グリセリンなどの界面活生剤； 例えばポリ ビニルアルコール、 ポリ ビエルピロリ ドン、 カルボキシメチル'セル口 —スナトリ ウム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシ ェチルセルロース、 .ヒ ドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙 げられる。 上記等張化剤の好適な例としては、 '例えば塩イ'匕ナトリウム、 グリセリ ン'、 D -マンニトールなどが挙げられる。 上記緩衝剤の好適な例としては、 例えば リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。 無痛化 剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 上記防腐 剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一 ノレ、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン酸な どが挙げられる。 上記抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコル ビン酸などが挙げられる。
本発明の化合物に、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等脹化剤、 保存剤など を添カ卩し、自体公知の方法により静脈、皮下、筋肉內注射剤とすることができる。 その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能である。 本発明の化合物を例えばヒ トに投与する場合は、 それ自体または適宜の薬理学 的に許容される担体、 賦形剤、 希釈剤と混合し、 医薬組成物として経口的または 非経口的に安全に投与することができる。
上記医薬組成物としては、 経口剤 （例、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 錠剤） 、 注射剤、 点滴剤、 外用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮製剤など） 、 坐剤 （例、 直腸 坐剤、 膣坐剤） などが挙げられる。
これらの製剤は、 製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法によ り製造することができる。
本発明の化合物は分散剤 （例、 ツイーン （Tween) 8 0 (アトラスパウダー社 製、 米国） 、 H C O 6 0 (日光ケミカルズ製） 、 ポリエチレングリコール、' カル ボキシメチルセルロース、 アルギン酸ナトリウムなど） 、 保存剤 （例、 メチルバ ラベン、 プロピルパラベン、 ベンジルアルコールなど） 、 等張化剤 （例、 塩化ナ トリウム、 マンニトール、 ソルビトール、 ブドウ糖など） などと共に水性注射剤 に、 またはォリーブ油、 ゴマ油、 綿実油、 コーン油などの植物油、 プロピレング リコールなどに瘠解、 懸濁または乳化して油性注射剤に成形し、 注射剤とするこ とができる。
経口投与製剤とするには、 自体公知の方法に従い、 化合物 （Ί ) を、 例えば賦 形剤 （例、 乳糖、 白糖、 デンプンなど） 、 崩壊剤 （例、 デンプン、 炭酸カルシゥ ム'など） 、結合剤 （例、 デンプン'、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセルロース、 ポリ ビエルピロリ ドン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース ¾ど）または滑沢剤（例、 タノレク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール' 6 0 0 0など） な どを添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性または持 続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤と することができる。 コーティング剤としては、 例えばヒ ドロキシプロピルメチル セノレロース、 ェチルセノレロース、 ヒ ドロキシメチル'セル'ロース、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 8 0、プル口ニック F 6 8、 セノレロースアセテートフタレート、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、 ヒ ドロキシメチルセノレロースアセテートサクシネート、 オイ ドラギ ット（ローム社製、 ドィッ，メタアタリル酸 'ァクリル酸共重合）および色素（例、 ベンガラ、 二酸化チタン等） などが用いられる。 腸溶性製剤とする場合、 腸溶相 と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、 自体公知の方法により中間相を 設けることもできる。
外用剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物を固状、 半固状ま たは液状の外用投与剤とすることができる。 例えば、 上言己固状のものとしては、 本発明の化合物をそのまま、 または賦形剤 （例、 グリコール、 マンニトール、 デ ンプン、微結晶セルロースなど） 、增粘剤 （例、天然ガム類、 セルロース誘導体、 アクリル酸重合体など） などを添加、 混合して粉状の組成物とする。 上記液状の ものとしては、 注射剤の場合とほとんど同様で、 油性または水性懸濁剤とする。 半固状の場合は、 水性または油性のゲル剤、 または軟膏状のものがよい。 また、 これらはいずれも、 p H調節剤 （例、 炭酸、 リン酸、 クェン酸、 塩酸、 水酸化ナ トリウムなど） 、 防腐剤 （例、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一 ル、 塩化ベンザルコニゥムなど） などを加えてもよレ、。
例えば坐剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物を油性または 水性の固状、 半固状または液状の坐剤とすることができる。 上記組成物に用いる 油性基剤としては、 例えば高級脂肪酸のグリセリ ド 〔例、 カカオ脂、 ウイテプゾ ル類 （ダイナマイ トノーベル社製， ドイツ） など〕 、 中級脂肪酸 〔例、 ミグリオ ール類 （ダイナマイ トノ.一ベル社製， ドイツ） など〕 、 または植物油 （例、 ゴマ 油、 大豆油、 綿実油など） などが挙げられる。 また、 水性基剤としては、 例えば ポリエチレングリコール類、 プ口ピレングリコール、 水性ゲル基剤としては、. 例 えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 ビニール重合体、 アクリル酸重合体などが 挙げられる。 ·
例えば、. 本発明の化合物は、 ホルモン療法剤、 抗癌剤 （例、 化学療法剤、 免疫 療法剤、または細胞增殖囟子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）など（以 下、 併用薬物と略記する） と併用して使用することができる。
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、 さらに前記 併用薬物の一つまたは幾つかと併用 （多剤併用） することによって、 その効果を より一層増強させることができる。
「ホルモン療法剤」 としては、 例えば、 ホスフェストロール'、 ジェチルスチル ベストロール、 クロロ トリア二セン、 酢酸メ ドロキシプロゲステロン'、 酢酸メゲ ストロール'、 酢酸クロノレマジノン、 酢酸シプロテロン'、 ダナゾール'、 ジエノゲス ト、ァソプリスニル、ァリルエストレノール、ゲストリノン、 ノメゲストロール、 タデナン、 メノ、。ノレトリシン、 ラロキシフェン、 オルメロキシフェン、 レボノレメロ キシフェン、 抗エストロゲン （例、 クェン酸タモキシフェン、 クェン酸トレミフ ェン等） 、 ERダウンレギュレーター （例、'フルべストラント等） 、 ヒ ト閉経ゴナ ドトロピン、卵胞刺激ホルモン、 ピル製剤、 メピチォスタン '、テスト口ラタ トン'、 ァミノグルテチイミ ド、 LH-RHァゴニスト （例、 酢酸ゴセレリン'、 ブセレリン、 リュープロレリン等） 、 ドロロキシフェン、 ェピチォスタノール'、 スルホン酸ェ チュルエストラジオール、 ァロマターゼ阻害薬 （例、 塩酸フア ドロゾール、 アナ スト口ゾール、レトロゾール、ェキセメスタン、ボロゾーノレ、フオノレメスタン等）、 抗アンドロゲン （例、 フノレタミ ド、 ビカルタミ ド、 ニルタミ ド等） 、 5α-レダクタ ーゼ阻害薬 （例、 フィナステリ ド、 デュタステリ ド、 エブリステリ ド等） 、 副腎 皮質ホルモン系薬剤 （例、 デキサメタゾン、 プレドニゾロン'、 ベタメタゾン、 ト リアムシノロン等） 、 アンドロゲン合成阻害薬 （例、 アビラテロン等） 、 レチノ ィ ドの代謝を遅らせる薬剤 （例、 リアロゾール等） などが挙げられる。 LH-RHァ ' ゴニス ト （例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、 リユープロレリン等） が好ましい。
「化学療法剤」 としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、 植物由来抗癌剤などが挙げられる。 '
「アルキル化剤」 としては、 例えば、 ナイ トロジェンマスタード、 塩酸ナイ ト ロジェンマスタード- Ν-ォキシド、 クロラムプチル、 シクロフォスフアミ ド、 ィホ スフアミ ド、 チォテパ、 カルボコン'、 トシル酸インプロスルファン'、 ブスノレファ ン、 塩酸二ムスチン、 ミ トプロニトール'、 メルファラン、 ダカルバジン、 ラニム スチン、 リン酸エストラムスチンナトリウム、 トリエチレンメラミン、 カルムス チン、 口ムスチン、 ストレプトゾシン、 ピポブロマン'、 エトグノレシド、 カルボプ ラチン、 シスブラチン、 ミポプラチン、 ネダプラチン、 ォキサリブラチン、 アル トレタミン、 アンバムスチン、 塩酸ジブロスビジゥム、 フォテムスチン、 プレド 二ムスチン、 プミテパ、 リボムスチン、 テモゾ口ミ ド、 トレォスノレファン'、 トロ フォスフアミ ド、 ジノスタチンスチマラマー、 アドゼレシン、 システムスチン、 ビゼレシンなどが挙げられる。
「代謝拮抗剤」 としては、 例えば、 メルカプトプリン、 6-メルカプトプリンリ ポシド、 チォイノシン、 メ トトレキサート、 エノシタビン、 シタラビン、 シタラ ビンオタフォスフアート、 塩酸アンシタビン、 5-FU系薬剤 （例、 フルォロウラシ ノレ、 テガフール'、 UFT、 ドキシフ.ルリジン、 カ^^モフ一レ、 ガロシタビン、 エミ テフール等） 、 アミノプテリン、 ロイコボリンカルシウム、 タブロイ ド、 ブトシ ン、 フオリネイ トカルシウム、 レポフオリネイ トカルシウム、 クラ ドリ ビン、 ェ ミテフール、 フル'ダラビン、 ゲムシタビン、 ヒ ドロキシカルバミ ド、 'ペントスタ チン、 ピリ トレキシム、 イ ドキシゥリジン'、 ミ トグァゾン、 チアゾフリン、 アン バムスチンなどが挙げられる。
「抗癌性抗生物質」 としては、 例えば、 ァクチノマイシン D、 ァクチノマイシ ン' C、 マイ トマイシン C、 クロモマイシン A3、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸ブレオ マイシン、 硫酸ぺプロマイシン、 塩酸ダウノルビシン、 塩酸ドキソルビシン、 塩 酸アクラルビシン、 塩酸ピラルビシン、 塩酸ェピルビシン、 ネオカルチノスタチ ン、 ミスラマイシン、 ザルコマイシン、 カルチノフィリン、 ミ トタン、 塩酸ゾル ビシン'、 塩酸ミ トキサントロン、 塩酸ィダルビシンなどが挙げられる。
「植物由来抗癌剤」 としては、 例えば、 ェトポシド、 リン酸ェトポシド、 硫酸 ビンブラスチン、 硫酸ピンクリスチン、 硫酸ビンデシン、 テニポシド、 パクリタ キセル、 ドセタクセル、 ビノレルビンなどが挙げられる。
「免疫療法剤 （BRM) .」 としては、 例えば、 ピシバニール'、 クレスチン、 シゾ フイラン、 レンチナン、 ウベ-メタス、 インターフェロン、 インターロイキン'、 マクロファージコロニー刺激因子、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリスロポィ チ ン、 リンホトキシン、 BCGワクチン、 コリネバクテリ ゥムパルブム、 レバミゾー ノレ、 ポリサッカライ K、 プロコダゾ一ルなどが挙げられる。
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」 における 「細胞増 殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、 通常、 分子量が 20,000以下のペプチドで、 受容体との結合により低濃度で作用が 発揮される因子が用いられ、 具体的には、 （1) EGF (eOiderraal growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有する物質 〔例、 EGF、 ハレダリン （HER2 リガンド） 等〕 、 （2) インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する 物質 〔例、 インシュリン、 IGF (insulin-like growth factor)- 1, IGF-2等〕 、 （3) FGF (fibroblast growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有する物質 〔例、酸性 FGF、塩基性 FGF、 GF (keratinocyte growth factor)、 FGF- 10等〕、 (4) その他の細胞増殖因子 〔例、 CSF (colony stimulating factor) 、 EPO (erythropoietin) 、 iL-2 (mterleukin-2) 、 NGF (nerve growth factor入 PDGF (platelet- derived growth factor)、 TGF6 ( t ransforming growth factor 6) 、 HGF (hepatocyte growth factor)、 VEGF (vascular endothelial growth factor) 等〕 などが挙げられる。
「細胞増殖因子の受容体」 としては、 前記の細胞増殖因子と結合能を有する受 _ 容体であればいかなるものであってもよく、 具体的には、 EGF受容体、 ハレグリ 'ン受容体 （HER2) 、 インシュリン受容体、 IGF受容体、 FGF受容体- 1または F GF受容体- 2などが挙げられる。
「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」 としては、 トラスッズマブ （ハーセプ チン（商標） ； HER2抗体） 、 メシル酸ィマチニブ、 ZD1839またはセツキシマブ、 VEGFに対する抗体 （例、 べバシツマプ） 、 VEGF受容体に対する抗体、 ゲブイ チニブ、 エル口チニブなどが挙げられる。
前記の薬剤の他に、 L-ァスパラギナーゼ、ァセダラトン、塩酸プロカルバジン、 プロトポルフィリン · コバル'ト錯塩、 水銀へマトポルフィリン 'ナトリウム、 ト ポイソメラーゼ I阻害薬 （例、 イリノテカン、 トポテカン等） 、 トポイソメラーゼ II阻害薬 （例えば、 ソブゾキサン等） 、 分化誘導剤 （例、 レチノイド、 ビタミン D類等） 、 血管新生阻害薬 （例、 サリ ドマイ ド、 SU11248等） 、 α—ブロッカー (例、 塩酸タムスロシン、 ナフトビジル、 ゥラピジル、 アルフゾシン、 テラゾシ ン、 プラゾシン、 シロ ドシン等） 、 セリン 'スレオニン'キナーゼ阻害薬、 エンド セリン受容体拮抗薬 （例、 アトラセンタン等） 、 プロテアゾーム阻害薬 （例、 ボ ルテゾミブ等） 、 Hsp90阻害薬 (例、 17-AAG等)、 スピロノラタ トン'、 ミノキシジ ノレ、 11α—ヒ ドロキシプロゲステロン、 骨吸収阻害 .転移抑制薬 (例、 ゾレドロン 酸、 アレンドロン酸、 ノヽ。ミ ドロン酸、 ェチドロン酸、 ィバンドロン酸、 クロ ドロ ' ン酸)なども用いることができる。
前記した中でも、併用薬物としては、 LH-RHァゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、 ブセレリン'、 リュープロレリン等） 、 トラスッズマブ （HER2抗体） などが好ま しい。
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1) 本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、 その投与 量を軽減することができる、 '
(2) 患者の症状 （軽症、 重症など） に応じて、 本発明の化合物と併用する薬物 を選択することができる、
(3) 本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、 治療 期間を長く設定することができる、
(4) 本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、 治療 効果の持続を図ることができる、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、 などの優れた効果を得ることができる。
また、 本発明の化合物は、 投薬直後からテストステロン値を去勢レベルにまで 低下できる。 また、 LH-RHァゴニスト （例、 酢酸ゴセレリン'、 ブセレリン、 リュ 一プロレリンなど、 好ましくはリユープロレリン） などの併用薬物と本発明の化 合物とを組み合わせることにより、 ホルモン依存性の時期をより長期間にわたつ て維持できるので、 より有利に用いることができる。
本発明の併用 は、 毒性が低く、 例えば、 本発明の化合物または （および） 上 記併用薬物を自体公知の方法に従って、 薬理学的に許容される担体と混合して医 薬組成物、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 散剤、 顆粒 剤、 カプセル剤、 （ソフトカプセルを含む） 、 液剤、 注射剤、 坐剤、 徐放剤等と して、 経口的または非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与する ことができる。 注射剤は、 静脈内、 筋肉内、 皮下または ϋ器内投与または直接病 巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質があげられ、 例えば固形製剤 における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤および崩壊剤、 または液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤および無痛化剤等があげられる。 更に 必要に応じ、 通常の防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤等の添 加物を適宜、 適量用いることもできる。
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」 と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、 本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限 定されず、 本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成 物とを、 投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与しても よい。 併用薬物の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与 対象、 投与ル ト、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と 併用薬物とが組み合わされてレヽればよい。このような投与形態としては、例えば、 (1) 本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投 与、 （2) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤 の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、 （3) 本発明の化合物と併用薬物と を別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投 与、 （4) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤 の異なる投与経路での同時投与、 （5) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製 剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例え ば、 本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、 または逆の順序での投与） など が挙げられ,る。 .
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等により適宜選択することができる。
例えば、 本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、 製剤の形態によ つて相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1〜 1 0 0重量％、 好ましくは 約 0 . 1〜 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5〜 2 0重量％である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1〜 1 0 0重量。 /0、 好ましくは約 0 . 1〜5 0重 量％、 さらに好ましくは約 0 . 5〜 2 0重量％である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、 製剤の形態によって相違 するが、 通常製剤全体に対して約 1〜 9 9 . 9 9重量。 /0、 好ましくは約 1 0〜 9 0重量％である。 ,
また、 本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様 の含有量でよい。
本願明細書の配列表の配列番号は、 以下の配列を示す。
〔配列番号： 1〕 ヒ ト OT7T175のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号： 2〕 ： '
ヒト OT7T175をコ ドする DNAの塩基配列を示す。
〔配列番号： .3〕 ·
ラット OT7T175のァミノ酸配列を示す。
〔配列番号： 4〕 ·
ラット OT7T175をコードする DNAの塩基配列を示す。
.〔配列番号： 5〕
マウス OT7T175のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号： 6〕
マウス OT7T175をコードする DNAの塩基配列を示す。 以下に参考例、 実施例、 製剤例おょぴ試験例を挙げて、 本発明をさらに具体的 に説明するが、 これによつて本発明が限定されるものではない。 '
参考例および実施例において、化合物純度は以下の HPLC条件により測定した。 機器：島津製作所 LC- lOAvpシステム
カラム ： CAPSEL PAK C18UG120 S-3 μ m， 2.0 X 50mm
溶媒： A液； 0.1% トリフルォロ酢酸含有水、
' B液； 0.1% トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリノレ
グラジェントサイクル： 0.00分 （A液/ B液 = 90/10) ， 4.00分 （A液/ B液 = 5/95) ,
5.50分 （A液/ B液 = 5/95) , 5.51分 （A液/ B液 = 90/10) , 8.00分 （A液/ B液 = 90/10) 注入量： 2 1、 流速： 0.5 ml/min、 検出法： UV 220nm
参考例および実施例において、 分取 HPLCの精製は以下の条件により行った。 ' 機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム ： YMC CombiPrep ODS-A, S-5 ^ m, 50 X 20 mm
溶媒： A液； 0.1% トリフルォロ酢酸含有水、
B液； 0.1% トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： 0.00分 （A液/ B液 = 90 / 10)， 1.00分（A液/ B液
= 90 1 10), 4.00分（A液/ B液 = 10 / 95)， 8.50分（A液/ B液 = 10 / 95), 8.60 分（A液/ B液 = 90 / 10), 8.70分 （A液/ B液 = 90 / 10) または 0.00分 （A液/ B液 = 95 / 5)， 1.00分 (A液/ B液 - .95 I 5), 5.20分 (A液/ B液 = 5 / 95), 6.40分 (A液/ B液 = 5 / 95)， 6.50分 （A液/ B液 = 95 / 5), 6.60分 （A液/ B液 = 95 / 5)
流速： 20 ml / min、 検出法： UV 220 nm
参考 および実施例において、 マススぺク ドル （MS) は以下の条件により測 定した。
測定機器：マイクロマス社 プラットフォーム II、 またはウォーターズ社 ZMD イオン化法：大気圧化学ィオン化法 （Atmospheric Pressure Chemical ' Ionization： APCI)または電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization ： ESI)
参考例および実施例において、 HPLC-マススぺク トル （LC-MS) は以下の条件 により測定した。
測定機器：マイクロマス社 ZMD、 およびアジレン小テクノ口ジ一社 HP1100 カラム： CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μ m, 1.5 X 35 mm
溶媒： A液； 0.05% トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0.04% トリフルォロ酢 酸含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル'： . 0.00 分（A液/ B液 = 90 / 10), 2.00分（A液/： B液 = 5 I 95), 2.75分 (A液/ B液 = 5 / 95), 2.76分 (A液/ B液 = 90 / 10), 3.45分（A液/ B液 = 90 / 10) または 0.00分 （A液 / B液 = 90 / 10), 2.00分（A 液 / B液 = 5 / 95), 2.75分（A液 / B液 = 5 / 95)， 2.76分 （A液 I B液 = 90 1 10)， 3.60分（A液 I B液 '= 90 1 10)
注入量： .2 μ \, 流速： 0.5 ml / min、 検出法： UV 220 nm
ィォン化法： 電子衝撃ィォン化法（Electron Spray Ionization: ESI)
iH— NMRスぺクトノレは、 内部標準としてテトラメチルシランを用いてブル力 一 MAVANCE DPX-300 (300MHz) 、 AV400M (400MHz)または JEOL製 JNR-AL400で測定し、 '全 δ値を ppmで示した。
マイクロウェーブ反応装置は、 バイオタージ製 Euirys Optimizerを用いた。 混合溶媒において示した数値は、 特に断らない限り各溶媒の容積混合比であ る。 ％は特に断らない限り重量パーセントを意味する。 本明細書中における室温 (常温） とは、 約 10°Cから約 35°Cの温度を表すが、 特に厳密に限定されるもので はない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を表す。
S ： シングレツ ト （singlet)
d ：ダブレツ ト （doublet)
t ： トリプレット （triplet)
q :力ノレテツト (quartet)
m ：マルチプレット （nmltiplet)
br：ブロード (broad)
J ：カツフリング定数 (coupling constant)
Hz ： ヘルツ （Hertz)
CDCls ：重クロ口ホルム
DMSO-de ： ジメチルスルホキシド -d6
CD3OD ：重メタノール
1 H-NMR：プロ トン核磁気共鳴 '
DMF : .N，N -ジメチルホルムアミ ド
DME ： 1,2-ジメ トキシェタン
DPPA：アジドリン酸ジフェニル
THF：テトラヒ ドロフラン
TFA： トリフルォロ酢酸
WSCD：水溶性カルポジィミ ド .（1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピノレ)カルボ ジィミ ド）
HOBt ： lrヒ ドロキシべンゾトリアゾール
Boc ： tert-ブトキシカルボニル
Cbz：カルボベンゾキシ
H-GlyOH： グリシン
H-Ala'OH：ァラニン
H-Val-OH：バリン
H-Leu-OH： ロイシン
H-Ile-OH：ィソロイシン
H-Ser-OH：セリン H-Thr-OH：： スレ才ニン
H-Phe-OH ： フエ二ルァラニン
H-Tyr-OH：チロシン
H-Trp-OH： トリブトフアン
H-Asp-OH： ： ァスパラギン酸
H-Asn-OH ： ァスパラギン
H-Glu-OH：グルタミン酸
H-Gln-OH： グ.ルタミン
H-Cys-OH： システィン
H-Met-OH ： メチォニン
H-Lys-OH： リジン
H-Arg-OH： アルギニン
H-Pro H：プロリン
H-His-OH： ヒスチジン
H-Asp(OMe)-OH： ァスパラギン酸 /3 -メチルエステル
H-Glu(OBzl)-OH： グルタミン'酸 γ -ベンジルエステル 参考例 1
2'-' (メ トキシメ トキシ)ァセトフエノン
2'-ヒ ドロキシァセトフヱノン （25.0 g, 0.18 mol)の THF (300 niL)溶液に水素化 ナトリウム (油性 60%、 7.3 g, 0.18 mol)を氷冷下で加え、 30分撹拌した。 この混合 液にク口ロメチルメチル 'エーテル (29.4 g, 0.36 mol)を氷冷下に滴下し、 室温で 1 時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 題記化合物 (33.1 g, 100%)を無.色液体として得た。
!H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 2.64 (3Η, s)， 3.50 (3H, s)， 5.29 (2H， s)， 7.05 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.71 (lH, d, J = 7.8 Hz). 参考例 2 2-ァミノ- 6· [2- (メ トキシメ トキシ）フヱニル] -4-(3-二小口フヱニノレ)ニコチノニト リル'
参考例 1の 2'- (メ トキシメ トキシ)ァセトフエノン （10.0 g， 55.49 mmol)、 3·二 トロべンズアルデヒド (8.39 g, 55.49 mmol)、 マロノ-トリル (3.67 g, 55.49 mmol)および酢酸アンモニゥム (6.41 g， 83.24 mmol)のトノレェン (60 inL)混合液を 1 時間、 加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲノレク口マトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチル /へキサン/クロロホルム =1/1/1)により精製し、 さらにクロロホルム-酢酸ェチル へキサンから再結晶し、 題記化合物 (5.93 g， 28%)を灰色結晶として得た。 .
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.46 (3Η, s)， 5.24 (2H, s), 5.39 (2H, br s), 7.15 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.23 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.38-7.44 (2H, m), 7.73 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.8， 1.8 Hz), 8.01 (1H， d， J = 7.8 Hz), 8.35.8.38 (1H, m), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz).
融点： 169-171°C 参考例 3 ' .
N'[6-(2-{[tert-ブチノレ (ジメチル）シリル]ォキシ }フヱ二ル) -3-シァノ ·4-(3·二トロフ ェ'ニル）ピリジン- 2-ィル']チォフェン -2-カルボキサミ ド
W0 02/44153記載の 2-ァミノ _6-(2-{[tert-ブチル '(ジメチル)シリル]ォキシ }フヱ ニル) -4-(3-二トロフエ二ノレ)ニコチノ二トリノレ (1.0 g, 2.24 mmol)のピリジン (10 mL)溶液に、塩化 2-テノィル (0.6 mL, 5.60 mmol)を加え、室温で 20時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をァミノシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル /へキサン =5/95から 1/1)により精製し、 さらに酢酸ェチル- へキサンから再結晶し、 題記化合物 (590 mg> 47%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 0.12 (6Η, s), 0.83 (9H, s), 6.95 (1H， dd, J = 0.9， 9.3 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.18-7.21 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H， dd, J = 4.8， 0.9 Hz), 7.75 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.78-7.81 (1H, m), 7.85 ( 1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.97 (1H, s)， 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.46 (1H, s)， 8.49 (1H, s).
融点： 106-108°C 参考例 4
N-[4-(3-アミノフヱ二ノレ) -6-(2'{[tert-ブチノレ (ジメチノレ)シリノレ]ォキシ ·}フエ-ノレ) -3- シァノピリジン- 2-ィル]チォフェン- 2-カルボキサミ ド
参考例 3の化合物 （200 mg, 0.36 mmol)、 鉄粉 (120 mg, 2.16 mniol)および塩化 アンモニゥム（125 mg， 2.34 mmol)のェタノール (10 mL)-水 (10 mL)混合溶液を 20 分、 加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、 題記化合物 (180 mg, 95%)を黄色非晶性固体として得た。
-NMR (300MHz, DMSO'ds) δ ： 0.18 (6Η, s), 0.76 (9H， s), 5.39-5.43 (2H, br s), 6.71- 6.81 (2H, m), 6.88 (lH，s), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12'7.31(3H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.79-7.92 (2H， m), 7.96 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 11.46 (1H, s). 参考例 5 . '
3-{2-ァミノ- 3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエニル]ピリジン- 4-ィル }安息香 酸メチル
参考例 1の 2'- (メ トキシメ トキシ)ァセトフエノン （5.49 g, 30.46 mmol) ^ 3-ホ ノレミル安息香酸メチル (5.0 g, 30.46 mmol)、 マロノ二 ト リノレ (2.01 g, 30.46 mmol) および酢酸アンモ-ゥム (3.52 g, 45.69 mmol)のトルエン (30 mL)混合液を 16時間、 加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで希釈した。 希 釈した混合物を水、 いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。 残淳をシリカゲル'クロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル /へキ サン =1/2から 1/1)により精製し、 さらに酢酸ェチル -へキサンから再結晶し、 題記 化合物 (3.37 g, 28%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.45 (3H， s), 3.95 (3H, s), 5.22 (2H, s), 5.35 (2H, br s)， 7.14 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37-7.42 (2H; m), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.85-7.89 (1H, m), 8.15-8.19 (1H, m), 8.28 (1H, t, J = 1.7 Hz). ,
融点： 129-130°C 1 参考例 6
3-{3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ）フヱニル] -2-[(2-チェニルカルボ二ノレ)アミ ノ]ピリジン- 4-ィル)安息香酸メチル
参考例 5の化合物 （1.50 g, 3.85 mmol)のピリジン (15 mL)溶液に塩化 2·テノィ ル (1.02 mL， 9.62 mmol)を加え、 室温で 17時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃 縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を THF (20 mL)に溶かし、 2M 炭酸ナトリゥム 水溶液 (20 mL)とメタノール (15mL)を加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物 を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出 液；酢酸ェチル /へキサン =1/1)により精製し、 さらに酢酸ェチル -へキサンから再 結晶し、 題記化合物 (936 mg， 49%)を白色結晶として得た。
!H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.32 (3Η, s), 3.92 (3H， s)， 5.32 (2H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.27-7.31. (2H, m), 7.50 (1H, t; J : 7.8 Hz), 7.80 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.97-8.08 (3H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.26 (1H, s), 11.49 (1H, s).
融点： 159-160°C 参考例 7 .
3-{3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ）フヱニル] -2-[(2-チェ二ルカルポニル)アミ ノ]ピリジン- 4-イノレ}安息香酸
参考例 6の化合物 （1.04 g、 2.08 mmol) の THF (15 mL)-エタノール'（8 mL) 混合溶液に、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 mL)を加え、 室温で 16時間撹拌 した。 反応混合物を 1規定塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 酢酸ェチルを留去し、 題記化合物 (1.01 g， 100%)を白色固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.36 (3Η, s), 5.32 (2H, s), 7.17 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.28-7.31 (2H， m), 7.47-7.53 (1H， m)， 7.78 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.98-8.01 (2H, m), 8.09 (1H, s)， 8.14-8.20 (2H, m)， 8.29 (1H, s)， 11.47 (1H， s), 13.15- 13.35 (1H, br).
融点： 179- 180°C ' 参考例 8
一 2-ァミノ- 4- [3· (ヒドロキシメチノレ)フヱニル] -6- [2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ノレ]二 コチノ二トリノレ
参考例 5の化合物 （1.0 g, 2.57 mmol)の THF (20 mL)溶液に、 テトラヒドロホ ゥ酸リチウム (56 mg， 2.57 mmol)を加え、 50°Cで 24時間撹拌した。 反応混合物を 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一 (溶出 液；酢酸ェチル /へキサン =1/2から 1/1)により精製し、 さらに酢酸ェチル -へキサン から再結晶し、 題記化合物 (830 mg, 89%)を白色非晶性固体として得た。 ' Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.87 (1H， t, J = 5.7 Hz), 3.43 (3H, s)， 4.79 (2H, d: J = 5.7 Hz), 5.20 (2H, s), 5.37 (2H， s)， 7.13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.34-7.41 (2H， m), 7.47-7.58 (3H， m), 7.64 (1H， s)， 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz). 参考例 9 '
2-ァミノ- 4- [3- (ブロモメチル）フエ-ルト 6-[2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル]ニコチ ノニトリル'
参考例 8の化合物 （630 mg, 1.74 mmol)のジクロロメタン （60 mL)溶液にトリ フエニルホスフィン (550 mg, 2.09 mmol)および四臭化炭素 (867 mg, 2.61 mmol) を加え、室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃 縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル '/へキサン =1/2から 3ノ2)により精製し、 題記化合物 (470 mg， 64%)を白色非晶性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.45 (3H， s), 4.56 (2H, s)， 5.22 (2H， s), 5.32 (2H， s)， 7.15 (1H， t, J = 7.5 Hz), 7.22 (lH, .d, J = 7.5 Hz), 7.36-7.40 (2H， m)， 7.49-7.58 (2H, m), 7.59-7.60 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.76 (1H， dd, J = 7.8, 1.8 Hz). 参考例 1 0 · '
2-ァミノ- 4· [3- (アジドメチル）フエニル] -6- [2- (メ トキシメ トキシ）フヱニル']ニコチ ノニトリル
参考例 9の化合物 （200 mg, 0.47 mmol)およびナトリウムアジド (153 mg, 2.36 mmol)の DMF (10 mL)溶液を室温で 16時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で 希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル'ク口マトグラフィ一 (溶出液；酢 酸ェチル '/へキサン = 1/2)により精製し、 題記化合物 (170 mg, 94%)を白色固体とし て得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.44 (3H， s)， 4.45 (2H, s), 5.21 (2H， s)， 5.32 (2H， s), 7.14 (1H， t, J = 7.5 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.52-7.64 (3H, ' m), 7.77 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz).
融点： 99- 100°C 参考例 1 1
N-{4- [3-(Tジドメチル)フェニル] -3-シァノ -6- [2- (メ トキシメ トキシ）フェ -ル]ピ リジン ·2-ィル）チォフェン- 2-カルボキサミ ド ' .
参考例 3と同様にして、 参考例 1 0の化合物 （160 mg, 0.47 mmol)から題記化 合物 (160 mg, 79%)を白色結晶として得た。
-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.34 (3Η, s), 4.62 (2H， s), 5.32 (2H, s)， 7.19(lH, t, J = 7.5 Hz), 7.27-7.31 (2H， m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.59-7.74 (4H, m),
7.89-7.92 (1H, m), 7.97-7.98 (1H, m), 8.04 (1H， s)， 8.15 (1H， d, J = 3.6 Hz), 11.47 (1H， s).
融点： 139-140°C 参考例 1 2
N-{4-[3- (アミノメチル)フエニル] -3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル]ピ リジン- 2-ィル）チォフェン- 2-カルボキサミ ド
参考例 1 1の化合物 （150 mg, 0.30 mmol)の酢酸ェチル (10 mL)_ェタノール (10 mL)混合溶液に、 10%パラジウム-炭素 (50%水分含有、 50 mg)を加え、 3気圧 の水素圧下、 4時間撹拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を濃縮し、 題記化合物 (140 mg， 100%)を淡緑色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.44 (3Η, s), 3.98 (2H, s)， 5.25 (2H， s)， 7.12-7.17 一 (2H， m), 7.25 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.38-7.63 (5H, m), 7.68 (IH, s)， 7.79-7.98 (3H， m). 参考例 1 3
2-ァミノ- 4-{3- [(ジメチルァミノ）メチノレ]フヱニノレ }-6-[2- (メ トキシメ トキシ)フヱ 二ノレ]ニコチノ二 ト リ .ル
ジメチルァミンの 2.0 M THF溶液 (5 mL, 10.0 mmol)に、 参考例 9の化合物 (200 mg, 0.47 mraol)の THF (5 mL)獰液を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応混 合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を合わせ、 飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲ ノレクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/1)により精製し、 題記化 合物 (70 mg, 75%)を白色非晶性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 2.27 (6H， s), 3.43 (3H, s)， 3.50 (2H, s)， 5.20 (2H， s), 5.44 (2H， br s)， 7.13 (1H， t, J - 7.5 Hz), 7.21 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.32 (IH, s)， 7.35-7.49 (3H, m), 7.52-7.55 (1H， m), 7.58 (IH, s), 7.73 (IH, dd, J = 7.5, 1.5 Hz). 参考例 1 4
N-{3-シァノ -4-{3- [(ジメチルァミノ）メチル]フヱニル}-6-[2- (メ トキシメ トキシ)フ ェニル]ピリジン- 2-ィル ·}チォフェン- 2-カルボキサミ ド
参考例 3と同様にして、参考例 1 3の化合物 （70 mg, 0.18 mmol)から題記化合 物 (90 mg, 100%)を白色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 2.28 (6Η, s), 3.46 (3H, s), 3.52 (2H， s), 5.26 (2H, s)， 7.13-7.18 (2H, m), 7.25 (1H， d, J = 6.6 Hz), 7.39-7.53 (3H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 7.67 (IH, s), 7.78.7.90 (3H, m), 8.40-8.80 (IH, br). 参考例 1 5
{2-[(3-{3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ）フヱニル'] -2-[(2-チェ二ルカルポニル)ァ ミノ]ピリジン- 4-ィル)ベンゾィノレ)ァミノ]ェチル）力ルバミン酸 tert-ブチル
参考例 7の化合物 (200 mg, 0.41 mmol), Ν·(2·ァミノェチル')力ルバミン酸 tei't-ブチル （66 mg, 0.41 mmol)および HOBt (56 mg, 0.41 mrnol)の DMF (5 mL) 一溶液に\¥803 (79 11^，0.41 111]1101)を氷冷下に加ぇ、 室温で 18時間撹拌した。 反応 混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマト グラフィー (溶出液；酢酸ェチル)により精製し、 題記化合物 (230 mg， 89%)を白色 固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 1.35 (9Η, s)， 3.09-3.16 (2H, m), 3.30.3.33 (5H, m), 5.31 (2H， s), 6.93 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.27-7.31 (2H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.72 (1H, t, J二 7.8 Hz), 7.88 (2H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.97-8.06 (3H, m), 8.15-8.17 (2H, m), 8.65 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.48 (1H, s). 融点： 200-201°C 参考例 1 6
{3 [(3-{3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエ-ル ]-2-[(2-チェニルカルボニル)ァ ミノ]ピリジン- 4-ィル '}ベンゾィノレ)ァミノ]プロピル '}力ルバミン酸 tert-ブチル 参考例 1 5と同様にして、参考例 7の化合物 （100 mg, 0.21 mmol)および Ν-(2· ァミノプロピル)力ルバミン酸 tei't-ブチル （36 mg, 0.21 mmol)から題記化合物 (110 mg, 82%)を淡い緑色の非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.45 (9H， s), 3.18-3.26 (2H, HI), 3.43 (3H， s)， 3.50 (2H， q, J = 5.8 Hz), 5.01-5.09 (1H, br), 5.23 (2H， s), 5.35 (2H， br s),
7.09-7.15 (2H， m), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37-7.50 (2H， m), 7.56-7.61 (2H, m): 7.79-7.87 (3H， m), 7.96-8.00 (2H, m), 8.13 (1H， br s)， 8.79 (1H, s). 参考例 1 7
[l-(3-{3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -2-[(2-チェ二ルカルボ-ル）ァ ミノ]ピリジン -4-ィル'トべンゾィノレ）ピぺリジン -4-ィル]力ルバミン酸 tert-ブチル 参考例 1 5と同様にして、 参考例 7の化合物 （100 mg, 0.21 mniol)および 4-(N-Boc-ァミノ)ピペリジン （41 mg, 0.21 mmol)から題記化合物 (140 mg, 100%)を緑色非晶性固体として得た。 '
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.52 (9Η, s)， 1.86-2.10 (3H, m), 2.90-3.05 (1H， br), 3.10-3.25 (1H， br), 3.43 (3H， s)， 3.64-3.90 (2H, br), 4.45-4.65 (2H， br), 5.24 一 (2H, s), 7.14-7.19 (2H， m), 7.25 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.43 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.55-7.71 (5H， m), 7.80 (IH, d， J = 3.3 Hz), 7.87-7.91 (2H， m), 8.56 (IH, s). 参考例 1 8
4·(3-{3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ')フヱニルト2-[(2-チェニルカルボ二ノレ)ァミ ノ]ピリジン- 4-ィル '}ベンゾィノレ）ピペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例 1 5と同様にして、 参考例 7の化合物 （200 mg, 0.41 mmol)および 1-Boc-ピペラジン （77 mg, 0.41 mmol)から題記化合物 (260 mg, 97%)を緑色非晶 性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.46 (9Η, s), 3.43 (3H， s)， 3.43-3.90 (8H, br), 5.24 (2H， s), 7.14-7.20 (2H， m)， 7.24-7.26 (IH, m)， 7.43 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.58-7.73 (5H， m), 7.79 (1H， d, J = 4.0 Hz), 7.87-7.92 (2H, m), 8.47 (IH, s). 参考例 1 9 ·
4-[(3-{3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエ-ル] -2- [(2-チェニルカルボ-ノレ)ァ ミノ]ピリジン- 4-ィル '}ベンゾィノレ)ァミノ]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル 参考例 1 5と同様にして、 参考例 7の化合物 （200 mg, 0.41 mmol)および l-Boc-4- Τミノピぺリジン (83 mg, 0.41 mmol)から題記化合物 (190 mg, 69%)を 白色非晶性固体として得た。 .
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ 1.40 (11H， s), 1.82 (2H， d, J = 10.8 Hz), 2.70-2.90 (2H， br), 3.32 (3H, s), 3.92-4.07 (3H， m)， 5.31 (2H， s)， 7.19 (1H， t, J = 7.5 Hz), 7.27-7.31 (2H, m), 7.47-7.53 (1H， m), 7.72 (IH, t, J = 7.7 Hz), 7.88-7.91 (2H, m), 7.96 (IH, d, J = 4.8 Hz), 8.03-8.06 (2H， m), 8.15 (2H， s), 8.45 (IH, d, J = 7.8 Hz), 11.49 (1H， s). 参考例 2 0
3-{2-ァミノ- 3-シァノ ,6- [2- (メ トキシメ トキシ)フヱニノレ]ピリジン- 4-ィノレ '}安息香 酸 . .
参考例 5の化合物 （1.0 g, 2.57 mmol)の THF (15 mL)-メタノール (8 mL)混合 溶液に 4規定水酸化ナトリウム水溶液 (2 niL)を加え、 室温で 18時間撹拌した。 反 応混合物を水で希釈し、 1規定塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽 出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、 題記化合物 (960 Dig, 100%)を淡黄色固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.36 (3Η, s), 5.25 (2H, s), 7.04 (2H， s)，. 7.13 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.20-7.24 (2H， m)， 7.38.7.45 (1H, m), 7.61-7.78 (2H, m), 7.89-7.91 (1H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 8.19 (1H, t, J = 1.5 Hz), 13.15- 13.30 (1H， br). 参考例 2 1 ,
3- [(3-{2-ァミノ- 3-シァノ -6- [2- (メ トキシメ トキシ)フエニル]ピリジン- 4-ィノレ '}ベン ゾィノレ)ァミノ ]ピぺリジ - 1-力ルボン酸 tert-ブチル
参考例 1 5と同様にして、 参考例 2 0の化合物 （960 mg, 2.56 mmol)および 3- ナミノ - 1-Boc-ピぺリジン (563 mg, 2.81 mmol)から題記化合物 (1.1 g, 78%)を白 色非晶性固体として得た。' '
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.42 (9Η, s)， 1.62-1.81 (2H， br)， 1.82-2.00 (1H， br), 3.43 (3H, s), 3.20-3.40 (1H, br), 3.43 (3H， s), 3.44-3.70 (2H， br), 4.13-4.25 (1H, br), 5.22 (2H, s), 5.35 (2H, br s), 7.14 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.21 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.37-7.42 (2H, m), 7.58 (1H， t, J = 7.7 Hz), 7.75-7.79 (2H, m), 7.86 (1H， t, J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, s). 参考例 2 2 '
3- [(3-{3'シァノ -6'[2- (メ トキシメ トキシ')フエ-ル] -2- [(2-チェニルカルボ二ノレ)ァ ミノ]ピリジン- 4-ィル}ベンゾィル)アミノ]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル 参考例 2 1の化合物 （300 mg, 0.54 mmol)のピリジン (5 mL)溶液に塩化 2-テノ ィル （197 mg， 1.34 mmol)を加え、 室温で 46時間撹拌した。 この混合物に 28%ァ ンモニァ水溶液 (0.5 mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出 液；酢酸ェチル /へキサン =2/1)により精製し、 さらに、 酢酸ェチル -へキサンから 再結晶し、 題記化合物 (235 mg, 65%)を白色針状晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.38- 1.59 (11H， m), 1.72- 1.77 (1H， br), 1.91- 1.99 (IH, br), 2.76-2.89 (2H, br), 3.32 (3H, s), 3.79-4.07 (3H， br), 5.31 (2H, s)， 7.19 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.47-7.53 (IH, m), 7.72 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.88-7.91 (2H, m), 7.97 (1H， d, J = 4.8 Hz), 8.04 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.15 (2H, s), 8.44 (IH, d, J = 7.2 Hz), 11.46 (IH, s).
融点： 167-168°C 参考例 2 3
3- [(3-{2- [(l-ベンゾチオフヱン -2-ィルカルボニル)アミノト 3-シァノ -6- [2- (メ トキ シメ トキシ）フエ-ノレ]ピリジン- 4-ィノレ)ベンゾィノレ)アミノ]ピペリジン、 1-カルボ ン酸 tert-ブチノレ
' 参考例 2 2と同様にして、 参考例 2 1の化合物 （300 mg, 0.54 mmol)およびべ ンゾチォフェン- 2-カルボニルクロリ ド （264 mg, 1.34 mmol)から題記化合物. (174 mg, 45%)を白色針状晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.38- 1.59 (11H， m), 1.72- 1.76 (lH, br), 1.91-1.99 (IH, br), 2.76-2.84 (2H, m), 3.32 (3H, s)， 3.70-4.04 (3H, br), 5.32 (2H, s), 7.20 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.30 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.48-7.57 (3H, m), 7.73 (1H， t, J二 7.8 Hz), 7.90-7.93 (2H, m)， 8.04-8.12 (3H, m), 8.16 (lH, s)， 8.44-8.49 (2H， m), 11.74 (lH, s). .
融点： 196-197°C . 参考例 2 4
3- [(3-{3-シァノ -6- [2- (メ トキシメ トキシ)フエニル ] -2- [(ピリジン- 2-ィルカルボ二 ル)ァミノ]ピリジン- 4-ィル }ベンゾィル)ァミノ]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブ チノレ ,
参考例 2 2と同様にして、 ^考例 2 1の化合物 （230 mg， 0.41 mmol)および塩 ィ匕ニコチノィル (587 , mg， 3.30 mmol)から題記化合物 (102 mg, 38%)を白色粉末と して得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.43 (9Η, s)， 1.51-2.00 (5H， bi,)， 3.46.3.62 (7H， br)， 4.13-4.19 (lH, br), 5.27 (2H, s)， 7.16 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.40-7.55 (2H, m)， 7.64 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.83-7.91 (3H, m)， 8.02 (1H， s), 8.10 (lH, s)， 8.30-8.34 (1H, br), 8.56 (lH, br s)， 8.84 (1H， br s), 9.24 (1H, br s). 参考例 2 5
2-{2-ァミノ- 3-シァノ '6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ノレ]ピリジン- 4-ィル }安息香 酸メチル .
参考例 1の 2'- (メ トキシメ トキシ)ァセトフエノン （2.19 g, 12.18 mmol). 2-ホ ルミル安息香酸メチル (2.0 g, 12.18 mmol), マロノ二,トリル (805 mg, 12.18 mmol)および酢酸アンモニゥム（1.41 g, 18.27 mmol)のトルエン (15 mL)混合液を 18時間、 加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで希釈 した。 希釈した混合物を飽和重曹水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液； 酢酸ェチル /へキサン =1/2から 1/1)により精製し、さらに酢酸ェチル -へキサンから 再結晶し、 題記化合物 (900 mg, 19%)を橙色結晶として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.31 (3Η, s), 3.68 (3H, s), 5.14 (2H， s), 6.93 (2H, s), 7.02 (1H， s)， 7.13 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.20 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.37-7.49 (2H, m), 7.63 (1H， t, J = 8.2 Hz), 7.71-7.80 (2H， m), 7.95 (1H， dd， J = 7.8, 1.8 Hz).
融点： 109-110°C 参考例 2 6
2-{3-シァノ ·6-[2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -2-[(2-チェニルカルボニル)ァミ ノ]ピリジン- 4-ィル}安息香酸メチル
参考例 3と同様にして、 参考例 2 5の化合物 （600 mg, 1.54 mmol)から題記化 合物 (693 mg, 90%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 3.41 (3Η, s), 3.77 (3H， s)， 5.22 (2H, s), 7.14-7.26 (4H, m), 7.38-7.46 (2H， m), 7.57-7.70 (3H, m), 7.76 (IH, s), 7.95 (1H， dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 8.12 (IH, d, J = 8.0 Hz), 8.38 (IH, s).
融点： 190-191°C
_ 参考例 2 7
2-{3·シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -2-[(2-チェニルカルボニル)アミ ノ]ピリジン- 4-ィノレ '}安息香酸
参考例 2 6の化合物 （590 mg, 1.18 mmol)から参考例' 7と同様の方法を行ない、 さらに酢酸ェチル-ジェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物 (512 mg, 89%)を 白色結晶として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 3.33 (3Η, s), 5.26 (2H, s), 7.19 (1H， t, J二 7.7 Hz), 7.26-7.29 (2H， m)， 7.45-7.51 (2H, m), 7.67 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.77 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.87 (1H， s), 7.91-7.97 (2H, m), 8.08 (1H， dd, J二 7.8， 1.2 Hz),
8.14-8.15 (IH, m), 11.35 (1H， s), 13.10 (IH, s).
融点： 182-183°C ' 参考例 2 8
[4-クロロ- 6-(2-メ トキシフエ二ル）ピリジン- 2-ィノレ]力ルバミン酸 tei't-ブチル Journal of Chemical Society p3663, 1956年記載の方法に準じて合成できる 6-(2.メ トキシフエ二ノレ) -4-ォキソ -4H-ピラン- 2-カルボン酸メチル (21.5 g, 78.39 mmol)および 10%アンモニア-メタノール溶液 (250 mL)を、 ォートクレーブ中に、 110°Cで 24時間加熱した。 冷却後、 濃塩酸 (400 mL)を加え、 1時間還流した後、 酢酸 (150 mL)を加え、 さらに 24時間還流した。 冷却後、 濃縮し、 残渣をエタノー ルで希釈し、 生じた沈殿をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残渣を DMF-ジェチルエー テルから再結晶し、 4-ヒ ドロキシ -6-(2-メ トキシフエニル）ピリジン- 2-力 ボン酸 (21.5 g)を灰色の固体として得た。
4-ヒ ドロキシ -6-(2-メ トキシフエ二ノレ）ピリジン- 2-カルボン酸 (9.0 g, 36.7 mmol)を、 DMF(15 mL)および塩ィ匕チォニル (36 mL)の混合溶液に氷冷下に加え、 3時間還流した。 0°Cに冷却後、 メタノール (180 mL)を加え、 室温で 17時間撹拌し た。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー (溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/4から 1/3)により精製し、 4-クロロ- 6-(2-メ トキシフエニル）ピリジン- 2-カルボン酸メチル （3.65 g，）を白色固体として得た。
4-クロロ- 6-(2-メ トキシフエ二ル'）ピリジン- 2-カルボン酸メチル (7.74 g, 27.87 nimol)の THF(100 mL)-メタノール (100 mL)の混合溶液に、 4規定水酸化ナトリゥ ム水溶液 (50 mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。 5規定塩酸 (40 mL)で中和した後、 減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減庄下濃縮し、 4-クロ口- 6-(2-メ トキシフヱ二ル)ピリジン- 2-力 ルボン酸 (6.73 g)を淡黄色固体として得た。
得られた 4-クロロ- 6-(2-メ トキシフエニル)ピリジン- 2-カルボン酸 (5.0 g, 18.96 mmol)と DPPA(6.26 g, 22.76 mmol)、 トリェチルァミン (5.0 g, 49.30 mmol)のト ルェン (100 mL)溶液を室温で 2時間撹拌した後、 tert-ブタノール (10 mL)を加え、 ' 19時間 90°Cで撹拌した。 冷却後、 反応混合物を濃縮し、 その残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一 (溶出液；'酢酸ェチル /へキサン =1/4)により精製し、 題記化合物 (5.61 g, 86%)を淡橙色の非晶性固体として得 。
H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.53 (9Η, s), 3.87 (3H， s)， 6.98-7.07 (2H， m), 7.33-7.40 (IH, m), 7.55 (1H， d, J = 1.5 Hz), 7.71 (1H， dd, J 二 7.5, 1.5 Hz), 7.93 (IH, d, J = 1.5 Hz). 参考例 2 9
2-ァミノ- 4-クロロ- 6-(2-メ トキシフヱ二ル'）ピリジントリフルォロ酢酸塩
参考例 2 8の化合物 （5.60 g, 16.73 mmol)のジクロロメタン (30 mL)溶液にト リフルォロ酢酸 (15 mL)を加え、 室温で 3時間撹袢した。 反応混合物にジイソプロ ピルエーテル (200 mL)とへキサン (200 mL)を加え、 沈殿をろ取、 乾燥し、 2.アミ ノ -4-クロロ- 6-(2-メ トキシフエ二ル）ピリジンのトリフルォロ酢酸塩 (4.11 g, 70%) を白色粉末として得 。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.87 (3Η, s)， 6.77 (IH, s), 6.82 (IH, s)， 7.04-7.09 (2H， m), 7.40 (IH, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.48-7.53 (1H， m). 参考例 3 0
N-[4-ク口口 -6-(2-メ トキシフエニル）ピリジン- 2-ィノレ]チオフェン -2-カルボキサミ K '
参考例 2 9の化合物 （185 mg, 0.53 mmol)と トリェチルァミン (118 mg, 1.17 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液に塩化 2-テノィノレ (93 mg, 0.64 mmol)をカロ え、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をァミノシリ力ゲルク口マトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチ ノレ/へキサン =1/2)により精製し、 題記化合物 (180 mg, 100%)を白色非晶性固体と して:得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.87 (3H， s)， 6.98-7.21 (3H， m), 7.40 (1H, t， J = 8.1 Hz), 7.58-7,76 (3H， m)， 7.98 (1H， d, J = 4.8 Hz), 8.34 (lH, s), 8.69 (1H， br s). '参考例 ,3 1 ,
N-[6-(2-メ トキシフ -ル） -4'(3-二トロフエニル）ピリジン- 2-ィノレ]チォフェン- 2- カルボキサミ ド . '
参考例 3 0の化合物 （180 mg, 0.52 mmol)、 3-ニトロフヱニルほう酸 (105 mg, 0.63 mmol)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)および 2M炭酸 ナトリゥム水溶液 (1 mL)の DME(5 mL)混合液をアルゴン''雰囲気下、 21時間還流 した。 冷却後、 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 した。 残渣をアミノシリ力ゲル'クロマトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチル /へキサ ン =1/2から 1/1)により精製し、 題記化合物 (1.34 g， 91%)を淡黄色非晶性固体とし て得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.86 (3Η, s), 7.02-7.16 (3H， m), 7.41 (1H， t, J = 7.7 Hz), 7.55-7.72 (4H， m), 7.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.06 (lH, d, J = 8.1 Hz), 8.31 (1H, d， J = 8.1 Hz), 8.59-8.63 (2H， m)， 8.71 (1H, br s). 参考例 3 2 N-[6-(2-ヒ ドロキシフヱニル) -4-(3-ニトロフヱニル）ピリジン- 2-ィル]チオフヱン -2-カルボキサミ ド
参考例 3 1の化合物 （90 mg, 0.21 mmol)のジクロ口メタン (5 mL)溶液に三臭 ィ匕ほう素の 1.0Mジクロロメタン溶液 (1.0 mL, 1.0 mmol)を- 78°Cで加え、 室温で 2 時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を シリ力ゲル'ク口マトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/2)により精製し、 題記化合物 (40 mg, 46%)を黄色非晶性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 6.93-7.00 (2Η, m)， 7.20-7.22 (IH, m), 7.36-7.39 (1H， m)， 7.60-7.88 (5H, m), 8.04 (1H， d, J = 8.7 Hz), 8.33 (IH, d, J二 8.8 Hz), 8.51 (IH, s), 8.61 (1H， s)， 8.66 (1H， s)， 12.87(1H， br s). 参考例 3 3 .
N-[6-(2-{[tert-ブチル' (ジメチル)シリノレ]ォキシ }フヱニル) ·3·シァノ -4'(3-二トロフ ェ二ル.）ピリ'ジン- 2-ィル] -5-ク口口チオフェン -2-カルボキサミ ド
参考例 3と同様にして、 W0 02/44153記載の 2-ァミノ _6-[2-((tert-ブチノレ (ジメ チル）シリル)ォキシ）フエ. -ル小 4-(3'二トロフヱニル)ニコチノェトリル (1.0 g, 2.24 mmol)および塩化 5-クロ口 -2-テノィル (1.22 g, 6.72 mmol)から題記化合物 (1.16 g， 88%)を淡黄色固体として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ： 0.08 (6Η, s), 0.70 (9H, s), 7.05 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.34 (1H， d, J = 4.1 Hz), 7.40-7.50 (1H， in), 7.84 (IH, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.93 (IH, t, J = 8.1 Hz), 8.00-8.09 (2H, m), 8.17 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.46 (IH, d, J = 8.3 Hz), 8.52 (IH, s), 11.66 (IH, s). 参考例 3 4
N'[6-(2-{[tert-ブチノレ (ジメチル)シリル]ォキシ '}フヱ-ノレ) -3-シァノ -4-(3-ニトロフ ェニル）ピリジン- 2-ィノレ]チォフェン- 3-カル'ボキサミ ド
参考例 3と同様にして、 W0 02/44153記載の 2-ァミノ -6-[2'((tert-ブチル (ジメ チル）シリノレ)ォキシ')フヱニノレ] -4-(3-ニトロフヱニル)ニコチノ二トリル （1.0 g, 2.24 mmol)および塩化 3-テノィル (0.985 g, 6.72 mmol)から題記化合物 (780 mg, 63%)を淡黄色結晶として得た。 ，
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 0.09 (6Η, s), 0.71 (9H, s)， 7.05 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (IH, t， J = 7.5 Hz), 7.40-7.49 (IH, m), 7.68-7.75 (2H， m), 7.85 (IH, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.94 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.02 (IH, s)， 8.17 (1H， d, J = 7.9 Hz), 8.46 (IH, d, J = 8.3 Hz), 8.54 (2H, d， J = 7.5 Hz), 11.33 (IH, s).
融点： 139-142°C. 参考例 3 5 -
2-ァミノ- 4-(2-クロ口- 5-ニトロフエニル) -6-[2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ル']ニコ チノ二トリノレ
参考例 2と同様にして、 2-クロ口- 5-ニトロべンズアルデヒ ド （5.0 g， 26.94 mmol)から題記化合物 (3.1 g, 28%)を淡黄色固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.42 (3H， s), 5.20 (2H， s), 5.39 (2H, br s)， 7.13-7.22 (3H， m), 7.41 (1H， t, J = 5.0 Hz), 7.73 (IH, d, J = 9.6 Hz), 7.82 (IH, dd J = 7.8, 1.8 Hz), 8.29-8.31 (2H, m).
融点： 187-188°C 参考例 3 6
Ν-{4-(2· ^ロロ- 5-ニトロフヱニル) -3-シァノ -6- [2- (メ トキシメ トキシ')フエ二.ル]ピ リジン- 2-ィル }チォフェン- 2-カルボキサミ ド '
参考例 3と同様にして、 参考例 3 5の化合物 （1.50 g, 3.65 mmol) から題記化 合物 (1.40. g, 74%)を白色針状晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.44 (3Η, s)， 5.25 (2H， s), 7.16-7.26 (2H， m), 7.45 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H， d， J = 4.8 Hz), 7.77-7.81 (3H, m)， 7.89-7.96 (2H,m), 8.50 (IH, br s).
融点： 208-209°C 参考例 3 7
N-{4-(5-ァミノ- 2-クロ口フエニル) -3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエニル]ピ リジン- 2-ィル}チオフェン -2-カルボキサミド 参考例 4と同様にして、参考例 3 6の化合物 （1.0 g， 1.92 mmol) から題記化合 物 (810 mg, 86%)を白色針状晶として得た。
-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.44 (3H， s), 5.25 (2H， s), 6.73-6.80 (2H， m), 7.13-7.18 (2H, in), 7.24-7.32 (4H, m), 7.42 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.63 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.79-7.91 (3H, m).
融点： 183- 184°C - 参考例 3 8
{3-[(4-クロロ- 3-{3-シァノ -6- [2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル ·]-2- [(2-チェ二ルカノレ ボニル)アミノ]ピリジン- 4-ィノレ)フヱニノレ)ァミノ] -3-ォキソプロピノレ}力ルバミン 酸 tert-ブチル
参考例 3 7の化合物 (200 mg, 0.41醒 ol)、 Boc- β -ァラュン (276 mg, 1.47 mmol)および HOBt(198 mg, 1.47 mmol)の DMF(5 mL)溶液に WSCD (279 mg, 1.47 mmol)を氷冷下に加え、室温で 16時間撹拌した。 反応昆合物を飽和重曹水で 希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢 酸ェチル)により精製し、題記化合物 (250 mg, 92%)を黄色非晶性固体として得た。 Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.42 (9Η, s)， 2.50-2.63 (2H, m), 3.43-3.47 (5H， m), 5.25-5.29 (3H, m), 7.12-7.17 (2H, m), 7.25 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.40-7.46 (2H: m), 7.62-7.66 (2H， m), 7.77-7.89 (4H， m), 8.59 (1H， br s). 参考例 3 9
2-ァミノ- 4- [3- (ァミノメチル)フエニル] -6- [2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル]ニコチ ノニトリノレ
参考例 1 0の化令物 （690 mg, 1.79 minol)および Pd'C (200 mg)のエタノール (lO mL)-THF(lO mL)の混合溶液を水素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。触媒を ろ去し、 ろ液を減圧下濃縮し、 題記化合物 (640 mg， 100%)を黄色非晶性固体とし て得た。 '
-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 2.00-2.50 (2Η, br), 3.44 (3H, s)， 3.96 (2H, s)， 5.26 (2H， s)， 5.35 (2H, br s)， 7.10-7.26 (3H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.49-7.65 (3K m), 7.70 (IH, s), 7.72 (IH, d, J = 6.6 Hz). 参考例 4 0
{2-[(3'{2-ァミノ- 3-シァノ -6- [2- (メ トキシメ トキシ）フエニル]ピリジン- 4-ィル }ベ ンジル)ァミノ] -2-ォキソェチノレ }力ルバミン酸 tert-ブチル'
参考例 3 8と同様にして、 参考例 3 9の化合物 （200 mg, 0.55 mmol)および , Boc-グリシン (97 mg, 0.55 mmol)から題記化合物 (190 mg, 67%)を無色非晶性固 体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.45 (9Η, s), 3.42 (3H, s), 3.80-3.90 (2H, br), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.20 (IH, s), 5.40-5.44 (3H, m), 6.81 (IH, t， J二 5.7 Hz), 7.12 (IH, t， J = 7.5 Hz), 7.20 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.51 (4H， m), 7.58 (IH, s)， 7.73 (IH, d, J = 7.5 Hz). 参考例 4 1
{3- [(3-{2-アミノサシァノ -6- [2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ノレ]ピリジン- 4-ィノレ)ベ ンジル)ァミノ] -3-ォキソプロピル }カルバミン酸 tert-ブチル'
参考例 3 8と同様にして、 参考例 3 9の化合物 （200 mg, 0.55 mmol)および Boc- β -ァラニン (105 mg, 0.55 mmol)から題記化合物 (200 mg, 67%)を無色非晶 性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.39 (9H， s), 2.10 (IH, s)， 2.45 (2Η, t, J = 5.7 Hz), 3.37-3.42 (5H; m), 4.50 (2H, d， J = 5.7 Hz), 5.20 (1H， s), 5.22-5.35 (IH, br), 5.46 (2H， s), 6.46-6.55 (IH, br), 7.12 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.20 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.56 (6H, m), 7.73 (IH, dd, J = 7.8， 1.5 Hz). 参考例 4 2 .
{[(3-{2-ァミノ- 3-シァノ -6- [2· (メ トキシメ トキシ)フエニル]ピリジン- 4-ィル }ベン ジル')ァミノ]メチルイリデン }ビス力ルバミン酸ジ -tert-ブチル
参考例 3 9の化合物 (200 mg, 0.55 mmol), 1，3·ジ -Boc_2-(トリフルォロメチル- スルホニル)グァニジン (217 mg, 0.55 mmol)およびトリェチルァミン (72 mg, 0.55 mmol)の DMF(5 L)溶液を室温で 18時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹 水で希釈し、酢酸ェチルで 2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をァミノシリカゲルクロマト グラフィ一 (溶出液;'酢酸ェチル /へキサン =1/2)により精製し、題記化合物 (280 mg, 84%)を黄色油状物として得た。 '
!H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.45 (9Η, s), 1.50 (9H, s), 3.44 (3H， s)， 4.70-4.73 (2H, m), 5.20 (2H， s), 5.61 (2H, br s), 7.12 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.21 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.30 (1H， m), 7.35-7.58 (5H， m), 7.71 (IH, dd， J = 7.5, 1.5 Hz), 8.65-8.72 (IH, br). 参考例 4 3
{2-[(3-{3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フェニル ]-2-[(2-チェニルカルボニル)ァ ミノ]ピリジン- 4-ィル）ベンジノレ)ァミノト 2-ォキソェチノレ }力ルバミン酸 tert-ブチ ル
参考例 6と同様にして、 参考例 4 0の化合物 （190 mg, 0.37 mmol)から題記化 合物 (122 mg, 53%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.41 (9H， s), 3.46 (3H, s), 3.90 (2H， d， J = 6.0 Hz), 5.58 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.28 (2H， s), 6.64 (lH, t, J = 6.0 Hz), 7.13-7.19 (2H, m)， 7.25-7.28 (lH, m), 7.41-7.68 (6H, m)， 7.81-7.88 (3H， m)， 8.40-8,65 (IH, br).
融点： 131- 133°C ' 参考例 4 4
{3-[(3-{3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -2-[(2-チェ二ルカルポニル)ァ ミノ]ピリジン- 4-イノレトベンジル)ァミノ] -3-ォキソプロピル）力ルバミン酸 tert-ブ チル ，
参考例 6と同様にして、 参考例 4 1の化合物 （200 mg, 0.38 mmol)から題記化 合物 (137 mg, 56%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ 1.42 (9H， s), 2.51 (2H， t, J = 6.0 Hz), 3.44-3.48 (5H, m), 4.57 (2H， d, J = 5.4 Hz), 5.20.5.29 (3H， m)， 6.16-6.30 (1H， br),
7.16-7.21 (2H, m), 7.21-7.28 (IH, m), 7.43-7.68 (6H, m), 7.84-7.90 (3H, m)， 8.40-8.70 (IH, br s). '
融点： 123'124°C 参考例 4 5 . - {[(3-{3-シァノ ·6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -2-[(2-チェニルカルボニル)アミ ノ]ピリジン- 4-ィル }ベンジル)ァミノ]メチルイリデン }ビス力ルバミン酸ジ -tert-
^ ブチル
■ 参考例 6と同様にして、 参考例 4 2の化合物 （280 mg, 0.46 mmol)から題記化 合物 (80 mg, 24%)を淡緑非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.48 (9H， s), 1.53 (9H, s)， 3.45 (3H, s), 4.75 (2H, d， J = 5.4 Hz), 5.25 (2H, s)， 7.13-7.18 (2H， m), 7.26 (IH, d, J = 8.7 Hz),
7.38-7.69 (6H, m), 7.78 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.87 (IH, s), 7.91 (1H， s)， 8.59 (IH, s), 8.66-8.75 (IH, br), 11.55 (IH, s). 参考例 4 6 ,
5'-クロ口- 2'- (メ トキシメ トキシ)ァセトフエノン'
参考例 1と同様にして、 5'-クロ口- 2'-ヒ ドロキシァセトフエノン （5.0 g， 29.31 mmol)から題記化合物 (5.58 g, 89%)を無色液体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 2.63 (3Η, s), 3.51 (3H， s), 5.26 (2H, s)， 7.15 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (1H， dd, J二 9.0, 2.7 Hz), 7.67 (1H， d, J = 2.7 Hz). 参考例 4 7
2-ァミノ- 6-[5-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル. ]-4'(3-ニトロフヱニノレ)ニコ チノ二トリル
参考例 2と同様 (こして、 参考例 4 6の化合物 （5.58 g, 26.04 mmol)から題記化 合物 (1.14 g, 11%)を淡茶色固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.46 (3Η, s)， 5.22 (2H, s)， 5.42 (2H, br s)， 7.18 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (IH, dd, J = 9.0， 2.4 Hz), 7.41 (IH, s), 7.74 (IH, t, J = 7.1 Hz), 7.83 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.02 (IH, d, J = 8.7 Hz), 8.36 (IH, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (IH, s). 融点： 192' 193°C 参考例 4 8
N-{6-[5-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -3-シァノ -4-(3-二トロフエニル）ピ リジン ·2-ィル '}チォフェン- 2-カルボキサミ ド
参考例 6と同様にして、 参考例 4 7の化合物 （500 mg， 1.22 mmol)から題記化 一 合物 (360 mg, 57%)を白色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO_d6) δ 3.48 (3Η, s), 5.27 (2H， s), 7.19-7.26 (3H, m)， 7.39-7.42 (IH, m), 7.68 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.75-7.83 (2H， m), 7.95 (IH, s)， 7.99 (IH, s), 8.13-8.52 (3H， m).
融点： 161-162°C 参考例 4 9 .
N-{4-(3-ァミノフエ二ノレ) -6-[5-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ノレ] -3-シ'ァノピ リジン- 2-ィル }チォフェン- 2-カルボキサミ ド
参考例 4と同様にして、参考例 4 8の化合物 （300 mg, 0.58 mmol) から題記化. 合物 (212 mg, 74%)を淡茶色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.45 (3Η, s), 5.23 (2H， s), 6.69-6.91 (IH, m), 7.04-7.08 (2H, m), 7.19-7.38 (4H, m), 7.64 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.81-7.88 (3H, m) 8.30-8.60 (IH, br).
融点： 180- 182°C ' . 参考例 5 0
{3- [(3-{6- [5-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル ]-3-シァノ -2- [(2-チェ-ルカル ボニル')ァミノ]ピリ.ジン- 4-ィ . }フヱニル)ァミノ] -3-ォキソプロピル }力ルバミン 酸 tert-プチル
参考例 3 8と同様にして、 参考例 4 '9の化合物 （100 mg， 0.20 mmol)および Boc- β ·ァラニン (77 mg, 0.41 mmol)から、 題記化合物 (91 rag, 69%)を白色結晶と して得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.38 (9Η, s)， 3.21-3.28 (2H, m), 3.78 (3H, s)， 5.37 (2H, s)， 6.80-6.90 (1H， br), 7.27-7.40 (3H， m), 7.52-7.58 (2H， m)， 7.73 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.98 (2H, d, J = 3.0 Hz), 8.06-8.16 (3H， m)， 10.24 (IH, s), 11.41-11.50 (IH, br).
融点： 230-231°C 参考例 5 1
, Ν-[6-[5-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエエル ]-3-シァノ _4-(3-ニトロフエュル）ピ リジン- 2-ィル]ベンズアミ ド
参考例 6と同様の方法にて、 参考例 4 7の化合物 （500 mg, 1.22 mmol)および 塩化べンゾィルから題記化合物 (390 mg, 62%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ： 3.49 (3H， s), 5.27 (2H， s)， 7.21 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (IH, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.53-7.68 (3H， m), 7.78 (lH, t， J = 8.1 Hz), 7.91 (IH, d， J = 2.7 Hz), 8.01-8.05 (3H, m), 8.15 (IH, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.40-8.43 (IH, m), 8.50-8.64 (lH, br).
融点： 205-206°C 参考例 5 2 '
N-{4-(3-ァミノフエニル) -6-[5-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -3-シァノピ リジン- 2-ィル }ベンズァミ ド
参考例 4と同様にして、参考例 5 1の化合物 （300 mg， 0.59 mmol) から題記化 合物 (203 mg, 71%)を淡茶色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCla) δ ： 3.44 (3H， s)， 5.22 (2H， s)， 6.84 (IH, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.03-7.05 (2H， m)， 7.20 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.37 (3H， m)，
7.51-7.65 (3H, m)， 7.84 (1H， d, J = 2.7 Hz), 7.90 (IH, s), 8.01 (1H， s), 8.03 (1H， s)， 8.50-8.60 (lH, br).
融点： 174-175°C . 参考例 5 3
{3'[(3-{2- (ベンゾィルァミノ） -6-[5·クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル ]-3-シァ ノビリジン- 4-ィル }フエニル)ァミノ] -3-ォキソプロピル }カルバミン酸 tert-ブチル 参考例 3 8と同様にして、 参考例 5 2の化合物 （100 mg, 0.21 mmol)および Boc- β ·ァラニン (78 mg, 0.41 mmol)から、 題記化合物 (96 mg, 70%)を白色結晶と して得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO'ds) δ ： 1.37 (9Η, s)， 2.50-2.55 (2H， m), 3.21-3.27 (2H， m), 3.38 (3H, s)， 5.37 (2H, s)， 6.83-6.91 (IH, br), 7.32-7.40 (2H， m), 7.52-7.74 (6H, m), 7.96 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.07-8.11 (4H, m), 10.24 (IH, s)， _ 11.49 (IH, br s).
融点： 233-234°C 参考例 5 4 '
N-(3-シァノ -6· [2- (メ トキシメ トキシ)フヱ-ル] -4-{3- [(プロピルァミノ）力ルポ二 ル']フエニル ·}ピリジン- 2-ィル')チォフェン- 2-カルボキサミ ド
参考例 1 5と同様にして、 参考例 7の化合物 （100 mg, 0.21 mmol)およびプロ ピルァミン （12 mg, 0.21 mmol)から題記化合物 (90 mg, 81%)を白色非晶性固体 として得た。 .
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.01 (3H， t, J = 7.5 Hz), 1.61- 1.73 (2H， m), 3.46 , (2H， q, J = 6.7 Hz), 5.27 (2H, s)， 6.19-6.30 (IH, br), 7.14-7.26 (3H, m)， 7.41-7.46 (IH, m)， 7.60-7.66 (2H, m)， 7.77-7.98 (5H, m)， 8.07 (1H， s), 8.45 (1H， s). 参考例 5 5
' 3-{2- (ベンゾィルアミノ） -3-シァノ -6- [2- (メ トキシメ トキシ)フエエル']ピリジン- 4- ィル }-N-(2-ヒ ドロキシェチル)ベンズアミ ド
参考例 1 5と同様にして、 参考例 7の化合物 （100 mg, 0.21 mmol)および 2·ェ タノールァミン （13 mg, 0.21 mmol)から題記化合物 (84 mg, 76%)を白色固体と して得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.34-3.39 (2Η, m), 3.53 (2H， q, J = 5.9 Hz), 4.74 (1H， t, J = 5.6 Hz), 5.31 (2H, s), 7.20 (1H， t, J = 7.5 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.50 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.72 (IH, t, J = 7.7 Hz), 7.89 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.97 (IH, d, J = 4.8 Hz), 8.06 (2H， d, J = 5.1 Hz), 8.16 (2H， d, J = 6.0 Hz), 8.63 (IH, t, J = 5.4 Hz), 11.49 (1H， s). 参考例 5 6
N-{3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -4-[3- (モルホリン -4-ィルカルボ二 ノレ)フェ二ノレ]ピリジン- 2-ィル}ベンズァミ ド
参考例 1 5と同様にして、 参考例 Ίの化合物 （200 mg, 0.41 mmol)およびモル ホリン （36 mg, 0.41 mmol)から題記化合物 (190 mg, 84%)を緑色非晶性固体とし
'て得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.35 (3Η, s), 3.43.3.90 (8H, br), 5.24 (2H, s)， 7.14-7.20 (2H, m), 7.24-7.26 (1H， m), 7.40-7.46 (1H， m), 7.62-7.74 (5H， m)， 7.79 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.87-7.96 (2H, m), 8.49 (1H， s). 参考例 5 7
N-{3-[2-ァミノ -6-(2-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ'}フエ-ル) -3·シァノピ リジン- 4-ィノレ]フエ二ノレ }-2,2,2-トリフルォロアセトアミ ド
参考例 4と同様にして、 WO 02/44153記載の 2-ァミノ -6-[2-((tert-ブチル (ジメ チノレ)シリノレ)ォキシ）フヱニノレ] -4-(3-二トロフヱニル)ュコチノ二トリノレ （500 mg， 1.12 mmol)から 2-ァミノ- 4-(3-ァミノフヱニノレ) -6'(2-{[tert-ブチル (ジメチル')シリ ル']ォキシ }フエ二ル）ニコチノニトリノレ (470 mg, 100%)を淡黄色非晶性固体とし. て得た。 .
得られた固体 (470 mg, 1.12 mmol)およびトリェチルアミン (114 mg， 1.13 mmol)のジク口口メ'タン （10 raL)溶液に、 トリフルォロ酢酸無水物 (249 mg, 1.18 mniol)を氷冷下に加え、 1時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸 工チルで 2回抽出した。 抽出液を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をァミノシリ力ゲルク口マトグラフィ一 (溶出 液；酢酸ェチル '/へキサン =1/2)により精製し、 題記化合物 (410 mg， 71%)を白色固 体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 0.06 (6Η, s), 0.78 (9H, s), 5.34 (2H， br s)， 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46-7.57 (2H, m), 7.67-7.76 (3H， m)， 7.94 (1H, br s). 参考例 5 8 '
2-ァミノ -6-(2-{[tert-ブチル (ジメチノレ)シリル]ォキシ }フヱニル) ·4·(4·二トロフヱ 二ノレ）ニコチノ二トリノレ
2'-{[tert-プチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ァセ卜フエノン (4.0 g， 16.0匪 ol)、 4-二ト口べンズアルデヒ ド (2.4 g, 16.0 mmol)、 マロノ-トリル (1.2 g, 17.5 mmol) および酢酸アンモニゥム（1.9 g, 23.9 mmol) のトルエン (80 mL)混合液を 6時間、
,加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下濃縮した。 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチル /へキサ ンニ1/1)により精製し、 黄色結晶を得た。 さらに酢酸ェチル -へキサンより再結晶 し、 題記化合物 (l.Og, 14%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 0.08 (6Η, s)， 0.78 (9H, s), 5.39 (2H, br s)， 6.93 (1H， dd， J = 1.5, 0.6 Hz), 7.11 (1H， td， J = 7.8, 0.9 Hz), 7.21-7.30 (2H, m)， 7.63-7.74 (3H, m), 8.38 (2H, d, J = 8.7 Hz).
融点： 168-169°C, 参考例 5 9 - ' '
N-[6-(2-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }フェニル )·3·シァノ ·4·(4-二トロフ ェニル）ピリジン- 2-ィル]チォフェン- 2-カルボキサミ ド
参考例 5 8の化合物 （900 nig, 2.0 mmol)のピリジン (7 mL) 溶液に塩化 2·テノ ィル (535 L, 5.3 mmol)を加.え、室温で 20時間撹拌した。反応混合物を酢酸ヱチ ルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下濃縮した。 残渣をァミノシリカゲルク口マトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチル '/ へキサン =5/95から 1/1)により精製し、 さらにテトラヒ ドロフラン-へキサンから 再結晶し、 題記化合物 (663 mg, 60%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 0.10 (6Η, s), 0.77 (9H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.09-7.21 (2H, m), 7.37 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 5.1, 1.2 Hz), 7.78-7.90 (4H, m), 7.95 (1H， s), 8.40 (2H, d， J = 9.0 Hz), 8.45 (1H, br s). 融点： 168-169°C
元素分析： C29H28N404SSiとして、 計算値 (％)： C, 62.57； H， 5.07； N, 10.06 測定 値 (o/o)： C, 62.21； H， 4.97； N， 10.06. 参考例 6 0
N-[4-(4-ァミノフエニル) -6-(2-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }フエ二ル) -3· シァノピリジン- 2·ィノレ]チオフヱン -2-カルボキサミ ド
参考例 4と同様にして、 参考例 5 9の化合物 （470 mg, 0.84 mmol)から題記化 合物 (400 mg， 90%)を非晶性固体として得た。
!H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 0.07 (6Η, s), 0.80 (9H， s), 3.95 (2H, br s)， 6.78 (2H， d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07-7.21 (2H, m), 7.28-7.37 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (lH, dd， J = 4.8, 0.9 Hz), 7.73-7.81 (2H， m), 7.84 (1H, s)， 8.39 (1H, s). 参考例 6 1
[3-(3-ホルミルフヱノキシ）プロピル]力ルバミン酸ベンジル
3-ヒ ドロキシ ンズアルデヒ ド (2.0 g, 16.0 mmol), (3-ヒ ドロキシプロピル)力 ルバミン酸べンジル (3.4 g, 16.0 mmol)およびトリフエニルホスフィン (1.2 g, 16.0 mmol)の THF(40 mL)溶液に、 ァゾジカルボン酸ジェチル (2.5 mL, 16.0 mmol)を氷冷下に加えた後、 室温で一晩攪拌した。 減圧下で溶媒を留去した後、 残渣を酢.酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリ力ゲル'クロマ'トグラフィ一 (溶出液；酢 酸ェチル /へキサン =3/7)により精製し、 題記化合物 (3.7 g, 73%)を油状物として得 た。 '
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.95-2.15 (2Η, m), 3.43 (2H, td, J二 6.3, 6.0 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.95 (1H, br s), 5.11 (2H， s)， 7.17 (lH, m), 7.28-7.40 (6H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 9.97 (lH, s). 参考例 6 2
(3-{3- [2-ァミノ -6-(2-{[tert-ブチル (ジメチノレ)シリル]ォキシ }フエ二ル) ·3·シァノピ リジン- 4-ィル']フエノキシ '}プロピノレ)力ルバミン酸べンジル
参考例 2と同様にして、 l-(2-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル']ォキシ }フエ-ル） ェタノン (3.0 g, 11.8 mmol)および [3 3-ホルミルフエノキシ)プロピル]力ルバミ ン酸べンジル (3.7 g, 11.8 mmol)を用いて題記化合物 (590 mg, 8%)を非晶形固体 として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 0.06 (6Η, s), 0.78 (9H, s), 1.95-2.11 (2H, m), 3.33-3.48 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.10 (2H， s)， 5.30 (2H, s)， 6.90 (IH, dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 6.99 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.16 (IH, d, J = , 8.1 Hz), 7.25-7.41. (9H, m), 7.66 (IH, dd, J = 7.8, 1.8 Hz). 参考例 6 3
[3-(3-{6-(2-{[tert-ブチノレ (ジメチル)シリノレ]ォキシ }フエ二ノレ) -3·シァノ '2- [(2'チェ
-ルカルボ二ル')アミノ]ピリジン- 4-ィノレ)フヱノキシ)プロピノレ]カルバミン酸ベン ジル
参考例 3と同様にして、 参考例 6 2の化合物 （590 mg, 0.97 mmol)から題記化 合物 (123 mg, 18%)を油状物として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 0.07 (6Η, s), 0.78 (9H, s)， 1.98-2.18 (2H， m)， 3.38-3.50 (2H， m), 4.11 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.02 (IH, br s)， 5.11 (2H, s)，
6.89-6.96 (1H， m)， 6.98-7.08 (IH, m), 7.09-7.45 (11H, m), 7.64 (IH, d, J = 6.0 Hz), 7.69 (IH, d, J = 5.4 Hz)， 7.82 (IH, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.89 (1H， s), 8.42 (IH, s). . 参考例 6 4
5-{2·Τミノ- 3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ノレ]ピリジン -4-ィルト 2-メ-ト キシ安息香酸メチル
■ 参考例 2と同様にして、 5-ホルミル- 2-メ トキシ安息香酸メチル (2.0 g, 10.3 mmol)より題記化合物 (1.3 g, 30%)を油成物として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.45 (3Η, s)， 3.90 (3H, s), 3.98 (3H, s)， 5.21 (2H, s), 5.33 (2H， br s), 7.10-7.18 (2H， m), 7.21 (1H， dd, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.33 (IH, s), 7.35-7.43 (IH, m), 7.75 (IH, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.84 (1H， dd, J = 8.7， 2.4 Hz), 8.08 (IH, d, J = 2.4 Hz).
Ill 参考例 6 5
5-{3-シァノ -6·[2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ノレ] -2'[(2-チェニルカルボ二ノレ)アミ ノ]ピリジン- 4-ィル: ^-2-メ トキシ安息香酸メチル
参考例 3と同様にして、 参考例 6 4の化合物 （310 mg, 0.74 nimol)から題記化 合物 (200 mg， 51%)を黄色粉末として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.47.(3Η, s), 3.93 (3H， s)， 4.00 (3H, s)， 5.27 (2H, 一 s), 7.05-7.25 (4H; m), 7.43-7.50 (1H， m), 7.64 (1H， br s), 7.79 (IH, br s),
7.80-8.00 (3H， m), 8.14 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.45 (1H， br s).
融点： 105-106°C 参考例 6 6
■ 5-{3-シァノ ·6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ル'] -2-[(2'チェ二ルカルポニル)アミ ノ]ピリジン -4-ィル}-2-メ トキシ安息香酸
参考例 6 5の化合物（500 mg、 0.94 mmol)の THF (1.5 mL)-エタノール（5 mL) 混合溶液に、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.7 mL)を加え、 50°Cで 35分時間撹 拌した。 反応混合物を冷却後、 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液で中和し、 減圧下 に溶媒を留去した。 残渣をクロ口ホルムに溶解、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 題記化合物 (360 mg, 74%)を淡 黄色固体として得た。
!H-NMR (300MHz CDCI3) δ ： 3.50 (3Η, s)， 4.18 (3H, s), 5.30 (2H， s)， 7.10-7.20 (3H, m)， 7.21-7.30 (IH, m)， 7.38-7.50 (lH, m), 7.65 (IH, d, J = 4.5 Hz), 7.80 (IH. d, J = 3.0 Hz), 7.88 (lH, d， J = 7.5 Hz), 7.99 (1H， s)， 8.15 (IH, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.47 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.55 (1H， br s).
融点： 187-189°C 参考例 6 7
{2-[(5-{3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -2-[(2-チェ二ルカルポ二ノレ)ァ ミノ]ピリジン- 4-ィル }-2-メ トキシベンゾィノレ)ァミノ]ェチル）力ルバミン酸 tert- ブチル'
参考例 1 5と同様にして、 参考例 6 6の化合物 （340 mg, 0.66 mmol)から題記 化合物 (235 mg, 54%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 1.43 (9Η, s), 3.35-3.43 (2H， m), 3.47 (3H， s), 3.54-3.68 (2H, m), 4.08 (3H, s), 5.00 (IH, br s), 5.29 (2H, s), 7.09-7.25 (3H， m), 7.35-7.48 (1H， m), 7.64 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.79 (IH, d, J = 3.3 Hz), 7.86 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.99 (IH, s)， 8.01 (IH, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.16 (1H， br s), 8.48 (1H， d, J = 2.4 Hz), 8.51 (lH, s).
融点： 116-117°C 参考例 6 8
5-{3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル) -2-[(2-チェ-ルカルボ-ル)アミノ]ピリジ ン -4-ィル }-2-メ トキシ安息香酸メチル
実施例 3と同様にして、 参考例 6 5の化合物 （190 mg, 0.36 mmol)から題記化 合物 (150 mg, 86%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 3.85 (3H， s), 3.95 (3H， s)， 6.94-7.03 (2H, m), 7.31 (IH, dd, J = 4.8， 3.9 Hz), 7.37-7.48 (2H, m)， 7.96 (IH, dd, J二 8.7, 2.4 Hz), 8.01 (IH, d, J = 4.2 Hz), 8.05 (1H， d, J = 2.4 Hz), 8.18 (lH, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.21 (IH, s), 11.43 (1H， s), 11.95 (1H， br s).
融点： 271·273°〇 参考例 6 9
4'-メ トキシ -2'· (メ トキシメ トキシ)ァセトフ: ηノン
参考例 1と同様にして、 2'-ヒ ドロキシ -4'-メ トキシァセトフエノン （5.0 g, 30.09 mmol)から題記化合物 (4.4 g, 70%)を無色液体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 2.60 (3Η, s)， 3.52 (3H, s)， 3.84 (3H, s)， 5.28 (2H, s), 6.58 (IH, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 6.70 (lH, d, J = 1.8 Hz), 7.81 (1H， d， J = 8.7 Hz). 参考例 7 0
2-ァミノ- 6-[4-メ トキシ -2- (メ トキシメ トキシ')フエ二ル'] -4-(3-ニトロフエニル)二 コチノ二トリル 参考例 2と同様にして、参考例 6 9の化合物 (2.0 g， 9.53 mmol)から題記化合物 (850 mg, 22%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.47 (3Η, s), 3.86 (3H， s)， 5.24 (2H， s), 5.37 (2H， br s), 6.69 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.78 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.44 (1H， s), 7.72 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 6.6, 1.2 Hz), 8.36 (1H, d， J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, d， J = 2.1 Hz).
, 融点： 171-172°C 参考例 Ί 1
Ν-[3-シァノ -6-[4-メ トキシ -2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -4-(3-ニトロフエ二ル'） ピリジン- 2-ィ.ル]ベンズァミ ド
参考例, 7 0の化合物 (300 mg, 0.74 mmol)のピリジン (5 mL)溶液に塩化べンゾ ィル （311 mg,.2.21 mmol)を加え、 室温で 18時間撹拌した。 この混合物に 28%ァ ンモユア水溶液 d mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/1)により精製し、 題記化合物 (360 mg, 95%)を黄色非晶性固体として 得た。 ， iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.49 (3Η, s), 3.83 (3H， s)， 5.27 (2H, s), 6.64 (1H， dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.77 (1H, d， J = 2.1 Hz), 7.48-7.62 (3H， m), 7.73 (1H， t, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.00-8.02 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.86 (1H, s). 参考例 Ί 2
N-{4-(3-アミ.ノフ 二ル) -3-シァノ -6-[4-メ トキシ -2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] ピリジン -2-ィル)ベンズァミ ド
参考例 4と同様にして、参考例 7 1の化合物 (360 mg, 0.71 mmol)から題記化合 物 (340 mg, 100%)を黄色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.42 (3Η, s), 3.80 (3H， s)， 5.20 (2H, s)， 6.62 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 6.75-6.77 (2H， m), 6.96-7.00 (2H, m), 7.25 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.53 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.85-7.98 (4H, m), 8.85 (1H, s). 参考例 7 3 '
{3-[(3-{2- (ベンゾィルァミノ） -3-シァノ -6-[4-メ トキシ -2- (メ トキシメ トキシ)フエ ニル]ピリジン- 4-ィル }フエ二ル')ァミ ] -3-ォキソプロピノレ}力ルバミン酸 tert-ブ チル
' 参考例 3 8と同様にして、 参考例 7 2の化合物 （340 mg, 0.71 mmol)および Boc- β -ァラニン (268 mg, 1.42 mmol)から題記化合物 (151 mg, 32%)を白色非晶 性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.44 (9Η, s)， 2.64 (2H, t， J = 6.0 Hz), 3.48-3.55 (5H， m)， 3.86 (3H, s), 5.10-5.20 (1H， br), 5.31 (2H, s), 6.69 (IH, dd, J = 8.7， 2.1 Hz), 6.82 (1H， s), 7.48-7.63 (6H, m), 7.91-8.04 (6H, m). 参考例 7 4 . ,
4'-クロ口- 2'- (メ トキシメ トキシ)ァセ'トフヱノン
参考例 1と同様にして、 4'-クロ口- 2'-ヒ ドロキシセトフエノン （1.0 g, 5.86 rnmol)から題記化合物 (860 mg, 68%)を無色液体として辱た。
!H-NMR ^OOMHz, CDCI3) δ ： 2.62 (3Η, s), 3.53 (3H, s), 5.28 (2H, s)， 7.03 (1H， dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.22 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.68 (1H， d, J = 8.7 Hz). 参考例 7 5 . 2-ァミノ- 6·[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル ]-4-(3-ニトロフエニルぅニコ チノ二トリル
参考例 2と同様にして、参考例 7 4の化合物 (860 mg, 4.01 mmol)から題記化合 物 (413 mg, 25%)を黄色結晶として得た。
-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.48 (3H， s)， 5.24 (2H, s)， 5.40 (2H, br s), 7.13 (IH, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.26 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.39 (1H， s)， 7.71-7.81 (2H, m)， 8.01 (IH, dt， J = 8.1, 0.9 Hz), 8.37 (IH, dq, J = 8.1, 0.9 Hz), 8.46 (1H， t, J = 1.8 Hz). 融点： 196-198°C 参考例 7 6 '
N-[6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ノレ] -3-シァノ- (3·-トロフエ二ノレ）ピ リジン -2-ィル]ベンズァミ ド
参考例 7 1と同様にして、 参考例 7 5の化合物 (200 mg, 0.49 mmol)から、題記 化合物 (240 mg, 95%)を黄色非晶性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.51 (3H， s)， 5.29 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (2H， t， J = 7.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.78 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.99-8.17 (3H, m), 8.15 (1H， dt, J = 7.5, 0.9 Hz), 8.41 (1H， dq, J = 8.4, 0.9 Hz), 8.52 (1H; t, J = 1.8 Hz), 8.58 (1H, s). 参考例 Ί 7
{3-[(3-{2- (ベンゾィルァミノ） -6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ')フヱニル] -3-シァ ノピリジン- 4-イノレ}フエ-ル）ァミノ] -3-ォキソプロピル }力ルバミン酸 tert-ブチル 参考例 7 6の化合物 (240 mg, 0.47 mmol), 鉄粉 (155 mg, 2.79 mmol)および塩 化ァンモニゥム (162 mg, 3.03 mmol)のエタノール (10 mL)-水 (10 mL)混合溶液を 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、 醉酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 し、 N-{4-(3-ァミノフエ二ノレ) -6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル ]-3-シァ ノピリジン- 2-ィル }ベンズアミ ド (110 mg)を黄色非晶性固体として得た。
得られた N-{4-(3-ァミノフエ二ル') -6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱニ ' ル'] -3-シァノビリジン- 2-ィル}ベンズァミ ド (110 mg)、 Boc- β -ァラニン (86 mg, 0.45 nmiol)および HOBt(61 mg, 0.45 mmol)の DMF( 3 mL)溶液に WSCD (87 mg: 0.45 mmol)を氷冷下に加え、 室温で 16時間撹拌した。 応混合物を飽和重曹水で 希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一 (溶出液；酢 酸ェチル /へキサン =1/：1から 2/1)により精製し、 題記化合物 (61 mg, 25%)を白色非 晶性固体として得た。 Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.44 (9H, s)， 2.64 (2H， t, J = 5.6 Hz), 3.48-3.53 (5H, m), 5.05-5.16 (1H， br), 5.30 (2H, s), 7.13 (1H， dd, J = 8.4, 1.8 Hz),
7.26-7.30 (IH, m), 7.48-7.65 (6H, m)， 7.87 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.95-8.03 (5H， m) 8.40-8.70 (IH, br). 参考例 7 8
, N-[6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ'）フエニル] -3-シァノ -4-(3'ニトロフヱニル）ピ リジン- 2-ィル]チォフェン- 2-カルボキサミ ド
参考例 2 2と同様にして、参考例 7 4の化合物 (200 mg, 0.49 mmol)力 ら、題記 化合物 (188 mg, 74%)を黄色非晶性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.51 (3Η, s), 5.29 (2H, s)， 7.14-7.21 (2H， m)， 7.30 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.67 (IH, d, J = 5.1 Hz), 7.75-7.82 (2H, rn), 7.92-7.98 (2H, m), 8.13 (1H， d, J = 7.8 Hz), 8.41 (1H， d, J = 7.5 Hz), 8.43-8.52 (2H, m). 参考例 7 9 ,
N-{4-(3-アミノフヱ二ノレ) -6-[4-クロロ- 2- (メ'トキシメ トキシ)フエニル] -3-シァノピ リジン- 2-ィル '}チオフヱン -2-カルボキサミ ド
参考例 4と同様にして、参考例 7 8の化合物 (150 ing, 0.29 mmol)から、題記化 合物 (140 mg, 100%)を緑色非晶性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 3.39 (3Η, s)， 3.70-4.00 (2H, br), 5.15 (2Η' s),
6.72 (IH, d, J = 7.2 Hz), 6.90-7.20 (5H， m)， 7.54 (IH, br s)， 7.65-7.80 (4H， m),
8.54 (lH, br s). 参考例 8 0
{3-[(3-{6-[4-クロ口： 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -3-シァノ -2_[(2-チェニルカル ボ二,/レ)ァミノ]ピリジン- 4-ィノレ）フヱニル')ァミノ] -3·ォキソプロピル '}力ルバミン 酸 tert-ブチノレ
参考例 3 8と同様にして、 参考例 7 9の化合物 （140 mg, 0.29 mmol)および Boc- ·ァラニン (108 mg, 0.58 mmol)から題記化合物 (103 mg, 54%)を白色結晶 として得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.37 (9H, s), 2.50-2.55 (2H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.36 (3H, s)， 5.41 (2H, s), 6.80-6.95 (IH, br), 7.25-7.29 (2H, m), 7.37-7.39 (2H, m), 7.54 (lH, td, J = 7.8, 3.0 Hz), 7.72 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.94-7.98 (2H, m), 8.02 (IH, s)， 8.15 (1H， s), 8.16 (1H， s), 10.24 (1H， s), 11.46 (IH, s).
融点： 194-195°C 参考例 8 1
2'-メ トキシ -6'- (メ トキシメ トキシ）ァセトフェノン
参考例 1と同様にして、 2'-ヒ ドロキシ -6'·メ トキシァセトフエノン （5.0 g, 30.09 mmol)から題記化合物 (4.2 g, 67%)を無色液体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 2.50 (3H， s), 3.46 (3H, s), 3.81 (3H, s)， 5.16 (2H, s)， 6.60 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.75 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.22 (lH, d, J = 8.4 Hz). 参考例 8 2 .
2-ァミノ- 6·[2-メ トキシ -6- (メ トキシメ トキシ')フエ二ノレ] -4-(3-ニトロフエュル)二 コチノ二トリノレ .
' 参考例 2と同様にして、 参考例 8 1の化合物 (2.0 g, 9.53 mmol)から題！;己化合物 (1.33 g, 34%)を黄色非晶性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.39 (3Η, s), 3.77 (3H, s)'， 5.12 (2H， s), 5.43 (2H, br s), 6.68 (lH, d, J = 8.4 Hz), 6.83-6.86 (2H， m), 7.32 (lH, t， J = 8.4 Hz), 7.71 (IH, t， J = 8.1 Hz), 8.02 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.35 (1H， d， J = 8.1 Hz), 8.46 (lH, d, J = 1.8 Hz). 参考例 8 3 .
N-[3-シァノ -6-[2-メ トキシ -6- (メ トキシメ トキシ）フヱニル] -4-(3-ニトロフヱニル） ピリジン -2-ィル]ベンズァミ ド
参考例 7 6と同様にして、参考例 8 2の化合物 (300 rag, 0.74 mmol)から、題記 化合物 (360 mg, 95%)を黄色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.39 (3H， s)， 3.78 (3H, s)， 5.13 (2H, s), 6.70 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.88 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 7.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.60 (1H， d, J = 7.2 Hz), 7.76 (1H， t, J = 8.1 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (IH, d， J = 7.8 Hz), 8.39 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.51 (IH, t, J = 2.1 Hz), 8.70 (lH，s). 参考例 8 4
^ N-{4-(3-アミノフヱニルう- 3-シァノ -6- [2-メ トキシ -6- (メ トキシメ トキシ）フヱニル] ピリジン -2-ィル）ベンズァミ ド
参考例 4と同様にして、参考例 8 3の化合物 (300 mg, 0.59 mmol)から題記化合 物 (300 mg, 100%)を黄色非晶性固体として得た。
-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.35 (3Η, s)， 3.75 (3H, s)， 5.10 (2H, s)， 6.69 (IH, d， J = 8.4 Hz), 6.80-6.88 (2H, m), 7.04-7.07 (2H， m)， 7.26-7.35 (3H， m),
7.47-7.61 (3H, m), 7.99 (2H, d， J = 6.6 Hz), 8.68 (1H， br s). 参考例.8 5 ,
{3- [(3-{2- (ベンゾィルァミノ） -3-シァノ -6- [2-メ トキシ -6- (メ トキシメ トキシ')フエ ニル]ピリジン- 4-ィル '}フユ二ノレ)ァミノト 3-ォ ソプロピル '}力ルバミン酸 tert-ブ チル'
' 参考例 3 8と同様にして、 参考例 8 4の化合物 （300 mg, 0.62 mmol)および Boc- /3 ·ァラニン (268 mg, 1.42 mmol)から題記化合物 (236 mg, 58%)を白色結晶 として得た。 '
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.43 (9Η, s)， 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.36 (3H, s), 3.40-3.51 (2H, m), 3.75 (3H, s)， 5.11 (2H, s), 5.12-5.20 (IH, br), 6.68 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H， t， J = 8.4 Hz), 7.45-7.60 (5H, m), 7.61-7.74 (IH, br),, 7.92-8.05 (4H， m), 8.68-8.78 (1H， br).
融点： 220-221°C 参考例 8 6
4-{2-ァミノ- 3-シァノ -6- [2' (メ トキシメ トキシ)フエ-ル]ピリジン- 4-ィル '}安息香 酸メチル 参考例 5と同様にして、 参考例 1の化合物 （5.48 g, 30.46 mmol)および p-ホル ミル安息香酸メチル' (5.0 g, 30.46 11111101)から題記化合物(4.11 g, 35%)を黄色結晶 として得た。
!H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.43 (3H， s)， 3.96 (3H, s)， 5.21 (2H, s), 5.36 (2H, br s), 7.14 (1H, td, J = 7.5， 0.9 Hz), 7.21 (1H， dd, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.35-7.42 (2H， m), 7.69 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 8.18 (2H， d， J = 8.4 , Hz).
融点： 170- 171°C 参考例 8 7
4·{3-シァノ -6· [2- (メ トキシメ トキシ'）フエニル] -2- [(2-チェニルカルボニル)ァミ ノ]ピリジン- 4-ィル }安息香酸
参考例 8 6の化合物 (300 mg, 0.77 mmol)のピリジン (10 mL)溶液に塩化 2·テノ ィル （282 mg, 1.93 mmol)を加え、 室温で 18時間撹拌した。 .この混合物に 4規定 水酸化ナトリゥム水溶液 （2.5 mL)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を 水で希釈し、 5規定塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチル から再結晶し、 題記化合物 (301 mg, 81%)を黄色結晶として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO'de) 8 ： 3.34 (3H， s), 5.32 (2H， s)， 7.19 (1H， t, J = 8.4 Hz), 7.27-7.31 (2H， rn), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84-8.00 (4H， m), 8.06 (1H, d， J = 2.4 Hz), 8.14-8.18 (3H， m)， 11.47 (1H, s), 13.10- 13.40 (1H， br).
融点： 205-206°C 参考例 8 8
{2- [(4-{3-シァノ -6- [2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ノレ ]'2_ [(2-チェニルカルボ-ル)ァ ミノ]ピリジン- 4-ィノレ)ベンゾィノレ)ァミノ]ェチル }力ルバミン酸 tert-ブチル
参考例 1 5と同様にして、参考例 8 7の化合物 (200 mg, 0.41 inmol)力 ら、題記 化合物 (301 mg, 81%)を白色粉末として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.38 (9Η, s), 2.49-2.51 (2H, m), 3.10-3.17 (2H, m)， 3.34 (3H, s), 5.32 (2H, s)， 6.93 (1H， t, J = 5.4 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.27-7.31 (2H, m)， 7.49 (IH, td， J =.7.8， 1.8 Hz), 7.81 (2H, d， J = 8.1 Hz), 7.91 (1H， dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.97 (1H， d, J = 5.1 Hz), 8.04 (3H, d, J = 6.3 Hz), 8.16 (1H， d, J = 3.6 Hz), 8.62-8.65 (1H， br), 11.47 (IH, s). 参考例 8 9
2'- (エトキシメ トキシ) - 4'-メチルァセトフエノン
参考例 1と'同様にして、 2'-ヒドロキシ -4'·メチルァセトフエノン （10.0 g， 66.59 mmol)およびク口ロメチルェチルエーテル (8.0 g, 84.94 mol)から題記化合物 (9.7 g, 75%)を無色液体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.26 (3Η, t, J 二 7.2 Hz), 2.37 (3H， s), 2.61 (3H， s), 3.76 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.32 (2H, s)， 6.84 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.01 (IH, s), 7.65 (IH, d, J = 7.8 Hz). 参考例 9 0
2-ァミノ- 6-[2' (エトキシメ トキシ) -4-メチルフエ-ル] -4-(3-ニトロフエニル)ニコ チノ二トリノレ
参考例 2と同様にして、 参考例 8 9の化合物 (5.0 g, 25.79 rnmol)から題記化合 物 (3.20 g, 31%)を黄色針状結晶として得た。 .
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ： 1.20 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 2.40 (3H， s)， 3.70 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.27 (2H, s)， 5.38 (2H， br s)， 6.95 (IH, dd, J = 8.4， 0.9 Hz), 7.05 (IH, s), 7.42 (IH, s), 7.69-7.75 (2H, m), 8.02 (1H， d， J = 7.8 Hz), 8.36 (1H， dq, J = 8.4, 0.9 Hz), 8.46 (1H， t, J = 1.8 Hz).
融点： 148-149°C 参考例 9 1 .
N-[3-シァノ -6-[2- (ェトキシメ トキシ) -4-メチルフヱニル] -4-(3-二トロフヱニル）ピ リジン- 2-ィノレ]チォフェン- 2-カルボキサミ ド
参考例 2 2と同様にして、 参考例 9 0の化合物 (1.0 g, 2.47 mmol)から、 題記化 合物 (630 mg, 50%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ： 1.21 (3H， t, J = 6.8 Hz), 2.42 (3H, s)， 3.73 (2H, q: J = 6.8 Hz), 5.33 (2H， s), 6.98 (IH, d; J = 7.8 Hz), 7.10 (IH, s)， 7.19 (1H， t, J = 4.5 Hz), 7.65-7.87 (4H， m), 8.01 (IH, br s), 8.14 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.40 (IH, dt: - J二 7.5, 0.9 Hz), 8.49-8.52 (2H, m).
融点： 121-123°C 参考例 9 2
_ 4'-フノレオ口 -2'- (ェトキシメ トキシ')ァセトフエノン
参考例 8 9と同様にして、 4'-フルォ口- 2'·ヒ ドロキシァセトフエノン （5.0 g, 32.43 mmol)から題記化合物 (5.8 g, 90%)を無色液体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.25 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.61 (3H， s), 3.76 (2H， q; J = 7.2 Hz), 5.32 (2H, s)， 6.74 (1H， tt, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.96 (1H， dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.78 (IH, t, J = 8.1 Hz). 参考例 9 3
2-アミノ -6- [2- (ェ,トキシメ トキシ') -4-フルオロフェニノレ] -4-(3-二トロフヱニル')二 コチノ二トリノレ
参考例 2と同様にして、 参考例 9 2の化合物 (5.0 g, 23.60 mmol)から題記化合 物 (1.80 g, 19%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ： 1.21 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.70 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.28 (2H, s)， 5.39 (2H， br s)， 6.85 (1H， t, J = 8.4 Hz), 7.01 (IH, dd, J = 10.8， 2.4 Hz), 7.38 (1H， s)， 7.73 (IH, t, J = 8.1 Hz), 7.84 (1H， t， J = 7.8 Hz), 8.00 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.37 (IH, dq, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.46 (IH, t, J = 2.4 Hz). 参考例 9 4
N-[3-シァノ -6-[2- (ェトキシメ トキシ) -4-フルオロフェニルト4-(3-二トロフエニル） ピリジン- 2-ィル]チォフェン- 2-カルボキサミ ド
参考例 2 2と同様にして、 参考例 9 3の化合物 (1.0 g, 2.50 mmol)から、 題記化 合物 (910 mg, 70%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.22 (3H， t, J = 6.9 Hz), 3.73 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.33 (2H, s), 6.88 (IH, t, J = 7.2 Hz), 7.05 (IH, d, J = 10.8 Hz), 7.20 (IH, t, J = 4.4 Hz), 7.63-7.84 (3H, m), 7.97-8.02 (2H， m), 8.13 (1H， d, J = 7.8 Hz),
8.39-8.51 (3H， m).
融点： 166· 167°〇 参考例 9 5
{3- [(3-{3-シァノ -6- [2- (ェトキシメ トキシ') -4-フルオロフヱ-ル] -2- [(2-チェ二ルカ ルボニノレ)ァミノ]ピリジン- 4-ィノレ)フエ-ノレ)ァミノ] -3-ォキソプロピル }力ルバミ . ン酸 tert-ブチル
参考例 9 4の化合物 (200 mg, 0.39 mmol)、 鉄粉 (129 g, 2.31 mmol)および塩 化ァンモニゥム（134 mg, 2.50 nimol)のエタノール (10 mL)-水 (10 mL)混合 夜を 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 し、 N-{4-(3-ァミノフエ-ル) -3-シァノ -6- [2- (ェトキシメ トキシ) -4-フルオロフヱ二 ノレ]ピリジン- 2-ィル}チオフェン -2-カルボキサミ ド (150 mg)を茶色非晶性固体と して得た。
得られた N-{4-(3-アミノフヱニル) -3-シァノ -6- [2- (ェトキシメ トキシ ·)-4·フル才 口フエニル]ピリジン- 2-ィル }チォフェン- 2-カルボキサミ ド (150 mg)、 Boer /3 -ァ ラニン (116 mg, 0.61 mmol)および HOBt(83 mg, 0.61 mmol)の DMF(10 mL)溶液 に ¥8〇0 (117 12^，0.61 11111101)を氷冷下に加ぇ、 室温で 16時間撹拌した。 反応混 合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 .残渣をシリ力ゲルク口マトグ ラフィー (溶出液；酢酸ェチル '/へキサン' =1/1)により精製し、 題記化合物 (66 mg, 32%)を黄色粉末として得た。
H-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.21 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (9H, s)， 2.63 (2H, t: J = 6.0 Hz), 3.49 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.71 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.12-5.20 (1H, br), 5.34 (2H, s), 6.85 (1H, td, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.17 (1H, t， J = 4.5 Hz), 7.42-7.50 (2H， m), 7.60-7.65 (2H, m), 7.75-7.80 (1H, br), 7.93-7.98 (3H， m)， 8.08-8.20 (1H, br), 8.52 (1H, br s). 参考例 9 6 5'-メ トキシ -2'- (メ トキシメ トキシ)ァセトフヱノン
参考例 1と同様にして、 2'·ヒ ドロキシ -5'·メ'トキシァセトフェノン （5.0 g， 30.09 mmol)から題記化合物 (5.0 g, 79%)を無色液体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 2.64 (3H， s), 3.51 (3H， s)， 3.80 (3H, s)， 5.21 (2H， s)， 7.00 (IH, dd, J = 9.0, 3.3 Hz), 7.14 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (IH, d, J = 3.3 Hz). 参考例 9 7
2-ァミノ- 6·[5-メ トキシ -2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ノレ] -4-(3-ニトロフエ二ノレ)二 コチノ二トリル
参考例 9 6の化合物 (4.9 g, 23.35 nimol)、 3'二ト口べンズアルデヒ ド (3.53 g, 23.35 mraol)、マロノ二トリル (1.54 g， 23.35 mmol)および酌酸アンモニゥム (2.70 g, 35.02 mmol)のトルエン (50 mL)混合液を 19時間、 加熱還流した。 冷却後、 沈 殿物をろ取し、 エタノール、 次いでジェチルエーテルで洗浄後、 減圧下乾燥し、 題記化合物 (3.72 g, 39%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 3.31 (3Η, s), 3.77 (3H, s)， 5.14 (2H, s)， 7.02 (IH, d, J = 9.0, 3.3 Hz), 7.11 (2H， br s), 7.17 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.29 (IH, s), 7.33 (IH, d, J = 3.3 Hz), 7.87 (IH, t, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H， d, J = 7.8 Hz), 8.39 (IH, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.44 (IH, d, J = 1.8 Hz). 参考例 9 8
N-[3-シァノ -6·[5-メ トキシ -2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル ]-4-(3-ニトロフヱニル.） ピリジン- 2-ィル']チォフェン- 2-カルボキサミ ド
参考例 2 2と同様にして、 参考例 9 7の化合物 (500 mg, 1.23 mmol)から、題記 化合物 (150 mg， 24%)を黄色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.47 (3Η, s), 3.86 (3H， s), 5.20 (2H, s)， 7.00 (IH, dd, J = 9.0, 3.3 Hz), 7.19-7.26 (3H， m)， 7.47 (IH, d， J = 3.3 Hz), 7.67 (1H， d, J = 4.5 Hz), 7.45-7.83 (2H, m), 8.00 (IH, s)， 8.14 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.40 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.53 (IH, t, J = 2.1 Hz). 参考例 9 9 '
N-{4-(3-ァミノフエ二ル') -3-シァノ -6-[5-メ トキシ -2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] ピリジン- 2-イノレ}チォフェン- 2-カルボキサミ ド
参考例 4と同様にして、参考例 9 8の化合物 (150 mg, 0.29 mmol)から題記化合 物 (140 mg, 99%)を黄色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 3.42 (3Η, s), 3.85 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.84 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.97 (IH, dd, J = 9.0， 3.3 Hz), 7.03-7.06 (2H, m), 7.16-7.34 (4H， m), 7.40 (1H， br s)， 7.63 (IH, d， J = 4.8 Hz), 7.80 (IH, d, J = 3.6 Hz), 7.85-8.00 (1H， br). 参考例 1 0 0
{3- [(3-{3-シァノ -6-[5-メ トキシ -2- (メ トキシメ トキシ)フヱ-ル] -2-[(2-チェ二ルカ ルボニノレ)ァミノ]ピリジン- 4-イノレ}フエ二ノレ)ァミノ] -3-ォキソプロピル }カルゾ ミ ン酸 tert-ブチル
参考例 3 8と同様にして、 参考例 9 9の化合物 （140 mg, 0.29 mraol)および Boc -ァラニン (117 mg, 0.62 mmol)から題記化合物 (128 mg, 63%)を黄色結晶 として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.43 (9Η, s), 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.43 (3H, s)， 3.49 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.84 (3H， s), 5.12 (2H， s)， 6.97 (IH, dd, J = 9.0, 3.3 Hz), 7.15-7.22 (2H， m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.62-7.68 (2H, in), 7.81 (IH, d, J = 3.3 Hz), 7.95 (2H, br s), 7.98.8.10 (IH, br), 8.45-8.64 (IH, br).
融点： 167· 168°〇 参考例 1 0 1
4'-ブロモ -2'·ヒ ドロキシァセトフエノン
3-ブロモフエノーノレ （5.0 g, 28.90 mmol) の 1，2·ジクロロェタン (25 raL)溶液に 塩化アルミニウム (5.78 g, 43.35 mmol)を加え、 続けて、 塩化ァセチル (2.27 g, 28.90 mmol)を加え、 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を 1規定塩酸 (100 mL)に加え、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶 出液；酢酸ェチル /へキサン =1/10)により精製し、 題記化合物 (2.2 g, 35%)を無色 液体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 2.61 (3H; s), 7.04 (lH, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.18 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.59 (IH, d, J = 8.4 Hz), 12.30 (lH, s). 参考例 1 0 2
4'-ブロモ -2'- (メ トキシメ トキシ)ァセトフヱノン
. 参考例 1と同様にして、 参考例 1 0 1の化合物 （2.1S g, 10.13 mmol)から題記 化合物 (2.07 g, 79%)を無色液体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 2.61 (3Η, s), 3.52 (3H, s)， 5.28 (2H, s), 7.19 (1H， dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.37 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.60 (IH, d, J = 8.4 Hz). 参考例 1 0 3 .
2-ァミノ- 6·[4-プロモ -2- (メ トキシメ トキシ）フエ-ル] -4-(3-ニトロフエ-ル')ニコ チノ二トリル'
参考例 2と同様にして、 参考例 1 0 2の化合物 (2.0 g, 7.73 mmol)から題記化合 物 (960 mg, 27%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.48 (3Η, s)， 5.23 (2H， s), 5.40 (2H, br s), 7.29 (1H， dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.73 (2H, t, J = 8.1 Hz), 8.00 (IH, dt, J 二 7.5, 1.2 Hz), 8.38 (1H， dt, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.46 (1H， t， J = 1.8 Hz). 融点： 201-202°C 参考例 1 0 4
N-{6-[4-ブロモ -2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ル'] -3-シァノ -4-(3-ニトロフエニル）ピ リジン- 2-ィル '}チオフヱン -2-カルボキサミ ド
参考例 2 2と同様にして、参考例 1 0 3の化合物 (150 mg, 0.33 mmol)から、題 記化合物 (162 mg; 87%)を黄色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.51 (3Η, s), 5.29 (2H, s), 7.20 (IH, t, J = 4.4 Hz), 7.32 (1H， dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.45 (IH, s)， 7.67 (1H， d, J = 4.4 Hz), 7.75-7.87 (3H, m), 7.98 (1H， s), 8.13 (1H， d, J = 7.5 Hz), 8.41 (lH, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.47 (1H, s)， 8.51 (1H， t, J = 1.5 Hz).
融点： 166-167°C 参考例 1 0 5 ,
{3-[(3-{6-[4-プロモ -2- (メ トキシメ トキシ）フエ-ル] -3-シァノ -2-[(2-チェ二ルカノレ ボニル')ァミノ]ピリジン- 4-ィル }フエニル)ァミノ] -3-ォキソプロピル }力ルバミン ―酸 tert-ブチル
参考例 1 0 4の化合物 (150 mg, 0.27 mmol)、 鉄粉 (88 mg, 1.59 mmol)および塩 ィ匕ァンモユウム (92 mg, 1.72 mmol)のエタノール (5 mL).水 (5 mL)混合溶液を 2時 間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 N-{4-(3-アミノフヱニル） -6-[4-ブロモ -2- (メ トキシメ トキシ）フヱニル' ]-3-シァノピ リジン- 2-ィル }チォフェン- 2-カルボキサミ ド (140 mg)を茶色非晶性固体として得 た。
得られた N-{4-(3-ァミノフエ二ル') -6-[4-ブロモ -2- (メ トキシメ トキシ)フエ二 ル] -3-シァノピリジン- 2-イノレ}チォフェン- 2-カルボキサミ ド (140 mg)、 Boc- β - ァラニン' (99 mg, 0.52 mmol)および HOBt(71 mg, 0.52 mmol)の DMF(10 mL)溶 液に WSCD (100 mg, 0.52 mmol)を氷冷下に加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応 混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一 (溶出液；酢酸ェチル '/へキサン =1/1)により精製し、 さらにジェチルェ 一テルから再結晶し、 題記化合物 (44 mg, 24%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.44 (9Η, t， J = 7.2 Hz), 2.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.45-3.54 (5H, m)， 5.10-5.18 (1H, br), 5.30 (2H, s), 7.18 (1H， t, J = 4.4 Hz), 7.26-7.32 (2H, ra), 7.45-7.58 (3H, m), 7.61-7.66 (2H, m)， 7.79-7.81 (2H， m)， 7.91-8.02 (2H, m), 8.40-8.50 (1H， br).
融点： 144-145°C 参考例 1 0 6
2- (ベンゾィルァミノ） -6'[2-(べンジルォキシ）フヱニノレ]-4-(3-ニトロブヱ二ル')ニコ チン酸 tert-ブチル
WO 02/44153号公報記載の 2'- (ベンジルォキシ)ァセトフエノン （10.0 g, 44.20 mmol)、 シァノ酢酸 tert-ブチル (6.24 g, 44.20 minol)、 3·ニトロべンズアルデヒ ド (6.68 g, 44.20 mmol)および酢酸ァンモニゥム (5.11 g, 66.31 mmol)のトルエン (100 mL)混合液を 3時間、 加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に飽和重曹水を加 え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機舉を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ ―グネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣を >·リカゲルクロマトグラフィー (溶 出液；酢酸ェチル /へキサン =1/3)により精製し、 2-ァミノ -6-[2- (ベンジルォキシ'） フヱニル] -4-(3'二ト口フエニル)ニコチン酸 tert-プチル (10.65 g)を黄色油状物と して得た。
得られた 2-ァミノ- 6-[2- (ベンジルォキシ）フエ-ル ']-4-(3-二トロフエエル)ニコ チン酸 tert-ブチル （10.65 g)のピリジン (100 mL)溶液に塩化ベンゾィル (7.51 g, 53.51 mmol)を加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。残渣を残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/3)により精製し、 2- (ベンゾィルァミノ） -6-[2- (ベンジルォキシ')フエ二 ル ]-4-(3-二トロフヱ-ノレ)ニコチン酸 tert-ブチルと 6-[2- (ベンジルォキシ)フヱェ ノレ] -2- (ジベンゾィルァミノ） -4-(3-二ト口フエニル)ニコチン酸 tert-ブチルの混合 物 (8.11 g)を黄色固体として得た。
得られた混合物 (8.11 g)を THF (60 mL)_エタノール (40 mL)混合溶媒に溶かし、 4規定水酸化ナトリゥム水溶液 (25 mL)を加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応混合 物を重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ —(溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/2)により精製し、 題記化合物 (3.06 g, 32%)を 黄色非晶性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CD Cl3) δ ： 1.15 (9Η， s), 5.09 (2Η， s), 7.07 (1Η, d， J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.18-7.31 (5H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.49-7.59 (4H, m), 7.80 (1H, s)， 8.02 (2H, d， J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.8 Hz),
8.20-8.26 (2H， m), 10.30 (1H， s). ' 参考例 1 0 7 '
N- [6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ')フエ二ノレ] -3-シァノ -4-(3-ニトロフエ二ノレ）ピ リジン- 2-ィノレ] -2-フルアミ ド
参考例 7 5の化合物 （3.0 g, 7.30 mmol)のピリジン (50 mL)溶液に塩化 2-フロ ィル (2.38 g， 18.26 mmol)を加え、室温で 24時間撹拌した。 この混合物に 28%ァン モニァ水溶液 (10 mL)を加え、室温で 30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、 _酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/1)により精製し、 題記化合物 (360 mg, 95%)を黄色結晶として得た。 Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.50 (3Η, s), 5.29 (2H, s), 6.63 (1H, q, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.29 (1H， d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 0.9 Hz), 7.78 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.99 (2H, d, J = 9.9 Hz), 8.13 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 8.1， 1.8 Hz), 8.52 (1H， t, J = 1.8 Hz), 8.84 (1H, s).
融点： 154-155°C .
,, 参考例 1 0 8
N-{4-(3-ァミノフエ二ル ·)·6- [4·クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -3-シァノピ リジン- 2-ィル '}-2-フノレアミ ド
参考例 4と同様にして、 参考例 1 0 7の化合物 (3.30 g, '6.54 mmol)から題記化 合物 (3.35, 100%)を黄色非晶性固体として得た。
-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.46 (3Η, s)， 5.25 (2H, s), 6.60-6.62 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00-7.03 (3H， m), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.26-7.39 (2H, m)， 7.63 (1H, s), 7.90-7.95 (2H, m), 8.70-8.90 (1H， br). 参考例 1 0 9
[3-({3- [6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル] -3-シァノ -2-(2-フロイルアミ ノ）ピリジン- 4-ィノレ]フエニル '}ァミノ） -3-ォキソプロピル']力ルバミン酸 tei't-ブチ ノレ
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 0 8の化合物 （400 mg, 0.84 mmol)および Boc- i3 -ァラニン (319 mg, 1.68 nimol)から題記化合物 (368 mg, 68%)を白色結晶 として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.37 (9Η, s)， 2.50-2.54 (2H, m)， 3.23 (2H， q, J = 6.5 Hz), 3.37 (3H， s), 5.41 (2H, s), 6.76 (IH, q, J = 1.8 Hz), 6.80-6.90 (1H， br), 7.36-7.38 (2H， m), 7.51.7.57 (2H, m), 7.71 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (IH, d, J 二 8.7 Hz), 8.02 (2H, s)， 8.11 (IH, s)， 10.24 (IH, s), 11.29 (1H， br s).
_融点： 225-226°C 参考例 1 1 0
{1- [({3- [6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ')フヱニノレ ]-3-シァノ -2-(2-フロイルアミ ノ）ピリジン- 4-ィル']フエニル '}アミノ）カルボ二ノレ]シクロプチノレ)カルバミン酸 tert-ブチノレ
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 0 8の化合物 （150 mg, 0.32 mmol)および N-Boc-1-ァミノシク口ブタンカルボン酸 （135 mg, 0.63 mmol)から題記化合物 (50 mg, 23%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.39 (9Η, s)， 1.72-2.00 (2H， ra), 2.05-2.19 (2H, m), 2.50-2.61 (2H， m), 3.38 (3H， s), 5.42 (2H, s)， 6.76 (IH, t, J = 1.5 Hz), 7.28 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.38-7.56 (5H, m)， 7.75 (1H， br s)， 7.96 (IH, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (2H， d, J = 2.7 Hz), 8.17 (IH, s), 9.63 (IH, s)， 10.30 (IH, s).
融点： 211-212°C 参考例 1 1 1
{1-[({3-[6- [4-ク口口 -2- (メ トキシメ トキシ)フエニル〗 -3.シァノ -2-(2-フロィルァミ ノ）ピリジン- 4-ィノレ]フエ二ノレ '}アミノ）カルボ二ル']シクロプロピノレ}力ルバミン酸 tert-ブチル
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 0 8の化合物 （150 mg, 0.32 mmol)および N-Boc- 1-ァミノシク口プロパンカルボン酸 (127 mg, 0.63 mmol)から題記化合物 (131 mg, 62%)を白色結晶として得た。
!H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.10- 1.15 (2Η, m), 1.50 (9H， s), 1.64- 1.69 (2H， m), 3.47 (3H, s)， 5.15 (IH, br s)， 5.30 (2H, s), 6.61 (IH, q， J = 1.8 Hz), 7.14 (1H， dd, J = 8.4， 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38 (1H， t， J = 1.8 Hz), 7.49 (3H， br s)， 7.59 (1H， d, J = 0.9 Hz), 7.96 (1H， d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H, s)， 8.05 (lH, s)， 8.60-8.72 (1H, br), 8.79-8.85 (1H, br).
融点： 225-226°C 参考例 1 1 2
2 -ヒ ドロキシ -N-メ トキシ -N-メチル -4- (トリフルォロメチル')ベンズアミ ド
4- (トリフルォロメチル')サリチル酸 （5.0 g, 24.26 mmol)、 Ν，0·ジメチルヒ ドロ キシルァミン塩酸塩 （2.37 g, 24.26 mmol)、 HOBt (3.28 g, 24.26 mmol) および ジィソプロピルェチルァミン (3.14 g， 24.26 mmol)の DMF (50 mL)溶液に WSCD (4.63 g, 24.26 mniol)を水冷下に加え、室温で 16時間撹拌した。反応混合物を飽和 重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一 (溶 出液；酢酸ェチル /へキサン =1/3)により精製し、 題記化合物 (4.72 g, 78%)を白色 結晶として得た。，
!H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.43 (3H， s), 3.65 (3H, s), 7.08 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H， d, J = 5.4 Hz), 8.09 (1H， d, J = 8.4 Hz), 11.29 (lH, s).
融点： 69-70°C 参考例 1 1 3
N-メ トキシ -2- (メ トキシメ トキシ) -N-メチル -4-(トリフルォロメチル)ベンズァミ 参考例 1と同様にして、 参考例 1 1 2の化合物 （4.50 g， 18.06 mmol)から題記 ィ匕合物 (4.33 g, 82%)を無色液体として得た。
-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.37 (3Η, br s)， 3.49 (6H, s)， 5.24 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 11.4 Hz). 参考例 1 1 4
2'- (メ トキシメ トキシ') -4'-(トリフルォロメチル')ァセトフエノン'
参考例 1 1 3の化合物 （4.33 g, 14.78 mmol)の THF (50 mL)溶液に臭化メチル マグネシウムの 3Mジェチル 一テル溶液 (5.42 mL， 16.26 mmol)を氷冷下に加え 2時間撹拌した。 反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液で希釈し、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下濃縮した。 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル '/へキサ ン =1/5から 1/1)により精製し、 題記化合物 (1.46 g, 40%)を無色油状物として得た。 Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 2.66 (3Η, s)， 3.55 (3H, s), 5.34 (2H, s)， 7.32 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.47 (IH, s)， 7.78 (IH, d, J = 7.8 Hz). 参考例 1 1 5
2-ァミノ- 6-[2- (メ トキシメ トキシ) -4- (トリフルォロメチル）フエ二ノレ] -4-(3-二小口 フエニル)ニコチノ二トリル
参考例 2と同様にして、 参考例 1 1 4の化合物 (1.46 g, 5.89 mmol)から題記化 合物 (800 mg, 31%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.49 (3H， s), 5.28 (2H, s), 5.43 (2H, br s), 7.40 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.49 (1H， s)， 7.74 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.91 (IH, d, J = 8.1 Hz): 8.02 (IH, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.38 (IH, dq, J = 8.4， 1.2 Hz), 8.47 (1H， t， J = 2.1 Hz).
融点： 144-145°C 参考例 1 1 6
N-[3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ' -(トリフルォロメチル)フエ二ノレ] -4.(3-二 トロフエニル）ピリジン- 2-ィノレ]チォフェン- 2-カルボキサミ ド
参考例 2 2と同様にして、参考例 1 1 5の化合物 (300 mg, 0.68 mmol)から、題 記化合物 (290 mg, 77%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.51 (3Η, s)， 5.33 (2H, s), 7.21 (IH, t, J = 4.5 Hz), 7.43 (1H， d， J二 8.4 Hz), 7.53 (IH, s), 7.68 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.76-7.83 (2H, m), 7.98 (1H， s)， 8.05 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.15 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.42 (IH dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 8.44-8.52 (2H, m).
融点： 139-140°C 参考例 1 1 7
N-{4-(3-ァミノフエエル') -3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ) -4-(トリフルォロメチ ノレ)フエ二ノレ]ピリジン- 2-イノレ}チォフェン- 2-力ルポキサミ ド
参考例 4と同様にして、参考例 1 1 6の化合物 (250 mg, 0.45 nmiol)から題記化 合物 (182 mg, 77%)を黄色非晶性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.46 (3Η, s), 5.29 (2H, s), 6.84 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, br s)， 7.18 (IH, t, J = 4.4 Hz), 7.29-7.42 (2H, m), 7.50 (IH, s), 7.64 (IH, d, J = 4.4 Hz), 7.79 (IH, d, J = 3.9 Hz), 7.88 (1H， s), 8.00 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.45 (IH, br s). 参考例 1 1 8
{3-[(3-{3-シァノ '6-[2- (メ トキシメ トキシ） -4- (トリフルォロメチル）フエ- ノレ ]-2-[(2-チェ-ルカルポ二ノレ)ァミノ]ピリジン- 4'イノレ}フエ二ノレ)ァミノ] -3-ォキ ソプロピノレ}力ルバミン酸 tert-ブチル
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 1 7の化合物 （150 mg， 0.29 mmol)および Boc- β -ァラニン (108 mg, 0.57 mmol)から題記化合物 (128 mg, 63%)を黄色結晶 として得た。 .' '
iH-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.37 (9Η, s)， 2.50-2.55 (2H， m), 3.24 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.38 (3H, s), 5.46 (2H， s)， 6.88 (IH, t， J = 5.7 Hz), 7.28 (1H， q, J = 0.9 Hz), 7.39 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.52-7.61 (3H， m)， 7.73 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H， t, J = 2.4 Hz), 8.06-8.17 (4H, m), 10.25 (1H， s)， 11.50 (IH, s).
融点： 186-187°C 参考例 1 1 9
3-{2-ァミノ- 6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ-ル] -3·シァノピリジン- 4·ィ ル}安息香酸メチル
参考例 5と同様にして、 参考例 7 4の化合物 (19.57 g, 91.37 mmol)から題記化 合物 (14.16 g, 37%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.46 (3Η, s)， 3.95 (3H, s)， 5.22 (2H, s), 5.36 (2H, br s), 7.12 (IH, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.24-7.26 (IH, m), 7.35 (IH, s), 7.61 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.27 (1H， t, J 二 1.8 Hz).
融点： 159-160°C 参考例 1 2 0
3-{6-[4-クロロ- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ノレ] -3-シァノ -2-(2-フロイ ァミノ）ピ - リジン- 4-ィル }安息香酸
参考例 1 1 9の化合物 (2.0 g, 4.72 mmol)のピリジン (30 mL)溶液に塩化 2-フロ ィル (1.54 g， 11.80 mmol)を加え、室温で 44時間撹拌した。反応混合物を水で希釈 し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を THF (30 ml メタノール (20 mL)混合溶媒に溶 かし、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL)を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反 応混合物を水で希釈し、 1規定塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 酢酸ェチ ノいへキサンから再結晶し、 題記化合物 (1.50 g, 63%)を桃色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.77 (3H， s), 5.37 (2H， s)， 6.77 (1H, dd, J = 3.6， 1.5 Hz), 7.28 (1H， dd, J = 8.4， 1.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.93-8.09 (4H， m), 8.15 (1H， d, J = 7.8Hz), 8.27 (1H, s), 11.33 (1H, s)， 13.29 (1H, s).
融点： 214-216°C 参考例 1 2 1
3-{6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -3-シァノ -2-[(2-メ トキシベンゾィ ノレ)ァミノ]ピリジン- 4-ィル '}安息香酸
参考例 1 2 1と同様にして、参考例 1 1 9の化合物 (2.0 g, 4.72 mmol)および塩 化 2-メ トキシベンゾィル (5.40 g, 31.65 mmol)から、 題記化合物 (1.27 g, 50%)を橙 色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO'ds) δ ： 3.37 (3Η, s)， 3.94 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.15 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.35 (1H, d， J = 1.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.75-7.90 (3H, m)， 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H， s), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (IH, s)， 10.92 (1H， s)， 13.20-13.40 (IH, br).
融点： 213-215°C 参考例 1 2 2 . ·
[2-({3-[6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -3-シァノ -2-(2-フロイルアミ ノ）ピリジン- 4-ィル]ベンゾィノレ }ァミノ）ェチル]カルバミン酸 tei't-ブチノレ
参考例 1 5と同様にして、参考例 1 2 0の化合物 (300 mg, 0.60 mmol)から、題 記化合物 (347 mg, 90%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO'd6) δ ： 1.38 (9Η, s), 3.42-3.47 (5H， m), 3.57-3.62 (2H, m), 4.92-5.05 (1H， br), 5.27 (2H, s)， 6.62 (IH, q, J = 1.8 Hz), 7.15 (IH, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.26-7.28 (1H， m), 7.40 (2H, dd, J = 3.6, 0.9 Hz), 7.60 (1H， t, J = 0.9 Hz), 7.64 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.94-7.97 (3H， m), 8.13 (IH, s), 8.82 (lH, br s).
融点： 194-195°C 参考例 1 2 3
N-{6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ')フエ二ノレ] -3-シァノ -4-[3-({[3-(1Η-ィミダゾ ール -1-ィル)プロピル]アミ'ノ}カルボ二ノレ)フエニル]ピリジン- 2-ィノレ }-2-ブルアミ K
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 2 0の化合物 (300 mg, 0.60 mmol)および 1-(3-ァミノプロピル）ィミダゾール (89 mg, 0.71 mmol)から、題記化合物 (279 mg, 76%)を薄緑色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.10-2.20 (2H， m)， 3.45-3.54 (5H， m), 4.08 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.26 (2H, s), 6.61-6.65 (2H, m), 7.00 (lH, s)， 7.06 (1H， s), 7.15 (IH, dd, J = 8，4， 1.8 Hz), 7.26-7.28 (1H， m)， 7.40 (1H， d, J = 3.3 Hz),
7.58-7.65 (3H, m), 7.80 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.91-7.98 (3H, m), 8.10 (1H， s), 8.85
(1H， br s).
融点： 121-122°C 参考例 1 2 4 2- [({3- [6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル' ] -3-シァノ -2-(2-フロイノレアミ ノ）ピリジン- 4-ィノレ]ベンゾィノレ)ァミノ）メチル]ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブ チル
参考例 1 5と同様にして、参考例 1 2 0の化合物 (300 mg, 0.60 mmol)および 2- アミノメチル - 1-N-Boc-ピぺリジン (153 mg, 0.71 mmol)から、題記化合物 (178 mg; 42%)を薄緑色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.33 (9Η, s), 1.58.1.80 (8H, m), 3.10-3.40 (2H, br), 3.45 (3H, s)， 3.80-3.95 (1H， br), 4.90-5.00 (1H， br), 5.25 (2H， s), 6.62 (IH, q, J = 1.8 Hz), 7.15 (IH, dd, J = 8.4， 2.1 Hz), 7.29 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.39 (IH, dd, J = 3.3, 0.9 Hz), 7.57-7.67 (5H, m), 7.91-7.96 (2H, ), 8.81 (IH, s).
融点： 133- 136°C 参考例 1 2 5
[3-({3- [6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル ]-3-シァノ -2-(2-フロイルアミ ノ）ピリジン- 4-イ レ]ベンゾィノレ }ァミノ） -2，2-ジメチルプロピル]力ルバミン酸 tert-ブチル
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 2 0の化合物 (300 mg, 0.60 mmol)および (3-ァミノ -2,2-ジメチルプロピノレ)力ルバミン酸 tert-ブチル (145 mg, 0.71 mmol)か ら、 題記化合物 (292 mg, 71%)を薄緑色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 0.93 (6Η, s)， 1.37 (9H， s)， 2.97 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.27 (2H, d, J = 6.6 Hz), .3.46 (3H， s), 5.07 (1H， t, J = 6.6 Hz), 5.26 (2H， s)， 6.62 (1H， q， J = 1.8 Hz), 7.15 (IH, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.26-7.28 (1H， m), 7.39 (1H， t, J = 1.8 Hz), 7.59 (IH, t, J = 0.9 Hz), 7.66 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.91-8.00 (4H, m), 8.07 (IH, d, J = 7.5 Hz), 8.21 (1H， s)， 8.82 (1H， s).
融点： 129- 130°C · 参考例 1 2 6
{2-[(3-{6' [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル] -3-シァノ -2- [(2-メ トキシベン' ゾィル）ァミノ]ピリジン- 4-ィル)ベンゾィル）ァミノ ]ェチル }力ルバミン酸 tert-ブ チル 参考例 1 5と同様にして、参考例 1' 2 1の化合物 (300 mg, 0.55 nmiol)から、題 記化合物 (251 mg, 67%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.40 (9Η, s), 3.44-3.48 (5H, m), 3.59-3.64 (2H, m)， 4.15 (3H, s), 5.03 (IH, br s), 5.28 (2H, s), 7.10 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, t， J = 8.1 Hz), 7.28 (IH, s), 7.42 (IH, br s), 7.55-7.67 (2H， m), 7.88 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.95-8.00 (2H， m), 8.10-8.15 (2H. m), 8.40 (IH, d, J = 7.8 Hz), 10.90 , (IH, s).
融点： 178- 180°C 参考例 1 2 7
N-{6- [4-クロロ- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ-ノレ] -3-シァノ -4-[3-({[3-(1Η-ィミダゾ ール - 1-ィル)プロピノレ]ァミノ）カルボ二ノレ)フエ二ノレ]ピリジン- 2-ィル }-2-メ トキシ ベンズアミ ド
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 2 1の化合物 (300 mg, 0.55 mmol)および 1-(3-ァミノプロピル')ィミダゾール (83 mg, 0.66 mmol)から、題記化合物 (199 mg, 56%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 2.12-2.18 (2Η, m), 3.45-3.54 (5H, m), 4.06-4.15 (5H, m)， 5.24 (2H, s)， 6.60 (IH, t, J = 5.7 Hz), 7.06 (1H， s), 7.09-7.18 (4H, m), 7.24 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.53-7.65 (3H， m), 7.80 (IH, dd, J = 6.6, 1.5 Hz), 7.91-7.94 (2H, m), 8.08 (IH, d, J = 10.2 Hz), 8.10 (IH, s)， 8.35 (1H， dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 10.79 (lH, s).
融点： loo-io c 参考例 1 2 8
2-{[(3-{6' [4-クロ口-.2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル] -3-シァノ -2· [(2·メ トキシベン ゾィノレ)ァミノ]ピリジン- 4-ィノレ〉ベンゾィノレ)ァミノ]メチル }ピペリジン- 1-カルボ ン酸 tert-プチル'
参考例 1 5と同様にして、参考例 1 2 1の化合物 (300 mg, 0.55 mmol)および 2- アミノメチル -1-N-Boc-ピぺリジン (142 mg, 0.66 mmol)から、題記化合物 (244 mg: 60%)を薄緑色非晶性固体として得た。 Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.38 (9H， s)， 1.60- 1.85 (6H, m), 2.90-3.40 (3H, br), 3.45 (3H， s), 3.50-3.70 (IH, br), 3.80-3.95 (IH, br), 4.13 (3H, s), 4.97 (IH, br s)， 5.24 (2H, s), 7.09 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.20 (2H， m), 7.26-7.28 (IH, m) 7.53-7.65 (5H, m), 7.86 (lH, s)， 8.09 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.37 (1H， dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 10.86 (1H， s). 参考例 1 2 9
2-ァミノ- 4-(3-ァミノフエ二ル) -6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ')フエ-ル]ニコ チノ二トリル
参考例 4と同様にして、 参考例 7 5の化合物 (2.0 g, 4.87 nunol)から題記化合物 (1.76, 95%)を茶色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.47 (3Η, s)， 3.60-4.10 (2H， br), 5.20 (2H, s)， 5.31 (2H, br s)， 6.79 (1H， dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 6.91 (1H， t, J = 2.1 Hz), 6.97 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.11 (IH, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.24-7.31 (3H， m), 7.72 (IH, d, J = 8.1 Hz). 参考例 1 3 0
{3- [(3-{2-ァミノ- 6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ-ノレ] -3-シァノピリジン -4-ィル }フエニル)ァミノ] -3-ォキソプロピル '}力ルバミン酸 tertプチル
参考例 1 2 9の化合物 （1.70 g, 4.46 mmol) 、 Boc β -テラ二ン (1.69 g, 8.93 mmol)および HOBt( 1.21 g, 8.93 mmol)の DMF(50 mL)溶液に WSCD (1.70 g, 8.93 mmol)を氷冷下、 加え、 室温で 40時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で 希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢 酸ェチル /へキサン =1/1)により精製し、 ジェチルエーテル-ジイソプロピルエーテ ルから再結晶し、 題記化合物 （1.60 g， 65%)を白色結晶として得た。
H-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.43 (9Η, s), 2.63 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.45.3.54 (5H, m\ 5.08-5.18 (lH, br), 5.23 (2H, s)， 5.32 (2H, br s)， 7.11 (IH, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.25 (IH, s)， 7.35 (IH, s)， 7.37 (IH, d, J = 10.2 Hz), 7.46 (IH, t， J = 7.8 Hz), 7.56 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.96 (2H, br s). 融点： 141-142°C 参考例 1 3 1
2- (ベンゾィルァミノ） -4-[3-({N- [(ベンジルォキシ)カルボニルト β -ァラ二ル}ァミ ノ）フエニル] -6- [2- (ベンジルォキシ）フエニル]二コチン酸 tert-ブチル
参考例 4と同様にして、 参考例 1 0 6の化合物 （1.0 g, 1.66 nmiol)から 4·(3-ァ 一 ミノフエニル' )-2- (ベンゾィルァミノ） -6-[2- (ベンジルォキシ）フヱニノレ]ニコチン酸 tert-ブチル (0.95 g, 100%)を黄色非晶性固体として得た。
得られた 4-(3-ァミノフエニル） -2- (ベンゾィルァミノ） -6-[2- (ベンジルォキシ)フエ 二ノレ]ニコチン酸 tert-ブチル (0.95 g, 1.66 mmol) 、 Cbz- /3 -ァラニン (742 mg, 3.33 mniol)および HOBt(449 mg, 3.33 mmol)の DMF(10 mL)溶液に氷冷下、 WSCD (634 mg, 3.33 mmol)を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水 で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液； 酢酸ェチル /へキサン =1/1)により精製し、 題記化合物 (1.04 g, 81%)を白色非晶性 固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.16 (9Η, s), 2.62 (2H， br s), 3.52-3.59 (2H, m), 5.09 (4H, s), 5.43 (1H, br s)， 6.91 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.04 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7.21-7.41 (13H, m)， 7.48-7.59 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, s), 8.00 (2H， d, J = 8.4 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 10.21 (1H, br s). 参考例 1 3 '2 ' - 4'-フルォ口- 2'- (メ トキシメ トキシ)ァセトフエノン'
4'-フルォ口- 2'-ヒ.ドロキシァセトフエノン （26.0 g, 0.17 mol)の THF (300 mL) 溶液に水素化ナトリウム (油性 60%、 7.1 g, 0.18 mol)を氷冷下に加え、 30分撹拌し た。 得られた混合液にク口ロメチル'メチルエーテル (14.3 g, 0.18 mol)を氷冷下に 滴下し、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 え、 減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/6から 1/1)により精製し、題記化合物 (31.0g， 92%) を無色液体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 2.62 (3Η, s), 3.53 (3H， s), 5.28 (2H, s)， 6.70.6.80 (1H, m), 6.93 (1H， dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.79 (1H， dd, J = 8.7, 6.9 Hz). 参考例 1 3 3
2-ァミノ- 6- [4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -4-(3-ニトロフエ二ノレ)二 コチノ二トリノレ
参考例 1 3 2の化合物 （33.4 g, 168 mmol), 3.二ト口べンズアルデヒ ド (25.5 g, 168 mmol), マロノ二トリル (11.1 g, 168 mmol)および酢酸アンモニゥム（19.5 g, 253 mmol)のトルエン (200 mL)混合液を 16時間、 加熱還流した。 冷却後、 析出し た固体をろ取し、 冷メタノールで洗浄して、 題記化合物 (22.5 g, 34%)を薄黄色結 晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.48 (3Η, s), 5.23 (2H, s)， 5.39 (2H， s), 6.80-6.90 (1H, m)， 6.99 (1H， dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.38 (1H, s)， 7.73 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.7， 6.9 Hz), 7.96-8.05 (1H, m), 8.35.8.40 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m).
融点： 202-203°C 参考例 1 3 4
N-[3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ノレ] -4-(3-ニトロフエ二ノレ） ピリジン- 2-ィル] -2-フルァミ ド
参考例 1 3 3の化合物 （3.0 g， 7.61 mmol)のピリジン (40 mL)溶液に氷冷下、塩 化 2-フロイル (3.75 g， 38.0 mmol)を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物に 飽和重曹水を加え、. 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 黄色非晶性固体を得た。 この固体をアミ ノシリ力ゲルク口マトグラフィー （溶'出液；酢酸ェチル /へキサン =1/4から 2/1) により精製し、 題記化合物 (3.33 g， 90%)を白色粉末として得た。 その一部を酢酸 ェチル /へキサンから再結晶し、 題記化合物 (117 mg)を無色板状結晶として得た。 Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 3.37 (3H， s), 5.36 (2H， s)， 6.77 (1H， dd, J = 3.4, 1.9 Hz), 7.01-7.10 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 11.3, 2.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.90-8.06 (3H， m), 8.11 (1H， s), 8.17-8.23 (1H, m, J = 8.3 Hz), 8.43-8.48 (1H， m), 8.55 (1H, t, J = 1.9 Hz), 11.37 (lH, br s).
融点 177-179°C
元素分析： C25H17N406Fとして、 計算値 (％)： C'61.48; H, 3.51； N, 11.47. 測定値 (%)： C, 61.58； H, 3.69； N, 11.43. 参考例 1 3 5
N-{4-(3-ァミノフエ二ル) -3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] ピリジン- 2-ィル }-2-フルアミ ド
参考例 1 3 4の化合物 (3.20 g, 6.55 mmol)、 鉄粉 (2.19 g, 39.3 mmol)および塩 化アンモ-ゥム (2.28 g, 42.6 mmol)のエタノール (160 mL)-水 (160 niL)混合溶液 を 1.5時間、 加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 濃縮し、'黄色非晶性固体を得た。 この固体をァミノシリカゲルクロマトグラフィ 一（溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/4から 2/1) により精製し、題記化合物 （3.33 g, 90%)を白色粉末として た。 その一部を酢'酸ェチル /へキサンから再結晶し、 題記化合物 (117 mg)を無色板状結晶として得た。
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 3.36 (3Η, s)， 5.38 (2H， s), 5.45 (2Η, s), 6.71-6.81 (3H, m), 6.85 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.99-7.09 (lH, m), 7.13-7.27 (2H, m): 7.52 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.92-7.99 (2H, m), 8.02 (lH, s)， 11.09 (1H， br s).
融点 204_206°C
元素分析： C25Hi9N404F · H20として、計算値 (％)： 0,63.02； H, 4.44； N， 11.75. 測 定値 (％)： C, 63.28； H, 4.07； N, 11.59. 参考例 1 3 6
[3-({3- [3-シァノ -6-[4-フルォ口 -2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル] -2-(2-フロイルァ ミノ）ピリジン- 4-ィノレ]フエ二ノレ)ァミノ） -3-ォキソプロピル]力ルバミン酸 tert-ブ チル'
参考例 1 3 5の化合物 （300 mg， 0.654 mmol)、 Boc- β -ァラニン (149 mg, 0.785 mmol)および HOBt(106 mg, 0.785 nimol)の DMF(3 mL)溶液に WSCD (150 mg， 0.785 mmol)を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水 で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一 (溶出液； 酢酸ェチル /へキサン =1/50から 100/0)により精製し、 さらに酢酸ェチル /へキサン から再結晶し、 題記化合物 (76.8 mg, 19%)を無色固体として得た。
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 1.38 (9Η, s), 2.48-2.55 (2H, m), 3.20-3.28 (2H, m), 3.37 (3H， s), 5.40 (2H, s)， 6.77 (IH, dd, J = 3.4, 1.9 Hz), 6.88 (IH, t， J = 5.7 Hz), 7.01-7.10 (IH, m)， 7.18 (1H， dd, J = 11.3, 2.6 Hz), 7.38 (lH, d， J = 7.5 Hz), 7.50-7.59 (2H， m)， 7.71 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.95-8.06 (3H， m), 8.11 (1H， br s), 10.24 (IH, br s), 11.28 (IH, br s).
融点 198-200°C
元素分析： C33H32N507Fとして、 計算値 (％)： C,62.95; H， 5.12； N, 11.12. 測定値 (%) ： C, 62.76； H， 5.10； N， 11.10. 参考例 1 3 7
3-{2-ァミノ- 3-シァノ -6- [4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル]ピリジン- 4- ィル }安息香酸メチル
参考例 1 3 5の 4'-フルォ口- 2'· (メ トキシメ トキシ')ァセトフエノン （22.4 g， 113 mmol)、 3-ホルミル安息香酸メチル (18.6 g, 113麵 ol)、 マロノ二トリル (7.47 g, 113 mmol)および酢酸アンモニゥム（13.1 , 169 mmol)のトルエン (140 mL)混合 液を 16時間、 加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチル -へキサンから再結晶 し、 題記化合物 (10,1 g, 35%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.46 (3Η, s), 3.95 (3H， s), 5.22 (2H， s), 5.36 (2H, br s)， 6.85 (IH, td, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.98 (lH, dd, J = 10.8， 2.4 Hz), 7.34 (1H， s), 7.61 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.75-7.90 (2H， m), 8.10-8.20 (1H， m), 8.27 (1H， s). 融点： 155- 158°C 参考例 1 3 8 ,
3-{3-シァノ -6-[4-フルォ口 -2- (メ トキシメ トキシ)フェ -ル] -2-(2-フロイルァミノ ) ピリジン- 4-ィル }安息香酸メチル
参考例 6と同様にして、 参考例 1 3 7の化合物 （4.0 g, 9.82 mmol)および塩化 2-フロイル（3.20 g, 24.5 mmol)から題記化合物 (3.13 g, 64%)を白色結晶として得 た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.48 (3Η, s), 3.97 (3H, s)， 5.27 (2H, s), 6.60-6.65 (1H， m)， 6.85-6.95 (1H, m), 7.01 (lH, dd, J = 10.8， 2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.60 (1H, s), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.90-8.00 (2H, m), 8.02 (lH, dd, J = 8.7, 6.9 Hz), 8.18-8.25 (1H， m)， 8.30.8.35 (1H, m), 8.83 (1H， s).
融点： 160-162°C 参考例 1 3 9 .
3-[3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ')フヱニノレ] -2-(2-フロイルアミノ） ピリジン -4-ィノレ]安息香酸
参考例 7と同様にして、参考例 1 3 8の化合物 （2.95 g, 5.88 mmol)から題記化 合物 (2.64 g, 92%)を薄黄色結晶として得た。 '
Ή-NMR (300MHz, DMSO'ds) δ ： 3.38 (3Η, s), 5.36 (2H， s), 6.77 (lH, dd, J = 3.3， 1.8 Hz), 7.05 (1H, td， J = 8.4, 2.4 Hz), 7.17 (1H， dd, J = 11.1, 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J =3.3 Hz), 7.78 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.95-8.05 (3H, m), 8.08 (1H, s), 8.12-8.20 (1H， m)， 8.27 (1H, s), 11.35 (1H, s).
融点： 254°C (分解） 参考例 1 4 0
3-{3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ノレ] -2-[(2-チェニルカルボ エル')ァミノ]ピリジン -4-ィル}安息香酸
参考例 1 3 7の化合物 （4.00 g, 9.82 mmol)のピリジン (30 mL)溶液に塩化 2·テ ノィル (5.24 mL, 49.0 mmol)を加え、 室温で 17時間撹拌した。 反応混合物を減圧 下濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を THF (20 mL)に溶かし、 2M炭酸ナトリ ゥム水溶液 (20 mL)とメタノール (15mL)を加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混 合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣をメタノール-ジェチルエーテルか ら再結晶し、 3-{3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル' ]-2- [(2-チ ェニルカルポニル)ァミノ]ピリジン- 4-ィル }安息香酸メチルおよび 3-{3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ) -2-[(2-チェニルカルボ二ノレ)アミノ]ピリジ ン -4-イノレ}安息香酸メチルの混合物を得た。 得られた混合物の THF (45 mL) -ェ タノール （24 mL) 混合溶液に、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 (4.5 mL)を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物を 1N塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥し、酢酸ェチルを留去し、 題記化合物および 3-{3'シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフヱニル) -2-[(2-チェ二 ルカルボニル)ァミノ]ピリジン- 4-イノレ}安息香酸の混合物を白色固体として得た。 参考例 1 4 1
{2-[(3-{3-シァノ フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -2-(2-フロイルァ ミノ）ピリジン- 4-ィル }ベン ィル)アミノ]ェチル ·}カル 'バミン酸 tert-プチル
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 3 9の化合物 （300 mg, 0.62 mmol)および N-(2-ァミノェチル)力ルバミン酸 tert-ブチル （197 mg, 1.23 mmol)から題記化合 物 (310 mg, 80%)を白色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.38 (9Η, s), 3.30-3.50 (2H, m)， 3.47 (3H, s)，
3.50-3.65 (2H, m), 5.04 (IH, br s), 5.27 (2H， s), 6.60-6.65 (IH, m)， 6.80-6.95 (IH: m), 7.01 (IH, dd, J二 10.8, 2.4 Hz), 7.35-7.45 (2H, m)， 7.60 (1H， s)， 7.62 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.88 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.95-8.05 (3H, m)， 8.13 (IH, s), 8.83 (IH, s). 融点： 172_173°C 参考例 1 4 2
N-{3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ-ル ·]-4-[3-({[3-(ΐΗ-ィミダ ゾール -1-ィノレ)プロピル]ァミノ}カルボ二ノレ)フエ二ノレ]ピリジン- 2-イノレ}-2-フルァ ミ ド、
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 3 9の化合物 （300 mg, 0.62 mmol)および 3-(1Η-ィミダゾール - 1-ィル)プロパン- 1-ァミン (249 mg, 1.23 mmol)から題記化 合物 (368 mg, 100%)を黄色液体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 2.10-2.30 (2H， m)， 3.46 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 5.26 (2H, s)， 6.60-6.65 (1H， m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m)， 6.95-7.10 (3H, m), 7.40 (1H， dd, J = 3.6, 0.6 Hz), 7.55-7.70 (3H, m), 7.75-7.85 (1H， m), 7.90-8.05 (3H， m)， 8.10 (1H, s), 8.87 (1H， s). 参考例 1 4 3
3-({3- [3-シァノ -6- [4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル ]-2-(2-フロイルアミ ノ）ピリジン- 4-ィノレ]ベンゾィル '}ァミノ）ピロリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル 参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 3 9の化合物 （300 mg, 0.62 nimol)および 3-ァミノピロリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (229 mg, 1.23 mmol)から題記化合 物 (351 mg, 87%)を黄色液体として得た。
!H-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.44 (9H， s), 1.90-2.40 (2H, m)， 3.20-3.55 (6H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 4.60-4.70 (1H， m), 5.24 (2H， s), 6.55-6.65 (1H, m),
6.75-6.90 (1H， m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.55-7.65 (2H, m) 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.90-8.05 (3H， m), 8.09 (1H, s)， 8.88 (1H, br s). 参考例 1 4 4
[3-({3- [3-シァノ -6· [4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ ル] -2'(2'フロイルァ ミノ）ピリジン- 4-ィル]ベンゾィル }ァミノ） -2,2-ジメチルプロピル]カルボン酸 tert-ブチル
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 3 9の化合物 （300 mg, 0.62 mmol)および (3-ァミノ -2,2-ジメチルプロピル')カルボン酸 tert-ブチル (249 mg, 1.23 nimol)力 ら題記化合物 (344 mg, 83%)を黄色液体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 0.92 (6Η, s)， 1.40 (9H, s), 2.96 (2H， d, J = 5.9 Hz), 3.26 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.45 (3H， s), 5.20-5.40 (3H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 6.80-6.90 (1H， m), 6.95-7.05 (1H， m), 7.38 (lH, dd, J = 3.6， 0.6 Hz), 7.55-7.70 (2H， m), 7.85-8.10 (5H， m)， 8.18 (1H, s)， 8.92 (1H， br s). 参考例 1 4 5 '
3-{2- (ベンゾィルァミノ） -3-シァノ -6-[2· (メ トキシメ トキシ)フエ二ノレ]ピリジン- 4- ィル }安息香酸 ·
参考例 5の化合物 （780 mg, 2.0 mmol) および塩化ベンゾィル （850 mg, 6.0 mmol) をピリジン (8 mL)に溶解し、 室温で 20時間攪拌した。 反応混合物に酢酸 ェチル（30 mL)および水 (20 mL)を加 抽出し、 有機層を減圧下に留去した。 得 られた残渣に THF (5 mL)、 メタノール (5 mL)、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL)を加え、 室温で 20時間攪拌した。 1規定塩酸 (20 mL)で中和し、 得られた沈殿 をろ取し、少量の水で洗浄した。減圧下乾燥することにより、題記化合物 (810 rag) を得た。 L C— M S分析の結果、純度は 45%であった（正味収量 360mg ;収率 38%) 力 そのまま次工程のライブラリ一化反応に付した。 参考例 1 4 6 —参考例 1 5 8
参考例 1 4 5と同様の反応条件を用いて、 縮合反応に付すカルボン酸クロリ ド を変えることにより、 〔表 1〕 に示す参考例 1 4 6— 1 5 8の化合物を得た。 〔表 1〕 には、 粗収量、 純度、 正味収量および収率を表 1に示す。
Figure imgf000149_0001
粗収量 (mg) 純度（％) 正味収量 (mg) 収率（％) 参考例 14 参考例 14 参考例 14 参考例 14 参考例 15 参考例 15 参考例 15 参考例 15 参考例 15 参考例 15
Figure imgf000149_0002
O
参考例 156 770 87 670 71 参考例 157 560 480 参考例 15 S 550 360
Figure imgf000149_0003
参考例 1 5 9 . ,
{3-[(3-{6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ:)フエニル小 3-シァノ -2-[(3-メチル -2-フロ ィル）ァミノ]ピリジン- 4-ィル '}フエ二ノレ)アミノ] -3-ォキソプロピノレ}力ルバミン酸 tert-ブチノレ
参考例 3と同様にして、 参考例 1 3 0の化合物 （150 mg, 0.27 mmol)および 3· メチル -2-フ口イルクロリ ド (98 mg, 0.68 mmol)から題記化合物 (78 mg, 44%)を白 色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.44 (9Η, s)， 2.49 (3H, s), 2.64 (2H， t, J = 6.0 Hz), 3.44-3.53 (5H， m), 5.08-5.19 (IH, br), 5.29 (2H， s), 6.45 (IH, d， J = 1.5 Hz), 7.15 (1H， dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.29 (IH, s), 7.45-7.50 (3H, m), 7.62 (1H， br s), 7.88 (IH, br s), 7.94-8.01 (3H, m)， 9.79 (IH, s).
融点： 161_ 162°C 参考例 1 6 0
{3' [(3-{6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル. ]-3-シァノ -2- [(2-メ トキシベン ゾィル)アミノ]ピリジン- 4-イノレ}フエ二ノレ)ァミノ] -3-ォキソプロピノレ)力ルバミ ン 酸 tert-ブチノレ
参考例 3と同様にして、 参考例 1 3 0の化合物 （150 mg, 0.27 mmol)および 2· ァニソイルク口リ ド (350 mg, 2.04 mmol)から題記化合物 (80 mg, 43%)を淡黄色 結晶として得た。 '
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 1.44 (9H， s), 2.64 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.47-3.52 (5H， m), 4.13 (3H， s)， 5.10-5.20 (IH, br), 5.29 (2H, s), 7.08 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H， t， J = 8.0 Hz), 7.27 (IH, d, J = 1.5 Hz), 7.46-7.61 (4H, m), 7.92 (2H， s), 8.02 (IH, s)， 8.09 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.37 (1H， dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 10.85 (IH, s).
融点： 172- 173°C 参考例 1 6 1
[2-({3- [6- [4-クロロ- 2- (メ トキシメ トキシ）フヱニル] -3-シァノ -2-(2-フロイルァ ノ）ピリジン- 4-ィノレ]フエ二ノレ }ァミノ） -1-メチル -2-ォキソェチノレ]力ルバミン酸 tert-ブチル
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 0 8の化合物 （300 mg， 0.63 mmol)および Boc-D-ァラユン (239 mg, 1.26 mmol)から題記化合物 (250 mg, 61%)を黄色結晶と して得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.45 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 1.48 (9H, s), 3.48 (3H， s), 4.30-4.39 (IH, m), 4.95 (IH, d， J = 6.0 Hz), 5.31 (2H, s), 6.61 (IH, dd, J = 3.6: 1.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.30 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.39 (IH, dd, J = 3.6， 0.6 Hz), 7.45-7.53 (3H, m), 7.58-7.59 (IH, m), 7.96 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.99 (IH, s), 8.07 (IH, s), 8.09-8.18 (IH, br)， 8.72(1H， s).
融点： 170-172°C . 参考例 1 6 2
[3-({3-[6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ'）フヱニル] -3-シァノ -2-(2-フロイルァミ ノ）ピリジン- 4-ィノレ]フエ二ノレ '}アミノ） -1-メチノレ- 3-ォキソプロピル]力ルバミン酸 tert-ブチル
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 0 8の化合物 （300 mg, 0.63 mmol)および 3-N-Boc-ァミノ酪酸 (257 mg， 1.26 mmol)から題記化合物 (136 mg， 33%)を白色結 晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.09 (3H， d, J = 6.6 Hz)， 1.36 (9H， s)， 2.37-2.44 (IH, m), 2.50-2.58 (1H， m), 3.39 (3H, s)， 3.80-3.95 (IH, m), 5.41 (2H, s), 6.76 (IH, dd, J = 3.3， 1.5 Hz), 6.83 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.27 (IH, dd, J二 8.4, 1.5 Hz), 7.35-7.40 (2H, m)， 7.55 (2H, t， J = 7.8 Hz), 7.69 (1H， d, J = 8.7 Hz), 7.95 (IH, d， J = 8.4 Hz), 8.04 (2H, s), 8.12 (1H， s), 10.26 (IH, s), 11.32 (IH, s). 融点： 184-185°C 参考例 1 6 3
N-(6-[4-クロロ- 2- (メ トキシメ トキシ'）フエニル] -3-シァノ -4-{3-[(1Η-ィミダゾール -1-ィルァセチル)ァミノ]フエ二ノレ）ピリジン- 2-ィル )-2-フルアミ ド
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 0 8の化合物 （100 mg, 0.21 mmol)および Chem. Pharm. Bull, pl213 1983年記載のィミダゾール '1·ィル-酢酸 （27 mg, 0.21 mmol)から題記化合物 (73 mg, 60%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.43 (3Η, s)， 4.92 (2H, s), 5.25 (2H， s)， 6.59 (IH, q, J = 1.8 Hz), 7.10-7, 17 (3H, m), 7.28 (IH, s), 7.36-7.45 (3H, m), 7.58-7.62 (2H， m), 7.80 (IH, s), 7.90-7.93 (3H, m), 8.86 (2H, br s).
融点： 157- 160°C
_ 参考例 1 6 4
[(lS)-2-({3- [6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ')フエ-ル] -3-シァノ -2-(2-フ'ロイル ァミノ）ピリジン- 4-ィノレ]フエニル）ァミノ）- 1-メチノい 2-ォキソェチル 'J力ルバミン 酸 tert'ブチル
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 0 8の化合物 （300 mg, 0.63 nmiol)および Boc-L-ァラニン （239 mg, 1.26 mmol)から題記化合物 (256 mg, 63%)を白色結晶 として得た。 .
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.44 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 1.48 (9H, s)， 3.48 (3H, s), 4.29-4.44 (IH, m)， 4.95 (IH, d, J = 6.3 Hz), 5.31 (2H, s), 6.61 (IH, dd, J = 3.6 1.8 Hz), 7.14 (IH, dd, J = 8.4， 1.8 Hz), 7.30 (1H， d, J = 2.7 Hz), 7.38 (IH, d, J = 3.6 Hz), 7.47-7.53 (3H， m), 7.59 (1H， d, J = 1.5 Hz), 7.97 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.99 (IH, s), 8.07 (IH, s), 8.16.8.22 (IH, br), 8.83 (IH, s).
融点： 171- 173。C 参考例 1 6 5 -
3-[({3- [6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ル'] -3-シァノ -2-(2-フロイルアミ ノ）ピリジン- 4-ィノレ]フエ-ノレ)ァミノ）カルボ二ノレ]ピロリジン- 1-カルボン酸 tert- ブチル
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 0 8の化合物 （300 mg, 0.63 mmol)および ピロリジン- 1，3-ジカルボン酸 1-tei't-ブチル (272 mg, 1.26 mmol)から題記化合 物 (313 mg, 74%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.47 (9Η, s), 2.14-2.30 (2H， m), 2.98-3.10 (IH, m), 3.36-3.44 (1H， m)， 3.45 (3H， s), 3.50-3.70 (3H， m), 5.30 (2H, s), 6.62 (IH, t， J = 1.8 Hz), 7.15 (IH, dd, J = 8.4， 1.8 Hz), 7.30 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.45-7.53 (3H, m), 7.60 (2H, br s), 7.94-7.99 (3H, m), 8.80 (1H， s). 融点： 180-181°C 参考例 1 6 6 '
N-[6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フ -ュル ]-3-シァノ -4-(3-{[4-(1Η-イミダゾ ール -1-ィノレ)ブタノィル]ァミノ）フエニル）ピリジン- 2-ィルト2-フルアミ ド
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 0 8の化合物 （300 mg, 0.63 rtmiol)および Tetrahedron Lett.， 7499 1997年記載の 4·ィミダゾール ·1·ィル酪酸 （195 mg, 1.26 mmol) から題記化合物 （212 mg， 55%)を淡黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 2.19-2.27 (2Η, m), 2.37 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.46 (3H, s), 4.11 (2H, t， J = 6.6 Hz), 5.27 (2H, s)， 6.60 (IH, q, J = 1.8 Hz), 6.94 (IH, s), 7.04 (1H， s)， 7.13 (1H， dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.28 (IH, d, J = 4.8 Hz), 7.36-7.48 (3H, m)， 7.56 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.73 (IH, d， J = 7.8 Hz), 7.91-7.97 (3H， m), 8.83 (IH, s), 9.29 (IH, s). 参考例 1 6 7
N-(tert-ブトキシカルボニル） -N-{3-[6-[4-ク口口 -2- (メ トキシメ トキシ）フエ二 ノレ] -3-シァノ -2-(2-フ口ィルァミノ）ピリジン- 4-ィル フエ二ル}- ヒスチジンアミ ド
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 0 8の化合物 （300 mg, 0.63 mmol)および Boc-ヒスチジン （323 mg, 1.26 mmol)から題記化合物 (203 mg, 45%)を淡黄色結 晶として得た。 '
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.48 (9H， s)， 2.95-3.03 (IH, m)， 3.20-3.39 (IH, m); 3.45-3.49 (3H, m)， 4.62 (IH, br s), 5.28 (2H， s)， 6.20-6.40 (IH, br), 6.64 (1H， q, J = 1.8 Hz), 6.96 (IH, s)， 7.15 (IH, dd, J = 8.4， 1.8 Hz), 7.26-7.50 (6H, m), 7.59-7.63 (2H， m), 7.74 (IH, s)， 7.92 (2H, d， J = 7.5 Hz), 8.70-8.80 (IH, br), 8.85 (IH, s).
融点： 149-150°C 参考例 1 6 8 3-{3-シァノ -6·[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ-ル] -2-[(2-メ トキシベンゾ ィル)ァミノ]ピリジン -4-ィノレ }安息香酸
3-{3-シァノ -6-(4-フル'ォ口- 2-ヒ ドロキシフヱニル) -2- [(2-メ トキシベンゾィノレ)ァ ミノ]ピリジン -4-ィル}安息香酸
参考例 1 3 7の化合物 （4.00 g, 9.82 mmol)のピリジン (30 niL)溶液に塩化 2-メ トキシベンゾィル (7.29 mL， 49.0 mm )l)を加え、 室温で 17時間撹拌した。 反応混 ,.合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を THF (20 mL)に溶かし、 2M炭 酸ナトリウム水溶液 (20 mL)とメタノール (15mL)を加え、 室温で 20時間撹拌した, 反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （溶出液；へキサン/酢酸ェチノレ =4/1からへキサン/酢酸ェチル =4/1) により精製し、 .3-{3-シァノ -6-[4-フル'ォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ノレ] -2-[(2- メ トキシベンゾィル)ァミノ]ピリジン- 4-イノレ}安息香酸メチル及び 3-{3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル )-2-[(2-メ トキシベンゾィル)ァミノ]ピリジ ン -4-ィノレ)安息香酸メチルの混合物を得た。 この混合物の THF (20 mL) -ェタノ ール （10 mL) 混合溶液に、 4N水酸化ナトリゥム水溶液 (4 niL)を加え、 室温で 16 時間撹拌した。 反応混合物を 1N塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 酢酸ェチルを留去し、 3-{3-シ ァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -2-[(2-'メ トキシベンゾィル)ァ ミノ]ピリジン- 4-ィノレ '}安息香酸及び 3-{3'シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ 二ノレ) -2-[(2-メ トキシベンゾィ.ル)ァミノ]ピリジン- 4-イノレ}安息香酸の混合物を白 色固体として得た。 この混合物は精製することなく次の反応に用いた。 参考例 1 6 9
N-[3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル )-4-{3- [(ピロリジン- 1- ィルァセチル)ァミノ]フエ二ノレ }ピリジン- 2-ィノレ] -2-フルアミ ド 参考例 2 5 4の 化合物 （0.25 g, 0.47 mmol), ピロリジン (37 mg, 0.52 mmol), 炭酸力リウム （78 mg， 0.56 mmol)の DMF (2 mL)溶液を室温で 11時間撹拌した。 ピロリジン (20 μ 1, 0.33 mmol)を加え、室温で 7時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回、飽和食塩水で 1回洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサンから酢酸ェ チル)により精製した後、へキサン一酢酸ェチルから再結晶して題記化合物 (0.18 g: 67%)を無色結晶として得た。 Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 1.87-1.91 (4Η, m), 2.73 (4H, brs), 3.32 (2H, s)， 3.47 (3H， s)， 5.30 (2H, s)， 6.62 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 3.6 Hz), 6.84-6.91 (1H, m), - 7.02 (1H， dd, J = 2.4 Hz, 10.8 Hz), 7.39-7.40 (1H, m), 7.45-7.54 (2H, m),
7.59-7.60 (1H, m), 7.69-7.73 (1H， m), 7.98-8.04 (3H, m), 8.82 (1H, brs), 9.28 (1H, brs).
融点： 152' 154°C 参考例 1 7 0
5- (ジブロモメチル )-2-フル'ォロ安息香酸メチル
2-フルォ口- 5-メチル安息香酸メチル （9.13 g, 54.29 mmol)、 N-ブロモスクシン イミ ド （21.26 g, 119.44 mmol)および 1,1，-ァゾビスィソブチロニトリル (892 mg, 5.43 mmol)の四塩化炭素 (200 mL)混合物を 10時間加熱還流した。反応混合物を冷 却し、 不溶物をろ去した。 ろ液を水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、題記化合物 (16.84 g, 95%)を赤色油状物として得た。 iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.96 (3Η, s), 6.64 (1H， s), 7.18 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.78-7.83 (1H, 121), 8.10 (1H, dd, J = 6.6, 2.7 Hz). 参考例 1 7 1
2- (ジメチルァミノ）-5-ホルミル安息香酸メチル
参考例 1 7 0の化合物 （16.84 g, 51.66 rnmol)および 40 %ジメチルァミン水溶 液 （250 mL)の混合物を 60°Cで 15分間撹拌した。 反応混合物をジクロロメタン (200 mL)に加え 30分間撹拌し、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥム で乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一 (溶出 液；酢酸ェチル /へキサン =1/1)により精製し、 題記化合物 (4.73 g， 44%)を赤色液 体として得た。 . Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.01 (6H, s), 3.92 (3H， s)， 6.93 (1H， d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H， dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.13 (1H， d, J = 2.1 Hz), 9.78 (1H, s). 参考例 1 7 2 . ·
5-{3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ）フエニル ]-2-[(2-チェニルカルボ二ノレ)アミ ノ]ピリジン- 4-ィル '}-2- (ジメチルァミノ）安息香酸
参考例 1 7.1の化合物 （2.73 g, 13.13 mmol)、参考例 1の化合物 （2.37 g, 13.17 mmol)、 マロノ二トリル (870 mg， 13.17 mmol)および酢酸アンモニゥム （1.52 g, 19.76 mmol)のトル'ェン (200 mL)混合物を 16時間加熱還流した。 冷却後、 反応混 合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出液；へキサン/酢酸ェチル '=4/1からへキサン/酢酸ェチル により精 製し、 5-{2-ァミノ- 3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ')フエ二ル']ピリジン- 4-ィ ノレ '}-2- (ジメチルァミノ）安息香酸メチル (2.16 g)を赤色非晶性個体として得た。
この 5-{2-ァミノ- 3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエニル]ピリジン- 4-ィ ノレト 2- (ジメチルァミノ）安息香酸メチル (500 mg, 1.16 mmol)および塩化 2-テノィ ノレ （424 mg, 2.89 mmol)のピリジン (15 mL)混合物を室温で 20時間撹拌した。 反 応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣の THF(8 mL)-メ タノール (5 mL)の混合溶液に 4規定水酸化ナドリゥム (3 mL)を加え、 室温で 16時 間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 1規定塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。.有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。得られた個体を酢酸ェチル '-ジェチルエーテル混合溶媒で洗浄し、 減圧下乾燥し、 題記化合物 (335 mg, 55%)を茶色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.50 (6H， s)， 3.32 (3H， s)， 5.43 (2H, s)， 6.23 (2H, s), 6.62 (1H， dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.85 (1H, t， J = 2.1 Hz), 7.11-7.28 (4H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.88 (1H， d， J = 7.8 Hz), 10.75 (1H, s). 参考例 1 7 3 (2-{[5-{3·シァノ -6- [2- (メ トキシメ トキシ)フヱニノレ] -2-[(2-チェニルカルボ二ル') ァミノ]ピリジン- 4-ィル }-2- (ジメチルァミノ）ベンゾィノレ]ァミノ}ェチル)カルバミ ン酸 tert-ブチル
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 7 2の化合物 （200 mg, 0.38 mmol)および N-(2-ァミノェチル)力ルバミン酸 tert-ブチル '(67 mg, 0.42 mmol) から題記化合 物 （62 mg, 24%)を淡黄色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.42 (9Η, s)， 2.85 (6H, s)， 3.37-3.42 (2H， m), 3.48 (3H, s)， 3.60 (2H, q, J二 5.9 Hz), 4.92-5.01 (1H， br) , 5.29 (2H, s)， 7.16 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.26-7.32 (2H, m)， 7.42 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.63 (IH, t, J = 6.3 Hz), 7.73-7.97 (4H， m), 8.27 (1H; d, J = 1.8 Hz), 8.46 (IH, br s), 9.08 (IH, br s). 融点： 139- 140°C 参考例 1 7 4 .
3-{6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ル'] -3-シァノ -2- [(1，3-チアゾール -2-ィ ルカルポニル)ァミノ]ピリジン -4-ィル}安息香酸
参考例 1 2 0と同様にして、 参考例 1 1 9の化合物 （300 mg, 0.71 mmol)およ び 1，3-チアゾール -2-カルボニルク口リ ド (261 mg, 1.77匪 ol) から題記化合物 (225 mg, 61%)を淡黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.39 (3Η, s)， 5.38 (2H， s)， 7.28 (1H， dd, J = 8.4， 1.8 Hz), 7.37 (IH, d， J = 1.8 Hz), 7.78 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.94-8.01 (2H， m), 8.15-8.28 (5H， m), 11.56 (1H， s)， 13.28 (IH, br s). 参考例 1 7 5
{2- [(3-{6- [4-クロロ- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -3-シァノ -2- [(1,3-チアゾール -2-ィルカルポ二ノレ)ァミノ]ピリジン- 4-ィル ·'}ベンゾィノレ)ァミノ]ェチル }力ルバミ ン酸 tert-ブチノレ
参考例 1 5と同様にして、 参考例 1 7 4の化合物 （250 mg, 0.48 mmol)および N-(2-ァミノェチル)力ルバミン酸 tert-ブチル (85 mg, 0.53 mmol) から題記化合 物 （264 mg， 83%)を淡黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ； 1.38 (9H， s), 3.42-3.46 (2H, m), 3.47 (3H, s)， 3.57-3.62 (2H， m)， 4.94.5.03 (IH, br), 5.28 (2H, s), 7.17 (1H， dd, J = 8.4, 2.1 Hz) 7.27 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.33-7.42 (1H， br), 7.64 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H， d, J = 3.0 Hz), 7.88 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.96-8.05 (4H, m), 8.13 (IH, s), 9.92 (IH, s). 参考例 1 7 6
N-{6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル] -3-シァノ -4- [3-({[3-(1Η-ィミダゾ ール - 1 -ィノレ)プロピル']ァミノ}カルボ二ノレ)フエ二ノレ]ピリジン- 2-ィル }-1，3-チアゾ ール -2-力.ルポキサミ ド
参考例 1 2 0と同様にして、 参考例 1 7 4の化合物 （200 mg, 0.38 mmol)およ ぴ 1-(3-ァミノプロピル)ィミダゾール (53 mg, 0.42 mmol) から題記化合物 (171 mg， 72%)を淡黄色粉末として得た。
!H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 2.12-2.21 (2Η, m), 3.46 (3H， s)， 3.52 (2H, q, J二 6.3 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.27 (2H, s)， 6.84 (IH, t， J = 5.7 Hz), 7.01 (IH, t, J = 0.9 Hz), 7.Q8 (IH, s), 7.15 (IH, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.27 (IH, s), 7.62 (IH, t， J二 7.8 Hz), 7.73 (IH, d, J = 3.0 Hz), 7.80-7.82 (2H， m), 7.96-8.02 (4H， m)， 8.13 (IH, t, J = 1.5 Hz), 9.80- 10.00 (IH, br). 参考例 1 7 7
N- [6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ:)フエニル； 1 3-シァノ -4-(3-ニトロフエニル）ピ リジン- 2-ィル]イソォキサゾール -5-カルボキサミ ド
参考例 1 0 7と同様にして、 参考例 7 5の化合物 （300 mg, 0.73 mmol)および
5-イソキサゾールカルボニルク口リ ド (240 mg, 1.83 mmol) から題記化合物
(140 mg, 38%)き淡緑色非晶性個体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.51 (3H， s)， 5.30 (2H, s), 7.18 (IH, dd, J = 7.5,
1.8 Hz), 7.20 (IH, s), 7.30 (lH, d, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.97 (IH, d, J = 8.4 Hz), 8.09-8.14 (2H, m), 8.43 (1H， dq， J = 8.1, 0.9 Hz), 8.46 (lH, d, J =
1.8 Hz), 8.52 (1H， t, J = 1.8 Hz), 8.97 (lH, s). 参考例 1 7 8 N-{4-(3-ァミノフエニル) ·6- [4-クロロ- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ル]. -3-シァノピ リジン- 2-ィル '}イソォキサゾーノい 5-カルボキサミ ド
参考例 4と同様にして、 参考例 1 7 7の化合物 （120 mg, 0.24 mmol)から題記 化合物 （40 mg, 35%)を淡黄色非晶性個体として得た。 '
-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.46 (3Η, s)， 3.90 (2H, br s), 5.25 (2H， s)， 6.83 (1H， dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.99-7.02 (2H, rn)， 7.14-7.17 (2H， m), 7.26-7.35 (2H， m), 7.91 (IH; d, J = 8.4 Hz), 7.98 (1H， s), 8.44 (IH, d, J = 1.5 Hz), 8.96 (1H， s). 参考例 1 7 9
{3- [(3-{6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)ブェニル' ]-3-シァノ -2- [(イソォキサゾー ノぃ 5-ィルカルボ二ノレ)ァミノ]ピリジン- 4-ィノレ)フエ二ノレ)ァミノ] -3-ォキソプロピ ノレ }力ルバミン酸 tei't-ブチル
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 7 8の化合物 （40 mg, 0.085 mmol)から題 記化合物 （40 mg, 73%)を白色非晶性個体として得た。 '
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.44 (9Η, s)， 2.65 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.45-3.55 (5H, m), 5.05-5.15 (1H， br), 5.31 (2H, s)， 7.14-7.18 (2H， m), 7.30 (IH, s)，
7.48-7.57 (3H， m)， 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.06-8.08 (2H, m), 8.44 (IH, d， J = 1.8 Hz), 8.94 (IH, s). 参考例 1 8 0
N- [6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ノレ] -3-シァノ -4-(3-二トロフエ二ノレ）ピ リジン ·2-ィル] -4-メ トキシベンズアミ ド
参考例 1 Ό 7と同様にして、 参考例 7 5の化合物 （300 mg, 0.73 mmol)および 塩化 4-メ トキシベンゾィル (872 mg, 5.11 mmol) から題記化合物 (340 mg, 85%)を淡黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.50 (3Η, s), 3.91 (3H, s)， 5.29 (2H， s), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (IH, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.29 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (IH, t: J = 8.0 Hz), 7.91 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.96-8.00 (3H, m)， 8.15 (1H， dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.41 (IH, dq, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.50-8.52 (2H， m). , 参考例 1 8 1 ,
Ν-{4-(3-アミノブヱ二ノレ) -6·[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル ]-3-シァノビ リジン- 2-ィル }-4-メ トキシベンズァミ ド
参考例 4と同様にして、 参考例 1 8 0の化合物 （300 mg, 0.55 mmol)から題記 化合物 （230 mg, 81%)を淡黄色非晶性個体として得た。
H-NMR (300MHz, CDC13) δ : 3.46 (3H， s)， 3.86 (2Η， br s), 3.90 (3H， s)， 5.24 (2H， s)， 6.82 (IH, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.00-7.03 (4H， m), 7.13 (IH, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.26-7.34 (2H， m), 7.85-7.87 (2H, m)， 7.97 (2H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz), 9.45 (IH, s). 参考例 1 8 2
{3-[(3-{6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -3-シァノ -2-[(4-メ トキシベン ゾィル)アミノ]ピリジン- 4-ィル '}フエ-ノレ)ァミノ] -3-ォキソプロピル }力ルバミン 酸 tert-ブチル■
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 8 1の化合物 （200 mg, 0.39 mmol)から題 記化合物 （250 mg, 94%)を淡緑色非晶性個体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.44 (9Η, s), 2.63 (2H， t, J = 5.9 Hz), 3.47-3.53 (5H， m), 3.89 (3H, s)， 5.17 (IH, br s), 5.29 (2H， s), 7.00 (2H, dd, J = 9.9, 3.0 Hz), 7.12 (IH, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.26-7.29 (1H， m), 7.47 (2H， q, J = 1.8 Hz), 7.55-7.63 (IH, m), 7.86-8.00 (6H, m), 8.52 (IH, s). 参考例 1 8 3
N-(tert-ブトキシカルボニル) -N-{3-[6-[4-ク口口 -2· (メ トキシメ トキシ）フエ二 ル] -3-シァノ -2-(2-フロイルァミノ）ピリジン -4-ィル']フェニル }-D-ヒスチジンアミ K
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 0 8の化合物 （300 mg, 0.63 mmol)および Boc-D-ヒスチジン (323 mg, 1.26 mmol)から題記化合物 （88 mg, 20%)を淡黄色結 晶として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.50 (9Η, s), 2.98-3.05 (IH, m), 3.31 (1H， d, J = 13.5 Hz), 3.49 (3H, s), 4.64 (IH, br s), 5.30 (2H, s), 6.20-6.40 (IH, br), 6.66 (lH, q, J = 1.8 Hz), 6.97 (IH, s), 7.17 (IH, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.28-7.52 (6H, m)， 7.60-7.64 (2H， m)， 7.75 (1H， s)， 7.94 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (IH, s)， 8.70-8.80 (1H， br), 8.85 (1H， br s).
融点： 148-149°C 参考例 1 8 4
― N-[6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ノレ] -3-シァノ -4-(3-ニトロフヱニノレ）ピ リジン- 2-ィル] -2,4-ジメ トキシべンズァミ ド
参考例 1 0 7と同様にして、 参考例 7 5の化合物 （300 mg, 0.73 mmol)および 塩化 2,4-ジメ トキシベンゾィル （1.03 g, 5.11 mmol) から題記化合物 （103 mg, 24%)を白色粉末として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.49 (3Η, s)， 3.90 (3H, s), 4.10 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.58 (1H， d, J = 2.4 Hz), 6.69 (1H， dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.19 (IH, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.26 (1H， s), 7.77 (IH, t, J = 8.1 Hz), 7.92 (IH, s), 8.09-8.13 (2H, m)， 8.35 (IH, d, J = 8.7 Hz), 8.40-8.43 (IH, m)， 8.52 (IH, t, J = 1.8 Hz), 10.76 (1H， s). 参考例 1 8 5
N-{4-(3-ァミノフヱ二ル') -6- [4-クロロ- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ル'] -3-シァノピ リジン- 2-ィノレ '}-2，4-ジメ トキシベンズアミ ド '
参考例 4と同様にして、 参考例 1 8 4の化合物 （100 mg, 0.17 mmol)から題記 化合物 （95 mg， 100%)を無色非晶性個体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.44 (3Η, s)， 3.88 (3H, s), 3.92 (2H, br s), 4.11 (3H, s)， 5.23 (2H, s), 6.55 (1H， t, J = 2.1 Hz), 6.67-6.68 (IH, m)， 6.79-6.83 (1H， m), 6.99-7.01 (2H, m)， 7.15 (IH, dd, J = 8.4， 1.8 Hz), 7.24-7.32 (2H, m)， 7.84 (IH, s), 8.08 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.33 (IH, d, J = 8.7 Hz), 10.71 (IH, s). 参考例 1 8 6
{3-[(3-{6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -3-シァノ -2-[(2,4-ジメ トキシ ベンゾィノレ)ァミノ]ピリジン- 4-イノレ}フエ二ノレ)ァミノ] -3-ォキソプロピル L力ルバ ミン酸 tert-ブチノレ '
参考例 3 8と同様にして、参考例 1 8 5の化合物 （95 mg, 0.17 mmol)から題記 化合物 （100 mg, 78%)を無色油状物として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.43 (9Η, s), 2.61 (2H， t, J = 5.7 Hz), 3.45-3.50 (5H, m), 3.88 (3H， s)， 4.08 (3H， s), 5.20-5.30 (3H, br s)， 6.55 (IH, dd, J = 8.7， 2.4 Hz), 6.65 (IH, dd, J = 8.7， 2.4 Hz), 7,13 (1H， dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.25 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.59 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.88 (IH, s)， 7.98 (1H， br s), 8.06 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.31 (IH, d, J = 8.7 Hz), S.40 (IH, br s), 10.70 (IH, s). 参考例 1 8 7
2- (ベンゾィルァミノ）-4-[3-({N- [(ベンジルォキシ)力ルボニノレ] -beta-ァラエル)ァ ミノ）フエニル] -6- [2- (ベンジルォキシ）フエニル]ュコチン酸
参考例 1 3 1の化合物 （590 mg, 0.76 mmol)のぎ酸 (20 mL)溶液を室温で 6日間 撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた個体を酢酸ェチルで洗浄、 減圧 下乾燥し、 題記化合物 (444 mg, 81%)を淡黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.51-2.55 (2Η; m)， 3.27-3.33 (2Η， m)， 5.01 (2Η, s), 5.20 (2H, s), 6.84 (lH, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (IH, t， J = 7.2 Hz), 7.23-7.38 (12H, m)， 7.44-7.68 (6H， m)， 7.84 (IH, s)， 7.92 (IH, dd, J = 9.3， 1.5 Hz), 8.01 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.13 (1H， s), 10.08 (1H， s), 10.80 (1H， s)， 12.65-12.90 (IH, br). 参考例 1 8 8
N-[3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フヱニル] -4-(3-二トロフヱニル） ピリジン- 2-ィル]イソォキサゾール -5-カルボキサミ ド
参考例 1 3 4と同様にして、 参考例 1 3 3の化合物 （1.0 g, 2.54 mmol)および 5-イソキサゾールカルボニルクロリ ド (834 mg, 6.34 mmol) から題記化合物 (891 mg, 720/ο)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.51 (3Η, s), 5.30 (2H， s)， 6.91 (IH, td， J = 9.0, 2.1 Hz), 7.04 (1H， dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.19 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.80 (IH, t, J = 8.1 Hz), 8.03 (IH, dd J： 7.8, 6.9 Hz), 8.08 (IH, s), 8.13 (1H dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.43 (IH, dq, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.46 (1H d, J = 1.8 Hz), 8.53 (IH, t, J = 1.8 Hz), 8.97 (1H s).
融点： 161- 162°C ' 参考例 1 8 9
{(lS)-3- [(3-{3-シァノ ·6- [4-フル才口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル] -2· [(イソォキ サゾール -5-ィルカルボ二ノレ)ァミノ]ピリジン- 4-イノレ}フエ二ノレ)ァ ミノ] - 1-メチル -3-ォキソプロピル }力ルバミン酸 tert-ブチル
参考例 1 8 8の化合物 （500 mg, 1.02 mmol)、 鉄粉 (341mg, 6.13 mmol)および 塩化ァンモニゥム (388 mg, 6.64 mmol)のェタノール (20 mL)-水 (20 mL)混合物を 2時間、 加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃 縮し、 N-{4-(3-ァミノフエ二ノレ) -3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ ェノレ]ピリジン- 2-ィル '}ィソォキサゾール -5-カルボキサミ ド (100 mg)を黄色非晶 性固体として得た。
この N-{4-(3-アミノフヱ-ル) -3-シァノ -6- [4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ 二ル']ピリジン- 2-ィル '}ィソォキサゾール -5-カルボキサミ ド (80 mg, 0.17 nimol), (S)-3-(N-Boc- Tミノ）酪酸 （71 mg, 0.35 ol)および HOBt (47 mg, 0.35 mmol) の DMF (5 mL)溶液に WSCD (66 mg, 0.35 mmol)を氷冷下に加え、 室温で 17時間 撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (溶出液；へキサン/酢酸ェチル =1/1からへキサン/酢酸 ェチル =1/2)により精製した後、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶し、 題記化合物 (39 mg, 89%)を淡黄色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCls) δ 1.31 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H s), 2.61-2.64 (2H, m)， 3.49 (3H, s)， 4.07-4.14 (IH, m), 4.95-5.04 (1H br), 5.32 (2H, s)，
6.85-6.91 (IH, m), 7.02-7.05 (1H m), 7.16 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.47-7.56 (3H, m): 7.97-8.12 (3H, m), 8.20-8.30 (IH, br), 8.44 (IH, s), 9.96 (1H s).
融点： 171-174°C 参考例 1 9 0
2-ァミノ- 6'[2- (ベンジルォキシ)フエニル ]-4- (メチルチオ)ニコチノ -トリル
WO 02/24679 240頁に記載の 6·[2· (ベンジルォキシ）フエニル ]'4· (メチルチオ) - 2-ォキソ -1,2-ジヒドロニコチノ二トリル （2.5 g 7.1 mmol)、 ブロモアセトアミ ド (1.1 g, 7.8 mmol)、 炭酸力リウム （1.2 g, 8.6 mrnol)及び DMF (35 mL)の混合物 r を 60°Cで 1.5 時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽 出液を水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 した。 得られた残渣 2.6 gのうち 1.6 g (4.0 mmol)を DMF (7 mL) に溶かし、 さ らに炭酸カリゥム （l.l g 8.0 mmol)を加えた後、 130°Cで 5 時間攪拌した。 反応 液を減圧下に濃縮した。 残渣をクロ口ホルムで希釈し、 水次いで飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマト グラフィー (溶出液；酢酸ェチル / キサン =95/5から酢酸ェチ キサン =1/1)に より精製し、 題記化合物 (315 mg, 22%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 2.05 (3H s 5.09 (2H s 5.14 (2H br s
7.08-7.13 (2H, m)， 7.20 (2H, s)， 7.30-7.46 (5H, m), 7.91 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz). 融点： 145-146°C 参考例 1 9 1
N-[6-[2- (ベンジルォキシ）フエ二ノレ ]-3-シァノ -4- (メチルスルフィニル）ピリジン- 2- ィル ]-2-フルァミ ド
参考例 1 9 0の化合物 （459 mg, 1.3 mmol)のピリジン (2.5 mL)溶液に、 塩化 2- フロイル (517 mg, 4.0 mmol)を室温で加えた後、 室温で 12時間攪拌した。 反応液 に水 (5 mL)を加え、析出した結晶をろ集し、乾燥した。得られたジフロイル体 (670 mg, 1.3 mmol)をジクロロメタン (10 mL)に溶かし、 氷冷下に mCPBA (70%, 370 mg, 1.5 mmol) を加えた後、氷冷下で 1.5時間攪拌を続けた。反応液を減圧下に濃 縮した後、残渣を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー (溶出 液；酢酸ェチル /へキサン =9/1から酢酸ェチル / キサン =2/3)により精製し、 題記 化合物 (412 mg, 68%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 2.81 (3Η, s), 5.14 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.6, 1.5 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 7.28-7.52 (7H， m), 7.60 (1H， s)， 7.91 (IH, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 8.56 (1H， s)， 8.81 (1H， s).
融点： 172- 173°C 参考例 1 9 2
l-[6- [2- (ベンジルォキシ)フエ二ル'] -3-シァノ -2-(2-フロィルァミノ）ピリジン- 4-ィ , ノレ]ピペリジン- 3-カル'ボン酸ェチル
参考例 1 9 1の化合物 (410 mg, 0.89 mmol)及びピペリジン- 3'カルボン酸ェチ ノレ (353 mg, 2.2 mmol)の DMF (4 mL)溶液を 130°Cで 5 時間攪拌した。 反応液 を減圧下に濃縮した後、 シリ力ゲルク口マトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチル /へ キサン =9/1から酢酸ェチル /へキサン =2/3)により精製し、 題記化合物 (324 mg， 66%)を非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.23 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.78 (3H, m), 1.95-2.11 (1H， m)， 2.51-2.68 (1H， m), 2.80-2.95 (IH, m), 3.10 (1H， dd, J = 12.9， 9.9 Hz), 3.54 (IH, d, J = 12.9 Hz), 3.88 (IH, d, J = 9.6 Hz), 4.12 (2H， q， J = 7.2 Hz), 5.10 (2H, s), 6.58 (IH, dd, J = 3.6, 1.8 Hz), 7.03-7.20 (2H, m), 7.30-7.48 (8H， m), 7.55 (1H， d, J = 1.8 Hz), 7.96 (IH, dd, J = 8.1， 1.8 Hz), 8.60 (IH, s). 参考例 1 9 3
l-[6- [2- (ベンジルォキシ)フエニル. ]-3-シァノ -2-(2-フロイルァミノ）ピリジン- 4·ィ ノレ]ピぺリジン- 3-力ルボン酸
参考例 1 9 2の化合物 （300 mg, 0.55 mmol) のェタノール （3 mL) 溶液に 4規 定水酸化ナトリゥム水溶液 （0.4 mL， 1.6 mmol) を加え、 60°Cで 40分間攪拌した。 反応溶液を氷冷後、 2規定塩酸 (0.8 ml， 1.6 mmol) を加え、 減圧下に濃縮した。 残 渣をジクロ口メタ / (10 mL) で希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮することにより題記化合物 (210 mg, 74%) を非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ 1.50- 1.82 (3H， m), 1.95-2.15 (IH, m), 2.52-2.71 (IH, m), 2.91 (1H， br t， J = 10.2 Hz), 2.99-3.15 (IH, m), 3.57 (IH, d, J = 12.6 Hz), 3.86 (IH, d, J = 13.2 Hz), 5.09 (2H, s), 6.57 (1H， dd, J = 3.6， 1.8 Hz), 7.00-7.18 (2H, m), 7.20-7.48 (8H， m), 7.56 (IH, s), 7.91 (1H， d, J = 8.1 Hz). 参考例 1 9 4
N-[6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -3-シァノ -4-(3-ニトロフエ-ル）ピ リジン- 2·ィル]イソォキサゾール -5·カルボキサミ ド
参考例 1 3 4と同様にして、 参考例 7 5の化合物 （1.0 g, 2.43 mmol)および 5- イソキサゾ一ルカルポユルクロリ ド （800 mg, 6.09 mmol) から題記化合物 （877 mg, 79%)を淡橙色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 3.51 (3Η, s), 5.30 (2H, s), 7.18 (IH, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.20 (IH, s), 7.30 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.80 (IH, t, J = 8.1 Hz), 7.97 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.09-8.14 (2H， in), 8.43 (1H， dq, J = 8.1， 0.9 Hz), 8.46 (1H， d, J = 1.8 Hz), 8.52 (1H， t, J = 1.8 Hz), 8.97 (IH, s).
融点： 194-195°C 参考例 1 9 5
{(lS)-3-[(3-{6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル] -3-シァノ -2- [(ィソォキサ ゾール -5-ィルカルボ二ノレ)アミノ]ピリジン- 4-ィル }フエ二ノレ)アミノ] -1-メチル -3- ォキソプロピル '}力ルバミン酸 tert-ブチル
' 参考例 1 8 9と同様にして、 参考例 1 9 4の化合物 （500 mg, 0.99 mmol)から 題記化合物 （10 mg, 5%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.33 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 1.43 (9H， s)， 2.62-2.65 (2H, m), 3.49 (3H, s), 4.04-4.13 (IH, m), 4.92-5.04 (1H， br), 5.32 (2H, s), 7.14-7.17 (2H， m), 7.31 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.48-7.55 (3H, m), 7.95 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H， s), 8.12 (IH, br s), 8.20-8.30 (IH, br), 8.44 (IH, d， J = 1.8 Hz), 8.94 (1H， s).
融点： 193-194°C 参考例 1 9 6
N-[6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -3-シァノ -4-(3-二トロフエ二ル'）ピ リジン- 2-ィル' ]-1，3-チアゾール -2-カルボキサミ ド 参考例 1 3 4と同様にして、 参考例 7 5の化合物 （600 mg, 1.46 mmol)および チアゾール -2-カルボユルクロリ ド （539 mg， 3.65 mmol) から題記化合物 （607 mg, 90%)を白色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.50 (3Η, s), 5.30 (2H， s), 7.18 (IH, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.29 (IH, d， J = 1.8 Hz), 7.74-7.82 (2H, m), 8.02-8.14 (4H, m), 8.42 (1H， dt, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.52 (IH, d, J = 1.8 Hz), 9.94 (1H， s).
r 融点： 194- 195°C 参考例 1 9 7
N-{4-(3-アミノフヱニル) -6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ')フエ二ル] -3-シァノビ リジン- 2-ィル - 1,3-チアゾール -2-カルボキサミ ド
参考例 4と同様にして、 参考例 1 9 6の化合物 （300 mg, 0.57 mmol)から題記 化合物 （80 mg, 29%)を淡橙色非晶性個体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.46 (3H， s), 3.89 (2H, br s), 5.25 (2H, s)， 6.83 (IH, dd, J = 7.5， 1.5 Hz), 6.98-7.00 (2H， m), 7.15 (1H， dd, J 二 8.4， 1.2 Hz), 7.26-7.34 (2H， m), 7.71 (IH, s), 7.95 (1H， s), 7.99-8.03 (2H, m), 9.91 (IH, s). 参考例 1 9 8
{(lS)-3- [(3-{6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ')フエニル] -3-シァノ -2- [(1,3-チアゾ ーノぃ 2-ィルカルボニル)アミノ]ピリジン- 4-イノレ}フエ二ノレ)アミノト 1- チル -3-ォ キソプロピノレ}力ルバミン酸 tert-ブチル
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 9 7の化合物 （40 mg, 0.081 mmol)および
(S)-3-(N-Boc-ァミノ）酪酸から題記化合物 （18 mg， 33%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.31 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s)， 2.55-2.72 (2H， m), 3.47 (3H, .s), 4.06-4.18 (1H， m)， 4.90-5.02 (IH, br), 5.32 (2H, s), 7.16
(IH, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.30 (1H， d, J = 1.8 Hz), 7.48-7.56 (3H, ), 7.72 (1H， d
J = 2.7 Hz), 8.00-8.10 (4H， m), 8.15-8.30 (IH, br), 9.92 (IH, s).
融点： 153-155°C 参考例 {(lR)-3-[(3-{6- [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱ-ル] -3-シァノ -2- [(1，3-チアゾ ール -2-ィルカルボニル)ァミノ]ピリジン- 4-ィノレ)フエニル)アミノ ] - 1-メチノい 3-ォ キソプロピノレ)力ルバミン酸 tei't-ブチル
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 9 7の化合物 （40 mg, 0.081 mmol)および (R)-3-(N-Boc-ァミノ）酪酸から題記化合物 （21 mg, 33%)を白色結晶として得た。 Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 1.31 (3H， d， J = 6.6 Hz), 1.43 (9H， s)， 2.55-2.69 r (2H, m), 3.48 (3H, s), 4.06-4.18 (lH, m), 4.92-5.00 (IH, br), 5.32 (2H, s)， 7.16 (IH, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.30 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.48-7.56 (3H， m)， 7.72 (1H， d; J = 3.0 Hz), 8.00-8.10 (4H, m), 8.16-8.30 (IH, br), 9.92 (1H， s).
融点： 155_156°C 参考例 2 0 0
{3- [(3-{2-ァミノ- 6· [4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱ-ル] -3-シァノピリジン -4-ィル）フエニル)ァミノト 1-メチル -3-ォキソプロピル }カルバミン酸 tert-ブチル 参考例 1 3 0と同様にして、参考例 1 2 9の化合物 （1.74 g， 4.57 mmol)および N-Boc-3-ァミノ酪酸 (1.86 g， 9.14 ππηοΐ)から題記化合物 （1.90 g, 73%)を淡無色 非晶性固体として得た。 '
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.32 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (9H, s)， 2.59-2.70 (2H, m), 3.50 (3H, s), 4.05-4.18 (IH, m), 5.04 (1H， d, J = 8.1 Hz), 5.26 (2H, s), 5.37 (2H, br s)， 7.12 (IH, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.28 (IH, d， J = 2.4 Hz), 7.37-7.57 (4H, m), 7.76 (IH, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (IH, s)， 8.20-8.30 (IH, br). 参考例 2 0 1
{3- [(3-{6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱ-ル] -3.シァノ -2-[(5-メチル -2-フロ ィル)ァミノ]ピリジン- 4-ィル}フエニル)ァミノ] - 1-メチル -3-ォキソプロピル }カル バミン酸 tert-ブチル
参考例 5 9と同様にして、 参考例 2 0 0の化合物 （120 mg, 0.21 mmol)および
5-メチルフラン -2-カルボユルクロリ ド (77 mg, 0.53 mmol)から題記化合物 (40 mg, 28%)を白色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.31 (3H， d， J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s)， 2.43 (3H, s)， 2.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.48 (3H, s), 4.00-4.15 (1H， m), 4.90-5.05 (lH, br), 5.31 (2H， s), 6.22 (lH, d, J = 3.3 Hz), 7.13-7.30 (5H， m), 7.49-7.61 (3H, m), 7.95 (1H， s), 8.08 (IH, s)， 8.72 (lH, s). 参考例 2 0 2
2'-ァミノ- 3'-シァノ -6'- [2- (メ トキシメ トキシ'）フエ-ル] -4,4'-ビビリジン- 2-カルボ ン酸ェチル'
参考例 2と同様にして、 参考例 1の化合物 （1.51 g, 8.37 minol)および 4-ホルミ ルビリジン- 2-カルボン酸ェチル （1.50 g， 8.37 mmol)から題記化合物 （640 mg, 19%)を淡黄色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 1.47 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.45 (3H， s), 4.51 (2H， q J = 7.2 Hz), 5.23 (2H， s)， 5.40 (2H, br s), 7.15 (IH, t， J = 7.5 Hz), 7.23 (lH, d, J = 8.4 Hz), 7.39-7.46 (2H, m)， 7.76 (IH, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 7.80 (IH, dd, J = 7.5 1.8 Hz), 8.34 (IH, d, J = 0.9 Hz), 8.92 (1H， d, J = 4.8 Hz). 参考例 2 0 3
3'-シァノ -2'-(2-フロイルァミノ） -642- (メ トキシメ トキシ)フエ二ノレ] -4,4'·ビビリジ ン' -2-カルボン酸ェチル
参考例 5 9と同様にして、 参考例 2 0 2の化合物 （300 mg, 0.74 mmol)および 塩化 2-フロイル （242 mg, 1.85 mmol)から題記化合物 （2 2 mg, 79%)を白色粉末 として得た。
-NMR (300MHz, CDCI3) δ 1.48 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.47 (3H， s), 4.53 (2H, q: J二 7.2 Hz), 5.28 (2H, s)， 6.63 (1H， q, J = 1.8 Hz), 7.19 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.24-7.27 (1H， m), 7.41-7.48 (2H, m), 7.61 (IH, q， J = 0.9 Hz), 7.86 (1H， q, J = 1.8 Hz), 7.98 (IH, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.02 (IH, s)， 8.40 (lH, dd, J = 1.8， 0.6 Hz), 8.85 (IH, s)， 8.98 (IH, dd, J = 5.1, 0.6 Hz). 参考例 2 0 4
3'-シァノ -2'-(2-フロイルァミノ） -6'-[2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ノレ] -4,4'·ビビリジ ン -2-カル "ボン酸 参考例 Ίと同様にして、 参考例 2 0 3の化合物 （200 mg, 0.40 mmol)から題記 化合物 （160 mg, 85%)を白色非晶性個体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 3.49 (3H， s), 5.29 (2H， s)， 6.64 (1H， t, J = 1.8 Hz), 7.16-7.28 (2H, m)， 7.41-7.46 (2H， m)， 7.61 (1H， s)， 7.97 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.05 (2H， s), 8.46 (IH, s)， 8.84 (IH, s)， 8.86 (IH, s).
, 参考例 2 0 5'
{2-[({3'-シァノ -2'-(2-フロイルァミノ） -6'-[2- (メ トキシメ トキシ')フヱニノレ] -'4,4'-ビ ピリジン- 2-ィル）カルボ二ノレ)ァミノ]ェチノレ)力ルバミン酸 tert-ブチル
参考例 1 5と同様にして、参考例 2 0 4の化合物 （90 mg，0.19 nimol)から題記 化合物 （85 mg， 73%)を白色非晶性個体として得た。
!H-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.44 (9Η, s), 3.42-3.47 (5H, m), 3.60-3.66 (2H, m), 4.95 (1H， br s)， 5.29 (2H, s), 6.62 (IH, q, J = 1.8 Hz), 7.18 (IH, t, J = 7.5 Hz) 7.26-7.28 (IH, m), 7.41-7.48 (2H， m), 7.61 (1H， t, J = 0.9 Hz), 7.88 (IH, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 7.96. (IH, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 8.03 (IH, s), 8.30-8.42 (2H, m), 8.76 (IH, d, J = 4.8 Hz), 8.84 (1H， s). 参考例 2 0 6
3 3-{2-ァミノ- 3-シァノ .6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ノレ]ピリジン- 4-ィル }-2-メ トキシ安息香酸メチル '
参考例 2と同様にして、 参考例 1 の化合物 （933 mg, 5.18 mmol)および 3·ホノレ ミル -2-メ トキシ安息香酸メチル (1.0 g, 5.18 mmol)から題記化合物 (1.01 g, 46%)を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.43 (3Η, s)， 3.68 (3H, s)， 3.94 (3H, s)， 5.18 (2H， s)， 5.34 (2H, br s), 7.13 (1H; td, J = 7.5， 0.9 Hz), 7.20 (1H， dd, J = 8.4， 0.9 Hz), 7.25-7.30 (IH, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.53 (IH, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.77 (IH, dd, J = 7.5， 1.8 Hz), 7.89 (IH, dd, J = 7.8， 1.8 Hz). 参考例 2 0 7
3-{3-シァノ -2-(2-フロイルァミノ） -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエニル]ピリジン- 4· ィル }-2-メ トキシ安息香酸メチル '
参考例 5 9と同様にして、 参考例 2 0 6の化合物 （300 mg， 0.72 mmol)および 塩化 2-フロィル （233 mg, 1.79 mmol)から題記化合物 （223 mg, 60%)を白色結晶 として得た。 '
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ： 3.42 (3Η, s)， 3.72 (3H, s), 3.96 (3H， s), 5.23 (2H, s), 6.61 (IH, q， J = 1.8 Hz), 7.14-7.42 (5H， m), 7.59 (IH, s), 7.63 (1H， dd, J = 7.5 1.8 Hz), 7.92-7.97 (3H, m), 8.81 (1H， s).
融点： 140' 141°C 参考例 2 0 8
3-{3-シァノ -2-(2-フロイルァミノ） -6- [2· (メ トキシメ トキシ)フエニル]ピリジン- 4- ィル) -2-メ トキシ安息香酸
参考例 7と同様にして、 参考例 2 0 7の化合物 （200 mg, 0.39 mmol)から題記 化合物 （190 mg， 100%)を淡緑色非晶性個体として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 3.30 (3Η， s)， 3.65 (3Η， s)， 5.28 (2Η， s)， 6.76 (IH, t, J = 1.8 Hz), 7.18 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.28 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.46-7.54 (2H， m), 7.62 (IH, d， J = 7.8 Hz), 7.88 (2H， t, J = 8.4 Hz), 7.98 (IH, s), 8.02 (IH, s), 11.29 (IH, s), 13.26 (IH, br s). 参考例 2 0 9
{2-[(3-{3-シァノ ·2-(2-フロイルァミノ） ·6- [2- (メ トキシメ トキシ)フエニル]ピリジ ン -4-ィルト 2-メ トキシベンゾィル')ァミノ]ェチル }力ルバミン酸 tert-ブチル
参考例 1 5と同様にして、参考例 2 0 8の化合物 （90 mg, 0.18 mmol)から題記 化合物 （47 mg, 41%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.40 (9H， s)， 3.39-3.43 (5Η, m)， 3.57-3.65 (5Η, m), 4.98 (IH, br s)， 5.24 (2H, s)， 6.62 (IH, q， J = 1.8 Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 7.35-7.47 (3H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.97-8.03 (3H， m), 8.22 (IH, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.82 (IH, s).
融点： 143- 144°C 参考例 2 1 0 '
(3-{[3-(6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -3-シァノ -2-{[(1-メチル -1H- ピロ一ノレ 2-ィノレ)カルボ二ノレ]ァミノ）ピリジン- 4-ィル）フエニル]アミノト 1-メチル -3-ォキソプロ.ピノレ.)力ルバミン酸 tert-ブチル.
参考例 5 9と同様にして、 参考例 2 0 0の化合物 （120 mg, 0.21 mmol)および 1-メチルビロール- 2-カルボニルクロリ ド （76 mg, 0.53 mmol)から題記化合物 (14 mg, 10%)を黄色非晶性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 1.32 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.64 (2H， d， J = 5.7 Hz), 3.50 (3H, s)， 4.04-4.14 (4H, m), 4.96-5.08 (1H, br), 5.32 (2H, s), 6.21 (1H, dd, J = 4.2, 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.5 Hz), 7.13-7.18 (1H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 7.46-7.50 (2H， m), 7.50-7.59 (1H, m), 7.91-7.94 (1H， m)， 8.07 (1H， s)， 8.16-8.30 (1H， br), 8.37 (1H， s). 参考例 2 1 1
(3-{3-シァノ -2-(2-フロイルァミノ） -6-[2- (メ トキシメ トキシ）フヱニル]ピリジン -4-ィルト 2-メ トキシフエ二ノレ)力ルバミン酸 tert-ブチルおよび N-{4-(3-ァミノ- 2-メ トキシフエ二ル) -3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ）フエニル]ピリジン- 2-ィル }_2- ブルアミ ド
参考例 2 0 8の化合物 （80 mg, 0.16 mmol)、 ジフヱニルりん酸アジド (53 mg, 0.19 mmol)およびトリェチルァミン (39 mg, 0.38 mmol)のトルエン (5 mL)混合物 を室温で 2時間撹拌した後、 tert-ブタノール (2 mL)を加え、 90°Cで 8時間撹拌した。 反応混合物を冷却後、 飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル /へキサン =2/3から 3/2)により精製し■ (3-{3-シァノ -2-(2-フロイルァミノ） -6-[2- (メ トキシメ トキシ）フヱニル]ピリジン- 4- ィル }-2-メ トキシフエニル)力ルバミン酸 tert-ブチル (25 mg, 27%)を緑色油状物と して、また N-{4-(3-ァミノ- 2-メ トキシフエ二ノレ) -3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ) フエニル]ピリジン- 2-ィノレ '}-2-ブルアミ ド (60 mg, 71%)を淡黄色非晶性個体とし て得た。
(3-{3-シァノ -2-(2-フロイルァミノ） -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ル']ピリジン- 4- ィルト 2-メ トキシフェ二ノレ)力ルバミン酸 tert-ブチル
Ή-NMR (300MHz, DMSO'd6) δ ： 1.55 (9H， s), 3.43 (3H， s), 3.54 (3H, s), 5.25 (2H， s), 6.61 (1H, q, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd， J = 7.5， 1.5 Hz), 7.15-7.26 (4H， m), 7.38-7.45 (2H， m)， 7.58 (1H， t, J = 0.9 Hz), 7.98-8.09 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.82 (1H, s).
N-{4-(3-ァミノ -2-メ トキシフエニル) - シァノ -6- [2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ル'] ピリジン- 2-ィル }-2-フルアミ ド
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 3.43 (3Η, s), 3.52 (3H, s), 3.90-4.10 (lH, br) 5.24 (2H, s)， 6.58-6.60 (1H, m), 6.80-6.89 (1H， m), 7.09-7.29 (4H, m), 7.37-7.45 (2H， m)， 7.57 (1H, t, J = 0.9 Hz), 7.84 (0.5H, s), 7.98-8.09 (2H， m), 8.40-8.44 (0.5H, m), 8.85 (0.5H, s), 8.93 (0.5H， s). 参考例 2 1 2 .
{3-[(3-{3-シァノ -2-(2-フロイルァミノ） -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ル']ピリジ ン -4-ィルト 2-メ トキシフエ二ノレ)ァミノ] -3-ォキソプロピル }力ルバミン酸 tert-ブ チル
参考例 1 5と同様にして、 参考例 2 1. 1の N-{4-(3-ァミノ- 2-メ トキシフエ二 ノレ) -3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ'）フエ二ル']ピリジン- 2-ィル }-2-フルアミ ド (60 mg, 0,13 ramol)から題記化合物 （40 mg, 48%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.44 (9Η, s)， 2.67 (2H, t， J = 5.7 Ηζ)， 3.43 (3Η, s)， 3.50-3.55 (5H, m)， 5.10-5.20 (lH, br), 5.25 (2H， s), 6.61 (1H， q, J = 1.8 Hz), 7.16-7.30 (4H, m), 7.39-7.46 (2H, m)， 7.59 (1H， d, J = 0.6 Hz), 7.98-8.00 (3H， m); 8.51 (1H, d， J = 7.8 Hz), 8.82 (1H， s).
融点： 194-195°C 参考例 2 1 3 .
2-フル'ォ口- 5-ホル'ミル安息香酸メチル
参考例 1 7 0の化合物 （15.0 g, 46.0 mniol)および DMF (30 mL)の混合物を 140°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/5) により精製し、 題記化合物 (1.37 g, 16%)を淡黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.98 (3Η, s)， 7.32 (1H, t， J = 9.3 Hz), 8.07-8.12 (1H, m), 8.49 (1H, dd, J = 6.9， 2.1 Hz), 10.01 (1H, s) . 参考例 2 1 4
5-{2-ァミノ- 3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ'）フエニル]ピリジン- 4- ィル '}-2-フルォロ安息香酸メチル
参考例 2と同様にして、参考例 1 3 2の化合物 （1.49 g, 7.52 mmol)および参考 例 2 - 1 3の化合物 (1.37 g, 7.52 mmol)から題記化合物 (970 mg, 30%)を白色非 晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.46 (3H， s), 3.97 (3H, s), 5.22 (2H, s), 5.33 (2H, br s)， 6.85 (1H， td, J = 8.4， 2.1 Hz), 6.98 (1H， dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.26-7.34 (2H, m)， 7.78-7.86 (2H， m) , 8.19 (1H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz) . 参考例 2 1 5
5- [3-シァノ -6- [4-フルォ口 -2- (メ トキシメ トキシ)フ工ニル ]-2-(2-フロイルァミノ） ピリジン- 4-ィル] -2-フルォロ安息香酸メチル
参考例 5 9と同様にして、 参考例 2 1 4の化合物 （500 mg, 1.18 mmol)および 塩化 2-フロイル （384 mg, 2.94 mmol)から題記化合物 （490 mg, 80%)を白色非晶 性固体として得た。'
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.48 (3H， s)， 3.98 (3H， s), 5.27 (2H, s), 6.23 (1H, q, J = 1.8 Hz), 6.88 (1H， td, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.01 (IH, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.32-7.41 (2H, m)， 7.60 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.91-8.04 (3H, m), 8.24-8.27 (1H， m) 8.80 (IH, s). 参考例 2 1 6
5-[3-シァノ -6- [4-フル'ォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル] -2-(2-フロイルァミノ） ピリジン -4-ィル ]-2-フルォ口安息香酸
参考例 7と同様にして、 参考例 2 1 5の化合物 （490 mg, 0.94 mmol)から題記 化合物 （450 mg, 95%)を淡緑色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO'ds) δ ： 3.37 (3Η, s), 5.36 (2H， s), 6.77 (IH, q, J = 1.8 Hz), 7.05 (IH, td, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.17 (IH, dd, J = 11.4, 2.4 Hz), 7.55 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (IH, d, J二 10.2 Hz), 7.95-8.05 (4H, m), 8.19 (IH, dd, J = 6.6 2.4 Hz), 11.33 (IH, s)， 13.55-13.66 (IH, br). 一参考例 2 1 7'
[2·({5- [3-シァノ -6·[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フヱニル] -2.(2-フロイルァ ミノ）ピリジン- 4-ィル' ]-2-フルォ口べンゾィノレ }ァミノ）ェチル.]カルバミン酸 tert- ブチル
参考例 1 5と同様にして、参考例 2 1 6の化合物 (150 mg, 0.30 mmol)から題記 化合物 （155 mg, 80%)を白色結晶として得た。
-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.34 (9Η, s)， 3.10-3.15 (2H， m), 3.29-3.60 (5H, m)， 5.35 (2H, s)， 6.75 (IH, q, J = 1.8 Hz), 6.89 (IH, t, J = 5.4 Hz), 7.05 (IH, td, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.17 (IH, dd, J = 11.4, 2.4 Hz), 7.51-7.60 (2H, m), 7.87.8.02 (5H, m), 8.49 (IH, br s), 11.33 (IH, br s).
融点： 179-181。C ' 参考例 2 1 8
{5-[3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -2-(2'フロイルァミノ） ピリジン- 4-ィル] -2-フルオロフェニル）力ルバミン酸 tert-ブチル
参考例 2 1 6の化合物 （300 mg, 0.59 mmol)、 ジフエニルりん酸アジド (196 mg, 0.71 mmol)およびトリェチルァミン (144 mg, 1.42 mniol)のトルエン (20 mL) 混合物を室温で 5時間撹拌した後、 tert-ブタノール (8 mL)を加え、 110°Cで 2時間 撹拌した。 反応混合物を冷却後、 飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残 渣をシリカゲル'クロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/2)により精 製し、 題記化合物 （230 mg, 68%)を白色非晶性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.55 (9Η, s)， 3.52 (3H, s), 5.36 (2H， s), 6.61 (IH, q, J = 1.8 Hz), 6.84-6.90 (2H, m), 7.04 (IH, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.21-7.27 (1H， m), 7.39 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.44-7.49 (1H, m), 7.59 (1H, t， J = 0.9 Hz) 8.02-8.08 (2H, m), 8.51 (1H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 8.80 (1H, s). 参考例 2 1 9 ·
2-[2-((3·(3-シァノ ·6-(4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フ'ェ-ノレ) -2.(2-フロイル ァミノ）ピリジン- 4-ィ'ノレ)フエ二ノレ)ァミノ） -2-ォキソェチノレ]ピペリジン- 1-カノレボ ン酸 tert-ブチル'
参考例 1 3 5の化合物 (190 mg, 0.41 mmol)、 [l-(tert-ブトキシカルボニル）ピぺ リジン- 2-ィル]酢酸 (130 mg, 0.53 mmol)および HOBt(71 mg, 0.53 mmol)の DMF(3 mL)溶液に室温で WSCD(100 mg, 0.52 mmol)を加え、 室温で 3日間攪拌 した。 この溶液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一 (溶出液；へキサンから酢酸ェチル)及び塩基性シリ力 ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサンから酢酸ェチル)により精製し、 濃縮した。残渣をへキサン一酢酸ェチルから再結晶し、題記化合物 (230 mg, 82%) を淡黄粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.43 (9Η, s): 1.52-1.76 (6H, m)， 2.57 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 16.2 Hz), 2.83-2.96 (2H, m), 3.47 (3H, s)， 3.98 (1H， d， J = 14.7 Hz), 4.89 (1H, br s)， 5.31 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 3.3， 1.8 Hz), 6.84-6.91 (1H, m), 7.03 (1H， dd, J： 10.8, 2.4 Hz), 7.38 (1H， dd, J = 3. 6， 0.9 Hz), 7.43-7.50 (2H, m): 7.53-7.61 (2H， m)， 7.97 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 9.0, 6.9 Hz), 8.16 (1H， br s)， 8.81 (1H, br s)， 9.01 (1H， br s). 参考例 2 2 0
2-ァミノ- 4-(3·アミ /フエニル) -6·[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フヱニル]二 コチノ二トリノレ
' 参考例 4と同様にして、 参考例 1 3 3の化合物 （3.0 g, 7.61 mmol)から題記化 合物 （2.55 g, 92%)を黄色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.44 (3Η, s), 3.82 (2H, br s)， 5.20 (2H, s)， 5.28 (2H, br s)， 6.77-7.00 (5H， m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.7, 6.9 Hz). 参考例 2 2 1
(2R)-2-{[(3-{2-ァミノ- 3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ-ノレ]ピ リジン- 4-ィル }フエエル)ァミノ]カルボニル '}ピロリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチ ノレ
参考例 1 3 0と同様にして、 参考例 2 2 0の化合物 （1.0 g, 2.77 mmol)および 一 Boc-D-プロリン (1.18 g, 5.49 mmol)から題記化合物 （1.38 g, 89%)を白色非晶性 固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.50 (10H, s), 1.80-2.05 (2H, br), 2.45-2.60 (IH, br), 3.30-3.50 (5H, m)， 4.40.4.55 (IH, br), 5.24 (2H, s)， 5.30 (2H, br s)， 6.80-6.86 (IH, m), 6.99 (lH, dd, J = 10.8， 2.4 Hz), 7.35-7.45 (4H, m), 7.78 (1H， dd, J = 8.7: 6.9 Hz), 8.02 (1H， s), 9.65-9.80 (1H， br). 参考例 2 2 2
(2R)-2-[({3-[3- ァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル ]-2-(2·フロイ ルァミノ）ピリジン -4-ィノレ]フェニル）ァミノ）力ルポエル]ピ口リジン -1-力ルポン 酸 tert-ブチノレ
参考例 5 9と同様にして、 参考例 2 2 1の化合物 （200 rng, 0.36 mmol)および 塩化 2-フロイル （116 mg, 0.89 mmol)から題記化合物 (190 ing, 80%)を無色非晶 性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.51 (10H， s), 1.85-2.00 (2H， br), 2.45-2.65 (IH, br), 3.30-3.50 (5H， m), 4.40-4.55 (1H， br), 5.32 (2H， s), 6.61 (IH, q, J = 1.8 Hz), 6.84-6.91 (IH, m)， 7.03 (lH, dd, J二 10.8, 2.4 Hz), 7.39 (1H， dd, J = 6.6, 0.6 Hz), 7.48 (3H, br s)， 7.59-7.61 (lH, m), 7.98 (1H， s)， 8.03 (1H， dd, J = 8.7, 6.9 Hz), 8.12 (IH, s), 8.81 (IH, s), 9.65-9.85 (IH, br). 参考例 2 2 3
(2R)-2-{[(3-{3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ル'] -2-[(1,3-チ ァゾール -2-ィルカルボ二ノレ)ァミノ]ピリジン- 4-ィノレ)フエニル)ァミノ]カルボ二 ノレ }ピロリジン- 1-力ルボン酸 tert-ブチル 参考例 5 9と同様にして、 参考例 2 2 1の化合物 （200 mg, 0.36 mmol)および 1,3-チアゾール -2-カルボニルクロリ ド （131 mg, 0.89 mmol)から題記化合物 (210 mg, 87%)を無色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCL3) δ ： 1.51 (10H， s)， 1.85-2.00 (2H, br), 2.45-2.65 (IH: br), 3.30-3.50 (5H, m)， 4.40-4.55 (1H， br), 5.32 (2H， s)， 6.86-6.92 (IH, m), 7.03 (1H， dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.50 (3H， br s), 7.71 (IH, d, J = 3.0 Hz), 8.00-8.03 (2H; m)， 8.08-8.14 (2H, m), 9.65-9.80 (1H， br), 9.92 (IH, s). 参考例 2 2 4
(2R)-2-{[(3-{3-シァノ -6·[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ')フ ニル'] -2- [(イソォ キサゾール -5-ィル'カルボニル)ァミノ]ピリジン- 4-ィル '}フエ二ノレ)アミノ]カルボ -ノレ }ピ口リジン - 1-力ルボン酸 tei't-ブチル'
参考例 5 9と同様にして、 参考例 2 2 1の化合物 （200 mg, 0.36 mmol)および 5-イソキサゾールカルボニルク口リ ド （117 mg, 0.89 mmol)から題記化合物 (170 mg, 72%)を淡緑色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 1.50 (lOH, s), 1.85-2.00 (2H, br), 2.40-2.60 (IH, br), 3.30-3.50 (5H, m), 4.40-4.55 (1H， br), 5.33 (2H， s), 6.83-6.90 (IH, m), 7.04 (1H， dd, J = 10.8, 2.1 Hz), 7.18 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (3H， br s), 7.97-8.05 (2H, m)， 8.14 (1H， s), 8.43 (IH, d, J = 1.5 Hz), 9.06 (IH, s)， 9.70-9.80 (IH, br). 参考例 2 2 5
{3-[(3-{6-[4-ク口口 -2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル'] -3-シァノ -2-[(3-メチル. '2_フロ ィル)アミノ]ピリジン- 4-ィル }フエニル)アミノ] -3-ォキソプロピノレ}力ルバミン酸 tert-プチル'
参考例 1 3 0と同様にして、参考例 1 2 9の化合物 （1.05 g, 2.77 mmol)および Boc-D-プロリン (1.18 g, 5.49 mmol)から題記化合物 (1.58 g, 99%)を白色非晶性 固体として得た。
H-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.50 (lOH, s)， 1.85-2.00 (2H, br), 2.45-2.65 (IH, br), 3.30-3.50 (5H, m)， 4.40-4.55 (1H， br), 5.24 (2H, s), 5.31 (2H, br s), 7.10 (IH, dd, J = 8.4， 1.8 Hz), 7.26-7.45 (5H, m), 7.749 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.02 (1H， s)， 9.65-9.80 (IH, br). 参考例 2 2 6
(2R)-2-{[(3-{6-[4-クロロ- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -3-シァノ _2-[(1，3-チア ゾール -2-ィルカルボ二ノレ)ァミノ]ピリジン- 4-ィノレ '}フヱ-ル)ァミノ]カルボ二ル} ピ口リジン · 1-力ルポン酸 tert-ブチル'、
, 参考例 5 9と同様にして、 参考例 2 2 5の化合物 （200 mg, 0.35 mmol)および 1,3-チアゾール -2-カルボユルクロリ ド （128 mg， 0.86 mmol)から題記化合物 (160 mg, 66%)を淡黄色非晶性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.50 (雇, s)， 1.85-2.10 (2H， br), 2.45-2.65 (IH, br), 3.30-3.50 (5H, m), 4.40-4.55 (IH, br), 5.33 (2H， s), 7.15 (IH, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.30 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.46 (3H， br s), 7.72 (IH, d， J = 3.3 Hz), 7.99-8.09 (3H, m), 8.13 (IH, s), 9.65-9.80 (1H， br), 9.93 (IH, s). 参考例 2 2 7
(2R)-2-{[(3-{6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ-ル] -3'シァノ -2- [(ィソォキ . サゾーノぃ 5-ィルカルボ二ノレ)ァミノ]ピリジン- 4-イノレ}フエ二ノレ)ァミノ]カルボ二 ノレ '}ピロリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例 5 9と同様にして、 参考例 2 2 5の化合物 （200 mg, 0.35 mmol)および ' 5-ィソキサゾールカルボニルクロリ ド （114 mg, 0.86 mmol)から題記化合物 (170 mg， 72%)を淡黄色非晶性固体として得た。 .
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.50 (扁， s), 1.85-2.05 (2H, br), 2.40-2.60 (IH, br), 3.30-3.55 (5H, m)， 4.40-4.60 (IH, br), 5.33 (2H， s), 7.04-7.05 (2H, m), 7.15 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (3H， br s)， 7.94 (IH, d， J = 8.4 Hz), 8.06 (1H， s)， 8.14 (IH, s), 8.43 (1H， d, J = 1.5 Hz), 9.09 (IH, s), 9.70-9.80 (IH, br). 参考例 2 2 8
(2R)-2-[({3-[6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -3-シァノ ·2·(2-フロイル 了ミノ）ピリジン- ィル]フエニル }ァミノ）カルボ二ノレ]ピロリジン' -1-カルボン酸 tert-ブチル 参考例 5 9と同様にして、 参考例 2 2 5の化合物 （200 mg, 0.35 mmol)および 塩化 2-フロイル （113 mg, 0.86 mmol)から題記化合物 (170 mg, 72%)を無色非晶 性固体として得た。
!H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.50 (10Η, s), 1.85-2.00 (2H， br), 2.40-2.60 (IH, br), 3.30-3.50 (5H, m), 4.40-4.55 (IH, br), 5.32 (2H, s)， 6.06 (IH, q, J = 1.8 Hz), 7.14 (IH, dd， J = 8.4， 1.8 Hz), 7.30 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.35-7.45 (4H， m)， 7.58 . (IH, d, J = 0.9 Hz), 7.96-8.02 (2H, m), 8.12 (1H， s)， 8.84 (IH, s)， 9.65-9.85 (IH, br). : 参考例 2 2 9
1- [2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ノレ]プロパン- 1-オン
参考例 1と同様にして、 0-ヒ ドロキシプロピオフエノン （28.74 g, 0.19 mol)か ら題記化合物 (30.15 g, 82%)を無色油状物として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ : 1.18 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, q， J = 7.2 Hz), 3.51 (3H, s)， 5.27, (2H， s), 7.05 (1H， td, J = 7.5, 0.6 Hz), 7.18 (1H， dd， J = 8.4, 0.6 Hz), 7.42 (1H， td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.65 (IH, dd, J = 7.5, 1.8 Hz). 参考例 2 3 0
2-ァミノ- 6·[2- (メ トキシメ トキシ）フヱニル] -5-メチル -4-(3-ニトロフヱニル）ニコ チノ二トリル'
参考例 2と同様にして、 参考例 2 2 9の化合物 (3.0 g, 15.45 mmol)から題記化 合物 (2.26 g, 37%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.82 (3H， s)， 3.42 (3H， s), 5.17 (2H, s)， 5.25 (2H, s)， 7.13 (IH, t, J = 6.6 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.37-7.42 (IH, m)， 7.72-7.74 (2H, m), 8.25 (IH, br s), 8.34-8.37 (IH, m).
融点： 154-155°C 参考例 2 3 1
N-[3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ノレ] -5-メチル -4-(3-ニトロフエニル）ピ リジン- 2-ィル ']-2-フルアミ ド 参考例 1 3 4と同様にして、 参考例 2 3 0の化合物' (500 mg, 1.28 mmol)およ ぴ塩化 2-フロイル （418 mg, 3.20 mmol)から題記化合物 (620 mg, 100%)を白色非 晶性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.00 (3Η, s)， 3.42 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.59 (1H, q, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H， td, J = 7.5， 0.9 Hz), 7.26-7.37 (3H, m)， 7.41-7.47 (1H, m), 7.55 (1H, q， J = 0.9 Hz), 7.74-7.82 (2H， m)' 8.32 (1H, s)， 8.37-8.41 (1H, m), 8.71 (1H， s). 参考例 2 3 2
N-{4-(3-アミノフヱ二ル 3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ'）フエ二ノレ] -5·メチルビ リジン- 2-ィノレ }-2-フノレアミ ド
参考例 4と同様にして、 参考例 2 3 1の化合物 (600 mg, 1.24 mmol)から、題記 化合物 (520 mg, 92%)を無色非晶性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 2.00 (3Η, s)， 3.38 (3H， s)， 3.89 (2H, br s)， 5.13 (2H， s), 6.53 (1H， q, J = 1.8 Hz), 6.69-6.77 (3H, m), 7.12 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz) 7.22-7.42 (5H， m)， 7.50 (1H, s), 8.82 (1H, s). 参考例 2 3 3
{3-[(3-{3-シァノ _2-(2-フロイルァミノ） ·6-[2- (メ トキシメ トキシ')フエニル] -5-メチ ノレピリジン- 4-ィル }フエニル)ァミノト 3-ォキソプロピノレ)力ルバミン酸 tert-ブチル 参考例 3 8と同様にして、 参考例 2 3 2の化合物 （250 mg, 0.55 mmol)および Boc- i3 -ァラニン (208 mg, 1.10 mmol)から題記化合物 (250 mg, 73%)を白色非晶 性固体として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.44 (9Η, s)， 2.01 (3H, s)， 2.61 (2H， t, J = 5.7 Hz), 3.41 (3H， s)， 3.49 (2H, q, J = 5.9 Hz), 5.19 (2H, s)， 5.20-5.30 (1H， br), 6.57 (1H， q, J = 1.8 Hz), 7.12-7.16 (2H， m), 7.24-7.35 (3H, m), 7.38-7.53 (4H， m), 7.65-7.85 (1H, m), 7.97 (1H， br s), 8.70 (1H， s). 参考例 2 3 4
[(lS)-2-({3-[3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -2-(2-フロイ ルァミノ）ピリジン- 4-ィル]フヱニノレ }ァミノ） -1- (メ トキシメチル) -2-ォキソェチ ル']カルバミン酸 tert-ブチル
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 3 5の化合物 （300 mg, 0.63 mrnol)および N-Boc-O-メチルセリン ジシク口へキシルアンモニゥム （524 mg, 1.31 mmol)力 ら題記化合物 (268 mg, 63%)を白色結晶として得た。
-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.49 (9Η, s)， 3.44 (3H, s), 3.47 (3H, s)， 3.57 (IH, 一 dd, J = 9.3, 6.6 Hz), 3.92 (IH, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 4.30-4.45 (1H， br), 5.31 (2H， s), 5.40-5.50 (IH, br), 6.61 (IH, q, J = 1.8 Hz), 6.85-6.91 (IH, m), 7.03 (IH, dd, J = 10.8, 2.1 Hz), 7.39 (IH, dd, J = 3.6， 0.9 Hz), 7.50-7.61 (4H, m), 7.98-8.05 (3H， m)， 8.50-8.60 (IH, br), 8.81 (IH, s).
融点： 152-153°C 参考例 2 3 5
[(2S)-2'[(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ] -3-({3-[3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）: 7ェニル ]-2-(2-フロイルァミノ）ピリジン- 4-ィノレ]フエ二ノレ)アミ ノ） -3-ォキソプロピル']力ルバミン酸 tert-ブチル
参考例 3 8と同様にして、 参考例 1 3 5の化合物 （300 mg, 0.63 mmol)および N-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -3-[(tert-ブトキシカルボ二ノレ)ァミノト L-ァラニン ジシク口へキシルァンモニゥム （636 mg, 1.31 mmol)から題記化合物 (246 mg, 68%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.46 (9Η, s)， 1.56 (9H， s), 3.47 (3H， s), 3.52-3.69 (2H, m), 4.16-4.32 (IH, m), 5.15-5.25 (IH, br), 5.30 (2H， s), 5.85-5.95 (IH, br), 6.62 (IH, q, J = 1.8 Hz), 6.85-6.91 (IH, m), 7.02 (IH, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.39 (IH, dd, J = 3.6, 0.6 Hz), 7.48-7.52 (3H, m), 7.59-7.61 (lH, m), 7.97 (IH, s), 8.05 (IH, dd, J = 8.7, 6.9 Hz), 8.10 (IH, s), 8.81 (IH, s), 9.15-9.30 (IH, br).
融点： 159-161°C , 参考例 2 3 6
2-ァミノ- 4-(3-プロモフヱニル) -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フ
コチノ二トリノレ 参考例 1 3 '3と同様にして、 参考例 1 3 2の化合物 (5.0 g, 25.27 mmol)および 3-ブロモベンズアルデヒ ド (4.68 g， 25.27 mmol)から題記化合物 (3.28 g, 30%)を 黄色結晶として得た。
!H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.46 (3Η, s), 5.22 (2H, s)， 5.34 (2H, br s)， 6.81-6.88 (1H， m)， 6.98 (1H, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.29 (1H, s)， 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 7.73 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.7, 6.9 Hz).
融点： 165-166°C 参考例 2 3 7
N-{4-(3-ブロモフエ -ル）-3-シァノ -6-[4-フルォ口 -2- (メ トキシメ トキシ）フェ二ノレ] ピリジン- 2-ィル}-2-フルァミ ド
参考例 1 3 4と同様にして、参考例 2 3 6の化合物 （2.20 g, 5.14 mmol)および 塩化 2-フロイル （1.68 g, 12.84 mmol)から題記化合物 (2.41 g, 90%)を白色非晶性 固体として得た。.
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.49 (3H， s), 5.27 (2H, s)， 6.62 (1H, q, J = 1.8 Hz), 6.85-6.91 (1H， m), 7.01 (1H， dd, J = 10.8, 1.8 Hz), 7.39-7.46 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.66-7.69 (2H， m)， 7.80 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.90 (1H, s), 8.01 (1H， t, J = 7.8 Hz), 8.81 (1H， s). 参考例 2 3 8
4·{3-[3·シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -2-(2-フロイルァミ ノ）ピリジン- 4-ィノレ]フェニル }ピぺラジン -1-力ルポン酸 tert-ブチル
参考例 2 3 7の化合物 （300 mg, 0.57 mmol)、 l'Boc-ピぺラジン (128 mg, 0.69mmol)、 2-ジ^ク口へキシルホスフイノ- 2'，4',6'-トリ-イソプロピル- 1,1'-ビフ ヱニル （55 mg, 0.11 mmol)およびナトリゥム tert-ブトキシド (83 mg, 0.86 mmol)のトルエン (15 mL)混合物にトリス（ジベンジリデンァセトン)二パラジゥ ム (0)(53 mg, 0.057 nmiol)を加え、 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を飽 和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶出液；へキサン/酢酸ェチル =1/1) により精製し、 題記化合物 (300 mg, 84%)を淡茶色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 1.49 (9Η, s), 3.24 (4H, t， J = 5.1 Hz), 3.45 (3H, s), 3.61 (4H, t， J = 5.1 Hz), 5.20 (2H， s), 6.61 (IH, q, J = 1.8 Hz), 6.84-6.90 (1H， m)， 6.98-7.14 (3H， m), 7.27 (IH, s), 7.39-7.46 (2H, m), 7.58 (1H， t, J = 0.9 Hz), 7.93 (IH, s), 8.00 (IH, dd, J = 8.7, 6.9 Hz), 8.84(1H, s). 参考例 2 3 9
N-{3-シァノ -6- [4-フルォ口 -2- (メ トキシメ トキシ'）フェ -ル小 4- [3-(4-メチルピぺラ ジン- 1-ィル）フエニル]ピリジン- 2-ィル }-2-フルアミ ド
参考例 2 3 8と同様にして、 参考例 2 3 7の化合物 （300 mg, 0.57 mmol)およ び N-メチルピペラジン （69 mg, 0.69 mmol)から題記化合物 (103 mg, 53%)を淡 黄色粉末として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 2.37 (3H， s)， 2.60 (4H， t, J = 5.1 Hz), 3.32 (4H， t: J = 5.1 Hz), 3.46 (3H, s)， 5.24 (2H, s), 6.61 (IH, q, J = 1.8 Hz), 6.85-6.91 (IH, m): 7.01 (1H， dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.06-7.12 (2H, m), 7.24-7.26 (IH, m), 7.39-7.45 (2H， m), 7.59 (1H， s)， 7.93 (IH, s), 8.00 (IH, dd, J = 8.7, 7.2 Hz), 8.81 (IH, s). 参考例 2 4 0
N-{3-シァノ -4-[3-(4-ェチルビペラジン- 1-ィノレ)フエニル] -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキ シメ トキシ）フエニル]ピリジン- 2-ィル }-2-フルアミ，ド '
参考例 2 3 8と同様にして、 参考例 2 3 7の化合物 （300 mg, 0.57 mmol)およ び N-ェチルビペラジン （79 mg, 0.69 mmol)から題記化合物 (94 mg, 30%)を淡黄 色粉末として得た。
-NMR (300MHz, CDCI3) δ : 1.14 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 2.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.63 (4H， t, J = 5.1 Hz), 3.30 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.46 (3H, s), 5.24 (2H， s)， 6.61 (IH, q, J = 1.8 Hz), 6.71-6.91 (IH, m), 7.00 (IH, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.06-7.12 (2H, m), 7.23-7.26 (IH, m), 7.38-7.45 (2H, m), 7.59 (1H， q， J = 0.9 Hz), 7.93 (IH: s)， 8.00 (1H， dd, J = 8.7, 6.6 Hz), 8.81 (IH, s). 参考例 2 4 1
N- [3-シァノ -6- [4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシぅフエニル] -4-(3-モルホリン -4-ィ ノレフエ二ノレ）ピリ'ジン- 2-ィル] -2-フルァミ ド
参考例 2 3 8と同様 して、 参考例 2 3 7の化合物 （300 mg, 0.57 mmol)およ び モルホリン （60 mg, 0.69 mmol)から題記化合物 (250 mg, 83%)を淡黄色非晶 性固体として得た。 ,
, -NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.25 (4H， t， J = 4.7 Hz), 3.45 (3H， s)， 3.88 (4H， t J = 4.7 Hz), 5.23 (2H， s)， 6.58-6.60 (IH, m), 6.82-6.88 (IH, m), 6.97-7.07 (2H, m)， 7.12 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.25 (1H， s)， 7.37-7.45 (2H， m), 7.57 (IH, s), 7.94-8.02 (2H， m), 8.88 (IH, s). 参考例 2 4 2 ,
N- [3-シァノ -6- [4-フノレ才口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ル'] -4-(3-ピペリジン- 1-ィ ルフエ二ノレ）ピリジン' -2-ィル] -2-フルアミ ド
参考例 2 3 8と同様にして、 参考例 2 3 7の化合物 （300 mg, 0.57 mmol)およ び ピぺリジン （59 mg, 0.69 mmol)から題記化合物 (230 mg, 77%)を淡黄色非晶 性固体として得た。 .
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.56- 1.65 (2H， m), 1.66- 1.76 (4H, m), 3.26 (4H， t, J = 5.4 Hz), 3.45 (3H， s), 5.23 (2H， s), 6.59 (IH, q, J = 1.8 Hz), 6.83-6.89 (1H， m), 6.98-7.08 (3H， m), 7.23 (1H， d, J = 1.8 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.57 (1H， s), 7.93 (IH, s)， 8.00 (IH, dd, J = 8.7， 6.9 Hz), 8.85 (1H， s). 参考例 2 4 '3
4-{3-[3-シァノ -6- [4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -2.(2-フロイルァミ ノ）ピリジン- 4-ィノレ]フエニルト 1，4-ジァゼパン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例 2 3 8と同様にして、 参考例 2 3 7の化合物 （300 mg， 0.57 mmol)およ び N-Boc-ホモピぺラジン （138 mg, 0.69 mmol)から題記化合物 (155 mg, 42%)を 淡黄色粉末として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.39 (4Η, s)， 1.44 (5H， s)， 2.00-2.15 (2H， m)， 3.20-3.40 (2H， m), 3.46 (3H， s)， 3.58-3.70 (6H, br s)， 5.25 (2H, s)， 6.61 (1H， q, J = 1.8 Hz), 6.83-6.95 (3H， m)， 6.99-7.03 (2H, m), 7.34-7.39 (2H， m), 7.59 (lH, t, J = 0.9 Hz), 7.94 (1H， s)， 8.03 (lH, t， J = 7.8 Hz), 8.81 (1H， s). 参考例 2 4 4 .
[2-({3-[3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル] -2-(2-フロイルァ ミノ）ピリジン- 4-ィル]フエ二ル}ァミノ）ェチノレ]力ルバミン酸 tert-ブチル
参考例 1 3 5の化合物 （500 mg, 1.09 mmol)、 Ν-2-Boc·ァセトァミノアルデヒ ド （347 mg, 2.18 mmol)および酢酸 (1 mL)の THF(10 mL)混合物にトリァセトキ シシァノほう酸ナトリウム （462 mg, 2.18 mmol)を加え、 18時間撹拌した。 反応 混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶出液；へキサン/酢酸ェチル =1/1) により精製し、 さらにジ ェチルエーテルから再結晶し、題記化合物 (395 mg, 60%)を黄色結晶として得た。 Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 1.45 (9Η, s), 3.33-3.52 (7H, m)， 4.11 (1H, br s), 4.34 (1H, br s)， 5,25 (2H, s)， 6.61 (1H, q, J = 1.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.1， 1.8 Hz), 6.85-7.03 (4H, m), 7.26 (1H， s), 7.32 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 3.0, 0.6 Hz), 7.92 (1H， s), 8.01 (lH, dd, J = 8.4, 6.6 Hz), 8.80 (1Ή, s).
融点： 145-146°C 参考例 2 4 5
{2-[{3-[3-シァノ -6·[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -2-(2-フロイルァ ミノ）ピリジン- 4-ィル]フエ二ル} (トリフルォロアセチル')アミノ]ェチノレ }力ルバミ ン酸 tert-ブチル
参考例 2 4 4の化合物 （380 mg, 0.63 mniol)、 トリェチルァミン （70 mg, 0.69 mmol)の THF(20 n^L)溶液にトリフルォロ酢酸無水物 (146 mg, 0.69 mmol)の
THF(5 mL)溶液を氷冷下に加え、 18時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希 釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出 液；へキサン/酢酸ェチル =1/1) により精製し、 題記化合物 (360 mg, 82%)を白色 非晶性固体として得た。 Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.37 (9H， s), 3.35-3.50 (5H, m), 3.95 (2H, t， J = 5.4 Hz), 4.80-4.95 (1H， br), 5.25 (2H, s), 6.63 (IH, q， J = 1.8 Hz), 6.85-6.92 (IH, m), 7.03 (IH, dd, J二 10.8， 2.4 Hz), 7.40 (IH, d, J = 3.6 Hz), 7.53-7.68 (4H, m), 7.79 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.97 (IH, s)， 8.03 (IH, t, J = 7.5 Hz), 8.82 (1H， s). 参考例 2 4 6 、 ·
2-[4-{3-[[2' (ァセチルァミノ）ェチル] (トリフルォロアセチル')アミノ]フエ二ル}-5- シァノ -6-(2-フロイルァミノ）ピリジン- 2-ィル' ]-5-フルオロフェニル酢酸 ステ ノレ
実施例 3 4 0の化合物 （60 mg, 0.10 mmol)、 トリェチルァミン （36 n g, 0.36 mmol)の THF(5 mL)溶液に無水酢酸 （26 mg, 0.25 mmol)を室温で加え、 16時間 撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） により精製し、 題記化 合物 (60 mg, 94%)を白色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.78 (3Η, s), 2.19 (3H, s)， 3.50-3.60 (2H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 6.14 (IH, br s)， 6.62-6.64 (IH, m), 6.98 (1H， dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.12 (IH, td， J = 8.1, 2.4 Hz), 7.40-7.78 (7H, m), 7.88-7.92 (IH, m), 8.90 (IH, s). . 参考例 2 4 7 ' .
N-{3-シァノ -4-[3-({[2- (ジメチルァミノ）ェチル']ァミノ）カルボ二ノレ)フエ二 ノレ] -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ノレ]ピリジン- 2-ィル }-2-フルアミ ド 参考例 7 8と同様にして、 参考例 1 3 5の混合物 （200 mg, 0.41 mmol)および Ν,Ν-ジメチルェチ ンジァミン (43 mg, 0.49 mmol)から題記化合物 （90 mg, 39%)を淡茶色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 2.29 (6Η, s), 2.56 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.47 (3H, s)， 3.56 (2H， q, J = 5.5 Hz), 5.27 (2H, s), 6.61 (IH, q， J = 1.8 Hz), 6.84-6.90 (IH, m), 7.01 (IH, dd, J二 10.8， 2.4 Hz), 7.13 (IH, br s)， 7.39 (IH, dd, J = 3.6, 0.6 Hz) 7.59-7.64 (2H, m)， 7.83-7.86 (1H， m)， 7.95-8.01 (3H, m), 8.15 (lH, d， J = 1.5 Hz) 8.70-9.10 (IH, br). 参考例 2 4 8
N-{3-シァノ ·4-[3-({[2- (ジェチルァミノ）ェチル]ァミノ）カルボ二ノレ)フヱニ ノレ] -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ-ル']ピリジン- 2-ィル }-2-フルアミ ド 参考例 7 8と同様にして、 参考例 1 3 5の混合物 （200 mg, 0.41 mmol)および Ν,Ν,-ジェチルェチレンジァミン (57 mg, 0.49 mmol)から題記化合物 （100 mg, 42%)を淡黄色非晶性固体として得た。 '
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 1.05 (6Η, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (4H, q， J： 7.2 Hz), 2.68 (2H, t， J = 5.7 Hz), 3.46 (3H, s)， 3.52 (2H, q, J = 5.7 Hz), 5.26 (2H, s)， 6.60 (IH, q, J = 1.8 Hz), 6.82-6.87 (IH, m), 7.00 (1H， dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.26 (IH, br s)， 7.38 (1H， dd, J = 4.2, 0.9 Hz), 7.58-7.64 (2H, m), 7.83-8.01 (4H, m)， 8.16 (IH, d, J = 1.8 Hz). 参考例 2 4 9 .
N-{3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -4-[3- (ヒ ドロキシメチ ノレ）フエニル]ピリジン- 2-ィノレ) -2-フルアミ ド
参考例 8と同様にして、 参考例 1 3 8の化合物 （200 mg, 0.41 mmol)から題記 化合物 （120 mg, 63%)を淡黄色非晶性固体として得た。
!H-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 3.45 (3H， s), 4.80 (2H, s), 5.24 (2H, s)， 6.60
(1H， q, J = 1.8 Hz), 6.83-6.90 (IH, m), 7.00 (IH, dd, J = 10.5， 2.4 Hz), 7.38 (IH, dd, J = 3.3, 0.6 Hz), 7.51-7.62 (4H， m)， 7.70 (IH, s)， 7.92 (IH, s)， 7.96 (IH, dd, J
= 8.7, 6.9 Hz), 8.84 (1H， br s). 参考例 2 5 0
3-[3-シァノ -6-[4-フノレオ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル] -2.(2-フロイノレアミノ） ピリジン- 4-ィノレ]ベンジル メタンスルホン酸エステル
参考例 2 4 9の化合物 （90 mg, 0.19 mmol)およびトリェチルァミン (38 mg, 0.38 mmol)のジクロロメタン (5 mL)溶液に塩化メタンスルホニル (44 mg, 0.38 mmol)を室温で加え、 1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチ ノレ/へキサン =1/1) により精製し、題記化合物 (60 mg, 57%)を白色非晶性固体とし て得た。
-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 3.02 (3H， s), 3.47 (3H, s), 5.27 (2H, s)， 5.34 (2H， s), 6.62 (IH, q, J = 1.8 Hz), 6.85-6.92 (IH, m), 7.02 (IH, dd, J = 10.5, 2.4 一 Hz), 7.40 (1H， dd, J = 3.6, 0.6 Hz), 7.60-7.61 (3H, m), 7.72-7.76 (2H, ni), 7.94 (IH, s), 8.02 (1H， dd, J = 8.7, 6.9 Hz), 8.81 (IH, s). 参考例 2 5 1
4-{3·[3-シァノ -6·[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -2-(2-フロイルァミ ノ）ピリジン- 4-ィル]ベンジノレ }ピペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例 2 5 0の化合物 （60 mg, 0.11 mmol), l'Boc-ピペラジン （24 nig, 0.13 mmol) およびトリェチルァミン (14 mg, 0.13 mmol)の THF(5 mL)溶液を室温で 18時間撹拌した。，反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣 をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチノレ/へキサン =1/1から
2/1) により精製し、 題記化合物 (40 mg， 57%)を淡黄色非晶性固体として得た。
!H-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.45 (9Η, s), 2.44 (4H, s), 3.46 (7H, s)， 3.61 (2H, s), 5.25 (2H, s)， 6.62 (IH, q, J = 1.8 Hz), 6.89-6.91 (IH, m), 7.01 (IH, dd, J
= 10.8， 2.4 Hz), 7.40 (IH, q, J = 2.4 Hz), 7.49-7.60 (4H, 121)， 7.72 (IH, s)， 7.92
(IH, s), 8.00 (1H， dd, J = 8.7, 6.6 Hz), 8.82 (IH, s). 参考例 2 5 2
[2-((3-(3:シァノ -6「(4-フル.ォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ノレ) -2·(2·フロイルァ ミノ）ピリジン- 4-ィノレ)フエ二ノレ)ァミノ） -2-ォキソェチル']メチルカルバミン酸 tert-ブチル
参考例 1 3 5の化合物 (500 mg, 1.1 mmol), N-(tert_ブトキシカルボニル) ·Ν· メチルダリシン (410 mg, 2.2 mmol)および HOBt(290 mg, 2.1 mmol)の DMF(5 ml)溶液に室温で WSCD(420 mg, 2.2 mmol)を加え、 室温で 3日間攪拌した。 この 溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で洗浄 した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサンから酢酸ェチル / ' へキサン =1/1)及ぴァミノシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (溶出液；へキサ - ンから酢酸ェチル)により精製し、濃縮した。 残渣をへキサン—酢酸ェチルから再 結晶し、 題記化合物 (540 mg, 78%)を無色粉末として得た。
一 -NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.51 (9Η, s), 3.03 (3H， s)， 3.48 (3H， s)， 4.00 (2H, s)， 5.31 (2H, s), 6.61 (IH, dd, J = 3.6, 1.8 Hz), 6.84-6.90 (IH, m), 7.03 (IH, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.39 (IH, dd, J = 3.3， 0.6 Hz), 7.45 (3H， br s)， 7.59-7.61 (IH, m)， 7.97-8.05 (3H, m), 8.60 (IH, br s), 8.82 (IH, br s).
融点： 162_164°C 参考例 2 5 3
[3-((3-(3-シァノ -6.(4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル) -2-(2-フロイルァ ミノ）ピリジン- 4-ィノレ)フエ二ノレ)ァミノ） -3-ォキソプロピル]メチルカルバミン酸 tert-プチル'
参考例 1 3 5の化合物 (500 mg, 1.1 mmol) ^ N_(tert-ブトキシカルボニル) ·Ν· メチル - /3 -ァラニン (440 mg, 2.2 mmol)および HOBt(290 mg, 2.1 mmol)の
DMF(5 ml)溶液に室温で WSC(420 mg, 2.2 mmol)を加え、室温で 3日間攪拌した。 この溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した後、 溶媒を減圧留去し た。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (溶出液；へキサンから酢酸ェチ ノレ/へキサン =1/1)及び塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (溶出液；へキ サンから酢酸ェチル')により精製し、濃縮した。 残渣をへキサン一酢酸ェチルから 再結晶し、 題記化合物 (530 mg, 75%)を無色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.46 (9Η, s), 2.69 (2H, br s)， 2.91 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.31 (2H, s)， 6.61 (IH, dd, J = 3.3, 1.5 Hz), 6.84-6.91 (IH, m), 7.03 (IH, dd, J = 10.8， 2.4 Hz), 7.38 (IH, dd, J = 3.6, 0.6 Hz), 7.44-7.51 (2H, m), 7.59-7.60 (2H, m), 7.96 (IH, s)， 8.02 (IH, dd, J = 8.4, 6.9 Hz), 8.14 (1H， br s)， 8.82 (1H， br s), 9.07 (1H， br s). 融点： 172-174°C 参考例 2 5 4
N-[4-(3- ((クロロアセチル)ァミノ）フヱニル) -3-シァノ ·6-(4-フルォ口- 2- (メ トキシ メ トキシ'）フエ-ノレ）ピリジン- 2'ィノレ] -2·フルァミ ド
参考例 1 3 5の化合物 （0.50 g, 1.1 πιπιοΐ)と Ν,Ν-ジィソプロピルェチルァミン (0.17 g, 1.3 mmol)の THF (5 mL)溶液に氷冷下で塩化ク口口ァセチル （0.10 ml, 1.3 mmol)を加え、 氷冷下で 3時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル)により精製した後、 へ キサン一酢酸ェチルから再結晶して題記化合物 (0.55 g, 93%)を淡黄結晶として得 た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 3.47 (3Η, s), 4.23 (2H, d, J = 2.1 Hz), 5.30 (2H, s)， 6.62 (1H， dd, J 二 3.3, 1.5 Hz), 6.84-6.91 (1H, m), 7.03 (1H， dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 3.6, 0.9 Hz), 7.53.7.66 (4H， m)， 7.97 (1H， s), 8.00-8.05 (2H， m)， 8.38 (1H, br s)， 8.82 (1H， br s).
融点： 174-176°C . 参考例 2 5 5
N-[3-シァノ -4-(3-((N，N-ジェチルダリシル)ァミ'ノ）フヱ二'ル) -6-(4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ'）フエニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド
参考例 2 5 4の化合物 (0.30 g, 0.56 mmol)と炭酸力リウム (0.15 g, 1.1 mmol) の DMF (2 mL)溶液にジェチルァミン （0.12 ml, 1.2 mmol)を室温で加え、 室温で
16時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をァミノシリカゲル カラムクロマトグラフィ一 (溶出液；へキサンから酢酸ェチル)により'精製した後、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して題記化合物 (0.23 g, 72%)を無色結晶として 得た。
iH-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.11 (6Η, t, J = 7.2 Hz), 2.68 (4H， q， J = 7.2 Hz), 3.17 (2H, s), 3.47 (3H, s)， 5.30 (2H, s)， 6.62 (1H, dd, J = 3.6, 1.8 Hz), 6.84-6.91 (1H， m), 7.03 (1H, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 3.6, 0.9 Hz), 7.45.7.54 (2H， m), 7.59-7:60 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.98-8.05 (3H， m), 8.82 (1H, s)， 9.58 (1H， br s).
融点： 126-128°C ' 参考例 2 5 6
N-(3-{2-ァミノ- 3-シァノ -6- [4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ル']ピリジン -4-イノレ}フエ-ル) -N2,N2-ジメチルダリシンァミ ド
参考例 1 3 0と同様にして、 参考例 2 2 0の化合物 （450 mg, 1.23 mmol)およ び N，N-ジメチルグリシン (255 mg, 2.47 mmol)から題記化合物 （430 mg, 78%)を 淡無色非晶性固体として^^こ。
iH-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 2.39 (6H， s)， 3.10 (2H, s)， 3.45 (3H, s), 5.24 (2H， s)， 5.29 (2H， br s)， 6.81-6.87 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 10.8， 1.8 Hz), 7.36-7.40 (2H， m), 7.48 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.63-7.66 (1H， m), 7.78 (1H, dd, J = 8.7, 6.9 Hz), 7.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.24 (1H, br s). 参考例 2 5 7
N-{3-シァノ -4-{3- [(N，N-ジメチルダリシル)ァミノ]フエニル '}-6- [4'フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ'）フエニル]ピリジン- 2-ィル }-2-フルアミ ド
参考例 5 9と同様にして、 参考例 2 5 6の化合物 （210 mg, 0.47 mrnol)および 塩化 2-フロイル （152 mg, 1.17 mmol)から題記化合物 (118 mg, 46%)を白色結晶 として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.41 (6Η, s), 3.11 (2H, s), 3.47 (3H， s), 5.30 (2H， s)， 6.62 (1H, q, J = 1.8 Hz), 6.84-6.91 (1H， m), 7.02 (1H, dd, J = 10.8， 2.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 3.6, 0.9 Hz), 7.45-7.59 (2H， m), 7.60 (1H， s), 7.73-7.77 (1H, m), 7.98-8.04 (3H， m)， 8.81 (IH, s), 9.30 (1H, s).
融点： 168- 169°C 参考例 2 5 8
4-{3- [3-シァノ -6-[4'フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル ]-2·(2·フロイルアミ ノ）ピリジン- 4-ィノレ]ベンジル; l，4-ジァゼパン- 1-カルボキン酸 tert-ブチル 参考例 2 5 1と同様にして、 参考例 2 5 0の化合物 （100 mg， 0.18 mmol)およ び N-Boc-ホモピペラジン （54 mg, 0.27 mmol)から題記化合物 (80 mg, 68%)を淡 黄色非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.45 (9H， s), 1.75-1.94 (2H， br), 2.62-2.78 (4H， m), 3.43-3.55 (7H, m), 3.72 (2H, s), 5.25 (2H, s)， 6.61 (1H， q, J = 1.8 Hz), 6.84-6.90 (IH, m), 7.00 (1H， dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 7.39 (IH, d, J = 3.6 Hz), 7.49-7.59 (4H， ), 7.69 (1H， s), 7.92 (1H， s)， 8.00 (IH, dd, J = 8.7， 6.9 Hz), 8.85 (IH, s). 参考例 2 5 9
6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル ]-2-(2'フロイルアミノ） -4-(3-二トロ フエ二ノレ)ニコチン酸 tert-ブチル
参考例 2と同様にして、参考例 1 3 2の化合物 （20.7 g, 0.10 mol)、 シァノ酢酸 tert-ブチル （14.77 g, 0.10 mol)から 2-ァミノ- 6· [4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキ シ'）フエ-ル] -4-(3-二トロフヱニノレ)ニコチン酸 tert-ブチル (5.12 g, 11 %)を淡黄色 非晶性固体として得た。
.得られた 2-ァミノ- 6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル] -4-(3-ニトロ フエニル)ニコチン酸 tert-ブチル (1.50 g, 3.20 mmol)および塩化 2·フロイル (1.04 g, 7.99 mmol)から、，参考例 1 3 4と同様にして、 題記化合物 (1.64 g, 91%)を白色 非晶性固体として得た。
!H-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.22 (9H， s)， 3.43 (3H, s)， 5.21 (2H, s), 6.59 (IH, q， J二 1.8 Hz), 6.86-6.98 (2H， m)， 7.31 (IH, dd, J = 3.3， 0.9 Hz), 7.60 (IH, q, J = 0.9 Hz), 7.65-7.72 (3H, m), 8.18 (IH, dd, J = 8.7, 6.9 Hz), 8.26 (IH, t， J = 1.5 Hz), 8.30-8.34 (1H， m), 10.42 (1H， s). 参考例 2 6 0
N-{3- [(ジメチルァミノ）メチル' ]-6-[4-フルォ口 -2- (メ トキシメ トキシ'）フエ二 ノレ] -4-(3'二ト口フエニル）ピリジン- 2-ィル }-2-ブルアミ ド 参考例 2 5 9の化合物 （1.0 g, 1.77 mmol)の THF (30 mL)溶液にテトラヒドロ ほう酸リチウム (77 nig, 3.55 mmol)を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物 を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （溶出液；酢酸ェチル /へキサン =3/2から 2/1) により精製し、 N- [6- [4- フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ'）フエニル] -3- (ヒ ドロキシメチル) -4-(3-ニトロフエ • -ル）ピリジン- 2-ィノレ] -2-フルアミ ド (240 mg， 27%)を黄色非晶性固体として得た。
得られた N- [6- [4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエニル ] -3- (ヒ ドロキシメチ ノレ) -4-(3-ニトロフエ二ノレ）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド (240 mg, 0.49 mmol)お よびトリェチルァミン (148 mg, 1.46 mmol)のジクロロメタン (15 mL)溶液に塩化 メタンスルホニル (168 mg, 1.46 mmol)を氷冷下に加え、室温で 24時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 メタンスルホン酸 [6- [4- フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ）フエ二ノレ] -2-(2-フロイルァミノ） -4-(3-ニトロフエ 二ル'）ピリジン- 3-ィル]メチルエステル (270 mg, 100%)を淡黄色非晶性固体として , 得た。 '
得られたメ タンスルホン酸 [6- [4-フルォロ -2-(メ トキシメ トキシ'）フエ二 ノレ] -2-(2-フロイルアミノ） -4-(3'二トロフエニル）ピリジン- 3-ィノレ]メチルエステル (130 mg, 0.25 mmol), 塩化ジメチルアンモニゥム (31 mg, 0.38 mmol)およびトリ ェチルァミン (76 mg, 1.00 mmol)の TKF(10 mL)混合液を室温で 18時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/1) により精製し、 題記 化合物 （100 mg, 77%)を淡黄色非晶性固体として得た。 .
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 2.32 (6H， s)， 3.44 (3H, s)， 3.48 (2H, s)， 5.21 (2H， s), 6.57 (1H， q， J = 1.8 Hz), 6.84-6.96 (2H， m), 7.26 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.51 (1H, t, J = 0.9 Hz), 7.59-7.71 (3H, m)， 8.19-8.34 (3H, m), 12.28 (1H, s). 参考例 2 6 1 ' .
N-[3-シァノ -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -4-{3- [(ピペリジン- 1- ィルァセチル)ァミノ]フヱニル}ピリジン- 2-ィル ·] -2-フルアミ ド
参考例 2 5 4の化合物 (0.25 g, 0.47 mmol)と炭酸力リウム (0.13 g, 0.94 mmol)の DMF (2 mL)溶液にピぺリジン （0.095 ml, 0.96 mmol)を室温で加え、 室 温で 17時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回、 飽和食塩水
' で 1回洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を塩基性シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサンから酢酸ェチル)により精製 した後、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して題記化合物 (0.19 g， 69%)を無色結 晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.51 (2Η' brs), 1.69 (4H, brs), 2.59 (4H， brs),
3.13 (2H, brs), 3.47 (3H, s), 5.31 (2H, s)， 6.62 (lH, dd, J = 1.5 Hz, 3.6 Hz),
6.84-6.91 (1H, m), 7.03 (1H， dd, J = 2.4 Hz, 10.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 0.6 Hz,
3.3 Hz), 7.47-7.54 (2H, m)， 7.59 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 1.5 Hz), 7.66 (lH, d, J = 6.9 Hz), 7.98-8.05 (3H， m), 8.82 (1H， brs), 9.46 (lH, brs).
融点： 140- 142°C 実施例 1
N- [4- [3- (アミノメチル)フエエル] -3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフヱニル）ピリジン- 2- ィノレ]チオフヱン -2-カル'ボキサミ ド
Figure imgf000195_0001
参考例 1 2の化合物 （140 mg, 0.30 inmol)の THF (10 mL)溶液に、 濃塩酸 （0.5 mL)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチ ルで 2回抽出した。 抽出液を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をァミノシリカゲル'ク口マトグラフィ一 (溶出液； 酢酸ェチル /メタノール' =50/1 から 20/1)により精製し、 さらに酢酸ェチルから再 結晶し、 題記化合物 (26 mg, 20°/。)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 4.04 (2H， s)， 6.89 (2H， t， J = 8.9 Hz), 7.15
(1H, t， J = 4.4Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.49-7.86 (7H, m)， 7.52-7.55 (1H， m)
8.00 (1H， d, J = 6.6 Hz).
融点： 203-205°C
元素分析： C24H18N4O2S · 0.1H2Oとして、計算値 (％)： C, 67.31； H, 4.28； N. 13.08. 測定値 (％)： C, 67.23； H, 4.21； N， 12.90. 実施例 2
N-[3-シァノ -4-{3- [(ジメチルァミノ）メチル]フエ二ル}-6-(2-ヒ ドロキシフエニル) ピリジン- 2-ィル]チォフェン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000196_0001
実施例 1と同様にして、参考例 1 4の化合物 （90 mg, 0.18 mmol)から題記化合 物 (29 mg, 35%)を淡黄色結晶として得た。 '
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.23 (6H， s), 3.55 (2H, s), 6.95-7.01 (2H， m), 7.29-7.32 (1H, m), 7.40 (1H， t, J = 7.7 Hz), 7.51-7.68 (4H, m), 7.99 (1H， d, J = 4.8 Hz), 8.11-8.17 (3H， m), 11.20-11.55 (1H， br), 11.90_12.20 (1H， br).
融点： 225"226°C
元素分析： C26H22N4O2S · 0.1H2Oとして、計算値 (％)： C, 68.43； H, 4.90； N. 12.28. 測定値 (％)： C, 68.31； H, 4.93； N, 12.07. 実施例 3
N-[4-(3-{[(2-ァミノエチル）ァミノ]カルボ二ル}フヱニル) -3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキ シフエニル)ピリジン- 2-ィル]チオフヱン -2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000197_0001
参考例 1 5の化合物 （lOO mg, 0.17 mmol)の酢酸ェチル （10 mL)溶液に、 4規 定塩化水素酢酸ェチル溶液 (5 mL)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を 濃縮し、 残渣をメタノール-ジェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物 (83 mg, 88%)を淡緑色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 3.03 (2Η, t, J = 6.0 Hz), 3.54-3.60 (2H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.30-7.33 (IH, m), 7.40 (1H， t, J = 7.7 Hz), 7.75 (lH, t, J = 7.7 Hz), 7.91-8.03 (5H, m)， 8.11-8.28 (5H, m), 8.96 (lH, t, J = 5.4 Hz),
11.40- 11.60 (IH, br), 11.90 (lH, br s).
融点： 203-210°C
元素分析： C26H21N5O3S · 1.2HC1 · 0.9H2Oとして、計算値 (％)： C, 57.45； H, 4.45； N. 12.89.測定値 (％)： C, 57.49； H, 4.81； N, 12.89. 実施例 4
N- [4-(3-{[(3-アミノプロピル)アミ.ノ]カルボ二ノレ }フエニノレ) -3-シァノ -6.(2-ヒドロ キシフエ二ル'）ピリジン- 2-ィル]チォフェン- 2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000197_0002
実施例 3と同様にして、 参考例 1 6の化合物 （110 mg, 0.17 mmol)から題記化 合物 (91 mg, 94%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.80- 1.91 (2H， m), 2.83-2.89 (2H， m)， 3.39 (2H， q, J = 6.3 Hz), 6.96-7.04 (2H, m), 7.31 (IH, dd, J = 5.1, 3.9 Hz ), 7.41 (IH, t: J = 7.7 Hz), 7.74 (1H， t, J = 7.7 Hz), 7.87-7.96 (4H， m), 8.02 (1H， dd, J = 5.1, 0.9 Hz), 8.09 (IH, d， J = 7.8 Hz), 8.15-8.28 (3H, m), 8.90 (IH, s), 8.92 (IH, t, J = 5.6 Hz), 11.50 (IH, s), 11:85- 12.00 (lH, br).
融点： 192- 198°C
元素分析： C27H23N.5O3S · 1.0HC1 · I. IH2Oとして、計算値 (％)： C， 58.55； H, 4.77； N, 12.64； C1, 6.40. 測定値 (％)： C, 58.71； H, 5.11； N, 12.44； C1, 6.40. 実施例 5
N- [4-{3- [(4-アミノピペリジン- 1-ィル)カルボ二ノレ]フエ二ノレ }-3-シァノ -6-(2-ヒ ド ロキシフエニル）ピリジン- 2-ィノレ]チォフェン- 2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000198_0001
実施例 3と同様にして、 参考例 1 7の化合物 （140 mg, 0.21 mmol)から題記化 合物 (104 mg, 83%)を黄色粉末として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO.de) δ ： 1.38- 1.60 (2H， m), ί.85-2.08 (2H, m)，
2.73-3.75 (4H, ), 4.40-4.60 (1H， br), 6.96-7.04 (2H, m), 7.32 (IH, t， J = 5.1 Hz): 7.40 (IH, t， J = 7.7 Hz), 7.61 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.70-7.76 (2H, m), 7.85 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.01-8.18 (6H, m)， 8.25 (lH, s)， 11.50 (1H， s)， 11.80- 11.90 (IH, br s).
融点： 215-218°C
元素分析： C29H25N5O3S · 1.0HC1 · 1.3H20として、計算値 (％)： C, 59.70； H, 4.94； N, 12.00； C1, 6.08. 測定値 (％)： C, 59.88； H, 5.32； N, 12.12； C1, 5.87. 実施例 6
Ν·{3·シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル) -4- [3-(ピぺラジン - 1-ィルカルボニル)フ ル]ピリジン- 2-ィル}チオフェン -2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000199_0001
実施例 3と同様にして、 参考例 1 8の化合物 （260 mg, 0.40 mmol)から題記化 合物 (175 mg, 75%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-ds) δ ： 3.10-3.30 (4H， br), 3.60-3.90 (4H, br), 6.97-7.04 (2H, m), 7.30-7.33 (1H, m), 7.38-7.46 (1H, ), 7.69-7.77 (2H， m), 7.83-7.88 (2H, m)， 8.01 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.15-8.18 (2H， m), 8.24 (1H, s)， 9.10-9.30 (2H, br), 11.45- 11.60 (1H， br), 11.80 (1H， s).
融点： 232-236°C
元素分析： C28H N503S · l.OHCl ' 1.8H20として、計算値 (％)： C, 58.13； H, 4.81； N, 12.11； C1, 6.13. 測定値 (％)： C, 58.02； H, 5.08; N， 12.00； C1, 6.01. 実施例 7
N-(3-シァノ -6.(2-ヒ ドロキシフエ二ノレ) -4-{3- [(ピペリジン- 4-ィルァミノ）カルボ ル]フエ二ノレ '}ピリジン- 2-ィノレ)チォフェン- 2-カルボキサミ'ド 塩酸塩
Figure imgf000199_0002
実施例 3と同様にして、 参考例 1 9の化合物 （190 mg, 0.28 mmol)から題記化 合物 (157 mg, 94%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.77 (2H， q, J = 10.9 Hz), 2.01 (2H, d, J = 12.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 10.9 Hz), 3.24-3.41 (2H， m), 4.05-4.20 (1H, m), 6.96-7.03 (2H, m), 7.30-7.33 (1H， m)， 7.41 (1H， t, J = 7.7 Hz), 7.73 (IH, d， J = 7.8 Hz), 7.90 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.01-8.19 (5H, m), 8.28 (IH, s), 8.60-8.80 (3H, m)， 11.50 (IH, s), 11.89 (IH, s).
融点： 254-256°C '
元素分析： C29H25N5O3S · 1.0HC1 · I.8H2Oとして、計算値 (％)： C, 58.79； H, 5.04； N, 11.82； Cl， 5.98. 測定値 (％)： C, 58.51； H, 5.03； N, 12.09； C1, 6.35. 実施例 8
N-(3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエ二ノレ) -4-{3- [(ピペリジン- 3-ィルァミノ）カルボ- ル]フヱニル}ピリジン- 2·ィノレ)チオフヱン -2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000200_0001
参考例 2 2の化合物 （200 mg, 0.30 mmol) のジクロロメタン (5.mL)溶液に 4規 定塩化水素酢酸ェチル溶液 (5 mL)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 析出する結晶 をろ取し、 減圧下乾燥し、 題記化合物 (172 mg, 100%)を黄色結晶として得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO'ds) δ ： 1.55-1.75 (2Η, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.85-2.90 (2H， m), 3.16-3.21 (IH, br), 3.30-3.50 (1H， m), 4.15-4.30 (IH, br), 6.96-7.03 (2H, m), 7.30-7.33 (IH, m)， 7.38-7.43 (IH, m), 7.75 (1H， t, J = 7.8 Hz) 7.92 (1H， d, J = 7.8 Hz), 8.01 (IH, dd, J = 5.1, 1.8 Hz), 8.09-8.22 (4H， m)， 8.29 (1H， s)， 8.75-8.84 (2H, m), 8.90-9.00 (1H， br), 11.50 (1H， s)， 11.91 (1H， br s). 融点： 232-233°C
元素分析： C29H25N5O3S · 1.0HC1 · I.4H2Oとして、計算値 (％)： C, 59.51； H, 4.96； N. 11.97； C1, 6.06. 測定値 (％)： C, 59.41； H, 5.10； N, 11.67； C1, 6.09. 実施例 9
N-(3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル) -4-{3- [(ピペリジン- 3-ィルァミノ）カルボ- ル]フエ二ノレ }ピリジン- 2-ィノレ) - 1-ベン.ゾチォフェン- 2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000201_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 2 3の化合物 （150 mg, 0.21 mmol)から題記化 合物 (130 mg, 100%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.60- 1.75 (2Η， m), 1.91- 1.99 (2Η, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.16-3.19 (IH, br), 3.33-3.45 (IH, br), 4.20-4.30 (IH, br), 6.97-7.04 (2H, m), 7.39-7.44 (IH, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.76 (1H， t, J = 7.8 Hz) 7.93 (1H， d, J = 7.8 Hz), 8.08-8.14 (3H, m)， 8.21 (1H， s)， 8.23 (IH, s), 8.32 (IH, s), 8.51 (IH, s), 8.78-8.90 (2H, m), 8.95-9.10 (IH, br), 11.79 (IH, s), 11.85- 11.95 (IH, br s).
S虫点： 225-229°C
元素分析： C33H27N5O3S · 1.0HC1 · I.8H2Oとして、—計算値 (％)： C, 61.68； H， 4.96； N, 10.90； C'l, 5.52. 測定値 (％)： C, 61.73； H, 4.97； N, 10.71； Cl， 5.60. 実施例 1 0
N-(3-シァノ -6-(2-ヒ'ドロキシフエエル) -4-{3- [(ピペリジン- 3-ィルァミノ）カルボ二 ル']フエ二ル}ピリジン- 2-ィル）ピリジン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000201_0002
実施例 8と同様にして、参考例 2 4の化合物 （80 mg, 0.13 mmol)から題記化合 物 (70 mg, 97%)を黄色粉末として得た iH-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.62-1.75 (2H, m), 1.91-1.95 (2H， m)
2.85-2.95 (2H, m), 3.14-3.19 (1H， br)， 3.32-3.40 (1H， m), 4.15.4.30 (1H, br), 6.95-7.03 (2H， m), 7.41 (1H， t, J = 7.7 Hz), 7.68-7.77 (2H， m), 7.92 (1H, d， J = 7.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.23 (1H， s), 8.24 (1H， s ), 8.34 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.85-9.00 (3H, m)， 9.19-9.25 (2H， m)， 11.79 (1H， s),
11.80-12.10 (1H, br).
融点： 204-210°C
元素分析： C30H26N6O3 · 1.8HC1 · 3.2H20として、 計算値 (％)： C, 56.14;Ή， 5.40； Ν, 13.09； C1, 9.94. 測定値 (％)： C, 55.89； Η, 5.30； Ν, 13.12； C1, 10.02. 実施例 1 1
{2-[(3-{3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフヱニル) -2-[(2-チェニルカルボニル)ァミノ]ピ リジン- 4-ィル }フエニノレ)ァミノ] -2-ォキソェチル '}力ルバミン酸 tert-ブチル
Figure imgf000202_0001
参考例 4の化合物 （130 mg, 0.25 mmol)、 Boc-グリシン (86 mg, 0.50 mmol)お よび HOBt (66 mg, 0.50 mmol)の DMF(4 mL)溶液に WSCD(94 mg, 0.50 minol) を氷冷下に加え、 室温で 17時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢 酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液； 酢酸ェチル /へキサン =1/1 から 3/2)により精製し、 {2-[(3-{6-(2-{[tei't-プチル (ジメ チノレ)シリノレ]ォキシ }フエニル) -3-シァノ -2-[(2-チェ二ルカルポ二ノレ)ァミノ]ピリ ジン- 4-ィル）フエニル)アミノ] -2-ォキソェチル）力ルバミン'酸 tert-プチルおよび題 記化合物の混合物 （100 mg)を淡黄色固体として得た。
この混合物 (lOO mg)の THF (5 mL)溶液にフッ化テトラブチルアンモニゥムの 1M THF溶液 (l mL)を氷冷下に加え、' 1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、 減圧下 M縮した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー (溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/1 から 2/1)により檣製し、 さらに酢酸ェチ ル-ジェチルエーテルから再結晶し、題記化合物 (70 mg, 40%)を淡黄色結晶として 得た。 ' Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.56 (9Η, s)， 3.98 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.20-5.30 (1H， br), 6.90 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, d， J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 4.8, 3.9 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.50 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.60 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.67-7.69 (2H, m), 7.77-7.81 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.45-8.50 (1H, br), 8.80 (1H, s), 13.15-13.25 (1H, br s). '
融点： 206-21.5°C 実施例 1 2
N-[3-、ンァノ -4-[3· (グリシルアミノ）フヱ-ル] -6-(2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン -2-ィル]チォフェン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000203_0001
実施例 3と同様にして、実施例 1 1の化合物 （60 mg, 0.11 mmol)から題記化合 物 (53 mg, 95%)を黄色粉末として得た。
-NMR (300MHz. DMSO-de) δ ： 3.85 (2Η, t， J = 5.7 Hz), 6.96-7.05 (2H， m), 7.31 (1H， t, J = 2.6 Hz), 7.37-7.49 (2H, m), 7.62 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H， d， J = 9.0 Hz), 8.00-8.04 (2H, m), 8.13-8.25 (6H， m), 10.97 (1H， s)， 11.09 (1H, s). 融点： 210-217°C
元素分析： C25Hi9N503S · 2.0HC1 · 0.3H2Oとして、計算値 (％)： C, 54.81; H, 3.97； N, 12.78. 測定値 (％)： C， 54.65； H, 4.01； N， 12.61. 実施例 1 3 '
{3-[(3-{3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエ二ル') -2-[(2-チェニル.カルボニル)ァミノ]ピ リジン- 4-ィル: }フエ二ル)ァミノ] -3-ォキソプロピル '}カルバミン酸 tert-ブチル
Figure imgf000204_0001
参考例 4の化合物 （300 mg, 0.57 mmol)、 Boc- β -ァラニン（108 mg, 0.57 mmol) および HOBt (77 mg, 0.57 nmiol)の DMF(8 mL)溶液に WSCD(109 mg, 0.57 mmol)を氷冷下に加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈 し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル'クロマトグラフィー (溶出 液；酢酸ェチル /へキサン =1/1 から 2/1)により精製し、 さらにクロ口ホルム-ジェ チルエーテルから再結晶し題記化合物の混合'物 (132 mg, 40%)を淡黄色結晶とし て得た。
XH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.39 (9Η, s)， 2.40-2.54 (2H, m), 3.22-3.27 (2H, m), 6.89-7.01 (3H, m), 7.28.7.42 (3H， m), 7.54 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.80 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (2H， s)， 8.12-8.14 (3H， m), 10.24 (IH, s),11.44 (1H， s)， 11.75-11,85 (IH, br s).
融点： 230-231°C 実施例 1 4
N-{4-[3-( β -ァラ -ルアミノ）フエニル. ]-3-シァノ '6-(2-ヒ ドロキシフエ二ル)ピリジ ン -2-イノレ}チオフヱン -2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000205_0001
実施例 3と同様にして、 実施例 1 3の化合物 （100 mg, 0.17 nmiol)から題記化 合物 (83 mg, 88%)を黄色粉末として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO'd6) δ ： 2.78 (2Η, t， J = 6.8 Hz), 3.10-3.17 (2H, m), 6.95-7.04 (2H, m), 7.30-7.33 (1H， m), 7.40 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.80-8.00 (4H， br), 8.00-8.02 (IH, m)， 8.12-8.18 (3H, m), 10.54 (IH, s), 11.50 (1H; s), 11.79 (IH, s).
融点： 223-228°C
元素分析： C26H21N5O3S · 1.0HC1 · 1.5H20として、計算値 (％)： C, 57.19； H, 4.43； N, 12.83； C1, 6.49. 測定値 (％)： C, 57.36； H, 4.58； N, 12.85； C1, 6.70. 実施例 1 5
{2-[(3-{3-シァノ -6-(2-ヒ ロキシフエ二ノレ) -2-['(2-チェニルカルボ二ノレ)アミノ]ピ リジン- 4-ィル ·}フエニル)ァミノ] -2-ォキソェチノレ }メチルカルバミン酸 tert-ブチル
Figure imgf000205_0002
実施例 1 3と同様にして、 参考例 4の化合物 （300 mg, 0.57 mmol)および Boc- ザルコシン (108 mg, 0.57 mmol)から題記化合物 (72 mg, 22%)を黄色粉末として 得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-ds) δ： 1.33 (5Η, s)， 1.41 (4H, s)， 2.88 (3H, d， J = 6.3 Hz), 4.00 (2H, d, J = 11.7 Hz), 6.95-7.02 (2H, m), 7.30-7.42 (3H, m), 7.57 (IH, t， J = 7.7 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.4 Hz)，' 7.81-7.99 (2H， m)， 8.02-8.18 (3H, m)， 10.27 (0.6H, s)， 10.30 (0.4H, s), 11.45 (1H, s)， 11.80- 11.90 (1H， m).
融点： 143- 149°C 実施例 1 6
N-(3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル) -4-{3-[(N-メチルグリシル)ァミノ]フエ二 ノレ }ピリジン -2-ィノレ)チォフェン- 2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000206_0001
実施例 3と同様にして、実施例 1 5の化合物 （60 mg, 0.10 mmol)から題記化合 物 (53 mg, 95%)を黄色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.64 (3Η, s), 4.00 (2H， s), 6.95-7.04 (2H， m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.40 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.48 (lH, d, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.79-7.85 (lH, m)， 8.02-8.05 (2H， m), 8.13-8.20 (3H, m), 9.02 (2H;br s), 11.00 (1H， s)， 11.52 (1H， s), 11.80 (lH, s).
融点： 248-254°C ' '
元素分析： C26 iN503S · 1.1HC1 · 0.9H2Oとして、,計算値(％；) : C, 57.84； H, 4.46； N, 12.97； C1, 7.22. 測定値 (％)： C, 58.01； H, 4.39； N, 13.03； Cl， 7.07. 実施例 1 7
N- [3-シァノ -4-{3- [(N,N-ジメチルダリシル')アミノ]フエ-.ル}-6-(2-ヒ ドロキシフ ェニル)ピリジン- 2-ィル]チォフエン -2-カルボキサミ ド
Figure imgf000207_0001
実施例 1 3と同様にして、 参考例 4の化合物 （300 mg, 0.57 mmol)および Ν,Ν- ジメチルダリシン (59 mg, 0.57 mmol)から題記化合物 (160 mg, 56%)を黄色粉末 として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.31 (6Η, s), 3.14 (2H, s)， 6.95-7.01 (2H, m), 7.29-7.32 (IH, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.55 (lH, t， J = 8.0 Hz), 7.91 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (IH, d, J = 4.5 Hz), 8.06 (1H， s)， 8.13-8.15 (3H， m)， 10.02 (IH, s)， 11.45 (IH, br s), 11.80-12.10 (IH, br).
融点： 220-221。C
元素分析： C27H23N5O3S · 0.1H2Oとして、計算値 (％)： C, 64.94； H, 4.68； N, 14.02. 測定値 (％)： C, 64.78； H, 4.67； N, 13.91. 実施例 1 8 '
2-{[(3-{3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル) -2-[(2-チェ二ルカルボニル')ァミノ]ピ リジン- 4-イノレ}フエニル)アミノ]カルボ二ル}ピロリジン' -1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000207_0002
実施例 1 3と同様にして、 参考例 4の化合物 （600 mg, 1.14 mmol)および N-Boc-L-プロリン (490 mg, 2.28 mmol)から題記化合物 (280 mg, 40%)を黄色結 晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.37-1.65 (lOH, m), 1.90-2.10 (2H, br),
2.40-2.61 (IH, br), 3.30-3.55 (2H, br), 4.40-4.55 (IH, br), 6.91 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.18-7.21 (IH, m), 7.35-7.47 (3H, m)， 7.57 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.67-7.72 (2H, m), 7.77-7.79 (1H， m), 7.85 (lH, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (IH, d， J = 1.5Hz), 8.80 (1H， s), 9.80-10.00 (IH, br), 13.00- 13.35 (1H， br).
融点： 169-171°C . '
元素分析： C33H31N5O3S · 0.4H2Oとして、計算値 (％)： C, 64.25； H, 5.20； N, 11.35. 測定値 (％)： C, 64.25； H, 5.23； N, 11.39. 実施例 1 9
N-(3-{3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル) -2- [(2-チェ二ルカルポ二ノレ)ァミノ]ピリ ジン -4-ィル）フェ -ノレ) -L-プ口リ ンアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000208_0001
実施例 3と同様にして、 実施例 1 8の化合物 （200 mg, 0.33 nnnol)から題記化 合物 (184 mg, 96%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.91-2.05 (3Η, m), 2.42-2.50 (1H， m),
3.24-3.32 (2H， m), 4.39-4.43 (lH, m), 6.96-7.04 (2H， m)， 7.31 (1H， t, J = 4.4 Hz) 7.40 (IH, t， J = 7.7 Hz), 7.49 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (lH, t, J = 8.0 Hz), 7.84 (IH, d， J = 9.0 Hz), 8.00-8.04 (2H， m), 8.12-8.20 (3H， m), 8.15-8.30 (1H， br), 9.55-9.70 (IH, br), 11.00 (lH, s), 11.50 (lH, s), 11.70- 11.85 (IH, br).
融点： 210-218°C
元素分析： C28H23N503S · 1.0HC1 · 2.IH2Oとして、計算値 (％)： C, .57.60； H, 4.86； N， 11.99. 測定値 (％)： C, 57.30； H， 4.65； N， 11.79. 実施例 2 0
2-{[(3'{3-シァノ '6-(2-ヒ ドロキシフヱニル) -2- [(2-チェ二ルカルポ二ノレ)ァミノ]ピ リジン- 4-ィノレ)フエ二ノレ)ァミノ]カルボ二ノレ）ピロリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000209_0001
実施例 1 3と同様にして、 参考例 4の化合物 （500 mg, 0.95 mmol)および N-Boc-D-プロリン （409 mg, 1.90 mmol)から題記化合物 (252 mg, 44%)を黄色結 晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.45-1.65 (ΙΟΗ, m), 1.90-2.10 (2H， br), 2.40-2.60 (1H， br), 3.30-3.55 (2H, br), 4.40-4.55 (1H, br), 6.88 (1H， t, J = 7.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18-7.21 (1H, m), 7.35-7.46 (3H, m)， 7.57 (1H， d, J = 7.2 Hz), 7.77-7.79 (1H, m)， 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (1H, s), 8.80 (1H， s) 9.80-10.00 (1H, br), 13.0013.30 (1H, br).
融点： 167_169°C
元素分析： C33H31N5O3S · 0.3Η2Οとして、計算値 (％)： C, 64.43； Η, 5.19； Ν, 11.39. 測定値 (％)： C, 84.46； Η, 5.34； Ν, 11.33. 実施例 2 1
Ν-(3-{3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル) -2-[(2-チェ二ルカルポニル)ァミノ]ピリ ジン- 4-イノレ}フエ二ノレ) -D-プロリンアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000209_0002
実施例 3と同様にして、 実施例 1 8の化合物 （200 mg, 0.33 mmol)から題記化 合物 (181 mg, 94%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.91-2.08 (3H， m), 2.40-2.50 (IH, m), 3.25-3.32 (2H, m)， 4.37.4.42 (1H， m), 6.96-7.04 (2H, m)， 7.30-7.33 (1H， m), 7.38-7.43 (1H， ), 7.49 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.84 (IH, d， J = 8.4 Hz), 8.00-8.05 (2H, m), 8.13-8.20 (3H, m), 8.70-8.80 (IH, m), 9.62-9.70 (1H， br), 10.98 (IH, s)， 11.50 (1H， s)， 11.70-11.80 (IH, br).
融点 '： 213-218°C
元素分析： C28H23N5O3S · 1.1HC1 · 2鳥 Oとして、計算値 (％)： C, 57.42; H, 4.84； N, 11.96； C1, 6.66. 測定値 (％)： C, 57.59； H, 4.91； N, 11.87； Cl， 6.74. 実施例 2 2
{4-[(3-{3-シァノ ·6-(2-ヒ ドロキシフエニル） -2-[(2-チェニルカルボ二ノレ)ァミノ]ピ リジン- 4-ィル }フエニノレ)ァミノト 4-ォキソブチノレ)力ルバミン酸 tert-ブチル
Figure imgf000210_0001
実施例 1 3と同様にして、 参考例 4の化合物 （300 mg, 0.57 mmol)および Boc_ Ύ -ァミノ酪酸 (232 mg， 1.14 mmol)から題記化合物 (310 mg, 91%)を白色非晶性 固体として得た。
-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ： 1.56 (9Η, s), 1.66-1.75 (2H, m)， 2.35 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.89-3.01 (2H, m)， 6.80-6.90 (1H， br), 6.95-7.01 (2H, in), 7.31-7.59 (4H， m), 7.70-7.80 (IH, m), 7.90-8.05 (3H, m), 8.14 (2H, d, J = 7.8 Hz), 10.21 (1H， s), 11.45 (IH, s), 11.80-11.90 (IH, br). 実施例 2 3
N-[4-{3-[(4-アミノブタノィル)ァミノ]フエニル }-3-シァノ _6-(2-ヒ ドロキシフエ二 ル）ピリジン- 2-ィル]チォフェン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000211_0001
. 実施例 3と同様にして、 実施例 2 2の化合物 （310 mg, 0.52 mmol)から題記化 合物 (121mg, 41%)を淡黄色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.83-1.93 (2Η, m)， 2.47-2.51 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.95-7.03 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.38-7.41 (2H, m) 7.56 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60-7.70 (3H， m), 7.99-8.02 (2H， m)， 8.13-8.15 (3H， m) 10.35 (1H, s)， 11.40-11.90 (2H, br).
融点： 236-238°C 実施例 2 4
Ν-[4-(2-{[(2-アミノエチル)ァミノ]カルボ二ノレ)フエニル) -3-シァノ -6.(2-ヒ ドロキ シフエニル）ピリジン- 2-ィル]チォフェン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000211_0002
参考例 1 5と同様の方法にて、 参考例 2 7の化合物 （120 mg, 0.25 mmol)およ び N-(2-ァミノェチル)力ルバミン酸 tert-プチルエステル (50 mg, 0.30 mmol)か ら {2-[(2-{3-シァノ -6- [2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル ]-2- [(2-チェニルカルボニル） ァミノ]ピリジン- 4-ィノレ)ベンゾィノレ)ァミノ]ェチル }力ルバミン酸 tert-ブチル (130 mg, 83%)を緑色非晶性固体として得た。 得られた化合物 （130 mg, 0.21 mmol) から、 実施例 3と同様にして、 題記化合物 (93 mg, 80%)を黄色結晶として得た。 Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 2.87-2.93 (2Η, m), 3.37-3.43 (2H， m), 5.70-6.50 (3H, br), 6.93-7.03 (2H， m)， 7.30 (IH, t, J = 4.4 Hz), 7.39 (IH, t, J = 7.7 Hz), 7.52 (1H， dd, J = 7.5， 2.1 Hz), 7.65-7.74 (2H， m)， 7.90-8.01 (3H， m), 8.07-8.10 (2H, in), 8.15 (1H， d, J = 3.0 Hz), 8.84 (IH, t， J = 5.6 Hz), 11.40 (IH, s).
融点： 196-201°C ■ '
元素分析： C26H21N5O3S · 1.7HC1 · 1.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 54.54； H, 4.52； N, 12.23； C1, 10.53. 測定値 (％)： C, 54.63； H, 4.49； N, 12.38； C1, 10.64. 実施例 2 5
N-[4-(3-ァミノフエ二ル') -6.(2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2.ィル]チォフェン -2-カルボキサミ ド
Figure imgf000212_0001
参考例 4と同様にして.、 参考例 3 2の化合物 （40 mg, 0.096 mmol)から題記化 合物 (12 mg, 32%)を白色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 5.33 (2Η, m), 6.71 (IH, t, J = 7.5 Hz), 6.91-7.04 (4H, m), 7.18-7.35 (3H, m), 7.95 (IH, s), 8.00 (1H， s)， 8.Π-8.14 (2H， m)， 8.21 (1H， s), 10.10 (1H， s), 12.76 (IH, s).
融点： 161'162°C
元素分析： C22H17N302S · 0.3H2Oとして、計算値 (％)： C, 67.26； H, 4.52； N, 10.70. 測定値 (％)： C, 67.25； H, 4.50； N, 10.77. 実施例 2 6
{3-[(3-{2-(2-ヒ ドロキシフエニル) -6-[(2-チェニルカルボニル)アミノ]ピリジン- 4- イノレ}フエニル）ァミノ〗 -3-ォキソプロピノレ）カルパミン酸 tert-ブチル'
Figure imgf000213_0001
参考例 3 8と同様にして、実施例 2 5の化合物 （60 mg, 0.15 mmol)から題記化 合物 (41 mg, 49%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ： 1.59 (9H， s), 2.68 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.55 (2H， q: J = 6.0 Hz), 5.33-5.45 (1H， br), 6.91 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.03 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.18 (IH, t, J = 4.4 Hz), 7.26-7.34 (1H， m), 7.39-7.45 (2H， m), 7.63-7.90 (6H, s)， 7.92-8.05 (IH, br), 8.40 (IH, s), 8.50-8.60 (1H， br s)， 12.84- 13.09 (1H， br).
融点： 183-184°C 実施例 2 7
N-{4- [3-( /3 :ァラニルァミノ）フヱ二ル.] -6-(2-ヒ ドロキシフヱ二ノレ）ピリジン- 2-ィ ル}チオフヱン -2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000213_0002
実施例 8と同様にして、 実施例 2 6の化合物 （40 mg, 0.072 mmol)から題記化 合物 (23 mg, 60%)を白色結晶として得た。 - -NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.79 (2Η, t， J = 6.8 Hz), 3.10 (2H, q， J = 6.2 Hz), 6.96 (2H， t, J = 7.5 Hz), 7.28-7.37 (2H， m), 7.53 (IH, t， J = 7.8 Hz), 7.63 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.80-7.98 (4H, m)， 7.07 (IH, s), 7.12-7.15 (2H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 10.49 (IH, s)， 11.34 (IH, s).
融点： 214-220°C
元素分析： C25H22N4O3S · 1.5HC1 · 2.0H2Oとして、計算値 (％)： C, 54.67； H, 5.05； Ν·, 10.20. 測定値 (％)： C, 54.66； Η, 5.10； Ν， 10.10. 実施例 2 8
Ν-[4-(3-ァミノフエ二ノレ) -3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエ二ノレ）ピリジン- 2-ィル]ベ ンズアミ ド
Figure imgf000214_0001
WO 02/44153号公報記載の 2-ァミノ _6-(2-{[tert-プチル (ジメチル）シリル]ォキ シ}フエ二ノレ) -4-(3-二トロフエニル)ニコチノ二トリル (1.0 g, 2.24 mmol)のピリジ ン (10 mL)溶液に塩化べンゾィル (0.65 mL, 5.6 mmol)を加え、 室温で 23時間撹拌 した。 濃縮し、 残渣を齚酸ェチルで希釈し、 水 （3回） 、 次いで飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をァミノシリカゲルク '口マトグラフィー (溶出液；へキサンから酢酸ェチル /へキサン = 1/1)により精製し、 溶媒を減圧留去した。 得られた固体をジイソ'プロピルエーテルで洗浄して
N-[6-(2-((tert-ブチル (ジメチノレ)シリル')ォキシ)）フエニル小 3-シァノ -4'(3-二トロフ ェニル）ピリジン- 2-ィノレ]ベンズァミ ド (920 mg, 77%)を得た。 このうち 0.80 g(l.5 mmol)をエタノール■ (10 ml)および水 (5 ml)の混合溶媒に溶かし、 塩化アンモニ ゥム (0.40 g, 7.5 mmol)および鉄粉 (0.41 g, 7.3 mmol)を加え、 2時間加熱還流した。 得られた混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー (溶出液；へキサンから酢酸ェチル /へキサン =1/2)により精製し、 溶媒を減圧 留去し、 N-[4-(3-ァミノフヱニノレ) -6-(2-((tert-プチル (ジメチル)シリル')ォキシ)フエ 二ル') -3-シァノピリジン- 2-ィル]ベンズァミ ド (0.55 g, 72%)を非晶性固体として得 た。 .
得られた固体全てを、 THF(lO ml)に溶解し、 0 °Cで 1Mテトラプチルアンモニ ゥムフルオリ ドの THF溶液 (2 ml)を滴下し、 さらに 15分攪拌した。 得られた溶液 を酢酸ェチルで希釈し、 水 （2回） および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をァセトニトリルから再結晶して題記化 合物 (0.29 g, 65%)を黄結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 5.45 (2Η, br s)， 6.76-6.79 (IH, ), 6.82-6.85 (IH, m), 6.90 (IH, t, J = 2.1 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.25 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.36-7.42 (1H， m), 7.59-7.64 (2H, m)， 7.67-7.72 (IH, m)， 8.05-8.08 (2H, m), 8.12 (1H， s)， 8.15 (1H， dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 11.41 (1H， s)， 11.99 (IH, s).
融点： 259-261°C
元素分析： C25Hi8N402として、 計算値 (％)： C, 73.88； H, 4.46； N, 13.78. 測定値 (%)： C, 73.60； H, 4.42； N, 13.73. 実施例 2 9
N-[4-(3-ァミノフエニル) -3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフヱニル）ピリジン- 2-ィル]シ クロへキサンカルボキサミ ド ' ―'
Figure imgf000215_0001
. 実施例 2 8と同様にして、 2-ァミノ -6-[2-((tert-ブチル (ジメチル)シリル)ォキシ) フエニル. ]-4-(3-二トロフエニル)ニコチノ二トリル (1.0 g, 2.24 mmol)および塩化 シク口へキサンカルボニル (0.74 ml, 5.5 0111101)から題記化合物(0.23 g, 25%, 酢 酸ェチル一エタノールより再結晶)を淡黄結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.15-1.52 (5H， m), 1.65.1.91 (5H， m), 2.53-2.58 (IH, m), 5.42 (2H, brs), 6.73-6.80 (2H， m), 6.84 (IH, t, J = 1.8 Hz), 6.92-6.98 (2H, m), 7.22 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.35-7.41 (IH, m), 8.00 (IH, s), 8.10 (IH, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 10.80 (IH, br s), 12.14 (IH, s).
融点： 236-238°C
元素分析： C25H24N4O2 · 0.25 H20として、計算値 (％)： C, 72.01； H, 5.92； N, 13.44. 測定値 (％)： C, 72.10； H, 5.94； N, 13.22. 実施例 3 0 '
[3-({3·[2- (ベンゾィルァミノ） -3シァノ -6.(2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 4-ィ ル']フエ二ル}ァミノ） -3-ォキソプロピノレ]力ルバミン酸 tert-ブチル
Figure imgf000216_0001
参考例 3 8と同様にして、 実施例 2 8の化合物 (0.20 g, 0.49 mmol)および Boc- β -ァラニン ( 0.11 g, 0.58 mrnol)から題記化合物 (0.21 g, 74%, クロロホルムーェ 一テルより再結晶)を淡黄結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.38 (9 H, s), 2.53-2.55 (2H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 6.88 (IH, br s), 6.95-7.01 (2H, m)， 7.37-7.43 (2H， m)， 7.52-7.73 (4H, m) 7.82 (IH, br d， J = 8.4 Hz), 8.00 (IH, br s), 8.06-8.08 (2H, m)， 8.13-8.17 (2H, m) 10.24 (IH, br s), 11.45 (1H,. br s)， 11.92 (IH, br s).
融点： 220-221°C '
元素分析： C33H3iN5O5として、 計算値 (％)： C, 68.62； H, 5.41； N, 12.12. 測定値 (%)： C, 68.37； H, 5.36； N, 12.11. 実施例 3 1 .
N-[4-(3-( /3 -ァラニルアミノ）フエュノレ) -3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジ ン -2-ィル']ベンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000216_0002
実施例 3 0の化合物 (0.15 g, 0.26 mmol)をトリフル'ォロ酢酸 (5 mL)に溶解し、 室温で 90分攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をエタノールージェチルエーテル から再結晶して題記化合物 (0.12 g, 78%)を淡黄結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.76 (2H， t, J = 6.9 Hz), 3.12 (2H, br s)， 6.95-7.02 (2H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.56-7.64 (3H, m)， 7.68-7.85 (5H， m), 8.00 (1H, br s)， 8.05-8.08 (2H, m)， 8.14 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.17 (1H, s), 10.46 (1H, br s), 11.49 (1H, br s), 11.87 (1H， br s).
融点： 225-226°C
元素分析： C30H24N5O5F3として、 計算値 (％)： C, 60.91； H, 4.09； N, 11.84. 測定 値 (％)： C, 60.75； H, 4.17； N, 11.90. 実施例 3 2
N-[4-(3-ァミノフエニル) -3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン -2-ィル ]·5- クロロチォフェン- 2-力^/レポキサミ ド
Figure imgf000217_0001
参考例 3 3の化合物 （1.16 g, 1.96 mmol)、 鉄粉 (657 mg, 11.8 mmol)および塩 化アンモ ウム (682 mg, 12.8 mmol)のエタノール (50 mL)-水 (50 mL)混合溶液を 20分、 加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 した。 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/1 から 2/1)により精製し、 N-[4-(3-ァミノフエニル) -6-(2-{[tert-ブチル (ジメチル)シ リノレ]ォキシ}フエ二ノレ) -3-シァノピリジン- 2-ィル ]-5-クロロチォフェン- 2-力 ボ キサミ ド (328 mg)を淡黄色固体として得た。
この N-[4-(3-ァミノフヱ二ノレ) -6-(2-{[tert-ブチル (ジメチル）シリノレ]ォキシ ·}フエ ニル) -3-シァノピリジン- 2-ィル] -5-クロロチォフェン- 2-カルボキサミ ド (328 mg， 0.584 mniol) の THF (7 mL)溶液にフッ化テトラプチルァンモニゥムの 1M THF 溶液 (1.75 mL)を氷冷下に加え、 1時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、 減圧 下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチル -へキサンから再結晶 し、 ジクロロメタン洗浄後乾燥して題記化合物 (138 mg, 16%)を淡黄色結晶とし て得た。
-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 5.44 (2Η, s), 6.70-6.90 (3H, m), 6.92-7.06 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.32-7.45 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.09-8.21 (2H， m)， 11.51 (1H, s), 11.75 (1H， s).
融点： 259-260°C.
元素分析： C23H15N4O2SClとして、 計算値 (％)： C, 61.81; H, 3.38; N. 12.54. 測定 値 (％)： C, 61.95； H, 3.57； N, 12.25. 実施例 3 3 .
N- [4-(3-ァミノフエ二ル) .3-シァノ -6.(2-ヒ ドロキシフエュル）ピリジン- 2-ィル]チ ォフェン- 3-カルボキサミ ド
Figure imgf000218_0001
実施例 3 2と同様にして、 参考例 3 4の化合物 （780 mg, 1.40 mmol)から題記 化合物 (139 mg, 24%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO.ds) δ ： 5.44 (2Η, s), 6.68-7.08 (5H, m), 7.18.7.52 (2H， m)， 7.66-7.81 (2H, m), 8.08-8.20 (2H, m), 8.48-8.59 (1H， m, J = 1.5 Hz), 11.23 (1H, s), 11.96 (1H， s).
融点： 257-260°C.
元素分析： C23Hi6N4O2S ' 0.75H2Oとして、計算値 (％) : C， 64.85； H, 4.14； N. 13.15. 測定値 (％)： C, 65.09； H, 3.88； N, 12.95. 実施例 3 4
N-(3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフヱ二ル') -4-{3· [(プロピルァミノ）カルボ-ノレ]フ. ル}ピリジン- 2-ィル')チォフエン -2-カルボキサミ ド
Figure imgf000219_0001
参考例 5 4の化合物 （90 mg, 0.17 mmol)の THF (5 mL)溶液に濃塩酸 （0.5 mL)を加え、 室温で 1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下、濃縮した。残渣を酢酸ェチル -へキサンから再結晶し、題記化合物 (61 mg, 74%) を淡黄色結晶として得た。 '
1H-匪 R (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.04 (3H， t, J = 7.5 Hz), 1.68-1.90 (2H, m), 3.52 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.70 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.81 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.34 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.60-7.77 (6H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.14 (1H, s)， 8.71 (1H; s)， 13.20 (1H， s).
融点： 245-246°C '
元素分析 .： C27H22N403Sとして、 計算値 (％)： C, 67.20； H, 4.60； N. 11.61. 測定値 (%)： C, 67.07； H, 4.60； N, 11.66. 実施例 3 5
N-[3-シァノ -4-(3-{[(2-ヒ ドロキシェチル)ァミノ]カルボニル '}フエニル) -6-(2-ヒ ド ロキシフエニル）ピリジン ·2-ィル' 1チォフェン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000220_0001
実施例 3 4と同様にして、参考例 5 5の化合物 （70 mg, 0.13 mmol)から題記化 合物 (55 mg, 87%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.34-3.41 (2Η, m), 3.51-3.57 (2H， ), 4.76 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.96-7.02 (2H， m), 7.30-7.33 (1H, m), 7.41 (1H， t, J = 7.7 Hz) 7.72 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.00-8.25 (6H, m), 8.63 (1H, br s), 11.46 (1H， s), 11.80- 12.00 (1H, br).
融点： 218-219°C
元素分析： C26H20N4O4S · 0.4H2Oとして、計算値 (％)： C, 63.51； H， 4.26； N. 11.39. 測定値 (％)： C, 63.52； H, 4.55； N， 11.29. 実施例 3 6 '
N-{3-シァノ _6-(2-ヒ ドロキシフエニル) -4- [3_ (モルホリン -4-ィルカルボニル)フヱ ニル]ピリジン- 2-ィル '}チォフェン- 2-力ルポキサミ ド
Figure imgf000220_0002
実施例 3と同様にして、 参考例 5 6の化合物 （190 mg, 0.34 mmol)から題記化 合物 (110 mg， 59%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.50-3.70 (8H， m), 6.96-7.02 (2H， m), 7.30-7.43 (2H， m), 7.64-7.76 (3H, m), 7.85 (1H， d， J = 7.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.14-8.24 (8H, m), 11.46 (IH, s), 11.92 (IH, s).
融点： 253-254°C .
元素分析： C28H22N404Sとして、 計算値 (％)： C, 65.87； H, 4.34； N. 10.97. 測定値 (%)： C, 65.82； H, 4.28； N, 11.04. 実施例 3 7
{4-[(3_{3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフヱ-ル') -2-[(2-チェ-ルカルボニノレ)ァミノ]ピ リジン- 4·イノレ}フエ二ノレ)アミノト 4·ォキソブチル }力ルバミン酸べンジル
Figure imgf000221_0001
参考例 3 8と同様にして、 参考例 4の化合物 （300 mg, 0.57 mmol)および N-Cbz- γ -ァミノ酪酸 （2 0 mg, 1.14 mmol)がら題記化合物 (105 mg， 29%)を淡黄 色結晶として得た。
-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.70- 1.80 (2H， m), 2.38 (2H， t， J = 7.4 Hz), 3.07 (2H, q, J = 6.5 Hz), 5.01 (2H, s), 6.95-7.02 (2H， m), 7.30-7.43 (9H， m), 7.55 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.80 (IH, d, J二 8.1 Hz), 8.00 (2H, s), 8.13-8.17 (3H, m), 10.21 (IH, s)， 11.45 (lH, s), 11.80 (IH, br s).
融点： 156-157°C
元素分析： C35H29N5O5S · 0.3H2Oとして、計算値 (％)： C, 65.98； H, 4.68； N. 10.99. 測定値 (％)： C, 65.99； H, 4.63； N, 11.07. 実施例 3 8
N-{3-シァノ -4- [3- (ジメチ ァミノ）フエ二ノレ ]-6-(2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン -2-ィノレ)チォフェン - 2-力ルポキサミ ド
Figure imgf000222_0001
参考例 4の化合物 （180 mg, 0.34 mmol)と水素化ほう素ナトリウム (270 mg， 9.56 mmol) の THF(2 mL)懸濁液を、 37%ホルマリン溶液 (0.66 mL)と 3M硫酸水 溶液 (0.96 mL)の DMF(0.5 mL)溶液に 20°C以下で加え、 室温で 30分撹拌した。 反 応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル)により精製し、 さらに酢酸ェチル -へキサン から再結晶し題記化合物 (77 mg, 51%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 3.00 (6Η, m), 6.92-7.01 (5H， m)， 7.29-7.43 (3H, m), 8.00 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.12-8.18 (3H, m), 11.40 (1H, s), 11.80-12.00 (lH，br).
融点： 230-231°C ；
元素分析： C25H20N4O2Sとして、 計算値 (％)： C, 68.16； H, 4.58; N. 12.72. 測定値 (%)： C, 68.09; H, 4.59； N, 12.66. 実施例 3 9
N-{3-シァソ -6-(2-ヒ ドロキシフエ二ノレ) -4- [3- (メチルアミノ）フエニル]ピリジン- 2- ィル }チオフヱン -2-カルボキサミ ド
Figure imgf000222_0002
参考例 5 7の化合物 （200 mg, 0.39 mmol)と炭酸力リウム （54 mg, 0.39 mmol) の DMF(2 mL)懸濁液に、 氷冷下、 よう化メチル (24 μ L, 0.40 mmol)を加 え、 室温で 16時間撹拌した。 応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 し、 N-{3-[2-ァミノ -6-(2-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }フヱ二ノレ) -3'シァ ノビリジン- 4-ィノレ]フエ二ノレ) -2,2,2-トリフルォ口- N-メチルァセトアミ ドと N-{3-[2-ァミノ- 3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 4-ィル]フエ二 ノレ) -2，2，2-トリフルォ口- N-メチルァセトアミ ドの混合物を得た。
この混合物残渣のピリジン (5 mL)溶液に塩化 2-テノィル (200 mg， 1.37 mmol) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで希釈 し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。
残渣の THF (10 mL)-エタノール (5 mL)混合溶液に 4規定水酸化ナトリゥム水溶 液 (I mL)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を 1規定塩酸で中和し、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。'
. 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル /へキサン = 1/1から 酢酸ェチル)により精製し：、 さらにァセトニト'リルから再結晶し、 題記化合物 (71 mg, 44%)を黄色針状晶として得た。
¾-NMR (300MHz, DMSO'd6) δ ： 2.75 (3Η， d, J = 5.1 Hz), 6.02 81H, q, J = 5.1 Hz), 6.75 (1H， dd， J = 8.1, 1.5 Hz), 6.83-6.87 (2H, m), 6.95-7.01 (2H, m),
7.28-7.33 (2H, m), 8.00 (1H, d, J : 4.8 Hz), 8.12-8.15 (3H, m), 11.39 (1H， s)， 11.88 (1H， s).
融点： 227-230°C
元素分析： C24H18N4O2S · 0.1 H20として、計算値 (％)： C, 67.31； H, 4.28； N. 13.08. 測定値 (％)： C, 67.27； H， 4.25； N, 13.30. 実施例 4 0
{2-[(3'{3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル) -2-[(2-チェ二ルカルポニル）ァミノ]ピ リジン- 4-ィル }フエニル)（メチル）ァミノ] -2-ォキソェチル }力ルバミン酸 tei't-ブチ ノレ
Figure imgf000224_0001
参考例 3 8と同様にして、実施例 3 9の化合物 （80 mg, 0.19 mmol)および Boc_ グリシン (49 mg, 0.28 mmol)から題記化合物 (30 mg, 27%)を黄色非晶性固体とし て得た。 . -NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.49 (9Η, s), 3.39 (3H, s), 3.69-3.78 (2H， br), 5.42 (1H, br s)， 6.87-6.92 (1H, m), 7.08 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.16-7.21 (1H, m)， 7.36-7.46 (2H,.m), 7.55 (1H， s), 7.65-7.83 (6H, m), 8.79 (1H, s), 13.12 (1H， s). 実施例 .4 1 ,
N-[3-シァノ -4-{3- [グリシル (メチル)ァミノ]フヱニル ·}·6-(2-ヒドロキシフヱニル） ピリジン- 2-ィル]チォフエン -2-カルボキサミ 二塩酸塩
Figure imgf000224_0002
実施例 3と同様にして、実施例 4 0の化合物 （30 mg, 0.05 mmol)から題記化合 物 (22 mg, 78%)を黄色粉末として得た。
H-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 3.32 (3Η， s), 3.43 (2Η, br s), 6.97-7.04 (2H， in), 7.32 (1H， t, J = 4.4 Hz), 7.41 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.60-7.90 (3H， m),
8.01-8.27 (5H, m), 11.52 (1H, s), 11.70-11.80 (1H, br s).
融点： 198-205°C 元素分析： C26H22N5O3S · 2.0HC1 · 0:3¾Oとして、計算値 (％)： C, 55.58； H, 4.23； N， 12.46. 測定値 (％)： C, 55.51； H, 4.40； N, 12.39. 実施例 4 2 . . '
Ν-{4-[5-( β .了ラニルァミノ )-2-クロ口フエニル] -3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフヱ二 ノレ)ピリジン- 2-ィル)チォフェン- 2-カルボキサミ ドニ塩酸塩
Figure imgf000225_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 3 8の化合物 （250 mg, 0.38 mmol)から題記化 合物 (189 mg, 84%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO"d6) δ ： 2.78 (2H， t, J = 6.8 Hz), 3.08 (2H， q, J = 6.0 Hz), 6.94-7.04 (2H， m), 7.29-7.31 (IH, m)， 7.40 (IH, t, J = 7.7 Hz), 7.66 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.76-8.02 (6H, m), 8.11-8.20 (3BC， m), 10.70 (IH, s), 11.51 (IH, s)， 11.64-11.81 (1H， br).
融点： 208-214°C
元素分析： C26H21N5O3S · 1.5HC1 · 1.2 0として、計算値 (％)： C, 52.55; H, 4.05； N, 11.78. 測定値 (％)： C, 52.53； H, 4.12； N， 11.96. 実施例 4 3；
N-[3-シァノ -4-{3- [(ダリシルァミノ）メチル]フエニル '}-6-(2-ヒ ドロキシフ
ピリジン- 2-ィル]チォフェン- 2-カルボキサミ ド塩酸塩
Figure imgf000226_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 4 3の化合物 （100 mg， 0.16 mraol)から題記化 合物 (85 mg, 100%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.63 (2Η, d, J = 5.7 Hz), 4.49 (2H, d， J = 5.7 Hz), 6.94-7.04 (2H, m), 7.31 (1H， t, J = 4.4 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.7 Hz)
7.53-7.68 (4H， m)， 8.00-8.19 (7H, m), 9.00 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.49 (1H, s), 11.80 (1H, s).
融点： 181-186°C
元素分析： C26H21N5O3S · 1.1HC1 · 1.4H2Oとして、計算値 (％)： C, 56.89； H, 4.57； N, 12.76； C1, 7.11. 測定値 (％)： C, 56.96； H, 4.71； N, 12.82； C1, 6.90. 実施例 4 4 ； '
N-[4-{3-[( ;3 -ァラニルァミノ）メチル]フヱニル '}-3-シァノ -6-(2-ヒドロキシフヱ二 ル）ピリジン- 2-ィル']チォフェン- 2-カルボキサミ ド塩酸塩
Figure imgf000226_0002
実施例 8と同様にして、 参考例 4 4の化合物 （100 mg, 0.16 mmol)から題記化 合物 (76 mg, 78%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.56 (2Η, t， J = 6.9 Hz), 3.03 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.1 Hz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.31 (1H, t， J = 4.4 Hz), 7.40 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.51 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.57-7.76 (6H, m), 8.01 (1H， d, J = 4.2 Hz), 8.13-8.19 (5H, m), 8.74 (IH, t; J = 5.1 Hz), 11.49 (1H， s)， 11.82 (1H， s). 融点： 173_180°C
元素分析： C27H23N5O3S · 1.0HC1 · l.l¾Oとして、計算値 (％)： C, 58.55； H, 4.76； N, 12.64.測定値 (％)： C, 58.51； H, 4.82; N, 12.51. 実施例 4 5
N-{4-[3-({ [ァミノ（ィミノ）メチル]アミノ}メチノレ)フエ-ル] -3-シァノ -6-(2 ドロ キシフエ-ル）ピリジン- 2-ィル }チォフェン- 2-カルボキサミ ド トリフルォロ酢酸
Figure imgf000227_0001
参考例 4 5の化合物 （80 mg, 0.11 minol)のジクロロメタン (5 mL)溶液にトリ フルォロ酢酸 (2 mL)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物にジェチルエー テルを加え、 生じた沈殿をろ取し、 減圧下乾燥することャ、 題記化合物 (32 mg, 50%)を白色粉末として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 4.51 (2Η, d, J = 6.0 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.10-7.44 (5H, m), 7.54 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.64-7.73 (3H, m)， 8.01-8.06 (2H, m) 8.12-8.18 (3H, m)， 11.48 (1H， s)， 11.77(1H, s).
融点： 144-151°C
元素分析： C25H2oN602S · I.OCF3CO2H · 0.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 54.82； H, 3.75； N, 14.21. 測定値 (％)： C, 54.70； H, 3.82； N, 14.08. 実施例 4 6
N-{4-[3-( i3 -ァラニルァミノ）フヱニノレ ]-6-(5-クロ口- 2-ヒ ドロキシフヱニル) -3-シ ァノピリジン- 2-イノレ}チォフェン- 2-力ルポキサミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000228_0001
実施例 4 5と同様にして、参考例 5 0の化合物 （80 mg, 0.12 mmol)から題記化 合物 (72 mg， 95%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.76 (2H， t, J = 6.6 Hz), 3.10-3.13 (2H, m), 7.05 (1H， d, J = 8.7 Hz), 7.31 (IH, t， J = 4.4 Hz), 7.41-7.45 (2H， m), 7.58 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.60-7.85 (4H, m), 8.01 (2H, d, J = 5.1 Hz), 8.14 (IH, d, J = 3.6 Hz), 8.21 (IH, d， J = 2.7 Hz), 8.26 (IH, s), 10.46 (1H， s)， 11.44 (IH, s)， 11.26(lH, s). 融点： 197-204°C
元素分析： C26H20N5O3SCI · 1.0CF3CO2H · 1.0 Oとして、 計算値 (％)： C, 51.74； H, 3.56； N， 10.77. 酒 J定値 (％)： C, 51.74； H, 3.57； N, 10.77. 実施例 4 7
Ν-{4-[3-( β -ァラニルァミノ）フエニル] -6-(5-クロ口 -2-ヒ 、口キシフ
ァノピリジン- 2-ィル}ベンズァミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000228_0002
実施例 4 5と同様にして、参考例 5 3の化合物 （80 mg, 0.12 mmol)から題記化 合物 (75 mg; 100%)を黄色粉末として得た。 iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.12 (2H, q, J = 6.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.56-7.85 (8H, m), 7.99 (1H, d， J = 1.5 Hz), 8.05 (2H， d, J = 1.2 Hz), 8.08 (1H, s)， 8.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.27 s), 10.46 (1H， s)， 11.48 (1H, s), 11.86(1H, s).
融点： 205-210°C
元素分析： C28H22N5O3CI · 1.0CF3CO2H · 1.0H2Oとして、 計算値 (％)： C, 55.95； H, 3.91； N, Ϊ0.87.測定値 (％)： C, 55.94; H, 3.93； N, 10.80. 実施例 4 8
N-[4-(4-ァミノフエ-ル') -3-シァノ -6-(2-ヒ'ドロキシフエ-ル）ピリジン- 2·ィル ·]チ ォフェン- 2·カノレボキサミ ド
Figure imgf000229_0001
参考例 6 0の化合物 (213 mg， 0.40 mmol)の THF(5 mL)溶液に、 1Mテトラブチ ルアンモニゥムフルオリ ド THF溶液 (2.5 niL)を氷冷下に加え、 さらに同温で 1.5 時間攪拌した。 反応混合物を.水 (20 mL)で希釈した後、 30分間攪拌した。 析出し た結晶をろ集し、乾燥させた後、 DMF-水より再結晶し、題記化合物 (35 mg, 21%) を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 5.82 (2Η, br s)， 6.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92-7.06 (2H, m), 7.27-7.47 (2H, m), 7.54 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.94-8.21 (3H， m); 11.31 (1H, br s), 12.11 (lH, br s).
融点： 292'293°C
元素分析： C23H16N402Sとして、 計算値 (％)： C, 66.97； H, 3.91； N, 13.58. 測定値 (%)： C, 66.91； H, 3.80； N, 13.33. 実施例 4 9 '
[3'(3-{3:シァノ -6'(2-ヒ ドロキシフエニル) -2- [(2-チェ-ルカルボニル)アミノ]ピリ ジン- 4-イノレ}フエノキシ)プロピノレ]力ルバミン酸べンジル
Figure imgf000230_0001
参考例 6 3の化合物 (123 mg, 0.17 mmol)の THF(2.5 mL)溶液にフッ化テ小ラ プチルアンモニゥムの 1M THF溶液 (0.5 mL)を氷冷下に加え、 1時間撹拌した。 反 応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、.減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出 液；酢酸ェチル /へキサン =1/9 から 1/1)により精製し、 題記化合物 (49 mg, 47%) を非晶形固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CD Cl3) δ ： 2.02-2.20 (2Η, m), 3.40-3.60 (2H, m), 4.10-4.58 (2H, m), 5.02 (1H, br s), 5.13 (2H, s), 6.94 (lH, t, J = 7.2 Hz), 7.08-7.47 (11H, m), 7.51 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, s)， 7.78 (1H， s), 7.80 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.84 (1H， d, J = 7.8 Hz), 8.81 (1H, s), 13.25 (1H, s). 実施例 5 0 ·
N-{4- [3-( /3 -ァラニルァミノ）フエニル] -3-シァノ ·6-(2-ヒ ドロキシ -4-メ トキシフエ ニル）ピリジン- 2-イノレ}ベンズァミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000230_0002
実施例 4 5と同様にして、 参考例 7 3の化合物 （100 mg, 0.15 mmol)から題記 化合物 (80 mg, 86%)を黄色粉末として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.76 (2Η, t， J = 7.1 Hz), 3.12 (2H， q, J = 5.9 Hz), 3.81 (3H， s)， 6.53-6.58 (2H, m), 7.42 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.55-7.85 (8H, m), 7.97 (1H， s)， 8.05-8.14 (4H, m)， 10.45 (IH, s), 11.45 (1H， s), 12.40(1H, s).
融点： 164-170°C
元素分析： C29H25N5O4 · 1.0CF3CO2H · 1·0¾Οとして、 計算値 (％)： C, 58.22； Η, 4.41； Ν, 10.95. 測定値 (％)： C, 58.45； Η， 4.48； Ν， 10.92. 実施例 5 1 . Ν-{4·[3-( β .ァラニルァミノ）フヱニル] -6-(4-クロ口- 2-ヒ ドロキシフヱ二ル') -3-シ ァノピリジン- 2-ィノレ }べンズアミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000231_0001
実施例 4 5と同様にして、 参考例 7 7の化合物 （55 mg, 0.084 mmol)から題記 化合物 (37 mg, 70%)を白色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO_d6) δ ： 2.76 (2H， t， J = 6.8 Hz), 3.00-3.20 (2H， br), 7.03-7.10 (2H, m), 7.43 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.56-7.85 (8H, m), 8.02-8.20 (5H, ni) 10.47 (1H， s), 11.50 (IH, s), 12.22(lH, s).
融点： 160'167。C
元素分析： C28H22N5O3CI · 1.0CF3CO2H · I.OH2O tして、 計算値 (％)： C， 55.18； H, 4.01； N， 10.72. 測定値 (％)： C, 55.43； H, 4.10； N, 10.83. 実施例 5 2
N-{4-[3-( /3 -ァラエルァミノ）フエ二ル'] -3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシ' 6-メ トキシフ 二ル'）ピリジン- 2-ィルトベンズァミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000232_0001
実施例 4 5と同様にして、 参考例 8 5の化合物 （200 mg, 0.31 mmol)から題記 化合物 (180 mg, 93%)を黄色粉末として得た。
H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.76 (2Η, t, J = 6.5 Hz), 3.04-3.19 (2H, m), 3.78 (3H, s)， 6.63 (2H， t, J = 7.2 Hz), 7.29 (1H, t， J = 8.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.54-7.79 (9H, m), 8.03-8.08 (3H, m)， 10.46 (1H， s)， 10.71 (1H, s), 11.44(1H, s).
融点： 160-167°C
元素分析： C29H2.5N5O4 · 1.0CF3CO2H · O.8H2O して、 計算値 (％)： C, 58.55； H, 4.37； N, 11.01. 測定値 (％)： C, 58.58； H, 4.36； N， 10.97. 実施例 5 3
[({2-[(3'{3-シァノ -6-(2-ヒドロキシフエニル) -2-[(2-チェ二ルカルポニル)ァミノ] ピリジン -4-ィル '}ベンゾィル)ァミノ]ェチル }ァミノ）メチルイリデン]ビス力ルバ ミン酸ジ -tert-ブチル
Figure imgf000232_0002
実施例 3の化合物 (100 mg, 0.19賺 ol)、 1,3'ジ -Boc'2-(トリフル.ォロメチルス ルホ -ル）グァニジン (75 mg, 0.19 ramol)およびジィソプロピルェチルァミン' (50 mg, 0.38mmol)の DMF(5 mL)溶液を室温で 18時間撹拌した。 反応混合物を飽 和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 ' マグネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/1)により精製し、 題記化合物 (60 mg, 43%)を淡 緑色の非晶性固体として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.47 (9Η, s)， 1.49 (9H， s)， 3.65-3.82 (4H， m), ' 6.85 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.02 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H， t, J = 4.2 Hz), 7.33 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.58-7.68 (3H, m), 7.73-7.82 (3H, m)， 7.97 (IH, d, J = 7.5 Hz), 8.21-8.22 (2H， m), 8.76 (IH, t， J = 5.6 Hz), 8.86 (IH, s), 11.48 (IH, s), 13.12 (IH, s). 実施例 5 4
N-[4-(3-{[(2-{[ァミノ（ィミノ）メチル]ァミノ}ェチル)ァミノ]カルボ二ノレ }フエ二 ノレ) -3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィノレ]チォフェン- 2-カルボキ サミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000233_0001
実施例 4 '5と同様にして、 実施例 5 3の化合物 （60 mg, 0.083 mmol)から題記 化合物 (50 mg, 100%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.30-3.50 (4H， m)， 6.97-7.44 (8H, m)， 7.55 (IH, t, J = 5.4 Hz), 7.75 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.92 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (IH, d， J = 4.8 Hz), 8.08 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.14-8.18 (3H， m), 8.24 (1H， s), 8.80 (IH, t， J = 5.4 Hz), 11.49 (IH, s)， 11.83 (lH, s).
融点： 220-224°C
元素分析： C27H23N7O3S · I.OCF3CO2H · O.8H2Oとして、計算値 (o/o)： C， 53.26; H, 3.79; N, 14.99. 測定値 (％)： C, 53.30； H, 3.90； N， 14.82. 実施例 5 5
N- [4-(4-{[(2-アミノエチノレ)ァミノ]カルボ-ル}フヱニル) -3:シァノ -6-(2-ヒドロキ シフエ二ル）ピリジン- 2-ィル]チォフェン- 2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000234_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 8 8の化合物 （120 mg, 0.19 mmol)から題記化 合物 (104 rag, 100%)を黄色結晶として得た。
-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.03 (2H， q， J = 5.8 Hz), 3.56-3.65 (2H， m), 6.96-7.04 (2H, ), 7.32 (IH, t, J = 4.4 Hz), 7.41 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.01-8.18 (8H, m), 8.25 (IH, s), 8.93 (IH, t, J = 5.4 Hz), 11.50 (IH, s)， 11.55-11.90 (IH, br).
融点： 202-208°C
元素分析： C26H21N503S · 1.0HC1 · 1.5H20として、計算値 (％)： C, 57.09； H， 4.61； N, 12.80. 測定値 (％)： C, 57.15； H, 4.64； N, 12.57. 実施例 5 6 '
N-{4- [3-( /3 -ァラニルアミノ）フエニル] -6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエ-ノレ) -3-シ' ァノピリジン- 2-イノレ}チオフヱン -2-カルボキサミ ド トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000235_0001
実施例 4 5と同様にして、 参考例 8 0の化合物 （100 mg, 0.15 mmol)から題記 化合物 (55 mg， 58%)を緑色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.76 (2Η, q, J = 6.6 Hz), 3.09.3.15 (2H, m), 7.03-7.10 (2H, m)， 7.31 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.65-7.80 (4H， m), 8.01 (2H, d， J = 4.4 Hz), 8.13-8.19 (3H， m), 10.47 (1H, s)， 11.48 (1H, s), 12.09 (1H, s).
融点： 206-209°C
元素分析： C26H20N5O3SCI · 1.0CF3CO2H · 2.0H2Oとして、 計算値 (％)： C, 50.34； H, 3.77； N, 10.48. 測定値 (％)： C, 50.19； H, 3.76; N, 10.51. 実施例 5 7 : ' '
Ν-{4-[3-( β .ァラニルァミノ）フエニル] -3-シァノ -6'(2-ヒドロキシ -4-メチルフヱ二 ル）ピリジン- 2-イノレ}チォフェン- 2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000235_0002
参考例 9 1の化合物 (200 mg, 0.39 mmol)、 鉄粉 (130 mg, 2.33 mmol)および塩 化ァンモニゥム（135 mg, 2.53 mmol)のエタノール (10 mL)-水 (10 mL)混合溶液を
2時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 し、 N-{4-(3-アミノフエ二ノレ) -3-シァノ -6-[2- (ェトキシメ トキシ) -4-メチルフエ二 ル]ピリ 'ジン- 2-ィル}チオフェン -2-カルボキサミ ド (140 mg)を茶色非晶性固体と して得た。
得られた N-{4-(3-ァミノフエ二ル) -3-シァノ -6-[2- (ェトキシメ トキシ) -4-メチル フエニル]ピリジン- 2-ィル }チォフェン- 2-カルボキサミ ド (140 mg) 、 Boc' i3 -ァラ ニン (109 mg, 0.58 mmol)および HOBt(78 mg, 0.58 mmol)の DMF(8 mL)溶液に , WSCD (110 mg，0.58 mmol)を氷冷下に加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応混合 物を飽和重曹水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフ ィー (溶出液；酢酸ェチル /へキサン =1/1から 3/2)により精製し、 さらに酢酸ェチル -ジェチルエーテルから再結晶し、 {3-[(3-{3-シァノ -6-[2- (ェトキシメ トキシ) -4-メ チルフエニル ·]-2-[(2·チェニルカルボ二ル')ァミノ]ピリジン- 4-イノレ}フヱ二ノレ)ァミ ノ] -3-ォキソプ.口ピル }カルバミン酸 tert-ブチル (55 mg, 29%)を黄色固体として 得た。
得られた - [(3:{3-シァノ -6-[2- (ェトキシメ トキシ) -4-メチルフエニル ·]·2-[(2-チ ェニルカルボニル)ァミノ]ピリジン- 4-ィル }フヱ ル）ァミノ] -3-ォキソプロピル } 力ルバミン酸 tert-ブチル （50 mg, 0.076 mmol)から実施例 8と同様にして、 題記 化合物 (41 mg, 100%)を黄色粉末として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.31 (3Η， s)， 2.79 (2Η， t, J = 6.8 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.79-6.84 (2H， m), 7.31 (lH, t, J = 4.4 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.82-7.96 (4H, m), 8.00-8.07 (3H, m), 8.14 (2H， d, J = 3.9 Hz)， 10.54 (1H, s), 11.43 (1H, s), 11.91 (1H, s).
融点： 204-210°C
元素分析： C27H23N5O3S · 1.0HC1 · 1.2H20として、計算値 (％)： C, 58.36； H, 4.79； N, 12.60. 測定値 (％)： C, 58.42； H, 4.90； N， 12.30. 実施例 5 8
Ν-{4-[3·( 0 -ァラニルァミノ）フヱニル] -3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフヱ 二ノレ）ピリジン- 2-イノレ}チォフェン- 2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000237_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 9 5の化合物 （55 mg, 0.083 mmol)から題記化 合物 (46 mg, 100%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO'de) δ ： 2.80 (2Η, t, J = 6.8 Hz), 3.05-3.15 (2H, m), 6.81-6.90 (2H， m), 7.31 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.41 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.85-8.02 (5H, m)， 8.15-8.25 (3H, m), 10.58 (1H, s), 11.47 (1H, s)， 12.25 (1H， s).
融点： 217_220°C
元素分析： C26H2oN503SF ' l.OHCl ' 1.5 Oとして、計算値 (％)： C, 55.27； H， 4.28； N, 12.40. 測定値 (％)： C， 55.20； H, 4.31； N， 12.39. 実施例 5 9 '
N-[4-{3-[(N-ァセチル ァラニル')ァミノ]フエ-ル}-6-(4-クロ口- 2-ヒ ドロキシフ ェ'ニル) -3-シァノピリジン- 2-ィル]チォフェン- 2-カルボキサミ ド
Figure imgf000237_0002
実施例 5 6の化合物 （27 mg, 0.043 mmol)およびトリェチルァミン （9 mg, 0.085mmol)のジク口ロメタン (5 mL)溶液に、 無水酢酸 (4.4 mg, 0.043 mmol)を氷 冷下に加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ (溶出液；酢酸ェチル '/メタ ノール =100/1)により精製し、 さらに酢酸ェチノいへキサンから再結晶し、 題記化 合物 (15 mg, 62%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.80 (3H， s), 2.50-2.55 (2H， m), 3.31-3.36 (2H， m)， 7.02-7.08 (2H， m), 7.30 (1H; t, J = 4.2 Hz), 7.38 (1H， t， J = 7.2 Hz), 7.55 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.95-8.01 (3H， m), 8.12-8.19 (3H， m), 10.24 (1H， s)， 11.45 (1H， s), 12.00-12.25 (1H， br).
融点： 209-210°C
元素分析： C28H22N5O4SCl' 1.0H2Oとして、計算値 (％) : C, 58.18； H, 4.18； N, 12.12. 測定値 (％)： C, 58.26； H, 4.25； N, 12.01. ' 実施例 6 0
N-{4-[3-( /3 -ァラニルァミノ）フエニル' ]-3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシ -5·メ トキシフエ ニル）ピリジン- 2-ィル '}チォフェン- 2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000238_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 1 0 0の化合物 （100 mg, 0.15 mmol)から題記 化合物 (90 mg, 100%)を橙色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.79 (2Η, t, J = 6.6 Hz), 3.10 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.78 (3H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.31 (IH, t, J = 4.4 Hz), 7.40 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.55-7.63 (2H， m), 7.82-8.00 (4H, m), 8.01 (2H， d， J : 4.0 Hz), 8.15 (IH, d, J = 4.0 Hz), 8.22 (1H， s)， 10.55 (1H， s)， 11.20-11.45 (IH, br), 11.49 (IH, s).
融点： 197-201°C
元素分析： C27H23N504S · 1.0HC1 · 2.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 54.50； H, 4.91； N, 11.77. 測定値 (％)： C, 54.46； H, 4.78； N, 11.75. 実施例 6 1 '
N-{4- [3-( β -ァラニルァミノ）フエニル] -6-(4-ブ口モ -2-ヒ ドロキシフヱニル) -3-シ ァノピリジン- 2-ィル }チォフェン- 2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000239_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 1 0 5の化合物 （40 mg, 0.057 mmol)から題記 化合物 (35 mg, 100%)を橙色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.78 (2Η, t, J = 6.6 Hz), 3.05-3.16 (2H, m), 7.17 (IH, t, J = 8.7 Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.40 (IH, d, J = 1.2 Hz), 7.57 (IH, t， J二 8.1 Hz), 7.80-7.98 (4H, m), 8.00-8.18 (5H, m), 10.53 (IH, s), 11.44 (IH, s), 11.90-12.05 (IH, br).
融点： 203-211°C '
元素分析： C26H20N5O3SBi" I.OHCM.OH2Oとして、計算値 (％)： C, 48.50； H, 4.07； N， 10.88. 測定値 (％)： C, 48.40； H, 4.35； N， 11.06. 実施例 6 2
4-(3-ァミノフエ二ル') -2- (ベンゾィルァミノ） -6-(2-ヒ ドロキシフエニルぅニコチン 酸 tert-ブチノレ
Figure imgf000239_0002
参考例 1 0 6の化合物 （200 mg, 0.33 mmol)およびパラジウム-炭素 (100 mg) のエタノール (20 mL)混合物を 3気圧の水素雰囲気下、 室温で 40時間撹拌した。 触 媒をろ去し、 ろ液を濃縮した後、残渣をジェチルエーテル-ジイソプロピルエーテ ルから再結晶し、 題記化合物 (21 mg, 13%)を黄色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.26 (9H， s), 6.63 (1H， t, J = 2.1 Hz), 6.70-6.78 (2H, m), 6.87 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.11 (IH, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.21-7.26 (IH, m), 7.34 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.51-7.60 (4H， m), 7.80 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.10 (2H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 11.59 (IH, s)， 13.80 (IH, s).
融点： 162'164°C
元素分析： C29H27N304 ·. 1.0H2Oとして、 計算値 (％)： C, 69.72； H， 5.85； N, 8.41. 測定値 (％)： C, 69.70； H, 5.98； N， 8.04. 実施例 6 3
N-{4-[3-( i3 -ァラニルァミノ）フエ二ル'] -6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフヱ二ル') -3·シ ァノピリジン- 2-ィル}-2-フルァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000240_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 1 0 9の化合物 （350 mg, 0.54 mmol)から題記 化合物 (308 mg, 100%)を黄色結晶として得た。
-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.78 (2H， t, J = 6.8 Hz), 3.10 (2H, q, J = 6.3 Hz), 6.80 (IH, q, J = 1.6 Hz), 7.03 (1H， dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.10 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.40 (IH, d， J = 7,5 Hz), 7.54 (IH, d, J = 3.6 Hz), 7.58 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.75-7.90 (4H, m)， 8.00 (IH, s), 8.07 (1H， s)， 8.18 (2H, d, J = 6.9 Hz), 10.52 (1H， s), 11.28 (IH, s)， 12.14 (1H， br s).
融点： 206-212°C
元素分析： C26H2oN504Cl · 1.0HC1 · 2.4H20として、計算値 (％)： C， 53.69； H, 4.47； N， 12.01. 測定値 (％)： C， 53.70； H, 4.53； N， 11.91. 実施例 6 4 :
N-{4-[3-( /3 -ァラニルァミノ）フエニル] -3-シァノ -6-[2-ヒ ドロキシ -4· (トリフルォ ロメチル）フエニル]ピリジン- 2-ィル '}チオフェン -2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000241_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 1 1 8の化合物 （120 mg, 0.17 mmol)から題記 化合物 (101 mg, 100%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.77-2.82 (2Η, m), 3.06-3.14 (2H, m),
7.23-7.33 (2H， m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.58 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.82-7.99 (4H, m) 8.00-8.04 (2H; m), 8.17 (1H， d, J = 3.6 Hz), 8.25 (1H, s), 8.31 (1H， d, J = 8.1 Hz) 10.56 (1H, s), 11.54 (1H, s), 11.98 (1H， s).
融点： 209-216°C
元素分析： C27H2oN503SF3 ' l.OHCl' 1.3H2O tして、計算値 (％)： C, 53.03； H, 3.89； N, 11.45. 測定値 (％)： C, 53.11； H, 4.01； N, 11.34. 実施例 6 5 '
Ν-[4-(3-{[(1-アミノシクロプチノレ)カルボ二ノレ]ァミノ}フエニル) -6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエニル) -3-シァノピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000242_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 1 1 0の化合物 （50 rag, 0.074 mmol)から題記 化合物 (39 mg, 93%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.91-2.10 (IH, br), 2.20-2.40 (3H， m)， 2.80-2.94 (2H， m), 6.80 (IH, q, J = 1.8 Hz), 7.04 (1H， dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.10 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.49-7.54 (2H, m), 7.64 (IH, t, J = 8.1 Hz), 7.92 (IH, d， J = 7.5 Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (1H， d, J = 7.5 Hz), 8.19 (IH, s), 8.73 (3H, br s), 10.55 (1H， s), 11.32 (IH, s)， 12.20 (1H， s).
融点： 195-200°C
元素分析： C28H2?N5O4Cl · 1.0HC1 · 2.0H2Oとして、計算値 (％)： C, 56.01； H, 4.53； N, 11.66. 測定値 (％)： C, 56.00； H, 4.60； N, 11.67. 実施例 6 6
N- [4-(3-{[(2-アミノエチル')ァミノ]カルボ-ル}フヱニル) -3-シァノ -6-(4-フルォロ -2-ヒ ドロキシフエ二ノレ）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000242_0002
実施例 8と同様にして、 参考例 1 4 1の化合物 （250 mg, 0.40 mmol)から題記 化合物 (114 mg， 55%)を黄色粉末として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO"d6) δ ： 2.95-3.05 (2Η, m), 3.55-3.65 (2H， m)， 6.80-6.90 (3H, m), 7.54 (IH, d， J = 3.6 Hz), 7.75 (1H， t, J = 7.5 Hz), 7.92 (IH, d， J = 7.8 Hz), 8.01 (3H， br s), 8.05-8.15 (2H， m), 8.26 (2H， s), 8.32 (IH, t, J = 7.5 Hz), 8.98 (IH, t, J = 5.4 Hz), 11.31 (IH, s)， 12.45 (1H， s).
融点： 205_207°C 実施例 6 7
N-{3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル ·)-4-[3-({[3-(1Η-ィミダゾール -1- ィル)プロピル']アミノ }力ルポニル)フェ二ル']ピリジン -2-ィル}-2-フルァミ ド 塩 酸塩
Figure imgf000243_0001
実施例 3と同様にして、 参考例 1 4 2の化合物 （300 mg, 0.50 mmol)から題記 化合物 (241 mg, 81%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.0Ο2.20 (2H， m), 3.3Ο3.50 (2Η, m), 4.20-4.40 (2H, m)， 6.75-6.90 (3H， m), 7.55 (1H， s), 7.69 (IH, s), 7.74 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.80-7.95 (2H, m), 8.08 (2H, s), 8.20-8.35 (3H, ), 8.80-9.00 (IH, m), 9.17 (1H， d, J = 17.1 Hz), 11.30 (IH, s), 12.50 (1H， s), 14.2Ί4.8 (IH, br).
融点： 173-174°C ■
元素分析： C30H23N6O4F · 1.0HC1 · 4.OH2Oとして、計算値 (％)： C, 54.67； H, 4.89； N. 12.75.測定値 (％)： C, 54.87； H, 4.88； N, 12.73. 実施例 6 8
N-{4- [3-( j3 -ァラニルアミノ）フエニル] -3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ ニル）ピリジン- 2-ィル }'2-フルアミ ド塩酸塩
Figure imgf000244_0001
参考例 1 3 6の化合物 （97 mg, 0.154 mmol)を 10%塩化水素メタノール溶液 . (6 mL) に溶解し、 室温で 3.5時間撹拌した。 減圧下余剰の塩酸と溶媒を留去し、 得られた固体を熱酢酸ェチルと冷酢酸ェチルで洗浄し、熱エタノールジェチルェ 一テルから再結晶し、 題記化合物 (25.6 mg, 32%)を黄色結晶として得た。
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.70-2.80 (2Η, m), 3.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.76-6.89 (3H， m), 7.41 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.50 (IH, br s), 7.58 (IH, t, J = 8.1 Hz), 7.60-7.95 ,(4H， in), 7.99 (IH, s)， 8.03-8.14 (2H, m), 8.22 (IH, dd, J = 9.8， 6.8 Hz), 10.47 (IH, br s)， 12.40 (2H， br s).
融点 269-270°C. .
元素分析： C26H20N5O4F · 1.0HC1 · 2.0H2Oとして、 計算値 (％)： C, 55.97; H, 4.52； N, 12.55. 測定値 (％)： C, 55.85； H， 4.42; N, 12.31. 実施例 6 9
Ν- [4-(3-{[(1-ァミノシクロプロピル)カルボニル]アミノ}フエニル) -6-(4-クロロ- 2- ヒ ドロキシフヱ二ル') -3-シァノピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000244_0002
実施例 8と同様にして、 参考例 1 1 1の化合物 （120 mg, 0.18 mmol)から題記 化合物 (102 mg, 100%)を黄色結晶として得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.44 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.71 (2H， t, J = 6.9 Hz), 6.80 (1H, q, J = 1.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54-7.63 (2H, m), 7.86 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, s), 8.07 (1H, t, J = 1.2 Hz), 8.18 (2H, t, J = 4.4 Hz), 8.87 (3H, br s)， 9.87 (1H, s), 11.33 (1H, s), 11.90-12.30 (1H, br).
融点： 190-196°C
元素分析： C27H20N5O4CI · 1.0HC1 · I.OH2Oとして、計算値 (％)： C, 57.05； H, 4.08； N, 12.32. 測定値 (％)： C, 57.03； H, 4.26； N， 12.08. 実施例 7 0
N-{6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエ-ル) -3-シァノ -4-[3-({[3-(1Η-ィミダゾール -1-ィ ル)プロピル]ァミノ}カルボ二ノレ)フエ二ノレ]ピリジン- 2-ィル '}-2-メ トキシベンズァ ミ ド 塩酸塩
Figure imgf000245_0001
参考例 1 2 7の化合物 （190 mg, 0.29 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液に 4 規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (2 mL)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 沈殿物をろ 取し、 メタノ一ル-ジェチルエーテルから再結晶し.、 題記化合物 (168 mg, 90%)を 黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.09-2.15 (2H， m), 3.30-3.35 (2H, m), 4.10 (3H， s)， 4.29 (2H, t? J = 6.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.4， 2.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.22 (1H; t? J = 7.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67-7.77 (3H, m), 7.84 (1H， s), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.10 (2H， t, J = 6.9 Hz), 8.20 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.99 (1H, br s), 9.18 (1H， s), 11.38 (1H; s)， 13.30 (1H, s).
融点： 234-237°C 元素分析： C33H27N6O4Cl · 1.0HC1 · 1.3H20として、計算値(％)： C, 59.43； H， 4.62； N， 12.60. 測定値 (％)： C, 59.52； H, 4.61； N, 12.67. 実施例 7 1 . '
N-[6-(4-クロロ- 2-ヒ .ドロキシフヱ二ノレ) -3-シァノ -4'(3-{ [(ピペリジン- 2-ィルメチ ノレ)ァミノ]カルボニル '}フエ二ル'）ピリジン- 2-ィル' ]-2-メ トキシベンズアミ ド 塩酸
Figure imgf000246_0001
参考例 1 2 8の化合物 （220 nig, 0.24 mmol)のジクロロメタン (10 rtiL)溶液に 4 規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (2 mL)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 沈殿物をろ 取し、 メタノ一ル-ジェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物 (155 mg, 100%) を黄色結晶として得た。 .
iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ： 1.40-1.80 (7Η, m), 3.05 (IH, dd, J = 13.2, 5.4 Hz), 3.31-3.42 (1H， m)， 3.50-3.61 (1H， m)， 4.10 (3H， s), 4.95 (IH, br s), 7.00 (1H; dd, J二 8.4, 2.1 Hz), 7.08 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.22 (IH, t'.J = 7.1 Hz), 7.35 (IH, d J = 8.1 Hz), 7.67-7.74 (3H， m), 7.85-8.05 (5H, m), 8.11 (2H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.26 (IH, d， J = 9.0 Hz), 11.38 (IH, s)， 13.20-13.50 (1H， br).
融点： 210-217°C
元素分析： C33H30N5O4CI · 1.0HC1 · I.OH2Oとして、計算値 (％)： C, 60.93； H, 5.11； N, 10.77. 測定値 (％)： C, 61.03； H, 5.01； N， 10.67. 実施例 7 2
N-[4-(3-{[(2-アミノエチル)ァミノ]カルボ二ノレ }フヱ-ル) -6-(4-クロ口- 2-ヒ ドロキ シフエニル) -3-シァノピリジン- 2-ィル' ]-2-メ トキシベンズアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000247_0001
実施例 7 1'と同様にして、 参考例 1 2 6の化合物 （240 mg, 0.35 mmol)から題 記化合物 (194 mg, 96%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO'de) δ ： 3.03 (2Η, t， J 二 6.2 Hz), 3.57 (2H， q, J = 5.9 Hz), 4.10 (3H, s)， 7.00 (1H， dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7:22 (1H, t; J = 7.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.67-7.79 (2H， m), 7.83-7.99 (4H, m), 8.11 (2H， dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.28 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.93 (1H, t， J = 5.4 Hz), 11.40 (1H, s), 13.32 (1H, s).
融点： 227-229°C
元素分析： C29H24N504C1 · 1.0HC1 · 2.0H2Oとして、計算値 (％)： C, 56.69； H， 4.76； N, 11.40. 測定値 (％)： C, 56.77； H, 4.79； N, 11.37. 実施例 7 3
N-[4-(3-{[(2-アミノエチル')アミノ】カルボ-ノレト 4-メ トキシフエ-ル) -3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエ二ル'）ピリジン- 2-ィル]チォフェン- 2:カルボキサミ ド 塩酸
Figure imgf000247_0002
実施例 3と同様にして、 参考例 6 7の化合物 （200 mg, 0.30 mmol)から題記化 合物 (140 mg, 84%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO'de) δ ： 3.00 (2H， t, J = 6.3 Hz), 3.58 (2H, dd, J = 12.0, 6.3 Hz), 4.01 (3H, s), 6.94-7.06 (2H, m), 7.31 (lH, dd, J = 4.8, 3.6 Hz), 7.35-7.46 (2H， m), 7.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.93-8.10 (3H， m), 8.12.8.25 (4H， m), 8.57 (1H， t, J = 5.7 Hz), 11.45 (1H, br s), 11.89 (1H, br s).
融点： 227-228°C ' 実施例 7 4
Ν-[4·[3-( β -ァラニルァミノ）フヱニル ]-6-(4-クロ口- 2-ヒ ドロキシフエエル) -3-シ ァノピリジン- 2-ィル] -2-ェトキシベンズアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000248_0001
参考例 1 3 0の化合物 （150 mg, 0.27 rtmiol)のピリジン (5 mL)溶液に塩化 2-ェ .トキシベンゾィル (375 mg, 2.04 mmol)を加え、 室温で 42時間撹拌した。 この混 , 合物に 25%アンモニア水 (l mL)を加え、 さらに 1時間撹拌した。 反応混合物を水 で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液； 酢酸ェチル '/へキサン =2/1)により精製し、 さらに酢酸エヂノ へキサンから再結晶 し、 {2-[(3-{6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フヱニル] -3-シァノ -2-[(2-ェトキシべ ンゾィノレ)ァミノ]ピリジン- 4-ィノレ)ベンゾィル)ァミノ ]ェチル }力ルバミン酸 tert- ブチル (226 mg)を白色粉末として得た。
得られた {2-[(3-{6-[4-クロロ- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ-ル] -3-シァノ -2-[(2-ェ トキシベンゾィノレ)ァミノ]ピリジン- 4-ィノレ)ベンゾィル')アミノ]ェチル }力ルバミ ン酸 tert-プチル (200 mg) のジク口ロメタン (10 mL)溶液に 4規定塩化水素酢酸ェ チル溶液 (2 mL)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 沈殿物をろ取し、 メタノール-ジ ェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物 (62 mg, 42%)を黄色結晶として得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.44 (3H， t, J = 6.9 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.04-3.15 (2H, m), 4.43 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.00 (lH, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.18 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.32 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (IH, d,
J = 7.2 Hz)， 7.55-7.67 (2H, m), 7.84-8.04 (6H， m)， 8.08 (IH, s)， 8.19 (IH, d, J =
8.7 Hz), 10.55 (1H， s), 11.22 (1H， s)， 12.99 (1H， s).
融点： 240-244°C '
元素分析： C30H26N5O4CI - 1.0HC1 - 1.5H201して、計算値 (％)： C, 58.16； H, 4.88；
N, 11.30. 測定値 (％)： C, 57.90； H, 4.75； N, 11.05. 実施例 7 5
N-[4-[3-( j3 -ァラニノレアミノ）フヱニル] -6.(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエニル' )-3_シ' ァノピリジン- 2-ィル ]-2-(トリフルォロメ トキシ')ベンズァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000249_0001
参考例 1 '3 0の化合物 （150 mg, 0.27 mmol)のピリジン (5 mL)溶液に塩化 2-(トリフルォロメ トキシ)ベンゾィル (459 mg, 2.04 mmol)を加え、 室温で 42時間 撹拌した。 この混合物に 25%アンモニア水 (l mL)を加え、 さちに 1時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー (溶出液；酢酸ェチル '/へキサン =2/1)により精製し、 さらに酢酸ェチル '-へキサ ンから再結晶し、 （2_{[3-(6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル' ]-3-シァノ ·2-{[2·(トリフルォロメ トキシ)ベンゾィル]ァミノ}ピリジン- 4-ィル)ベンゾィル] 了ミノ}ェチノレ)力ルバミン酸 tert-ブチル (197 mg)を白色粉末として得た。
得られた (2-{[3-(6-[4-クロロ- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -3-シァノ -2-{[2- (ト リフルォロメ トキシ) ンゾィノレ]アミノ }ピリジン- 4-ィル)ベンゾィル]アミノ }ェ チル)力ルバミン酸 tert-ブチル (180 mg) のジクロ口メタン (10 mL)溶液に 4規定 塩化水素酢酸ェチル溶液 (2 mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。沈殿物をろ取し、 メタノ一ル-ジェチルエーテルから再結晶し、題記化合物 (55 mg, 35%)を黄色結晶 として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.79 (2Η, t, J = 6.9 Hz), 3.10 (2H, q， J二 6.1 Hz), 7.01 (IH, dd, J = 8.7， 2.1 Hz), 7.11 (IH, d， J = 2.1 Hz), 7.40 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.63 (3H, m), 7.71-8.08 (8H, m)， 8.18 (IH, s), 10.57 (IH, s), 11.66 (IH, s), 12.15 (1H， s).
— 融点： 218_223°C
元素分析： C29H21N5O4CIF3 · 1.0HC1 · 0.5H2O tして、 計算値 (％)： C, 54.30; H, 3.61； N, 10.92. 測定値 (％·)： C, 54.14； H, 3.91； N, 10.62. 実施例 7 6
N-(3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル) -4-{3- [(ピロリジン- 3-ィルアミ ノ）カルボ二ノレ]フエ二ノレ）ピリジン- 2-ィル) -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000250_0001
実施例 3と同様にして、 参考例 1 4 3の化合物 （250 mg， 0.38 mmol)から題記 化合物 (139 mg, 65%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO.ds) δ ： 2.00-2.15 (IH, m), 2.15-2.30 (IH, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 4.50-4.70 (IH, m), 6.75-6.90 (3H, m)， 7.54 (IH, d, J = 3.6 Hz), 7.74 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H， d, J = 7.8 Hz), 8.05-8.20 (2H, m), 8.25-8.30 (2H, m), 8.37 (1H， t, J = 7.8 Hz), 9.05 (1H， d, J = 6.3 Hz), 9.17 (IH, br), 9.32 (IH, br), 11.30 (1H， s), 12.48 (lH, s).
融点： 225-226°C
元素分析： C28H22N5O4F · 1.0HC1 · 1.5H20として、計算値 (％)： C, 58.49； H, 4.56； N. 12.18.測定値(％)： C, 58.29； H, 4.70； N, 12.14. 実施例 7 7 '
N- [4-(3-{[(3-ァミノ- 2,2-ジメチルプロピル)ァミノ]カルボ二ル}フエニル )-3-シァ ノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル ]-2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000251_0001
実施例 3と同様にして、 参考例 1 4 4の化合物 （250 mg, 0.37 mmol)から題記 化合物 (122 mg, 58%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 0.99 (6H， s), 2..60-2.75 (2H， m), 3.20-3.35 (2H, m), 6.75-6.90 (3H, m)， 7.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.70-8.00 (5H， m)，
8.05-8.15 (2H, m), 8.20-8.35 (3H, m), 9.02 (1H， t, J = 3.3 Hz), 11.31 (1H， s)， 12.40 (lH，s).
融点： 256-257°C
元素分析： C29H26N504F.* 1.0HC1 · 0.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 60.79； H, 4.93； N. 12.22.測定値 (％)： C, 60.53； H, 5.04； N, 12.22. 実施例 7 8 '
N-{3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル' )-4- [3-({[3-(1Η-イミダゾール - 1- ィル)プロ.ピル]アミノ}カルボニル）フエニル]ピリジン- 2-ィル }チォフェン- 2-カル ボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000251_0002
参考例 1 4 0で得られた混合物 (250 mg)、 3·(1Η·ィミダゾール -1-ィル)プロパ ン - 1-アミン （154 mg, 1.23 mmol)および HOBt (166 mg, 1.23 mmol)の DMF (25 mL)溶液に WSCD (236 mg, 1.23 mmol)を氷冷下に加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチルから酢酸ェチル '/メタノール =10/1)により精製 し、 N-{3-シァノ -6- [4-フルォ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ-ル] -4-[3-({[3-(1Η-ィミ ダゾーノぃ 1-ィノレ)プロピノレ]アミノ}カルボ二ノレ)フエ二ノレ]ピリジン- 2-イノレ}チオフ ェン -2-カルボキサミ ドおよび N-{3-シァノ -6-(4-フ^^オ口- 2-ヒ ドロキシフエ二 ル ·)-4- [3-({[3-(1Η-ィミダゾール - 1-ィル)プロピル]ァミノ}カルボ二ノレ)フエ二ノレ]ピ リジン- 2-イノレ}チオフヱン -2-カルボキサミ ドの混合物を白色固体として得た。 得られた混合物の酢酸ェチル（6mL)溶液に、 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (4 mL)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣をメタノール-ジ ェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物 (175 mg)を淡黄色結晶として得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.00-2.20 (2Η, m), 3.20-3.50 (2H， m),
4.20-4.40 (2H， m)， 6.80-6.95 (2H, m)， 7.32 (IH, t, J = 3.9 Hz), 7.70 (IH, s), 7.74 (IH, t， J = 7.8 Hz), 7.85-7.95 (2H, m), 8.01 (IH, d, J =5.1 Hz), 8.11 (1H， d, J = 7.5 Hz), 8.19 (IH, d, J = 3.6 Hz), 8.25-8.40 (3H, m), 9.00-9.10 (1H， m), 9.27 (IH, s), 11.58 (1H， s)， 12.40 (IH, s), 14.3- 14.8 (1H， br).
融点： 195- 196°C
元素分析： C3oH23N603SF ' 1.0HCl ' 0.5Et20 ' 0.5H20として、計算値 (％) : C， 58.62； H, 4.44； N. 13.23.測定値 (％)： C, 58.87； H, 4.77； N, 12.79. 実施例 7 9
N-(3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフヱニル) -4-{3- [(ピロリジン- 3-ィル'アミ ノ）カルボ二ノレ]フヱニノレ）ピリジン- 2-ィノレ)チォフェン- 2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000253_0001
実施例 7 8と同様にして、'参考例 1 4 0の混合物 (250 mg)および 3-ァミノピロ .リジン、 1-力ルバミン酸 tert-ブチル (229mg， 1.23mniol)から題記化合物 (60 mg) を淡黄色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.00-2.15 (1H， m), 2.15.2.30 (1H, m),
3.20-3.50 (4H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.32 (1H, dd， J二 5.1, 3.6 Hz), 7.75 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 5.1， 0.9 Hz), 8.10-8.20 (2H, m), 8.20-8.30 (2H， m), 8.35 (1H， t, J = 8.1 Hz), 9.01 (1H， d, J = 6.6 Hz), 9.09 (1H， br s), 9.25 (1H, br s), 11.51 (1H, s)， 12.40 (1H, s).
融点： 240-241°C
元素分析： C28H22N5O3SF - 1.0HC1 - 1.0H2O して、計算値 (％)： C, 57.78； H, 4.33； N. 12.03.測定値 (％)： C, 57.30； H, 4.30； N, 12.10. 実施例 8 0
N- [4-(3-{[(3-ァミノ -2,2-ジメチルプロピル)ァミノ]カルボ二ノレ }フヱニル） -3-シァ ノ -6-(4-フノレオ口 -2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィノレ]チォフエン -2-カ^"ボキ サミ ド 塩酸塩
Figure imgf000253_0002
実施例 7 8と同様にして、 参考例 1 4 0の混合物 (250 mg)および （3-ァミノ -2,2-ジメチルプロピル)力ルバミン酸 tert-ブチル （249mg， 1.23mmol)から題記化 合物 (262 mg)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.00 (6H， s)， 2.60-2.80 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 6.80-6.95 (2H， m), 7.32 (1H, dd; J = 5.1, 3.9 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.90-8.05 (5H, m), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 3.6, 0.9 Hz), 8.25-8.35 (3H, m), 8.97 (1H， s)， 9.08 (1H, t, J = 6.3 Hz), 11.53 (1H, s)， 12.35 (1H: s).
融点： 265-268°C
元素分析： C29H26N5O3SF ' 1.0HCl ' 0.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 59.13； H, 4.79； N. 11.89.測定値 (％)： C, 59.15； H, 4.69； N, 11.76. 実施例 8 1
N- [4-(3-{[(2-アミノエチノレ)ァミノ]カルボ二ノレ '}フエニル' )-3-シァノ -6-(4-フルォロ -2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル]チォフェン- 2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000254_0001
参考例 1 4 0の混合物 (250 mg) , (2-ァミノエチル)力ルバミン酸 tert-ブチル (I97mg, 1.23mmol)および HOBt (166 mg, 1.23 rnmol)の DMF (25 mL)溶液に氷 冷下、 WSCD (236 mg, 1.23 mmol) を加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応混合 物を飽和重曹水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー (溶出液；酢酸ェチル）により精製し、 {2- [(3-{3-シァノ -6- [4-フルォ口- 2- (メ ト キシメ トキシ）フエ二ノレ] -2- [(2-チェニルカルボ二ノレ)ァミノ]ピリジン- 4-ィル）ベン ゾィル)ァミノ]ェチル }力ルバミン酸 tert-ブチルおよび {2- [(3-{3-シァノ -6-(4-フル ォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル) -2- [(2-チェニルカルボ二ノレ)ァミノ]ピリジン- 4-イノレ} ベンゾィル)ァミノ]ェチル '}力ルバミン酸 tert-ブチルの混合物を白色固体として 得た。
得られた混合物の酢酸ェチル （6 mL)溶液に、 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (4 mL)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、.残渣をメタノール-ジ ェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物 (184 mg)を淡黄色結晶として得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.90-3.10 (2Η, m), 3.50.3.70 (2H， m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.32 (IH, dd, J = 4.8, 3.9 Hz), 7.75 (1H， t， J = 7.8 Hz), ' 7.90-8.05 (5H， m), 8.10-8.20 (2H， m), 8.25-8.35 (3H， m), 11.50 (IH, s), 12.35 (IH, s).
融点： 228-229°C
元素分析： C26H20N5O3SF ' 1.0HCl ' 2.0H2Oとして、計算値 (％)： C， 54.40； H, 4.39； N. 12.20.測定値 (％)： C, 54.90； H, 4.35； N, 12.26. 実施例 8 2
, 4-[3-( i3 -ァラニルァミノ）フエ二ノレ ]-2- (ベンゾィルァミノ） -6-(2-ヒ ドロキシフエ二 ノレ)ニコチン酸 tert-ブチル
Figure imgf000255_0001
参考例 1 3 1の化合物 （200 mg, 0.26 mmol)およぴパラジウム-炭素 (100 ing) のエタノール (20 mL)混合物を 3気圧の水素雰囲気下、 室温で 72時間撹拌した。 触 媒をろ去し、 ろ液を濃縮した後、 残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶し、 題記化合物 (123 mg, 86%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.14 (9Η, s), 2.45-2.50 (2H, m), 2.86.2.90 (2H, m), 6.89-6.97 (2H， m)， 7.11 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.33-7.45 (2H， m),
7.58-7.72 (5H, m), 7.91 (IH, s)， 8.00 (2H, d， J = 6.9 Hz), 8.10 (IH, d, J = 8.1 Hz) 10.20-10.35 (IH, br). 融点： 247-249°C
元素分析： C32H32N4O5 · 1.3H2Oとして、 計算値 (％)： C, 66.72； H, 6.05； N, 9.72. 測定値 (％)： C, 66.94； H, 6.08； N, 9.32. 実施例 8 3
N-{6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエ二ル:) -3-シァノ -4-[3-({[3-(1Η-ィミダゾール -1-ィ r ル)プロピル]ァミノ）カルボ二 レ)フエ-ル]ピリジン- 2-ィル }'2'フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000256_0001
実施例 7 0と同様にして、 参考例 1 2 3の化合物 （250 mg, 0.41 mmol)から題 記化合物 (228 nig, 92%)を黄色結晶として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.07-2.15 (2Η, in), 3.32-3.37 (2H， ni), 4.28 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.80 (IH, q, J = 1.8 Hz), 7.04 (1H， dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.11 (IH, d， J = 2.1 Hz), 7.55 (IH, t, J = 2.1 Hz), 7.69-7.77 (2H, m), 7.84 (IH, t, J = 1.5 Hz), 7.90 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.07-8.09 (2H, m)， 8.21-8.28 (3H, m), 8.88 (1H， t, J = 5.6 Hz), 9.17 (IH, s), 11.31 (1H， s), 12.25 (IH, s)， 14.30-14.50 (1H， br). 融点： 182'184°C '
元素分析： C30H23N6O4CI · 1.0HC1 · I.OH2Oとして、計算値 (％)： C, 57.98； H, 4.22； N, 13.52. 測定値 (％)： C, 58.18； H, 4.46； N, 13.34. 実施例 8 4 .
N-[6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエ二ル') -3-シァノ -4-(3-{ [(ピペリジン- 2-ィルメチ ノレ)ァミノ]カルボニル '}フエニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000257_0001
実施例 7 0と同様にして、 参考例 1 2 4の化合物 （160 mg, 0.23 mmol)から題 記化合物 (123 mg, 90%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.30-1.81 (6Η, m), 2.95-3.10 (1H， m), 3.20-3.40 (2Η， m), 3.45-3.60 (IH, m), 4.84-5.00 (IH, br)， 6.80 (IH, q, J = 1.8 Hz), 7.04 (1H， dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.12 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.55 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.69-7.73 (2H, m)， 7.81.7.83 (2H, m)， 7.90-8.05 (3H, br), 8.08 (1H， d, J = 1.2 Hz), 8.20-8.23 (2H, m), 11.20-11.30 (1H， br), 12.20-12.30 (1H， br).
融点： 222-226°C
元素分析： C30H26N5O4Cl · 1.0HC1 · 0.7H2Oとして、計算値 (％)： C， 59.55； H， 4.73； N, 11.57. 測定値 (°/o)： C, 59.58； H, 4.78； N， 11.33. 実施例 8 5
N-[4-(3-{[(3-ァミノ- 2,2-ジメチルプロピル)ァミノ]カルボ二ノレ '}フエニル )-6-(4-ク ロロ- 2-ヒ ドロキシフエニル) -3-シァノピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000257_0002
実施例 7 0と同様にして、 参考例 1 2 5の化合物 （250 mg, 0.36 mmol)から題 記化合物 (206 mg, 99%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO_d6) δ ： 0.99 (6Η， s)， 2.60-2.70 (2Η, br), 3.22-3.34 (2H, m), 6.80 (IH, q, J = 1.8 Hz), 7.04 (IH, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.10 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.54 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.73-7.90 (4H， m)， 7.92 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.08:8.13 (2H, m)， 8.22-8.28 (3H， m)， 8.99 (1H， t, J = 6.3 Hz), 11.34 (1H， br s), 12.22 (IH, br s).
融点： 241-244°C
元素分析： C29H26N504C1 · 1.0HC1 · 1.0H2Oとして、計算値 (％)： C, 59.09； H, 4.79； N, 11.88. 測定値 (％)： C, 59.14； H, 4.92； N, 11.60. 実施例 8 6
N-[4-(3-{[(2-アミノエチル)ァミノ]カルボ二ル}フヱ二ル') -6-(4-ク口口- 2-ヒ ドロキ シフヱニル) -3-シァノピリジン- 2-ィル ]-2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000258_0001
実施例 7 0と同様にして、 参考例 1 2 2の化合物 （320 mg, 0.50 mmol)から題 記化合物 (239 mg, 89%)を黄色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.02 (2Η, t, J = 6.0 Hz), 3.57 (2H, q, J = 5.8 Hz), 6.80 (IH, q, J = 1.8 Hz), 7.04 (IH, dd， J = 8.4, 2.1 Hz), 7.11 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.53 (IH, d， J = 3.3 Hz), 7.75 (IH, t， J = 7.8 Hz), 7.80-8.00 (4H， m), 8.08-8.13 (2H, m), 8.23-8.27 (3H， m), 8.92 (1H， t, J = 5.4 Hz), 11.30-11.50 (IH, br), 12.25-12.40 (IH, br).
融点： 252-255°C
元素分析： C26H20N5O4CI · 1.0HC1 · O.IH2Oとして、計算値 (％)： C, 57.81； H, 3.96； N, 12.96. 測定値 (％)： C, 57.67； H, 4.12； N， 12.80. 実施例 8 7
N-(2-アミノエチル) -3-[2- (ベンゾィルアミノ） -3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフ ピリジン- 4-ィル]ベンズアミ ド 二トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000259_0001
• 参考例 1 4 5で得られた化合物の 0.12M DM F溶液（830 L, 100 / mol) に トリェチルァミン (14.1 L)を加え、 N-(2-アミノエチル)力ルバミン酸 tert-ブチ ノレの 0.24 M ジクロロメタン溶液 （600 μ L, 1.44 μ mol) 、 HOBtおよび WSCD の 0.20 M ジクロロメタン溶液 （720 L, 1.44 μ mol) 、 および Ν,Ν·ジメチル アミノビリジンの 2.0 Μ ジクロロメタン溶液（7.2 μ L, 14.4 μ mol)を加え、 50°C で 24時間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 ジクロロメタン (3 mL)および 5%炭酸 水素ナトリゥム水溶液 (2 mL) を加えて抽出し、 有機層をフェーズセップチユー ブ（ヮットマンネ土製） により分取した。溶媒を減圧下に留去して、残渣を DMSO(l mL)に溶かし、分取 HPLCにて精製することにより {2-[(3-{2- (ベンゾィルアミ ノ） -3-シァノ -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ノレ]ピリジン- 4-イノレ}ベンゾィノレ)アミ ノ]ェチル }力ルバミン酸 tert-ブチルを精製した。 溶媒を濃縮し、 トリフルォロ酢 酸 (3 mL)を加え、 室温で 20時間攪拌した。 TFAを留去し、 残渣を DMSO(l mL) に溶かし、再度分取 HPLCにて精製すること より題記化合物 (13.8 mg, 純度 100%) を得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.05 (2Η, t, J = 6.4 Hz), 3.58 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.95-7.02 (2H, m), 7.42 (1H, t， J = 4.8 Hz), 7.61-7.99 (8H, m), 8.01-8.29 (6H， m), 8.81 (lH, t, J = 4.8 Hz). 実施例 8 8—実施例 2 3 4
参考例 7および参考例 1 4 5 —参考例 1 5 8において得られた化合物に対し、 下 記に示す 12種類のアミンを用いて、 実施例 8 7と同様の方法により、 〔表 2〕 〜 〔表 2 6〕 に示す化合物を得た。
Figure imgf000260_0001
〔表 2〕 〜 〔表 2 6〕 に、 実施例 8 8—実施例 2 3 4の化合物の構造式、 収量 および純度を示す。
収量 (mg) 純度（％) 実施例 88 2CF3C02H 21 . 100
Figure imgf000261_0001
実施例 89 2CF3G02H 23 100
J A
実施例 90 2CF3C02H 10 100
Ν Τ 実施例 91 2CF3C02H 22 100
0
Figure imgf000262_0001
Figure imgf000263_0001
Figure imgf000264_0001
収量 (mg) 純度（％) 実施例 110 2CF3C02H 25 100 ϊ ° π 実施例 111 2CF3C02H 23 100
実施例 112 2GF3C02H 28 100
0 OH
実施例" 3 2CF3C02H 26 100
Figure imgf000265_0001
実施例 114 2CF3C02H 21 100 厂
実施例 115 2CF3C02H 34 100
°人 ■
Figure imgf000266_0001
Figure imgf000267_0001
'
Figure imgf000268_0001
0
Figure imgf000269_0001
1
Figure imgf000270_0001
2
Figure imgf000271_0001
3
Figure imgf000272_0001
4
Figure imgf000273_0001
収量（mg) 純度（％) 実施例 164 2CF3C02H 24 100
Figure imgf000274_0001
実施例 165 2CF3C02H 31 100 実施例 1 66 2CF3C02H 33 100 実施例 167 2CF3C02H 28 100 実施例 168 2CF3C02H 22 100
Figure imgf000274_0002
実施例 1 69 2CF3C02H 32 90
6
Figure imgf000275_0001
Ί 収量（rrm) 純度（％) 実施例 176 3CF3C02H 15 100
実施例 1 77 J/ z尸 3CF3G02H 13 100
0 o z
Nダ ~T
実施例 1 78 3CF3C02H 13 100 T
0
実施例 179 3CF3C02H 16 97
Figure imgf000276_0001
実施例 180 3GF3C02H 14 100
実施例 t81 2CF3C02H 8 98
Figure imgf000276_0002
Figure imgf000277_0001
9
Figure imgf000278_0001
0
Figure imgf000279_0001
1
Figure imgf000280_0001
2
Figure imgf000281_0001
3
Figure imgf000282_0001
4
Figure imgf000283_0001
5
Figure imgf000284_0001
表 2 6
Figure imgf000285_0001
実施例 2 3 5
N-[4-[3-( 3 -ァラニルアミノ）フエニル] -6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエ二ル') -3·シ' ァノピリジン- 2-ィル] -3-メチル -2-フルァミ.ド塩酸塩
Figure imgf000286_0001
実施例 8と同様にして、参考例 1 5 9の化合物 （70 rag, 0.11 mmol)から題記化 合物 (56 mg， 92%)を黄色粉末として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.39 (3Η， s)， 2.78 (2Η, t， J = 6.9 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.69 (1H， s)， 7.02 (1H， dd， J = 8.7， 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.80-7.98 (7H， m), 8.14 (1H, s)， 10.54 (1H, s)， 10.8011.00 (1H, br), 12.36 (1H， br s).
融点： 218-225°C
元素分析： C27H22N5O4CI - 1.0HC1 - 2.0H2O して、計算値 (％)： C, 55.11； H, 4.62； N, 11.90. 測定値 (％)： C, 55.28； H, 4.59； N, 11.91. 実施例 2 3 6 . '
Ν-[4-[3-( |3 -ァラニルアミノ）フヱニル ]-6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ) -3-シ' ァノピリジン- 2-ィル' ]-2-メ トキシベンズアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000286_0002
実施例 8と同様にして、参考例 1 6 0の化合物 （75 mg, 0.11 mmol)から題記化 ' 物 (56 mg, 88%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.79 (2Η, t, J = 6.9 Hz), 3.10 (2H， q, J = 6.1 Hz), 4.09 (3H， s)， 6.99 (1H， dd, J二 8.7， 2.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.34 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (IH, td， J = 7.8, 1.5 Hz), 7.82-7.96 (4H， m)， 8.00 (1H， s), 8.06-8.12 (2H， m), 8.22 (1H， d, J = 9.0 Hz), 10.53 (IH, s), 11.34 (IH, s), 13.28 (IH, s).
融点： 233-238°C
元素分析： C29H24N504C1 · 1.0HC1 · 2.0H2Oとして、計算値 (％)： C, 56.68； H, 4.76； N， 11.40. 測定値 (％)： C, 56.55； H, 4.74； N, 11.33. 実施例 2 3 7
N- [4- [3- (ァラニルァミノ）フエ-ル] -6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエニル )-3-シァノ ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000287_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 1 6 1の化合物 （200 mg, 0.31 mmol)から題記 化合物 (181 mg, 99%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.50 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 4.00-4.14 (1H， m), 6.80 (IH, q, J = 1.8 Hz), 7.04 (IH, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.12 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.47 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.54 (IH, d， J = 3.6 Hz), 7.63 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.85 (IH, d, J = 9.3 Hz), 8.01 (IH, d, J = 1.5 Hz), 8.07 (IH, t, J = 0.9Hz), 8.17-8.20 (2H, m), 8.29 (3H， br s), 10.90 (IH, s), 11.32 (IH, s)， 12.16 (IH, s).
融点： 210-216°C
元素分析： C26H2oN504Cl · 1.0HC1 · 1.0H2Oとして、計算値 (％)： C, 56.13； H, 4.17； N， 12.59. 測定値 (％)： C， 56.41； H, 4.44； N， 12.50. 実施例 2 3 8
N- [4-{3- [(3-アミノブタノィル)ァミノ]フエニル }-6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエ二 ノレ) -3-シァノピリジン- 2-ィル] -2-ブルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000288_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 1 6 2の化合物 （120 mg, 0.18 mmol)から題記 化合物 (96 mg, 97%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.26 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 2.67-2.82 (2H, m)， 3.57-3.72 (IH, br)， 6.80 (IH, q, J = 1.5 Hz), 7.04 (IH, dd, J = 8.7， 2.4 Hz), 7.11 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.41 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.54-7.60 (2H， m), 7.83 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.90-8.00 (4H， m), 8.07 (IH, d, J = 0.9 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 10.58 (IH, s)， 11.30 (1H， s)， 12.14 (IH, s).
融点： 206-214°C
元素分析： C27H2 N504C1 · 1.0HC1 · 1.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 55.97； H, 4.52； N, 12.09. 測定値 (％)： C, 56.26； H, 4.60； N, 12.06. 実施例 2 3 9
N-(6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエニル) -3-シァノ -4-{3-[(1Η-ィミダゾール -1-ィル ァセチル)ァミノ]フヱニル}ピリジン- 2-ィル) -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000288_0002
実施例 7 0と同様にして、参考例 1 6 3の化合物 （60 mg, 0.10 mmol)から題記 化合物 (59 mg, 100%)'を黄色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 5.29 (2Η, s)， 6.80 (1H， q, J = 1.8 Hz), 7.03 (IH, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.10 (IH, d， J = 2.1 Hz), 7.45 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.54 (IH, d， J - 3.3 Hz), 7.61 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.69 (IH, t, J = 1.5 Hz), 7.76 (1H， t, J = 1.5 Hz), 7.81 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H， s)， 8.07 (1H， s), 8.16.8.19 (2H, m) 9.10 (IH, s)， 10.96 (1H， s)， 11.28 (IH, s)， 12.12 (IH, s), 14.3014.60 (IH, br). 融点： 188_194°C '
元素分析： C28H19N604C1 · 1.0HC1 · 1.5H20として、計算値 (％)： C, 55.82； H, 3.85； N, 13.95； C1, 11.77. 測定値 (％)： C, 55.56； H， 4.05； N， 13.61； CI, 11.44. 実施例 2 4 0
N-[4-[3-(L-ァラニルァミノ）フヱ-ノレ] -6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエニル )-3'シァ ノビリジン- 2-ィノレ] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000289_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 1 6 4の化合物 （220 mg, 0.34 mmol)から題記 化合物 (169 mg, 92%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO'ds) δ ： 1.50 (3H， d, J = 6.9 Hz), 4.00-4.14 (1H， br), 6.80 (IH, q, J = 1.5 Hz), 7.04 (1H， dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.10 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.47 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.54 (IH, d, J = 3.9 Hz), 7.63 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.85 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H， s)， 8.07 (1H， d, J = 1.2 Hz), 8.17-8.20 (2H， m), 8.20-8.35 (3H, br), 10.86 (1H， s)， 11.32 (1H， s)， 12.15 (1H， s).
融点： 207-210°C
元素分析： C26H20N5O4Cl · 1.0HC1 · 1.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 55.23; H, 4.28； N, 12.39. 測定値 (％)： C, 55.38; H, 4.51； N, 12.35. 実施例 2 4 1
N-{3-[6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ) -3-シァノ -2-(2-フロイルァミノ）ピリジ ン -4-ィル]フエ二ル}ピロリジン- 3-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000290_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 1 6 5の化合物 （300 mg, 0.45 mmol)から題記 化合物 (227 mg, 89%)を淡黄色結晶として得た。 '
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.05-2.12 (1H， m), 2.25.2.32 (IH, m), 3.24 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.30-3.44 (3H, m), 6.79 (IH, q, J = 1.5 Hz), 7.04 (IH, dd， J = 8.4， 2.1 Hz), 7.10 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.42 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.53-7.61 (2H, m): 7.83 (IH, d， J = 9.0 Hz), 8.02 (IH, s), 8.07 (IH, t, J = 0.9 Hz), 8.16 (1H， s), 8.18 (1H; d， J = 8.7 Hz)， 8.95-9.15 (2H， br), 10.62 (IH, s)， 11.20-11.40 (IH, br)， 12.10- 12.25 (IH, br).
融点： 226_235°C
元素分析： C28H22N5O4CI · 1.0HC1 · I.OH2Oとして、計算値 (o/o)： C, 57.74； H, 4.33； N， 12.02. 測定値 (％)： C, 57.57； H, 4.55； N, 11.87. 実施例 2 4 2
N- [6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエニル) -3-シァノ -4-(3-{[4-(1Η-ィミダゾール - 1-ィ ノレ)ブタノイノレ]アミノ}フエ-ノレ）ピリジン- 2-ィノレ] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000290_0002
実施例 7 0と同様にして、 参考例 1 6 6の化合物 （200 mg, 0.33 mmol)から題 記化合物 (189 mg, 95%)を淡黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.10-2.20 (2Η, m), 2.42 (2H， t, J = 7.2 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.80 (IH, q, J = 1.5 Hz), 7.03 (1H， dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.10 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.38 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.53-7.58 (2H, m), 7.70 (IH, s) 7.78-7.82 (2H, m), 7.98 (1H， s), 8.07 (IH, t, J = 0.9 Hz), 8.16 (IH, s), 8.18 (lH, d J = 8.4 Hz), 9.15 (IH, s), 10.31 (IH, s), 11.25 (IH, s)， 12.11(1H， s), 14.20-14.40 (IH, br).
融点： 166-170°C
元素分析： C30H23N6O4Cl · 1.0HC1 · 1.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 57.15； H, 4.32； N, 13.33； C1, 11.25. 測定値 (％)： C, 57.34； H, 4.52； N, 13.35； C1, 11.34. 実施例 2 4 3 . N-{3-[6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエニル) -3-シァノ -2-(2-フロイルアミノ）ピリジ ン -4-ィル']フェ -ル }-L-ヒスチジンァミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000291_0001
実施例 7 0と同様にして、 参考例 1 6 7の化合物 （180 mg, 0.25 mmol)から題 記化合物 (155 mg, 97%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.26-3.32 (2Η, m), 4.40-4.50 (1H， br), 6.80 (IH, q, J = 1.5 Hz), 7.05 (lH, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.12 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.47-7.55 (3H, m), 7.62 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.82 (lH, d, J = 8.1 Hz), 8.03 (1H， s)， 8.07 (IH, d, J = 1.2 Hz), 8.16-8.19 (2H， m), 8.50-8.75 (3H, br), 8.99 (lH, s), 11.20 (IH, s), 11.30 (lH, s)， 12.15 (IH, s), 13.80-14.80 (2H, br).
融点： 206-214°C
元素分析： C29H22N7O4CI · 2.0HC1 · 2.0H2Oとして、計算値 (％)： C, 51.45； H, 4.17; N, 14.48； C1, 15.71. 測定値 (％)： C, 51.70； H, 4.50； N, 14.55； C1, 15.97. 実施例 2 4 4 '
N-[4-(3-{[(2-アミノエチノレ)ァミノ]カルボ二ノレ }フヱ二ノレ) -3-シァノ '6-(4-フルォロ -2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル] -2-メ トキシベンズアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000292_0001
実施例 7 8と同様にして、参考例 1 6 8の混合物 (250 mg)及び Ν·(2_ァミノェチ ノレ)力ルバミン酸 tert-ブチル （152mg, 0.95mmol)から題記化合物 (50 nig)を淡黄 色結晶として得た。 .
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.95-3.05 (2Η, m)， 3.50-3.60 (2H, m), 4.10 (3H, s), 6.70-6.85 (2H, m), 7.22 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.34 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.65-7.80 (2H, m)， 7.98 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.03 (3H, br s), 8.10.8.20 (3H， m), 8.36 (IH, s), 8.35-8.45 (1H， m)， 9.02 (IH, t, J=5.4 Hz), 11.36 (IH, br s), 13.45 (IH, br s).
融点： 227_229°C
元素分析： C29H24N5O4F · 1.0HC1 · 1.5H20として、計算値 (％)： C, 59.13； H, 4.79； N. 11.89.測定値 (％)： C, 59.22; H, 4.76； N, 11.90. 実施例 2 4 5 .
N-{3-シァノ '6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフヱ二ノレ) -4-[3-({[3-(1Η-ィミダゾ ル -1- ィノレ)プ口ピル]アミノ }力ルポニル)フエ-ル]ピリジン -2·ィル '}-2-メ トキシべンズ アミ ド 塩酸塩
Figure imgf000293_0001
実施例 7 8と同様にして、 参考例 1 6 8の混合物 (250 mg)及び 3·(1Η·ィミダゾ ール -1-ィノレ)プロパン- 1-ァミン （119mg, 0.95mmol)から題記化合物 (55 nig)を淡 黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO.ds) δ ： 2.00-2.20 (2H， m)， 3.20-3.40 (2H, m), 4.10 (3H, s)， 4.25-4.40 (2H, m)， 6.75-6.90 (2H, m), 7.22 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.60-7.80 (3H， m), 7.85 (IH, s), 7.96 (lH, d, J = 7.5 Hz),
8.05-8.15 (2H, m)， 8.17 (1H， s), 8.26 (1H， s), 8.30-8.45 (1H， m), 8.90-9.10 (1H， m), 9.18 (IH, s), 11.40 (IH, s), 13.45 (1H， s), 14.50 (IH, br s).
融点： 234-235°C
元素分析： C33H27N6O4F · 1.0HC1 · 1·5Η20として、計算値 (％)： C, 60.60； Η, 4.78； Ν. 12.85.測定値 (％)： C， .60.63; H， 4.93； N， 12.89. 実施例 2 4 6
N-[4-(3-{[(3-ァミノ -2,2-ジメチルプロピル')ァミノ]カルボ二ル}フエニル' )-3-シァ ノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ル'）ピリジン- 2-ィル' ]-2-メ トキシベンズァ 塩酸塩
Figure imgf000293_0002
実施例 7 8と同様にして、 参考例 1 6 8の混合物 (250 tng)及ぴ (3·ァミノ -2,2· ジメチルプロピル)カルボン酸 tert-ブチル （192mg, 0.95nimol)から題記化合物 (31 mg)を淡黄色結晶として得た。 ' .
!H-NMR (300MHz, DMSO'de) δ ： 1.00 (6Η, s), 2.60-2.75 (2H， m), 3.20-3.40 (2H, m)， 4.10 (3H, s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.22 (1H, t， J = 7.5 Hz), 7.35 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.65-7.80 (2H, m), 7.93 (3H, br s)， 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05-8.20 (2H, m), 8.18 (1H, s)， 8.36 (1H, s)， 8.38 (1H, t, J = 8.7 Hz), 9.08 (1H， br s)， 11.38 (1H, s), 13.45 (1H, s).
融点： 244-246°C
元素分析： C32H30N5O4F · 1.0HC1 · 0·5 Οとして、計算値 (％)： C, 62.69； Η, 5.26； Ν. 11.42.測定値 (％)： C, 62.59； Η, 5.18； Ν， 11.44. 実施例 2 4 7
Ν-[4-[3-( /3 -ァラニルァミノ）フエ-ル] -3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフ 'ェ 二ノレ）ピリジン- 2-ィル ]-2-メ トキシベンズアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000294_0001
参考例 1 3 3の化合物 （3.0 g, 7.61 mmol)のピリジン (30 mL)溶液に氷冷下、塩 化 2-メ トキシベンゾィル (8.49 mL， 57.0 mmol)を加え、 室温で終夜撹拌した。 反 応混合物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し粗生成物を得た。 粗生成物をァ ミノシリカゲルク口マトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル '/へキサン =1/2から 1/1) により精製し、 黄色固体 (3.69 g)を得た。 得られた固体 (3.50 g， 6.62 mraol)、 鉄粉 (2.22 g, 39.7 mmol)および塩化アンモニゥム (2.30 g, 43.0 mmol)のエタノール (175 mL)-水 (175 mL)混合溶液を 4.5時間、 加熱還流した。 冷却後、 反応混合物に 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し粗生成物を得た。 粗生成物をシリカゲルク 口マトグラフィー （溶出液；メタノール ·/ク口口ホルム =1/100から 1/20) により精 製し、 黄色固体 (2.60 g)を得た。 得られた固体の一部を酢酸ェチルで洗浄し、 黄色 固体 (300 mg)を得た。得られた固体 (300 mg, 0.602 mmol) 、 Boc- β -ァラニン（137 mg, 0.722 mmol)および HOBt(97.6 mg, 0.722 mmol)の DMF(3 mL)溶液に
WSCD (138 mg, 0.722 mmol)を加え、 室温で二日間撹拌した。 反応混合物を飽和 重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー (溶 出液；酢酸ェチル /へキサン =1/5から 3/5)により精製し、 淡黄色非晶性固体 (433 mg)を得た。得られた固体 (228 mg)を 10%塩化水素メタノール溶液 （6 mL)とジク ロロメタン' （2 mL) の混^^容液に溶解し、 室温で 3時間撹拌した。 減圧下余剰の 塩酸と溶媒を留去し、 得られた固体を DMFジェチルエーテルから再結晶し、 題 記化合物 (96 mg)を黄色結晶として得た。
iH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ： 2.79 (2 Η， t, J = 6.8 Hz), 3.11 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 4.09 (3 H, s), 6.74-6.87 (2 H, m)， 7.22 (1 H， t， J = 7.5 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.58 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.65 - 7.73 (1 H， m), 7.80-7.88 (3 H, m, J = 8.3 Hz), 8.00 (1 H， s)， 8.02 (1 H, s)， 8.11 (1 H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.27 (1 H， dd, J = 8.9, 7.0 Hz), 10.52 (1 H， br s.)， 11.36 (1 H, br s.)， 13.38 (1 H, br s.).
融点 232-233。C.
元素分析： C29H24N504F · 1.0HC1 · 1鳥 Oとして、 計算値 (％)： C, 60.05; H, 4,69； N, 12.07. 測定値 (％)： C, 59.76； H, 4.81； N, 12.12. 実施例 2 4 8
N- [4- [3-{[(2-アミノエチノレ)ァミノ]カルボ二ノレ '}-4' (ジメチルァミノ）フヱニル] -3-シ ァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル']チォフェン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩 -
Figure imgf000296_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 1 7 3の化合物 （55 mg, 0.082 mmol)から題記 化合物 (42 mg, 85%)を橙色結晶として得た。 '
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.95·3.02(8Η， m), 3.55 (2H， q, J = 6.0 Hz), 6.95-7.02 (2H, m), 7.30-7.33 (2H, m), 7.40 (IH, t, J = 7.2 Hz), 7.81 (1H， dd, J = 8.7， 2.4 Hz), 7.94-8.10 (5H, m), 8.14 (IH, d, J = 3.6 Hz), 8.20-8.23 (2H, HI), 8.93 (IH, s), 11.39 (IH, s).
融点： 210-216°C
元素分析： C28H26N603S · 2.0HC1 · 1鳥 0として、計算値 (％)： C, 54.46； H， 4.90； N, 13.61； C1, 11.48. 測定値 (％)： C, 54.62； H, 5.12； N, 13.57； C1, 11.44. 実施例 2 4 9
N- [4-(3-{[(2-アミノエチル)アミノ]カルボ二ル}フエ二ノレ) -6-(4-クロロ- 2-ヒドロキ シフエ二ル') -3-シァノピリジン- 2-ィル] - 1,3-チアゾール -2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000296_0002
実施例 8と同様にして、 参考例 1 7 5の化合物 （250 mg, 0.38 mmol)から題記 化合物 (205 mg, 97%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.02-3.06 (2Η, br), 3.55-3.59 (2H， br), 7.03 (IH, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.10 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.76 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.93-8.10 (4H, m), 8.13 (1H， d， J = 7.5 Hz), 8.23.8.32 (5H, m), 9.00 (IH, br s)， 11.41 (IH, s), 12.50 (IH, s).
融点： 242'244°C
元素分析： C25Hi9N6O3SCl ' 1.0HCl * 0.5H2Oとして、計算値 (％) : C, 53.20； H, 3.75； N, 14.89. 測定値 (％) C, 53.36； H, 4.16； N, 14.68. 実施例 2 5 0
N-{6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエニル) -3-シァノ -4-[3-({[3-(lH-ィミダゾール -1-ィ ル)プロピル]ァミノ}カルボ二ル')フエ二ル']ピリジン- 2-ィル }-1，3-チアゾール -2-力 ルポキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000297_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 1 7 6の化合物 （160 mg, 0.25 mmol)から題記 化合物 (149 mg， 96%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.12 (2Η, t, J = 6.9 Hz), 3.30-3.34 (2H, m), 4.29 (2H, t， J = 6.9 Hz), 7.04 (IH, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.10 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.69 (1H， d, J = 1.2 Hz), 7.75 (IH, t， J = 7.8 Hz), 7.84 (IH, d, J = 1.5 Hz), 7.93 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.09 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.23-8.31 (5H, m), 8.88 (lH, t, J = 5.4 Hz), 9.17 (1H， s), 11.42 (lH, s)， 12.45 (IH, s), 14.30-14.60 (1H， br).
融点： 208-212°C
元素分析： C29H22N7O3SCl ' 1.0HCl ' 0.5H2Oとして、計算値 (％) : C, 55.33; H, 3.84； N， 15.57； CI, 11.26. 測定値 (％)： C, 55.23; H, 3.81； N， 15.55； CI, 11.32. 実施例 2 5 1
Ν-[4-[3-( ]3 -ァラニルァミノ）フエニル. ]-6-(4-ク口口- 2-ヒ ドロキシフヱニル) -3-シ ァノピリジン- 2-ィル']ィソォキサゾール -5-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000298_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 1 7 9の化合物 （40 mg, 0.062 mmol)から題記 化合物 (16 mg> 48%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.78 (2Η, t, J = 6.9 Hz), 3.10 (2H, q, J = 6.3 Hz), 7.05 (IH, dd, J = 8.7， 2.1 Hz), 7.12 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.41 (1H， d， J: 7.5 Hz), 7.46 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.58 (IH, t, J = 8.1 Hz), 7.75-7.90 (4H, m), 8.02 (1H， s), 8.15 (1H， d， J = 8.4 Hz), 8.24 (IH, s)， 8.92 (IH, d, J = 1.8 Hz), 10.54 (1H: s), 11.89 (IH, s), 11.98 (1H， s).
融点： 250°C以上 （分解） 実施例 2 5 2
Ν·[4-[3-( /3 ·ァラニルァミノ）フヱニル ]-6'(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフ
ァノピリジン- 2-ィル] -4-メ トキシベンズァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000298_0002
実施例 8と同様にして、 参考例 1 8 2の化合物 （230 mg, 0.34 mmol)から題記 化合物 (171 mg, 87%)を淡黄色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 2.78 (2H， t, J二 6.6 Hz), 3.10 (2H， q, J = 6.0 Hz), 3.88 (3H, s)， 7.04 (1H， dd, J = 8.7， 2.1 Hz), 7.10-7.16 (3H， m)， 7.41 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.58 (IH, t， J = 7.8 Hz), 7.75-7.90 (4H, m), 8.00 (1H， s)， 8.06 (2H， d， J = 9.0 Hz), 8.16-8.20 (2H, m), 10.53 (1H， s), 11.34 (IH, s), 12.26 (1H， s). 融点： 193-197°C '
元素分析： C29H24N5O4CI · 1.0HC1 · 3.0H2Oとして、計算値 (％)： C, 55.07； H, 4.94； N, 11.07. 測定値 (％)： C, 54.81； H, 4.91； N, 10.98. 実施例 2 5 3
N-{3-[6-(4-クロ口- 2-ヒ ドロキシフエニル) -3-シァノ -2-(2-フロイルアミノ）ピリジ ン -4-ィル]フエ二ル} -ヒスチジンアミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000299_0001
実施例 8と同様にして、参考例 1 8 3の化合物 （80 mg, 0.11 mmol)から題記化 合物 (77 mg, 100%)を淡黄色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO.d6) δ ： 3.3Ο3.40 (2H， m), 4.50 (IH, br), 6.80 (IH, q, J = 1.8 Hz), 7.04 (1H， dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.14 (IH, d， J = 2.1 Hz), 7.47 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.55 (2H， d, J = 3.0 Hz), 7.62 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (2H， d, J = 7.2 Hz), 8.50-8.80 (3H, br), 9.02 (IH, s), 11.32 (2H, s), 12.17 (IH, s)， 14.00-14.40 (2H， br).
融点： 200-206°C
元素分析： C29Hii2N704Cl · 2.0HC1 · 2.OH2Oとして、計算値 (％)： C, 51.45； H, 4.17； N, 14.48. 測定値 (％)： C, 51.34； H, 4.44； N, 14.48. 実施例 2 5 4
Ν-[4-[3-( β -ァラニルァミノ）フエニル] -6-(4-クロ口- 2-ヒ ドロキシフエニル) -3-シ ァノピリジン- 2-ィル' ]-3-フルァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000300_0001
参考例 1 3 0の化合物 （150 mg, 0.27 mmol)および塩化 3·フロイル （441 mg, 3.38 mmol)のピリジン (5 mL)混合物を室温で 24時間撹拌した。反応混合物に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水、 次いで食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出液；へキサン/酢酸ェチル =1/1) により精製し、 [3-({3-[6-[4-クロ 口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエニル] -3-シァノ -2-(3-フロイルァミノ）ピリジン- 4-ィ ノレ]フエニル '}ァ.ミノ） -3-ォキソプロピル]力ルバミン酸 tert-ブチル (12 mg， 7%)を白 色粉末として得た。
この [3-({3-[6-[4-クロ口- 2- (メ トキシメ トキシ)フエ二ル'] -3-シァノ -2-(3-フロイル ァミノ）ピリジン- 4-ィノレ]フェニル '}ァミノ）-3-ォキソプ口ピル']力ルバミン酸 tert- ブチル （10 mg, 0.015 mmol)から実施例 8と同様にして、題記化合物 (8 mg, 95%) を淡黄色結晶として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.78 (2Η， t， J = 6.6 Hz), 3.05-3.18 (2H, m), 7.03-7.05 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H， t， J二 7.8 Hz), 7.81-7.90 (5H, m), 8.01 (1H， s), 8.15-8.18 (2H， m)， 8.55 (1H， s), 10.52 (1H, s)， 11.21 (1H， s), 12.08 (1H， s).
融点： 207-214°C 実施例 2 5 5
Ν·[4·[3·( β .ァラニルァミノ）フエニル ]-6-(4-クロ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ) -3-シ ァノピリジン- 2-ィル' ]-2,4-ジメ トキシベンズァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000301_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 1 8 6の化合物 （100 mg，0.14 mmol)から題記 化合物 (71 mg, 83%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.79 (2Η, t, J = 6.6 Hz), 3.10 (2H， q, J = 6.1 Hz), 3.89 (3H， s)， 4.10 (3H， s)， 6.80 (IH, d, J = 7.2 Hz), 6.81 (IH, s), 6.98 (lH, d， J = 10.2 Hz), 7.06 (1H， d， J = 2.1 Hz), 7.45 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (IH, t， J = 7.8 Hz), 7.82-7.95 (4H, m), 8.00 (2H, s), 8.10 (1H， d, J = 9.3 Hz), 8.22 (lH, d, J = 8.7 Hz), 10.54 (IH, s), 11.22 (lH, s), 13.40 (lH, br s).
融点： 225-230°C 実施例 2 5 6
4- [3-( ]3 -ァラニルアミノ）フヱニル小 2- (ベンゾィルァミノ） -6-(2-ヒ ドロキシフエ二 ル)ニコチン酸 塩酸塩
Figure imgf000301_0002
参考例 1 8 7の化合物 （150 mg, 0.21 nimol)とパラジゥム炭素 （100 mg)のェ タノール （10 ml 酢酸ェチル （10 mL)混合物を 3気圧水素下、室温で 72時間撹拌 した。反応混合物に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (0.5 mL)を加え、沈殿物をろ取 し、 ろ液を減圧下濃縮した。 メタノ一ル-ジェチルエーテルから再結晶し、 題記化 合物 (96 mg, 86%)を黄色結晶として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.76 (2Η, t, J = 6.3 Hz), 3.05-3.12 (2H, m), 6.89-6.98 (2H， m), 7.15 (lH, d, J = 7.5 Hz), 7.34-7.46 (2H， m), 7.59-7.71 (5H， m) 7.76 (1H, s), 7.86 (3H， br s)， 8.00 (2H， d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H， d, J = 7.8 Hz), 10.41 (1H， s), 11.34 (1H, s), 12.70-13.10(lH, br), 13.30-13.90 (1H， br).
融点： 250253°C
元素分析： C28H24N4O5CI · 1.0HC1 · 2.5H20として、計算値 (％)： C, 58.18； H, 5.23； N, 9.69. 測定値 (％)： C, 58.50； H, 5.24； N, 9.66. 実施例 2 5 7
N-[4-[3-({[(2S)-2-Tミノプロピル]ァミノ}カルボニル)フエニル] -3-シァノ -6.(4-フ ルォ口- 2-ヒドロキシフエ二ノレ）ピリジン- 2-ィル]ィソォキサゾール -5-カルボキサ ミ ド 塩酸塩
Figure imgf000302_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 1 8 9の化合物 （35 mg, 0.054 mmol)から題記 化合物 (27 mg, 93%)を黄色結晶として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.26 (3Η， d, J = 6.3 Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.50-3.70 (1H, br), 6.83-6.88 (2H， m), 7.12-7.46 (2H, ni), 7.59 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.82 (1H, d， J = 8.7 Hz), 7.93 (3H， br s), 8.02 (1H， s)， 8.20-8.24 (2H, m), 8.93 (1H， s), 10.56 (1H， s), 12.00 (1H, s)， 12.12 (1H, s).
融点： 250°C以上 （分解） 実施例 2 5 8
N-[4-(3-{ [ァミノ（フヱニル）ァセチル]ァミノ }フヱ二ノレ) -3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2- ヒ ドロキシフヱニル）ピリジン -2-ィル] -2-フルァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000303_0001
, 実施例 7 8と同様にして、 参考例 1 3 5の化合物 （120 mg, 0.26 mmol)および Boc-DL-フエニルグリシン (131 mg, 0.52 mmol)から題記化合物 (65 mg, 43%)を 黄色粉末として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO'd6) δ ： 5.22 (1Η, s), 6.75-6.85 (3H, m), 7.30-7.70 (8H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.98 (1H, s), 8.08 (1H; s)， 8.14 (1H， s), 8.22 (1H, t， J = 8.0 Hz), 8.83 (3H, br s)， 11.15 (1H， br s) 11.32 (1H, s)， 12.34 (1H， s). 融点： 224-225°C
元素分析： C31H22N5O4F · 1.0HC1 · 1.0H2Oとして、計算値 (％)： C, 61.85； H, 4.19； N. 11.63.測定値 (％)： C， 61.80； H， 4.00； N， 11.35. 実施例 2 5 9
N-(3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル) -4-{3- [(ピロリジン- 1-ィルァセ チル）ァ ミ ノ ]フエエル ' }ピリ ジン -2-ィル )-2-フル'ア ミ ド 塩酸塩
Figure imgf000303_0002
参考例 1 6 9の化合物 （150 mg, 0.26 nmiol)の酢酸ェチル (5 mL)—メタノール (2 ml)溶液に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (5 mL)を加え、室温で 14時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をメタノールージェチルエーテルから再結晶し、 題記化 合物 (140 mg, 96%)を黄色粉末として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.94-2.00 (4Η， m)， 3.17 (2Η， brs)， 3.63 (2Η, br s)， 4.32 (2H, s)， 6.79-6.90 (3H， m)， 7.47 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 3.6 Hz), 7.63 (1H, t， J = 8.1 Hz), 7.82-7.85 (1H， m), 8.03 (1H, brs), 8.08 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 1.5 Hz), 8.16 (1H, s), 8.24 (IH, dd, J = 6.9 Hz, 8.7 Hz), 10.33 (IH, br s), 11.10 (IH, s)， 11.35 (IH, s)， 12.33 (IH, s).
" 融点： 203-205°C
元素分析： C29H24N5O4F · 1.0HC1 · 1.0H2Oとして、計算値 (％)： C, 60.05； H, 4.69； N, 12.07. 測定値 (％)： C, 59.90； H, 4.69； N, 12.02. 実施例 2 6 0
N-[3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル' )-4-{3- [(ピペリジン- 1-ィルァセ チル]ァミノ）フエ二ノレ）ピリジン- 2-ィル] -2-フル'アミ ド 塩酸塩
Figure imgf000304_0001
参考例 2 6 1の化合物 （160 mg， 0.27 mmol)の酢酸ェチル (5 mL)—メタノール (2 ml)溶液に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (5 mL)を加え、室温で 14時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をメタノールから再結晶し、 題記化合物 (100 mg, 64%) を淡黄粉末として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO'de) δ ： 1.42 (IH, br s), 1.68-1.80 (5H， m), 3.10 (2H， br s), 3.50 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.20 (2H, br s), 6.79-6.90 (3H， m), 7.48 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.63 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.83 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.05-8.08 (2H, m), 8.16 (1H， s)， 8.23 (IH, dd, J = 6.9, 8.7 Hz), 9.92 (IH, br s), 11.17 (1H， s), 11.35 (1H， s), 12.32 (IH, s). 融点： 249_251°C
元素分析： C30H26N5O4F · 1.0HC1 · I.OH2Qとして、計算値 (％)： C, 60.66； H, 4.92； N, 11.79. 測定値 (％)： C, 60.45； H, 5.06； N, 12.00. 実施例 2 6 1
Ν-{3·[3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフェ-ル )-2-(2-フロイルァミノ）ピリ ― ジン- 4-ィノレ]フエ二ノレ }-D-ヒスチジンアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000305_0001
実施例 7 8と同様にして、 参考例 1 3 5の化合物 （120 mg, 0.26 mmol)および Boc-D-ヒスチジン (134 mg, 0.52 mmol)から題記化合物 (44 mg, 24%)を黄色粉末 として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6) 8： 3.20-3.50 (2Η, m), 4.43 (1H， br s)， 6.75-6.95 (3H， m), 7.45-7.60 (3H， m), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, d， J = 7.8 Hz), 8.01 (1H， s)， 8.08 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.20-8.30 (1H， m), 8.56 (3H, br s)， 9.00 (lH，br s), 11.15 (lH, br s), 11.36 (lH, s), 12.28 (lH，s).
融点： 218-219°C 実施例 2 6 2 ,
{2-[({1-[3-シァノ -2.(2-フロイルァミノ） -6-(2-ヒ ドロキシフエ二ノレ）ピリジン- 4-ィ ノレ]ピぺリジン- 3-ィル '}カルボニル)ァミノ]ェチル ·}力ルバミン酸 tert-ブチル
Figure imgf000306_0001
参考例 1 9 3の化合物 (210 mg, 0.40 mmol), (2-ァミノェチル)力ルバミン酸 tert-ブチル (77 mg, 0,48 mmol)、 WSCD (93 mg, 0,48 nimol)、 HOBt (65 mg, 0,48 mmol)の DMF (3 ml) 溶液を室温で 12 時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、 残渣を酢酸ェチル (10 ml)に溶解し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一 (溶出 液；酢酸ェチル '/へキサン =9/1から酢酸ェチノレ/へキサン =2/3)により精製し、 {2-[({1-[6'[2- (ベンジルォキシ）フエニル] -3-シァノ -2-(2-フロイルァミノ）ピリジン -4-ィノレ]ピぺリジン- 3-ィル}カルボ二ル')ァミノ]ェチル }力ルバミン酸 tert-ブチル (109 mg, 41%) を油状物として得た。
{2- [({1-[6- [2- (ベンジルォキシ')フヱニル] -3-シァノ -2-(2-フロイルァミノ）ピリジン -4-ィル]ピぺリジン- 3-ィル }カルボ二ノレ)ァミノ]ェチノレ)力ルバミン酸 tert-ブチル (95 mg, 0.14 mmol)、 10% Pd"C (50% wet, 20 mg) 酢酸ェチル (5 ml)及び THF (5 ml)の混合液を 3 気圧水素雰囲気下、 室温で 3 時間攪拌した。 触媒をろ別した 後、 反応液を減圧下に濃縮した。 残渣をシリ力 'ゲルクロマトグラフィー (溶出液； 酢酸ェチル '/へキサン =9/1から酢酸ェチル /へキサン =2/3)により精製し、 題記化合 物 （30 mg, 37%)を白色粉末として得た。
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ： 1.42 (9Η, s), 1.70-2.00 (3H, m)， 2.02-2.18 (1H, m), 2.51-2.70 (1H, m), 3.12 (1H， t, J = 10.8 Hz), 3.20-3.48 (5H, m), 4.00 (1H, d， J = 11.7 Hz), 4.13 (1H, d， J = 11.7 Hz), 4.97 (1H， br s), 6.55-6.70 (2H, m), 6.86 (1H, td, J = 6.9, 1.2 Hz), 7.01 (1H, s)， 7.04 (1H, dd， J = 8.4, 1.2 Hz), 7.29-7.36 (1H， m)， 7.40 (1H, dd, J = 3.6, 0.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 1.5, 0.6 Hz), 7.65 (1H， d, J = 7.2 Hz), 8.93 (1H， s), 13.37 (1H, s). 実施例 2 6 3 N-{3-[3-シァノ -6-(4-フルォロ -2-ヒ ドロキシフエエルう- 2-(2-フロィルァミノ）ピリ' ジン- 4-ィル]フエニル： }-D-フエ二ルァラニンアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000307_0001
実施例 7 8と同様にして、 参考例 1 3 5の化合物 （120 mg, 0.26 mmol)および Boc-D-フエ二ルァラニン (139 mg, 0.52 mmol)から題記化合物 (66 mg, 36%)を黄 色粉末として得た。
iH-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ： 2.30-2.50 (2Η, m)， 4.26 (1H, s), 6.70-6.90 (3H, m), 7.00-8.60 (16H, m).
融点： 186-188°C
元素分析： C32H24N5O4F · 1.0HC1 · 4.OH2Oとして、計算値 (％)： C, 57.36； H， 4.96； N. 10.45.測定値 (％)： 0, 57.06； H, 4.60； N, 10.22. 実施例 2 6 4
N-[4-{3-[(3-ァミノペンタノィル)ァミノ]フエ二ノレ }-3-シァノ -6-(4-フルォロ -2-ヒ ドロキシ'フエニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000307_0002
実施例 7 8と同様にして、 参考例 1 3 5の化合物 （120 mg, 0.26 mmol)および N-Boc-3-ァミノペンタン酸 (114 mg, 0.52 mmol)から題記化合物 (105 mg, 73%)を 黄色粉末として得た。 Ή-NMR (400MHz' DMSO-d6) δ ： 0.95 (3H， t, J = 7.6 Hz), 1.55-1.75 (2H， m), 2.65-2.90 (2H， m), 3.46 (1H, br s), 6.75-6.90 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.58 (lH, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (4H, br s)， 8.08 (1H， s)， 8.14 (1H, s)， 8.23 (1H， t, J = 7.6 Hz), 10.63 (1H, s)， 11.31 (1H, s)， 12.33 (1H, s).
融点： 212_214°C
元素分析 ·· C28H24N5O4F · 1.0HC1 · 1.5H20として、計算値 (％)： C, 58.28； H' 4.89； N. 12.14.測定値(％)： C, 58.36； H, 4.77； N, 12.13. 実施例 2 6 5
N- [4-{3-[(3-ァミノへキサノィノレ)ァミノ]フエニル } -3-シァノ '6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000308_0001
実施例 7 8と同様にして、参考例 1 3 5の化合物 （120 mg, 0.26 mmol) および N-Boc-3-ァミノへキサン酸 (121 mg, 0.52 mmol)から題記化合物（107 mg, 73%)を 黄色粉末として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO'ds) δ ： 0.90 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 1.25-1.45 (2H, m), 1.45-1.70 (2H, m)， 2.50-2.80 (2H， m)， 3.53 (1H， br s), 6.75-6.90 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.58 (1H， t, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.90 (3H， br s), 7.99 (1H, s), 8.08 (1H， s), 8.13 (1H, s)， 8.15-8.30 (1H, m)， 10.54 (1H, s), 11.31 (1H, s), 12.32 (1H, s).
融点： 214-217。C
元素分析： C29H26N504F · 1.0HC1 · I.OH2Oとして、計算値 (％)： C, 59.84； H， 5.02； N. 12.03.測定値 (％)： C, 60.09； H, 4.92； N， 12.07. 実施例 2 6 6 .
N-[4-{3-[(3-ァミノ -4-メチルペンタノィル)ァミノ]フエ-ル}-3-シァノ -6-(4-フル ォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル ']-2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000309_0001
実施例 7 8と同様にして、参考例 1 3 5の化合物 （120 rag, 0.26 mmol) および Boc- /3 -ロイシン（121 mg, 0.52 mmol)から題記化合物 (72 mg, 49%)を黄色粉末と して:得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO'ds) δ： 0.95 (6Η, d, J=6.8 Hz), 1.90-2.00 (IH, m), 2.50-2.90 (2H, m), 3.30-3.50 (IH, in), 6.75-6.90 (3H， m)， 7.41 (IH, d， J=8.0 Hz), 7.53 (1H， d, J=3.6 Hz), 7.58 (IH, t, J=8.0 Hz), 7.82 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.92 (1H， brs), 8.00 (IH, s), 8.07 (1H， s)， 8.13 (IH, s)， 8.22 (IH, t， J=7.2 Hz), 10.58 (IH, s); 11.31 (1H， s), 12.31 (1H， s).
融点： 214-217°C
先素分析： C29H26N504F · 1.0HC1 · 1鳥 Oとして、計算値 (％)： C, 59.84； H, 5.02； N. 12.03.測定値 (％)： C, 59.70； H, 5.06； N, 11.96. 実施例 2 6 7
N-{4-[3-({[(lSR，2RS)-2-ァミノシク口へキシル]カルボ二ノレ }ァミノ）フエニル] -3- シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ）ピリジン- 2-ィノレ }-2-フルアミ ド 塩 酸塩
Figure imgf000310_0001
_ 実施例 7 8と同様にして、 参考例 1 3 5の化合物 （120 mg, 0.26 mmol)および - Boc-cis-2-ァミノシクロへキサン- 1-カルボン酸 (128 mg, 0.52 mmol)から題記化合 物 (33mg， 18%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) δ ： 1.40-3.50 (10Η, m), 6.80-6.90 (3H, m), 7.43 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.54 (1H， d, J = 3.2 Hz), 7.60 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.84 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.90 (3H， br s)， 8.02 (IH, s)， 8.09 (IH, s), 8.14 (IH, s)， 8.24 (1H， t, J = 7.2 Hz), 10.51 (IH, s)， 11.33 (1H， s)， 12.32 (IH, s).
融点： 224-225°C
元素分析： C30H26N5O4F · 1.0HC1 · I.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 59.75； H, 5.01； N. 11.61.測定値 (¾)： C, 59.63； H, 5.07； N, 11.42. 実施例 2 6 8
N-[4-[3-({[(2S)-2-Tミノプロピル']ァミノ}カルボ二ノレ)フエ二ノレ] -6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエニル) -3-シァノピリジン- 2-ィノレ]ィソォキサゾール -5-カルボキサミ 塩酸塩
Figure imgf000310_0002
参考例 1 9 5の化合物 （10 mg, 0.015 mmol)のジクロロメタン (1 mL)溶液に 4 規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (0.2 mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。析出する結 晶をろ取し、メタノ一ル-ジェチルエーテルから再結晶し、題記化合物 (2 mg, 24%) を黄色結晶として得た。 '
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.25 (3H， d, J = 6.6 Hz), 2.71 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.58-3.69 (IH, br), 7.04-7.11 (2H, m), 7.43 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H， s)， 7.59 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.75-7.90 (4H, m), 8.00 (IH, s)， 8.16 (IH, d, J = 8.7 Hz), 8.23 (IH, s)， 8.92 (IH, s), 10.51 (1H， s), 11.89 (IH, s)， 11.99 (IH, s).
融点： 250°C以上 （分解） 実施例 2 6 9
N-[4-(3-{[(3S)-3-アミノブタノィル]アミノ}フヱ二ル') ·6-(4-クロロ- 2·ヒ ドロキ >· フエニルう- 3-シァノピリジン- 2-ィル] -1,3-チアゾール '-2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000311_0001
実施例 8と同様にして.、 参考例 1 9 8の化合物 （18 mg, 0.027 mmol)から題記 化合物 (13 mg, 85%)を黄色結晶として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO'ds) δ ： 1.26 (3Η， d, J = 6.3 Hz), 2.63-2.80 (2H, m), 3.51-3.68 (1H， m), 7.05 (IH, d， J = 8.4 Hz), 7.10 (1H， d, J = 1.8 Hz), 7.44 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1Ή, t, J = 7.8 Hz), 7.81-8.01 (5H, m), 8.20-8.24 (3H, m), 8.30 (1H， d, J = 3.0 Hz), 10.56 (1H， s), 11.42 (1H， s)， 12.42 (1H， s).
融点： 218-221°C
元素分析： C26H21N603SC1' l.OHCl' 1.5H20として、計算値 (％)： C, 52.35； H, 4.22； N, 14.09. 測定値 (％)： C, 52.62； H, 4.19; N， 14.11. 実施例 2 7 0
N-[4-(3-{[(3R)-3-アミノブタノィル]ァミノ）フエニル) -6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシ フエニル） -3-シァノピリジン- 2-ィル] -1，3-チアゾール -2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000312_0001
実施例 8と同様にして、 参考例 1 9 9の化合物 （21 mg, 0.031 mmol)から題記 化合物 (12 mg, 68%)を黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.26 (3H， d， J = 6.6 Hz), 2.66-2.81 (2H, m), 3.55-3.70 (1H, m)， 7.04 (1H， dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.44 (1H, d， J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.93 (3H， br s)， 8.01 (1H, s)， 8.20-8.24 (3H, m)， 8.30 (1H， d, J = 3.0 Hz), 10.56 (1H， s)， 11.44 (1H， s)， 12.40 (1H， s).
融点： 218-221°C
元素分析： C26H2iN603SCl ' 1.0HCレ 1.5 0として、計算値 (％)： C, 52.35； H, 4.22； N, 14.09. 測定値 (％)： C' 52.53； H, 4.05； N, 13.94. 実施例 2 7 1
N-[4-{3- [(3-アミノブタノィル)ァミノ]フエニルト 6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエ二 ル') -3-シァノピリジン- 2-ィル] -5-メチル -2-フルァミ ド塩酸塩
Figure imgf000312_0002
参考例 2 0 1の化合物 (35 mg, 0.052 mmol)の酢酸ェチル (3 mL)溶液に 4規定塩 化水素酢酸ェチル溶液 (0.75 mL)を加え、 室温で 6時間撹拌した。 析出する結晶を ろ取し、メタノ一ル-ジェチルエーテルから再結晶し、題記化合物 (28 mg, 95%) を 淡黄色結晶として得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.25 (3H， d, J = 6.3 Hz), 2.43 (3H， s)， 2.65-2.80 (2H， m)， 3.55-3.69 (IH, m), 6.43 (IH, d, J = 3.3 Hz), 7.03 (1H， dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.09 (1H， d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.58 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.80-7.99 (5H, m), 8.15.8.19 (2H, m), 10.52 (IH, s)， 10.90_ 11.30 (IH, br), 12.00- 12.30 (IH, br).
融点： 206-212°C
元素分析： C28H24N5O4CI · 1.0HC1 · 2.2H2Oとして、計算値 (％)： C, 55.49； H, 4.89； N， 11.56. 測定値 (％)： C, 55.47； H, 5.03； N, 11.48. 実施例 2 7 2
N-(2-アミノエチル) -3'·シアノ -2'-(2-フロイルァミノ） -6'-(2-ヒ ドロキシフエ二 ル) -4,4'-ビビリジン- 2-カルボキサミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000313_0001
実施例 2 7 1と同様にして、参考例 2 0 5の化合物 （80 mg, 0.13 mmol)から題 記化合物 (65 mg, 99%)を淡黄色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.04 (2Η， t， J = 6.0 Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 6.80 (1H， s), 6.96-7.03 (2H， m), 7.42 (IH, t， J = 7.5 Hz), 7.55 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.60-8.17 (6H， m), 8.30 (IH, s)， 8.37 (IH, s), 8.95 (IH, d, J = 4.8 Hz), 9.22 (IH, t: J = 6.0 Hz), 10.85 (IH, br s).
融点： 204_208°C 実施例 2 7 3
N- [4-(3-{[(2-アミノエチル)ァミノ]カルボ二ノレ) -2-メ トキシフヱニル) -3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル' ] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000314_0001
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 0 9の化合物 （40 mg, 0.062 mmol)から 題記化合物 (28 mg, 85%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 3.00 (2H， t, J = 6.3 Hz), 3.56 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.65 (3H, s), 6.79 (IH, q, J = 1.5 Hz), 6.94-7.03 (2H, m), 7.40 (2H， t, J = 7.5 Hz), 7.53 (IH, d, J = 3.3 Hz), 7.60 (IH, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.70-8.20 (7H, m), 8.64 (IH, t， J = 5.7 Hz), 10.8011.70 (1H， br), 11.83 (IH, br s).
融点： 182_ 188°C
元素分析： C27H23N5O5 · 1.0HC1 · 1.5H20として、 計算値 (％)： C, 57.81； H, 4.85； N, 12.48. 測定値, (％)： C, 58.05； H, 4.60； N， 12.62. 実施例 2 7 4
N- [4-{3-[(3-ァミノブタノィル)アミノ]フヱニル }-6-(4-クロロ- 2-ヒドロキシフエ二 ル) -3-シァノピリジン- 2-ィル] - 1-メチル -1H-ピロール- 2-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000314_0002
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 1 0の化合物 （14 mg, 0.021 mmol)から 題記化合物 (10 mg, 81%)を淡黄色結晶として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.25 (3Η， d, J = 6.6 Hz), 2.73 (2H， t, J = 6.0 Hz), 3.55-3.70 (1H， m)， 3.91 (3H, s)， 6.18.6.20 (IH, m), 7.03 (1H， dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.10 (IH, s)， 7.16-7.19 (2H， m), 7.40 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.57 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.81-8.00 (5H, m), 8.09 (1H， s)， 8.19 (IH, d, J = 8.7 Hz), 10.54 (1H， s), 10.95 (IH, br s)， 12.20-12.50 (IH, br).
融点： 209-213°C 実施例 2 7 5
{3-[3-シァノ -2-(2-フロイルァミノ） -6-(2-ヒ ドロキシフエ-ル）ピリジン- 4·ィル] -2- メ トキシフエ二ル}力ルバミン酸 tert-プチル
Figure imgf000315_0001
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 1 1の (3-{3-シァノ -2-(2-フロイルアミ ノ） -6-[2- (メ トキシメ トキシ)フヱニノレ]ピリジン- 4-ィルト 2-メ トキシフヱ二ノレ)カル バミン酸 tert-プチノレ （25 mg, 0.044 mmol)から題記化合物 (15 mg, 65%)を白色結 晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.49 (9Η, s), 3.50 (3H， s)， 6.79 (IH, q, J = 1.5 Hz), 6.92-7.00 (2H, m), 7.16 (IH, dd, J = 7.8， 1.5 Hz), 7.26 (IH, t, J = 6.6 Hz), 7.36-7.4l(lH, m), 7.50 (IH, d， J = 3.0 Hz), 7.90 (1H， dd, J 二 8.4, 1.2 Hz), 8.07 (IH, s), 8.10-8.15 (2H, m), 8.60 (IH, s)， 11.35 (IH, s), 11.90 (IH, br s).
融点： 245_246°C 実施例 2 7 6
N-[4-[3'( i3 -ァラニルァミノ） -2-メ トキシフエ二ル] -3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエ ニル)ピリジン- 2-ィル] -2-フルァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000315_0002
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 1 2の化合物 （40 mg, 0.062 nnnol)から 題記化合物 (12 mg, 39%)を白 結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.86 (2H， t， J = 6.3 Hz), 3.12 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.51 (3H, s), 6.80 (IH, q, J = 1.8 Hz), 6.94-7.02 (2H, m), 7.24 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.32 (IH, J = 7.8 Hz), 7.40 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.52 (IH, d, J = 1.8 Hz) 7.60-7.90 (3H， br), 8.07 (IH, s), 8.12 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.19-8.20 (2H, m), 8.90 (IH, s), 11.10-11.50 (IH, br), 11.89 (1H， s).
融点： 219-220°C 実施例 2 7 7
N-{4-[3-({[(lSR，2SR)-2-ァミノシク口へキシソレ]カルボ二ル}ァミノ）フエ二ル'] -3- シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ル'）ピリジン- 2-ィル }-2-フルアミ ド 塩 酸塩 ■ ,
Figure imgf000316_0001
実施例 7 8と同様にして、 参考例 1 3 5の化合物 (120 mg, 0.26 mmol)および Boc-trans-2-ァミノシク口へキサン- 1-カルボン酸 (128 mg, 0.52 mmol)から題記 化合物 (35 mg, 23%)を黄色粉末として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO'd6) δ ： 1.30-1.50 (4Η, m), 1.70-1.80 (2H， m), 1.90-2.20 (2H， m), 2.50-2.70 (1H， m)， 3.20-3.50 (IH, m)， 6.70-6.90 (3H， m)， 6.86 (IH, d, J = 9.6 Hz), 7.50-7.65 (2H， m), 7.70-8.00 (1H， m), 7.93 (3H, br s)， 8.01 (IH, s), 8.08 (IH, s)， 8.13 (IH, s)， 8.22 (IH, t, J = 7.5 Hz), 10.58 (IH, s), 11.32 (IH, s), 12.30 (1H， s).
融点： 250-252°C 実施例 2 7 8 N-{4-[3-({[(lSR,2RS)-2-Tミノシク口ペンチル]カルボ二ル}ァミノ）フエニル] -3- シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル }-2-フルアミ ド 塩 酸塩
Figure imgf000317_0001
実施例 7 8と同様にして、 参考例 1 3 5の化合物 (120 mg, 0.26 mmol) および Boc-cis-2-ァミノシク口ペンタン' -1-カルボン酸 (120 mg, 0.52 mmol)から題記化合 物 (66 mg, 45%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.60-2.20 (6Η, pi), 3.05-3.20 (IH, m), 3.70-3.85 (1H， m)， 6.75-6.90 (3H, m), 7.42 (IH, d, J二 8.1 Hz), 7.54 (IH, d, J = 3.0 Hz), 7.58 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.80-7.90 (1H， m)， 7.93 (3H, br s)， 8.00-8.10 (2H， m), 8.13 (IH, s), 8.23 (IH, dd， J = 8.7, 6.9 Hz), 10.68 (IH, s), 11.33 (1H， s)， 12.31 (lH, s).
融点： 224-226°C
元素分析： C29H24N5O4F · 1.0HC1 · 1.5H20として、計算値 (％)： C, 59.13； H, 4.79； N. 11.89.測定値 (％)： C, 59.37； H, 4.76； N, 11.93.
実施例 2 7 9
N-(3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフヱニル) -4-{3- [(ピペリジン- 2-ィルァセ チル)ァミノ]フエニル）ピリジン- 2-ィル) -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000317_0002
参考例 1 3 4の化合物 (500 mg, 1.1 mmol)、 [(2S)- l-(tert-ブトキシカルボニル) ピロリジン- 2-ィル]酢酸 (300 mg, 1.3 mmol)および HOBt(180 mg, 1.3 mmol)の DMF(5 ml)溶液に室温で WSC(250 mg, 1.3 mmol)を加え、室温で 5日間攪拌した。 この溶液を酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄した。 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出液'；へキサンから酢酸ェチノレ/へキサン =1/1)並 びに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサンから酢酸ェチ ル')により精製し、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル (5 mD-メタノール (2 ml)に溶解 し、 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (5 mL)を加え、 室温で終夜撹拌した。 溶媒を 減圧留去し、 残渣をメタノール—ジェチルェ一テルから再結晶し、 題記化合物 (390 mg, 63%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO'd6) δ ： 1.55- 1.68 (IH, m), 1.81- 1.97 (2H, m), 2.10-2.20 (1H， m), 2.93 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.13-3.21 (2H， m), 3.76-3.85 (IH, m) 6.79-6.89 (3H, m), 7.41 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.54-7.61 (2H， m), 7.81-7.84 (IH, m) 8.04 (IH, br s)， 8.08-8.09 (IH, m), 8.15 (1H， s)， 8.23 (IH, dd, J = 8.4, 6.6 Hz), 8.94 (1H， br s)， 9.18 (IH, br s), 10.64 (1H， s)， 11.33 (IH, s), 12.33 (1H， s).
融点： 268-269°C
元素分析： C29H24N504F · 1.0HC1 · 0.25H2Oとして、計算値 (％)： C, 61.49； H， 4.54； N, 12.36. 測定値 (％)： C, 61.33; H, 4.52； N, 12.41. 実施例 2 8 0
N-{4- [3-({[(lSR,2RS)-2-ァミノシク口へキシル]ァミノ}カルボニル)フエ-ル] -3- シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ）ピリジン- 2-ィル }-2-フルアミ ド 塩 酸塩
Figure imgf000319_0001
実施例 7 8と同様にして、参考例 1 3 5の化合物 (200 mg, 0.41 mmol) .および l-N-Boc-l，2-cis-シク口へキシルジァミン （176 mg, 0.82 mmol)から題記化合物 (110 mg, 47%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.30-1.55 (2H， m), 1.60-2.00 (6H, m)， 3.47 (IH, s), 4.35 (IH, s), 6.75-6.90 (3H， m), 7.55 (IH, d, J = 3.0 Hz), 7.73 (IH, t， J = 7.8 Hz), 7.91 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (3H， br s), 8.00-8.10 (1H， m), 8.17 (1H， d， J = 7.8 Hz), 8.25-8.40 (3H, m), 8.46 (IH, d, J = 7.2 Hz), 11.32 (1H， s), 12.46 (1H: s).
融点： 250-252°C
元素分析： C30H26N5O4F · 1.0HC1 · I.OH2Oとして、計算値 (％)： C, 60.66； H, 4.92； N. 11.79.測定値 (％)： C, 60.88； H, 4.88； N, 11.82. 実施例 2 8 1
N-[4-(3-{[(2-アミノエチル')アミノ]カルボ二ノレ }-4-フルォ フヱニル) -3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ）ピリジン- 2-ィル ]-2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000319_0002
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 1 7の化合物 （150 mg, 0.23 mmol)から 題記化合物 (117 mg, 94%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.01 (2Η, t, J = 6.0 Hz), 3.56 (2H, q, J = 5.8 Hz), 6.80-6.87 (3H， m), 7.54-7.64 (2H, m)， 7.90-8.05 (4H, br), 8.08-8.12 (2H, m),
8.25 (IH, s), 8.31 (IH, t, J = 8.1 Hz), 8.75 (IH, br s)， 11.20-11.40 (IH, br), 12.40
(lH' br s).
融点： 255-264°C
元素分析： C26Hi9N504F2 · 1.0HC1 · 0.4H2Oとして、計算値 (％)： C, 57.08； H, 3.83； N, 12.80. 測定値 (％)： C, 56.95； H, 3.82； N, 12.79. 実施例 2 8 2
N-[4-(3-ァミノ -4-フルォロフエニル) -3-シァノ -6-(4-フルォロ -2-ヒ ドロキシフェ ニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000320_0001
参考例 2 1 8の化合物. (100 mg, 0.17 mmol)と 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (0.75 mL)の混合物を、 室温で 16時間撹拌した。 析出する結晶をろ取し、 メタノ 一ル-ジェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物 (62 mg， 78%) を黄色結晶とし て:得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO'ds) δ ： 5.50-5.80 (3Η, br), 6.79-6.91 (4H， m), 7.13 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H， t, J = 9.8 Hz), 7.52 (IH, s)， 8.07-8.09 (2H, m), 8.24 (1H， t, J = 7.8 Hz), 11.23 (IH, s)， 12.0012.70 (IH, br).
融点： 284-285°C
元素分析： C23Hi4N403F2 · 1.0HC1 · 1.5H20として、計算値 (％)： C, 57.57； H, 3.78； N， 11.68. 測定値 (％)： C, 57.83； H, 3.60； N, 11.41. 実施例 2 8 3
N-{4-[3-({[(lS,2R)-2-ァミノシクロへキシル]カルボ二ル}ァミノ）フエ二ル'] -3'シァ ノ -6-(4-フル'ォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル }-2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000321_0001
実施例 7 8と同様にして、 参考例 1 3 5の化合物 （240 mg, 0.52mmol) および (IS, 2R)-Boc-2-ァミノシクロへキサン- 1-カルボン酸 (256 mg, 1.05 mmol)から題 記化合物 (172 mg, 57%)を黄色粉末として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO-ds) δ ： 1.30-1.90 (6Η， m), 1.90-2.10 (2Η， m), 2.96 (1Η， s), 3.52 (IH, s), 6.75-6.90 (3H, m), 7.41 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (IH, d， J = 3.9 Hz), 7.59 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.98 (3H, br s)， 8.03 (1H， s)， 8.08 (IH, s), 8.14 (IH, s), 8.20.8.30 (IH, m)， 10.45-10.60 (IH, m), 11.34 (1H， s), 12.32 (IH, s).
融点： 237-239°C
元素分析： C30H26N5O4F · 1.0HC1 · 2.0H2Oとして、計算値 (％)： C, 58.87； H， 5.11； N. 11.44.測定値 (％)： C, 58.58； H, 4.90； Ν， 11.46. 実施例 2 8 4
N-{4-[3-({[(lR,2S)-2-ァミノシクロへキシル]カルボ二ル}ァミノ）フエニル] -3-シァ ノ -6-(4-フルォ口- 2'ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル） -2-フル'アミ ド 塩酸塩
Figure imgf000321_0002
実施例 7 8と同様にして、 参考例 1 3 5の化合物 （240 mg, 0.52mmol) および (1R， 2S)-Boc-2-ァミノシク口へキサン- 1-カルボン酸 (256 mg, 1.05 mmol)から題 記化合物 (187 mg, 62%)を黄色粉末として得た。 iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.30-1.90 (6H, m), 1.90-2.10 (2H, m)， 2.95 (IH, s)， 3.52 (IH, s), 6.75"6.90 (3H, m), 7.41 (1H， d, J = 6.9 Hz), 7.50-7.65 (2H, m), 7.70-7.83 (5H， m), 7.95 (3H, br s), 10.45-10.60 (1H， m), 11.33 (1H， br s)， 12.32 (IH, s).
融点： 220-223°C
元素分析： C30H26N5O4F · 1.0HC1 · 2.0H2Oとして、計算値 (％)： C, 58.87； H， 5.11； N. 11.44.測定値 (％)： C, 58.67； H, 5.13； N, 11.48. 実施例 2 8 5
N-[3-シァノ -4'(3-{[3- (ジメチルァミノ）へキサノィノレ]アミノ}フヱ-ル) -6-(4-フル ォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ）ピリジン- 2-ィノレ] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000322_0001
実施例 3 0 5と同様にして、 実施例 2 6 5の化合物 （50 mg, 0.089ramol)から 題記化合物 (28 mg, 53%)を黄色粉末として得た。
Ή-NM (300MHz, DMSO'ds) δ ： 0.80-0.95 (3Η, m), 1.20-1.50 (2H， m), 1.50-1.70 (IH, m), 1.70-1.90 (IH, m), 2.65-2.80 (7H, m), 2.90-3.05 (IH, m), 3.60-3.8ひ（IH, m), 6.75-6.90 (3H， m), 7.43 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.50-7.65 (2H, m) 7.82 (IH, d， J = 8.1 Hz), 8.01 (IH, s), 8.08 (1H， s), 8.14 (lH, s)， 8.24 (1H， t' J = 6.9 Hz), 9.68 (IH, br s)， 10.67 (lH, s), 11.32 (1H， s), 12.32 (IH, s).
融点： 180-182°C
元素分析： C3iH30N5O4F · 1.0HC1 · 1.5H20として、計算値 (％)： C, 60.14； H， 5.54； N. 11.31.測定値(％)： C, 60.32； H, 5.35； N, 11.38. 実施例 2 8 6
N-{3-シァノ -4-[3-({[(lS,2R)-2- (ジメチルァミノ）シク口へキシル]カルボ二ル}ァミ ノ）フエニル] -6-(4-フルォ口 -2-ヒ ド口'キシフェニル）ピリジン- 2-ィノレ }-2-フルァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000323_0001
実施例 3 0 5と同様にして、 実施例 2 8 3の化合物 （80 mg， 0.14mmol)から題 記化合物 (52 mg, 62%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.20- 1.80 (6Η, m)， 2.20-2.40 (2H， m), 2.70-2.85 (6H, m), 3.20-3.50 (2H, m), 6.75-6.90 (3H， m), 7.43 (IH, d, J = 7.8 Hz) 7.54 (IH, d, J = 3.3 Hz), 7.59 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.04 (1H， s)， 8.08 (IH, s), 8.14 (1H， s), 8.23 (1H， t, J = 8.4 Hz), 9.29 (IH, br s), 10.61 (IH, s)， 11.32 (1H， s)， 12.33 (IH, s).
融点： 205_207°C
元素分析： C32H3oN504F.' 1.0HC1 · 1.5H20として、計算値 (％)： C, 60.90； H, 5.43； N. 11.10.測定値(％) ·' C, 61.04； H, 5.23; N, 11.32. 実施例 2 8 7
N-{3-シァノ -4-[3-({[(lR，2S)-2- (ジメチルァミノ）シク口へキシル']カルボ二ル}ァミ ノ）フヱニル'] -6'(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル }'2-フルァミ ド 塩酸塩'
Figure imgf000323_0002
実施例 3 0 5と同様にして、 実施例 2 8 4の化合物 （80 mg, 0.14mmol)から題 記化合物 (55 rag, 64%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.25-1.80 (4H， m), 1.80-1.95 (1H, m)， 2.00-2.10 (1H, m), 2.10-2.35 (2H, m)， 2.76 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.80 (3H， d, J = 4.8 Hz), 3.25-3.45 (2H, m)， 6.75-6.90 (3H, in), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.59 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (1H， s)， 8.08 (1H, s), 8.14 (1H, s)， 8.20-8.30 (1H, m), 9.41 (1H， s), 10.67 (1H， s)， 11.32 (1H, s), 12.33 (1H, s).
融点： 217-218°C
元素分析： C32H30N5O4F · 1.0HC1 · 1.5 0として、計算値 (％)： C, 60.90； H, 5.43； N. 11.10.測定値 (％)： C, 61.06; H, 5.38； N, 11.08. 実施例 2 8 8
N-(2-アミノエチル) -1-[3-シァノ -2-(2-フロイルアミノ） -6-(2-ヒ ドロキシフヱニル） ピリジン- 4-ィル]ピぺリジン- 3-カルボキサミ ド 塩酸塩
Figure imgf000324_0001
実施例 2 6 2の化合物 （29 mg, 0.050 mmol) のクロ口ホルム （2 mL)溶液に、 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 （l mL) を室温で加えた。 反応溶液を室温で 30 分間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下に濃縮し、 N-(2-アミノエチル' )-1-[3'シァノ -2-(2-フロイルアミ ノ） -6-(2-ヒドロキシフエ二ル'）ピリジン- 4-ィル]ピペリジン- 3-カルボキサミ ド (10.3 mg, 43%)を白色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, CDCI3) δ ： 1.56-2.20 (4Η, m), 2.55-2.71 (1H， m), 2.75-3.01 (2H. m), 3.11 (1H, t, J = 11.4 Hz), 3.26 (1H, t, J = 12.9 Hz), 3.30-3.50 (5H， m)， 3.96 (1H， d, J = 12.9 Hz), 4.15 (1H, d, J = 12.9 Hz), 6.51 (1H， br s)， 6.61 (1H, dd J = 3.6, 1.8 Hz), 6.83 (IH, t, J = 7.8 Hz), 6.95 (IH, s), 7.02 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.27-7.35 (IH, m), 7.39 (IH, d, J = 3.6 Hz), 7.52-7.65 (2H, m), 13.38 (IH, br s).
N-(2-アミノエチル) -l- [3-シァノ -2-(2-フロイルァミノ） -6-(2-ヒ ドロキシフエ二 ル）ピリジン- 4-ィル]ピペリジン- 3-カルボキサミ ド （10.3 mg, 0.02 minol) のク口 口ホルム （2,mL)溶液に、 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 （5 ^ L) を室温で加え た。 室温で 5分間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去し、 題記化合物 （10 mg) を 黄色粉末として得た。
融点： 178- 179°C 実施例 2 8 9
N-{4- [3-({[(lSR,2SR)-2-ァミノシク口へキシソレ]ァミノ}カルボニル）フヱニル] -3- シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル '}-2-フルアミ ド 塩 酸塩
Figure imgf000325_0001
実施例 7 8と同様にして、参考例 1 3 5の化合物 （200 mg, 0.41 mmol) および l-N-Boc- l，2セ ans-シク口へキシルジァミン (176 mg, 0.82 mmol)から題記化合 物 (18 mg， 8%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ： 1.20-2.70 (8Η, m), 3.00-3.20 (IH, m)，
3.90-4.00 (IH, m)， 6.75-6.90 (3H， m), 7.54 (1H， s), 7.75 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.91 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.97 (3H， br s), 8.08 (IH, s), 8.15 (IH, d， J = 7.6 Hz), 8.25 (IH, s), 8.31 (IH, t, J = 8.0 Hz), 8.68 (1H， d, J = 8.8 Hz), 11.32 (IH, s), 12.40 (IH, s).
融点： 285-288°C
元素分析： C30H26N5O4F · 1.0HC1 · 1.5H20として、計算値 (％)： C, 59.75； H, 5.01； N. 11.61.測定値 (％)： C, 59.82； H, 4.83； N, 11.61. 実施例 2 9 0
N-[3-シァノ -6·(4-フルォ口- 2-ヒドロキシフヱニル) -4-(3-{[(2S)-ピロリジン- 2-ィノレ ァセチノレ]ァミノ）フエニルぅピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000326_0001
参考例 2 1 9の化合物 （150 mg, 0.22 mmol)の酢酸ェチル (5 mL)—メタノール (2 ml)溶液に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (5 mL)を加え、室温で 23時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール-ジェチルエーテルから再結晶し、題記化合 物 (97 mg, 77%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.51-1.88 (6Η, m), 2.73-2.98 (3H， m), 3.26 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.79-6.88 (3H， m), 7.42 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.54-7.61 (2H, m)， 7.82 (1H, d， J = 9.0 Hz), 8.02 (1H， br s)， 8.08 (1H， d, J = 0.9 Hz), 8.14 (1H, s)， 8.23-8.26 (1H, m), 8.78-8.91 (2H, m), 10.65 (1H, s), 11.32 (1H, s)， 12.34 (1H, s).
融点： 277'278°C (分解） '
元素分析： C30H26N5O4F · 1.0HC1 · 0.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 61.59； H, 4.82； N, 11.97. 測定値 (％)： C, 61.28； H, 4.90； N, 12.05. 実施例 2 9 1
N-{3- [3-シァノ -6-(4·フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ) -2-(2-フロイルァミノ）ピリ ジン- 4-ィノレ]フエニル） -D-プロリンアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000327_0001
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 2 2の化合物 （190 mg, 0.29 mmol)から 題記化合物 (122 mg, 77%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.91-2.07 (3Η, m), 2.39-2.51 (IH, br), 3.22-3.29 (2H, m)， 4.41 (IH, t, J = 7.2 Hz), 6.79-6.87 (3H， m), 7.47-7.55 (2H, m) 7.63 (IH, t， J = 7.8 Hz), 7.84 (IH, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (1H， s)， 8.08 (IH, d， J = 0.9 Hz), 8.16 (IH, s), 8.23 (IH, t, J = 7.8 Hz), 9.00-9.60 (2H, br), 11.02 (IH, s), 11.30- 11.40 (IH, br), 12.33 (IH, s).
融点： 216-220°C
'元素分析： C28H22N5O4F · 1.0HC1 · I.OH2Oとして、計算値 (％)： C, 59.42； H, 4.45； N, 12.37. 測定値 (％)： C, 59.17； H, 4.52； N, 12.29. 実施例 2 9 2
N-(3-{3-シァノ -6-(4-フル才口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ) -2- [(1,3-チアゾール -2- カルボニル）ァミノ]ピリジン- 4-ィノレ '}フヱニノレ) プロリンアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000327_0002
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 2 3の化合物 （210 mg, 0.31 mmol)から 題記化合物 (140 mg, 79%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.91-2.04 (3Η, m), 2.42-2.51 (IH, m), 3.25-3.33 (2H， m), 4.42 (IH, t, J = 6.9 Hz), 6.81-6.89 (2H， m), 7.50 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.85 (IH, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (IH, s), 8.18 (IH, s), 8.23-8.31 (3H, m), 9.00-9.70 (2H, br), 11.08 (IH, s)， 11.30-11.70 (IH, br), 12.56 (IH, br s).
融点： 241-244°C
元素分析： C27H21N6O3SF · 1.0HCl - 1.0H2Oとして、計算値(％)： C, 55.62； H, 4.15； N, 14.41. 測定値 (％)： C, 55.38； H， 4.23； N, 14.33. 実施例 2 9 3
N-(3-{3-シァノ -6-(4-フルォロ -2-ヒ ドロキシフエ-ル ·)-2- [(ィソォキサゾール -5-ィ ルカルボニル)ァミノ]ピリジン- 4-ィル}フエニル) -D-プロリンァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000328_0001
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 2 4の化合物 （170 mg, 0.26 mmol)から 題記化合物 (132 mg, 92%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.91-2.05 (3H， m), 2.41-2.50 (IH, m), 3.24-3.33 (2H， m), 4.40 (1H， t, J = 7.2 Hz), 6.82-6.88 (2H, m), 7.45 (IH, s), 7.49
(IH, d, J = 7.5 Hz), 7.64 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H， d， J = 7.8 Hz), 8.02 (1H， s)
8.19-8.24 (2H, m), 8.91 (IH, d, J = 1.5 Hz), 10.98 (IH, s)， 11.60-11.90 (1H， br),
12.14 (IH, br s).
融点： 250°C以上 （分解）
元素分析： C27H2iN604F · 1.0HC1 · 1.5H20として、計算値 (％)： C, 56.30； H, 4.37；
N, 14.59. 測定値 (％)： C, 56.37； H, 4.41； N, 14.46. 実施例 2 9 4
N-(3-{6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエニル) -3-シァノ -2-[(1,3-チアゾール -2-ィルカ ルポニル)ァミノ]ピリジン- ィル}フェ二ル') プロリンァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000329_0001
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 2 6の化合物 （160 mg, 0.23 mmol)から 題記化合物 (121 mg, 90%)を淡黄色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO'de) δ ： 1.91-2.04 (3Η, m), 2.44-2.50 (IH, m)， 3.20-3.40 (2H， br), 4.404.50 (1H， br), 7.03 (IH, dd, J = 8.4， 2.1 Hz), 7.10 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.49 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.04 (1H， s), 8.18-8.24 (3H， m), 8.30 (IH, s)， 8.70-8.85 (IH, br), 9.80-9.95 (1H， br), 11.14 (1H， s), 11.45 (IH, s)， 12.43 (IH, s).
融点： 222-228°C
元素分析： C27H2iN6O3SCl ' 1.0HC1 ' 1.5H20として、計算値 (％)： C, 54.09； H, 4.04； N, 14.02. 測定値 (％)： C, 53.97； H, 4.08； N, 13.99. 実施例 2 9 5
N-(3-{6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエニル) -3-シァノ -2- [(ィソォキサゾール -5·ィノレ カルボニル)ァミノ]ピリジン- 4-イノレ}フエニル) -D-プロリンアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000329_0002
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 2 7の化合物 （170 mg, 0.25 mmol)から 題記化合物 (104 mg, 74%)を淡黄色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.91-2.05 (3H， m), 2.40-2.50 (IH, m), 3.20-3.35 (2H， br), 4.43 (IH, br s)， 7.05 (IH, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.14 (1H， d， J = 1.5 Hz), 7.48 (2H， d, J = 6.9 Hz), 7.63 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.85 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (IH, s), 8.16 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H， s)， 8.65-8.80 (IH, br), 8.92 (IH, t， J = 0.9 Hz), 9.70-9.85 (IH, br), 11.09 (IH, s)， 11.94 (1H， s), 12.04 (1H， s). 融点： 250°C以上 （分解） '
元素分析： C27H21N6O4CI - 1.0HC1 - 1.2H20 1して、計算値 (％)： C, 55.24； H, 4.19； N, 14.32. 測定値 (％) ': C， 55.27； H, 4.28; N， 14.27. 実施例 2 9 6
N-{3-[6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエ二ル') -3-シァノ -2-(2-フロイルアミノ）ピリジ ン -4-ィノレ]フエニルト D-プロリ .ンアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000330_0001
実施例 2 7 1と同様に.して、 参考例 2 2 8の化合物 （140 mg, 0.21 mmol)から 題記化合物 (75 mg, 63%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.91-2.04 (3Η, m)， 2.40-2.50 (IH, m)， 3.20-3.35 (2H， br), 4.35-4.49 (IH, br), 6.80 (1H， q, J = 1.8 Hz), 7.04 (IH, dd, J =
8.4, 2.1 Hz), 7.12 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.47 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H， d, J =
3.6 Hz), 7.63 (IH, t， J = 7.8 Hz), 7.85 (IH, d, J = 8.7 Hz), 8.03 (IH, s), 8.07 (IH, d, J = 0.9 Hz), 8.17 (2H， d, J二 8.1 Hz), 8.70-8.85 (1H， br), 9.70.9.85 (1H， br),
11.09 (IH, s)， 11.34 (1H， s)， 12.18 (IH, s).
融点： 208-213°C
元素分析： C28H22N5O4CI - 1.0HC1 - 1.0H2O tして、計算値 (％)： C, 56.86; H, 4.43；
N, 11.84. 測定値 (％)： C, 56.58； H, 4.50； N， 11.85. 実施例 2 9 7
N-[4-[3-( i3 -ァラニルァミノ）フエニル] -3-シァノ -6-(2-ヒドロキシフヱニル) -5-メ チルピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000331_0001
参考例 2 3 3の化合物 (250 mg, 0.40 mrnol)の酢酸ェチル (10 mL)に 4規定塩化. 水素酢酸ェチル溶液 (2.5 mL)を加え、室温で 3時間撹拌した。析出する沈殿をろ' し、 メタノ一ル-ジェチルエーテルから再沈殿し、題記化合物. (160 mg, 77%) を淡 黄色非晶性個体として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO'ds) δ ： 1.95 (3Η， s), 2.78 (2Η， t, J = 3.3 Hz), 3.09 (2H, q, J = 3.3 Hz), 6.73 (1H, q， J = 1.8 Hz), 6.90-7.02 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.26-7.32 (2H, m)， 7.51-7.56 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H， s)， 7.80-8.00 (4H, m), 9.89 (lH, br s)， 10.56 (1H, s), 11.22 (1H, s).
元素分析： C27H23N5O4 · 1.0HC1 · 1·4Η20として、 計算値 (％)： C, 59.70； Η, 4.97; Ν, 12.89. 測定値 (％)： C, 59.86； Η, 5.10； Ν, 12.55. 実施例 2 9 8
(4R)-N-{3-[3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフヱニル) -2-(2-フロイルァ ピリジン- 4-ィル]フエ二ル 4-ヒ ドロキシ -L-プロリンアミ'ド 塩酸塩
Figure imgf000331_0002
実施例 7 8と同様にして、 参考例 1 3 5の化合物 （200 mg, 0.44mmol) および (4R)-l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -4-ヒ ドロキシ -L-プロリ ン (203 mg, 0.88 mmol) から題記化合物 (148 mg, 60%)を黄色粉末として得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO.de) δ ： 2.00-2.10 (IH, m), 2.40-2.60 (1H， m), 3.30-3.50 (2H， ), 4.51 (IH, s)， 4.55 (lH, br s), 5.61 (1H， br s), 6.75-6.90 (3H， m), 7.49 (IH, d， J = 8.1 Hz), 7.54 (1H， d, J = 3.3 Hz), 7.64 (IH, t, J = 8.1 Hz), 7.84 (IH, d, J - 8.1 Hz), 8.02 (1H， s), 8.05-8.10 (IH, m), 8.16 (IH, s)， 8.20-8.30 (IH, m), 8.87 (IH, s)， 9.87 (1H， br s), 10.98 (1H， s), 11.33 (1H， s), 12.33 (1H， s). 融点： 260-262°C
元素分析： C28H22N505F ' 1.0HC1として、計算値 (％)： C, 57.79； H, 4.33； N. 12.03. 測定値 (％)： C, 57.67； H, 4.31； N, 12.11. 実施例 2 9 9
(4R)-N-{3- [3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ-ル )-2'(2·フロイルァミノ) ピリジン- 4-ィル]フエニル }·4-ヒ ドロキシ - 1-メチル -L-プロリンアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000332_0001
実施例 3 0 5と同様にして、 実施例 2 9 8の化合物 （80 mg, 0.14mmol)から題 記化合物 (62 mg, 76%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-ds) δ ： 2.10-2.30 (IH, m), 2.40-2.60 (IH, m), 2.97 (3H, s), 3.10-3.20 (IH, m), 3.80-3.90 (IH, m), 4.40-4.60 (2H， in), 5.78 (1H， s)， 6.75-6.85 (2H, m), 6.86 (1H， d， J二 9.6 Hz), 7.50 (IH, d， J = 8.1 Hz), 7.54 (1H， d, J二 3.6 Hz), 7.64 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.02 (IH, s)， 8.05-8.10 (1H， m), 8.16 (IH, s), 8.20-8.30 (lH, m), 9.96 (1H， s), 11.04 (1H， s)， 11.35 (IH, s)， 12.31 (1H， s).
融点： 215-217°C
元素分析： C29H24N5O5F · 1.0HC1 · 1.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 57.57； H, 4.66； N. 11.58.測定値 (％)： C, 57.91； H, 4.67； N, 11.15. 実施例 3 0 0
N-[3- [(ジメチルァミノ）メチル ·]-4-{3-[(Ν,Ν-ジメチルダリシル)ァミノ]フエ二 ル}-6-(4-フルォ口- 2-ヒドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 二塩 酸塩
Figure imgf000333_0001
参考例 4と同様にして、 参考例 2 6 0の化合物 （100 mg， 0.19 mniol) から
N-{4-(3-ァミノフエニル) -3- [(ジメチルァミノ）メチル] -6-[4-フルォ口- 2- (メ トキシ メ トキシ)フエニル]ピリジン- 2-ィル}-2-フルァミ ド (70 mg， 83%)を淡茶色非晶性 固体として得た。'
得られた N-{4-(3-ァミノフヱ-ル) -3- [(ジメチルァミノ）メチル] -6-[4-フルォロ
-2- (メ トキシメ トキシ）フエ-ノレ]ピリジン- 2-ィルト 2-フルアミ ド （70 mg，0.16 inmol)と Ν,Ν-ジメチルグリシン (32 mg， 0.31mmol)、 および HOBt (42 mg, 0.31 mmol) の DMF(5 mL)溶液に、 氷冷下、 WSCD(60 mg, 0.31 mmol)を加え、 室温 で 18時間撹拌した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、.減圧下濃縮した。 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノ 一ル= 20/1)により精製し、 N-[3- [(ジメチルァミノ）メチル] -4-{3-[(N，N-ジメチルダ リシノレ)ァミノ]フエ二ノレ) -6-(4-フルォロ： 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ）ピリジン- 2-ィ ノレ] -2-フルアミ ド (5.0 mg)を無色非晶性個体として得た。 .
得られた N-[3- [(ジメチルァミノ）メチル] -4-{3-[(N，N-ジメチルダリシル)ァミノ] フエ二ル}-6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル ·] -2-フルアミ ド (50 rag)の酢酸ェチル (5 mL)に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (1 mL)を加え、 減圧 下濃縮した。 残渣をメタノール-ジェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物 (41 mg, 42%) を白色結晶として得た。 '
iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.33 (6Η, s), 2.41 (6H, s), 3.11 (2H， s)， 3.57
(2H, s), 6.49-6.57 (2H, m), 6.75 (IH, dd, J二 10.8, 2.7 Hz), 6.99 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 7.41-7.49 (2H， m), 7.62-7.70 (3H， m), 9.27 (IH, s)， 13.00 (IH, s), 14.24 (IH, s).
融点： 186-194°C
元素分析： C29H30N5O4F · 2.0HC1 · 1.1H20として、計算値 (％)： C, 55.79； H, 5.52； N, 11.21. 測定値 (％)： C, 55.79； H, 5.82； N， 10.80. 実施例 3 0 1
N-(3-シアノ -6'(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ) -4-{3-[(0-メチル -L-セリル')ァ ミノ]フェニル '}ピリジン -2-ィル) -2-フルァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000334_0001
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 3 4の化合物 （260 mg, 0.39 mmol)から 題記化合物 (156 mg, 72%)を淡黄色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ： 3.33 (3Η, s)， 3.77-3.87 (2H, m)， 4.26 (1H， t, J 二 4.5 Hz), 6.79-6.87 (3H， m), 7.47 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.54 (IH, d, J = 3.6 Hz), 7.63 (IH, t， J = 7.8 Hz), 7.86 (IH, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (IH, s)， 8.08 (IH, d, J = 0.6 Hz), 8.16 (1H， s)， 8.23 (IH, t， J = 7.8 Hz), 8.25-8.50 (3H, br), 11.04 (IH, br s), 11.10-11.50 (IH, br), 12.33 (IH, s).
融点： 224-230°C
元素分析： C27H22N5O5F · 1.0HC1♦ 1.5H20として、計算値 (％)： C, 56.01； H, 4.53； N, 12.10. 測定値 (o/o)： C， 56.00； H, 4.52； Ν' 12.18. 実施例 3 0 2 N-[4-{3-[(3-ァミノ- L-ァラニル')ァミノ]フエ二.ル}-3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ド ロキシフエ二ル'）ピリジン -2-ィル'] -2-フルアミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000335_0001
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 3 5の化合物 （230 mg, 0.31 mmol)から 題記化合物 (167 mg, 94%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 3.35-3.42 (2Η, m), 4.46 (1H, br s), 6.80-6.88 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d， J = 3.3 Hz), 7.65 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (2H， d, J = 8.1 Hz), 8.14 (1H， s)， 8.22 (1H， t, J = 7.8 Hz), 8.30-8.70 (6H, br), 11.34 (2H， br s)， 12.29 (1H, s).
融点： 231-240°C
元素分析： C26H2iN6O4F · 2.0HC1 · 1.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 52.01； H, 4.36； N, 14.00. 測定値 (％)： C, 52.03； H, 4.40； N， 14.03. 実施例 3 0 3
N-[3-シァノ -6-(4-フル'ォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ) -4-(3-ピぺラジン- 1-ィルフエ ニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000335_0002
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 3 8の化合物 （300 mg, 0.48 mmol)から 題記化合物 (194 mg, 73%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 3.26 (4Η, s)， 3.50 (4H, s), 6.79-6.87 (3H, m); 7.22 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.30 (1H, s), 7.48-7.54 (2H, m), 8.08 (1H, s)， 8.16 (1H, s), 8.25 (1H， t, J = 8.1 Hz), 8.80-9.20 (2H, br)， 11.10_ 11.50 (1H, br), 12.43 (1H, br s).
融点： 266'273°C
元素分析： C27H22N5O3F · 1.0HC1 · I.OH2Oとして、計算値 (％)： C, 59.29； H, 4.79； N, 12.80； C1, 6.48. 測定値 (％)： C, 59.61； H， 4.97； N, 12.76； C1, 6.25. 実施例 3 0 4
N- [3-シァノ -4-{3- [[2- (ジェチルァミノ）ェチル] (ェチル')ァミノ]フエニルト 6-(4-フ ルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000336_0001
実施例 3 4 0の化合物 (90 mg, 0.15 mmol)、 90%ァセトアルデ七ド (44 mg, 0.92 mmol) , および酢酸 （0.1 mL) のメタノール (10 mL)溶液に、 シァノほう酸 ナトリウム (38 mg， 0.60 mmol)を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応混合物を飽 和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 N-[3-シァノ -4'{3- [[2- (ジェチルァミノ）ェ チル] (ェチル)アミノ]フエ-ノレ) -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2- ィル' ] -2·フルアミ ドを得た。
得られた N- [3-シァノ -4-{3' [[2- (ジェチルァミノ）ェチル'] (ェチル')アミノ]フヱニ ル}-6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド全量の 酢酸ェチル (5 mL)に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (0.5 mL)を加え、 減圧下濃縮 した。 残渣をメタノ一ル-ジェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物 (84 nig, 91%) を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.11-1.26 (9Η, m), 3.17-3.30 (6H， m), 3.43-3.50 (2H， m), 3.80-3.85 (2H, m), 6.79-6.87 (3H, m)， 7.00-7.05 (3H, m)， 7.42 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.53-7.54 (IH, m), 8.07 (IH, s), 8.16 (1H， s), 8.26 (1H， t, J = 7.8 Hz), 10.48 (IH, br s), 11.25 (IH, s), 12.00-12.70 (IH, br).
融点： 138-144°C
元素分析： C31H32N5O3F · 2.0HC1 · 1.0H2Oとして、計算値 (％)： C， 58.86； H, 5.74； N， 11.07. 測定値 (o/o)： C, 59.19； H, 5.44； N， 11.04. 実施例 3 0 5
N-[3-シァノ -4-(3-{[3- (ジメチルァミノ） -Ν,Ν-ジメチル -L-ァラニノレ]ァミノ）フエ二 ル ·)-6·(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル ·]-2-フルアミ ド 二塩
Figure imgf000337_0001
実施例 3 0 2の化合物 （100 mg， 0.17 mmol)、 37%ホルムアルデヒ ド水溶液 (55 μ L, 0.68 mmol), および酢酸 （0.1 mL) のメタノール (10 mL)溶液に、 シァノほ う酸ナトリウム (41 mg, 0.68 mmol)を加え、 室温で 18時聞撹拌した。 反応混合物 を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 N-[3-シァノ '4-(3-{[3- (ジメチルアミ ノ） -Ν,Ν-ジメチノい L-ァラニノレ]アミノ}フエ二ノレ) -6-(4-フルォ口- 2-ヒドロキシフエ エル)ピリジン- 2-ィル ]-2-フルァミ ドを得た
得られた Ν-[3-シァノ -4-(3-{[3- (ジメチルァミノ） -Ν,Ν-ジメチル -L-ァラニル]ァミ ノ}フエ二ノレ) -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ル'）ピリジン- 2-ィル ]-2-フルアミ ド全量の酢酸ェチル (5 mL)に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (0.5 mL)を加え、 減 圧下濃縮した。残渣をメタノ一ル-ジェチルエーテルから再結晶し、題記化合物 (96 mg, 90%) を白色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.75 (6Η, s), 2.89 (6H， s)， 3.60-3.80 (2H, m)， 4.40-4.70 (IH, br), 6.79-6.89 (3H, m), 7.49-7.55 (2H, m), 7.64 (IH, t, J = 7.8 Hz) 7.88 (IH, d, J = S.l Hz), 8.08 (2H, t, J = 0.9 Hz), 8.15 (1H， s)， 8.22 (IH, dd, J = 8.7, 7.2 Hz), 11.33 (IH, s)， 12.32 (IH, br s).
融点： 195'200°C
元素分析： C30H29N6O4F · 2.0HC1 · 0.5 Oとして、計算値 (％)： C, 56.43； H, 5.05； N, 13.16. 測定値 (％)： C, 56.32； H, 5.35； N, 13.08. 実施例 3 0 6
N-[3-シァノ -4-{3-[(N,N-ジェチル -O-メチル -L-セリル)ァミノ]フエ二ノレ }-6-(4-フル ォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ル'）ピリジン- 2-ィル' ]-2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000338_0001
実施例 3 0 5と同様にして、 実施例 3 0 1の化合物 （100 mg, 0.18 mmol)およ び 97%ァセトアルデヒド (27 mg, 0.54 mmol)から題記化合物 (115 mg, 100%)を白 色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.25.1.29 (6H， m)， 3.19-3.33 (4H， m), 3.35 (3H, s), 3.93-4.07 (2H, m), 4.50 (1H， br s)， 6.79-6.88 (3H， m), 7.49-7.55 (2H, m), 7.64 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.87 (IH, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (1H， s)， 8.08 (IH, t， J = 0.9 Hz), 8.16 (1H， s), 8.23 (IH, t, J = 7.8 Hz), 9.99 (IH, br s), 11.35 (2H, s)， 12.33 (IH, s).
融点： 192-196°C .
元素分析： CsxHsoNsOsF · 1.0HC1 · 0.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 60.34； H， 5.23； N, 11.35. 測定値 (％)： C, 60.07； H, 5.15； N, 11.29. 実施例 3 0 7
N-[4-(3-{[2- (ァセチルァミノ）ェチル]アミノ}フヱニル. )-3-シァノ -6-(4-フルォロ -2- ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル' ]-2-フルアミ ド
Figure imgf000339_0001
参考例 2 4 6の化合物 （6 mg, 0.094 mmol)のメタノール (2 mL)-THF(2 mL) 混合溶液に、 4規定水酸化ナトリゥム水溶液 （I mL)を加え、 室温で 16時間撹拌し た。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた結晶を酢 酸ェチルで洗浄後、 乾燥し、 題記化合物 (35 mg， 75%) を白色結晶として得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO'ds) δ ： 1.82 (3H， s)， 3.15-3.19 (2H， m)， 3.22-3.28 (2H, m)， 6.04 (IH, t, J = 5.4 Hz), 6.78-6.88 (6H， m), 7.30 (IH, t， J = 7.8 Hz), 7.51 (IH, d, J = 3.3 Hz), 7.99 (IH, t, J = 5.4 Hz), 8.07.8.10 (2H， m)， 8.26 (IH, dd: J 二 9.6, 6.9 Hz), 11.19 (1H， br s), 12.52 (IH, br s).
融点： 158-160°C
元素分析 ·· C27H22N5O4F ' 0.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 63.78； H, 4.56； N, 13.77. 測定値 (％)： C, 63.86； H' 4.68； N, 13.32. 実施例 3 0 8
N- -シァノ -4-(3-{[3- (ェチルァミノ）ペンタノィノレ]ァミノ）フエニル) -6-(4-フルォ 口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000339_0002
実施例 2 6 4の化合物 （150 mg, 0.27 mmol)および 97%ァセトアルデヒ ド (26 mg, 0.60 mmol) および酢酸 （0.1 mL) のメタノール (10 mL)溶液に、 シァノほう 酸ナトリゥム (38 mg, 0.60 mmol)を加え、室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を飽 和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 N- [3-シァノ -4'(3- 3- (ェチルァミノ)ペン タノィル]アミノ}フエ-ル) -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィ ル ]-2-フルアミ ドを得た
得られた N- [3-シァノ -4-(3-{[3- (ェチルァミノ）ぺンタノィル]アミノ }フヱ二 ノレ) -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド全量の 酢酸ェチル (5 mL)に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (0.5 mL)を加え、 減圧下濃縮 した。 残渣をメタノール-ジェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物 (137 mg， 88%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 0.96 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.84 (2H, m), 2.80-2.95 (2H， m), 3.02 (2H， q, J = 7.2 Hz), 3.48 (1H， br s)， 6.79-6.88 (3H, m), 7.42 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.53-7.61 (2H, m), 7.83 (IH, d, J = 9.0 Hz), 8.01 (IH, d, J = 1.5 Hz), 8.07 (IH, t， J = 0.9 Hz), 8.21 (IH, s), 8.26 (IH, t, J = 7.8 Hz), 8.50-8.85 (2H, br), 10.70 (lH, s)， 11.25-11.40 (IH, br), 12.34 (IH, br s). '
融点： 233-238°C
素分析： C30H28N5O4F · 1.0HC1 · 0.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 61.38； H, 5.15； N, 11.93. 測定値 (％)： C, 61.21； H, 5.18； N, 11.92. 実施例 3 0 9
N- [3-シァゾ -4-[3-({[2- (ジメチルァミノ）ヱチル]アミノ}カルボ-ル')フエ二 ノレ] -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸 塩
Figure imgf000341_0001
実施例 2 7 1と同様にして、参考例 2 4 7の化合物 （80 mg, 0.14 mmol)から題 記化合物 (60 mg, 76%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.84 (6H， s), 3.26-3.33 (2H, m)， 3.65-3.69 (2H, m), 6.80-6.87 (3H， m), 7.54 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.93 (1H， d, J = 7.8 Hz), 8.08-8.14 (2H, m), 8.26-8.35 (3H, m), 9.03 (1H, t, J = 5.4 Hz), 9.89 (1H, br s)， 11.32 (1H， s)， 12.43 (1H, s).
融点： 200-204°C
元素分析： C28H24N5O4F · l.OHCl · I.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 58.28； H, 4.89； N, 12.14. 測定値 (％)： C, 58.49； H, 4.69； N, 12.12. 実施例 3 1 0 '
N-[3-シァノ -4-[3-({[2- (ジヱチルァミノ）ェチル]アミノ}カルボ二ノレ)フヱニ ル] -6_(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフヱ二ノレ）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸 塩
Figure imgf000341_0002
実施例 2 7 1と同様にして、参考例 2 4 8の化合物 （90 mg, 0.15 mmol)から題 記化合物 (61 mg, 70%)を白色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO'de) δ ： 1.24 (6Η, t, J = 7.2 Hz), 3.19-3.30 (6H, m), 3.64-3.75 (2H, m), 6.80-6.87 (3H, m), 7.54 (1H， d, J = 3.0 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.93 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.08-8.14 (2H, m), 8.26-8.35 (3H， m)， 9.12 (lH, br s)， 9.96 (1H, br s)， 11.32 (1H, s)， 12.44 (lH, s).
融点： 200-204°C
元素分析： C30H28N5O4F · 1.0HC1 · 0·5Η2Οとして、計算値 (°/ο)： C, 61.38； Η, 5.15； Ν， 11.93. 測定値 (％)： C, 61.28； Η, 5.04； Ν, 12.02. 実施例 3 1 1
4-{3- [3-シ了ノ -6-(4·フルォ口- 2-ヒ ドロキシフェニル. )-2-(2-フロイルァミノ）ピリ ジン- 4-ィノレ]ベンジル }ピペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル塩酸塩
Figure imgf000342_0001
参考例 2 5 1の化合物 (40 mg, 0.062 mraol)の酢酸ェチル (5 mL)溶液に 4規定塩 化水素酢酸ェチル溶液 (l mL)を加え、 室温で 6時間撹拌した。 析出する結晶をろ 取し、 メタノ一ル-ジェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物 (13 mg, 35%) を 淡黄色結晶として得た。
-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.41 (9H， s)， 3.00-3.40 (6H, m)， 4.03 (2H, d, J = 13.8 Hz), 4.48 (2H, s)， 6.80-6.87 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.74-7.79 (2H, in), 7.87 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.99 (1H, s)， 8.08 (1H, d, J = 0.9 Hz),
8.30-8.35 (2H, m), 10.8011.00 (1H， br), 11.34 (lH, s), 12.45 (1H, s).
融点： 179-183°C 実施例 3 1 2
N-(3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒドロキシフエ二ノレ) -4-{3-[(N-メチルグリシル）アミ ノ]フエ二ル}ピリジン- 2-ィル) -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000343_0001
参考例 2 5 2の化合物 （500 mg, 0.79 mmol)の酢酸ェチル (5 mL)—メタノール (2 mL)溶液に 4規定塩ィ匕水素酢酸ェチル溶液 (5 mL)を加え、 室温で終夜撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をメタノールから再結晶し、 題記化合物 (380 mg, 92%) を淡黄粉末として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.64 (3Η, s)， 4.00 (2H, s), 6.79-6.89 (3H， m), 7.47 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (IH, dd, J = 3.6, 0.6 Hz), 7.62 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H， d， J = 8.1 Hz), 8.02 (lH, s)， 8.08 (IH, dd, J = 1.8, 0.6 Hz), 8.16 (lH, s)， 8.24 (IH, dd, J = 8.7, 6.9 Hz), 9.03 (IH, br s), 11.04 (1H， s), 11.33 (lH, s), 12.34 (IH, s).
融点： 294-296°C (分解）
元素分析： C26H2oN504F · 1.0HC1として、計^値 (％)： C, 59.72； H, 3.86； N, 13.34. 測定値 (％)： C, 59.83； H, 4.06; N, 13.42. 実施例 3 1 3
N-(3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ) -4-{3-[(N-メチル- β -ァラエル') ァミノ]フエ二ル}ピリジン -2-ィル') -2-フルァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000343_0002
参考例 2 5 3の化合物 （500 mg, 0.78 mmol)の酢酸ェチル (5 mL)—メタノール (2 mL)溶液に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (5 mL)を加え、 室温で終夜撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をメタノールから再結晶し、 題記化合物 (380 mg, 91%) を淡黄粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3Η, t, J = 5.4 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.16-3.22 (2H, m), 6.79-6.88 (3H, m), 7.41 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.53-7.60 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, s)， 8.08 (1H， dd, J = 1.5, 0.6 Hz), 8.14 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J = 8.1, 6.6 Hz), 8.74 (2H， br s)， 10.61 (1H, s)， 11.31 (1H， s), 12.33 (1H, s).
融点： 253-255°C (分解）
元素分析： C27H22N5O4F · 1.0HC1 · 1.0H2Oとして、計算値 (％)： C, 58.54； H, 4.55； N, 12.64. 測定値 (％)： C, 58.80； H, 4.71； N, 12.70. 実施例 3 1 4
N-[3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフヱニル) -4-(3-{[(2R)-ピロリジン- 2-ィル ァセチル]ァミノ）フヱニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000344_0001
参考例 1 3 5の化合物 (400 rag, 0.87 m 1 [(2R)-l-(tert_ブトキシカルボ二 ル' ピロリジン- 2-ィル]酢酸 (300 mg, 1.31 ramol)および HOBt(180 mg, 1.33 mmol)の DMF(4 mL)溶液に室温で WSCD(250 mg, 1.30 mmol)を加え、 室温で 4 日間攪拌した。 この溶液を酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄 した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサンから酢酸ェ チル /へキサン =1/1)により精製し、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル (5 mL)—メタノ ール (2 mL)に溶解し、 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (5 mL)を加え、 室温で終夜 撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をメタノールから再結晶し、 題記化合物 (340 mg, 70%)を黄色粉末として得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.55-1.68 (1H， m), 1.81-1.97 (2H, m), 2.10-2.20 (IH, m), 2.93 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.13-3.21 (2H, m), 3.76-3.85 (lH, m) 6.79-6.89 (3H, m), 7.41 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.81-7.84 (IH, m) 8.04 (IH, br s), 8.08-8.09 (IH, m), 8.15 (1H， s), 8.23 (IH, dd, J = 8.4， 6.6 Hz), 8.94 (IH, br s)， 9.18 (1H， br s), 10.64 (IH, s)， 11.33 (IH, s), 12.33 (lH, s).
融点： 269-270°C
元素分析： C29H24N5O4F · 1.0HC1として、計算値 (％)： C, 61.98； H, 4.48； N， 12.46. 測定値 (％)： C, 61.77； H, 4.53； N， 12.34. 実施例 3 1 5
N- [3-シァノ -4-{3- [(N,N-ジェチルダ Vシル)ァミノ]フエ二ル}-6-(4-フルォロ -2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィノレ] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000345_0001
参考例 2 5 5の化合物 （150 mg, 0.26 mmol)の酢酸ェチル (5 mL)—メタノール (2 mL)溶液に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (5' mL)を加え、 室温で終夜撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をメタノールージェチルエーテルから再結晶し、 題記化 合物 (130 mg, 89%)を淡黄粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-ds) δ ： 1.25 (6Η, t, J = 7.2 Hz), 3.26 (4H, br s)， 4.20 (2H, d, J = 3.9 Hz), 6.79-6.89 (3H, m); 7.49 (lH, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (lH, dd, J = 3.6, 0.6 Hz), 7.63 (lH, t, J = 8.1 Hz), 7.82-7.86 (lH, m), 8.03-8,04 (lH, m), 8.08 (IH, dd, J = 1.5, 0.6 Hz), 8.16 (1H， s)， 8.23 (1H， dd, J = 8.4, 6.9 Hz), 9.75 (1H， br s), 11.18 (IH, s), 11.34 (lH, s)， 12.31 (IH, s).
融点： 262-263°C
元素分析： C29H26N504F · 1.0HC1 · 0.25H2Oとして、計算値 (％)： C, 61.27； H, 4.88； N, 12.32. 測定値 (％)： C, 61.22; H, 4.85； N, 12.30. 実施例 3 1 6
N-[3-シァノ -4-{3-[(N-ェチル -N-メチル β -ァラ二ノレ)ァミノ]フヱニル }-6-(4-フル ォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド塩酸塩
Figure imgf000346_0001
実施例 3 1 3の化合物 （0.15 g, 0.28 mmol)、 ァセトアルデヒ ド (90%, 41 mg, 0.84 mmol)、 トリェチルァミン (0.060 mL, 0.43 mniol)および酢酸 (0.3 mL)のメタ ノール (5 mL)溶液にシァノ水素化ホウ素ナトリゥム (53 mg, 0.84 mrnol)を室温で 加え、 室温で 4時間撹拌した。 THF(5 mL)を加えて不溶物を溶解し、 室温で 90 分 攪拌した。さらにァセトアルデヒ ド (0.10 mL)およびシァノ水素化ホウ素ナトリウ ム (53 mg, 0.84 mmol)を追加し、 室温で 17時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチ ルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水'、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィー (溶出液；酢酸ェチルから酢酸ェチル '/メタノール =9/1)により精製し、 濃縮 した。 残渣に過剰量の 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液を加え、 濃縮した後、 メタ ノールから再結晶して題記化合物 (92 mg, 58%)を淡黄粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.25 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.75 (3H， d, J = 3.9 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.07-3.44 (4H， m), 6.79-6.88 (3H, m), 7.41 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.53-7.61 (2H， m), 7.81-7.84 (1H， m), 8.01 (IH, s)， 8.08 (IH, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 8.14 (1H， s)， 8.21-8.26 (IH, m), 9.97 (IH, br s)， 10.65 (1H， s), 11.32 (1H， s)， 12.33 (IH, d, J = 1.2 Hz).
融点： 223-224°C
元素分析： C29H26N5O4F · 1.0HC1 · 0.5H2Oとして、計算値(％)： C, 60.79； H, 4.93； N， 12.22. 測定値 (0/0)： C, 60.46； H, 5.06； N, 12.00. 実施例 3 1 7 '
N-[3-シァノ ·4-(3-{[3- (ジェチルァミノ）へキサノィル]ァミノ）フヱニル) -6-(4-フル ォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000347_0001
実施例 2 6 5の化合物 （0.20 g, 0.35 mmol)、 ァセトアルデヒ ド (0.20 mL)、 ト リェチルァミン (0.075 mL， 0.54 mmol)および酢酸 (0.5 mL)のメタノール (5 mL) 溶液にシァノ水素化ホゥ素ナトリウム (66 mg, 1.05 mmol)を室温で加え、 室温で 2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチル 'で希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を 塩基性シリ力ゲル力ラム.クロマトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチルから酢酸ェチル /メタノーノレ =9/1)により精製し、 濃縮した。 残渣に過剰量の 4規定塩化水素酢酸ェ チル溶液を加え、 濃縮した後、 メタノールージェチル'エーテルから再結晶して題 記化合物 (0.14 g, 65%)を淡黄粉末として得た。 . '
Ή-NMR (300MHz, DMSO'de) δ ： 0.91 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.28-1.42 (8H， m)， 1.58-1.84 (2H, m), 2.75 (IH, dd, J = 16.5， 6.9 Hz), 3.05-3.29 (5H, m), 3.86 (IH, br s), 6.79-6.88 (3H, m), 7.43 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.83 (IH, d， J = 8.1 Hz), 8,01 (IH, br s)， 8.08 (1H， d, J二 1.2 Hz), 8.15 (1H， s), 8.21-8.26 (1H， m), 9.56 (IH, br s)， 10.76 (IH, s)， 11.31 (IH, s), 12.34 (IH, s).
融点： 195-197°C
元素分析： C33H34N5O4F · 1.0HC1 · I.OH2O tして、計算値 (％)： C, 62.11； H, 5.84； N, 10.97. 測定値 (％)： C, 62.02； H, 6.00； N， 10.81. 実施例 3 1 8 N- [3-シァノ -4-(3-{[3- (ジブ口ピルァミノ）ブタノィル]ァミノ}フヱ二ノレ) -6_(4-フル ォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ル'）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000348_0001
実施例 3 3 7の化合物 (0.20 g, 0.37 mmol)、 プロピオンアルデヒ ド (0.1 mL)、 トリェチルァミン (0.08 mL, 0.57 mmol)および酢酸 (0.5 mL)の THF(5 ml)—メタ ノール (5 mL)溶液にシァノ水素化ホゥ素ナトリゥム (70 mg, 1.11 mmol)を室温で 加え、 室温で 1,3.5時間撹拌した。 プロピオンアルデヒ ド (0.1 mL)、 シァノ水素化 ホゥ素ナトリゥム (70 mg, 1.11 mmol)を追加し、 さらに室温で 4時間攪拌した。 反 応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を塩基性シリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサンから酢酸ェチル')により精製し、 濃 縮した。 残渣に過剰量の 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液を加え、 濃縮した後、 ェ タノールから再結晶して題記化合物 (0.15 g, 65%)を黄色粉末として得た。
-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 0.85-0.97 (6Η, m)， 1.34 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.74- 1.80 (4H， ), 2.72-2.80 (1H， m), 2.99-3.19 (5H, m), 3.91 (IH, br s)，
6.79-6.87 (3H, m), 7.43 (IH, d， J = 7.5 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.82 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.00 (IH, s), 8.08 (IH, s)， 8.15 (IH, s), 8.23 (IH, t, J = 7.2 Hz), 9.82 (IH br s)， 10.71 (1H， s), 11.31 (IH, s)， 12.35 (1H， s).
融点： 198-200°C
元素分析： C33H34N5O4F · 1.0HC1 · 0.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 63.00； H, 5.77； N， 11.13. 測定値 (％)： C, 62.87； H, 5.83； N, 11.02. 実施例 3 1 9
N- [3-シァノ -4-(3-{[3- (ジェチルァミノ）ぺンタノィル]ァミノ）フエ二ノレ) -6-(4-フル
Figure imgf000349_0001
■実施例 3 0 5と同様にして、 実施例 2 6 4の化合物 （150 mg, 0.27 mmol)およ び 97%ァセトアルデヒ ド (268 mg, 5.46 mmol)から題記化合物 (130 mg, 79%)を淡 黄色結晶として得た。
!H-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 0.98 (3Η， t, J = 7.2 Hz), 1.28-1.33 (6H, m), 1.60-1.78 (IH, m)， 1.86-2.06 (1H， m), 2.76 (IH, dd， J = 16.2, 6.6 Hz), 3.04-3.39 (5H, m), 3.80 (IH, br s)， 6.79-6.88 (3H， m)， 7.42 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.83 (IH, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (IH, s), 8.08 (IH, d, J = 0.6 Hz), 8.15 (IH s), 8.23 (IH, t， J = 7.8 Hz), 9.61 (1H， br s)， 10.78 (IH, s), 11.31 (IH, s)， 12.34 (IH, s).
融点： 171-175°C '
元素分析： C32H32N504F · 1.0HC1 · 1.0H2Oとして、計算値 (％)： C, 61.58； H, 5.65； N, 11.22. 測定値 (％)： C, 61.43； H, 5.69； N, 11.20. 実施例 3 2 0
N-[3-シァノ -4-(3-{[3- (ヱチルァミノ）ブタノィル]ァミノ}フヱ二ノレ) -6-(4-フルォロ -2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル' ]-2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000349_0002
実施例 3 0 8と同様にして、 実施例 3 3 7の化合物 （100 s, 0.19 mmol)およ び 97%ァセトアルデヒ ド (14 mg, 0.28 mmol)から題記化合物 (83 mg, 77%)を黄色 結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO'de) δ ： 1.23 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.69-2.77 (1H, m), 2.91-3.02 (3H, m), 3.60 (1H， q, J = 5.7 Hz), 6.78-6.86 (3H, m), 7.41 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.53-7.60 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.14 (1H, s), 8.21 (1H, s)， 8.23 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.60-8.90 (2H， br), 10.65 (1H, s), 11.30-11.50 (1H, br), 12.30-12.50 (1H, br). 融点： 249-255°C
元素分析： C29H26N504F ' 1.0HC1として、計算値 (％)： C, 61.76； H, 4.83； N, 12.42. 測定値 (％)： C, 61.39； H, 4.81； N, 12.38. 実施例 3 2 1
N-[3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフヱニル) -4-(3-{[3- (イソプロピルアミ ノ）ブタノイノレ]アミノ}フエ二ノレ）ピリジン- 2-ィノレ] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000350_0001
実施例 3 3 7の化合物 （0.20 g, 0.37 minol)、 ァセトン (0.2 mL) トリェチルァ ミン (0.08 mL, 0.57 mmol)および酢酸 (0.5 mL)の THF(5 mL)—メタノール (5 mL) 溶液にシァノ水素化ホウ素ナトリゥム (70 mg, l.ll mmol)を室温で加え、室温で 8 時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣に 過剰量の 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液を加え、 濃縮した後、 メタノールージェ チルエーテルから再結晶して題記化合物 (0.17 g, 79%)を淡黄粉末として得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ： 1.26-1.33 (9Η, m), 2.75 (1H, dd, J = 15.9, 7.8 Hz), 2.94 (IH, dd, J = 15.9, 4.8 Hz), 3.44 (IH, br s), 3.68 (1H, br s)， 6.79-6.88 (3H, m)， 7.42 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.53-7.61 (2H， m), 7.84 (IH, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H， d, J = 1.2 Hz), 8.14 (1H, s)， 8.21-8.26 (1H, ), 8.62 (1H, br s)， 8.76 (1H, br s)， 10.65 (1H， s), 11.31 (1H, s)， 12.34 (1H， s).
融点： 197-199°C .
元素分析： C3oH28N504F - 1.0HC1 - 1.5H201して、計算値 (％)： C, 59.55； H, 5.33； N, 11.57. 測定値 (％)： C, 59.51； H, 5.32； N, 11.61. 実施例 3 2 2
N-[3-シァノ -4-(3-{[(1-ェチルビペリジン- 2-ィル)ァセチル]アミノ}フヱニル) -6'(4- フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ル.）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000351_0001
実施例 2 9 0の化合物 （0.15 g, 0.26 mmol)、 ァセトアルデヒ ド (0.20 mL)、 ト リェチルァミン (0.055 mL, 0.39 mmol)および酢酸 (0.5 mL)の THF(5 mL)—メタ ノール (5 mL)溶液にシァノ水素化ホウ素ナトリゥム (49 mg, 0.78 mmol)を室温で 加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素 ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃 縮した。残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (溶出液；酢酸ェチル から酢酸ェチル /メタノール =9/1)により.精製し、 濃縮した。 残渣に過剰量の 4規定 塩化水素酢酸ェチル溶液を加え、 濃縮した後、 メタノールージェチルエーテルか ら再結晶して題記化合物 (95 mg, 60%)を無色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.21-1.29 (3Η, m), 1.50Ί.96 (6H, m),
2.73-3.16 (5H, m)， 3.25-3.42 (1H， m)， 3.56 (1H, br s), 6.79-6.88 (3H， m)， 7.42 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.53-7.61 (2H， m), 7.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (1H, br s)， 8.07-8.08 (1H, m), 8.15 (1H, s)， 8.21-8.26 (1H, m), 10.03 (1H， br s), 10.72 (1H， br s)， 11.31 (1H, s), 12.34 (1H, s).
融点： 201_203°C ' 元素分析： C32H30N5O4F ' 1.0HC1 · 1,0Η2Οとして、計算値 (％)： C, 61.78； H, 5.35； N， 11.26. 測定値 (％)： C， 61.42； H， 5.33； N， 11.25. 実施例 3 2 3およぴ実施例 3 2 4
N-{3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒドロキシフヱニル' )-4-[3-({2- [メチル'（トリフル'ォ ロアセチル)ァミノ]ェチル）アミノ）フヱニル]ピリジン- 2-ィノレ }-2-フルアミ ド
Figure imgf000352_0001
および
N-[3-シァノ -4-{3-[[2- (ジメチルァミノ）ェチル] (メチル')ァミノ]フエ二ル}-6-(4-フ ノレオ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル' ]-2-フノレアミ ド
Figure imgf000352_0002
実施例 3 4 0の化合物 （90 mg, 0.15 mmol), 37% ホルムアルデヒ ド水溶液 (64 mg, 0.92 mmol))および酢酸 (0.1 mL)のメタノール (10 mL)溶液にシァノ水素化ホゥ素ナトリゥム (38 mg, 0.60 mmol)を室温で加え、 室温で 3日間撹拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (溶出液；酢 酸ェチルから酢酸ェチル /メタノール =10/1)により精製し、 N-{3-シァノ -6-(4-フル ォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ) -4-[3-({2- [メチル（トリフルォロアセチノレ)ァミノ]ェチ ノレ }ァミノ）フエ二ノレ]ピリジン- 2-ィル }-2-フル'ァミ ド (30 mg, 35%)を黄色固体とし て、 また、 N-[3-シァノ -4-{3-[[2- (ジメチルァミノ）ェチル] (メチル)ァミノ]フヱニ ノレ) -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフヱ二ノレ）ピリジン- 2-ィル ']-2-フルアミ ド （40 mg; 53%)を黄色固体として得た。
N-{3-シァノ -6-(4'フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ) -4-[3-({2' [メチル（トリフルォ ロアセチルうアミノ]ェチル }ァミノ）フエニル]ピリジン- 2-ィル }-2-フルアミ ド Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 3.08 (3Η, s)， 3.64-3.71 (4H， m), 6.59-6.66 (2H， m)， 6.75 (1H, dd, J = 10.5, 2.4 Hz), 6.86-6.97 (3H, m)， 7.12 (1H， t, J = 0.9 Hz), 7.40-7.46 (2H， m), 7.62.7.65 (2H, m)， 7.81 (1H， dd, J = 9.0, 6.3 Hz), 9.15 (1H， s)， 11.58 (1H, d, J = 1.5 Hz).
融点： 226_228°C .
N- [3-シァノ -4-{3- [[2- (ジメチルァミノ）ェチル] (メチル)ァミノ]フヱニル}-6-(4-フ ルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ-ル）ピリジン- 2-ィル ] -2-フルアミ ド
Ή-NMR (300MHz, CDCls) δ ： 2.32 (6H， s)， 2.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06 (3H, s)， 3.54 (2H, t， J = 7.5 Hz), 6.60-6.66 (2H, m), 6.80 (1H， dd, J = 10.5, 2.4 Hz),
6.85-6.90 (3H， m)， 7.36-7.45 (2H， m), 7.62 (2H, s)， 7.79 (1H， dd, J = 9.3, 6.6 Hz), 9.21 (1H， br s)， 8.61 (1H, d， J = 1.2 Hz).
融点： 203-204°C ■ 実施例 3 2 5
N-{3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル) -4- [3- (ピペラジン- 1-ィルメチ ノレ)フェ二ル']ピリジン -2-ィルト 2-フルアミ ド 二トリフルォ口酢酸塩
Figure imgf000353_0001
参考例 2 5 1の化合物 (50 mg, 0.078 mmol)のジクロロメタン (2 にトリフ ルォロ酢酸 (l mL)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物をジェチルエーテ ルで希釈し、 沈殿物をろ取した。 メタノール-ジェチルエーテルから再結晶し、 題 記化合物 (29 mg, 35%) を白色結晶として得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO.ds) δ ： 2.66 (4H, br s), 3.13 (4H, br s), 3.73 (2H， s), 6.80-6.87 (3H， m), 7.52-7.74 (5H, m), 8.08 (1H， d, J = 0.9 Hz), 8.18 (IH, s), 8.26 (IH, dd, J = 9.6, 6.9 Hz), 8.59 (2H， br s), 11.29 (1H， s)， 12.40 (1H， s).
融点： 144·150°〇 実施例 3 2 6
N-[3-シァノ -4-[3-(l，4-ジァゼパン- 1-ィル)フエニル ]-6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシ' フヱニル）ピリジン -2-ィル] -2-フルァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000354_0001
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 4 3の化合物 （140 mg, 0.22 mmol)から 題記化合物 (108 mg, 86%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.09-2.20 (2Η, br), 3.10-3.20 (2H, br), 3.30-3.40 (2H， br), 3.61 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.75-3.95 (2H， br), 6.79-6.86 (3H, m) 6.99-7.07 (3H, m), 7.43 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.53 (IH, d, J = 3.6 Hz), 8.08 (IH, t, J = 1.5 Hz), 8.13 (IH, s), 8.22 (IH, dd, J = 9.9, 6.9 Hz), 8.96 (2H， br s), 11.23 (IH, s)， 12.41 (1H， s).
融点： 254-259°C
元素分析： C28H24N5O3F · 1.0HC1 · 0.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 61.94； H, 4.83； N, 12.90. 測定値 (％)： C, 61.86； H, 4.82； N, 12.64. 実施例 3 2 7
N-{3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル) -4-[3-(4-メチルピペラジン- 1· ィル)フエ二ノレ]ピリジン- 2-ィノレ '}-2-フルァミ ド 塩酸塩
Figure imgf000355_0001
実施例 2 7 1と同様にして、参考例 2 3 9の化合物 （95 mg, 0.18 mmol)から題 記化合物 (82 mg, 80%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.83 (3H， s), 3.10-3.30 (4H, br), 3.40-3.65 (2H, br), 3.80-4.15 (2H, br), 6.79-6.87 (3H， m), 7.20-7.27 (2H, ni), 7.32 (1H， s), 7.48-7.54 (2H， m), 8.08 (IH, s)， 8.16 (1H， s)， 8.25 (IH, dd, J = 9.9, 6.9 Hz), 10.62 (IH, br s), 11.25 (IH, s)， 11.44 (1H， s).
融点： 254-259°C
元素分析： C28H24N5O3F · 1.0HC1 · I.OH2Oとして、計算値 (％)： C, 60.93； H, 4.93； N, 12.68. 測定値 (％)： C, 61.32； H, 4.85； N, 12.69. 実施例 3 2 8 . '
N-[3-シァノ -4-{3·[(Ν，Ν-ジェチル- β -了ラ二ル.)ァミノ]フエ二ル}-6-(4-フルォロ -2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000355_0002
実施例 3 0 5と同様にして、 実施例 6 8の化合物 （200 mg, 0.38 mmol)および 97%ァセトアルデヒ ド (0.6 mL)から題記化合物 (194 mg, 88%)を淡黄色結晶とし て得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.24 (6Η, t, J = 7.2 Hz), 2.94 (2H， t, J二 7.2 Hz), 3.08-3.24 (4H， m), 3.34-3.39 (2H, m), 6.79-6.88 (3H, m), 7.41 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.54-7.60 (2H, m), 7.83 (IH d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, s)， 8.08 (1H, s), 8.14 (1H， s), 8.23 (1H， t, J = 7.8 Hz), 10.07 (1H, br s), 10.67 (1H, s)， 11.32 (1H, s)， 12.34 (1H, s).
融点： 209-213°C
元素分析： C30H28N5O4F · 1.0HC1 · 0.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 61.38； H， 5.15； N, 11.93. 測定値 (％)： C, 61.23； H, 4.95； N, 11.80. 実施例 3 2 9
N-{3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ) -4-[3- (グリシルァミノ）フヱニ ル]ピリジン- 2-ィル }-2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000356_0001
, 実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 5 7の化合物 （200 mg, 0.32 mmol)から題 記化合物 (162 mg, 99%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 3.85 (2Η, d, J = 5.7 Hz), 6.79-6.87 (3H， m), 7.47 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H， d, J = 3.3 Hz), 7.62 (ίΗ, t, J = 7.8 Hz), 7.82 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, s), 8.02 (1H, t, J = 0.9 Hz), 8.16-8.26 (5H， m), 10.87 (1H, s), 11.34 (1H, s), 12.33 (1H, s).
融点： 229-236°C
元素分析： C25H18N5O4F · 1.0HC1 · 1.0H2Oとして、計算値 (％)： C, 57.09； H, 4.02； N, 13.32. 測定値 (％)： C, 56.84； H, 3.83； N, 13.09. 実施例 3 3 0
N-[3-シァノ -4-[3-(4-ェチルビペラジン- 1-ィル)フエニル ]-6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロ キシフエ二ノレ）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000357_0001
実施例 2 7 1と同様にして、参考例 2 4 0の化合物 （90 mg, 0.16 nmiol)から題 記化合物 (77 mg, 82%)を淡黄色結晶として得た。 ' iH-NMR (300MHz, DMSO'd6) δ ： 1.29 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.10-3.25 (6H， m)， 3.59 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.98 (2H， d, J = 11.4 Hz), 6.79-6.87 (3H， m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.33 (1H, s)， 7.48-7.54 (2H, m), 8.08 (1H, t， J = 0.9 Hz), 8.16 (1H， s)， 8.25 (1H, dd, J = 9.6, 6.9 Hz), 10.53 (1H, br s), 11.25 (1H， s), 12.44 (1H, s). 融点： 218-222°C
元素分析： C29H26N5O3F · 1.0HC1 · I.OH2Oとして、計算値(％)： C, 61.54； H, 5.16； N, 12.37； C1, 6.26. 測定値 (％)： C, 61.72； H, 5.30； N， 12.34； C1, 6.07. 実施例 3 3 1 '
N-[3-シァノ -6-(4'フルォロ -2-ヒ ドロキシフエ二ル') -4-(3-モル'ホリン -4·ィルフェ ニル）ピリジン- 2-ィル ] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000357_0002
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 4 1の化合物 （230 mg, 0.44 mmol)から 題記化合物 (195 mg, 85%)を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 3.24 (4Η, s)， 3.78 (4H, s)， 6.79-6.85 (3H, m); 7.16-7.26 (3H, m), 7.45-7.54 (2H， m)， 8.08 (1H, s)， 8.15 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J = 9.6, 6.9 Hz), 11.22 (lH, s), 12.00- 13.30 (1H, br). 融点： 244-246°C
元素分析： C27H21N4O4F · 1.0HC1として、計算値 (％)： C, 62.25； H, 4.26； N, 10.75. 測定値 (％)： C, 62.24； H, 4.28； N， 10.81. 実施例 3 3 2
Ν·[3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル )-4-(3-ピぺリジン -1·ィルフエ 二ノレ）ピリジン- 2-ィル ]-2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000358_0001
実施例 2 7 1と同様にして、 参考例 2 4. 2の化合物 （210 mg, 0.40 mmol)から 題記化合物 (179 mg, 86%)を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 1.65 (2H， br s), 1.90 (4H, br s), 3.50 (4H, br s), 6.79-6.88 (3H, m), 7.54-8.00 (5H, m), 8.08 (1H, s), 8.20-8.27 (2H, m), 11.31 (1H， s), 12.00-12.70 (1H, br).
融点： 240-242°C
元素分析： C28H23N4O3F · 1.0HC1として、計算値 (％)： C, 64.80； H， 4.66； N, 10.80. 測定値 (％)： C, 64.56； H, 4.67； N， 10.82. 実施例 3 3 3
N-(3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル) -4-{3-[(4-メチルビペラジン、 ィル')メチル]フエニル）ピリジン- 2-ィル) -2-フルアミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000358_0002
実施例 3 2 5の化合物 （60 mg, 0.083 mmol)、37%ホルムアルデヒ ド水溶液 (0.5 mL, 3.20 mmol)、 および酢酸 （1 mL) のメタノール (10 mL)溶液に、 シァノほう 酸ナトリゥム (75 mg, 1.19 mmol)を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物を 飽和重曹水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 N-(3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキ シフヱニル) -4-{3- [(4'メチルピペラジン- 1-ィノレ)メチル]フヱ-ル}ピリジン- 2-ィ ノレ) -2-フルアミ ドを得た
得られた N-(3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2.ヒ ドロキシフェニル) -4-{3- [(4-メチルピぺ ラジン- 1-ィル)メチル]フエニル '}ピリジン- 2-ィル )-2-フルァミ ド全量の酢酸ェチ ル (5 mL)に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (0.5 mL)を加え、 減圧下濃縮した。 残 渣をメタノ一ル-ジェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物 (40 mg, 82%) を淡 黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) 8 ： 2.73 (3H， s), 3.30-4.50 (10H， m)， 6.80-6.87 (3H, m), 7.54 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.62-7.81 (3H， m), 7.90-8.05 (1H, br), 8.08 (1H, s)， 8.32-8.39 (2H， m), 11.32 (1H, s)， 12.51 (1H, br s).
融点： 205-210°C
元素分析： C29H26N503F.' 2.0HC1 · 1.5H20として、計算値 (％)： C， 56.96； H， 5.11； N, 11.45. 測定値 (o/o)： C, 56.93； H, 5.16； N， 11.45. 実施例 3 3 4 '
N- [3-シァノ -4-{3- [(4-ェチルビペラジン- 1-ィノレ)メチノレ]フヱニル }-6-(4-フルォロ -2-ヒ ドロキシフヱ二ノレ）ピリジン- 2-ィル ] -2-フルアミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000359_0001
実施例 3 3 3と同様にして、 実施例 3 2 5の化合物 （60 mg, 0.083 nmiol)およ び 97%ァセトアルデヒ ド (0.5 mL, 9.53 mmol)から題記化合物 (41 mg, 83%)を淡 黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de) δ ： 1.25 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.10-4.50 (12H， m), 6.80-6.87 (3H， m), 7.54 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.68-7.82 (3H, m), 7.95-8.05 (1H, br), 8.09 (1H, s), 8.33-8.39 (2H, ra), 11.33 (1H, s)， 12.52 (IH, br s).
融点： 215'222°C
元素分析： C30H28N5O3F · 2.0HC1 · 1.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 57.60； H， 5.32； N, 11.20. 測定値 (％)： C, 57.88； H, 5.23； N, 11.14. 実施例 3 3 5
N- [3-シァノ -4- [3-(1,4-ジァゼパン- 1-ィルメチノレ）フエ二ノレ] -6.(4-フルォ口- 2-ヒ ド ロキシフエニル）ピリジン -2-ィル'] -2-フルァミ ド 二塩酸塩
Figure imgf000360_0001
実施例 2 5 8の化合物 （75 rag, 0.11 mmol) の酢酸ェチル (5 mL)溶液に 4規定 塩化水素酢酸ェチル溶液 (l mL)を加え、 室温で 16時間撹拌した。 析出する結晶を ろ取し、 メタノール-ジェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物 (63 mg, 98%) を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.10-2.30 (2Η, br), 3.10-3.80 (8H, m)， 4.53 (2H, br s), 6.80-6.87 (3H， m), 7.55 (IH, d, J = 3.6 Hz), 7.73 (IH, t, J = 7.5 Hz), 7.85 (2H, br s), 8.09 (2H, br s), 8.37-8.43 (2H， m)， 9.32 (IH, br s)， 9.60 (1H， br s), 11.34 (1H， s), 11.82 (IH, s), 12.54 (IH, s).
融点： 199-206°C
元素分析： C29H26N5O3F · 2.0HC1 · 1.5¾Oとして、計算値 (°/0)： C, 56.96； H, 5.11； N, 11.45. 測定値 (％)： C, 57.05； H, 5.15； N, 11.43. 実施例 3 3 6 N- [3-シァノ -4- [3-({[(2S)- l-ェチルビ Gリジン- 2-ィル]ァセチル）アミノ）フエ二 ル ]-6-(4-フルオ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ル'）ピリジン- 2-ィノレ ] '2-フルアミ ド 塩酸
Figure imgf000361_0001
実施例 2 7 9の化合物 （30 mg, 0.057 mmol)、 よう化工チル (50 mg, 0.29 rmnol)、 および Ν,Ν·ジィソプロピルェチルァミン （22 mg, 0.17 mmol) の tert- ブタノール (2.mL)溶液を 60°Cで 16時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈 し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下濃縮し、 N- [3-シァノ -4- [3-({[(2S)- l-ェチルピロリジン- 2-ィル]ァセ チル }ァミノ）フエ二ノレ] -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ-ノレ）ピリジン- 2'ィル' ]'2- フルアミ ドを得た
得られた N-[3-シァノ -4- [3-({[(2S)- l-ェチルピロリジン- 2-ィル]ァセチル)アミノ） フエニル] -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ）ピリジン- 2-ィノレ] -2-フルアミ ド 全量の酢酸ェチル (5 mL)に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (0.5 mL)を加え、 減圧 下濃縮した。 残渣をメタノール-ジェチルエーテルから再結晶し、 題記化合物 (24 nig, 71%) を白色結晶として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO'ds) δ ： 1.26 (3Η, t， J = 6.9 Hz), 1.70Ί.77 (1H， m)， 1.91-2.01 (2H, m), 2.22-2.31 (IH, m), 2.83-2.91 (IH, m), 3.00-3.17 (3H, m), 3.30-3.50 (IH, m)， 3.50-3.60 (IH, m), 3.72-3.79 (IH, m)， 6.79-6.86 (3H, m), 7.42 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.53-7.61 (2H， m)， 7.82 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (IH, s), 8.08 (1H， s)， 8.14 (1H， s), 8.23 (1H， t， J = 7.8 Hz), 10.64 (1H， s)， 11.31 (1H， s)， 12.34 (IH, s).
融点： 182-187°C
元素分析： C31H28N5O4F · 1.0HC1 · I.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 60.34； H, 5.23； N, 11.35. 測定値 (％)： C, 60.41； H, 5.23； N， 11.34. 実施例 3 3 7
N- [4-{3- [(3-ァミノブタノィル)ァミノ]フエニル }-3-シァノ ·6-(4-フルォ口- 2-ヒ ド ロキシフエ-.ル)ピリジン- 2-ィノレ] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000362_0001
実施例 7 8と同様にして、 参考例 1 3 5の化合物 は 00 mg， 1.09 mmol)から題 記化合物 (411 mg, 70%)を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO'de) δ： 1.26 (3H， d, J = 6.6 Hz), 2.60-2.85 (2H， ), 3.50-3.70 (1H, m)， 6.75-6.90 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.90-8.10 (5H， m), 8.14 (1H, s)， 8.23 (1H, t, J = 7.5 Hz), 10.60 (1H, s), 11.31 (1H, s), 12.34 (1H; s). 融点： 213-215°C '
元素分析： C27H22N5O4F · 1.0HC1 · 1.5H20として、計算値 (％)： C, 57.60； H, 4.65； N. 12.44.測定値 (％)： C, 57.49； H, 4.66； N, 12.38. 実施例 3 3 8
N- [3-シァノ -4-(3-{[3' (ジメチルァミノ）ブタノィル]ァミノ}フエニル) -6-(4-フルォ 口- 2-ヒ ドロ'キシフエ二ノレ）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000362_0002
実施例 3 3 3と同様にして、 実施例 3 3 7の化合物 （100 mg, 0.19 mmol)から 題記化合物 (68 g, 64%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) 8： 1.30 (3H， d, J = 6.6 Hz), 2.65-2.85 (7H， m)， 2.90-3.10 (1H， m), 3.70-3.90 (1H， m), 6.75-6.90 (3H， m), 7.43 (IH, d, J = 7.5 Hz) 7.54 (1H， d， J = 3.3 Hz), 7.59 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.82 (IH, d, J = 9.0 Hz), 8.00 (IH, s)， 8.08 (IH, s)， 8.15 (IH, s), 8.20-8.30 (1H， m), 10.03 (IH, br s), 10.65 (1H， s), 11.32 (1H， s)， 12.34 (IH, s).
一融点： 233-234°C
元素分析： C29H26N5O4F · 1.0HC1 · 0.5H2Oとして、計算値 (％)： C, 60.79； H, 4.93； N. 12.22.測定値 (％)： C, 60.84； H, 4.85； N, 12.27. 実施例 3 3 9
N-[3-シァノ '4-(3-{[3- (ジェチルァミノ）ブタノィル]ァミノ}フヱニル. )-6-(4-フルォ 口- 2-ヒ ドロキシフエ二ノレ）ピリジン- 2-ィルト2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000363_0001
実施例 3 3 3と同様にして、 実施例 3 3 7の化合物 （100 mg, 0.19 mmol)及び ァセトアルデヒ ド (17 mg, 0.38 mmol)から題記化合物 (60 mg, 54%)を黄色粉末と して得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ： 1.25-1.45 (9H， m), 2.70-2.85 (IH, m),
3.05-3.30 (5H, m), 3.92 (IH, brs), 6.75-6.90 (3H, m), 7.43 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.54 (1H， d, J=3.0 Hz), 7.58 (IH, t, J=7.8 Hz), 7.82 (IH, d, J=9.0 Hz), 8.01 (1H， s), 8.08 (IH, s), 8.15 (IH, s), 8.24 (1H， t, J=7.5 Hz), 9.79 (IH, s), 10.68 (IH, s)， 11.31 (IH, s), 12.35 (IH, s).
融点： 193-195°C
元素分析： C3iH30N5O4F · 1.0HC1 · 1.5H20として、計算値 (％)： C, 60.14； H, 5.54； N. 11.31.測定値 (％)： C, 60.51； H, 5.89； N, 11.25. 実施例 3 4 0
N-[4-{3-[(2-アミノエチル)（トリフルォロアセチル')ァミノ]フエニル }-3-シァノ -6.(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ル'）ピリジン- 2-ィル ]-2-フルアミ ド 塩酸塩
Figure imgf000364_0001
実施例 8と同様にして、参考例 2 4 5の化合物 （80 mg, 0.11 mmol)から題記化 合物 (55 mg, 85%)を白色結晶として得た。
iH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ： 2.95-3.10 (2H， m), 4.00-4.12 (2H, m), 6.79-6.89 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.79-7.90 (3H, m), 8.02-8.09 (5H, m) 8.19-8.27 (2H, m), 11.36 (1H, s)， 12.27 (1H， s).
融点： 252-253°C ' 製剤例 1
(1) 実施例 3の化合物 o 0 mg
(2) ラク トース ά 4 mg
(3) トウ.モロコシ澱粉 1 0 . 6 mg
(4) トウモロコシ澱粉 （のり状） 5 mg
(5) ステアリン酸マグネシゥム 0 . 4 mg
(6) カノレポキシメチノレセノレロースカルシウム 2 O mg
言十 1 2 O mg
常法に従い上記 （1) 〜 （6) を混合し、 打錠機により打錠し、 錠剤を得る。 製剤例 2
(1) 実施例 3の化合物 1 0 . O mg (2) 乳糖
(3) コーンスターチ
(4) ゼラチン
(5) ステアリ.ン酸マグネシウム
実施例 3の化合物 10. Oingと乳糖 60. Omgおよびコーンスターチ 35. 0 mgの混合物を 1ひ％ゼラチン水溶液 0. 03 ml (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過す る。 かく して得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し、圧縮 する。 得られる中心錠を、 蔗糖、 二酸化チタン、 タルクおよびアラビアゴムの水 懸液による糖衣でコーティングする。 コ一ティングが施された錠剤をミツロウで 艷出してコート錠を得る。 製剤例 3
(1) 実施例 3の化合物 10. 0 mg
(2) 乳糖 70. 0 mg
(3) コーンスターチ 50. 0 mg
(4) 可溶性デンプン .' 7. 0 mg
(5) ステアリン酸マグネシゥム 3. 0 mg
実施例 3の化合物 1—0. Omgとスラアリン酸マグネシゥム 3. 0 mgを可溶 性デンプンの水溶液 0. 07 ml (可溶性デンプンとして' 7. Omg) で顆粒化し た後、 乾燥し、 乳糖 70. Omgおよびコーンスターチ 50. Omgと混合する。 混合物を圧縮して錠剤を得る。 試験例 1
(1) 受容体発現 CHO細胞の作製
ヒ トメタスチン受容体 hOT7T175の全長をコードする cDNA断片 （配列番号： 2) を発現ベクター pAKKOl.llHに組み込み、 動物細胞発現用プラスミ ド pAKKO-hOT7T175を作製した。 CHO/dhFr細胞 (ATCC、 #CRL-9096)を 6 cm culture dish (Bectoii Dickinson) に 0.3 106 cells/dishの濃さで播種し、 48時間 37°C、 5% CO2条件下で培養した。 この細胞に、 pAKKO-hOT7T175プラスミ ド DNA 5 i gを Cellphect Transfection Kit (Amersliam、 #27-9268-01)を用い、 公 知の方法 （WO 00/24890号公報の実施例 3) に従いトランスフエクシヨンした。 トランスフエク トした細胞は、 10% dialyzed FBS (Biowest, #S180D)、 lx Non-Essential Amino 'Acid (Invitroger #11140-050)、 50 μ g/ml Gentamycin (Invitrogen, #15750-060を含む Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM)培 地 （Sigma、 #D6046)にて培養し、 該プラスミ ド遺伝子を安定的に発現する細胞 株を選択した。 得られた 41クローンを、 FLIPRアツセィにかけ （WO 00/24890 . 号公報の実施例 3の方法に従う） 、 ヒ ト .メタスチン (45-54) (ヒ トのメタスチン配 列の 40番から 54番、 ペプチド研、 #4389-v) に対する反応性を評価した。 最終的 に、 hl75KB34細胞株を選び出した。 また、 同様の方法により hl75-16細胞株を 作製した。
( 2 ) hl75KB34細胞膜画分の調製
hl75KB34細胞をセルファク トリー （Nunc、 #164327) を用いて 4050% confluencyの段階になるまで培養した後、 以下の方法で細胞を回収した。
まず培地を廃棄し、 200 1111の£01 ？88(-)で細胞を2回洗浄し、 更に、 200 ml の EDTA/PBS (-)を添加し、細胞が剥がれるまで室温で 20分間静置した。 細胞を 50 mlチューブ (Becton Dickinsoru #352070) 4本に回収し、 2,000 rpm、 10分、 4°C で低速遠心機 (TOMY、 RL-101)で遠心した。 上清を廃棄し、 4本のチューブのぺ レツ トをそれぞれ 10 ml EDTA/PBS (-)に懸濁し、 1本のチューブ (Becton
Dickinson, #352070)にまとめた。 更に、 2,000 rpm、 10·分、 4°Cで遠心し、 得ら れたぺレットを 20 mlの氷冷したホモジナイズバッファー [10 mM NaHCO3、 2 mM EGTA、 0.2 mM 酢酸マグネシウム、 10 g/ml Leupeptin (ペプチド研、 #4041) 、 10 μ g/ml E-64 (ぺプチド研、 # 4096) 、 100 μ g/ml o-phenanthroline (同仁化学） 、 90 μ g/ml PMSF (和光純薬)、 10 μ g/ml Pep statin A (ぺプチ ド研、 #4397) 、 pH7.3]で懸濁した。 細胞懸濁液をポリ トロン ' ホモジナイザー を用いて 30秒間 3回ホモジナイズした。 得られたホモジヱネートを高速冷却遠心 機（日立、 CR26H)を用いて遠心 （2,500rpm、 10 min、 4°C) した。 上清を超遠心 チューブに回収し、 超遠心機（日立、 SCP70H)を用いて超遠心した (30，000rpm、 60 min、 4°C)。 得られたペレットにホモジナイズバッファーを 3 ml加え、 ペレツ トをピペッティングにより懸濁した。 この懸濁液にグリセロール (和光純薬) 3 ml を加えて 2倍希釈し、 hl75KB34細胞の細胞膜画分とした。該膜画分を 1.5 ml tube (Eppendorf、 #0030120.086)に 100 ずつ分注し、冷凍庫 (-30°C)で凍結しないよ うに保存し、 結合アツセィに用いた。
( 3 ) アツセィバッファーの調製 '
アツセィ基本バッファー [20 mM Tris、 2.5 mM Magnesium Acetate, 2 mM EGTA、 pH 7.4] 100 mlあたりに、 1 mg Leupeptin (ペプチド研、 4041) 、 1 mg E-64 (-ぺプチド研、 4096)、 10 mg o-phenanthroline (同仁ィ匕学） 、 9 mg PMSF (和光純薬)、 1 mg Pepstatin A (ペプチド研、 4397) を加えたアツセィバッフ ァーを実験当日調製し、 使用時まで 4°Cで保管した。 BSA無添加測定条件で測定 する場合は、 上記のアツセィバッファ一を使用した。 BSA添加測定条件で測定す る場合は、 上記ァッセィバッファ一に 1 mg/mlとなるように BSA (Fraction V、 Serologicals protein Inc.) 添ノ J卩して') ¾用した。
( 4 ) 膜画分懸濁液の調製
使用直前に、 上記 （2 ) の hl75KB34細胞の細胞膜画分をアツセィバッファー に 250倍で希釈した。
( 5 ) i25I-メタスチン (40-54)希釈溶液の調製
ヒ ト ·メタスチン (40-54) (ヒ トのメタスチシ配列の 40番から 54番） は、 ぺプチ ド合成機を用いて公知の方法（WO 00/24890号公報の実施例 3)に従い合成した。
HPLC用の溶出液、 A液 (0.1% トリフルォロ酢酸） 、 B液 （60% ァセトニトリ ル、 0.1% トリフルォロ酢酸） を以下の手順で調製した。 '
A液は 1 Lの蒸留水 （和光純薬、 #042-16973) に l mlのトリフルォロ酢酸 . (和光 純薬、 #206-10731) を添加した。 B液は 600 mlのァセトニトリル' （和光純薬、 #015-08633) に 400 mlの蒸留水 (和光純薬、 #042-16973)を添加し、 更に l mlの トリフルォロ酢酸を添加した。
ラク トペルォキシダーゼによるメタスチン (40-54)の放射性ョ一ドラべルを以 下の手順で行った。
1.5 ml tube (Eppendorf #0030 120.086)に 20 1の1 111]^ ヒ ト · メタスチン (40-54)、 20 1の 0.001%過酸化水素水 （和光純薬、 #081-04215) 、 20 μ ΐの 10 μ g/ l ラタトペルォキシダーゼ （Sigrna、 #L'2005) 、 および 20 の [issi]ヨウ 化ナトリゥム (Amei'sham、 #IMS30、 74 MBq/20 μ ΐ)を添加、 混和し、 室温で 10 分反応させた。 反応終了後、 直ちに反応液に 700 μ ΐの A液 (0.1% トリフノレオ口酢 酸)を添加し、 反応を停止させた。
該反応液を高速液体クロマトグラフィー装置 (送液ポンプ： Shimadzu #LC-6A、 システムコントローラー： Shimadzu #SLC'6A、 UV検出器： Shimadzu #SPD-6A、 カラムオーブン： Shimadzu #CTO-10AS)にセットした HPLC column (東ソ一、 TSKgel Super-ODS 4.6 x 100 mm)にィンジエタ トし、 流速 1 ml/min、 カラム 温度 40°Cの条件下で、 40分間に A液 57%-B液 43%から A液 50%-B液 50%まで B液濃 度を直線的に増加させ、 ペプチドを溶出した。 210 mnの UV吸光度を観察しなが ら、 メタスチン (40-54)の放射性ョードラベル体 1251-メタスチン (40-54)を含む溶 出液を採取した。該ぺプチド溶出液をリガンド希釈用緩衝液 [50 mM Tris(Sigma、 #T-8524)、 5 mM MgCl2(和光純薬、 #135-00165)、 150 mM NaCl (和光純薬、 #791-01665)、 0.030/o NaN3、（和光純薬、 #195-11092)、 10 μ g/ml Leupeptin (ぺ プチド研、 #4041) 、 10 μ g/ml E-64 (ぺプチド研、 #4096) 、 100 μ g/ml o-phenanthroline (同仁化学、 #346-02191) 、 90 μ g/ml PMSF (和光純薬、 #162-12182)、 10 μ g/ml Pepstatin A (ぺプチド研、 #4397)、 0.1% BSA(Sigma, #A-2153)、 0.05% CHAPS (同仁化学、 #345-04724)、 pH 7.4]を用いて 10倍希釈 し、 保存用 i25I-メタスチン (40-54)原液とした。
保存用1251-メタスチン (40-54)原液の放射活性を γカウンター (Packai'd、
(job ll)で測定し、 i25I-メタスチン (40-54)の濃度を計算した。 本条件で調製した 場合、 1251-メタスチン (40-54)濃度は、 通常、 50 nM程度となった。
保存用1251-メタスチン' (40-54)原液を 400 μ ΐごとに分注し、 使用直前まで- 70°C で保存した。
濾過バッファー [50 mM Tris、 5 mM MgCl2、 150 mM NaCl、 0.1% BSA、 0.05% CHAPS, 0.03% NaN3, pH7.4]で、保存用 i25I-メタスチン (40-54)原液を希釈し、 保存用1251-メタスチン (40-54)希釈液を作製し、 -30°Cで保管した。 使用直前に、 保存用 i25I-メタスチン (40-54)希釈液を、 リガンド希釈バッファー （BSA 20 mg、 CHAPS 10 mgを含むアツセィバッファー 20ml)に希釈し、 1.5 ηΜ 1251-メタスチ ン '(40-54)溶液を調製した。 この希釈は BSA添加測定条件および無添加測定条件に 関係なく行った。
( 6 ) 結合反応 96-well plate (type 3363, Coming)の各 wellに、 上記 （4 ) の膜画分懸濁液 178 μ ΐを添加した。 次に、 試験化合物 （最終測定濃度の 100倍に DMSOで希釈した化 合物溶液） を 2 1ずつ添加した。 また、総結合対照区の各 wellに DMSOを 2 1、 非特異的結合対照区の各 wellに 200 μ Μ ヒ ト ·メタスチン (45-54)溶液 (ペプチド 研、 4389-νを、 DMSOに 200 μ Μになるように希釈した）を 2 μ ΐ添カ卩した。 上 記 （5 ) の 1.5 ηΜ ΐ25Ι-メタスチン (40-54)溶液を 20 μ ΐずつ、 上記各 wellに添加 _ し、 室温で 60分間、 マイクロミキサー （三光純薬)で混合し、 結合反応を行った。
( 7 ) 測定
セルハーべスター （PerkinElmer)を使用して、 PEI処理 （事前に 0.3%
Polyethyleneimine, 20 mM Tris, H 7.4に浸積） 済みフィルタープレート
(UniFilterGF/B, PerkinElmer) に、 96'well plateの各 well内の結合反応液を移行 させて、 ろ過した。 ろ過後、 洗浄バッファー [50 mM Tris、 5 mM MgCl2、 1 mM EDTA、 0.05% CHAPS, 0.05% NaN3、 0.1% BSA、 pH 7.4]でプレートを 3回洗 浄後、 乾燥機 (50°C)で 45分間乾燥した。 乾燥後のフィルタープレートに、 液体シ ンチレーター （MicroScint 0， PerkinElmer)を 30 添加した後、 TopCount (PerkinElmer)で、 1分間シンチレーターの発光を測定した。
特異的結合は、 総結合から非特異的結合を減じた値である。 試験化合物の結合 阻害活性は、 総結合から試験化合物を加えた場合の測定値を減じた値の特異的結 合に対する比率で示される。 50% の結合阻害活性を示す化合物濃度 (IC50値）は、 用量反応曲線から算出した。 .
実施例 1、 2、 3、 5、 7、 1 2、 1 4、 2 3および 2 7の化合物の結合阻害 活性は、 IC50値が 10 以下であった。 試験例 2
試験例 1で作製した hl75-16細胞株を、 96_well plate (Corning、 #3904)に 3 X 1CH cell/wellで播種し、 C02ィンキュベータ一で 24時間培養した （細胞播種プレー 卜） 。
0.1% BSA を含むカルシウムキット'バッファー [20 mM HEPES、 115 mM NaCl、 5.4 mM KC1、 0.8 mM MgCl2、 1.8 mM CaCl2、 13.8 mM D-glucoseヽ pH7.4、 Dojin製カルシウムキット添付]を調製し、 37°Cに保温後、上記細胞播種プレート の well内の培地を除き、 このカルシウムキット 'バッファーを各 wellに 50 μΐずつ 添加した。 5 mlの 0.1% BSA を含むカルシウムキット 'バッファー (1枚のプレート 測定用の分量)に、 50 1の 250 mM Probenecid (Dojin製カルシウムキット添付)、 80 μ 1の 5% Pluronic F'127 (Dojin製力ルシゥムキット添付)、 および 25 μ 1の Fluo-3 AM (Dojin製カルシゥムキット添付粉末を DMSOで 1 nig/mlに溶解)を添 加し、 ローデイング溶液を調製した。 このローデイング溶液を各 wellに 50 μΐず つ添加し、 37°C 1時間反応させ、 Fluo-3 AMを細胞内へローデイングした。 その 後、 各 well內の溶液を除き、 1.25 mM Probenecidおよび 0.1% BSAを含むカルシ ゥムキット 'バッファーを各 wellに 100 1ずつ添加した。
0.1% BSA を含むカルシウムキット'バッファーで希釈した試験化合物を、各 well に 50 μ 1ずつ添加し、 プレートシヱイカーで撹样した。 Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices社)に、 細胞プレートおよび 0.1% BSA を含むカルシウムキット 'バッファーで 400pMに希釈したヒ ト · メタスチン (40-54) (AnyGen) を添加したリガンドブレートをセットし、 FLIPR内の自動分 注機を用いて各 wellに 50 1ずつ添カ卩した。 リガンド応答に対応する細胞内カル シゥム濃度変化を Fluo-3の蛍光変化量として FLIPR内の CCDカメラで測定した。 得られた蛍光変化量を試験化合物濃度に対してプロットし、 蛍光変化量を 50%阻 害する化合物濃度 （IC50値） を算出した。
実施例 3、 1 2、 14、 23および 27の化合物の、本試験により得られた IC50 値 （アンタゴニス ト活性） は、 10 μΜ以下であった。
これより、 本発明の化合物がメタスチン受容体に対する優れたアンタゴニスト であることがわかる。 試験例 3
試験例 1と同様にして、実施例化合物の結合阻害活性を測定した。実施例 31、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 50、 51、 56、 57、 58、 6 1、 63、 64、 65、 66、 67、 68、 69、 70、 71、 76、 77、 78、 79、 80、 81、 83、 84、 85、 86、 23 5、 237、 238、 239、 240、 241、 242、 243、 244、 245、 246、 247、 249、 250、 251、 252、 253、 254、 255、 257、 258、 259、 2 6 1、 2 6 3、 2 6 4、 2 6 5、 2 6 6、 2 6 7、 2 6 8、 2 6 9、 2 7 0、
2 7 1、 t 、 2 7 3、 2 7 4、 2 7 5、 2 7 6、 2 7 7、 2 7 8、 2 8 0、
2 8 1、 2 8 3、 2 8 4、 2 8 5、 2 8 6、 2 8 7、 8 δ、 2 8 9、 2 9 0、
2 9 1、 2 9 2、 2 9 3、 2 9 4、 2 9 5、 2 9 6、 2 9 8、 2 9 9、 3 0 0、
3 0 1、 3 0 2、 3 0 3、 3 0 4、 3 0 6、 3 0 7、 3 0 8、 3 0 9、 3 1 0、
3 1 2、 3 1 3、 3 1 4、 3 1 5、 3 1 6、 3 1 7、 3 1 8、 3 1 9、 3 2 0、
3 2 1、 3 2 2、 3 2 4、 3 2 5、 3 2 6、 3 2 7、 3 2 8、 3 2 9、 3 3 0、
3 3 3、 3 3 4 , 3 3 5、 3 3 6、 3 3 7、 3 3 8および 3 3 9の化合物の結合 阻害活性は、 IC50値が 10 μ Μ以下であった。
これより、 本発明の化合物がメタスチン受容体に対する優れたアンタゴ-ス ト であることがわかる。 試験例 4
去勢ラットの血中 LHの抑制
実施例 3 0 3の化合物を雄性去勢ラットに静脈内投与し血中 LHを測定した。 雄性 Wistarラット （日本 SLC) は、 実験 7日間前に去勢し、 実験時に 11週齢の ものを用いた。被験動物（n=8)に、 20%DMSO-40°/。PEG400で終濃度 0.5 mmol/L に分散させた実施例化合物を 0.22 mg/kg (0.8 ml kg) で 10分毎に 5回静脈内に連 続投与した。 対照被験動物 （n=8) には、 分散媒として用いた
20%DMSO-40°/。PEG400のみを 0.8 ml/kgで 10分毎に 5回静脈内に連続投与した。 投与直前、 投与開始後 25、 45、 60、 90、 120および 180分に血液をァプロチュン 一 EDTA血漿試料として外頸静脈より採取し、 速やかに冷凍保存した。 血漿中の LH濃度をラジオイムノアッセィで測定した。
各投与群における LH濃度 （平均値士標準誤差） を図 1に示す。
投与開始時間を 0 (矢印で表示） とした。 対照群においては、 投与後もほとん ど血中 LH濃度に変動は認められなかった。一方、化合物投与群において、投与後 60分に対照群の 68%まで低下した （Pく 0.01)。 投与開始直前と投与開始後 60分の 時点における血漿 LH濃度 （平均値土標準誤差） を図 2に抜粋して示す。
以上の結果から、実施例 3 0 3の化合物が、静脈内投与において有意な血中 LH 濃度低下作用を有することが示された。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 優れたメタスチン受容体アンタゴニスト活性、 性腺刺激ホ ルモン （例、 FSH、 LHなど）分泌抑制活性、性ホルモン〔例、 アンドロゲン （例、 テス トステロン、 アンドロステンジオンなど） 、 エストロゲン （例、 エス トラジ オール、 エストロンなど） 、 プロゲステロンなど〕 分泌抑制活性などを有してお り、 また毒性が低く、 かつ副作用も少ない。 これより、 本発明の化合物またはそ のプロドラッグは、 安全な医薬品として有用であり、 例えば、 メタスチン受容体 拮抗剤 （アンタゴニス ト） 〔逆作動剤 （インバースァゴニス ト）、部分作動剤 （パ '一シャルァゴニス ト） も含む〕、性腺機能調節剤、性腺刺激ホルモン分泌抑制剤、 性ホルモン分泌抑制剤、 排卵抑制剤、 卵巣機能調節剤などとして、 例えばホルモ ン依存性癌 （例、 前立腺癌、 乳癌、 卵巣癌、 子宮內膜癌など） 、 良性前立腺肥大 (BPH) 、 不妊症、 子宮内膜症、 思春期早発症、. 子宮筋腫などの予防 ·治療剤、 避妊剤、 卵胞成熟阻害剤、 性周期停止剤などの医薬として有用である。
さらに、 本発明の化合物またはそのプロドラッグは、 排卵調節に有用であり、 例えば、 IVF (in vitro fertilization；体外受精） 、 人工授精などの不妊治療に使 用することもできる。 '

Claims

請求の範囲
1 . 式
Figure imgf000373_0001
〔式中、 環 Aは、 式一 X— R 1 (式中、 Xは、 結合手またはスぺーサ一、 および R 1は、 置換基を有していてもよいァミノ、 または置換基を有していてもよい含 窒素複素環基を示す） で表される基以外の置換基をさらに有していてもよい 5な いし 8員同素または複素環を示し、 式一 X— R 1で表される基は環 A上の任意の 位置に置換している、
環 Bは、 ヒ ドロキシ以外の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環、 R 2は、 置換基を有していてもよい同素または複素環基、
R 3および R 4は、 それぞれ、 水素原子、 シァソ、 ァシルまたは置換基を有してい てもよい炭化水素基を示す〕 で表される化合物またはその塩 〔ただし、 N-[4-(3- ァミノフエニル） -3-シアン- 6-(2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィノレ]チォフェン -2-カルボキサミ ド、 [(3-{3_シァノ -6-(2-ヒ ドロ'キシフェ^ル) -2-[(2-チェニルカル ボニル)アミノ]ピリジン- 4-ィノレ）フエ二ノレ)アミノ] (ォキソ）酢酸ェチルエステル、 N-(3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエニル) -4-{3- [(メ トキシァセチル)ァミノ]フヱニ ノレ }ピリジン- 2-ィル)チォフェン- 2-カルボキサミ ド、 N-(3-{3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキ シフエ二ノレ) -2-[(2-チェ-ルカルポ二ノレ）ァミノ]ピリジン- 4-イノレ}フエ-ノレ) -5-ォキ ソテトラヒ ドロフラン- 2-カルボキサミ ド、 N-[3-シァノ -6-(2-ヒ ドロキシフエ二 ル) -4-(3-{[(5-ォキソテトラヒ ドロフラン- 2-ィノレ)カルボ二ノレ]ァミノ）フエ二ノレ）ピ リジン- 2-ィル]イソキサゾール -5-カルボキサミ ド、 および N-[3-シァノ -6-(2-ヒド ロキシフエ二ノレ) -4-(3-{[(5'ォキソテトラヒ ドロフラン- 2-ィル）カルボニル]ァミノ） フエニル)ピリジン- 2-ィル] -2-フランアミ ドを除く〕 。
2 .環 Aがハロゲンを有していてもよいベンゼン環である請求項 1記載の化合物。
3. 式
Figure imgf000374_0001
の基が、 式
Figure imgf000374_0002
〔式中、 各記号は請求項 1と同意義を示す〕 で表される基である請求項 1記載の ィ匕合物。
4. Xが、 式 .
Figure imgf000374_0003
〔式中、 R8'、 R8"、 R10、 R10'、 R10"、 Rx R 1 および R 1 lMは、 それ ぞれ、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有して いてもよい複素環基、 .
mは 1〜8の整数、
nおよび pは、 それぞれ 0〜 6の整数を示す （m、 nおよび pがそれぞれ 2以上 の場合、 繰り返し単位における R10、 R11, R10' 、 R"'、 R10"および R11" は、 それぞれ同一または異なっていてもよい） 。 〕 で表される基である請求項 1 記載の化合物。
5. R 1が置換基を有していてもよい 5ないし 7員含窒素複素環基である請求項 1記載の化合物。
6. R1が置換基を有していてもよい非芳香族 5ないし 7員含窒素複素環基であ る請求項 1記載の化合物。
7. Xが結合手、 または式
Figure imgf000375_0001
〔式中、 R8'、 R1Q、 R10\ ぉょぴ!^11'は、 それぞれ、 水素原子、 置換 基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していてもよい複素環基、 . mは：！〜 8の整数、
nは 0〜6の整数を示す （mおよび nがそれぞれ 2以上の場合、 繰り返し単位に おける R1C)、 R11, R10' および R11'は、それぞれ同一または異なっていてもよ い） 。 〕 で表される基である請求項 5記載の化合物。
8. 環 Bが、 ヒドロキシ以外にさらにハロゲンを有するベンゼン環である請求項 1記載の化合物。
9. 式
Figure imgf000375_0002
〔式中、 Ha 1はハロゲンを示す〕 で表される基である請求項 1記載の化合物。
10. R2が置換基を有していてもよい芳香族基である請求項 1記載の化合物。
1 1. R 3がシァノである請求項 1記載の化合物。
12. 式
Figure imgf000376_0001
〔式中、 環 B' 力 ヒドロキシ以外にさらにハロゲンを有していてもよいべンゼ ン環、
X' は、 結合手、 または式
Figure imgf000376_0002
〔式中、 R8'、 R8"、 R10'、 R10\ R11'および R11' 'は、それぞれ、水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 または置換基を有していてもよい複素環 基、 '
n' および p' は、 それぞれ、 1〜4の整数を示す （n， および p， がそれぞれ 2以上の場合、 繰り返し単位における R10' 、 R"'、 R10 "および R11"は、 それ ぞれ同一または異なっていてもよい） 。 〕 で表される基、'
R1'は置換基を有していてもよいァミノ、 または置換基を有していてもよい 5な いし 7員含窒素複素環基、
R2'は置換基を有していてもよい 5ないし 10員同素または複素環基、
R3'は水素原子またはシァノを示す〕で表される化合物である請求項 1記載の化 合物。
13. 式
Figure imgf000377_0001
〔式中、 H a 1はハロゲン'、 R 1 'が置換基を有していてもよい 5ないし 7員含窒 素複素環基を示す〕 で表される化合物である請求項 1 2記載の化合物。
1 4 . N-[4-(3-{[(2-アミノエチル)アミノ]カルボニル '}フエニル) -3-シァノ -6-(4-フル ォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル]チォフェン- 2-カルボキサミ ド 塩酸 塩、
N-[4-[3-({[(2S)-2-ァミノプロピル]アミノ}カルボ二ノレ)フエニル. ]-6-(4-クロロ- 2-ヒ ドロキシフエニルう- 3-シァノピリジン- 2-ィル']ィソォキサゾール' -5-カルボキサミ ド 塩酸塩、
N-[3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエニル )-4-(3-ピペラジン -1-ィルフェ ニル）ピリジン- 2-ィル' ]-2·フルアミ ド 塩酸塩、
N-[3-シァノ -6-(4-フルォ口- 2-ヒ ドロキシフエ二ル') -4-(3-(((2R).ピロリジン- 2-ィル ァセチル)ァミノ）フエ二ノレ）ピリジン- 2-ィル] -2-フルアミ ド 塩酸塩、 または N-[3-シァノ -4-[3-(1,4-ジァゼパン- 1-ィルメチノレ)フエ二ノレ ]-6-(4-フルォロ -2-ヒ ド ロキシフエニル）ピリジン- 2-ィル ]-2-フルアミ ド 二塩酸塩。
1 5 . 請求項 1記載の化合物のプロ ドラッグ。
1 6 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロ ドラッグを含有してなる医薬。
1 7 . メタスチン受容体拮抗剤である請求項 1 6記載の医薬。
1 8 . 性腺機能調節剤である請求項 1 7記載の医薬。
1 9 . 性腺刺激ホルモン分泌抑制剤または （および） 性ホルモン分泌抑制剤であ る請求項 1 7記載の医薬。
2 0 . ホル'モン依存性癌、 良性前立腺肥大、 子宮内膜症、 思春期早発症または子 宫筋腫の予防 ·治療剤である請求項 1 6記載の医薬。
2 1 . 式
Figure imgf000378_0001
〔式中、 環 A' は、 置換基を有していてもよい 5ないし 8員同素または複素環、 環 Bは、 ヒ ドロキシ以外の置換基をさらに有していてもよいベンゼン環、 環 Cは、 置換基を有していてもよく、 縮合していてもよいピリジン環を示す〕 で 表される化合物またはその塩を含有してなる性腺機能調節剤。
2 2 . 性腺刺激ホルモン分泌抑制剤または （および） 性ホルモン分泌抑制剤であ る請求項 2 1記載の医薬。
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