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KR20170032473A - 디아제판 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

디아제판 유도체 및 그의 용도 Download PDF

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KR20170032473A
KR20170032473A KR1020177006005A KR20177006005A KR20170032473A KR 20170032473 A KR20170032473 A KR 20170032473A KR 1020177006005 A KR1020177006005 A KR 1020177006005A KR 20177006005 A KR20177006005 A KR 20177006005A KR 20170032473 A KR20170032473 A KR 20170032473A
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KR
South Korea
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substituted
unsubstituted
compound
certain embodiments
disease
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020177006005A
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English (en)
Inventor
제임스 이. 브래드너
데니스 버클리
Original Assignee
다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. filed Critical 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
Publication of KR20170032473A publication Critical patent/KR20170032473A/ko
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Abstract

본 개시내용은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 브로모도메인 및/또는 브로모도메인-함유 단백질 (예를 들어, 브로모 및 말단외 (BET) 단백질)에 결합하는 것으로 발견된 바 있다. 또한, 브로모도메인 및/또는 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 증가된 활성)을 억제하고, 대상체에서 브로모도메인 또는 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환 (예를 들어, 증식성 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 섬유화 질환, 신경계 질환, 대사 질환, 내분비 질환 및 방사선 중독)을 치료 및/또는 예방하기 위한, 화합물 및 제약 조성물의 방법, 용도, 및 키트가 제공된다. 화합물, 제약 조성물, 및 키트는 또한 웅성 피임에 유용하다.
<화학식 I>

Description

디아제판 유도체 및 그의 용도 {DIAZEPANE DERIVATIVES AND USES THEREOF}
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2014년 8월 8일에 출원된 미국 가출원 U.S.S.N. 62/034,949를 우선권 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
정부 지원
본 발명은, 각각 국립 보건원에 의해 수여된 승인 번호 CA156732 및 U01 HD076508 03 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
브로모도메인-함유 단백질은 전사 인자 복합체의 성분 및 후성적 기억의 결정인자로서 실질적인 생물학적 관심 대상이다. 예를 들어, 브로모 및 말단외 (BET) 단백질 패밀리 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질 2 (BRD2), 브로모도메인-함유 단백질 3 (BRD3), 브로모도메인-함유 단백질 4 (BRD4) 및 브로모도메인 고환-특이적 단백질 (BRDT))는 높은 수준의 서열 보존성을 나타내는 2종의 아미노-말단 브로모도메인, 및 보다 다양한 카르복시-말단 동원 도메인을 특색으로 하는 공통 도메인 아키텍처를 공유한다 (Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067-1073). BRD2 및 BRD3은 활발하게 전사되는 유전자를 따라 히스톤과 회합하는 것으로 보고되어 있고, 전사 신장을 용이하게 하는데 관여할 수 있다 (Leroy et al., Mol. Cell. 2008, 30, 51-60). 또한, BRD4 또는 BRD3은 고환 내 핵 단백질 (NUT)과 융합하여 신규 융합 종양유전자 BRD4-NUT 또는 BRD3-NUT를 상피 신생물의 고도로 악성인 형태로 형성할 수 있는 것으로 보고된 바 있다 (French et al., Cancer Res., 2003, 63, 304-307; French et al., J. Clin. Oncol. 2004, 22, 4135-4139). 데이터는 BRD-NUT 융합 단백질이 발암에 기여한다는 것을 시사한다 (French et al., Oncogene 2008, 27, 2237-2242). BRDT는 고환 및 난소에서 고유하게 발현된다. BET의 모든 패밀리 구성원은 세포 주기의 양상을 제어 또는 실행하는데 일부 기능을 갖는 것으로 보고된 바 있고, 세포 분열 동안 염색체와의 복합체로 남아있는 것으로 제시된 바 있고, 이는 후성적 기억의 유지에서의 역할을 시사한다. 또한, 일부 바이러스는 바이러스 복제의 과정의 일부로서 그의 게놈을 숙주 세포 염색질에 테더링하는데 BET 단백질을 사용한다 (You et al., Cell 2004, 117, 349-360). BRD4는 유도성 유전자로의 pTEF-b 복합체의 동원에 관여하여 RNA 폴리머라제의 인산화 및 증가된 전사 결과물을 생성하는 것으로 보인다 (Hargreaves et al., Cell 2009, 138, 129-145). 인간에서, BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT는 유사한 유전자 배열, 도메인 편성 및 일부 기능적 특성을 나타낸다 (Wu et al., J. Biol. Chem. 2007, 282, 13141-13145).
본 개시내용은 디아제판 유도체, 예컨대 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물은 전사 인자, 예컨대 브로모도메인-함유 단백질 (예를 들어, BET 단백질)의 결합제인 것으로 생각되고, 웅성 피임 및 광범위한 질환 (예를 들어, 브로모도메인과 연관된 질환, 브로모도메인의 활성 (예를 들어, 이상 활성)과 연관된 질환, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 및 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성)과 연관된 질환)의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 질환은 증식성 질환 (예를 들어, 암, 양성 신생물, 병리학적 혈관신생, 염증성 질환, 및 자가면역 질환), 심혈관 질환, 바이러스 감염, 섬유화 질환, 신경계 질환, 대사 질환, 내분비 질환 및 방사선 중독을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본원에 기재된 화합물을 포함하거나 또는 사용하는 제약 조성물, 키트, 방법 및 용도가 본 개시내용에 제공된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인)에 결합한다. 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 브로모도메인의 기능 (예를 들어, 기능장애)을 억제할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 치료 또는 예방 유효량의 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 제약 조성물은 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다. 제약 조성물은 또한 대상체 또는 세포에서 바이러스의 복제의 억제, 바이러스의 사멸, 브로모도메인-함유 단백질의 활성의 억제, 브로모도메인의 활성의 억제, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 히스톤 또는 다른 단백질의 아세틸화 리신 잔기에 결합하는 것의 억제, 전사 신장의 조정 (예를 들어, 억제), 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)의 조정 (예를 들어, 하향-조절 또는 억제), 아폽토시스의 유도, 및/또는 G1 정지의 유도에 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 질환은 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 증가된 활성)과 연관된다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인-함유 단백질의 기능 (예를 들어, 기능장애)과 연관된다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 증가된 활성)과 연관된다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인의 기능 (예를 들어, 기능장애)과 연관된다.
특정 실시양태에서, 질환은 증식성 질환 (예를 들어, 암, 양성 신생물, 병리학적 혈관신생, 염증성 질환, 또는 자가면역 질환), 심혈관 질환, 바이러스 감염, 섬유화 질환, 신경계 질환, 대사 질환, 내분비 질환 또는 방사선 중독이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 특정 실시양태에서, 세포는 시험관내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 세포는 생체내에 존재한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환을 예방하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 질환의 발생 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 질환의 발생 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 바이러스 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종바이러스 (HPV), C형 간염 바이러스 (HCV), 단순 포진 바이러스 (HSV), 에볼라 바이러스 및 인플루엔자 바이러스)의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 바이러스 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종바이러스 (HPV), C형 간염 바이러스 (HCV), 단순 포진 바이러스 (HSV), 에볼라 바이러스 및 인플루엔자 바이러스)를 사멸시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 브로모도메인-함유 단백질의 이상 또는 원치 않는 활성 (예를 들어, 증가된 활성)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 상기 방법에 의해 선택적으로 억제된다 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질과 상이한 키나제의 활성과 비교할 경우).
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 억제되는 브로모도메인의 활성은 브로모도메인의 이상 또는 원치 않는 활성 (예를 들어, 증가된 활성)이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸화 리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제2 단백질은 적어도 1개의 아세틸화 리신 잔기를 포함하는 단백질이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정하는 방법은 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 하향-조절 또는 억제하는 방법이다. 상기 방법은 세포에서 유전자 산물 (예를 들어, RNA, 단백질)의 감소된 수준을 발생시킬 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체 또는 세포에서 전사 신장을 조정 (예를 들어, 억제)하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 대상체에서 아폽토시스 (예를 들어, 암 세포의 아폽토시스)를 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 세포 (예를 들어, 시험관내 세포, 암 세포)의 아폽토시스를 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 대상체 또는 세포에서 G1 정지를 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 방법은 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 방법은 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 본 개시내용의 방법은 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 바이러스와 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량이다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 추가의 제약 작용제를 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물과 조합하여 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 추가의 제약 작용제를 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물과 조합하여 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 추가의 제약 작용제를 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물과 조합하여 바이러스와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 작용제 및 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물의 조합은 상승작용적이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 확인하기 위해 화합물의 라이브러리를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 함유하는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다. 본원에 기재된 키트는 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물의 단일 용량 또는 다중 용량을 포함할 수 있다. 제공되는 키트는 본 개시내용의 방법에 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 키트의 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물을 제공한다.
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 학술지 논문 및 다른 공개물을 언급하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 세부사항이 본원에 제시된다. 본 개시내용의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명, 실시예 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
정의
구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 화학 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]의 표지 안쪽의 원소 주기율표, CAS 버전에 따라 확인되며, 구체적 관능기는 일반적으로 그 안에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이에 따라 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 1종 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 비롯한 입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 비롯한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 개시내용은 추가로 본원에 기재된 화합물을 실질적으로 다른 이성질체가 없는 개별 이성질체로서 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 포괄한다.
화학식에서,
Figure pct00002
는 그에 바로 부착된 모이어티의 입체화학이 명시되지 않은 경우에 단일 결합이다. 이러한
Figure pct00003
결합은
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
일 수 있다.
값의 범위가 열거되어 있는 경우에, 이는 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-6"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6을 포괄하는 것으로 의도된다.
용어 "지방족"은 1개 이상의 관능기로 임의로 치환된 포화 및 불포화 둘 다의 직쇄 (즉, 비분지형), 분지형, 비-시클릭, 시클릭 또는 폴리시클릭 지방족 탄화수소를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지되는 바와 같이, "지방족"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 모이어티를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 본원에서 의도된다. 따라서, 용어 "알킬"은 직쇄형, 분지형 및 시클릭 알킬 기를 포함한다. 유사한 규정이 다른 일반 용어, 예컨대 "알케닐", "알키닐" 등에도 적용된다. 또한, 용어 "알킬", "알케닐", "알키닐" 등은 치환 및 비치환된 기 둘 다를 포괄한다. 특정 실시양태에서, "저급 알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 (시클릭, 비-시클릭, 치환된, 비치환된, 분지형 또는 비분지형) 알킬 기를 나타내기 위해 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 예시적인 지방족 기는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, 비닐, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로부틸, -CH2-시클로부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 시클로펜틸, -CH2-시클로펜틸, n-헥실, sec-헥실, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실 모이어티 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 이들은 다시 1개 이상의 치환기를 보유할 수 있다. 알케닐 기는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 알키닐 기는 에티닐, 2-프로피닐 (프로파르길), 1-프로피닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C1-20 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알킬"). C1 -6 알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), 프로필 (C3) (예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸 (C4) (예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소-부틸), 펜틸 (C5) (예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, 3급 아밀), 및 헥실 (C6) (예를 들어, n-헥실)을 포함한다. 알킬 기의 추가 예는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 1개 이상의 치환기 (예를 들어, 할로겐, 예컨대 F)로 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬이다 (예컨대 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 -CH3 (Me), 비치환된 에틸 (Et), 비치환된 프로필 (Pr, 예를 들어 비치환된 n-프로필 (n-Pr), 비치환된 이소프로필 (i-Pr)), 비치환된 부틸 (Bu, 예를 들어 비치환된 n-부틸 (n-Bu), 비치환된 tert-부틸 (tert-Bu 또는 t-Bu), 비치환된 sec-부틸 (sec-Bu), 비치환된 이소부틸 (i-Bu)). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C1-10 알킬이다 (예컨대 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 -CF3, Bn).
"알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 삼중 결합은 없는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (2-부테닐에서와 같이) 또는 말단 (1-부테닐에서와 같이)일 수 있다. C2 -4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2 -6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알케닐 기 뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알케닐 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-10 알케닐이다. 알케닐 기에서, 입체화학이 명시되지 않은 C=C 이중 결합 (예를 들어, -CH=CHCH3 또는
Figure pct00006
)은 (E)- 또는 (Z)-이중 결합일 수 있다.
"알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 임의로 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알키닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (2-부티닐에서와 같이) 또는 말단 (1-부티닐에서와 같이)일 수 있다. C2 -4 알키닐 기의 예는, 비제한적으로, 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 포함한다. C2 -6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알키닐 기 뿐만 아니라 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가의 예는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알키닐 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
"카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리계 내에 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기를 갖는 라디칼을 지칭한다 ("C3-10 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 카르보시클릴"). 예시적인 C3-6 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 상기 언급된 C3-6 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 비시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 비시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 상기 언급된 C3-8 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 데카히드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예가 예시하는 바와 같이, 특정한 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 카르보시클릴") 또는 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 계를 함유하며 ("비시클릭 카르보시클릴"), 포화일 수 있거나 또는 부분 불포화일 수 있다. "카르보시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계 (여기서, 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 있음)를 포함하고, 이러한 경우에, 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 카르보시클릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉, 비치환되거나 ("비치환된 카르보시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 카르보시클릴"). 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C3-10 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C3-10 카르보시클릴이다.
일부 실시양태에서, "카르보시클릴"는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 카르보시클릴 기이다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). C5 -6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸 (C5) 및 시클로헥실 (C5)을 포함한다. C3 -6 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C5-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로프로필 (C3) 및 시클로부틸 (C4)을 포함한다. C3 -8 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7) 및 시클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 시클로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-10 시클로알킬이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된 3- 내지 10-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다 ("3-10원 헤테로시클릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 원자가가 허용하는 바에 따라, 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴") 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 고리계 ("비시클릭 헤테로시클릴")일 수 있고, 포화일 수 있거나 또는 부분 불포화일 수 있다. 헤테로시클릴 비시클릭 고리계는 1개 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리가 1종 이상의 카르보시클릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릭 고리 상에 있음) 또는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리가 1종 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 헤테로시클릭 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로시클릭 고리계에서 고리원의 수를 계속 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되며, 즉, 비치환되거나 ("비치환된 헤테로시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환된 3-10원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된 5-10원 비-방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5-8원 비-방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5-6원 비-방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아지리디닐, 옥시라닐, 및 티이라닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 및 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 5,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 6,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
"아릴"은 방향족 고리계에 제공되는 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계 (여기서, 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉, 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
"아르알킬"은 알킬 및 아릴의 하위세트이고, 임의로 치환된 아릴 기에 의해 치환되는 임의로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 벤질이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 임의로 치환된 페네틸이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 페네틸이다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6 또는 10개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("5-10원 헤테로아릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 원자가가 허용하는 바에 따라, 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 비시클릭 고리계는 1개 이상의 헤테로원자를 1개 또는 둘 다의 고리에 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계 (여기서, 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에, 고리원의 수는 헤테로아릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1종 이상의 아릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에 고리원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리원의 수를 지정한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 비시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서, 부착 지점은 고리 중 어느 하나, 즉 헤테로원자를 보유한 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5-10원 방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5-8원 방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 5-6원 방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉, 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 알킬 및 헤테로아릴의 하위세트이고, 임의로 치환된 헤테로아릴 기에 의해 치환되는 임의로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"불포화" 또는 "부분 불포화"는 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 기를 지칭한다. "부분 불포화" 고리계는 추가로, 다중 부위의 불포화를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되나, 방향족 기 (예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 기)를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 마찬가지로, "포화"는 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 기를 지칭하며, 즉 모두 단일 결합을 함유한다.
2가 가교 기인 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 추가로, 예를 들어 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 카르보시클릴렌, 헤테로시클릴렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌 등의 접미어 -엔을 사용하여 지칭한다.
달리 명백하게 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 원자, 모이어티 또는 기는 원자가가 허용하는 바에 따라, 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 용어 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환된 것을 지칭한다.
달리 명백하게 제공되지 않는 한, 기는 임의로 치환된다. 용어 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환됨을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다 (예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카르보시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하는지 여부에 관계없이, 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어 치환 시 안정한 화합물, 예를 들어 예컨대 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 기의 1개 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환되는 경우에 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기, 안정한 화합물의 형성을 발생시키는 본원에 기재된 임의의 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 개시내용은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 개시내용의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티의 형성을 유발하는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 치환기는 탄소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 질소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 산소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 황 원자 치환기이다.
예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rbb)2)2, -OP(=O)(N(Rbb)2)2, -NRbbP(=O)(Raa)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2, -P(Rcc)2, -P(ORcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)3 +X-, -P(Rcc)4, -P(ORcc)4, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3 +X-, -OP(ORcc)2, -OP(ORcc)3 +X-, -OP(Rcc)4, -OP(ORcc)4, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1 -10 알킬, 헤테로C2 -10 알케닐, 헤테로C2 -10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고; 여기서 X-는 반대이온이거나; 또는 탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc로 대체되고;
각 경우의 Raa는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rbb는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1 -10알킬, 헤테로C2 - 10알케닐, 헤테로C2 - 10알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고; 여기서 X-는 반대이온이고;
각 경우의 Rcc는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rdd는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)(ORee)2, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1 - 6알킬, 헤테로C2 - 6알케닐, 헤테로C2 - 6알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 또는 2개의 같은자리 Rdd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이고;
각 경우의 Ree는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rff는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rgg는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1- 6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1 -6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1 -6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1 -6 알킬, -SOC1 -6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1 -6 알킬, -P(=O)(OC1-6 알킬)2, -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1 - 6알킬, 헤테로C2 - 6알케닐, 헤테로C2 - 6알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은자리 Rgg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양으로 하전된 기와 회합된 음으로 하전된 기이다. 음이온성 반대이온은 1가 (즉, 1개의 형식적 음전하 포함)일 수 있다. 음이온성 반대이온은 또한 다가 (즉, 1개 초과의 형식적 음전하 포함), 예컨대 2가 또는 3가일 수 있다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HCO3 - , HSO4 -, 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄포르 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등), 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트 등), BF4 -, PF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 -, B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-, B(C6F5)4 -, BPh4 -, Al(OC(CF3)3)4 -, 및 카르보란 음이온 (예를 들어, CB11H12 - 또는 (HCB11Me5Br6)-)을 포함한다. 다가일 수 있는 예시적인 반대이온은 CO3 2-, HPO4 2 -, PO4 3-, B4O7 2 -, SO4 2-, S2O3 2 -, 카르복실레이트 음이온 (예를 들어, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말레이트, 말로네이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 수베레이트, 아젤레이트, 세바케이트, 살리실레이트, 프탈레이트, 아스파르테이트, 글루타메이트 등), 및 카르보란을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오린 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브로민 (브로모, -Br) 또는 아이오딘 (아이오도, -I)을 지칭한다.
"아실"은 -C(=O)Raa, -CHO, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, 또는 -C(=S)SRaa로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 지칭하며, 여기서 Raa 및 Rbb는 본원에 정의된 바와 같다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 바에 따라 치환 또는 비치환될 수 있고, 1급, 2급, 3급 및 4급 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1 -10알킬, 헤테로C2 - 10알케닐, 헤테로C2 - 10알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않거나, 또는 N 원자에 부착된 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc, 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기 (또한 아미노 보호기로 지칭됨)이다. 질소 보호기는 -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬 (예를 들어, 아르알킬, 헤테로아르알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴 기를 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것을 포함한다.
예를 들어, 질소 보호기, 예컨대 아미드 기 (예를 들어, -C(=O)Raa)는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
질소 보호기, 예컨대 카르바메이트 기 (예를 들어, -C(=O)ORaa)는 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카르바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티오크산틸)]메틸 카르바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카르바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카르바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트 (BOC 또는 Boc), 1-아다만틸 카르바메이트 (Adoc), 비닐 카르바메이트 (Voc), 알릴 카르바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카르바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-히드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸술피닐벤질 카르바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디히드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 시클로부틸 카르바메이트, 시클로헥실 카르바메이트, 시클로펜틸 카르바메이트, 시클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카르바메이트, o-(N,N-디메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카르바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 2-아이오도에틸 카르바메이트, 이소보르닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸시클로부틸 카르바메이트, 1-메틸시클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
질소 보호기, 예컨대 술폰아미드 기 (예를 들어, -S(=O)2Raa)는 p-톨루엔술폰아미드 (Ts), 벤젠술폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠술폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술폰아미드 (Pmc), 메탄술폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄술폰아미드 (SES), 9-안트라센술폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠술폰아미드 (DNMBS), 벤질술폰아미드, 트리플루오로메틸술폰아미드, 및 페나실술폰아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 질소 보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-프롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥시드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥시드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠술펜아미드, o-니트로벤젠술펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠술펜아미드, 펜타클로로벤젠술펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아미드, 트리페닐메틸술펜아미드, 및 3-니트로피리딘술펜아미드 (Npys)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 산소 원자 치환기는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3 +X-, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, 및 -P(=O)(N(Rbb)2)2를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 X-, Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 산소 원자 치환기는 산소 보호기 (또한 히드록실 보호기로 지칭됨)이다. 산소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다. 예시적인 산소 보호기는 메틸, t-부틸옥시카르보닐 (BOC 또는 Boc), 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라히드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디술푸란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 알킬 메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트 (Fmoc), 알킬 에틸 카르보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트 (TMSEC), 2-(페닐술포닐) 에틸 카르보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카르보네이트 (Peoc), 알킬 이소부틸 카르보네이트, 알킬 비닐 카르보네이트, 알킬 알릴 카르보네이트, 알킬 p-니트로페닐 카르보네이트, 알킬 벤질 카르보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 3,4-디메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 o-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 p-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 메틸 디티오카르보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠술포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐술페네이트, 술페이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤질술포네이트, 및 토실레이트 (Ts)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 황 원자 치환기는, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3 +X-, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, 및 -P(=O)(N(Rbb) 2)2를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 황 원자 상에 존재하는 황 원자 치환기는 황 보호기 (또한 본원에서 티올 보호기로 지칭됨)이다. 황 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
용어 "이탈기"는 합성 유기 화학 기술분야에서 주어진 그의 통상의 의미이고, 친핵체에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기를 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)]을 참조한다. 적합한 이탈기의 예는 할로겐 (예컨대 F, Cl, Br 또는 I (아이오딘)), 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬-카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노, 픽실, 및 할로포르메이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 이탈기는 술폰산 에스테르, 예컨대 톨루엔술포네이트 (토실레이트, -OTs), 메탄술포네이트 (메실레이트, -OMs), p-브로모벤젠술포닐옥시 (브로실레이트, -OBs), -OS(=O)2(CF2)3CF3 (노나플레이트, -ONf), 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트, -OTf)이다. 일부 경우에, 이탈기는 브로실레이트, 예컨대 p-브로모벤젠술포닐옥시이다. 일부 경우에, 이탈기는 노실레이트, 예컨대 2-니트로벤젠술포닐옥시이다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 술포네이트-함유 기이다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 토실레이트 기이다. 이탈기는 또한 포스핀옥시드 (예를 들어, 미츠노부 반응 동안 형성됨) 또는 내부 이탈기, 예컨대 에폭시드 또는 시클릭 술페이트일 수 있다. 이탈기의 다른 비제한적 예는 물, 암모니아, 알콜, 에테르 모이어티, 티오에테르 모이어티, 아연 할라이드, 마그네슘 모이어티, 디아조늄 염 및 구리 모이어티이다. 추가의 예시적인 이탈기는 활성화된 치환된 히드록실 기 (예를 들어, -OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, 및 -OP(=O)(NRbb)2, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같음)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용은 치환기의 상기 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 베르게(Berge) 등은 본원에 참조로 포함된 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재한다. 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 제약상 허용되는, 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-4 알킬)4 - 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
용어 "용매화물"은 통상적으로 가용매분해 반응에 의해 용매와 회합된 화합물 또는 그의 염의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물을 포함하고, 추가로 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물 둘 다를 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 물과 회합된 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 화합물의 수화물에 함유된 물 분자의 수는 수화물 중 화합물 분자의 수에 대한 명확한 비로 존재한다. 따라서, 화합물의 수화물은, 예를 들어 R이 화합물이고 x가 0 초과의 수인 화학식 R·x H2O로 나타낼 수 있다. 주어진 화합물은, 예를 들어 1수화물 (x는 1임), 저급 수화물 (x는 0 초과 1 미만의 수, 예를 들어 반수화물 (R·0.5 H2O)임) 및 다중수화물 (x는 1 초과의 수, 예를 들어 2수화물 (R·2 H2O) 및 6수화물 (R·6 H2O)임)을 비롯한 1종 초과의 유형의 수화물을 형성할 수 있다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체적"은 수소 원자의 적어도 1회의 형식적 이동 및 원자가에서의 적어도 1회의 변화 (예를 들어, 단일 결합에서 이중 결합, 삼중 결합에서 단일 결합, 또는 그 반대의 경우)로부터 생성된 2종 이상의 상호전환성 화합물을 지칭한다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 비롯한 몇몇 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체화 (즉, 호변이성질체 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매화된다. 예시적인 호변이성질체화는 케토에서 엔올로, 아미드에서 이미드로, 락탐에서 락팀으로, 엔아민에서 이민으로, 및 엔아민에서 (상이한 엔아민) 호변이성질체화를 포함한다.
또한, 동일한 분자식을 갖지만, 그의 원자의 결합 특성 및 순서 또는 그의 원자의 공간에서의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 명명됨을 이해해야 한다. 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 명명되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우에, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합된 경우에, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있고, 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 기재되고, 우선성 또는 좌선성으로서 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다.
용어 "다형체"는 화합물 (또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물)의 결정질 형태를 지칭한다. 모든 다형체는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정질 형태는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 인자는 1종의 결정 형태를 우세하게 발생시킬 수 있다. 화합물의 다양한 다형체는 상이한 조건 하의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
용어 "전구약물"은 절단가능한 기를 갖고, 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에 생체내에서 제약 활성인 본원에 기재된 화합물이 되는 화합물을 지칭한다. 이러한 예는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모르폴린 에스테르 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 화합물의 다른 유도체는 그의 산 및 산 유도체 형태 둘 다에서 활성을 갖지만, 산 감수성 형태에서 종종 포유동물 유기체 내에서의 용해도, 조직 상용성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 전구약물은 관련 기술분야의 진료의에게 널리 공지된 산 유도체, 예컨대 예를 들어 모 산과 적합한 알콜의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 치환 또는 비치환된 아민의 반응으로 제조된 아미드, 또는 산 무수물 또는 혼합 무수물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물에 달린 산성 기로부터 유도된 단순 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물은 특정한 전구약물이다. 일부 경우에는, 이중 에스테르 유형 전구약물, 예컨대 (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬에스테르를 제조하는 것이 바람직하다. 본원에 기재된 화합물의 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스테르가 바람직할 수 있다.
용어 "소분자"는 비교적 낮은 분자량을 갖는 자연 발생 또는 인위적으로 생성된 (예를 들어, 화학적 합성을 통해) 분자를 지칭한다. 전형적으로, 소분자는 유기 화합물이다 (즉, 이는 탄소를 함유함). 소분자는 다중 탄소-탄소 결합, 입체 중심, 및 다른 관능기 (예를 들어, 아민, 히드록실, 카르보닐 및 헤테로시클릭 고리 등)를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 소분자의 분자량은 최대 약 1,000 g/mol, 최대 약 900 g/mol, 최대 약 800 g/mol, 최대 약 700 g/mol, 최대 약 600 g/mol, 최대 약 500 g/mol, 최대 약 400 g/mol, 최대 약 300 g/mol, 최대 약 200 g/mol, 또는 최대 약 100 g/mol이다. 특정 실시양태에서, 소분자의 분자량은 적어도 약 100 g/mol, 적어도 약 200 g/mol, 적어도 약 300 g/mol, 적어도 약 400 g/mol, 적어도 약 500 g/mol, 적어도 약 600 g/mol, 적어도 약 700 g/mol, 적어도 약 800 g/mol, 또는 적어도 약 900 g/mol, 또는 적어도 약 1,000 g/mol이다. 상기 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 약 200 g/mol 내지 최대 약 500 g/mol)이 또한 가능하다. 특정 실시양태에서, 소분자는 치료 활성제, 예컨대 약물이다 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (C.F.R.)에 제공된 바와 같이 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 분자). 소분자는 또한 1종 이상의 금속 원자 및/또는 금속 이온과의 착물일 수 있다. 바람직한 소분자는 이들이 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에서 생물학적 효과를 생성한다는 점에서 생물학적 활성이다. 소분자는 방사성핵종 및 영상화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 소분자는 약물이다. 반드시는 아니지만 바람직하게는, 약물은 적절한 정부 기관 또는 규제 기관에 의해 인간 또는 동물에 사용하기에 안전하고 유효한 것으로 간주된 바 있는 것이다. 예를 들어, 인간 사용을 위해 승인된 약물은 FDA에 의해 21 C.F.R. §§ 330.5, 331 내지 361, 및 440 내지 460 하에 열거되어 있고 (본원에 참조로 포함됨); 수의학적 사용을 위한 약물은 FDA에 의해 21 C.F.R. §§ 500 내지 589 하에 열거되어 있다 (본원에 참조로 포함됨). 모든 열거된 약물은 본 개시내용에 따라 사용하기에 허용가능한 것으로 간주된다.
"단백질", "펩티드" 또는 "폴리펩티드"는 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 아미노산 잔기의 중합체를 포함하고, 임의의 크기, 구조 또는 기능의 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드를 지칭한다. 전형적으로, 단백질은 적어도 3개의 아미노산 길이일 것이다. 단백질은 개별 단백질 또는 단백질의 집합을 지칭할 수 있다. 본원에 기재된 단백질은 비록 관련 기술 분야에서 공지된 비-천연 아미노산 (즉, 자연에서 발생하지 않지만 폴리펩티드 쇄에 포함될 수 있는 화합물) 및/또는 아미노산 유사체를 대안적으로 사용할 수 있지만, 바람직하게는 단지 천연 아미노산만을 함유한다. 또한, 단백질에서 1개 이상의 아미노산은 예를 들어 탄수화물 기, 히드록실 기, 포스페이트 기, 파르네실 기, 이소파르네실 기, 지방산 기, 접합 또는 관능화을 위한 링커와 같은 화학 물질의 첨가 또는 다른 변형에 의해 변형될 수 있다. 또한, 단백질은 단일 분자일 수 있거나 또는 다분자 복합체일 수 있다. 단백질은 자연 발생 단백질 또는 펩티드의 단편일 수 있다. 단백질은 자연 발생, 재조합 또는 합성한 것, 또는 이들의 임의의 조합물일 수 있다.
용어 "유전자"는 코딩 서열 앞의 조절 서열 (5' 비-코딩 서열) 및 뒤의 조절 서열 (3' 비-코딩 서열)을 비롯한 특정 단백질을 발현하는 핵산 단편을 지칭한다. "천연 유전자"는 그 자체의 조절 서열을 갖는 자연에서 발견되는 유전자를 지칭한다. "키메라 유전자" 또는 "키메라 구축물"은 자연에서 발견되지 않는 코딩 서열을 포함하는 천연 유전자가 아닌 임의의 유전자 또는 구축물을 지칭한다. 따라서, 키메라 유전자 또는 키메라 구축물은 상이한 공급원으로부터 유도된 조절 서열 및 코딩 서열, 또는 동일한 공급원으로부터 유도되었지만 자연에서 발견되는 것과 상이한 방식으로 배열된 조절 서열 및 코딩 서열을 포함할 수 있다. "내인성 유전자"는 유기체의 게놈에서 그의 천연 위치에서의 천연 유전자를 지칭한다. "외래" 유전자는 숙주 유기체에서 정상적으로 발견되지 않지만, 유전자 전달에 의해 숙주 유기체에 도입된 것인 유전자를 지칭한다. 외래 유전자는 비-천연 유기체 내로 삽입된 천연 유전자, 또는 키메라 유전자를 포함할 수 있다. "트랜스진"은 형질전환 절차에 의해 게놈 내로 도입된 유전자이다.
용어 "히스톤"은 DNA를 뉴클레오솜으로 불리는 구조 단위로 패키징하고 배치하는, 진핵 세포 핵에서 발견되는 매우 알칼리성의 단백질을 지칭한다. 이들은 DNA가 감기는 스풀로서 작용하는 염색질의 주요 단백질 성분이고, 유전자 조절에서 역할을 수행한다. 특정 실시양태에서, 히스톤은 히스톤 H1 (예를 들어, 히스톤 H1F, 히스톤 H1H1)이다. 특정 실시양태에서, 히스톤은 히스톤 H2A (예를 들어, 히스톤 H2AF, 히스톤 H2A1, 히스톤 H2A2)이다. 특정 실시양태에서, 히스톤은 히스톤 H2B (예를 들어, 히스톤 H2BF, 히스톤 H2B1, 히스톤 H2B2)이다. 특정 실시양태에서, 히스톤은 히스톤 H3 (예를 들어, 히스톤 H3A1, 히스톤 H3A2, 히스톤 H3A3)이다. 특정 실시양태에서, 히스톤은 히스톤 H4 (예를 들어, 히스톤 H41, 히스톤 H44)이다.
용어 "브로모도메인"은 아세틸화 리신 잔기, 예컨대 히스톤의 N-말단 꼬리 상의 것들을 인식하는 단백질 도메인을 지칭한다. 특정 실시양태에서, BET 단백질의 브로모도메인은 약 110개 아미노산을 포함하고, 염색질과 상호작용하는 다양한 루프 영역에 연결된 4개 알파 나선의 왼손-방향 다발을 포함하는 보존된 폴드를 공유한다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인은 ASH1L (진뱅크 ID: gi|8922081), ATAD2 (진뱅크 ID: gi|24497618), BAZ2B (진뱅크 ID: gi|7304923), BRD1 (진뱅크 ID: gi|11321642), BRD2(1) (진뱅크 ID: gi|4826806), BRD2(2) (진뱅크 ID: gi|4826806), BRD3(1) (진뱅크 ID: gi|11067749), BRD3(2) (진뱅크 ID: gi|11067749), BRD4(1) (진뱅크 ID: gi|19718731), BRD4(2) (진뱅크 ID: gi|19718731), BRD9 (진뱅크 ID: gi|57770383), BRDT(1) (진뱅크 ID: gi|46399198), BRPF1 (진뱅크 ID: gi|51173720), CECR2 (진뱅크 ID: gi|148612882), CREBBP (진뱅크 ID: gi|4758056), EP300 (진뱅크 ID: gi|50345997), FALZ (진뱅크 ID: gi|38788274), GCN5L2 (진뱅크 ID: gi|10835101), KIAA1240 (진뱅크 ID: gi|51460532), LOC93349 (진뱅크 ID: gi|134133279), PB1(1) (진뱅크 ID: gi|30794372), PB1(2) (진뱅크 ID: gi|30794372), PB1(3) (진뱅크 ID: gi|30794372), PB1(5) (진뱅크 ID: gi|30794372), PB1(6) (진뱅크 ID: gi|30794372), PCAF (진뱅크 ID: gi|40805843), PHIP(2) (진뱅크 ID: gi|34996489), SMARCA2 (진뱅크 ID: gi|48255900), SMARCA4 (진뱅크 ID: gi|21071056), SP140 (진뱅크 ID: gi|52487219), TAF1(1) (진뱅크 ID: gi|20357585), TAF1(2) (진뱅크 ID: gi|20357585), TAF1L(1) (진뱅크 ID: gi|24429572), TAF1L(2) (진뱅크 ID: gi|24429572), TIF1 (진뱅크 ID: gi|14971415), TRIM28 (진뱅크 ID: gi|5032179), 또는 WDR9(2) (진뱅크 ID: gi|16445436)이다.
용어 "브로모도메인-함유 단백질" 또는 "브로모도메인 단백질"은 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤) 상의, 예컨대 히스톤의 꼬리 상의 아세틸화 리신 잔기의 분자 인식을 매개할 수 있는 관능성 브로모도메인을 위해 충분한 최소 아미노산 서열을 보유하는 야생형 또는 돌연변이체, 천연 또는 합성, 말단절단된 또는 완전한 단백질 또는 그의 변이체를 지칭한다. 브로모도메인-함유 단백질은, 예를 들어 브로모도메인 및 목적하는 관능성을 갖는 추가의 부분 (예를 들어, 리포터 부분)을 포함하는 융합 단백질을 포함한다.
용어 "억제", "억제하는", "억제하다," 또는 "억제제"는 화합물이 비히클에 비해 세포에서 특정한 생물학적 과정의 활성 (예를 들어, 브로모도메인 및/또는 브로모도메인-함유 단백질의 활성)을 감소, 감속, 중단 또는 방지하는 능력을 지칭한다.
화합물, 제약 조성물, 방법, 용도 또는 키트가 제1 단백질 또는 제1 크로마틴에 "선택적으로," "특이적으로," 또는 "경쟁적으로" 결합하는 것으로서 지칭되는 경우에, 화합물, 제약 조성물, 방법, 용도 또는 키트는 제1 단백질 또는 제1 크로마틴에, 제1 단백질 또는 제1 크로마틴과 상이한 제2 단백질 또는 제2 크로마틴에 결합하는 것보다 더 높은 결합 친화도 (예를 들어, 약 2-배 이상, 약 5-배 이상, 약 10-배 이상, 약 30-배 이상, 약 100-배 이상, 약 1,000-배 이상, 또는 약 10,000-배 이상)로 결합한다. 화합물, 제약 조성물, 방법, 용도 또는 키트가 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 "선택적으로," "특이적으로," 또는 "경쟁적으로" 조정 (예를 들어, 증가 또는 억제)하는 것으로서 지칭되는 경우에, 화합물, 제약 조성물, 방법, 용도 또는 키트는 브로모도메인-함유 단백질의 활성을, 브로모도메인-함유 단백질과 상이한 적어도 1종의 단백질의 활성보다 더 큰 정도 (예를 들어, 약 2-배 이상, 약 5-배 이상, 약 10-배 이상, 약 30-배 이상, 약 100-배 이상, 약 1,000-배 이상, 또는 약 10,000-배 이상)로 조정한다.
용어 "이상 활성"은 정상 활성에서 벗어나는 활성을 지칭한다. 용어 "증가된 활성"은 정상 활성보다 더 높은 활성을 지칭한다.
용어 "조성물" 및 "제제"는 상호교환가능하게 사용된다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 영아, 유아, 또는 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 비-인간 동물은 포유동물 (예를 들어, 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이 또는 레서스 원숭이), 상업적으로 적절한 포유동물 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 또는 개) 또는 조류 (예를 들어, 상업적으로 적절한 조류, 예컨대 닭, 오리, 거위 또는 칠면조)이다. 특정 실시양태에서, 비-인간 동물은 어류, 파충류 또는 양서류이다. 비-인간 동물은 임의의 발달 단계의 웅성 또는 자성일 수 있다. 비-인간 동물은 트랜스제닉 동물 또는 유전자 조작된 동물일 수 있다. "환자"는 질환의 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 지칭한다. 대상체는 또한 식물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 식물은 육지 식물이다. 특정 실시양태에서, 식물은 무관속 육지 식물이다. 특정 실시양태에서, 식물은 관속 육지 식물이다. 특정 실시양태에서, 식물은 종자 식물이다. 특정 실시양태에서, 식물은 재배 식물이다. 특정 실시양태에서, 식물은 쌍자엽이다. 특정 실시양태에서, 식물은 단자엽이다. 특정 실시양태에서, 식물은 현화 식물이다. 일부 실시양태에서, 식물은 곡류 식물, 예를 들어 메이즈, 옥수수, 밀, 벼, 귀리, 보리, 호밀 또는 기장이다. 일부 실시양태에서, 식물은 콩과식물, 예를 들어 콩 식물, 예를 들어 대두 식물이다. 일부 실시양태에서, 식물은 나무 또는 관목이다.
용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 조성물을 대상체 내에 또는 대상체 상에 이식, 흡수, 섭취, 주입, 흡입 또는 달리 도입하는 것을 지칭한다.
용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 개시를 지연시키거나, 또는 그의 진행을 억제시키는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 질환의 1종 이상의 징후 또는 증상이 발병하였거나 또는 관찰된 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 질환의 징후 또는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예를 들어, 증상의 병력에 비추어 및/또는 병원체에 대한 노출에 비추어) 증상의 발병 이전에 감수성 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 증상이 해소된 후에 치료를 계속하여 재발을 지연 및/또는 예방할 수도 있다.
용어 "상태", "질환" 및 "장애"는 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 기재된 화합물의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 도출, 즉, 상태를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자들에 의해 인지될 것과 같이, 본원에 기재된 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료될 상태, 투여 방식, 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 단일 용량으로의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물의 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 다중 용량으로의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물의 합한 양이다.
본원에 기재된 화합물의 "치료 유효량"은 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하거나 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전반적인 요법을 개선시키고/거나, 상태의 증상, 징후 또는 원인을 감소 또는 회피하고/거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 "예방 유효량"은 상태 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 예방하거나 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 상태의 예방에서 예방 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전반적인 예방을 개선시키거나 또는 또 다른 예방제의 예방 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
"증식성 질환"은 세포의 증식에 의한 비정상적 성장 또는 연장으로 인해 발생하는 질환을 지칭한다 (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). 증식성 질환은 다음과 연관될 수 있다: 1) 정상 정지 세포의 병리학적 증식; 2) 세포의 정상적 위치로부터의 그의 병리학적 이동 (예를 들어, 신생물성 세포의 전이); 3) 매트릭스 메탈로프로테이나제 (예를 들어, 콜라게나제, 젤라티나제, 및 엘라스타제)와 같은 단백질분해 효소의 병리학적 발현; 또는 4) 종양 전이 및 증식성 망막병증에서와 같은 병리학적 혈관신생. 예시적인 증식성 질환은 암 (즉, "악성 신생물"), 양성 신생물, 병리학적 혈관신생, 염증성 질환 및 자가면역 질환을 포함한다.
용어 "혈관신생"은 기존 혈관으로부터 형성되는 새로운 혈관을 통한 생리학적 과정을 지칭한다. 혈관신생은 중배엽 세포 전구체로부터의 내피 세포의 신생 형성인 혈관생성과는 구분된다. 혈관신생이 정상적 또는 비정상적 발생 동안 대부분의 혈관 성장을 담당한 후에 발생중인 배아에서의 제1 혈관이 혈관생성을 통해 형성된다. 혈관신생은 성장 및 발육 과정에서 뿐만 아니라 상처 치유에서 및 육아 조직의 형성에서 필수적인 과정이다. 그러나, 혈관신생은 또한 양성 상태에서 악성 상태로의 종양 전이에서 기본적인 단계이며, 암의 치료에서 혈관신생 억제제의 사용을 유도한다. 혈관신생은 혈관신생 단백질, 예컨대 성장 인자 (예를 들어, VEGF)에 의해 자극된다. "병리학적 혈관신생"은 질환에 이르고/거나 이와 연관된 비정상적 (예를 들어, 과도 또는 불충분) 혈관신생을 지칭한다.
용어 "신생물" 및 "종양"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 덩어리의 성장이 정상 조직의 성장을 능가하고 그와 조화롭지 못한 비정상적 조직의 덩어리를 지칭한다. 신생물 또는 종양은 다음 특성에 따라 "양성" 또는 "악성"일 수 있다: 세포 분화 (형태 및 관능성 포함)의 정도, 성장 속도, 국소 침습, 및 전이. "양성 신생물"은 일반적으로 잘 구별되고, 악성 신생물에 비해 특성적으로 느린 성장을 갖고, 본래의 부위에 국한되어 남아있다. 또한, 양성 신생물은 원위 부위로의 침윤, 침습 또는 전이 능력을 갖고 있지 않다. 예시적인 양성 신생물은 지방종, 연골종, 선종, 연성섬유종, 노인성 혈관종, 지루성 각화증, 흑색점, 및 피지샘 증식증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에서, 특정 "양성" 종양은 나중에 악성 신생물을 생성할 수 있으며, 이는 종양의 신생물성 세포의 하위집단에서 추가의 유전적 변화로부터 초래될 수 있고, 이들 종양은 "전암성 신생물"로 지칭된다. 예시적인 전암성 신생물은 기형종이다. 대조적으로, "악성 신생물"은 일반적으로 불량하게 분화 (역형성)되고, 특성적으로 진행성 침윤, 침습, 및 주위 조직의 파괴를 수반하는 빠른 성장을 한다. 또한, 악성 신생물은 일반적으로 원위 부위로 전이하는 능력을 갖는다. 용어 "전이", "전이성" 또는 "전이하다"는 원발성 또는 본래의 종양으로부터 또 다른 기관 또는 조직으로의 암 세포의 퍼짐 또는 이동을 지칭하고, 전형적으로 속발성 (전이성) 종양이 위치하는 기관 또는 조직의 것이 아닌 원발성 또는 본래의 종양의 조직 유형의 "속발성 종양" 또는 "속발성 세포 덩어리"의 존재에 의해 식별가능하다. 예를 들어, 골로 이동한 전립선암은 전이된 전립선암이라 하고 골 조직에서 성장하는 암성 전립선암 세포를 포함한다.
용어 "암"은 악성 신생물을 지칭한다 (Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). 예시적인 암은 청신경종; 선암종; 부신암; 항문암; 혈관육종 (예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종); 충수암; 양성 모노클로날 감마글로불린병증; 담도암 (예를 들어, 담관암종); 방광암; 유방암 (예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유방암, 유방의 수질성 암종); 뇌암 (예를 들어, 수막종, 교모세포종, 신경교종 (예를 들어, 성상세포종, 핍지교종), 수모세포종); 기관지 암; 카르시노이드 종양; 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 선암종); 융모막암종; 척삭종; 두개인두종; 결장직장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종); 결합 조직 암; 상피 암종; 상의세포종; 내피육종 (예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈성 육종); 자궁내막암 (예를 들어, 자궁암, 자궁 육종); 식도암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종); 유잉 육종; 안구암 (예를 들어, 안내 흑색종, 망막모세포종); 가족성 과다호산구증가증; 담낭암; 위암 (예를 들어, 위 선암종); 위장 기질 종양 (GIST); 배세포 암; 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종, 구강암 (예를 들어, 경구 편평 세포 암종), 인후암 (예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)); 조혈암 (예를 들어, 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL) (예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML) (예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병 (CML) (예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL)); 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL) (예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, B-세포 NHL, 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연부 B-세포 림프종 (예를 들어, 점막-연관 림프성 조직 (MALT) 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종 (즉, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 모발상 세포 백혈병 (HCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 및 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (예를 들어, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) (예를 들어, 균상 식육종, 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 림프절외 자연 킬러 T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 및 역형성 대세포 림프종); 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발성 골수종 (MM)), 중쇄 질환 (예를 들어, 알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환); 혈관모세포종; 하인두암; 염증성 근섬유모세포성 종양; 면역세포 아밀로이드증; 신장암 (예를 들어, 신모세포종 일명 윌름스 종양, 신세포 암종); 간암 (예를 들어, 간세포성암 (HCC), 악성 간세포암); 폐암 (예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종); 평활근육종 (LMS); 비만세포증 (예를 들어, 전신 비만세포증); 근육 암; 골수이형성 증후군 (MDS); 중피종; 골수증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 원인불명 골수 화생 (AMM) 일명 골수섬유증 (MF), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 과다호산구성 증후군 (HES)); 신경모세포종; 신경섬유종 (예를 들어, 신경섬유종증 (NF) 유형 1 또는 유형 2, 슈반세포종증); 신경내분비 암 (예를 들어, 위장췌장 신경내분비 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종 (예를 들어, 골암); 난소암 (예를 들어, 낭선암종, 난소 배아성 암종, 난소 선암종); 유두상 선암종; 췌장암 (예를 들어, 췌장 선암종, 관내 유두상 점액성 신생물 (IPMN), 도세포 종양); 음경암 (예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병); 송과체종; 원시 신경외배엽 종양 (PNT); 형질 세포 신생물; 부신생물성 증후군; 상피내 신생물; 전립선암 (예를 들어, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종; 타액선암; 피부암 (예를 들어, 편평 세포 암종 (SCC), 각화극세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)); 작은 창자 암 (예를 들어, 충수암); 연부 조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종); 피지선 암종; 소장암; 한선 암종; 활막종; 고환암 (예를 들어, 정상피종, 고환 배아성 암종); 갑상선암 (예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종 (PTC), 수질성 갑상선암); 요도암; 질암; 및 외음부암 (예를 들어, 외음부의 파제트병)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "염증성 질환"은 염증에 의해 야기되거나, 이로부터 발생하거나, 또는 이를 발생시키는 질환을 지칭한다. 용어 "염증성 질환"은 또한 비정상적 조직 손상 및/또는 세포 사멸을 유발하는 대식세포, 과립구 및/또는 T-림프구에 의한 과장된 반응의 원인인 조절이상 염증 반응을 지칭할 수 있다. 염증성 질환은 또한 급성 또는 만성 염증성 상태일 수 있고, 감염 또는 비-감염성 원인으로부터 유래할 수 있다. 염증성 질환은 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 자가면역 장애, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스성 다발근육통 (PMR), 통풍성 관절염, 퇴행성 관절염, 건염, 윤활낭염, 건선, 낭성 섬유증, 관절골염, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 쇼그렌 증후군, 거대 세포 동맥염, 진행성 전신 경화증 (경피증), 강직성 척추염, 다발근염, 피부근염, 천포창, 유천포창, 당뇨병 (예를 들어, 제I형), 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 굿패스쳐병, 혼합 결합 조직 질환, 경화성 담관염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 악성 빈혈, 염증성 피부병, 통상성 간질성 폐장염 (UIP), 석면증, 규폐증, 기관지확장증, 베릴륨중독증, 활석증, 진폐증, 사르코이드증, 박리성 간질성 폐렴, 림프성 간질성 폐렴, 거대 세포 간질성 폐렴, 세포성 간질성 폐렴, 외인성 알레르기성 폐포염, 혈관염의 베게너 육아종증 및 관련 형태 (측두 동맥염 및 결절성 다발동맥염), 염증성 피부병, 지연형 과민 반응 (예를 들어, 덩굴 옻나무 피부염), 폐렴, 기도 염증, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 뇌염, 즉시형 과민증 반응, 천식, 고초열, 알레르기, 급성 아나필락시스, 류마티스성 열, 사구체신염, 신우신염, 연조직염, 방광염, 만성 담낭염, 허혈 (허혈성 손상), 재관류 손상, 동종이식편 거부, 숙주-대-이식편 거부, 충수염, 동맥염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 융모양막염, 결막염, 누선염, 피부근염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 치은염, 회장염, 홍채염, 후두염, 척수염, 심근염, 신염, 제대염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐장염, 직장염, 전립선염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 고환염, 편도염, 요도염, 방광염, 포도막염, 질염, 혈관염, 외음염, 외음부질염, 혈관염, 만성 기관지염, 골수염, 시신경염, 측두 동맥염, 횡단성 척수염, 괴사성 근막염, 및 괴사성 소장결장염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 안구 염증성 질환은 수술후 염증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"자가면역 질환"은 신체에 통상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 대상체 신체의 부적절한 면역 반응으로부터 초래되는 질환을 지칭한다. 즉, 면역 시스템은 신체의 일부 부분을 병원체로 오인하고 그 자신의 세포를 공격한다. 이는 특정 기관에 한정 (예를 들어, 자가면역 갑상선에서)되거나 또는 상이한 장소의 특정 조직을 수반 (예를 들어, 폐 및 신장 둘 다의 기저막에 영향을 미칠 수 있는 굿패스쳐병)할 수 있다. 자가면역 질환의 치료는 전형적으로 면역억제, 예를 들어 면역 반응을 감소시키는 의약으로 한다. 예시적인 자가면역 질환은 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 괴사 혈관염, 림프절염, 결절성 동맥주위염 노도사, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스, 관절염, 건선성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 궤양성 결장염, 전신 경화증, 피부근염/다발근염, 항-인지질 항체 증후군, 경피증, 심상성 천포창, ANCA-연관 혈관염 (예를 들어, 베게너 육아종, 현미경적 다발혈관염), 포도막염, 쇼그렌 증후군, 크론병, 라이터 증후군, 강직성 척추염, 라임병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염 및 심근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "신경계 질환"은 중추 신경계 (뇌, 뇌간 및 소뇌), 말초 신경계 (두개 신경 포함) 및 자율 신경계 (중추 및 말초 신경계 둘 다에 위치한 부분)를 수반하는 질환을 비롯한 신경계의 임의의 질환을 지칭한다. 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 타우병증 (전두측두엽 치매 포함) 및 헌팅턴병을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 신경 세포의 손실을 특징으로 하는 한 유형의 신경계 질환을 지칭한다. 신경계 질환의 예는 두통, 혼미 및 혼수, 치매, 발작, 수면 장애, 외상, 감염, 신생물, 신경-안과학, 운동 장애, 탈수초성 질환, 척수 장애, 및 말초 신경, 근육 및 신경근 접합부의 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 중독, 및 양극성 장애 및 정신분열증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 정신병이 또한 신경계 질환의 정의에 포함된다. 신경계 질환의 추가의 예는 후천성 간질양 실어증; 급성 파종성 뇌척수염; 부신백질이영양증; 뇌량의 무발생증; 실인증; 에카르디 증후군; 알렉산더병; 알퍼병; 교대 편마비; 알츠하이머병; 근위축성 측삭 경화증; 무뇌증; 안젤만 증후근; 혈관종증; 무산소증; 실어증; 실행증; 거미막 낭; 지주막염; 아놀드-키아리 기형; 동정맥 기형; 아스퍼거 증후군; 모세혈관확장성 운동실조; 주의력 결핍 과잉행동 장애; 자폐증; 자율신경성 기능장애; 요통; 배튼병; 베체트병; 벨 마비; 양성 본태성 안검연축; 양성 초점성 근위축; 양성 두개내 고혈압; 빈스방거병; 안검연축; 블로흐 슐츠베르거 증후군; 상완 신경총 손상; 뇌 농양; 뇌 손상; 뇌 종양 (다형성 교모세포종 포함); 척수 종양; 브라운-세카르 증후군; 카나반병; 손목 터널 증후군 (CTS); 작열통; 중추성 통증 증후군; 중심 뇌교 수초용해; 두부 장애; 뇌 동맥류; 뇌 동맥경화증; 뇌 위축; 뇌 거대증; 뇌성 마비; 샤르코-마리-투스병; 화학요법-유도된 신경병증 및 신경병증성 통증; 키아리 기형; 무도병; 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP); 만성 통증; 만성 부위 통증 증후군; 코핀 로우리 증후군; 지속적 식물 상태를 비롯한 혼수; 선천성 안면 양측마비; 피질기저 변성; 두개 동맥염; 두개골유합증; 크로이츠펠트-야콥병; 누적 외상 장애; 쿠싱 증후군; 거대세포 봉합체 질환 (CIBD); 시토메갈로바이러스 감염; 춤추는 눈-춤추는 발 증후군; 댄디-워커 증후군; 도슨병; 드 모르시어 증후군; 데제린-클룸프케 마비; 치매; 피부근염; 당뇨병성 신경병증; 미만성 경화증; 자율신경실조증; 쓰기장애; 난독증; 이상긴장증; 조기 영아 간질성 뇌병증; 빈 안장 증후군; 뇌염; 뇌탈출증; 뇌삼차신경 혈관종증; 간질; 에르브 마비; 본태성 진전; 파브리병; 파르 증후군; 졸도; 가족성 경직성 마비; 열성 발작; 피셔 증후군; 프리드라이히 운동실조; 전두측두엽 치매 및 다른 "타우병증"; 고셔병; 게르스트만 증후군; 거대 세포 동맥염; 거대 세포 봉입체 질환; 구상 세포 백질이영양증; 길랑-바레 증후군; HTLV-1 연관 척수병증; 할러보르덴-스파츠병; 두부 손상; 두통; 편측안면 연축; 유전성 경직성 하반신마비; 유전성 다발신경염성 실조; 이성 대상 포진; 대상 포진; 히라야마 증후군; HIV-연관 치매 및 신경병증 (또한 AIDS의 신경계 징후 참조); 완전전뇌증; 헌팅톤병 및 다른 폴리글루타민 반복 질환; 무뇌수두증; 수두증; 고코르티솔증; 저산소증; 면역-매개 뇌척수염; 봉입체 근염; 색소 실조증; 영아; 피탄산 축적 질환; 영아 레프숨병; 영아 연축; 염증성 근병증; 두개내 낭; 두개내 고혈압; 주버트 증후군; 컨스-세이어 증후군; 케네디병; 킨스번 증후군; 클리펠 파일 증후군; 크라베병; 쿠겔베르그-벨란더병; 쿠루병; 라포라병; 램버트-이튼 근무력 증후군; 란다우-클레프너 증후군; 외측 연수 (발렌버그) 증후군; 학습 불능; 라이병; 레녹스-가스토 증후군; 레쉬-니한 증후군; 백질이영양증; 루이 소체 치매; 활택뇌증; 잠금 증후군; 루게릭병 (일명 운동 뉴런 질환 또는 근위축성 측삭 경화증); 요추 디스크 질환; 라임병-신경계 후유증; 마차도-요셉병; 대뇌증; 거대뇌증; 멜커슨-로젠탈 증후군; 메니에르병; 수막염; 멘케스병; 이염성 백질이영양증; 소두증; 편두통; 밀러 피셔 증후군; 미니-졸중; 미토콘드리아 근병증; 뫼비우스 증후군; 단일사지 근위축; 운동 뉴런 질환; 모야모야병; 뮤코폴리사카라이드증; 다발경색 치매; 다초점성 운동 신경병증; 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 장애; 체위성 저혈압 동반 다계통 위축; 근육 이영양증; 중증 근무력증; 수초탈락성 미만성 경화증; 영아의 근간대성 뇌병증; 근간대성경련; 근병증; 선천성 근긴장증; 기면증; 신경섬유종증; 신경이완제 악성 증후군; AIDS의 신경계 징후; 루푸스의 신경계 후유증; 신경근긴장증; 신경 세로이드 리포푸신증; 뉴런 이동 장애; 니만-픽병; 오설리번-맥레오드 증후군; 후두 신경통; 잠재성 척수 유합부전 순서; 오타하라 증후군; 올리브교뇌소뇌 위축; 안진전 근간대성경련; 시신경염; 기립성 저혈압; 과사용 증후군; 감각이상; 파킨슨병; 선천성 이상근긴장증; 부신생물성 질환; 발작성 공격; 패리 롬버그 증후군; 펠리제우스-메르츠바허병; 주기성 마비; 말초 신경병증; 통증성 신경병증 및 신경병증성 통증; 지속적 식물 상태; 전반적 발달 장애; 광 재채기 반사; 피탄산 축적 질환; 픽병; 신경 조임; 뇌하수체 종양; 다발근염; 공뇌증; 소아마비후 증후군; 포진후 신경통 (PHN); 감염후 뇌척수염; 체위성 저혈압; 프라더-윌리 증후군; 원발성 측삭 경화증; 프리온 질환; 진행성; 편측안면 위축; 진행성 다초점성 백질뇌병증; 진행성 경화성 회백질위축증; 진행성 핵상 마비; 가성 뇌종양; 람세이-헌트 증후군 (유형 I 및 유형 II); 라스무센 뇌염; 반사 교감신경 이영양증 증후군; 레프숨병; 반복 운동 장애; 반복 스트레스 손상; 하지 불안 증후군; 레트로바이러스-연관 척수병증; 레트 증후군; 라이에 증후군; 세인트 비투스 댄스; 샌드호프병; 쉴더병; 분열뇌증; 중격-시신경 이형성증; 흔들린 아기 증후군; 대상포진; 샤이-드라거 증후군; 쇼그렌 증후군; 수면 무호흡; 소토 증후군; 경직; 이분 척추; 척수 손상; 척수 종양; 척수성 근육 위축; 강직-인간 증후군; 졸중; 스터지-웨버 증후군; 아급성 경화성 범뇌염; 지주막하 출혈; 피질하 동맥경화성 뇌병증; 시데남 무도병; 실신; 척수공동증; 지연성 이상운동증; 테이-삭스병; 측두 동맥염; 테더링 척수 증후군; 톰센병; 흉곽 출구 증후군; 동통성 틱; 토드 마비; 투렛 증후군; 일과성 허혈 발작; 전염성 해면상 뇌병증; 횡단성 척수염; 외상성 뇌 손상; 진전; 삼차 신경통; 열대성 경직성 하반신부전마비; 결절성 경화증; 혈관성 치매 (다발경색 치매); 측두 동맥염을 포함한 혈관염; 폰 히펠-린다우병 (VHL); 발렌버그 증후군; 베르드니히-호프만병; 웨스트 증후군; 편타증; 윌리암스 증후군; 윌슨병; 및 젤베거 증후군을 포함한다.
용어 "대사 장애"는 탄수화물, 지질, 단백질, 핵산 또는 그의 조합의 정상 대사에서의 변경을 수반하는 임의의 장애를 지칭한다. 대사 장애는 핵산, 단백질, 지질 및/또는 탄수화물의 대사에서 불균형을 야기하는, 대사 경로에서의 결핍 또는 과잉과 연관된다. 대사에 영향을 미치는 인자는 내분비 (호르몬) 제어 시스템 (예를 들어, 인슐린 경로, GLP-1, PYY 등을 비롯한 장내분비 호르몬), 신경 제어 시스템 (예를 들어, 뇌에서의 GLP-1) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대사 장애의 예는 당뇨병 (예를 들어, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 임신성 당뇨병), 고혈당증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성 및 비만을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"키나제"는 인산화로 지칭되는, 고에너지 공여자 분자, 예컨대 ATP로부터 특정 기질로 포스페이트 기를 전달하는 효소 유형이다. 키나제는 보다 큰 포스포트랜스퍼라제 패밀리의 일부이다. 가장 큰 키나제 군 중 하나는 특정 단백질의 활성에 대해 작용하고 이를 변형시키는 단백질 키나제이다. 키나제는 세포에서 신호를 전송하고 복잡한 과정을 제어하는데 광범위하게 사용된다. 다양한 다른 키나제가 소분자, 예컨대 지질, 탄수화물, 아미노산 및 뉴클레오티드에 대해, 신호전달을 위해 또는 대사 경로를 위한 그의 프라이밍을 위해 작용한다. 키나제는 종종 그의 기질의 명칭을 따서 명명된다. 500종 초과의 상이한 단백질 키나제가 인간에서 확인된 바 있다. 이들 예시적인 인간 단백질 키나제는 AAK1, ABL, ACK, ACTR2, ACTR2B, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1, ALK2, ALK4, ALK7, AMPKa1, AMPKa2, ANKRD3, ANPa, ANPb, ARAF, ARAFps, ARG, AurA, AurAps1, AurAps2, AurB, AurBps1, AurC, AXL, BARK1, BARK2, BIKE, BLK, BMPR1A, BMPR1Aps1, BMPR1Aps2, BMPR1B, BMPR2, BMX, BRAF, BRAFps, BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, BUB1, BUBR1, CaMK1a, CaMK1b, CaMK1d, CaMK1g, CaMK2a, CaMK2b, CaMK2d, CaMK2g, CaMK4, CaMKK1, CaMKK2, caMLCK, CASK, CCK4, CCRK, CDC2, CDC7, CDK10, CDK11, CDK2, CDK3, CDK4, CDK4ps, CDK5, CDK5ps, CDK6, CDK7, CDK7ps, CDK8, CDK8ps, CDK9, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CDKL4, CDKL5, CGDps, CHED, CHK1, CHK2, CHK2ps1, CHK2ps2, CK1a, CK1a2, CK1aps1, CK1aps2, CK1aps3, CK1d, CK1e, CK1g1, CK1g2, CK1g2ps, CK1g3, CK2a1, CK2a1-rs, CK2a2, CLIK1, CLIK1L, CLK1, CLK2, CLK2ps, CLK3, CLK3ps, CLK4, COT, CRIK, CRK7, CSK, CTK, CYGD, CYGF, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DCAMKL2, DCAMKL3, DDR1, DDR2, DLK, DMPK1, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EGFR, EphA1, EphA10, EphA2, EphA3, EphA4, EphA5, EphA6, EphA7, EphA8, EphB1, EphB2, EphB3, EphB4, EphB6, Erk1, Erk2, Erk3, Erk3ps1, Erk3ps2, Erk3ps3, Erk3ps4, Erk4, Erk5, Erk7, FAK, FER, FERps, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1, FLT1ps, FLT3, FLT4, FMS, FRK, Fused, FYN, GAK, GCK, GCN2, GCN22, GPRK4, GPRK5, GPRK6, GPRK6ps, GPRK7, GSK3A, GSK3B, Haspin, HCK, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3, HER4/ErbB4, HH498, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, HRI, HRIps, HSER, HUNK, ICK, IGF1R, IKKa, IKKb, IKKe, ILK, INSR, IRAK1, IRAK2, IRAK3, IRAK4, IRE1, IRE2, IRR, ITK, JAK1, JAK12, JAK2, JAK22, JAK3, JAK32, JNK1, JNK2, JNK3, KDR, KHS1, KHS2, KIS, KIT, KSGCps, KSR1, KSR2, LATS1, LATS2, LCK, LIMK1, LIMK2, LIMK2ps, LKB1, LMR1, LMR2, LMR3, LOK, LRRK1, LRRK2, LTK, LYN, LZK, MAK, MAP2K1, MAP2K1ps, MAP2K2, MAP2K2ps, MAP2K3, MAP2K4, MAP2K5, MAP2K6, MAP2K7, MAP3K1, MAP3K2, MAP3K3, MAP3K4, MAP3K5, MAP3K6, MAP3K7, MAP3K8, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5, MAPKAPKps1, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MARKps01, MARKps02, MARKps03, MARKps04, MARKps05, MARKps07, MARKps08, MARKps09, MARKps10, MARKps11, MARKps12, MARKps13, MARKps15, MARKps16, MARKps17, MARKps18, MARKps19, MARKps20, MARKps21, MARKps22, MARKps23, MARKps24, MARKps25, MARKps26, MARKps27, MARKps28, MARKps29, MARKps30, MAST1, MAST2, MAST3, MAST4, MASTL, MELK, MER, MET, MISR2, MLK1, MLK2, MLK3, MLK4, MLKL, MNK1, MNK1ps, MNK2, MOK, MOS, MPSK1, MPSK1ps, MRCKa, MRCKb, MRCKps, MSK1, MSK12, MSK2, MSK22, MSSK1, MST1, MST2, MST3, MST3ps, MST4, MUSK, MYO3A, MYO3B, MYT1, NDR1, NDR2, NEK1, NEK10, NEK11, NEK2, NEK2ps1, NEK2ps2, NEK2ps3, NEK3, NEK4, NEK4ps, NEK5, NEK6, NEK7, NEK8, NEK9, NIK, NIM1, NLK, NRBP1, NRBP2, NuaK1, NuaK2, Obscn, Obscn2, OSR1, p38a, p38b, p38d, p38g, p70S6K, p70S6Kb, p70S6Kps1, p70S6Kps2, PAK1, PAK2, PAK2ps, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK, PBK, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3, PDGFRa, PDGFRb, PDK1, PEK, PFTAIRE1, PFTAIRE2, PHKg1, PHKg1ps1, PHKg1ps2, PHKg1ps3, PHKg2, PIK3R4, PIM1, PIM2, PIM3, PINK1, PITSLRE, PKACa, PKACb, PKACg, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKCh, PKCi, PKCips, PKCt, PKCz, PKD1, PKD2, PKD3, PKG1, PKG2, PKN1, PKN2, PKN3, PKR, PLK1, PLK1ps1, PLK1ps2, PLK2, PLK3, PLK4, PRKX, PRKXps, PRKY, PRP4, PRP4ps, PRPK, PSKH1, PSKH1ps, PSKH2, PYK2, QIK, QSK, RAF1, RAF1ps, RET, RHOK, RIPK1, RIPK2, RIPK3, RNAseL, ROCK1, ROCK2, RON, ROR1, ROR2, ROS, RSK1, RSK12, RSK2, RSK22, RSK3, RSK32, RSK4, RSK42, RSKL1, RSKL2, RYK, RYKps, SAKps, SBK, SCYL1, SCYL2, SCYL2ps, SCYL3, SGK, SgK050ps, SgK069, SgK071, SgK085, SgK110, SgK196, SGK2, SgK223, SgK269, SgK288, SGK3, SgK307, SgK384ps, SgK396, SgK424, SgK493, SgK494, SgK495, SgK496, SIK, skMLCK, SLK, Slob, smMLCK, SNRK, SPEG, SPEG2, SRC, SRM, SRPK1, SRPK2, SRPK2ps, SSTK, STK33, STK33ps, STLK3, STLK5, STLK6, STLK6ps1, STLK6-rs, SuRTK106, SYK, TAK1, TAO1, TAO2, TAO3, TBCK, TBK1, TEC, TESK1, TESK2, TGFbR1, TGFbR2, TIE1, TIE2, TLK1, TLK1ps, TLK2, TLK2ps1, TLK2ps2, TNK1, Trad, Trb1, Trb2, Trb3, Trio, TRKA, TRKB, TRKC, TSSK1, TSSK2, TSSK3, TSSK4, TSSKps1, TSSKps2, TTBK1, TTBK2, TTK, TTN, TXK, TYK2, TYK22, TYRO3, TYRO3ps, ULK1, ULK2, ULK3, ULK4, VACAMKL, VRK1, VRK2, VRK3, VRK3ps, Wee1, Wee1B, Wee1Bps, Wee1ps1, Wee1ps2, Wnk1, Wnk2, Wnk3, Wnk4, YANK1, YANK2, YANK3, YES, YESps, YSK1, ZAK, ZAP70, ZC1/HGK, ZC2/TNIK, ZC3/MINK, ZC4/NRK를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 특정 실시양태의 상세한 설명
최근에, 예를 들어 국제 PCT 공개 WO 2012/075383, WO 2011/054553, WO 2011/054841, WO 2011/054844, WO 2011/054845, WO 2011/054846, WO 2011/054848, WO 2011/143669, 및 WO 2011/161031에서, 화합물이 브로모도메인 결합제인 것으로 보고된 바 있다. 또한, 일본 특허 출원 공개 JP 2008/156311은 BRD2 브로모도메인 결합제이며 바이러스 감염을 치료하고 바이러스 복제를 억제하는데 유용한 것으로 발견된 벤즈이미다졸 유도체를 개시한다. 국제 PCT 공개 WO 2009/084693은 항암제로서 유용한, 아세틸화 히스톤과 브로모도메인-함유 단백질 사이의 결합을 억제하는 일련의 티에노트리아졸로디아제핀 유도체를 개시한다. 국제 PCT 공개 WO 2011/054843은 브로모도메인과 그의 동족 아세틸화 단백질의 결합을 억제하는 화합물이 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 시사한다. 그러나, 추가의 강력하고 안전한 브로모도메인 결합제에 대한 필요가 남아있다.
본 개시내용은 브로모도메인 및/또는 브로모도메인-함유 단백질에 결합하는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인)의 포켓 내에 결합할 수 있다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에 기재된 화합물은 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸화 리신 잔기와 결합 포켓 사이의 접촉을 모방함으로써 브로모도메인의 포켓 내에 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인의 포켓 내에 결합한다. 본원에 기재된 화합물은 또한 브로모도메인 및/또는 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)할 수 있다. 또한 브로모도메인-함유 단백질 (예를 들어, 전사 인자)의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하는데 유용한 제약 조성물, 방법, 용도 및 키트가 본 개시내용에 제공된다. 화합물, 제약 조성물, 방법, 용도 및 키트는 브로모도메인과 연관된 질환, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 브로모도메인의 활성 (예를 들어, 이상 활성)과 연관된 질환, 및 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성)과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다. 본원에 기재된 화합물에 의해 예방 및/또는 치료될 수 있는 예시적인 질환은 증식성 질환 (예를 들어, 암, 양성 신생물, 병리학적 혈관신생, 염증성 질환, 및 자가면역 질환), 자가면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 섬유화 질환, 신경계 질환, 대사 질환, 내분비 질환, 및 방사선 중독을 포함한다. 화합물, 제약 조성물, 방법, 용도 및 키트는 또한 웅성 피임 및 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료 (예를 들어, 바이러스의 복제의 억제에 의해, 바이러스 사멸에 의해)에 유용할 수 있다.
화합물
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00007
여기서,
RA는 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
RB는 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나;
또는 RA 및 RB는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 고리 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
RC는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;
각 경우의 RD는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORa, -N(Ra)2, -SRa, -CN, -SCN, -C(=NRa)Ra, -C(=NRa)ORa, -C(=NRa)N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -NO2, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)N(Ra)2, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, 또는 -OC(=O)N(Ra)2이고;
각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 Ra 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
X는 -O-, -S-, -N(RX1)-, 또는 -C(RX2)2-이고, 여기서 RX1은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고, 여기서 각 경우의 RX2는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;
RE는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORa, -N(Ra)2, -SRa, -CN, -SCN, -C(=NRa)Ra, -C(=NRa)ORa, -C(=NRa)N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -NO2, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)N(Ra)2, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, 또는 -OC(=O)N(Ra)2이고;
RF는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;
RG는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 질소 보호기이고;
각 경우의 RH는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORa, -N(Ra)2, -SRa, -CN, -SCN, -C(=NRa)Ra, -C(=NRa)ORa, -C(=NRa)N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -NO2, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)N(Ra)2, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, 또는 -OC(=O)N(Ra)2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
화학식 I은 히드라지드 모이어티 상에 치환기 RA를 포함한다. 특정 실시양태에서, RA는 H이다. 특정 실시양태에서, RA는 H가 아니다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RA는 아세틸이다. 특정 실시양태에서, RA는 -C(=O)Ra (예를 들어, -C(=O)(치환 또는 비치환된 알킬))이다. 특정 실시양태에서, RA는 -C(=O)ORa (예를 들어, -C(=O)O(치환 또는 비치환된 알킬) 또는 -C(=O)OH)이다. 특정 실시양태에서, RA는 -C(=O)N(Ra)2 (예를 들어, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(치환 또는 비치환된 알킬), 또는 -C(=O)N(치환 또는 비치환된 알킬)2)이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA는 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA는 -CH3이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, RA는 -CH2F, -CHF2, -CF3, 퍼플루오로에틸, 퍼플루오로프로필, 또는 퍼플루오로부틸이다. 특정 실시양태에서, RA는 에틸이다. 특정 실시양태에서, RA는 프로필이다. 특정 실시양태에서, RA는 부틸이다. 특정 실시양태에서, RA는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RA는 헥실이다. 특정 실시양태에서, RA는 Bn이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 C1-12 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 C1-12 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 C1-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 C1-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 C1-12 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 C1-12 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 C1-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 C1-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 임의로 포함하는 3- 내지 8-원 모노시클릭 카르보시클릴이다 . 특정 실시양태에서, RA는 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 3, 또는 4개의 이중 결합을 임의로 포함하는 5- 내지 14-원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 이중 결합을 임의로 포함하는 5- 내지 20-원 트리시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 이중 결합을 임의로 포함하는 5- 내지 26-원 테트라시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 불포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 헤테로시클릭 고리계 내에 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 헤테로시클릭 고리계 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 임의로 포함하고 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 5- 내지 14-원 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 헤테로시클릭 고리계 내에 1, 2, 3, 또는 4개의 이중 결합을 임의로 포함하고 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 5- 내지 20-원 트리시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 6- 내지 14-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 6- 내지 10-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RA는 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA는 표 1에 제시된 바와 같은 모이어티이다. 특정 실시양태에서, RA는 표 2에 제시된 바와 같은 모이어티이다.
각각의 모이어티 RA, RB, RD, RE, 및 RH는 독립적으로 1개 이상의 치환기 Ra를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 모든 경우의 Ra는 동일하다. 특정 실시양태에서, 2개의 경우의 Ra는 서로 상이하다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 Ra는 H이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 Ra는 H이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 Ra는 치환 또는 비치환된 아실 (예를 들어, 아세틸)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 Ra는 치환 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 Ra는 -CH3이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 Ra는 -CF3, 비치환된 에틸, 퍼플루오로에틸, 비치환된 프로필, 퍼플루오로프로필, 비치환된 부틸, 퍼플루오로부틸, 또는 Bn이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 Ra는 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 Ra는 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 Ra는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 카르보시클릴; 또는 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 3, 또는 4개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 치환 또는 비치환된 5- 내지 14-원 비시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 Ra는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리계 내에 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릴; 또는 헤테로시클릭 고리계 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 임의로 포함하고 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 치환 또는 비치환된 5- 내지 14-원 비시클릭 헤테로시클릴)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 Ra는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 Ra는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 Ra는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 Ra는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기 (예를 들어, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts)이다. 특정 실시양태에서, Ra는 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기 (예를 들어, 실릴, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, 알릴, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일)이다. 특정 실시양태에서, Ra는 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기 (예를 들어, 아세트아미도메틸, t-Bu, 3-니트로-2-피리딘 술페닐, 2-피리딘-술페닐, 또는 트리페닐메틸)이다. 특정 실시양태에서, 2개의 경우의 Ra는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리계 내에 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리)를 형성한다. 특정 실시양태에서, 2개의 경우의 Ra는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴)를 형성한다.
화학식 I은 히드라지드 모이어티 상에 치환기 RB를 포함한다. 특정 실시양태에서, RB는 H이다. 특정 실시양태에서, RB는 H가 아니다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RB는 아세틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 -C(=O)Ra (예를 들어, -C(=O)(치환 또는 비치환된 알킬))이다. 특정 실시양태에서, RB는 -C(=O)ORa (예를 들어, -C(=O)O(치환 또는 비치환된 알킬) 또는 -C(=O)OH)이다. 특정 실시양태에서, RB는 -C(=O)N(Ra)2 (예를 들어, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(치환 또는 비치환된 알킬), 또는 -C(=O)N(치환 또는 비치환된 알킬)2)이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB는 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB는 -CH3이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 -CH2F, -CHF2, -CF3, 퍼플루오로에틸, 퍼플루오로프로필, 또는 퍼플루오로부틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 에틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 프로필이다. 특정 실시양태에서, RB는 부틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 헥실이다. 특정 실시양태에서, RB는 Bn이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 C1-12 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 C1-12 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 C1-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 C1-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 C1-12 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 C1-12 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 C1-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 C1-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 임의로 포함하는 3- 내지 8-원 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 3, 또는 4개의 이중 결합을 임의로 포함하는 5- 내지 14-원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 이중 결합을 임의로 포함하는 5- 내지 20-원 트리시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 이중 결합을 임의로 포함하는 5- 내지 26-원 테트라시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 불포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 헤테로시클릭 고리계 내에 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 헤테로시클릭 고리계 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 임의로 포함하고 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 5- 내지 14-원 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 헤테로시클릭 고리계 내에 1, 2, 3, 또는 4개의 이중 결합을 임의로 포함하고 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 5- 내지 20-원 트리시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 6- 내지 14-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 6- 내지 10-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 표 1에 제시된 바와 같은 모이어티이다. 특정 실시양태에서, RB는 표 2에 제시된 바와 같은 모이어티이다.
특정 실시양태에서, RA 및 RB는 동일하다. 특정 실시양태에서, RA 및 RB는 서로 상이하다. 특정 실시양태에서, RA는 H이고, RB는 H가 아니다. 특정 실시양태에서, RA는 H가 아니고, RB는 H이다. 특정 실시양태에서, RA는 H가 아니고, RB는 H가 아니다. 특정 실시양태에서, RA 및 RB는 연결되어, 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화, 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA 및 RB는 연결되어, 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 임의로 포함하는 3- 내지 8-원 모노시클릭 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA 및 RB는 연결되어, 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 3, 또는 4개의 이중 결합을 임의로 포함하는 5- 내지 14-원 비시클릭 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA 및 RB는 연결되어, 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 이중 결합을 임의로 포함하는 5- 내지 20-원 트리시클릭 카르보시클릭 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, RA 및 RB는 연결되어, 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화, 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA 및 RB는 연결되어, 헤테로시클릭 고리계 내에 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA 및 RB는 연결되어, 헤테로시클릭 고리계 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 임의로 포함하고 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 5- 내지 14-원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA 및 RB는 연결되어, 헤테로시클릭 고리계 내에 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 이중 결합을 임의로 포함하고 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 5- 내지 20-원 트리시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA 및 RB는 연결되어 표 3에 제시된 바와 같은 모이어티를 형성한다.
화학식 I은 질소 원자 상에 치환기 RC를 포함한다. 특정 실시양태에서, RC는 H이다. 특정 실시양태에서, RC는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3, 비치환된 에틸, 퍼플루오로에틸, 비치환된 프로필, 퍼플루오로프로필, 비치환된 부틸, 퍼플루오로부틸, 또는 Bn)이다. 특정 실시양태에서, RC는 질소 보호기 (예를 들어, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts)이다.
화학식 I은 페닐 고리 상에 1개 이상의 치환기 RD를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 모든 경우의 RD는 동일하다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 치환 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 -CH3이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 -CF3, 비치환된 에틸, 퍼플루오로에틸, 비치환된 프로필, 퍼플루오로프로필, 비치환된 부틸, 퍼플루오로부틸, 또는 Bn이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리계 내에 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릴)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 -ORa (예를 들어, -OH, -O(치환 또는 비치환된 알킬) (예를 들어, -OMe, -OEt, -OPr, -OBu, 또는 -OBn), 또는 -O(치환 또는 비치환된 페닐) (예를 들어, -OPh))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 -SRa (예를 들어, -SH, -S(치환 또는 비치환된 알킬) (예를 들어, -SMe, -SEt, -SPr, -SBu, 또는 -SBn), 또는 -S(치환 또는 비치환된 페닐) (예를 들어, -SPh))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 -N(Ra)2 (예를 들어, -NH2, -NH(치환 또는 비치환된 알킬) (예를 들어, -NHMe), 또는 -N(치환 또는 비치환된 알킬)2 (예를 들어, -NMe2))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 -CN, -SCN, 또는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 -C(=NRa)Ra, -C(=NRa)ORa, 또는 -C(=NRa)N(Ra)2이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 -C(=O)Ra (예를 들어, -C(=O)(치환 또는 비치환된 알킬))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 -C(=O)ORa (예를 들어, -C(=O)O(치환 또는 비치환된 알킬) 또는 -C(=O)OH)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 -C(=O)N(Ra)2 (예를 들어, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(치환 또는 비치환된 알킬), 또는 -C(=O)N(치환 또는 비치환된 알킬)2)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, 또는 -NRaC(=O)N(Ra)2이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RD는 -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, 또는 -OC(=O)N(Ra)2이다.
특정 실시양태에서, m은 0이다. 특정 실시양태에서, m은 1이다. 특정 실시양태에서, m은 2이다. 특정 실시양태에서, m은 3이다. 특정 실시양태에서, m은 4이다.
화학식 I은 2가 모이어티 X를 포함한다. 특정 실시양태에서, X는 -O-이다. 특정 실시양태에서, X는 -S-이다. 특정 실시양태에서, X는 -N(RX1)-이다. 특정 실시양태에서, X는 -NH-이다. 특정 실시양태에서, X는 -N(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)- (예를 들어, -NMe-)이다. 특정 실시양태에서, X는 -C(RX2)2-이다. 특정 실시양태에서, X는 -CH(RX2)-이다. 특정 실시양태에서, X는 -CH2-이다. 특정 실시양태에서, X는 -CF2-이다.
특정 실시양태에서, RX1은 H이다. 특정 실시양태에서, RX1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3, 비치환된 에틸, 퍼플루오로에틸, 비치환된 프로필, 퍼플루오로프로필, 비치환된 부틸, 퍼플루오로부틸, 또는 Bn)이다. 특정 실시양태에서, RX1은 질소 보호기 (예를 들어, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts)이다.
특정 실시양태에서, 둘 다의 경우의 RX2는 동일하다. 특정 실시양태에서, 2개의 경우의 RX2는 서로 상이하다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RX2는 H이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 RX2는 H이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RX2는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RX2는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3, 비치환된 에틸, 퍼플루오로에틸, 비치환된 프로필, 퍼플루오로프로필, 비치환된 부틸, 퍼플루오로부틸, 또는 Bn)이다.
화학식 I은 피리미디닐 고리 상에 치환기 RE를 포함한다. 특정 실시양태에서, RE는 H이다. 특정 실시양태에서, RE는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)이다. 특정 실시양태에서, RE는 -CH3이다. 특정 실시양태에서, RE는 -CF3, 비치환된 에틸, 퍼플루오로에틸, 비치환된 프로필, 퍼플루오로프로필, 비치환된 부틸, 퍼플루오로부틸, 또는 Bn이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리계 내에 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릴)이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, RE는 -ORa (예를 들어, -OH, -O(치환 또는 비치환된 알킬) (예를 들어, -OMe, -OEt, -OPr, -OBu, 또는 -OBn), 또는 -O(치환 또는 비치환된 페닐) (예를 들어, -OPh))이다. 특정 실시양태에서, RE는 -SRa (예를 들어, -SH, -S(치환 또는 비치환된 알킬) (예를 들어, -SMe, -SEt, -SPr, -SBu, 또는 -SBn), 또는 -S(치환 또는 비치환된 페닐) (예를 들어, -SPh))이다. 특정 실시양태에서, RE는 -N(Ra)2 (예를 들어, -NH2, -NH(치환 또는 비치환된 알킬) (예를 들어, -NHMe), 또는 -N(치환 또는 비치환된 알킬)2 (예를 들어, -NMe2))이다. 특정 실시양태에서, RE는 -CN, -SCN, 또는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, RE는 -C(=NRa)Ra, -C(=NRa)ORa, 또는 -C(=NRa)N(Ra)2이다. 특정 실시양태에서, RE는 -C(=O)Ra (예를 들어, -C(=O)(치환 또는 비치환된 알킬))이다. 특정 실시양태에서, RE는 -C(=O)ORa (예를 들어, -C(=O)O(치환 또는 비치환된 알킬) 또는 -C(=O)OH)이다. 특정 실시양태에서, RE는 -C(=O)N(Ra)2 (예를 들어, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(치환 또는 비치환된 알킬), 또는 -C(=O)N(치환 또는 비치환된 알킬)2)이다. 특정 실시양태에서, RE는 -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, 또는 -NRaC(=O)N(Ra)2이다. 특정 실시양태에서, RE는 -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, 또는 -OC(=O)N(Ra)2이다.
화학식 I은 질소 원자 상에 치환기 RF를 포함한다. 특정 실시양태에서, RF는 H이다. 특정 실시양태에서, RF는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3, 비치환된 에틸, 퍼플루오로에틸, 비치환된 프로필, 퍼플루오로프로필, 비치환된 부틸, 퍼플루오로부틸, 또는 Bn)이다. 특정 실시양태에서, RF는 질소 보호기 (예를 들어, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts)이다.
화학식 I은 질소 원자 상에 치환기 RG를 포함한다. 특정 실시양태에서, RG는 H이다. 특정 실시양태에서, RG는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RG는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3, 비치환된 에틸, 퍼플루오로에틸, 비치환된 프로필, 퍼플루오로프로필, 비치환된 부틸, 또는 퍼플루오로부틸)이다. 특정 실시양태에서, RG는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, RG는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RG는 질소 보호기 (예를 들어, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts)이다.
특정 실시양태에서, RF는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3)이고, RG는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3)이다.
화학식 I는 페닐 고리 상에 1개 이상의 치환기 RH를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 모든 경우의 RH는 동일하다. 특정 실시양태에서, 적어도 2개의 경우의 RH는 동일하지 않다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 치환 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 -CH3이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 -CF3, 비치환된 에틸, 퍼플루오로에틸, 비치환된 프로필, 퍼플루오로프로필, 비치환된 부틸, 퍼플루오로부틸, 또는 Bn이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리계 내에 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 포함하고 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릴)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 -ORa (예를 들어, -OH, -O(치환 또는 비치환된 알킬) (예를 들어, -OMe, -OEt, -OPr, -OBu, 또는 -OBn), 또는 -O(치환 또는 비치환된 페닐) (예를 들어, -OPh))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 -SRa (예를 들어, -SH, -S(치환 또는 비치환된 알킬) (예를 들어, -SMe, -SEt, -SPr, -SBu, 또는 -SBn), 또는 -S(치환 또는 비치환된 페닐) (예를 들어, -SPh))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 -N(Ra)2 (예를 들어, -NH2, -NH(치환 또는 비치환된 알킬) (예를 들어, -NHMe), 또는 -N(치환 또는 비치환된 알킬)2 (예를 들어, -NMe2))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 -CN, -SCN, 또는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 -C(=NRa)Ra, -C(=NRa)ORa, 또는 -C(=NRa)N(Ra)2이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 -C(=O)Ra (예를 들어, -C(=O)(치환 또는 비치환된 알킬))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 -C(=O)ORa (예를 들어, -C(=O)O(치환 또는 비치환된 알킬) 또는 -C(=O)OH)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 -C(=O)N(Ra)2 (예를 들어, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(치환 또는 비치환된 알킬), 또는 -C(=O)N(치환 또는 비치환된 알킬)2)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, 또는 -NRaC(=O)N(Ra)2이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 경우의 RH는 -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, 또는 -OC(=O)N(Ra)2이다.
특정 실시양태에서, n은 0이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 2이다. 특정 실시양태에서, n은 3이다. 특정 실시양태에서, n은 4이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식:
Figure pct00008
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식:
Figure pct00009
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식:
Figure pct00010
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식:
Figure pct00011
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식:
Figure pct00012
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식:
Figure pct00013
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식:
Figure pct00014
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식:
Figure pct00015
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식:
Figure pct00016
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식:
Figure pct00017
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식:
Figure pct00018
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식:
Figure pct00019
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식:
Figure pct00020
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식:
Figure pct00021
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식:
Figure pct00022
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 표 1에 제시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 표 2에 제시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 표 3에 제시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
<표 1> 화학식 I의 예시적인 화합물
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
특정 실시양태에서, 표 1에 제시된 화합물은 화학식:
Figure pct00032
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 표 1에 제시된 화합물은 화학식:
Figure pct00033
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 표 1에 제시된 화합물은 화학식:
Figure pct00034
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
<표 2> 화학식 I의 예시적인 화합물
Figure pct00035
<표 3> 화학식 I의 예시적인 화합물
Figure pct00036
특정 실시양태에서, 표 2 또는 3에 제시된 화합물은 화학식:
Figure pct00037
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 표 2 또는 3에 제시된 화합물은 화학식:
Figure pct00038
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 표 2 또는 3에 제시된 화합물은 화학식:
Figure pct00039
를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 결합하는 것으로 발견된 바 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 결합한다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 포켓 내에 결합하는 것으로 생각된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기와 결합 포켓 사이의 접촉을 모방함으로써 브로모도메인의 결합 포켓 내에 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인의 결합 포켓 내에 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 공유 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 비-공유 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 가역적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 비-가역적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 증가된 활성)을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 증가된 활성)을 억제한다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인의 활성은 브로모도메인이 또 다른 단백질 또는 펩티드의 일부일 수 있는 아세틸화 리신 잔기 (예를 들어, 히스톤의 N-말단 꼬리 상의 아세틸화 리신 잔기)에 결합하는 능력이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 특이적으로 결합한다 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질에 상이한 브로모도메인-함유 단백질 및/또는 브로모도메인-함유 단백질이 아닌 단백질보다 더 높은 결합 친화도로 결합한다). 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 특이적으로 결합한다 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 브로모도메인-함유 단백질의 비-브로모도메인보다 더 높은 결합 친화도로 결합한다). 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 비-특이적으로 결합한다 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 결합한다). 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전사 신장을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 세포하 국재화를 방해한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 염색질 결합을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 DNA에 대한 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 결합을 감소시킴으로써 크로마틴의 형성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 대한 히스톤 H4 Kac 펩티드의 결합을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에서 진화론적으로 보존된 아스파라긴과 함께 1개 이상의 수소 결합을 형성한다. 특정 실시양태에서, 아스파라긴은 BRD4(1)에서의 Asn140 및 BRD2(2)에서의 Asn429이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD4 또는 BRD2이고; 아스파라긴은 BRD4(1)에서의 Asn140 및 BRD2(2)에서의 Asn429이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 세포 환경에서 염색질과 경쟁적으로 결합한다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 치료에 유용할 수 있는 것으로 기대된다.
본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 결합할 수 있고, 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 브로모 및 말단외 (BET) 단백질이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD2이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD2(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD2(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD3이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD3(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD3(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD4이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD4(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD4(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRDT이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRDT(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRDT(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 TBP (TATA 박스 결합 단백질)-연관 인자 단백질 (TAF)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 TAF1이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 TAF1L이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 CREB-결합 단백질 (CBP)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 E1A 결합 단백질 p300 (EP300)이다.
본원에 기재된 화합물의 브로모도메인-함유 단백질에 대한 결합 친화도는 관련 기술분야에 공지된 방법 (예를 들어, 등온 적정 열량측정법 (ITC))을 사용하여 본원에 기재된 화합물 및 브로모도메인-함유 단백질의 부가물의 해리 상수 (Kd) 값에 의해 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 부가물은 서로에 대해 결합된 (예를 들어, 공유 또는 비-공유) 본원에 기재된 화합물 및 브로모도메인-함유 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 부가물의 Kd 값은 최대 약 100 μM, 최대 약 30 μM, 최대 약 10 μM, 최대 약 3 μM, 최대 약 1 μM, 최대 약 300 nM, 최대 약 100 nM, 최대 약 30 nM, 최대 약 10 nM, 최대 약 3 nM, 또는 최대 약 1 nM이다. 특정 실시양태에서, 부가물의 Kd 값은 적어도 약 1 nM, 적어도 약 10 nM, 적어도 약 100 nM, 적어도 약 1 μM, 적어도 약 10 μM, 또는 적어도 약 100 μM이다. 상기 언급된 범위의 조합 (예를 들어, 최대 약 10 μM 및 적어도 약 1 nM)가 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. 다른 범위가 또한 가능하다. 특정 실시양태에서, 부가물의 Kd 값은 최대 약 10 μM이다. 특정 실시양태에서, 부가물의 Kd 값은 최대 약 300 nM이다. 특정 실시양태에서, 부가물의 Kd 값은 최대 약 100 nM이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 본원에 기재된 화합물에 의해 억제된다. 본원에 기재된 화합물에 의한 브로모도메인-함유 단백질의 활성의 억제는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약 조성물을 브로모도메인-함유 단백질과 접촉시킨 경우의 본원에 기재된 화합물의 반수 최대 억제 농도 (IC50) 값에 의해 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, IC50 값은 경쟁 결합 검정에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, IC50 값은 본원에 기재된 방법에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 IC50 값은 최대 약 1 mM, 최대 약 300 μM, 최대 약 100 μM, 최대 약 30 μM, 최대 약 10 μM, 최대 약 3 μM, 최대 약 1 μM, 최대 약 300 nM, 최대 약 100 nM, 최대 약 30 nM, 최대 약 10 nM, 최대 약 3 nM, 또는 최대 약 1 nM이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 IC50 값은 적어도 약 1 nM, 적어도 약 3 nM, 적어도 약 10 nM, 적어도 약 30 nM, 적어도 약 100 nM, 적어도 약 300 nM, 적어도 약 1 μM, 적어도 약 3 μM, 적어도 약 10 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 100 μM, 적어도 약 300 μM, 또는 적어도 1 mM이다. 상기 언급된 범위의 조합 (예를 들어, 최대 약 300 μM 및 적어도 약 1 μM)이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. 다른 범위가 또한 가능하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 IC50 값은 최대 약 300 μM이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 IC50 값은 최대 약 30 μM이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 IC50 값은 최대 약 10 μM이다.
본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 선택적으로 억제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 상이한 브로모도메인-함유 단백질과 비교하여 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 브로모도메인-함유 단백질이 아닌 단백질과 비교하여 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 키나제 (예를 들어, 본원에 기재된 키나제)와 비교하여 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 MPS1 (TTK), ERK5 (BMK1, MAPK7), 폴로 키나제 (예를 들어, 폴로 키나제 1, 폴로 키나제 2, 폴로 키나제 3, 폴로 키나제 4), Ack1, Ack2, AbI, DCAMKL1, ABL1, AbI 돌연변이체, DCAMKL2, ARK5, BRK, MKNK2, FGFR4, TNK1, PLK1, ULK2, PLK4, PRKD1, PRKD2, PRKD3, ROS 1, RPS6KA6, TAOK1, TAOK3, TNK2, Bcr-Abl, GAK, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, 오로라, AxI, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKC, Raf, ROCK-H, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC와 비교하여 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 MAP 키나제와 비교하여 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 유사분열 방추 키나제와 비교하여 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 폴로 키나제와 비교하여 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 BET 단백질을 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 BRD2를 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 BRD3을 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 BRD4를 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 BRDT를 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 TAF 단백질 (예를 들어, TAF1 또는 TAF1L), CBP, 및/또는 EP300을 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 2종 이상의 브로모도메인-함유 단백질의 비-선택적 억제제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질 및 브로모도메인-함유 단백질이 아닌 단백질의 비-선택적 억제제이다.
브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데 있어서 브로모도메인-함유 단백질과 상이한 제2 단백질 (예를 들어, 키나제) 대비 본원에 기재된 화합물의 선택성은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데 있어서의 본원에 기재된 화합물의 IC50 값 대비 제2 단백질의 활성을 억제하는데 있어서의 본원에 기재된 화합물의 IC50 값의 지수에 의해 측정될 수 있다. 제2 단백질 대비 브로모도메인-함유 단백질에 대한 본원에 기재된 화합물의 선택성은 또한 본원에 기재된 화합물 및 브로모도메인-함유 단백질의 부가물의 Kd 값 대비 본원에 기재된 화합물 및 제2 단백질의 부가물의 Kd 값의 지수에 의해 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 선택성은 적어도 약 1-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 적어도 약 30-배, 적어도 약 100-배, 적어도 약 300-배, 적어도 약 1,000-배, 적어도 약 3,000-배, 적어도 약 10,000-배, 적어도 약 30,000-배, 또는 적어도 약 100,000-배이다. 특정 실시양태에서, 선택성은 최대 약 100,000-배, 최대 약 10,000-배, 최대 약 1,000-배, 최대 약 100-배, 최대 약 10-배, 또는 최대 약 1-배이다. 상기 언급된 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 약 2-배 및 최대 약 10,000-배)이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. 다른 범위가 또한 가능하다. 특정 실시양태에서, 선택성은 적어도 약 3-배이다. 특정 실시양태에서, 선택성은 적어도 약 10-배이다. 특정 실시양태에서, 선택성은 적어도 약 50-배이다. 특정 실시양태에서, 선택성은 적어도 약 100-배이다. 특정 실시양태에서, 선택성은 적어도 약 1,000-배이다.
브로모도메인-함유 단백질은 광범위한 질환과 관련되는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, BRD3 및 BRD4는 각각 BRD3 NUT 정중선 암종 및 BRD4 NUT 정중선 암종과 관련된다. BRDT는 정자 형성과 관련되고, CBP는 혼합-계열 백혈병 (MLL)과 관련된다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는데, 또는 웅성 피임제로서 유용할 것으로 기대된다.
화합물을 제조하는 방법
본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 방법 (예를 들어, 반응식 1에 제시된 방법)을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00040
반응식 1. 본원에 기재된 예시적인 화합물의 예시적인 합성
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 또한 화학식 A의 벤조히드라지드 또는 그의 염을 화학식 B의 알데히드 또는 케톤 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure pct00041
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 또한
화학식 C의 벤조히드라지드 또는 그의 염을 화학식 B의 알데히드 또는 케톤 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 D의 벤조히드라지드 또는 그의 염을 제공하는 단계; 및
화학식 D의 벤조히드라지드를 화학식: RC-Z (여기서 Z는 이탈기임)의 화합물과 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 단계
를 포함하는, 본원에 기재된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure pct00042
제약 조성물, 키트 및 투여
본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물), 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 질환)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 질환)을 치료 및/또는 예방하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환을 예방하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 질환의 발생 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 질환의 발생 위험을 감소시키는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 웅성 피임을 필요로 하는 대상체에서 웅성 피임에 유효한 (예를 들어, 정자 형성을 억제하는데 유효한) 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 바이러스의 증식을 억제하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 바이러스를 사멸시키는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 예컨대 증가된 활성)을 억제하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 예컨대 증가된 활성)을 억제하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 대상체 또는 세포에서 전사 신장을 조정 (예를 들어, 억제)하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정 (예를 들어, 하향-조절 또는 억제)하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 세포의 아폽토시스를 유도하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 대상체에서 아폽토시스를 유도하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 대상체 또는 세포에서 G1 정지를 유도하는데 유효한 양이다. 화합물의 유효량은 1일 또는 수일 동안 1회 이상의 용량 투여에서 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg으로 달라질 수 있다 (투여 방식에 따름). 특정 실시양태에서, 용량당 유효량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 및 약 10.0 mg/kg 내지 약 150 mg/kg으로 달라진다.
특정 실시양태에서, 유효량은 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 98%만큼 브로모도메인-함유 단백질의 활성, 브로모도메인의 활성, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것, 전사 신장, 및/또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 억제하는데, 아폽토시스를 유도 또는 증가시키는데, 또는 G1 정지를 유도 또는 증가시키는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 브로모도메인-함유 단백질의 활성, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것 및/또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 최대 약 90%, 최대 약 80%, 최대 약 70%, 최대 약 60%, 최대 약 50%, 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 또는 최대 약 10%만큼 억제하는데 유효한 양이다. 본원에 기재된 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 약 20% 및 최대 약 50%)이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것 및/또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)은 유효량의 본원에 기재된 화합물에 의해 본원에 기재된 백분율 또는 백분율의 범위만큼 억제된다.
특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 브로모 및 말단외 단백질 (BET)에 의해 조절되는 유전자이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD2이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD2(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD2(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD3이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD3(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD3(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD4이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD4(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD4(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRDT이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRDT(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절된 유전자는 BRDT(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 TBP (TATA 박스 결합 단백질)-연관 인자 단백질 (TAF)에 의해 조절되는 유전자이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 TAF1이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 TAF1L이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 CREB-결합 단백질 (CBP)에 의해 조절되는 유전자이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 E1A 결합 단백질 p300 (EP300)에 의해 조절되는 유전자이다.
본원에 기재된 제약 조성물은 약리학의 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 정제용 방법은 본원에 기재된 화합물 (즉, "활성 성분")을 담체 또는 부형제, 및/또는 1종 이상의 다른 보조 성분과 회합하도록 한 다음, 필요한 경우에 및/또는 바람직한 경우에, 생성물을 목적하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
제약 조성물은 단일 단위 용량으로서 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 벌크로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. "단위 용량"은 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 개별적 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예컨대 예를 들어 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.
본원에 기재된 제약 조성물 내 활성 성분, 제약상 허용되는 부형제 및/또는 임의의 추가의 성분의 상대량은 치료할 대상체의 정체, 크기 및/또는 상태에 따라 및 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다.
제공된 제약 조성물의 제조에 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.
예시적인 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수 전분, 분말화 당 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 과립화제 및/또는 분산제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로스 및 목재 제품, 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 탄산칼슘, 실리케이트, 탄산나트륨, 가교 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸 전분 (소듐 스타치 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 메틸셀룰로스, 예비젤라틴화 전분 (전분 1500), 미세결정질 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘 (비검), 소듐 라우릴 술페이트, 4급 암모늄 화합물 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 표면 활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제 (예를 들어, 아카시아, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 트라가칸트, 콘드럭스, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카세인, 양모 지방, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드성 점토 (예를 들어, 벤토나이트 (규산알루미늄) 및 비검 (규산알루미늄마그네슘)), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알콜 (예를 들어, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알콜), 카르보머 (예를 들어, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카르복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 분말화 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈(Tween)® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 (트윈® 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈® 80), 소르비탄 모노팔미테이트 (스팬(Span)® 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (스팬® 60), 소르비탄 트리스테아레이트 (스팬® 65), 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 (스팬® 80), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (미르즈(Myrj)® 45), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일, 폴리에톡실화 피마자 오일, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨(Solutol)®), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 에테르, (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (브리즈(Brij)® 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 올레산나트륨, 올레산칼륨, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 플루로닉(Pluronic)® F-68, 폴록사머(Poloxamer) P-188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도큐세이트 소듐, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당 (예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 검 (예를 들어, 아카시아, 알긴산나트륨, 아이리쉬 모스의 추출물, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 규산알루미늄마그네슘 (비검®) 및 라치 아라보갈락탄), 알기네이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 무기 칼슘 염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알콜, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 보존제는 항산화제, 킬레이트화제, 항미생물 보존제, 항진균 보존제, 항원충 보존제, 알콜 보존제, 산성 보존제 및 다른 보존제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 실시양태에서, 보존제는 킬레이트화제이다.
예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 아황산나트륨을 포함한다.
예시적인 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 에데트산나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 에데트산이나트륨칼슘, 에데트산이칼륨 등), 시트르산 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 시트르산 1수화물), 푸마르산 및 그의 염 및 수화물, 말산 및 그의 염 및 수화물, 인산 및 그의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 그의 염 및 수화물을 포함한다. 예시적인 항미생물 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알콜, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은, 프로필렌 글리콜 및 티메로살을 포함한다.
예시적인 항진균 보존제는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 히드록시벤조산, 칼륨 벤조에이트, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨 및 소르브산을 포함한다.
예시적인 알콜 보존제는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀계 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 히드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알콜을 포함한다.
예시적인 산성 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 데히드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산 및 피트산을 포함한다.
다른 보존제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 술페이트 (SLS), 소듐 라우릴 에테르 술페이트 (SLES), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산칼륨, 메타중아황산칼륨, 글리던트(Glydant)® 플러스, 페노닙(Phenonip)®, 메틸파라벤, 저몰(Germall)® 115, 게르마벤(Germaben)® II, 네올론(Neolone)®, 카톤(Kathon)® 및 에욱실(Euxyl)®을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 완충제는 시트레이트 완충제 용액, 아세테이트 완충제 용액, 포스페이트 완충제 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 프로판산, 레불린산칼슘, 펜탄산, 이염기성 인산칼슘, 인산, 삼염기성 인산칼슘, 수산화칼슘 포스페이트, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 이염기성 인산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 발열원-무함유 물, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알콜 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아, 글리세릴 베하네이트, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 천연 오일은 아몬드, 살구 커넬, 아보카도, 바바수, 베르가모트, 흑색 커런트 종자, 보리지, 케이드, 카모마일, 카놀라, 캐러웨이, 카르나우바, 피마자, 시나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 목화 종자, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 어류, 아마씨, 게라니올, 고드, 포도씨, 헤이즐넛, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 넛, 라반딘, 라벤더, 레몬, 리트세아 쿠베바, 마카데미아 넛, 아욱, 망고 종자, 메도우폼 종자, 밍크, 넛멕, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피, 팜, 팜핵, 복숭아 커넬, 땅콩, 양귀비 종자, 호박 종자, 평지씨, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 샌달우드, 사스쿠아나, 세이보리, 산자나무, 참깨, 시어 버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티트리, 엉겅퀴, 츠바키, 베티버, 호두 및 밀 배아 오일을 포함한다. 예시적인 합성 오일은 부틸 스테아레이트, 카프릴산 트리글리세리드, 카프르산 트리글리세리드, 시클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데칸올, 올레일 알콜, 실리콘 오일 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들어, 면실, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 접합체는 가용화제, 예컨대 크레모포르®, 알콜, 오일, 변형 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 시클로덱스트린, 중합체 및 그의 혼합물과 혼합된다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 공지된 바에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 비독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 무균 주사가능한 매질 중에 용해되거나 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도 (이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있음)에 따라 달라진다. 대안적으로, 비경구 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 전형적으로 본원에 기재된 접합체를, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 적어도 1종의 불활성인 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예컨대 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, (c) 함습제, 예컨대 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 (i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약리학 분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 장관의 특정 부위에서, 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나, 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 성분은 상기 언급된 바와 같은 1종 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 성분은 적어도 1종의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는, 통상적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 장관의 특정 부위에서 임의로는 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나, 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화제의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 국소 및/또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 및/또는 요구될 수 있는 경우에 필요한 임의의 보존제 및/또는 완충제와 혼합된다. 추가로, 본 개시내용은 활성 성분의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 부가의 이점을 종종 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어 적절한 매질 중에 활성 성분을 용해 및/또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 속도는 속도 제어 막을 제공하고/거나 활성 성분을 중합체 매트릭스 및/또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본원에 기재된 피내 제약 조성물을 전달하는데 사용하기에 적합한 장치는 짧은 바늘 장치를 포함한다. 피내 조성물은 피부 내로의 바늘의 유효 침투 길이를 제한하는 장치에 의해 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 통상적인 시린지가 피내 투여의 고전적 망투 방법에 사용될 수 있다. 각질층을 뚫고 진피에 도달하는 제트를 생성하는 액체 제트 분사기를 통해 및/또는 바늘을 통해 액체 제제를 진피에 전달하는 제트 주사 장치가 적합하다. 압축 기체를 사용하여 피부의 외부 층을 통해 진피까지 분말 형태의 화합물을 가속시키는 탄도 분말/입자 전달 장치가 적합하다.
국소 투여에 적합한 제제는 액체 및/또는 반-액체 제제, 예컨대 도찰제, 로션, 수중유 및/또는 유중수 에멀젼, 예컨대 크림, 연고/또는 페이스트 및/또는 용액 및/또는 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 국소적으로 투여가능한 제제는, 예를 들어 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있지만, 활성 성분의 농도는 용매 중 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있다. 국소 투여를 위한 제제는 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 협강을 통한 폐 투여에 적합한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분을 포함하고 약 0.5 내지 약 7 나노미터 또는 약 1 내지 약 6 나노미터 범위의 직경을 갖는 건조 입자를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 편리하게는 분말을 분산시키기 위해 추진제의 스트림이 지시될 수 있는 건조 분말 저장소를 포함하는 장치를 사용하고/거나 자가-추진 용매/분말 분산 용기, 예컨대 밀폐된 용기 내에 저비등 추진제 중에 용해 및/또는 현탁된 활성 성분을 포함하는 장치를 사용하는 투여를 위한 건조 분말의 형태이다. 이러한 분말은 중량 기준으로 입자의 적어도 98%가 0.5 나노미터 초과의 직경을 갖고, 수 기준으로 입자의 적어도 95%가 7 나노미터 미만의 직경을 갖는 입자를 포함한다. 대안적으로, 중량 기준으로 입자의 적어도 95%는 1 나노미터 초과의 직경을 갖고, 수 기준으로 입자의 적어도 90%는 6 나노미터 미만의 직경을 갖는다. 건조 분말 조성물은 고체 미세 분말 희석제, 예컨대 당을 포함할 수 있고, 편리하게는 단위 투여 형태로 제공된다.
저비등 추진제는 일반적으로 대기압에서 65℉ 미만의 비점을 갖는 액체 추진제를 포함한다. 일반적으로, 추진제는 조성물의 50 내지 99.9% (w/w)를 구성할 수 있고, 활성 성분은 조성물의 0.1 내지 20% (w/w)를 구성할 수 있다. 추진제는 추가의 성분, 예컨대 액체 비-이온성 및/또는 고체 음이온성 계면활성제 및/또는 고체 희석제 (활성 성분을 포함하는 입자와 동일한 정도의 입자 크기를 가질 수 있음)를 추가로 포함할 수 있다.
폐 전달을 위해 제제화된 본원에 기재된 제약 조성물은 용액 및/또는 현탁액의 액적 형태로 활성 성분을 제공할 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분을 포함하는, 임의로 멸균된 수성 및/또는 묽은 알콜성 용액 및/또는 현탁액으로서 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있고, 편리하게는 임의의 분무화 및/또는 미립자화 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 이러한 제제는 향미제, 예컨대 사카린 소듐, 휘발성 오일, 완충제, 표면 활성제 및/또는 보존제, 예컨대 메틸히드록시벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 투여 경로로 제공되는 액적은 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 직경을 가질 수 있다.
폐 전달에 유용한 것으로 본원에 기재된 제제는 본원에 기재된 제약 조성물의 비강내 전달에 유용하다. 비강내 투여에 적합한 또 다른 제제는 활성 성분을 포함하고 약 0.2 내지 500 마이크로미터의 평균 입자를 갖는 조대 분말이다. 이러한 제제는 비공에 근접하게 놓인 분말 용기로부터 비도를 통한 빠른 흡입에 의해 투여된다.
비강 투여를 위한 제제는, 예를 들어 약 0.1% (w/w)만큼 적거나 100% (w/w)만큼 많은 활성 성분을 포함할 수 있으며, 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 제약 조성물은 협측 투여를 위한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는 예를 들어 통상적인 방법을 사용하여 제조된 정제 및/또는 로젠지 형태일 수 있으며, 예를 들어 0.1 내지 20% (w/w)의 활성 성분을 함유할 수 있고, 나머지는 경구적으로 용해가능한 및/또는 분해가능한 조성물 및 임의로 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 성분을 포함한다. 대안적으로, 협측 투여를 위한 제제는 활성 성분을 포함하는 분말 및/또는 에어로졸화 및/또는 미립자화 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말화, 에어로졸화, 및/또는 에어로졸화 제제는 분산되는 경우에, 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 입자 및/또는 액적 크기를 가지며, 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 안과적 투여를 위한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 수성 또는 유성 액체 담체 중 활성 성분의 0.1-1.0% (w/w) 용액 및/또는 현탁액을 포함하는 점안제의 형태일 수 있다. 이러한 점안제는 완충제, 염 및/또는 본원에 기재된 다른 추가의 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 다른 유용한 안과적으로 투여가능한 제제는 미세결정질 형태 및/또는 리포솜 제제로 활성 성분을 포함하는 것들을 포함한다. 점이제 및/또는 점안제는 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 것으로서 고려된다.
본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 대한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에도 적합함을 통상의 기술자는 이해할 것이다. 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물을 변형시켜 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 하는 것은 잘 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 전형적으로 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 그러나, 본원에 기재된 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상체 또는 유기체에 대한 구체적인 치료상 유효한 용량 수준은 치료할 질환, 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 활성 성분의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 활성 성분의 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 특정 활성 성분과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 요인을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
본원에 제공된 화합물 및 조성물은 경장 (예를 들어, 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수질내, 척수강내, 피하, 심실내, 경피, 피내, 직장, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고, 크림 및/또는 적하제에 의해서와 같이), 점막, 비강, 협측, 설하를 비롯한 임의의 경로에 의해; 기관내 점적주입, 기관지 점적주입 및/또는 흡입에 의해; 및/또는 경구 스프레이, 비강 스프레이 및/또는 에어로졸로서 투여될 수 있다. 구체적으로 고려되는 경로는 경구 투여, 정맥내 투여 (예를 들어, 전신 정맥내 주사), 혈액 및/또는 림프 공급을 통한 국한성 투여, 및/또는 이환 부위로의 직접 투여이다. 일반적으로, 가장 적절한 투여 경로는 작용제의 속성 (예를 들어, 위장관 환경에서의 그의 안정성) 및/또는 대상체의 상태 (예를 들어, 대상체가 경구 투여를 허용할 수 있는지의 여부)를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물은 대상체의 눈에 대한 국소 투여에 적합하다.
유효량을 달성하기 위해 필요한 화합물의 정확한 양은, 예를 들어 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 부작용 또는 장애의 중증도, 특정한 화합물의 정체, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 유효량은 단일 용량 (예를 들어, 단일 경구 용량) 또는 다중 용량 (예를 들어, 다중 경구 용량) 내에 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량 중 임의의 2회 용량은 상이하거나 실질적으로 동일한 양의 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 다중 용량이 조직 또는 세포에 적용되는 빈도는 1일 3회 용량, 1일 2회 용량, 1일 1회 용량, 격일 1회 용량, 3일마다 1회 용량, 매주 1회 용량, 2주마다 1회 용량, 3주마다 1회 용량, 또는 4주마다 1회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 다중 용량이 조직 또는 세포에 적용되는 빈도는 1일에 1회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 다중 용량이 조직 또는 세포에 적용되는 빈도는 1일에 2회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 다중 용량이 조직 또는 세포에 적용되는 빈도는 1일에 3회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량의 최초 용량 및 최종 용량 사이의 지속기간은 1일, 2일, 4일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 9개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년, 15년, 20년 또는 대상체, 조직 또는 세포의 수명이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 최초 용량 및 최종 용량 사이의 지속기간은 3개월, 6개월, 또는 1년이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 최초 용량 및 최종 용량 사이의 지속기간은 대상체, 조직 또는 세포의 수명이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량 (예를 들어, 단일 용량, 또는 다중 용량 중 임의의 용량)은 독립적으로 본원에 기재된 화합물을 0.1 μg 내지 1 μg, 0.001 mg 내지 0.01 mg, 0.01 mg 내지 0.1 mg, 0.1 mg 내지 1 mg, 1 mg 내지 3 mg, 3 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 300 mg, 300 mg 내지 1,000 mg, 또는 1 g 내지 10 g 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물을 1 mg 내지 3 mg 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물을 3 mg 내지 10 mg 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물을 10 mg 내지 30 mg 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물을 30 mg 내지 100 mg 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 용량 범위는 제공되는 제약 조성물의 성인에 대한 투여 지침을 제공하는 것으로 인지될 것이다. 예를 들어, 유아 또는 청소년에게 투여되는 양은 의료 진료의 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 성인에게 투여되는 양보다 적거나 그와 동일할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 체중이 70 kg인 성인 인간에 대한 용량이다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은 화합물 또는 조성물과 상이한 1종 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 치료 및/또는 예방 활성제)와 조합되어 투여될 수 있고, 이는 예를 들어 조합 요법으로서 유용할 수 있음이 또한 인지될 것이다. 화합물 또는 조성물은 그의 활성 (예를 들어, 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는데, 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환을 예방하는데, 질환의 발생 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 질환의 발생 위험을 감소시키는데, 바이러스의 복제를 억제하는데, 바이러스를 사멸시키는데, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인의 활성을 억제하는데, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는데, 전사 신장을 조정 (예를 들어, 억제)하는데, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정 (예를 들어, 억제)하는데, 세포의 아폽토시스를 유도하는데, 대상체에서 아폽토시스를 유도하는데, 또는 대상체 또는 세포에서 G1 정지를 유도하는데 있어서의 활성 (예를 들어, 효력 및/또는 효능)), 생체이용률 및/또는 안전성을 개선시키고/거나, 약물 내성을 감소시키고/거나, 그의 대사를 감소 및/또는 변형시키고/거나, 그의 배출을 억제하고/거나, 대상체의 신체 내에서의 그의 분포를 변형시키는 추가의 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 사용된 요법이 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있고/거나, 상이한 효과를 달성할 수 있음이 또한 인지될 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가의 제약 작용제를 포함하는 본원에 기재된 제약 조성물은, 화합물 및 추가의 제약 작용제 중 하나를 포함하나 둘 다를 포함하는 것은 아닌 제약 조성물에서는 부재하는 상승작용적 효과를 나타낸다.
화합물 또는 조성물은, 예를 들어 조합 요법으로서 유용할 수 있는 1종 이상의 추가의 제약 작용제와 공동으로, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 제약 작용제는 치료 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 또한 예방 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 유기 소분자, 예컨대 약물 화합물 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (CFR)에서 제공된 바와 같이 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 수의학적 사용을 위해 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 핵단백질, 뮤코단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 본원에 기재된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용한 제약 작용제이다. 각각의 추가의 제약 작용제는 그 제약 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 수 있다. 추가의 제약 작용제는 또한 서로 함께 및/또는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 함께 단일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 상이한 용량으로 개별적으로 투여될 수 있다. 요법에 사용하기 위한 특정한 조합은 본원에 기재된 화합물과 추가의 제약 작용제(들)의 상용성 및/또는 달성하려는 목적 치료 및/또는 예방 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 추가의 제약 작용제(들)는 이들이 개별적으로 사용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준에서 조합되어 사용되는 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합물에서 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준보다 낮을 것이다.
추가의 제약 작용제는 항증식제, 항암제, 세포독성제, 항혈관신생제, 항염증제, 면역억제제, 항박테리아제, 항바이러스제, 심혈관제, 콜레스테롤-강하제, 항당뇨병제, 항알레르기제, 피임제 및 통증-완화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 항증식제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 항암제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 항바이러스제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 브로모도메인-함유 단백질의 결합제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 브로모도메인의 결합제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 브로모도메인-함유 단백질의 결합제 또는 억제제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 브로모도메인의 결합제 또는 억제제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 후성적 또는 전사 조정제 (예를 들어, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC 억제제), 리신 메틸트랜스퍼라제 억제제), 항유사분열 약물 (예를 들어, 탁산 및 빈카 알칼로이드), 호르몬 수용체 조정제 (예를 들어, 에스트로겐 수용체 조정제 및 안드로겐 수용체 조정제), 세포 신호전달 경로 억제제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제), 단백질 안정성 조정제 (예를 들어, 프로테아솜 억제제), Hsp90 억제제, 글루코코르티코이드, 모든-트랜스 레티노산, 및 분화를 촉진하는 다른 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물은 수술, 방사선 요법, 이식 (예를 들어, 줄기 세포 이식, 골수 이식), 면역요법, 및 화학요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항암 요법과 조합되어 투여될 수 있다.
또한, 본 개시내용은 키트 (예를 들어, 제약 팩)를 포괄한다. 제공된 키트는 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물 및 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 시린지 및/또는 분배기 패키지 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 키트는 임의로 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 제약 부형제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용기 및 제2 용기에 제공된 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물은 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다.
따라서, 한 측면에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 예방하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 질환의 발생 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환의 발생 위험을 감소시키는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 웅성 피임에 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 정자 형성을 억제하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 바이러스의 복제를 억제하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 바이러스를 사멸시키는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 예컨대 증가된 활성)을 억제하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 예컨대 증가된 활성)을 억제하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 전사 신장을 조정 (예를 들어, 억제)하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정 (예를 들어, 하향-조절 또는 억제)하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 세포의 아폽토시스를 유도하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체에서 아폽토시스를 유도하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 G1 정지를 유도하는데 유용하다.
특정 실시양태에서, 키트는 본 개시내용의 방법에 유용한 화합물을 확인하기 위해 화합물의 라이브러리를 스크리닝하는데 유용하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 키트를 사용하는 것에 대한 지침서, 예컨대 키트를 본 개시내용의 방법에서 사용하는 것에 대한 지침서 (예를 들어, 대상체에게 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것에 대한 지침서)를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 키트는 또한 규제 기관, 예컨대 미국 식품 의약품국 (FDA)에서 요구하는 바와 같은 정보를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트에 포함되는 정보는 처방 정보이다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 본원에 기재된 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 치료 및/또는 예방하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 본원에 기재된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 치료하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 본원에 기재된 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 예방하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 본원에 기재된 질환의 발생 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환의 발생 위험을 감소시키는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 웅성 피임을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 바이러스의 복제를 억제하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 바이러스를 사멸시키는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 예컨대 증가된 활성)을 억제하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 예컨대 증가된 활성)을 억제하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 전사 신장을 조정 (예를 들어, 억제)하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정 (예를 들어, 하향-조절 또는 억제)하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 시험관내에서 세포의 아폽토시스를 유도하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 대상체에서 세포의 아폽토시스를 유도하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 대상체 또는 세포에서 G1 정지를 유도하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 본 개시내용의 방법에 유용한 화합물을 확인하기 위해 화합물의 라이브러리를 스크리닝하는 것을 제공한다. 본원에 기재된 키트는 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 제약 작용제를 개별 조성물로서 포함할 수 있다.
치료 방법
본 개시내용은 광범위한 질환, 예컨대 브로모도메인과 연관된 질환, 브로모도메인의 활성 (예를 들어, 이상 활성)과 연관된 질환, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 및 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성)과 연관된 질환의 치료 방법을 제공한다. 예시적인 질환은 증식성 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 섬유화 질환, 신경계 질환, 대사 질환, 내분비 질환 및 방사선 중독을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 개시내용은 웅성 피임 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 정자 형성을 억제하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 추가로 브로모도메인 또는 브로모도메인-함유 단백질의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 예컨대 증가된 활성)을 억제하는 방법, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는 방법, 전사 신장을 조정 (예를 들어, 억제)하는 방법, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정 (예를 들어, 하향-조절 또는 억제)하는 방법, 아폽토시스를 유도하는 방법, 및 G1 정지를 유도하는 방법을 제공한다.
유전자 조절은 근본적으로 거대분자의 가역적, 비-공유 어셈블리에 의해 통제된다. RNA 폴리머라제에 대한 신호 전달은 염색질의 번역후 변형 상태를 해석할 수 있는 어셈블리 인자에 의해 공간적으로 조절되는 보다 높은 차수의 단백질 복합체를 요구한다. 후성적 리더는 구조적으로 다양한 단백질이고, 각각의 후성적 리더는 단백질 (예를 들어, 히스톤) 또는 DNA의 공유 변형을 인식하는 1종 이상의 진화상 보존된 이펙터 모듈을 보유한다. 히스톤 꼬리 상의 리신 잔기 (Kac)의 ε-N-아세틸화는 개방 염색질 아키텍처 및 전사 활성화와 연관되어 있다. 아세틸-리신의 상황-특이적 분자 인식은 주로 브로모도메인에 의해 매개된다.
브로모도메인-함유 단백질은 전사 인자 복합체의 성분 (예를 들어, TBP (TATA 박스 결합 단백질)-연관 인자 1 (TAF1), CREB-결합 단백질 (CBP 또는 CREBBP), P300/CBP-연관 인자 (PCAF) 및 Gcn5) 및 후성적 기억의 결정인자로서 실질적인 생물학적 관심 대상이다. 총 57종의 다양한 브로모도메인을 함유하는 41종의 인간 단백질이 존재한다. 큰 서열 변화에도 불구하고, 모든 브로모도메인은 기질 특이성을 결정하는, 다양한 루프 영역 (ZA 및 BC 루프)에 의해 연결된 4종의 알파 나선 (αZ, αA, αB, 및 αC)의 왼손-방향 다발을 포함하는 보존된 폴드를 공유한다. 펩티드성 기질을 갖는 공-결정 구조는 아세틸-리신이 중심 소수성 공동에 의해 인식되고, 대부분의 브로모도메인에 존재하는 아스파라긴 잔기와 수소 결합에 의해 고정되어 있음을 제시하였다. 브로모 및 말단외 (BET) 패밀리 (예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)는 높은 정도의 서열 보존을 나타내는 2종의 N-말단 브로모도메인 및 보다 다양한 C-말단 동원 도메인을 포함하는 공통 도메인 아키텍처를 공유한다.
최근 연구는 암에서 BRD4를 표적화하기 위한 강력한 근거를 성립한 바 있다. 배양된 암 세포주에서 세포 주기 진행 및 녹-다운을 용이하게 하는 BRD4 기능은 G1 정지를 촉진한다. BRD4는 양성 전사 신장 인자 복합체 (P-TEFb)를 동원하는 기능을 하는 전사 신장의 중요한 매개체이다. P-TEFb의 코어 성분인 시클린 의존성 키나제-9는 만성 림프구성 백혈병에서 유효한 표적이고, 최근 c-Myc 의존성 전사에 연관된 바 있다. BRD4에서 존재하는 브로모도메인은 유사분열 염색체에 P-TEFb를 동원하여 성장 촉진 유전자의 증가된 발현을 유발한다. BRD4는 M/G1 동안 발현된 유전자의 전사 시작 부위에 여전히 결합되어 있으나, 세포 주기의 후기에 발현되는 시작 부위에서는 발견된 바 없다. 증식성 세포에서의 BRD4의 녹다운은 유사분열 진행 및 생존에 중요한 유전자의 발현 수준을 감소시킴으로써 G1 정지 및 아폽토시스를 유도하는 것으로 제시된 바 있다.
중요하게는, BRD4는 최근에 인간 편평 세포 암종의 공격성 형태의 재발성 t(15;19) 염색체 전위의 성분으로 확인된 바 있다. 이러한 전위는 고환 내 핵 단백질 (NUT) 정중선 암종 (NMC)을 유전학적으로 규정하는 NUT 단백질을 갖는 인 프레임 키메라로 BRD4의 탠덤 N-말단 브로모도메인을 발현한다. 환자-유래 NMC 세포주의 기능적 연구는 이 악성종양의 특징적인 증식 이점 및 분화 블록을 유지하는데 BRD4-NUT 종양단백질의 필수적인 역할을 확인하였다. 주목할만하게, BRD4-NUT 유전자 발현의 RNA 침묵은 시토케라틴 발현에서의 뚜렷한 증가와 함께 편평 분화를 촉진한다. 브로모도메인은 또한 Myc 및 다른 전사 인자, 예컨대 인터류킨 7 수용체 (IL7R)를 하향 조절할 수 있다. 이러한 관찰은 브로모도메인-함유 단백질의 결합제 또는 억제제의 유용성 및 치료 잠재력을 강조한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 본원에 기재된 브로모도메인-함유 단백질이다 (예를 들어, BET 단백질, 예컨대 BRD2, BRD3, BRD4 또는 BRDT). 특정 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 기재된 방법에 의해 억제된다. 특정 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 기재된 방법에 의해 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 98%만큼 억제된다. 특정 실시양태에서 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 기재된 방법에 의해 최대 약 90%, 최대 약 80%, 최대 약 70%, 최대 약 60%, 최대 약 50%, 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 최대 약 10%, 최대 약 3%, 또는 최대 약 1%만큼 억제된다. 상기 언급된 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 약 10% 및 최대 약 50%)이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. 다른 범위가 또한 가능하다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 기재된 방법에 의해 선택적으로 억제된다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 키나제 (예를 들어, MAP 키나제, 유사분열 방추 키나제, 폴로 키나제)의 활성과 비교하여 기재된 방법에 의해 선택적으로 억제된다. 다른 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 기재된 방법에 의해 비-선택적으로 억제된다. 특정 실시양태에서, 시토카인 수준 및/또는 히스타민 방출은 기재된 방법에 의해 감소된다.
특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 브로모도메인-함유 단백질의 이상 활성이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 브로모도메인-함유 단백질의 증가된 활성이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 본 개시내용의 방법에 의해 감소된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 동물이다. 동물은 어느 하나의 성별일 수 있고, 임의의 발생 단계에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 웅성이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 자성이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체는 인간 남성이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체는 인간 여성이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 질환에 걸린 것으로 진단된 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 질환의 발생 위험이 정상보다 높은 것으로 진단된 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 질환에 걸린 것으로 의심되는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 어류이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 집동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 돼지, 말, 양, 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 반려 동물, 예컨대 개 또는 고양이이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 가축 동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 동물원 동물이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 연구용 동물, 예컨대 설치류 (예를 들어, 마우스, 래트), 개, 돼지, 또는 비-인간 영장류이다. 특정 실시양태에서, 동물은 유전자 조작된 동물이다. 특정 실시양태에서, 동물은 트랜스제닉 동물 (예를 들어, 트랜스제닉 마우스 및 트랜스제닉 돼지)이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 세포는 시험관내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 세포는 생체외에 존재한다. 특정 실시양태에서, 세포는 생체내에 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 브로모도메인의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 세포에서 브로모도메인의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 브로모도메인의 활성은 브로모도메인의 이상 활성이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인의 활성은 브로모도메인의 증가된 활성이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인의 활성은 본 개시내용의 방법에 의해 감소된다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 제2 단백질은 아세틸-리신 잔기를 갖는 단백질이다. 특정 실시양태에서, 제2 단백질은 브로모도메인-함유 단백질이 아니다. 특정 실시양태에서, 제2 단백질은 히스톤이다. 특정 실시양태에서, 히스톤은 H1, H2A, H2B, H3, H4, 및 H5로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것은 기재된 방법에 의해 억제된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 전사 신장을 조정 (예를 들어, 억제)하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 전사 신장은 기재된 방법에 의해 조정 (예를 들어, 억제)된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 하향-조절 또는 억제하는 방법을 제공한다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 브로모도메인-함유 단백질이 유전자의 전사 시작 부위에 결합하는 것을 방해할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 유전자의 발현 (예를 들어, 전사) 동안 브로모도메인 또는 브로모도메인-함유 단백질에 의한 아세틸-리신의 인식을 방해한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물은 유전자의 발현 (예를 들어, 전사) 동안 브로모도메인-함유 단백질이 아세틸화 염색질에 앵커링하는 것 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 아세틸화 염색질의 아세틸-리신에 앵커링하는 것)을 방해한다. 특정 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)은 기재된 방법에 의해 조정된다. 특정 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)은 기재된 방법에 의해 하향-조절 또는 억제된다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 종양유전자이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인-함유 단백질의 활성과 연관된다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인-함유 단백질의 이상 활성 또는 증가된 활성과 연관된다.
특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인)과 연관된다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인의 활성과 연관된다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인의 이상 활성 또는 증가된 활성과 연관된다. 특정 실시양태에서, 질환은 브로모도메인의 기능 (예를 들어, 기능장애)과 연관된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 질환은 전사 활성화제에 의해 구동된다. 특정 실시양태에서, 전사 활성화제는 Myc이다. 특정 실시양태에서, 질환은 NUT 재배열과 연관된다. 특정 실시양태에서, 질환은 이상 Myc 기능과 연관된다. 특정 실시양태에서, 질환은 인터류킨 7 수용체 (IL7R)와 연관된다.
특정 실시양태에서, 질환은 증식성 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 증식성 질환)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 폐암이다. 특정 실시양태에서, 질환은 다발성 골수종이다. 특정 실시양태에서, 질환은 신경모세포종이다. 특정 실시양태에서, 질환은 결장암이다. 특정 실시양태에서, 질환은 고환암이다. 특정 실시양태에서, 질환은 난소암이다. 특정 실시양태에서, 질환은 폐암 (예를 들어, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 NUT 정중선 암종 (예를 들어, BRD3 NUT 정중선 암종 또는 BRD4 NUT 정중선 암종)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 혼합-계열 백혈병 (MLL)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 버킷 림프종, 유방암, 결장암, 신경모세포종, 신경교 모세포종 다형성, 만성 림프구성 백혈병, 및 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 질환은 양성 신생물 (예를 들어, 본원에 기재된 양성 신생물)이다.
특정 실시양태에서, 질환은 염증성 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 염증성 질환)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 및/또는 원충 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 골관절염, 급성 통풍, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병 및 궤양성 결장염), 신경염증, 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐장염, 근염, 습진, 피부염, 여드름, 연조직염, 폐쇄성 질환, 혈전증, 탈모증, 신염, 혈관염, 망막염, 포도막염, 공막염, 경화성 담관염, 뇌하수체염, 갑상선염, 패혈성 쇼크, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS (성인 호흡 곤란 증후군), 급성 신부전, 화상, 췌장염 (예를 들어, 급성 췌장염), 수술후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염 및 말라리아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 질환은 급성 또는 만성 췌장염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 화상이다. 특정 실시양태에서, 질환은 염증성 장 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 신경염증이다. 특정 실시양태에서, 질환은 패혈증 또는 패혈증 증후군이다. 특정 실시양태에서, 질환은 이식편-대-숙주 질환 (GVHD)이다.
특정 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 자가면역 질환)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 류마티스 관절염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 건선, 전신 홍반성 루푸스, 백반증, 수포성 피부 질환이다.
특정 실시양태에서, 질환은 심혈관 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 아테롬발생 또는 아테롬성동맥경화증이다. 특정 실시양태에서, 질환은 동맥 스텐트 폐쇄, 심부전 (예를 들어, 울혈성 심부전), 관상 동맥 질환, 심근염, 심막염, 심장 판막성 질환, 협착, 재협착, 스텐트-내-협착, 협심증, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 관상 동맥 우회로 이식, 심폐 우회로 시술, 내독소혈증, 허혈-재관류 손상, 뇌혈관 허혈 (졸중), 신장 재관류 손상, 색전증 (예를 들어, 폐, 신장, 간, 위장, 또는 말초 사지 색전증), 또는 심근 허혈이다.
특정 실시양태에서, 질환은 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 DNA 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 dsDNA 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 ssDNA 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 RNA 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 dsRNA 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 (+)ssRNA 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 (-)ssRNA 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 역전사 (RT) 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 ssRNA-RT 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 dsDNA-RT 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인간 유두종바이러스 (HPV)에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 C형 간염 바이러스 (HCV)에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 포진 바이러스 (예를 들어, 단순 포진 바이러스 (HSV))에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 에볼라(Ebola) 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인플루엔자 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인플루엔자 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인플루엔자 A 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인간 플루 (예를 들어, H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3, 또는 H10N7 바이러스에 의해 유발된 인간 플루)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 조류 플루 (예를 들어, H5N1 또는 H7N9 바이러스에 의해 유발된 조류 플루)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 돼지 인플루엔자 (예를 들어, H1N1, H1N2, H2N1, H3N1, H3N2, H2N3 또는 인플루엔자 C 바이러스에 의해 유발된 돼지 인플루엔자)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 말 인플루엔자 (예를 들어, H7N7 또는 H3N8 바이러스에 의해 유발된 말 인플루엔자)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 개 인플루엔자 (예를 들어, H3N8 바이러스에 의해 유발된 개 인플루엔자)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인플루엔자 B 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 인플루엔자 C 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 특정 실시양태에서, 질환은 뎅기열, 뎅기 출혈열 (DHF), 뎅기 쇼크 증후군 (DSS), A형 간염, B형 간염, D형 간염, E형 간염, F형 간염, 콕사키(Coxsackie) A 바이러스에 의해 유발된 감염, 콕사키 B 바이러스에 의해 유발된 감염, 전격성 바이러스성 간염, 바이러스성 심근염, 파라인플루엔자 바이러스에 의해 유발된 감염, RS 바이러스 (RSV)에 의해 유발된 감염 (예를 들어, RSV 세기관지염, RSV 폐렴, 특히 RSV에 의해 유발된 영아 및 소아기 감염 및 심폐 장애를 갖는 환자에서의 RSV 폐렴), 홍역 바이러스에 의해 유발된 감염, 수포성 구내염 바이러스에 의해 유발된 감염, 광견병 바이러스에 의해 유발된 감염, 일본 뇌염, 주닌 바이러스에 의해 유발된 감염, 인간 시토메갈로바이러스에 의해 유발된 감염, 바리셀로바이러스에 의해 유발된 감염, 시토메갈로바이러스에 의해 유발된 감염, 뮤로메갈로바이러스에 의해 유발된 감염, 프로보시바이러스에 의해 유발된 감염, 로세올로바이러스에 의해 유발된 감염, 림포크립토바이러스에 의해 유발된 감염, 마카바이러스에 의해 유발된 감염, 페르카바이러스에 의해 유발된 감염, 라디노바이러스에 의해 유발된 감염, 폴리오바이러스에 의해 유발된 감염, 마르부르크 바이러스에 의해 유발된 감염, 라사 열 바이러스에 의해 유발된 감염, 베네수엘라 말 뇌염, 리프트 밸리 열 바이러스에 의해 유발된 감염, 한국 출혈열 바이러스에 의해 유발된 감염, 크림-콩고 출혈열 바이러스에 의해 유발된 감염, 뇌염, 세인트 루이스 뇌염, 키아사누르 삼림병, 머레이 밸리 뇌염, 진드기-매개 뇌염, 웨스트 나일 뇌염, 황열, 아데노바이러스에 의해 유발된 감염, 폭스바이러스에 의해 유발된 감염 또는 면역 장애를 갖는 대상체에서의 바이러스 감염이다.
특정 실시양태에서, 질환은 섬유화 상태이다. 특정 실시양태에서, 질환은 신섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 형성, 간 경변증, 담즙성 간경변증 및 심장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 질환은 경피증이다. 특정 실시양태에서, 질환은 특발성 폐 섬유증이다.
특정 실시양태에서, 질환은 내분비 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 애디슨병이다.
특정 실시양태에서, 질환은 신경계 질환 (예를 들어, 알츠하이머병)이다.
특정 실시양태에서, 질환은 대사 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 질환은 제1형 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 질환은 제II형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 질환은 비만이다. 특정 실시양태에서, 질환은 지방간 (NASH 또는 다른 것), 악액질, 고콜레스테롤혈증 또는 아포지단백질 A1 (APOA1)의 조절을 통한 지질 대사의 장애이다.
특정 실시양태에서, 질환은 방사선 중독이다. 특정 실시양태에서, 질환은 방사선 손상이다.
특정 실시양태에서, 질환은 이식된 기관의 급성 거부 또는 다기관 기능장애 증후군이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 질환의 발생 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환의 발생 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 웅성 피임을 필요로 하는 웅성 대상체에서의 웅성 피임 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 정자 형성 억제를 필요로 하는 대상체에서 정자 형성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 바이러스의 복제는 기재된 방법에 의해 억제된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바이러스는 시험관내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 생체외에 존재한다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 생체내에 존재한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 바이러스를 사멸시키는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 기재된 방법에 의해 사멸된다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 이뮤노글로불린 (Ig) 조절 요소 사이의 상호작용을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 세포에서 브로모도메인-함유 단백질과 이뮤노글로불린 (Ig) 조절 요소 사이의 상호작용을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 대상체에서 아폽토시스 (예를 들어, 암 세포의 아폽토시스)를 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 세포 (예를 들어, 시험관내 세포, 암 세포)의 아폽토시스를 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 대상체에서 G1 정지를 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 세포에서 G1 정지를 유도하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 예방 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 세포를 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 바이러스를 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현을 조정하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현을 조정하는 방법에 관한 것이다.
화합물의 라이브러리의 스크리닝 방법
본 개시내용의 또 다른 측면은 본 개시내용의 방법에 유용한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 확인하기 위해 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 라이브러리를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 라이브러리를 스크리닝하는 방법은 적어도 2종의 상이한 본원에 기재된 화합물을 수득하는 단계; 및 상이한 본원에 기재된 화합물을 사용하여 적어도 1종의 검정을 수행하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 검정은 기재된 방법에 유용한 화합물을 확인하는데 유용하다.
전형적으로, 화합물의 라이브러리를 스크리닝하는 방법은 적어도 1종의 검정을 수반한다. 특정 실시양태에서, 검정은 본원에 기재된 질환의 치료 및/또는 예방, 브로모도메인-함유 단백질의 활성의 억제, 브로모도메인의 활성의 억제, 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것의 억제, 전사 신장의 조정 (예를 들어, 억제), 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)의 조정 (예를 들어, 억제), 아폽토시스의 유도, 및/또는 G1 정지의 유도와 연관된 1종 이상의 특징을 검출하기 위해 수행된다. 특징은 목적하는 특징 (예를 들어, 질환이 치료됨, 질환이 예방됨, 질환의 발생 위험이 감소됨, 바이러스의 복제가 억제됨, 바이러스가 사멸됨, 브로모도메인-함유 단백질의 활성이 억제됨, 브로모도메인의 활성, 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것이 억제됨, 전사 신장이 조정됨 (예를 들어, 억제됨), 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)이 조정됨 (예를 들어, 억제됨), 아폽토시스가 유도됨, 또는 G1 정지가 유도됨)일 수 있다. 특징은 목적하지 않는 특징 (예를 들어, 질환이 치료되지 않음, 질환이 예방되지 않음, 질환의 발생 위험이 감소되지 않음, 바이러스의 복제가 억제되지 않음, 바이러스가 사멸되지 않음, 브로모도메인-함유 단백질의 활성이 억제되지 않음, 브로모도메인의 활성이 억제되지 않음, 브로모도메인이 제2 단백질 (예를 들어, 히스톤)의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것이 억제되지 않음, 전사 신장이 조정되지 않음 (예를 들어, 억제되지 않음), 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)이 조정되지 않음 (예를 들어, 억제되지 않음), 아폽토시스가 유도되지 않음, 또는 G1 정지가 유도되지 않음)일 수 있다. 검정은 면역검정, 예컨대 샌드위치-유형 검정, 경쟁적 결합 검정, 1-단계 직접 시험, 2-단계 시험, 또는 블롯 검정일 수 있다. 적어도 1종의 검정을 수행하는 단계는 로봇식으로 또는 수동으로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 검정은 (a) 화합물의 라이브러리를 브로모도메인-함유 단백질과 접촉시키는 단계; 및 (b) 브로모도메인-함유 단백질에 대한 화합물의 라이브러리의 결합을 검출하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 검정은 브로모도메인-함유 단백질에 대한 화합물의 라이브러리의 특이적 결합을 검출하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 검정은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 대한 화합물의 라이브러리의 특이적 결합을 검출하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 대한 화합물의 라이브러리의 검출된 결합은 본 개시내용의 방법에 유용한 화합물을 확인하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 결합을 검출하는 단계는 시차 주사 형광측정법 (DSF), 등온 적정 열량측정법 (ITC) 및/또는 증폭된 발광 근접 동질 검정 (ALPHA)을 사용하는 것을 포함한다. 적어도 1종의 검정을 수행하는 단계는 세포 (예를 들어, 암 세포)에서 시험관내, 생체외 또는 생체내 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 검정을 수행하는 단계는 세포 (예를 들어, 암 세포)에서 시험관내 수행된다. 특정 실시양태에서, 검정은 (a) 화합물의 라이브러리를 세포와 접촉시키는 단계; 및 (b) 세포 증식의 감소, 세포 사멸의 증가 및/또는 세포 분화의 증가를 검출하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 세포 사멸은 아폽토시스 세포 사멸이다. 특정 실시양태에서, 세포 분화는 시토케라틴 발현의 증가를 검출함으로써 확인된다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 검정을 수행하는 단계는 추가로 전사 신장의 감소를 검출하는 단계를 포함한다.
용도
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 방법에서의 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 방법에서의 본원에 기재된 제약 조성물의 용도를 제공한다.
실시예
본 개시내용이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예를 제시한다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1. 화합물의 제조
본원에 제공된 화합물은 하기 일반적 방법 및 절차 또는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음이 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상용 최적화 절차에 의해 결정될 수 있다.
예시적인 합성에서, 표 1 내지 3의 화합물은 반응식 2에 제시된 단계를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00043
반응식 2. 본원에 기재된 예시적인 화합물의 예시적인 합성
반응식 2에서, XPHOS는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐이다.
등가물 및 범주
청구범위에서, 단수 표현은, 달리 기재되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 1종 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 상세한 설명은, 달리 기재되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 하나의, 하나 초과의, 또는 모든 군 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련되는 경우에 충족되는 것으로 간주된다. 본 개시내용은 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 개시내용은, 군 구성원 중 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다.
추가로, 본 개시내용은 열거된 청구범위 중 1개 이상으로부터의 1개 이상의 제한, 요소, 조항 및 서술적 용어가 또 다른 청구범위에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구범위에 종속항인 임의의 청구범위는 동일한 기반의 청구범위에 종속항인 임의의 다른 청구범위에서 발견된 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소들이 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷의 목록으로서 제시되는 경우에, 요소의 각 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 개시내용 또는 본원에 기재된 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급되는 경우에, 본원에 기재된 특정 실시양태 또는 본원에 기재된 측면은 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다는 것이 이해되어야 한다. 단순성의 목적상, 이들 실시양태는 본원에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적이고, 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도됨을 주목한다. 범위가 제공된 경우에, 종점이 포함된다. 추가로, 달리 나타내지 않거나 또는 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본원에 기재된 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥상 달리 명백하게 나타내지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 학술지 논문 및 다른 공개물을 언급하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 참고문헌 및 본 명세서 사이에 충돌이 존재하는 경우에, 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술에 속하는 본 개시내용의 임의의 특정한 실시양태는 청구범위 중 임의의 1개 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 제외가 본원에서 명시적으로 제시되지 않더라도 제외될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있는지 여부와 관계 없이, 임의의 이유로, 임의의 청구범위로부터 제외될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험에 지나지 않는 것을 사용하여, 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 상세한 설명으로 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 기재에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같이, 본 개시내용의 취지 또는 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (129)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00044

    여기서,
    RA는 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    RB는 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나;
    또는 RA 및 RB는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 고리 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    RC는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;
    각 경우의 RD는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORa, -N(Ra)2, -SRa, -CN, -SCN, -C(=NRa)Ra, -C(=NRa)ORa, -C(=NRa)N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -NO2, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)N(Ra)2, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, 또는 -OC(=O)N(Ra)2이고;
    각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기이거나, 또는 2개의 Ra 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    X는 -O-, -S-, -N(RX1)-, 또는 -C(RX2)2-이고, 여기서 RX1은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고, 여기서 각 경우의 RX2는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;
    RE는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORa, -N(Ra)2, -SRa, -CN, -SCN, -C(=NRa)Ra, -C(=NRa)ORa, -C(=NRa)N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -NO2, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)N(Ra)2, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, 또는 -OC(=O)N(Ra)2이고;
    RF는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이고;
    RG는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 질소 보호기이고;
    각 경우의 RH는 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORa, -N(Ra)2, -SRa, -CN, -SCN, -C(=NRa)Ra, -C(=NRa)ORa, -C(=NRa)N(Ra)2, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)N(Ra)2, -NO2, -NRaC(=O)Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)N(Ra)2, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORa, 또는 -OC(=O)N(Ra)2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00045
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00046
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00047
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00048
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00049
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00050
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00051
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00052
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00053
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00054
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00055
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00056
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00057
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00058
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00059
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 수소인 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 아실인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, RA가 -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, 또는 -C(=O)N(Ra)2인 화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 알케닐인 화합물.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 알키닐인 화합물.
  24. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 카르보시클릴인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 카르보시클릴인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 5- 내지 14-원 비시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 20-원 트리시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 5- 내지 26-원 테트라시클릭 카르보시클릴인 화합물.
  27. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인 화합물.
  29. 제27항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 5- 내지 14-원 비시클릭 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 5- 내지 20-원 트리시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인 화합물.
  30. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 6- 내지 14-원 아릴인 화합물.
  32. 제30항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  33. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인 화합물.
  35. 제33항에 있어서, RA가 치환 또는 비치환된 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인 화합물.
  36. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 표 1 또는 표 2에 제시된 바와 같은 모이어티인 화합물.
  37. 제1항 내지 제13항 및 제17항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 수소인 화합물.
  38. 제1항 내지 제13항 및 제17항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 아실인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, RB가 -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, 또는 -C(=O)N(Ra)2인 화합물.
  40. 제1항 내지 제13항 및 제17항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  42. 제1항 내지 제13항 및 제17항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 알케닐인 화합물.
  43. 제1항 내지 제13항 및 제17항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 알키닐인 화합물.
  44. 제1항 내지 제13항 및 제17항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 카르보시클릴인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 카르보시클릴인 화합물.
  46. 제44항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 5- 내지 14-원 비시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 20-원 트리시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 5- 내지 26-원 테트라시클릭 카르보시클릴인 화합물.
  47. 제1항 내지 제13항 및 제17항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인 화합물.
  49. 제47항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 5- 내지 14-원 비시클릭 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 5- 내지 20-원 트리시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인 화합물.
  50. 제1항 내지 제13항 및 제17항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 6- 내지 14-원 아릴인 화합물.
  52. 제50항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  53. 제1항 내지 제13항 및 제17항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인 화합물.
  55. 제53항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 8- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인 화합물.
  56. 제1항 내지 제13항 및 제17항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 표 1 또는 표 2에 제시된 바와 같은 모이어티인 화합물.
  57. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, RA 및 RB가 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  58. 제57항에 있어서, RA 및 RB가 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 카르보시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  59. 제57항에 있어서, RA 및 RB가 연결되어 치환 또는 비치환된 5- 내지 14-원 비시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 5- 내지 20-원 트리시클릭 카르보시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  60. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, RA 및 RB가 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  61. 제60항에 있어서, RA 및 RB가 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인 화합물.
  62. 제60항에 있어서, RA 및 RB가 연결되어 치환 또는 비치환된 5- 내지 14-원 비시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 치환 또는 비치환된 5- 내지 20-원 트리시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리계 내의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황인 화합물.
  63. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, RA 및 RB가 연결되어 표 3에 제시된 바와 같은 모이어티를 형성하는 것인 화합물.
  64. 제1항 내지 제7항 및 제17항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 수소인 화합물.
  65. 제1항 내지 제10항 및 제17항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
  66. 제1항 내지 제4항 및 제17항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O- 또는 -S-인 화합물.
  67. 제1항 내지 제4항 및 제17항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -N(RX1)-인 화합물.
  68. 제67항에 있어서, X가 -NH-인 화합물.
  69. 제1항 내지 제4항 및 제17항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -C(RX2)2-인 화합물.
  70. 제1항 내지 제10항 및 제17항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, RE가 수소인 화합물.
  71. 제1항 내지 제10항 및 제17항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, RF가 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  72. 제71항에 있어서, RF가 -CH3인 화합물.
  73. 제1항 내지 제10항 및 제17항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, RG가 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  74. 제73항에 있어서, RG가 -CH3인 화합물.
  75. 제1항 내지 제10항 및 제17항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 인 화합물.
  76. 제1항에 있어서, 표 1에 제시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  77. 제1항에 있어서, 표 2 또는 표 3에 제시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  79. 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료하는 방법.
  80. 브로모도메인과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 브로모도메인과 연관된 질환을 치료하는 방법.
  81. 브로모도메인-함유 단백질의 이상 활성과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질의 이상 활성과 연관된 질환을 치료하는 방법.
  82. 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에게 예방 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 예방하는 방법.
  83. 브로모도메인과 연관된 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에게 예방 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 브로모도메인과 연관된 질환을 예방하는 방법.
  84. 브로모도메인-함유 단백질의 이상 활성과 연관된 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에게 예방 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질의 이상 활성과 연관된 질환을 예방하는 방법.
  85. 브로모도메인의 이상 활성과 연관된 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에게 예방 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 브로모도메인의 이상 활성과 연관된 질환을 예방하는 방법.
  86. 제81항, 제84항 및 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 이상 활성이 증가된 활성인 방법.
  87. 웅성 피임을 필요로 하는 웅성 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 웅성 피임 방법.
  88. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 방법.
  89. 세포를 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 방법.
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성이 키나제의 활성과 비교하여 상기 방법에 의해 선택적으로 억제되는 것인 방법.
  91. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 브로모도메인의 활성을 억제하는 방법.
  92. 세포를 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 브로모도메인의 활성을 억제하는 방법.
  93. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는 방법이며, 여기서 제2 단백질은 아세틸-리신 잔기를 갖는 단백질인 방법.
  94. 세포를 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인이 제2 단백질의 아세틸-리신 잔기에 결합하는 것을 억제하는 방법이며, 여기서 제2 단백질은 아세틸-리신 잔기를 갖는 단백질인 방법.
  95. 제93항 또는 제94항에 있어서, 제2 단백질이 히스톤인 방법.
  96. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현을 조정하는 방법.
  97. 세포를 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현을 조정하는 방법.
  98. 제96항 또는 제97항에 있어서, 유전자의 전사가 상기 방법에 의해 조정되는 것인 방법.
  99. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현을 억제하는 방법.
  100. 세포를 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현을 억제하는 방법.
  101. 제99항 또는 제100항에 있어서, 유전자의 전사가 상기 방법에 의해 억제되는 것인 방법.
  102. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 아폽토시스를 유도하는 방법.
  103. 세포를 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법.
  104. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 G1 정지를 유도하는 방법.
  105. 세포를 유효량의 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 G1 정지를 유도하는 방법.
  106. 제79항, 제81항, 제82항, 제84항, 제88항 내지 제90항, 제93항, 제94항, 및 제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 브로모 및 말단외 (BET) 단백질인 방법.
  107. 제79항, 제81항, 제82항, 제84항, 제88항 내지 제90항, 제93항, 제94항, 및 제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 브로모도메인-함유 단백질 2 (BRD2), 브로모도메인-함유 단백질 3 (BRD3) 또는 브로모도메인-함유 단백질 4 (BRD4)인 방법.
  108. 제79항, 제81항, 제82항, 제84항, 제88항 내지 제90항, 제93항, 제94항, 및 제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 TBP (TATA 박스 결합 단백질)-연관 인자 단백질 (TAF)인 방법.
  109. 제108항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 TAF1 또는 TAF1L인 방법.
  110. 제79항, 제81항, 제82항, 제84항, 제88항 내지 제90항, 제93항, 제94항, 및 제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 CREB-결합 단백질 (CBP)인 방법.
  111. 제79항, 제81항, 제82항, 제84항, 제88항 내지 제90항, 제93항, 제94항, 및 제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 E1A 결합 단백질 p300 (EP300)인 방법.
  112. 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 증식성 질환인 방법.
  113. 제112항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  114. 제113항에 있어서, 질환이 폐암, 다발성 골수종, 신경모세포종, 결장암, 고환암, 난소암, NUT 정중선 암종 또는 혼합-계열 백혈병 (MLL)인 방법.
  115. 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 양성 신생물인 방법.
  116. 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 병리학적 혈관신생인 방법.
  117. 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 염증성 질환인 방법.
  118. 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 심혈관 질환인 방법.
  119. 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 자가면역 질환인 방법.
  120. 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 바이러스 감염인 방법.
  121. 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 섬유화 질환인 방법.
  122. 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 신경계 질환인 방법.
  123. 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 대사 질환인 방법.
  124. 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 내분비 질환인 방법.
  125. 제79항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 류마티스 관절염, 패혈증, 아테롬발생, 아테롬성동맥경화증, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 의해 유발된 감염, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 인간 유두종바이러스 (HPV)에 의해 유발된 감염, C형 간염 바이러스 (HCV)에 의해 유발된 감염, 단순 포진 바이러스 (HSV)에 의해 유발된 감염, 에볼라 바이러스에 의해 유발된 감염, 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS), 인플루엔자, 방사선 중독, 경피증, 특발성 폐 섬유증, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 당뇨병, 또는 비만인 방법.
  126. 제125항에 있어서, 질환이 제II형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병인 방법.
  127. 제79항 내지 제88항, 제90항, 제91항, 제93항, 제95항, 제96항, 제98항, 제99항, 제101항, 제102항, 제104항, 및 제106항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  128. 제89항, 제90항, 제92항, 제94항, 제95항, 제97항, 제98항, 제100항, 제101항, 제103항, 및 제105항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 시험관내에 존재하는 것인 방법.
  129. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제78항의 제약 조성물; 및
    화합물 또는 제약 조성물을 사용하는 것에 대한 지침서
    를 포함하는 키트.
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