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ES2854703T3 - Compuestos de heteroarilo como inhibidores de BTK y usos de los mismos - Google Patents

Compuestos de heteroarilo como inhibidores de BTK y usos de los mismos Download PDF

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ES2854703T3
ES2854703T3 ES16741477T ES16741477T ES2854703T3 ES 2854703 T3 ES2854703 T3 ES 2854703T3 ES 16741477 T ES16741477 T ES 16741477T ES 16741477 T ES16741477 T ES 16741477T ES 2854703 T3 ES2854703 T3 ES 2854703T3
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Spain
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nitrogen
sulfur
ring
oxygen
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ES16741477T
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English (en)
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Hui Qiu
richard d Caldwell
Lesley Liu-Bujalski
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I-b) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona de uno de los siguientes: **(Ver fórmula)** (b) ciclopentilo o ciclohexilo; o (c) **(Ver fórmula)** R2 es hidrógeno, alifático C1-6, arilo C5-10, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales se sustituyen de manera opcional; o R1 y R2 tomados junto con el átomo al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 nitrógeno y 0-3 de otros heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo heterocíclico fusionado o espirobicíclico de 6-10 miembros que tiene 1 nitrógeno y 0-3 de otros heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales se sustituyen de manera opcional; en la que R1 o el anillo formado por R1 y R2 se sustituye con o R4 es hidrógeno, alifático C1-6, arilo C5-10, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales se sustituyen de manera opcional; cada R5 es independientemente alquilo C1-6, arilo C5-10, un anillo carboxílico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales se sustituyen de manera opcional; m es 0 o 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de heteroarilo como inhibidores de BTK y usos de los mismos
SOLICITUD RELACIONADA
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense 62/190,350, presentada el 9 de julio de 2015.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de pirimidina que son útiles como inhibidores de Tirosina Cinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés). La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de diversos trastornos.
Antecedentes de la invención
La proteína cinasas constituyen una de las familias más grandes de enzimas humanas y regulan muchos procesos de señalización diferentes al agregar grupos de fosfato a proteínas (T. Hunter, Cell 198750:823-829). Específicamente, las tirosina cinasas fosforilan proteínas en el resto fenólico de los residuos de tirosina. La familia de tirosina cinasa incluye miembros que controlan el crecimiento celular, migración y diferenciación. La actividad anormal de cinasa se ha implicado en una variedad de enfermedades humanas que incluyen canceres, enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias. Ya que la proteína cinasa está entre los reguladores claves de la señalización celular, proporcionan un objetivo para modular la función celular con inhibidores de cinasa moleculares pequeñas y de esta manera hacer buenos objetivos farmacológicos. Además del tratamiento de procesos de enfermedades mediadas por cinasas, inhibidores selectivos y eficaces de la actividad cinasa también son útiles para la investigación de procesos de señalización celular y la identificación de otros objetivos celulares de interés terapéutico.
Hay buena evidencia de que las células B desempeñan un papel clave en la patogénesis de la enfermedad autoinmune y/o inflamatoria. Las terapias basadas en proteínas que agotan las células B como Rituxan son efectivas contra las enfermedades inflamatorias impulsadas por autoanticuerpos como la artritis reumatoide (Rastetter et al Annu Rev Med 2004 55:477). Por lo tanto, los inhibidores de las proteínas cinasas que desempeñan un papel en la activación de las células B deberían ser terapéuticos útiles para la patología de la enfermedad mediada por las células B, tal como la producción de autoanticuerpos.
La señalización a través del receptor de células B (BCR, por sus siglas en inglés) controla un intervalo de respuesta de células B que incluyen proliferación y diferenciación en anticuerpos maduros que producen células. El BCR es un punto regulatorio clave para la actividad de células B y la señalización aberrante puede causar la proliferación desregulada de células B y la formación de autoanticuerpos patógenos que conducen a múltiples enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. La tirosina cinasa de Bruton (BTK) es una cinasa no asociada a BCR que es la membrana proximal e inmediatamente corriente abajo del BCR. La falta de BTK se ha mostrado que bloquea la señalización de BCR y por lo tanto la inhibición de BTK podría ser un terapéutico útil para bloquear procesos de enfermedad mediados por células B. Además, se ha notificado que la BTK desempeña un papel en la apoptosis (Islam y Smith Immunol. Rev. 2000 178:49) y por tanto inhibidores de bTk serían útiles para el tratamiento de ciertos linfomas de células B y leucemias (Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837). Se han descrito inhibidores de BTK específicos, entre otros, en los documentos WO2013/173518 y US2014/0179720.
La BTK es un miembro de la familia Tec de tirosinas cinasas, y se ha demostrado que es un regulador crítico del desarrollo temprano de células B y de la activación y supervivencia de células B maduras (Khan et al Immunity 19953:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611). La mutación de BTK en humanos conduce a la afección agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) (revisado en Rosen et al New Eng. J. Med. 1995 333:431 y Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200). Estos pacientes están inmunocomprometidos y muestran un deterioro en la maduración de células B, disminución de inmunoglobulinas y niveles de células B periféricas, respuestas inmunitarias independientes de células T disminuidas, así como una movilización atenuada de calcio después de la estimulación con BCR.
La evidencia de un papel para BTK en enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias también se ha proporcionado por modelos de ratones BTK-deficientes. En modelos preclínicos murinos de lupus eritematoso sistémico (SLE), ratones con deficiencia de BTK muestran una notable mejoría de la progresión de la enfermedad. Además, los ratones con deficiencia de BTK son resistentes a la artritis inducida por colágeno (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 199394:459). Un inhibidor de BTK selectivo ha demostrado eficiencia dependiente de la dosis en un modelo de artritis de ratón (Z. Pan et al, Chem. Med Chem. 20072:58-61).
La BTK también se expresa por células en lugar de células B que pueden estar involucradas en procesos de enfermedad. La BTK es un componente clave de la señalización de Fc-gamma en células mieloides. Por ejemplo, la BTK se expresa por mastocitos y los mastocitos derivados de médula ósea deficientes en BTK demuestran una desgranulación inducida por antígeno alterada (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). Esto muestra que BTK podría ser útil para tratar respuestas patológicas tal como alergia y asma. También los monocitos de pacientes XLA, en los que la actividad de BTK está ausente, muestran una producción disminuida de TNF alfa después de la estimulación (Horwood et al J Exp Med 197: 1603, 2003). Por lo tanto, la inflamación mediada por TNF alfa se podría modular por pequeños inhibidores de BTK moleculares.
Sumario de la invención
Se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como inhibidores de BTK. Tales compuestos tienen la fórmula general Ib:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que cada uno de R1 y R2 es tal como se define y se describe en realizaciones en la presente.
Los compuestos de la presente invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar una variedad de enfermedades, trastornos y condiciones, asociados con BTK. Estas enfermedades, trastornos o afecciones incluyen aquellos descritos en el presente documento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE CIERTAS REALIZACIONES
1. Descripción general de los compuestos de la invención
En ciertos aspectos, la presente invención proporciona inhibidores de BTK. En algunas realizaciones, estos compuestos incluyen aquellos de la fórmula descrita en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde cada variable es como se define y se describe en el presente documento.
2. Compuestos y definiciones
Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos anteriormente de manera general, y se ilustran adicionalmente por las clases, subclases y especies descritas en el presente documento. Como se usa en la presente, las siguientes definiciones deberán aplicarse a menos que se indique lo contrario. Para propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adicionalmente, se describen principios generales de química orgánica en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5 a Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
El término “alifático” o “grupo alifático”, tal como se usa en el presente documento, significa una cadena hidrocarbonada de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que es no aromático (también denominado en el presente documento como “carbociclo” “cicloalifático” o “cicloalquilo”), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Todavía en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos y todavía en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, “cicloalifático” (o “carbociclo” o “cicloalquilo”) se refiere a un hidrocarburo C3-C6 monocíclico que está completamente saturado o que contienen una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene solo un punto de unión al resto de la molécula. Los grupos alifáticos ejemplares son grupos alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos e híbridos de los mismos tal como (cicloalquilo)alquilo, (cicloalquenilo)alquilo o (cicloalquilo)alquenilo.
El término “heteroátomo” significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno que puede sustituirse de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término “insaturado”, tal como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
El término “halógeno” significa F, Cl, Br, o I.
El término “arilo” usado solo o como parte de un resto mayor como en “aralquilo”, “aralcoxilo” o “ariloxialquilo”, se refiere a un sistema de anillos monocíclicos y bicíclicos que tiene un total de cinco a catorce elementos de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático y en los que cada anillo en el sistema contiene de tres a siete elementos de anillo. El término “arilo” se usa de manera intercambiable con el término “anillo de arilo”. En ciertas realizaciones de la presente invención, “arilo” se refiere a un sistema de anillo aromático. Ejemplos de grupos arilo son fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que opcionalmente incluyen uno o más sustituyentes. También se incluye dentro del alcance del término “arilo”, tal como se usa en el presente documento, es un grupo en el que un anillo aromático se condensa a uno o más anillos no aromáticos, tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo y similares.
Los términos “heteroarilo” y “heteroar-”, usados solos o como parte de un resto mayor, por ejemplo, “heteroaralquilo” o “heteroaralcoxilo”, se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 átomos de anillo, preferiblemente 5, 6 o 9 átomos de anillo; que tienen 6, 10 o 14 electrones % compartidos en una serie cíclica; y que tienen, además de átomos de carbono, desde uno hasta cinco heteroátomos. El término “heteroátomo” se refiere a nitrógeno, oxígeno, o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos “heteroarilo” y “heteroar-”, tal como se usa en el presente documento, también incluyen los grupos en los que un anillo heteroaromático se condensa a uno o más anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo, en los que el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitativos incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo es opcionalmente mono o bicíclico. El término “heteroarilo” se usa de manera intercambiable con los términos “anillo heteroarilo”, “grupo heteroarilo”, o “heteroaromático”, cualquier de estos términos incluyen anillos que están opcionalmente sustituidos. El término “heteroaralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, en el que las partes de alquilo y heteroarilo están de manera independiente opcionalmente sustituidas.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “heterociclo”, “heterociclilo”, “radical heterocíclico” y “anillo heterocíclico” se usan de manera intercambiable y se refieren a un resto heterocíclico monocíclico de 5 a 7 elementos o bicíclico de 7 a 10 elementos estable que está o bien saturado o bien parcialmente insaturado y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, tal como se definió anteriormente. Cuando se usa en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término “nitrógeno” incluye un nitrógeno sustituido. Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno es N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o NR (como en pirrolidinilo W-sustituido).
Un anillo heterocíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquier de los átomos de anillo se puede sustituir de manera opcional. Ejemplos de estos radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenil pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos “heterociclo”, “heterociclilo”, “anillo heterociclilo”, “grupo heterocíclico”, “resto heterocíclico” y “radical heterocíclico”, se usan de manera intercambiable en el presente documento y también incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo se condensa a uno o más anillos arilo, heteroarilo, o cicloalifático, tales como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo, o tetrahidroquinolinilo, en los que el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo es opcionalmente mono o bicíclico. El término “heterociclilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, en el que las partes de alquilo y heterociclilo de manera independiente están opcionalmente sustituidas.
Tal como se usa en el presente documento, el término “parcialmente insaturado” se refiere a un resto de anillo que incluye al menos un doble o triple enlace. El término “parcialmente insaturado” se pretende abarcar anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no se pretende incluir restos arilo o heteroarilo, como se define en el presente documento.
Tal como se describe en el presente documento, determinados compuestos de la invención contienen restos
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A menos que se indique lo contrario, un grupo “opcionalmente sustituido” tiene un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada se sustituye con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término “estable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a estados para permitir su producción, detección, y, en determinadas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos dados a conocer en el presente documento.
Sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo “opcionalmente sustituido” son independientemente deuterio; halógeno; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(c H2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que están opcionalmente sustituidos con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que está opcionalmente sustituido con R°;-CH=CHPh, que está opcionalmente sustituido con R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridilo que está opcionalmente sustituido con R°; -NO2 ; -CN; -N3 ; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°;-N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°;-N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°;-C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°;-OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°;-C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°;-S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2;-P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2 ; SiR°3; -(alquileno lineal o ramificado C1-4)On (R°)2; o -(alquileno lineal o ramificado C1-4)C(O)O-N(R°)2, en los que cada R° está opcionalmente sustituido tal como se define a continuación y es independientemente hidrógeno, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, -CH2-(anillo de heteroarilo de 5-6 miembros), o un anillo arilo, saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con su(s) átomo(s) intermedio(s), forman un anillo mono o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o de arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, que está opcionalmente sustituido tal como se define a continuación.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado tomando dos casos independientes de R° junto con sus átomos intervinientes), son de manera independiente deuterio, halógeno,-(CH2)0-2R^ , -(haloR^), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR-, -(CH2)0-2CH(OR-)2 ; -O(haloR-), -CN, -N3 , -(CH2)0-2C(O)R-, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR -(CH2)0-2S R -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2 , -(CH2)0-2NHR^, -(CH2)0-2NR^2, -NO2 , -SiR^3, -OSiR^, -C(O)SR -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR^, o -SSR^ en los que cada R^ está no sustituido o cuando está precedido por “halo” está sustituido sólo por uno o más halógenos y se selecciona de manera independiente de alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo arilo, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*2 , =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- o -S(C(R*2))2-3S-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, C1-6 alifático que está sustituido tal como se define a continuación, o un anillo arilo, saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que se unen a carbonos que pueden sustituirse vecinales de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en donde cada ocurrencia independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 está opcionalmente sustituido como se define más adelante, o un anillo arilo, saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R^ , -(haloR^), -OH, -OR^, -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^, -NH2 , -NHR^, -NR^, o -NO2 , en los que cada R^ está no sustituido o cuando está precedido por “halo” está sustituido sólo por uno o más halógenos y es de manera independiente alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo arilo, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno que puede sustituirse de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen -Rf , -NRf 2 , -C(O)Rt -C(O)ORt -C(O)C(O)Rt -C(O)CH2C(O)Rt,-S(O)2Rf , -S(O)2NRt>, -C(S)NRt>, -C(NH)NRt>, o -N(Rt )S(O)2Rt ; en los que cada Rf es de manera independiente hidrógeno, alifático C1-6 que está opcionalmente sustituido tal como se define a continuación, -OPh no sustituido, o un anillo arilo no sustituido, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos que tiene de 0 a 4 heteroátomos de manera independiente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos casos independientes de Rt , tomados junto con su(s) átomo(s) interviniente(s) forman un anillo arilo no sustituido mono o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado de 3 a 12 elementos que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de Rt incluyen halógeno, -R^ , -(haloR^), -OH, -OR^, -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^, -NH2 , -NHR^, -NR^, o -NO2 , en los que cada R^ está no sustituido o cuando está precedido por “halo” está sustituido sólo por uno o más halógenos y es de manera independiente alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo arilo, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En determinadas realizaciones, los términos “opcionalmente sustituido”, “alquilo opcionalmente sustituido”, “opcionalmente sustituido “alquenilo opcionalmente sustituido”, “alquinilo opcionalmente sustituido”, “carbocíclico opcionalmente sustituido”, “arilo opcionalmente sustituido”, “heteroarilo opcionalmente sustituido”, “heterocíclico opcionalmente sustituido”, y cualquier otro grupo opcionalmente sustituido tal como se usa en el presente documento, se refieren a grupos que están sustituidos o no sustituidos por reemplazamiento independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno en los mismos con sustituyentes típicos que incluyen, pero no se limitan a:
-F, -Cl, -Br, -I, deuterio,
-OH, hidroxilo protegido, alcoxilo, oxo, tiooxo,
-NO2 , -CN, CFa, Na,
-NH2 , amino protegido, -NH alquilo, -NH alquenilo, -NH alquinilo, -NH cicloalquilo, -NH -arilo, -NH -heteroarilo, -NH -heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino,
-O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico,
-C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)-alquinilo, -C(O)-carbociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo,
-CONH2 , -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-carbociclilo,-CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterociclilo,
-OCO2-alquilo, -OCO2-alquenilo, -OCO2-alquinilo, -OCO2-carbociclilo, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterociclilo, -OCONH2 , -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONH-carbociclilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterociclilo,
-NHC (O) - alquilo, -NHC (O) - alquenilo, -NHC (O) - alquinilo, -NHC (O) - carbociclilo, -NHC (O) -arilo, -NHC (O) -heteroarilo, -n Hc (O) -heterociclilo, -NHCO2- alquilo, -NHCO2- alquenilo, -NHCO2- alquinilo, -NHCO2 - carbociclilo, -NHCO2- arilo, -NHCO2- heteroarilo, -NHCO2-heterociclilo, -NHC(O)NH2 , - NHC (O) NH-alquilo, -NHC (O) NH- alquenilo, -NHC (O) NH- alquenilo, -NHC (O) NH- carbociclilo, -NHC (O) NH-arilo, -NHC (O) NH -heteroarilo, -NHC (O) NH-heterociclilo, NHC(S)NH2 , - NHC (S) NH-alquilo, -NHC (S) NH-alquenilo, -NHC (S) NH-alquinilo, -NHC (S) NH- carbociclilo, -NHC (S) NH-arilo, -NHC (S) NH -heteroarilo, -NHC (S) NH-heterociclilo, -NHC(NH)NH2 , -NHC (NH) NH- alquilo, -NHC (NH) NH- -alquenilo, -NHC (NH) NH- alquenilo, -NHC (NH) NH- carbociclilo, -NHC (NH) NH-arilo, -NHC (NH) NH-heteroarilo, -NHC (NH) NH-heterociclilo, - NHC (NH) -alquilo, -NHC (NH) -alquenilo, -NHC (NH) -alquenilo, -NHC (NH) -carbociclilo, -NHC (NH) -arilo, -NHC (NH) -heteroarilo, -NHC ( NH) -heterociclilo,
-C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-carbociclilo,-C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterociclilo,
-S(O)-alquilo, -S(O)-alquenilo, -S(O)-alquinilo, -S(O)-carbociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterociclilo -SO2NH2 , -SO2NH-alquilo, -SO2NH-alquenilo, -SO2NH-alquinilo,-SO2NH-carbociclilo, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-heterociclilo,
NHSO2-alquilo, -NHSO2-alquenilo, -NHSO2-alquinilo, -NHSO2-carbociclilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterociclilo,
-CH2NH2 , -CH2SO2CH3 ,
-mono-, di-, o tri-alquilo sililo,
-alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S- alquenilo, -S-alquinilo, -S- carbociclilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclilo o metiltiometilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que están, dentro del alcance de juicio razonable del médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares y son proporcionales a una razón beneficio/ riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1­ 19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen los derivados de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerianato y similares.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+( alquilo C1-4)4. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones tal como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente también están destinadas a incluir todos los isómeros (por ejemplo, formas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, Z y E isómeros de doble enlace y Z y E isómeros conformacionales. Por lo tanto, isómeros estereoquímicos individuales, así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Adicionalmente, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las estructuras presentes que incluyen la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido de 13C- o 14C están dentro del alcance de esta invención. En algunas realizaciones, el grupo comprende uno o más átomos de deuterio.
Además se pretende que un compuesto de fórmula Ib incluya formas marcadas con isótopos del mismo. Una forma marcada con isótopo de un compuesto de la fórmula Ib es idéntica a este compuesto, aparte del hecho de que uno o más átomos del compuesto han sido reemplazados por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o número de masa que difiere de la masa atómica o número de masa del átomo que generalmente se presenta de forma natural. Ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente y que pueden incorporarse en un compuesto de la fórmula Ib mediante métodos bien conocidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo,2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Se pretende que un compuesto de la fórmula Ib, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los dos que contenga uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos sea parte de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopos de fórmula Ib puede usarse en varias maneras beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto marcado con isótopo de fórmula Ib en el que, por ejemplo, se ha incorporado un radioisótopo, tal como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o medicamento. Estos radioisótopos, es decir tritio (3H) y carbono 14 (14C), son particularmente preferidos debido a la simple preparación y excelente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo deuterio (2H), en un compuesto de la fórmula Ib tiene ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con isótopo. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en un aumento de la semivida in vivo o dosificaciones más bajas, que en la mayoría de las circunstancias representaría una realización preferida de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopo de la fórmula Ib generalmente puede prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de ejemplo y en la parte de preparación en el presente texto, reemplazando un reactivo no marcado con isótopo mediante un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible.
El deuterio (2H) también puede incorporarse en un compuesto de la fórmula Ib con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto de isótopo cinético primario. El efecto de isótopo cinético primario es un cambio en la velocidad de una reacción química que resulta del intercambio de núcleos isotópicos, que en cambio es causado por el cambio en energías de estado fundamental necesarias para la formación de enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado por lo general da como resultado una disminución de la energía del estado fundamental para un enlace químico y, por lo tanto, provoca una reducción en la velocidad de rotura del enlace que limita la velocidad. Si ocurre la rotura de enlace en o en la proximidad de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción multiproducto, la distribución del producto se puede alterar de manera sustancial. Por ejemplo: si el deuterio está unido a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, son típicas las diferencias de velocidades de kM/kD = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se aplica con éxito a un compuesto de fórmula Ib que es susceptible de oxidación, el perfil de este compuesto in vivo puede modificarse drásticamente y dar como resultado propiedades farmacocinéticas mejoradas.
Al descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, la persona experta en la materia puede optimizar los parámetros farmacocinéticos mientras conserva las propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos malos son susceptibles al metabolismo oxidativo. Los ensayos microsómicos hepáticos in vitro actualmente disponibles proporcionan información valiosa sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de la fórmula Ib con estabilidad mejorada a través de la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. Se obtienen así mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de la fórmula Ib, y pueden expresarse cuantitativamente en cuanto a aumentos en la semivida in vivo (t/2), concentración al efecto terapéutico máximo (Cmax), área bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC) y F; y en cuanto a costes reducidos de aclaramiento, dosis y materiales.
Lo siguiente pretende ilustrar lo anterior: un compuesto de la fórmula Ib que tiene múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílicos y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en el cual diversas combinaciones de átomos de hidrógeno son reemplazadas por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de deuterio. Las determinaciones de media vida permiten una determinación favorable y precisa de la medida en que ha mejorado el mejoramiento en la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera, se determina que la media vida del compuesto principal se puede extender hasta 100% como resultado del intercambio de deuterio-hidrógeno de este tipo.
El intercambio de deuterio-hidrógeno en un compuesto de la fórmula Ib también se puede usar para lograr una modificación favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida para disminuir o eliminar metabolitos tóxicos indeseados. Por ejemplo, si se produce un metabolito tóxico a través de la escisión del enlace oxidativo carbono-hidrógeno (C-H), se puede suponer de manera razonable que el análogo deuterado disminuirá o eliminará en gran medida la producción del metabolito no deseado, incluso si la oxidación particular no es un paso determinante de la velocidad. Se puede encontrar más información sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio de deuterio-hidrógeno, por ejemplo, en Hanzlik y colaboradores, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 29272937, 1994, y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Tal como se usa en el presente documento, el término “modulador” se define como un compuesto que se une a y /o inhibe la diana con afinidad que se puede medir. En ciertas realizaciones, un modulador tiene un IC50 y/o constante de enlace de menos sobre 50 ^M, menos que aproximadamente 5 ^M, menos que aproximadamente 1 ^M, menos que aproximadamente 500 nM, menos que aproximadamente 100 nM, o menos que aproximadamente 10 nM.
Los términos “afinidad que se puede medir” y “inhibir de manera que se puede medir” , tal como se usa en el presente documento, significa un cambio que se puede medir en la actividad de BTK entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o composición del mismo y la BTK y una muestra equivalente que comprende BTK, en ausencia de dicho compuesto, o composición del mismo.
Las combinaciones o sustituyentes y variables previstos por esta invención son solo aquellos que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término “estable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que tienen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para que sea útil para los fines detallados en el presente documento (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
La mención de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable en la presente incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo individual o combinación de grupos enumerados. La recitación de una realización para una variable en la presente incluye esa realización como cualquier realización individual o en combinación con cualquier otra forma de realización o partes de la misma.
3. Descripción de compuestos a modo de ejemplo
De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula Ib,
Figure imgf000008_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 se selecciona de uno de los siguientes:
(a)
Figure imgf000008_0002
(b) ciclopentilo o ciclohexilo; o
(c)
Figure imgf000009_0001
R2 es hidrógeno, alifático Ci-6, arilo C5-10, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales se sustituyen de manera opcional; o
R1 y R2 tomados junto con el átomo al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 nitrógeno y 0-3 de otros heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo heterocíclico espirobicíclico de 6-10 miembros fusionado que tiene 1 nitrógeno y 0-3 de otros heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales se sustituyen de manera opcional;
en donde R1 o el anillo formado por R1 y R2 se sustituye con
Figure imgf000009_0002
R4 es hidrógeno, alifático C1-6, arilo C5-10, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales se sustituyen de manera opcional;
cada R5 es independientemente alquilo C1-6, arilo C5-10, un anillo carboxílico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales se sustituyen de manera opcional;
m es 0 o 1;
En ciertas realizaciones, R2 es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R2 es un C1-6 alifático opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R2 es un arilo C3-10 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R2 es un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R2 es un anillo heterocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En ciertas realizaciones, R2 es un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En ciertas realizaciones, R2 es metilo, etilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo lineal o ramificado, o hexilo lineal o ramificado; cada uno de los cuales se sustituyen de manera opcional.
En determinadas realizaciones, R2 es fenilo, naftilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctanilo, [4.3.0]biciclononanilo, [4.4.0]biciclodecanilo, [2.2.2]biciclooctanilo, fluorenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2,3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolenilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo; -1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, oxetanilo, azetidinilo o xantenilo.
En ciertas realizaciones, R1 y R2 tomados junto con el átomo al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 nitrógeno y 0-3 de otros heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo heterocíclico espirobicíclico de 6-10 miembros fusionado que tiene 1 nitrógeno y 0-3 de otros heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales se sustituyen de manera opcional.
En ciertas realizaciones, el anillo formado por R1 y R2 es una pirrolidina monocíclica, pirrolidina bicíclica fusionada, o pirrolidina espirobicíclica; o el anillo formado por R1 y R2 es una piperidina monocíclica, piperidina bicíclica fusionada o espiro-piperidina bicíclica.
En ciertas realizaciones, el anillo formado por R1 y R2 es
Figure imgf000010_0001
En ciertas realizaciones, cada R5 es independientemente
Figure imgf000010_0002
En ciertas realizaciones, cada uno de R1, R2, R5 y m, es tal como se definió anteriormente y se describe en realizaciones, clases y subclases anteriormente y en la presente, individualmente o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-c
Figure imgf000011_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde cada uno de R3, R5, y m es como se define anteriormente y se describe en realizaciones, clases y subclases con anterioridad, de manera individual o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-e,
Figure imgf000011_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde cada uno de R3, R5, y m es como se define anteriormente y se describe en realizaciones, clases y subclases con anterioridad, de manera individual o en combinación.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-b, en la que el anillo formado por N, R1 y R2, es
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En ciertas realizaciones, la invención proporciona un compuesto seleccionado de la Tabla 1:
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En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de aquellos representados anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Varias representaciones estructurales pueden mostrar un heteroátomo sin un grupo de unión, radical, carga o contraión. Aquellos expertos en la técnica están conscientes que estas representaciones pretenden indicar que el heteroátomo está
unido a hidrógeno (por ejemplo,, \/° se entiende que esv ^0H ).
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se sintetizaron de acuerdo con los esquemas proporcionados en los ejemplos más adelante.
4. Usos, formulación y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir BTK de manera medible, o un mutante del mismo, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal es eficaz para inhibir BTK de manera medible, o un mutante del mismo, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, una composición de esta invención se formula para la administración a un paciente en necesidad de esta composición.
El término “paciente” o “sujeto”, tal como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero y lo más preferiblemente un ser humano.
El término “portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se usan en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a:, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Un “derivado farmacéuticamente aceptable” quiere decir cualquier sal no tóxica, éster, sal de un éster u otro derivado de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un destinatario, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo del mismo.
Las composiciones de la presente invención se administran de manera oral, parenteral, mediante aerosol de inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término “parenteral” como se usa en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intrahepáticas, intralesionales e intracraneales o técnicas de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran de manera oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas estériles inyectables de las composiciones de esta invención incluyen suspensiones acuosas u oleosas. Estas suspensiones se formulan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se emplean son agua, disolución de Ringer y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión.
Para este fin, cualquier aceite fijo blando empleado incluye mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también contienen un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros agentes tensoactivos comúnmente usados, tal como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u de otro tipo farmacéuticamente aceptables también para usarse para los propósitos de la formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran de manera oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable. Las formas de dosificación oral ejemplares son cápsulas, comprimidos, suspensiones acuosas o soluciones. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores usados comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan de manera típica agentes lubricantes, como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se agregan de manera opcional ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran en la forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se administran de manera tópica, especialmente cuando el objetivo de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel, o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede afectar en una formulación de supositorio rectal (ver anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También se usan parches típicamente transdérmicos.
Para las aplicaciones tópicas, siempre y cuando las composiciones farmacéuticamente aceptables estén formuladas en una pomada adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores ejemplares para la administración tópica de compuestos de estos son aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contengan los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran de manera oral mediante aerosol nasal o por inhalación. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas muy bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y se preparan como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para la administración oral. Estas formulaciones se pueden administrar con o sin alimentos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran sin alimentos. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran con alimentos.
La cantidad de compuestos de la presente invención que se combinan opcionalmente con los materiales portadores para producir una composición en una sola forma de dosificación variará dependiendo en la persona tratada, el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones proporcionadas deben formularse de manera que una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg peso corporal/día del compuesto se pueda administrar a un paciente recibiendo estas composiciones.
También se debe entender que una dosificación específica y régimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y el juicio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
Usos de Compuestos y Composiciones Farmacéuticamente Aceptables
En ciertas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula Ib para su uso en la inhibición de BTK, o un mutante de la misma, en un paciente o en una muestra biológica que comprende la etapa de administrar al paciente o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de acuerdo con la invención.
En ciertas realizaciones, la invención se dirige al uso de compuestos de la invención y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, para modular o inhibir una enzima BTK. El término “modulación” denota cualquier cambio en la transducción de señales mediada por BTK, que se basa en la acción de los compuestos de la invención específicos que pueden interactuar con el BTK blanco de una manera tal que posibilita el reconocimiento, la unión y la activación. Los compuestos se caracterizan por su gran afinidad con BTK, lo que garantiza un enlace fiable de BTK. En ciertas realizaciones, las sustancias son altamente selectivas para BTK sobre la mayoría de las otras cinasas con el fin de garantizar un reconocimiento exclusivo y dirigido con el único objetivo BTK. En el contexto de la presente invención, el término “reconocimiento” - sin limitarse al mismo - se refiere a cualquier tipo de interacción entre los compuestos específicos y el objetivo, enlace o asociación particularmente covalente o no covalente, tal como un enlace covalente, interacciones hidrofóbicas/hidrofílicas, fuerzas van der Waals, pares de iones, enlaces de hidrógeno, interacciones ligando-receptor (enzima-inhibidor) y similares. Esta asociación también puede englobar la presencia de otras moléculas tal como péptidos, proteínas o secuencias de nucleótido. La presente interacción proteína/ligando (enzima-inhibidor) se caracteriza por una gran afinidad, alta selectividad y mínima o incluso falta de reactividad transversal con otras moléculas diana para excluir los impactos nocivos y perjudiciales para el sujeto tratado.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula Ib para su uso en la inhibición de una enzima BTK, con al menos un compuesto de fórmula (Ib) según la invención y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo, en condiciones tales que dicha enzima BTK se inhibe. En ciertas realizaciones, el sistema es un sistema celular. En otras realizaciones, el sistema es una traducción in vitro que se basa en la síntesis de proteínas sin células vivas. El sistema celular se define como cualquier sujeto siempre que el sujeto comprenda células. Por lo tanto, el sistema celular puede seleccionarse del grupo de células individuales, cultivos celulares, tejidos, órganos y animales. En ciertas realizaciones, el método para modular una enzima BTK se lleva a cabo in vitro. La enseñanza anterior de la presente especificación con respecto a los compuestos de fórmula (Ib), incluyendo cualquiera de las realizaciones de la misma, es válida y aplicable sin restricciones a los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ib) y sus sales cuando se usan en el método para inhibir BTK. La enseñanza anterior de la presente especificación con respecto a los compuestos de fórmula (Ib), incluyendo cualquiera de las realizaciones de la misma, es válida y aplicable sin restricciones a los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ib) y sus sales cuando se usan en el método para inhibir BTK.
Los pacientes con mutaciones en BTK tienen un bloqueo profundo en el desarrollo de células B, dando como resultado la ausencia casi completa de linfocitos B maduros y células plasmáticas, niveles de Ig severamente reducidos y una inhibición profunda de la respuesta humoral a los antígenos recuperados (revisado en Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5: d917-928). Los ratones deficientes de BTK también tienen un número reducido de células B periféricas y una gran disminución de los niveles séricos de IgM e IgG3. La deleción de BTK en ratones tiene un profundo efecto sobre la proliferación de células B inducida por anti-IgM, e inhibe las respuestas inmunitarias a los antígenos tipo II dependientes de timo (Ellmeier et al, J Exp Med 192: 1611-1623 (2000)). La BTK también desempeña un papel crucial en la activación de mastocitos a través del receptor IgE de alta afinidad (Fc epsilon RI). Los mastocitos murinos deficientes en BTK tienen una desgranulación reducida y una producción disminuida de citocinas proinflamatorias después de la reticulación de Fc epsilon RI (Kawakami et al Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290).
Los compuestos proporcionados son inhibidores de BTK y por lo tanto son útiles para tratar uno o más trastornos asociados con la actividad de BTK. Por tanto, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por BTK que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesita un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable de la misma.
Como se usa en la presente, el término trastornos o afecciones “mediados por BTK” como se usa en la presente quiere decir cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en que BTK, o un mutante del mismo, se sabe que desempeña un papel. En consecuencia, otra realización de la presente invención se refiere a tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las que BTK, o un mutante del mismo, se sabe que desempeña un papel. Específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula Ib para su uso en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada de un trastorno proliferativo o un trastorno autoinmunitario, en donde dicho tratamiento comprende administrar a un paciente que lo necesita un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib para su uso en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con BTK. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es una enfermedad autoinmune, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, lupus sistémico eritematoso (SLE o lupus), nefritis lúpica, vasculitis, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, Tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, tiroiditis autoinmune, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, neuroborreliosis de Lyme, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielitis aguda diseminada, enfermedad de Addison, síndrome opsoclono-mioclono, espondilosis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia aplástica, hepatitis autoinmunitaria, gastritis autoinmunitaria, anemia perniciosa, enfermedad celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria caliente, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behcet, fatiga crónica, disautonomía, glomerulonefropatía membranosa, endometriosis, cistitis intersticial, pénfigo vulgar, penfigoide bulloso, neuromiotonía, esclerodermia o vulvodinia. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es lupus eritematoso sistémico (SLE o lupus) o nefritis lúpica.
En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es una enfermedad hiperproliferativa o enfermedades mediadas inmunológicamente que incluyen el rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA, también conocido como VIH).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib para su uso en el tratamiento la disminución de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con BTK, en donde la enfermedad o afección se selecciona de condiciones o enfermedades heteroinmunitarias, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de injerto contra huésped, trasplante, transfusión, anafilaxia, alergias (por ejemplo, alergias a pólenes de plantas, látex, fármacos, alimentos, venenos de insectos, pelo de animales, caspa de animales, ácaros del polvo o cálices de cucarachas), hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis atópica.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib para tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con BTK, en donde la enfermedad o afección se selecciona de una enfermedad inflamatoria, por ejemplo, asma, apendicitis, dermatitis atópica, asma, alergia, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, rechazo crónico de injertos, colitis, conjuntivitis, Enfermedad de Crohn, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, púrpura de Henoch-Schonlein, hepatitis, hidradenitis supurativa, nefropatía por inmunoglobulina A, enfermedad pulmonar intersticial, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, polimiositis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, colitis ulcerosa, uveítis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib para su uso en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con BTK, en donde la enfermedad o afección se selecciona de un cáncer. En una realización, el cáncer es un trastorno proliferativo de células B, por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de la zona marginal esplénica, mieloma múltiple (también conocido como mieloma de células plasmáticas), linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, plasmocitoma, linfoma de células B de la zona marginal extranodal, linfoma de células B de la zona marginal nodal, linfoma de células de manto, linfoma de células B grandes mediastínico (tímico), linfoma intracelular de células B grandes, linfoma de efusión primaria, linfoma/leucemia de Burkitt o granulomatosis linfomatoide. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de próstata o cáncer de mastocitos (por ejemplo, mastocitoma, leucemia de mastocitos, sarcoma de mastocitos, mastocitosis sistémica). En una realización, el cáncer es cáncer de hueso. En otra realización, el cáncer es de otro origen primario y metastatiza al hueso. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer colorrectal o cáncer de páncreas.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib para su uso en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una o más enfermedades o condiciones asociadas con BTK que incluyen enfermedades del hueso y articulaciones que incluyen, sin limitación, artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, osteoporosis, cáncer de huesos y metástasis ósea.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib para su uso en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con BTK, en donde la enfermedad o afección se selecciona de un trastorno tromboembólico o trastorno cardiovascular, por ejemplo, infarto de miocardio, angina de pecho, reoclusión después de la angioplastia, reestenosis después de la angioplastia, reoclusión después de bypass aortocoronario, reestenosis después de derivación aortocoronaria, accidente cerebrovascular, isquemia transitoria, un trastorno oclusivo arterial periférico, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un agente antitrombótico debido a que Btk también está involucrada en la activación de las plaquetas.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib para su uso en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con BTK, incluyendo eventos inflamatorios infecciosos y no infecciosos y autoinmunitarios y otras enfermedades inflamatorias. Estas enfermedades, trastornos y síndromes autoinmunitarios e inflamatorios incluyen enfermedad inflamatoria pélvica, uretritis, quemaduras solares en la piel, sinusitis, neumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pancreatitis, colecistitis, agammaglobulinemia, psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Sjogren, rechazo de injerto de tejido, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad poliglandular autoinmunitaria (también conocido como síndrome poliglandular autoinmunitario), alopecia autoinmunitaria, anemia perniciosa, glomerulonefritis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, esclerodermia, vasculitis, estados hemolíticos autoinmunitarios y trombocitopénicos, Síndrome de Goodpasture, aterosclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, shock séptico, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, osteoartritis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, Macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis atópica, enfermedad articular degenerativa, vitíligo, hipopituitarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Behcet, esclerodermia, micosis fungoide, respuestas inflamatorias agudas (tal como síndrome de dificultad respiratoria aguda y lesión por isquemia/reperfusión), y enfermedad de Graves. En ciertas realizaciones, la diabetes es tipo diabetes I.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib para su uso en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una o más enfermedades y afecciones asociadas con BTK, seleccionadas de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, Leucemia linfocítica crónica de células B, leucemia linfocítica aguda, leucemia de células pilosas, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, cáncer de hueso, metástasis ósea, osteoporosis, diabetes (por ejemplo, diabetes tipo I), síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, lupus y trasplante renal.
Es otro objetivo de la invención proporcionar un compuesto de fórmula Ib para su uso en el tratamiento de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por la actividad de BTK, en donde al menos un compuesto de la fórmula (Ib) de acuerdo con la invención y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo se administra a un mamífero en necesidad de este tratamiento. En ciertas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula Ib para su uso en el tratamiento de lupus, en donde al menos un compuesto de la fórmula (Ib) de acuerdo con la invención y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo se administra a un mamífero en necesidad de este tratamiento. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra en una cantidad eficaz como se define anteriormente. En ciertas realizaciones, el tratamiento es una administración oral.
El método de la invención puede llevarse a cabo in vitro o in vivo. La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invención se puede determinar de manera particular mediante pruebas in vitro, ya sea en el curso de la investigación o aplicación clínica. Típicamente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto de acuerdo con la invención a varias concentraciones durante un periodo de tiempo que es suficiente para permitir que los agentes activos inhiban la actividad de BTK, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. El tratamiento in vitro se puede llevar a cabo usando células cultivadas de una muestra de biopsia o línea celular.
El huésped o el paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de enfermedades humanas.
Para la identificación de una vía de transducción de señal y para la detección de interacciones entre varias vías de transducción de señal, varios científicos han desarrollado modelos adecuados o sistemas modelo, por ejemplo, modelos de cultivo celular y modelos de animales transgénicos. Para la determinación de ciertas etapas en la cascada de transducción de señal, se pueden usar compuestos interactuantes para modular la señal. Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar como reactivos para probar vías de transducción de señales dependientes de BTK en animales y/o modelos de cultivo celular o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.
Los compuestos de fórmula (Ib) según la invención pueden administrarse antes o después de una aparición de enfermedad una vez o varias veces actuando como terapia. Los compuestos y productos médicos anteriormente mencionados del uso inventivo se usan de manera particular para el tratamiento terapéutico. Un efecto terapéuticamente relevante alivia en cierta medida uno o más síntomas de un trastorno, o devuelve a la normalidad, parcial o completamente, uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados o causantes de una enfermedad o afección patológica. La monitorización se considera como un tipo de tratamiento siempre que los compuestos se administren en intervalos distintos, por ejemplo, con el fin de impulsar la respuesta y erradicar los patógenos y/o síntomas de la enfermedad por completo. Ya sea el compuesto idéntico o compuestos diferentes se pueden aplicar. Los métodos de la invención también se pueden usar para reducir la probabilidad de desarrollar un trastorno o incluso prevenir el inicio de trastornos asociados con la actividad de BTK por adelantado o para tratar los síntomas que surgen y continúan.
En el sentido de la invención, es aconsejable un tratamiento profiláctico si el sujeto posee alguna condición previa para las afecciones fisiológicas o patológicas antes mencionadas, tal como una disposición familiar, un defecto genético o una enfermedad previamente incurrida.
Adicionalmente, la invención se refiere a un medicamente que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención y/o derivados, sales, solventes y estereoisómeros farmacéuticamente usables, incluyendo mezclas del mismo en todas las relaciones. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un medicamente que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo.
Un “medicamento” en el sentido de la invención es cualquier agente en el campo de medicina, que comprende uno o más compuestos de la fórmula (Ib) o preparación de los mismos (por ejemplo, una composición farmacéutica o formulación farmacéutica) y se pueden usar en la profilaxis, terapia, seguimiento o la atención posterior de pacientes que padecen enfermedades, que están asociadas con la actividad de BTK, de tal forma que una modificación patógena de su estado general o del estado de regiones particulares del organismo pueda establecerse al menos de manera temporal.
En varias realizaciones, el ingrediente activo se puede administrar solo o en combinación con otros tratamientos. Puede lograrse un efecto sinérgico usando más de un compuesto en la composición farmacéutica, es decir, el compuesto de fórmula (Ib) se combina con al menos un agente adicional como principio activo, que es ya sea otro compuesto de fórmula (Ib) o un compuesto con un andamiaje estructural diferente. Los ingredientes activos se pueden usar ya sea de manera simultánea o secuencial.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “tratamiento”, “tratar”, y “que trata” se refieren a revertir, aliviar, retrasar la aparición de, o inhibición de la evolución de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento se administra después de que un síntoma o más síntomas se han desarrollado. En otras realizaciones, el tratamiento se administra en la ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se administra a un individuo susceptible antes del inicio de los síntomas (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros de susceptibilidad). El tratamiento también continúa después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retrasar su recurrencia.
Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se administran usando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de un trastorno proporcionado anteriormente. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan de manera preferible en una unidad de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión “forma de unidad de dosificación” como se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta de un agente apropiado para el paciente a ser tratado. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención será decidido por el médico tratante dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis efectivo específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; medicamentos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en las artes médicas.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a humanos y otros animales de manera oral, rectal, parenteral, intracisternalmente, intravaginal, intraperitoneal, típica (como polvos, pomadas o gotas), de manera bucal, como un aerosol oral o nasal, o similar, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se administran de manera oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg y de manera preferible de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas contienen opcionalmente diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, cacahuate, maíz, germen, aceitunas, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tal como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se formulan de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también es una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse son agua, disolución de Ringer, U.S.P. y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o al incorpora agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
A fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, frecuentemente es deseable disminuir la absorción del compuesto de inyección subcutánea o intramuscular. Esto se logra mediante el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende en su velocidad de disolución que, en cambio, puede depender en el tamaño del cristal y la forma cristalina. De manera alternativa, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tal como polilactida-poliglicolida. Dependiendo en la relación del compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son de manera preferible supositorios los cuales se pueden preparar al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tal como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidas a temperatura ambiente pero líquidas a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo o excipiente inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tal como agar—agar, almidón de carbonato de calcio, patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de capsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también comprende de manera opcional agentes amortiguadores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como rellenadores en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando estos excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimiento y capas tal como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos muy bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente contienen agentes opacificantes y también pueden ser de una composición en la que liberan solo el ingrediente(s) activo, o de manera preferible, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como rellenadores en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y capas tal como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En estas formas de dosificación sólidas el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también comprenden, como es práctica habitual, sustancias adicionales en lugar de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de comprimidos y otros auxiliares de comprimidos tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también comprenden de manera opcional agentes amortiguadores. Contienen de manera opcional agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libera el ingrediente(s) activo únicamente, o de manera preferible, en una cierta parte del tracto intestinal, de manera opcional, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante necesitado o soluciones amortiguadoras como se requiera. La simulación oftálmica, las gotas para los oídos y las gotas para los ojos también se contemplan dentro del alcance de esta invención. De manera adicional, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden preparar disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de la absorción también pueden usarse para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse ya sea al proporcionar una membrana de control de la velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz o gel de polímero.
De acuerdo con una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula Ib para inhibir la actividad de BTK en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de esta invención o una composición que comprende el compuesto.
Según otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula Ib para su uso en la inhibición de la actividad de BTK en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención o una composición que comprende dicho compuesto.
Según otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula Ib para su uso en la inhibición de la actividad de BTK, o un mutante de la misma, en una muestra biológica de una manera positiva, que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
Los compuestos de la invención son útiles in vitro como herramientas únicas para comprender el papel biológico de BTK, incluyendo la evaluación de los numerosos factores que se cree que influyen, y se ven influidos por, la producción de BTK y la interacción de BTK. Los presentes compuestos también son útiles en el desarrollo de otros compuestos que interactúan con BTK ya que los presentes compuestos proporcionan información importante de relación estructuraactividad (SAR) que facilitan ese desarrollo. Los compuestos de la presente invención que se enlazan a BTK se pueden usar como reactivos para detectar BTK en células vivas, células fijas, en fluidos biológicos, en homogeneizados tisulares, en materiales biológicos naturales purificados, etc. Por ejemplo, al etiquetar estos compuestos, uno puede identificar las células que expresan BTK. Además, basándose en su capacidad para unirse a BTK, los compuestos de la presente invención pueden usarse en tinción in situ, FACS (clasificación de células activadas por fluorescencia), electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecil sulfato de sodio (SDS-PAGE), ELISA (ensayo inmunoabsorbente enlazado a enzimas), etc., purificación de enzimas o en la purificación de células que expresan BTK dentro de células permeabilizadas. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar como reactivos de investigación comerciales para diversos usos en la investigación y diagnóstico médico. Los compuestos de la invención también se pueden usar como reactivos de investigación comercial para diversas investigaciones médicas y usos de diagnóstico. Estos usos pueden incluir pero no se limitan a: el uso de un estándar de calibración para cuantificar las actividades de los inhibidores de BTK candidatos en una variedad de ensayos funcionales; el uso de reactivos de bloqueo en el cribado de compuestos aleatorios, es decir, en busca de nuevas familias de ligandos BTK, los compuestos se pueden usar para bloquear la recuperación de los compuestos BTK actualmente reivindicados; el uso en la co-cristalización con la enzima bTk, es decir, los compuestos de la presente invención permitirá la formación de cristales del compuesto unido a BTK, permitiendo la determinación de la estructura enzimática/compuesta mediante cristalografía de rayos X; otras aplicaciones de investigación y diagnóstico, en donde BTK se activa de manera preferible o esta activación se calibra de manera conveniente contra una cantidad conocida de un inhibidor de BTK, etc.; el uso de ensayos como sondas para determinar la expresión de BTK en células; y ensayos de desarrollo para detectar compuestos que se enlazan al mismo sitio como los ligandos que se enlazan a BTK.
Los compuestos de la invención se pueden aplicar ya sea solos y/o en combinación con mediciones físicas para diagnósticos de efectividad del tratamiento. Las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y el uso de estos compuestos para tratar las afecciones mediadas por BTK es un enfoque prometedor y novedoso para un amplio espectro de terapias que provocan una mejora directa e inmediata en el estado de salud, ya sea en humanos o animales. Las nuevas entidades químicas activas y biodisponibles de la invención mejoran la conveniencia para los pacientes y el cumplimiento para los médicos.
Los compuestos de fórmula (Ib), sus sales, tautómeros, formas enantioméricas, diastereómeros o racematos se caracterizan por una gran especificidad y estabilidad, costos de producción bajos y un manejo conveniente. Estas características forman la base de una acción reproducible, en la que se incluye la falta de reactividad cruzada, y para una interacción confiable y segura con la estructura objetivo.
El término “muestra biológica”, tal como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La modulación de la actividad de BTK, o un mutante del mismo, en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por alguien experto en la materia. Los ejemplos de estos propósitos incluyen, pero no se limitan a, transfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
EJEMPLIFICACIÓN
Como se representa en los ejemplos a continuación, en ciertas realizaciones ejemplares, los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales representan la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos por los expertos en la técnica, se pueden aplicar a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en la presente.
Los símbolos y las convenciones usados en las siguientes descripciones de procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, the Journal of the American Chemical Society o the Journal of Biological Chemistry.
A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados Centígrados).
Todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. Todos los compuestos de la presente invención se sintetizaron mediante procesos desarrollados por los inventores. Los espectros de 1H-RMN se adquirieron en un Bruker Avance III 400. Los cambios químicos se expresan en partes por millón (ppm, 5 unidades). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hercios (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete) o br (ancho).
Los espectros de masas se obtuvieron en espectrómetros de masas Agilent serie 1200 de Agilent Technologies, usando ya sea Ionización Química Atmosférica (APCI) o Ionización por Electronebulización (ESI). Columna: XBridge C8, 3,5 |jm, 4,6 x 50 mm; Solvente A: agua 0,1 % TFA; Solvente B: ACN 0,1 % TFA; Flujo: 2 ml/min; Gradiente: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8,1 min: 100 % B, 8,5 min: 5% B, 10 min 5% B.
Los datos HPLC se obtuvieron usando Agilent 1100 series HPLC de Agilent technologies usando una columna (XBridge C8, 3,5 jm , 4,6 x 50 mm) y dos fases móviles (fase móvil A: agua 0,1 % TFA; fase móvil B: ACN 0,1 % TfA). La velocidad de flujo fue de 2 ml/min. El método de gradiente fue de: 0 min: 5 % B; 8 min: 100 % B; 8,1 min: 100 % B; 8,5 min: 5% B; 10 min 5% B.
Las reacciones en microondas se llevaron a cabo usando Sintetizador de Microondas Biotage Initiator usando protocolos estándar que son conocidos en la técnica.
Algunas abreviaciones que pueden aparecer en esta solicitud son como sigue:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Los números de compuestos utilizados en los ejemplos a continuación corresponden a los números de compuestos expuestos citados anteriormente.
Ejemplo 1. 4-(terc-but¡l)-N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)benzam¡da Í31
Figure imgf000026_0001
(Método A) (3-((2-cloro-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)carbamato de terdbutUo
Se agregó DIPEA (0,37 ml; 2,24 mmol; 2,20 eq.) en un vial de microondas que contiene 2,4-didoro-5-fluoropirimidina (170,00 mg; 1,02 mmol; 1,00 eq.) y éster terc-butílico de ácido (3-amino-cidohexil)-carbámico (218,19 mg; 1,02 mmol; 1,00 eq.) en THF (2,00 ml; 24,69 mmol; 24,25 eq.). La reacción se agitó a 60°C durante 16 h antes de concentrarse y llevarse a cabo en el siguiente paso sin purificación adicional. EM: m/z = 345 [M+H]+, TR= 2,80 min.
Figure imgf000026_0002
(Método B) (3-((5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)carbamato de terc-but¡lo Se agregó ácido acético (6,01 mg; 0,10 mmol; 0,10 eq.) en un vial de microondas que contiene éster terc-butílico de ácido [3-(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-ilamino)-ciclohexil]-carbámico (344,81 mg; 1,00 mmol; 1,00 eq.) y 4-(2-metoxietoxi)anilina (183,93 mg; 1,10 mmol; 1,10 eq.) en 2-metil-butan-2-ol (4,00 ml; 35,67 mmol; 35,67 eq.). La reacción se agitó a 85°C durante 16 h antes de concentrarse y llevarse a cabo en el siguiente paso sin purificación adicional. EM: m/z = 476 [M+H = 3,17 min.
Figure imgf000026_0003
(Método C) M4-(3-am¡noc¡clohex¡l)-5-fluoro-M2-(4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)p¡r¡m¡d¡na-2.4-clorh¡drato de díamína En un rbf que contenía éster terc-butílico del ácido (3-{5-fluoro-2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-4-ilamino}-ciclohexil)-carbámico (475,56 mg; 1,00 mmol; 1,00 eq.) en metanol (6,00 ml) se agregó cloruro de hidrógeno (2,50 ml; 10,00 mmol; 10,00 eq.). La reacción se agitó a ta durante 3 h antes de concentrarse y llevarse a cabo en el siguiente paso sin purificación adicional. EM: m/z = 376 [M+H]+, TR= 2,01 min
Figure imgf000026_0004
(Método D) 4-(terc-but¡l)-N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)benzam¡da Í3)
A un vial de reacción de 10 ml se le agregó clorhidrato de N4-(3-amino-ciclohexil)-5-fluoro-^2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina (120,00 mg; 0,29 mmol; 1,00 eq.), ácido 4-terc-butil-benzoico (50,41 pl; 0,29 mmol; 1,00 eq.) y etildiisopropil-amina (0,31 ml; 1,75 mmol; 6,00 eq.) en dicloro-metano (4,00 ml; 58,87 mmol; 202,07 eq.), seguido por 2,4,6 trióxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (233,00 pl; 0,58 mmol; 2,00 eq.). La reacción se agitó a ta durante 15 min antes de concentrarse y purificarse con pre-HPLC básico. La fracción recolectada se secó mediante liofilización para obtener un sólido blanco (18,9 mg, 9,5%). HPLC: 95 %, TR= 4,29 min. EM: m/z = 536 [M+H]+, TR= 3,54 min. 1H-RMN (DMSO-D6) 59,66 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,43 (m, 2h), 1,50-1,93 (m, 8H), 1,25 (s, 9h). Algunos picos de protones se traslapan con picos de solvente.
Ejemplo________ 2.________4-(ferc-but¡l)-M-((1-(5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)met¡l)benzam¡da (7)
Figure imgf000027_0001
Se preparó 4-(ferc-butil)-N-((1 -(5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)piperidin-3-il)metil)benzamida de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, (piperidin-3-ilmetil)carbamato de terc-butilo, 4-(2-metoxietoxi)anilina y ácido 4-(fercbutil)benzoico usando los procedimientos descritos en los Métodos A, B, C y D. HPLC: 100 %, TR= 3,88 min. EM: m/z = 536 [M+H]+, TR= 3,53 min. 1H-RMN (DMSO-D6) 59,70 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,44 (m,4H) 6,82 (d, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,25 (m, 3H), 3,01 (t, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,52(m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,25 (s, 9H).
Ejemplo 3. (S)-4-(ferc-but¡l)-N-(1-(5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-¡l)benzam¡da (9)
Figure imgf000027_0002
Se preparó (S)-4-(ferc-butil)-N-(1-(5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo, 4-(2-metoxietoxi)anilina y ácido 4-(ferc-butil)benzoico usando los procedimientos descritos en los Métodos A, B, C y D. HPLC: 100 %, t R= 3,77 min. EM: m/z = 508 [M+H]+, TR= 3,49 min. 1H-RMN (DMSO-D6) 59,81 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 6,92(d, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,75-4,0 (m, 4H), 3,63(m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,25 (s, 9H).
Ejemplo 4. (4-(ferc-but¡l)fen¡l)(5-(5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no) p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)hexah¡drop¡rrolor3.4-c1p¡rrol-2(1H)-¡l)metanona (18)
Figure imgf000027_0003
Se preparó (4-(tere-butil)fenil)(5-(5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona de 2,4-didoro-5-fluoropirimidina, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo, 4-(2-metoxietoxi)anilina y ácido 4-(fere-butil)benzoico usando los procedimientos descritos en los Métodos A, B, C y D. HPLC: 97 %, TR= 3,65 min. EM: m/z = 534 [M+H]+, TR= 3,38 min. 1H-RMN (DMSO-D6) 59,52 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,48 (m, 6H), 6,89 (d, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,0 (s, 2H), 1,25 (s, 9H). Algunos picos de protones se traslapan con el pico de solvente.
Ejemplo________ 6 ________ 4-fterc-but¡l)-N-((1-(5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)benzam¡da (17)
Figure imgf000028_0001
Se preparó 4-(tere-butil)-N-((1 -(5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)benzamida de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tere-butilo, 4-(2-metoxietoxi)anilina y ácido 4-(ferebutil)benzoico usando los procedimientos descritos en los Métodos A, B, C y D. HPLC: 100%, TR= 3,75 min. EM: m/z = 522[M+H]+, TR= 3,48 min. 1H-RMN (DMSO-D6) 59,74 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 9,01 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,48 (m, 4H), 6,81 (d, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,25 (s, 9H).
Ejemplo 7. (4-(terc-but¡l)fen¡l)(1-(5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)hexah¡drop¡rrolor3.4-blp¡rrol-5(1H)-¡l)metanona (20)
Figure imgf000028_0002
Se preparó (4-(fere-óuf//)fenil)(1-(5-fiuoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)metanona de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-carboxilato de terc-butilo, 4-(2-metoxietoxi)anilina y ácido 4-(fere-butilJbenzoico usando los procedimientos descritos en los Métodos A, B, C y D. HPLC: 100%, TR= 3,33 min. EM: m/z = 534[M+H]+, TR= 3,77 min. 1H-RMN (DMSO-D6) 58,77 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,50 (m, 6H),6,75 (m, 2H), 4,53 (d, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,5-3,77 (m, 8H), 3,25 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,25 (m, 9H).
Ejemplo___________ 8.___________4-(terc-but//)-N-(trans-3-((5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)benzam¡da (19); 4-(terc-but/7)-N-((1R.3R)-3-((5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)benzam¡da_______________ (22);_______________4-(terc-but//)-N-((1S.3S)-3-((5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)benzam¡da (23)
Figure imgf000029_0001
Los compuestos 19, 22, y 23 se separaron de la mezcla de reacción encontrada en el ejemplo 1. Los datos de HPLC quiral se obtuvieron con el sistema AC_SEMIPREP-SFC usando una columna (columna IF) y dos fases móviles (fase móvil A: agua 0,1% NH40H, fase móvil B: EtOH). La separación se llevó a cabo a 55% de sistema isocrático con una velocidad de flujo de 8 ml/min. (1R, 3R) HPLC quiral: pureza 99%, TR=6,24 min. (IS, 3S) HPLC quiral: pureza 99%, TR=6,94 min.
Ejemplo__________ 9 __________ (4-(ferc-fouf/7)fen¡l)(8-(5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)-2,8-diazasp¡ror5.51undecan-2-il)metanona (21)
Figure imgf000029_0002
Se preparó (4-(tere-6uf//)fenil)(8-(5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)-2,8-diazaspiro[5,5]undecan-2-il)metanona de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, 2,8-diazaspiro[5,5]undecano-2-carboxilato de tere-butilo, 4-(2-metoxietoxi)anilina y ácido 4-(fere-butil)benzoico usando los procedimientos descritos en los Métodos A, B, C y D. HPLC: 100%, TR= 3,77 min. EM: m/z = 576[M+H]+, TR= 3,66 min. 1H-RMN (DMSO-D6) 58,87 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,34 (m, 4H), 6,65 (d, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,5 (m, 8H), 1,25 (s, 9H). Algunos picos de protones se traslapan con el pico de solvente.
Ejemplo 10. (4-(ferc-feof/7)fen¡l)(3-(((5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no) p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona (8)
Figure imgf000029_0003
Se preparó (4-(fere-6uf//)fenil)(3-(((5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)metanona de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina, 3-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo, 4-(2-metoxietoxi)anilina y ácido 4-(tere-butil)benzoico usando los procedimientos descritos en los Métodos A, B, C y D. HPLC: 100%, t R= 3,52 min. EM: m/z = 522[M+H]+, TR= 3,28 min. 1H-RMN (DMSO-D6) 59,75 (m, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,50 (m, 7H), 6,91 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,25 (s, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,25 (s, 9H). Algunos picos de protones se traslapan con el pico de solvente.
Ejemplo__________11_________ (4-(ferc-but¡l)fen¡l)(7-(5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2.7-diazasp¡ror4.51decan-2-il)metanona (15)
Figure imgf000030_0001
Se preparó (4-(fe/'c-6uf//)fen¡l)(7-(5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)-2,7-d¡azasp¡ro[4,5]decan-2-il)metanona de 2,4-d¡doro-5-fluorop¡rim¡d¡na, 2,7-d¡azasp¡ro[4,5]decan-2-carbox¡lato de ferc-but¡lo, 4-(2-metox¡etox¡)an¡l¡na y ác¡do 4-(ferc-but¡l)benzo¡co usando los proced¡m¡entos descr¡tos en los Métodos A, B, C y D. HPLC: 100%, TR= 3,78 m¡n. EM: m/z = 562[M+H]+, TR= 3,47 m¡n. 1H-RMN (DMSO-D6) 58,91 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,52 (dd, 2H), 7,37 (m, 4H), 6,81 (d, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,50-3,75 (m, 9H), 3,25 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 1,56-1,80 (m, 6H), 1,25 (m, 9H).
Ejemplo________ 12.________4-(ferc-but¡l)-M-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-h¡drox¡c¡clohex¡l)benzam¡da (16)
Figure imgf000030_0002
Se preparó 4-(fe/'c-6uf//)-N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-h¡drox¡c¡dohex¡l)benzam¡da de 2,4-d¡doro-5-fluorop¡r¡m¡d¡na, (3-am¡no-2-h¡drox¡ddohex¡l)carbamato de terc-but¡lo, 4-(2-metox¡etox¡)an¡l¡na y ác¡do 4-(ferc-but¡lJbenzo¡co usando los proced¡m¡entos descr¡tos en los Métodos A, B, C y D. HPLC: 98%, TR= 3,57 m¡n. EM: m/z = 552[M+H]+, TR= 1,67 m¡n. 1H-RMN (DMSO-D6) 59,77 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,47(d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,50-1,75 (m, 4H), 1,25 (s, 9H).
Ejemplo 13. (ffl-4-(ferc-but¡l)-M-(1-(5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)benzam¡da ÍU
Figure imgf000030_0003
Se preparó (R)-4-(fe/'c-but¡l)-N-(1-(5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)benzam¡da de 2,4-d¡doro-5-fluorop¡rim¡d¡na, (R)-p¡per¡d¡n-3-¡lcarbamato de terc-but¡lo, 4-(2-metox¡etox¡)an¡l¡na y ác¡do 4-(ferc-but¡lJbenzo¡co usando los proced¡m¡entos descr¡tos en los Métodos A, B, C y D. HPLC: 100%, TR= 4,30 m¡n. EM: m/z = 522[M+H]+, TR= 3,52 m¡n. 1H-RMN (DMSO-D6) 59,39 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,46 (m, 4H), 6,79 (d, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 1,92 (m, 2h), 1,62 (m, 2H), 1,25 (s, 9H). Algunos p¡cos de protones se traslapan con el p¡co de d¡solvente.
Ejemplo 14. (ffl-2-((3-clorofen¡l)am¡no)-M-(1-(5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)acetam¡da (2)
Figure imgf000031_0001
Se preparó (R)-2-((3-dorofen¡l)am¡no)-N-(1-(5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-3-il)acetamida de 2,4-d¡doro-5-fluorop¡rim¡d¡na, (R)-p¡per¡d¡n-3-¡lcarbamato de terc-butíio, 4-(2-metox¡etox¡)an¡l¡na y ác¡do 2-((3-dorofen¡l)am¡no)acét¡co usando los proced¡m¡entos descr¡tos en los Métodos A, B, C y D. HPLC: 98%, TR= 3,66 m¡n. EM: m/z = 530[M+H]+, TR= 3,14 m¡n. 1H-RMN (DMSO-D6) 59,44 (s, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,70 (d, 2H), 6,51 (m, 3H), 4,13 (d, 1H), 4,0 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 3,34 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,52 (m, 2H).
Ejemplo_____________ 15_____________ 4-c¡cloprop¡l-N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metox¡etox¡)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)benzam¡da (10)
Figure imgf000031_0002
El compuesto del titulo se h¡zo de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta anteriormente usando N4-(3-am¡no-ddohex¡l)-5-fluoro-N2-[4-(2-metox¡-etox¡)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡na-2,4-dorh¡drato de d¡am¡na (0,24 mmol; 1,00 eq.; 100,00 mg) y 4-ác¡do 4-c¡doprop¡lbenzo¡co (0,27 mmol; 1,10 eq.; 43,31 mg) para dar 42 mg (32%) EM: m/z = 520 [M+H]+, 1H-RMN (400 MHz, cloroformod) 57,78 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 - 7,28 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,99 - 6,83 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,49 - 4,32 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 5,5, 4,0 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 5,4, 4,1 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,12 - 1,87 (m, 6H), 1,16 - 0,93 (m, 2H), 0,89 - 0,59 (m, 2H).
Ejemplo 16. 4-D¡met¡lam¡no-N-(3-{5-fluoro-2-r4-(2-metox¡-etox¡)-fen¡lam¡no1-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-c¡clohex¡l)-benzamída (11)
Figure imgf000031_0003
El compuesto del titulo se h¡zo de una manera s¡m¡lar a la descrita anteriormente usando N4-(3-am¡no-ddohex¡l)-5-fluoro-N2-[4-(2-metox¡-etox¡)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡na-2,4-dorh¡drato de d¡am¡na (0,24 mmol; 1,00 eq.; 100,00 mg) y ác¡do 4-d¡met¡lam¡nobenzo¡co (0,27 mmol; 44,11 mg 1,10 eq) para dar 40 mg (30%). %) Em : m/z = 523 [M+H]+, 1H-Rm N (400 MHz, cloroformod) 57,77 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 2H), 7,52 - 7,37 (m, 2H), 6,96 - 6,80 (m, 2H), 6,79 - 6,62 (m, 3H), 6,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,19 - 4,89 (m, 1H), 4,37 (dt, J = 12,9, 6,2 Hz, 2H), 4,19 - 3,97 (m, 2H), 3,73 (dd, J = 5,6, 4,0 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,04 (s, 5H), 2,10 - 1,88 (m, 2H), 1,83 - 1,44 (m, 7H).
Ejemplo 17. N-(3-f5-Fluoro-2-r4-(2-metox¡-etox¡)-fen¡lam¡no1-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-c¡clohex¡l)-4-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)-benzam¡da (12)
Figure imgf000031_0004
El compuesto del titulo se h¡zo de una manera s¡m¡lar a la descrita anteriormente usando N4-(3-am¡no-ddohex¡l)-5-fluoro-N2-[4-(2-metox¡-etox¡)-fen¡l]-p¡r¡m¡d¡na-2,4-dorh¡drato de d¡am¡na (0,24 mmol; 1,00 eq.; 100,00 mg) y ác¡do 4-(1-h¡drox¡-1-met¡l-et¡l)-benzo¡co (0,27 mmol; 1,10 eq.; 48,12 mg) para dar 36,00 mg (27%). EM: m/z = 538 [M+H]+, 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,87 - 7,68 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,58 - 4,29 (m, 2H), 4,03 (dd, J = 5,7, 3,9 Hz, 2H), 3,87 - 3,63 (m, 2H), 3,46 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,24 - 1,87 (m, 4H), 1,60 (d, J = 6,1 Hz, 18H).
Ejemplo 18. 2-(4-terc-But¡l-fen¡l)-N-(3-{5-fluoro-2-r4-(2-metox¡-etox¡)-fen¡lam¡no1-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-c¡clohex¡l)-acetamída (13)
Figure imgf000032_0001
El compuesto del título se hizo de una manera similar al descrito anteriormente usando N4-(3-amino-ciclohexil)-5-fluoro-N2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-pirimidina-2,4-clorhidrato de diamina (0,24 mmol; 1,00 eq.; 100,00 mg) y ácido (4-terc-butilfenil)-acético (0,27 mmol; 1,10 eq.; 51,34 mg) para dar 36,00 mg (25%). EM: m/z = 538 [M+H]+, 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 4H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,06 - 6,86 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,25 - 4,03 (m, 4H), 3,93 - 3,73 (m, 2H), 3,47 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,04 - 1,62 (m, 3H), 1,40 - 1,20 (m, 11H).
Ejemplo 19. Ác¡do 2-fen¡l-oxazol-4-carboxíl¡co (3-{5-fluoro-2-r4-(2-metox¡-etox¡)-fen¡lam¡no1-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-c¡clohex¡l)-am¡da (14)
Figure imgf000032_0002
El compuesto del título se hizo de una manera similar a la descrita anteriormente usando N4-(3-amino-ciclohexil)-5-fluoro-N2-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-pirimidina-2,4-clorhidrato de diamina (0,24 mmol; 1,00 eq.; 100,00 mg) y ácido 2-fenil-oxazol-4-carboxílico (0,27 mmol; 1,10 eq.; 50,52 mg) para dar 31,00 mg (23%). EM: m/z = 547 [M+H]+, 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,26 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,19 - 8,01 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 3,4, 1,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,38 (m, 6H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 - 6,76 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,02 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,42 - 4,33 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 5,8, 3,9 Hz, 2H), 3,84 - 3,60 (m, 2H), 3,45 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,00 (ddt, J = 24,4, 11,0, 6,1 Hz, 3H), 1,88 - 1,43 (m, 10H).
Ejemplo 20
Ensayo A: Protocolo de Ensayo de Camb¡o de Mov¡l¡dad Externo de M¡croflu¡do para Evaluac¡ón de la Potenc¡a Contra Enz¡ma BTK
El protocolo a continuación describe ensayo de cinasa de cambio de movilidad externo, microfluido para medir potencia inherente de compuestos contra la enzima BTK. La mecánica de la plataforma de ensayo se describe mejor por el proveedor (Caliper Life Sciences, a PerkinElmer Company, Hopkinton, MA) en su sitio web en la siguiente URL http://caliperls.com/ o http://caliperls.com/apps/drug-discovery-y-pre-clinical-development/target-id-validation.htm.
De manera breve, se prepararon 2,5X pilas de BTK humano de longitud completa (08-080) de CarnaBio USA, Inc., Natick, MA, 1,6X ATP y sustrato de péptido kinKDR apropiado (FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2; de desarrollo propio) en una solución amortiguadora de reacción de cinasa que contiene de MgCl225 mM, 0,015% Brij-35 (30%), Hepes 100 mM, pH 7,5 y DTT 10 mM.
Se agregó 5 uL de la solución amortiguadora enzimática y 7,5 uL de mezcla de sustrato de péptido ATP/KinKDR a placas de polipropileno estériles de 384 pocillo Matrix (°115304) (Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH) con 125 nL de compuestos diluidos en serie preparados en 100% DMSO, y se incubaron durante 90 min. a 27°C. Después del periodo de incubación, las reacciones se detuvieron al agregar 60 uL solución amortiguadora de detención que consiste en Hepes 100 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,015% (30%), reactivo de recubrimiento °3 a 0,277% (Caliper Life Sciences, Mountain View, CA), DMSO al 5%. Las reacciones detenidas se monitorizaron a 2 PSI, -3000 V/-700 V en una placa lectora LabChip 3000 de Caliper Life Sciences, a PerkinElmer Company (Hopkinton, MA), y la actividad se midió mediante ensayo de cambio de movilidad externo que mide la diferencia de carga/masa entre el sustrato y el producto que resulta de la fosforilación de péptidos. La IC50 y eficiencia se determinaron mediante el log de trazado [Inhibidor] vs. % de Actividad de GeneData Screener (Basilea, Suiza).
Ensayo B: Protocolo de Ensayo de Cambio de Movilidad Externo de Microfluido para Evaluación de la Potencia Contra Enzima BTK C481S
El protocolo a continuación describe ensayo de cinasa de cambio de movilidad externo, microfluido para medir potencia inherente de compuestos contra la enzima BTK C481S. La mecánica de la plataforma de ensayo se describe mejor por el proveedor (PerkinElmer, Hopkinton, MA) en su sitio web en la siguiente URL: http://caliperls.com.
De manera breve, se prepararon 2,5X pilas de His-TEV-hsBTK(328-659)(C481S) del Laboratorio de Purificación de Proteínas Merck Serono en Darmstadt, Alemania (PCS, Q27/234), 1,6X a Tp y sustrato de péptido KinKDR apropiado (FITC-AHA-EEPLYWSFPAKKK-NH2; Síntesis personalizada de Tufts University Core Facility) en una solución amortiguadora de reacción enzimática que consiste en MgCl225 mM, 0,015% Brij-35 (30%), HEp Es 100 mM, pH 7,5 y DTT 10 mM.
Se agregó 5 uL de la solución amortiguadora enzimática y 7,5 uL de mezcla de sustrato de péptido ATP/KinKDR a placas de polipropileno de fondo plano estériles de 384 pocillo Matrix (°4315) (Thermo Fisher Scientific, Hudson, NH) con 125 nL de compuestos diluidos en serie preparados en 100% DMSO, y se incubaron durante 90 min. a 25°C. Después del periodo de incubación, las reacciones se terminaron al agregar 65 uL solución amortiguadora de enfriamiento que consiste en HEPES 100 mM, pH 7,5, 0,015% Brij-35 (30%), 0,277% Reactivo de Recubrimiento °3 (PerkinElmer, Mountain View, CA), 5% DMSO. Las reacciones terminadas se monitorizaron a -2 PSI, -3000 V/-700 voltios en una placa lectora LabChip 3000 de Caliper Life Sciences, a PerkinElmer Company (Hopkinton, MA), y la actividad se cuantificó mediante fluorescencia inducida por láser que mide la diferencia de carga/masa entre el sustrato y el producto que resultan de la fosforilación de péptidos. La IC50 y eficiencia se determinaron mediante el log de trazado [Inhibidor] vs. % de Actividad de GeneData Screener (Basilea, Suiza).
Ensayo C: Ensayo PMBC IC50 Dependiente de Tiempo
Btk es crítico para mediar la señalización del receptor del antígeno de la célula B (BCR) después de la estimulación anti-IgM. Con base en este principio, se estableció un ensayo funcional con base en células para determinar la potencia de compuestos al inhibir la expresión inducida por anti-IgM de CD69, un evento de señalización BCR corriente abajo, en células mononucleares de sangre periférica humana recién aisladas (PBMC). En el ensayo, se pretrató 90 |jl de suspensión de PBMC que contiene 2,5x 105 células con 10 j l del compuesto de prueba a varias concentraciones durante una hora, y después se incubó durante la noche (aproximadamente 16-18 horas) con 5 j l de fragmento FC IgM de cabra antihumano de fragmento affiniPure F(ab')2 de 420 jg/m l por pocillo (Dianova, n.° de cat. 109-006-129). Después de la incubación, las células se lavaron y se inmunotiñeron con un CD69 antihumano de ratón etiquetado con APC (BD Biosciences; clon: FN50), un Cd19 de ratón antihumano etiquetado con PerCP-Cy5,5 (BD Biosciences; clon: SJ25C1) y un CD2 de ratón antihumano etiquetado con FITC (BD Biosciences; clon: HIT3a), y se arreglaron para el análisis por citometría de flujo de la expresión de CD69 en células CD19 positivas (células B). El porcentaje de CD69 que expresa células positivas CD19 se representaron gráficamente contra las concentraciones de compuestos de prueba para obtener una curva de respuesta de concentración y calculó un valor IC50 como una medida de la potencia de los compuestos de prueba en el ensayo.
Los datos se interpretaron de acuerdo a lo siguiente:
+ > 5 jM ;
++ >1-5 jM ;
+++ > 100 nM - 1 jM ;
++++ < 100 nM.
Figure imgf000034_0001
Ejemplo 21. Preparaciones Farmacéuticas
(A) Viales de inyección: Se ajusta una disolución de 100 g de un principio activo según la invención y 5 g de hidrogenofosfato de disodio en 3 l de agua bidestilada a pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra de manera estéril, se transfiere en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada vial de inyección contiene 5 mg de ingrediente activo.
(B) Supositorios: Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo según la invención con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.
(C) Solución: Una solución se preparó a partir de 1 g de un principio activo de acuerdo con la invención, 9,38 g de NaH2PO4 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 12 H2 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8, y la solución se prepara hasta 1 I y se esteriliza por irradiación. Esta solución podría usarse en forma de gotas para los ojos.
(D) Ungüento: Se mezclan 500 mg de un principio activo según la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
(E) Comprimidos: Se presiona una mezcla de 1 kg de un principio activo según la invención, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio para proporcionar comprimidos de manera convencional de tal manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
(F) Comprimidos recubiertos: Los comprimidos se presionan de manera análoga al Ejemplo E y se recubren de manera subsecuente de una manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
(G) Capsulas: 2 kg de un ingrediente activo de acuerdo con la invención se introdujo en cápsulas de gelatina dura de manera convencional de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg del ingrediente activo.
(H) Ampollas: Se filtra de manera estéril una disolución de 1 kg de un principio activo según la invención en 60 l de agua bidestilada, se transfiere en ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada ampolleta contiene 10 mg del ingrediente activo.
(I) Pulverización por inhalación: Se disuelven 14 g de un principio activo según la invención en 10 l de disolución de NaCl isotónica y se transfiere la disolución envases de pulverización disponibles comercialmente con un mecanismo de bombeo. La solución podría rociarse en la boca o la nariz. Un disparo de aerosol (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I-b)
    Figure imgf000036_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    R1 se selecciona de uno de los siguientes:
    Figure imgf000036_0002
    (b) ciclopentilo o ciclohexilo; o
    (c)
    Figure imgf000036_0003
    R2 es hidrógeno, alifático C1-6, arilo C5-10, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales se sustituyen de manera opcional; o R1 y R2 tomados junto con el átomo al cual se enlazan, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 nitrógeno y 0-3 de otros heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo heterocíclico fusionado o espirobicíclico de 6-10 miembros que tiene 1 nitrógeno y 0-3 de otros heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales se sustituyen de manera opcional;
    en la que R1 o el anillo formado por R1 y R2 se sustituye con
    Figure imgf000036_0004
    R4 es hidrógeno, alifático C1-6, arilo C5-10, un anillo carbocíclico de 3-8 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales se sustituyen de manera opcional; cada R5 es independientemente alquilo C1-6, arilo C5-10, un anillo carboxílico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales se sustituyen de manera opcional;
    m es 0 o 1.
    2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo formado por R1 y R2 es una espiro-pirrolidina monocíclica, bicíclica fusionada o bicíclica o una espiro-piperidina monocíclica, bicíclica fusionada o bicíclica.
    3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo formado por R1 y R2 es
    Figure imgf000037_0001
    4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada R5 es independientemente
    Figure imgf000037_0002
    5. El compuesto de la reivindicación 1, de fórmula I-c,
    Figure imgf000037_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    6. El compuesto de la reivindicación 1, de fórmula I-e,
    Figure imgf000038_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    7. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que el anillo formado por N, R1 y R2, es
    Figure imgf000038_0002
    8. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de
    Figure imgf000039_0001
    Figure imgf000040_0001
    Figure imgf000041_0001
    Figure imgf000042_0001
    Figure imgf000043_0001
    9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, y un adyuvante, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
    10. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de la actividad de BTK, o un mutante de la misma, en un paciente o en una muestra biológica, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente o poner en contacto dicha muestra biológica con dicho compuesto o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
    11. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por BTK en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente dicho compuesto.
    12. El compuesto para su uso de la reivindicación 11, en el que el trastorno se selecciona de enfermedad pélvica inflamatoria, uretritis, quemaduras solares en la piel, sinusitis, neumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pancreatitis, colecistitis, agammaglobulinemia, psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Sjogren, rechazo de injerto de tejido, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune), alopecia autoinmune, anemia perniciosa, glomerulonefritis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, esclerodermia, vasculitis, estados hemolíticos autoinmunitarios y trombocitopénicos, Síndrome de Goodpasture, aterosclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, shock séptico, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, osteoartritis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, Macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, dermatitis atópica, enfermedad articular degenerativa, vitíligo, hipopituitarismo autoinmune, Síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Behcet, esclerodermia, micosis fungoide, respuestas inflamatorias agudas (tal como síndrome de dificultad respiratoria aguda y lesión por isquemia/reperfusión) y enfermedad de Graves.
    13. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de lupus en un sujeto, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto dicho compuesto o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
    14. Un proceso para fabricar un compuesto de la fórmula I-b según la reivindicación 1, que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (A):
    Figure imgf000043_0002
    con NH(R1)(R2);
    en la que R1 y R2 son tal como se definen en la reivindicación 1;
    para proporcionar un compuesto de la fórmula (B):
    Figure imgf000044_0001
    en la que R1, R2 son tal como se definen en la reivindicación 1.
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