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JP2016525071A - ヤーヌスキナーゼのインヒビターとしてのｎ−シアノメチルアミド - Google Patents

ヤーヌスキナーゼのインヒビターとしてのｎ−シアノメチルアミド Download PDF

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ランジット シー． デサイ
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パンカジ パテル
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カディラ ヘルスケア リミテッド
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Abstract

炎症状態、自己免疫疾患、増殖性疾患、アレルギー、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天的軟骨奇形、および／またはIL6もしくはインターフェロンの過分泌と関連する疾患に関与するチロシンキナーゼの一つのファミリーであるヤーヌスキナーゼ（JAK）のインヒビターである一般式(1)の化合物に関する。特に、本発明の化合物は、JAK1および／またはJAK2および／またはJAK3サブファミリーを阻害する。本発明はまた、本発明の化合物、本発明の化合物を含む薬学的組成物、それらの互変異性型、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、炎症状態、自己免疫疾患、増殖性疾患、アレルギー、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天的軟骨奇形、および／またはIL6もしくはインターフェロンの過分泌と関連する疾患に関与するチロシンキナーゼの一つのファミリーであるヤーヌスキナーゼ（JAK）のインヒビターである一般式(1)の化合物に関する。特に、本発明の化合物は、JAK1および／またはJAK2および／またはJAK3サブファミリーを阻害する。本発明はまた、本発明の化合物、本発明の化合物を含む薬学的組成物、それらの互変異性型、およびそれらの薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
発明の背景
プロテインキナーゼ（PK）は、細胞増殖、生存、分化、器官形成、形態発生、新生血管形成、組織修復、および再生を含む、多様な生物学的プロセスを制御する。プロテインキナーゼはまた、移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症のような多数のヒト疾患において、ならびに固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍、例えば、白血病およびリンパ腫において、特別な役割を果たす。サイトカインは、細胞の分化、増殖および活性化に影響を与え、炎症促進反応および抗炎症反応の両方を調節し、宿主が病原体に対して適切に反応することを可能にさせ得る。サイトカイン刺激性の免疫反応および炎症反応は、疾患の病因の一因となり：重症複合型免疫不全（SCID）などの病理は、免疫系の抑制から生じ、一方、過剰に活発なまたは不適当な免疫／炎症反応は、自己免疫疾患（例えば、喘息、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、心筋炎）ならびに強皮症および変形性関節症などの病気の病理の一因となる（Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32（非特許文献1））。
広範囲のサイトカインのシグナル伝達に、タンパク質チロシンキナーゼのヤーヌスキナーゼファミリー（JAK）およびシグナル伝達性転写因子（Signal Transducer and Activator of Transcription）（STAT）が関与する。ヤーヌスキナーゼ（JAK）は、JAK-STAT経路を介してサイトカイン媒介性シグナルを伝達する、120〜140 kDaの範囲の、細胞内非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。JAKファミリーは、免疫反応に関与する細胞の増殖および機能のサイトカイン依存性制御において役割を果たす。現在、4つの公知の哺乳動物JAKファミリーメンバー：JAK l、JAK 2、JAK 3およびTYK 2がある。JAK l、JAK 2およびTYK 2は遍在的に発現されるが、JAK 3は骨髄系およびリンパ系において発現される。
Vandeghinsteら（WO 2005/124342（特許文献1））は、その阻害がOAを含むいくつかの疾患について治療的関連性を有し得る標的としてJAK1を見いだした。マウスにおけるJAK1遺伝子のノックアウトは、JAK1が、発生の間、必須かつ非冗長的な役割を果たすことを実証した。
JAK2は、シグナル伝達分子中の特定のチロシン残基のヒドロキシル基へのアデノシン三リン酸のγリン酸基の転移を触媒する細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。JAK2は、受容体および酵素の両方のリガンド誘導性自己リン酸化後のサイトカイン受容体の下流のシグナル伝達を媒介する。JAK2の主な下流エフェクターは、シグナル伝達性転写因子（STAT）タンパク質として公知の転写因子のファミリーである。研究により、活性化JAK2突然変異(JAK2V617F)と骨髄増殖性疾患との関連性が明らかにされた。骨髄性悪性腫瘍のサブグループである、骨髄増殖性疾患は、形態学的に成熟した顆粒球、赤血球、巨核球、または単球系細胞の増大を特徴とするクローン性幹細胞疾患である。骨髄増殖性疾患（MPD）は、真性赤血球増加症（PV）、本態性血小板血症（ET）、骨髄線維症を伴う骨髄化生（MMM）、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）、好酸球増多症候群（HES）、若年性骨髄単球性白血病（JMML）および全身性肥満細胞症（SMCD）を含む。タンパク質チロシンキナーゼの構成的活性化を含む、シグナル伝達機構の異常がMPDを発生させることが示唆された。Jak2-/-マウス胚は、最終的な赤血球生成の欠如に起因して、貧血であり、交尾後12.5日ごろに死に至る。
JAK3は、以下のインターロイキンの細胞外受容体の共通のγ鎖と会合する：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9およびIL-15。JAK3欠乏は、齧歯動物およびヒトの両方において免疫不全（SCID）表現型と関連する。JAK3(-/-)哺乳動物のSCID表現型およびJAK3のリンパ系細胞特異的な発現は、免疫抑制剤の標的の2つの好都合な特質である。JAK3のインヒビターが、T細胞活性化を妨害し、移植手術後の移植片拒絶反応を予防し得るか、または自己免疫疾患に罹患している患者に対して治療的利益を提供し得ることがデータにより示唆されている。JAK3の重要な特徴は、それが、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、およびIL-15の受容体の共有の構成要素である共通のサイトカイン受容体γ鎖と特異的に会合することである。多くの哺乳動物組織においてより広く発現される他のJAKファミリーメンバーとは異なり、JAK3の発現は、造血細胞の内質膜（endoplasmic membrane）に主に限定されているようである。JAK3は、免疫抑制標的としてマウスおよびヒト遺伝学によって確認されている（O' Shea J. et al. (2004)（非特許文献2））。JAK3インヒビターは、最初は臓器移植拒絶反応についての臨床開発に、しかし後に関節リウマチ（RA）、乾癬およびクローン病などの他の免疫炎症性適応症についての臨床開発にも、首尾よく入った。
JAKキナーゼのレベルでのシグナル伝達の遮断は、ヒトの癌および関節炎の治療薬の開発について期待できる。JAKキナーゼの阻害はまた、皮膚免疫疾患、例えば乾癬、および皮膚感作性に苦しんでいる患者において治療的利益を有すると予想される。JAK経路の調節を伴う治療によって利益を得ると考えられる多数の状態を考慮すると、JAK経路を調節する新しい化合物およびこれらの化合物を使用する方法が、様々な患者に対して実質的な治療的利益を提供することが直ちに明らかである。
Portolaの特許出願（WO 2010/129802（特許文献2）、WO 2009/145856（特許文献3）、WO 2009/136995（特許文献4）など）は、脾臓チロシンキナーゼ（SYK）またはJAKインヒビターとしてピリミジンクラスの化合物を開示している。
Figure 2016525071
Rigelは、JAK経路の有用な調節因子としてまたはJAKキナーゼ、特にJAK-2、JAK-3もしくは両方のインヒビターとしてピリミジンクラスの化合物を特許請求する多数の特許出願（WO 2011/017178（特許文献5）、WO 2010/085684（特許文献6）、WO 2010/078369（特許文献7）、WO 2010/075558（特許文献8）およびWO 2010/039518（特許文献9）など）を出願した。
Figure 2016525071
Avila Therapeuticsは、プロテインキナーゼインヒビターとしてピリミジンクラスの化合物を報告した（WO 2010123870（特許文献10）、WO 2009/158571（特許文献11）、WO 2009/051822（特許文献12）およびWO 2008/151183（特許文献13））。
Figure 2016525071
Cytopia Research Pvt. Ltdは、JAKを含むプロテインキナーゼインヒビターとしてフェニルアミノピリミジンクラスの化合物を報告した（WO 2008109943（特許文献14）、WO 2009029998（特許文献15））。
Figure 2016525071
Cytopiaは、特許出願WO 2008109943（特許文献14）において以下の2つの化合物を報告した。化合物2についての報告されたインビトロでのJAK 2およびJAK-3阻害は、それぞれ、1μM未満および20μM未満である。
Figure 2016525071
しかし、これらの化合物はいずれも市販に至らず、そのような分子についての満たされていない非常に大きな可能性に留意して、治療的に有効な方法でJAK酵素を調節する化合物を開発する必要性が存在する。本発明者らは、本明細書において、そのような新規の分子を以下に開示する。
WO 2005/124342 WO 2010/129802 WO 2009/145856 WO 2009/136995 WO 2011/017178 WO 2010/085684 WO 2010/078369 WO 2010/075558 WO 2010/039518 WO 2010123870 WO 2009/158571 WO 2009/051822 WO 2008/151183 WO 2008109943 WO 2009029998
Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32 O' Shea J. et al. (2004)
本発明は、自己免疫疾患、増殖性疾患、アレルギー、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天的軟骨奇形、および／またはIL6もしくはインターフェロンの過分泌と関連する疾患の治療に有用なJAKインヒビターとしての一群の新規の化合物を記載する。新規の化合物は下記の一般式(1)によって定義される。
Figure 2016525071
本発明の化合物は、ヤーヌスキナーゼ（JAK）を制御することによって、ヒトまたは動物の身体の治療において有用である。したがって、本発明の化合物は、他の自己免疫関連疾患の治療に適している。
本発明の態様
したがって、本発明の主な目的は、一般式(1)の新規の化合物、それらの合成に関与する新規の中間体、それらの薬学的に許容される塩、および治療剤としてそれらまたはそれらの混合物を含有する薬学的組成物を提供することである。
Figure 2016525071
ある態様において、一般式(1)の新規の化合物、それらの合成に関与する新規の中間体、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらを含有する薬学的組成物の製造方法を提供する。
別の態様において、一般式(1)の化合物、それらの薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物であって、薬学的に許容される担体、溶媒、希釈剤、賦形剤およびそれらの製造において通常用いられる他の媒体を含む、薬学的組成物を提供する。
さらなる態様において、治療的に有効でありかつ非毒性の量の式(1)の化合物またはそれらの薬学的に許容される組成物を哺乳動物へ投与することによる、JAKの脱制御によって発症する疾患状態における本発明の新規の化合物の使用を提供する。
発明の詳細な説明
本発明の新規の化合物は以下の一般式(I)によって定義される：
Figure 2016525071
式中
各出現位置におけるXは、NまたはCHより独立して選択され；
各出現位置におけるZは、NまたはCHより独立して選択され；
「n」は、0、1より選択され、
Aは、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、CF3、CN、CON(R1)2、OC1-4アルキルより独立して選択され、
環Bは、以下の環系：
Figure 2016525071
より選択され；
環Bは、適用可能であれば、H、OH、CN、NH2、ハロゲン、オキソ、OCF3、CF3、C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、(CH2)1-6OC1-C6アルキル、O-(CH2)0-4OC1-C6アルキル、C(O)NHC1-C6アルキル、NHC(O)C1-C6アルキル、S(O)0.2C1-C6アルキル、(CH2)1-6N(R1)2、(CH2)1-6NHC(=O)OR1、(CH2)1-6NHC(=O)R1、C(=O)OR1、C(=O)R1、(CH2)1-4C(=O)NHR1、(CH2)0-4O(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4NH(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(O)(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(=O)O(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(=O)NR1(CH2)0-4Ar1より独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意で置換されていてもよく；
各出現位置におけるAr1という用語は、OH、CN、NH2、ハロゲン、OCF3、CF3、C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、(CH2)1-6OC1-C6アルキル、O-(CH2)0-4OC1-C6アルキル、C(O)NHC1-C6アルキル、NHC(O)C1-C6アルキル、S(O)0.2C1-C6アルキル、(CH2)1-6N(R1)2、(CH2)1-6NHC(=O)OR1、(CH2)1-6NHC(=O)R1、C(=O)OR1または-C(=O)R1、CH2(CH2)0-4C(=O)NHR1を含む群より独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換された置換または非置換アリールまたは複素環より独立して選択され；
各出現位置におけるR1は、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル基より独立して選択され；
適切な置換基としては、適用可能であれば、他の箇所で特に定義されない限り、単独のまたは他の基と組み合わせた、以下の基：ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ基が含まれるが、これらに限定されず；
さらなる態様において、上述の基（group、radical）は以下より選択され得る：
−単独でまたは他の基と組み合わせて用いられる「アルキル」基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、アミル、t-アミル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどより選択される、1〜6個の炭素を含有する直鎖状または分岐状の基を意味し；
−「ハロアルキル」、「ペルハロアルキル」など、単独でまたは他の基と組み合わせて本明細書において用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。用語「ハロアルキル」は、1つまたは複数のハロゲンで置換された、上記に定義される、アルキル基、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノまたはポリハロ置換メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル基を意味する。用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子へ直接結合された、上記に定義される、ハロアルキル、例えば、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、フルオロエトキシ クロロエトキシ基などを意味する。
−用語「アリール」は、芳香族単環式および多環式炭素環系を指し、ここで、多環系における個々の炭素環は、縮合しているか、または単結合を介して互いに結合している。適切なアリール基としてはフェニル、ナフチル、およびビフェニルが挙げられる。
−用語「置換された」は、本明細書において用いられる場合、指定の原子上の任意の1つまたは複数の水素が、記載の基からの選択物で置き換えられおり、但し、指定の原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物を生じさせることを意味する。
式(I)の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含有し得、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、単一の化学種またはそれらの混合物としての、式(I)の化合物のそのような異性型の全てを包含するように意図される。
本明細書に記載される化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含有し、特別の定めのない限り、EおよびZ幾何異性体の両方を含むように意図される。
本明細書に記載される化合物のいくつかは、水素が異なった位置に結合して存在し得、それらは互変異性体と称される。そのような例は、ケト-エノール互変異性体として公知のケトンおよびそのエノール型であり得る。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は式(I)の化合物に包含される。
略語のリスト
DMF：ジメチルホルムアミド
DCM：ジクロロメタン
EDAC.HCl：N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBT：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
TFA：トリフルオロ酢酸
DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc：酢酸エチル
h：時間
min：分
tRet：保持時間
HCl：塩酸
RT：室温[25〜30℃]
BINAP：(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'ビナフタレン
DPPF：[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロリドパラジウム錯体DCM付加物
Pd2(dba)3：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
(PPh3)2PdCl2：ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
機器詳細
質量スペクトルをLC-MS 2010-A Shimadzuで記録した。
UPLC純度はWaters Sequipy機器を用いて測定した。
UPLCカラム：BEH C18 (2.1X100mm)1.7μ
移動相：水:ACN勾配中0.05 % TFA。
流量：1.0 ml/分。
波長：220 nmのUV。
HPLC純度はAgilent-1100機器を用いて測定した。
HPLCカラムJ'Sphere ODS 150*4.6 mm。
流量 1.0 ml/分 @ 220分。
NMRスペクトル：Bruker Avanc 400 mHz。
本発明の特に有用な化合物は以下より選択される：
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-([1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(フラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(チオフェン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチルフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾール-4(5H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4-シクロプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メトキシ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1,4-ジオキセパン-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(6-アセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(5-クロロ-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(5-クロロ-2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(5-クロロ-2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(5-クロロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(5-クロロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の従来の技術、または当業者によって認識されるその変形物と共に、下記に記載の方法を使用して、調製することができる。参照される方法としては、下記に記載のものが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、全ての記号は前に定義される通りである。
基本手順1：
Figure 2016525071
式[4]のエステル誘導体は、温度25〜150℃にて、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、P-トルエンスルホン酸などの酸または炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式[2]の化合物（式中、「L」は、Cl、Br、I、またはSOCH3などより選択される適切な脱離基である）と式[3]の適切なアミン誘導体とを反応させることによって合成することができる。アミン誘導体[3]へ結合される酸感受性基の代わりに、エステル誘導体は、温度80〜150℃にて、DMF、DMA、ジオキサンなどの溶媒中、BINAPなどの配位子の存在下で、DPPF、Pd2(dba)3、(PPh3)2PdCl2などの触媒を用いて、式[2]の化合物とアミン誘導体[3]とをカップリングすることによって調製することができる。
温度25〜100℃にて、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはそれらの組み合わせなどの溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基を用いたエステル誘導体[4]の加水分解によって、式[5]の酸誘導体が得られる。式[6]のアセトニトリル誘導体は、温度0〜25℃にて、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中、添加剤1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)などの塩基の存在下で、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC.HCl)、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適切なカルボキシル基活性化剤を用いて、アミノアセトニトリル[6]と式[5]の酸誘導体とを反応させることによって合成することができる。
式[2]の化合物は、当業者に周知であるような適切な変形を加えて、例えば、WO2008109943に記載されるような当技術分野において公知の基本手順に従って、合成することができる。アミン誘導体[3]は、例えば、公知の文献のプロセスのいくつかを挙げると、以下などの参考文献に記載の手順に従って、当業者に公知の様々な方法によって合成することができる：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2.nd edition Wiley- VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-1 1 ; およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40。
本発明の一部を形成する薬学的に許容される塩は、当技術分野において公知の方法によって適切な溶媒中において適切な酸で式(1)の化合物を処理することによって調製することができる。
エステルビルディングブロック[2]を下記に記載の方法によって合成した。
Figure 2016525071
エステルビルディングブロックの合成
エステル1：4-(2-クロロピリミジン-4-イル)安息香酸エチルの調製。
DMF[600 mL]中の2,4-ジクロロピリミジン[70 g, 470 mmol]の溶液へ(PPh3)2PdCl2[9.9 g, 14 mmol]を添加し、混合物を90℃へ1時間加熱した。ここへ、(4-(エトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸[91 g, 470 mmol]を添加し、混合物を90℃へさらに0.5時間加熱した。水200 mL中の重炭酸カリウム[282 g, 2.8 mol]の溶液を反応混合物へ添加し、90℃で0.5時間撹拌した。反応の完了後、混合物を氷冷水[500 mL]中でクエンチした。得られたオフホワイト色固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た[45 g, 37%]。
エステル2：4-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)安息香酸エチルの調製。
エステル1に記載の手順と同様に、但し、出発物質として2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジンを用いて、調製した。
エステル3：4-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)安息香酸エチルの調製。
エステル1に記載の手順と同様に、但し、出発物質として2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジンを用いて、調製した。
エステル4：4-(2-クロロ-5-クロロピリミジン-4-イル)安息香酸エチルの調製。
エステル1に記載の手順と同様に、但し、出発物質として2,4,5-トリクロロピリミジンを用いて、調製した。
アミンビルディングブロック[3]を下記に記載の方法によって合成した。
Figure 2016525071
Figure 2016525071
Figure 2016525071
アミンビルディングブロックの合成
アミン1：1-(1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン。
工程1：1-(1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オンの調製
1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン(1.8 g, 10.7 mmol)[OPRD 2007, 11, 482-486]をrtでDMF(10.0 mL)中に溶解させた。ここへ、K2CO3(2.96 g, 21.40 mmol)をrtで添加し、続いて1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.5 mL, 10.7 mmol)を添加した。反応混合物を80〜90℃で4時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水中でクエンチした。得られた黄色固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、所望の化合物(2.5 g, 81%)が黄色固体として得られた。
工程2：1-(1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オンの調製
500 mL水素化瓶中に、エタノール(50 mL)中の-(1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン[2.5 g, 8.6 mmol]を添加した。ここへ、10% Pd/C(0.372 g, 3.50 mmol)を添加し、瓶をParr水素化装置上に50 psiで8時間置いた。反応の完了後、混合物をHyflowベッドで濾過し、メタノールで洗浄し、有機揮発物を真空下で蒸留し、表題アミン1(1.7 g, 76 %)が褐色固体として得られた。
アミン2：2-(1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、2-(ピペリジン-4-イル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド[Ref.: JMC, 53(9), 3517-3531, 2010]を使用して、調製した。
アミン3：4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン[Ref.: BMCL 22(9), 3157-3162, 2012]を使用して、調製した。
アミン4：4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン
アミン1に記載の手順と同様に、但し、4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン[Ref.: WO2008060621]を使用して、調製した。
アミン5：4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン
アミン1に記載の手順と同様に、但し、4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン[Ref.: WO2013010453]を使用して、調製した。
アミン6：4-([1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)アニリン
アミン1に記載の手順と同様に、但し、1,3'-ビピロリジン[Ref.: WO2004039780]を使用して、調製した。
アミン7：4-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド
アミン1に記載の手順と同様に、但し、4-(ピペラジン-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド[Ref.: WO20070072847]を使用して、調製した。
アミン8：4-(4-(フラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン
アミン1に記載の手順と同様に、但し、4-(フラン-2-イル)ピペリジン[Ref.: WO 9737979]を使用して、調製した。
アミン9：3-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、3-(ピペラジン-1-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド[Ref.: US20080045517]を使用して、調製した。
アミン10：1-(1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2,5-ジオン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを使用して、調製した。
アミン11：4-(4-(チオフェン-2-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、4-(チオフェン-2-イル)ピペリジン[Ref.: WO 9737979]を使用して、調製した。
アミン12：3-(1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)オキサゾリジン-2-オン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、3-(ピペリジン-4イル)オキサゾリジン-2-オン[Ref.: Journal of Medicinal Chemsitry, 2008, 51, 144, 4150-69]を使用して、調製した。
アミン13：4-(4-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、4-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン[Ref.: WO 9737979]を使用して、調製した。
アミン14：4-(4-(5-メチルフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、4-(5-メチルフラン-2-イル)ピペリジン[Ref.: WO 9737979]を使用して、調製した。
アミン15：4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジンを使用して、調製した。
アミン16：4-(4-(5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、4-(5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン[Ref.: WO 9737979]を使用して、調製した。
アミン17：4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、3-(ピペリジン-4-イル)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン[Ref.: Synthesis 2011, 16, 2619-2624]を使用して、調製した。
アミン18：1-(1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、1-(ピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オンを使用して、調製した。
アミン19：4-(4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、2-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール[Ref.: Journal of Med. Chem. 51, 15, 4430-4448, 2008]を使用して、調製した。
アミン20：4-(4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピペリジン[Ref.: Tetrahedron letter 53, 6842-52, 2012]を使用して、調製した。
アミン21：4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン[Ref.: Tetrahedron letter 53, 6842-52, 2012]を使用して、調製した。
アミン22：4-(1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、4-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン[Ref.: WO 2009039257]を使用して、調製した。
アミン23：1-(1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、8-(ピペリジン-4-イル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン[Ref.: BMCL 12, 1759, 2002]を使用して、調製した。
アミン24：4-(4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、8-(ピペリジン-4-イル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン[Ref.: BMCL 12, 1759, 2002]を使用して、調製した。
アミン25：4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、2-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール[Ref.: Journal of Medicinal Chemistry 51, 15, 4430-4448, 2008]を使用して、調製した。
アミン26：4-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、2-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール[Ref.: Org. Lett. 2006, 8, 1625-28]を使用して、調製した。
アミン27：4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、6-(ピペリジン-4-イル)ヘキサヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール[Ref.: Synthesis 1995, 795-800]を使用して、調製した。
アミン28：8-(1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、8-(ピペリジン-4-イル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン[Ref.: WO 0187838, BMCL 12, 1759, 2002]を使用して、調製した。
アミン29：5-(1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、5-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン[Ref.: WO 2013093940]を使用して、調製した。
アミン30：4-(4-(4-シクロプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、4-(4-シクロプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン[Ref.: BMCL 21,5684-87, 2011]を使用して、調製した。
アミン31：4-(4-(5-メトキシ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、2-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール[Ref.: US 20020111358]を使用して、調製した。
アミン32：4-(4-(1,4-ジオキセパン-6-イル)ピペラジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、1-(1,4-ジオキセパン-6-イル)ピペラジン[Ref.: WO 20101139717]を使用して、調製した。
アミン33：4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、1-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン[Ref.: WO 2002036562]を使用して、調製した。
アミン34：4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン[Ref.: BMCL 21, 2244-51, 2011]を使用して、調製した。
アミン35：4-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピロリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、6-(ピロリジン-3-イル)ヘキサヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール[Ref.: Synthesis 795-800, 1995]を使用して、調製した。
アミン36：4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、2-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1,3,4-オキサジアゾールを使用して、調製した。
アミン37：1-(1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3,4-ジオール。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3,4-ジオールを使用して、調製した。
アミン38：4-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、8-(ピペリジン-4-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン[Ref.: WO2005108402]を使用して、調製した。
アミン39：1-(3-(1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)エタノン。
アミン1に記載の手順と同様に、但し、1-(3-(ピペリジン-4-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)エタノン[Ref.: WO2011120854]を使用して、調製した。
本発明のいくつかの好ましい態様の一部を提供する以下の実施例によって本発明をさらに例示する。これらの実施例は単に代表的な態様として提供され、本発明の範囲を限定するようには決して解釈されるべきではない。
実施例1：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
工程1：4-(2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸エチルの調製。
イソプロピルアルコール[100 mL]中の4-(2-クロロピリミジン-4-イル)安息香酸エチル(7.09 g, 27.0 mmol)の溶液へ、1-(1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン(7.0 g, 27.0 mmol)を添加した。ここへ、トリフルオロ酢酸(4.62 g, 40.0 mmol)を添加し、混合物を120℃で密封管中において16時間加熱した。反応の完了後、混合物を水中でクエンチし、アンモニア溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で除去し、粗製オフホワイト色固体化合物が得られた。粗生成物の精製をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンからヘキサン中30 % EtOAcへ)によって行い、固体化合物(10.7 g, 82%)が得られた。表題化合物をスペクトル解析によって特徴付けした。ESI-MS: 486.2 (M+H)+。
工程2：4-(2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸の調製。
4-(2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸エチル(25.0 g, 51.5 mmol)を3:1メタノール/THF(100 mL)中に溶解させた。ここへ、水(25 mL)中の水酸化リチウム(9.86 g, 412 mmol)を添加し、混合物を2時間還流し、冷却し、濃縮し、希HClで酸性化した。暗色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物(20.0 g, 85 %)が得られた。表題化合物をスペクトル解析によって特徴付けした。ESI-MS: 458.2 (M+H)+。
工程3：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
DMF200 mL中の4-(2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸[20.0 g, 43.7 mmol]の溶液へ、HOBt [8.03g, 52.5 mmol]を添加した。この反応混合物へ、EDAC.HCl [10.06 g, 52.5 mmol]、2-アミノアセトニトリル塩酸塩[8.09 g, 87 mmol]およびトリエチルアミン[26.5 g, 262 mmol]をN2下で0〜5℃にて添加した。得られた反応混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、半固体化合物が得られた。粗生成物の精製をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3からCHCl3中4 % MeOHへ)によって行い、黄色固体化合物(600 mg, 46%)が得られた。
Figure 2016525071
本発明のいくつかの化合物を、当業者の範囲内にあるような適切な改変、変更などを加えて上述の方法に従って調製した。
実施例2：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン2を用いて、調製した。表題化合物が黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例3：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル) アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン3を用いて、調製した。表題化合物が黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例4：4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン4を用いて、調製した。表題化合物が黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例5：4-(2-((4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン5を用いて、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例6：4-(2-((4-([1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン6を用いて、調製した。表題化合物が暗黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例7：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン7を用いて、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例8：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(フラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン8を用いて、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例9：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン9を用いて、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例10：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン10を用いて、調製した。表題化合物が黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例11：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(チオフェン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン11を用いて、調製した。表題化合物が褐色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例12：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン12を用いて、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例13：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン13を用いて、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例14：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチルフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン14を用いて、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例15：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン15を用いて、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例16：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン16を用いて、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例17：4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
工程I：4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸エチルの調製。
4-(2-クロロピリミジン-4-イル)安息香酸エチル[4.37 g, 16.64 mmol]をrbフラスコ中に入れ、続いてDMA[60 mL]を入れた。ここへ、4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン（アミン17）[3.5 g, 12.80 mmol]、炭酸セシウム[6.26 g, 19.20 mmol]、BINAP [1.19 g, 1.92 mmol]およびビストリフェニルホスフィンPd (II)ジクロリド[1.34 g, 1.92 mmol]をN2 atm下にて25℃で添加した。混合物を90℃へ16時間加熱した。反応の完了後、混合物を水中でクエンチし、化合物を酢酸エチル(50 mL X 4)で抽出した。有機層を合わせ、水および鹹水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物が淡黄色固体として得られた。表題化合物をスペクトル解析によって特徴付けした。ESI-MS : 500.30 (M+H)+。
工程II：4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸の調製。
4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸を、4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸エチルを用いて、実施例1工程IIに記載される方法に従うことによって、調製した。
工程III．4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドの調製。
4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドを、4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸を用いて、実施例1工程IIに記載される方法に従うことによって、合成した。表題化合物が緑色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例18：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例17に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン18を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例19：4-(2-((4-(4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン19を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例20：4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例17に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン20を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例21：4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン21を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例22：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾール-4(5H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン22を使用して、調製した。表題化合物が黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例23：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン23を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例24：4-(2-((4-(4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン24を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例25：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例17に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン25を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例26：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例17に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン26を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例27：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン27を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例28：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン28を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例29：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例17に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン29を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例30：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4-シクロプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン30を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例31：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メトキシ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン31を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例32：4-(2-((4-(4-(1,4-ジオキセパン-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン32を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例33：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン33を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例34：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン34を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例35：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン35を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例36：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン36を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例37：N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン37を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例38：4-(2-((4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例17に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン38を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例39：4-(2-((4-(4-(6-アセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例17に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル1およびアミン39を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例40：N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル2およびアミン3を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例41：N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル2およびアミン1を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例42：4-(2-((4-(4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル2およびアミン24を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例43：N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例17に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル2およびアミン25を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例44：N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル3およびアミン3を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
実施例45：4-(5-クロロ-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドの調製。
Figure 2016525071
実施例1に記載の手順と同様に、但し、出発物質としてエステル4およびアミン3を使用して、調製した。表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2016525071
以下の化合物は、上述のものと同じ手順に従って合成することができ、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
Figure 2016525071
4-(5-クロロ-2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド
Figure 2016525071
4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド
Figure 2016525071
4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド
Figure 2016525071
4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド
Figure 2016525071
N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
Figure 2016525071
N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
Figure 2016525071
4-(5-クロロ-2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド
Figure 2016525071
N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
Figure 2016525071
4-(5-クロロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド
Figure 2016525071
N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
Figure 2016525071
N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
Figure 2016525071
4-(5-クロロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド
Figure 2016525071
4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド
Figure 2016525071
4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド
Figure 2016525071
4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド
Figure 2016525071
4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド
Figure 2016525071
上述の反応のいずれかにおいて、基質分子中の任意の反応基を従来の化学的手法に従って保護してもよいことが認識されるだろう。上述の反応のいずれかにおける適切な保護基は、当技術分野において従来使用されるものである。そのような保護基の形成および除去方法は、保護される分子に適切な従来の方法である。T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rd Ed., 201-245は、その中の参考文献と共に、そのような従来の方法を提供し、参考文献として本明細書に組み入れられる。
本発明の新規の化合物は、周知であるような技術および方法および濃度により適切な賦形剤と組み合わせることによって、適切な薬学的に許容される組成物へ製剤化することができる。
式(1)の化合物またはそれらを含有する薬学的組成物は、ヒトおよび他の温血動物に適したレニンインヒビターとして有用であり、経口、局所または非経口投与のいずれかによって投与してもよい。
薬学的組成物は従来の技術を用いることによって提供される。好ましくは、組成物は、有効量の活性成分、即ち、本発明に従う式(1)の化合物を含有する単位投薬形態である。
薬学的組成物およびその単位投薬形態中の、活性成分、即ち、本発明に従う式(1)の化合物の量は、特定の適用方法、特定の化合物の効能および所望の濃度に依存して、大きく異なってもよくまたは調節されてもよい。
本発明の化合物は、単独で、または熟練した医師が容易に特定することができる1つもしくは複数の他の治療剤と組み合わせて、使用してもよい。そのような他の治療剤は、治療される疾患のタイプ、重症度、患者が服用する他の薬剤などに依存して選択され得る。したがって、例えば、関節リウマチの治療について、1つまたは複数のDMARDを本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい。
生物学的活性：
インビトロ研究
JAK阻害の評価
ADP Gloプラットフォーム(Promega)においてインビトロJAK(1、2および3)キナーゼアッセイを用いて、NCEをスクリーニングした。固定量の精製組換えヒトJAK(1反応当たり25 ngのJAK1ならびに10 ngのJAK2およびJAK3、Life Technologies Ltd製)を、1xキナーゼ反応バッファー(40 mM Tris-Cl, pH7.5、20 mM MgCl2、0.1mg/ml BSAおよび50μM DTT)中において漸増濃度のNCEと共にインキュベートした。96ウェルプレート中、合計25μlの反応物において50μMのATP(最終濃度)ならびにJAK1について5μgならびにJAK2およびJAK3について2.5μgのpolyGln4Tyr1(Signal Chem)を含有する基質カクテルを添加することによって、酵素反応を開始した。反応物を室温で1時間インキュベートした。
1時間のインキュベーション後、等体積(1反応当たり25μl)のADP Gloを添加し、室温で40分間インキュベートした。
この後、キナーゼ検出試薬(1反応当たり50μl)を添加し、室温で30分間インキュベーションした。最後に、1ウェル当たり500ミリ秒の積分時間でプレートからの発光を読み取った。
インヒビターセットを含まない酵素を100%キナーゼ活性として見なして、データをプロットした。Graph Pad Prismソフトウェアを用いて、IC50値を計算した。
Figure 2016525071
*ND：測定されなかった
インビトロデータから、合成した化合物は、JAK-1、JAK-2およびJAK-3に対してナノモル効力を有することが明らかである。また、合成した化合物は、JAK-1およびJAK-2に対する選択性を示した。したがって、これらの化合物は、ヒトの癌、関節炎、および皮膚免疫疾患、例えば乾癬を治療するための可能性のある薬剤として使用することができる。
インビボ研究
ペプチドグリカン多糖類ポリマー（PGPS）関節炎
雌性Sprague dawleyラットの右足首に、ラムノース0.5 mg/mlでのPGPS 20μlの関節内注射によってプライミングした。2週間の時点で、足首直径をプレチスモメーター（plethysmometer）で測定し、ラットを同様の初期関節直径分布の群へ割り当てた。次いで、ラットは化合物の最初の投与を受け、1時間後、尾静脈に0.5 mlのPGPS(0.5 mg/mlのラムノース)をi.v.注射した。化合物は10 mg/kgで投与し、足首直径を3日間［即ち、第15日、第16日、第17日］測定した。第16日についての値を示す。
Figure 2016525071
関節炎（コラーゲン誘導関節炎）の誘導および評価
雄性DBA1j(8〜12週齢)マウスに、完全フロイントアジュバントと混合された天然ウシII型コラーゲン(Chondrex, Redmond, WA)を注射し、第0日および第21日に尾の基部にs.c.注射した（エマルジョン100μl中II型コラーゲン200μg）。動物を臨床スコアについて観察し、同様のスコアの異なる群へ割り当てた。次いで、マウスに投薬し、3週間臨床スコアについて測定した。関節炎の程度を1肢毎に臨床スコア0〜4に基づいて決定し、4つの肢の全てについて合計した。合成した化合物の少数が10 mg/kg BID用量で活性を示した。
本発明の化合物は、JAKインヒビターとして適しており、炎症状態、自己免疫疾患、増殖性疾患、アレルギー、および移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天的軟骨奇形、および／またはIL6もしくはインターフェロンの過分泌と関連する疾患の治療に有用である。
さらなる態様において、治療的に有効でありかつ非毒性の量の式(1)の化合物またはそれらの薬学的に許容される組成物を哺乳動物へ投与することによる、JAKの脱制御によって発症する疾患状態における本発明の新規の化合物の使用を提供する。
[本発明1001]
一般式(I)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2016525071
式中
各出現位置におけるXは、NまたはCHより独立して選択され、
各出現位置におけるZは、NまたはCHより独立して選択され、
nは、0、1より選択され、
Aは、水素、ハロゲン、C 1-4 アルキル、CF 3 、CN、CON(R 1 ) 2 、OC 1-4 アルキルより独立して選択され、
環Bは、各々が置換されていてもよい、以下の環系：
Figure 2016525071
より選択される。
[本発明1002]
環B上の置換基が、適用可能であれば、H、OH、CN、NH 2 、ハロゲン、オキソ、OCF 3 、CF 3 、C 1 -C 6 アルキル、OC 1 -C 6 アルキル、(CH 2 ) 1-6 OC 1 -C 6 アルキル、O-(CH 2 ) 0-4 OC 1 -C 6 アルキル、C(O)NHC 1 -C 6 アルキル、NHC(O)C 1 -C 6 アルキル、S(O) 0 . 2 C 1 -C 6 アルキル、(CH 2 ) 1-6 N(R 1 ) 2 、(CH 2 ) 1-6 NHC(=O)OR 1 、(CH 2 ) 1-6 NHC(=O)R 1 、C(=O)OR 1 、C(=O)R 1 、(CH 2 ) 1-4 C(=O)NHR 1 、(CH 2 ) 0-4 O(CH 2 ) 0-4 Ar 1 、(CH 2 ) 0-4 NH(CH 2 ) 0-4 Ar 1 、(CH 2 ) 0-4 Ar 1 、(CH 2 ) 0-4 C(O)(CH 2 ) 0-4 Ar 1 、(CH 2 ) 0-4 C(=O)O(CH 2 ) 0-4 Ar 1 、(CH 2 ) 0-4 C(=O)NR 1 (CH 2 ) 0-4 Ar 1 より独立して選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
各出現位置におけるR 1 が、水素、C 1 -C 4 アルキル、C 1 -C 4 ハロアルキル、C 3 -C 7 シクロアルキル基より独立して選択される、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
各繰り返しにおけるAr 1 が、1、2、3または4個の置換基で置換された置換または非置換アリールまたは複素環より独立して選択される、本発明1002の化合物。
[本発明1005]
Ar 1 上の置換基が、OH、CN、NH 2 、ハロゲン、OCF 3 、CF 3 、C 1 -C 6 アルキル、OC 1 -C 6 アルキル、(CH 2 ) 1-6 OC 1 -C 6 アルキル、O-(CH 2 ) 0-4 OC 1 -C 6 アルキル、C(O)NHC 1 -C 6 アルキル、NHC(O)C 1 -C 6 アルキル、S(O) 0 . 2 C 1 -C 6 アルキル、(CH 2 ) 1-6 N(R 1 ) 2 、(CH 2 ) 1-6 NHC(=O)OR 1 、(CH 2 ) 1-6 NHC(=O)R 1 、C(=O)OR 1 または-C(=O)R 1 、CH 2 (CH 2 ) 0-4 C(=O)NHR 1 を含む群より独立して選択される、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-([1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(フラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(チオフェン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチルフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾール-4(5H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4-シクロプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メトキシ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1,4-ジオキセパン-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(6-アセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(5-クロロ-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(5-クロロ-2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(5-クロロ-2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(5-クロロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(5-クロロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド
からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-([1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(フラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(チオフェン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチルフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾール-4(5H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4-シクロプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メトキシ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1,4-ジオキセパン-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(6-アセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(2-((4-(4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
4-(5-クロロ-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド
からなる群より好ましくは選択される、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1008]
治療有効量の前記本発明のいずれかの式(I)の化合物、および任意で1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、薬学的組成物。
[本発明1009]
JAKインヒビターとして適している前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1010]
有効量の前記本発明のいずれかの式(1)の化合物またはその適切な薬学的組成物を、それを必要とする患者へ投与する工程を含む、JAKタンパク質によって媒介される疾患を治療する方法。
[本発明1011]
JAKキナーゼが病態生理学的機能を有する疾患の治療に適している、前記本発明のいずれかの式(1)の化合物またはその薬学的組成物の使用。
[本発明1012]
炎症状態、自己免疫疾患、増殖性疾患、アレルギーおよび移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天的軟骨奇形、ならびに／またはIL6もしくはインターフェロンの過分泌と関連する疾患の治療に適している、適切な賦形剤と共に式1の化合物を含む、薬学的組成物。
[本発明1013]
式4の中間体およびその異性体：
Figure 2016525071
。

Claims (13)

  1. 一般式(I)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2016525071
    式中
    各出現位置におけるXは、NまたはCHより独立して選択され、
    各出現位置におけるZは、NまたはCHより独立して選択され、
    nは、0、1より選択され、
    Aは、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、CF3、CN、CON(R1)2、OC1-4アルキルより独立して選択され、
    環Bは、各々が置換されていてもよい、以下の環系：
    Figure 2016525071
    より選択される。
  2. 環B上の置換基が、適用可能であれば、H、OH、CN、NH2、ハロゲン、オキソ、OCF3、CF3、C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、(CH2)1-6OC1-C6アルキル、O-(CH2)0-4OC1-C6アルキル、C(O)NHC1-C6アルキル、NHC(O)C1-C6アルキル、S(O)0.2C1-C6アルキル、(CH2)1-6N(R1)2、(CH2)1-6NHC(=O)OR1、(CH2)1-6NHC(=O)R1、C(=O)OR1、C(=O)R1、(CH2)1-4C(=O)NHR1、(CH2)0-4O(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4NH(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(O)(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(=O)O(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(=O)NR1(CH2)0-4Ar1より独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
  3. 各出現位置におけるR1が、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C7シクロアルキル基より独立して選択される、請求項1または2に記載の化合物。
  4. 各繰り返しにおけるAr1が、1、2、3または4個の置換基で置換された置換または非置換アリールまたは複素環より独立して選択される、請求項2に記載の化合物。
  5. Ar1上の置換基が、OH、CN、NH2、ハロゲン、OCF3、CF3、C1-C6アルキル、OC1-C6アルキル、(CH2)1-6OC1-C6アルキル、O-(CH2)0-4OC1-C6アルキル、C(O)NHC1-C6アルキル、NHC(O)C1-C6アルキル、S(O)0.2C1-C6アルキル、(CH2)1-6N(R1)2、(CH2)1-6NHC(=O)OR1、(CH2)1-6NHC(=O)R1、C(=O)OR1または-C(=O)R1、CH2(CH2)0-4C(=O)NHR1を含む群より独立して選択される、請求項4に記載の化合物。
  6. N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-([1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(フラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(チオフェン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチルフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾール-4(5H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4-シクロプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メトキシ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(1,4-ジオキセパン-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(6-アセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(5-クロロ-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(5-クロロ-2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    -(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(5-クロロ-2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(5-クロロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(5-クロロ-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド
    からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
  7. N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-([1,3'-ビピロリジン]-1'-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(フラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(チオフェン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチルフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾール-4(5H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(2-オキソ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4-シクロプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メトキシ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(1,4-ジオキセパン-6-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(3-(テトラヒドロ-2H-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6(3H)-イル)ピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(2-((4-(4-(3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(6-アセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(2-((4-(4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(5-メチル-2-((4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    N-(シアノメチル)-4-(5-フルオロ-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド；
    4-(5-クロロ-2-((4-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド
    からなる群より好ましくは選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 治療有効量の前記請求項のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、および任意で1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、薬学的組成物。
  9. JAKインヒビターとして適している前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 有効量の前記請求項のいずれか一項に記載の式(1)の化合物またはその適切な薬学的組成物を、それを必要とする患者へ投与する工程を含む、JAKタンパク質によって媒介される疾患を治療する方法。
  11. JAKキナーゼが病態生理学的機能を有する疾患の治療に適している、前記請求項のいずれか一項に記載の式(1)の化合物またはその薬学的組成物の使用。
  12. 炎症状態、自己免疫疾患、増殖性疾患、アレルギーおよび移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天的軟骨奇形、ならびに／またはIL6もしくはインターフェロンの過分泌と関連する疾患の治療に適している、適切な賦形剤と共に式1の化合物を含む、薬学的組成物。
  13. 式4の中間体およびその異性体：
    Figure 2016525071
    。
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