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KR20160037929A - 키나아제 억제제로써의 피리미딘 유도체 - Google Patents

키나아제 억제제로써의 피리미딘 유도체 Download PDF

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KR20160037929A
KR20160037929A KR1020167002970A KR20167002970A KR20160037929A KR 20160037929 A KR20160037929 A KR 20160037929A KR 1020167002970 A KR1020167002970 A KR 1020167002970A KR 20167002970 A KR20167002970 A KR 20167002970A KR 20160037929 A KR20160037929 A KR 20160037929A
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alkyl
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halo
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KR1020167002970A
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시아오 수
시아오보 왕
롱 마오
리 자오
비아오 시
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에이시아 바이오사이언시스 인코포레이티드.
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Abstract

본 발명은 약학적 화합물, 약학적 조성물 및 방법, 특히 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병, 및 일부 구현예에서, EGFR(HER 포함), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, FLT3(D835Y), ITK, TEC, TXK, BTK, 또는 JAK와 같은, 여기에 국한되지 않는, 키나아제의 조절장애, 및 각 경로들과 관련된 질병 또는 장애들의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

헤테로환 화합물 및 그의 용도{HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 발명의 명칭이 "HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF"인 2013년 7월 11일 출원된 미국 가특허출원 제61/845,342호, 및 발명의 명칭이 "HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF"인 2014년 1월 2일 출원된 미국 가특허출원 제61/923,179호에 대하여 우선권을 청구하며, 이들 모두 이후에 참고문헌으로 통합된다. 본 출원은, 특정 양태에서, 또한 발명의 명칭이 "Heterocyclic Compounds and Uses as Anticancer Agents"인 2012년 1월 13일 출원된 미국 가특허출원 제61/586,718호, 발명의 명칭이 "HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES AS ANTICANCER AGENTS"인 2013년 1월 12일 출원된 미국 가특허출원 제13/740,182호, 발명의 명칭이 "NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF"인 2012년 8월 6일 출원된 미국 가특허출원 제61/680,231호, 발명의 명칭이 "NOVEL PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES"인 2013년 4월 19일 출원된 미국 가특허출원 제61/814,147호, 발명의 명칭이 "NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF"인 2013년 3월 15일 출원된 미국 특허출원 제13/843,554호, 발명의 명칭이 "NOVEL EGFR MODULATORS AND USES THEREOF"인 2013년 6월 13일 출원된 미국 특허출원 제13/917,514호에 관한 것이며, 상기 참고출원들의 내용은 이후에 참고로 전문통합된다.
기술 분야
본 발명의 분야는 화합물, 약학적 조성물 및 방법, 특히 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병, 및 일부 구현예에서, 키나아제의 조절장애와 관련된 질병 또는 장애들, 예를 들면 제한없이 EGFR(HER 포함), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, BTK, FLT3(D835Y), ITK, JAK, 예를 들면 JAKl, JAK2, JAK3, TEC 및 TXK, 및 각 경로들의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 세포성장, 증식, 생존, 침입 및 분화, 기관 형성, 조직 복구 및 재생 등을 포함하는, 다양한 중요한 생물학적 과정들을 조절하는 효소군이다. 단백질 키나아제는 단백질의 인산화를 촉매함으로써 세포활성을 조절하여, 그들의 생리작용을 발휘한다. 단백질 키나아제는 세포 상에 지대한 영향을 미치기 때문에, 그들의 활성들은 크게 규제된다. 키나아제는 인산화에 의해(때로는, 자기인산화에 의해), 활성인자 단백질 또는 억제인자 단백질, 또는 소분자들의 결합에 의해, 또는 그들의 기질과 관련된 세포내 그들의 위치를 조절함으로써, 활성화되거나 불활성화된다. 유전적 기형 또는 환경적 요인들로부터 야기되는, 키나아제 활성의 기능장애는 많은 질병과 관련되어 있는 것으로 알려져 있다. 암 및 만성 염증을 포함하는, 여러 심각한 병리학적 상태들은 세포내 신호화의 자극과 관련되어 있으며, 및 키나아제는 신호화 반응들을 긍정적으로 지연시키기 때문에, 그들의 억제반응은 신호전달 캐스케이드를 억제 또는 조절하는 강력한 방법을 제공한다.
표피성장인자 수용체(EGFR; ErbB-1; 사람의 HER1)는 4개의 밀접하게 관련된 수용체 티로신 키나아제들: EGFR(ErbB-1), HER2/c-neu(ErbB-2), Her 3(ErbB-3) 및 Her 4(ErbB-4)의 서브패밀리인, 수용체들의 ErbB 패밀리의 일원이다. EGFR은 세포외 단백질 리간드의 표피성장인자 패밀리(EGF-패밀리)의 일원에 대한 세포-표면 수용체이다. EGFR 발현 또는 활성에 영향을 미치는 돌연변이들은 암을 일으킬 수 있었다. EGFR은 대부분의 고형종양타입, 즉 폐암, 유방암 및 뇌종양에서 탈조절되는 것으로 보고되어 있다. EGFR 또는 그 패밀리 일원들의 돌연변이, 증폭 또는 오조절(misregulate)이 모든 표피암들의 약 30%에 연류되어 있을 것으로 추정되고 있다. 게피티닙(efitinib) 및 엘로티닙(erlotinib)과 같은, 항체약물 또는 소분자 억제약물에 의한, EGFR의 억제에 기초하여 치료적 접근법들이 개발되어 왔다. 비-소세포 폐암의 경우, 게피티닙 및 엘로티닙은 환자의 10~40%에 대하여 유익했던 것으로 나타났다. 그러나, 치료기간후 게피티닙 또는 엘로티닙에 대한 후천적인 내성이 주요 임상문제점이 되고 있다. 발생된 한 주요 내성이 EGFR의 게이트키퍼(gatekeeper)인, T790M의 새로운 돌연변이의 존재로 인한 것이라는 사실을 연구에서 확인하였다. 그후, 이러한 T790M을 극복할 수 있는, BIBW2992와 같은, 억제인자들이 개발되었으며, 임상실험에서 잇점을 나타냈다. 그러나, EGFR 억제인자를 타겟으로 하는 이러한 T790M은 임상용도를 제한하는 야생형 EGFR에 대한 상대적인 억제활성을 여전히 가진다. 야생형 단백질이 아닌, 돌연변이만을 타겟으로 할 보다 효과적인 타입의 EGFR 억제인자를 추가로 개발할 필요가 있다.
소분자 약제들에 대한 유용한 타겟들인 다른 단백질 키나아제들은 B림프구 티로신 키나아제(BLK), X 염색체 상의 골수 키나아제(BMX/ETK), 브루톤의 티로신 키나아제(BTK), 야누스 키나아제 1(JAKl), 야누스 키나아제 2(JAK2), 야누스 키나아제 3(JAK3), 간세포암종에서 발현되는 티로신 키나아제(TEC), 나머지 림프구 키나아제(TXK, RLK라고도 알려져 있음), FMS-유사 티로신 키나아제 3(FLT3), 및 FLT3(D835Y)을 포함한다.
발명의 개시
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1에 따른 구조를 갖는 헤테로고리 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
(상기 화학식 1에서,
R1은 H, 또는
NRcRd(여기에서, Rc는 H, C1-4 알킬 또는 3-7원환 고리이며, 및 Rd는 H, OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는, C1-4 알킬임); 또는
Ra(여기에서, 상기 Ra는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)에 의해 치환된 3-7원환 고리이며;
R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R3은 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R5는 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R6은 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며; 또는
R1 및 R5는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R1 및 R2는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 선택적으로 치환된 C2 알케닐이며; 및
X는 O, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 NRb(여기에서, Rb는 H 또는, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)이며,
Y는 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이며,
R2, R3, R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니다)
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2에 따른 구조를 갖는 헤테로환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
(상기 화학식 2에서,
R1은 H, 또는
NRcRd(여기에서 Rc는 H, C1-4 알킬 또는 3-7원환 고리이며, 및 Rd는 H, OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는, C1-4 알킬임); 또는
NReRf(여기에서 Re는 C1-4 알킬이며, 및 Rf는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리임)이며; 또는
ORg(여기에서, Rg는 CH30-, CH3CH20-, CH3(0)2S-, CF30-,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
에 의해 치환된 C1-4 알킬임)이며;
R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R3은 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R5는 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R6은 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며; 또는
R1 및 R5는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R1 및 R2는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 선택적으로 치환된 C2 알케닐이며; 및
X는 O, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 NRb(여기에서, Rb는 H 또는, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)이며,
Y는 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이다)
또다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1a에 따른 구조를 갖는 헤테로환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1a]
Figure pct00005
(상기 화학식 1a에서,
R1은 H, 또는
NRcRd
(여기에서 Rc는 H, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 또는 3-7원환 고리이며, 및 상기 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 또는 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, 상기 Z, R11, R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, 상기 Z, R11, R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 추가로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 S02(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 S02(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 추가로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되며, 및
Rd는 H, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 또는 3-7원환 고리이며, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 또는 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11, R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환됨); 또는
Ra에 의해 치환된 3-7원환 고리(여기에서, Ra는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, C1-4 알콕시 또는 S02(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)임); 또는
0(CH2)mS02(CH2)nH(여기에서, m은 1-4이고, n은 1-4임)임)이며;
R2는 부재하거나, H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R3은 H, 히드록실, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R5는 부재하거나, H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R6은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시; 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)이며;
R7은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)이며;
R9는 H, 히드록실, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)이며;
R10은 H, 히드록실, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)이며; 또는
R1 및 R5는 3-7원환 고리의 일부이며, 상기 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되며; 또는
R1 및 R2는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며, 상기 C1-4 알킬은 할로, OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 추가로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리의 1개 이상의 일원들은 선택적으로, 카르보닐기 또는 설포닐기의 일부이며; 또는
R2 및 R6은 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며;
R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 선택적으로 치환된 C2 알케닐이며;
X는 O, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 NRb(여기에서, Rb는 H, 또는 할로에 의해 선택적으로 치환되는 C1-8 알킬임)이며;
Y는 C, 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이며;
A는 C, 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이며; 및
R2, R3, R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니다)
또다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2a에 따른 구조를 갖는 헤테로환 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 2a]
Figure pct00006
(상기 화학식 2a에서,
R1은 H, 또는
NRcRd
(여기에서 Rc는 H, C1-4 알킬, 또는 3-7원환 고리이며, 및 상기 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR10R11(여기에서, 상기 Z, R10, R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 S02(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되며, 및
Rd는 H, C1-4 알킬, OZ 또는 NR10R11(여기에서, Z, R10, R11은 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알케닐임)); 또는
NReRf(여기에서 Re는 C1-4 알킬이며, 및 Rf는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리임); 또는
ORg(여기에서, Rg는 CH30-, CH3CH20-, CH3(0)2S-, CF30-,
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
에 의해 치환된 C1-4 알킬임), 또는
Ra(여기에서, Ra는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)임)에 의해 치환된 3-7원환 고리이며, 또는 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 부재하거나, H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R3은 부재하거나, H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R5는 부재하거나, H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R6은 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R7은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R9는 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며; 또는
R1 및 R5는 OZ 또는 NR10R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R1 및 R2는 OZ 또는 R10 및 R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R2 및 R6은 OZ 또는 R10 및 R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며;
R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 선택적으로 치환된 C2 알케닐이며;
X는 O, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 NRb(여기에서, Rb는 H 또는, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)이며;
Y는 C, 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이며;
A는 C, 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이며; 및
B는 C, 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이다).
상기 설명된 화합물은 임의의 적당한 목적을 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 치료법에 사용될 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합된 상기 설명된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병, 또는 루푸스를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 필요로 하는 피험자에게 유효량의 상기 설명된 화합물 또는 상기 설명된 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 약제를 제조하기 위해 상기 설명된 화합물을 사용하는 용도를 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 피험자의 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병 또는 루푸스를 치료 및/또는 예방하기 위한 조합물을 제공하며, 상기 조합물은 유효량의 상기 설명된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피험자의 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병 또는 루푸스를 치료 및/또는 예방하기 위한 유효량의 제2 예방제 또는 치료제를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 피험자의 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병 또는 루푸스를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 필요로 하는 피험자에게 유효량의 상기 설명된 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 세포 또는 피험자에서, 브루톤의 티로신 키나아제(Btk 또는 BTK), 야누스 키나아제(JAK), EGFR(HER 포함), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, FLT3(D835Y), ITK, TEC, TXK, 및 각 경로들의 활성을 억제하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 필요로 하는 세포 또는 피험자에게, 유효량의 상기 설명된 화합물, 또는 상기 설명된 약학적 조성물, 또는 상기 설명된 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 예시 화합물에 의해 라모스 세포(Ramos cell)에서 Btk Tyr223 인산화가 감소되는 것을 도시하고 있다. 도 1a는 PCI-32765(이브루티닙(Ibrutinib))에 의해 라모스 세포에서 Btk Tyr223 인산화가 감소되는 것을 도시하고 있다. 도 1b는 화합물 번호 I-1에 의해 라모스 세포에서 Btk Tyr223 인산화가 감소되는 것을 도시하고 있다. 도 1c는 화합물 번호 I-2에 의해 라모스 세포에서 Btk Tyr223 인산화가 감소되는 것을 도시하고 있다.
도 2는 화합물 I-1 및 I-2가 라모스 세포에서 BTK 인산화를 비가역적으로 억제하였음을 도시한 것이다.
도 3은 화합물 I-1에 의해 라모스 세포에서 BTK 인산화가 투여량-의존적으로 억제되는 것을 도시하고 있다.
도 4a~4n은 여러 화합물들로부터 예시의 웨스턴 블럿 이미지 IC50 곡선들을 도시하고 있는 반면, PCI-32765는 포지티브 Btk 억제제로서 제공하였다.
도 5a 및 5b는 화합물 I-1 및 I-2가 제거하고 8시간후, 라모스 세포에서 Btk 인산화를 억제하였음을 도시하고 있다.
도 6a~6l은 여러 화합물들로부터의 예시 Btk 타겟 부위 선점(Target Site Occupancy) ELISA 분석결과를 도시하고 있다.
일반적인 정의들:
다르게 정의되지 않는한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 보통 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 인용된 모든 특허들, 출원들, 공개출원 및 다른 공보들은 여기에 참고로 전문통합된다. 본 섹션에서 설명된 정의가 본 명세서에 참고로 통합된 특허, 출원 또는 다른 공보에 설명된 정의와 반대되거나 상반된다면, 본 섹션에 설명된 정의는 참고로 본 명세서에 통합된 정의보다 우세하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 표현들은 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄형, 분지쇄형, 또는 환형 배열의 포화 탄화수소기들, 또는 그들의 임의의 조합을 의미하며, 및 특히 고려된 알킬기들은 10개 이하의 탄소원자들, 특히 1-6개의 탄소원자들을 갖는 기들 및 1-4개의 탄소원자들을 갖는 저급 알킬기들을 포함한다. 예시된 알킬기들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 시클로프로필메틸 등이다.
알킬기들은 치환되지 않을 수 있거나, 상기 치환이 화학적으로 이해되는 정도로 치환될 수 있다. 전형적인 치환기들은 할로, =0, =N-CN, =N-ORa, =NRa, -ORa, -NRa 2, -SRa, -S02Ra, -S02NRa 2, -NRaS02Ra, -NRaCONRa 2, -NRaCOORa, -NRaCORa, -CN, -COORa, -CONRa 2, -OOCRa, -CORa, 및 -N02를 포함하지만, 여기에 국한되지 않고, 상기 각 Ra는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C3-C8 헤테로사이클일, C4-C10 헤테로사이클리클알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴이며, 및 각 Ra는 할로, =0, =N-CN, =N-ORb, =NRb, ORb, NRb 2, SRb, S02Rb, S02NRb 2, NRbS02Rb, NRbCONRb 2, NRbCOORb, NRbCORb, CN, COORb, CONRb 2, OOCRb, CORb, 및 N02에 의해 선택적으로 치환되며, 각 Rb는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C3-C8 헤테로사이클일, C4-C10 헤테로사이클리클알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이다. 알킬, 알케닐 및 알키닐기들은 또한, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있으며, 이들 각각은 특정 기에 대하여 적당한 치환기들에 의해 치환될 수 있다. 치환기가 같거나 인접한 원자들(예를 들면, -NRb 2, 또는 -NRb-C(0)Rb) 위에 2개의 Ra 또는 Rb 기들을 함유하는 경우, 2개의 Ra 또는 Rb 기들은 부착되어 5-8 고리 멤버를 갖는 고리를 형성하는 치환기의 원자들과 함께 선택적으로 취할 수 있으며, 이들은 Ra 또는 Rb 자체에 대하여 허용된 것처럼 치환될 수 있으며, 고리 멤버로서 추가의 헤테로원자(N, O 또는 S)를 함유할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 “알케닐”은 적어도 2개의 탄소원자들 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 것으로 상기 정의된 알킬을 의미한다. 따라서, 특별히 고려된 알케닐기들은 2 내지 10개의 탄소원자들 또는 환형 알케닐기를 위한 5-10개의 원자들을 갖는 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 알케닐기(예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 등)를 포함한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 알케닐기는 알킬기에 대하여 적당한 기들에 의해 선택적으로 치환된다.
이와 유사하게, 본 명세서에 사용된 용어 “알키닐”은 적어도 2개(바람직하게는 3개)의 탄소원자들 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 알킬 또는 알케닐을 의미한다. 특별히 고려된 알키닐들은 2 내지 10개의 총 탄소원자들을 갖는 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 알킨들(예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 시클로프로필에티닐 등)을 포함한다. 알키닐기들은 본 명세서에 설명된 바와 같이, 알킬기들에 대하여 적당한 기들에 의해 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용된 용어 “시클로알킬”은 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자들을 포함하는 환형 알칸(즉, 탄화수소의 탄소원자들의 사슬이 고리를 형성함)을 의미한다. 따라서, 예시의 시클로알칸들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 시클로알킬들은 또한, 1 또는 2개의 이중결합들을 포함하며, 이들은 “시클로알케닐”기들을 형성한다. 시클로알킬기들은 본 명세서에 설명된 알킬기들에 대하여 적당한 기들에 의해 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용된 용어 “아릴” 또는 “방향족 성분”은 방향족 고리 시스템을 의미하며, 이는 1개 이상의 비-탄소 원자들을 추가로 포함할 수 있다. 이들은 전형적으로 5-6원 분리된 고리들, 또는 8-10원 비환(cyclic) 기들이며, 치환될 수 있다. 따라서, 고려된 아릴기들은(예를 들면, 페닐, 나프틸, 등) 및 피리딜을 포함한다. 추가로 고려되는 아릴기들은 1개 또는 2개의 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로환 기와 융합(즉, 제1 방향족 고리 상에서 2개의 원자들과 공유결합)될 수 있으며, 따라서 “융합된 아릴” 또는 “융합된 방향족”이라고도 한다.
고리 멤버로서 1개 이상의 헤테로원자들(전형적으로, N, O 또는 S)을 함유하는 방향족 기들은 헤테로아릴 또는 헤테로방향족 기들로 언급될 수 있다. 전형적인 헤테로방향족기들은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 파이롤일, 피라졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 이소티아졸일, 이속사졸일 및 이미다졸일과 같은 모노환 C5-C6 방향족 기들, 및 상기 모노환 기들 중 하나를 페닐 고리 또는 임의의 헤테로방향족 모노환 기들과 융합하여 C8-C10 비환 기를 형성하여 형성된 융합된 비환 성분들, 예를 들면 인돌일, 벤즈이미다졸일, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 벤조티아졸일, 벤조푸라닐, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리미딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 신놀리닐등을 포함한다. 고리 시스템 전반적으로 전자분포의 측면에서 방향성의 특성들을 갖는 임의의 모노환 또는 융합된 고리 비환 시스템이 본 정의에 포함된다. 또한, 남은 분자에 직접 부착되는 적어도 고리가 방향성의 특성을 갖는 비환 기들도 포함한다. 전형적으로, 고리 시스템은 5-12개의 고리 멤버 원자들을 함유한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어들 “헤테로사이클”, “시클로헤테로알킬” 및 “헤테로환 성분들”은 본 명세서에서 서로 바꿔서 사용되며, 복수의 원자들이 복수의 공유결합들을 통해 고리를 형성하는 임의의 화합물을 의미하며, 상기 고리는 고리 멤버로서 탄소원자와 다른 적어도 하나의 원자를 포함한다. 특별히 고려되는 헤테로환 고리들은 비-탄소 원자로서 질소, 황 또는 산소를 갖는 5- 및 6-원환들(예를 들면, 이미다졸, 파이롤, 트리아졸, 디하이드로피리미딘, 인돌, 피리딘, 티아졸, 테트라졸 등)을 포함한다. 전형적으로, 상기 고리들은 0-1개의 산소 또는 황 원자들, 적어도 1개 및 전형적으로 2-3개의 탄소원자들, 및 4개 이하의 질소 원자들을 고리 멤버로서 함유한다. 특별히 고려되는 헤테로사이클들은 1개 또는 2개의 탄소환 고리들 또는 헤테로사이클들에 융합(즉, 제1 헤테로환 고리 상에서 2개의 원자들과 공유결합)될 수 있으며, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, “융합된 헤테로사이클” 또는 “융합된 헤테로환 고리” 또는 “융합된 헤테로환 성분들”이라고 한다. 고리가 방향족인 경우, 이들은 '헤테로아릴' 또는 헤테로방향족 기들로 언급될 수 있다.
방향성이 아닌 헤테로환 기들은 상기 개시된 바와 같이, 알킬기 치환기들로 적당한 기들에 의해 치환될 수 있다.
아릴기 및 헤테로아릴기들은 허용되는 경우 치환될 수 있다. 적당한 치환기들은 할로, -ORa, -NRa 2, -SRa, -S02Ra, -S02NRa 2, -NRaS02Ra, -NRaCONRa 2, -NRaCOORa, -NRaCORa, -CN, -COORa, -CONRa 2, -OOCRa, -CORa, 및 -N02를 포함하지만, 여기에 국한되지 않으며, 각 Ra는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C3-C8 헤테로사이클일, C4-C10 헤테로사이클리클알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이며, 및 각 Ra는 할로, =0, =N-CN, =N-ORb, =NRb, ORb, NRb 2, SRb, S02Rb, S02NRb 2, NRbS02Rb, NRbCONRb 2, NRbCOORb, NRbCORb, CN, COORb, CONRb 2, OOCRb, CORb, 및 N02에 의해 선택적으로 치환되며, 각 Rb는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C3-C8 헤테로사이클일, C4-C10 헤테로사이클리클알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이다. 알킬, 알케닐 및 알키닐기들은 또한, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴에 의해 치환될 수도 있으며, 이들 각각은 특정 기에 대하여 적당한 치환기들에 의해 치환될 수 있다. 치환기가 동일하거나 인접한 원자들(예를 들면, -NRb 2, 또는 -NRb-C(0)Rb) 상에 2개의 Ra 또는 Rb 기들을 함유하는 경우, 2개의 Ra 또는 Rb 기들은 치환기내 원자들과 함께 선택적으로 취해져서 부착하여 5-8개의 고리 멤버들을 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 이들은 Ra 또는 Rb 자체에 대하여 허용되는 바와 같이 치환될 수 있으며, 고리 멤버로서 추가의 헤테로원자(N, O 또는 S)를 함유할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어들 "이미다조피리딘" 또는 "이미다조피리미딘" 또는 "티아조피리딘" 또는 "티아조피리미딘"은 2개의 지정된 헤테로환 고리들이 2개의 헤테로환 고리들 상에서 임의의 2개의 인접한 원자들에 의해 융합되는 임의의 화합물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시"는 산소원자를 통해 연결된 탄화수소기, 예를 들면 -O-Hc를 의미하며, 탄화수소 부분 Hc는 임의의 수의 탄소원자들, 전형적으로 1-10개의 탄소원자들을 가질 수 있으며, 이중 또는 삼중 결합을 추가로 포함할 수 있으며, 및 알킬쇄내에 1개 또는 2개의 산소, 황 또는 질소원자들을 포함할 수 있으며, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및/또는 헤테로사이클일기들에 의해 치환될 수 있다. 예를 들면, 적당한 알콕시기들은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로폭시, 메톡시에톡시, 벤질옥시, 알릴옥시, 등을 포함한다. 이와 유사하게, 용어 "알킬티오"는 구조식 -S-Hc(여기에서, 탄화수소 부분 Hc는 알콕시기에 대하여 설명된 바와 같음)의 알킬설파이드들을 의미한다. 예를 들면, 고려되는 알킬티오기들은 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 메톡시에틸티오, 벤질티오, 알릴티오 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 '아미노'는 기 -NH2를 의미한다. 용어 "알킬아미노"는 1개 또는 두 수소원자들 모두 상기 설명된 탄화수소기 Hc에 의해 치환된 아미노기들을 의미하며, 상기 아미노 질소 "N"은 상기 설명된 알콕시기에 대하여 개시된 것과 같은 1개 또는 2개의 Hc 기들에 의해 치환될 수 있다. 예시적인 알킬아미노기들은 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 등을 포함한다. 또한, 용어 "치환된 아미노"는 1개 또는 2개의 수소원자들 모두 상기 설명된 탄화수소기 Hc에 의해 치환된 아미노기를 의미하며, 상기 아미노 질소 "N"은 상기 설명된 알콕시기에 대하여 개시된 것과 같은 1개 또는 2개의 Hc 기들에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 '아실'은 구조식 -C(=O)-D(여기에서, D는 상기 설명한 바와 같이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 나타냄)의 기를 의미한다. 전형적인 예들은 D가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 알키닐 또는 페닐인 기들이며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, D는 H, Me, Et, 이소프로필, 프로필, 부틸, -OH, -OMe, 또는 NH2에 의해 치환된 C1-C4 알킬, 페닐, 할로페닐, 알킬페닐 등일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소 원자에 연결하는 아릴기를 의미하며, 상기 아릴기는 추가로 치환될 수 있다. 예를 들면, 적당한 아릴옥시기들은 페닐옥시 등을 포함한다. 이와 유사하게, 본 명세서에 사용된 용어 "아릴티오"는 황 원자에 연결하는 아릴기를 의미하며, 아릴기는 추가로 치환될 수 있다. 예를 들면, 적당한 아릴티오기들은 페닐티오 등을 포함한다.
각 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 및 아릴옥시 등의 탄화수소 부분은 관련 탄화수소 성분에 대하여 적당하게 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 치환기로서 존재할 경우, 할로겐 또는 할로는 전형적으로 F 또는 Cl 또는 Br, 보다 전형적으로는 F 또는 Cl을 의미한다.
용어 "할로알킬"은 상기 설명된 알킬기를 의미하며, 알킬기 상의 1개 이상의 수소원자들은 할로기에 의해 치환된다. 상기 기들의 예들은 제한없이, 플루오로알킬기, 예를 들면 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 알킬기 상의 1개 이상의 수소원자들이 할로기에 의해 치환되며, 및 한 예로서 트리플루오로메톡시 등과 같은 기들을 포함하는, 기 알킬-O-를 의미한다.
용어 "설포닐"은 기 S02-알킬, S02-치환된 알킬, S02-알케닐, S02-치환된 알케닐, S02-시클로알킬, S02-치환된 시클로알킬, S02-시클로알케닐, S02-치환된 시클로알케닐, S02-아릴, S02-치환된 아릴, S02-헤테로아릴, S02-치환된 헤테로아릴, S02-헤테로환, 및 S02-치환된 헤테로환을 의미하며, 각 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환된 헤테로환은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 설포닐은 한 예로서, 메틸-S02-, 페닐-S02-, 및 4-메틸페닐-S02-를 포함한다.
용어 "설포닐아미노"는 기 -NR21S02R22를 의미하며, 여기에서, R21 및 R22는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환된 헤테로환으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및 R21 및 R22는 거기에 결합된 원자들과 함께 선택적으로 접합하여 헤테로환 또는 치환된 헤테로환기를 형성하며, 및 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환, 및 치환된 헤테로환은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "아미노설포닐"은 기 -SO2NR21R22를 의미하며, 여기에서, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환, 치환된 헤테로환으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 및 R21 및 R22는 거기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 접합하여 헤테로환 또는 치환된 헤테로환 기를 형성하며, 및 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환된 헤테로환은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "아실아미노"는 기들 -NR20C(O)알킬, -NR20C(O)치환된 알킬, -NR20C(O)시클로알킬, -NR20C(O)치환된 시클로알킬, -NR20C(O)시클로알케닐, -NR20C(O)치환된 시클로알케닐, -NR20C(O)알케닐, -NR20C(O)치환된 알케닐, -NR20C(O)알키닐, -NR20C(O)치환된 알키닐, -NR20C(O)아릴, -NR20C(O)치환된 아릴, -NR20C(O)헤테로아릴, -NR20C(O)치환된 헤테로아릴, -NR20C(O)헤테로환, 및 -NR20C(O)치환된 헤테로환을 의미하며, 여기에서, R20은 수소 또는 알킬이며, 및 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환된 헤테로환은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "알콕시카르보닐아미노"는 기 -NRC(O)OR을 의미하며, 여기에서 각 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클일이며, 상기 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클일은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
용어 "아미노카르보닐아미노"는 기 -NR20C(O)NR21R22를 의미하며, 여기에서 R20은 수소 또는 알킬이며, 및 R21 및 R22는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환된 헤테로환으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, R21 및 R22는 거기에 결합되는 질소와 함께 선택적으로 접합하여 헤테로환 또는 치환된 헤테로환 기를 형성하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환 및 치환된 헤테로환은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
상기 정의된 모든 기들이 1개 이상의 치환기들에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-C4 알킬, 할로, 또는 C1-C4 할로알킬에 의해 차례로 치환될 수 있음을 또한 인지하여야 한다. 예를 들면, 알킬 또는 아릴내 수소 원자는 아미노, 할로, 또는 C1-4 할로알킬 또는 알킬기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은 비치환기의 수소원자를 작용기로 치환하는 것을 의미하며, 특별히 고려되는 작용기들은 친핵성 기(예를 들면, -NH2, -OH, -SH, -CN, 등), 친전자성 기(예를 들면, C(0)OR, C(X)OH, 등), 극성 기(예를 들면, OH), 비-극성 기(예를 들면, 헤테로사이클, 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 등), 이온성 기(예를 들면, -NH3 +) 및 할로겐들(예를 들면, -F, -Cl), NHCOR, NHCONH2, OCH2COOH, OCH2CONH2, OCH2CONHR, NHCH2COOH, NHCH2CONH2, NHSO2R, OCH2-헤테로사이클, PO3H, SO3H, 아미노산, 및 그들의 모든 화학적으로 타당한 조합들을 포함한다. 게다가, 용어 "치환된"은 또한 다중 치환도를 포함하며, 다중 치환체들이 개시 또는 청구되며, 치환된 화합물은 1개 이상의 개시된 또는 청구된 치환기 성분들에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 개시된 것에 더해, 특정 구현예에서, 치환된 기는 1,2,3 또는 4 치환기들, 1,2 또는 3 치환기들, 1 또는 2 치환기들, 또는 1 치환기를 가진다.
상기 정의된 모든 치환기들에서, 그들 자체에 추가의 치환기들을 갖는 치환기들을 규정함으로써 얻어지는 화합물들(예를 들면, 치환된 아릴기에 의해 자체 치환되는 치환기로서 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴, 치환된 아릴기에 의해 추가로 치환되는 치환된 아릴, 등)은 본 명세서에 포함되는 것으로 간주되지 않는다. 상기 경우, 상기 치환기들의 최대 수는 3개이다. 예를 들면, 본 명세서에서 특별히 고려되는 치환된 아릴기들의 일련의 치환기들은 치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
다르게 지시하지 않는한, 본 명세서에서 분명하게 정의되지 않는 치환기들의 명명법은 부착지점을 향해 인접한 작용기가 뒤에 붙은 작용기의 말단부분을 명명하여 얻어진다. 예를 들면, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 기 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-를 의미한다.
1개 이상의 치환기들을 함유하는 본 명세서에 개시된 임의의 기들에 있어서, 상기 기들은 입체적으로 비현실적인 및/또는 합성적으로 실현불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 포함하지 않는다고 이해되고 있다. 게다가, 주 화합물은 상기 화합물들의 치환으로부터 발생하는 모든 입체화학적 이성질체들을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 사람과 같은 포유동물과 같은, 환자에게 투여하기에 적합한 염(주어진 투여량 양생법을 위해 적합한 포유류 안전성을 갖는 카운터이온들을 갖는 염)을 의미한다. 상기 염들은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산들로부터 유도될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"은 염이 당 분야에 잘 알려져 있는 다양한 유기 및 무기 카운터이온들로부터 유도되고, 한 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄, 등을 포함하고; 및 분자가 염기성 작용기, 유기 또는 무기 산의 염, 예를 들면 염산염, 하이드로브로마이드, 포르메이트, 타르트레이트, 베실레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레이트, 옥살레이트 등을 함유할때, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
용어 "그의 염"은 산의 양자가 양이온, 예를 들면 금속 양이온 또는 유기 양이온 등에 의해 치환될때 형성된 화합물을 의미한다. 적용가능한 경우, 염은 환자에게 투여하기 위한 것이 아닌, 중간 화합물의 염을 위해 요구되지 않음에도 불구하고, 약학적으로 허용가능한 염이다. 한 예로서, 본 화합물들의 염들은 염의 음이온성 성분으로서 무기 또는 유기 산의 콘쥬게이트 염기와 함께, 화합물이 무기 또는 유기 산에 의해 양자화되어 양이온을 형성하는 염을 포함한다.
본 명세서에 설명된 화합물 및 조성물은 세포증식 질환, 예를 들면 암, 특히 백혈병, 림프종, 폐암, 대장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암, 두부암 및 경부암, 및 췌장암을 치료할 필요가 있는 피험자에게 투여될 수 있다. 피험자는 전형적으로 상기 증식 질환들 중 하나 이상을 치료할 필요가 있다고 진단받은 포유류이며, 및 종종 피험자가 사람이다. 상기 방법은 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며; 선택적으로, 화합물은 1개 이상의 추가의 치료제들, 특히 특정 피험자가 고통받는 암 또는 증식 질환을 치료하기 위해 유용한 것으로 알려져 있는 치료제들과 함께 조합하여 투여될 수 있다.
예시 화합물들
화학식 1
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00009
(상기 화학식 1에서,
R1은 H, 또는
NRcRd(여기에서 Rc는 H, C1-4 알킬 또는 3-7원환 고리이며, 및 Rd는 H, OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는, C1-4 알킬임); 또는
Ra(상기 Ra는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)에 의해 치환된 3-7원환 고리이며;
R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R3은 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R5는 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R6은 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며; 또는
R1 및 R5는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R1 및 R2는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 선택적으로 치환된 C2 알케닐이며; 및
X는 O, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 NRb(여기에서, Rb는 H 또는, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)이며,
Y는 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이며,
R2, R3, R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니다)
일부 구현예에서, R1이 H이고, R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬, 예를 들면 메틸임)에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이다. 3-7원환 고리는 3,4,5,6, 또는 7원환 고리일 수 있다. 그것은 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리일 수 있다.
일부 구현예에서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc가 메틸이다. 다른 구현예에서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc가 3-7원환 고리이다. 3-7원환 고리는 3,4,5,6, 또는 7원환 고리일 수 있다. 그것은 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리일 수 있다. 예를 들면, 3-7원환 고리는 C3 환 고리일 수 있다. Rd는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬, 예를 들면 메틸임)에 의해 치환된 C2 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, R1은 Ra에 의해 치환된 3-7원환 고리이다. 3-7원환 고리는 3,4,5,6, 또는 7원환 고리일 수 있다. 그것은 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리일 수 있다. 예를 들면, R1은
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
일 수 있다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00012
이다. Ra는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시일 수 있다. 예를 들면, Ra는 플루오로에 의해 치환된 C1-4 알킬, 또는 플루오로에 의해 치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00013
이다. Ra는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시일 수 있다. 예를 들면, Ra는 플루오로에 의해 치환된 C1-4 알킬 또는 플루오로에 의해 치환된 C1-8 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, R2는 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R2는 할로, 예를 들면 플루오로일 수 있다. 또다른 구현예에서, R2는 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 또는 C1-4 알콕시, 예를 들면 메톡시일 수 있다.
일부 구현예에서, R5는 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R5는 할로, 예를 들면 플루오로일 수 있다. 또다른 구현예에서, R5는 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 또는 C1-4 알콕시, 예를 들면 메톡시일 수 있다.
일부 구현예에서, R6은 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R6은 할로, 예를 들면 플루오로일 수 있다. 또다른 구현예에서, R6은 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 또는 C1-4 알콕시, 예를 들면 메톡시일 수 있다.
일부 구현예에서, R1 및 R5는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬, 예를 들면 메틸임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부일 수 있다. 다른 구현예에서, R1 및 R2는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬, 예를 들면 메틸임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부일 수 있다. 또다른 구현예에서, R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬, 예를 들면 메틸임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부일 수 있다. 3-7원환 고리는 3,4,5,6, 또는 7원환 고리일 수 있다. 그것은 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리일 수 있다. 예를 들면, 3-7원환 고리는 5원환 고리일 수 있다. 5원환 고리는 헤테로환 고리, 예를 들면 N 원자를 포함하는 5원 헤테로환 고리일 수 있다. C1-4 알킬은 C1, C2, C3, 또는 C4 알킬일 수 있다. 예를 들면, Z는 메틸일 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 할로, 예를 들면 플루오로일 수 있다. 또다른 구현예에서, R3은 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 또는 C1-4 알콕시, 예를 들면 메톡시일 수 있다.
일부 구현예에서, R2, R5, 또는 R6은 H 또는 할로이며, R3은 할로, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 또는 C1-4 알콕시이다.
일부 구현예에서, R4는 치환되지 않은 C2 알케닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 치환된 C2 알케닐일 수 있다.
일부 구현예에서, X는 O일 수 있다. 다른 구현예에서, X는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들면, X는 치환되지 않은 C1-4 알킬, 예를 들면 CH2일 수 있다. 다른 구현예에서, X는 할로에 의해 치환된 C1-4 알킬, 예를 들면 CF2일 수 있다. 또다른 구현예에서, X는 NRb일 수 있으며, 및 Rb는 H, 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 예를 들면, Rb는 H일 수 있다. 다른 실시예에서, Rb는 C1-8 알킬일 수 있다. 또다른 실시예에서, Rb는 C1-4 알킬, 예를 들면 C1, C2, C3 또는 C4 알킬이다. C1-4 알킬 또는 C1-8 알킬은 할로, 예를 들면 플루오로에 의해 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 CH일 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 CF 또는 N일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 구조식을 갖는 화합물 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17, I-18, I-19, I-20, I-21, I-22, I-23, I-24, I-25 및 I-41로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
Figure pct00014
Figure pct00015

Figure pct00016
화학식 2
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pct00017
(상기 화학식 2에서,
R1은 H, 또는
NRcRd(여기에서 Rc는 H, C1-4 알킬 또는 3-7원환 고리이며, 및 Rd는 H, OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는, C1-4 알킬임); 또는
NReRf(여기에서 Re는 C1-4 알킬이며, 및 Rf는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리임); 또는
ORg(여기에서, Rg는 CH30-, CH3CH20-, CH3(0)2S-, CF30-,
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
에 의해 치환된 C1-4 알킬임)이며;
R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R3은 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R5는 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R6은 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며; 또는
R1 및 R5는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R1 및 R2는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 선택적으로 치환된 C2 알케닐이며; 및
X는 O, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 NRb(여기에서, Rb는 H 또는, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)이며,
Y는 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이다)
일부 구현예에서, R1이 H일 수 있고, R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸임)에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부일 수 있다. 3-7원환 고리는 3,4,5,6, 또는 7원환 고리일 수 있다. 그것은 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리일 수 있다.
일부 구현예에서, R1이 NRcRd일 수 있고, 및 Rc가 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸일 수 있다. 다른 구현예에서, R1이 NRcRd일 수 있고, 및 Rc가 3-7원환 고리일 수 있다. 3-7원환 고리는 3,4,5,6, 또는 7원환 고리일 수 있다. 그것은 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리일 수 있다. 예를 들면, 3-7원환 고리는 C3 환 고리일 수 있다. Rd는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸임)에 의해 치환된 C2 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, R1이 NReRf일 수 있고, 및 Re가 C1-4 알킬일 수 있으며, 및 Rf가 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리일 수 있다. 3-7원환 고리는 3,4,5,6, 또는 7원환 고리일 수 있다. 그것은 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리일 수 있다. 예를 들면, 3-7원환 고리는 5원환 고리일 수 있다. 다른 실시예에서, 5원환 고리는 헤테로환 고리, 예를 들면 N 원자를 포함하는 5원 헤테로환 고리일 수 있다. 3-7원환 고리는 FCH2CH2-에 의해 치환될 수 있다. C1-4 알킬은 C1, C2, C3, 또는 C4 알킬일 수 있다
일부 구현예에서, R1은 ORg이며, Rg는 CH30-, CH3CH20-, CH3(0)2S-, CF3O-,
Figure pct00020
, 또는
Figure pct00021
에 의해 치환된 C1-4 알킬이다. C1-4 알킬은 C1, C2, C3, 또는 C4 알킬, 예를 들면 C2 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, R2는 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R2는 할로, 예를 들면 플루오로일 수 있다. 또다른 구현예에서, R2는 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 또는 C1-4 알콕시, 예를 들면 메톡시일 수 있다.
일부 구현예에서, R5는 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R5는 할로, 예를 들면 플루오로일 수 있다. 또다른 구현예에서, R5는 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 또는 C1-4 알콕시, 예를 들면 메톡시일 수 있다.
일부 구현예에서, R6은 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R6은 할로, 예를 들면 플루오로일 수 있다. 또다른 구현예에서, R6은 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 또는 C1-4 알콕시, 예를 들면 메톡시일 수 있다.
일부 구현예에서, R1 및 R5는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬, 예를 들면 메틸임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부일 수 있다. 다른 구현예에서, R1 및 R2는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부일 수 있다. 또다른 구현예에서, R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부일 수 있다. 3-7원환 고리는 3,4,5,6, 또는 7원환 고리일 수 있다. 그것은 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리일 수 있다. 예를 들면, 3-7원환 고리는 5원환 고리일 수 있다. 5원환 고리는 헤테로환 고리, 예를 들면 N 원자를 포함하는 5원 헤테로환 고리일 수 있다. C1-4 알킬은 C1, C2, C3, 또는 C4 알킬일 수 있다. 예를 들면, Z는 메틸일 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 할로, 예를 들면 플루오로일 수 있다. 또다른 구현예에서, R3은 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 또는 C1-4 알콕시, 예를 들면 메톡시일 수 있다.
일부 구현예에서, R2, R5, 또는 R6은 H 또는 할로이며, R3은 할로, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 또는 C1-4 알콕시이다.
일부 구현예에서, R4는 치환되지 않은 C2 알케닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 치환된 C2 알케닐일 수 있다.
일부 구현예에서, X는 O일 수 있다. 다른 구현예에서, X는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들면, X는 치환되지 않은 C1-4 알킬, 예를 들면 CH2일 수 있다. 다른 실시예에서, X는 할로에 의해 치환된 C1-4 알킬, 예를 들면 CF2일 수 있다. 또다른 구현예에서, X는 NRb일 수 있으며, 및 Rb는 H, 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 예를 들면, Rb는 H일 수 있다. 다른 실시예에서, Rb는 C1-8 알킬일 수 있다. 또다른 실시예에서, Rb는 C1-4 알킬, 예를 들면 C1, C2, C3 또는 C4 알킬이다. C1-4 알킬 또는 C1-8 알킬은 할로, 예를 들면 플루오로에 의해 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 CH일 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 CF 또는 N일 수 있다.
일부 구현예에서, R1은 ORg(여기에서, Rg는 CH3O-,
CH3CH20-, CH3(0)2S-, CF3O-,
Figure pct00022
또는,
Figure pct00023
에 의해 치환된 C1-4 알킬임)이며, R2, R3, R5 및 R6은 H이다. 한 실시예에서, Rg는 CH3O-에 의해 치환된 C2 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, R1, R2, R3, R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니다. 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R1, R2, R3, R5 및 R6은 H이거나 H가 아니다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 구조식을 갖는 화합물 I-10, I-11, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I-32, I-33, I-34, I-35, I-36, I-37, I-38, I-39, 및 I-40으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
화학식 3
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 3]
Figure pct00027
(상기 화학식 3에서,
R1은
Figure pct00028
(여기에서, Ra는 CO-C1-4 알킬-CONH-(C1-4 알킬-O)m-C1-4 알킬-NH-(검출가능한 라벨)이며, m은 정수 1-4임)이며;
R2는 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이며;
R3은 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이며;
R5는 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이며;
R6은 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이며; 또는
R1 및 R5는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R1 및 R2는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 선택적으로 치환된 C2 알케닐이며; 및
X는 O, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 NRb(여기에서, Rb는 H, 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)이며,
Y는 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이다).
일부 구현예에서, Ra에서 C1-4 알킬은 C1, C2, C3, 또는 C4 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, m은 1, 2, 3, 또는 4일 수 있다.
임의의 적당한 검출가능한 라벨이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 검출가능한 라벨은 비오틴이다.
일부 구현예에서, R2는 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R2는 할로, 예를 들면 플루오로일 수 있다. 또다른 구현예에서, R2는 C1-4 알킬, 예를 들면, 메틸, 또는 C1-4 알콕시, 예를 들면 메톡시일 수 있다.
일부 구현예에서, R5는 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R5는 할로, 예를 들면 플루오로일 수 있다. 또다른 구현예에서, R5는 C1-4 알킬, 예를 들면, 메틸, 또는 C1-4 알콕시, 예를 들면 메톡시일 수 있다.
일부 구현예에서, R6은 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R6은 할로, 예를 들면 플루오로일 수 있다. 또다른 구현예에서, R6은 C1-4 알킬, 예를 들면, 메틸, 또는 C1-4 알콕시, 예를 들면 메톡시일 수 있다.
일부 구현예에서, R1 및 R5는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부일 수 있다. 다른 구현예에서, R1 및 R2는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부일 수 있다. 또다른 구현예에서, R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부일 수 있다. 3-7원환 고리는 3, 4, 5, 6, 또는 7원환 고리일 수 있다. 그것은 탄소환 고리 또는 헤테로환 고리일 수 있다. 예를 들면, 3-7원환 고리는 5원환 고리일 수 있다. 5원환 고리는 헤테로환 고리, 예를 들면 N 원자를 포함하는 5원 헤테로환 고리일 수 있다. C1-4 알킬은 C1, C2, C3, 또는 C4 알킬일 수 있다. 예를 들면, Z는 메틸일 수 있다.
일부 구현예에서, R3은 H일 수 있다. 다른 구현예에서, R3은 할로, 예를 들면 플루오로일 수 있다. 또다른 구현예에서, R3은 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 또는 C1-4 알콕시, 예를 들면 메톡시일 수 있다.
일부 구현예에서, R2, R5 또는 R6은 H 또는 할로이며, 및 R3은 할로, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 또는 C1-4 알콕시이다.
일부 구현예에서, R4는 치환되지않은 C2 알케닐일 수 있다. 다른 구현예에서, R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 치환된 C2 알케닐일 수 있다.
일부 구현예에서, X는 O일 수 있다. 다른 구현예에서, X는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들면, X는 치환되지 않은 C1-4 알킬, 예를 들면 CH2일 수 있다. 다른 실시예에서, X는 할로에 의해 치환된 C1-4 알킬, 예를 들면 CF2일 수 있다. 또다른 구현예에서, X는 NRb일 수 있으며, Rb는 H, 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬일 수 있다. 예를 들면, Rb는 H일 수 있다. 다른 실시예에서, Rb는 C1-8 알킬일 수 있다. 또다른 실시예에서, Rb는 C1-4 알킬, 예를 들면, C1, C2, C3 또는 C4 알킬이다. C1-4 알킬 또는 C1-8 알킬은 할로, 예를 들면 플루오로에 의해 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 CH일 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 CF 또는 N일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 구조식을 갖는 화합물 I-42를 제공한다.
Figure pct00029
화학식 1a
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1a의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1a]
Figure pct00030
(상기 화학식 1a에서,
R1은 H, 또는
NRcRd
(여기에서 Rc는 H, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 또는 3-7원환 고리이며, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 또는 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, 상기 Z, R11, R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, 상기 Z, R11, R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 추가로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 S02(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 S02(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 추가로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되며, 및
Rd는 H, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 또는 3-7원환 고리이며, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 또는 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11, R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환됨)); 또는
Ra에 의해 치환된 3-7원환 고리(여기에서, Ra는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, C1-4 알콕시 또는 S02(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)임); 또는
0(CH2)mS02(CH2)nH(여기에서, m은 1-4이고, n은 1-4임)이며;
R2는 부재하거나, H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R3은 H, 히드록실, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R5는 부재하거나, H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R6은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시; 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)이며;
R7은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)이며;
R9는 H, 히드록실, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)이며;
R10은 H, 히드록실, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)이며; 또는
R1 및 R5는 3-7원환 고리의 일부이며, 상기 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되며; 또는
R1 및 R2는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며, 상기 C1-4 알킬은 할로, OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 추가로 선택적으로 치환되거나, 상기 3-7원환의 1개 이상의 일원들은 선택적으로, 카르보닐기 또는 설포닐기의 일부이며; 또는
R2 및 R6은 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며;
R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 선택적으로 치환된 C2 알케닐이며;
X는 O, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 NRb(여기에서, Rb는 H, 또는 할로에 의해 선택적으로 치환되는 C1-8 알킬임)이며;
Y는 C, 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이며;
A는 C, 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이며; 및
R2, R3, R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니다)
일부 구현예에서, R1이 H이고, 및 R2 및 R6은 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이다.
일부 구현예에서, R1이 NRcRd이며, 및 Rc는 H이다.
일부 구현예에서, R1은 NRcRd이며, 및 Rc는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 NRcRd이며, 및 Rc는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된, C1-4 알케닐이다.
일부 구현예에서, R1은 NRcRd이며, 및 Rc는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리이다.
일부 구현예에서, R1은 NRcRd이며, 및 Rc는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 추가로 선택적으로 치환된, C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리이다.
일부 구현예에서, R1은 NRcRd이며, 및 Rc는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리이다.
일부 구현예에서, 3-7원환 고리는 N 원자를 포함하는 5원환 고리이며, N 원자에 결합된 H는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임, 예를 들면 q는 1임)에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 NRcRd이며, 및 Rc는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 추가로 선택적으로 치환된, C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리이다. 3-7원환 고리는 N 원자를 포함하는 5원환 고리일 수 있으며, N 원자에 결합된 H는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 추가로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 치환된다. N 원자에 결합된 H는 SO2CH3에 의해 추가로 치환된 C2 알킬에 의해 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 NRcRd이며, 및 Rc는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리이다. R1은 NRcRd일 수 있으며, 및 Rc는 N 원자를 포함하는 5원환 고리이며, N 원자에 결합되는 H는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 치환된다. N 원자에 결합된 H는 CH3CO에 의해 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, Rd는 H이다. 다른 구현예에서, Rd는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된, C1-4 알킬이다. 또다른 구현예에서, Rd는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된, C1-4 알케닐이다. 또다른 구현예에서, Rd는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리이다.
일부 구현예에서, Rc는 N 원자를 포함하는 5원환 고리이며, N 원자에 결합된 H는 OZ(여기에서, Z는 독립적으로 C1-4 알킬임)에 의해 추가로 치환된 C1-4 알킬에 의해 치환되며, 및 Rd는 3-7원환 고리, 예를 들면, C3환 고리이다.
일부 구현예에서, R1은 Ra에 의해 치환된 3-7원환 고리이며, 상기 Ra는 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬이다. 3-7원환 고리는 N 원자를 포함할 수 있다. N 원자에 결합된 H는 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 치환될 수 있다.
R1은 임의의 적당한 3-7원환 고리일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00031
Figure pct00032
및
Figure pct00033
로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Ra는 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬 또는 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬이다. 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00034
Figure pct00035
및
Figure pct00036
로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 또다른 구현예에서, R1은
Figure pct00037
이며, Ra는 메톡시에 의해 추가로 치환된 C2 알킬이다. 또다른 구현예에서, R1은
Figure pct00038
이며, Ra는 SO2CH3에 의해 추가로 치환된 C2 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 0(CH2)mS02(CH2)nH(여기에서, m은 1-4이며, n은 1-4임)이다. 예를 들면, R1은 0(CH2)2S02CH3일 수 있다.
일부 구현예에서, R2는 부재하거나, H 또는 할로이다. 다른 구현예에서, R2는 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이다. 또다른 구현예에서, R2는 알킬아민(NR11R12)이며, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, R3은 H이다. 다른 구현예에서, R3은 히드록실이다. 또다른 구현예에서, R3은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 알킬아민(NR11R12)이며, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다. 또다른 구현예에서, R1은
Figure pct00039
이며, Ra는 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬이다.
일부 구현예에서, R5는 부재하거나 H이다. 다른 구현예에서, R5는 할로이다. 또다른 구현예에서, R5는 C1-4 알킬이다. 또다른 구현예에서, R5는 C1-4 알콕시이다. 또다른 구현예에서, R5는 알킬아민(NR11R12)이며, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 H이다. 다른 구현예에서, R6은 할로이다. 또다른 구현예에서, R6은 C1-4 알킬이다. 또다른 구현예에서, R6은 C1-4 알콕시이다. 또다른 구현예에서, R6은 알킬아민(NR11R12)이며, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, R7은 H이다. 다른 구현예에서, R7은 할로이다. 또다른 구현예에서, R7은 C1-4 알킬이다. 또다른 구현예에서, R7은 C1-4 알콕시, 예를 들면 메톡시이다. 또다른 구현예에서, R7은 알킬아민(NR11R12)이며, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, R9는 H이다. 다른 구현예에서, R9는 할로이다. 또다른 구현예에서, R9는 C1-4 알킬이다. 또다른 구현예에서, R9는 C1-4 알콕시이다. 또다른 구현예에서, R9는 알킬아민(NR11R12)이며, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, R10은 H이다. 다른 구현예에서, R10은 할로이다. 또다른 구현예에서, R10은 C1-4 알킬이다. 또다른 구현예에서, R10은 C1-4 알콕시이다. 또다른 구현예에서, R10은 알킬아민(NR11R12)이며, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, R1 및 R5는 3-7원환 고리의 일부이며, 상기 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, R1 및 R5는 3-7원환 고리의 일부이며, 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된다. 예를 들면, 3-7원환 고리는 CH3CO에 의해 치환된다. 또다른 구현예에서, R1 및 R5는 3-7원환 고리의 일부이며, 상기 3-7원환 고리는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환된다. 예를 들면, 3-7원환은 SO2CH3에 의해 치환된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며, 상기 C1-4 알킬은 할로, OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 추가로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, R1 및 R2는 3-7원환 고리의 일부이며, 상기 3-7원환 고리의 1개 이상의 멤버들은 선택적으로, 카르보닐기 또는 설포닐기의 일부이다. 카르보닐기는 아미드기 또는 에스테르기일 수 있다.
일부 구현예에서, R2 및 R6은 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환되는, 3-7원환 고리의 일부이다.
일부 구현예에서, R4는 치환되지 않은 C2 알케닐이다. 다른 구현예에서, R4는 C1-4 알킬에 의해 치환된 C2 알케닐이다. 예를 들면, R4는 CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 치환된 C2 알케닐일 수 있다.
일부 구현예에서, X는 O이다. 다른 구현예에서, X는 치환되지 않은 C1-4 알킬, 예를 들면, CH2, 또는 할로에 의해 치환된 C1-4 알킬, 예를 들면 CF2이다. 또다른 구현예에서, X는 NRb이며, 및 Rb는 H, 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬이다.
일부 구현예에서, Y는 C이다. 다른 구현예에서, Y는 CH 또는 할로에 의해 치환된 CH, 예를 들면 CF2이다. 또다른 구현예에서, Y는 N이다.
일부 구현예에서, A는 C이다. 다른 구현예에서, A는 CH 또는 할로에 의해 치환된 CH, 예를 들면 CF2이다. 또다른 구현예에서, A는 N이다.
일부 구현예에서, 3-7원환 고리는 3원환 고리이다. 다른 구현예에서, 3-7원환 고리는 3원환 고리이다. 또다른 구현예에서, 3-7원환 고리는 5원환 고리이다. 또다른 구현예에서, 3-7원환 고리는 6원환 고리이다. 또다른 구현예에서, 3-7원환 고리는 7원환 고리이다.
일부 구현예에서, 3-7원환 고리는 탄화수소 3-7원환 고리이다. 다른 구현예에서, 3-7원환 고리는 헤테로환 고리이다. 예를 들면, 헤테로환 고리는 1개 이상의 N 원자를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17, I-18, I-19, I-20, I-21, I-22, I-23, I-24, I-25, I-41, I-23a, I-25a, I-28a, I-29a, I-30a, I-31a, I-32a, I-33a, I-34a, I-35a, I-38a, I-39a, I-42a, I-43a, I-44a, I-45a, I-50a, I-51a, I-52a, I-53a, I-54a, I-55a, I-56a, I-57a, I-58a, I-59a, I-60a, I-66a, I-70a, 및 I-72a로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
화학식 2a
또다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2a의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 2a]
Figure pct00040
(상기 화학식 2a에서,
R1은 H, 또는
NRcRd
(여기에서 Rc는 H, C1-4 알킬, 또는 3-7원환 고리이며, 및 상기 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR10R11(여기에서, Z, R10, R11은 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 S02(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되며, 및
Rd는 H, OZ 또는 NR10R11(여기에서, Z, R10, R11은 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임); 또는
NReRf(여기에서 Re는 C1-4 알킬이며, 및 Rf는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리임); 또는
ORg(여기에서, Rg는 CH30-, CH3CH20-, CH3(0)2S-, CF30-,
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
에 의해 치환된 C1-4 알킬임) 또는
Ra(여기에서, Ra는 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)에 의해 치환된 3-7원환 고리이며, 또는 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 부재하거나, H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R3은 부재하거나, H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R5는 부재하거나, H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R6은 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R7은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
R9는 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며; 또는
R1 및 R5는 OZ 또는 NR10R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R1 및 R2는 OZ 또는 R10 및 R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R2 및 R6은 OZ 또는 R10 및 R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며;
R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 선택적으로 치환된 C2 알케닐이며;
X는 O, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 NRb(여기에서, Rb는 H 또는, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)이며;
Y는 C, 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이며;
A는 C, 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이며; 및
B는 C, 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이다).
일부 구현예에서, R1이 H이며, 및 R2 및 R6은 OZ 또는 R10 및 R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이다.
일부 구현예에서, R1이 NRcRd이며, Rc는 H이다. 다른 구현예에서, R1이 NRcRd이며, Rc는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, R1이 NRcRd이며, Rc는 3-7원환 고리이며, 상기 3-7원환 고리는 OZ 또는 R10R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된다. 상기 3-7원환 고리는 메톡시에 의해 치환된 C2 알킬에 의해 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, R1이 NRcRd이며, Rc는 3-7원환 고리이며, 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된다. 상기 3-7원환 고리는 CH3CO에 의해 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, R1이 NRcRd이며, Rc는 3-7원환 고리이며, 상기 3-7원환 고리는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환된다. 예를 들면, 상기 3-7원환 고리는 CH3SO2에 의해 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, Rd는 H이다. 다른 구현예에서, Rd는 OZ 또는 R10R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된, C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 NReRf이며, Re는 C1-4 알킬이다. 다른 구현예에서, R1은 NReRf이며, Rf는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리이다.
일부 구현예에서, R1은 ORg이며, 상기 Rg는 CH3O-, CH3CH2O-, CH3(O)2S-, CF3O-,
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
에 의해 치환된 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 Ra(Ra는 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)에 의해 치환된 3-7원환 고리이다. 예를 들면, Ra는 메톡시에 의해 치환된 C2 알킬일 수 있다. 다른 실시예에서, Ra는 CH3SO2CH2CH2이다.
일부 구현예에서, R1은 3-7원환 고리이며, 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된다. 예를 들면, 상기 3-7원환 고리는 CH3CO에 의해 치환될 수 있다.
R1은 임의의 적당한 3-7원환 고리일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00045
,
Figure pct00046
및
Figure pct00047
로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Ra는 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-8 알킬이며, 및 Rb는 H, 또는 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-8 알킬이다. 다른 구현예에서, R1은
Figure pct00048
Figure pct00049
및
Figure pct00050
로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 또다른 구현예에서, R1은
Figure pct00051
이며, Ra는 메톡시에 의해 추가로 치환된 C2 알킬이다. 또다른 구현예에서, R1은
Figure pct00052
이며, Ra는 SO2CH3에 의해 추가로 치환된 C2 알킬이다.
일부 구현예에서, R2는 부재하거나 H이다. 다른 구현예에서, R2는 할로이다. 또다른 구현에에서, R2는 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이다. 또다른 구현예에서, R2는 알킬아민(NR10R11)이며, 여기에서 R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, R3은 부재한다. 다른 구현예에서, R3은 H이다. 또다른 구현예에서, R3은 할로이다. 또다른 구현에에서, R3은 C1-4 알킬이다. 다른 구현예에서, R3은 C1-4 알콕시이다. 또다른 구현예에서, R3은 알킬아민(NR10R11)이며, 여기에서 R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, R5는 부재한다. 다른 구현예에서, R5는 H이다. 또다른 구현예에서, R5는 할로이다. 또다른 구현예에서, R5는 C1-4 알킬이다. 다른 구현예에서, R5는 C1-4 알콕시이다. 또다른 구현예에서, R5는 알킬아민(NR10R11)이며, 여기에서 R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 H이다. 다른 구현예에서, R6은 할로이다. 또다른 구현예에서, R6은 C1-4 알킬이다. 또다른 구현예에서, R6은 C1-4 알콕시이다. 다른 구현예에서, R6은 알킬아민(NR10R11)이며, 여기에서 R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, R7은 H이다. 다른 구현예에서, R7은 할로이다. 또다른 구현예에서, R7은 C1-4 알킬이다. 또다른 구현예에서, R7은 C1-4 알콕시이다. 다른 구현예에서, R7은 알킬아민(NR10R11)이며, 여기에서 R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, R9는 H이다. 다른 구현예에서, R9는 할로이다. 또다른 구현예에서, R9는 C1-4 알킬이다. 또다른 구현예에서, R9는 C1-4 알콕시이다. 다른 구현예에서, R9는 알킬아민(NR10R11)이며, 여기에서 R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, R1 및 R5는 OZ 또는 NR10R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 OZ 또는 NR10 및 R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이다.
일부 구현예에서, R2 및 R6은 OZ 또는 NR10 및 R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이다.
일부 구현예에서, X는 O이다. 다른 구현예에서, X는 치환되지 않은 C1-4 알킬, 예를 들면 CH2, 또는 할로에 의해 치환된 C1-4 알킬, 예를 들면 CF2이다. 또다른 구현예에서, X는 NRb이며, Rb는 H, 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬이다.
일부 구현예에서, Y는 C이다. 다른 구현예에서, Y는 CH, 또는 할로에 의해 치환된 CH, 예를 들면 CF이다. 또다른 구현예에서, Y는 N이다.
일부 구현예에서, A는 C이다. 다른 구현예에서, A는 CH, 또는 할로에 의해 치환된 CH, 예를 들면 CF이다. 또다른 구현예에서, A는 N이다.
일부 구현예에서, B는 C이다. 다른 구현예에서, B는 CH, 또는 할로에 의해 치환된 CH, 예를 들면 CF이다. 또다른 구현예에서, B는 N이다.
일부 구현예에서, 3-7원환 고리는 3원환 고리이다. 다른 구현예에서, 3-7원환 고리는 4원환 고리이다. 또다른 구현예에서, 3-7원환 고리는 5원환 고리이다. 다른 구현예에서, 3-7원환 고리는 6원환 고리이다. 또다른 구현예에서, 3-7원환 고리는 7원환 고리이다.
일부 구현예에서, 3-7원환 고리는 탄화수소 3-7원환 고리이다. 다른 구현예에서, 3-7원환 고리는 헤테로환 고리이다. 예를 들면, 헤테로환 고리는 1개 이상의 N 원자를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물 I-10, I-11, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I-32, I-33, I-34, I-35, I-36, I-37, I-38, I-39, I-40, I-24a, I-26a, I-27a, I-36a, I-37a, I-40a, I-41a, I-46a, I-47a, I-48a, I-49a, I-61a, I-62a, I-63a, I-64a, I-65a, I-67a, I-68a, I-69a, 및 I-71a로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
약학적 조성물, 조합물, 및 다른 관련 용도들
또다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합되는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 설명된 화합물들은 임의의 적당한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 화합물들은 치료 및/또는 시험에 사용될 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병, 또는 루푸스를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 상기 설명된 화합물 또는 상기 설명된 약학적 조성물을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 약제를 제조하기 위한 상기 설명된 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 피험자의 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병, 또는 루푸스를 치료 및/또는 예방하기 위한 조합물을 제공하며, 상기 조합물은 유효량의 상기 설명된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피험자의 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병, 또는 루푸스를 치료 및/또는 예방하기 위한 유효량의 제2 예방제 또는 치료제를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 피험자의 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병, 또는 루푸스를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 상기 설명된 조합물을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 세포 또는 피험자에서, 브루톤의 티로신 키나아제(Btk 또는 BTK), 또는 야누스 키나아제(JAK) EGFR(HER 포함), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, FLT3(D835Y), ITK, TEC, TXK, 및 각 경로들의 활성을 억제하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 상기 설명된 화합물, 또는 상기 설명된 약학적 조성물, 또는 상기 설명된 조합물을 필요로 하는 세포 또는 피험자에게, 투여하는 단계를 포함한다.
본 방법은 임의의 적당한 Btk, BTK 또는 JAK의 활성을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 JAK1, JAK2 또는 JAK3의 활성을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본 방법들은 임의의 적당한 목적을 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법들은 피험자의 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병, 또는 루푸스를 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 본 방법들은 임의의 적당한 증식질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 예시된 증식질환들은 육종, 유표피암, 섬유육종, 위암, 피부암, 백혈병, 림프종, 폐암, 비소세포 폐암, 대장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암, 간암, 두부암 및 경부암, 및 췌장암을 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17, I-18, I-19, I-20, I-21, I-22, I-23, I-24, I-25, I-41, I-23a, I-25a, I-28a, I-29a, I-30a, I-31a, I-32a, I-33a, I-34a, I-35a, I-38a, I-39a, I-42a, I-43a, I-44a, I-45a, I-50a, I-51a, I-52a, I-53a, I-54a, I-55a, I-56a, I-57a, I-58a, I-59a, I-60a, I-66a, I-70a, I-72a, I-10, I-11, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I-32, I-33, I-34, I-35, I-36, I-37, I-38, I-39, I-40, I-24a, I-26a, I-27a, I-36a, I-37a, I-40a, I-41a, I-46a, I-47a, I-48a, I-49a, I-61a, I-62a, I-63a, I-64a, I-65a, I-67a, I-68a, I-69a 및 I-71a로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의의 화합물은 상기 약학적 조성물, 그들의 조합물 및 다른 관련 용도들 또는 방법에 사용될 수 있다.
배합물
본 명세서에 설명된 화합물의 임의의 적당한 배합물들이 제조될 수 있다. 일반적으로, Remington's Pharmaceutical Sciences,(2000) Hoover, J. E. editor, 20 th edition, Lippincott Williams and Wilkins Publishing Company, Easton, Pa., pages 780-857을 참조한다. 배합물은 적당한 투여경로에 적당한 것으로 선택된다. 화합물이 안정한 무독성 산 또는 염기 염들을 형성하기 위해 충분히 염기성 또는 산성인 경우, 화합물을 염으로 투여하는 것이 적당할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예들은 생리적으로 허용가능한 음이온을 형성하는, 산에 의해 형성된 유기산 부가염들, 예를 들면 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 및 α-글리세로포스페이트이다. 적당한 무기염들도 또한 형성될 수 있으며, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 비카르보네이트, 및 카르보네이트 염들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염들은 예를 들면, 생리적으로 허용가능한 음이온을 제공하는, 적당한 산을 갖는 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물에 의해, 당 분야에 잘 알려져 있는 표준과정들을 사용하여 얻어진다. 카르복시산의 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토금속(예를 들면, 칼슘)염들도 또한 제조된다.
고려되는 화합물이 약학적 조성물에 투여되는 경우, 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체와의 혼합물로 배합될 수 있음을 고려한다. 예를 들면, 고려되는 화합물들은 중성 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 구강 투여될 수 있거나, 생리식염용액으로 정맥내 투여될 수 있다. 포스페이트, 비카보네이트 또는 시트레이트와 같은 종래의 버퍼들은 본 목적을 위해 사용될 수 있다. 물론, 당업자는 특별한 투여경로를 위한 수많은 배합물들을 제공하기 위한 상세한 설명의 교시내에서 배합물을 변형시킬 수 있다. 특히, 고려되는 화합물들은 물 또는 다른 부형제내에 보다 가용성이 되도록 변형될 수 있으며, 당 분야의 통상의 기술내에 잘 알려져 있는 작은 변형(염 배합, 에스테르화 등)에 의해 쉽게 이루어질 수 있다. 환자의 최대 이론적인 효과를 위해 본 화합물의 약동학을 관리하기 위해, 특정 화합물의 투여경로 및 복용량 양생법을 변경시키는 것은 당 분야의 통상의 기술내에서 잘 알려져 있다.
본 명세서에 설명된 화학식 1~3을 갖는 화합물은 일반적으로, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 글리세롤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 등과 같은 유기 용매내에 가용성이다. 한 구현예에서, 본 발명은 화학식 1~3의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 제조된 배합물을 제공한다. 한 양태에서, 배합물은 a) 상기 화합물을 수용성 유기용매, 비이온성 용매, 수용성 지질, 시클로덱스트린, 비타민, 예를 들면 토코페롤, 지방산, 지방산 에스테르, 인지질, 또는 이들의 조합에 용해하여, 용액을 제공하는 단계; 및 b) 1-10% 탄수화물 용액을 함유하는 버퍼 또는 식염수를 첨가하는 단계를 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 한 예에서, 탄수화물은 덱스트로스를 포함한다. 본 방법들을 사용하여 얻어진 약학적 조성물은 안정적이며, 동물 및 임상용도에 유용하다.
본 방법에 사용하기 위한 수용성 유기 용매들의 예들은 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 알콜, 아세토니트릴, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭시드 또는 이들의 조합을 포함하며, 여기에 국한되지 않는다. 알콜의 예들은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 또는 프로필렌 글리콜을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
본 방법에 사용하기 위한 수용성 비이온성 계면활성제의 예들은 CREMOPHOR® EL, 폴리에틸렌 글리콜 변형된 CREMOPHOR®(폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀레이트 35), 수소화 CREMOPHOR® RH40, 수소화 CREMOPHOR® RH60, PEG-숙시네이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, SOLUTOL® HS(폴리에틸렌 글리콜 660 12-히드록시스테아레이트), 소르비탄 모노올레이트, 폴록사머, LABRAFIL®(에톡시화 페르식 오일), LABRASOL®(카프릴-카프로일 마크로골-8-글리세리드), GELUCIRE®(글리세롤 에스테르), SOFTIGEN®(PEG 6 카프릴 글리세리드), 글리세린, 글리콜-폴리소르베이트, 또는 이들의 조합을 포함하며, 여기에 국한되지 않는다.
본 방법들에 사용하기 위한 수용성 지질들의 예들은 식물성 오일, 트리글리세리드, 식물 오일, 또는 이들의 조합들을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다. 지질 오일의 예들은 피마자유, 폴리옥실 피마자유, 옥수수 기름, 올리브유, 면실유, 땅콩유, 박하유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화 식물성 오일, 수소화 대두유, 코코넛 오일의 트리글리세리드, 야자씨유 및 이들의 수소화 형태, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
본 방법들에 사용하기 위한 지방산 및 지방산 에스테르의 예들은 올레산, 모노글리세리드, 디글리세리드, PEG의 모노-지방산 에스테르 또는 디-지방산 에스테르, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
본 방법들에 사용하기 위한 시클로덱스트린의 예들은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 또는 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
본 방법들에 사용하기 위한 인지질의 예들은 콩 포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜글리세롤, 이들의 수소화 형태들 또는 이들의 조합을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는다.
당 분야에 통상의 기술을 가진 자는 특정 투여경로를 위한 수많은 배합물들을 제공하기 위해 본 명세서의 교시내에서 배합물을 변형시킬 수 있다. 특히, 화합물은 물 또는 다른 부형제에 보다 가용성이 되도록 변형될 수 있다. 환자에게 최대의 유익한 효과를 위해 본 화합물들의 약동학을 이용하기 위해 특정 화합물의 투여경로 및 복용량 양생법을 변형시키는 것은 당 분야에 통상의 기술내에 잘 알려져 있다.
약물 조합들
본 구현예들의 방법들은 본 발명의 유효량의 적어도 하나의 예시 화합물을 투여하는 단계를 포함하며; 선택적으로 화합물은 하나 이상의 추가의 치료제들, 특히 환자를 괴롭히는, 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병을 치료하기 위해 유용한 것으로 알려진 치료제들과 조합하여 투여될 수 있다.
추가의 유효성분들은 본 발명의 적어도 하나의 예시 화합물로부터 별도의 약학적 조성물에 투여될 수 있거나, 단일 약학적 조성물내 본 발명의 적어도 하나의 예시 화합물과 함께 포함될 수 있다. 추가의 유효성분들은 본 발명의 화합물의 적어도 하나의 예시 화합물의 투여와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다.
예시 화합물 및 그의 약학적 조성물의 사용방법들
본 발명은 또한, 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 임의의 화합물 I-1 내지 I-41을 포함하는, 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증, 또는 면역학적으로 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 방법을 실시하기 위해, 상기 화학식의 화합물 및 그의 약학적 조성물들은 경구로, 비경구적으로, 흡입에 의해, 국소로, 직장으로, 코로, 구강으로, 질로, 이식된 병원소(reservoir)를 통해, 또는 다른 약물투여방법들을 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "비경구적"은 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활막내(intrasynovial), 흉골내, 척수강내, 병소내 및 두개내 주사 또는 투입 기술들을 포함한다.
멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁액과 같은 멸균 주사용 조성물은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 당 분야에 공지된 기술들에 따라 배합될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 무독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매내 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매들 중에는, 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 적당한 담체들 및 다른 약학적 조성물 성분들은 통상적으로 멸균상태이다.
게다가, 멸균의 고정 오일들은 관습적으로, 용매 또는 현탁 매질(예를 들면, 합성 모노- 또는 디글리세리드)로 사용된다. 지방산, 예를 들면 올레산, 및 그의 글리세리드 유도체들은 특히 그들의 폴리옥시에틸화 버전의 올리브유 또는 피마자유와 같은, 약학적으로 허용가능한 오일들과 같이, 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액들 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제들을 함유할 수도 있다. 약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 투여형태들의 제조에 통상적으로 사용되는, 다양한 유화제 또는 생체 이용율 개선제들은 배합의 목적을 위해 사용될 수도 있다.
경구 투여용 조성물은 정제, 캡슐, 에멀젼, 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액들을 포함하지만, 여기에 국한되지 않는 임의의 경구용으로 허용가능한 투여형태일 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체들은 락토스 및 콘스타치를 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 또한 첨가될 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 사용가능한 희석제들은 락토스 및 건조 콘스타치를 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구투여될때, 유효성분이 유화제 또는 현탁제와 조합된 유상으로 현탁 또는 용해될 수 있다. 필요한 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 첨가될 수 있다. 코 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약학적 배합물의 분야에 잘 알려져 있는 기술들에 따라 제조될 수 있으며, 당 분야에 공지된 적당한 방부제들(예를 들면, 벤질 알콜), 생체이용율을 개선하기 위한 흡수 촉진제, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제들을 사용하여, 식염수와 같은 용액으로 제조될 수 있다.
게다가, 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 임의의 화합물들 I-1 내지 I-41은 단독으로 또는, 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련있는 질병을 치료하기 위한, 항암제와 같은, 다른 치료제들과 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 조합 치료법들은 본 발명의 적어도 하나의 예시 화합물 및 적어도 하나의 다른 약학적 유효성분을 투여하는 단계를 포함한다. 유효성분(들) 및 약학적 유효성분들은 별개로 또는 함께 투여될 수 있다. 유효성분(들) 및 약학적 유효성분(들)의 양 및 투여의 상대적 시기는 원하는 조합된 치료효과를 얻기 위해 선택될 것이다.
생물학적 스크리닝 및 항암 활성:
본 발명의 예시 화합물들의 치료 효과, 예를 들면 항암 효과를 평가하기 위한 일부 예시 분석법 및 실시예들이 하기에 설명되어 있다.
실시간 세포 전자 센싱(RT-CES) 시스템을 사용한 시험관내 세포계 스크리닝
본 발명의 예시 헤테로환 화합물들중 일부는 특정 분자 표적을 갖는 암세포, 즉 EGFR(상피세포 성장인자 수용체)에 대한 항암 활성을 위해 개발된다. 상기 설명된 상기 헤테로환 화합물들 및 그들의 유사체들의 항암 효능은 ACEA Biosciences, Inc.로부터의 실시간 전자 세포감지(RT-CES) 시스템(또는 Roche Applied Sciences/ACEA Biosciences Inc.로부터의 xCELLigence 시스템)에 의해 EGFR 암세포주들의 페널(penal)을 사용하여 시험관내에서 일차적으로 스크리닝될 수 있으며, 이것은 항암제에 노출된 후 동적인 세포반응정보를 제공한다.
실시간 세포 전자 감지(RT-CES®)로 불리우는 상기 세포 전자 감지기술 및 관련 장치들, 사용 시스템 및 방법들의 상세한 설명은 미국특허 제7,732,127호; 특허 제7,192,752호; 특허 제7,459,303호; 특허 제7,468,255호; 특허 제7,470,533호; 특허 제7,560,269호; 2002년 7월 20일 출원된 미국가출원 제60/397,749호; 2002년 12월 20일 출원된 미국가출원 제60/435,400호; 2003년 5월 9일 출원된 미국가출원 제60/469,572호, 2003년 7월 18일 출원된 PCT출원번호 PCT/US03/22557; 2003년 7월 18일 출원된 PCT출원번호 PCT/US03/22537; 2004년 11월 12일 출원된 PCT출원번호 PCT/US04/37696; 2005년 2월 9일 출원된 PCT출원번호 PCT/US05/04481; 2003년 11월 10일 출원된 미국특허출원 제10/705,447호; 2003년 11월 10일 출원된 미국특허출원 제10/705,615호; 2004년 11월 12일 출원된 미국특허출원 제10/987,732호; 2005년 2월 9일 출원된 미국특허출원 제11/055,639호에 설명되어 있으며, 이들 각각은 참고로 통합된다. RT-CES 기술의 추가 상세한 설명은 2003년 11월 12일 출원된 미국 가출원 제60/519,567호, 및 2004년 2월 9일 출원된 미국 가출원 제60/542,927호, 2004년 2월 27일 출원된 미국 가출원 제60/548,713호, 2004년 8월 4일 출원된 미국 가출원 제60/598,608호; 2004년 8월 4일 출원된 미국 가출원 제60/598,609호; 2004년 9월 27일 출원된 미국 가출원 제60/613,749호; 2004년 9월 27일 출원된 미국 가출원 제60/613,872호; 2004년 9월 29일 출원된 미국 가출원 제60/614,601호; 2004년 11월 22일 출원된 미국 가출원 제60/630,071호; 2004년 11월 22일 출원된 미국 가출원 제60/630,131호에 추가로 설명되어 있으며, 이들 각각은 여기에 참고로 통합된다.
RT-CES 기술을 사용하여 세포-기질 또는 세포-전극 임피던스를 측정하기 위해, 웰을 향하는, 마이크로티터 플레이트 또는 유사한 장치의 바닥면위에 적당한 기하학을 갖는 미소전극들이 제조된다. 장치들의 웰에 세포들이 도입되고, 전극 표면과 접촉하여 그 면에 부착된다. 세포들의 존재, 부재 또는 특성 변화는 전극 센서 표면상의 전자 및 이온 통로에 영향을 미친다. 전극들 사이의 임피던스 측정은 센서들 상에 존재하는 세포들의 생물학적 상태에 대한 중요한 정보를 제공한다. 세포 유사체의 생물학적 상태에 변화가 있는 경우, 전자 판독 시그널이 실시간으로 자동측정되며, 처리 및 분석을 위한 디지털 시그널로 전환된다.
RT-CES 시스템에서, 세포 지수가 자동유도되며, 측정된 전극 임피던스 값들에 기초하여 제공된다. 주어진 웰에 대하여 얻어진 세포지수는: 1) 상기 웰에서 전극표면에 얼마나 많은 세포들이 부착되었는지; 2) 상기 웰에서 전극 표면에 웰 세포들이 어떻게 부착되었는지를 반영한다. 따라서, 유사한 생리학적 조건에서 같은 타입의 세포들이 전극 표면에 많이 부착될 수록, 세포 지수가 커진다. 그리고, 전극 표면에 더 잘 부착될 수록(예를 들면, 세포들이 더 넓은 접촉면적을 갖도록 차지하거나, 세포가 전극 표면에 더 단단히 부착될 수록), 세포 지수가 커진다. 본 발명자들은 양성-조절 EGFR(상피세포 성장인자 수용체) 억제제들에 의해 처리될때, cMet-중독성 세포주들이 일시적인 임피던스 반응 프로필을 생성한다는 사실을 발견하였다.
RT-CES 시스템을 사용함으로써, 상기 실시예에 설명된 헤테로환 화합물들은 양성 조절 억제제들에 의해 발생된 RT-CES 시스템 상에서 유사한 세포반응 임피던스 프로필을 생성하는 것으로 나타났다. 게다가, 상기 화합물들은 여러 세포주들에서 EGFR(상피세포 성장인자 수용체)-유도된 세포 이동을 억제하는 것으로 나타났다. 게다가, 상기 화합물들은 비-cMet 중독성 암세포주들을 치료하기 위해 사용될때 효과가 없거나 무시할 수 있는 효과를 나타냈다.
RT-CES 시스템(또는 xCELLigence RTCA 시스템)은 3개의 성분들, 전자 센서 분석기, 디바이스 스테이션 및 16X 또는 96X 마이크로티터 플레이트 디바이스들(즉, E-플레이트 16 또는 E-플레이트 96)를 포함한다. 미소전극 센서 어레이는 석판인쇄 미세제조방법에 의해 유리 슬라이드 상에 제조되었으며, 전극-포함 슬라이드가 플라스틱 트레이에 조립되어 전극-포함 웰을 형성한다. RT-CES 시스템에 사용된 각 16X(또는 96X) 마이크로티터 플레이트 디바이스는 16개(또는 96개) 이하의 상기 전극-포함 웰들을 포함한다. 디바이스 스테이션은 16X 또는 96X 마이크로티터 플레이트 디바이스들을 수용하며, 임피던스 측정을 위해 센서 분석기에 임의의 웰들 중 하나를 전자적으로 스위칭할 수 있다. 조작시에, 웰에서 배양된 세포들을 갖는 디바이스들이 인큐베이터내에 위치한 디바이스 스테이션(xCELLigence RTCA SP 스테이션 또는 RT-CES SP 스테이션)에 넣어진다. 전기 케이블이 디바이스 스테이션을 센서 분석기(xCELLigence RTCA 분석기 또는 RT-CES 분석기)에 연결한다. RT-CES 또는 xCELLigence RTCA 소프트웨어 조절하에, 센서 분석기는 측정될 웰들을 자동으로 선택할 수 있으며, 임피던스 측정을 연속해서 진행할 수 있다. 분석기로부터의 임피던스 데이터가 컴퓨터에 전송되고, 분석되고, 통합 소프트웨어에 의해 처리된다.
각 웰내 전극들 사이에서 측정된 임피던스는 전극 기하학, 웰내 이온농도 및 전극에 세포가 부착되었는지의 여부에 따라 다를 것이다. 세포의 부재시에, 전극 임피던스는 주로 전극/용액 인터페이스 및 벌크 용액의 두 이온 환경에서 측정된다. 세포들이 존재할때, 전극 센서 표면에 부착된 세포들은 전극/용액 인터페이스에서 국소 이온 환경을 변경하여, 임피던스를 증가시킬 것이다. 전극 상에 세포들이 많을 수록, 세포-전극 임피던스의 증가가 커진다. 게다가, 임피던스 변화는 세포 형태 및 세포가 전극에 부착하는 정도에 따라 다르다.
측정된 세포-전극 임피던스에 기초한 세포 상황을 정량화하기 위해, 세포 지수라고 불리우는 파라미터가 하기 식에 따라 유도된다.
Figure pct00053
(상기 식에서,
Figure pct00054
및
Figure pct00055
는 세포 없을때, 또는 세포가 존재할때, 각각 주파수 의존성 전극 저항(임피던스의 성분)이다. N은 임피던스가 측정되는 주파수 지점의 수이다.)
따라서, 세포지수는 전극-포함 웰에서 세포들 상태의 정량적 측정치이다. 동일한 생리학적 조건하에서, 전극들에 더 많은 세포들이 부착될 수록,
Figure pct00056
값이 커져서 세포 지수의 값이 커질 것이다. 그리고, 웰내에 존재하는 동일한 수의 세포들에 대하여, 형태학과 같은 세포 상황의 변화가 세포지수를 변화시킬 것이다. 예를 들면, 세포 부착 또는 세포 확산이 증가하면,
Figure pct00057
를 증가시킬 세포-전극 접촉면적을 증가시키고, 따라서 세포지수값이 커질 것이다. 세포지수는 또한, 본 명세서에 설명된 것과 다른 식을 사용하여 계산될 수도 있다. 임피던스 측정에 기초하여 세포 지수를 계산하는 다른 방법들은 미국특허 제7,732,127호; 특허 제7,192,752호; 특허 제7,459,303호; 특허 제7,468,255호; 특허 제7,470,533호; 특허 제7,560,269호; 2004년 11월 12일 출원된 PCT 출원번호 PCT/US04/37696, 2005년 2월 9일 출원된 PCT 출원번호 PCT/US05/04481, 2004년 11월 12일 출원된 미국특허출원번호 제10/987,732호, 및 2005년 2월 9일 출원된 미국특허출원번호 제11/055,639호에서 찾아볼 수 있다.
시험을 위한 대조군 화합물들
하기 화합물들은 본 발명의 화합물들을 시험하기 위한 대조 화합물들로서 사용될 수 있다.
WZ4002는 EGFR T790M에 대한 비가역적 억제제이다.(Nature 2009 December 24;462(7276): 1070-1074) WZ4002의 구조는 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00058
BIBW2992(아파티닙(Afatinib))는 비가역적 EGFR/HER2 억제제이다.(Oncogene
2008;27:4702-4711) BIBW2992의 구조는 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00059
엘로티닙은 EGFR 상에 작용하는 가역적 티로신 키나아제 억제제이다.(Drugs 2000, 60 Suppl 1:15-23; discussion 41-2.) 엘로티닙의 구조는 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00060
실시예
실시예 1
N -(3-(5-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-1) 및 N-(3-((2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드(I-2)의 합성
화합물 I-1 및 I-2를 위한 합성 과정은 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00061
단계 1: 2-클로로-5-메톡시-4-(3-니트로페녹시)피리미딘( 3 )의 합성
Figure pct00062
DMF(625mL)내 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘 1(130.0g, 726.3mmol), 3-니트로페놀 2(106.7g, 767.0mmol), 및 K2C03(193g, 1.40mol)의 혼합물을 30℃에서 24시간동안 교반했다. 그후, 반응혼합물에 물(3.12L)을 첨가하였다. 그 혼합물을 ~10분간 교반했다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고(200mLx3), 밤새 건조하여 백색 고체의 화합물 3을 제공하였다(196.0g, M+H+= 282.6).
단계 2: 5-메톡시-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-4-(3-니트로페녹시)피리미딘-2-아민( 5a )의 합성
Figure pct00063
t-BuOH(1.0L)내 화합물 3(80.0g, 284.0mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 4(54.3g, 284.0mmol), X-Phos(8.0g, 56.8mmol), Pd2(dba)3(8.0g, 28.4mmol), K2C03(78.5g, 568.1mmol)의 혼합물을 4시간동안 환류하면서 교반하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과하였다. 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔여액에 물(400mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 DCM으로 추출하였다(400mLx3). 유기층을 조합하고,(탈색을 위해)활성탄으로 처리하고, 그후 여과하였다. 감압하에서 여과물을 농축시켰다. 조 물질(crude)을 에틸 아세테이트로부터 결정화에 의해 추가로 정제하여, 황색 결정체 6을 제공하였다(92.0g, M+H+= 437.5).
단계 3: 4-(3-아미노페녹시)-5-메톡시- N -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민( 6a )의 합성
Figure pct00064
THF(150mL)내 5a(65.0g, 143.0mmol) 및 10% Pd/C(3.4g, 5%)의 용액을 25MPA 수소가스에서 80℃에서 12시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 및 감압하에서 유기 용매를 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트로부터 결정화에 의해 추가로 정제하여, 6a를 제공한다(42.0g, M+H+= 407.5).
N-(3-(5-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드( I-1) 의 합성
Figure pct00065
6a(42.0g, 103.3mmol), MeOH(420mL)내 DIEA(22.4g, 173.6mmol) 및 THF(150mL)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(15.7g, 173.6mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여액을 DCM(800mL)에 재용해하고, 포화 수성 중탄산나트륨(400ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 조 물질을 THF/H20(3:10)로부터 결정화에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-1을 제공하였다(25.0g, M+H+=461.5). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.34(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.64-7.59(m, 2H), 7.43(t, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=9.0Hz, 2H), 6.95(m, 1H), 6.64(d, J=9.1Hz, 2H), 6.44(dd, J=17.0, 10.1Hz, 1H), 6.35-6.19(m, 1H), 5.78(dd, J=10.1, 1.9Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.02-2.91(m, 4H), 2.48-2.39(m, 4H), 2.23(s, 3H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 165.32(s), 161.43(s), 155.79(s), 154.79(s), 147.52(s), 145.95(s), 142.27(s), 136.62(s), 135.09(s), 133.70(s), 131.87(s), 129.25(s), 121.10(s, 2C), 118.76(s), 118.17(s), 117.71(s, 2C), 114.94(s), 59.63(s), 56.65(s, 2C), 50.92(s, 2C), 47.71(s).
화합물(I-2) N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐) 아크릴아미드는 화합물 I-1과 유사한 과정을 사용하여, 유사한 수득율로 합성되었다. 화합물(I-2): M+H+=479.5. 1H NMR(500MHz, MeOD) δ 8.07(s, 1H), 7.69(t, J=2.0Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.2, 1.0Hz, 1H), 7.43(t, J=8.2Hz, 1H), 7.30(dd, J=15.2, 2.5Hz, 1H), 7.03-6.88(m, 2H), 6.78(t, J=9.5Hz, 1H), 6.45(dd, J=17.0, 9.9Hz, 1H), 6.37(dd, J=17.0, 2.0Hz, 1H), 5.78(dd, J=9.9, 2.0Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 2.99(br s, 4H), 2.62(br s, 4H), 2.35(s, J=6.2Hz, 3H). 13C NMR(126MHz, MeOD) δ 166.29(s), 162.07(s), 158.04(s), 156.11(s), 155.29(s), 154.60(s), 144.75(s), 141.44(s), 138.09(d, J=11.1Hz), 137.15(s), 134.70(d, J=9.8Hz), 132.55(s), 131.07(s), 128.26(s), 120.31(d, J=4.1Hz), 118.88(s), 118.28(s), 115.45-115.14(m), 107.96(d, J=26.4Hz), 58.81(s), 56.19(s, 2C), 51.83(d, J=2.6Hz, 2C), 46.25(s).
실시예 2
핵심 중간물질들(I, II, III, IV 및 V)의 합성
중간물질 I(합성과정은 하기에 도시되어 있음):
Figure pct00066
단계 1: 3-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)아닐린의 합성
THF(200mL)내 화합물 3(35g)의 용액에, 물(30mL), NH4Cl(17g) 및 Fe(15g)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 3시간동안 교반에 의해 환류하면서 가열하였다. 그 반응혼합물을 냉각하고, 여과하고, 및 THF층을 감압하에서 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트(200mL)에 재-용해하고, 중탄산나트륨 수용액에 의해 pH를 조정하였으며, 그후 물로 세척하였다(100mL x3). 유기층을 분리하고, 감압하에서 용매를 제거하여, 타이틀 생성물을 얻었다(13g, M+H+=252.5).
단계 2: N-(3-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐) 아크릴 아미드( I )의 합성
THF(150mL)내 3-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일옥시) 아닐린(7.5g) 및 DIEA(6g)의 용액에, THF(10mL)내 아크릴로일 클로라이드(2.7g,)를 0℃에서 아이스-배쓰에 20분간 적상첨가했다. 이 반응혼합물을 밤새 교반한 후, 수성 NaOH(1M, 40mL)를 첨가하였다. 그 반응혼합물을 실온에서 0.5시간 더 교반하였다. THF 층을 분리하고, 및 에틸 아세테이트(100mL)에 의해 수성층을 추출하였다. 조합된 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 잔여액을 에틸 아세테이트(200mL)에 재-용해하고, 물로 세척하였다(100mL x3). 유기층을 분리하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 조 물질을 얻었으며, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 원하는 중간물질 I을 제공하였다.(4g, M+H+= 306.5).
중간물질 II(합성과정은 하기에 도시되어 있음):
Figure pct00067
단계 1: 2-클로로-5-플루오로-4-(3-니트로페녹시)피리미딘의 합성
DMF(80mL)내 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(10.20g), 3-니트로페놀(8.6g), 및 K2CO3(15.30g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(300mL)을 첨가했다. 그 반응혼합물을 30분간 교반한 후, 여과하였다. 침전물을 수집하고, 물(100mL x2)로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 에틸 아세테이트(200mL)에 재-용해하고, 물로 세척하였다(100mL x3). 유기층을 분리하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(20ml)로부터 결정화에 의해 추가로 정제하여, 황색의 결정 3을 제공하였다(9.8g, M+H+= 270.6).
단계 2: 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일옥시) 아닐린의 합성
THF(100mL)내 2-클로로-5-플루오로-4-(3-니트로페녹시)피리미딘(6.8g)의 용액에 물(20mL), NH4Cl(6.5g) 및 Fe(6.5g)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 5시간동안 환류하면서 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 여과하였다. 그 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여액을 에틸 아세테이트(200mL)내에 재-용해하고, 중탄산나트륨 수용액에 의해 pH를 조정하였다. 이 혼합물을 물로 세척하였다(100mL x3). 유기층을 분리하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 66.2%의 수득율로 원하는 생성물을 얻었다(4g, M+H+=240.5).
단계 3: N-(3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드( II )의 합성
THF(60mL)내 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일옥시) 아닐린(3.9g) 및 DIEA(3g)의 용액에, THF(5mL)내 아크릴로일 클로라이드(1.6g)를 0℃(얼음-배쓰)에서 15분간 적상첨가하였다. 그 반응혼합물을 4시간동안 교반한 후, 중탄산나트륨 수용액(50mL)을 적상 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 더 교반하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 잔여액을 에틸 아세테이트(200mL)내에 재-용해하고, 물로 세척하였다(100mL x3). 유기 층을 분리하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 원하는 중간물질 II를 얻었다(4g, M+H+=294.5).
중간물질 III(합성과정은 하기에 도시되어 있음):
Figure pct00068
N-(3-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(III)의 합성
DMF(30mL)내 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘 1(2.55g) 및 N-(3-아미노페닐)아크릴아미드(2.32g)의 용액에, K2C03(4.14g)을 첨가하였다. 그 반응혼합물을 50℃에서 16시간동안 교반하였다. TLC(용리액으로서, 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트=1:1)는 반응이 완료했음을 나타냈다. 에틸 아세테이트(200mL)를 첨가하고, 물로 세척했다(200mL x3). 유기층을 분리하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 원하는 생성물 III을 얻었다(3.5g, M+H+=305.7).
중간물질 IV(합성과정은 하기에 도시되어 있음):
Figure pct00069
단계 1: 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진의 합성
둥근바닥 플라스크에서, MeCN(200mL)내 피페라진 용액(21.66g, 251.46mmol)에 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(23g, 144.57mmol)을 첨가했다. TLC(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트=3:1)에 의해 표시되는, 반응이 완료될때까지, 상기 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반했다. 혼합물을 농축시킨 후, 물(300mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다(200mL x3). 유기층을 조합하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 및 감압하에서 농축하여 황색의 조질 생성물을 얻었다(30g, M+H+=226.5).
단계 2: 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-(2-플루오로에틸)피페라진의 합성
1-브로모-2-플루오로에탄(5.4g, 42.63mmol), DMF(48mL), 1-(2-플루오로-4-ㄴ니트로페닐)피페라진(8g, 35.52mmol) 및 Cs2C03(25.2g, 77.34mmol)을 연속해서 플라스크에 첨가했다. TLC(에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르=1:3)에 의해 반응 완료가 표시될때까지, 이 반응혼합물을 80℃에서 7시간동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하였다. 격렬하게 교반하면서, 여과액을 물(700mL)에 부었다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 조 생성물을 얻었다(9g, M+H+=272.5).
단계 3: 3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)아닐린( IV )의 합성
1,4-디옥산(10mL)내 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-(2-플루오로에틸)피페라진(1.1g, 4.06mmol) 및 Pd/C(10%)(0.2g, 1.87mmol)의 용액을, TLC(MeOH:DCM=1:4)에 의해 반응완료가 표시될때까지, 실온에서 12시간동안 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트-베드(Celite-bed)를 통해 여과하고, 및 1,4-디옥산(5mL)으로 세척했다. 여과물을 감압하에서 농축하여, 조 생성물 IV을 얻었으며(1g, M+H+=242.5), 이는 추가의 정제없이 다음 단계를 위해 사용되었다.
중간물질 V(합성과정은 하기에 도시되어 있음):
Figure pct00070
중간물질 IV와 유사한 화학적 성질을 사용하여, 중간물질(V) 4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)아닐린이 합성되었다.
실시예 3
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-3)의 합성
화합물 I-3에 대한 합성 과정은 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00071
자철석을 갖춘 10mL 둥근바닥 플라스크에 N-(2-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(300mg, 0.981mmol), 3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)아닐린(236.8mg, 0.981mmol), 탄산칼륨(175mg, 1.27mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(35mg, 0.07mmol) 및 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(35mg, 0.038mmol) 및 t-BuOH(3mL)를 순차적으로 첨가했다. 그 플라스크를 오일 배쓰 상에 놓고, N2하에 교반하였다. TLC(에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르/TEA=1/1/0.1 용출액)에 의해 반응완료가 표시될때까지, 반응 혼합물을 5~7시간동안 환류하면서 가열하였다. 그 혼합물을 감압하에서 농축하고, EtOAc(10mL) 및 활성탄(0.1g)을 가하였다. 15분간 교반한 후, 셀라이트(Celite)®를 통해 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(10mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르=1/1 내지 100% EtOAc 용출액)에 의해 추가로 정제하여, 백색 고체의 타이틀 화합물 I-3을 제공하였다(120mg, 수득율 26%, 순도 97.35%, M+H+=511.5). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.32(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.67(t, J=2.1Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.2, 1.0Hz, 1H), 7.43(t, J=8.1Hz, 1H), 7.35(dd, J=15.5, 1.9Hz, 1H), 7.11(dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H), 6.97(m, 1H), 6.79-6.71(m, 1H), 6.43(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 6.26(dd, J=17.0, 1.9Hz, 1H), 5.77(dd, J=10.1, 1.9Hz, 1H), 4.61(t, J=4.9Hz, 1H), 4.51(t, J=4.9Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 2.93-2.81(m, 4H), 2.69(t, J=4.9Hz, 1H), 2.63(t, J=4.9Hz, 1H), 2.57(br s, 4H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 165.32(s), 161.39(s), 157.66(s), 155.73(s), 154.92(d, J=65.0Hz), 145.45(s), 142.39(s), 138.17(d, J=11.0Hz), 137.16(s), 135.13(d, J=9.3Hz), 133.71(s), 131.94(s), 129.23(s), 120.92(s), 118.70(s), 118.25(s), 115.73(s), 114.68(s), 107.96(d, J=26.1Hz), 83.84(d, J=164.5Hz), 59.62(s), 59.46(s), 55.05(s, 2C), 52.54(s, 2C).
실시예 4
N-(3-((5-플루오로-2-((3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드(I-4)의 합성
화합물 I-4에 대한 합성 과정은 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00072
플라스크에 N-(3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(878mg), 1,4-디옥산(30mL), 3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)시클로헥실)아닐린(730mg) 및 TFA(0.7mL)를 순차적으로 첨가하였다. 그 반응혼합물을 환류하면서 24시간동안 교반하였다. TLC(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트=2:1 용출액)는 반응 완료를 나타냈다. 그 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트(100mL)에 재용해하고, 중탄산나트륨 수용액에 의해 pH를 8로 조정하고, 물로 세척하였다(100mL x3). 유기층을 분리하고, 및 용매를 감압하에서 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 타이틀 화합물 I-4를 얻었다(480mg, M+H+=498.5 32% 수득율). 1H NMR(500mHz, MeOD) δ 8.08(s, 1H), 7.93(d, J=3.8Hz, 1H), 7.57(dd, δ=15.1, 2.5Hz, 1H), 7.48-7.39(m, 2H), 7.32(t, J=8.1Hz, 1H), 7.23-7.13(m, 1H), 6.90(t, J=9.2Hz, 1H), 6.46(dd, J=17.0, 9.9Hz, 1H), 6.38(dd, J=17.0, 1.9Hz, 1H), 5.79(dd, J=9.9, 1.9Hz, 1H), 4.68(t, J=4.5Hz, 1H), 4.58(t, J=4.5Hz, 1H), 3.11-3.03(m, 4H), 2.81(t, J=4.5Hz, 1H), 2.76-2.70(m, 5H). 13C NMR(126mHz, MeOD) δ 166.30(s), 158.11(s), 157.14(s), 156.17(s), 152.12(d, J=10.7Hz), 143.43(s), 141.61-140.82(m), 140.37(d, J=35.4Hz), 138.06(d, J=10.8Hz), 135.17(d, J=9.7Hz), 132.75(s), 130.22(s), 128.07(s), 120.36(d, J=4.0Hz), 119.38(s), 117.04(s), 116.11(s), 115.41(s), 108.84(d, J=25.9Hz), 82.71(d, J=166.3Hz), 59.44(d, J=19.8Hz), 54.75(s, 2C), 51.95(d, J=2.6Hz, 2C).
실시예 5
N-(3-(2-(4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-5)의 합성
화합물 I-5에 대한 합성과정은 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00073
자철석을 갖춘 100mL 둥근바닥 플라스크에 N-(3-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(1.089g), 4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)아닐린(0.800g), 탄산칼륨(1.231g), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0.300g) 및 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일) 포스핀(0.300g) 및 t-BuOH(30mL)를 순차적으로 첨가하였다. 이 플라스크를 오일 배쓰 상에 놓고, N2 흐름하에 교반하였다. TLC(에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르/TEA=1/1/0.1 용출액)에 의해 반응완료가 표시될때까지, 이 반응 혼합물을 5-7시간동안 환류하면서 가열하였다. 이 혼합물을 감압하에서 농축한 후, EtOAc(50mL) 및 활성탄(0.5g)을 가하였다. 15분동안 교반한 후, 그 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축하고, 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출액으로서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르=1/1 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 추가로 정제하여, 백색 고체의 타이틀 화합물 I-5를 제공하였다(750mg, 수득율 42.65%, 순도 95.8%, M+H+=492.5). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.09(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.98(t, J=1.8Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.55-7.49(m, 3H), 7.42(d, J=8.6Hz, 1H), 7.26(t, J=8.1Hz, 1H), 6.77(d, J=9.1Hz, 2H), 6.47(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 6.27(dd, J=17.0, 2.0Hz, 1H), 5.76(dd, J=10.1, 2.0Hz, 1H), 4.65-4.59(m, 1H), 4.56-4.50(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.05-2.95(m, 4H), 2.70(t, J=4.9Hz, 1H), 2.64(t, J=4.9Hz, 1H), 2.62-2.54(m, 4H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 165.06(s), 156.09(s), 153.81(s), 147.29(s), 141.66(s), 140.88(s), 139.29(s), 136.26(s), 135.95(s), 134.03(s), 130.53(s), 128.76(s), 121.28(s), 119.17(s), 118.00(s), 116.38(s), 115.43(s), 83.91(d, J=164.3Hz), 59.58(d, J=19.5Hz), 59.00(s), 55.05(s, 2C), 51.30(s, 2C)
실시예 6
N-(2-(5-플루오로-2-(4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-6)의 합성
화합물 I-6에 대한 합성 과정은 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00074
자철석을 갖춘 1OOmL 둥근바닥 플라스크에 N-(2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(2.010g, 6.849mmol), 4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)아닐린(2.008g, 8.969mmol), 탄산칼륨(1.880g, 13.698mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(630mg, 0.685mmol) 및 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(627mg, 1.370mmol) 및 t-BuOH(20mL)를 순차적으로 첨가하였다. 이 플라스크를 오일 배쓰 상에 놓고, N2 흐름 하에 교반하였다. TLC(용출액으로서 EtOAc/페트롤륨 에테르/TEA=3/1/0.1)에 의해 반응완료가 표시될때까지 반응 혼합물을 5-7시간동안 환류하면서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축한 후, EtOAc(50mL) 및 활성탄(0.5g)을 가하였다. 15분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 감압하에서 여과물을 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출액으로서 EtOAc/페트롤륨 에테르=3/1 내지 EtOAc)에 의해 추가로 정제하여, 연황색 고체의 타이틀 화합물 I-6을 제공하였다(1.85g, 수득율 56.23%, 순도 95%, M+H+=480.2). 1H NMR(500mHz, MeOD) δ 8.07(s, 1H), 7.88(d, J=3.7Hz, 1H), 7.50-7.39(m, 4H), 7.29(t, J=8.1Hz, 1H), 6.92-6.85(m, 2H), 6.46(dd, J=17.0, 9.8Hz, 1H), 6.39(dd, J=17.0, 2.1Hz, 1H), 5.80(dd, J=9.8, 2.1Hz, 1H), 4.71-4.65(m, 1H), 4.61-4.55(m, 1H), 3.17-3.10(m, 4H), 2.84-2.78(m, 1H), 2.78-2.69(m, 5H). 13C NMR(126mHz, MeOD) δ 166.25(s), 157.72(s), 152.10(d, J=10.7Hz), 148.08(s), 143.16(s), 141.20(s), 141.12(s), 140.96(s), 140.66(s), 140.07(s), 135.13(s), 132.74(s), 130.13(s), 128.15(s), 122.40(s), 119.20(s), 118.27(s), 116.94(s), 115.33(s), 82.76(d, J=166.4Hz), 59.42(d, J=19.7Hz), 54.71(s, 2C), 51.15(s, 2C).
실시예 7
N-(2-(2-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-7)의 합성
화합물 I-7에 대한 합성 과정은 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00075
자철석을 갖춘 1OOmL 둥근바닥 플라스크에 N-(2-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(1.521g, 5mmol), 3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)아닐린(1.210g, 5mmol), 탄산칼륨(1.383g, 10mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(460mg, 0.5mmol) 및 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(475mg, 1mmol) 및 t-BuOH(50mL)를 순차적으로 첨가하였다. 플라스크를 오일 배쓰 상에 놓고, N2 흐름하에 교반하였다. TLC(용출액으로서 EtOAc/페트롤륨 에테르/TEA=1/1/0.1)에 의해 반응완료가 표시될때까지 반응 혼합물을 5~7시간동안 환류하면서 가열하였다. 이 혼합물을 감압하에서 농축한 후, EtOAc(50mL) 및 활성탄(0.5g)을 가하였다. 15분간 교반한 후, 셀라이트(Celite)®를 통해 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출액으로서 EtOAc/페트롤륨 에테르=1/1 내지 EtOAc)에 의해 추가로 정제하여, 연황색 고체의 타이틀 화합물 I-7을 얻었다(1.537g, 수득율 60.2%, 순도 95.33%, M+H+=510.3). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.08(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.96(t, J=1.8Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.67(dd, J=15.7, 2.4Hz, 1H), 7.51(d, J=8.0Hz, 1H), 7.44(d, J=8.7Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H), 7.27(t, J=8.1Hz, 1H), 6.84(dd, J=9.8, 9.1Hz, 1H), 6.46(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 6.25(dd, J=17.0, 2.0Hz, 1H), 5.75(dd, J=10.1, 2.0Hz, 1H), 4.61(t, J=4.9Hz, 1H), 4.52(t, J=4.9Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 2.97-2.86(m, 4H), 2.70(t, J=4.9Hz, 1H), 2.64(t, J=4.9Hz, 1H), 2.59(s, 4H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 165.07(s), 157.89(s), 155.97(s), 155.49(s), 153.84(s), 141.51(s), 141.07(s), 139.06(d, J=11.0Hz), 138.82(s), 136.67(s), 134.63(d, J=9.4Hz), 134.06(s), 130.60(s), 128.67(s), 121.06(d, J=4.0Hz), 119.34(s), 116.48(s), 115.75-115.32(m), 107.95(d, J=26.1Hz), 83.85(d, J=164.4Hz), 59.57(d, J=19.6Hz), 58.89(s), 55.11(s, 2C), 52.65(s, 2C).
실시예 8
N-(2-(5-플루오로-2-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-8)의 합성
화합물 I-8에 대한 반응 과정은 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00076
자철석을 갖춘 100mL 둥근바닥 플라스크에 N-(2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(1.461g, 5mmol), 3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)아닐린(1.210g, 5mmol), 탄산칼륨(1.380g, 10mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(460mg, 0.5mmol) 및 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(475mg, 1mmol) 및 t-BuOH(50mL)를 순차적으로 첨가하였다. 플라스크를 오일 배쓰 상에 놓고, N2 흐름하에 교반하였다. TLC(용출액으로서 EtOAc/페트롤륨 에테르/TEA=1/1/0.1)에 의해 반응완료가 표시될때까지 반응 혼합물을 5~7시간동안 환류하면서 가열하였다. 이 혼합물을 감압하에서 농축한 후, EtOAc(50mL) 및 활성탄(0.5g)을 가하였다. 15분간 교반한 후, 셀라이트(Celite)®를 통해 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 감압하에서 여과물을 농축하고, 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출액으로서 EtOAc/페트롤륨 에테르=1/1 내지 EtOAc)에 의해 추가로 정제하여, 연황색 고체의 타이틀 화합물 I-8을 얻었다(1.72g, 수득율 69.1%, 순도 98.67%, M+H+= 499.3). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.35(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.49(d, J=3.0Hz, 1H), 7.74(t, J=2.0Hz, 1H), 7.61-7.55(m, 1H), 7.46(t, J=8.2Hz, 1H), 7.32(d, J=15.1Hz, 1H), 7.10(d, J=8.2Hz, 1H), 7.04(m, 1H), 6.77(t, J=9.4Hz, 1H), 6.44(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 6.27(dd, J=17.0, 1.9Hz, 1H), 5.78(dd, J=10.1, 1.9Hz, 1H), 4.61(t, J=4.9Hz, 1H), 4.51(t, J=4.9Hz, 1H), 2.94-2.83(m, 4H), 2.69(t, J=4.9Hz, 1H), 2.63(t, J=4.9Hz, 1H), 2.57(s, 4H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 165.36(s), 159.02(d, J=11.0Hz), 157.52(s), 156.87(d, J=3.4Hz), 155.59(s), 153.97(s), 147.89(d, J=22.1Hz), 142.88(s), 142.47(s), 140.90(s), 137.36(d, J=10.9Hz), 135.82(d, J=9.3Hz), 133.67(s), 132.04(s), 129.30(s), 120.86(d, J=3.9Hz), 118.70(s), 116.34(s), 114.68(s), 108.54(d, J=26.0Hz), 83.83(d, J=164.4Hz), 59.53(d, J=19.5Hz), 55.01(s, 2C), 52.46(d, J=2.4Hz, 2C)
실시예 9
N-(2-(2-(3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-9)의 합성
화합물 I-9에 대한 합성 과정은 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00077
자철석을 갖춘 100mL 둥근바닥 플라스크에 N-(2-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(1.360g, 4.48mmol), 4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)아닐린 1(1.002g, 4.48mmol), 탄산칼륨(1.380g, 10mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(460mg, 0.5mmol) 및 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(475mg, 1mmol) 및 t-BuOH(50mL)를 순차적으로 첨가하였다. 플라스크를 오일 배쓰 상에 놓고, N2 흐름하에 교반하였다. TLC(용출액으로서 EtOAc/페트롤륨 에테르/TEA=1/1/0.1)에 의해 반응완료가 표시될때까지 반응 혼합물을 5~7시간동안 환류하면서 가열하였다. 이 혼합물을 감압하에서 농축한 후, EtOAc(50mL) 및 활성탄(0.5g)을 가하였다. 15분간 교반한 후, 셀라이트(Celite)®를 통해 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA(50mL)로 세척하였다. 감압하에서 여과물을 농축하고, 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출액으로서 EtOAc/페트롤륨 에테르=1/1 내지 EtOAc)에 의해 추가로 정제하여, 백색 고체의 타이틀 화합물 I-9를 얻었다(840mg, 수득율 38%, 순도 96.93%, M+H+=493.5). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.32(s, 1H), 9.00(s, J=24.8Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 7.59-7.63(m, 2H), 7.43(t, J=8.4Hz, 1H), 7.29(d, J=9.0Hz, 2H), 7.03-6.89(m, 1H), 6.65(d, J=9.1Hz, 2H), 6.44(dd, J=17.0, 10.1Hz, 1H), 6.28(dd, J=17.0, 1.9Hz, 1H), 5.78(dd, J=10.1, 1.9Hz, 1H), 4.62(t, J=4.9Hz, 1H), 4.52(t, J=4.9Hz, 1H), 3.87(s, J=15.8Hz, 3H), 3.05-2.89(m, 4H), 2.69(t, J=4.9Hz, 1H), 2.63(t, J=4.9Hz, 1H), 2.61-2.53(m, 4H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 165.32(s), 161.44(s), 155.80(s), 154.79(s), 147.56(s), 145.97(s), 142.27(s), 136.63(s), 135.12(s), 133.70(s), 131.88(s), 129.26(s), 121.13(s, 2C), 118.76(s), 118.16(s), 117.74(s, 2C), 114.95(s), 83.90(d, J=164.3Hz), 59.64(s), 59.48(s), 54.99(s, 2C), 51.13(s, 2C).
실시예 10
N-(3-(2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-10)의 합성
화합물 I-10에 대한 합성 과정은 하기 도시되어 있다:
단계 1: 1-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠( 3 )의 합성
Figure pct00079
DMF(60ml)내 4-니트로페놀(18.2g, 130mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(20g, 144mmol)의 용액에 K2CO3(36g, 260mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 65~70℃에서 4시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 물(200mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL x3)에 의해 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세척하고(200ml x3), Na2SO4 상에서 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하여, 백색 고체의 원하는 생성물(3)을 얻었으며(25g, 97.6% 수득율), 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 2: 4-(2-메톡시에톡시)아닐린( 4 )의 합성
Figure pct00080
THF(180mL)내 화합물 3(25g, 127mmol)의 용액에, 물(60mL)을 첨가했다. ~5분동안 교반한 후, NH4Cl(28g, 523mmol) 및 Fe(36g, 635mmol)을 순차적으로 가하였다. 이 반응 혼합물을 환류하면서 가열하고, 4시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 그 혼합물을 셀라이트(Celite)®을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(200mL)로 세척하였다. 감압하에서 여과물을 농축하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트(500mL)내에 재-용해하고, 포화 NaHCO3(200mL) 및 물(200mL)로 세척하였다. 감압하에서 유기층을 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 원하는 생성물 4를 얻었다(12g, 56.7% 수득율, M+H+=168.5).
단계 3:(2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)-4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트( 6 )의 합성
Figure pct00081
(2-클로로-4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트(4g, 10mmol)의 용액에, t-BuOH(40mL)내 화합물 4(1.67g, 10mmol), 탄산칼륨(2.8g, 20mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(500mg) 및 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일) 포스핀(500mg)을 순차적으로 첨가했다. 이 반응 혼합물을 N2 흐름하에 교반하고, 환류하면서 가열하였다. 3~4시간동안 교반한 후, TLC(용출액으로서 DCM/MeOH=10/1)는 반응 완료를 표시했다. 이 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 필터를 t-BuOH로 세척하였다. 감압하에서 여과물을 농축하였다. 잔여액을 에틸 아세테이트(200mL)에 재-용해하고, 물로 세척하고, 감압하에서 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 원하는 생성물 6을 얻었다(5.9g, M+H+=536.5).
단계 4: N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민( 7 )의 합성
Figure pct00082
반응기(250mL)에 6(5.9g, 0.01mol) 및 MeOH(120mL)를 채웠다. 6이 완전히 용해되었을때, 그 용액을 아이스-배쓰에 의해 ~10℃로 냉각시켰다. 그후, NaOH 용액(2.5M, 8mL)을 45분간 첨가하였으며, 첨가하는 내내 온도를 16℃ 이하로 유지하였다. 첨가를 완료했을때, 그 반응 혼합물을 ~16℃에서 4~5시간동안 교반하였다. 반응 완료를 TLC 및 LC-MS에 의해 모니터링하였으며, 이는 6의 소모 및 중간물질(MW:493)의 낮은 함량(8% 미만)을 나타냈다. 온도를 20℃ 이하에서 유지하면서, 90분간 물(300mL)을 반응에 첨가하였다. 물을 첨가하는 동안 원하는 생성물 8이 침전되었다. 물을 첨가한 후 그 혼합물을 15분 더 교반하였다. 침전물(조 물질)이 수집되고, 물(200mL)로 세척하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트(200mL)에 재-용해하고, 물로 세척하였다(200mL x3). 이 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 통과시켜 불-용성 고체를 제거하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔여액을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(5:4)로부터 재-결정화에 의해 추가로 정제하여, 원하는 생성물 7을 얻었다(3g, 71.2% 수득율, M+H+=422.5).
단계 5: 4-(3-아미노페녹시)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민( 8 )의 합성
Figure pct00083
THF(40mL)내 화합물 7(3g, 7.1mmol)의 용액에 물(15mL), NH4Cl(1.5g, 28.4mmol) 및 Fe(2g, 35.5mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 4시간동안 환류하면서 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 그 반응 혼합물을 여과하였다. 감압하에서 여과액을 농축하였다. 잔여액을 에틸 아세테이트(50mL)에 재-용해하고, 포화 NaHCO3(30mL) 및 물(50mL x3)로 세척하였다. 감압하에서 유기 용매를 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트/PE(1:1)로부터 재-결정화에 의해 추가로 정제하여, 원하는 생성물 8을 얻었다(2.4g, 86.2% 수득율, M+H+=392.5).
단계 6: N-(3-(2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드( I-10 )의 합성
Figure pct00084
-20℃의 아이스-배쓰에서 THF(5mL)내 화합물 8(328mg, 0.83mmol) 및 DIEA(112mg, 0.87mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(79mg, 0.87mmol)를 5분간 첨가했으며, 첨가하는 내내 약 -10℃의 온도를 유지하였다. 그 반응 혼합물을 첨가후 같은 온도에서 30분 더 교반하였다. 실온으로 데운 후, 에틸 아세테이트(50mL)를 가했다. 그 혼합물을 물로 세척했다(50mL x3). 감압하에서 유기 용매를 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 원하는 생성물 I-10을 얻었다(350mg, 94.6% 수득율, M+H+=446.5). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.51(s, J=26.7Hz, 1H), 10.31(s, 1H), 8.92(s, J=7.3Hz, 1H), 7.66(t, J=2.1Hz, 1H), 7.61-7.56(m, 1H), 7.51(d, J=8.9Hz, 2H), 7.43(t, J=8.1Hz, 1H), 7.06(dd, J=3.5, 2.3Hz, 1H), 7.00(m, 1H), 6.70(d, J=9.0Hz, 2H), 6.44(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 6.30-6.23(m, 2H), 5.77(dd, J=10.1, 1.9Hz, 1H), 4.02-3.96(m, 2H), 3.66-3.60(m, 2H), 3.31(s, J=2.3Hz, 3H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 165.33(s), 163.90(s), 157.42(s), 157.35(s), 155.32(s), 154.64(s), 142.24(s), 136.59(s), 133.71(s), 131.81(s), 129.26(s), 123.61(s), 121.74(s), 118.97(s), 117.98(s), 116.07(s), 114.95(s), 100.28(s, 2C), 72.53(s), 69.00(s), 60.17(s).
실시예 11
N-(3-(2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-11)의 합성
화합물 I-11에 대한 합성 과정은 하기 도시되어 있다.
Figure pct00085
단계 1:(2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트( 2 )의 합성
Figure pct00086
NaH(80%, 3.54g, 0.117mol)를 THF(200mL)내 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1(20.03g, 0.106mol)의 용액에 천천히 첨가하고, 온도를 0~-5℃에서 유지하였다. 수소발생이 정지될때까지 이 혼합물을 15분 더 교반하였다. THF(70mL)내 POMCl(18.96g, 0.12mol)의 용액을 30분간 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 3~4시간동안 교반하였다. 1이 소모되었음을 HPLC가 나타냈을때, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 세척하였다. 감압하에서, 조합된 유기층들을 농축하였다. 잔여액을 에틸 아세테이트(300mL)에 재-용해하고, 물(100mL x2) 및 소금물(100mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 감압하에서 용매를 제거하여 황색 고체의 원하는 생성물 2를 제공하였으며, 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용되었다.
단계 2:(4-(3-(tert부톡시카르보닐아미노)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트( 3 )의 합성
Figure pct00087
n-BuOH(110mL)내 피리미딘 2(6.1g, 0.02mol) 및 tert-부틸 3-아미노페닐카바메이트(4.3g, 0.019mol)의 혼합물에 TEA(7mL)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류하면서 가열하고, 12~18시간동안 교반하였다. 화합물 2가 소모되었음을 HPLC가 표시할때, 혼합물을 실온으로 냉각한다. 물(200mL) 및 에틸 아세테이트(100mL)를 이 혼합물에 가하고, 휘젓고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 1N HCl(20mL)로 세척한 후, 5% NaHCO3(50mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에서 유기 용매를 제거하여, 경유를 제공하고, 헥산(60mL)을 첨가하고, 2~3시간동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 건조하여 백색 고체의 원하는 생성물(3.92g, M+H+=474.5)을 얻었다.
단계 3:(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐아미노)-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트( 4 )의 합성
Figure pct00088
매직 스티어링(magic stirring)을 갖춘 RBF(250mL)에 t-BuOH(80mL)를 첨가하였다. 화합물 3(3.92g, 8.3mmol) 및 4-(2-메톡시에톡시)아닐린(1.5g, 9mmol)을 순차적으로 첨가하고, 5~10분동안 교반하였다. 탄산칼륨(2.28g, 16.5mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(750mg, 0.9mmol) 및 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(750mg, 18mmol)을 순차적으로 첨가하고, t-BuOH(20mL)를 한번 더 가하였다. 플라스크를 오일-배쓰 상에 놓고, N2 흐름하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 환류하면서 가열하였다. 3~4시간동안 교반한 후, TLC(용출액으로서 DCM/MeOH=10/1)에 의해 반응이 완료되었음이 표시되었다. 이 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 감압하에서 여과물을 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:10~1:3)에 의해 추가로 정제하여, 갈색 고체의 원하는 생성물 4를 얻었다(1.74g, M+H+=605.5).
단계 4: tert-부틸 3-(2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐카바메이트( 5 )
Figure pct00089
아이스-배쓰에서, MeOH(25mL) 및 THF(15mL)내 화합물 4(1.74g)의 용액에, NaOH 용액(2.5M, 2.3mL)을 5분간 첨가하였다(첨가하는 내내 온도는 약 6~10℃를 유지함). 같은 온도에서 반응 혼합물을 4~5시간동안 교반한후, NH3(기체)을 상기 반응으로 2~3시간동안 버블링하였다. 4의 소모 및 낮은 함량(2% 미만)의 중간물질(MW=521)에 의해, TLC 및 LC-MS에 의해 반응 완료가 표시되었다. 물(100mL), 및 에틸 아세테이트(60mL)를 가했다. 이 혼합물을 교반했다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 갈색 오일의 원하는 생성물 5(1.35g, M+H+=491.5)를 제공하고, 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5: N-(3-아미노페닐)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민( 6 )의 합성
Figure pct00090
DCM(49mL)내 5의 용액에 TFA(5.6mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이 시점에서 화합물 5가 소모되었음을 보여주는 HPLC에 의해 반응이 완료되었음이 표시되었다. 감압하에서 유기 용매를 제거하였다. 차가운(0℃) 포화 중탄산나트륨(30mL) 및 에틸 아세테이트(60mL)에 의해 조 물질을 처리하였다. 그 혼합물을 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 조 물질(갈색 오일)을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:5)에 의해 추가로 정제하여 갈색 고체의 원하는 생성물(918mg, M+H+=391.5)을 얻었다.
단계 6: N-(3-(2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드( I-11 )의 합성
Figure pct00091
아이스 배쓰(―10℃)에 의해 냉각한 THF(20mL)내 6(918mg, 2.35mmol) 및 DIEA(320mg, 2.48mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(226mg, 2.48mmol)를 적상첨가하였다. 그 반응 혼합물을 20분간 교반하였다. 이 지점에서, TLC(용출액으로서 DCM/MeOH=8/1)는 반응 완료를 표시하였다. 반응을 퀸칭(quenching)하기 위해 포화 NaHC03 용액(8mL)을 가하였다. THF를 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(20mL)에 재용해하였다. 그 혼합물을 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에서 유기 용매를 제거하였다. 조 물질(오렌지색 오일)을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)에 의해 추가로 정제하여, 백색 고체의 원하는 생성물 I-11(652mg, M+H+=445.5)을 얻었다. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.15(s, 3H), 10.07(s, 3H), 9.18(s, 3H), 8.51(s, 3H), 8.13(s, 3H), 7.77(d, J=8.0Hz, 3H), 7.73-7.66(m, 6H), 7.33(d, J=8.5Hz, 3H), 7.27(t, J=8.0Hz, 3H), 6.88(dd, J=3.4, 2.2Hz, 3H), 6.85-6.79(m, 6H), 6.67(dd, J=3.5, 2.0Hz, 3H), 6.48(dd, J=17.0, 10.2Hz, 3H), 6.29(dd, J=17.0, 2.0Hz, 3H), 5.77(dd, J=10.1, 2.0Hz, 3H), 4.04-4.01(m, 7H), 3.67-3.63(m, 6H), 3.32(s, 9H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 165.08(s), 157.81(s), 155.89(s), 154.61(s), 154.48(s), 142.86(s), 140.98(s), 137.20(s), 134.07(s), 130.62(s), 128.71(s), 121.86(s, 2C), 120.80(s), 118.30(s), 116.24(s, 2C), 115.39(s), 114.09(s), 101.24(s), 100.12(s), 72.59(s), 69.08(s), 60.19(s).
실시예12
N-(2-(5-플루오로-2-((4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-12)의 합성
화합물 I-12 에 대한 합성 과정은 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00092
t-BuOH(15mL)내 N-(3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(1.3g, 4.4mmol), 4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)아닐린(1g, 4.4mmol)의 용액에, 탄산칼륨(1.2g, 8.8mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(400mg) 및 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(400mg)을 순차적으로 첨가했다. 그 반응 혼합물을 환류하면서 가열하고, N2 흐름하에서 2시간동안 교반하였다. 이 시점에서, TLC(용출액으로서 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트=1:1)는 반응 완료를 표시했다. 이 혼합물을 40~50℃까지 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, t-BuOH로 세척하였다. 감압하에서 여과물을 농축하였다. 잔여액을 에틸 아세테이트(100mL)에 재-용해하고, 물로 세척하였다. 감압하에서 유기 용매를 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 원하는 생성물 I-12(1.2g, 56.8% 수득율, M+H+=481.5)를 얻었다. 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.36(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.43(d, J=3.0Hz, 1H), 7.68(t, J=2.1Hz, 1H), 7.63(d, J=8.2Hz, 1H), 7.45(t, J=8.1Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 2H), 7.02(m, 1H), 6.66(d, J=8.8Hz, 2H), 6.45(dd, J=17.0, 10.1Hz, 1H), 6.28(dd, J=17.0, 1.9Hz, 1H), 5.79(dd, J=10.1, 1.9Hz, 1H), 4.66-4.58(m, 1H), 4.56-4.49(m, 1H), 3.04-2.93(m, 4H), 2.69(t, J=4.9Hz, 1H), 2.63(t, J=4.9Hz, 1H), 2.60-2.54(m, 4H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 165.37(s), 158.94(s), 158.86(s), 157.34(s), 157.31(s), 154.09(s), 148.11(s), 142.33(s), 134.28(s), 133.65(s), 131.99(s), 129.34(s), 121.74(s), 118.76(s), 118.63(s), 117.59(s), 114.94(s), 83.90(d, J=164.4Hz), 59.55(d, J=19.5Hz), 54.96(s, 2C), 50.96(s, 2C).
중간물질(S-1 및 R-l)의 합성:
중간물질 S-1 :(S)-N-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일)벤젠-1,4-디아민
합성 과정은 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00093
단계 1
냉각기를 갖춘 목이 3개인 둥근바닥 플라스크(250mL)에 디메틸 설폭시드(58mL)내 4-플루오로-1-니트로벤젠(7.3g),(3S)-(-)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-아미노피롤리돈(11.2g) 및 TEA(19g)를 채웠다. 100℃에서 상기 반응액을 밤새 가열하였다. 반응이 완료한 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 소금물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에서 유기 용매를 제거하였다. 얻어진 조 생성물(22.75g)을 추가 정제없이 다음 단계반응을 위해 직접 사용하였다.
단계 2
목이 3개인 둥근바닥 플라스크(250mL) 안의 단계 1에서 얻은 조 생성물(22.7g)에 TFA(74mL)를 실온에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 감압하에서 반응 혼합물을 농축하여, 반응하지않은 TFA를 제거하였다. 잔여액을 MeOH에 재-용해한 후, 0℃에서 K2CO3을 사용하여 염기성화하였다. 반응하지 않은 K2CO3 및 용매를 제거한 후, 조 생성물(29.95g)을 얻었다.
단계 3
MeCN(170mL)안의 단계 2에서 얻은 조 물질(27g)에 TEA(35mL) 및 1,2-브로모플루오로에탄(12g)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 60℃에서 25시간동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 소금물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에서 유기 용매를 제거하였다. 얻어진 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체의 원하는 생성물(11.3g, 3단계 동안 86% 수득율)을 얻었다.
단계 4
1,4-디옥산(43mL)내 단계 3에서 얻은 상기 생성물(2.183g) 및 Pd/C(0.798g)의 용액을 실온에서 22시간동안 수소화하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트-베드를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 1,4-디옥산으로 세척하였다. 여과액을 농축하여, 다크 오일로서 원하는 아민(2.022g)을 제공하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계반응에 직접 사용하였다.
(R)-N-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일)벤젠-l,4-디아민( R -1)
Figure pct00094
상기 설명된 것과 유사한 화학 및 과정들을 사용하여,(3R)-(+)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-아미노피롤리딘으로부터 출발하여, 타이틀 화합물을 합성하였다.
실시예 XIII 내지 XX에 대한 합성 과정은 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00095
실시예 13
(S)-N-(3-(2-(4-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-13)의 합성
Figure pct00096
아르곤하에 환류온도에서, tert-부탄올(26mL)내 상기 2a(828mg, 2.71mmol), S-1(630mg, 2.82mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(79mg, 0.086mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(84mg, 0.176mmol) 및 탄산칼륨(758mg, 5.48mmol)의 혼합물을 3.5시간동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 감압하에서, 상기 조합된 여과액을 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1)에 의해 정제하여, 타이틀 화합물을 얻었다(1.07g, 수득율 81%, M+H+=493.5). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.32(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.65-7.53(m, 2H), 7.41(t, J=8.1Hz, 1H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 6.94(m, 1H), 6.44(dd, J=17.0, 10.1Hz, 1H), 6.35-6.20(m, 3H), 5.78(dd, J=10.1, 1.9Hz, 1H), 5.23(d, J=7.0Hz, 1H), 4.56(t, J=5.0Hz, 1H), 4.46(t, J=5.0Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.79-3.71(m, 1H), 2.82(dd, J=9.2, 6.9Hz, 1H), 2.77-2.60(m, 3H), 2.55-2.47(m, 2H), 2.36(dd, J=9.3, 4.6Hz, 1H), 2.20-2.10(m, 1H), 1.57-1.43(m, 1H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 165.30(s), 161.44(s), 156.14(s), 154.83(s), 146.15(s), 145.00(s), 142.28(s), 136.28(s), 133.69(s), 132.06(s), 131.79(s), 129.28(s), 122.07(s), 118.79(s), 117.96(s), 114.70(s), 114.33(s), 84.85(d, J=164.4Hz), 62.73(s), 59.70(s), 57.21(d, J=19.5Hz), 55.14(s), 53.86(s), 33.88(s).
실시예 14
(R)-N-(3-(2-(4-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-14)의 합성
Figure pct00097
아르곤하에 환류온도에서, tert-부탄올(100mL)내 상기 2a(1.5g, 4.91mmol), R -1(1.1g, 4.91mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(400mg, 0.437mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(400mg, 5.87mmol) 및 탄산칼륨(1.36g, 9.84mmol)의 혼합물을 5시간동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에서, 상기 조합된 여과액을 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=10/1)에 의해 정제하여, 타이틀 화합물을 얻었다(0.94g, 40%, M+H+=493.5). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.32(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.65-7.53(m, 2H), 7.41(t, J=8.1Hz, 1H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 6.94(m, 1H), 6.44(dd, J=17.0, 10.1Hz, 1H), 6.35-6.20(m, 3H), 5.78(dd, J=10.1, 1.9Hz, 1H), 5.23(d, J=7.0Hz, 1H), 4.56(t, J=5.0Hz, 1H), 4.46(t, J=5.0Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.79-3.71(m, 1H), 2.82(dd, J=9.2, 6.9Hz, 1H), 2.77-2.60(m, 3H), 2.55-2.47(m, 2H), 2.36(dd, J=9.3, 4.6Hz, 1H), 2.20-2.10(m, 1H), 1.57-1.43(m, 1H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 165.30(s), 161.44(s), 156.14(s), 154.83(s), 146.15(s), 145.00(s), 142.28(s), 136.28(s), 133.69(s), 132.06(s), 131.79(s), 129.28(s), 122.07(s), 118.79(s), 117.96(s), 114.70(s), 114.33(s), 84.85(d, J=164.4Hz), 62.73(s), 59.70(s), 57.21(d, J=19.5Hz), 55.14(s), 53.86(s), 33.88(s).
실시예 15
(S)-N-(3-(5-플루오로-2-(4-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-15)의 합성
Figure pct00098
아르곤하에 환류온도에서, tert-부탄올(20mL)내 상기 2d(812mg), S -1(627mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(262mg), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(271mg) 및 탄산칼륨(818mg)의 혼합물을 3.5시간동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 감압하에서, 상기 조합된 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/EtOH=10/1)에 의해 정제하여, 타이틀 화합물을 얻었다(100mg, 수득율 7.4%, M+H+=480.5). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.12(s, J=14.4Hz, 1H), 9.30(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.02(d, J=3.7Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.55(d, J=7.9Hz, 1H), 7.42(d, J=8.1Hz, 1H), 7.31(d, J=8.8Hz, 2H), 7.24(t, J=8.1Hz, 1H), 6.53-6.39(m, 3H), 6.28(dd, J=17.0, 2.0Hz, 1H), 5.84-5.69(m, 1H), 5.30(d, J=7.1Hz, 1H), 4.56(t, J=5.0Hz, 1H), 4.47(t, J=5.0Hz, 1H), 3.87-3.74(m, 1H), 2.84(dd, J=9.2, 6.9Hz, 1H), 2.77-2.71(m, 1H), 2.71-2.62(m, 2H), 2.57-2.48(m, 2H), 2.40(dd, J=9.3, 4.5Hz, 1H), 2.22-2.11(m, 1H), 1.61-1.48(m, 1H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 163.53(s), 156.57(s), 150.06(d, J=10.5Hz), 143.84(s), 141.73-141.13(m), 139.74(s), 139.55(s), 139.48(s), 132.41(s), 130.46(s), 129.00(s), 127.25(s), 121.71(s), 117.51(s), 114.88(s), 113.42(s), 112.86(s), 83.31(d, J=164.4Hz), 61.21(s), 55.66(d, J=19.5Hz), 53.60(s), 52.33(s), 32.35(s).
실시예 16
(S)- N -(3-(2-(4-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-16)의 합성
Figure pct00099
아르곤하에 환류온도에서, tert-부탄올(20mL)내 상기 2c(873mg, 2.87mmol), S -1(640mg, 2.87mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(250mg, 0.272mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(250mg, 0.544mmol) 및 탄산칼륨(795mg, 5.84mmol)의 혼합물을 3.5시간동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 감압하에서, 상기 조합된 여과액을 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1)에 의해 정제하여, 타이틀 화합물을 얻었다(407mg, 수득율 28.89%, M+H+=492.6). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.06(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.78(s, J=5.0Hz, 1H), 7.59(d, J=8.1Hz, 1H), 7.40(d, J=8.3Hz, 1H), 7.35(d, J=8.9Hz, 2H), 7.23(t, J=8.1Hz, 1H), 6.53-6.38(m, 3H), 6.27(dd, J=17.0, 2.0Hz, 1H), 5.76(dd, J=10.1, 2.0Hz, 1H), 5.21(d, J=6.2Hz, 1H), 4.57(t, J=5.0Hz, 1H), 4.47(t, J=5.0Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.81(br s, 1H), 2.84(dd, J=9.2, 6.9Hz, 1H), 2.77-2.71(m, 1H), 2.71-2.62(m, 2H), 2.56-2.47(m, 2H), 2.40(dd, J=9.3, 4.6Hz, 1H), 2.16(qd, J=13.4, 7.9Hz, 1H), 1.55(dq, J=7.7, 6.3Hz, 1H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 165.06(s), 156.50(s), 153.76(s), 144.87(s), 141.82(s), 140.91(s), 139.47(s), 136.04(s), 134.03(s), 132.85(s), 130.46(s), 128.74(s), 122.60(s, 2C), 118.91(s), 116.05(s), 114.92(s), 114.56(s, 2C), 84.88(d, J=164.4Hz), 62.81(s), 59.08(s), 57.24(d, J=19.5Hz), 55.16(s), 53.98(s), 33.94(s).
실시예 17
(R)-N-(3-(2-(4-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-17)의 합성
Figure pct00100
아르곤하에 환류온도에서, tert-부탄올(40mL)내 상기 2c(1412mg), S -1(1048mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(312mg), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(324mmg) 및 탄산칼륨(1246mg)의 혼합물을 3.5시간동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 EA로 세척하였다. 감압하에서, 상기 조합된 여과액을 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/EtOH=10/1)에 의해 정제하여, 타이틀 화합물을 얻었다(800mg, 수득율 34.6%, M+H+=492.5). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.06(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.78(s, J=5.0Hz, 1H), 7.59(d, J=8.1Hz, 1H), 7.40(d, J=8.3Hz, 1H), 7.35(d, J=8.9Hz, 2H), 7.23(t, J=8.1Hz, 1H), 6.53-6.38(m, 3H), 6.27(dd, J=17.0, 2.0Hz, 1H), 5.76(dd, J=10.1, 2.0Hz, 1H), 5.21(d, J=6.2Hz, 1H), 4.57(t, J=5.0Hz, 1H), 4.47(t, J=5.0Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.81(br s, 1H), 2.84(dd, J=9.2, 6.9Hz, 1H), 2.77-2.71(m, 1H), 2.71-2.62(m, 2H), 2.56-2.47(m, 2H), 2.40(dd, J=9.3, 4.6Hz, 1H), 2.16(qd, J=13.4, 7.9Hz, 1H), 1.55(dq, J=7.7, 6.3Hz, 1H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 165.06(s), 156.50(s), 153.76(s), 144.87(s), 141.82(s), 140.91(s), 139.47(s), 136.04(s), 134.03(s), 132.85(s), 130.46(s), 128.74(s), 122.60(s, 2C), 118.91(s), 116.05(s), 114.92(s), 114.56(s, 2C), 84.88(d, J=164.4Hz), 62.81(s), 59.08(s), 57.24(d, J=19.5Hz), 55.16(s), 53.98(s), 33.94(s).
실시예 18
(R)-N-(3-(5-플루오로-2-(4-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-18)의 합성
Figure pct00101
아르곤하에 환류온도에서, tert-부탄올(50mL)내 상기 2d(870mg, 2.97mmol), R -1(660mg, 2.96mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(172mg, 0.188mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(172mg, 0.360mmol) 및 탄산칼륨(800mg, 5.79mmol)의 혼합물을 5시간동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 감압하에서, 상기 조합된 여과액을 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르=10/1)에 의해 정제하여, 타이틀 화합물을 얻었다(0.58g, 수득율 41%, M+H+=480.5). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.12(s, J=14.4Hz, 1H), 9.30(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.02(d, J=3.7Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.55(d, J=7.9Hz, 1H), 7.42(d, J=8.1Hz, 1H), 7.31(d, J=8.8Hz, 2H), 7.24(t, J=8.1Hz, 1H), 6.53-6.39(m, 3H), 6.28(dd, J=17.0, 2.0Hz, 1H), 5.84-5.69(m, 1H), 5.30(d, J=7.1Hz, 1H), 4.56(t, J=5.0Hz, 1H), 4.47(t, J=5.0Hz, 1H), 3.87-3.74(m, 1H), 2.84(dd, J=9.2, 6.9Hz, 1H), 2.77-2.71(m, 1H), 2.71-2.62(m, 2H), 2.57-2.48(m, 2H), 2.40(dd, J=9.3, 4.5Hz, 1H), 2.22-2.11(m, 1H), 1.61-1.48(m, 1H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 163.53(s), 156.57(s), 150.06(d, J=10.5Hz), 143.84(s), 141.73-141.13(m), 139.74(s), 139.55(s), 139.48(s), 132.41(s), 130.46(s), 129.00(s), 127.25(s), 121.71(s), 117.51(s), 114.88(s), 113.42(s), 112.86(s), 83.31(d, J=164.4Hz), 61.21(s), 55.66(d, J=19.5Hz), 53.60(s), 52.33(s), 32.35(s).
실시예 19
(R)-N-(3-(5-플루오로-2-(4-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-19)의 합성
Figure pct00102
아르곤하에 환류온도에서, tert-부탄올(35mL)내 상기 2b(1408mg), R -1(1062mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(353mg), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(359mg) 및 탄산칼륨(1260mg)의 혼합물을 4.5시간동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 감압하에서, 상기 조합된 여과액을 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/EtOH=10/1)에 의해 정제하여, 타이틀 화합물을 얻었다(987mg, 수득율 42.9%, M+H+=481.5). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.35(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.38(d, J=3.0Hz, 1H), 7.67(t, J=1.9Hz, 1H), 7.61(d, J=8.2Hz, 1H), 7.43(t, J=8.2Hz, 1H), 7.12(d, J=7.8Hz, 2H), 7.02(m, 1H), 6.45(dd, J=17.0, 10.1Hz, 1H), 6.35-6.24(m, 3H), 5.79(dd, J=10.1, 1.9Hz, 1H), 5.32(d, J=6.8Hz, 1H), 4.56(t, J=5.0Hz, 1H), 4.46(t, J=5.0Hz, 1H), 3.83-3.69(m, 1H), 2.82(dd, J=9.1, 7.0Hz, 1H), 2.77-2.71(m, 1H), 2.71-2.60(m, 2H), 2.55-2.47(m, 2H), 2.37(dd, J=9.2, 4.5Hz, 1H), 2.19-2.10(m, 1H), 1.59-1.45(m, 1H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 165.35(s), 158.84(d, J=11.0Hz), 157.58(d, J=2.8Hz), 154.14(s), 147.88(d, J=21.9Hz), 145.58(s), 142.35(s), 140.31(s), 133.66(s), 131.90(s), 131.24(s), 129.34(s), 122.68(s), 118.78(s), 118.43(s), 114.69(s), 114.23(s), 84.84(d, J=164.5Hz), 62.69(s), 57.19(d, J=19.5Hz), 55.13(s), 53.80(s), 33.85(s).
실시예 20
(S)-N-(3-(5-플루오로-2-(4-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-20)의 합성
Figure pct00103
아르곤하에 환류온도에서, tert-부탄올(30mL)내 상기 2b(791mg), S -1(607mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(193mg), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(200mg) 및 탄산칼륨(758mg)의 혼합물을 7시간동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 감압하에서, 상기 조합된 여과액을 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/EtOH=10/1)에 의해 정제하여, 타이틀 화합물을 얻었다(441mg, 수득율 34.1%, M+H+=481.5). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 10.35(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.38(d, J=3.0Hz, 1H), 7.67(t, J=1.9Hz, 1H), 7.61(d, J=8.2Hz, 1H), 7.43(t, J=8.2Hz, 1H), 7.12(d, J=7.8Hz, 2H), 7.02(m, 1H), 6.45(dd, J=17.0, 10.1Hz, 1H), 6.35-6.24(m, 3H), 5.79(dd, J=10.1, 1.9Hz, 1H), 5.32(d, J=6.8Hz, 1H), 4.56(t, J=5.0Hz, 1H), 4.46(t, J=5.0Hz, 1H), 3.83-3.69(m, 1H), 2.82(dd, J=9.1, 7.0Hz, 1H), 2.77-2.71(m, 1H), 2.71-2.60(m, 2H), 2.55-2.47(m, 2H), 2.37(dd, J=9.2, 4.5Hz, 1H), 2.19-2.10(m, 1H), 1.59-1.45(m, 1H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d6) δ 165.35(s), 158.84(d, J=11.0Hz), 157.58(d, J=2.8Hz), 154.14(s), 147.88(d, J=21.9Hz), 145.58(s), 142.35(s), 140.31(s), 133.66(s), 131.90(s), 131.24(s), 129.34(s), 122.68(s), 118.78(s), 118.43(s), 114.69(s), 114.23(s), 84.84(d, J=164.5Hz), 62.69(s), 57.19(d, J=19.5Hz), 55.13(s), 53.80(s), 33.85(s).
실시예 21
비오틴 치환된 화합물(I-42)의 합성
Figure pct00104
단계1:
Figure pct00105
교반막대를 갖춘 둥근바닥 플라스크에, 비오틴(2.0g, 8.2mmol) 및 DMF(60mL)를 첨가했다. 열에 의해 고체를 용해한 후, N-히드록시숙신이미드(0.944g, 8.2mmol) 및 DCC(2.2g, 10.7mmol)를 첨가했다. 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 백색 고체를 여과하고, 감압하에서 DMF를 증발시켰다. 얻은 잔여물을 이소프로판올로부터 재-결정화에 의해 추가로 정제하여, 백색 결정의 원하는 생성물 2(2.7g, M+H+=342.5)를 제공하였다.
단계 2:
Figure pct00106
N2 하에서 30분간 무수 DMF(100mL)내 4,7,10-트리옥소도데칸1,13-디아민(6.7g, 30.4mmol)의 용액에 건조 DMF(50mL)내 2(2.0g, 5.86mmol)의 용액을 적상 첨가하였다. 얻은 걸죽한 백색의 현탁액을 30분간 교반하였다. 침전물을 여과하고, DMF로 세척하였다. 이 조합된 여과물을 농축하고, 디에틸 에스테르를 첨가하였다. 침전물(끈적한 고체)을 수집하고, 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH=5/1)에 의해 정제하여, 원하는 화합물 3(2.44g, 수득율 93%, M+H+=448.5)을 제공하였다.
단계3:
Figure pct00107
건조 메탄올/DCM(1:1, 60mL)내 3(2.44g, 5.44mmol)의 용액에 글루타르산 무수물(0.61g, 5.35mmol) 및 무수 디이소프로필 에틸아민(2.5g, 19mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=5/1)에 의해 정제하여, 원하는 화합물 4(1.3g, 수득율 43%, M+H+=561.5)를 제공하였다.
단계4:
Figure pct00108
건조 메탄올/DCM(3:5, 16mL)내 4(290mg, 0.516mmol)의 용액에 N-히드록시숙신이미드(89mg, 0.775mmol) 및 DCC(160mg, 0.775mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 건조 메탄올/DCM(1:1, 6mL)내 5(합성 분리됨)의 용액을 가하였다. 이 반응혼합물을 밤새 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1로부터 15/1까지)에 의해 정제하여, 원하는 생성물 I-42(174mg, 수득율 44%, M+H+=1017.6)를 제공하였다.
실시예 22
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-5-히드록시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-23a)의 합성
Figure pct00109
클로로벤젠(20mL)내 AlBr3(2.733g)의 용액에 TEA(0.434g, 4.8mmol)를 적상 첨가하였다. 그 후, 화합물 I-2(0.518g)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 120℃에서 4.5시간동안 교반하였다. 그후, MeOH(10mL)를 첨가하여 반응을 퀸칭하였다. 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 DCM/MeOH=15/1)에 의해 정제하여, 원하는 생성물 I-23a(0.07g, 13.88%, M+H+=465.5)를 제공하였다.
실시예 23
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-24a)의 합성
Figure pct00110
2-플루오로-1-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠(1)의 합성
DMF(50mL)내 2-플루오로-4-니트로페놀(7.940g, 50.57mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(7.656g, 55.09mmol), K2C03(13.880g, 100.57mmol)의 혼합물을 70~75℃에서 3시간동안, TLC(유동상으로서 DCM/MeOH=50/1)가 반응 완료를 표시할때까지, 교반하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음물(180mL)에 부었다. 황색 침전물이 수집되고, 물(100mL)로 세척하고, 진공하에서 5시간동안 건조하여, 2-플루오로-1-(2-메톡시에톡시)-4-니트로벤젠 1(10.33g, 95.81%)을 얻었다.
3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린(2)의 합성
EtOH(100mL)내 1(5.15g, 23.93mmol) 및 Pt02(0.143g, 0.63mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 풍선과 함께 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 EtOH로 세척하였다. 조합된 여과액을 감압하에서 농축하여, 추가 정제 없이 2(4g, 91%, M+H+=186.5)를 얻었다.
(2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)-4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트(4)의 합성
화합물 2(4.432g, 23.95mmol), 화합물 3(9.752g, 24mmol), K2C03(6.659g, 48.25mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.027g, 1.12mol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(1.121g, 2.36mmol) 및 t-BuOH(50mL)를 둥근바닥 플라스크에 순차적으로 첨가했다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 3~4시간동안 반응한 후, TLC(유동상으로서 DCM/MeOH=10/1)는 반응이 완료되었음을 표시했다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 그후 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 에틸 아세테이트(30mL)로 세척하였다. 조합된 여과액을 감압하에서 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르=50% 내지 100%)에 의해 정제하여, 연황색 고체의 4(9.61g, 72.39%, M+H+=554.5)를 제공하였다.
N-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(5)의 합성
둥근바닥 플라스크(250mL)에 화합물 4(9.608g, 17.36mmol) 및 MeOH(60mL)를 채웠다. 화합물 4가 완전히 용해된 후, 그 용액을 아이스 배쓰에 의해 ~10℃로 냉각하였다. NaOH 수용액(2.5M, 20mL)을 플라스크에 천천히 가하고, 첨가하는 동안 온도를 약 16℃에서 유지하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 2시간 더 계속 교반했다. 물(150mL)을 플라스크에 45분동안 천천히 첨가하고, 물을 첨가하는 동안 온도를 20℃ 이하에서 유지하였다. 침전물을 수집하고, 물(50mL)로 세척하고, 진공하에 건조하여, 원하는 생성물 5(4.232g, 55%, M+H+=440.6)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이, 다음 단계에 사용되었다.
4-(3-아미노페녹시)-N-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(6)의 합성
THF(40mL)내 5(4.232g, 9.6mmol) 및 Pt02(0.101g, 0.45mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 풍선과 함께 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 백색 고체의 원하는 생성물 6(3.35g, 85%, M+H+=410.5)을 얻었다.
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-24a)의 합성
0℃에서, THF(50mL)내 화합물 6(2.05g, 4mmol) 및 DIEA(1.341g, 10.4mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.434g, 4.8mmol)를 5분간 적상 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 이 시점에서 TLC는 반응 완료를 표시했다. NaOH 수용액(1M, 4mL) 및 물(20mL)을 첨가하여, 반응을 퀸칭하였다. 얻어진 혼합물을 10분 더 교반을 계속했다. 상부 THF 상을 분리하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르 50% 내지 100%)에 의해 정제하여, 백색 고체의 I-24a(1.420g, 76.67%, M+H+=464.6)을 제공하였다.
실시예 24
N-(3-(5-메톡시-2-(4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-25a)의 합성
Figure pct00111
1-(4-니트로페닐)피페라진(1)의 합성
4-니트로플루오로벤젠(70.7g), 피페라진(49.8g) 및 아세토니트릴(400mL)의 혼합물을 밤새 환류하면서 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 K2CO3 용액(500mL)에 의해 염기성화한 후, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 소금물로 세척하고, Na2S04상에서 건조하고, 감압하에서 농축하여, 황색 고체의 1-(4-니트로페닐)피페라진 2(88.4g, 85.1%, M+H+=208.5)를 얻었다.
1-(2-메톡시에틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진(2)의 합성
실온에서 DMF(400mL)내 1-브로모-2-메톡시에탄(60.5g) 및 1(78.5g)의 용액에 Et3N(65.6g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 가열한 후, 4.5시간동안 교반하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 얼음-물(1L)에 부었다. 황색 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트에 용해하였다. 용액을 물, 소금물로 세척하고, Na2S04상에서 건조하였다. 감압하에서 유기 용매를 제거하였다. 조 잔여액을 에틸 아세테이트(300mL)내에 재-용해하고, 및 페트롤륨 에테르(250mL)를 첨가하였다. 얻은 침전물을 제거하였다(원치않는 생성물). 감압하에서 여과액을 농축하여, 황색 고체의 원하는 생성물 2(65.4g, 65.1%, M+H+=266.6)를 얻었다.
4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아닐린(3)의 합성
THF(500mL)내 2(63.4g) 및 Pd/C(4.634g, 10% 활성탄)의 용액을 실온에서 밤새 수소 풍선과 함께 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조합된 여과액을 감압하에서 농축하여, 추가 정제 없이, 조 화합물 3(54.0g, 96.0%, M+H+=236.6)을 얻었다.
N-(3-(5-메톡시-2-(4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-25a)의 합성
화합물 3(0.835g), 화합물 4(1.1g), K2C03(0.964g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.164g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.157g) 및 t-BuOH(20mL)를 둥근바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 3~4시간동안 반응한 후, TLC(유동상으로서 DCM/MeOH=10/1)는 반응이 완료되었음을 표시했다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 에틸 아세테이트(30mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 EtOAc:EtOH=20:1)에 의해 추가로 정제하여, 백색 고체의 I-25a(0.923g, 98.37%, Μ+H+=505.6)를 제공하였다.
실시예 25
( S )-N-(3-(2-(4-((1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-26a)의 합성
Figure pct00112
( S )-1-(2-플루오로에틸)-N-메틸-N-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민(2)의 합성
0℃에서 DMF(28mL)내 1(상기 중간물질 S-1의 섹션 참조, 2.572g)의 용액에 NaH(0.35g, 미네랄 오일내 80% 분산) 및 CH3I(1.65g)를 순차적으로 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온으로 데우고, 1시간동안 교반하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 그후, 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트에 의해 세척하였다. 조합된 유기 층을 물로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하였다. 감압하에서 유기 용매를 제거하여, 조 생성물 2(2.501g, 91.1%, M+H+=268.5)를 얻었으며, 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
( S )-N 1 -(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-N 1 -메틸벤젠-1,4-디아민(3)의 합성
MeOH(39mL)내 2(2.501g) 및 Pd/C(0.495g, 10% 활성탄)의 혼합물을 실온에서 4.5시간동안 수소 풍선과 함께 교반하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 MeOH로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하여, 다크 오일을 얻었다. 오일 잔여액을 에틸 아세테이트내에 재-용해하였다. 얻은 혼합물을 물로 세척하고, Na2S04상에서 건조하였다. 감압하에서 유기 용매를 제거하여, 조 화합물 3(1.4g, 63.1%, Μ+H+=238.5)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
( S )-N-(3-(2-(4-((1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-26a)의 합성
화합물 3(1.401g), 화합물 4(1.985g), K2C03(1.460g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.65g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일) 포스핀(0.65g) 및 t-BuOH(32mL)를 둥근바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 흐름하에 3~4시간동안 환류하면서 교반하였다. 이 시점에서, TLC(유동상으로서 DCM/MeOH=10/1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 이 혼합물을 40~50℃로 냉각한 후, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(30mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하여, 조 생성물을 얻었으며, 이는 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, I-26a(415mg, 13.16%, Μ+H+= 516.6)를 얻었다.
실시예 26
( S )-N-(3-(2-(4-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-27a)의 합성
Figure pct00113
화합물 1(상기 중간물질 S-1의 섹션 참조, 1.010g), 화합물 2(1.415g), K2CO3(1.30g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.602g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.601g) 및 t-BuOH(28mL)를 둥근바닥 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 흐름 하에 3~4시간동안 환류하면서 교반하였다. 이 시점에서, TLC(유동상으로서 DCM/MeOH=10/1)는 반응이 완료되었음을 표시했다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(30mL)로 세척하였다. 조합된 여과액을 감압하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였으며, 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 회색 고체의 I-27a(400mg, 17.81%, Μ+Η+=502.6)를 얻었다.
실시예 27
N-(3-(5-메톡시-2-(1-(2-메톡시에틸)인돌린-4-일아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-28a)의 합성
Figure pct00114
1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-인돌(1)의 합성
실온에서 DMF(30mL)내 4-니트로-1H-인돌(5.1g, 30.77mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(5.134g, 37mmol)의 용액에, NaH(1.610g, 미네랄 오일 중 80% 분산, 40mmol)을 부분식으로(portion-wise) 첨가했다. 이 혼합물을 60℃에서 TLC(유동상으로서 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트=6:1)이 반응 완료를 표시할때까지, 3시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물(60mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50mL x4)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 소금물로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 잔여액을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 1/10 내지 1/3)에 의해 정제하여, 황색 고체의 화합물 1(4.778g, 21.5mmol, 69%)을 제공하였다.
1-(2-메톡시에톡시)-1H-인돌-4-아민(2)의 합성
EtOH(40mL)내 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-인돌 1(4.778g, 21mmol) 및 Pt02(0.091g, 0.40mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 풍선과 함께 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 EtOH로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하여 화합물 2(3.67g, 91%, M+H+=191.2)를 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
1-(2-메톡시에틸)인돌린-4-아민(3)의 합성
0℃에서 CH3COOH(10mL)내 1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-4-아민 2(1.590g, 7.16mmol)의 용액에 NaBH3CN(1.286g, 20.74mmol)을 부분식으로 첨가하였다. 그 혼합물을 TLC(유동상으로서 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=1/2)가 반응 완료를 표시할때까지 3시간동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔여액을 포화 NaHC03(50mL)로 염기성화하고, 그후 에틸 아세테이트(30mL x4)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, Na2S04 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 1/3 내지 3/1)에 의해 정제하여, 황색 고체의 화합물 3(0.96g, 4.37mmol, 61%, M+H+=193.5)을 제공하였다.
N-(3-(5-메톡시-2-(1-(2-메톡시에틸)인돌린-4-일아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-28a)의 합성
플라스크에 화합물 3(0.430g, 2.24mmol), 화합물 4(0.936g, 3.063mmol), K2C03(0.660g, 4.783mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.270g, 0.295mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.243mg, 0.512mmol) 및 t-BuOH(30mL)를 순차적으로 첨가했다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5~7시간후, TLC(유동상으로서 에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르:TEA=1:1:0.1)는 반응이 완료되었음을 표시했다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르 50% 내지 100%)에 의해 정제하여, 백색 고체의 I-28a(773mg, 79.89%, M+H+=462.5)를 제공하였다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.98(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.48(d, J=7.9Hz, 1H), 7.36(t, J=8.1Hz, 1H), 7.04(t, J=14.6Hz, 1H), 6.97(d, J=7.8Hz, 1H), 6.84(t, J=8.0Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 6.42(d, J=16.8Hz, 1H), 6.23(dd, J=16.8, 10.2Hz, 1H), 6.16(d, J=7.8Hz, 1H), 5.74(d, J=10.8Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.60(t, J=5.7Hz, 2H), 3.42(s, 3H), 3.36(t, J=8.3Hz, 2H), 3.23(t, J=5.7Hz, 2H), 2.74(t, J=8.3Hz, 2H).
실시예 28
N-(3-(5-메톡시-2-(1-(2-메톡시에틸)인돌린-4-일아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-29a)의 합성
Figure pct00115
플라스크에 화합물 1(0.403g, 2.099mmol), 화합물 2(0.880g, 2.890mmol), K2C03(0.643g, 4.659mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.233g, 0.255mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.243mg, 0.512mmol) 및 t-BuOH(30mL)를 순차적으로 첨가했다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5~7시간후, TLC(유동상으로서 에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르:TEA=1:1:0.1)는 반응이 완료되었음을 표시했다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르 50% 내지 100%)에 의해 정제하여, 백색 고체의 I-29a(646mg, 62.7%, M+H+=461.5)를 제공하였다.
1H NMR(500MHz, CDC13) δ 8.24(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.57(d, J=7.0Hz, H), 7.26(dt, J=10.6, 4.1Hz, 3H), 7.13(d, J=6.8Hz, 1H), 7.08(t, J=7.9Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.45(d, J=16.9Hz, 1H), 6.32-6.19(m, 2H), 5.78(d, J=10.3Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.62(t, J=5.8Hz, 2H), 3.45(t, J=8.3Hz, 2H), 3.41(s, 3H), 3.30(t, J=5.7Hz, 2H), 2.95(t, J=8.3Hz, 2H).
실시예 29
( S )-N-(3-(5-메톡시-2-(4-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-30a)의 합성
Figure pct00116
( S )-1-(2-메톡시에틸)-N-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민(2)의 합성
MeCN(70mL)내 화합물 1(10g)에 Et3N(6.5g) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(6.5g)을 첨가하였다. 이 반응을 80℃에서 28시간동안 교반하였다. 일단, 반응이 완료되면, 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여액을 에틸 아세테이트로 재-용해하고, 소량의 포화 K2CO3 수용액을 첨가하였다. 몇분간 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 소금물로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하였다. 용액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체의 원하는 생성물 2(6.213g, 48%, M+H+=266.5)를 얻었다.
( S )-N 1 -(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)벤젠-l,4-디아민(3)의 합성
실온에서 THF(50mL)내 2(6.213g) 및 Pd/C(0.584g, 10% 활성탄)의 용액을 수소 풍선에 의해 밤새 수소화하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 MeOH로 세척하였다. 조합된 층을 감압하에서 농축하여 원하는 생성물 3(4.8g, 87.3%, M+H+=236.5)을 추가 정제 없이 얻었다.
( S )-N-(3-(5-메톡시-2-(4-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-30a)의 합성
플라스크에 화합물 3(0.786g), 화합물 4(1.083g), K2C03(1.154g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.117g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.120g) 및 t-BuOH(20mL)를 순차적으로 첨가했다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 6시간후, TLC(유동상으로서 DCM:MeOH=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 그 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(30mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트:MeOH=9:1)에 의해 정제하여, I-30a(1.2g, 72.56%, M+H+=505.6)를 제공하였다.
실시예 30
( S )-N-(3-(5-메톡시-2-(4-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드(I-31a)의 합성
Figure pct00117
플라스크에 화합물 1(0.789g), 화합물 2(1.041g), K2C03(0.686g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.148g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.156g) 및 t-BuOH(30mL)를 순차적으로 첨가했다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 18시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:MeOH=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시했다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(30mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트:MeOH=10:1)에 의해 정제하여, I-31a(0.2g, 12%, M+H+=504.6)를 제공하였다.
실시예 31
N-(3-(5-메톡시-2-(4-(2-메톡시에틸아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-32a)의 합성
Figure pct00118
N 1 -(2-메톡시에틸)벤젠-1,4-디아민(2)의 합성
THF(15mL)내 화합물 1(1.496g) 및 PtO2(0.060g)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소화하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 그 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조합된 층을 감압하에서 농축하여 추가 정제 없이 원하는 생성물 2(1.201g, 94.43%, M+H+=236.5)를 얻었다.
N-(3-(5-메톡시-2-(4-(2-메톡시에틸아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-32a)의 합성
플라스크에 화합물 2(0.532g), 화합물 3(0.925g), K2C03(0.931g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.145g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.150g) 및 t-BuOH(10mL)를 순차적으로 첨가했다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 2시간후, TLC(유동상으로서 DCM:MeOH=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시했다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트:MeOH=10:1)에 의해 정제하여, I-32a(0.672g, 48.2%, M+H+=436.2)를 제공하였다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.96(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.58(d, J=7.7Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.36(t, J=8.1Hz, 1H), 7.11(d, J=8.8Hz, 2H), 6.97(d, J=7.0Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.47(d, J=8.8Hz, 2H), 6.43(dd, J=16.9, 1.0Hz, 1H), 6.23(dd, J=16.8, 10.2Hz, 1H), 5.75(dd, J=10.3, 1.0Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.58(t, J=5.2Hz, 2H), 3.39(s, 3H), 3.22(t, J=5.2Hz, 2H).
실시예 32
N-(3-(5-메톡시-2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-33a)의 합성
Figure pct00119
N-(2-메톡시에틸)-5-니트로피리딘-2-아민(1)의 합성
DCM(10mL)내 2-클로로-5-니트로피리딘(1.578g), 2-메톡시에틸아민(1.522g) 및 Et3N(2.070g)의 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 가열하고, 2시간 더 환류하면서 교반하였다. CH3CN(5mL)을 첨가하고, 밤새 환류하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응을 물로 퀸칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 소금물로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 원하는 화합물 1(1.868g, 95%, M+H+=198.2)을 제공하였다.
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5-니트로피리딘-2-아민(2)의 합성
얼음물 배쓰에 의해 DMF(15mL)내 1(1.648g)의 용액에 NaH(0.302g, 미네랄 오일내 80% 분산액) 및 CH3I(1.418g)를 순차적으로 첨가하였다. 그후, 얻은 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조 생성물 2(2.0g, M+H+=212.2)는 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다.
N 2 -(2-메톡시에틸)-N 2 -메틸피리딘-2,5-디아민(3)의 합성
THF(20mL)내 2(2.0g) 및 Pd/C(0.300g, 10% 활성탄)의 용액을 40℃에서 밤새 수소화하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 그 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 MeOH로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하여, 추가 정제 없이 원하는 생성물 3(1.687g, 98%, Μ+H+=182.3)을 얻었다.
N-(3-(5-메톡시-2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-33a)의 합성
화합물 3(1.687g), 화합물 4(2.827g), K2C03(2.570g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.6g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.6g) 및 t-BuOH(60mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 3시간후, TLC(유동상으로서 에틸 아세테이트:EtOH=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, I-33a(2.591g, 62.4%, M+H+=451.5)를 제공하였다.
실시예 33
N-(3-(5-메톡시-2-(1-(2-메톡시에틸)인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-34a)의 합성
Figure pct00120
1-(2-메톡시에틸)-5-니트로인돌린(1)의 합성
0℃에서 DMF(60mL)내 5-니트로인돌린(5.718g)의 용액에 NaH(1.348g, 미네랄 오일내 60% 분산) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(5.368g)을 순차적으로 첨가했다. 그 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한 후, 실온으로 데우고, 3시간 더 교반하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 부었다. 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트내에 재-용해하였다. 유기 층을 물, 소금물로 세척하고, 감압하에서 농축하여, 황색 고체의 원하는 생성물 1(7.292g, 94%, M+H+=223.3)을 얻었다.
1-(2-메톡시에틸)인돌린-5-아민(2)의 합성
THF(100mL)내 1(7.272g) 및 Pt02(0.202g)의 용액을 실온에서 밤새 수소화하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하여, 원하는 생성물 2(6.247g, 99.3%, M+H+=193.5)를 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
N-(3-(5-메톡시-2-(1-(2-메톡시에틸)인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-34a)의 합성
플라스크에 화합물 2(1.059g), 화합물 3(1.813g), K2C03(1.037g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.146g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.152g) 및 t-BuOH(50mL)를 순차적으로 첨가했다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5시간후, TLC(유동상으로서 에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르=1:1)는 반응이 완료되었음을 표시했다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 상기 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르=1:3)에 의해 정제하여, 원하는 생성물 I-34a(1.368g, 53.9%, M+H+=462.6)를 제공하였다.
실시예 34
N-(3-(5-메톡시-2-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-35a)의 합성
Figure pct00121
N-(2-메톡시에틸)-4-니트로아닐린(1)의 합성
CH3CN(20mL)내 1-플루오로-4-니트로벤젠(2.820g), 2-메톡시에틸아민(3.00g) 및 Et3N(4.04g)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 퀸칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 소금물로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하여 원하는 화합물 1(3.9g, 99%, M+H+=197.3)을 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-니트로아닐린(2)의 합성
얼음물 배쓰에 의해 DMF(15mL)내 1(1.047g)의 용액에 NaH(0.200g) 및 CH3I(0.906g)를 순차적으로 첨가하였다. 그후, 얻은 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조 생성물 2(1.0g, 89%, M+H+=211.3)는 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다.
N 1 -(2-메톡시에틸)-N 1 -메틸벤젠-1,4-디아민(3)의 합성
THF(20mL)내 1(1.0g) 및 Pd/C(0.100g, 10% 활성탄)의 혼합물을 40℃에서 밤새 수소화하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 그 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하여, 추가 정제없이 원하는 생성물 3(1.058g, Μ+H+=181.3)을 얻었다.
N-(3-(5-메톡시-2-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-35a)의 합성
화합물 3(1.058g), 화합물 80(4g), K2C03(1.630g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.3g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.3g) 및 t-BuOH(50mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5시간후, TLC(유동상으로서 에틸 아세테이트:에탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 원하는 생성물 I-35a(1.8g, 68.7%, M+H+=450.6)를 얻었다.
실시예 35
N-(3-(2-(1-(2-메톡시에틸)인돌린-5-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-36a)의 합성
Figure pct00122
(2-(1-(2-메톡시에틸)인돌린-5-일아미노)-4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트(3)의 합성
화합물 1(0.7g), 화합물 2(1.780g), K2C03(1.01g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.4g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.401g) 및 t-BuOH(16mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 3.5시간후, TLC(유동상으로서 에틸 아세테이트:에탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3(0.7g, 34.2%)을 제공하였다.
N-(1-(2-메톡시에틸)인돌린-5-일)-4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(4)의 합성
둥근바닥 플라스크(250mL)에 화합물 3(700mg), MeOH(6mL) 및 THF(1mL)를 채웠다. 화합물 3이 완전히 용해되었을때, 아이스-배쓰로 반응 혼합물을 ~10℃ 이하로 냉각하였다. 그후, NaOH 용액(2.5M, 2mL)을 플라스크에 천천히 첨가하였으며, 첨가하는 내내 온도를 ~16℃를 유지하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 2시간동안 교반한 후, 물(20mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 4(320mg, 57.4%, M+H+=447.6)를 얻었다.
4-(3-아미노페녹시)-N-(1-(2-메톡시에틸)인돌린-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(5)의 합성
THF(5mL)내 4(320mg) 및 Pt02(8mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 풍선에 의해 수소화하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 그 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 원하는 화합물 5(0.25g, 83.75%)를 얻었다.
N-(3-(2-(1-(2-메톡시에틸)인돌린-5-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-36a)의 합성
0℃에서 THF(4mL)내 화합물 5(0.25g) 및 DIEA(125mg)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(82mg)를 5분동안 적상 첨가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응을 퀸칭하기 위해 NaOH 용액(1M, 2mL)을 첨가했다. 이 혼합물을 30분간 교반한 후, 에틸 아세테이트(30mL)에 의해 추출되기 전에, 물(30mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, I-36a(186mg, 65.85%, Μ+H+=471.6)를 제공하였다.
실시예 36
N-(3-(2-(3,5-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-37a)의 합성
Figure pct00123
1,3-디플루오로-2-(2-메톡시에톡시)-5-니트로벤젠(1)의 합성
DMF(20mL)내 1,2,3-트리플루오로-5-니트로벤젠(2.625g, 14mmol) 및 2-메톡시에탄올(1.3g, 17mmol)의 용액에 NaH(0.815g, 미네랄 오일내 80% 분산)를 첨가하였다. TLC(유동상으로서 페트롤륨:에틸 아세테이트=1:6)가 반응 완료를 표시할때까지, 상기 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(60mL)에 붓고, EA(40mL x4)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 EtOAc/페트롤륨 에테르 1/7 내지 1/3)에 의해 암황색 고체의 1(2.609g, 80%)을 얻었다.
3,5-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)아닐린(2)의 합성
EtOH(30mL)내 1(3.88g) 및 Pt02(0.089g)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소화하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하여, 추가 정제없이 원하는 생성물 2(2.7g, 95%)를 얻었다.
(2-(3,5-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)-4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트(4)의 합성
플라스크에 화합물 2(2.7g, 13.3mmol), 화합물 3(6.075g, 15mmol), K2C03(4.140g, 30mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.064g, 0.07mol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.065g, 0.14mmol) 및 t-BuOH(50mL)를 순차적으로 첨가했다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 3~4시간후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시했다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(30mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/페트롤륨 에테르 50% 내지 100%)에 의해 정제하여 연황색 고체의 화합물 4(4.932g, 65%)를 제공하였다.
N-(3,5-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(5)의 합성
둥근바닥 플라스크(250mL)에 화합물 4(4.932g, 8.64mmol) 및 MeOH(40mL)를 채웠다. 화합물 4가 완전히 용해되었을때, 용액을 아이스-배쓰로 ~10℃로 냉각하였다. 그후, NaOH 용액(2.5M, 10mL)을 플라스크에 천천히 첨가하였으며, 첨가하는 내내 온도를 ~16℃를 유지하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 2시간동안 교반하였다. 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 물(100mL)을 플라스크에 15분간 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 더 연속해서 교반하였다. 침전물을 수집하고, 물(50mL)로 세척하고, 진공하에 건조하여, 화합물 5(1.579g, 40%)를 얻었다.
4-(3-아미노페녹시)-N-(3,5-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(6)의 합성
THF(30mL)내 5(1.579g, 3.456mmol) 및 Pt02(16mg, 0.07mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 풍선에 의해 수소화하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 그 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조합된 여과물을 농축하여, 백색 고체의 원하는 화합물 6(1.401g, 95%)을 얻었다.
N-(3-(2-(3,5-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-37a)의 합성
0℃에서 THF(50mL)내 화합물 6(1.401g, 3.28mmol) 및 DIEA(0.464g, 3.6mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.307g, 3.4mmol)를 5분동안 적상 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응을 퀸칭하기 위해 NaOH 용액(1M, 3mL) 및 물(20mL)을 첨가했다. 이 혼합물을 10분 더 교반하고, 상부 THF 상을 분리하고, 감압하에서 증발시켰다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 EtOAc/페트롤륨 에테르 50% 내지 100%)에 의해 정제하여, 백색 고체의 I-37a(1.090g, 63%, Μ+H+=482.2)를 제공하였다.
실시예 37
N-(3-(5-메톡시-2-(4-((2-메톡시에틸)(프로필)아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-38a)의 합성
Figure pct00124
N-시클로프로필-N-(2-메톡시에틸)-4-니트로아닐린(2)의 합성
t-부탄올(20mL)내 화합물 1(1.001g), 시클로프로필 브로마이드(2.300g), Pd2(dba)3(0.132g), X-Phos(0.100g) 및 탄산칼륨(1.070g)의 혼합물을 아르곤하에 환류하면서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 원하는 화합물 2(700mg, 58.13%)를 얻었다.
N 1 -(2-메톡시에틸)-N 1 -프로필벤젠-1,4-디아민(3)의 합성
THF(15mL)내 2(0.556g) 및 Pt02(0.060g)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소화하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하여, 조 생성물 3(0.55g)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
N-(3-(5-메톡시-2-(4-((2-메톡시에틸)(프로필)아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-38a)의 합성
화합물 3(0.550g), 화합물 4(0.571g), K2C03(0.075g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.075g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.071g) 및 t-BuOH(15mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 3시간후, TLC(유동상으로서 에틸 아세테이트:에탄올= 10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(10mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/페트롤륨 에테르 50% 내지 100%)에 의해 정제하여, 화합물 I-38a(0.182g, 21.2%, M+H+=478.6)를 제공하였다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.94(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.54-7.46(m, 2H), 7.36(t, J=8.1Hz, 1H), 7.12(d, J=8.9Hz, 2H), 6.96((dd, J=7.9, 1.0Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.50(d, J=8.9Hz, 2H), 6.42(dd, J=16.8, 1.2Hz, 1H), 6.22(dd, J=16.8, 10.2Hz, 1H), 5.75(dd, J=10.2, 1.1Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.48(t, J=5.8Hz, 2H), 3.42(t, J=6.0Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.19(t, J=6.0Hz, 2H), 1.58-1.49(m, 2H), 0.88(t, J=7.4Hz, 3H).
실시예 38
N-(3-(2-(4-(시클로프로필(2-메톡시에틸)아미노)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-39a)의 합성
Figure pct00125
N 1 -시클로프로필-N 1 -(2-메톡시에틸)벤젠-1,4-디아민(2)의 합성
EtOH/H20(24mL, 17:7)내 화합물 1(0.580g)을 철(0.62g)로 처리한 후, 염화암모늄(2.092g)으로 처리하였다. 이 혼합물을 환류하면서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 NaHCO3(aq, 30mL)에 의해 염기성화하고, 에틸 아세테이트(30mL x4)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 건조하고, 농축하여, 조 화합물 2(0.545g)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
N-(3-(2-(4-(시클로프로필(2-메톡시에틸)아미노)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-39a)의 합성
화합물 2(0.5g), 화합물 3(0.745g), K2C03(0.890g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.232g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.240g) 및 t-BuOH(20mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 4시간후, TLC(유동상으로서 에틸 아세테이트:에탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(10mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 I-39a(0.228g, 17.4%, M+H+=476.6)를 제공하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.33(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.59(d, J=8.5Hz, 1H), 7.39(dd, J=26.8, 18.9Hz, 1H), 7.18(d, J=8.3Hz, 2H), 6.94(d, J=7.9Hz, 1H), 6.44(dd, J=19.2, 9.1Hz, 3H), 6.27(d, J=17.0Hz, 1H), 5.76(dd, J=17.6, 7.7Hz, 2H), 5.09(d, J=13.0Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.89-3.80(m, 2H), 3.47-3.32(m, 4H), 3.25(s, 3H).
13C NMR(126MHz, DMSO) δ 165.31(s), 161.44(s), 156.04(s), 154.80(s), 146.07(s), 144.92(s), 142.28(s), 136.95(s), 136.35(s), 133.67(s), 132.17(s), 131.82(s), 129.29(s), 121.98(s), 118.79(s), 118.01(s), 117.82(s), 114.78(s), 114.05(s), 71.98(s), 60.24(s), 59.67(s), 55.20(s), 51.87(s).
실시예 39
(S)-N-(3-(2-(4-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-40a)의 합성
Figure pct00126
( S )-(4-(3-아크릴아미도페녹시)-2-(4-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트(3)의 합성
화합물 1(1.008g, 4.289mmol), 화합물 2(2.143g, 5.007mmol), K2C03(1.455g, 10.543mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.432g, 0.472mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.434g, 0.992mmol) 및 t-BuOH(20mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5~7시간후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트(50mL) 및 활성탄(0.5g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분간 교반한 후, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하여 백색 고체의 조 물질 3(1.723g, 64%)을 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
( S )-N-(3-(2-(4-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-40a)의 합성
둥근바닥 플라스크(250mL)에 화합물 3(0.550g, 0.877mmol) 및 MeOH(20mL)를 채웠다. 화합물 3이 완전히 용해된 후, 그 혼합물을 아이스-배쓰에 의해 ~10℃로 냉각하였다. 그후, NaOH 용액(2.5M, 2mL)을 플라스크에 천천히 첨가하고, 첨가하는 동안 온도를 16℃ 이하로 유지하였다. 그 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반하였다. 그후,(온도를 20℃ 이하에서 유지하면서) 물(100mL)을 15분간 플라스크에 천천히 첨가하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL x4)로 추출하였다. 조합된 유기층을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 10% 내지 100%)에 의해 정제하여, 황색 고체의 I-40a(0.17g, 29%, M+H+=514.5)를 제공하였다.
실시예 40
N-(3-(2-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-41a)의 합성
Figure pct00127
(2-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐아미노)-4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트(3)의 합성
화합물 1(3.0g), 화합물 2(7.1g), K2C03(4.78g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.2g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(1.2g) 및 t-BuOH(100mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 3시간후, TLC(DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 화합물 3(6.010g, 65.8%)을 얻었다.
N 1 -(2-메톡시에틸)-N 1 -메틸-N 4 -(4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠-1,4-디아민(4)의 합성
둥근바닥 플라스크(250mL)에 화합물 3(6.01g) 및 MeOH(50mL)를 채웠다. 화합물 3이 완전히 용해되었을때, 용액을 아이스-배쓰에 의해 ~10℃까지 냉각하였다. 그후, NaOH 용액(2.5M, 10mL)을 플라스크에 천천히 첨가했으며, 첨가하는 동안 온도를 16℃ 이하로 유지하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 2.5시간동안 교반하였다. 첨가하는 동안 온도를 20℃ 이하에서 유지하면서, 물(150mL)을 플라스크에 15분간 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x2)에 의해 추출하였다. 유기층을 조합하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 조 물질을 MeOH/DCM(1:1, 50mL)에 재-용해하고, 얻어진 용액을 실온에서 NH3(g)과 함께 버블링하였다. 7시간후, LC-MS는 반응이 완료되었음을 표시했다. 유기 용매를 감압하에서 제거하여, 4(4.5g, 94.7%)를 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
N 1 -(4-(3-아미노페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-N 4 -(2-메톡시에틸)-N 4 -메틸벤젠-1,4-디아민(5)의 합성
THF(52mL)내 4(4.5g) 및 Pt02(50mg)의 혼합물을 실온에서 44시간동안 수소 풍선에 의해 수소화하였다. TLC 및 LC-MS는 히드록실아민으로부터 아민으로의 느린 전환때문에, 반응의 불완료를 표시하였다. 그 반응혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔여액을 철/NH4Cl aq/EtOH 시스템에 의해 24시간동안 처리하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체의 원하는 화합물 5(2.1g, 50%)를 얻었다.
N-(3-(2-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-41a)의 합성
0℃에서 THF(30mL)내 화합물 5(2.1g) 및 DIEA(1.01g)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.810g)를 5분간 적상 첨가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 3시간동안 교반하였다. NaOH 용액(1M, 3mL) 및 물(50mL)을 첨가하여 반응을 퀸칭하였다. 얻은 혼합물을 10분 더 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 DCM/MeOH=20/1)에 의해 정제하여, 화합물 I-41a(0.605g, 95.9%, M+H+=459.5)를 제공하였다.
실시예 41
( S )-N-(3-(5-메톡시-2-(4-((1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-42a)의 합성
Figure pct00128
( S )-1-(2-메톡시에틸)-N-메틸-N-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민(2)의 합성
0℃에서 DMF(15mL)내 1(2.7g)의 용액에 NaH(0.611g, 미네랄 오일중 80% 분산) 및 CH3I(1.5g)를 순차적으로 첨가했다. 얻은 혼합물을 이 온도에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 조 물질 2(2.3g)를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
( S )-N 1 -(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-N 1 -메틸벤젠-1,4-디아민(3)의 합성
THF(40mL)내 2(2.3g) 및 Pt02(0.057g)의 혼합물을 실온에서 41시간동안 수소 풍선에 의해 수소화하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하여, 추가 정제없이 조 화합물 3(1.7g)을 얻었다.
( S )-N-(3-(5-메톡시-2-(4-((1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-42a)의 합성
화합물 3(0.7g), 화합물 4(0.905g), K2C03(0.838g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.275g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.271g) 및 t-BuOH(15mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5시간후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-42a(0.66g, 45.4%, M+H+=519.6)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.36(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.74-7.53(m, 2H), 7.42(t, J=8.4Hz, 1H), 7.23(d, J=8.9Hz, 2H), 7.09-6.85(m, 1H), 6.55(d, J=9.0Hz, 2H), 6.45(dd, J=16.9, 10.1Hz, 1H), 6.28(dd, J=17.0, 1.8Hz, 1H), 5.78(dd, J=10.1, 1.8Hz, 1H), 4.24-4.08(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.47-3.37(m, 2H), 3.24(s, 3H), 2.71(td, J=8.5, 4.3Hz, 1H), 2.65(s, 3H), 2.58(dt, J=8.1, 6.0Hz, 2H), 2.55-2.45(m, 2H), 2.33(q, J=7.7Hz, 1H), 2.05-1.90(m, 1H), 1.57(td, J=13.4, 7.8Hz, 1H).
13C NMR(126MHz, DMSO) δ 165.32(s), 161.43(s), 155.90(s), 154.78(s), 147.40(s), 145.98(s), 142.28(s), 136.44(s), 133.57(d, J=18.4Hz), 131.87(s), 129.30(s), 121.49(s), 118.77(s), 118.09(s), 116.72(s), 114.93(s), 72.92(s), 60.02(s), 59.79(s), 59.62(s), 59.30(s), 56.79(s), 55.89(s), 35.77(s), 29.76(s).
실시예 42
N-(3-(2-(1-(2-플루오로에틸)- 1H -인돌-5-일아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-43a)의 합성
Figure pct00129
1-(2-플루오로에틸)-5-니트로-1H-인돌(1)의 합성
0℃에서 DMF(10mL)내 5-니트로-1H-인돌(1.618g, 10mmol)의 용액에 NaH(0.805g, 미네랄 오일 중 60%) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(1.32g)을 순차적으로 첨가했다. 이 혼합물을 60℃에서 3시간동안, TLC(유동상으로서 페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트=5:1)이 반응 완료를 표시할때까지 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(60mL)에 부은 후, 에틸 아세테이트(50mL x4)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 EtOAc/페트롤륨 에테르 1/10 내지 1/3)에 의해 정제하여, 황색 고체의 1(1.767g, 8.5mmol, 85%)을 제공하였다.
1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-아민(2)의 합성
EtOH(40mL)내 1(1.767g, 8.5mmol) 및 Pt02(0.046g, 0.20mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 풍선에 의해 수소화하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 소량의 에탄올로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하여, 2(1.347g, 89%)를 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
N-(3-(2-(1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-일아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-43a)의 합성
화합물 2(0.877g, 4.867mmol), 화합물 3(1.902g, 6.327mmol), K2C03(1.347g, 9.743mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.455g, 0.487mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.471g, 0.974mmol) 및 t-BuOH(30mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5시간후, TLC(유동상으로서 EtOAc/페트롤륨 에테르/TEA=1:1:0.1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 연황색 고체의 화합물 I-43a(1.66g, 74%, M+H+=448.6)를 얻었다.
실시예 43
N-(3-(5-메톡시-2-(4-(2-(메틸설포닐)에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-44a)의 합성
Figure pct00130
메틸(2-(4-니트로페녹시)에틸)설페인(1)의 합성
0℃에서 톨루엔(30mL)내 4-니트로페놀(1.413g), 2-(메틸티오)에탄올(0.948g) 및 PPh3(3.216g)의 용액에 DIAD(4mL)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 데우고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 EtOAc/페트롤륨 에테르 1:20 내지 1:10)에 의해 정제하여, 황색 오일의 화합물 1(1.879g, 86.7%)을 얻었다.
1-(2-(메틸설포닐)에톡시)-4-니트로벤젠(2)의 합성
0℃에서 DCM(10mL)내 1(1.490g)의 용액을 3-클로로퍼벤조산(2.511g)으로 처리하였다. 얻은 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀸칭한 후, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 조 화합물 2(4.542g)를 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용되었다.
4-(2-(메틸설포닐)에톡시)아닐린(3)의 합성
THF(50mL)내 2(4.542g)의 용액을 철(5.823g) 및 포화 수성 염화암모늄(5mL)으로 처리하였다. 이 혼합물을 2.5시간동안 환류하면서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하여, 조 생성물 3(2.785g)을 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 반응을 위해 사용되었다.
N-(3-(5-메톡시-2-(4-(2-(메틸설포닐)에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-44a)의 합성
화합물 3(2.304g), 화합물 4(2.270g), K2C03(3.270g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.517g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.512g)및 t-BuOH(60mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 3.5시간후, TLC(유동상으로서 EtOAc/페트롤륨 에테르/TEA=1:1:0.1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 연황색 고체의 화합물 I-44a(1.8g, 29.1%, M+H+=485.5)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.37(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.63(t, J=2.0Hz, 1H), 7.56(d, J=9.1Hz, 1H), 7.44(t, J=8.1Hz, 1H), 7.37(d, J=9.0Hz, 2H), 6.96(ddd, J=8.1, 2.3, 0.8Hz, 1H), 6.69(d, J=9.1Hz, 2H), 6.44(dd, J=17.0, 10.1Hz, 1H), 6.27(dd, J=17.0, 1.9Hz, 1H), 5.78(dd, J=10.1, 1.9Hz, 1H), 4.23(t, J=5.6Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.57(t, J=5.6Hz, 2H), 3.05(s, 3H).
실시예 44
N-(3-(5-메톡시-2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-45a)의 합성
Figure pct00131
1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1H-인돌(1)
실온에서 THF(15mL)내 5-니트로-1H-인돌(1.620g) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(1.412g)의 용액에 NaH(0.420g, 미네랄 오일 중 80% 분산)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 6시간동안 교반하였다. 1-브로모-2-메톡시에탄(0.301g)을 다른 부분으로 더 첨가하고, 그 혼합물을 60℃에서 밤새 연속교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 얼음물 위에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 황색 고체의 1(2.10g, 95.45%)을 얻었다.
1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-아민(2)의 합성
THF(20mL)내 1(2.052g) 및 Pt02(0.062g)의 용액을 실온에서 밤새 수소풍선에 의해 수소화하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하여, 2(1.600g)를 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
N-(3-(5-메톡시-2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-45a)의 합성
화합물 2(1.001g), 화합물 3(1.624g), K2C03(1.495g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.456g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.480g) 및 t-BuOH(15mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 6시간후, TLC(유동상으로서 EtOAc/페트롤륨 에테르/TEA=1:1:0.1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 백색 고체의 화합물 I-45a(1.5g, 62.5%, M+H+=460.5)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.37(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.70-7.66(m, 2H), 7.64(d, J=8.2Hz, 1H), 7.51-7.36(m, 1H), 7.22-7.16(m, 2H), 7.10(dd, J=8.8, 1.9Hz, 1H), 6.99(ddd, J=8.1, 2.3, 0.7Hz, 1H), 6.44(dd, J=17.0, 10.1Hz, 1H), 6.27(dd, J=17.0, 1.9Hz, 1H), 6.11(d, J=2.9Hz, 1H), 5.77(dd, J=10.1, 1.9Hz, 1H), 4.21(t, J=5.3Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.59(t, J=5.4Hz, 2H), 3.19(s, 3H).
13C NMR(126MHz, DMSO) δ 165.36(s), 161.45(s), 156.17(s), 154.90(s), 146.13(s), 142.38(s), 136.38(s), 134.91(s), 133.62(d, J=14.8Hz), 131.92(s), 130.87(s), 129.95(s), 129.31(s), 118.93(s), 118.06(s), 116.55(s), 114.68(s), 111.23(s), 111.10(d, J=27.6Hz), 102.25(s), 73.05(s), 60.05(s), 59.67(s), 47.31(s).
실시예 45
N-(3-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-46a)의 합성
Figure pct00132
(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일아미노)-4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트(3)의 합성
화합물 1(3.1g), 화합물 2(10.0g), K2C03(5.2g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.2g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(1.2g) 및 t-BuOH(100mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 3.5시간후, TLC(유동상으로서 DCM/MeOH=10/1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 3(6.875g, 62.5)을 얻었다.
N 2 -(2-메톡시에틸)-N 2 -메틸-N 5 -(4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2,5-디아민(4)의 합성
둥근바닥 플라스크(250mL)에 화합물 3(6.857g) 및 MeOH(120mL)를 채웠다. 화합물 3이 완전히 용해되었을때, 아이스-배쓰에 의해 용액을 약 10℃로 냉각하였다. 그후, NaOH 용액(2.5M, 10mL)을 플라스크에 천천히 첨가했으며, 첨가하는 동안 온도를 16℃ 이하로 유지하였다. 그 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반한 후, THF(50mL)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 온도를 20℃ 이하로 유지하면서, 물(100mL)을 15분간 플라스크에 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압하에서 농축하였다. 상기 조 생성물에 용매(50mL, 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르=1:4)를 첨가하고, 2시간동안 교반하였다. 얻은 고체를 여과하고, 건조하여, 4(5.13g)를 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
N 5 -(4-(3-아미노페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-N 2 -(2-메톡시에틸)-N 2 -메틸피리딘-2,5-디아민(5)의 합성
THF(50mL)내 4(5.13g) 및 Pt02(117mg)의 혼합물을 40℃에서 밤새 수소 풍선에 의해 수소화하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하여, 조 화합물 5(4.69g)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
N-(3-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-46a)의 합성
0℃에서 THF(30mL)내 화합물 5(3.734g) 및 DIEA(1.480g)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(1.133g)를 5분간 적상 첨가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반하였다. 반응을 퀸칭하기 위해, 포화 NaHCO3 수용액(10mL)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 10분간 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 I-46a(1.2g, 28.4%, M+H+=460.5)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 11.48(s, 1H), 10.31(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.72(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 7.63(t, J=2.0Hz, 1H), 7.58(d, J=8.2Hz, 1H), 7.41(t, J=8.1Hz, 1H), 7.03(dd, J=3.4, 2.3Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 6.43(dd, J=16.9, 10.1Hz, 2H), 6.27(dd, J=17.0, 1.9Hz, 1H), 6.22(dd, J=3.4, 1.9Hz, 1H), 5.82-5.75(m, 1H), 3.62(t, J=5.8Hz, 2H), 3.46(t, J=5.8Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 2.95(s, 3H).
실시예 46
N-(3-(2-(4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-47a)의 합성
Figure pct00133
(4-(3-아크릴아미도페녹시)-2-(4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트(3)의 합성
화합물 1(2.445g), 화합물 2(4.325g), K2C03(2.801g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.416g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.404g) 및 t-BuOH(60mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5시간후, TLC(유동상으로서 DCM/MeOH=10/1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 화합물 3(4.6g, 72.7%)을 얻었다.
N-(3-(2-(4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-47a)의 합성
둥근바닥 플라스크(250mL)에 화합물 3(4.5g), MeOH(30mL) 및 THF(30mL)를 채웠다. 화합물 3이 완전히 용해되었을때, 아이스-배쓰에 의해 용액을 약 10℃로 냉각하였다. 그후, NaOH 용액(2.5M, 10mL)을 플라스크에 천천히 첨가했으며, 첨가하는 동안 온도를 16℃ 이하로 유지하였다. 그 혼합물을 이 온도에서 1.5시간동안 교반하였다. 그 후, 온도를 20℃ 이하로 유지하면서, 물(200mL)을 15분간 플라스크에 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(500mL)에 의해 추출하였다. 조합된 유기 층을 분리하고, Na2S04 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 EtOAc)에 의해 정제하여, 백색 고체의 I-47a(2.96g, 80.4%, M+H+=514.6)를 제공하였다.
실시예 47
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-48a)의 합성
Figure pct00134
1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진(1)의 합성
1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(15.9g), 피페라진(10.39g) 및 아세토니트릴(100mL)의 혼합물을 7시간동안 환류하면서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 냉각후, 혼합물을 포화 K2C03 수용액(100mL)에 의해 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 용매(40mL, 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=1:1)를 조 물질에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 얻은 침전물을 수집하고, 건조하여 황색 고체의 원하는 생성물 1(13.5g)을 얻었다.
1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-(2-메톡시에틸)피페라진(2)의 합성
실온에서 DMF(100mL)내 1-브로모-2-메톡시에탄(8.7g) 및 1(11.4g)의 용액에 Et3N(8.2g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 54℃에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 얼음-물(300mL)에 부었다. 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트(200mL)내에 재-용해하였다. 유기 층을 소금물로 세척하고, 감압하에서 농축하여 원하는 화합물 2(14.0g, 98%)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
3-플루오로-4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아닐린(3)의 합성
THF(100mL)내 2(7.0g) 및 Pd/C(0.586g, 10% 활성탄)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소풍선에 의해 수소화하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 이 여과물을 감압하에서 농축하여, 3(6.3g)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
(4-(3-아크릴아미도페녹시)-2-(3-플루오로-4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트(5)의 합성
화합물 3(1.051g), 화합물 4(1.806g), K2C03(0.936g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.166g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀0.195g) 및 t-BuOH(60mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 6시간후, TLC(유동상으로서 DCM/MeOH=10/1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 5(2.316g, 90.9%)를 얻었다.
N-(3-(2-(3-플루오로-4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-48a)의 합성
둥근바닥 플라스크(250mL)에 화합물 5(2.3g), MeOH(10mL) 및 THF(10mL)를 채웠다. 화합물 5가 완전히 용해되었을때, 아이스-배쓰에 의해 용액을 약 10℃로 냉각하였다. 그후, NaOH 용액(2.5M, 3.5mL)을 플라스크에 천천히 첨가했으며, 첨가하는 동안 온도를 16℃ 이하로 유지하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 1시간 더 연속으로 교반하였다. 그 후, 온도를 20℃ 이하로 유지하면서, 물(40mL)을 플라스크에 15분간 첨가했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(500mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 분리하고, Na2S04 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, I-48a(0.814g, 42.5%, M+H+=532.6)를 제공하였다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 9.81(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.51-7.37(m, 2H), 7.33(t, J=8.0Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 6.99(d, J=7.3Hz, 1H), 6.84(d, J=8.0Hz, 1H), 6.71(t, J=9.1Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.40(d, J=16.8Hz, 1H), 6.29-6.17(m, 2H), 5.70(d, J=10.2Hz, 1H), 3.56(dd, J=15.9, 11.0Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 3.00(s, 4H), 2.66(d, J=4.7Hz, 6H).
13C NMR(126MHz, CDCl3) δ 171.28(s), 163.75(s), 162.68(s), 156.59(s), 155.11(d, J=9.0Hz), 154.65(s), 153.45(s), 138.98(s), 135.62(d, J=11.0Hz), 134.26(d, J=9.3Hz), 130.98(s), 129.75(s), 128.04(s), 120.68(s), 119.07(s), 117.96(s), 116.88(s), 114.53(s), 114.08(s), 107.60(d, J=26.0Hz), 99.56(s), 99.39(s), 69.91(s), 58.91(s), 57.96(s), 53.63(s), 50.69(s).
실시예 48
( S )-N-(3-(2-(4-((1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-49a)의 합성
Figure pct00135
( S )-(2-(4-((1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)페닐아미노)-4-(3-니트로페녹시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트(3)의 합성
화합물 1(1.010g), 화합물 2(1.642g), K2C03(1.262g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.371g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.367g) 및 t-BuOH(15mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 22.5시간후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(30mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트/MeOH=20:1)에 의해 추가로 정제하여, 갈색 오일의 화합물 3(1.74g, 70.24%)을 얻었다.
( S )-N 1 -(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-N 1 -메틸-N 4 -(4-(3-니트로페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)벤젠-1,4-디아민(4)의 합성
둥근바닥 플라스크(250mL)에 화합물 3(1.74g), THF(10mL) 및 MeOH(20mL)를 채웠다. 화합물 3이 완전히 용해된 후, 아이스-배쓰에 의해 용액을 약 10℃로 냉각하였다. 그후, NaOH 용액(2.5M, 3mL)을 플라스크에 천천히 첨가했으며, 첨가하는 동안 온도를 16℃ 이하로 유지하였다. 그 혼합물을 이 온도에서 5.5시간동안 교반하였다. 물(50mL)을 15분간 플라스크에 천천히 첨가하였으며, 첨가하는 동안 온도를 20℃ 이하로 유지하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압하에서 농축하여 화합물 4(1.2g)를 얻었다.
( S )-N 1 -(4-(3-아미노페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)-N 4 -(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-N 4 -메틸벤젠-1,4-디아민(5)의 합성
THF(15mL)내 4(1.2g) 및 Pt02(33mg)의 혼합물을 50℃에서 40시간동안 수소 풍선에 의해 수소화하였다. TLC 및 LC-MS는 반응이 완료되지 않았음을 표시하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 잔여물을 철/NH4Cl aq/EtOH 시스템으로 4시간동안 처리하였다. 이 시점에서, TLC 및 LC/MS는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압하에서 농축하여, 조 생성물 5(1.1g)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이, 다음 단계에 사용되었다.
( S )-N-(3-(2-(4-((1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-49a)의 합성
0℃에서 THF/MeOH(4:1, 25mL)내 화합물 5(1.1g) 및 DIEA(1.001g)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.462g)를 5분간 적상 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반하였다. 이 시점에서, TLC 및 LC/MS는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 포화된 Na2C03 수용액(50mL)을 첨가하여, 반응을 퀸칭하였다. 얻어진 혼합물을 10분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 조합하고, 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-49a(0.7g, 57.1%, M+H+=528.6)를 제공하였다.
실시예 49
N-(3-(5-메톡시-2-(2-(2-메톡시에틸)이소인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-50a)의 합성
Figure pct00136
5-니트로이소인돌린(1)의 합성
-10℃에서, 농축된 황산(3mL)에 이소인돌린 하이드로클로라이드(1.569g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 15분간 교반하였다. 발연 질산(3mL)을 적상 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 35분간 교반한 후, 50℃에서 35분간 가열 및 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(5mL)로 희석하고, 얼음물위에 부었다. 얻어진 침전물을 수집하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여, 5-니트로이소인돌린 하이드로설페이트 1(1.644g, 62.7%)을 얻었다.
2-(2-메톡시에틸)-5-니트로이소인돌린(2)의 합성
CH3CN(15mL)내 1-브로모-2-메톡시에탄(0.5g) 및 1(0.5g)의 용액에 Et3N(0.8g)을 첨가하였다. 그후, 이 혼합물을 80℃에서 가열하고, 7시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음물 위에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 소금물로 세척하고, 감압하에서 농축하여, 원하는 화합물 2(650mg, 96%)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
2-(2-메톡시에틸)이소인돌린-5-아민(3)의 합성
THF(10mL)내 2(650mg) 및 Pt02(0.025g)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 풍선에 의해 수소화하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하여, 원하는 생성물 3(0.50g)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
N-(3-(5-메톡시-2-(2-(2-메톡시에틸)이소인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-50a)의 합성
화합물 3(0.5g), 화합물 4(0.8g), K2C03(0.787g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.116g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.126g) 및 t-BuOH(20mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 19시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-50a(0.512g, 42.7%, M+H+=462.5)를 얻었다.
실시예 50
( S )-N-(3-(2-(4-(에틸(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-51a)의 합성
Figure pct00137
( S )-N-에틸-1-(2-메톡시에틸)-N-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민(2)의 합성
0℃에서 DMF(10mL)내 1(1.969g, 7.428mmol)의 용액에 NaH(0.318g, 미네랄 오일 중 80% 분산, 13.25mmol) 및 C2H5I(1.330g, 8.52mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 33.3% 내지 100%)에 의해 추가로 정제하여, 황색 오일의 2(0.280g, 0.9mmol, 13%)를 제공하였다.
( S )-N 1 -에틸-N 1 -(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)벤젠-1,4-디아민(3)의 합성
THF/H20(20mL/3mL)내 화합물 2(0.280g, 0.9mmol)에 철(0.280g, 5mmol) 및 NH4Cl(0.535g, 10mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간동안 환류하면서 교반하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 그 혼합물을 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 원하는 화합물 3(0.191g, 81%)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
( S )-N-(3-(2-(4-(에틸(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-51a)의 합성
화합물 3(0.191g, 0.73mmol), 화합물 4(0.315g, 1mmol), K2C03(0.330g, 2.5mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.096g, 0.1mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.094g, 0.2mmol) 및 t-BuOH(20mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-51a(0.150g, 32%, M+H+=433.6)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.33(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.47(d, J=7.7Hz, 1H), 7.33(t, J=8.1Hz, 1H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 7.01-6.91(m, 2H), 6.69(d, J=8.8Hz, 2H), 6.41(d, J=16.7Hz, 1H), 6.28(dd, J=16.8, 10.2Hz, 1H), 5.71(d, J=10.4Hz, 1H), 4.21-4.00(m, 1H), 3.93(d, J=16.2Hz, 3H), 3.51(t, J=5.6Hz, 2H), 3.37(s, 3H), 3.20-3.11(m, 2H), 2.85(d, J=10.0Hz, 1H), 2.79-2.67(m, 2H), 2.67-2.52(m, 2H), 2.43(dd, J=9.0, 7.3Hz, 1H), 2.17-2.01(m, 1H), 1.80-1.63(m, 1H), 0.99(t, J=7.0Hz, 3H).
13C NMR(126MHz, CDCl3) δ 163.73(s), 160.38(s), 154.20(s), 152.97(s), 144.59(s), 142.94(s), 139.24(s), 135.36(s), 131.91(s), 131.07(s), 129.61(s), 127.97(s), 120.12(s), 118.43(s), 117.96(s), 116.76(s), 114.05(s), 71.14(s), 58.87(s), 58.60(s), 58.53(s), 58.06(s), 55.76(s), 53.89(s), 44.13(s), 29.32(s), 13.36(s).
실시예 51
N-(3-(5-메톡시-2-(1-(2-메톡시에틸)-2-옥소인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-52a)의 합성
Figure pct00138
1-(2-메톡시에틸)-5-니트로인돌린-2-온(1)의 합성
DMSO(5mL)내 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)아세트산(1.001g) 및 2-메톡시에탄올아민(1.892g)의 용액을 45℃에서 밤새 교반하였다. HCl(2M, 3mL)을 혼합물에 첨가하기 전에, 과량의 2-메톡시에탄아민을 감압하에서 제거하였다. 그 혼합물을 45℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응을 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 AcOH 점적에 의해 DCM/petru= 5/1)에 의해 정제하여, 황색 고체의 1(0.720g, 수득율 60.7%)을 제공하였다.
5-아미노-1-(2-메톡시에틸)인돌린-2-온(2)의 합성
THF(15mL)내 1(0.401g) 및 PtO2(0.019g)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 풍선에 의해 수소화하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하고, 잔여액을 에틸 아세테이트와 재-용해하였다. 용액을 물로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(50mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 원하는 생성물 2(0.345g)를 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
N-(3-(5-메톡시-2-(1-(2-메톡시에틸)-2-옥소인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-52a)의 합성
화합물 2(0.360g), 화합물 3(0.650g), K2C03(0.610g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.005g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.11g) 및 t-BuOH(13mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 6시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-52a(0.47g, 56.6%, M+H+=476.5)를 얻었다.
실시예 52
( S )-N-(3-(2-(4-(시클로프로필(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-53a)의 합성
Figure pct00139
( S )-N-시클로프로필-1-(2-메톡시에틸)-N-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민(2)의 합성
t-부탄올(15mL)내 화합물 1(1.090g), 시클로프로필 브로마이드(1.825g), Pd2(dba)3(0.200g), X-Phos(0.201g) 및 탄산칼륨(2.032g)의 혼합물을 아르곤하에 환류하면서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 원하는 화합물 2(260mg, 21.85%)를 얻었다.
( S )-N 1 -시클로프로필-N 1 -(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)벤젠-1,4-디아민(3)의 합성
EtOH/H20(5:2, 14mL)내 화합물 2(260mg)에 철(201mg) 및 NH4Cl(800mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간동안 환류하면서 교반하였다. 반응액을 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2S04 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하여, 원하는 화합물 3(200mg, 85.47%)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
( S )-N-(3-(2-(4-(시클로프로필(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-53a)의 합성
화합물 3(0.188g), 화합물 4(0.235g), K2C03(0.250g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.076g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.085g) 및 t-BuOH(10mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 그후 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-53a(70mg, 18.8%, M+H+=545.6)를 얻었다.
실시예 53
N-(3-(5-메톡시-2-(4-(4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-54a)의 합성
Figure pct00140
1-브로모-2-(메틸설포닐)에탄(1)의 합성
0℃에서 DCM(30mL)내 2-(메틸설포닐)에탄올(2.5g) 및 피리딘(0.1mL)의 용액에 PBr3(6.3g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 데우고, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이 시점에서, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물을 첨가하여 반응을 퀸칭하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하여, 조 생성물 1(0.841g, 22%)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
1-(2-(메틸설포닐)에틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진(3)의 합성
실온에서 CH3CN(20mL)내 1-브로모-2-(메틸설포닐)에탄 1(0.841g) 및 2(1.212g)의 용액에 Et3N(1mL)을 첨가하였다. 그후, 이 혼합물을 가열하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트, THF 및 물로 세척하였다. 얻은 고체를 수집하고, 건조하여 조 화합물 3(1.2g, 85%)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
4-(4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)아닐린(4)의 합성
THF/H20(30ml/5ml)내 3(1.2g)의 용액을 철(2.1g) 및 염화암모늄(1.0g)으로 처리하였다. 그 혼합물을 2시간동안 환류하면서 교반하였다. 그 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 세척하였다. 여과물을 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 세척한 후, Na2S04 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하여, 조 생성물 4(0.380g, 35%)를 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
N-(3-(5-메톡시-2-(4-(4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-54a)의 합성
화합물 4(0.38g), 화합물 5(0.463g), K2C03(0.440g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.913g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.860g) 및 t-BuOH(10mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5시간후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-54a(0.564g, 74.1%, M+H+=553.6)를 얻었다.
실시예 54
(S)-N-(3-(5-메톡시-2-(2-메톡시-4-((1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-55a)의 합성
Figure pct00141
( S )-tert-부틸 3-(3-메톡시-4-니트로페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(1)의 합성
환류 냉각기를 갖춘 목이 3개인 둥근바닥 플라스크(250mL)에 DMSO(50mL)내 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠(4.594g) 및 (3S)-(-)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-아미노피롤리딘(5.0g), TEA(3.030g)를 채웠다. 반응을 가열하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시한 후, 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 얻은 침전물을 여과하고, 건조하여, 조 화합물 1(10.0g)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
( S )-N-(3-메톡시-4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민(2)의 합성
DCM(25mL)내 조 화합물 1(10.0g)에 TFA(10mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시한 후,(대부분의 TFA를 제거하기 위해) 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0℃에서 포화 NaHCO3(aq)를 첨가하여 염기성화하였다. 유기 층을 분리하고, 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하여 조 화합물 2(12g)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
( S )-N-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민(3)의 합성
실온에서 CH3CN(100mL)내 2-브로모에틸 메틸 에테르(4.500g) 및 2(3.512g)의 용액에 Et3N(6.0g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열하고, 2.5시간동안 환류하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(200mL)에 재-용해하고, 얻은 용액을 물로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 조 물질을 용매(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=2:1)로 세척하여, 원하는 화합물 3(8.59g, 57.5%)을 얻었다.
( S )-N-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민(4)
0℃에서 DMF(5mL)내 화합물 3(8.590g)의 용액에 NaH(1.1g, 미네랄 오일 중 80% 분산) 및 CH3I(5.55g)를 순차적으로 첨가했다. 그후 얻은 혼합물을 0.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 조 물질 4(3.80g, 42.2%)를 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
( S )-3-메톡시-N 1 -(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-N 1 -메틸벤젠-1,4-디아민(5)의 합성
THF(30mL)내 4(3.8g) 및 Pt02(0.130g)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 풍선에 의해 수소화하였다. 일단, 반응이 TLC에 의해 완료되면, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔여액을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 0.5% TEA와 함께 에틸 아세테이트/EtOH=8/2)에 의해 정제하여, 원하는 화합물 5(2.323g, 67.7%)를 얻었다.
( S )-N-(3-(5-메톡시-2-(2-메톡시-4-((1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-55a)의 합성
화합물 5(2.323g), 화합물 6(3.036g), K2C03(2.289g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.380g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.380g) 및 t-BuOH(40mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5시간후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-55a(2.845g, 62.4%, M+H+=549.6)를 얻었다.
실시예 55
N-(3-(2-(1-아세틸인돌린-5-일아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-56a)의 합성
Figure pct00142
1-(5-니트로인돌린-1-일)에탄온(1)의 합성
0℃에서 DCM(30mL)내 5-니트로인돌린(1.010g, 6.159mmol), TEA(0.810g, 8.020mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.610g, 7.82mmol)를 천천히 첨가했다. 이 혼합물을 데우고, 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 퀸칭하고, DCM(25mL x4)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하여, 조 물질 1(1.015g, 4.927mmol, 85%)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
1-(5-아미노인돌린-1-일)에탄온(2)의 합성
THF(30mL)내 1(1.015g, 4.927mmol) 및 Pt02(0.028g, 0.14mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 풍선에 의해 수소화하였다. 일단 반응완료가 TLC에 의해 표시되면, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하여, 원하는 생성물 2(0.798g, 92%)를 얻었으며, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
N-(3-(2-(1-아세틸인돌린-5-일아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-56a)의 합성
화합물 2(0.798g, 4.531mmol), 화합물 3(1.956g, 6.774mmol), K2C03(1.553g, 11mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.313g, 0.34mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.360g, 0.68mmol) 및 t-BuOH(40mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-56a(1.71g, 84.8%, M+H+=446.6)를 얻었다.
실시예 56
( S )-N-(3-(5-메톡시-2-(4-(메틸(1-(2-(메틸설포닐)에틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-57a)의 합성
Figure pct00143
( S )-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-N-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민(3)의 합성
실온에서 CH3CN(40mL)내 1-브로모-2-(메틸설포닐)에탄(2, 3.824g) 및 1(3.512g)의 용액에 Et3N(3.490g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열하고, 5시간동안 환류하면서 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 얼음물(150mL) 위에 부었다. 얻은 침전물을 수집하고, 세척하고, 건조하여, 황색 고체의 원하는 화합물 3(3.484, 65.83%)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
( S )-N-메틸-1-(2-(메틸설포닐)에틸)-N-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민(4)
0℃에서, DMF(10mL)내 3(1.5g)의 용액에 NaH(0.399g, 미네랄 오일 중 80% 분산) 및 CH3I(0.924g)를 순차적으로 첨가하였다. 그후, 얻은 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질 4(1.664g)은 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다.
( S )-N 1 -메틸-N 1 -(1-(2-(메틸설포닐)에틸)피롤리딘-3-일)벤젠-1,4-디아민(5)의 합성
EtOH/H20(30mL/1mL)내 4(1.664g)의 용액을 철(1.143g) 및 염화 암모늄(4.512g)으로 처리하였다. 이 혼합물을 2시간동안 환류하면서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 K2C03 수용액으로 세척하고, 감압하에서 농축하여, 조 생성물 5(0.758g, 50%)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
( S )-N-(3-(5-메톡시-2-(4-(메틸(1-(2-(메틸설포닐)에틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-57a)
화합물 5(0.654g), 화합물 6(0.721g), K2C03(0.702g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.182g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.191g) 및 t-BuOH(30mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 4.5시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-57a(662mg, 53.13%, M+H+=567.6)를 얻었다.
실시예 57
(S)-N-(3-(2-(4-((1-아세틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-58a)의 합성
Figure pct00144
( S )-tert-부틸 3-(메틸(4-니트로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(2)의 합성
0℃에서, DMF(5mL)내 (S)-tert-부틸 3-(4-니트로페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(1, 0.995g, 3.257mmol)의 용액에 NaH(0.165g, 미네랄 오일 중 80% 분산) 및 CH3I(0.705g, 4.88mmol)를 순차적으로 첨가했다. 얻은 혼합물을 0.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질 2(0.894g, 2.931mmol, 90%)을 수집하고, 세척하고, 건조하고, 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
( S )-N-메틸-N-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민(3)의 합성
DCM(10mL)내 조 화합물 2(0.894g, 2.931mmol)에 TFA(2mL)를 첨가하였다. TLC(유동상으로서 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=1/3)가 반응이 완료되었음을 표시할때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 대부분의 TFA를 제거하기 위해, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔여액을 NaHCO3(aq, 30mL)으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(30mL x4)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하여, 조 물질 3(0.504g, 2.28mmol, 78%)을 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음단계에 사용하였다.
( S )-1-(3-(메틸(4-니트로페닐)아미노)피롤리딘-1-일)에탄온(4)의 합성
0℃에서 DCM(20mL)내 3(0.504g, 2.28mmol), TEA(0.303g, 3mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.610g, 7.82mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 데우고, 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 퀸칭하고, DCM(25mL x4)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하여 조 물질 4(0.492g, 1.87mmol, 82%)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
( S )-1-(3-((4-아미노페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에탄온(5)의 합성
THF/H20(20mL/3mL)내 4(0.320g, 1.217mmol)의 용액을 철(0.280g, 5mmol) 및 염화암모늄(0.535g, 10mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 2시간동안 환류하면서 교반하였다. 반응액을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 NaHCO3(aq, 30mL)으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(30mL x4)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하여, 조 생성물 5(0.230g, 1mmol, 82%)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-N-(3-(2-(4-((1-아세틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-58a)의 합성
화합물 5(0.230g, 1mmol), 화합물 6(0.368g, 1.217mmol), K2C03(0.376g, 2.5mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.058g, 0.06mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.060g, 0.12mmol) 및 t-BuOH(20mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 4.5시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-58a(0.15g, 30%, M+H+=503.6)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO) δ 10.35(s, 1H), 8.99(d, J=4.3Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.67-7.56(m, 2H), 7.49-7.37(m, 1H), 7.28(dd, J=9.0, 2.1Hz, 2H), 6.95(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 6.65(dd, J=9.1, 3.4Hz, 2H), 6.44(dd, J=16.9, 10.1Hz, 1H), 6.27(dd, J=17.0, 1.2Hz, 1H), 5.77(dd, J=10.1, 1.9Hz, 1H), 4.24-3.99(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.63-3.46(m, 2H), 3.33-3.07(m, 2H), 2.63(d, J=15.0Hz, 3H), 1.93(d, J=1.6Hz, 3H), 2.06-1.80(m, 2H).
13C NMR(126MHz, DMSO) δ 168.77(d, J=6.8Hz), 163.80(s), 159.89(s), 154.25(d, J=1.6Hz), 153.24(s), 145.45(d, J=7.3Hz), 144.39(s), 140.70(s), 135.05(d, J=2.5Hz), 133.41(s), 133.13(s), 132.07(s), 130.33(s), 127.75(s), 119.79(d, J=4.9Hz), 117.23(s), 116.62(d, J=5.8Hz), 113.41(s), 59.72(s), 58.58(s), 58.07(s), 48.76(s), 47.70(s), 45.94(s), 44.16(s), 35.59(s), 34.90(s), 29.04(s), 27.37(s), 22.73(s), 22.19(s).
실시예 58
N-(3-(5-메톡시-2-(1-(메틸설포닐)인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-59a)의 합성
Figure pct00145
1-(메틸설포닐)-5-니트로인돌린(1)의 합성
0℃에서 DCM(30mL)내 5-니트로인돌린(1.033g, 6.30mmol), TEA(0.827g, 8.19mmol)의 용액에 메틸설포닐 클로라이드(0.868g, 7.56mmol)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 데우고, 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 퀸칭하고, DCM(25mL x4)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하여, 조 물질 1(1.427g, 5.9mmol, 수득율 95%)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
1-(메틸설포닐)인돌린-5-아민(2)의 합성
THF/H20(20mL/3mL)내 1(1.427g, 5.9mmol)의 용액을 철(1.372g, 24.5mmol) 및 염화암모늄(2.621g, 49mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간동안 환류하면서 교반하였다. 반응액을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 NaHCO3(aq, 30mL)으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(30mL x4)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하여, 조 생성물 2(0.742g, 3.5mmol, 59.3%)를 제공하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
N-(3-(5-메톡시-2-(1-(메틸설포닐)인돌린-5-일아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-59a)의 합성
화합물 2(0.420g, 2mmol), 화합물 3(0.660g, 2.3mmol), K2C03(0.494g, 3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.093g, 0.1mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.115g, 0.22mmol) 및 t-BuOH(20mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-59a(0.24g, 25%, M+H+=482.5)를 얻었다.
실시예 59
(S)-N-(3-(5-메톡시-2-(4-(메틸(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-60a)의 합성
Figure pct00146
( S )-N-메틸-1-(메틸설포닐)-N-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민(2)의 합성
0℃에서 DCM(20mL)내 1(0.504g, 3mmol), TEA(0.404g, 4mmol)의 용액에 메틸설포닐 클로라이드(0.402g, 3.5mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 데우고, 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 퀸칭하고, DCM(25mL x4)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하여 조 물질 2(0.762g, 2.55mmol, 수득율 85%)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
( S )-N 1 -메틸-N 1 -(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)벤젠-1,4-디아민(3)
THF/H20(20mL/3mL)내 2(0.762g, 2.55mmol)의 용액을 철(0.560g, 10mmol) 및 염화암모늄(1.070g, 20mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 2시간동안 환류하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 NaHCO3(aq, 30mL)으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(30mL x4)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하여, 조 생성물 3(0.511g, 1.9mmol, 75%)을 제공하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
( S )-N-(3-(5-메톡시-2-(4-(메틸(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)아미노)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-60a)의 합성
화합물 3(0.340g, 1.5mmol), 화합물 4(0.550g, 1.8mmol), K2C03(0.414g, 3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.137g, 0.15mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.143g, 0.3mmol) 및 t-BuOH(20mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-60a(0.33g, 41%, M+H+=539.6)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.48(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.48(d, J=7.8Hz, 1H), 7.33(t, J=8.1Hz, 1H), 7.22(s, J=14.5Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8Hz, 2H), 6.92(d, J=7.1Hz, 1H), 6.68(d, J=8.8Hz, 2H), 6.38(dd, J=16.8, 1.3Hz, 1H), 6.29(dd, J=16.9, 10.0Hz, 1H), 5.68(dd, J=10.1, 1.3Hz, 1H), 4.07-3.97(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.51-3.41(m, 2H), 3.37-3.26(m, 1H), 3.17(dd, J=10.2, 6.7Hz, 1H), 2.84(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.14-2.05(m, 1H), 2.03-1.94(m, 1H).
13C NMR(126MHz, CDCl3) δ 163.90(s), 160.47(s), 153.91(s), 152.97(s), 145.41(s), 142.83(s), 139.37(s), 135.46(s), 133.38(s), 131.13(s), 129.61(s), 127.92(s), 119.96(s, x2), 118.61(s, x2), 117.87(s), 116.88(s), 114.16(s), 60.56(s), 58.04(s), 49.98(s), 46.60(s), 37.28(s), 34.79(s), 29.24(s).
실시예 60
( S )-N-(3-(2-(4-(1-아세틸피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-61a)의 합성
Figure pct00147
( S )-N-(1-(3-(4-니트로페닐아미노)피롤리딘-1-일)에탄온(2)의 합성
-10℃에서 THF(40mL)내 화합물 1(2.139g), TEA(1.568g)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.806g, 4mL THF내에 용해됨)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 4시간동안 교반하였다. 반응을 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하여, 조 물질 2(1.88g, 73.2%)를 얻었으며, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
( S )-1-(3-(4-아미노페닐아미노)피롤리딘-1-일)에탄온(3)의 합성
THF(30mL)내 2(1.88g) 및 Pd/C(0.198g, 10% 활성탄)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 풍선에 의해 수소화하였다. 일단 반응완료가 TLC에 의해 표시되면, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하여, 3(1.65g)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
( S )-(2-(4-(1-아세틸피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-4-(3-아크릴아미도페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트(5)의 합성
화합물 3(1.6g), 화합물 4(3.1g), K2C03(2.0g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.3g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.3g) 및 t-BuOH(50mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5시간후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 5(2.4g, 54.2%)를 얻었다.
( S )-N-(3-(2-(4-(1-아세틸피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-61a)의 합성
둥근바닥 플라스크(250mL)에 화합물 5(2.4g), MeOH(15mL) 및 THF(15mL)를 첨가하였다. 화합물 5가 완전히 용해된 후, 용액을 -5℃로 냉각하였다. 그후, NaOH 수용액(2.5M, 3.1mL)을 플라스크에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 2시간동안 교반하였다. 그후, 물(80mL)을 첨가하여 반응을 퀸칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, I-61a(1.4g, 71.8%, M+H+=498.6)를 제공하였다.
실시예 61
( S )-N-(3-(2-(4-(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-62a)
Figure pct00148
( S )-1-(메틸설포닐)-N-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민(2)의 합성
-10℃에서 THF(50mL)내 화합물 1(4.158g), TEA(3.026g)의 용액에 메틸설포닐 클로라이드(2.3g, 5mL THF내에 용해됨)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 3시간동안 교반하였다. 반응을 물(100mL)로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트(150mL)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하여, 조 물질 2(4.3g, 75.2%)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
( S )-N 1 -(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)벤젠-1,4-디아민(3)의 합성
THF/H20(90mL/30mL)내 2(4.3g)의 용액을 철(3.3g)로 처리한 후, 염화암모늄(4.8g)으로 처리했다. 혼합물을 환류하면서 4.5시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 NaHCO3(aq, 30mL)으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(30mL x4)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하여, 조 화합물 3(3.1g, 80.7%)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이, 다음 단계에 사용되었다.
( S )-(4-(3-아크릴아미도페녹시)-2-(4-(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트(5)의 합성
화합물 3(3.1g), 화합물 4(5.2g), K2C03(2.5g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.6g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.6g) 및 t-BuOH(80mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 4시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 5(4.1g, 52.2%)를 얻었다.
( S )-N-(3-(2-(4-(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-62a)의 합성
둥근바닥 플라스크(250mL)에 화합물 5(2.1g), MeOH(12mL) 및 THF(12mL)를 채웠다. 화합물 5가 완전히 용해된 후, 용액을 -5℃로 냉각하였다. 그후, NaOH 용액(2.5M, 3mL)을 플라스크에 천천히 첨가했다. 그 혼합물을 상기 온도에서 1시간동안 교반하였다. 그후, 물(40mL)을 첨가하여, 반응을 퀸칭하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, I-62a(1.0g, 57.8%, M+H+=498.6)를 얻었다.
실시예 62
( S )-N-(3-(2-(4-(메틸(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-63a)
Figure pct00149
( S )-(4-(3-아크릴아미도페녹시)-2-(4-(메틸(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 tert-부틸 카보네이트(3)의 합성
화합물 1(0.5g), 화합물 2(0.876g), K2C03(0.512g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.102g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.104g) 및 t-BuOH(30mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 3.5시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 3(0.8g, 59.3%)을 얻었다.
( S )-N-(3-(2-(4-(메틸(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-63a)의 합성
둥근바닥 플라스크(250mL)에 화합물 3(0.8g), MeOH(20mL) 및 THF(2mL)를 채웠다. 화합물 3이 완전히 용해된 후, 용액을 -5℃로 냉각하였다. 그후, NaOH 용액(2.5M, 1.5mL)을 플라스크에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 2시간동안 교반하였다. 물(40mL)을 첨가하여 반응을 퀸칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I-63a(0.25g, 37.8%, M+H+=548.6)를 얻었다.
실시예 63
(S)-N-(3-(2-(4-((1-아세틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-64a)의 합성
Figure pct00150
( S )-(2-(4-((1-아세틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)페닐아미노)-4-(3-아크릴아미도페녹시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 tert-부틸 카보네이트(3)의 합성
화합물 1(0.9g), 화합물 2(1.65g), K2C03(1.07g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.35g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.35g) 및 t-BuOH(20mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 4시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 화합물 3(1.24g, 51.7%)을 얻었다.
( S )-N-(3-(2-(4-((1-아세틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-64a)의 합성
둥근바닥 플라스크(250mL)에 화합물 3(1.24g), MeOH(10mL) 및 THF(5mL)를 채웠다. 화합물 3이 완전히 용해되었을때, 용액을 -5℃로 냉각하였다. 그후, NaOH 용액(2.5M, 1.6mL)을 플라스크에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1시간동안 교반하였다. 물(40mL)을 첨가하여, 반응을 퀸칭하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, I-64a(0.265g, 26.2%, M+H+=512.6)를 제공하였다.
실시예 64
N-(3-(2-(4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-65a)의 합성
Figure pct00151
N-(3-(2-클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(3)의 합성
DMF(40mL)내 퓨린 1(2.7g) 및 페놀 2(1.6g)의 혼합물에 K2CO3(2.2g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 4시간동안 교반하였다. 일단 TLC가 반응이 완료되었음을 표시하면, 그 혼합물을 물(150mL)에 부었다. 얻은 침전물을 수집하고, 물(100ml)로 세척하고, 진공하에 건조하여, 백색 고체의 원하는 화합물 3(3.2g, 80%)을 얻었다.
N-(3-(2-(4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(5)의 합성
화합물 3(1.6g), 화합물 4(0.8g), K2C03(0.97g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.115g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.126g) 및 t-BuOH(20mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 23시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 EtOAc/MeOH=15:1)에 의해 추가로 정제하여, 연황색 고체의 화합물 5(1.1g, 54.2%, M+H+=599)를 얻었다.
N-(3-(2-(4-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-65a)의 합성
EtOH(10mL)내 화합물 5(0.6g)의 용액에 HCl 수용액(2mL, 1N)을 첨가했다. 실온에서 그 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 그후, HCl 수용액(0.5mL,~12M) 일부를 더 첨가하고, 반응액을 퀸칭하고 K2CO3(10mL 수중 1.3g)으로 염기성화하기 전에 3.5시간 더 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 상기 조 물질(600mg)에 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하고, 1.5시간동안 교반하였다. 부피가 10mL로 낮아질때까지 용액을 농축하였다. 얻은 침전물을 수집하고, 세척하고, 건조하여, 원하는 화합물 I-65a(250mg, 48.5%, M+H+=515.6)를 얻었다.
실시예 65
(S)-N-(3-(2-(4-((1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-66a)의 합성
Figure pct00152
I-66은 상기 합성 과정을 사용하여 합성될 수 있다. 본 발명자들은 I-58a의 합성으로부터 (비-메틸화된) 부산물로서 I-66a를 분리하였다.
실시예 66
( S )-N-(3-(2-(4-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-67a)의 합성
Figure pct00153
N-(3-(2-(4-(( S )-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(3)의 합성
화합물 1(0.99g), 화합물 2(1.53g), K2C03(1.90g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.21g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.23g) 및 t-BuOH(25mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 20시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 EtOAc/EtOH=10:1)에 의해 추가로 정제하여 연황색 고체의 화합물 3(1.0g, 43.7%)을 얻었다.
(S)-N-(3-(2-(4-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐아미노)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-67a)의 합성
EtOH(10mL)내 화합물 3(1.0g)의 용액에 HC1 수용액(3mL, 4N)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 퀸칭하고, NaHC03 수용액에 의해 염기성화하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 EtOAc/EtOH=10/1)에 의해 정제하여, 화합물 I-67a(0.41g, 47.7%, M+H+=515.6)를 제공하였다.
실시예 67
N-(3-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-68a)의 합성
Figure pct00154
1-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)에탄온(2)의 합성
0℃에서 THF(50mL)내 화합물 1(10g), TEA(5.891g)의 용액에 아세틸 클로라이드(4.605g)를 천천히 첨가하였다. 그 혼합물을 상기 온도에서 1.5시간동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 얻은 잔여액을 물(30mL)로 희석하고, K2CO3 수용액(포화, 20mL)으로 염기성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하여, 조 화합물 2(10.2g)를 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄온(3)의 합성
THF(30mL) 및 1,4-디옥산(30mL)내 2(9.0g) 및 Pd/C(0.700g, 10% 활성탄)의 용액을 실온에서 밤새 수소 풍선에 의해 수소화하였다. 일단 TLC가 반응이 완료되었음을 표시하면, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하여, 화합물 3(9.7g)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
N-(3-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(5)의 합성
화합물 3(0.798g), 화합물 4(1.605g), K2C03(1.32g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.167g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.172g) 및 t-BuOH(30mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5.5시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:메탄올=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 EtOAc/EtOH=25:1)에 의해 추가로 정제하여 갈색 고체의 화합물 5(1.4g, 66.0%)를 얻었다.
N-(3-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-68a)의 합성
EtOH(10mL)내 화합물 5(1.4g)의 용액에 HCl 수용액(4.6mL, 4N)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. HCl 수용액(1mL,~12M)을 추가로 첨가하고, 반응을 18시간동안 더 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응을 퀸칭하고, K2CO3 수용액에 의해 염기성화하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 EtOAc/EtOH=15/1)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-68a(0.254g, 21.2%, M+H+=499.6)를 제공하였다.
실시예 68
N-(3-(2-(4-(4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-69a)의 합성
Figure pct00155
N-(3-(2-(4-(4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(3)의 합성
화합물 1(1.033g), 화합물 2(1.616g), K2C03(0.97g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.170g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.185g) 및 t-BuOH(30mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 6시간 후, TLC(유동상으로서 EtOAc:EtOH=5:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 EtOAc/EtOH=15:1)에 의해 추가로 정제하여, 연황색 고체의 화합물 5(1.4g, 59.3%, M+H+=647)를 얻었다.
N-(3-(2-(4-(4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-69a)의 합성
EtOH(50mL)내 화합물 3(1.4g)의 용액에 HCl 수용액(4.5mL, 4N)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. HCl 수용액(1mL,~12M)을 추가로 첨가하고, 반응을 60시간 더 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응을 퀸칭하고, K2C03 수용액으로 염기성화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 EtOAc/EtOH=20/1)에 의해 정제하여, 화합물 I-69a(0.22g, 18%, M+H+=563.5)를 제공하였다.
실시예 69
N-(3-((2-((2,2-디옥시도-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드(I-70a)의 합성
Figure pct00156
5-아미노-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸 2,2-디옥시드(2)의 합성:
THF(4mL)내 1(180mg, WO2005/12295에 따라 합성됨) 및 Pt02(10mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 풍선에 의해 수소화하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하여 2(0.11g)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
N-(3-((2-((2,2-디옥시도-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일)옥시)페닐)아크릴아미드(I-70a)의 합성
화합물 2(0.11g), 화합물 3(0.219g), K2C03(0.22g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.02g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.04g) 및 t-BuOH(3mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 7.5시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:MeOH=10:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 DCM/MeOH=50:1)에 의해 추가로 정제하여 연황색 고체의 화합물 I-70a(26mg, 11.1%, M+H+=454.5)를 얻었다.
실시예 70
( S )-N-(3-(2-(4-(메틸(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)아미노)페닐아미노)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-71a)의 합성
Figure pct00157
N-(3-(2-(4-(메틸((S)-1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)아미노)페닐아미노)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(3)
화합물 1(0.35g), 화합물 2(0.532g), K2C03(0.362g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.064g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.063g) 및 t-BuOH(10mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 5시간 후, TLC(유동상으로서 DCM:MeOH=25:1)는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하여 화합물 3(664mg)을 얻었으며, 이는 이후에 추가 정제 없이, 다음 단계에 사용되었다.
( S )-N-(3-(2-(4-(메틸(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)아미노)페닐아미노)-9H-퓨린-6-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-71a)의 합성
EtOH(20mL)내 화합물 3(1.4g)의 용액에 HCl 수용액(6mL, 3N)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응을 퀸칭하고, K2C03 수용액으로 염기성화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 DCM/MeOH=20/1)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-71a(0.31g, 53.88%, M+H+=549.6)를 제공하였다.
실시예 71
( R )-N-(3-(2-(4-((1-아세틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-72a)의 합성
Figure pct00158
( R )-tert-부틸 3-(메틸(4-니트로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(2)의 합성
0℃에서 DMF(50mL)내 (R)-tert-부틸 3-(4-니트로페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(1, 5.1g)의 용액에 NaH(0.6g, 미네랄 오일 중 80% 분산) 및 CH3I(2.7g)를 순차적으로 첨가하였다. 그후 얻은 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질 2(5.38g)는 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다.
( R )-N-메틸-N-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-아민(3)의 합성
DCM(15mL)내 조 물질 2(5.3g)에 TFA(6.8mL)를 첨가했다. TLC(유동상으로서 페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트=1:3)가 반응 완료를 표시할때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여, 대부분의 TFA를 제거하였다. 얻은 잔여물을 NaHCO3(aq, 30mL)으로 염기성화하고, EA(30mL x4)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 감압하에서 농축하여, 조 물질 3(4.54g)을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이, 다음 단계에 사용되었다.
( R )-1-(3-(메틸(4-니트로페닐)아미노)피롤리딘-1-일)에탄온(4)
0℃에서 MeOH(60mL)내 3(4.0g), TEA(2.31g)의 용액에 아세틸 클로라이드(1.84g)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 데우고, 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 퀸칭하고, DCM(25mL x4)로 추출하였다. 유기 층을 조합하고, 건조하고, 농축하여, 조 물질 4(3.72g)를 얻었으며, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
( R )-1-(3-((4-아미노페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)에탄온(5)의 합성
THF(60mL)내 4(3.56g) 및 Pd/C(310mg, 10% 활성탄)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 풍선에 의해 수소화하였다. 반응완료가 TLC에 의해 표시된 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하여, 5(3.21g)를 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
( R )-N-(3-(2-(4-((1-아세틸피롤리딘-3-일)메틸)아미노)페닐아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드(I-72a)의 합성
화합물 5(3.21g), 화합물 6(4.26g), K2C03(2.87g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.64g), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.65g) 및 t-BuOH(80mL)를 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 N2 흐름하에 환류하면서 교반하였다. 17시간 후, TLC는 반응이 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 40~50℃로 냉각하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 셀라이트층을 에틸 아세테이트(50mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하였다. 얻은 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(유동상으로서 에틸 아세테이트/EtOH=20:1)에 의해 추가로 정제하여, 화합물 I-72a(1.5g, 22%, M+H+=503.6)를 얻었다.
실시예 72
Btk Tyr223 인산화 억제 분석
물질 및 방법들
세포 배양 및 시약들
라모스(Ramos) 세포주를 미국 미생물 보존센터(American Type Culture Collection)에서 입수하고, 5% C02와 함께, 10% 소태아혈청, 페니실린(100유닛/mL) 및 스트렙토마이신(100㎍/mL)이 보충된 배지에서 37℃에서 유지하였다. 염소 F(ab')2 항-인간 IgM-UNLB를 서던바이오테크(SouthernBiotech)에서 입수하였다.
웨스턴 블롯팅 분석
실온에서 45분간 라모스(Ramos) 세포들을 지시량의 화합물로 처리한 후, 12㎍/mL의 IgM으로 30분간 자극시킨 후, 분해하였다. 웨스턴 블롯은 Phospho-Btk(Tyr223), Phospho-Btk(Tyr551), Btk, Phospho-PLCγ2(Tyr1217), PLCγ2, Phospho-p44/42 MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204) 및 p44/42 MAPK(Erk1/2) 항체들(Cell Signaling Technology)을 사용하여 세포 분해물 상에서 수행하였다. 블롯팅 밴드의 밀도는 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 획득하였으며, 및 Btk(Tyr223) 인산화의 IC50은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 4.0제 비-선형 회귀모델을 사용하여 핏팅되었다.
화합물의 비가역성 평가를 위한 펄스 체이스 웨스턴 블롯팅(Pulse chase western blotting) 분석
라모스(Ramos) 세포들을 100nM의 화합물I-1로 45분간 처리하였다. 그후, 세포들을 화합물없는 배지에 재-현탁시키고, 화합물제거후 0, 4, 6 또는 8시간에 6μg/ml IgM으로 자극시켰다. 그후, 세포들을 30분 IgM 자극후 분해하였다. 그후, 웨스트 블롯팅 분석을 수행하였다.
Btk 타겟 부위 선점 ELISA 분석
라모스 세포들을 지시 농도의 화합물 I-1로 1시간동안 처리한 후, 6㎍/mL의 IgM으로 30분간 자극시킨 후, 분해하였다. 분해물을 PBS내에서 1μM의 최종 농도로 화합물 I-21(비오틴 표지됨), 0.05% Tween-20, 1% BSA 용액과 함께, 실온에서 1시간동안 셰이킹하면서 배양하였다. 샘플들을 스트렙타비딘-코팅된 96-웰 ELISA 플레이트로 옮기고, 실온에서 1시간동안 셰이킹하면서 혼합하였다. 그후, Btk 항체(BD 611116, PBS + 0.05% Tween-20 + 0.5% BSA에서 1:1000 희석)를 가하고, 실온에서 1시간동안 배양하였다. 세척후, 염소 항-마우스-HRP(Pierce 31432, PBS + 0.05% Tween-20 + 0.5% BSA에서 1:1000 희석)를 가하고, 실온에서 1시간동안 배양하였다. 테트라메틸 벤지딘(TMB)을 첨가한 후, 정지 용액(Stop Solution)을 가하여, ELISA를 발생시킨 후, OD 450nM에서 읽었다.
결과들
화합물들은 라모스 세포에서 Btk Tyr223 인산화를 크게 감소시켰다.
상기 분석 결과들은 하기 표 1에 나타나 있다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50≤10nM를 제공했으며; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 10-100nM을 제공하였으며; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50≥10nM을 제공하였다.
Figure pct00159
라모스 세포들을 45분간 지시 농도의 화합물로 처리하며, 및 BTK 및 포텐셜 다운스트림 이펙터인 PLCγ2 및 Erk의 인산화를 모니터링하였다. 대부분의 화합물들은 BTK 단백질의 인산화를 투여량-의존적으로 억제했으며, 화합물 I-1은 1.1nM에서 억제 IC50를 달성했으며, 및 화합물 I-2는 5.0nM에서 억제 IC50을 달성했다.
화합물 I-1 및 I-2는 라모스 세포에서 BTK 인산화를 비가역적으로 억제했다
라모스 세포들을 45분간 100nM의 화합물 I-1 및 화합물 I-2로 처리하였으며, 및 화합물 I-1 및 I-2 제거후 4, 6 및 8시간후 BTK 인산화의 억제를 모니터링하였다. BTK는 공유결합된 화합물 I-1 및 화합물 I-2에 의한 처리후 8시간 이내에 억제되었으며, 이는 화합물 I-1 및 화합물 I-2가 BTK 단백질의 강한 비가역적 억제제임을 보여준다.
화합물 I-1 및 I-2는 라모스 세포에서 BTK의 인산화를 비가역적으로 억제했다
증가하는 농도의 화합물 I-1에 의해 처리된 라모스 세포로부터 유리 BTK 단백질을 검출하기 위해 BTK 타겟 부위 선점(occupancy) ELISA를 사용하였다. 표 2 및 도 3에 도시된 바와 같이, BTK 단백질의 화합물 I-1 투여량 의존성 선점은 BTK 키나아제의 억제활성과 서로 관련되어 있으며, 0.5nM에서 IC50을 달성하였다.
Figure pct00160
실시예 73
재료 및 방법들
세포 배양액 및 시약들
모든 세포주들은 미국 미생물 보존센터(American Type Culture Collection)에서 입수하고, 5% C02와 함께, 37℃에서 유지하였다. 라모스 세포주는 10% 소태아혈청, 페니실린(100유닛/mL) 및 스트렙토마이신(100㎍/mL)이 보충된 배지에서 유지하였다. NK-92 세포주는 10% 소태아혈청 및 10% 말 혈청, 페니실린(100유닛/mL) 및 스트렙토마이신(100㎍/mL), IL-2 10ng/mL이 보충된 배지에서 유지하였다. 염소 F(ab')2 항-인간 IgM-UNLB를 서던바이오테크(SouthernBiotech)에서 입수하였다. IL-2는 페프로테크(Peprotech)에서 입수하였다.
Btk를 위한 웨스턴 블롯팅 분석
실온에서 45분간 라모스(Ramos) 세포들을 지시량의 화합물로 처리한 후, 6㎍/mL의 항-IgM으로 30분간 자극시킨 후, 분해하였다. 웨스턴 블롯은 Phospho-Btk(Tyr223), Phospho-Btk(Tyr551), Btk, Phospho-PLCγ2(Tyr1217), PLCγ2, Phospho-p44/42 MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204) 및 p44/42 MAPK(Erk1/2) 항체들(Cell Signaling Technology)을 사용하여 세포 분해물 상에서 수행하였다. 블롯팅 밴드의 밀도는 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 획득하였으며, 및 Btk(Tyr223) 인산화의 IC50은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)에 의한 비-선형 회귀모델을 사용하여 핏팅되었다.
Jak3 및 Stat5를 위한 웨스턴 블롯팅 분석
NK-92 세포들을 지시된 투여량의 화합물로 1시간동안 인큐베이터 안에서 처리된 후, 15분간 IL-2 자극되었다. 그후, 세포들을 수집하고, 분해하여 세포 추출액을 제조하였다. 웨스턴 블롯을 세포 분해물 상에서, Phospho-Jak3, Jak3, Phospho-Stat5, Stat5 항체들(Cell Signaling Technology)을 사용하여 수행하였다. 블롯팅 밴드의 밀도는 Image Lab(Bio-Rad) 소프트웨어를 사용하여 획득하였으며, 및 타겟의 IC50은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)에 의해 발생되었다.
화합물의 결합 특성을 평가하기 위한 펄스 추적 웨스턴 블롯팅 분석
라모스 세포들을 100nM의 화합물로 45분간 처리하였다. 그후, 세포들을 화합물 유리 배지내에 재-현탁하고, 화합물 제거후 0, 4, 6 또는 8시간에 6μg/ml 항-IgM에 의해 자극하였다. 그후, 세포들을 30분 항-IgM 자극후, 분해하였다. 그후, 웨스턴 블롯팅 분석을 수행하였다.
Btk 타겟 부위 선점 ELISA 분석
라모스 세포들을 지시 농도의 화합물로 1시간동안 처리한 후, 6㎍/mL의 항-IgM으로 30분간 자극시킨 후, 분해하였다. 분해물을 PBS내에서 1μM의 최종 농도로 화합물 I-21(비오틴 표지됨), 0.05% Tween-20, 1% BSA 용액과 함께, 실온에서 1시간동안 셰이킹하면서 배양하였다. 샘플들을 스트렙타비딘-코팅된 96-웰 ELISA 플레이트로 옮기고, 실온에서 1시간동안 셰이킹하면서 혼합하였다. 그후, Btk 항체(BD 611116, PBS + 0.05% Tween-20 + 0.5% BSA에서 1:1000 희석)를 가하고, 실온에서 1시간동안 배양하였다. 세척후, 염소 항-마우스-HRP(Pierce 31432, PBS + 0.05% Tween-20 + 0.5% BSA에서 1:1000 희석)를 가하고, 실온에서 1시간동안 배양하였다. 테트라메틸벤지딘(TMB)을 첨가한 후, 정지 용액(Stop Solution)을 가하여, ELISA를 발생시킨 후, OD 450nM에서 읽었다.
결과들
1. 화합물들은 라모스 세포에서 Btk Tyr223 인산화를 크게 감소시켰다
Btk에 대한 웨스턴 블롯팅 분석의 결과들은 하기 표 3에 나타나 있다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50≤10nM를 제공했으며; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 10-100nM을 제공하였으며; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50≥10nM을 제공하였다. "N/A"는 화합물이 시험되지 않았음을 의미한다. PCI-327265는 양성 대조군으로서 사용되었다.
Figure pct00161
Figure pct00162
상기 여러 화합물들로부터의 예시 웨스턴 블롯팅 이미지는 도 4의 아래 좌측 패널에 도시되어 있으며, PCI-32765는 양성 Btk 억제제로서 제공되었다. IC50 곡선은 도 4의 우측 패널에 도시되어 있다.
2. 화합물은 NK-92 세포에서 Jak3 인산화를 감소시켰다
Jak3에 대한 웨스턴 블롯팅 분석으로부터의 결과는 하기 표 4에 나타나 있다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50≤200nM를 제공했으며; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 200~400nM을 제공하였으며; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50≥400nM을 제공하였다.
Figure pct00163
3. 화합물들은 NK-92 세포에서 Stat5 인산화를 감소시켰다
Stat5에 대한 웨스턴 블롯팅 분석으로부터의 결과는 하기 표 5에 나타나 있다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50≤200nM를 제공했으며; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 200~400nM을 제공하였으며; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50≥400nM을 제공하였다.
Figure pct00164
Figure pct00165
4. 화합물의 결합 특성을 평가하기 위한 펄스 추적 웨스턴 블롯팅 분석
도 5a 및 도 5b에 도시된 바와 같이, 화합물 I-1 및 I-2 처리 및 제거후 결과, 억제의 장기간 효과가 화합물 제거후 8시간 이내에 관찰되었다. 이러한 타겟 효소에 대한 화합물의 강한 결합은 화합물 I-1 및 I-2의 강한 결합을 나타내며, 이는 특정 위치에서 Btk 단백질을 공유결합하기 위해 화학적으로 설계되었다.
도 5a 및 5b에 도시된 바와 같이, 화합물 I-1 및 I-2는 라모스 세포에서 제거 8시간후, Btk 인산화를 억제하였다. 라모스 세포를 100nM의 화합물 I-1 및 I-2로 45분간 처리하고, 화합물 I-1 및 I-2 제거후 4, 6 및 8시간에 Btk 인산화의 억제가 모니터링되었다. Btk는 공유결합된 화합물 I-1 및 I-2에 의한 처리후 8시간 이내에 억제되었으며, 이는 화합물 I-1 및 I-2가 Btk 단백질의 강한 비가역적 억제인자라는 사실을 보여준다.
5. Btk 타겟 부위 선점 ELISA 분석
높은 농도의 여러 화합물들로 처리한 라모스 세포들로부터 유리 Btk 단백질을 검출하기 위해, Btk 타겟 부위 선점 ELISA를 사용하였다. 하기 표 6 및 도 6a~6l에 도시된 바와 같이, Btk 단백질의 화합물 투여량-의존성 선점은 Btk 키나아제의 억제 활성과 서로 관련되어 있다.
Figure pct00166
본 발명은 하기 예시 구현예에 의해 보다 상세히 설명된다:
1. 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00167
(상기 화학식 1에서,
R1은 H, 또는
NRcRd(여기에서 Rc는 H, C1-4 알킬 또는 3-7원환 고리이며, 및 Rd는 H, OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬임); 또는
Ra(여기에서 Ra는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)에 의해 치환된 3-7원환 고리이며;
R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R3은 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R5는 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R6은 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며; 또는
R1 및 R5는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R1 및 R2는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 선택적으로 치환된 C2 알케닐이며; 및
X는 O, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 NRb(여기에서, Rb는 H 또는, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)이며,
Y는 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이며,
R2, R3, R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니다)
2. 구현예 1에 있어서, R1이 H이고, R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부인, 화합물.
3. 구현예 1에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc가 메틸인, 화합물.
4. 구현예 1에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc가 3-7원환 고리인, 화합물.
5. 구현예 4에 있어서, 3-7원환 고리가 C3 환 고리인, 화합물.
6. 구현예 3 내지 5 중 어느 하나에 있어서, Rd가 OZ에 의해 치환된 C2 알킬이고, Z가 메틸인, 화합물.
7. 구현예 1에 있어서, R1은 Ra에 의해 치환된 3-7원환 고리인, 화합물.
8. 구현예 7에 있어서, R1이
Figure pct00168
또는
Figure pct00169
인, 화합물.
9. 구현예 8에 있어서, R1이
Figure pct00170
인, 화합물.
10. 구현예 9에 있어서, Ra는 할로 또는 C1-4 알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
11. 구현예 9 또는 10에 있어서, Ra는 플루오로에 의해 치환된 C1-4 알킬, 또는 플루오로에 의해 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
12. 구현예 8에 있어서, R1이
Figure pct00171
인, 화합물
13. 구현예 12에 있어서, Ra는 할로 또는 C1-4 알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
14. 구현예 12 또는 13에 있어서, Ra는 플루오로에 의해 치환된 C1-4 알킬 또는 플루오로에 의해 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R2가 H인, 화합물.
16. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R2가 할로인, 화합물.
17. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R2가 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시인, 화합물.
18. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R5가 H인, 화합물.
19. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R5가 할로인, 화합물.
20. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R5가 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시인, 화합물.
21. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R6이 H인, 화합물.
22. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R6이 할로인, 화합물.
23. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R6이 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시인, 화합물.
24. 구현예 1에 있어서, R1 및 R5는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부인, 화합물.
25. 구현예 1에 있어서, R1 및 R2는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부인, 화합물.
26. 구현예 1에 있어서, R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부인, 화합물.
27. 구현예 24 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 3-7원환 고리는 5원환 고리인, 화합물.
28. 구현예 27에 있어서, 5원환 고리는 헤테로환 고리인, 화합물.
29. 구현예 28에 있어서, 5원 헤테로환 고리는 N 원자를 포함하는, 화합물.
30. 구현예 24 내지 29 중 어느 하나에 있어서, C1-4 알킬은 C2 알킬인, 화합물.
31. 구현예 30에 있어서, Z가 메틸인, 화합물.
32. 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, R3이 H인, 화합물.
33. 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, R3이 할로인, 화합물.
34. 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, R3이 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시인, 화합물.
35. 구현예 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, R2, R5, 또는 R6은 H 또는 할로이며, R3은 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시인, 화합물.
36. 구현예 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, R4는 치환되지 않은 C2 알케닐인, 화합물.
37. 구현예 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 치환된 C2 알케닐인, 화합물.
38. 구현예 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, X가 O인, 화합물.
39. 구현예 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, X가 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
40. 구현예 39에 있어서, X는 치환되지 않은 C1-4 알킬인, 화합물.
41. 구현예 40에 있어서, X는 CH2인, 화합물.
42. 구현예 39에 있어서, X는 할로에 의해 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
43. 구현예 42에 있어서, X는 CF2인, 화합물.
44. 구현예 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, X는 NRb이며, 및 Rb는 H, 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
45. 구현예 44에 있어서, Rb가 H인, 화합물.
46. 구현예 44에 있어서, Rb가 C1-8 알킬인, 화합물.
47. 구현예 46에 있어서, Rb가 C1-4 알킬인, 화합물.
48. 구현예 46 또는 47에 있어서, C1-4 알킬 또는 C1-8 알킬이 할로에 의해 치환되는, 화합물.
49. 구현예 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, Y가 CH인, 화합물.
50. 구현예 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, Y가 CF 또는 N인, 화합물.
51. 구현예 1에 있어서, 화합물 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17, I-18, I-19, I-20, I-21, I-22, I-23, I-24, I-25 및 I-41로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
52. 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 2]
Figure pct00172
(상기 화학식 2에서,
R1은 H, 또는
NRcRd(여기에서 Rc는 H, C1-4 알킬 또는 3-7원환 고리이며, 및 Rd는 H, OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬임); 또는
NReRf(여기에서 Re는 C1-4 알킬이며, 및 Rf는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리임); 또는
ORg(여기에서, Rg는 CH30-, CH3CH20-, CH3(0)2S-, CF30-,
Figure pct00173
또는
Figure pct00174
에 의해 치환된 C1-4 알킬임)이며;
R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R3은 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R5는 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
R6은 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며; 또는
R1 및 R5는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R1 및 R2는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 선택적으로 치환된 C2 알케닐이며; 및
X는 O, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 NRb(여기에서, Rb는 H 또는, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)이며,
Y는 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이다)
53. 구현예 52에 있어서, R1이 H이고, R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 메틸임)에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부인, 화합물.
54. 구현예 52에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc가 메틸인, 화합물.
55. 구현예 52에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc가 3-7원환 고리인, 화합물.
56. 구현예 55에 있어서, 3-7원환 고리가 C3 환 고리인, 화합물.
57. 구현예 54 내지 56 중 어느 하나에 있어서, Rd가 OZ에 의해 치환된 C2 알킬이고, Z가 메틸인, 화합물.
58. 구현예 52에 있어서, R1이 NReRf이고, Re가 C1-4 알킬이며, 및 Rf가 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리인, 화합물.
59. 구현예 58에 있어서, 3-7원환 고리는 5원환 고리인, 화합물.
60. 구현예 59에 있어서, 5원환 고리는 헤테로환 고리인, 화합물.
61. 구현예 60에 있어서, 5원환 고리는 N 원자를 포함하는, 화합물.
62. 구현예 58 또는 61에 있어서, 3-7원환 고리는 FCH2CH2-에 의해 치환되는, 화합물.
63. 구현예 52에 있어서, R1이 ORg이며, Rg는 CH30-, CH3CH20-, CH3(0)2S-, CF3O-,
Figure pct00175
, 또는
Figure pct00176
에 의해 치환된 C1-4 알킬인, 화합물
64. 구현예 63에 있어서, C1-4 알킬이 C2 알킬인, 화합물.
65. 구현예 52 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R2가 H인, 화합물.
66. 구현예 52 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R2가 할로인, 화합물.
67. 구현예 52 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R2가 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시인, 화합물.
68. 구현예 52 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R5가 H인, 화합물.
69. 구현예 52 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R5가 할로인, 화합물.
70. 구현예 52 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R5가 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시인, 화합물.
71. 구현예 52 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R6이 H인, 화합물.
72. 구현예 52 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R6이 할로인, 화합물.
73. 구현예 52 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R6이 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시인, 화합물.
74. 구현예 52에 있어서, R1 및 R5는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부인, 화합물.
75. 구현예 52에 있어서, R1 및 R2는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부인, 화합물.
76. 구현예 52에 있어서, R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부인, 화합물.
77. 구현예 74 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 3-7원환 고리는 5원환 고리인, 화합물.
78. 구현예 77에 있어서, 5원환 고리는 헤테로환 고리인, 화합물.
79. 구현예 78에 있어서, 5원 헤테로환 고리는 N 원자를 포함하는, 화합물.
80. 구현예 74 내지 79 중 어느 하나에 있어서, C1-4 알킬은 C2 알킬인, 화합물.
81. 구현예 80에 있어서, Z가 메틸인, 화합물.
82. 구현예 52 내지 81 중 어느 하나에 있어서, R3이 H인, 화합물.
83. 구현예 52 내지 81 중 어느 하나에 있어서, R3이 할로인, 화합물.
84. 구현예 52 내지 81 중 어느 하나에 있어서, R3이 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시인, 화합물.
85. 구현예 52 내지 84 중 어느 하나에 있어서, R2, R5, 또는 R6은 H 또는 할로이며, R3은 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시인, 화합물.
86. 구현예 52 내지 85 중 어느 하나에 있어서, R4는 치환되지 않은 C2 알케닐인, 화합물.
87. 구현예 52 내지 85 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 치환된 C2 알케닐인, 화합물.
88. 구현예 52 내지 87 중 어느 하나에 있어서, X가 O인, 화합물.
89. 구현예 52 내지 87 중 어느 하나에 있어서, X가 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
90. 구현예 89에 있어서, X는 치환되지 않은 C1-4 알킬인, 화합물.
91. 구현예 90에 있어서, X는 CH2인, 화합물.
92. 구현예 89에 있어서, X는 할로에 의해 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
93. 구현예 92에 있어서, X는 CF2인, 화합물.
94. 구현예 52 내지 87 중 어느 하나에 있어서, X는 NRb이며, 및 Rb는 H, 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
95. 구현예 94에 있어서, Rb가 H인, 화합물.
96. 구현예 94에 있어서, Rb가 C1-8 알킬인, 화합물.
97. 구현예 96에 있어서, Rb가 C1-4 알킬인, 화합물.
98. 구현예 96 또는 97에 있어서, C1-4 알킬 또는 C1-8 알킬이 할로에 의해 치환되는, 화합물.
99. 구현예 52 내지 98 중 어느 하나에 있어서, Y가 CH인, 화합물.
100. 구현예 52 내지 98 중 어느 하나에 있어서, Y가 CF인, 화합물.
101. 구현예 52 내지 98 중 어느 하나에 있어서, Y가 N인, 화합물.
102. 구현예 52에 있어서, R1은 ORg(여기에서, Rg는 CH3O-,
CH3CH20-, CH3(0)2S-, CF3O-,
Figure pct00177
또는,
Figure pct00178
에 의해 치환된 C1-4 알킬임)이며, R2, R3, R5 및 R6이 H인, 화합물.
103. 구현예 102에 있어서, Rg는 CH3O-에 의해 치환된 C2 알킬인, 화합물.
104. 구현예 52 내지 103 중 어느 하나에 있어서, R1, R2, R3, R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아닌, 화합물.
105. 구현예 52에 있어서, 화합물 I-10, I-11, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I-32, I-33, I-34, I-35, I-36, I-37, I-38, I-39, 및 I-40으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
106. 구현예 1 내지 105 중 어느 하나의 화합물을, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는, 약학적 조성물.
107. 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 105 중 어느 하나의 화합물.
108. 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 구현예 1 내지 105 중 어느 하나의 화합물, 또는 구현예 106의 약학적 조성물의 유효량을, 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
109. 약제를 제조하기 위한, 구현예 1 내지 105 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
110. 피험자의 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 조합물로서, 상기 조합물은 구현예 1 내지 105 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 피험자의 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 유효량의 제2 예방제 또는 치료제를 포함하는, 조합물.
111. 피험자의 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 구현예 110의 유효량의 조합물을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
112. 세포 또는 피험자에서, 브루톤의 티로신 키나아제(Btk 또는 BTK), 야누스 키나아제(JAK)의 활성을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 유효량의, 구현예 1 내지 105 중 어느 하나의 화합물, 또는 구현예 106의 약학적 조성물, 또는 구현예 110의 조합물을, 필요로 하는 세포 또는 피험자에게, 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
113. 구현예 112에 있어서, JAK가 JAK1, JAK2 또는 JAK3인, 방법.
114. 구현예 112 또는 113에 있어서, 피험자의 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용되는, 방법.
115. 구현예 114에 있어서, 증식질환들은 육종, 유표피암, 섬유육종, 위암, 피부암, 백혈병, 림프종, 폐암, 비소세포 폐암, 대장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암, 간암, 두부암 및 경부암, 및 췌장암으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
116. 구현예 112 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화합물 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17, I-18, I-19, I-20, I-21, I-22, I-23, I-24, I-25, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I-32, I-33, I-34, I-35, I-36, I-37, I-38, I-39, I-40 및 I-41로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
117. 화학식 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 3]
Figure pct00179
(상기 화학식 3에서,
R1은
Figure pct00180
(여기에서, Ra는 CO-C1-4 알킬-CONH-(C1-4 알킬-O)m-C1-4 알킬-NH-(검출가능한 라벨)이며, m은 정수 1-4임)이며;
R2는 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이며;
R3은 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이며;
R5는 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이며;
R6은 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이며; 또는
R1 및 R5는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R1 및 R2는 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R2 및 R6은 OZ(여기에서, Z는 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 선택적으로 치환된 C2 알케닐이며; 및
X는 O, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 NRb(여기에서, Rb는 H, 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)이며,
Y는 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이다).
118. 구현예 117에 있어서, Ra에서 C1-4 알킬은 C2 알킬인, 화합물.
119. 구현예 117 또는 118에 있어서, m이 3인, 화합물.
120. 구현예 117 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 검출가능한 라벨은 비오틴인, 화합물.
121. 구현예 117에 있어서, 화합물 I-42인, 화합물.
122. 시험에 사용하기 위한, 구현예 117 내지 121 중 어느 하나에 따른 화합물.
상기 본 발명의 상세한 설명은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들이 본 발명을 실시하는 것을 도와주기 위해 제공된다. 그러나, 상기 구현예들은 본 발명의 여러 양태들을 설명하기 위한 것이기 때문에, 본 명세서에 설명된 발명 및 청구범위가 상기 특정 구현예들에 의해 범주가 제한되지 않는다. 임의의 균등한 구현예들은 본 발명의 범주내에 있는 것으로 간주된다. 확실히, 본 명세서에 도시되고 설명된 것에 더해, 본 발명의 다양한 변형예들은 본 발명 발견의 정신 또는 범주로부터 벗어나지 않는 상기 설명으로부터 당업자에게 분명해질 것이다. 상기 변형예들은 본 첨부된 청구범위들의 범주내에 속하는 것으로 간주된다.
본 명세서에서 인용된 모든 공보들, 특허들, 특허출원들 및 기타 참고문헌들은, 각 공보, 특허, 특허출원 또는 기타 참고문헌이 모든 목적을 위해 참고로 구체적으로 및 개별적으로 통합되는 것으로 명시된 것과 같은 정도로 모든 목적을 위해, 참고로 전문통합된다. 본 명세서에서 참고의 인용은 본 발명의 종래 분야에 있던 선행발명으로 해석되지 않아야 한다.

Claims (186)

  1. 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1a]
    Figure pct00181

    (상기 화학식 1a에서,
    R1은 H, 또는
    NRcRd
    (여기에서 Rc는 H, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 또는 3-7원환 고리이며, 및 상기 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 또는 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, 상기 Z, R11, R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11, R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 추가로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 S02(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 S02(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 추가로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되며, 및
    Rd는 H, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 또는 3-7원환 고리이며, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, 또는 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11, R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환됨); 또는
    Ra에 의해 치환된 3-7원환 고리(여기에서, Ra는 할로, C1-4 알콕시 또는 S02(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임); 또는
    0(CH2)mS02(CH2)nH(여기에서, m은 1-4이고, n은 1-4임)임)이며;
    R2는 부재하거나, H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
    R3은 H, 히드록실, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
    R5는 부재하거나, H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
    R6은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시; 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)이며;
    R7은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)이며;
    R9는 H, 히드록실, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)이며;
    R10은 H, 히드록실, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임)이며; 또는
    R1 및 R5는 3-7원환 고리의 일부이며, 상기 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되며; 또는
    R1 및 R2는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며, 상기 C1-4 알킬은 할로, OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 추가로 선택적으로 치환되거나, 상기 3-7원환 고리의 1개 이상의 일원들은 선택적으로, 카르보닐기 또는 설포닐기의 일부이며; 또는
    R2 및 R6은 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며;
    R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 선택적으로 치환된 C2 알케닐이며;
    X는 O, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 NRb(여기에서, Rb는 H, 또는 할로에 의해 선택적으로 치환되는 C1-8 알킬임)이며;
    Y는 C, 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이며;
    A는 C, 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이며; 및
    R2, R3, R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니다)
  2. 제1항에 있어서, R1이 H이고, R2 및 R6은 OZ 또는 NR11R12(여기에서, 상기 Z, R11, R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc가 H인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알케닐인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc는 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 추가로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 3-7원환 고리는 N 원자를 포함하는 5원환 고리이며, N 원자에 결합된 H는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 치환된, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, q가 1인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 추가로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 3-7원환 고리는 N 원자를 포함하는 5원환 고리이며, N 원자에 결합된 H는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 추가로 치환된 C1-4 알킬에 의해 치환되는, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, N 원자에 결합된 H는 SO2CH3에 의해 추가로 치환된 C2 알킬에 의해 치환되는, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc는 N 원자를 포함하는 5원환 고리이며, N 원자에 결합된 H가 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 치환되는, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, N 원자에 결합된 H는 CH3CO에 의해 치환된, 화합물.
  17. 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Rd가 H인, 화합물.
  18. 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Rd가 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11, R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  19. 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Rd가 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11, R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알케닐인, 화합물.
  20. 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Rd가 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11, R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, Rc는 N 원자를 포함하는 5원환 고리이며, N 원자에 결합된 H는 OZ(여기에서, Z는 독립적으로 C-4 알킬임)에 의해 추가로 치환된 C1-4 알킬에 의해 치환되며, 및 Rd는 3-7원환 고리, 예를 들면 C3환 고리인, 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R1이 Ra에 의해 치환된 3-7원환 고리이며, 상기 Ra는 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 3-7원환 고리는 N 원자를 포함하는, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, N 원자에 결합된 H는 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서 q는 1-4임)에 의해 치환되는, 화합물.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00182
    Figure pct00183
    및
    Figure pct00184
    로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Ra는 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-8 알킬이며, 및 Rb는 H, 또는 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R1은
    Figure pct00185
    Figure pct00186
    및
    Figure pct00187
    로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R1이
    Figure pct00188
    이고, 및 Ra가 메톡시에 의해 추가로 치환된 C2 알킬인, 화합물.
  28. 제26항에 있어서, R1이
    Figure pct00189
    이고, 및 Ra가 SO2CH3에 의해 추가로 치환된 C2 알킬인, 화합물.
  29. 제1항에 있어서, R1이 O(CH2)mSO2(CH2)nH(여기에서, m은 1-4이고, 및 n은 1-4임)인, 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R1이 O(CH2)2SO2CH3인, 화합물.
  31. 제1항 및 제3항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H 또는 할로인, 화합물.
  32. 제1항 및 제3항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시인, 화합물.
  33. 제1항 및 제3항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬아민(NR11R12)이고, 및 R11 및 R12가 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 히드록실인, 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R1이
    Figure pct00190
    이고, 및 Ra가 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-4 알킬인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-4 알콕시인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-4 알킬인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-4 알콕시인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)인, 화합물.
  46. 제1항 및 제3항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H인, 화합물.
  47. 제1항 및 제3항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 할로인, 화합물.
  48. 제1항 및 제3항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-4 알킬인, 화합물.
  49. 제1항 및 제3항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-4 알콕시인, 화합물.
  50. 제1항 및 제3항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)인, 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H인, 화합물.
  52. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 할로인, 화합물.
  53. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-4 알킬인, 화합물.
  54. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-4 알콕시인, 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R7이 메톡시인, 화합물.
  56. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)인, 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H인, 화합물.
  58. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 히드록실인, 화합물.
  59. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 할로인, 화합물.
  60. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 C1-4 알킬인, 화합물.
  61. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 C1-4 알콕시인, 화합물.
  62. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 C1-4 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)인, 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 H인, 화합물.
  64. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 히드록실인, 화합물.
  65. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 할로인, 화합물.
  66. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 C1-4 알킬인, 화합물.
  67. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 C1-4 알콕시인, 화합물.
  68. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 알킬아민(NR11R12)(여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)인, 화합물.
  69. 제1항에 있어서, R1 및 R5가 3-7원환 고리의 일부이며, 상기 3-7원환은 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 화합물.
  70. 제1항에 있어서, R1 및 R5가 3-7원환 고리의 일부이며, 상기 3-7원환은 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된, 화합물.
  71. 제70항에 있어서, 상기 3-7원환 고리는 CH3CO에 의해 치환되는, 화합물.
  72. 제1항에 있어서, R1 및 R5가 3-7원환 고리의 일부이며, 상기 3-7원환은 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환된, 화합물.
  73. 제72항에 있어서, 상기 3-7원환은 SO2CH3에 의해 치환된, 화합물.
  74. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며, 상기 C1-4 알킬은 할로, OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 추가로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  75. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 3-7원환 고리의 일부이며, 및 상기 3-7원환 고리의 1개 이상의 일원들은 선택적으로 카르보닐기 또는 설포닐기의 일부인, 화합물.
  76. 제75항에 있어서, 카르보닐기는 아미드 또는 에스테르기인, 화합물.
  77. 제1항에 있어서, R2 및 R6은 OZ 또는 NR11R12(여기에서, Z, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 추가로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부인, 화합물.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 치환되지 않은 C2 알케닐인, 화합물.
  79. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-4 알킬에 의해 치환된 C2 알케닐인, 화합물.
  80. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CH2OCH3에 의해 치환된 C2 알케닐인, 화합물.
  81. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CH2N(CH3)2에 의해 치환된 C2 알케닐인, 화합물.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인, 화합물.
  83. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, X는 치환되지 않은 C1-4 알킬, 예를 들면 CH2, 또는 할로에 의해 치환된 C1-4 알킬, 예를 들면 CF2인, 화합물.
  84. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NRb이며, 및 Rb가 H, 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C인, 화합물.
  86. 제85항에 있어서, Y가 CH, 또는 할로에 의해 치환된 CH, 예를 들면 CF2인, 화합물.
  87. 제85항에 있어서, Y가 N인, 화합물.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, A가 C인, 화합물.
  89. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, A가 N인, 화합물.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-7원환 고리는 3원환 고리인, 화합물.
  91. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-7원환 고리가 4원환 고리인, 화합물.
  92. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-7원환 고리가 5원환 고리인, 화합물.
  93. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-7원환 고리가 6원환 고리인, 화합물.
  94. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-7원환 고리가 7원환 고리인, 화합물.
  95. 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-7원환 고리가 헤테로환 고리인, 화합물.
  96. 제95항에 있어서, 상기 헤테로환 고리가 N 원자를 포함하는, 화합물.
  97. 제1항에 있어서, 화합물 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17, I-18, I-19, I-20, I-21, I-22, I-23, I-24, I-25, I-41, I-23a, I-25a, I-28a, I-29a, I-30a, I-31a, I-32a, I-33a, I-34a, I-35a, I-38a, I-39a, I-42a, I-43a, I-44a, I-45a, I-50a, I-51a, I-52a, I-53a, I-54a, I-55a, I-56a, I-57a, I-58a, I-59a, I-60a, I-66a, I-70a, 및 I-72a로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  98. 하기 화학식 2a의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2a]
    Figure pct00191

    (상기 화학식 2a에서,
    R1은 H, 또는
    NRcRd
    (여기에서 Rc는 H, C1-4 알킬, 또는 3-7원환 고리이며, 및 상기 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR10R11(여기에서, Z, R10, R11은 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 3-7원환 고리는 S02(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되며, 및
    Rd는 H, OZ 또는 NR10R11(여기에서, Z, R10, R11은 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임); 또는
    NReRf(여기에서 Re는 C1-4 알킬이며, 및 Rf는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리임); 또는
    ORg(여기에서, Rg는 CH30-, CH3CH20-, CH3(0)2S-, CF30-,
    Figure pct00192
    또는
    Figure pct00193
    에 의해 치환된 C1-4 알킬임) 또는
    Ra(여기에서, Ra는 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)에 의해 치환된 3-7원환 고리이며, 또는 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되며;
    R2는 부재하거나, H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
    R3은 부재하거나, H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
    R5는 부재하거나, H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
    R6은 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
    R7은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며;
    R9는 H, 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시, 또는 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)이며; 또는
    R1 및 R5는 OZ 또는 NR10R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
    R1 및 R2는 OZ 또는 R10 및 R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며; 또는
    R2 및 R6은 OZ 또는 R10 및 R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부이며;
    R4는 C1-4 알킬, -CH2OCH3, 또는 -CH2N(CH3)2에 의해 선택적으로 치환된 C2 알케닐이며;
    X는 O, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 NRb(여기에서, Rb는 H 또는, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬임)이며;
    Y는 C, 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이며;
    A는 C, 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이며; 및
    B는 C, 할로에 의해 선택적으로 치환된 CH, 또는 N이다).
  99. 제98항에 있어서, R1이 H이고, 및 R2 및 R6은 OZ 또는 NR10 및 R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부인, 화합물.
  100. 제98항에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc가 H인, 화합물.
  101. 제98항에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc가 C1-4 알킬인, 화합물.
  102. 제98항에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc가 3-7원환 고리이며, 상기 3-7원환 고리는 OZ 또는 NR10R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물.
  103. 제102항에 있어서, 상기 3-7원환 고리는 메톡시에 의해 치환된 C2 알킬에 의해 치환되는, 화합물.
  104. 제98항에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc가 3-7원환 고리이며, 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8이 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물.
  105. 제104항에 있어서, 상기 3-7원환 고리는 CH3CO에 의해 치환되는, 화합물.
  106. 제98항에 있어서, R1이 NRcRd이고, 및 Rc가 3-7원환 고리이며, 상기 3-7원환 고리는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물.
  107. 제106항에 있어서, 상기 3-7원환 고리는 CH3SO2에 의해 치환되는, 화합물.
  108. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, Rd가 H인, 화합물.
  109. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 OZ 또는 NR10R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된, C1-4 알킬인, 화합물.
  110. 제98항에 있어서, R1이 NReRf이고, Re가 C1-4 알킬인, 화합물.
  111. 제98항에 있어서, R1이 NReRf이고, Rf가 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-7원환 고리인, 화합물.
  112. 제98항에 있어서, R1이 ORg이며, 상기 Rg는 CH3O-,
    CH3CH20-, CH3(0)2S-, CF3O-,
    Figure pct00194
    또는,
    Figure pct00195
    에 의해 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  113. 제98항에 있어서, R1이 Ra에 의해 치환된 3-7원환 고리이며, 상기 Ra는 할로, C1-4 알콕시, 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-8 알킬인, 화합물.
  114. 제113항에 있어서, Ra가 메톡시에 의해 치환된 C2 알킬인, 화합물.
  115. 제113항에 있어서, Ra가 CH3SO2CH2CH2인, 화합물.
  116. 제98항에 있어서, R1이 3-7원환 고리이며, 상기 3-7원환 고리는 R8CO(여기에서, R8은 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물.
  117. 제116항에 있어서, 상기 3-7원환 고리는 CH3CO에 의해 치환되는, 화합물.
  118. 제113항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00196
    Figure pct00197
    및
    Figure pct00198
    로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Ra는 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-8 알킬이며, 및 Rb는 H 또는, 할로, C1-4 알콕시 또는 SO2(CH2)qH(여기에서, q는 1-4임)에 의해 선택적으로 치환되는 C1-8 알킬인, 화합물.
  119. 제118항에 있어서, R1은
    Figure pct00199
    Figure pct00200
    및
    Figure pct00201
    로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  120. 제119항에 있어서, R1이
    Figure pct00202
    이고, 및 Ra가 메톡시에 의해 추가로 치환된 C2 알킬인, 화합물.
  121. 제119항에 있어서, R1이
    Figure pct00203
    이고, 및 Ra가 SO2CH3에 의해 추가로 치환된 C2 알킬인, 화합물.
  122. 제98항 및 제100항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 부재하거나 또는 H인, 화합물.
  123. 제98항 및 제100항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로인, 화합물.
  124. 제98항 및 제100항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시인, 화합물.
  125. 제98항 및 제100항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬아민(NR10R11)이고, 상기 R10 및 R11이 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물.
  126. 제98항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 부재한, 화합물.
  127. 제98항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인, 화합물.
  128. 제98항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로인, 화합물.
  129. 제98항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-4 알킬인, 화합물.
  130. 제98항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-4 알콕시인, 화합물.
  131. 제98항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)인, 화합물.
  132. 제98항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 부재한, 화합물.
  133. 제98항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인, 화합물.
  134. 제98항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로인, 화합물.
  135. 제98항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-4 알킬인, 화합물.
  136. 제98항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-4 알콕시인, 화합물.
  137. 제98항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)인, 화합물.
  138. 제98항 및 제100항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H인, 화합물.
  139. 제98항 및 제100항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 할로인, 화합물.
  140. 제98항 및 제100항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-4 알킬인, 화합물.
  141. 제98항 및 제100항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-4 알콕시인, 화합물.
  142. 제98항 및 제100항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)인, 화합물.
  143. 제98항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H인, 화합물.
  144. 제98항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 할로인, 화합물.
  145. 제98항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-4 알킬인, 화합물.
  146. 제98항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-4 알콕시인, 화합물.
  147. 제98항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)인, 화합물.
  148. 제98항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 H인, 화합물.
  149. 제98항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 할로인, 화합물.
  150. 제98항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 C1-4 알킬인, 화합물.
  151. 제98항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 C1-4 알콕시인, 화합물.
  152. 제98항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 알킬아민(NR10R11)(여기에서, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)인, 화합물.
  153. 제98항에 있어서, R1 및 R5가 OZ 또는 NR10R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부인, 화합물.
  154. 제98항에 있어서, R1 및 R2가 OZ 또는 NR10 및 R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부인, 화합물.
  155. 제98항에 있어서, R2 및 R6이 OZ 또는 NR10 및 R11(여기에서, Z, R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬임)에 의해 선택적으로 치환된 C1-4 알킬에 의해 선택적으로 치환된, 3-7원환 고리의 일부인, 화합물.
  156. 제98항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인, 화합물.
  157. 제98항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, X는 치환되지 않은 C1-4 알킬, 예를 들면 CH2, 또는 할로에 의해 치환된 C1-4 알킬, 예를 들면 CF2인, 화합물.
  158. 제98항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NRb이며, 및 Rb가 H, 또는 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
  159. 제98항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C인, 화합물.
  160. 제98항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH, 또는 할로에 의해 치환된 CH, 예를 들면 CF인, 화합물.
  161. 제98항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N인, 화합물.
  162. 제98항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, A가 C인, 화합물.
  163. 제98항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, A가 CH, 또는 할로에 의해 치환된 CH, 예를 들면 CF인, 화합물.
  164. 제98항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, A가 N인, 화합물.
  165. 제98항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, B가 C인, 화합물.
  166. 제98항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, B가 CH, 또는 할로에 의해 치환된 CH, 예를 들면 CF인, 화합물.
  167. 제98항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, B가 N인, 화합물.
  168. 제98항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-7원환 고리가 3원환 고리인, 화합물.
  169. 제98항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-7원환 고리가 4원환 고리인, 화합물.
  170. 제98항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-7원환 고리가 5원환 고리인, 화합물.
  171. 제98항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-7원환 고리가 6원환 고리인, 화합물.
  172. 제98항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-7원환 고리가 7원환 고리인, 화합물.
  173. 제98항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3-7원환 고리가 헤테로환 고리인, 화합물.
  174. 제173항에 있어서, 상기 헤테로환 고리가 N 원자를 포함하는, 화합물.
  175. 제98항에 있어서, 화합물 I-10, I-11, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I-32, I-33, I-34, I-35, I-36, I-37, I-38, I-39, I-40, I-24a, I-26a, I-27a, I-36a, I-37a, I-40a, I-41a, I-46a, I-47a, I-48a, I-49a, I-61a, I-62a, I-63a, I-64a, I-65a, I-67a, I-68a, I-69a, 및 I-71a로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  176. 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항의 화합물을, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는, 약학적 조성물.
  177. 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  178. 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병, 또는 루푸스를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제176항의 약학적 조성물의 유효량을, 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  179. 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  180. 피험자의 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병, 또는 루푸스를 치료 및/또는 예방하기 위한 조합물로서, 상기 조합물은 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 피험자의 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병, 또는 루푸스를 치료 및/또는 예방하기 위한 유효량의 제2 예방제 또는 치료제를 포함하는, 조합물.
  181. 피험자의 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병, 또는 루푸스를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 제180항의 유효량의 조합물을 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  182. 세포 또는 피험자에서, 브루톤의 티로신 키나아제(Btk 또는 BTK), 또는 야누스 키나아제(JAK), EGFR(HER 포함), Alk, PDGFR, BLK, BMX/ETK, FLT3(D835Y), ITK, TEC, TXK, 및 각 경로들의 활성을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 유효량의, 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제176항의 약학적 조성물, 또는 제180항의 조합물을, 필요로 하는 세포 또는 피험자에게, 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  183. 제182항에 있어서, JAK가 JAK1, JAK2 또는 JAK3인, 방법.
  184. 제182항 또는 제183항에 있어서, 피험자의 증식질환, 암, 종양, 염증질병, 자가면역질병, 건선, 안구건조증 또는 면역학적으로 관련된 질병, 또는 루푸스를 치료 및/또는 예방하기 위해 사용되는, 방법.
  185. 제184항에 있어서, 증식질환들은 육종, 유표피암, 섬유육종, 자궁경부암, 위암, 피부암, 백혈병, 림프종, 폐암, 비소세포 폐암, 대장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암, 간암, 두부암 및 경부암, 및 췌장암으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  186. 제178항 및 제181항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화합물 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-12, I-13, I-14, I-15, I-16, I-17, I-18, I-19, I-20, I-21, I-22, I-23, I-24, I-25, I-41, I-23a, I-25a, I-28a, I-29a, I-30a, I-31a, I-32a, I-33a, I-34a, I-35a, I-38a, I-39a, I-42a, I-43a, I-44a, I-45a, I-50a, I-51a, I-52a, I-53a, I-54a, I-55a, I-56a, I-57a, I-58a, I-59a, I-60a, I-66a, I-70a, I-72a, I-10, I-11, I-26, I-27, I-28, I-29, I-30, I-31, I-32, I-33, I-34, I-35, I-36, I-37, I-38, I-39, I-40, I-24a, I-26a, I-27a, I-36a, I-37a, I-40a, I-41a, I-46a, I-47a, I-48a, I-49a, I-61a, I-62a, I-63a, I-64a, I-65a, I-67a, I-68a, I-69a, 및 I-71a로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
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