KR20150081365A

KR20150081365A - 신규한 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물

Info

Publication number: KR20150081365A
Application number: KR1020157015339A
Authority: KR
Inventors: 스테판느 로치; 로베르 발요띠; 라시드 벤이다; 미카엘 세레조; 마리아 뒤꺄; 쟝-빠트릭 졸리
Original assignee: 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔); 유니버시테 드 나이스 소피아 안티폴리스; 상뜨로 나쇼날 드 라 러쉐르쉐 샹띠피크
Priority date: 2012-11-09
Filing date: 2013-11-08
Publication date: 2015-07-13
Anticipated expiration: 2033-11-08
Also published as: CA2889389A1; CA2889389C; JP2016501846A; WO2014072486A1; KR102271794B1; CN104797565A; BR112015010467A2; EP2917190A1; US9567310B2; ES2637407T3; EP2917190B1; US20150284347A1; JP6539839B2

Abstract

본 발명은 하기 식 (1)의 화합물 뿐 아니라, 적합한 경우, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 이성질체, 호변체, 용매화물 또는 동윈원소 변이형에 관한 것이다:

(1)
(상기 식에서,
R₁은 1 또는 2개의 융합된 고리를 포함하는 C₆-C₁₀ 아릴을 나타내고, 이때 2 내지 5개의 탄소 원자는 O, S, N 및 NR₆으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체될 수 있고, 결국에는 R₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, OCOR₆,　SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₆COR₇, (CH₂)_p- NR₆R_7,　 (CH₂)_p- OR₆ 및　(CH₂)_pSR₆으로부터 선택되는 5 내지 11개의 치환기로 치환될 수 있음).
본 화합물은 암의 치료에 유용하다.

Description

신규한 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물{NEW BENZENE SULFONAMIDE THIAZOLE COMPOUNDS}

본 발명은 암 치료에 활성적인 신규한 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물에 관한 것이다.

멜라노사이트의 변형으로부터 유래되는 피부 흑색종은 청장년에서 가장 치명적인 암 중 하나이다. 그 빈도는 지난 수십 년 동안 극적인 속도로 증가했다. 흑색 종은 다른 장기에 대한 침윤 및 빠른 전이에 큰 능력이 있다. 전이성 흑색종의 예후는 화학요법 또는 면역요법의 다양한 프로토콜이 실제 생존 혜택을 나타내지 않은 것처럼, 매우 절망적이다. 실제로, 신경절 전이 단계에서, 예측은 50%의 5년 후 생존율로 상당히 저하된다. 내장 전이 단계에서, 예측은 6개월의 생존의 중앙값으로 비극적이다. 따라서, 피부 암의 오직 5% 만을 나타내는 흑색 종이, 이런 종류의 암에 관련된 사망률의 80%를 나타낸다. 매 10년 동안 두 배가 되는 빈도로(2007년 프랑스에서 10000건의 새로운 사례), 흑색종은 공중 보건의 진짜 문제를 구성한다. 마지막으로, 심지어 최근 B-Raf 경로의 두 가지 억제제인 베무라페닙(vemurafenib) 및 다브라페닙(dabrafenib)을 이용하여 고무적인 결과가 얻어졌다하더라도, 반응은 일시적인 것으로 남아있다. 실제로, 베무라페닙(vemurafenib) 및 다브라페닙(dabrafenib)은 오로지 B-Raf 상에 돌연변이된 흑색종(전이성 흑색종의 대략 50%)만을 표적으로 한다. 불행히도, 짧은 기간의 퇴행 후에, 흑색종은 모든 경우에서, 약물에 대한 내성 및 전이가 다시 진행되어, 환자의 기대 수명을 단지 약 2개월만 증가시킨다. 이러한 내성 메커니즘의 식별은 지금 수많은 연구의 주제이지만, 관련된 메커니즘을 명확하게 식별하기 위한 연구는 아니다.

최근, 환자의 면역 반응을 재활성화시킬 수 있는 항-CTLA4 항체 이피리무맙(ipilimumab)이 흑색종의 치료를 위해 개발되었다. 그러나, 상기 접근법은 환자의 오직 10 내지 15%에서만 객관적인 반응을 제공한다.

새로운 후보 분자의 식별은 특정 생물학적요법의 개발을 위한 주요한 목표이다.

본 발명의 출원인은 처음에 제2형 당뇨의 치료에 사용되는 분자의 계열, 티아졸리딘디온(TZD: thiazolidinedione)에 관심이 있었다. 글루코오스 대사에 대한 PPAR 감마의 효과는 핵 수용체인, PPAR 감마의 활성화에 의해 매개된다.

본 출원인은 이전에 일부 TZD가 PPAR 감마 활성화와 독립적으로 흑색종의 시험관 내 뿐 아니라 생체 내 모델에서 세포의 대량 사멸을 야기한다는 것을 보여주었다.

함께 통합하여, 본 출원인은 흑색종 세포의 생존력 상실을 초래하는 TZD 로부터 유래되는 화합물의 계열을 합성 및 확인하였다.

본 발명의 화합물은 따라서 흑색종의 시험관 내 뿐 아니라 생체 내 모델에서 높은 효능을 보인다. 흥미롭게도, 본 발명의 화합물이 다브라페닙과 구조 유사성을 나타냄에도 불구하고, 이들의 신호 경로 및 이들의 작용 메카니즘은 다브라페닙의 것과는 완전히 상이하다.

또한, 본 발명의 화합물이 또한 여러 가지 다른 암, 즉, 전립선암, 유방암 및 대장암에 효과가 있다는 것이 상기 분자가 모든 유형의 암에 활성일 수 있다는 것을 나타내는 것으로 보인다.

국제공개공보 WO2006/051270(2006.05.18)

발명의 요약:

본 발명은 하기 식의 벤젠 설폰아미드 티아졸 화합물:

(상기 식에서, Q₁, Q₂, Q₃, Q₄, Q₅, R₁ 내지 R₅ 및 n은 하기에 나타내지는 의미를 가짐), 및 이의 제조 방법, 이러한 유도체를 함유하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.

발명의 상세한 설명:

본 발명은 하기 식 (1)의 화합물:

(상기 식에서,

동일 또는 상이한 Q₁ 내지 Q₅는 CR₆을 나타내고,

R₁은 1 또는 2개의 융합된 고리를 포함하는 C₆-C₁₀ 아릴을 나타내고, 이때 2 내지 5개의 탄소 원자는 O, S, N 및 NR₆으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체될 수 있고, 결국에는 R₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, OCOR₆,　SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₆COR₇, (CH₂)_p- NR₆R₇,　(CH₂)_p- OR₆ 및　(CH₂)_pSR₆으로부터 선택되는 5 내지 11개의 치환기로 치환될 수 있고,

R₂는 SO₂R₁ 또는 R₆이고,

동일 또는 상이한 R₃ 및 R₄는 COR₈ 및 R₆으로부터 선택되고,

R₅는 R₆, 아릴, OR₆, SR₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇ 및　NHCOR₆을 나타내고,

동일 또는 상이한 R₆ 및 R₇은 H 또는 알킬을 나타내고,

R₈은 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬아릴로부터 선택되고, 이때 아릴은 동일 또는 상이한 1 내지 4개의 R₅로 치환될 수 있고,

또는 R₈은 (CH₂)_q-NR₆R₇을 나타내고,

p는 0 내지 6의 정수를 나타내고,

q는 0 내지 6의 정수를 나타내고,

이때 티아졸릴 기는 설폰아미드 기에 대해 메타 또는 파라 위치에서 6-원 (member) 기에 연결되고, 티아졸릴 기는 S 원자에 대해, 위치 α 또는 β에서 6-원 기에 연결되고,

하기 화합물은 제외됨:

N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-2-히드록시-벤자미드,

2-(아세틸옥시)-N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-벤자미드,

3-클로로-N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-벤자미드,

N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-1-히드록시-2-나프탈렌카복사미드,

N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-3-히드록시-2-나프탈렌카복사미드,

N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-2-메톡시-벤자미드,

N-[3-(2-아미노-4-티아졸릴)페닐]-4-클로로-벤젠설폰아미드,

N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-벤자미드,

2-클로로-N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-벤자미드,

4-클로로-N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-벤자미드,

N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-3,4-디메톡시 벤자미드,

N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-3-메톡시 벤자미드,

N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-4-메톡시 벤자미드,

N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-3-메틸-벤자미드,

N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-4-메틸-벤자미드,

N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-4-니트로-벤자미드,

N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-4-메틸-벤자미드),

또는, 적합한 경우, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 이성질체, 호변체, 용매화물 또는 동윈원소 변이형에 관한 것이다.

바람직한 그룹은 하기 식 (2)의 화합물을 포함한다:

(상기 식에서, Q₁ 내지 Q₅ _, R₂ _,R₃ 및 R₄는 상기 정의된 바와 같고, R₉는 R₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, OCOR₆,　SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₆COR₇, (CH₂)_p- NR₆R₇ _,　(CH₂)_p- OR₆ 및　(CH₂)_pSR₆을 나타내고,

R₆ 및 p는 상기 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4를 나타냄).

또다른 바람직한 그룹은 하기 식 (3)의 화합물을 포함한다:

R₆ 및 p는 상기 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, 나프틸 기는 4차 탄소에 대해 위치 1, 2 또는 3에서 황 원자에 부착됨).

상기 식 (1), (2) 및 (3)에서,

● R₂는 바람직하게는 H, 또는 SO₂R₁을 나타내고, R₂는 R₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, OCOR₆,　SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₆COR₇, (CH₂)_p- NR₆R_7,　 (CH₂)_p- OR₆ 및　(CH₂)_pSR₆으로부터 선택되는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸 기이고;바람직한 치환기는 R₆, 할로, CF₃, NR₆R₇이고, R₆ 및 R₇은 H 또는 메틸을 나타낸다.

● 바람직하게는 R₃은 H를 나타내고, R₄는 H, 알킬, CO-알킬, 아릴을 나타내고, 아릴은 R₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, OCOR₆,　SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₆COR₇, (CH₂)_p- NR₆R₇ _, (CH₂)_p- OR₆ 및　(CH₂)_pSR₆으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 포함하고, R₆, R₇ 및 p는 상기 정의된 바와 같다.

● R₆은 바람직하게는 H 또는 알킬이다

● R₉는 바람직하게는 R₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, OCOR₆,　SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₆COR₇, (CH₂)_p- NR₆R₇ _,　 (CH₂)_p- OR₆ 및　(CH₂)_pSR₆이다.

● 티아졸릴 기는 바람직하게는 설폰아미드 기에 대해 메타 위치에 있다

● 티아졸릴 기는 또한 바람직하게는 황 원자에 대해 β-위치에서 6 원 방향족 고리에 연결된다.

상기 식 (1) 내지 (3)에서, 알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 기를 나타낸다. 이것은 또한 이들이 치환기를 가지고 있거나 다른 라디칼, 예를 들어, O-알킬 라디칼, S-알킬 라디칼 등의 치환기로서 발생하는 경우에 적용된다. 적합한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 등이다.

시클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고, f는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함하고,

아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 탄소 고리를 나타낸다.

마지막으로, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 특히 플루오로 또는 클로로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐 원자를 나타낸다.

다음에서, 하기 구조에서와 같은 페닐 기 상의 자유 결합은 페닐이 메타 또는 파라 위치에서 치환될 수 있는 것을 의미한다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물은 다음과 같다:

N-(4-(3-(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드

5-(디메틸아미노)-N-(3-(2-(메틸아미노)티아졸-4-일)페닐)나프탈렌-1-설폰아미드

N-(4-(3-(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-4 메틸벤자미드

N-(3-(2-아미노티아졸-4-일)페닐)-5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미드

N-(4-(3-(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)벤자미드

N-(4-(3-(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)피발아미드

2-플루오로-N-(3-(2-(메틸아미노)티아졸-4-일) 페닐)벤젠설폰아미드

N-(4-(4-(나프탈렌-2-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드

N-(4-(4-(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드

N-(4-(4-(2-플루오로페닐설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드

N-(4-(4-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드

N-(4-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드

N-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드

N-(4-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드

N-(4-(3-(4-메틸페닐설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드

N-(4-(3-(2-니트로페닐설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드

N-(4-(3-(3-니트로페닐설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드

N-(4-(3-(페닐설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드

N-(4-(3-(메틸설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드

N-(4-(4-(4-메틸페닐설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드

N-(4-(3-(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-6-아미노-헥산아미드

식 (1)의 화합물은 통상의 절차를 사용하여, 예컨대 하기 예시적 방법(도식 1-2) (여기에서 다양한 치환기는 다르게 언급되지 않는다면 식 (1)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같음)에 의해 제조될 수 있다.

도식 1

도식 1에 따른 본 발명의 화합물의 제조 절차는 다음 단계를 포함한다:

- 식 2a 및 2b의 화합물을 제조하기 위한 단계 1: 2a 및 2b는 식 1a 또는 1b의 화합물의, 용매, 예컨대 에테르(Et₂O), THF 또는 MeTHF 중에서, 바람직하게는 루이스 산, 예컨대 AlCl₃의 존재 하에, 적합한 브롬화제(brominating agent) Br₂ 또는 N-브로모석신이미드(NBS)를 이용하는 브롬화에 의해 제조될 수 있다(D. Guianvarch, R. Benhida, J-L. Fourrey, R. Maurisse, J-S. Sun. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 2001, 1814-1815).

- 식 4a 및 4b의 화합물을 제조하기 위한 단계 2: 본 단계는 화합물 2a 또는 2b를, EtOH, iPrOH, 에틸 아세테이트, CH₂Cl₂, DMF를 포함하나 이에 제한되지 않는 적합한 용매에서, 식 3a의 티오우레아로 축합시키는 것으로 이루어진다. 반응은 출발 물질의 반응성에 따라 산 또는 염기 촉매와 함께 또는 없이 약 25℃ 내지 100℃, 바람직하게는 60-80℃의 온도에서 실시될 수 있다.

- 식 5a 및 5b의 화합물을 제조하기 위한 단계 3: 환원은 탄소 상의 팔라듐 유도체, 탄소 상의 백금 유도체 또는 탄소 상의 라이니(Raney) 니켈 또는 H₂ 의 기타 공급원, 예컨대 NaBH₄/Pd/C, 산성 조건 하의 금속(HCl 또는 AcOH 중의 철, 주석 클로라이드, 티타늄 클로라이드, 아연)을 포함하나 이에 제한되지 않는 금속 촉매의 존재 하에 H₂의 공급원을 이용하여 실시될 수 있다. 반응은 분위기 또는 승압에서, EtOH, MeOH, THF, 디옥산, AcOH, 에틸아세테이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 불활성 용매에서 실현될 것이다.

- 식 Ia 및 Ib의 화합물을 제조하기 위한 단계 4: 반응은 전형적으로는 식 5a 또는 5b의 화합물을 식 6a의 설폰 클로라이드와, 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 치환된 피리딘(예를 들어, DMAP)의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 CH₂Cl₂, AcOEt, DMF, DMSO, 에테르, THF, MeTHF, 디옥산, 아세토니트릴 중에서 반응시킴으로써 실시된다. 반응은 용매로서 또한 피리딘에서 실시될 수 있다.

- 식 IIa 및 IIb의 화합물을 제조하기 위한 단계 5: 반응은 전형적으로는 식 Ia 또는 Ib의 화합물을 알킬화 시약 R₂X(X= 할로겐, 바람직하게는 I, Br 및 Cl)과, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaH, LDA, Et₃N, 피리딘 또는 치환된 피리딘을 포함하나 이에 제한되지 않는 염기의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 CH₂Cl₂, AcOEt, DMF, DMSO, THF, MeTHF, 디옥산, 아세토니트릴 중에서 반응시킴으로써 실시된다.

도식 2

도식 2에 따라 본 발명의 화합물(화합물 Ic 및 IIc , Id 및 IId)을 제조하기 위한 절차는 다음 단계를 포함한다:

- 식 2c 및 2d의 화합물을 제조하기 위한 단계 1: 탄소-탄소 형성은 당업계에서 통상적인 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 전형적인 반응에서, 식 1c 및 1d의 화합물(X= 팔라듐 반응 중의 이탈기, 바람직하게는 Br 또는 I)는 보론 유도체(스즈끼-미야우라(Suzuki-Miyaura) 커플링, Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds N. Miyaura, A. Suzuki Chem. Rev., 1995, 95 (7), pp 2457-2483)와, 주석 유도체(스틸레(Stille) 커플링, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524, D. Guianvarc'h, J-L Fourrey, J-S. Sun, R. Maurisse, R. Benhida. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 2751-2759)와 반응할 수 있거나 또는 적합한 용매 예를 들어, DMF, DMSO, THF, MeTHF, 디옥산, 아세토니트릴에서, 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, 팔라듐 디벤질리덴아세톤의 존재 하에 20 내지 140℃, 바람직하게는, 25-70℃의 온도에서 직접 C-H 활성화(J. Yamaguchi, A.D. Yamaguchi, K. Itami Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8960-9009)에 의해 반응할 수 있다. 출발 물질의 특성에 따라, 상기 반응은 종종 다른 첨가제, 예컨대 염기(카보네이트, 아민) 및/또는 리간드(포스핀) 및/또는 구리 공급원, 예를 들어 CuI 또는 당업계의 기타 통상의 첨가제를 필요로 한다.

- 도식 1 중의 단계 2, 3 및 4는 도식 1에서 상기 기재된 것들, 예를 들어, 단계 3, 4 및 5와, 각각 (환원, 설포닐화 및 알킬화) 유사하다.

식 (1)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에는 이의 산 부가 및 염기 염이 포함된다.

적합한 산 부가 염은 무-독성 염을 형성하는, 산으로부터 형성된다. 예에는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카보네이트/카보네이트, 비설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/2수소 포스페이트, 사카라이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 및 자이나포에이트 염이 포함된다.

적합한 염기 염은 무-독성 염을 형성하는, 염기로부터 형성된다. 예에는 알루미늄, 아르기닌, 벤즈아틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올라민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다. 또한 산 및 염기의 헤미염(hemisalt), 예를 들어, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 형성될 수 있다.

적합한 염에 대한 리뷰를 위해서는, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", 저자: Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)를 참조한다.

식 (1)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 다음 3가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:

(i) 식 (1)의 화합물을 원하는 산 또는 염기와 반응시킴으로써;

(ii) 식 (1)의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정 보호기를 제거함으로써 또는 원하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어, 락톤 또는 락탐을 고리-개방시킴으로써; 또는

(iii) 적합한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 컬럼에 의해 식 (1)의 화합물의 하나의 염을 또다른 것으로 전환시킴으로써.

모든 3가지 반응은 전형적으로는 용액에서 수행된다. 산출되는 염은 침전시킬 수 있고 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 산출되는 염 중의 이온화 정도는 완전히 이온화된 것으로부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 모두로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 화학량론의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 착물을 설명하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에서 사용된다. 본 발명의 범주 내에 포함되는 것은 클라트레이트(clathrate), 약물-호스트(host) 포접(inclusion) 착물과 같은 착물이며, 상기 언급된 용매화물과는 반대로, 약물 및 호스트는 화학량론 또는 비-화학량론으로 존재한다. 또한 포함되는 것은 화학량론 또는 비-화학량론으로 존재할 수 있는, 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 착물이다. 산출되는 착물은 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 착물의 리뷰를 위해서는, J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, 저자: Haleblian (August 1975)를 참조한다.

이하 식 (1)의 화합물에 대한 모든 참조에는 이의 염, 용매화물 및 착물 및 이의 염의 용매화물 및 착물에 대한 참조가 포함된다.

본 발명의 화합물은 본원에 이전에 정의된 바와 같은 식 (1)의 화합물을, 이하 정의된 바와 같은 이의 모든 다형체 및 결정 해빗(habit), 이의 프로드러그 및 이성질체(광학, 기하학, 및 호변 이성질체를 포함) 및 식 (1)의 동위원소-표지된 화합물을 비롯하여 포함한다.

표시되는 바와 같이, 식 (1)의 화합물의 소위 '프로-드러그'도 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 그 자체가 약리학적 활성이 거의 없거나 없을 수 있는 식 (1)의 화합물의 특정 유도체는, 체내에 또는 신체 상에 투여되었을 때, 원하는 활성을 가진 식 (1)의 화합물로, 예를 들어, 가수분해에 의해 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '프로드러그'로서 언급된다. 프로드러그의 사용에 대한 추가의 정보는 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi and W. Stella) 및 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987(ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association)에서 찾을 수 있다.

본 발명에 따른 프로드러그는, 예를 들어, 식 (1)의 화합물에 존재하는 적합한 작용기를, 예를 들어, "Design of Prodrugs", 저자: H. Bundgaard(Elsevier, 1985)에 기재된 바와 같은 '프로-모이어티(pro-moieties)'로서 당업자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 프로드러그의 일부의 예에는 다음이 포함된다:

(i) 식 (1)의 화합물이 카복실산 관능기(-COOH), 이의 에스테르를 함유하는 것, 예를 들어, 식 (1)의 화합물의 카복실산 관능기의 수소가 (C1-C8)알킬로 대체된 화합물;

(ii) 식 (1)의 화합물이 알코올 관능기 (-OH), 이의 에테르를 함유하는 것, 예를 들어, 식 (1)의 화합물의 알코올 관능기의 수소가 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 대체된 화합물; 및

(iii) 식 (1)의 화합물이 일차 또는 이차 아미노 관능기, 이의 아미드를 함유하는 것, 예를 들어, 식 (1)의 화합물의 아미노 관능기의 하나 또는 모든 수소가 (C₁-C₁₀)알카노일로 대체된 경우와 같은 화합물.

하기 예 및 기타 프로드러그 유형의 예에 따른 대체 기의 추가의 예는 상기 언급된 참조문헌에서 찾을 수 있다.

게다가, 특정한 식 (1)의 화합물은 그들 자체가 다른 식 (1)의 화합물의 프로드러그로서 작용할 수 있다.

본 발명의 범주 내에 또한 포함되는 것은 식 (1)의 화합물의 대사산물, 즉, 약물의 투여 시 생체 내에서 형성되는 화합물이다. 본 발명에 따른 대사산물의 일부 예에는 다음이 포함된다:

(i) 식 (1)의 화합물이 메틸 기, 이의 히드록시메틸 유도체를 함유하는 것;

(ii) 식 (1)의 화합물이 알콕시 기, 이의 히드록시 유도체를 함유하는 것;

(iii) 식 (1)의 화합물이 삼차 아미노 기, 이의 이차 아미노 유도체를 함유하는 것;

(iv) 식 (1)의 화합물이 이차 아미노 기, 이의 일차 유도체를 함유하는 것;

(v) 식 (1)의 화합물이 페닐 모이어티, 이의 페놀 유도체를 함유하는 것; 및

(vi) 식 (1)의 화합물이 아미드 기, 이의 카복실산 유도체를 함유하는 것.

하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 식 (1)의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범주 내에 포함되는 것은, 1가지 초과의 유형의 이성질형(isomerism)을 나타내는 화합물, 및 하나 이상의 이의 혼합물을 포함하는, 식 (1)의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하학 이성질체 및 호변이성질체 형태이다. 또한 포함되는 것은 반대 이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 염, 예를 들어, d-락테이트 또는 l-라이신, 또는 라세믹, 예를 들어, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 기술에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해가 포함된다.

대안적으로는, 라세미체(또는 라세믹 전구체)는 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들어, 알코올, 또는, 식 (1)의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에는, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 산출되는 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 모두는 당업자에게 잘 공지된 수단에 의해, 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.

본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)는, 0 내지 50부피%의 이소프로판올, 전형적으로는 2부피% 내지 20부피%, 및 0 내지 5부피%의 알킬아민, 전형적으로는 0.1% 디에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 전형적으로는 헵탄 또는 헥산으로 이루어지는 이동상을 가진 비대칭 수지 상의, 크로마토그래피, 전형적으로는 HPLC(키랄 컬럼)를 사용하여 거울상이성질체가 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 역상 HPLC의 경우에는 CH₃CN 및 H₂O, MeOH 또는 iPrOH 및 H₂O가 용매로서 사용된다. 용출액의 농축은 풍부한 혼합물을 산출한다.

입체이성질체 집합체(conglomerate)는 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리될 수 있고, 예를 들어, "Stereochemistry of Organic Compounds", 저자: E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994). "Chiral Separation Techniques". 저자: G. Subramanian. John Wiley & Sons, 2008. "Preparative Enantioselective Chromatography", 저자: G. B. Cox. Wiley, 2005를 참조한다.

본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것, 예를 들어, D₂O를 포함한다.

식 (1)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 유도된 형태는 가치있는 약학적으로 활성인 화합물이고, 이것은 다양한 암, 특히 흑색종, 유방암, 전립선암 및 대장암의 치료법 및 예방에 적합하다.

본 발명의 화합물은 결정형 또는 무정형 생성물로서 투여될 수 있다. 이들은, 침전, 결정화, 동결-건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 예를 들어, 고체 플러그(solid plug), 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 고주파 건조도 본 목적을 위해 사용될 수 있다.

이들은 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 기타 화합물과 조합으로 또는 하나 이상의 기타 약물과 조합으로(또는 이의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 연합된 제형으로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 본원에서 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 설명하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투약 형태의 특성과 같은 인자에 광범위하게 의존될 것이다. 본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 이들의 제조 방법은, 예를 들어, 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)에서 찾을 수 있다.

본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 경구, 구강, 비강, 비경구(예를 들어, 정맥 내, 근육 내 또는 피하), 국소, 또는 직장 투여에 또는 흡입(inhalation) 또는 흡입제(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태의 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 경구 투여의 경우, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 결합제(예를 들어, 전호화분 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제(예를 들어, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트)를 이용해 통상의 수단에 의해 제조된 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용의 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있고, 또는 이들은 사용 전, 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 구성을 위해 건조 제품으로서 제시될 수 있다.

이러한 액체 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 현탁화제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소첨가된 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상의 방식에 의해 제조될 수 있다.

구강 투여의 경우, 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제 또는 마름모꼴 정제(lozenge)의 형태를 취할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 당업자에게 잘 공지된 방법에 따라 지속적인 전달을 위해 제형화될 수 있다.

이러한 제형의 예는, 전체가 참조로서 본원에 인용된, 미국 특허 3,538, 214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742, 및 3,492,397에서 찾을 수 있다.

본 발명의 화합물은 통상의 카테터삽입 기술 또는 수액을 사용하는 것을 포함하는, 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주입용 제형은 첨가된 보존제와 함께, 단위 투약 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다중-투여 용기로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클, 예를 들어, 무-발열원(pyrogen-free) 멸균수와 함께 재구성하게 되는 분말 형태일 수 있다. 비경구 제형은 전형적으로는 수용액이고, 이것은 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 pH 3 내지 9)와 같은 부형제를 함유할 수 있으나, 일부의 적용에 대해서는, 이들은 멸균 비-수용액으로서, 또는 무-발열원 멸균수와 같은 적합한 적합한 비히클과 함께 사용되어지는 건조된 형태로서 더욱 적합하게 제형화될 수 있다.

예를 들어, 특정 질환 또는 증상을 치료하기 위한 목적으로, 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있으므로, 2 가지 이상의 약학 조성물(이 중 하나 이상은 본 발명에 따른 화합물을 함유함)을 조성물의 공동투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합할 수 있는 것이 본 발명의 범주에 속한다. 따라서, 본 발명의 키트는 2 가지 이상의 별도의 약학 조성물(이 중 하나 이상은 본 발명에 따른 식 (1)의 화합물을 함유함) 및 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷(foil packet)과 같이 상기 조성물을 별도로 보유하는 수단을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩(blister pack)이다.

본 발명의 키트는 예를 들어 비경구와 같은 상이한 투약 형태를 투여하는데, 상이한 투약 간격으로 별도의 조성물을 투여하거나, 또는 별도의 조성물을 서로에 대해 적정하는데 특히 적합하다. 순응성을 돕기 위하여, 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함하고, 소위 메모리 에이드(memory aid)와 함께 제공될 수 있다.

인간 환자에게 투여하기 위해, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은, 물론 투여 방식에 따라 전형적으로는 0.001 mg 내지 5000 mg의 범위이다. 예를 들어, 정맥 내 일일 투여량은 오직 0.001 mg 내지 40 mg만을 필요로 할 수 있다. 총 일일 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 의사의 판단에 따라 본원에 주어진 전형적인 범위에서 벗어날 수 있다.

이러한 투여량은 약 65 kg 내지 70 kg의 체중을 갖는 평균 인간 대상을 기준으로 한다. 의사는 유아 또는 노인과 같이 체중이 상기 범위에서 벗어난 환자에 대해서 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.

의문을 피하기 위해, 본원에서 "치료"에 대한 언급은 치유적, 완화적 및 예방적 치료에 대한 참조를 포함한다.

본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도된 형태 또는 조성물은 또한 암, 즉 흑색종, 유방암, 전립선암 및 대장암의 치료와 같은 일부 특별히 원하는 치료 종료 결과를 수득하기 위해, 환자에게 공동투여하고자 하는 하나 이상의 부가적인 치료제와 조합으로서 사용될 수 있다.

두 번째 및 그 이상의 부가적인 치료제는 또한, 식 (1) 내지 (3)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도된 형태 또는 조성물, 또는 상기 나열된 증상의 치료를 위한 당업계에 공지된 하나 이상의 화합물일 수 있다. 더욱 전형적으로는 두 번째 및 그 이상의 치료제는 다른 계열의 치료제로부터 선택될 것이다.

본원에서 사용되는, 식 (1)의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 언급하는 용어 "공동 투여", "공동 투여된" 및 "~와 조합하여"는 다음을 의미하고, 언급하고, 포함한다: 식 (1) 내지 (3)의 화합물(들) 및 치료제(들)의 이러한 조합의, 치료를 필요로 하는 환자에 대한 동시 투여 -이러한 성분이 상기 성분을 상기 환자에 실질적으로 동시에 방출시키는 단일 투약 형태로 함께 제형화되는 경우, 식 (1)의 화합물(들) 및 치료제(들)의 이러한 조합의, 치료를 필요로 하는 환자에 대한 실질적으로 동시 투여 -이러한 성분이 상기 성분을 상기 환자에 실질적으로 동시에 방출시킬 때, 상기 환자에 의해 실질적으로 동시에 섭취되는 분리된 투약 형태로 서로 분리되도록 제형화되는 경우, 식 (1)의 화합물(들) 및 치료제(들)의 이러한 조합의, 치료를 필요로 하는 환자에 대한 순자척 투여 -이러한 성분이 이러한 성분이 상기 성분을 상기 환자에 실질적으로 상이한 시간에 방출시킬 때, 각각의 투여 사이에 상당한 시간 간격으로 상기 환자에 의해 연속적인 시간에 섭취되는 분리된 투약 형태로 서로 분리되도록 제형화되는 경우; 및 식 (1)의 화합물(들) 및 치료제(들)의 이러한 조합의, 치료를 필요로 하는 환자에 대한 순자척 투여 -이러한 성분이 각각의 부분이 동일한 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있는 곳에서, 이들을 상기 환자에 의해 동일한 및/또는 상이한 시간에 동시에, 연속으로 및/또는 투여할 때 상기 성분을 통제된 방식으로 방출시키는 단일 투약 형태로 함께 제형화되는 경우. 식 (1)의 화합물(들), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도된 형태 또는 조성물과 조합으로 사용될 수 있는 다른 치료제의 적합한 예에는 하기가 포함되나, 어떤식으로든 이에 제한되지 않는다:

- 암 치료에 사용되는 항암제, 예컨대 다카르바진(dacarbazine),

- 니트로소우레아 알킬화제, 예컨대 포테무스틴(fotemustine),

- BRAF 억제제, 예컨대 베무라페닙 또는 다브라페닙,

- MEK 억제제, 예컨대 트라메티닙(trametinib),

- 항-CTLA4 항체, 즉 이피리무맙(ipilimumab)

치료에 대한 본원에서의 모든 참조는 치유적, 완화적 및 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이하의 설명은 식 (1) 내지 (3)의 화합물을 투입할 수 있는 치료적 적용에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는 또한 항암 활성을 갖는 약물의 제조를 위한, 식 (1) 내지 (3)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도된 형태 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 흑색종의 치료를 위한 약물의 제조를 위한, 식 (1) 내지 (3)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도된 형태 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 결과적으로, 본 발명은 식 (1) 내지 (3)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도된 형태 또는 조성물의 유효량으로, 인간을 비롯한 포유 동물을 치료하기 위한 특히 흥미로운 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 식 (1)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 유도된 형태의 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유 동물에서의 암 질환, 특히 상기 나열된 질환 및/또는 증상의 치료를 위한 특히 흥미로운 방법을 제공한다. 하기 실시예는 식 (1)의 화합물의 제조 및 그의 약리학적 특성을 예시한다.

도 1: HA15는 흑색종 세포 및 다른 유형의 암 세포의 세포 생존력을 억제한다.
세포 생존력을, 각각 LNCAP 및 PC3으로 명시된 2가지 상이한 종류의 전립선 세포, MCF7로 명시된 유방 세포, HT29로 명시된 대장 세포, 전이성 흑색종 세포주 A375 및 GIC로 명시된 환자로부터의 흑색종 세포의 샘플에서 살아남은 세포의 수를 측정함으로써 평가하였다. 세포 생존력의 측정은 트립판 블루 배제법을 사용하는 세포 계수에 의해 수행하였다. 결과를 100% 값에 연관된 음성 대조군에 상응하는, DMSO의 존재 하에 살아있는 세포의 수에 비해 살아남은 세포의 백분율로서 표현하였다.
도 2: HA15는 정상 세포의 세포 생존력은 억제하지 않는다.
인간 정상 멜라노사이트의 일차 세포 배양물을 인간 포피로부터 준비하였다. 멜라노사이트 및 피브로블라스트의 세포 생존력에 대한 화합물 HA15의 효과를 측정하기 위해, 10μM의 시글리타존(ciglitazone) 또는 10μM의 HA15를 세포 샘플에 첨가하였다. 세포 생존력의 측정은 도 1에서와 같이, 동일한 방식으로 수행하였다. 결과를 도 1에서와 같이, DMSO의 존재 하에서 살아있는 세포의 수에 비해 살아있는 세포의 백분율로서 표현한다.
도 3: [ HA15 ] 및 [ SR50 ]은 마우스에서 종양 발달을 억제한다.
(HA15) 및 (SR50)의 잠재적인 항종양 효과를 생체 내에서 평가하기 위해, A375 흑색종 세포(2.5 × 10⁶)를 6-주령의 암컷 무흉선(athymic) 누드 마우스에 피하 주사하고, 5일 후에 비히클(라브라필: labrafil) 또는 PLX4032, (HA15) 및 (SR50)와 같은 상이한 화합물(0.7 mg/마우스/일)의 주사에 의해 24일의 기간에 걸쳐 처리하였다.
억제 효과는 8, 11, 15, 18, 22 및 24일에 종양 부피(mm³)로서 표현한다.
도 4: A375 흑색종 세포에서 세포 생존력에 대한 화합물 [ HA15 ], [ HA19 ], [ HA20 ], [ HA21 ], [ HA22 ], [ HA24 ], [HA25], [ HA26 ], [ HA21 ], [ HA27 ], [ HA27di ], [ HA29 ], [ HA30 ], [ HA31 ], [ HA32 ], [ HA33 ], [HA34], [ HA35 ], [ HA36 ], [ HA37 ] 및 [ HA38 ]의 효과.
세포 생존력의 측정은 도 1에서와 같이, 동일한 방식으로 수행하였다. 결과를 도 1에서와 같이, 음성 대조군인, DMSO의 존재 하에서 살아있는 세포의 수에 비해 살아남은 세포의 백분율로서 표현한다.
도 5: [ HA15 ], [ HA32 ] 및 [ SR50 ]은 다브라페닙에 대해 내성인 세포의 생존력을 억제한다.
세포 생존력의 측정은 도 1에서와 같이, 동일한 방식으로 수행하였다. 결과를 음성 대조군인, DMSO의 존재 하에서 살아있는 세포의 수에 비해 살아남은 세포의 백분율로서 표현한다.
도 6: A375 흑색종 세포 상의 MAP 베무라페닙(Vemurafenib) 활성화에 대한 본 발명의 화합물 및 다브라페닙의 효과를 보여주는 웨스턴 블롯( Western Blot ).

실시예:

화학적 합성 및 특징분석

¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼을 200 또는 500 Burker Advance Spectrometers(¹H에 대해서는 200 또는 500 MHz, ¹³C에 대해서는 50) 상에서 기록하였다. 화학적 편이를 테트라메틸실란으로부터 백반 당 부(parts per million, ppm)로서 표현한다. 분할 패턴을 다음과 같이 지정한다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선) 및 br (광대역). 커플링 상수(J 값)을 hertz (Hz)로 나열한다. 분석적 박막 크로마토그래피(TLC)를 Merck (VWR) 미리코팅된 실리카 겔 60F254 플레이트 상에서 수행하고, 화합물 닌히드린 시험으로 및/또는 자외선(254 nm) 하에서 시각화하였다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔(Merck, 40-63㎛) 상에서 수행하였다. 포지티브(positive) 방식으로의 전자분무 이온화 질량분석(ESI-MS)을 Burker Daltonics (Esquire 3000 plus) 장치에서 수행하였다. HPLC 분석을 상이한 크기의 컬럼을 사용하는 워터스(waters) 기구 상에서 기록하였다.

실시예 1: 5-(디메틸아미노)-N-(3-(2-( 메틸아미노 )티아졸-4-일) 페닐 )나프탈렌-1- 설폰아미드 ( Ia ₁ )의 제조

1. 2- 브로모 -1-(3'- 니트로페닐 ) 에타논 (1 a ₁ , R ₅ = H)의 제조

5%의 알루미늄 클로라이드(160 mg)를 디에틸 에테르(25 mL) 중의 시판되는 3-니트로아세토페논(4 g, 24.2 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에 두었다. 이후, 브롬(1 eq., 1.4 mL, 24.2 mmol)을 적가하였다. 출발 물질의 완전한 소모까지 반응을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(30 mL)의 첨가 후, 혼합물을 디에틸 에테르(3 × 30 mL)로 추출하였다. 생성물(2)를 황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다: 수율 5.7 g (97%); SM (ESI) m/z = 266 [M+Na]⁺; ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ 4.42 (s, 2H, CH₂), 7.67 (t, 1H, J= 8 Hz, H_5'), 8.26 (ddd, 1H, J= 8 Hz, J= 1.6 Hz, J= 1.1 Hz, H_6'), 8.40 (ddd , 1H, J= 8 Hz , J= 2 Hz , J = 1.1 Hz, H_4'), 8.74 (t, 1H, J = 1.2 Hz, H_2'); ¹³C NMR (CDCl₃, 50 MHz): δ 29.9 (CH₂), 123.8 (C_Ar), 128.1 (C_Ar), 130.2 (C_Ar), 134.4(C_Ar), 135.1 (C_Ar), 148.5 (C_Ar), 189.3 (C_카보닐).

2. 5-(디메틸아미노)-N-(3-(2-( 메틸아미노 )티아졸-4-일) 페닐 )나프탈렌-1- 설폰아미드 ( Ia ₁ / HA19 )의 제조

N-메틸티오우레아(1 equiv)를 에탄올(60 mL) 중의 1-브로모-3-니트로아세토페논(10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 에탄올/에테르 혼합물로 세척하여, 황색 고체로서 수득된 화합물 4 a ₄ (97% 수율)를 산출하였다: R _f = 0.70 (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1); SM (ESI) m/z = 258 [M+Na]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ : 2.90 (d, 3H, CH₃), 7.40 (s, 1H, H₅), 7.71 (m, 2H, H_5', NH), 8.12 (ddd, 1H, J = 8.2, 2.3, 0.9 Hz, H_6'), 8.28 (m, 1H, H_4'), 8.62 (m, 1H, H_2'). ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz) δ : 30.9 (CH₃), 103.6 (C_Ar), 119.9 (C_Ar), 121.7 (C_Ar), 129.9 (C_Ar), 131.6 (C_Ar), 136.3 (C_Ar), 147.7 (C_Ar), 148.1 (C_Ar), 169.6 (C_Ar).

3. 2-N- 메틸 -4-(3- 아미노페닐 )티아졸 (5 a ₄ )의 제조.

아세트산 및 에탄올의 혼합물(1:1, v/v, 50 mL) 중의 화합물 4 a ₄ 의 용액(8.0 mmol)을 수소 분위기 하에서 활성탄 상의 팔라듐(10%)의 존재 하에 3 시간 동안 교반하였다. 셀라이트(Celite) 패드를 통한 여과에 의한 촉매의 제거 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 생성물을 에틸 에테르에서 결정화시켜, 백색 고체로서 수득된 순수한 화합물 5 a ₄ (96% 수율)를 산출하였다: R _f = 0.58 (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1); SM (ESI) m/z = 228 [M+Na]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ 2.85 (d, 3H, CH₃), 5.07 (s, 2H, NH2), 6.46 (dt, 1H, J = 6.6, 2.4 Hz, H_5'), 6.82 (s, 1H, H₅), 7.01 (m, 3H, 3H_Ar), 7.48 (m, 1H, NH) ¹³C NMR (DMSO, 50 MHz) δ 30.98 (CH₃), 99.87 (C_Ar), 111.46 (C_Ar), 113.1 (C_Ar), 113.5 (C_Ar), 128.8 (C_Ar), 135.5 (C_Ar), 148.5 (C_Ar), 151.0 (C_Ar), 169.0 (C_Ar).

4. 5-(디메틸아미노)-N-(3-(2-( 메틸아미노 )티아졸-4-일) 페닐 )나프탈렌-1- 설폰아미드 ( Ia ₁ )의 제조

아민 설폰화를 위한 일반적인 절차

실온 및 아르곤 하에서, 디클로로메탄 (10 mL) 중의 화합물　(4-(4-아미노페닐)-N-메틸티아졸-2-아민, 5 a ₄ )　(100 mg,　0.49 mmol)의 용액에　단실 클로라이드(1.2　eq.,　137 mg), 트리에틸아민(1.6　eq.,　0.11 mL) 및 DMF(1.5 mL)를 연속으로 첨가하고, 반응을 24 시간 동안 실행시켰다. 15 시간 동안의 교반 및 물(20 mL)의 첨가 후, 혼합물을　EtOAc/물(3 × 30 mL)로 추출하고,　수합된 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 (9:1에서 8:2 시클로헥산-EtOAc) 상에서 정제하여 황색 고체로서 순수한 화합물을 산출하였다: 수율 ( Ia ₁ )　170 mg (79%). R _f = 0.44 (시클로헥산/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z =461 [M+Na]⁺;¹H NMR (DMSO d6, 200 MHz): δ 1.37 (s, 3H, CH₃), 2.76 (s, 6H, N(CH₃)₂), 6.86 (s, 1H, H₅), 6.91 (dd, 1H, J = 8 Hz, J= 1 Hz, H_4') 7.11 (t, 1H, J = 8 Hz, H_5'), 7.22 (d, 1H, J = 7.32 Hz, H_ar), 7.34 (d, 1H, J = 8 Hz, H_6'), 7.52 (t, J = 1.7 Hz, H_2'), 7.56 (m, 3H, 2Har + NH(Me)) 8.23 (d, 1H, J = 6.3 Hz, H_ar), 8.39 (t, 2H, J = 8.5 Hz, H_3'', H_7''), 10.69 (s, 1H, NH(SO₂)); ¹³C NMR (DMSO d6, 50 MHz): δ 30.9 (CH₃), 44.9 (2C_{디메틸아미노}), 101.2 (C_Ar), 115.2 (C_Ar), 116.2 (C_Ar), 117.5 (C_Ar), 118.6 (C_Ar), 120.5 (C_Ar), 123.4 (C_Ar), 128.1 (C_Ar), 128.9 (C_Ar), 129.0 (C_Ar), 129.1 (C_Ar), 129.8 (C_Ar), 130.0 (C_Ar), 134.8 (C_Ar), 135.6 (C_Ar), 137.8 (C_Ar), 149.4 (C_Ar), 151.4 (C_Ar), 169.2 (C_티아졸(2)).

실시예 2: N -(4-(3-5-나프탈렌-2- 설폰아미도 ) 페닐 )티아졸-2일) 아세트아미드 (Ia ₂ /HA26)의 제조

1. 2- 브로모 -1-(3'- 니트로페닐 ) 에타논 (1 a ₁ , R ₅ = H)의 제조:

화합물을 실시예 1에 대한 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.

2. N -(4-(3'- 니트로페닐 )티아졸-2-일) 아세트아미드 (4 a ₁ , R ₅ = H, R ₃ , R ₄ = H, Ac )의 제조

에탄올(70 mL) 중의 1-브로모-3-니트로아세토페논(1 a ₁ , R ₅ = H) (2.6 g, 10.6 mmol)의 용액에 N-아세틸티오우레아(1 eq., 1.25 g, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 1:1 에탄올-에테르 용액으로 세척하여 황색 고체로서 화합물 (4 a ₁ )을 산출하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용한다: 수율 2.4 g (84%). R _f = 0.55 (시클로헥산/EtOAc: 1/1); SM (ESI)　m/z = 266 [M+Na]⁺;¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2.15 (s, 3H, CH₃), 7.70 (t, 1H, J= 8 Hz, H_5'), 7.90 (s, 1H, H₅), 8.15 (ddd, 1H, J= 1 Hz; J= 2.2 Hz; J= 8 Hz, H_6'), 8.31 (ddd, 1H, J= 8 Hz , J= 1.2 Hz , J= 2.2 Hz, H_4'), 8.72 (s, 1H , H_2'), 12.35 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 22.4 (CH3), 110.37 (C_Ar), 119.97 (C_Ar), 122.20 (C_Ar), 130.31 (C_Ar), 131.65 (C_Ar), 135.75 (C_Ar), 146.19 (C_Ar), 148.27 (C_Ar), 158.37 (C_Ar), 168.75 (C_카보닐).

3 . N -(4-(3'- 아미노페닐 )티아졸-2-일) 아세트아미드 (5 a ₁ , R ₅ = H, R ₃ , R ₄ = H, Ac )의 제조

NO ₂ 의 환원을 위한 일반적인 절차 :

(4 a ₁ , R ₅ = H, R ₃ , R ₄ = H, Ac ) (2.2 g, 8.35 mmol) 및 활성탄 상의 팔라듐(10%)을 함유하는 혼합물에 0℃에서 1:1 디클로로메탄-메탄올의 혼합물(35 mL) 중의 NaBH₄ (5 eq. 1.58 g, 41.75 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 셀라이트(Celite) 패드를 통한 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 (99:1에서 95:5 CH₂Cl₂-MeOH)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 순수한 화합물(5 a ₁ )을 산출하였다: 수율 974 mg (50%); R _f = 0.25 (시클로헥산/EtOAc: 1/1); SM　(ESI)　m/z = 256 [M+Na]⁺; ¹H NMR (DMSO d6, 200 MHz): δ 2.13 (s, 3H, CH₃), 5.12 (s, 2H, NH₂), 6.50 (dt, 1H, J = 6.44 Hz, J = 2.4 Hz, H_4'), 7.03 (m, 2H, H_6'and H_5'), 7.34 (s, 1H, H₅), 7.93 (s, 1H, H_2'), 12.22 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d6 , 50 MHz): δ 22.4 (CH₃), 106.8 (C_Ar), 111.2 (C_Ar), 113.5 (C_Ar), 129.1 (C_Ar), 134.8 (C_Ar), 148.8 (C_Ar), 149.5 (C_Ar), 157.5 (C_Ar), 162.2 (C_Ar), 168.5 (C_카보닐).

4. N -(4-(3-5-나프탈렌-2- 설폰아미도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 아세트아미드 (Ia ₂ /HA26)의 제조

절차 3에 따라, 디클로로메탄(10 mL) 중의 화합물 (5 a ₁ )(80 mg , 0.34 mmol), 2-나프탈렌설포닐 클로라이드(1.2 eq., 93.3 mg), 트리에틸아민(1.6 eq., 0.075 mL) 및 DMF(2 mL)를, 처리 및 정제 후, 백색 고체로서 ( Ia ₂ )를 산출하였다. 수율 84.7 mg (60%); R _f = 0.38 (시클로헥산/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 446 [M+Na]⁺; ¹H NMR (DMSO d6, 200 MHz): δ 2.14 (s, 3H, CH₃), 7.01 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 1.2 Hz, H_4'), 7.21 (t, 1H, J = 8 Hz, H_5'), 7.45 (s, 1H, H₅), 7.48 (d, 1H, J = 8 Hz, H_6'), 7.63 (m, 2H, 2H_ar), 7.70 (t, 1H, J = 1.7 Hz, H_2'), 7.76 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, J = 1.8 Hz, H_ar), 7.96 (m, 1H, H_ar), 8.06 (m, 2H, 2H_ar), 8.43 (s, 1H, H_ar), 10.48 (s, 1H, NH(SO₂)), 12.24 (s, 1H, NH(Ac)); ¹³C NMR (DMSO d6, 50 MHz): δ 22.4 (CH₃), 108.3 (C_Ar), 117.5 (C_Ar), 119.5 (C_Ar), 121.5 (C_Ar), 121.9 (C_Ar), 127.6 (C_Ar), 127.7 (C_Ar), 127.9 (C_Ar), 128.9 (C_Ar), 129.1 (C_Ar), 129.4 (C_Ar), 131.4 (C_Ar), 134.1 (C_Ar), 135.1 (C_Ar), 136.3 (C_Ar), 138.0 (2C_Ar), 147.9 (C_Ar), 157.9 (C_Ar), 168.7 (C_카보닐).

실시예 3: N -(4-(3'-( 2'' '- 플루오로페닐설폰아미도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 아세트아미드 (Ia ₃ /HA 25)의 제조

절차 3에 따라, 디클로로메탄(10 mL) 중의 화합물 (5 a ₁ )(80 mg, 0.34 mmol), 2-플루오로벤젠-1-설포닐(1.2 eq., 79.4mg), 트리에틸아민(1.6 eq, 0.075 mL) 및 DMF(2 mL)를, 처리 및 정제 후, 백색 고체로서 (4 b ₃ )를 산출하였다. 수율 105.7 mg (80%) ; R _f = 0.38 (시클로헥산/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 414 [M+Na]⁺; ¹H NMR (DMSO d6, 200 MHz): δ 2.14 (s, 3H, CH3), 7.03 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, J = 8 Hz, H_4'), 7.25 (t, 1H, J = 8 Hz, H_5'), 7.32 (td, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1 Hz, H_5''), 7.39 (td, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1 Hz, H_3''), 7.45 (s, 1H, H₅), 7.52 (d, 1H, J = 8 Hz, H_6'), 7.61 (m, 1H, H_Ar ), 7.68 (t, 1H, J = 1.8 Hz, H_2'), 7.82 (td, 1H, J = 7.6 Hz, J = 2 Hz, H_4''), 10.69 (s, 1H, NH(SO₂)), 12.25(s, 1H, NH(Ac)); ¹³C NMR (DMSO d6, 50 MHz): δ 22.4 (CH3), 108.4 (C_Ar), 117.0 (C_Ar), 117.2 (C_Ar), 117.4 (C_Ar), 119.2 (C_Ar), 121.6 (C_Ar), 124.8 (C_Ar), 126.7 (C_Ar), 126.9 (C_Ar), 129.5 (C_Ar), 130.4 (C_Ar), 135.2 (C_Ar), 137.5 (C_Ar), 147.9 (C_Ar), 157.9 (C_Ar), 168.7 (C_카보닐).

실시예 4: N -(4-(3-(3-( 트리플루오로메틸페닐설폰아미도 )- 페닐 )티아졸-2-일) 아세트아미드 : ( Ia ₄ )의 제조

절차 3에 따라, 디클로로메탄(10 mL) 중의 화합물(5 a ₁ ) (100 mg, mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.2 eq., 0.083 mL), 트리에틸아민 (1.6 eq., 0.096 mL) 및 DMF(2 mL), 처리 및 정제 후, 백색 고체로서 ( Ia ₄ )를 산출하였다. 수율 46.7 mg (24%); R _f = 0.3 (시클로헥산/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 464 [M+Na]⁺; ¹H NMR (DMSO d6, 200 MHz): δ 2.14 (s, 3H, CH₃), 6.97 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 1.3 Hz, H_4'), 7.27 (t, 1H, J = 8 Hz, H_5'), 7.49 (s, 1H, H₅), 7.57 (d, 1H, 8 Hz, H_6'), 7.70 (t, 1H, J = 1.6 Hz, H_2'), 7.78 (m, 1H, H_ar), 7.99 (m, 3H, 3H_ar), 10.5 (s, 1H, NH(SO₂)), 12.25 (s, 1H, NHAc); ¹³C NMR (DMSO d6, 50 MHz): δ 22.4 (CH₃), 108.5 (C_Ar), 118.2 (C_Ar), 120.1 (C_Ar), 120.5 (C_Ar), 122.1 (C_Ar), 123.1 (C_Ar), 129.4 (C_Ar), 129.6 (C_Ar), 130.1 (C_Ar), 130.5 (C_Ar), 131.0 (C_Ar), 135.3 (C_Ar), 137.4 (C_페닐 _(3')), 140.4 (C_Ar), 147.8 (C_Ar), 158.0 (C_Ar), 168.7 (C_카보닐).

실시예 5: N -(4-(4'-( 2'' , 4''-디플루오로페닐설폰아미도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 아세트아미드 ( Ib ₁ )의 제조:

1. 2- N - 아세틸아미노 -4-(4- 니트로페닐 )티아졸 (4 b ₁ )의 제조.

에탄올(60 mL) 중의 1-브로모-4-니트로아세토페논(2.5 g, 10 mmol)의 용액에 N-아세틸티오우레아(1 당량, 1.24 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 에탄올/에테르 혼합물로 세척하여, 황색 고체로서 수득된 2.2 g 의 화합물 4 b ₁ (98% 수율)을 산출하였다: R _f = 0.7 (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1); ¹H NMR (DMSO d6, 200 MHz) δ 2.17 (s, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.13 (d, 2H, J = 9.0), 8.30 (d, 2H, J = 9.0); ¹³C NMR (DMSO d6, 50 MHz) δ 22.9, 112.7, 124.6, 126.8, 140.7, 146.8, 146.9, 158.9, 169.2; 질량 스펙트럼 (ESI) m/z 264.04376 (M+H)⁺ (C₁₁H₁₀N₃O₃S 요구치 m/z 264.04429).

2. 2-N- 아세틸아미노 -4-(4- 아미노페닐 )티아졸 (5 b ₁ )의 제조.

아세트산 및 에탄올의 혼합물(1:1, v/v, 50 mL) 중의 화합물 4 b ₁ (2.20 g, 8.37 mmol)의 용액을 수소 분위기 하에서 활성탄 상의 팔라듐 (10%)의 존재 하에 3 시간 동안 교반하였다. 셀라이트(Celite) 패드를 통한 여과에 의한 촉매의 제거 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 생성물을 에틸 에테르에서 결정화시켜, 백색 고체로서 수득된 1.85 g 의 순수한 화합물 5 b ₁ (95% 수율)를 산출하였다: R _f = 0.54 (CH₂Cl₂/MeOH: 9/1); ¹H NMR (DMSO d6, 200 MHz) δ 2.15 (s, 3H), 5.26-5.28 (br s, 2H), 6.60 (d, 2H, J = 8.6), 7.17 (s, 1H), 7.56 (d, 2H, J = 8.4); ¹³C NMR (DMSO d6, 50 MHz) δ 22.9, 103.5, 114.1, 122.8, 127.0, 148.9, 150.1, 157.8, 168.7; 질량 스펙트럼 (ESI) m/z 234.06985 (M+H)⁺ (C₁₁H₁₂N₃OS 요구치 m/z 234.07011).

3. Ib ₁ 의 제조

절차 3에 따라, 디클로로메탄(10 mL) 중의 화합물 (5 b ₁ ) (50 mg, 0.21 mmol), 4-디플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.2 eq., 0.034 mL), 트리에틸아민 (1.6 eq., 0.047 mL) 및 DMF(2 mL)를, 처리 및 정제 후, 황색 고체로서 (Ib ₁ )을 산출하였다: 수율 25 mg (29%); R _f = 0.33 (시클로헥산/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 432 [M+Na]⁺; ¹H NMR (DMSO d6, 200 MHz): δ 2.12 (s, 3H, CH₃), 7.01 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, H_3' _, H_5'), 7.23 (tdd, 1H, J= 1 Hz, J = 2.5 Hz, J= 9 Hz, H_3''), 7.45 (s, 1H, H₅), 7.52 (m, 1H, H_5''), 7.73 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H_2', H_6'), 7.89 (m, 1H, H_ar), 10.73 (s, 1H, NH(SO₂)), 12.22 (s, 1H, NH(Ac)); ¹ ³CNMR (DMSO d6, 50 MHz): δ 22.4 (CH₃), 107.2 (C_Ar), 119.9 (C_Ar _(3',5')), 126.5 (C_Ar _(2',6')), 130.5 (C_Ar), 136.3 (C_Ar), 147.9 (C_Ar), 157.9 (C_Ar), 168.5 (C_카보닐).

실시예 6: N -(4-(4-(4 ( 트리플루오로메틸 ) 페닐설폰아미도 ) 페닐 ) 티아졸-2-일) 아세트아미드 ( Ib ₂ )의 제조

절차 3에 따라, 디클로로메탄(10 mL) 중의 화합물 (5 b ₁ ) (50 mg, 0.21 mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.2 eq., 61.6 mg), 트리에틸아민(1.6 eq., 0.047 mL) 및 DMF(2 mL)를, 처리 및 정제 후, 백색 고체로서 ( Ib ₂ ) 를 산출하였다: 수율 37.2 mg (40%); R _f = 0.55 (시클로헥산/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 464 [M+Na]⁺, 905 [2M+Na]⁺;¹H RMN (DMSO d6, 200 MHz): δ 2.12 (s, 3H, CH₃), 7.12 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H_3', H_5'), 7.45 (s, 1H, H₅), 7.73 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H_2', H_6'), 7.94 (s, 4H, H_2'', H_3'', H_5'', H_6''), 10.62 (br, 1H, NH(SO₂)), 12.21(s, 1H, NH(Ac)); ¹³C NMR (DMSO d6, 50 MHz): δ 22.4 (CH₃), 107.4 (C_Ar), 120.6 (C_Ar), 126.0, 126.5, 126.6, 127.7, 130.8, 132.2, 132.8, 147.8, 157.9, 166.3, 168.6(C_카보닐).

실시예 7: 추가 중간체의 제조

7.1. 4-(3'- 니트로페닐 )-2- 아미노티아졸 (4 a ₂ , R ₅ = H, R ₃ = R ₄ = H)의 제조

에탄올 (70 mL) 중의 1-브로모-3-니트로아세토페논 (1 a ₁ , R ₅ = H) (2.5 g, 10.25 mmol)의 용액에 티오우레아 (1 eq., 0.78 g, 10.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 80℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 1:1 에탄올-에테르 용액으로 세척하여, 황색 고체로서 화합물 (4 a ₂ ) 를 산출하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다: 수율 2 g (88%). R _f = 0.6 (시클로헥산-EtOAc: 1/1); SM (ESI)　m/z = 222 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO d6, 200 MHz): δ 7.47 (s, 1H, H₅), 7.73 (t, 1H, J = 8 Hz, H_5'), 8.19 (d, 1H, J = 8 Hz, H_6'), 8.20 (d, 1H, J = 8 Hz, H_4'); 8.56 (t, 1H, J= 1.9 Hz, H_2'), 9.6 (br, 2H, NH₂); ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ 105.1 (C_Ar), 120.1 (C_Ar), 122.8 (C_Ar), 130.3 (C_Ar), 131.8 (C_Ar), 133.6 (C_Ar), 134.8 (C_Ar), 148.1 (C_Ar), 169.5 (C_Ar).

7.2. N-(4-(3'- 니트로페닐 )티아졸-2-일) 벤자미드 　(4 a ₃ , R ₅ = H, R ₃ = R ₄ = H)의 제조

벤조일 클로라이드(1.2 eq., 0.31 mL)를 무수 피리딘(35 mL) 중의 (4 a ₂ ) (508 mg , 2.29 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이후 벤조일 클로라이드를 첨가하였다(1.2 eq., 0.31 mL). 이후, 반응 혼합물을 실온으로 15 시간 동안 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 수합된 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 마지막으로 용매(에틸 아세테이트 및　피리딘)를 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 (9:1에서 8:2 시클로헥산-EtOAc) 상에서 정제하여, 백색 고체로서 순수한 화합물 (4 a ₃ )을 산출하였다: 수율 568 mg (76%). R _f = 0.26 (시클로헥산/EtOAc: 1/1); SM (ESI): m/z = 348 [M+Na]⁺, m/z = 673[2M+Na]⁺; ¹H NMR:(DMSO d6, 50 MHz): δ 7.54 (m, 3H, H_4'', H_5'', H_6''), 7.72 (t, 1H, J = 8 Hz, H_5'), 7.99 (s, 1H, H5), 8.14 (m, 3H, H_6'', H_2'', H_7''), 8.36 (dt, 1H, J = 8 Hz, J =1.5 Hz, H_4'), 8.79 (t, 1H, J = 1.9 Hz, H₂'), 12.85 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d6, 50MHz): δ 111.0 (C_Ar), 120.1 (C_Ar), 122.2 (C_Ar), 128.1 (C_벤조일 _(3'',7'')), 128.5 (C_벤조일 _(4'',6'')), 130.3 (C_Ar), 131.7 (2C_Ar), 132.7 (C_Ar), 135.8 (C_Ar), 146.6 (C_Ar), 148.3 (C_Ar), 158.9 (C_Ar), 165.3 (C_카보닐).

7.3. N-(4-(3'- 아미노페닐 )티아졸-2-일) 벤자미드 (5 a ₂ , R ₅ = H, R ₃ , R ₄ = H, Ac)의 제조

절차 1을 1:1 디클로로메탄-메탄올(30 mL) 중의 (4 a ₃ ) (770 mg, 2.37 mmol) 에 적용하고, NaBH₄(5 eq. 450.3 mg, 11.8 mmol) 및 활성탄 상의 팔라듐(10%)으로 처리하였다[반응 시간: 7 h]. 실리카 겔 컬럼 (7/3 시클로헥산-EtOAc) 상의 정제로 백색 고체로서 순수한 화합물 (5 a ₂ )을 산출하였다: 수율 521 mg (75%); R _f = 0.4 (시클로헥산/EtOAc: 1/1); SM (ESI) m/z = 318 [M+Na]⁺; ¹H NMR (DMSO d6, 200 MHz): δ 5.22 (br, 2H, NH₂), 7.06 (m, 2H, H₆ _,H_4'), 7.13 (t, 1H, J = 1.4 Hz, H_2'), 7.45 (s, 1H, H₅), 7.59 (tt, 1H, H_5''), 7.55 (d, 2H, J = 7.32 Hz, H_4'' _, H_6''), 7.53 (m, 1H, H_5'), 8.11 (dd, 2H, J = 8 Hz, J = 1.5 Hz, H_2' _, H_6'), 12.76 (s, 1H, NH) ;¹³C NMR (DMSO d6, 50 MHz): δ 107.6 (C_Ar), 111.3 (C_Ar), 113.5 (C_Ar), 113.7 (C_Ar), 128.1 (C_벤조일 _(3'',7'')), 128.5 (C_벤조일 _(4'',6'')), 129.1 (C_Ar), 132.0 (C_Ar), 132.5 (C_Ar), 134.9 (C_Ar), 148.8 (C_Ar), 149.9 (C_Ar), 158.2 (C_Ar), 165.2 (C_카 _보닐).

하기 화합물들을 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

예	화학구조	스펙트럼 데이터(δ, ppm)
HA15		HRMS (ES) m/z = 467.1212 [M+H]⁺ ¹H NMR (CD₃OD, 200 MHz): δ2.17 (s, 3H, Ac), 2.79 (s, 6H, NMe₂), 6.84 (m, 1H, H-Ar), 7.06 (m, 2H, H-Ar), 7.21 (M, 1H, H-Ar), 7.42 (m, 2H,H-Ar), 7.56 (m, 2H, H-Ar), 8.17 (m, 1H, H-Ar), 8.42 (m, 2H, H-Ar). ¹³C NMR (CD₃OD, 50 MHz): 22.5; 45.8; 108.9; 116.4; 119.3; 120.4; 120.9; 123.0; 124.1; 129.2; 130.2; 131.3; 131.5; 136.1; 136.8; 139.3; 150.4; 153.2; 170.9.
HA20		MS (ESI) m/z = 565 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.37 (s, 3H, CH3), 2.76 (s, 6H, NMe₂), 6.96 (m, 1H, H-Ar), 7.19 (m, 2H, H-Ar), 7.34 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.48 (m, 2H, H-Ar), 7.61 (m, 3H, H-Ar), 8.1 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H-Ar), 8.24 (m, 1H, H-Ar), 8.39 (dd, 2H, J = 8.4, 6.0 Hz, H-Ar), 10.78 (s, 1H, NH), 12.69 (s, 1H, H-Ar) ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 21.03; 44.95; 108.96; 115.21; 116.24; 118.27; 118.60; 121.09; 123.49; 128.19; 128.92; 128.96; 129.06, 129.77; 130.09; 134.70; 135.20; 138.05; 142.83; 148.46; 151.41; 158.60; 165.14.
HA21		MS (ESI) m/z = 385 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.77 (s, 6H, NMe₂), 6.80 (s, 1H, H-Ar), 6.91 (m, 1H, H-Ar), 7.14 (m, 1H, H-Ar), 7.30 (m, 2H, H-Ar), 7.49 (s, 1H, H-Ar), 7.59 (td, 2H, J = 8.0, 4.5 Hz, H-Ar), 8.20 (d, 1H, J = 6.6 Hz, H-Ar), 8.38 (t, 2H, J = 8.5 Hz, H-Ar), 10.68 (s, 1H, H-Ar) ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 44.96; 101.88; 115.21; 116.17; 117.41; 118.62; 120.54; 123.47; 128.12; 128.91; 129.06; 130.03; 134.75; 135.65; 137.82; 149.15; 151.39; 168.09.
HA24		MS (ESI) m/z = 509 [M+H]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ1.25 (s, 9H, 3xCH3), 2.78 (s, 6H, NMe₂), 7.12 (m, 3H, H-Ar), 7.38 (m, 1H, H-Ar), 7.58 (m, 4H, H-Ar), 8.25 (m, 1H, H-Ar), 8.40 (t, 2H, J = 8.3 Hz, H-Ar), 10.73 (s, 1H, NH), 11.91 (s, 1H, NH) ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 26.53; 44.96; 108.55; 115.22; 116.31; 118.60; 121.12; 123.48; 128.15; 128.91; 129.38; 129.68; 130.08; 134.73; 135.27; 138.00; 148.17; 151.41; 158.66; 176.86.
HA27		MS (ESI) m/z = 418 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.80 (d, 3H, J = 4.7 Hz, CH₃), 6.91 (s, 1H, H-Ar), 6.99 (m, 1H, H-Ar), 7.16 (t, 1H, J = 7.8 Hz, H-Ar), 7.37 (m, 1H, H-Ar), 7.60 (m, 2H, H-Ar), 7.75 (m, 2H, H-Ar), 8.05 (m, 2H, H-Ar), 8.44 (m, 1H, H-Ar), 8.56 (m, 1H, H-Ar), 10.42 (s, 1H, NH).
HA29		MS (ESI) m/z = 432 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.17 (s, 3H, Ac), 7.03 (m, 1H, H-Ar), 7.29 (m, 2H, H-Ar), 7.54 (m, 3H, H-Ar), 7.69 (m, 1H, H-Ar), 7.90 (m, 1H, H-Ar), 10.76 (s, 1H, NH), 12.28 (S, 1H, NH). ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22.43; 108.47; 117.37; 119.40; 121.77; 123.85; 129.53; 135.24; 136.09; 137.34; 147.90; 149.54; 157.97; 168.69.
HA37		MS (ESI) m/z = 464 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.16 (s, 3H, Ac), 7.00 (m, 1H, H-Ar), 7.28 (t, 1H, J = 7.9 Hz, H-Ar), 7.56 (m, 2h, H-Ar), 7.71 (s, 1H, H-Ar), 7.95 (s, 4H, H-Ar), 12.26 (s, 1H, NH) ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22.42; 108.51; 117.93; 119.91; 121.93; 126.48; 127.57; 129.59; 132.12; 132.77; 135.31; 137.65; 143.34; 147.89; 157.98; 168.67.
HA32		MS (ESI) m/z = 467 [M+H]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.12 (s, 3H, NHAc), 2.79 (s, 6H, NMe₂), 7.08 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H-Ar), 7.24 (d, 1H, J = 7.4 Hz, H-Ar), 7.38 (s, 1H, H-Ar), 7.62 (m, 4H, H-Ar), 8.24 (m, 1H, H-Ar), 8.41 (t, 2H, J = 9.3 Hz, H-Ar), 10.82 (s, 1H, NH), 12.20 (s, 1H, NH). ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22.39; 44.91; 106.81; 115.20; 118.52; 118.75; 123.42; 126.38; 128.17; 128.91; 129.76; 130.11; 134.66; 137.09; 148.00; 151.40; 157.82; 168.53.
HA30		MS (ESI) m/z = 385 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.86 (d, 3H, J = 4.7 Hz, CH₃), 6.97 (m, 1H, H-Ar), 7.21 (t, 1H, J = 7.9 Hz, H-Ar), 7.41 (m, 3H, H-Ar), 7.63 (m, 3H, H-Ar), 7.85 (m, 1H, H-Ar), 10.66 (s, 1H, NH).
HA31		MS (ESI) m/z = 426 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.12 (s, 3H, NHAc), 7.16 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H-Ar), 7.40 (s, 1H, H-Ar), 7.71 (m, 5H, H-Ar), 8.06 (m, 3H, H-Ar), 8.46 (s, 1H, H-Ar), 12.20 (s, 1H, NH). ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22.39; 107.06; 120.07; 121.91; 126.40; 127.66; 127.76; 127.93; 128.94; 129.15; 130.21; 131.45; 134.18; 136.38; 137.05; 147.96; 157.82.
HA33		MS (ESI) m/z = 414 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.14 (s, 3H, NHAc), 7.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H-Ar), 7.40 (m, 3H, H-Ar), 7.73 (m, 3H, H-Ar), 7.85 (td, 1H, J = 7.6, 1.7 Hz, H-Ar), 10.75 (s, 1H, NH), 12.24 (s, 1H, NH). ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22.40; 107.15; 119.70; 126.43; 130.31; 130.40; 136.51; 147.95; 157.87; 168.54.
HA35		MS (ESI) m/z = 464 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.15 (s, 3H, NHAc), 7.15 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-Ar), 7.48 (s, 1H, H-Ar), 7.77 (m, 3H, H-Ar), 8.04 (m, 3H, H-Ar), 10.56 (s, 1H, NH), 12.25 (s, 1H, NH) ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22.40; 107.39; 120.80; 123.14; 126.52; 129+.45; 129.71; 130.10; 130.64; 130.87; 130.95; 136.40; 140.42; 147.85; 157.91; 168.56.
JG22A		MS (ESI) m/z = 722 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.17(s, 3H, Ac); 2.83 (s, 12H, 2NMe₂); 6,65 (d, 1H, H-Ar); 7.03-7.32 (m, 5H, H-Ar); 7.40 (s, 1H, H-Ar); 7.50-7.65 (m, 4H, H-Ar); 7.76 (s, 1H, H-Ar); 7.92 (d, 1H, H-Ar); 8,17 (d, 2H, H-Ar); 8,56 (d, 2H, H-Ar); 12.37 (s, 1H, NH). ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22.40; 30.63; 30.71; 35.70; 44.99; 90.13; 108.83; 115.31; 117.65; 123.44; 127.26; 128.25; 128.61; 129.10; 129.28; 129.55; 130.19; 132.21; 132.54; 132.65; 133.13; 135.30; 146.87; 151.56; 158.19; 168.71.
JG24D		MS (ESI) m/z = 722 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.16 (s, 3H, Ac); 2,85 (s, 12H, 2NMe₂); 6.97-7.22 (m, 6H, H-Ar); 7.54-7.68 (m, 5H, H-Ar); 7.80 (d, 2H, H-Ar); 8.15 (d, 2H, H-Ar); 8.57 (d, 2H, H-Ar); 12.32 (s, 1H, NH). ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22.44; 30.61; 44.92; 108.28; 115.19; 116.04; 118.08; 118.59; 120.81; 123.46; 128.15; 128.92; 128.95; 129.39; 129.71; 130.07; 134.68; 135.10; 138.08; 148.02; 151.40; 157.92; 168.65.
JG25		MS (ESI) m/z = 410 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.12(s, 3H, Ac); 2.31 (s, 6H, Me-Ar); 7.01 (d, 1H, H-Ar); 7.28 (m, 3H, H-Ar); 7.50 (m, 2H, H-Ar); 7.65 (m, 3H, H-Ar); 10.32 (s, 1H, SO₂NH); 12.27 (s, 1H, NHAc). ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 20.86; 22.44; 108.34; 117.30; 119.38; 121.37; 126.64; 129.41; 129.62; 135.16; 136.56; 138.22; 143.19; 148.07; 157.97; 168.67.
JG26		MS (ESI) m/z = 441 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.16 (s, 1H, Ac); 7.07 (d, 1H, H-Ar); 7.32 (t, 1H, H-Ar); 7.52 (s, 1H, H-Ar); 7.61 (d, 1H, H-Ar); 7.71 (m, 1H, H-Ar); 7.84 (m, 2H, H-Ar); 7.98 (m, 2H, H-Ar); 10.85 (s, 1H, SO₂NH); 12.28 (s, 1H, NHAc). ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22.45; 108.55; 118.07: 120.07; 122.19; 124.61; 129.63; 129.93; 131.22; 132.49; 134.64; 135.36; 137.00; 147.83; 147.87; 158.03; 168.70.
JG27A		MS (ESI) m/z = 626 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.16(s, 3H, Ac); 7.10 (d, 1H, H-Ar); 7.54 (t, 1H, H-Ar); 7.74 (m, 2H, H-Ar); 8.02 (t, 2H, H-Ar); 8.12 (d, 1H, H-Ar); 8.29 (d, 2H, H-Ar); 8.53 (s, 2H, H-Ar); 8.71 (d, 2H, H-Ar); 12.27 (s, 1H, NH). ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22.41; 30.60; 109.55; 122.92; 127.92; 128.28; 129.55; 130.22; 130.37; 131.86; 133.26; 133.95; 135.96; 139.14; 146.59; 147.92; 158.16; 168.67.
JG27B		MS (ESI) m/z = 441 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.16 (s, 3H, Ac); 7.01 (d, 1H, H-Ar); 7.29 (t, 1H, H-Ar); 7.53 (s, 1H, H-Ar); 7.60 (d, 1H, H-Ar); 7.72 (s, 1H, H-Ar); 7.85 (t, 1H, H-Ar); 8.14 (d, 1H, H-Ar); 8.44 (d, 1H, H-Ar); 8.51 (s, 1H H-Ar); 10.67 (s, 1H, SO₂NH); 12.26 (s, 1H, NHAc). ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22.43; 30.70; 35.71; 108.58; 118.30; 120.22; 121.32; 122.24; 127.57; 129.67; 131.33; 132.52; 135.37; 137.28; 140.83; 147.80; 157.99; 162.23; 168.67.
JG28A		MS (ESI) m/z = 536 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.16(s, 3H, Ac); 6.91 (d, 1H, H-Ar); 7.48 (t, 1H, H-Ar); 7.65-7.73 (m, 6H, H-Ar); 7.85 (m, 6H, H-Ar); 8,04 (d, 1H, H-Ar); 12.30 (s, 1H, NH). ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22.41; 109.19; 127.34; 127.96; 128.56; 129.55; 129.81; 130.19; 133.91; 134.71; 135.55; 138.35; 146.86. 158.17; 168.68.
JG28D		MS (ESI) m/z = 396 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.14 (s, 3H, Ac); 6.99 (d, 1H, H-Ar); 7.24 (t, 1H, H-Ar); 7.47-7.58 (m, 5H, H-Ar); 7.67 (t, 1H, H-Ar); 7.75 (dd, 2H, H-Ar); 10.37 (s, 1H, SO₂NH); 12.25 (s, 1H, NHAc). ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22.44; 108.37; 117.51; 119.60; 121.52; 126.57; 129.20; 129.42; 132.84; 135.17; 138.08; 139.39; 148.01; 157.95; 168.66
JG9		MS (ESI) m/z = 412 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.16 (s, 1H, Ac); 3.56 (s, 6H, 2SO₂Me); 7.52 (m, 2H, H-Ar); 7.80 (s, 1H, H-Ar); 8.01 (m, 2H, H-Ar); 12.33 (s, 1H, NH). ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 24.01; 47.43; 105.01; 114.19; 116.32; 117.51; 130.04; 133.75; 147.24; 150.18; 164.23 168.92.
JG32		MS (ESI) m/z = 334 [M+Na]⁺ ¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ2.16 (s, 1H, Ac); 3,00 (s, 3H, SO₂Me); 7.14 (d, 1H, H-Ar); 7.38 (t, 1H, H-Ar); 7,56 (s, 1H, H-Ar); 7.62 (d, 1H, H-Ar); 7.77 (s, 1H, H-Ar); 9.84 (s, 1H, SO₂NH); 12.30 (s, 1H, NH). ¹³C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 22.44; 108.43; 117.05; 119.39; 121.32; 129.60; 135.39; 138.80; 148.22; 157.97; 168.69.
HA-15-A		MS (ESI) m/z = 560.2 [M+Na]⁺ ¹H RMN (200 MHz, DMSO-d ₆) δ1.42 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.93 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.4, 5.3, 4.1 Hz, 2H), 7.59 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 8.3 Hz, 2H). ¹³C RMN (50 MHz, DMSO-d ₆) δ25.3; 27.2; 28.3; 42.0; 46.3; 105.1; 114.2; 120.1; 123.7; 124.8; 127.0; 128.3; 131.0; 133.0; 134.5; 139.1; 142.8; 150.3; 151.3; 165.3; 173.1.

실시예 8: 본 발명의 화합물의 항암 활성

재료 및 방법

효험 및 효능의 평가를 위한 실험 프로토콜

세포 배양물

신생아의 포피로부터 준비된 정상 인간 멜라노사이트(NHM)를 5% CO₂ 하에 37℃에서, 2% FCS, 소 뇌하수체 추출물(10㎍/ml), PMA(8nM), bFGF(1ng/ml), 인슐린(5㎍/ml), 히드로코르티손(0.5㎍/ml), 포르스콜린(forskolin)(10㎍), 젠타마이신(20㎍/ml), 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B (100U/ml) (Invitrogen)이 보충된 MCDB 153 (Sigma)에서 성장시켰다.

신생아의 포피로부터 준비된 정상 인간 피브로블라스트를 5% CO₂ 하에 37℃에서, 10% FCS 및 페니실린/스트렙토마이신(100 U/ml/50 mg/ml)이 보충된 DMEM 배지에서 성장시켰다.

상이한 흑색종 세포주를 American Tissue Culture Collection(Molsheim, France)에서 구입하였다. 세포를 10% FCS 및 페니실린/스트렙토마이신(100 U/ml/50 mg/ml)이 보충된 RPMI 1640 (A375, WM9 및 환자 흑색종 세포) 또는 DMEM 배지 (Mel501)에서, 37℃ 및 5% CO₂에서 성장시켰다.

환자 흑색종 세포를 콜라게나아제 A(0.33 U/ml), 디스파아제(0.85 U/ml) 및 Dnase I (144 U/ml)를 이용하여 37℃에서, 1-2 시간 동안 소화 후, 생검체로부터 준비하였다. 큰 잔해들은 70-mm 세포 거름망을 통한 여과에 의해 제거하였다.

트립판 블루 어세이

세포를 6-웰 플레이트(60000 세포/웰)에 시딩하고, 고갈시키고, 표시된 시간 동안 화합물로 인큐베이션하였다. 이후 세포를 200㎕의 HyQTase(Thermo)의 존재 하에서 탈락시키고, 2ml의 RPMI 1640 Glutamax(Gibco)를 세포 용액에 첨가하였다. 10㎕의 상기 용액을 1분 동안 10㎕의 0.4% 트립판 블루로 염색한 후, Malassez 챔버로 계수하였다.

웨스턴 블롯 어세이

단백질을 TRIS-HCl pH 7.5 50 mM, NaCl 15 mM, Triton X-100 1% 및 프로테아제 및 포스파타아제 억제제를 함유하는 Fisher 완충액에서 추출하였다. 간략하게는, 세포 용리액(30㎍)을 SDS-PAGE에 의해 분리하고, PVDF 멤브레인(Millipore, Molsheim, France) 상에 옮긴 다음, 적합한 항체에 노출시켰다. 단백질을 Amersham 사의 ECL 시스템(Arlington, Heights, IL, USA)으로 가시화시켰다. 제시되는 웨스턴 블롯은 적어도 3회의 독립적인 실험의 대표값이다.

생체 내 실험

무흉선 BALB/C nu/nu 마우스(Harlan)를 사용하였다. 동물은 6주령이었고, 체중은 20 내지 25g이었다. 마우스를 동물의 C3M 내에 12h/12h 사이클로 거주시켰다. 동물에게 물 및 사료를 자유롭게 주었다. 마우스를 먼저 1주 동안 순응시킨 다음, 우측 및 좌측 내에 A375 세포(200㎕의 PBS 내 2.5 × 10⁶ 세포)를 피하 주사하였다. 치료는 암 세포의 주사 후 8일째에 시작하였다(종양이 가시화되었을 때). 다양한 화합물을 라브라필(Labrafil) (90%) (Gattefosse, Tween 80 (1%) 및 N,N-디메틸아세트아미드(9%)의 혼합물에 희석하였다. 0.7mg/day의 PLX4032, SR44 (HA15), SR47 (HA32), SR50 (JG25) 또는 대조군에서 라브라필의 혼합물로 매일 복강내 처치된 6마리 마우스의 5개 그룹이 규정되었다. 종양 크기를 캘리퍼스를 이용하여 주 3회 측정하였다.

결과

1. HA15는 흑색종 세포 및 다른 유형의 암 세포의 세포 생존력을 억제한다.

세포 생존력에 대한 화합물의 효과를 다양한 유형의 세포에 대해 연구하였다. 도 1에서 설명된 바와 같이, 세포 생존력을, 각각 LNCAP 및 PC3로 명시된 2가지 상이한 종류의 전립선 세포, MCF7로 명시된 유방 세포, HT29로 명시된 대장 세포, 전이성 흑색종 세포주 A375 및 GIC로 명시된 환자로부터의 흑색종 세포의 샘플에서 살아남은 세포의 수를 측정함으로써 평가하였다. 전립선, 유방, 대장으로부터의 암 세포 및 흑색종 A375은 세포주 배양물로부터 유래하였다. 흑색종 세포 GIC의 세포 배양물을 흑색종을 가진 인간 환자로부터의 림프절 전이로부터 준비하였다. 연구된 세포의 세포 생존력에 대한 화합물 HA15의 효과를 측정하기 위해, 10μM의 시글리타존 또는 10μM의 HA15를 세포 샘플에 첨가하였다. 세포 생존력의 측정은 트립판 블루 배제법을 사용하는 세포 계수에 의해 수행하였다.

결과를 100% 값에 연관된 음성 대조군에 상응하는, DMSO의 존재 하에 살아있는 세포의 수에 비해 살아남은 세포의 백분율로서 표현하였다. 시글리타존은 티아졸리딘디온 계열로부터의, 핵 수용체 PPAR 감마의 합성 리간드이다. 본 화합물은 제2형 당뇨의 치료에 사용되고, 항-종양 효과가 있다. 예비 연구에서, 시글리타존은 시험관 내 및 생체 내 연구에서 세포자멸사에 의한, 흑색종으로부터의 세포의 대량 사멸을 야기하는 것으로 제시되었다. 따라서, 시글리타존은 도 1에 예시된 실험에서 양성 대조군으로서 선택되었다. 결과는, DMSO의 존재 하에 둔 세포와는 반대로, 시글리타존 또는 화합물 HA15의 존재 하에 세포 LNCAP, PC3, MCF7, HT29, A375 및 GIC는 이들의 생존력이 크게 감소하였다는 것을 보여준다. 시글리타존을 이용하는 양성 대조군에 대해서는, 화합물 HA15가 암 세포 LNCAP, PC3, MCF7, HT29, A375 및 GIC의 세포 생존력을 억제한다.

2. HA15는 정상 세포의 세포 생존력은 억제하지 않는다.

멜라노사이트 및 피브로블라스트의 세포 생존력에 대한 화합물 HA15의 효과는, 도 2에 의해 예증되는 바와 같이, 연구되었다. 인간 정상 멜라노사이트의 일차 세포 배양물을 인간 포피로부터 준비하였다. 멜라노사이트 및 피브로블라스트의 세포 생존력에 대한 화합물 HA15의 효과를 측정하기 위해, 10μM의 시글리타존 또는 10μM의 HA15를 세포 샘플에 첨가하였다. 세포 생존력의 측정은 도 1에서와 같이, 동일한 방식으로 수행하였다. 시글리타존의 존재 하에 세포 생존력을 또한 연구한다. 결과는 정상 멜라노사이트 및 피브로블라스트의 세포 생존력이 화합물 시글리타존 및 HA15 모두에 의해 영향을 받지 않음을 보여주어, 화합물 HA15 가 정상 세포에 대해 무독성이라는 것을 입증한다.

3. [HA15] 및 [SR50]은 마우스에서 종양 발달을 억제한다.

[HA15] 및 [SR50]의 잠재적인 항종양 효과를 생체 내에서 평가하기 위해, A375 흑색종 세포(2.5 × 10⁶)를 6-주령의 암컷 무흉선(athymic) 누드 마우스에 피하 주사하고, 5일 후에 비히클(라브라필: labrafil) 또는 PLX4032, [HA15] 및 [SR50]와 같은 상이한 화합물(0.7 mg/마우스/일)의 주사에 의해 24일의 기간에 걸쳐 처리하였다. PLX4032는 또한 RO5185426 또는 베무라페닙으로도 알려져 있으며, 흑색종의 치료에 대해 2011년 8월에 승인된 약물이고, 본 실험에서 양성 대조군으로서 사용된다. 미처리된 대조군 마우스는 빠르게 가시적인 종양을 발달시키고, 연구 과정 전반에 걸쳐 극적인 종양 성장이 관찰된다. 반대로, [HA15], [SR50] 및 PLX4032로의 마우스의 처리는 가시적인 종양을 발달시키는 세포의 능력을 현저하게 약화시켰다. 게다가, 종양 크기는 라브라필의 주입 후 24일에 500 mm³를 초과하였던 반면, [HA15], [SR50] 및 PLX4032의 주입 후 24일에 100 mm³ 미만이었다. 상기 데이터는 PLX4032로서 [HA15] 또는 [SR50]이 생체 내 항-흑색종 활성을 갖는다는 것을 명백하게 입증한다.

4. 세포 생존력에 대한 화합물 [ HA15 ], [ HA19 ], [ HA20 ], [ HA21 ], [ HA22 ], [HA24], [ HA25 ], [ HA26 ], [ HA27 ], [ HA27di ], [ HA29 ], [ HA30 ], [ HA31 ], [ HA32 ], [ HA33 ], [HA34], [ HA35 ], [ HA36 ], [ HA37 ] 및 [ HA38 ]의 효과.

세포 생존력에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위해, 세포 생존력의 측정은 도 1에서와 같이, 동일한 방식으로 수행하였다. 결과를 도 1에서와 같이, 음성 대조군인, DMSO의 존재 하에서 살아있는 세포의 수에 비해 살아남은 세포의 백분율로서 표현한다.

NS(No Stimulated: 자극없음) 및 DMSO는 음성 대조군으로서 사용된다. 결과는 모든 시험된 화합물이 세포 생존력을 억제하는 것으로 나타난다.

5. [ HA15 ], [ HA32 ] 및 [ SR50 ]은 다브라페닙 에 대해 내성인 세포의 세포의 생존력을 억제한다.

다브라페닙에 대해 내성인 흑색종 세포를, 치료받고 다브라페닙에 대한 내성을 나타내는 환자로부터 준비하였다. 다브라페닙, [HA15], [SR47] 및 [SR50]을 도 5에 예시되는 바와 같이, 내성인 흑색종 세포의 세포 생존력에 대한 이들의 활성을 측정하기 위해, 이들 내성인 세포에 대해 시험하였다. 다브라페닙과는 반대로 [HA15], [HA32] 및 [SR50]은 내성인 흑색종 세포의 세포 생존력을 억제하여, [HA15], [HA32] 및 [SR50]의 작용 메커니즘이 다브라페닙과는 상이하고, 따라서 본 발명의 화합물이 흑색종을 치료하기 위해, 다브라페닙 또는 다른 화학요법 약물을 이용하는 조합 치료에 대한 양호한 후보인 것을 나타낸다 .

6. 화합물 [ HA15 ], [ SR44 ], [ HA19 ], [ HA20 ], [ HA21 ], [ HA22 ], [ HA24 ], [ HA25 ], [ HA26 ], [HA27], [ HA27di ], [ HA29 ], [ HA29di ] [ HA30 ], [ HA31 ], [ HA32 ], [HA33], [ HA34 ], [ HA35 ], [ HA36 ], [ HA37 ] 및 [ HA38 ]은 MAP 베무라페닙 활성화에 대해, 다브라페닙과 상이한 작용 메커니즘을 갖는다.

본 발명의 화합물의 작용 메커니즘이 다브라페닙 인산화와 상이하다는 것을 입증하기 위해, 즉, MAP 베무라페닙의 활성화를 분석하였다. 게다가, PLX4032와 같이 다브라페닙은 B-Raf V600E 돌연변이된 흑색종에서 B-Raf의 활성화를 억제한다. B-Raf의 억제는 MAP 베무라페닙 케스케이드(cascade)의 억제를 야기하고, MAP 베무라페닙 인산화의 억제를 통해 가시화될 것이다. 도 6에 제시된 바와 같이, 다브라페닙은 음성 대조군(DMSO)과 비교하여, MAP 베무라페닙 인산화의 완전한 억제를 야기한다. 예상되는 바와 같이, 다브라페닙은 MAP 베무라페닙 발현을 조절하지 않았다. 반대로, 본 발명의 화합물은 MAP 베무라페닙 인산화를 조절하지 않아, 그 작용 메커니즘이 다브라페닙과 상이하다는 것을 나타낸다.

참조문헌:

본 명세서 전체에 걸쳐, 다수의 참조는 본 발명이 속하는 기술의 상태를 기술한다. 이러한 참고 문헌의 개시 내용은 본원 명세서에 참고로 인용된다.

Claims

하기 식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 이성질체, 호변체, 용매화물 또는 동윈원소 변이형:

상기 식에서,
동일 또는 상이한 Q₁ 내지 Q₅는 CR₆을 나타내고,
R₁은 1 또는 2개의 융합된 고리를 포함하는 C₆-C₁₀ 아릴을 나타내고, 이때 2 내지 5개의 탄소 원자는 O, S, N 및 NR₆으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체될 수 있고, 그 결과 R₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, OCOR₆,　SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₆COR₇, (CH₂)_p- NR₆R_7,　 (CH₂)_p- OR₆ 및　(CH₂)_pSR₆으로부터 선택되는 5 내지 11개의 치환기로 치환될 수 있고,
R₂는 SO₂R₁ 또는 R₆이고,
동일 또는 상이한 R₃ 및 R₄는 COR₈ 및 R₆으로부터 선택되고,
R₅는 R₆, 아릴, OR₆, SR₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇ 및　NHCOR₆을 나타내고,
동일 또는 상이한 R₆ 및 R₇은 H 또는 알킬을 나타내고,
R₈은 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬아릴로부터 선택되고, 이때 아릴은 동일 또는 상이한 1 내지 4개의 R₅로 치환될 수 있거나,
또는 R₈은 (CH₂)_q-NR₆R₇을 나타내고,
p는 0 내지 6의 정수를 나타내고,
q는 0 내지 6의 정수를 나타내고,
이때 티아졸릴 기는 설폰아미드 기에 대해 메타 또는 파라 위치에서 6-원(member) 기에 연결되고, 티아졸릴 기는 S 원자에 대해 위치 α 또는 β에서 6-원 기에 연결되고,
하기 화합물은 제외됨:
N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-2-히드록시-벤자미드,
2-(아세틸옥시)-N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-벤자미드,
3-클로로-N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-벤자미드,
N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-1-히드록시-2-나프탈렌카복사미드,
N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-3-히드록시-2-나프탈렌카복사미드,
N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-2-메톡시-벤자미드,
N-[3-(2-아미노-4-티아졸릴) 페닐]-4-클로로-벤젠설폰아미드,
N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-벤자미드,
2-클로로-N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-벤자미드,
4-클로로-N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-벤자미드,
N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-3,4-디메톡시 벤자미드,
N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-3-메톡시 벤자미드,
N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-4-메톡시 벤자미드,
N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-3-메틸-벤자미드,
N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-4-메틸-벤자미드,
N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-4-니트로-벤자미드,
N-[4-[3-[[(4-클로로페닐)설포닐]아미노]페닐]-2-티아졸릴]-4-메틸-벤자미드.
제1항에 있어서,
하기 식 (2)의 화합물:

상기 식에서, Q₁ 내지 Q_5, R_2,R₃ 및 R₄는 제1항에서 정의된 바와 같고, R₉는 R₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, OCOR₆,　SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₆COR₇, (CH₂)_p- NR₆R_7,　 (CH₂)_p- OR₆ 또는　(CH₂)_pSR₆을 나타내고,
R₆은 제1항에서 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, p는 0 내지 6의 정수를 나타냄.
제1항에 있어서,
하기 식 (3)의 화합물:

상기 식에서, Q₁ 내지 Q_5, R_2,R₃ 및 R₄는 제1항에서 정의된 바와 같고, R₉는 R₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, OCOR₆,　SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₆COR₇, (CH₂)_p- NR₆R₇ _,　 (CH₂)_p- OR₆ 또는　(CH₂)_pSR₆을 나타내고,
R₆은 제1항에서 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내고, 나프틸 기는 4차 탄소에 대해 위치 1, 2 또는 3에서 황 원자에 부착됨.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R₂는 H 또는 SO₂R₁을 나타내고, R₁은 R₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, OCOR₆,　SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₆COR₇, (CH₂)_p- NR₆R_7,　 (CH₂)_p- OR₆ 및　(CH₂)_pSR₆으로부터 선택되는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 기이고,
R₆ 및 p는 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R₃은 H를 나타내고, R₄는 H, 알킬, CO-알킬, 아릴을 나타내고, 이때 아릴은 R₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, OCOR₆,　SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₆COR₇, (CH₂)_p- NR₆R_7,　 (CH₂)_p- OR₆ 및　(CH₂)_pSR₆으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 포함하고,
R₆ _, R₇ 및 p는 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R₆은 H 또는 알킬인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R₉는 R₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, OCOR₆,　SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₆COR₇, (CH₂)_p- NR₆R_7,　 (CH₂)_p- OR₆ 또는　(CH₂)_pSR₆이고,
동일 또는 상이한 R₆ 및 R₇은 H 또는 알킬이고, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
티아졸릴 기가 설폰아미드 기에 대해 메타 위치에 있는 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
티아졸릴 기가 황 원자에 대해 β-위치에서 6-원 방향족 고리에 연결되는 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
q가 5를 나타내는 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R₈은 -(CH₂)₅-NH₂를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
하기로부터 선택되는 화합물:
N-(4-(3-(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
5-(디메틸아미노)-N-(3-(2-(메틸아미노)티아졸-4-일)페닐)나프탈렌-1-설폰아미드
N-(4-(3-(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-4-메틸벤자미드
N-(3-(2-아미노티아졸-4-일)페닐)-5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미드
N-(4-(3-(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)벤자미드
N-(4-(3-(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)피발아미드
2-플루오로-N-(3-(2-(메틸아미노)티아졸-4-일) 페닐)벤젠설폰아미드
N-(4-(4-(나프탈렌-2-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
N-(4-(4-(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
N-(4-(4-(2-플루오로페닐설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
N-(4-(4-(2,4-디플루오로페닐설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
N-(4-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
N-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
N-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
N-(4-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
N-(4-(3-(4-메틸페닐설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
N-(4-(3-(2-니트로페닐설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
N-(4-(3-(3-니트로페닐설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
N-(4-(3-(페닐설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
N-(4-(3-(메틸설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
N-(4-(4-(4-메틸페닐설폰아미도) 페닐)티아졸-2-일)아세트아미드
N-(4-(3-(5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-5-아미노-발레리아미드.
암 치료에 사용하기 위한, 하기 식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 이성질체, 호변체, 용매화물 또는 동윈원소 변이형:

상기 식에서,
동일 또는 상이한 Q₁ 내지 Q₅는 CR₆을 나타내고,
R₁은 1 또는 2개의 융합된 고리를 포함하는 C₆-C₁₀ 아릴을 나타내고, 이때 2 내지 5개의 탄소 원자는 O, S, N 및 NR₆으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체될 수 있고, 그 결과 R₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, OCOR₆,　SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇, NR₆COR₇, (CH₂)_p- NR₆R_7,　 (CH₂)_p- OR₆ 및　(CH₂)_pSR₆으로부터 선택되는 5 내지 11개의 치환기로 치환될 수 있고,
R₂는 SO₂R₁ 또는 R₆이고,
동일 또는 상이한 R₃ 및 R₄는 COR₈ 및 R₆으로부터 선택되고,
R₅는 R₆, 아릴, OR₆, SR₆, 할로, CN, NO₂, CF₃, OCF₃, COOR₆, SO₂NR₆R₇, CONR₆R₇, NR₆R₇ 및　NHCOR₆을 나타내고,
동일 또는 상이한 R₆ 및 R₇은 H 또는 알킬을 나타내고,
R₈은 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬아릴로부터 선택되고, 이때 아릴은 동일 또는 상이한 1 내지 4개의 R₅로 치환될 수 있거나,
또는 R₈은 (CH₂)_q-NR₆R₇을 나타내고,
p는 0 내지 6의 정수를 나타내고, q는 0 내지 6의 정수를 나타내고,
이때 티아졸릴 기는 설폰아미드 기에 대해 메타 또는 파라 위치에서 6-원(member) 기에 연결되고, 티아졸릴 기는 S 원자에 대해 위치 α 또는 β에서 6-원 기에 연결됨.
하기 단계를 포함하는, 식 I의 화합물의 제조방법:
a. 하기 식 1'a의 화합물을 적합한 용매 중에서 브롬화제를 이용하여 브롬화시키는 단계:

(1'a)
상기 식에서, Q₁ _, Q₂ _, Q₃ _, Q₅ 및 R₅는 제1항에서 정의된 바와 같음;
b. 단계 a에서 수득된 하기 화합물 2'a를 하기 식 3a의 화합물과 한쯔쉬(Hantzsch) 반응조건 하에서 반응시키는 단계:

(2'a)
상기 식에서, Q₁ _, Q₂ _, Q₃ _, Q₅ 및 R₅는 제1항에서 정의된 바와 같음,

(3a)
상기 식에서, R₃ 및 R₄는 제1항에서 정의된 바와 같음;
c. 단계 b에서 수득된 하기 식 4'a의 화합물을 불활성 용매 중의 환원 조건 하에서 수소 공급원과 반응시키는 단계:

(4'a)
상기 식에서, Q₁ _, Q₂ _, Q₃ _, Q₅, R₃, R₄ 및 R₅ 는 제1항에서 정의된 바와 같음;
d. 단계 c에서 수득된 하기 식 5'a의 화합물을 하기 식 6a의 화합물과 적합한 용매 중에서 반응시키는 단계:

(5'a)
상기 식에서, Q₁ _, Q₂ _, Q₃ _, Q₅, R₃, R₄ 및 R₅ 는 제1항에서 정의된 바와 같음,

(6a)
상기 식에서, R₁는 제1항에서 정의된 바와 같음;
e. 단계 d에서 수득된 하기 식 I'a의 화합물을 식 R₂X의 화합물과 염기의 존재 하에서 반응시켜, 식 I의 화합물을 수득하는 단계:

(I'a)
상기 식에서, Q₁ _, Q₂ _, Q₃ _, Q₅ ,R₁ _, R₃, R₄ 및 R₅ 는 제1항에서 정의된 바와 같음,
R₂X
상기 식에서, R₂는 제1항에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자임;
f. 수득된 식 I의 화합물을 단리시키는 단계.
하기 단계를 포함하는, 식 I의 화합물의 제조방법:
a. 하기 식 1'c의 화합물을 하기 식 1e의 화합물과 불활성 용매 중에서 반응시키는 단계:

(1'c)
상기 식에서, Q_1, Q_2, Q_3, Q₅는 제1항에서 정의된 바와 같고, X는 이탈기를 나타냄,

(1e)
상기 식에서, R₃, R₄ 및 R₅는 제1항에서 정의된 바와 같고, E는 SnBu₃ _,B(OH)₂ 및H로부터 선택됨;
b. 단계 a에서 수득된 하기 화합물 2'c를 불활성 용매 중의 환원 조건 하에서 수소 공급원과 반응시키는 단계:

(2'c)
상기 식에서, Q₁ _, Q₂ _, Q₃ _, Q₅, R₃, R₄ 및 R₅는 제1항에서 정의된 바와 같음;
c. 단계 b에서 수득된 하기 식 3'c의 화합물을 하기 식 6a의 화합물과 비양자성 용매 중에서 반응시키는 단계:

(3'c)
상기 식에서, Q₁ _, Q₂ _, Q₃ _, Q₅, R₃, R₄ 및 R₅는 제1항에서 정의된 바와 같음,

(6a)
상기 식에서, R₁은 제1항에서 정의된 바와 같음;
d. 단계 c에서 수득된 하기 식 I'c의 화합물을 식 R₂X의 화합물과 염기의 존재 하에서 반응시키는 단계:

(I'c)
상기 식에서, Q₁ _, Q₂ _, Q₃ _, Q₅, R₁ _,R₃, R₄ 및 R₅는 제1항에서 정의된 바와 같음,
R₂X
상기 식에서, R₂는 제1항에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자임;
e. 수득된 식 I의 화합물을 단리시키는 단계.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
암 증상을 겪고 있는 동물 또는 인간에게, 치료학적 유효량의 제16항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 동물 또는 인간에서의 암 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
제16항 또는 제17항에 있어서,
상기 암이 흑색종인 약학 조성물.