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KR20160030580A - 야누스 키나제의 억제제로서 n-시아노메틸아미드 - Google Patents

야누스 키나제의 억제제로서 n-시아노메틸아미드 Download PDF

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KR20160030580A
KR20160030580A KR1020167005187A KR20167005187A KR20160030580A KR 20160030580 A KR20160030580 A KR 20160030580A KR 1020167005187 A KR1020167005187 A KR 1020167005187A KR 20167005187 A KR20167005187 A KR 20167005187A KR 20160030580 A KR20160030580 A KR 20160030580A
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pyrimidin
cyanomethyl
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란지트 씨 데사이
지가르 데사이
판카즈 파텔
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카딜라 핼쓰캐어 리미티드
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Abstract

본 발명은 염증성 병태, 자가면역 질병, 증식성 질병, 알러지, 이식 거부, 연골 회전의 손상과 관련된 질병, 선천적인 연골 기형, 및/또는 IL6 또는 인터페론의 과다분비와 관련된 질병과 관련된 티로신 키나제의 계열인 야누스 키나제(JAK)의 억제제인 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 JAK1 및/또는 JAK2 및/또는 JAK3 하위-계열을 억제한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이들의 호변이성질 형태, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1

Description

야누스 키나제의 억제제로서 N-시아노메틸아미드{N-CYANOMETHYLAMIDES AS INHIBITORS OF JANUS KINASE}
본 발명은 염증성 병태, 자가면역 질병, 증식성 질병, 알러지, 이식 거부, 연골 회전의 손상과 관련된 질병, 선천적인 연골 기형, 및/또는 IL6 또는 인터페론의 과다분비와 관련된 질병과 관련된 티로신 키나제의 계열인 야누스 키나제(JAK)의 억제제인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 JAK1 및/또는 JAK2 및/또는 JAK3 하위-계열을 억제한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이들의 호변이성질 형태, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
단백질 키나제(PK)는 세포 성장, 생존, 분화, 기관 형성, 형태 형성, 신혈관 신생, 조직 손상 및 재생을 비롯한 다양한 생물학적 과정을 조절한다. 단백질 키나제는 또한 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증과 같은 인간 질병의 숙주, 및 백혈병 및 림프종과 같은 고형 및 혈액학적 악성 종양에서 특수한 역할을 한다. 시토킨 유도 세포 분화, 증식 및 활성화는 염증전 및 항-염증 반응을 조절하여 숙주가 병원균에 적절히 반응하도록 할 수 있다. 시토킨-자극된 면역 및 염증 반응은 질병의 병인에 공헌하고, 예컨대 중증 복합 면역부전증(SCID)과 같은 병인은 면역 시스템의 억제로부터 유발되는 반면, 과다활성 또는 부적절한 면역/염증 반응은 자가면역 질병(예컨대, 천식, 전신 홍반성 루푸스, 갑상선염, 심근염) 및 공피증 및 골관절염과 같은 질환의 병인에 공헌한다(문헌[Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32]).
광범위한 시토킨의 신호전달은 단백질 티로신 키나제 및 전사의 신호 변환제 및 활성화제(Signal Transducers and Activators of Transcription: STAT)의 야누스 키나제 계열(JAK)과 관련된다. 야누스 키나제(JAK)는 JAK-STAT 경로를 통해 시토킨-매개된 신호를 변환하는 세포내 비-수용체 티로신 키나제의 계열(120 내지 140 kDa의 범위)이다, JAK 계열은 면역 반응과 관련된 증식 및 기능의 시토킨-의존적 조절에서 역할을 한다. 현재, 4개의 공지된 포유동물 JAK 계열 구성원이 존재한다: JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2. JAK1, JAK2 및 TYK2는 도처에서 발현되는 반면, JAK3은 골수 및 림프 계통에서 발현된다.
반데긴스테(Vandeghinste) 등(WO 2005/124342)은 억제가 OA를 비롯한 여러 질병에 관한 치료적 관련성을 가질 수 있는 표적으로서 JAK1을 개발하였다. 마우스에서 JAK1 유전자의 녹아웃은 JAK1이 발병 중에 필수적이고 중복되지 않는 역할을 함을 증명하였다.
JAK2는 신호 변환 분자에서 특정 티로신 잔사의 하이드록실 기로의 아데노신 트라이포스페이트의 감마-포스페이트 기의 전달을 촉진하는 세포질 단백질-티로신 키나제이다. JAK2는 수용체 및 효소 둘 다의 리간드-유도된 자기 인산화 후의 시토킨 수용체의 신호전달 다운스트림을 매개한다. JAK2의 주요 다운스트림 효과기는 전사의 신호 변환제 및 활성화제(STAT) 단백질로서 공지된 전사 인자의 계열이다. 연구는 활성화 JAK2 돌연변이(JAK2V617F)와 골수증식성 질환 사이의 관련성을 개시하였다. 골수 악성 종양의 부분 집합인 골수증식성 질환은 형태학적 성숙 과립구, 적혈구, 거핵구 또는 단핵구 계통 세포의 팽창에 의해 특징지어진 클론 줄기 세포 질병이다. 골수증식성 질환(MPD)은 진성 적혈구 증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 골수 섬유증을 갖는 골수 화생(MMM), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병(CMML), 호산구증가 증후군(HES), 청소년 골수단구성 백혈병(JMML) 및 전신 비만 세포 질병(SMCD)을 포함한다. 단백질 티로신 키나제의 구성적 활성화를 비롯한 신호 전달 기전에서의 비정상이 MPD를 발생시키는 것이 시사되었다. JAK2(-/-) 마우스 배아는 빈혈이고, 성체적 혈구생성의 부재에 기인하여 교미 후 12.5일경에 죽는다.
JAK3은 하기 인터류킨의 세포외 수용체의 공통적인 감마 쇄와 결합한다: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15. JAK3 결핍은 설치류 및 인간 둘 다에서 면역이 제대로 발휘되지 못하는(SCID) 표현형과 관련된다. JAK3(-/-) 포유동물의 SCID 표현형 및 JAK3의 림프 세포 특이적 발현은 면역 억제제에 대한 표적의 2개의 바람직한 속성이다. 데이터는 JAK3의 억제제가 T-세포 활성화를 방해하고 이식 수술에 따른 이식편의 거부반응을 예방하거나, 자가면역 질환을 앓는 환자에게 치료적 이익을 제공할 수 있음을 시사한다. JAK3의 중요한 특징은 JAK3이 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15에 대한 수용체의 공유된 성분인 공통적인 시토킨 수용체 감마 쇄와 특이적으로 결합하는 것이다. 많은 포유동물 조직에서 광범위하게 발현되는 다른 JAK 계열 구성원과는 달리, JAK3 발현은 주로 조혈 세포의 소포체 막으로 제한되는 것으로 보인다. JAK3은 면역-억제 표적으로서 마우스 및 인간 유전적 특질에 의해 확인된다(문헌[O' Shea J. et al. (2004)]). JAK3 억제제는 초기에는 기관 이식 거부를 위해 성공적으로 임상 개발되었지만, 나중에는 또한 다른 면역-염증 적응증, 예컨대 류마티스 관절염(RA), 건선 및 크론병을 위해 성공적으로 임상 개발되었다.
JAK 키나제의 수준에서의 차단 신호 변환은 인간 암 및 관절염의 치료 개발을 보장한다. JAK 키나제의 억제는 또한 피부 면역 질환, 예컨대 건선, 및 피부 감작을 앓는 환자에서 치료적 이점을 갖는 것으로 예측된다. JAK 경로의 조절을 포함하는 치료에 의해 이익을 받는 것으로 고려되는 다수의 병태에 비추어, JAK 경로를 조절하는 신규한 화합물 및 이러한 화합물의 사용 방법이 매우 광범위한 환자에게 치료적 이점을 제공할 것임은 자명하다.
포르톨라(Portola)의 특허출원(WO 2010/129802, WO 2009/145856, WO 2009/136995 등)은 비장 티로신 키나제(SYK) 또는 JAK 억제제로서 피리미딘 부류의 화합물을 개시한다:
Figure pct00001
라이겔(Rigel)은 JAK 경로의 유용한 조절제 또는 JAK 키나제, 특히 JAK2, JAK3 또는 둘 다의 억제제로서 피리미딘 부류의 화합물을 청구하는 다수의 특허출원(WO 2011/017178, WO 2010/085684, WO 2010/078369, WO 2010/075558 및 WO 2010/039518 등)을 출원하였다:
Figure pct00002
아빌라 테라퓨틱스(Avila Therapeutics)는 단백질 키나제 억제제로서 피리미딘 부류의 화합물을 보고하였다(WO 2010/123870, WO 2009/158571, WO 2009/051822 및 WO 2008/151183):
Figure pct00003
시토피아 리서치 프라이빗 리미티드(Cytopia Research Pvt. Ltd)는 JAK를 피롯한 단백질 키나제 억제제로서 페닐 아미노 피리미딘 부류의 화합물을 보고하였다(WO 2008/109943, WO 2009/029998):
Figure pct00004
시토피아는 이의 특허출원인 WO 2008/109943에서 하기 2개의 화합물을 보고하였다. 화합물 2에 대해 보고된 시험관내 JAK2 및 JAK3 억제는 각각 1 μM 미만 및 20 μM 미만이다:
Figure pct00005
그러나, 이들 화합물 중 어느 것도 시판되지 못했고, 이러한 분자에 대한 채워지지 않은 거대한 잠재력을 명심하면서, 치료적으로 효과적인 방식으로 JAK 효소를 조정하는 화합물을 개발할 필요성이 존재한다. 본 발명자들은 이하 본원에서 이러한 신규한 분자를 개시한다.
본 발명은 자가면역 질병, 증식성 질병, 알러지, 이식 거부, 연골 회전의 손상(impairment of cartilage turnover)과 관련된 질병, 선천적인 연골 기형, 및/또는 IL6 또는 인터페론의 과다분비와 관련된 질병의 치료에 유용한 JAK 억제제인 신규한 화합물의 군을 기술한다. 이러한 신규한 화합물은 하기 화학식 1로 정의된다:
[화학식 1]
Figure pct00006
본 발명의 화합물은 야누스 키나제(JAK)를 조절함으로써, 인간 또는 동물 신체의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다른 자가면역 관련 질병의 치료에 적합하다.
본 발명의 양태
따라서, 본 발명의 주요 목적은 화학식 1의 신규한 화합물, 이의 합성에 관련된 신규한 중간체, 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 치료제로서 이들 또는 이들의 혼합물을 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다:
화학식 1
Figure pct00007
한 양태에서, 화학식 1의 신규한 화합물, 이의 합성에 관련된 신규한 중간체, 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 이들을 함유하는 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다.
다른 양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 약학적으로 허용되는 담체, 용매, 희석제, 부형제, 및 이들의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 매질을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
추가 양태에서 치료 효과적이고 비-독성인 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 조성물을 포유동물에게 투여하는, JAK의 탈조절(deregulation)에 의해 발생된 질병 상태에서 본 발명의 신규한 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 신규한 화합물은 하기 화학식 1에 의해 정의된다:
화학식 1
Figure pct00008
상기 식에서,
X는 각각의 경우에 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 각각의 경우에 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
"n"은 0 및 1로부터 선택되고;
A는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, CF3, CN, CON(R1)2 및 OC1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
고리 B는 하기 고리 시스템으로부터 선택된다:
Figure pct00009
고리 B는 각각의 경우에 H, OH, CN, NH2, 할로겐, 옥소, OCF3, CF3, C1-C6 알킬, OC1-C6 알킬, (CH2)1-6OC1-C6 알킬, O(CH2)0-4OC1-C6 알킬, C(O)NHC1-C6 알킬, NHC(O)C1-C6 알킬, S(O)0.2C1-C6 알킬, (CH2)1-6N(R1)2, (CH2)1-6NHC(=O)OR1, (CH2)1-6NHC(=O)R1, C(=O)OR1, C(=O)R1, (CH2)1-4C(=O)NHR1, (CH2)0-4O(CH2)0-4Ar1, (CH2)0-4NH(CH2)0-4Ar1, (CH2)0-4Ar1, (CH2)0-4C(O)(CH2)0-4Ar1, (CH2)0-4C(=O)O(CH2)0-4Ar1 및 (CH2)0-4C(=O)NR1(CH2)0-4Ar1로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "Ar1"은 각각의 경우에 OH, CN, NH2, 할로겐, OCF3, CF3, C1-C6 알킬, OC1-C6 알킬, (CH2)1-6OC1-C6 알킬, O(CH2)0-4OC1-C6 알킬, C(O)NHC1-C6 알킬, NHC(O)C1-C6 알킬, S(O)0.2C1-C6 알킬, (CH2)1-6N(R1)2, (CH2)1-6NHC(=O)OR1, (CH2)1-6NHC(=O)R1, C(=O)OR1, C(=O)R1 및 CH2(CH2)0-4C(=O)NHR1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴 및 헤테환형 고리로부터 독립적으로 선택된다.
R1은 각각의 경우에 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C3-C7 사이클로알킬 기로부터 독립적으로 선택된다.
적합한 치환기는, 각각의 경우에, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 비제한적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합으로 하기 라디칼을 포함한다: 하이드록실, 옥소, 할로, 티오, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시 기.
추가 양태에서, 상기 기 또는 라디칼은 하기 기 및 라디칼로부터 선택될 수 있다:
단독으로 또는 다른 라디칼과 조합으로 사용되는 "알킬" 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 아밀, t-아밀, n-펜틸, n-헥실 등으로부터 선택되는, 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타낸다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 조합으로(예컨대, "할로알킬", "퍼할로알킬") 본원에 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기를 지칭한다. 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼; 예컨대 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 모노-할로 또는 폴리-할로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실 기를 나타낸다. 용어 "할로알콕시"는 산소 원자에 직접 부착된, 상기 정의된 바와 같은 할로알킬, 예컨대 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 플루오로에톡시, 클로로에톡시 기 등을 나타낸다.
용어 "아릴"은 방향족 모노- 및 폴리-탄소환형 고리 시스템을 지칭하고, 이때 다환 고리 시스템 내의 개별적인 탄소환형 고리는 단일 결합을 통해 서로 융합되거나 부착된다. 적합한 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 기로부터 선택되는 것으로 대체되되, 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않고, 치환이 안정한 화합물을 야기함을 의미한다.
화학식 1의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 개별적인 부분입체 이성질체로서 생성될 수 있다. 본 발명은 단일 종 또는 이의 혼합물로서 화학식 1의 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함함을 의도한다.
본원에 기술된 일부 화합물은 올레핀계 이중 결합을 함유하고, 달리 특정되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 기술된 일부 화합물은 수소의 상이한 부착 지점을 갖도록 존재할 수 있다(호변 이성질체로서 지칭됨). 이러한 예는 케토-에놀 호변 이성질체로서 공지된 케톤 및 이의 에놀 형태일 수 있다. 개별적인 호변 이성질체 및 이의 혼합물이 화학식 1의 화합물에 포함된다.
약어의 목록
DMF: 다이메틸 폼아미드
DCM: 다이클로로메탄
EDAC·HCl: N-(3-다이메틸 아미노프로필)-N'-에틸 카보다이이미드 하이드로클로라이드
HOBT: 1-하이드록시 벤조트라이아졸
TFA: 트라이플루오로 아세트산
DCC: 다이사이클로헥실카보다이이미드
DIPEA: 다이이소프로필 에틸 아민
EtOAc: 에틸 아세테이트
h: 시간
min: 분
tRet: 체류 시간
HCl: 염산
RT: 실온[25 내지 30℃]
BINAP: (+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌
DPPF: DCM과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 팔라듐 착체
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐
(PPh3)2PdCl2: 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드
기구 세부사항
질량 스펙트럼을 LC-MS 2010-A 시마추(Shimadzu) 상에서 기록하였다.
UPLC 순도를 워터스 세퀴피(Waters Sequipy) 기구를 사용하여 측정하였다.
UPLC 컬럼: BEH C18 (2.1 x 100 mm) 1.7 μ.
이동상: 물 중 0.05% TFA:ACN 구배.
유량: 1.0 mL/분.
파장: 220 nm에서의 자외선(UV).
HPLC 순도를 아길런트(Agilent)-1100 기구를 사용하여 측정하였다.
HPLC 컬럼: 제이'스피어( J'Sphere) ODS 150 x 4.6 mm.
유량: 220분에서 1.0 mL/분.
NMR 스펙트럼: 브루커 어반크(Bruker Avanc) 400 mHz.
본 발명의 특히 유용한 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(1,1-다이옥시도이소티아졸리딘-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
4-(2-((4-(4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
4-(2-((4-([1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(티오펜-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(테트라하이드로퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
4-(2-((4-(4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-4(5H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
4-(2-((4-(4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(4-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메톡시-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
4-(2-((4-(4-(1,4-다이옥세판-6-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
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N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
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N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
4-(2-((4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
4-(2-((4-(4-(6-아세틸-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
4-(2-((4-(4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
4-(5-클로로-2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
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N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
4-(5-클로로-2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
4-(5-클로로-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
4-(5-클로로-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
4-(2-((4-(4-(3-티아-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
4-(2-((4-(4-(3-티아-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
4-(2-((4-(4-(3-티아-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드; 및
4-(2-((4-(4-(3-티아-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 기술 또는 당업자에게 인지되는 이의 변형과 함께, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다. 언급된 방법은 비제한적으로 하기 방법을 포함하고, 이때 모든 기호는 상기 정의된 바와 같다.
일반적인 과정 1:
Figure pct00010
화학식 4의 에스터 유도체를, 화학식 2의 화합물(이때, "L"은 Cl, Br, I, SOCH3 등으로부터 선택되는 적합한 이탈기임) 및 화학식 3의 적합한 아민 유도체를 산(예컨대, 트라이플루오로 아세트산, P-톨루엔 설폰산) 또는 염기(예컨대, 칼륨 카보네이트, 다이이소프로필 에틸 아민, 트라이에틸 아민 등)의 존재 하에 용매(예컨대, 이소프로필 알코올, 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸 폼아미드, 다이옥산 등) 중에서 25 내지 150℃의 온도에서 반응시킴으로써, 합성할 수 있다. 아민 유도체[3]에 부착되는 산 민감성 기의 대안으로서, 에스터 유도체를, 리간드 BINAP 등의 존재 하에 용매 DMF, DMA, 다이옥산 등 중에서 80 내지 150℃의 온도에서 DPPF, Pd2(dba)3, (PPh3)2PdCl2 등과 같은 촉매를 사용하여 화학식 2의 화합물을 아민 유도체[3]와 커플링시킴으로써, 제조할 수 있다.
25 내지 100℃의 온도에서 용매(예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 조합) 중에서 염기(예컨대, 나트륨 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드)에 의한 에스터 유도체[4]의 가수분해는 화학식 5의 산 유도체를 제공한다. 화학식 6의 아세토니트릴 유도체를, 0 내지 25℃의 온도에서 용매, 예컨대 다이메틸 폼아미드 또는 다이클로로메탄 등 중에서 부가적인 1-하이드록시 벤조트라이아졸(HOBT) 및 염기, 예컨대 트라이에틸 아민 또는 다이이소프로필에틸 아민(DIEA) 등의 존재 하에 적합한 카복실 기 활성화제, 예컨대 N-(3-다이메틸 아미노프로필)-N'-에틸 카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDAC·HCl), 다이사이클로헥실 카보다이이미드 등을 사용하여, 아미노 아세토니트릴[6]을 화학식 5의 산 유도체와 반응시킴으로써, 합성할 수 있다.
화학식 2의 화합물을, 당업자에게 널리 공지된 적합한 변형을 갖는 당업계에 공지된 일반적인 과정(예컨대, WO 2008/109943에 언급됨)에 따라 합성할 수 있다. 아민 유도체[3]를, 당업자에게 공지된 다양한 방법, 예컨대 공지된 문헌 방법 중 일부를 지칭하는 하기 문헌에 제시된 과정에 따라 합성할 수 있다: 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis]; 문헌[Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21]; 문헌[R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2.nd edition Wiley- VCH, New York 1999]; 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-1 1]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40].
본 발명의 일부를 형성하는 약학적으로 허용되는 염을, 화학식 1의 화합물을 당업계에 공지된 방법에 의해 적합한 용매 중에서 적합한 산으로 처리함으로써, 제조할 수 있다.
에스터 빌딩 블록[2]을 하기 방법에 의해 합성하였다:
Figure pct00011
에스터 빌딩 블록의 합성
에스터 1: 에틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)벤조에이트의 제조.
(PPh3)2PdCl2(9.9 g, 14 mmol)를 DMF(600 mL) 중 2,4-다이클로로피리미딘(70 g, 470 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 90℃까지 가열하였다. 여기에 (4-(에톡시카보닐)페닐)보론산(91 g, 470 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 90℃까지 가열하였다. 200 mL의 물 중 칼륨 바이카보네이트(282 g, 2.8 mol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 90℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 얼음 냉각된 물(500 mL)에서 급랭시켰다. 수득된 회백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(45 g, 37%).
에스터 2: 에틸 4-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)벤조에이트의 제조.
출발 물질로서 2,4-다이클로로-5-메틸피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는 에스터 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
에스터 3: 에틸 4-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)벤조에이트의 제조.
출발 물질로서 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는 에스터 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
에스터 4: 에틸 4-(2-클로로-5-클로로피리미딘-4-일)벤조에이트의 제조.
출발 물질로서 2,4,5-트라이클로로피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는 에스터 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 빌딩 블록[3]을 하기 방법에 의해 합성하였다:
Figure pct00012
Figure pct00013
아민 빌딩 블록의 합성
아민 1: 1-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온.
단계 1: 1-(1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온의 제조.
1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온(1.8 g, 10.7 mmol)(문헌[OPRD 2007, 11, 482-486])을 실온의 DMF(10.0 mL)에 용해시켰다. 여기에 K2CO3(2.96 g, 21.40 mmol) 및 이어서 1-플루오로-4-니트로벤젠(1.5 mL, 10.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 내지 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물에 급랭시켰다. 수득된 황색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조하여 목적 화합물(2.5 g, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온의 제조.
500 mL 수소화 병에 에탄올(50 mL) 중 1-(1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온(2.5 g, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 여기에 10% Pd/C(0.372 g, 3.50 mmol)를 첨가하고, 파르(Parr) 수소화 장치 상에 50 psi에서 8시간 동안 위치시켰다. 반응의 완료 후, 혼합물을 하이플로우(Hyflow) 층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 유기 휘발물질을 진공 하에 증류시켜 표제 아민 1(1.7 g, 76 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.
아민 2: 2-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드.
2-(피페리딘-4-일)이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드(문헌[JMC, 53(9), 3517-3531, 2010])를 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 3: 4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)아닐린.
4-(피페리딘-4-일)모폴린(문헌[BMCL 22(9), 3157-3162, 2012])을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 4: 4-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일)아닐린.
4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피페리딘(WO 2008/060621)을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 5: 4-(4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)아닐린.
4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘(WO 2013/010453)을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 6: 4-([1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)아닐린.
1,3'-바이피롤리딘(WO 2004/039780)을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 7: 4-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드.
4-(피페라진-1-일)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(WO 2007/0072847)를 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 8: 4-(4-(퓨란-2-일)피페리딘-1-일)아닐린.
4-(퓨란-2-일)피페리딘(WO 97/37979)을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 9: 3-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)테트라하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드.
3-(피페라진-1-일)테트라하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드(US 2008-0045517)를 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 10: 1-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피롤리딘-2,5-다이온.
1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-2,5-다이온을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 11: 4-(4-(티오펜-2-일)피페리딘-1-일)아닐린.
4-(티오펜-2-일)피페리딘(WO 97/37979)을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 12: 3-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)옥사졸리딘-2-온.
3-(피페리딘-4-일)옥사졸리딘-2-온(문헌[Journal of Medicinal Chemsitry, 2008, 51, 144, 4150-69])을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 13: 4-(4-(테트라하이드로퓨란-2-일)피페리딘-1-일)아닐린.
4-(테트라하이드로퓨란-2-일)피페리딘(WO 97/37979)을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 14: 4-(4-(5-메틸퓨란-2-일)피페리딘-1-일)아닐린.
4-(5-메틸퓨란-2-일)피페리딘(WO 97/37979)을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 15: 4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)아닐린.
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 16: 4-(4-(5-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)피페리딘-1-일)아닐린.
4-(5-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)피페리딘(WO 97/37979)을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 17: 4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)아닐린.
3-(피페리딘-4-일)-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄(문헌[Synthesis 2011, 16, 2619-2624])을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 18: 1-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온.
1-(피페리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 19: 4-(4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)아닐린.
2-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸(문헌[Journal of Med. Chem. 51, 15, 4430-4448, 2008])을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 20: 4-(4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피페리딘-1-일)아닐린.
4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피페리딘(문헌[Tetrahedron letter 53, 6842-52, 2012])을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 21: 4-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일)아닐린.
4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피페리딘(문헌[Tetrahedron letter 53, 6842-52, 2012])을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 22: 4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온.
4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(WO 2009/039257)을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 23: 1-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온.
8-(피페리딘-4-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(문헌[BMCL 12, 1759, 2002])을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 24: 4-(4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-1-일)아닐린.
8-(피페리딘-4-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(문헌[BMCL 12, 1759, 2002])을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 25: 4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)아닐린.
2-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸(문헌[Journal of Medicinal Chemistry 51, 15, 4430-4448, 2008])을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 26: 4-(4-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)아닐린.
2-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-티아다이아졸(문헌[Org. Lett. 2006, 8, 1625-28])을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 27: 4-(4-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피페리딘-1-일)아닐린.
6-(피페리딘-4-일)헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤(문헌[Synthesis 1995, 795-800])을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 28: 8-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-2-온.
8-(피페리딘-4-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-2-온(WO 01/87838, 문헌BMCL 12, 1759, 2002])을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 29: 5-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2(3H)-온.
5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2(3H)-온(WO 2013/093940)을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 30: 4-(4-(4-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-1-일)아닐린.
4-(4-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘(문헌[BMCL 21,5684-87, 2011])을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 31: 4-(4-(5-메톡시-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)아닐린.
2-메톡시-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸(US 2002-0111358)을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 32: 4-(4-(1,4-다이옥세판-6-일)피페라진-1-일)아닐린.
1-(1,4-다이옥세판-6-일)피페라진(WO 2010/1139717)을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 33: 4-(4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)피페라진-1-일)아닐린.
1-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)피페라진(WO 2002/036562)을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 34: 4-(4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)아닐린.
4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘(문헌[BMCL 21, 2244-51, 2011])을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 35: 4-(3-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피롤리딘-1-일)아닐린.
6-(피롤리딘-3-일)헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤(문헌[Synthesis 795-800, 1995])을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 36: 4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페라진-1-일)아닐린.
2-메틸-5-(피페라진-1-일)-1,3,4-옥사다이아졸을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 37: 1-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피롤리딘-3,4-다이올.
1-(피페리딘-4-일)피롤리딘-3,4-다이올을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 38: 4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)피페리딘-1-일)아닐린.
8-(피페리딘-4-일)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(WO 2005/108402)을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
아민 39: 1-(3-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)-3,6-다이아자바이사이클로 [3.1.1]헵탄-6-일)에탄온.
1-(3-(피페리딘-4-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)에탄온(WO 2011/120854)을 사용하는 것을 제외하고는 아민 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
본 발명은 본 발명의 여러가지 바람직한 양태의 일부를 제공하는 하기 실시예에 의해 더욱 예시된다. 이러한 실시예는 단지 대표적인 양태로서 제공되고, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
실시예 1: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00014
단계 1: 에틸 4-(2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트의 제조.
이소프로필 알코올(100 mL) 중 에틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)벤조에이트(7.09 g, 27.0 mmol)의 용액에 1-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온(7.0 g, 27.0 mmol)을 첨가하였다. 여기에 트라이플루오로 아세트산(4.62 g, 40.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 관에서 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물에서 급랭시키고, 암모니아 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 제거하여 조질 회백색 고체 화합물을 수득하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 → 헥산 중 30 % EtOAc)에 의해 정제하여 고체 화합물(10.7 g, 82%)을 수득하였다. 표제 화합물을 스펙트럼 분석에 의해 특징규명하였다. ESI-MS: 486.2 (M+H)+.
단계 2: 4-(2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤조산의 제조.
에틸 4-(2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트(25.0 g, 51.5 mmol)를 3:1 메탄올/THF(100 mL)에 용해시켰다. 여기에 물(25 mL) 중 리튬 하이드록사이드(9.86 g, 412 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 냉각하고, 농축하고, 묽은 HCl로 산성화시켰다. 어두운 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 여과하여 표제 화합물(20.0 g, 85 %)을 수득하였다. 표제 화합물을 스펙트럼 분석에 의해 특징규명하였다. ESI-MS: 458.2 (M+H)+.
단계 3: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드.
200 mL DMF 중 4-(2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤조산(20.0 g, 43.7 mmol)의 용액에 HOBt(8.03g, 52.5 mmol)를 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물에 EDAC·HCl(10.06 g, 52.5 mmol), 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(8.09 g, 87 mmol) 및 트라이에틸 아민(26.5 g, 262 mmol)을 N2 하에 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 반-고체 화합물을 수득하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CHCl3 → CHCl3 중 4 % MeOH)에 의해 정제하여 황색 고체 화합물(600 mg, 46%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.47 (s, 1H), 9.33 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.88 (1H, m), 3.68 - 3.66 (2H, m), 3.44 (2H, m), 2.71 - 2.66 (2H, m), 2.25 - 2.13 (2H, m), 1.93 - 1.89 (2H, m), 1.80 - 1.76 (2H, m), 1.63 - 1.61 (2H, m). ESI-MS: (M)+: 496.05. UPLC tret: 2.57분.
본 발명의 여러 화합물을, 당업자의 통상적인 지식의 범주에 속하는 적합한 변형, 변경 등과 함께 상기 방법에 따라 제조하였다.
실시예 2: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(1,1-다이옥시도이소티아졸리딘-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00015
에스터 1 및 아민 2를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.47 (1H, s), 9.33 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.64 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.42 - 3.17 (4H, m), 2.67 - 2.66 (3H, m), 2.30 - 2.10 (2H, m), 1.85 - 1.70 (4H, m). ESI-MS: 531.90 (M+H)+. UPLC tret: 2.73분.
실시예 3: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00016
에스터 1 및 아민 3을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.47 (1H, s), 9.33 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.65 - 3.56 (6H, m), 2.73 - 2.52 (2H, m), 2.50 - 2.47 (4H, m), 2.23 (1H, t, J = 3.6 Hz), 1.87 - 1.85 (2H, m), 1.52 - 1.45 (2H, m). ESI-MS: = 514.20 (M+NH4)+. UPLC tret: 2.37분.
실시예 4: 4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00017
에스터 1 및 아민 4를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.51 (1H, s), 9.35 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.61 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, S), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.0 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.4 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.74 - 3.71 (2H, m), 2.9 - 2.8 (2H, m), 2.3 - 2.1 (4H, m). ESI-MS: 480.20 (M+H)+. UPLC tret: 2.56분.
실시예 5: 4-(2-((4-(4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00018
에스터 1 및 아민 5를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.50 (1H, s), 9.34 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.24 (1H, t, J = 2 Hz), 4.36 - 4.33 (3H, m), 3.71 - 3.74 (2H, m), 2.85 - 2.78 (2H, m), 2.04 - 2.10 (4H, m). ESI-MS: 479.35 (M+H)+. UPLC tret: 2.83분.
실시예 6: 4-(2-((4-([1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드.
Figure pct00019
에스터 1 및 아민 6을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 진황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.32 (2H, t, J = 5.2 Hz), 9.30 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.53 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.41 - 3.43 (1H, m), 3.32 - 3.26 (2H, m), 3.09 - 3.05 (1H, m), 2.85 - 2.81 (1H, m), 2.70 - 2.69 (4H, m), 2.16 - 2.14 (1H, m), 1.92 - 1.85 (1H, m), 1.75 - 1.70 (4H, m). ESI-MS: 468.12(M+H)+. UPLC tret: 2.56분.
실시예 7: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00020
에스터 1 및 아민 7을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.48 (1H, s), 9.33 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.08 (8H, m), 2.67 - 2.66 (4H, m), 2.04 (4H, m). ESI-MS: 545.95(M+H)+. UPLC tret: 2.51분.
실시예 8: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00021
에스터 1 및 아민 8을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.43 (1H, s), 9.33 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.53 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.38 - 6.36 (1H, m), 6.13 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.65 - 3.62 (2H, m), 2.78 - 2.74 (3H, m), 2.10 - 1.97 (2H, m), 1.82 - 1.62 (2H, m). ESI-MS: 479.3 (M+H)+. UPLC tret: 3.24분.
실시예 9: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(1,1-다이옥시도테트라하이드로 티오펜-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00022
에스터 1 및 아민 9를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.48 (1H, s), 9.33 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.40 - 3.35 (1H, m), 3.28 - 3.25 (2H, m), 3.12 - 3.07 (5H, m), 3.04 - 2.97 (1H, m), 2.68 - 2.58 (4H, m), 2.36 - 2.32 (1H, m), 2.02 - 1.97 (1H, m). ESI-MS: 532.08 (M+H)+. UPLC tret: 2.52분.
실시예 10: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00023
에스터 1 및 아민 10을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.49 (1H, s), 9.34 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.99 (1H, m), 3.68 (2H, m), 2.63 - 2.69 (2H, m), 2.52 (4H, s), 2.32 - 2.43 (2H, m), 1.56 - 1.59 (2H, m). ESI-MS: 510.35 (M+H)+.
실시예 11: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(티오펜-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00024
에스터 1 및 아민 11을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.49 (1H, s), 9.34 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.27 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.98 - 6.93 (4H, m), 4.36 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.70 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.11 - 2.97 (1H, m), 2.77 - 2.72 (2H, m), 2.07 - 2.03 (2H, d, J = 12.8 Hz), 1.77 - 1.73 (2H, m). ESI-MS: 495.25 (M+H)+. UPLC tret: 3.39분.
실시예 12: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00025
에스터 1 및 아민 12를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10.04 (1H, s), 9.41 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.64 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.26 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.71 - 3.63 (3H, m), 3.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.73 - 2.67 (2H, m), 1.80 - 1.74 (4H, m). ESI-MS: 498.30 (M+H)+. UPLC tret: 2.58분.
실시예 13: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(테트라하이드로퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00026
에스터 1 및 아민 13을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.46 (1H, s), 9.35 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.35 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.75 - 3.63 (1H, m), 3.61 - 3.51 (3H, m), 3.49 - 3.32 (1H, m), 2.50 - 2.49 (2H, m), 1.92 - 1.89 (2H, m), 1.88 - 1.86 (2H, m), 1.84 - 1.78 (1H, m), 1.64 - 1.61 (1H, m), 1.52 - 1.48 (3H, m). ESI-MS: 483.20 (M+H)+. UPLC tret: 2.88분.
실시예 14: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00027
에스터 1 및 아민 14를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.48 (1H, s), 9.34 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.96 (2H, t, J = 2.8 Hz), 4.36 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.67 - 2.60 (2H, m), 2.76 - 2.67 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.01 - 1.98 (2H, m), 1.72 - 1.65 (2H, m). ESI-MS: 493.20 (M+H)+. UPLC tret: 3.42분.
실시예 15: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00028
에스터 1 및 아민 15를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.46 (s, 1H), 9.33 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.88 - 3.91 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.07 (4H, m), 2.63 (4H, m) 2.49 (1H, m), 1.73 (2H, m), 1.41 (2H, m). ESI-MS: 498.25 (M+H)+. UPLC tret: 2.52분.
실시예 16: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00029
에스터 1 및 아민 16을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.44 (1H, s), 9.32 (1H, bs), 8.51 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8 Hz), 7.9 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.91 - 3.82 (1H, m), 3.61 - 3.58 (2H, m), 3.53 - 3.51 (1H, m), 1.95 - 1.75 (4H, m), 1.7 - 1.62 (2H, m), 1.58 - 1.27 (4H, m), 1.31 - 1.11 (3H, m). ESI-MS: 497.20 (M+H)+. UPLC tret: 3.10분.
실시예 17: 4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00030
단계 I: 에틸 4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트의 제조.
에틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)벤조에이트(4.37 g, 16.64 mmol) 및 이어서 DMA(60 mL)를 환저 플라스크에 위치시켰다. 여기에 4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)아닐린(아민 17)(3.5 g, 12.80 mmol), 세슘 카보네이트(6.26 g, 19.20 mmol), BINAP(1.19 g, 1.92 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀) Pd(II) 다이클로라이드(1.34 g, 1.92 mmol)를 N2 대기 하에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 90℃까지 가열하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물에서 급랭시키고, 화합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 4)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수 용액로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물을 스펙트럼 분석에 의해 특징규명하였다. ESI-MS: 500.30 (M+H)+.
단계 II: 4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤조산의 제조.
4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤조산을, 에틸 4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤조에이트를 사용하여 실시예 1 단계 II에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 III: 4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드의 제조.
4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드를, 4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤조산을 사용하여 실시예 1 단계 II에 기술된 방법에 따라 합성하였다. 표제 화합물을 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.47 (s, 1H), 9.33 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.44 - 4.43 (2H, m), 4.35 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.62 - 3.59 (2H, m), 3.05 - 3.03 (2H, m), 2.83 - 2.81 (1H, m), 2.74 - 2.69 (3H, m), 2.66 (2H, m), 2.32 (1H, m), 1.96 - 1.93 (2H, m), 1.59 - 1.56 (2H, m). ESI-MS: 510.15 (M+H)+. UPLC tret: 2.35분.
실시예 18: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00031
에스터 1 및 아민 18을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.47 (1H, s), 9.43 (1H, bs), 8.53 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.26 (1H, s), 4.36 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.58 - 3.68 (3H, m), 3.21 - 3.23 (2H, m), 2.64 - 2.70 (2H, m), 1.70 - 1.78 (2H, m), 1.61 - 1.64 (2H, m). ESI-MS: 497.40 (M+H)+. UPLC tret: 2.48분.
실시예 19: 4-(2-((4-(4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00032
에스터 1 및 아민 19를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.47 (1H, s), 9.34 (1H, t, J = 5.2 Hz), 9.16 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.63 - 3.60 (2H, s), 3.14 - 3.19 (1H, m), 2.83 - 2.80 (2H, m), 2.13 - 2.19 (2H, m), 1.88 - 1.85 (2H, m). ESI-MS: 481.05 (M+H)+. UPLC tret: 2.52분.
실시예 20: 4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00033
에스터 1 및 아민 20을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.50 (1H, s), 9.34 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (2H, s), 7.67 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.70 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.71 - 3.68 (2H, m), 2.94 - 2.88 (2H, m), 2.11 - 2.18 (4H, m). ESI-MS: 479.85 (M+H)+. UPLC tret: 2.85분.
실시예 21: 4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00034
에스터 1 및 아민 21을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.5 (1H, s), 9.34 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.70 - 4.67 (1H, m), 4.36 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.75 - 3.72 (2H, m), 2.88 - 2.94 (2H, m), 2.11 - 2.18 (4H, m). ESI-MS: 479.85 (M+H)+. UPLC tret: 2.85분.
실시예 22: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-4(5H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00035
에스터 1 및 아민 22를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 13.28 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.33 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.27 - 8.22 (3H, m), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.74 - 4.73 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.42 - 3.31 (2H, m), 3.00 - 2.95 (2H, m), 2.10 - 2.08 (2H, m), 1.80 - 1.77 (2H, m). ESI-MS: 518.18 (M+Na)+. UPLC tret: 2.49분.
실시예 23: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00036
에스터 1 및 아민 23을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 11.65 (1H, s), 9.50 (1H, s), 9.34 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.27 - 8.22 (3H, m), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.4 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.74 - 4.73 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.42 - 3.31 (2H, m), 3.00 - 2.95 (2H, m), 2.10 - 2.08 (2H, m), 1.80 - 1.77 (2H, m). ESI-MS: 518.18 (M+Na)+. UPLC tret: 2.49분.
실시예 24: 4-(2-((4-(4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00037
에스터 1 및 아민 24를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.44 (1H, s), 9.32 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.33 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.68 - 3.65 (4H, m), 2.57 - 2.48 (6H, m), 1.81 - 1.79 (4H, m), 1.61 - 1.59 (3H, m), 1.51 - 1.49 (6H, m). ESI-MS: 552.20 (M+H)+. UPLC tret: 2.63분.
실시예 25: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00038
에스터 1 및 아민 25를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.48 (s, 1H), 9.33 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.63 - 3.59 (2H, m), 3.09 - 3.07 (2H, m), 2.85 - 2.80 (2H, m), 2.49 (2H, s), 2.09 - 2.06 (2H, m), 1.85 - 1.82 (2H, m). ESI-MS: 495.25 (M+H)+. UPLC tret: 2.65분.
실시예 26: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00039
에스터 1 및 아민 26을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.49 (1H, s), 9.42 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.29 - 3.26 (1H, m), 2.79 (2H, t, J = 10 hz), 2.69 (3H, s), 2.14 - 2.11 (2H, m), 1.85 - 1.82 (2H, m). ESI-MS: 511.50 (M+H)+. UPLC tret: 2.71분.
실시예 27: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00040
에스터 1 및 아민 27을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.46 (1H, s), 9.33 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.91 - 3.97 (2H, m), 3.68 - 2.65 (2H, m), 3.45 - 2.57 (4H, m), 2.87 - 2.84 (2H, m), 2.66 - 2.64 (2H, m), 2.63 - 2.53 (3H, m), 1.90 - 1.88 (2H, m), 1.55 - 1.53 (2H, m). ESI-MS: 540.35 (M+H)+. UPLC tret: 2.46분.
실시예 28: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00041
에스터 1 및 아민 28을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.46 (1H, s), 9.33 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J = 9.2), 7.38 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.70 - 3.66 (2H, m), 2.50 - 2.49 (7H, m), 2.33 - 2.32 (2H, m), 1.99 - 1.95 (2H, m), 1.85 - 1.77 (4H, m), 1.62 - 1.52 (2H, m), 1.51 - 1.47 (2H, m). ESI-MS: 566.22 (M+H)+. UPLC tret: 2.50분.
실시예 29: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00042
에스터 1 및 아민 29를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.10 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.33 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.60 - 3.57 (2H, m), 2.80 - 2.74 (3H, m), 2.00 - 1.98 (2H, m), 1.74 - 1.71 (2H, m). ESI-MS: 497.10 (M+H)+. UPLC tret: 2.67분.
실시예 30: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(4-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00043
에스터 1 및 아민 30을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.48 (1H,s), 9.33 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.72 - 3.69 (2H, m), 3.17 - 3.13 (1H, m), 3.00 - 3.02 (1H, m), 2.77 - 2.66 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.04 - 2.01 (2H, m), 1.86 - 1.84 (2H, m), 1.10 - 1.09 (2H, m), 1.0 - 0.98 (2H, m). ESI-MS: 543.30 (M+H)+. UPLC tret: 2.59분.
실시예 31: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메톡시-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00044
에스터 1 및 아민 31을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.48 (1H, s), 9.33 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.62 - 3.58 (2H, m), 3.28 (3H, s), 2.83 - 2.66 (3H, m), 2.01 - 1.98 (2H, m), 1.74 - 1.72 (2H, m). ESI-MS: 511.25 (M+H)+. UPLC tret: 2.83분.
실시예 32: 4-(2-((4-(4-(1,4-다이옥세판-6-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00045
에스터 1 및 아민 32를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.47 (1H, s), 9.32 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.82 - 3.80 (4H, m), 3.56 - 3.60 (4H, m), 3.02 - 3.09 (4H, m), 2.71 - 2.73 (4H, m). ESI-MS: 514.15 (M+H)+. UPLC tret: 2.66분.
실시예 33: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00046
에스터 1 및 아민 33을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.52 (1H, s), 9.37 (1H, t, J = 4 Hz), 8.54 - 8.53 (3H, m), 8.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.09 - 7.07 (2H, m), 4.34 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.66 (4H, s), 3.59 - 3.57 (4H, m), 3.19 - 3.15 (4H, m). ESI-MS: 482.05 (M+H)+. UPLC tret: 2.60 분.
실시예 34: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00047
에스터 1 및 아민 34를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.48 (1H, s), 9.33 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.00 (d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.35 (2H, m), 3.63 - 3.59 (2H, m), 3.09 - 3.07 (2H, m), 2.85 - 2.80 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.09 - 2.06 (2H, m), 1.85 - 1.82 (2H, m). ESI-MS: 495.25 (M+H)+. UPLC tret: 2.28분.
실시예 35: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(3-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피롤리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00048
에스터 1 및 아민 35를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.33 - 9.29 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.01 - 4.03 (2H, m), 3.71 - 3.72 (2H, m), 3.62 - 3.57 (1H, m), 3.45 - 3.47 (1H, m), 3.22 - 3.19 (2H, m), 3.01 - 3.08 (2H, m), 2.94 - 2.90 (2H, m), 2.86 - 2.89 (2H, m), 2.09 - 2.10 (2H, m), 1.82 - 1.90 (1H, m). ESI-MS: 526.35 (M+H)+. UPLC tret: 2.60분.
실시예 36: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00049
에스터 1 및 아민 36을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.50 (1H, s), 9.32 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.52 - 3.50 (4H, m), 3.19 - 1.16 (4H, m), 2.32 (3H, s). ESI-MS: 496.25 (M+H)+. UPLC tret: 2.93분.
실시예 37: N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00050
에스터 1 및 아민 37을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.54 (1H, s), 9.40 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.09 - 7.07 (2H, m), 4.34 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.22 - 4.01 (2H, m), 3.73 - 3.65 (6H, m), 2.8 - 2.69 (2H, m), 2.13 - 2.11 (2H, m), 1.63 (1H, m), 1.9 - 1.68 (2H, m), 1.28 - 1.22 (2H, m). ESI-MS: 514.15 (M+H)+. UPLC tret: 2.34분.
실시예 38: 4-(2-((4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00051
에스터 1 및 아민 38을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.48 (1H, s), 9.36 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.20 (2H, m), 3.89 (1H, m), 3.80 (2H, m), 3.71 (2H, m), 2.66 (1H, m), 2.03 - 1.96 (4H, m), 2.01 (3H, m), 1.68 (2H, m). ESI-MS: 524.25(M+H)+. UPLC tret: 2.48분.
실시예 39: 4-(2-((4-(4-(6-아세틸-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00052
에스터 1 및 아민 39를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.44 (s, 1H), 9.32 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.25 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.34 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.73 - 3.76 (m, 1H), 3.61 - 3.62 (m, 2H), 3.40 - 3.49 (m, 4H), 3.34 - 3.38 (m, 1H), 2.69 - 2.78 (m, 3H), 2.31 - 2.34 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.70 - 1.80 (m, 2H), 1.22 - 1.38 (m, 3H). ESI-MS :551.25 (M+H)+. UPLC tret: 2.38분.
실시예 40: N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00053
에스터 2 및 아민 3을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.30 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.34 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.57 - 3.60 (m, 6H), 2.54 - 2.59 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.82 - 1.85 (m, 2H), 1.47 - 1.49 (m, 2H). ESI-MS: 512.25 (M+H)+. UPLC tret: 2.50분.
실시예 41: N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00054
에스터 2 및 아민 1을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.32 (bs, 2H), 8.38 (bs, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.34 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 3.85 (m, 1H), 3.61 - 3.63 (m, 2H), 2.61 - 2.65 (m, 2H), 2.22 - 2.24 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.88 - 1.92 (m, 3H), 1.72 - 1.81 (m, 2H), 1.61 - 1.67 (m, 2H). ESI-MS: 510.20 (M+H)+. UPLC tret: 2.71분.
실시예 42: 4-(2-((4-(4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00055
에스터 2 및 아민 24를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.43 (1H, s), 9.30 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.37 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.77 - 3.70 (4H, m), 3.42 - 3.40 (2H, m), 3.06 - 3.03 (2H, m), 2.66 - 2.59 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.11 - 2.08 (2H, m), 1.91 - 1.85 (2H, m), 1.80 - 1.69 (6H, m). ESI-MS: 566.22 (M+H)+. UPLC tret: 2.80분.
실시예 43: N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00056
에스터 2 및 아민 25를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.30 - 9.32 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.34 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 3.55 - 3.58 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.75 - 2.82 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03 - 2.07 (m, 2H), 1.80 - 1.83 (m, 2H). ESI-MS: 509.10 (M+H)+. UPLC tret: 2.86분.
실시예 44: N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00057
에스터 3 및 아민 3을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.30 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.34 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.57 - 3.60 (m, 6H), 2.54 - 2.59 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.82 - 1.85 (m, 2H), 1.47 - 1.49 (m, 2H). ESI-MS: 512.25 (M+H)+. UPLC tret: 2.50분.
실시예 45: 4-(5-클로로-2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드의 제조.
Figure pct00058
에스터 4 및 아민 3을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.70 (s, 1H), 9.33 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 8.57 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.35 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.53 - 3.63 (m, 6H), 2.56 - 2.62 (m, 2H), 2.49 - 2.50 (m, 4H), 2.10 - 2.23 (m, 1H), 1.83 - 1.86 (m, 2H), 1.47 - 1.49 (m, 2H). ESI-MS: 532.20 (M+H)+. UPLC tret: 2.75분.
하기 화합물을 상기 기술된 바와 동일한 과정에 따라 합성할 수 있고, 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 간주된다.
N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드:
Figure pct00059
4-(5-클로로-2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드:
Figure pct00060
4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드:
4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드:
Figure pct00062
4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드:
Figure pct00063
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드:
Figure pct00064
N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드:
Figure pct00065
4-(5-클로로-2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드:
Figure pct00066
N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드:
Figure pct00067
4-(5-클로로-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드:
Figure pct00068
N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드:
Figure pct00069
N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드:
Figure pct00070
4-(5-클로로-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드:
Figure pct00071
4-(2-((4-(4-(3-티아-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드:
Figure pct00072
4-(2-((4-(4-(3-티아-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드:
Figure pct00073
4-(2-((4-(4-(3-티아-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드:
Figure pct00074
4-(2-((4-(4-(3-티아-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드:
Figure pct00075
임의의 상기 반응에서, 기재 분자 내의 임의의 반응성 기가 통상적인 화학 실무에 따라 보호될 수 있음이 인정될 것이다. 임의의 상기 반응의 적합한 보호기는 당업계에 통상적으로 사용되는 것이다. 이러한 보호기의 형성 및 제거 방법은 보호되는 분자에 적절한 통상적인 방법이다(문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rd Ed., 201-245] 및 이의 참조문헌은 이러한 통상적인 방법을 제공하고 본원에 참고로서 혼입된다).
본 발명의 신규한 화합물은 널리 공지된 기술 및 방법 및 농도에 의해 적합한 부형제와 조합됨으로써 적합한 약학적으로 허용되는 조성물로 제형화될 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 이를 함유하는 약학 조성물은 인간 및 다른 온혈 동물에 적합한 레닌 억제제로서 적합하고, 경구, 국소 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다.
약학 조성물은 통상적인 기술을 사용함으로써 제공된다. 바람직하게는, 조성물은 효과량의 활성 화합물, 즉 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태 내에 존재한다.
약학 조성물 및 이의 단위 투여 형태 내의 활성 화합물, 즉 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 양은 구체적인 적용 방법, 구체적인 화합물의 효능 및 목적 농도에 따라 광범위하게 변하거나 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 숙련된 의료진이 용이하게 확인할 수 있는 다른 치료제와 병용으로 사용될 수 있다. 이러한 다른 치료제는 치료되는 질병의 유형, 중증도, 환자가 복용 중인 다른 약물 등에 따라 선택될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 류마티스 관절염의 치료를 위하여, 하나 이상의 DMARD가 본 발명의 화합물과 병용으로 사용될 수 있다.
생물학적 활성:
시험관내 연구
JAK 억제의 평가
NCE를 ADP 글로(Glo) 플랫폼[프로메가(Promega)] 상의 시험관내 JAK(1, 2 및 3) 키나제 분석을 사용하여 선별하였다. 고정된 양의 재조합 정제 인간 JAK[반응 당 25 ng의 JAK1 및 10 ng의 JAK2 및 JAK3, 라이프 테크놀로지스 리미티드(Life Technologies Ltd)]를 1 x 키나제 반응 완충액(40 mM Tris-Cl, pH 7.5, 20 mM MgCl2, 0.1 mg/mL BSA 및 50 μM DTT) 중 NCE의 농도를 증가시키면서 항온처리하였다. 총 25 μL의 반응물 중 50 μM의 ATP(최종 농도), 및 JAK1에 대해 5 μg 및 JAK2 및 JAK3에 대해 2.5 μg의 polyGln4Tyr1[시그널 켐(Signal Chem)]을 함유하는 기질 칵테일을 96 웰 플레이트에 첨가함으로써, 효소적 반응을 개시시켰다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다.
1시간의 항온처리 후, 동등한 부피(반응 당 25 μL)의 ADP 글로를 첨가하고, 실온에서 40분 동안 항온처리하였다.
이어서, 키나제 검출 시약(반응 당 50 μL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 최종적으로, 웰 당 500 ms의 적분 시간에서 발광에 대해 판독하였다.
100% 키나제 활성으로서 억제제 설정이 없이 효소를 취하여 데이터를 도표로 나타냈다. IC50 값은 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism) 소프트웨어에 의해 계산되었다.
Figure pct00076
Figure pct00077
시험관내 데이터로부터, 합성된 화합물이 JAK1, JAK2 및 JAK3에 대한 nM 효능을 가짐이 명백하다. 또한, 합성된 화합물은 JAK1 및 JAK2에 대한 선택성을 나타냈다. 따라서, 이러한 화합물은 인간 암, 관절염 및 피부 면역 질환, 예컨대 건선을 치료하기 위한 잠재적인 약품으로서 사용될 수 있다.
생체내 연구
펩티도글리칸 폴리사카라이드 중합체( PGPS ) 관절염
우측 발목에 0.5 mg/mL의 람노스인 20 μL의 PGPS의 관절내 주사에 의해 암컷 스프라그 돌리(Sprague dawley) 래트를 준비시켰다. 2주 째에, 체적변화유량계(plethysmometer)로 발목 직경을 측정하고, 초기 관절 직경의 유사한 분포의 군으로 래트를 할당하였다. 이어서, 래트는 화합물의 제1 복용량을 수용하고, 이어서 1시간 후에 꼬리 동맥에 0.5 mL의 PGPS(0.5 mg/mL의 람노스)의 정맥내 주사를 수용하였다. 화합물을 10 mg/kg으로 투여하고, 발목 직경을 3일 동안(즉, 15, 16 및 17일) 측정하였다. 16일의 값이 제공된다.
Figure pct00078
관절염(콜라겐-유도된 관절염)의 유도 및 평가
수컷 DBA1j(8 내지 12-주령) 마우스에, 완전 프로인트(Freund) 항원보강제와 혼합되고 꼬리 기부에 0일 및 21일 째에 피하 주사되는 천연 소 II형 콜라겐[콘드렉스(Chondrex), 미국 워싱턴주 레드몬드 소재]을 주사하였다(100 μL의 에멀젼 중 200 μg의 II형 콜라겐). 동물을 임상 점수에 대해 관찰하고, 유사한 점수의 상이한 군으로 할당하였다. 이어서, 마우스에 투약하고, 3주 동안 임상 점수에 대해 측정하였다. 관절염의 점수를 발 당 0 내지 4점의 임상 점수를 기준으로 모든 4개의 발의 합계로 측정하였다. 소수의 합성된 화합물은 10 mg/kg BID 투여에서 활성을 나타냈다.
본 발명의 화합물은 JAK 억제제로서 적합하고, 염증성 병태, 자가면역 질병, 증식성 질병, 알러지, 이식 거부, 연골 회전의 손상과 관련된 질병, 선천적인 연골 기형, 및/또는 IL6 또는 인터페론의 과다분비와 관련된 질병의 치료에 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure pct00079

    상기 식에서,
    X는 각각의 경우에 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 각각의 경우에 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 및 1로부터 선택되고;
    A는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, CF3, CN, CON(R1)2 및 OC1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    고리 B는 각각 치환될 수 있는 하기 고리 시스템으로부터 선택된다:
    Figure pct00080
  2. 제1항에 있어서,
    고리 B 상의 치환기가 각각의 경우에 H, OH, CN, NH2, 할로겐, 옥소, OCF3, CF3, C1-C6 알킬, OC1-C6 알킬, (CH2)1-6OC1-C6 알킬, O(CH2)0-4OC1-C6 알킬, C(O)NHC1-C6 알킬, NHC(O)C1-C6 알킬, S(O)0.2C1-C6 알킬, (CH2)1-6N(R1)2, (CH2)1-6NHC(=O)OR1, (CH2)1-6NHC(=O)R1, C(=O)OR1, C(=O)R1, (CH2)1-4C(=O)NHR1, (CH2)0-4O(CH2)0-4Ar1, (CH2)0-4NH(CH2)0-4Ar1, (CH2)0-4Ar1, (CH2)0-4C(O)(CH2)0-4Ar1, (CH2)0-4C(=O)O(CH2)0-4Ar1 및 (CH2)0-4C(=O)NR1(CH2)0-4Ar1로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 각각의 경우에 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 C3-C7 사이클로알킬 기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    Ar1이 각각의 경우에 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴 및 헤테환형 고리로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Ar1 상의 치환기가 OH, CN, NH2, 할로겐, OCF3, CF3, C1-C6 알킬, OC1-C6 알킬, (CH2)1-6OC1-C6 알킬, O(CH2)0-4OC1-C6 알킬, C(O)NHC1-C6 알킬, NHC(O)C1-C6 알킬, S(O)0.2C1-C6 알킬, (CH2)1-6N(R1)2, (CH2)1-6NHC(=O)OR1, (CH2)1-6NHC(=O)R1, C(=O)OR1, C(=O)R1 및 CH2(CH2)0-4C(=O)NHR1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(1,1-다이옥시도이소티아졸리딘-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-([1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(티오펜-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(테트라하이드로퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-4(5H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(4-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메톡시-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(1,4-다이옥세판-6-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(3-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피롤리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(6-아세틸-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(5-클로로-2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(5-클로로-2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(5-클로로-2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(5-클로로-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(5-클로로-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(3-티아-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(3-티아-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(3-티아-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드; 및
    4-(2-((4-(4-(3-티아-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(1,1-다이옥시도이소티아졸리딘-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-([1,3'-바이피롤리딘]-1'-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(티오펜-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(테트라하이드로퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-옥소-1H-1,2,4-트라이아졸-4(5H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(4-사이클로프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메톡시-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(1,4-다이옥세판-6-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(3-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)피롤리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(2-((4-(4-(3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(6-아세틸-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(2-((4-(4-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(5-메틸-2-((4-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(시아노메틸)-4-(5-플루오로-2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)벤즈아미드; 및
    4-(5-클로로-2-((4-(4-모폴리노피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(시아노메틸)벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택되는 화합물.
  8. 치료 효과량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    JAK 억제제로서 적합한 화합물.
  10. 효과량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 적합한 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, JAK 단백질에 의해 매개된 질병의 치료 방법.
  11. JAK 키나제가 병리생리학적 기능을 갖는 질병의 치료에 적합한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학 조성물의 용도.
  12. 화학식 1의 화합물 및 적합한 부형제를 포함하는, 염증성 병태, 자가면역 질병, 증식성 질병, 알러지, 이식 거부, 연골 회전의 손상과 관련된 질병, 선천적인 연골 기형, 및/또는 IL6 또는 인터페론의 과다분비와 관련된 질병의 치료에 적합한 약학 조성물.
  13. 하기 화학식 4의 중간체 또는 이의 이성질체:
    [화학식 4]
    Figure pct00081
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