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KR20120097512A - 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증 - Google Patents

키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증 Download PDF

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KR20120097512A
KR20120097512A KR1020127015004A KR20127015004A KR20120097512A KR 20120097512 A KR20120097512 A KR 20120097512A KR 1020127015004 A KR1020127015004 A KR 1020127015004A KR 20127015004 A KR20127015004 A KR 20127015004A KR 20120097512 A KR20120097512 A KR 20120097512A
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KR
South Korea
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phenyl
difluoro
fluoro
lower alkyl
pyrrolo
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Withdrawn
Application number
KR1020127015004A
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English (en)
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프라브하 엔. 이브라힘
웨인 스페바크
한나 조
송유안 시
차오 장
잉 장
Original Assignee
플렉시콘, 인코퍼레이티드
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Publication date
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Abstract

화합물 및 그의 염, 그의 제제, 그의 접합체, 그의 유도체, 그의 형태 및 그의 용도가 기재되어 있다. 특정 측면 및 실시양태에서, 기재된 화합물 또는 그의 염, 그의 제제, 그의 접합체, 그의 유도체, 그의 형태는 하나 이상의 Raf 단백질 키나제에 대해 활성이다. 특정 측면 및 실시양태에서, 기재된 화합물은 Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 억제하는데 있어서 활성이다. 또한 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암 및 담관암종을 포함한, B-Raf V600E 돌연변이체 단백질 키나제의 활성과 연관된 질환 및 상태를 포함한 질환 및 상태를 치료하기 위한 그의 사용 방법이 기재되어 있다. 또한 급성 통증, 만성 통증 또는 다낭성 신장 질환을 포함한, c-Raf-1 단백질 키나제의 활성과 연관된 질환 및 상태를 포함한 질환 및 상태를 치료하기 위한 그의 사용 방법이 기재되어 있다.

Description

키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증 {COMPOUNDS AND METHODS FOR KINASE MODULATION, AND INDICATIONS THEREFOR}
발명의 분야
신규 화합물 및 그의 용도가 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, 개시된 화합물은 키나제 억제제이다.
발명의 개요
본원에 개시된 특정 측면 및 실시양태에서, 화합물 뿐만 아니라 그의 다양한 염, 그의 제제, 그의 접합체, 그의 유도체, 그의 형태 및 용도가 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 기재된 바와 같이 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IIIa의 화합물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 A-Raf, B-Raf 및 c-Raf-1 중 하나 이상, 및 그의 돌연변이를 포함한 하나 이상의 Raf 단백질 키나제를 억제한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 c-Raf-1 단백질 키나제를 억제한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 다른 Raf 단백질 키나제에 비해 c-Raf-1 단백질 키나제를 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 B-Raf V600X 돌연변이체 단백질 키나제 (여기서, X는 발린 이외의 아미노산, 예를 들어, 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 글리신, 리신 또는 메티오닌임)를 억제한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 B-Raf V600E 돌연변이체 단백질 키나제를 억제한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 B-Raf 단백질 키나제를 포함한 다른 Raf 단백질 키나제에 비해 B-Raf V600E 돌연변이체 단백질 키나제를 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 각각의 c-Raf-1, B-Raf, B-Raf V600X 및 B-Raf V600E 단백질 키나제를 억제한다.
또한, 본 발명에 따라, A-Raf, B-Raf 및 c-Raf-1 중 하나 이상, 및 그의 임의의 돌연변이를 포함한 하나 이상의 Raf 단백질 키나제의 활성 조절과 연관된 질환 및 상태의 치료에 있어서의 상기 화합물의 사용 방법이 고려된다. 따라서, 단백질 키나제의 조절을 포함한 치료 방법에 대한 화합물의 용도가 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 A-Raf, B-Raf 및/또는 c-Raf-1 (그의 임의의 돌연변이 포함)을 포함한 하나 이상의 Raf 키나제에 대한 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암, 담관암종, 급성 통증, 만성 통증 및 다낭성 신장 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 각종 적응증의 치료를 포함한, 하나 이상의 Raf 단백질 키나제의 조절을 포함한 치료 방법에 사용된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암 및 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 각종 적응증의 치료를 포함한, B-Raf V600E 돌연변이체 단백질 키나제의 조절을 포함한 치료 방법에 사용된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 급성 통증, 만성 통증 및 다낭성 신장 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 각종 적응증의 치료를 포함한, c-Raf-1 단백질 키나제의 조절을 포함한 치료 방법에 사용된다.
제1 측면에서, 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 -N= 또는 -C(R5)=이고;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, CN, -OH, 플루오로 치환된 알킬, 시클로알킬, -OR8 및 -N(R3)-R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 저급 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 플루오로 치환된 저급 알킬, 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R6으로 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, R1은 2-플루오로-치환된 페닐, 3-플루오로-치환된 페닐, 2,5-디플루오로-치환된 페닐 또는 4-저급 알킬-치환된 페닐이고, 여기서 저급 알킬은 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환됨), 및 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소이고, R4는 수소, -OR8, 1개 이상의 R11로 임의로 치환된 저급 알킬, 1개 이상의 R12로 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 이상의 R12로 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 1개 이상의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 아릴, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 아릴알킬, 및 1개 이상의 R15로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R4는 둘 다 저급 알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 결합하여 시클로알킬아미노를 형성하거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 결합하여 O 또는 N으로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R5는 수소, 플루오로, 클로로, -CN, 1개 이상의 R16으로 임의로 치환된 저급 알킬, 및 1개 이상의 R17로 임의로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R6은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R18, -N(H)-C(O)-R19, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R6은 결합하여 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 융합된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R7은, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)-O-R20, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬 (또는 R8이 C2-6 알킬인 경우에, 상기 알킬은 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있음); 1개 이상의 R21로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 1개 이상의 R21로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R11은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R12로 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 이상의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 R15로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, -N(H)-C(O)-R22, -N(H)-S(O)2-R23, C(O)-R24 및 S(O)2-R25로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, -N(H)-C(O)-R26, -N(H)-S(O)2-R27, C(O)-R28, S(O)2-R29, 및 1개 이상의 R30으로 임의로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14 및 R15는, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -N(H)-C(O)-R31, -N(H)-S(O)2-R32, C(O)-R33, S(O)2-R34, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R35로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 R36으로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R16은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
각각의 R17은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
각각의 R18 및 R20은, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고;
각각의 R19, R22, R23, R26, R27, R31 및 R32는, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고;
각각의 R21은, 존재하는 경우에, 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
각각의 R24, R25, R28, R29, R33 및 R34는, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
각각의 R30은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 1개 이상의 R35로 임의로 치환된 아릴 또는 1개 이상의 R36으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R35 및 R36은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서,
X는 -N= 또는 -C(R5)=이고; 여기서 R5는 수소, 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시는 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬 (예를 들어, 플루오로 치환된 알킬), CN, -OH, 시클로알킬, -OR8 및 -N(R3)-R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, R1은 2-플루오로-치환된 페닐, 3-플루오로-치환된 페닐, 2,5-디플루오로-치환된 페닐 또는 4-저급 알킬-치환된 페닐이고, 여기서 저급 알킬은 1 내지 3개의 플루오린 원자로 임의로 치환됨), 및 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소이고, R4는 (i) 수소, -OR8, 및 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환된 저급 알킬; (ii) 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 (이들 각각은 1 내지 3개의 R12로 임의로 치환됨); (iii) 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 (이들 각각은 1 내지 3개의 R13으로 임의로 치환됨); (iv) 아릴 또는 아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 3개의 R14로 임의로 치환되고, 임의로, 여기서 아릴 고리 상의 2개의 인접한 R14 기는 함께 O 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로 방향족 고리를 형성함); (v) 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 3개의 R15로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R4는 둘 다 저급 알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 결합하여 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 고리를 형성하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고;
각각의 R6은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R18, -N(H)-C(O)-R19, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R6은 결합하여 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 융합된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R7은, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)-O-R20, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은, 존재하는 경우에, 시클로알킬, -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14 및 R15는, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R18은, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
각각의 R19는, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬이고;
각각의 R20은, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필), 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고; R2는 수소이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고; R2는 플루오로이다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, X는 -N=, -CH=, -C(CH3)=, -C(OCH3)=, -C(F)=, -C(CN)=, -C(CH2OH)= 및 -C(Cl)=로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 경우에, X는 -N=, -CH=, -C(CH3)=, -C(F)= 또는 -C(CN)=이다. 바람직한 실시양태에서, X는 -N=이다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고; R2는 수소이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고; R2는 플루오로이다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고, R8은 수소, 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고, R8은 수소, 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 시클로알킬이고; R2는 수소이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고, R8은 수소 또는 저급 알킬이고; R2는 플루오로이다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고; R2는 수소이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고, R3은 수소이고, R4는 수소, -OH, R11로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 페닐, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 둘 다 저급 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 결합하여 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 고리를 형성하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 여기서 R11 및 R14는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 여기서 R11은 시클로알킬, -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, R14는 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 수소이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 수소이다. 일부 실시양태에서, R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 플루오로이다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 수소이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고, R8은 수소 또는 저급 알킬이다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 수소이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1이 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고, R3은 수소이고, R4는 수소, -OH, R11로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 페닐, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 둘 다 저급 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 결합하여 시클로알킬아미노를 형성하고, 여기서 R11 및 R14는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 여기서 R11은 시클로알킬, -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, R14는 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 수소이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 수소이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 수소이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, R8은 수소 또는 저급 알킬이다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 수소이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, R3은 수소이고, R4는 수소, -OH, R11로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 페닐, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 둘 다 저급 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 결합하여 시클로알킬아미노를 형성하고, 여기서 R11 및 R14는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 여기서 R11은 시클로알킬, -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, R13은 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이고, R3은 수소이고, R4는 수소, -OH, R11로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 페닐, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 둘 다 저급 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 결합하여 시클로알킬아미노를 형성하고, 여기서 R11 및 R14는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 여기서 R11은 시클로알킬, -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, R14는 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 수소이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 수소이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 수소이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고, R8은 수소 또는 저급 알킬이다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 수소이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고, R3은 수소이고, R4는 수소, -OH, R11로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 페닐, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 둘 다 저급 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 결합하여 시클로알킬아미노를 형성하고, 여기서 R11 및 R14는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 여기서 R11은 시클로알킬, -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, R14는 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모든 다른 변수는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같거나, 또는 이하에 기재된 바와 같다.
제2 측면에서, 하기 화학식 II에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
R37은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R41로 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, R37은 2-플루오로-치환된 페닐, 3-플루오로-치환된 페닐, 2,5-디플루오로-치환된 페닐 또는 4-저급 알킬-치환된 페닐이고, 여기서 저급 알킬은 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환됨), 및 1개 이상의 R42로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R38은 수소, 플루오로, 클로로, 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
R39 및 R40은 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -NH2, 1개 이상의 R43으로 임의로 치환된 저급 알킬, C(O)-O-R44로 임의로 치환된 저급 알케닐, 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬로 또는 그의 비-알키닐 탄소 상에서 R45로 임의로 치환된 저급 알키닐, R46으로 임의로 치환된 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R41은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R47, -N(H)-C(O)-R48, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R41은 결합하여 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 융합된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R42는, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R49, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R43은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R44는, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
각각의 R45는, 존재하는 경우에, 독립적으로 -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R46은, 존재하는 경우에, 독립적으로 -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R47은, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
각각의 R48은, 존재하는 경우에, 독립적으로 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
각각의 R49는, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R37은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이다. 일부 실시양태에서, R37은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고, R39는 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R40은 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R37은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 또는 1 내지 3개의 R41 기로 임의로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R37은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 또는 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R47 또는 -N(H)-C(O)-R48로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R37은 저급 알킬, 또는 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R37은 저급 알킬, 또는 CF3 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 2개의 구성원으로 임의로 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, R37은 프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R37은 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,5-디플루오로-치환된 페닐이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 II의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R37은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이다. 일부 실시양태에서, R37은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고, R39는 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R40은 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R37은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고, R39는 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R40은 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R38은 수소이다. 일부 실시양태에서, R37은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고, R39는 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R40은 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R38은 플루오로이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 II의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R37은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R37은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, R39는 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R40은 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R37은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R37은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이고, R39는 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R40은 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R37은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이고, R39는 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R40은 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R38은 수소이다. 일부 실시양태에서, R37은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이고, R39는 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R40은 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R38은 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R37은 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 또는 2,5-디플루오로-치환된 페닐이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 II의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R37은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R37은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고, R39는 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R40은 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R37은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고, R39는 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R40은 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R38은 수소이다. 일부 실시양태에서, R37은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고, R39는 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, R40은 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; R38은 플루오로이다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R38은 H, -F 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이다. 특정 경우에, R38은 H, F 또는 CF3이다. 또 다른 경우에, R38은 F이다. 다른 실시양태에서, R39는 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 1개 이상의 R43으로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬-NH-, 헤테로시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬알킬-NH-이다. 일부 실시양태에서, R39는 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -NH2, 플루오로로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬-NH-, 헤테로시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬알킬-NH-이다. 추가 실시양태에서, R39는 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -NH2, CH3, CH3O-, CF3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로프로필메틸아미노, 시클로부틸메틸아미노, 시클로펜틸메틸아미노, 시클로헥실메틸아미노, 2-테트라히드로푸라닐아미노, 3-테트라히드로푸라닐아미노 또는 4-테트라히드로피라닐아미노이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 II의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R40은 H, 1개 이상의 R43으로 임의로 치환된 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 또는 -CN이다. 일부 실시양태에서, R43은 플루오로이고, -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로헵틸아미노, 2-테트라히드로푸라닐아미노, 3-테트라히드로푸라닐아미노, 2-테트라히드로피라닐아미노, 3-테트라히드로피라닐아미노 또는 4-테트라히드로피라닐아미노이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 II의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
제3 측면에서, 하기 화학식 III에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 III>
Figure pct00003
상기 식에서,
화학식 III 중 Y, R1 및 R2는 본원에 기재된 화학식 II의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서:
Y는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, CN, -OH, 플루오로 치환된 알킬, 시클로알킬, -OR8 및 -N(R3)-R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R6으로 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, R1은 2-플루오로-치환된 페닐, 3-플루오로-치환된 페닐, 2,5-디플루오로-치환된 페닐 또는 4-저급 알킬-치환된 페닐이고, 여기서 저급 알킬은 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환됨), 및 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소이고, R4는 수소, -OR8, 1개 이상의 R11로 임의로 치환된 저급 알킬, 1개 이상의 R12로 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 이상의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 R15로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R3 및 R4는 둘 다 저급 알킬이거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 결합하여 시클로알킬아미노를 형성하고;
각각의 R6은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R18, -N(H)-C(O)-R19, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R6은 결합하여 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 융합된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R7은, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)-O-R20, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬 (또는 R8이 C2 -6 알킬인 경우에, 상기 알킬은 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있음); 1개 이상의 R21로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 1개 이상의 R21로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R11은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R12로 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 이상의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 R15로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, -N(H)-C(O)-R22, -N(H)-S(O)2-R23, C(O)-R24 및 S(O)2-R25로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, -N(H)-C(O)-R26, -N(H)-S(O)2-R27, C(O)-R28, S(O)2-R29, 및 1개 이상의 R30으로 임의로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14 및 R15는, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -N(H)-C(O)-R31, -N(H)-S(O)2-R32, C(O)-R33, S(O)2-R34, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R35로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 R36으로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R17은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
각각의 R18 및 R20은, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고;
각각의 R19, R22, R23, R26, R27, R31 및 R32는, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
각각의 R21은, 존재하는 경우에, 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
각각의 R24, R25, R28, R29, R33 및 R34는, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
각각의 R30은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 1개 이상의 R35로 임의로 치환된 아릴 또는 1개 이상의 R36으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R35 및 R36은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고; R2는 수소이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고; R2는 수소이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고; R2는 수소이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고, R8은 수소 또는 저급 알킬이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고; R2는 수소이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필, i-프로필, sec-부틸, i-부틸 등이고, R3은 수소이고, R4는 수소, -OH, R11로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 페닐, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 둘 다 저급 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 결합하여 시클로알킬아미노를 형성하고, 여기서 R11 및 R14는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 여기서 R11는 시클로알킬, -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, R14는 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 수소이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 수소이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 또는 시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 수소이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고, R8은 수소 또는 저급 알킬이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 수소이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노, 바람직하게는 디-알킬아미노 또는 시클로알킬아미노이고, R3은 수소이고, R4는 수소, -OH, R11로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 페닐, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 둘 다 저급 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 결합하여 시클로알킬아미노를 형성하고, 여기서 R11 및 R14는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 여기서 R11은 시클로알킬, -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, R14는 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 수소이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 수소이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 수소이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, R8은 수소 또는 저급 알킬이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 수소이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, R3은 수소이고, R4는 수소, -OH, R11로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 페닐, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 둘 다 저급 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 결합하여 시클로알킬아미노를 형성하고, 여기서 R11 및 R14는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 여기서 R11은 시클로알킬, -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, R13은 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 플루오로, 저급 알킬 또는 -CF3으로 일치환되거나, 또는 2개의 플루오로, 2개의 저급 알킬, 또는 1개의 플루오로 및 1개의 저급 알콕시로 이치환된 페닐이고, R3은 수소이고, R4는 수소, -OH, R11로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 페닐, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 둘 다 저급 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 결합하여 시클로알킬아미노를 형성하고, 여기서 R11 및 R14는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 여기서 R11은 시클로알킬, -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, R14는 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 수소이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 수소이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 저급 알킬, 플루오로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 수소이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -OR8이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고, R8은 수소 또는 저급 알킬이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 수소이다. 화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 -N(R3)-R4이고; R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고; R2는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 바람직하게는 메톡시로 일치환 또는 이치환된 피리디닐이고, R3은 수소이고, R4는 수소, -OH, R11로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 페닐, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 둘 다 저급 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 결합하여 시클로알킬아미노를 형성하고, 여기서 R11 및 R14는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하게는 여기서 R11은 시클로알킬, -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, R14는 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 플루오로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I, II 및 III의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, CN, -OH, 시클로알킬, -OR8 또는 -NH(R4)이다. 바람직한 실시양태에서, Y는 CH3, 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소부틸, CN, OH, F, Cl, Br, I, NH2, 부톡시, 2-메틸프로폭시, 4-테트라히드로피라닐옥시, 2-테트라히드로푸라닐옥시, 3-테트라히드로푸라닐옥시, 알콕시아미노 또는 HO-NH-이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하위화학식 IIIa를 갖는 화합물을 제공한다:
<화학식 IIIa>
Figure pct00004
상기 식에서, Y1은 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 시클로알킬 및 시클로알킬알킬은 각각 1 내지 3개의 R12로 임의로 치환되고; 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬은 각각 1 내지 3개의 R13으로 임의로 치환되고; 아릴 및 아릴알킬은 각각 1 내지 3개의 R14로 치환되고, 임의로 여기서 아릴 고리 상의 2개의 인접한 R14 기는 함께 O 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로 방향족 고리를 형성하고; 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 각각 1 내지 3개의 R15로 임의로 치환된다. 다른 변수 R1 및 R2는 본원에 기재된 화학식 I, II 및 III의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 IIIa의 화합물의 일부 실시양태에서, Y1은 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 2-히드록시에틸, 시클로프로필아미노, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실, 2-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 2-테트라히드로피라닐메틸, 3-테트라히드로피라닐메틸, 4-테트라히드로피라닐메틸, 1-메틸-2-아지리디닐, 1-메틸-2-아지리디닐메틸, 1-메틸-2-아제티디닐, 1-메틸-2-아제티디닐메틸, 1-메틸-3-아제티디닐, 1-메틸-3-아제티디닐메틸, 1-메틸-2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐메틸, 1-메틸-3-피롤리디닐, 1-메틸-3-피롤리디닐메틸, 1-메틸-2-피페리디닐, 1-메틸-2-피페리디닐메틸, 1-메틸-3-피페리디닐, 1-메틸-3-피페리디닐메틸, 1-메틸-4-피페리디닐, 1-메틸-4-피페리디닐메틸, 1-메틸술포닐-2-피페리디닐, 1-메틸술포닐-2-피페리디닐메틸, 1-메틸술포닐-3-피페리디닐, 1-메틸술포닐-3-피페리디닐메틸, 1-메틸술포닐-4-피페리디닐, 1-메틸술포닐-4-피페리디닐메틸, 1,1-디옥소-4-티아닐, 1,1-디옥소-4-티아닐메틸, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜, 3-피리딜메틸, 4-피리딜, 4-피리딜메틸, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 2-디메틸아미노벤질, 2-디메틸아미노벤질, 3-디메틸아미노벤질, 4-디메틸아미노벤질, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-히드록시벤질, 3-히드록시벤질, 4-히드록시벤질, 2-카르복시페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 2-카르복시벤질, 3-카르복시벤질, 4-카르복시벤질, 2-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 2-메톡시카르보닐벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 4-메톡시카르보닐벤질, 1-알킬-4-피라졸릴, 1-알킬-4-피라졸릴메틸, 3-피리다지닐, 피리다지닐메틸, 4-피리다지닐, 4-피리다지닐메틸, 트리아졸릴, 트리아졸릴메틸, 테트라졸릴, 테트라졸릴메틸, 2,1,3,-벤족사디아졸릴, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 2,1,3,-벤족사디아졸릴-메틸, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸, 2,1,3,-벤조티아디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일, 2,1,3,-벤조티아디아졸릴-메틸, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 1H-1,2,4-트리아졸-5-메틸, 2-옥소벤즈이미다졸-4-일, 2-옥소벤즈이미다졸-4-메틸, 2-옥소벤즈이미다졸-5-일, 2-옥소벤즈이미다졸-5-메틸, 1,1,-디옥소-티올란-3-일, 1,1-디옥소티올란-3-메틸, 3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐, 3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)벤질, 3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐, 3-(1,2,4-트리아졸-5-일)페닐, 3-(1,2,4-트리아졸-5-일)벤질, 3-3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-5-메틸 또는 2-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸로부터 선택된다. 특정 경우에, Y1은 시클로프로필메틸이다. 다른 변수 R1 및 R2는 본원에 기재된 화학식 I, II, III 및 IIIa의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 IIIa의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 H 또는 F이다. 다른 변수 R1 및 Y1은 본원에 기재된 화학식 I, II, III 및 IIIa의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I, II, III 및 IIIa의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 CN으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸, 프로필, 이소부틸, 2-메틸프로필, CF3, CF3CH2-, CHF2CH2-, 4-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로페닐, 3-트리플루오로페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-프로필페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 5-메톡시-2-피리딜, 3-메톡시-2-피리딜, 4-메톡시-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 디알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4,4-디플루오로시클로헥실, 1-메틸-4-피라졸릴, 1-에틸-4-피라졸릴, 1-메틸-3-피라졸릴, 1-에틸-3-피라졸릴, 6-메틸-3-피리딜, 5-메틸-3-피리딜, 4-메틸-3-피리딜 또는 2-메틸-3-피리딜이다. 추가 실시양태에서, R1은 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐 또는 4-저급 알킬-치환된 페닐이고, 여기서 저급 알킬은 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II, III 및 IIIa의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I, II, III 및 IIIa의 화합물의 실시양태의 특정한 기에서, Y는 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 결합하여 O, N 또는 S로부터 0 내지 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 원자는 임의로 산화된다. 특정 경우에, Y는 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐 또는 1-아제파닐이다. 모든 다른 변수는 본원에 기재된 화학식 I, II, III 및 IIIa의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
다양한 측면 및 실시양태에서, 하기 표 I에 나타난 화합물 및/또는 표 I에 나타난 화합물의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
표 I
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
다양한 측면 및 실시양태에서, 하기 표 II에 나타난 화합물 및/또는 표 II에 나타난 화합물의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
본원에 고려되는 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1011),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1013),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1017),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1020),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1024),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1026),
N-[3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1031),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1032),
N-[3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1035),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-페닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1037),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1039),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1040),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1041),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 (P-1042),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1043),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1044),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3,5-디메틸-벤젠술폰아미드 (P-1045),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1046),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1047),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-페닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1048),
N-[3-(4-디메틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1049),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1050),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1051),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1052),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-푸란-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1054),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1055),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1056),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1057),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1058),
N-{3-[4-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1059),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1060),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1061),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1062),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1063),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1064),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1065),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-히드라지노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1066),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(나프탈렌-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1067),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[(옥세탄-3-일메틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1068),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1069),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(나프탈렌-1-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1072),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1073),
프로판-1-술폰산 [3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1074),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1075),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1076),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1077),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1078),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1079),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1080),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1081)
프로판-1-술폰산 [3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1082),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1083),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(3-클로로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1084),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1085),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1086),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(4-클로로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1087),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1088),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1089),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1090),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1091),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1092),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-p-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1093),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-플루오로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1094),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1095),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1096),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-푸란-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1097),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1098),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1099),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1100),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1101),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1102),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1103),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1104),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1105),
프로판-1-술폰산 [2-플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1106),
4-시아노-N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-1108),
2,2,2-트리플루오로-에탄술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1109),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-디플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1110),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1111),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1112),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1113),
프로판-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1114),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1115),
3-시아노-N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-1116),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-4-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1117),
3,3,3-트리플루오로-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1118),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3-디플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1119),
1-에틸-1H-피라졸-4-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1120),
1-메틸-1H-피라졸-4-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1121),
피페리딘-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1122),
시클로헥산술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1123),
시클로펜탄술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1124),
피롤리딘-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1125),
2-메틸-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1126),
디에틸아민-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1127),
시클로부탄술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1128),
모르폴린-4-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1129),
6-메톡시-피리딘-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1130),
6-메틸-피리딘-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1131),
피리딘-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1132),
피리딘-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1133),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1134),
N-[3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1135),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1136),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1137),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1138),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1139),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1140),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로 벤젠술폰아미드 (P-1141),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1142),
N-{3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1143),
N-[3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1144),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1145),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1146),
N-[3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1147),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1148),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1149),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1150),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1151),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1152),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1153),
N-{3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1154),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-1155),
디메틸아민-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1156),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1H-인다졸-6-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1157),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1H-인다졸-5-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1158),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(4-히드록시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1159),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3 d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1160),
3-({5-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-메틸)-벤조산 (P-1161),
4-{5-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-벤조산 메틸 에스테르 (P-1162),
4-{5-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-벤조산 (P-1163),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1164),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1165),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1166),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1167),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-피리딘-3-일-프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1168),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-히드록시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1169),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[3-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1170),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1171),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1172),
프로판-1-술폰산 (3-{4-[(벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (P-1173),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1174),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-1람다*6*-티오펜-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1175),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[2-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1176),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1177),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1178),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1179),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[(피리다진-4-일메틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1180),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2-플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1185),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1186),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1187),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3-플루오로-4-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1188),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1189),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3-플루오로-4-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1190),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1191),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1192),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-5-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1193),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1194),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-4-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1195),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-4-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1196),
5-클로로-N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1197)
3-클로로-N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1198),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3,4-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1199),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1200),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1201),
4-클로로-N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1202),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-5-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1203),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-5-플루오로-2-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1204),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1205),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1206),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-벤젠술폰아미드 (P-1207),
피리딘-2-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1208),
4-메틸-피리딘-2-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1209),
6-플루오로-피리딘-2-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1210),
피리딘-3-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1211),
4-클로로-피리딘-3-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1212),
2-클로로-피리딘-3-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1213),
1-메틸-1H-피라졸-4-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1214),
N,N-디메틸아미노-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1215),
N,N-디에틸아미노-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1216),
피롤리딘-1-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1217),
모르폴린-4-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1218),
테트라히드로-피란-4-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1219),
에탄술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1220),
프로판-2-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1221),
부탄-2-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1222),
2-메틸-프로판-1-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1223),
부탄-1-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1224),
펜탄-2-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1225),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드 (P-1226),
2,2,2-트리플루오로-에탄술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1227),
3,3,3-트리플루오로-프로판-1-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1228),
시클로헥산술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1229),
시클로펜탄술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1230),
시클로부탄술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1231),
시클로프로판술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1232),
4,4-디플루오로-시클로헥산술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1233),
3,3-디플루오로-시클로펜탄술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1234),
3-플루오로-시클로펜탄술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1235),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시클로펜틸아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2012),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2013),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2014),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2018),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2019),
N-{3-[5-시아노-4-(시클로프로필메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2020),
N-{3-[5-클로로-4-(시클로프로필메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2021),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2022),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-5-히드록시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2023),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2024), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
본원에 고려되는 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1011),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1013),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1020),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1024),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1026),
N-[3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1031),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1032),
N-[3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1035),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-페닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1037),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1039),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1040),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로- 페닐]-아미드 (P-1041),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 (P-1042),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1043),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1044),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1046),
N-[3-(4-디메틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1049),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1050),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1052),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-푸란-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1054),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1055),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1056),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1057),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1058),
N-{3-[4-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1059),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1060),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2014), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
본원에 고려되는 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1011),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1013),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1020),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1024),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1026),
N-[3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1031),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1032),
N-[3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1035),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-페닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1037),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1039),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1043),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1044),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1046),
N-[3-(4-디메틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1049),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1050),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1052),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1056),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1062),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1063),
4-시아노-N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-1108),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-디플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1110),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3-디플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1119),
1-메틸-1H-피라졸-4-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1121), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
본원에 고려되는 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
프로판-1-술폰산 [3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1041),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1060),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1065),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1069),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(나프탈렌-1-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1072),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1073),
프로판-1-술폰산 [3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1074),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1075),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1077),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1078),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1079),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1081),
프로판-1-술폰산 [3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1082),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1083),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(3-클로로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1084),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1085),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1086),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(4-클로로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1087),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1088),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1089),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1090),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1091),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1092),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-p-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1093),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-플루오로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1094),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1095),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1096),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1099),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1100),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1101),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1102),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1103),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1104),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1105),
N-[3-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1107),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1111),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1115),
피페리딘-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1122),
2-메틸-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1126),
피리딘-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1132),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1134),
N-[3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1135),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1136),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1137),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1138),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1139),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1140),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1141),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1142),
N-{3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1143),
N-[3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1144),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1145),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1146),
N-[3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1147),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1148),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1149),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1150),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1151),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1152),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1153),
N-{3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1154),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1H-인다졸-6-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1157),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1H-인다졸-5-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1158),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(4-히드록시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1159),
4-{5-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-벤조산 메틸 에스테르 (P-1162),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1171),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1177),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1179), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
본원에 고려되는 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1069),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1073),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1103),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1104),
N-[3-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1107),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1111),
N-[3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1135),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1136),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1137),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1138),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1139),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1140),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1141),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1142),
N-{3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1143),
N-[3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1144),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1145),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1146),
N-[3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1147),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1148),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1149),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1150),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1151),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1152),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1153),
N-{3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1154), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
본원에 고려되는 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1069),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1104),
N-[3-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1107),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1111),
N-[3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1135),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1136),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1137),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1138),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1139),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1140),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1141),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1142),
N-{3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1143), 및
그의 임의의 염, 전구약물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
본원에 고려되는 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2001),
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2002),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시아노-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2003),
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2004),
프로판-1-술폰산 [3-(5-시아노-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2005),
프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2006),
프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2007),
프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2008),
N-[3-(4-시아노-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2009),
N-[3-(5-클로로-4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2010),
N-[3-(5-클로로-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2011),
N-[2,4-디플루오로-3-(5-플루오로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2025),
N-[3-(4-클로로-5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2026),
N-[3-(5-클로로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2027),
N-[3-(4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2028),
N-[3-(4-클로로-5-히드록시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2029),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-아이오도-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2030), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
제4 측면에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 제공된다:
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1001),
프로판-1-술폰산 [3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1002),
2-메틸-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1003),
2-메틸-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1004),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1005),
N-[3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1006),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1007),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 (P-1008),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1009),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1010),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1012),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1014),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1015),
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1016),
6-메톡시-피리딘-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1018),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 (P-1019),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1021),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1022),
N-[3-(4-시아노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1023),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3,5-디메틸-벤젠술폰아미드 (P-1025),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3,5-디메틸-벤젠술폰아미드 (P-1027),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1028),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1029),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1030),
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1033),
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1034),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-4-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1036),
N-[3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1038),
N-[3-(4-시클로프로필메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1053),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1070),
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1071),
N-[3-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1107),
N-[3-(4-시클로프로필메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1181),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1182),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1183),
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1184),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-2015),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2016),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-2017), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
제4 측면의 한 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1001),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1005),
N-[3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1006),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1007),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1012),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1014),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1015),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1028),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1029),
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1034),
N-[3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1038),
N-[3-(4-시클로프로필메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1053),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2016), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
제4 측면의 한 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1001),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1005),
N-[3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1006),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1007),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1012),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1028), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
제4 측면의 한 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1009),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1015),
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1016),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1021),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1029),
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1033),
N-[3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1038), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
제4 측면의 한 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1022),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1070),
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1071),
N-[3-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1107),
N-[3-(4-시클로프로필메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1181),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1182), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
임의의 상기 측면 및 실시양태 중 한 실시양태에서, 화합물은 그의 임의의 전구약물을 포함한다.
임의의 상기 측면 및 실시양태 중 한 실시양태에서, 화합물은 그의 임의의 호변이성질체를 포함한다.
임의의 상기 측면 및 실시양태 중 한 실시양태에서, 화합물은 그의 임의의 입체이성질체를 포함한다.
임의의 상기 측면 및 실시양태 중 한 실시양태에서, 화합물은 그의 임의의 제약상 허용되는 제제를 포함한다.
임의의 상기 측면 및 실시양태 중 한 실시양태에서, 화합물은 그의 임의의 접합체를 포함한다.
임의의 상기 측면 및 실시양태 중 한 실시양태에서, 화합물은 그의 임의의 유도체를 포함한다.
임의의 상기 측면 및 실시양태 중 한 실시양태에서, 화합물은 그의 임의의 형태를 포함한다.
본원에 기재된 화합물과 관련하여, 달리 명확하게 표시되지 않는 한, 화합물의 명세서 또는 화합물의 군은 이러한 화합물(들)의 염 (제약상 허용되는 염 포함), 이러한 화합물(들)의 제제 (제약상 허용되는 제제 포함), 그의 접합체, 그의 유도체, 그의 형태, 그의 전구약물, 및 그의 모든 이성질체를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 즉, 본 발명의 화합물의 조성물, 키트, 사용 방법 등과 관련하여, (달리 나타내지 않는 한) 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 화학식 I의 화합물 (그의 모든 하위-실시양태 포함), 화학식 II의 화합물 (그의 모든 하위-실시양태 포함), 및 상기의 제3 측면에 열거된 바와 같은 화합물 (그의 모든 하위-실시양태 포함)을 포함한다는 것이 이해된다.
제5 측면에서, 임의의 Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 임의의 Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을, 상기 질환 또는 상태에 대한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
제6 측면에서, 임의의 B-Raf 돌연변이체 키나제 매개 질환 또는 상태를 포함한 임의의 B-Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을, 상기 질환 또는 상태에 대한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
제7 측면에서, 임의의 B-Raf V600E 돌연변이체 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 임의의 B-Raf V600E 돌연변이체 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을, 상기 질환 또는 상태에 대한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
제8 측면에서, 임의의 c-Raf-1 돌연변이체 키나제 매개 질환 또는 상태를 포함한 임의의 c-Raf-1 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)의 유효량을, 상기 질환 또는 상태에 대한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
제9 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 Raf 키나제 억제제이고, 일반적으로 허용된 Raf 키나제 활성 검정에서 측정된 바와 같이, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 B-Raf, c-Raf-1 또는 B-Raf V600E 돌연변이체에 대하여, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50를 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 하나 이상의 다른 비-Raf 키나제에 비해 하나 이상의 Raf 키나제를 선택적으로 억제할 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 하나 이상의 다른 Raf 키나제에 비해 하나의 Raf 키나제를 선택적으로 억제할 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 야생형 키나제에 비해 Raf 키나제의 돌연변이, 예를 들어 야생형 B-Raf에 비해 B-Raf V600E 돌연변이체를 선택적으로 억제할 것이다.
제10 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 B-Raf V600E 억제제이고, 일반적으로 허용된 B-Raf V600E 돌연변이체 키나제 활성 검정에서 측정된 바와 같이, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 비교할 만하게 평가된 또 다른 키나제에 대한 IC50을, B-Raf V600E에 대해 IC50으로 나눈 비가 >10, 또한 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이 되도록, 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이며, 여기서 다른 단백질 키나제는 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 또한 비교할 만하게 평가된 또 다른 키나제에 대한 IC50을, B-Raf V600E 돌연변이체 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >10, 또한 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이 되도록, 하나 이상의 다른 Raf 키나제에 비해 선택적이다.
제11 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 c-Raf-1 억제제이고, 일반적으로 허용된 c-Raf-1 키나제 활성 검정에서 측정된 바와 같이, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 비교할 만하게 평가된 또 다른 키나제에 대한 IC50을, c-Raf-1 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >10, 또한 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이 되도록, 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이며, 여기서 다른 단백질 키나제는 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 또한 비교할 만하게 평가된 또 다른 Raf 키나제에 대한 IC50을, c-Raf-1 키나제에 대한 IC50으로 나눈 비가 >10, 또한 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이 되도록, 하나 이상의 다른 Raf 키나제에 비해 선택적이다. 일부 실시양태에서, c-Raf-1 억제제는 적어도 B-Raf 및 B-Raf V600E에 비해 선택적이다. 한 실시양태에서, c-Raf-1 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1009),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1011),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1013),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1015),
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1016),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1020),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1021),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1024),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1026),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1028),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1029),
N-[3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1031),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1032),
N-[3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1035),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-페닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1037),
N-[3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1038),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1039),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1043),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1044),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1046),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1047),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-페닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1048),
N-[3-(4-디메틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1049),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1050),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1052),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1056),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1062),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1063),
4-시아노-N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-1108),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-디플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1110),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3-디플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1119),
1-메틸-1H-피라졸-4-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1121),
N-[3-(4-시아노-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2009),
N-[3-(5-클로로-4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2010),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-2017), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
한 실시양태에서, c-Raf-1 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1011),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1013),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1015),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1020),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1024),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1026),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1028),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1029),
N-[3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1031),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1032),
N-[3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1035),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-페닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1037),
N-[3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1038),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1039),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1043),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1044),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1046),
N-[3-(4-디메틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1049),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1050),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1052),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1056),
N-[3-(5-클로로-4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2010), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
한 실시양태에서, c-Raf-1 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1011),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1013),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1020),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1024),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1026),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1028),
N-[3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1031),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1039), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
제12 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 범 (pan) Raf 억제제이며, 즉 각각의 일반적으로 허용된 B-Raf V600E 돌연변이체 키나제 활성 검정, B-Raf 키나제 활성 검정 및 c-Raf-1 키나제 활성 검정에서 측정된 바와 같이, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는, 각각의 B-Raf V600E 돌연변이체 키나제, B-Raf 키나제 및 c-Raf-1 키나제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 각각의 B-Raf V600E, B-Raf 및 c-Raf-1에 대해 효과적으로 동등하며, 즉 B-Raf V600E, B-Raf 및 c-Raf-1 중 어느 하나에 대한 IC50을, B-Raf V600E, B-Raf 및 c-Raf-1 중 다른 하나에 대한 IC50으로 나눈 (예를 들어, B-Raf IC50을 B-Raf V600E IC50으로 나눔) 비가 10 내지 0.1, 또는 5 내지 0.2의 범위이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 비교할 만하게 평가된 또 다른 키나제에 대한 IC50을, B-Raf V600E, B-Raf 및 c-Raf-1 중 어느 하나에 대한 IC50으로 나눈 비가 >10, 또한 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이 되도록, 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이며, 여기서 다른 단백질 키나제는 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 상기 범 Raf 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1022),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1032),
N-[3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1035),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1039),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1041),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 (P-1042),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1047),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-페닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1048),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1050),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1051),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1052),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-푸란-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1054),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1060),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1062),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1065),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1069),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(나프탈렌-1-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1072),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1073),
프로판-1-술폰산 [3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1074),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1075),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1077),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1078),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1079),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1081),
프로판-1-술폰산 [3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1082),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1083),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(3-클로로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1084),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1085),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1086),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(4-클로로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1087),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1088),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1089),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1090),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1091),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1092),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-p-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1093),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-플루오로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1094),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1095),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1096),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1099),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1100),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1101),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1102),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1103),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1104),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1105),
N-[3-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1107),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1111),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1115),
피페리딘-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1122),
2-메틸-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1126),
피리딘-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1132),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1134),
N-[3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1135),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1136),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1137),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1138),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1139),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1140),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1141),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1142),
N-{3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1143),
N-[3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1144),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1145),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1146),
N-[3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1147),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1148),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1149),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1150),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1151),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1152),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1153),
N-{3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1154),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1H-인다졸-6-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1157),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1H-인다졸-5-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1158),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(4-히드록시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1159),
4-{5-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-벤조산 메틸 에스테르 (P-1162),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1171),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1177),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1179),
N-[3-(4-시클로프로필메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1181),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1182),
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2001),
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2002),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시아노-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2003),
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2004),
프로판-1-술폰산 [3-(5-시아노-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2005),
프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2006),
프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2007),
프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2008),
N-[3-(4-시아노-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2009),
N-[3-(5-클로로-4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2010),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2013), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
한 실시양태에서, 범 Raf 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
프로판-1-술폰산 [3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1041),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 (P-1042),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1051),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-푸란-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1054),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1060),
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2001),
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2002),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시아노-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2003),
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2004),
프로판-1-술폰산 [3-(5-시아노-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2005),
프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2006),
프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2007),
프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2008), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
한 실시양태에서, 범 Raf 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
N-[2,4-디플루오로-3-(4-프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1032),
N-[3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1035),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1039),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1041),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 (P-1042),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1050),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1052),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-푸란-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1054),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1060),
N-[3-(5-클로로-4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2010), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
한 실시양태에서, 범 Raf 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
프로판-1-술폰산 [3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1041),
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2001),
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2002),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시아노-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2003),
프로판-1-술폰산 [3-(5-시아노-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2005),
프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2007),
프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2008), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
한 실시양태에서, 범 Raf 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1069),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1104),
N-[3-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1107),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1111),
N-[3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1135),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1136),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1137),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1138),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1139),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1140),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1141),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1142),
N-{3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1143),
N-[3-(4-시클로프로필메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1181),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1182), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
한 실시양태에서, 범 Raf 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1070),
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1071),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1073),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1103),
N-[3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1144),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1145),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1146),
N-[3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1147),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1148),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1149),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1150),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1151),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1152),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1153),
N-{3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1154), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염.
제13 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 임의의 하나 이상의 화합물(들) 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 조성물 (본원에 기재된 바와 같은 2개 이상의 화합물의 조합물 포함)이 제공된다. 상기 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 복수 개의 화합물을 포함할 수 있는, 복수 개의 상이한 약리 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 동일한 질환 적응증에 대해 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 치료상 유효한 하나 이상의 화합물과 함께 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 동일한 질환 적응증에 대해 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 치료상 유효한 하나 이상의 화합물과 함께 포함하는데, 상기 화합물은 질환 적응증에 대해 상승작용 효과를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 암의 치료에 유효한 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들), 및 동일한 암의 치료에 유효한 다른 하나 이상의 화합물을 포함하는데, 추가로 이러한 화합물은 암의 치료에 있어서 상승작용적으로 유효하다.
제14 측면에서, 하나 이상의 Raf 키나제 (A-Raf, B-Raf 및 c-Raf-1 포함) (그의 돌연변이 포함)에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 하나 이상의 Raf 키나제 (그의 돌연변이 포함)에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여함으로써, 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
제15 측면에서, 본 발명은 A-Raf 키나제 (그의 모든 돌연변이 포함)에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, 상기 대상체에서 A-Raf 키나제 (그의 임의의 돌연변이 포함)를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, A-Raf 키나제 (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여함으로써, 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
제16 측면에서, 본 발명은 B-Raf 키나제 (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, 상기 대상체에서 B-Raf 키나제 (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, B-Raf 키나제 (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여함으로써, 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
제17 측면에서, 본 발명은 B-Raf V600E 돌연변이체 키나제에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, B-Raf V600E 돌연변이체 키나제에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여함으로써, 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, B-Raf V600E 돌연변이체에 의해 매개된 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 하나 이상의 적합한 항암 요법, 예컨대 하나 이상의 화학요법 약물과 조합하여 투여함으로써, B-Raf V600E 돌연변이체에 의해 매개된 암을 치료하는 방법을 제공한다.
제18 측면에서, 본 발명은 c-Raf-1 키나제 (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, c-Raf-1 키나제 (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여함으로써, 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
제19 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을 투여함으로써, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 암을 치료하는데 효과적인 하나 이상의 다른 요법 또는 의학적 절차와 조합하여 투여함으로써, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 요법 또는 의학적 절차는 적합한 항암 요법 (예를 들어 약물 요법, 백신 요법, 유전자 요법, 광역학 요법) 또는 의학적 절차 (예를 들어 수술, 방사선 치료, 온열요법 가열, 골수 또는 줄기 세포 이식)를 포함한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 적합한 항암 요법 또는 의학적 절차는 화학요법제 (예를 들어, 화학요법 약물)로의 치료, 방사선 치료 (예를 들어, x-선, γ-선, 또는 전자, 양성자, 중성자 또는 α 입자 빔), 온열요법 가열 (예를 들어, 마이크로웨이브, 초음파, 고주파 절제), 백신 요법 (예를 들어, AFP 유전자 간세포 암종 백신, AFP 아데노바이러스 벡터 백신, AG-858, 동종 GM-CSF-분비 유방암 백신, 수지상 세포 펩티드 백신), 유전자 요법 (예를 들어, Ad5CMV-p53 벡터, MDA7을 코딩하는 아데노벡터, 아데노바이러스 5-종양 괴사 인자 알파), 광역학 요법 (예를 들어, 아미노레불린산, 모텍사핀 루테튬), 수술, 또는 골수 및 줄기 세포 이식으로부터 선택된다.
제20 측면에서, 본 발명은 화합물 및 또 다른 약물/작용제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 조합하여 사용된 화합물은 예를 들어 특허청구범위에 정의되고 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 표 I 또는 표 II에 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 것들을 포함한다. 본 발명은 추가로 Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 화합물 및 또 다른 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조합하여 사용된 화합물은 예를 들어 특허청구범위에 정의되고 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 표 I 또는 표 II에 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 것들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료가 필요한 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 하나 이상의 적합한 화학요법제와 조합하여 투여함으로써, 상기 대상체에서 암의 치료를 위한 조성물 또는 암의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 적합한 화학요법제는 아도젤레신, 알트레타민, 벤다무스틴, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르모푸르, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 포테무스틴, 헵술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 만노술판, 메클로레타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 네다플라틴, 니무스틴, 옥살리플라틴, 피포술판, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 라니무스틴, 사트라플라틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파미드 및 우라무스틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 알킬화제; 아클라루비신, 암루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 피라루비신, 플리카마이신, 발루비신 및 조루비신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 항생제; 아미노프테린, 아자시티딘, 아자티오프린, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록스우리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 아자티오프린, 랄티트렉세드, 테가푸르-우라실, 티오구아닌, 트리메토프림, 트리메트렉세이트 및 비다라빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 항대사물; 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 겜투주맙, 파니투무맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 90 Y 이브리투모맙 티욱세탄, 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 면역요법제; 아나스트로졸, 안드로겐, 비칼루타미드, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤리드, 마게스트롤, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미펜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 호르몬 또는 호르몬 길항제; DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 라로탁셀, 오르타탁셀, 파클리탁셀, DHA-파클리탁셀 및 테세탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 탁산; 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티니드, 이소트레티노인 및 트레티노인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 레티노이드; 데메콜신, 호모하링토닌, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 알칼로이드; AE-941 (GW786034, 네오바스타트 (Neovastat)), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드 및 탈리도미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 항혈관신생제; 암사크린, 벨로테칸, 에도테카린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 엑사테칸, 이리노테칸 (또한, 활성 대사물 SN-38 (7-에틸-10-히드록시-캄토테신)), 루칸톤, 미톡산트론, 픽산트론, 루비테칸, 테니포시드, 토포테칸 및 9-아미노캄토테신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 토포이소머라제 억제제; 악시티닙 (AG 013736), 다사티닙 (BMS 354825), 에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 모테사닙 디포스페이트 (AMG 706), 닐로티닙 (AMN107), 셀리시클립, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-히드록시스타우로스포린) 및 바탈라닙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 키나제 억제제; 보르테조밉, 겔다나마이신 및 라파마이신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 표적화된 신호 전달 억제제; 이미퀴모드, 인터페론-α 및 인터류킨-2를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 생물학적 반응 조절제; 및 3-AP (3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 알트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나글렐리드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌기티드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트 (E7389), 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리메르센, 술린닥, 테스톨락톤, 티아조푸린, mTOR 억제제 (예를 들어 템시롤리무스, 에베롤리무스, 데포롤리무스), PI3K 억제제 (예를 들어 BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), Cdk4 억제제 (예를 들어 PD-332991), Akt 억제제, Hsp90 억제제 (예를 들어 타네스피마이신) 및 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어 티피파르닙)를 포함하나, 이제 제한되지는 않는 다른 화학요법제로부터 선택된다. 바람직하게는, 암을 치료하는 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물의 유효량을, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 게피티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드, 빈블라스틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 인터페론-α, 인터류킨-2 또는 에를로티닙으로부터 선택된 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
제21 측면에서, 본 발명은 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들), 이러한 화합물의 전구약물, 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 제제의 치료 유효량을 투여함으로써, 상기 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 화합물은 단독일 수 있거나 또는 조성물의 일부일 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들), 이러한 화합물의 전구약물, 이러한 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염, 또는 이러한 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 제제의 치료 유효량을, 상기 질환 또는 상태에 대해 적합한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여함으로써, 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
제22 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 예를 들어 바이알, 병, 플라스크 내에 패키징되고, 이는 예를 들어 상자, 봉투 또는 백 내에 추가로 패키징될 수 있으며, 상기 화합물 또는 조성물은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것에 대해 미국 식품 의약품국 또는 유사한 규제 기관에 의해 승인을 받았고, 상기 화합물 또는 조성물은 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태에 대해 포유동물, 예를 들어 인간 투여용으로 승인을 받았고, 본 발명의 키트는 용도, 및/또는 해당 화합물 또는 조성물이 Raf 단백질 키나제-매개 질환 또는 상태에 대해 포유동물, 예를 들어 인간 투여용으로 적합하거나 또는 승인을 받은 다른 적응증에 대한 서면 지침서를 포함하며, 상기 화합물 또는 조성물은 단위 용량 또는 단일 용량 형태, 예를 들어 단일 용량 환제, 캡슐 등으로 패키징된다.
본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)로의 질환 또는 상태의 치료를 포함하는 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 A-Raf-매개, B-Raf-매개 및/또는 c-Raf-1-매개 질환 또는 상태의 치료가 필요한 대상체 (예를 들어 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적인 목적의 동물, 예컨대 소, 농장 동물, 예컨대 말, 또는 애완동물, 예컨대 개 및 고양이)에서 A-Raf-매개, B-Raf-매개 및/또는 c-Raf-1-매개 질환 또는 상태, 예를 들어 비정상적인 A-Raf, B-Raf 및/또는 c-Raf-1 활성 (예를 들어 키나제 활성)을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 A-Raf-매개, B-Raf-매개 및/또는 c-Raf-1-매개 질환 또는 상태에 걸리거나 또는 그의 위험이 있는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 Raf 억제제(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 측면에서, A-Raf-매개, B-Raf-매개 또는 c-Raf-1-매개 질환은 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병, 발작 및 간질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신경계 질환; 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 육종, 암종 (예를 들어, 위장, 간, 담도, 담관 (담관암종), 결장직장, 폐, 담낭, 유방, 췌장, 갑상선, 신장, 난소, 부신피질, 전립선), 림프종 (예를 들어, 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생, 신경내분비 종양, 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크로뮴친화세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신생물성 질환; 급성 통증, 만성 통증, 암-관련 통증 및 편두통을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신경병증성 또는 염증성 기원의 통증; 심부전, 허혈성 졸중, 심장 비대증, 혈전증 (예를 들어, 혈전성 미세혈관병증 증후군), 아테롬성동맥경화증 및 재관류 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 심혈관 질환; 건선, 습진, 관절염 및 자가면역 질환 및 상태, 골관절염, 자궁내막증, 반흔형성, 혈관 재협착, 섬유증 장애, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (IBD)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 염증 및/또는 증식; 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 및 HIV와 연관된 카포시 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 면역결핍 질환; 당뇨병성 신병증, 다낭성 신장 질환, 신경화증, 사구체신염, 전립선 비대증, 다낭성 간 질환, 결절성 경화증, 폰 히펠 린다우병, 수질 낭성 신장 질환, 신결석증 및 낭성 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신장, 낭성 또는 전립선 질환; 비만을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 대사 장애; 헬리코박터 필로리, 간염 및 인플루엔자 바이러스, 열, HIV 및 패혈증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 감염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 폐 질환; 누난 증후군, 코스텔로 증후군, (안면피부골격 증후군), 레오파드 증후군, 심장-안면피부 증후군 (CFC), 및 심혈관, 골격, 내장, 피부, 모발 및 내분비 질환을 유발하는 신경 크레스트 증후군 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 유전적 발생 질환; 및 근육감소증, 근육 이영양증 (뒤시엔느, 베커, 에머리-드레이푸스, 지대, 안면견갑상완, 근긴장성, 안인두, 원위 및 선천성 근육 이영양증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 운동 뉴런 질환 (근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수성 근육 위축, 중간 척수성 근육 위축, 소아 척수성 근육 위축, 척추 연수성 근육 위축 및 성인 척수성 근육 위축을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 염증성 근병증 (피부근염, 다발근염 및 봉입체 근염을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 신경근육 접합부의 질환 (중증 근무력증, 램버트-이튼 증후군 및 선천성 근무력 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 내분비 이상으로 인한 근병증 (갑상선기능항진 근병증 및 갑상선기능저하 근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 말초 신경의 질환 (샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병 및 프리드라이히 운동실조를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 다른 근병증 (선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중심핵병, 네말린 근병증, 근세관성 근병증 및 주기성 마비를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 및 근육의 대사 질환 (포스포릴라제 결핍, 산 말타제 결핍, 포스포프룩토키나제 결핍, 탈분지 효소 결핍, 미토콘드리아 근병증, 카르니틴 결핍, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍, 포스포글리세레이트 키나제 결핍, 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍, 락테이트 데히드로게나제 결핍 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 근육 재생 또는 변성과 연관된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 육종, 간암, 담도암, 담관암종, 결장직장암, 폐암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신암, 난소암, 부신피질암, 전립선암, 조직구성 림프종, 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생, 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크로뮴친화세포종, 급성 통증, 만성 통증 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암, 담관암종, 급성 통증, 만성 통증 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 하나 이상의 화합물(들)로의 질환 또는 상태의 치료를 포함하는 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 c-Raf-1-매개 질환 또는 상태의 치료가 필요한 대상체 (예를 들어 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적인 목적의 동물, 예컨대 소, 농장 동물, 예컨대 말, 또는 애완동물, 예컨대 개 및 고양이)에서 c-Raf-1-매개 질환 또는 상태, 예를 들어 비정상적인 c-Raf-1 활성 (예를 들어 키나제 활성)을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 c-Raf-1-매개 질환 또는 상태에 걸리거나 또는 그의 위험이 있는 대상체에게, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 c-Raf-1 억제제(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, c-Raf-1-매개 질환은 다낭성 신장 질환, 급성 통증 및 만성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 하나 이상의 화합물(들)로의 질환 또는 상태의 치료를 포함하는 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 B-Raf V600E 돌연변이체-매개 질환 또는 상태의 치료가 필요한 대상체 (예를 들어 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적인 목적의 동물, 예컨대 소, 농장 동물, 예컨대 말, 또는 애완동물, 예컨대 개 및 고양이)에서 B-Raf V600E 돌연변이체-매개 질환 또는 상태, 예를 들어 비정상적인 B-Raf V600E 돌연변이체 활성 (예를 들어 키나제 활성)을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 B-Raf V600E 돌연변이체-매개 질환 또는 상태에 걸리거나 또는 그의 위험이 있는 대상체에게, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 B-Raf V600E 억제제(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, B-Raf V600E 돌연변이체-매개 질환 또는 상태는 암, 바람직하게는 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암 및 담관암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다.
본원에 기재된 임의의 하나 이상의 화합물(들)로의 질환 또는 상태의 치료를 포함하는 측면 및 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료가 필요한 대상체 (예를 들어 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적인 목적의 동물, 예컨대 소, 농장 동물, 예컨대 말, 또는 애완동물, 예컨대 개 및 고양이)에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 암에 걸리거나 또는 그의 위험이 있는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 범 Raf 억제제(들)의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 암은 흑색종, 신경교종, 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 간암, 담도암, 담관암종, 결장직장암, 폐암, 방광암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 부신피질암, 전립선암, 위장 기질 종양, 수질 갑상선암, 종양 혈관신생, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 소아 급성 림프모구성 백혈병, 형질 세포 백혈병 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제23 측면에서, 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 화합물(들)은 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병, 발작 및 간질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신경계 질환; 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 육종, 암종 (예를 들어, 위장, 간, 담도, 담관 (담관암종), 결장직장, 폐, 담낭, 유방, 췌장, 갑상선, 신장, 난소, 부신피질, 전립선), 림프종 (예를 들어, 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생, 신경내분비 종양, 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크로뮴친화세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신생물성 질환; 급성 통증, 만성 통증, 암-관련 통증 및 편두통을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신경병증성 또는 염증성 기원의 통증; 심부전, 허혈성 졸중, 심장 비대증, 혈전증 (예를 들어, 혈전성 미세혈관병증 증후군), 아테롬성동맥경화증 및 재관류 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 심혈관 질환; 건선, 습진, 관절염 및 자가면역 질환 및 상태, 골관절염, 자궁내막증, 반흔형성, 혈관 재협착, 섬유증 장애, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (IBD)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 염증 및/또는 증식; 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 및 HIV와 연관된 카포시 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 면역결핍 질환; 당뇨병성 신병증, 다낭성 신장 질환, 신경화증, 사구체신염, 전립선 비대증, 다낭성 간 질환, 결절성 경화증, 폰 히펠 린다우병, 수질 낭성 신장 질환, 신결석증 및 낭성 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신장, 낭성 또는 전립선 질환; 비만을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 대사 장애; 헬리코박터 필로리, 간염 및 인플루엔자 바이러스, 열, HIV 및 패혈증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 감염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 폐 질환; 누난 증후군, 코스텔로 증후군, (안면피부골격 증후군), 레오파드 증후군, 심장-안면피부 증후군 (CFC), 및 심혈관, 골격, 내장, 피부, 모발 및 내분비 질환을 유발하는 신경 크레스트 증후군 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 유전적 발생 질환; 및 근육 재생 또는 변성과 연관된 질환, 예컨대 비제한적으로 근육감소증, 근육 이영양증 (뒤시엔느, 베커, 에머리-드레이푸스, 지대, 안면견갑상완, 근긴장성, 안인두, 원위 및 선천성 근육 이영양증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 운동 뉴런 질환 (근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수성 근육 위축, 중간 척수성 근육 위축, 소아 척수성 근육 위축, 척추 연수성 근육 위축 및 성인 척수성 근육 위축을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 염증성 근병증 (피부근염, 다발근염 및 봉입체 근염을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 신경근육 접합부의 질환 (중증 근무력증, 램버트-이튼 증후군 및 선천성 근무력 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 내분비 이상으로 인한 근병증 (갑상선기능항진 근병증 및 갑상선기능저하 근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 말초 신경의 질환 (샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병 및 프리드라이히 운동실조를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 다른 근병증 (선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중심핵병, 네말린 근병증, 근세관성 근병증 및 주기성 마비를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 및 근육의 대사 질환 (포스포릴라제 결핍, 산 말타제 결핍, 포스포프룩토키나제 결핍, 탈분지 효소 결핍, 미토콘드리아 근병증, 카르니틴 결핍, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍, 포스포글리세레이트 키나제 결핍, 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍, 락테이트 데히드로게나제 결핍 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)으로 이루어진 군으로부터 선택된 A-Raf-매개, B-Raf-매개 또는 c-Raf-1-매개질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 육종, 간암, 담도암, 담관암종, 결장직장암, 폐암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신암, 난소암, 부신피질암, 전립선암, 조직구성 림프종, 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생, 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크로뮴친화세포종, 통증 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암, 담관암종, 급성 통증, 만성 통증 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제24 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 c-Raf-1 억제제(들)는 급성 통증, 만성 통증 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 c-Raf-1-매개 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
제25 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 B-Raf V600E 억제제(들)는 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암 및 담관암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 B-Raf-V600E-매개 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
제26 측면에서, 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 범 Raf 억제제(들)는 흑색종, 신경교종, 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 간암, 담도암, 담관암종, 결장직장암, 폐암, 방광암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 부신피질암, 전립선암, 위장 기질 종양, 수질 갑상선암, 종양 혈관신생, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 소아 급성 림프모구성 백혈병, 형질 세포 백혈병 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
다양한 측면 및 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 표 I, 표 II의 임의의 화합물, 또는 본원에 구체적으로 개시된 임의의 화합물 포함)은 범 Raf 억제제이다. 다양한 측면 및 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 표 I, 표 II의 임의의 화합물, 또는 본원에 구체적으로 개시된 임의의 다른 화합물 포함)은 Ras 활성 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 표 I, 표 II의 임의의 화합물, 또는 본원에 구체적으로 개시된 임의의 다른 화합물 포함)은 범 Raf 억제제 및 Ras 활성 억제제 둘 다이다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IIIa, 표 I, 표 II의 임의의 화합물, 또는 본원에 구체적으로 개시된 임의의 다른 화합물 포함)은 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제이고, 1 μM 미만의 IC50을 갖는 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제하는 Ras 활성 억제제이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IVa 및 IVb의 중간체 화합물을 제공한다:
<화학식 IVa>
Figure pct00036
<화학식 IVb>
Figure pct00037
상기 식에서, P1은 독립적으로 H 또는 아미노 보호기이다. 한 실시양태에서, P1은 H이다. 또 다른 실시양태에서, P1은 t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이다. 또 다른 실시양태에서, X는 -N=, -CH=, -C(CH3)=, -C(OCH3)=, -C(F)=, -C(CN)=, -C(CH2OH)= 또는 -C(Cl)=이다. 특정 경우에, X는 -CH=이다. 다른 경우에, X는 -N=이다. 다른 치환기 X, Y, Y1 및 R2는 화학식 I, II, III 및 IIIa의 화합물에 대한 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00038
상기 방법은 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 IVc의 화합물을 화학식 V의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다:
<화학식 IVc>
Figure pct00039
<화학식 V>
Figure pct00040
상기 식에서, X1은 할로겐, 예컨대 Cl, Br 또는 I이고, 다른 변수 R1, R2, X 및 Y는 화학식 I, II, III 및 IIIa의 화합물에 대한 임의의 실시양태 및 하기 실시예에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, X는 -N=, -CH=, -C(CH3)=, -C(OCH3)=, -C(F)=, -C(CN)=, -C(CH2OH)= 또는 -C(Cl)=이다. 바람직한 실시양태에서, R1은 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐 또는 4-저급 알킬-치환된 페닐이고, 여기서 저급 알킬은 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
<화학식 II>
Figure pct00041
상기 방법은 화학식 I의 화합물을 형성하기에 적합한 조건 하에 화학식 IVd의 화합물을 화학식 Va의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다:
<화학식 IVd>
Figure pct00042
<화학식 Va>
Figure pct00043
상기 식에서, X1은 할로겐, 예컨대 Cl, Br 또는 I이고, 다른 변수 R37, R38, R39 및 R40은 화학식 II의 화합물에 대한 임의의 실시양태 및 하기 실시예에 정의된 바와 같다. 바람직한 실시양태에서, R37은 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐 또는 4-저급 알킬-치환된 페닐이고, 여기서 저급 알킬은 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
<화학식 IIIa>
Figure pct00044
상기 방법은 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 IVe의 화합물을 화학식 V의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다:
<화학식 IVe>
Figure pct00045
<화학식 V>
Figure pct00046
상기 식에서, X1은 할로겐, 예컨대 Cl, Br 또는 I이고, 다른 변수 Y1, R1 및 R2는 화학식 I 및 IIIa의 화합물에 대한 임의의 상기 실시양태 및 하기 실시예에 정의된 바와 같다. 바람직한 실시양태에서, R1은 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐 또는 4-저급 알킬-치환된 페닐이고, 여기서 저급 알킬은 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된다.
추가의 측면 및 실시양태는 본 발명의 하기 상세한 설명으로부터 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
본원에 사용된 바와 같이, 하기 정의는 달리 명백하게 나타내지 않는 한 적용된다.
제공된 구조 내에서, 또는 이러한 구조와 관련된 변수의 정의 내에서, 본원에 기재된 화학식 내에 지정된 모든 원자는 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 그의 임의의 동위원소를 포함하도록 의도된다. 임의의 제공된 원자에 대해, 동위원소는 본질적으로 그의 자연 발생에 따른 비로 존재할 수 있거나, 또는 하나 이상의 특정한 원자는 당업자에게 공지된 합성 방법을 이용하여 하나 이상의 동위원소에 대해 증강될 수 있다는 것이 이해된다. 따라서, 수소는 예를 들어 1H, 2H, 3H를 포함하고; 탄소는 예를 들어 11C, 12C, 13C, 14C를 포함하고; 산소는 예를 들어 16O, 17O, 18O를 포함하고; 질소는 예를 들어 13N, 14N, 15N을 포함하고; 황은 예를 들어 32S, 33S, 34S, 35S, 36S, 37S, 38S를 포함하고; 플루오로는 예를 들어 17F, 18F, 19F를 포함하고; 클로로는 예를 들어 35Cl, 36Cl, 37C1, 38Cl, 39Cl 등을 포함한다.
"할로겐"은 모든 할로겐 즉, 클로로 (Cl), 플루오로 (F), 브로모 (Br) 또는 아이오도 (I)를 지칭한다.
"할로알킬 또는 할로겐 치환된 저급 알킬"은 1 내지 7개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬을 포함한다. 할로알킬은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함한다. 예를 들어, 용어 "할로알킬"은 트리플루오로메틸, CF3CH2-, CF2HCH2-, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것으로 의도된다.
"할로알콕시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 디플루오로메톡시 등인 -OR 라디칼을 지칭한다.
"히드록실" 또는 "히드록시"는 기 -OH를 지칭한다.
"티올"은 기 -SH를 지칭한다.
"저급 알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 직쇄 알킬 또는 분지형 알킬을 포함하는 1 내지 6개의 탄소 원자 (구체적으로 정의되지 않는 한)를 함유하는 알칸-유도 라디칼을 의미한다. 직쇄 또는 분지형 저급 알킬 기는 화학적으로 실행가능하고, 임의의 이용가능한 지점에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다. 다수의 실시양태에서, 저급 알킬은 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등이다. "저급 알킬"은 달리 나타내지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 치환될 수 있으며, 이러한 치환기는 나타낸 바와 같다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알킬"은 1개 이상의 플루오로 원자에 의해 치환된 저급 알킬 기, 예컨대 퍼플루오로알킬을 의미하며, 바람직하게는 저급 알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 임의의 이러한 치환, 또는 또 다른 모이어티 상에서의 저급 알킬의 치환은 화학적으로 실행가능하고, 임의의 이용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것이 이해된다.
"알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 접두어에 언급된 탄소 원자의 수를 갖는 알칸으로부터 유도된 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, (C1-C6)알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌, 헥실렌 등을 포함하는 것으로 의도된다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 10, 8, 6, 4 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 기가 본 발명에서 바람직하다. 접두어가 알킬 또는 알킬렌 일부 중의 탄소 원자의 수를 나타내기 위해 포함되지 않는 경우, 라디칼 또는 그의 일부는 8개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 가질 것이다.
"저급 알케닐"은 단독으로 또는 조합하여, 2 내지 6개의 탄소 원자 (구체적으로 정의되지 않는 한) 및 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개, 가장 바람직하게는 1개의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 탄소 대 탄소 이중 결합은 직쇄 또는 분지형 부분 내에 함유될 수 있다. 직쇄 또는 분지형 저급 알케닐 기는 화학적으로 실행가능하고, 임의의 이용가능한 지점에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다. 저급 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 등이 포함된다. "치환된 저급 알케닐"은 달리 나타내지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 치환될 수 있으며, 이러한 치환기는 나타낸 바와 같다. 예를 들어 "C(O)-O-R28로 임의로 치환된 저급 알케닐"은 카르복실산 모이어티로 치환될 수 있는 저급 알케닐 기를 나타내며, 즉, C(O)-O-R28이 알케닐 기 상에 치환되고, 여기서 C(O)-O-R28의 탄소는 알케닐 기의 탄소에 결합한다. 임의의 이러한 치환, 또는 또 다른 모이어티 상에서의 저급 알케닐의 치환은 화학적으로 실행가능하고, 임의의 이용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것이 이해된다.
"저급 알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 1개 이상, 바람직하게는 1개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소 원자 (구체적으로 정의되지 않는 한)를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 직쇄 또는 분지형 저급 알키닐 기는 화학적으로 실행가능하고, 임의의 이용가능한 지점에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다. "치환된 저급 알키닐"은 달리 나타내지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 치환될 수 있으며, 이러한 치환기는 나타낸 바와 같다. 예를 들어 "R9로 임의로 치환된 저급 알키닐"은 치환기 R9로 치환될 수 있는 저급 알키닐 기를 나타낸다. 임의의 이러한 치환, 또는 또 다른 모이어티 상에서의 저급 알키닐의 치환은 화학적으로 실행가능하고, 임의의 이용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것이 이해된다.
"시클로알킬"은 1개의 고리 당 3 내지 10개, 또한 3 내지 8개, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 고리원의 포화 또는 불포화 비-방향족 모노시클릭 탄소 고리계, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 지칭한다. "치환된 시클로알킬"은 달리 나타내지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 치환될 수 있으며, 이러한 치환기는 나타낸 바와 같다. 시클로알킬 상의 치환, 또는 또 다른 모이어티 상에서의 시클로알킬의 치환은 화학적으로 실행할 수 있고 이용가능한 임의의 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것이 이해된다.
"시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메틸 등이다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 중 1 내지 3개의 탄소 원자가 O, S 또는 N의 헤테로원자에 의해 대체되고, 5 내지 6개의 고리원의 벤조 또는 헤테로아릴과 임의로 융합되는, 5 내지 10개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비-방향족 시클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐 및 3급 고리 질소의 N-옥시드를 포함하도록 의도된다. 헤테로시클로알킬은 또한 고리 탄소가 치환된 옥소일 수 있는 화합물을 포함하도록 의도되며, 즉, 고리 탄소는 카르보닐 기, 예컨대 락톤 및 락탐이다. 헤테로시클로알킬 고리의 부착 지점은 안정한 고리가 유지되도록, 탄소 또는 질소 원자에 있다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페라지닐, 디히드로벤조푸릴, 디히드로인돌릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 부티로락탐 라디칼, 발레로락탐 라디칼, 이미다졸리디논 라디칼, 히단토인, 디옥솔란 라디칼, 프탈이미드 라디칼, 1,4-디옥산 라디칼, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-S-옥시드, 티오모르폴리닐-S,S-옥시드, 피페라지닐, 피라닐, 3-피롤리닐, 티오피라닐, 피론 라디칼, 테트라히드로티오페닐, 퀴누클리디닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "치환된 헤테로시클로알킬"은 달리 나타내지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 헤테로시클로알킬이며, 이러한 치환기는 나타낸 바와 같다. 헤테로시클로알킬 상의 치환 또는 또 다른 모이어티 상에서의 헤테로시클로알킬의 치환은 화학적으로 실행할 수 있고 이용가능한 임의의 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것이 이해된다. "헤테로시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬이다.
"아릴"은 단독으로 또는 조합하여, 바람직하게는 5 내지 7개, 보다 바람직하게는 5 내지 6개의 고리원의 시클로알킬과 임의로 융합될 수 있는, 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 탄화수소를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 지칭한다. "치환된 아릴"은 달리 나타내지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 아릴이며, 이러한 치환기는 나타낸 바와 같다. 아릴 상의 치환, 또는 또 다른 모이어티 상에서의 아릴의 치환은 화학적으로 실행가능하고, 임의의 이용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것이 이해된다.
"아르알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 아릴, 예를 들어, 벤질, 페네틸 등이다.
"헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합하여, O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 더 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6개 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리 구조, 또는 8 내지 10개 원자를 갖는 비시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴은 또한, 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐, 및 3급 고리 질소의 N-옥시드를 포함하도록 의도된다. 탄소 또는 질소 원자는 안정한 화합물이 제공되도록, 헤테로아릴 고리 구조의 부착 지점에 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴나옥살릴, 인돌리지닐, 벤조[b]티에닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 벤조푸릴 및 인돌릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "치환된 헤테로아릴"은 달리 나타내지 않는 한, 1개 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 치환될 수 있으며, 이러한 치환기는 나타낸 바와 같다. 헤테로아릴 상의 치환, 또는 또 다른 모이어티 상에서의 헤테로아릴의 치환은 화학적으로 실행가능하고, 임의의 이용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것이 이해된다.
"헤테로아릴알킬"은 라디칼 -(알킬렌)-R을 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기이다. 헤테로아릴알킬의 예는 2-피리딜메틸, 2 -티아졸릴 에틸, 4H, 1,2,4-트리아졸릴에틸 등을 포함한다.
"저급 알콕시"는 기 -ORa를 나타내며, 여기서, Ra는 저급 알킬이다. "치환된 저급 알콕시"는 Ra가 본원에 나타낸 바와 같이 1개 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬인 저급 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, 저급 알콕시의 치환은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기를 이용한다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알콕시"는 저급 알킬이 1개 이상의 플루오로 원자로 치환되는 저급 알콕시를 나타내고, 여기서 바람직하게는 저급 알콕시는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 알콕시 상의 치환, 또는 다른 모이어티 상에서의 알콕시의 치환은 화학적으로 실행가능하고, 임의의 이용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것이 이해된다.
"저급 알킬티오"는 기 -SRb를 나타내며, 여기서, Rb는 저급 알킬이다. "치환된 저급 알킬티오"는 Rb가 본원에 나타낸 바와 같이 1개 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬인 저급 알킬티오를 나타낸다. 바람직하게는, 저급 알킬티오의 치환은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기를 이용한다. 예를 들어, "플루오로 치환된 저급 알킬티오"는 저급 알킬이 1개 이상의 플루오로 원자로 치환되는 저급 알킬티오를 의미하고, 여기서 바람직하게는 저급 알킬티오는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 알킬티오 상의 치환, 또는 또 다른 모이어티 상에서의 알킬티오의 치환은 화학적으로 실행가능하고, 임의의 이용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것이 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, "1개 이상의 치환기"는 그의 원자가를 충족시키기 위해 특히, 특정한 기 상의 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 1 내지 5개, 보다 더 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 구체적으로 고려한다. 예를 들어, 치환기의 수는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개일 수 있다.
"모노-알킬아미노"는 기 -NHRc를 나타내고, 여기서, Rc는 저급 알킬이다. "디-알킬아미노"는 기 -NRcRd를 나타내고, 여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 저급 알킬이다. "시클로알킬아미노"는 기 -NReRf를 나타내고, 여기서, Re 및 Rf는 질소 원자와 결합하여, 5 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이러한 헤테로시클로알킬은 고리 내에 추가의 헤테로원자, 예컨대 O, N 또는 S를 함유할 수 있고, 또한 저급 알킬로 추가로 치환될 수 있다. 5 내지 7원 헤테로시클로알킬의 예는 피페리딘, 피페라진, 4-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르필린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 또는 시클로알킬아미노가 다른 모이어티 상의 치환기인 경우, 이들은 화학적으로 실행가능하고, 임의의 이용가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 제공한다는 것이 이해된다.
본원에 사용된 "보호기"는 분자 마스크 중의 반응성 기에 부착되는 경우에, 그 반응도를 감소시키거나 또는 방지하는 원자의 집단을 지칭한다. 보호기의 예는 문헌 [T.W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), and Harrison and Harrison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996)]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 트리메틸 실릴 (TMS), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 (SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC), 트리-이소프로필실릴 (TIPS), 페닐술포닐 등을 포함한다 (또한 문헌 [Boyle, A. L. (Editor), CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000] 참조).
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", "요법", "요법들" 등은 물질, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을, 질환 또는 상태, 즉 적응증의 하나 이상의 증상을 예방, 경감 또는 완화시키고/거나, 치료할 대상체의 생존을 연장시키기에 유효한 양으로 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태"는 임의의 A-Raf 단백질 키나제, B-Raf 단백질 키나제 또는 c-Raf-1 단백질 키나제 (또는 그의 임의의 돌연변이 포함)를 포함한, Raf 단백질 키나제 (Raf 키나제 또는 Raf로서 지칭되기도 함)의 생물학적 기능이 질환 또는 상태의 발생, 과정 및/또는 증상에 영향을 미치고/미치거나 Raf의 조절이 질환 또는 상태의 발생, 과정 및/또는 증상을 변경시키는 질환 또는 상태를 지칭한다. Raf 매개 질환 또는 상태는 그에 대한 Raf 조절이 치료 이점을 제공하는 질환 또는 상태, 예를 들어 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들)을 포함한, Raf 억제제(들)를 이용한 치료가 질환 또는 상태에 걸리거나 또는 그의 위험이 있는 대상체에게 치료 이점을 제공하는 질환 또는 상태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "A-Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태" 등은 A-Raf 단백질 키나제 (A-Raf 키나제 또는 A-Raf로서 지칭되기도 함) (그의 임의의 돌연변이 포함)의 생물학적 기능이 질환 또는 상태의 발생, 과정 및/또는 증상에 영향을 미치고/미치거나 A-Raf의 조절이 질환 또는 상태의 발생, 과정 및/또는 증상을 변경시키는 질환 또는 상태를 지칭한다. A-Raf 매개 질환 또는 상태는 그에 대한 A-Raf 억제가 치료 이점을 제공하는 질환 또는 상태, 예를 들어 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들)을 포함한, A-Raf를 억제하는 화합물로의 치료가 질환 또는 상태에 걸리거나 또는 그의 위험이 있는 대상체에게 치료 이점을 제공하는 질환 또는 상태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "B-Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태" 등은 B-Raf 단백질 키나제 (B-Raf 키나제 또는 B-Raf로서 지칭되기도 함) (그의 임의의 돌연변이 포함)의 생물학적 기능이 질환 또는 상태의 발생, 과정 및/또는 증상에 영향을 미치고/미치거나 B-Raf의 조절이 질환 또는 상태의 발생, 과정 및/또는 증상을 변경시키는 질환 또는 상태를 지칭한다. B-Raf 매개 질환 또는 상태는 그에 대한 B-Raf 억제가 치료 이점을 제공하고, 예를 들어 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들)을 포함한, B-Raf를 억제하는 화합물로의 치료가 상기 질환 또는 상태에 걸리거나 또는 그의 위험이 있는 대상체에게 치료 이점을 제공하는 질환 또는 상태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "B-Raf V600E 돌연변이체 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태" 등은 B-Raf V600E 돌연변이체 단백질 키나제 (B-Raf V600E 키나제 또는 B-Raf V600E로서 지칭되기도 함)의 생물학적 기능이 질환 또는 상태의 발생, 과정 및/또는 증상에 영향을 미치고/미치거나 B-Raf V600E의 조정이 질환 또는 상태의 발생, 과정 및/또는 증상을 변경시키는 질환 또는 상태를 지칭한다. B-Raf V600E 매개 질환 또는 상태는 그에 대한 B-Raf V600E 억제가 치료 이점을 제공하고, 예를 들어 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(들)을 포함한, B-Raf V600E를 억제하는 화합물로의 치료가 상기 질환 또는 상태에 걸리거나 또는 그의 위험이 있는 대상체에게 치료 이점을 제공하는 질환 또는 상태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "c-Raf-1 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태" 등은 c-Raf-1 단백질 키나제 (c-Raf-1 키나제 또는 c-Raf-1로서 지칭되기도 함) (그의 임의의 돌연변이 포함)의 생물학적 기능이 질환 또는 상태의 발생, 과정 및/또는 증상에 영향을 미치고/미치거나 c-Raf-1의 조절이 질환 또는 상태의 발생, 과정 및/또는 증상을 변경시키는 질환 또는 상태를 지칭한다. c-Raf-1 매개 질환 또는 상태는 그에 대한 c-Raf-1 억제가 치료 이점을 제공하고, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물(들)을 포함한, c-Raf-1을 억제하는 화합물로의 치료가 상기 질환 또는 상태에 걸리거나 또는 그의 위험이 있는 대상체에게 치료 이점을 제공하는 질환 또는 상태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "Raf 억제제"는 A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, 또는 그의 임의의 돌연변이 중 하나 이상을 억제하는 화합물, 즉 일반적으로 허용된 Raf 키나제 활성 검정에서 측정된 바와 같이, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은 바람직하게는 반드시는 아니지만, 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이며, 즉, 또 다른 단백질 키나제와 비교할 경우, 다른 키나제에 대한 IC50을 Raf 키나제에 대한 IC50으로 나눈 값이 >10, 또한 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이다.
본원에 사용된 용어 "c-Raf-1 억제제"는 c-Raf-1 단백질 키나제를 억제하는 화합물, 즉, 일반적으로 허용된 c-Raf-1 키나제 활성 검정에서 측정된 바와 같이, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은 c-Raf-1이 개재된 질환 또는 상태를 치료하는데 효과적이다. 이러한 화합물은 바람직하게는 반드시는 아니지만, 다른 Raf 단백질 키나제에 비해 선택적이며, 즉, 또 다른 Raf 단백질 키나제와 비교할 경우, 다른 Raf 키나제에 대한 IC50을 c-Raf-1 키나제에 대한 IC50으로 나눈 값이 >10, 또한 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또는 >80, 또한 >90, 또한 >100이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이다. 이러한 화합물은 바람직하게는 반드시는 아니지만, 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이며, 즉, 또 다른 단백질 키나제와 비교할 경우, 다른 키나제에 대한 IC50을 c-Raf-1 키나제에 대한 IC50으로 나눈 값이 >10, 또한 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또는 >80, 또한 >90, 또한 >100이다. 바람직하게는 이러한 화합물은 적어도 B-Raf 및 B-Raf V600E에 비해 선택적이다. c-Raf-1 억제제가 임의의 c-Raf 매개 질환 또는 상태를 치료하기 위해 사용되는 경우에, c-Raf-1의 억제, 바람직하게는 c-Raf-1의 선택적 억제가 급성 통증, 만성 통증 및 다낭성 신장 질환을 치료하는데 유익한 효과를 제공한다는 것이 이해된다.
본원에 사용된 용어 "B-Raf V600E 억제제"는 B-Raf V600E 돌연변이체 단백질 키나제를 억제하는 화합물, 즉, 일반적으로 허용된 B-Raf V600E 키나제 활성 검정에서 측정된 바와 같이, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은 B-Raf V600E가 개재된 질환 또는 상태를 치료하는데 효과적이다. 이러한 화합물은 바람직하게는 반드시는 아니지만, 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이며, 즉, 또 다른 단백질 키나제와 비교할 경우, 다른 키나제에 대한 IC50을 B-Raf V600E 키나제에 대한 IC50으로 나눈 값이 >10, 또한 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이다. 이러한 화합물은 바람직하게는 반드시는 아니지만, 다른 Raf 단백질 키나제에 비해 선택적이며, 즉, 또 다른 Raf 단백질 키나제와 비교할 경우, 다른 Raf 키나제에 대한 IC50을 B-Raf V600E 키나제에 대한 IC50으로 나눈 값이 >10, 또한 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이다. B-Raf V600E 억제제가 임의의 B-Raf V600E 매개 질환 또는 상태를 치료하기 위해 사용되는 경우, B-Raf V600E의 억제는 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암 및 담관암종을 치료하는데 유익한 효과를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "범 Raf 억제제"는 적어도 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제를 억제하는 화합물, 즉 일반적으로 허용된 B-Raf 키나제 활성 검정에서 측정된 바와 같이, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물, 및 비교할 만한 일반적으로 허용된 c-Raf-1 키나제 활성 검정에서 측정된 바와 같이, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물, 및 비교할 만한 일반적으로 허용된 B-Raf V600E 키나제 활성 검정에서 측정된 바와 같이, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물을 지칭한다. 범 Raf 억제제는 반드시는 아니지만, 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E에 대해 대략 동등할 수 있다. 화합물은 임의의 B-Raf V600E, B-Raf 및 c-Raf-1에 대한 IC50을 임의의 다른 B-Raf V600E, B-Raf 및 c-Raf-1에 대한 IC50으로 나눈 비가 (예를 들어, B-Raf IC50을 B-Raf V600E IC50으로 나눔) 10 내지 0.1, 또한 5 내지 0.2의 범위인 경우, 각각의 B-Raf V600E, B-Raf 및 c-Raf-1에 대해 대략 동등한 것으로 고려된다. 이러한 화합물은 바람직하게는 반드시는 아니지만, 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이며, 즉, 또 다른 단백질 키나제와 비교할 경우, 다른 키나제에 대한 IC50을 임의의 B-Raf, c-Raf-1 또는 B-Raf V600E 키나제에 대한 IC50으로 나눈 값이 >10, 또한 >20, 또한 >30, 또한 >40, 또한 >50, 또한 >60, 또한 >70, 또한 >80, 또한 >90, 또한 >100이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 CSK, 인슐린 수용체 키나제, AMPK, PDGFR 또는 VEGFR을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다른 단백질 키나제에 비해 선택적이다. 범 Raf 억제제가 임의의 B-Raf, c-Raf-1 또는 B-Raf V600E 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는데 사용되는 경우, 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E의 억제는 암, 특히, 흑색종, 신경교종, 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 간암, 담도암, 담관암종, 결장직장암, 폐암, 방광암, 담낭암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신장암, 난소암, 부신피질암, 전립선암, 위장 기질 종양, 수질 갑상선암, 종양 혈관신생, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 소아 급성 림프모구성 백혈병, 형질 세포 백혈병 및 다발성 골수종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, Ras 경로 돌연변이를 갖는 특히 암을 치료하는데 유익한 효과를 제공한다. 이러한 화합물은 또한 B-Raf V600E 선택적 억제제에 대해 내성이 있는 B-Raf V600E 매개된 암을 치료하는데 유익하다.
본원에 사용된 용어 "Ras 활성 억제제"는 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제하는 화합물; 즉, 1 μM, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제하는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 1 μM 미만의 IC50을 갖는 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 100 nM 미만의 IC50을 갖는 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 50 nM 미만의 IC50을 갖는 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 20 nM 미만의 IC50을 갖는 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 10 nM 미만의 IC50을 갖는 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 5 nM 미만의 IC50을 갖는 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 1 nM 미만의 IC50을 갖는 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서 돌연변이체 Ras 세포주는 N-Ras 돌연변이체 세포주, K-Ras 돌연변이체 세포주 또는 H-Ras 돌연변이체 세포주이다. 다양한 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 1 μM, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는 돌연변이체 N-Ras 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 1 μM 미만의 IC50을 갖는 N-Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 100 nM 미만의 IC50을 갖는 N-Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 50 nM 미만의 IC50을 갖는 N-Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 20 nM 미만의 IC50을 갖는 N-Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 10 nM 미만의 IC50을 갖는 N-Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 5 nM 미만의 IC50을 갖는 N-Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 1 nM 미만의 IC50을 갖는 N-Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 억제한다. 특정 실시양태에서, N-Ras 돌연변이체 세포주는 M244, M202, M207, SK-MEL-2, IPC-298, S'117, M296, SK-MEL-30, SK-MEL-173 및 HL-60으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포주이다. 일부 실시양태에서, N-Ras 돌연변이체 세포주는 M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세포주이다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 1 μM 미만의 IC50을 갖는, M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 100 nM 미만의 IC50을 갖는, M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 50 nM 미만의 IC50을 갖는, M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 20 nM 미만의 IC50을 갖는, M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 10 nM 미만의 IC50을 갖는, M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 5 nM 미만의 IC50을 갖는, M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 1 nM 미만의 IC50을 갖는, M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 1 μM 미만의 IC50을 갖는 IPC298 세포의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 100 nM 미만의 IC50을 갖는 IPC298 세포의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 50 nM 미만의 IC50을 갖는 IPC298 세포의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 20 nM 미만의 IC50을 갖는 IPC298 세포의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 10 nM 미만의 IC50을 갖는 IPC298 세포의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 5 nM 미만의 IC50을 갖는 IPC298 세포의 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, Ras 활성 억제제는 1 nM 미만의 IC50을 갖는 IPC298 세포의 증식을 억제한다.
본원에 사용된 용어 "고체 형태"는 치료 목적을 위해 의도된 동물 대상체에 투여하기에 적합한 제약 활성 화합물의 고체 제제 (즉, 기체도 액체도 아닌 제제)를 지칭한다. 이러한 고체 형태는 화합물의 임의의 복합체, 예컨대 염, 공-결정 또는 무정형 복합체 뿐만 아니라 임의의 다형체를 포함한다. 고체 형태는 실질적으로 결정질, 반-결정질 또는 실질적으로 무정형일 수 있다. 고체 형태는 직접 투여되거나 또는 개선된 제약 특성을 갖는 적합한 조성물의 제제에 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체 형태는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제제에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 결정질" 물질은 약 90% 초과의 결정화도를 갖는 물질을 포함하고, "결정질" 물질은 약 98% 초과의 결정화도를 갖는 물질을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 무정형" 물질은 약 10% 이하의 결정화도를 갖는 물질을 포괄하고, "무정형" 물질은 약 2% 이하의 결정화도를 갖는 물질을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "반-결정질" 물질은 결정화도가 10% 초과이지만, 결정화도가 90% 이하인 물질을 포함하고; 바람직하게는 "반-결정질" 물질은 결정화도가 20% 초과이지만, 결정화도가 80% 이하인 물질을 포함한다. 본 발명의 한 측면에서, 화합물의 고체 형태의 혼합물은, 예를 들어 무정형 및 결정질 고체 형태의 혼합물을 제조하여, 예를 들어 "반-결정질" 고체 형태를 제공할 수 있다. 이러한 "반-결정질" 고체 형태는 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 무정형 고체 형태를 결정질 고체 형태와 목적하는 비로 혼합함으로써 제조할 수 있다. 일부 경우에, 산 또는 염기와 혼합된 화합물은 무정형 복합체를 형성하고; 반-결정질 고체는 화합물 성분의 양을 무정형 복합체 중의 화합물 및 산 또는 염기의 화학양론의 과량으로 사용하여, 그의 화학양론을 기초로 한 무정형 복합체의 양이 생성되고, 과량의 화합물이 결정질 형태로 존재하도록 제조될 수 있다. 복합체의 제조에 사용되는 과량의 화합물의 양은 고체 형태의 생성된 혼합물 중의 무정형 복합체 대 결정질 화합물의 목적하는 비를 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 산 또는 염기 및 화합물의 무정형 복합체가 1:1 화학량론을 갖고, 화합물 대 산 또는 염기의 2:1 몰 비를 갖는 상기 복합체가 제조되는 경우에는, 50% 무정형 복합체 및 50% 결정질 화합물의 고체 형태가 생성될 것이다. 이러한 고체 형태의 혼합물은, 예를 들어 개선된 생물제약 특성을 갖는 무정형 성분을 결정질 성분과 함께 제공함으로써 의약품으로서 유익할 수 있다. 무정형 성분은 보다 쉽게 생체이용가능한 반면, 결정질 성분은 지연된 생체이용률을 가질 것이다. 이러한 혼합물은 활성 화합물에 대한 신속한 노출 및 연장된 노출 둘 다를 제공할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "복합체"는 고체 형태의 신규 화학 종을 형성하거나 또는 생성시키는 부가의 분자 종과 제약상 활성 화합물의 조합물을 지칭한다. 일부 경우에, 복합체는 염일 수 있으며, 즉, 추가의 분자종이 화합물의 산/염기 기에 산/염기 반대이온을 제공하여, 전형적인 염을 형성하는 산:염기 상호작용을 생성한다. 이러한 염 형태는 전형적으로, 실질적으로 결정질이지만, 이는 또한 부분적으로 결정질, 실질적으로 무정형 또는 무정형 형태일 수 있다. 일부 경우에, 추가의 분자종은 제약 활성 화합물과 조합되어 비-염 공결정을 형성하며, 즉, 화합물 및 분자종은 전형적인 산:염기 상호작용에 의해 상호작용하지 않지만, 실질적으로 결정질 구조를 계속 형성한다. 또한, 공결정은 화합물의 염 및 추가의 분자종으로부터 형성될 수 있다. 일부 경우에, 복합체는 실질적으로 무정형 복합체이고, 이는 전형적인 염 결정을 형성하지 않고, 대신 실질적으로 무정형 고체, 즉 그의 X-선 분말 회절 패턴이 예리한 피크를 나타내지 않는 (예를 들어 무정형 할로를 나타냄) 고체를 형성하는 염-유사 산:염기 상호작용을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화학량론"은 2종 이상의 성분의 조합물의 몰 비, 예를 들어 무정형 복합체를 형성하는 산 또는 염기 대 화합물의 몰 비를 지칭한다. 예를 들어, 무정형 고체 형태를 생성하는 산 또는 염기와 화합물의 1:1 혼합물 (즉, 화합물의 몰당 1몰 산 또는 염기)은 1:1의 화학양론을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 하나 이상의 제약상 활성 화합물 (그의 임의의 고체 형태 포함)을 함유하는, 치료 목적을 위해 의도된 대상체에게 투여하기에 적합한 제약 제제를 지칭한다. 조성물은 화합물의 개선된 제제를 제공하기 위해 하나 이상의 제약상 허용되는 성분, 예컨대 적합한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 치료되는 살아있는 유기체를 지칭하며, 이는 임의의 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적인 목적의 동물, 예컨대 소, 농장 동물, 예컨대 말, 또는 애완 동물, 예컨대 개 및 고양이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "생물제약 특성"은 본 발명의 화합물 또는 복합체의 약동학적 작용을 지칭하며, 이는 동물 대상체에 대한 투여시 화합물의 용해, 흡수 및 분포를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 특정한 고체 형태, 예컨대 본 발명의 화합물의 무정형 복합체는 개선된 Cmax (즉, 약물 투여 후 혈장 내의 최대 달성 농도) 및 개선된 AUC (즉, 약물 혈장 농도 대 약물 투여 후 시간의 곡선 하의 면적)에서 전형적으로 반영되는 활성 화합물의 개선된 용해 및 흡수를 제공하는 것으로 의도된다.
용어 "제약상 허용되는"은 나타낸 물질이 합리적으로 분별있는 의료 진료의가 치료할 질환 또는 상태 및 각각의 투여 경로를 고려하여 환자에게 물질을 투여하지 않도록 하는 특성을 갖지 않음을 나타낸다. 예를 들어, 이러한 물질을 예를 들어 주사용으로서 본질적으로 멸균할 것이 통상적으로 요구된다.
본 발명과 관련하여 용어 "치료상 유효한" 또는 "유효량"은 물질 또는 물질의 양이 질환 또는 의학적 상태의 하나 이상의 증상을 예방, 경감 또는 완화시키고/시키거나 치료할 대상체의 생존율을 연장시키는데 유효하다는 것을 나타낸다.
본 발명과 관련하여 용어 "상승작용적으로 유효한" 또는 "상승작용 효과"는 조합하여 사용하는 경우에 치료상 유효한 2종 이상의 화합물이, 그 자체로 사용된 각 화합물의 효과를 기준으로 하여 예상될 수 있는 부가 효과보다 더 큰 개선된 치료 효과를 제공하는 것을 나타낸다.
"검정하는"은 실험 조건을 창출시키고, 구체적인 실험 조건에 대한 노출의 특정한 결과에 관한 데이터를 모으는 것을 의미한다. 예를 들어, 효소는 검출 가능한 기질 상에서 작용할 수 있는 그의 능력을 기준으로 하여 검정할 수 있다. 화합물은 특정한 표적 분자 또는 분자들에 결합할 수 있는 그의 능력을 기준으로 하여 검정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조절하는" 또는 "조절한다"는 생물학적 활성, 특히 단백질 키나제와 같은 특정한 생체 분자와 연관된 생물학적 활성을 변경시키는 (즉, 활성을 증가 또는 감소시키는) 효과를 지칭한다. 예를 들어, 특정 생체분자의 억제제는 생체분자, 예를 들어 효소의 활성을 감소시킴으로써, 생체분자, 예를 들어 효소의 활성을 조절한다. 이러한 활성은 전형적으로, 예를 들어 효소에 관한 억제제에 대한 화합물의 억제 농도 (IC50)의 관점에서 나타난다.
조절제이거나 또는 조절제일 수 있는 화합물의 사용, 시험 또는 스크리닝과 관련하여 용어 "접촉하는"은 화합물(들)이, 이러한 화합물 및 다른 명시된 물질 간의 잠재적 결합 상호작용 및/또는 화학 반응이 일어날 수 있도록, 특정한 분자, 복합체, 세포, 조직, 유기체 또는 다른 명시된 물질에 충분히 근접될 수 있다는 것을 의미한다.
"통증" 또는 "통증 상태"는 지주막염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 급성 및/또는 만성 통증; 관절염 (예를 들어 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 통풍); 요통 (예를 들어 좌골신경통, 추간판 탈출증, 척추전방전위증, 신경근병증); 화상 통증; 암 통증; 월경곤란; 두통 (예를 들어 편두통, 군발 두통, 긴장성 두통); 두부 및 안면 통증 (예를 들어 두개 신경통, 삼차 신경통); 통각과민; 통각과민; 염증성 통증 (예를 들어, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 방광염과 연관된 통증, 세균, 진균 또는 바이러스 감염으로부터의 통증); 켈로이드 또는 반흔 조직 형성; 분만 또는 출산 통증; 근육통 (예를 들어, 다발근염, 피부근염, 봉입체 근염, 반복적인 스트레스 손상 (예를 들어, 필기 근육 경련, 손목 터널 증후군, 건염, 건초염)의 결과로서); 근막 통증 증후군 (예를 들어 섬유근육통); 신경병증성 통증 (예를 들어 당뇨병성 신경병증, 작열통, 포착성 신경병증, 상완 신경총 결출, 후두신경통, 통풍, 반사성 교감신경 이영양증 증후군, 환상 사지 또는 절단후 통증, 포진후 신경통, 중추성 통증 증후군, 또는 외상 (예를 들어 신경 손상)에 의한 신경 통증, 질환 (예를 들어 당뇨병, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 중증 근무력증, 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 또는 암 치료); 피부 질환 (예를 들어 대상포진, 단순포진, 피부 종양, 낭종, 신경섬유종증)과 연관된 통증; 스포츠 손상 (예를 들어 상처, 염좌, 접질림, 타박상, 탈구, 골절, 척수, 두부); 척추 협착; 수술 통증; 촉각 이질통; 악관절 질환; 혈관 질환 또는 손상 (예를 들어 혈관염, 관상동맥 질환, 재관류 손상 (예를 들어 허혈, 졸중, 또는 심근경색 후)); 다른 특정 기관 또는 조직 통증 (예를 들어 안구 통증, 각막 통증, 골 통증, 심장 통증, 내장 통증 (예를 들어 신장, 담낭, 위장), 관절 통증, 치통, 골반 과민성, 골반 통증, 신산통, 요실금); 다른 질환과 연관된 통증 (예를 들어 겸상 적혈구성 빈혈, AIDS, 대상 포진, 건선, 자궁내막증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 규폐증, 폐 사르코이드증, 식도염, 가슴앓이, 위식도 역류 질환, 위 및 십이지장 궤양, 기능성 소화불량, 골 재흡수 질환, 골다공증, 뇌 말라리아, 세균성 수막염); 또는 이식편 대 숙주 거부 또는 동종이식편 거부에 의한 통증일 수 있다.
본 발명의 키나제 표적 및 적응증
단백질 키나제는 다양한 생물학적 경로에서 생화학적 신호를 증식시키는데 있어서 중요한 역할을 한다. 500개 초과의 키나제가 보고되었고, 특이적 키나제는 예를 들어 암, 심혈관 질환, 염증성 질환, 신경계 질환 및 다른 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 광범위한 질환 또는 상태 (즉, 적응증)에 영향을 끼쳐 왔다. 따라서, 키나제는 소분자 치료적 개입에 대한 중요한 컨트롤 포인트를 나타낸다. 본 발명에 의해 고려되는 특이적 표적 단백질 키나제는 당업계에 기재되어 있으며, 그의 개시내용이 본원에 참조로 포함되는, 미국 특허 출원 일련 번호 11/473,347 (또한, PCT 공보 WO2007002433 참조)에 기재된 바와 같은 단백질 키나제를 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 이는 이러한 키나제 표적 뿐만 아니라 하기에 관한 것이다:
A-Raf: 표적 키나제 A-Raf (즉, v-raf 뮤린 육종 3611 바이러스 종양유전자 상동체 1)는 염색체 Xp11.4-p11.2 (부호: ARAF)에 의해 코딩되는 67.6 kDa 세린/트레오닌 키나제이다. 성숙한 단백질은 RBD (즉, Ras 결합 도메인) 및 포르볼-에스테르/DAG-유형 아연 핑거 도메인을 포함하고, 세포막에서부터 핵으로의 분열촉진 신호의 변환에 관여한다. A-Raf 억제제는 신경계 질환, 예컨대 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병; 흑색종, 신경교종, 육종, 암종 (예를 들어, 결장직장암, 폐암, 유방암, 췌장암, 갑상선암, 신암, 난소암), 림프종 (예를 들어, 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 골수이형성 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신생물성 질환; 급성 통증, 만성 통증, 암-관련 통증 및 편두통을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신경병증성 또는 염증성 기원의 통증; 및 혈관 재협착, 근육감소증, 근육 이영양증 (뒤시엔느, 베커, 에머리-드레이푸스, 지대, 안면견갑상완, 근긴장성, 안인두, 원위 및 선천성 근육 이영양증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 운동 뉴런 질환 (근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수성 근육 위축, 중간 척수성 근육 위축, 소아 척수성 근육 위축, 척추 연수성 근육 위축, 및 성인 척수성 근육 위축을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 염증성 근병증 (피부근염, 다발근염 및 봉입체 근염을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 신경근육 접합부의 질환 (중증 근무력증, 램버트-이튼 증후군, 및 선천성 근무력 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 내분비 이상으로 인한 근병증 (갑상선기능항진 근병증 및 갑상선기능저하 근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 말초 신경의 질환 (샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병, 및 프리드라이히 운동실조를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 다른 근병증 (선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중심핵병, 네말린 근병증, 근세관성 근병증, 및 주기성 마비를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 및 근육의 대사 질환 (포스포릴라제 결핍, 산 말타제 결핍, 포스포프룩토키나제 결핍, 탈분지 효소 결핍, 미토콘드리아 근병증, 카르니틴 결핍, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍, 포스포글리세레이트 키나제 결핍, 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍, 락테이트 데히드로게나제 결핍, 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 근육 재생 또는 변성과 연관된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
B-Raf: 표적 키나제 B-Raf (즉, v-raf 뮤린 육종 바이러스 종양유전자 상동체 B1)는 염색체 7q34 (부호: BRAF)에 의해 코딩되는 84.4 kDa 세린/트레오닌 키나제이다. 성숙 단백질은 RBD (즉, Ras 결합 도메인), C1 (즉, 단백질 키나제 C 보존 영역 1) 및 STK (즉, 세린/트레오닌 키나제) 도메인을 포함한다.
표적 키나제 B-Raf는 세포막에서부터 핵으로의 분열촉진 신호의 변환에 관여하고, 해마 뉴런의 시냅스후 반응에 일정 역할을 할 수 있다. 따라서, RAF 패밀리의 유전자는 Ras에 의해 조절되는 키나제를 코딩하고, 성장 신호에 대한 세포 반응을 매개한다. 실제로, B-Raf 키나제는 RAS->Raf->MEK->ERK/MAP 키나제 신호 전달 경로의 주요 성분이며, 이러한 경로는 세포 성장, 분할 및 증식의 조절에 있어서 기본적인 역할을 하고, 구성적으로 활성화되는 경우에는, 종양형성을 유발시킨다. Raf 키나제의 몇 가지 이소형 중 B-유형 또는 B-Raf가 하류 MAP 키나제 신호 전달의 가장 강력한 활성화제이다.
BRAF 유전자는 다양한 인간 종양, 특히 악성 흑색종 및 결장 암종에서 흔히 돌연변이된다. 가장 공통적으로 보고된 돌연변이는 악성 흑색종 종양의 80%에서 관찰된 뉴클레오티드 1796에서의 미스센스 티민 (T)에서 아데닌 (A)으로의 염기 전환 (T1796A; B-Raf 단백질에서의 아미노산 변화는 Val<600>에서 Glu<600>임)이다. 기능적 분석은 이러한 염기전환이, B-Raf를 우성 전환 단백질로 전환시킴으로써, RAS 활성화와는 독립적으로 B-Raf 키나제 활성의 구성적 활성화를 유발시키는 것으로 유일하게 검출된 돌연변이임을 나타낸다. 이를 기초로 하여 인간 종양은 촉매 도메인의 특정 아미노산을 "게이트키퍼"로서 돌연변이시킴으로써 키나제 억제제에 대한 내성을 발생시킨다. (문헌 [Balak, et al., Clin Cancer Res. 2006, 12:6494-501]). 따라서, BRAF 중의 Thr-529의 Ile로의 돌연변이는 BRAF 억제제에 대한 저항성의 메카니즘으로서 예상되고, 이는 코돈 529가 ACC에서 ATC로 전이되는 것으로 간주될 수 있다.
니이호리 (Niihori) 등은 심장-안면피부 (CFC) 증후군이 있는 43명의 개인 중 3명에서는 2개의 이형접합 KRAS 돌연변이를 확인하였고, 16명에서는 8개의 BRAF 돌연변이를 확인하였다고 보고하였고, RAS-RAF-ERK 경로의 조절이상이 상기 3가지 관련 장애의 공통적인 분자적 기초임을 제시하였다 (문헌 [Niihori et al., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6]).
RAS-RAF-ERK 경로의 조절이상과 연관된 다수의 암, 예컨대 B-Raf V600E 돌연변이 또는 NRAS 돌연변이를 갖는 암은 Raf 키나제 억제제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 범 Raf 키나제 억제제로 치료할 수 있다. c-Raf-1, B-Raf 및 B-Raf V600E를 포함한 다중 Raf 키나제 표적을 억제하기 위한 이들 화합물의 능력은, 상기 경로 중의 활성화 돌연변이를 억제하기 위한 추가 이점을 제공하며, 이들이 상기 경로 중에서 여러 점을 표적으로 하기 때문에, 이러한 암은 이러한 억제제에 대한 내성을 발생시킬 가능성이 적다. 본원에 기재된 바와 같은 범 Raf 키나제 억제제는 흑색종, 신경교종, 다형성교모세포종, 모양세포 성상세포종, 암종 (예를 들어 위장, 간, 담도, 담관 (담관암종), 결장직장, 폐, 뇌, 방광, 담낭, 유방, 췌장, 갑상선, 신장, 난소, 부신피질, 전립선), 위장 기질 종양, 수질 갑상선암, 종양 혈관신생, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 소아 급성 림프모구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 및 다발성 골수종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 암을 치료하는데 유용할 수 있다. 문헌 [McDermott et al., PNAS, 2007, 104(50): 19936-19941 ; 및 Jaiswal et al., PLoS One, 2009, 4(5):e5717] 참조.
c-Raf-1: 표적 키나제 c-Raf-1 (즉, v-Raf 뮤린 육종 바이러스 종양유전자 상동체 1)은 염색체 3p25 (부호: RAF1)에 의해 코딩된 73.0 kDa STK이다. c-Raf-1은 아폽토시스성 세포 사멸의 조절제인 BCL2 (즉, 종양유전자 B-세포 백혈병 2)에 의해 미토콘드리아를 표적으로 할 수 있다. 활성 c-Raf-1은 아폽토시스에 대한 BCL2-매개 내성 및 c-Raf-1 인산화 BAD (즉, BCL2-결합 단백질)를 개선시킨다. c-Raf-1은 결장직장, 난소, 폐 및 신세포 암종을 포함한 암종과 관련된다. c-Raf-1은 또한 종양 혈관신생의 중요한 매개체로서 관련된다 (문헌 [Hood, J.D. et al., 2002, Science 296, 2404]). c-Raf-1 억제제는 또한 급성 골수성 백혈병 및 골수이형성 증후군의 치료에 유용할 수 있다 (문헌 [Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8]). c-Raf-1 활성화제는 신경내분비 종양, 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암 및 크로뮴친화세포종을 위한 치료로서 유용할 수 있다 (문헌 [Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2): 139-42]).
Raf 억제제 (A-Raf 및/또는 B-Raf 및/또는 c-Raf-1)는 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병, 발작 및 간질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신경계 질환; 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 육종, 암종 (예를 들어, 위장, 간, 담도, 담관 (담관암종), 결장직장, 폐, 담낭, 유방, 췌장, 갑상선, 신장, 난소, 부신피질, 전립선), 림프종 (예를 들어, 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 소아, 급성 림프모구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 다발성 골수종, 종양 혈관신생, 위장 기질 종양, 신경내분비 종양, 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크로뮴친화세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신생물성 질환; 급성 통증, 만성 통증, 암-관련 통증 및 편두통을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신경병증성 또는 염증성 기원의 통증; 심부전, 허혈성 졸중, 심장 비대증, 혈전증 (예를 들어, 혈전성 미세혈관병증 증후군), 아테롬성동맥경화증 및 재관류 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 심혈관 질환; 건선, 습진, 관절염 및 자가면역 질환 및 상태, 골관절염, 자궁내막증, 반흔형성, 혈관 재협착, 섬유증 장애, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (IBD)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 염증 및/또는 증식; 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 및 HIV와 연관된 카포시 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 면역결핍 질환; 당뇨병성 신병증, 다낭성 신장 질환, 신경화증, 사구체신염, 전립선 비대증, 다낭성 간 질환, 결절성 경화증, 폰 히펠 린다우병, 수질 낭성 신장 질환, 신결석증 및 낭성 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신장, 낭성 또는 전립선 질환; 비만을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 대사 장애; 헬리코박터 필로리, 간염 및 인플루엔자 바이러스, 열, HIV 및 패혈증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 감염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 폐 질환; 누난 증후군, 코스텔로 증후군, (안면피부골격 증후군), 레오파드 증후군, 심장-안면피부 증후군 (CFC), 및 심혈관, 골격, 내장, 피부, 모발 및 내분비 질환을 유발하는 신경 크레스트 증후군 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 유전적 발생 질환; 및 근육감소증, 근육 이영양증 (뒤시엔느, 베커, 에머리-드레이푸스, 지대, 안면견갑상완, 근긴장성, 안인두, 원위 및 선천성 근육 이영양증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 운동 뉴런 질환 (근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수성 근육 위축, 중간 척수성 근육 위축, 소아 척수성 근육 위축, 척추 연수성 근육 위축 및 성인 척수성 근육 위축을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 염증성 근병증 (피부근염, 다발근염 및 봉입체 근염을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 신경근육 접합부의 질환 (중증 근무력증, 램버트-이튼 증후군 및 선천성 근무력 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 내분비 이상으로 인한 근병증 (갑상선기능항진 근병증 및 갑상선기능저하 근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 말초 신경의 질환 (샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병 및 프리드라이히 운동실조를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 다른 근병증 (선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중심핵병, 네말린 근병증, 근세관성 근병증 및 주기성 마비를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 및 근육의 대사 질환 (포스포릴라제 결핍, 산 말타제 결핍, 포스포프룩토키나제 결핍, 탈분지 효소 결핍, 미토콘드리아 근병증, 카르니틴 결핍, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍, 포스포글리세레이트 키나제 결핍, 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍, 락테이트 데히드로게나제 결핍 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 근육 재생 또는 변성과 연관된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 A-Raf-매개, B-Raf-매개 또는 c-Raf-1-매개 질환 또는 상태를 치료하는데 있어서 유용할 수 있다.
키나제 활성 검정
키나제 활성을 위한 다수의 상이한 검정이, 활성 조절제를 검정하고/하거나,특정한 키나제 또는 키나제 군에 대한 조절제의 특이성을 결정하는데 이용될 수 있다. 하기 실시예에 언급된 검정 이외에도, 당업자는 특정한 적용에 활용될 수 있고 이러한 적용을 알아보기 위한 검정을 변형시킬 수 있는 다른 검정을 알고 있을 것이다. 예를 들어. 키나제에 관한 다수의 논문에 사용될 수 있는 검정이 기재되어 있다.
추가의 대안적인 검정은 결합 결정을 이용할 수 있다. 예를 들어, 이러한 종류의 검정은 형광 공명 에너지 전달 (FRET) 포맷으로 포맷하거나 또는 스트렙타비딘 또는 인-특이적 항체에 부착되는 공여자 및 수용자 시약을 다양하게 함으로써 알파스크린 (AlphaScreen) (증폭된 발광 근접 동질성 검정) 포맷을 이용하여 포맷할 수 있다.
유기 합성 기술
잠재적 조절제의 구축을 촉진시키기 위한 유기 합성 기술의 광범위한 어레이가 당업계에 존재한다. 다수의 이러한 유기 합성 방법은 당업자에 의해 이용된 표준 참고 문헌에 상세히 기재되어 있다. 이러한 참고 문헌의 한 예는 문헌 [March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill]이다. 따라서, 키나제 기능의 잠재적 조절제를 합성하는데 유용한 기술은 유기 화학 합성 분야의 당업자가 용이하게 입수가능하다.
대안적인 화합물 형태 또는 유도체
본원에 고려된 화합물은 일반 화학식 및 구체적인 화합물 둘 다를 참조로 하여 기재된다. 또한, 본 발명의 화합물은 그의 수화물 및 용매화물, 및 다른 형태를 포함하여, 다수의 상이한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있고, 그 모두가 본 발명의 범주 내이다. 대안적인 형태 또는 유도체는, 예를 들어 (a) 전구약물 및 활성 대사물, (b) 호변이성질체, 이성질체 (입체 이성질체 및 위치이성질체 포함) 및 라세미 혼합물, (c) 제약상 허용되는 염 및 (d) 고체 형태 (상이한 결정 형태, 다형성 또는 무정형 고체 포함)를 포함한다.
(a) 전구약물 및 대사물
본원에 기재된 본 발명의 화학식 및 화합물 이외에도, 본 발명은 또한 전구약물 (일반적으로, 제약상 허용되는 전구약물), 활성 대사 유도체 (활성 대사물), 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
전구약물은 생리적 조건 하에 대사되는 경우, 또는 가용매분해에 의해 전환되는 경우, 목적하는 활성 화합물을 생성시키는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 전구약물은 활성 화합물의 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 용매화물, 또는 수화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 전구약물은 불활성이거나, 또는 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 하나 이상의 유익한 취급, 투여, 및/또는 대사 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르이고; 대사 분해 동안, 에스테르 기는 절단되어 활성 약물을 생성시킨다. 에스테르는 예를 들어 카르복실산 기의 에스테르, 또는 티올, 알콜 또는 페놀 기의 S-아실 또는 O-아실 유도체를 포함한다. 이와 관련하여, 통상의 예는 카르복실산의 알킬 에스테르이다. 전구약물은 또한 피롤로[2,3-d]피리미딘 고리의 7-위치, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 고리의 1-위치 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 술폰아미드 기의 질소와 같은 화합물의 -NH 기가 아실화를 진행한 변이체를 포함할 수 있으며, 상기 아실 기의 절단으로 인해, 활성 약물의 유리 -NH 기를 제공한다. 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물을 생성하거나 또는 화합물이 추가의 화학적 반응을 진행하여 활성 화합물을 생성할 수 있다. 전구약물은 단일 단계에서 전구약물 형태로부터 활성 형태로 진행될 수 있거나, 또는 그 자체가 활성을 지닐 수 있거나 또는 불활성일 수 있는 하나 이상의 중간체 형태를 가질 수도 있다.
문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001)]에 기재된 바와 같이, 전구약물은 개념상 2개의 비배타적 카테고리, 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 나뉠 수 있다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 불활성이거나 또는 상응하는 활성 약물 화합물과 비교해서 낮은 활성을 가지며, 하나 이상의 보호기를 함유하고 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다. 전형적으로, 활성 약물 화합물의 형성은 하기 유형 중 하나인 대사 과정 또는 반응을 포함한다:
산화 반응: 산화 반응은 알콜, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록실화, 지환족 탄소 원자의 히드록실화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화적 N-탈알킬화, 산화적 O- 및 S-탈알킬화, 산화적 탈아미노화, 뿐만 아니라 기타 산화 반응과 같은 반응에 의해 비제한적으로 예시된다.
환원 반응: 환원 반응은 카르보닐 관능기의 환원, 알콜 관능기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원, 및 기타 환원 반응과 같은 반응에 의해 비제한적으로 예시된다.
산화 상태에서 변화가 없는 반응: 산화 상태에서 변화가 없는 반응은 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 절단, 비-방향족 헤테로사이클의 가수분해성 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수, 탈수 반응으로부터 생성되는 새로운 원자 연결, 가수분해성 탈할로겐화, 할로겐화수소 분자의 제거 및 기타 이러한 반응과 같은 반응에 의해 비제한적으로 예시된다.
담체 전구약물은 예를 들어 섭취 및/또는 작용 부위(들)에 국부 전달을 개선하는 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물이다. 이러한 캐리어 전구약물에 적합하게는, 약물 모이어티 및 수송 모이어티 간의 연결이 공유 결합이고, 전구약물은 불활성이거나 또는 약물 화합물 보다 덜 활성이고, 전구약물 및 모든 방출 수송 모이어티는 허용가능하게 비-독성이다. 수송 모이어티가 섭취 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 전형적으로 수송 모이어티의 방출이 빨라야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 기타 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. (예를 들어, 본원에 참조로 포함된, 쳉 (Cheng) 등의 미국 특허 공개번호 20040077595, 출원번호 10/656,838 참조). 이러한 담체 전구약물은 경구로 투여된 약물에 대해 종종 유리하다. 일부 경우에, 수송 모이어티는 약물의 표적화 전달을 제공하는데, 예를 들어 약물을 항체 또는 항체 단편과 접합시킬 수 있다. 캐리어 전구약물은, 예를 들어 하기 특성들 중 하나 이상을 개선시키기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친유성, 증가된 약리 효과 기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제 중의 개선 (예를 들어, 안정상, 수용해도, 바람직하지 못한 감각수용성 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친유성은 친유성 카르복실산을 사용하여 히드록실기를, 또는 알콜, 예를 들어, 지방족 알콜을 사용하여 카르복실산 기를 에스테르화함으로써 증가될 수 있다. (상기 문헌, Wermuth).
대사물, 예를 들어, 활성 대사물은 상기 기재된 바와 같은 전구약물, 예를 들어, 생체전구체 전구약물과 오버랩된다. 따라서, 이러한 대사물은 약리 활성 화합물, 또는 대상체의 체내에서 대사 과정으로부터 생성되는 유도체인 약리 활성 화합물로 추가로 대사되는 화합물이다. 이들 중에서, 활성 대사물은 이러한 약리 활성 유도체 화합물이다. 전구약물의 경우, 전구약물 화합물은 일반적으로 불활성이거나 또는 대사 산물보다 덜 활성이다. 활성 대사물의 경우, 모 화합물은 활성 화합물이거나 또는 불활성 전구약물일 수 있다. 예를 들어, 일부 화합물에서, 1개 이상의 알콕시 기는 약리 활성을 보유하면서 히드록실기로 대사될 수 있고/있거나 카르복실 기는 에스테르화, 예를 들어, 글루쿠로니드화될 수 있다. 일부 경우에서, 중간체 대사물(들)이 추가로 대사되어 활성 대사물을 제공하는 하나 초과의 대사물이 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에서, 대사 글루쿠로니드화에 의해 생성되는 유도체 화합물은 불활성이거나 또는 활성이 작을 수 있고, 추가로 대사되어 활성 대사물을 제공할 수 있다.
화합물의 대사물은 당업계에 공지된 상용 기법을 이용하여 확인할 수 있고, 그의 활성은 본원에 기재된 바와 같은 시험을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; 상기 문헌, Wermuth] 참조).
(b) 호변이성질체, 입체이성질체 및 위치이성질체
일부 화합물이 호변이성질현상을 나타낼 수 있다는 것이 이해된다. 이러한 경우에, 본원에 제공된 화학식은 가능한 호변이성질체 형태 중 단지 하나를 명백히 도시한다. 따라서, 본원에 제공된 화학식이 도시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 나타내고, 화학식의 도면으로써 도시된 구체적 호변이성질체 형태로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
마찬가지로, 본 발명에 따른 일부 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있는데, 즉 원자의 공간적 배향은 상이하지만 공유적으로 결합된 원자의 동일한 원자 연결성을 갖는다. 예를 들어, 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 광학 입체이성질체일 수 있으므로, 2종 이상의 입체이성질체 형태 (예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 단일 입체이성질체 (즉, 본질적으로 다른 입체이성질체가 없음), 라세미체, 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 또 다른 예로서, 입체이성질체는 기하 이성질체, 예컨대 이중 결합의 인접한 탄소 상의 치환기의 시스- 또는 트랜스-배향을 포함한다. 이러한 모든 단일 입체이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 모든 입체이성질체 형태는 본원에 제공된 화학식 내에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 키랄 화합물은 단일 이성질체의 80% (60% 거울상이성질체 과잉률 ("e.e.") 또는 부분입체이성질체 과잉률 ("d.e.")) 또는 85% 이상 (70% e.e. 또는 d.e.), 90% (80% e.e. 또는 d.e.), 95% (90% e.e. 또는 d.e.), 97.5% (95% e.e. 또는 d.e.) 또는 99% (98% e.e. 또는 d.e.) 이상을 함유하는 형태이다. 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같이, 1개의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 2가지 가능한 거울상이성질체 중 하나로 본질적으로 이루어진 것이고 (즉, 거울상이성질체적으로 순수함), 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체이성질체적으로 순수하고 거울상이성질체적으로 순수한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 존재하며, 이러한 광학적으로 순수한 형태는 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, 재결정화 기술, 키랄 합성 기술 (광학적으로 순수한 출발 물질로부터의 합성 포함) 및 키랄 칼럼을 이용한 크로마토그래피적 분리)에 의해 제조 및/또는 단리된다.
(c) 제약상 허용되는 염
달리 명시되지 않는 한, 본원의 화합물의 명세서는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있거나, 또는 제약상 허용되는 염과 같이 제제화될 수 있다. 고려되는 제약상 허용되는 염 형태는 모노, 비스, 트리스, 테트라키스 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 이들이 투여되는 양 및 농도에서 비-독성이다. 이러한 염의 제제는 그의 생리학적 효과를 발휘하는 것을 방해하지 않으면서 화합물의 물리적 특징을 변경함으로써 약리학적 용도를 용이하게 할 수 있다. 물리적 특성 중의 유용한 변경은 융점을 저하시켜 경점막 투여를 촉진시키고, 용해도를 증가시켜 보다 고 농도의 약물 투여를 촉진시키는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성인 관능기, 충분히 염기성인 관능기, 또는 둘 다인 관능기를 보유할 수 있으므로, 수많은 임의의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과도 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 산 부가 염, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 히드로클로라이드, 아세테이트, 페닐아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 2-페녹시벤조에이트, 2-아세톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 비카르보네이트, 부틴-1,4 디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 데카노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글루카레이트, 글루쿠로네이트, 글루코스-6-포스페이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 감마-히드록시부티레이트, 페닐부티레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 메틸말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 이소니코티네이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 오르토포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 2-포스포글리세레이트, 3-포스포글리세레이트, 프탈레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 프로피올레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 4-아미노살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 수베레이트, 숙시네이트, 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 술파메이트, 술포네이트, 벤젠술포네이트 (즉, 베실레이트), 에탄술포네이트 (즉, 에실레이트), 에탄-1,2-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트 (즉, 이세티오네이트), 메탄술포네이트 (즉, 메실레이트), 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 (즉, 납실레이트), 프로판술포네이트, p-톨루엔술포네이트 (즉, 토실레이트), 크실렌술포네이트, 시클로헥실술파메이트, 타르트레이트 및 트리플루오로아세테이트를 함유하는 것들을 포함한다. 이들 제약상 허용되는 산 부가염은 적절한 상응하는 산을 사용하여 제조할 수 있다.
산성 관능기, 예를 들어 카르복실산 또는 페놀이 존재할 경우, 제약상 허용되는 염은 또한 염기 부가염, 예컨대 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, t-부틸아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 메글루민, 히드록시에틸피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연, 암모늄, 및 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민 (예를 들어 디에틸아민)을 함유하는 것들, 또는 아미노산, 예컨대 L-히스티딘, L-글리신, L-리신 및 L-아르기닌으로부터 유도된 염을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995]을 참조한다. 상기 제약상 허용되는 염기 부가염은 적절한 상응하는 염기를 사용하여 제조할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 표준 기술에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 유리-염기 형태의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 적절한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알콜 용액에 용해시킨 다음, 용액을 증발시켜 단리할 수 있다. 또 다른 예에서, 염은 유리 염기 및 산을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 특정한 화합물이 산인 경우, 목적하는 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 적절한 무기 또는 유기 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다.
(d) 다른 화합물 형태
고체인 작용제의 경우에, 화합물 및 염이 상이한 결정 또는 다형체 형태로 존재할 수 있거나, 또는 공결정으로서 제제화될 수 있거나, 또는 무정형 형태로 존재할 수 있거나, 또는 그의 임의의 조합 (예를 들어, 부분적으로 결정질, 부분적으로 무정형, 또는 다형체의 혼합물)일 수 있음이 당업자에 의해 이해되고, 이들은 모두 본 발명의 범주 및 특정한 화학식 내인 것으로 의도된다. 염이 산/염기 부가에 의해 형성되는, 즉, 관심있는 화합물의 유리 염기 또는 유리 산이 각각 상응하는 부가 염기 또는 부가 산과 산/염기 반응을 형성하여 이온 전하 상호작용을 생성하는 반면, 공결정은 중성 화합물 사이에 형성되는 새로운 화학물질종으로서, 화합물 및 추가의 분자종이 동일한 결정 구조로 생성된다.
일부 경우에, 본 발명의 화합물은 염기 부가염, 예컨대 암모늄, 디에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 디에탄올아민, t-부틸아민, 피페라진, 메글루민; 산 부가염, 예컨대 아세테이트, 아세틸살리실레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루타레이트, 히드로클로레이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트 및 토실레이트; 및 아미노산, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린을 포함하는 산 또는 염기와 복합체화된다. 본 발명의 화합물을 산 또는 염기와 조합하는 경우에, 전형적인 염 또는 공결정과 같은 결정질 물질보다 무정형 복합체가 형성되는 것이 바람직하다. 일부 경우에, 복합체의 무정형 형태는 산 또는 염기와 혼합된 모 화합물의 분무-건조, 기계화학적 방법, 예컨대 롤러 압축, 또는 마이크로웨이브 조사와 같은 추가의 처리에 의해 용이해진다. 이러한 방법은 복합체의 무정형 성질을 추가로 안정화시키는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 및 메타크릴산 공중합체 (예를 들어 유드라짓(Eudragit)® L100-55)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 이온성 및/또는 비-이온성 중합체 시스템의 첨가를 또한 포함할 수 있다. 이러한 무정형 복합체는 몇 가지 이점을 제공한다. 예를 들어, 유리 염기에 대한 용융 온도의 저하는 화합물의 생물제약 특성을 추가로 개선하기 위한 추가의 처리, 예컨대 핫 멜트 압출을 용이하게 한다. 또한, 무정형 복합체는 부서지기기 쉬우므로, 고체를 캡슐 또는 정제 형태로 로딩하기 위한 개선된 압축성을 제공한다.
추가로, 화학식은 확인된 구조의 수화 또는 용매화 뿐만 아니라 비수화 또는 비용매화 형태를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 표시된 화합물은 수화 형태와 비수화 형태 둘 다를 포함한다. 용매화물의 기타 예는 적합한 용매, 예컨대 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸 술폭시드, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 조합된 구조를 포함한다.
제제화 및 투여
방법 및 화합물은 전형적으로 인간 대상체를 위한 요법에 사용될 것이다. 그러나, 이들은 또한 다른 동물 대상체 중에 유사하거나 또는 동일한 적응증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 주사 (즉, 정맥내, 복강내, 피하 및 근육내를 포함한 비경구), 경구, 경피, 경점막, 직장 또는 흡입제를 포함한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 해당 화합물이 표적 세포에 도달할 수 있게 해야 한다. 다른 인자가 당업계에 널리 공지되어 있으며, 이는 화합물 또는 조성물이 그의 효과를 발휘하는 것을 지연시키는 투여 형태 및 독성과 같은 고려 사항을 포함한다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (본원에 참조로 포함됨)]에서 찾을 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 특정한 경로에 의해 화합물의 투여를 용이하게 하기 위해 선택될 수 있는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 예컨대 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 착화제, 가용화제 및 계면활성제를 포함할 것이다. 담체의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 예컨대 락토스, 글루코스 또는 수크로스, 전분의 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 지질, 리포솜, 나노입자 등을 포함한다. 담체는 또한 예를 들어 주사용수 (WFI)의 멸균 용액, 염수 용액, 덱스트로스 용액, 행크 용액, 링거액, 식물성 오일, 미네랄 오일, 동물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀 등을 포함하여, 용매로서 또는 현탁액을 위해 생리학상 상용성인 액체를 포함한다. 부형제는 또한 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 실리카 겔, 활석, 규산마그네슘, 규산칼슘, 나트륨 알루미노실리케이트, 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 거정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 벤조산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 스테아르산, 알루미늄 스테아레이트, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 실로이드, 스테아로웨트 C, 산화마그네슘, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 수소화 목화 종자 오일, 캐스터 종자 오일 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어 PEG 4000-8000), 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴록사머, 포비돈, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 알긴산, 카세인, 메타크릴산 디비닐벤젠 공중합체, 나트륨 도큐세이트, 시클로덱스트린 (예를 들어 2-히드록시프로필-.델타.-시클로덱스트린), 폴리소르베이트 (예를 들어 폴리소르베이트 80), 세트리미드, TPGS (d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 마그네슘 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜의 디-지방 산 에스테르, 또는 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 지방산, 예컨대 올레산으로부터의 소르비탄 지방산 에스테르, 스테아르산 또는 팔미트산, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말토스, 락토스, 락토스 1수화물 또는 분무 건조된 락토스, 수크로스, 프룩토스, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 셀룰로스 아세테이트, 말토덱스트린, 시메티콘, 폴리덱스트로셈, 키토산, 젤라틴, HPMC (히드록시프로필 메틸 셀룰로스), HPC (히드록시프로필 셀룰로스), 히드록시에틸 셀룰로스 등을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여가 사용될 수 있다. 경구용 제약 제제는 통상적인 경구 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제 및 액체 제제, 예컨대 시럽, 엘릭시르 및 농축 액적으로 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 고체 부형제와 합하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하며, 원하는 경우, 적합한 보조제를 가한 후에, 과립의 혼합물을 가공 처리하여, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 용액 (예를 들어, 수성, 알콜성 또는 유성 용액) 등을 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 특히 당과 같은 충전제 (락토스, 글루코스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨 포함); 셀룰로스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (CMC) 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP: 포비돈); 유성 부형제 (식물 및 동물성 오일, 예컨대 해바라기 오일, 올리브 오일 또는 코드리버 오일 포함)이다. 경구 투여량 제제는 또한 붕해제, 예컨대 가교 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨; 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘; 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨; 감미제, 예컨대 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파탐; 천연 또는 인공 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향미제; 또는 상이한 용량 또는 조합물의 식별 또는 특성화를 위해 사용될 수 있는 염료 또는 안료를 함유할 수 있다. 또한, 적합한 코팅을 수반한 당의정 코어가 제공된다. 상기 목적을 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로 예를 들어, 아라비아 검, 활석, 폴리-비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 만든 푸쉬-핏 (push-fit) 캡슐 ("겔캡") 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만든 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대, 락토스, 결합제, 예컨대, 전분 및/또는 윤활제, 예컨대, 활석 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와의 혼합물 중에 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해시키거나 또는 현탁시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 주사 (비경구 투여)가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 근육내, 정맥내, 복강내 및/또는 피하이다. 본원에 기재된 바와 같은 주사용 화합물은 멸균 액체 용액, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제 또는 용액, 예컨대 식염수 용액, 행크 용액 또는 링거 용액 중에서 제제화될 수 있다. 분산액은 또한 비수용액, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 식물유 내에 제조될 수 있다. 용액은 또한 보존제, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등을 함유할 수 있다. 또한, 상기 화합물은 예를 들어 동결건조된 형태, 및 사용하기에 앞서 재용해 또는 현탁된 형태를 포함하는 고체 형태로 제제화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 경점막, 국소 또는 경피 투여를 사용할 수 있다. 이러한 본원에 기재된 화합물의 제제에서, 침투하고자 하는 장벽에 적절한 침투제가 사용된다. 이러한 침투제는 당업계에 일반적으로 공지되어 있고, 예를 들어, 경점막 투여를 위해 담즙 염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 또한, 세제를 사용하여 투과를 용이하게 할 수 있다. 경점막 투여는, 예를 들어 비강 스프레이 또는 좌제 (직장 또는 질)를 통할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 국소 투여용 조성물은 당업계에 공지된 적절한 담체를 선택함으로써 오일, 크림, 로션, 연고 등으로서 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 식물 또는 미네랄 오일, 백색 페트롤라툼 (백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알콜 (C12 초과)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체는 활성 성분이 가용성이 되도록 선택된다. 유화제, 안정화제, 습윤제 및 항산화제 뿐만 아니라 원하는 경우 색상 또는 향기 부여제가 또한 포함될 수 있다. 국소 투여용 크림은 바람직하게는 미네랄 오일, 자가-유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제제화되고, 상기 혼합물 내에 소량의 용매 (예를 들어, 오일) 중에 용해된 활성 성분이 혼합된다. 추가로, 경피 수단에 의한 투여는 활성 성분 및 임의로 당업계에 공지된 하나 이상의 담체 또는 희석제로 함침된 경피 패치 또는 드레싱, 예컨대 붕대를 포함할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해서는, 투여량이 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적이 아닌 연속적으로 투여될 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 흡입제로서 투여된다. 본원에 기재된 화합물은 건조 분말 또는 적합한 용액, 현탁액 또는 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 분말 및 용액은 당업계에 공지된 적합한 첨가제와 함께 제제화될 수 있다. 예를 들어, 분말은 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분을 포함할 수 있고, 용액은 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올, 염화나트륨 및 기타 첨가제, 예컨대 산, 알칼리 및 완충제 염을 포함할 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액은 분무, 펌프, 분무기 또는 네뷸라이저 등을 통해 흡입함으로써 투여할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 다른 흡입 요법, 예를 들어, 코르티코스테로이드, 예컨대 플루티카손 프로프리오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 부데소니드 및 모메타손 푸로에이트; 베타 효능제, 예컨대 알부테롤, 살메테롤 및 포르모테롤; 항콜린제, 예컨대 이프라트로프리움 브로마이드 또는 티오트로퓸; 혈관확장제, 예컨대 트레프로스티날 및 일로프로스트; 효소, 예컨대 DNAase; 치료 단백질; 이뮤노글로불린 항체; 올리고뉴클레오티드, 예컨대 단일 또는 이중 가닥 DNA 또는 RNA, siRNA; 항생제, 예컨대 토브라마이신; 무스카린성 수용체 길항제; 류코트리엔 길항제; 시토카인 길항제; 프로테아제 억제제; 크로몰린 나트륨; 네도크릴 나트륨; 및 나트륨 크로모글리케이트와 조합하여 사용될 수 있다.
투여될 다양한 화합물의 양은 화합물 활성 (시험관 내, 예를 들어 화합물 IC50 대 표적, 또는 동물 효능 모델에서의 생체내 활성), 동물 모델에서의 약동학적 결과 (예를 들어 생물학적 반감기 또는 생체이용률), 대상체의 연령, 크기 및 체중, 및 대상체와 연관된 장애와 같은 인자를 고려하여 표준 절차에 의해 결정할 수 있다. 이들 및 다른 인자의 중요성은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 일반적으로, 용량은 치료될 대상체의 약 0.01 내지 50 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 20 mg/kg의 범위일 것이다. 다중 용량이 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 동일한 질환을 치료하기 위한 다른 요법과 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 조합 사용은 화합물과 하나 이상의 다른 요법을 상이한 시간에 투여하거나, 또는 화합물과 하나 이상의 다른 요법을 동시-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용량은 당업자에게 잘 공지된 방법에 의해, 조합하여 사용된 본 발명의 화합물 또는 다른 치료제에 대해 수정 (예를 들어, 단독으로 사용된 화합물 또는 요법에 대해 투여되는 양의 감소)될 수 있다.
조합 사용은 다른 요법, 약물, 의학적 절차 등과 함께 사용하는 것을 포함하며, 상기 다른 요법 또는 절차는 본원에 기재된 화합물보다 상이한 시간 (예를 들어, 단시간, 예컨대, 예를 들어 1, 2, 3, 4 내지 24시간 이내, 또는 장시간 (예를 들어 1 내지 2일, 2 내지 4일, 4 내지 7일, 1 내지 4주) 이내), 또는 본원에 기재된 화합물로서 동시에 투여할 수 있다는 것이 이해된다. 조합 사용은 또한, 다른 요법 또는 절차 전 또는 후에 단시간 또는 장시간 내에 투여되는 본원에 기재된 화합물과 함께, 1회 또는 드물게 투여되는 요법 또는 의학적 절차, 예컨대 수술을 이용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 상이한 투여 경로 또는 동일한 투여 경로에 의해 전달되는 하나 이상의 다른 약물 요법 및 본원에 기재된 화합물의 전달을 제공한다. 임의의 투여 경로에 대한 조합 사용은 두 화합물이 투여될 때 그의 치료적 활성을 유지하는 방식으로 상기 두 화합물이 화학적으로 연결되는 제제를 포함하여 임의의 제제 중의 동일한 투여 경로에 의해 전달되는 하나 이상의 다른 약물 요법 및 본원에 기재된 화합물의 전달을 포함한다. 한 측면에서, 다른 약물 요법은 본원에 기재된 화합물과 동시투여될 수 있다. 동시-투여에 의한 조합 사용은 공동-제제 또는 화학적으로 연결된 화합물의 제제의 투여, 또는 동일하거나 또는 상이한 경로로 투여되는, 서로 단시간 내에 (예를 들어, 1시간, 2시간, 3시간, 24시간 이내) 별개의 제제 내의 2종 이상의 화합물의 투여를 포함한다. 별개의 제제의 동시-투여는 하나의 장치, 예를 들어, 동일한 흡입 장치, 동일한 시린지 등을 통한 전달에 의한 동시-투여, 또는 서로 단시간 내에 별개의 장치로부터의 투여를 포함한다. 동일한 경로에 의해 전달되는 하나 이상의 부가 약물 요법 및 본원에 기재된 화합물의 공-제제는 해당 물질들이 하나의 장치에 의해 투여될 수 있도록 이들 물질이 함께 함유된 제제가 포함되는데, 이에는 1종의 제제 내에 합해진 별개의 화합물, 또는 이들이 화학적으로는 연결되지만 그의 생물학적 활성을 여전히 유지하도록 변형되는 화합물이 포함된다. 이러한 화학적으로 연결된 화합물은 생체 내에서 실질적으로 유지되는 연결을 가질 수 있거나, 또는 이러한 연결은 생체 내에서 붕괴되어, 2종의 활성 성분으로 분리될 수 있다.
본원의 개시내용 뿐만 아니라, 하기 비제한적 실시양태가 본원에 고려된다:
1. 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
<화학식 I>
Figure pct00047
상기 식에서,
X는 -N= 또는 -C(R5)=이고;
Y는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, CN, -OH, 시클로알킬, -OR8 및 -N(R3)(R4)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서,
R3은 수소이고, R4는 (i) 수소, -OR8, 및 1개 이상의 R11로 임의로 치환된 저급 알킬; (ii) 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 (이들 각각은 1개 이상의 R12로 임의로 치환됨); (iii) 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 (이들 각각은 1개 이상의 R13으로 임의로 치환됨); (iv) 아릴 또는 아릴알킬 (이들 각각은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고, 임의로, 여기서 아릴 고리 상의 2개의 인접한 R14 기는 함께 O 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로 시클릭 방향족 고리를 형성함); 및 (v) 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1개 이상의 R15로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 둘 다 저급 알킬이거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 결합하여 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되고;
R1은 저급 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 플루오로 치환된 저급 알킬, 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R6으로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
R5는 수소, 플루오로, 클로로, -CN, 1개 이상의 R16으로 임의로 치환된 저급 알킬, 및 1개 이상의 R17로 임의로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R6은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R15, -N(H)-C(O)-R16, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R5는 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 융합된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R7은, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)-O-R20, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬 (또는 R8이 C2-6 알킬인 경우에, 상기 알킬은 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있음); 1개 이상의 R21로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 1개 이상의 R21로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R11은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R12로 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 이상의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 R15로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, -N(H)-C(O)-R22, -N(H)-S(O)2-R23, C(O)-R24 및 S(O)2-R25로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, -N(H)-C(O)-R26, -N(H)-S(O)2-R27, C(O)-R28, S(O)2-R29, 및 1개 이상의 R30으로 임의로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14 및 R15는, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -N(H)-C(O)-R31, -N(H)-S(O)2-R32, C(O)-R33, S(O)2-R34, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R35로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 R36으로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R16은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
각각의 R17은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
각각의 R18 및 R20은, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고;
각각의 R19, R22, R23, R26, R27, R31 및 R32는, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고;
각각의 R21은, 존재하는 경우에, 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
각각의 R24, R25, R28, R29, R33 및 R34는, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
각각의 R30은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 1개 이상의 R35로 임의로 치환된 아릴 또는 1개 이상의 R36으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R35 및 R36은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2. 실시양태 1에 있어서,
X가 -N= 또는 -C(R5)=이고, 여기서 R5가 수소, 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시는 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노로부터 선택된 1 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
Y가 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, CN, -OH, 시클로알킬, -OR8 및 -N(R3)(R4)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서,
R3이 수소이고, R4가 (i) 수소, -OR8, 및 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환된 저급 알킬; (ii) 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 (이들 각각은 1 내지 3개의 R12로 임의로 치환됨); (iii) 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 (이들 각각은 1 내지 3개의 R13으로 임의로 치환됨); (iv) 아릴 또는 아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 3개의 R14로 임의로 치환되고, 임의로, 여기서 아릴 고리 상의 2개의 인접한 R14 기가 함께 O 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 방향족 고리를 형성함); (v) 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 3개의 R15로 임의로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4가 둘 다 저급 알킬이거나; 또는
R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 결합하여 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 원자가 임의로 산화되고;
R1이 저급 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 플루오로 치환된 저급 알킬, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 아릴, 및 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소, 플루오로, 클로로, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
각각의 R6이, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R15, -N(H)-C(O)-R16, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R5가 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 융합된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R7이, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)-O-R20, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8이 수소, 1개 이상의 플루오린으로 치환된 저급 알킬 (또는 R8이 C2 -6 알킬인 경우에, 상기 알킬은 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있음); 1개 이상의 R21로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 1개 이상의 R21로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R11이, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R12로 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 이상의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 R15로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12가, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, -N(H)-C(O)-R22, -N(H)-S(O)2-R23, C(O)-R24 및 S(O)2-R25로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13이, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, -N(H)-C(O)-R26, -N(H)-S(O)2-R27, C(O)-R28, S(O)2-R29, 및 1개 이상의 R30으로 임의로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14 및 R15가, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -N(H)-C(O)-R31, -N(H)-S(O)2-R32, C(O)-R33, S(O)2-R34, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1 내지 3개의 R35로 임의로 치환된 아릴, 및 1 내지 3개의 R36으로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R18 및 R20이, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고;
각각의 R19, R22, R23, R26, R27, R31 및 R32가, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고;
각각의 R21이, 존재하는 경우에, 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
각각의 R24, R25, R28, R29, R33 및 R34가, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
각각의 R30이, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 1개 이상의 R35로 임의로 치환된 아릴 또는 1 내지 3개의 R36으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R35 및 R36이, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물.
<화학식 II>
Figure pct00048
상기 식에서,
R37은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R41으로 임의로 치환된 페닐, 및 1개 이상의 R42로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R38은 수소, 플루오로, 클로로, 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
R39 및 R40은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 1개 이상의 R43으로 임의로 치환된 저급 알킬, C(O)-O-R44로 임의로 치환된 저급 알케닐, 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬로 또는 그의 비-알키닐 탄소 상에서 R45로 임의로 치환된 저급 알키닐, R46으로 임의로 치환된 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬-NH-, 헤테로시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬알킬-NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R41은, 존재하는 경우에, 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R47, -N(H)-C(O)-R48, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R41은 결합하여 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 융합된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R42는, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R49, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R43은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R44는, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
각각의 R45는, 존재하는 경우에, 독립적으로 -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R46은, 존재하는 경우에, 독립적으로 -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R47은, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
각각의 R48은, 존재하는 경우에, 독립적으로 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
각각의 R49는, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이다.
4. 실시양태 3에 있어서, R37이 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 또는 1 내지 3개의 R41 기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
5. 실시양태 4에 있어서, R37이 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 또는 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R47 또는 -N(H)-C(O)-R48로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐인 화합물.
6. 실시양태 5에 있어서, R37이 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된 저급 알킬 또는 페닐인 화합물.
7. 실시양태 3에 있어서, R38이 H, -F 또는 플루오로 치환된 저급 알킬인 화합물.
8. 실시양태 3에 있어서, R39가 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 1개 이상의 R43으로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬-NH-, 헤테로시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬알킬-NH-인 화합물.
9. 실시양태 3에 있어서, R40이 H, 1개 이상의 R43으로 임의로 치환된 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 또는 -CN인 화합물.
10. 실시양태 3 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R37이 CF3 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 2개의 구성원으로 임의로 치환된 저급 알킬 또는 페닐인 화합물.
11. 실시양태 10에 있어서, R37이 프로필, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,5-디플루오로-치환된 페닐인 화합물.
12. 실시양태 11에 있어서, R37이 프로필, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 또는 2,5-디플루오로-치환된 페닐인 화합물.
13. 실시양태 3 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R38이 H, F 또는 CF3인 화합물.
14. 실시양태 3 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R38이 F인 화합물.
15. 실시양태 3 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R39가 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -NH2, 플루오로로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬-NH-, 헤테로시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬알킬-NH-인 화합물.
16. 실시양태 15에 있어서, R39가 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -NH2, CH3, CH3O-, CF3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로프로필메틸아미노, 시클로부틸메틸아미노, 시클로펜틸메틸아미노, 시클로헥실메틸아미노, 2-테트라히드로푸라닐아미노, 3-테트라히드로푸라닐아미노 또는 4-테트라히드로피라닐아미노인 화합물.
17. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 화학식 III를 갖는 화합물.
<화학식 III>
Figure pct00049
18. 실시양태 1, 2 및 17 중 어느 하나에 있어서, X가 -N=, -CH=, -C(CH3)=, -C(OCH3)=, -C(F)=, -C(CN)=, -C(CH2OH)= 및 -C(Cl)=로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
19. 실시양태 1, 2 및 17 중 어느 하나에 있어서, X가 -N=, -CH=, -C(CH3)=, -C(F)= 또는 -C(CN)=인 화합물.
20. 실시양태 1, 2 및 17 중 어느 하나에 있어서, X가 -N=인 화합물.
21. 실시양태 1, 2 및 17 중 어느 하나에 있어서, Y가 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, CN, -OH, 시클로알킬, -OR8 또는 -NH(R4)인 화합물.
22. 실시양태 1, 2 및 17 중 어느 하나에 있어서, Y가 CH3, 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소부틸, CN, OH, F, Cl, Br, I, NH2, 부톡시, 2-메틸프로폭시, 4-테트라히드로피라닐옥시, 2-테트라히드로푸라닐옥시, 3-테트라히드로푸라닐옥시, 알콕시아미노 또는 HO-NH-인 화합물.
23. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 화학식 IIIa를 갖는 화합물:
<화학식 IIIa>
Figure pct00050
상기 식에서, Y1은 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서,
(i) 시클로알킬 및 시클로알킬알킬은 각각 1 내지 3개의 R12로 임의로 치환되고;
(ii) 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬은 각각 1 내지 3개의 R13으로 임의로 치환되고;
(iii) 아릴 및 아릴알킬은 각각 임의로 1 내지 3개의 R14로 임의로 치환되고, 여기서 아릴 고리 상의 2개의 인접한 R14 기는 함께 O 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로 방향족 고리를 형성하고;
(iv) 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 각각 1 내지 3개의 R15로 임의로 치환된다.
24. 실시양태 23에 있어서, Y1이 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 2-히드록시에틸, 시클로프로필아미노, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실, 2-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 2-테트라히드로피라닐메틸, 3-테트라히드로피라닐메틸, 4-테트라히드로피라닐메틸, 1-메틸-2-아지리디닐, 1-메틸-2-아지리디닐메틸, 1-메틸-2-아제티디닐, 1-메틸-2-아제티디닐메틸, 1-메틸-3-아제티디닐, 1-메틸-3-아제티디닐메틸, 1-메틸-2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐메틸, 1-메틸-3-피롤리디닐, 1-메틸-3-피롤리디닐메틸, 1-메틸-2-피페리디닐, 1-메틸-2-피페리디닐메틸, 1-메틸-3-피페리디닐, 1-메틸-3-피페리디닐메틸, 1-메틸-4-피페리디닐, 1-메틸-4-피페리디닐메틸, 1-메틸술포닐-2-피페리디닐, 1-메틸술포닐-2-피페리디닐메틸, 1-메틸술포닐-3-피페리디닐, 1-메틸술포닐-3-피페리디닐메틸, 1-메틸술포닐-4-피페리디닐, 1-메틸술포닐-4-피페리디닐메틸, 1,1-디옥소-4-티아닐, 1,1-디옥소-4-티아닐메틸, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜, 3-피리딜메틸, 4-피리딜, 4-피리딜메틸, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 2-디메틸아미노벤질, 2-디메틸아미노벤질, 3-디메틸아미노벤질, 4-디메틸아미노벤질, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-히드록시벤질, 3-히드록시벤질, 4-히드록시벤질, 2-카르복시페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 2-카르복시벤질, 3-카르복시벤질, 4-카르복시벤질, 2-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 2-메톡시카르보닐벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 4-메톡시카르보닐벤질, 1-알킬-4-피라졸릴, 1-알킬-4-피라졸릴메틸, 3-피리다지닐, 피리다지닐메틸, 4-피리다지닐, 4-피리다지닐메틸, 트리아졸릴, 트리아졸릴메틸, 테트라졸릴, 테트라졸릴메틸, 2,1,3,-벤족사디아졸릴, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 2,1,3,-벤족사디아졸릴-메틸, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸, 2,1,3,-벤조티아디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일, 2,1,3,-벤조티아디아졸릴-메틸, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 1H-1,2,4-트리아졸-5-메틸, 2-옥소벤즈이미다졸-4-일, 2-옥소벤즈이미다졸-4-메틸, 2-옥소벤즈이미다졸-5-일, 2-옥소벤즈이미다졸-5-메틸, 1,1,-디옥소-티올란-3-일, 1,1-디옥소티올란-3-메틸, 3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐, 3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)벤질, 3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐, 3-(1,2,4-트리아졸-5-일)페닐, 3-(1,2,4-트리아졸-5-일)벤질, 3-3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-5-메틸 또는 2-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸로부터 선택된 것인 화합물.
25. 실시양태 17 내지 24 중 어느 하나에 있어서, R2가 H 또는 F인 화합물.
26. 실시양태 17 내지 24 중 어느 하나에 있어서, R1이 할로겐 또는 저급 알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬 또는 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 선택된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 CN으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
27. 실시양태 26에 있어서, R1이 메틸, 프로필, 이소부틸, 2-메틸프로필, CF3, CF3CH2-, CHF2CH2-, 4-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로페닐, 3-트리플루오로페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-프로필페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 5-메톡시-2-피리딜, 3-메톡시-2-피리딜, 4-메톡시-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 디알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4,4-디플루오로시클로헥실, 1-메틸-4-피라졸릴, 1-에틸-4-피라졸릴, 1-메틸-3-피라졸릴, 1-에틸-3-피라졸릴, 6-메틸-3-피리딜, 5-메틸-3-피리딜, 4-메틸-3-피리딜 또는 2-메틸-3-피리딜인 화합물.
28. 실시양태 27에 있어서, R1이 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐 또는 4-저급 알킬-치환된 페닐이고, 여기서 저급 알킬이 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 것인 화합물.
29. 실시양태 17 내지 22 중 어느 하나에 있어서, Y가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 고리를 형성하고, 여기서 질소 및 황 원자가 임의로 산화된 것인 화합물.
30. 실시양태 29에 있어서, Y가 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐 또는 1-아제파닐인 화합물.
31. N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1001),
프로판-1-술폰산 [3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1002),
2-메틸-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1003),
2-메틸-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1004),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1005),
N-[3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1006),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1007),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 (P-1008),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1009),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1010),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1012),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1014),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1015),
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1016),
6-메톡시-피리딘-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1018),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 (P-1019),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1021),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1022),
N-[3-(4-시아노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1023),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3,5-디메틸-벤젠술폰아미드 (P-1025),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3,5-디메틸-벤젠술폰아미드 (P-1027),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1028),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1029),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1030),
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1033),
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1034),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-4-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1036),
N-[3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1038),
N-[3-(4-시클로프로필메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1053),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1070),
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1071),
N-[3-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1107),
N-[3-(4-시클로프로필메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1181),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1182),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1183),
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1184),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-2015),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2016),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-2017), 및
그의 임의의 제약상 허용되는 염
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
32. 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물.
33. 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나의 화합물 및 또 다른 약물을 포함하는 제약 조성물.
34. 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 실시양태 32 또는 33에 따른 조성물을 포함하는 키트.
35. Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 실시양태 32 또는 33의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
36. Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물 및 또 다른 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
37. 실시양태 35 또는 36에 있어서, 질환 또는 상태가 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병, 발작 및 간질; 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 육종, 암종 (예를 들어, 위장, 간, 담도, 담관 (담관암종), 결장직장, 폐, 담낭, 유방, 췌장, 갑상선, 신장, 난소, 부신피질, 전립선), 림프종 (예를 들어, 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생, 신경내분비 종양, 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크로뮴친화세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신생물성 질환; 급성 통증, 만성 통증, 암-관련 통증 및 편두통을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신경병증성 또는 염증성 기원의 통증; 심부전, 허혈성 졸중, 심장 비대증, 혈전증 (예를 들어, 혈전성 미세혈관병증 증후군), 아테롬성동맥경화증 및 재관류 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 심혈관 질환; 건선, 습진, 관절염 및 자가면역 질환 및 상태, 골관절염, 자궁내막증, 반흔형성, 혈관 재협착, 섬유증 장애, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (IBD)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 염증 및/또는 증식; 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 및 HIV와 연관된 카포시 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 면역결핍 질환; 당뇨병성 신병증, 다낭성 신장 질환, 신경화증, 사구체신염, 전립선 비대증, 다낭성 간 질환, 결절성 경화증, 폰 히펠 린다우병, 수질 낭성 신장 질환, 신결석증 및 낭성 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신장, 낭성 또는 전립선 질환; 비만을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 대사 장애; 헬리코박터 필로리, 간염 및 인플루엔자 바이러스, 열, HIV 및 패혈증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 감염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 폐 질환; 누난 증후군, 코스텔로 증후군, (안면피부골격 증후군), 레오파드 증후군, 심장-안면피부 증후군 (CFC), 및 심혈관, 골격, 내장, 피부, 모발 및 내분비 질환을 유발하는 신경 크레스트 증후군 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 유전적 발생 질환; 및 근육감소증, 근육 이영양증 (뒤시엔느, 베커, 에머리-드레이푸스, 지대, 안면견갑상완, 근긴장성, 안인두, 원위 및 선천성 근육 이영양증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 운동 뉴런 질환 (근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수성 근육 위축, 중간 척수성 근육 위축, 소아 척수성 근육 위축, 척추 연수성 근육 위축 및 성인 척수성 근육 위축을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 염증성 근병증 (피부근염, 다발근염 및 봉입체 근염을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 신경근육 접합부의 질환 (중증 근무력증, 램버트-이튼 증후군 및 선천성 근무력 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 내분비 이상으로 인한 근병증 (갑상선기능항진 근병증 및 갑상선기능저하 근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 말초 신경의 질환 (샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병 및 프리드라이히 운동실조를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 다른 근병증 (선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중심핵병, 네말린 근병증, 근세관성 근병증 및 주기성 마비를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 및 근육의 대사 질환 (포스포릴라제 결핍, 산 말타제 결핍, 포스포프룩토키나제 결핍, 탈분지 효소 결핍, 미토콘드리아 근병증, 카르니틴 결핍, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍, 포스포글리세레이트 키나제 결핍, 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍, 락테이트 데히드로게나제 결핍 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 근육 재생 또는 변성과 연관된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
38. 실시양태 37에 있어서, 질환 또는 상태가 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암, 고환암 및 담관암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
39. 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 IVc의 화합물을 화학식 V의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 실시양태 1에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 I>
Figure pct00051
<화학식 IVc>
Figure pct00052
<화학식 V>
Figure pct00053
(상기 식에서, X1은 할로겐임)
40. 실시양태 39에 있어서, X가 -N=, -CH=, -C(CH3)=, -C(OCH3)=, -C(F)=, -C(CN)=, -C(CH2OH)= 또는 -C(Cl)=인 방법.
41. 임의의 Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
42. Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
43. 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암, 고환암 및 담관암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 적응증의 치료가 필요한 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 적응증을 치료하는 방법.
44. 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암, 고환암 및 담관암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 적응증의 치료가 필요한 대상체에서 상기 적응증을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
45. 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암, 고환암 및 담관암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 적응증의 치료가 필요한 대상체에서 상기 적응증을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
46. 흑색종의 치료가 필요한 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 흑색종을 치료하는 방법.
47. 흑색종의 치료가 필요한 대상체에서 흑색종을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
48. 흑색종의 치료가 필요한 대상체에서 흑색종을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
49. 신경교종의 치료가 필요한 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 신경교종을 치료하는 방법.
50. 신경교종의 치료가 필요한 대상체에서 신경교종을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
51. 신경교종의 치료가 필요한 대상체에서 신경교종을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
52. 다형성 교모세포종의 치료가 필요한 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 다형성 교모세포종을 치료하는 방법.
53. 다형성 교모세포종의 치료가 필요한 대상체에서 다형성 교모세포종을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
54. 다형성 교모세포종의 치료가 필요한 대상체에서 다형성 교모세포종을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
55. 모양세포 성상세포종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 또는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 모양세포 성상세포종을 치료하는 방법.
56. 모양세포 성상세포종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 모양세포 성상세포종을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
57. 모양세포 성상세포종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 모양세포 성상세포종을 치료하기 위한, 실시양태 11 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
58. 상기 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 결장직장암을 치료하는 방법.
59. 결장직장암의 치료가 필요한 대상체에서 결장직장암을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
60. 결장직장암의 치료가 필요한 대상체에서 결장직장암을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
61. 갑상선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 또는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 갑상선암을 치료하는 방법.
62. 갑상선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 갑상선암을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
63. 갑상선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 갑상선암을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
64. 폐암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 폐암을 치료하는 방법.
65. 폐암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 폐암을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
66. 폐암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 폐암을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
67. 난소암의 치료가 필요한 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 난소암을 치료하는 방법.
68. 난소암의 치료가 필요한 대상체에서 난소암을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
69. 난소암의 치료가 필요한 대상체에서 난소암을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
70. 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법.
71. 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
72. 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
73. 간암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 간암을 치료하는 방법.
74. 간암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간암을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
75. 간암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 간암을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
76. 담낭암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 담낭암을 치료하는 방법.
77. 담낭암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 담낭암을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
78. 담낭암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 담낭암을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
79. 위장 기질 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 위장 기질 종양을 치료하는 방법.
80. 위장 기질 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장 기질 종양을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
81. 위장 기질 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장 기질 종양을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
82. 담도암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 담도암을 치료하는 방법.
83. 담도암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 담도암을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
84. 담도암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 담도암을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
85. 담관암종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 담관암종을 치료하는 방법
86. 담관암종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 담관암종을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
87. 담관암종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 담관암종을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
88. 급성 통증, 만성 통증 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 적응증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 적응증을 치료하는 방법.
89. 급성 통증, 만성 통증 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 적응증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 적응증을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
90. 급성 통증, 만성 통증 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 적응증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 적응증을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물
91. 급성 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 급성 통증을 치료하는 방법.
92. 급성 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 급성 통증을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
93. 급성 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 급성 통증을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
94. 만성 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 만성 통증을 치료하는 방법.
95. 만성 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 만성 통증을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
96. 만성 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 만성 통증을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
97. 다낭성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 다낭성 신장 질환을 치료하는 방법.
98. 다낭성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다낭성 신장 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
99. 다낭성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다낭성 신장 질환을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
100. 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병, 발작 및 간질; 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 육종, 암종 (예를 들어, 위장, 간, 담도, 담관 (담관암종), 결장직장, 폐, 담낭, 유방, 췌장, 갑상선, 신장, 난소, 부신피질, 전립선), 림프종 (예를 들어, 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생, 신경내분비 종양, 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크로뮴친화세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신생물성 질환; 급성 통증, 만성 통증, 암-관련 통증 및 편두통을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신경병증성 또는 염증성 기원의 통증; 심부전, 허혈성 졸중, 심장 비대증, 혈전증 (예를 들어, 혈전성 미세혈관병증 증후군), 아테롬성동맥경화증 및 재관류 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 심혈관 질환; 건선, 습진, 관절염 및 자가면역 질환 및 상태, 골관절염, 자궁내막증, 반흔형성, 혈관 재협착, 섬유증 장애, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (IBD)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 염증 및/또는 증식; 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 및 HIV와 연관된 카포시 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 면역결핍 질환; 당뇨병성 신병증, 다낭성 신장 질환, 신경화증, 사구체신염, 전립선 비대증, 다낭성 간 질환, 결절성 경화증, 폰 히펠 린다우병, 수질 낭성 신장 질환, 신결석증 및 낭성 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신장, 낭성 또는 전립선 질환; 비만을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 대사 장애; 헬리코박터 필로리, 간염 및 인플루엔자 바이러스, 열, HIV 및 패혈증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 감염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 폐 질환; 누난 증후군, 코스텔로 증후군, (안면피부골격 증후군), 레오파드 증후군, 심장-안면피부 증후군 (CFC), 및 심혈관, 골격, 내장, 피부, 모발 및 내분비 질환을 유발하는 신경 크레스트 증후군 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 유전적 발생 질환; 및 근육감소증, 근육 이영양증 (뒤시엔느, 베커, 에머리-드레이푸스, 지대, 안면견갑상완, 근긴장성, 안인두, 원위 및 선천성 근육 이영양증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 운동 뉴런 질환 (근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수성 근육 위축, 중간 척수성 근육 위축, 소아 척수성 근육 위축, 척추 연수성 근육 위축 및 성인 척수성 근육 위축을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 염증성 근병증 (피부근염, 다발근염 및 봉입체 근염을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 신경근육 접합부의 질환 (중증 근무력증, 램버트-이튼 증후군 및 선천성 근무력 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 내분비 이상으로 인한 근병증 (갑상선기능항진 근병증 및 갑상선기능저하 근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 말초 신경의 질환 (샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병 및 프리드라이히 운동실조를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 다른 근병증 (선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중심핵병, 네말린 근병증, 근세관성 근병증 및 주기성 마비를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 및 근육의 대사 질환 (포스포릴라제 결핍, 산 말타제 결핍, 포스포프룩토키나제 결핍, 탈분지 효소 결핍, 미토콘드리아 근병증, 카르니틴 결핍, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍, 포스포글리세레이트 키나제 결핍, 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍, 락테이트 데히드로게나제 결핍 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 근육 재생 또는 변성과 연관된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 적응증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 적응증을 치료하는 방법.
101. 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병, 발작 및 간질; 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 육종, 암종 (예를 들어, 위장, 간, 담도, 담관 (담관암종), 결장직장, 폐, 담낭, 유방, 췌장, 갑상선, 신장, 난소, 부신피질, 전립선), 림프종 (예를 들어, 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생, 신경내분비 종양, 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크로뮴친화세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신생물성 질환; 급성 통증, 만성 통증, 암-관련 통증 및 편두통을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신경병증성 또는 염증성 기원의 통증; 심부전, 허혈성 졸중, 심장 비대증, 혈전증 (예를 들어, 혈전성 미세혈관병증 증후군), 아테롬성동맥경화증 및 재관류 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 심혈관 질환; 건선, 습진, 관절염 및 자가면역 질환 및 상태, 골관절염, 자궁내막증, 반흔형성, 혈관 재협착, 섬유증 장애, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (IBD)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 염증 및/또는 증식; 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 및 HIV와 연관된 카포시 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 면역결핍 질환; 당뇨병성 신병증, 다낭성 신장 질환, 신경화증, 사구체신염, 전립선 비대증, 다낭성 간 질환, 결절성 경화증, 폰 히펠 린다우병, 수질 낭성 신장 질환, 신결석증 및 낭성 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신장, 낭성 또는 전립선 질환; 비만을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 대사 장애; 헬리코박터 필로리, 간염 및 인플루엔자 바이러스, 열, HIV 및 패혈증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 감염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 폐 질환; 누난 증후군, 코스텔로 증후군, (안면피부골격 증후군), 레오파드 증후군, 심장-안면피부 증후군 (CFC), 및 심혈관, 골격, 내장, 피부, 모발 및 내분비 질환을 유발하는 신경 크레스트 증후군 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 유전적 발생 질환; 및 근육감소증, 근육 이영양증 (뒤시엔느, 베커, 에머리-드레이푸스, 지대, 안면견갑상완, 근긴장성, 안인두, 원위 및 선천성 근육 이영양증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 운동 뉴런 질환 (근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수성 근육 위축, 중간 척수성 근육 위축, 소아 척수성 근육 위축, 척추 연수성 근육 위축 및 성인 척수성 근육 위축을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 염증성 근병증 (피부근염, 다발근염 및 봉입체 근염을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 신경근육 접합부의 질환 (중증 근무력증, 램버트-이튼 증후군 및 선천성 근무력 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 내분비 이상으로 인한 근병증 (갑상선기능항진 근병증 및 갑상선기능저하 근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 말초 신경의 질환 (샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병 및 프리드라이히 운동실조를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 다른 근병증 (선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중심핵병, 네말린 근병증, 근세관성 근병증 및 주기성 마비를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 및 근육의 대사 질환 (포스포릴라제 결핍, 산 말타제 결핍, 포스포프룩토키나제 결핍, 탈분지 효소 결핍, 미토콘드리아 근병증, 카르니틴 결핍, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍, 포스포글리세레이트 키나제 결핍, 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍, 락테이트 데히드로게나제 결핍 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 근육 재생 또는 변성과 연관된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 적응증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 적응증을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
102. 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병, 발작 및 간질; 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 육종, 암종 (예를 들어, 위장, 간, 담도, 담관 (담관암종), 결장직장, 폐, 담낭, 유방, 췌장, 갑상선, 신장, 난소, 부신피질, 전립선), 림프종 (예를 들어, 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생, 신경내분비 종양, 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크로뮴친화세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신생물성 질환; 급성 통증, 만성 통증, 암-관련 통증 및 편두통을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신경병증성 또는 염증성 기원의 통증; 심부전, 허혈성 졸중, 심장 비대증, 혈전증 (예를 들어, 혈전성 미세혈관병증 증후군), 아테롬성동맥경화증 및 재관류 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 심혈관 질환; 건선, 습진, 관절염 및 자가면역 질환 및 상태, 골관절염, 자궁내막증, 반흔형성, 혈관 재협착, 섬유증 장애, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (IBD)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 염증 및/또는 증식; 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 및 HIV와 연관된 카포시 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 면역결핍 질환; 당뇨병성 신병증, 다낭성 신장 질환, 신경화증, 사구체신염, 전립선 비대증, 다낭성 간 질환, 결절성 경화증, 폰 히펠 린다우병, 수질 낭성 신장 질환, 신결석증 및 낭성 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신장, 낭성 또는 전립선 질환; 비만을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 대사 장애; 헬리코박터 필로리, 간염 및 인플루엔자 바이러스, 열, HIV 및 패혈증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 감염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 폐 질환; 누난 증후군, 코스텔로 증후군, (안면피부골격 증후군), 레오파드 증후군, 심장-안면피부 증후군 (CFC), 및 심혈관, 골격, 내장, 피부, 모발 및 내분비 질환을 유발하는 신경 크레스트 증후군 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 유전적 발생 질환; 및 근육감소증, 근육 이영양증 (뒤시엔느, 베커, 에머리-드레이푸스, 지대, 안면견갑상완, 근긴장성, 안인두, 원위 및 선천성 근육 이영양증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 운동 뉴런 질환 (근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수성 근육 위축, 중간 척수성 근육 위축, 소아 척수성 근육 위축, 척추 연수성 근육 위축 및 성인 척수성 근육 위축을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 염증성 근병증 (피부근염, 다발근염 및 봉입체 근염을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 신경근육 접합부의 질환 (중증 근무력증, 램버트-이튼 증후군 및 선천성 근무력 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 내분비 이상으로 인한 근병증 (갑상선기능항진 근병증 및 갑상선기능저하 근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 말초 신경의 질환 (샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병 및 프리드라이히 운동실조를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 다른 근병증 (선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중심핵병, 네말린 근병증, 근세관성 근병증 및 주기성 마비를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 및 근육의 대사 질환 (포스포릴라제 결핍, 산 말타제 결핍, 포스포프룩토키나제 결핍, 탈분지 효소 결핍, 미토콘드리아 근병증, 카르니틴 결핍, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍, 포스포글리세레이트 키나제 결핍, 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍, 락테이트 데히드로게나제 결핍 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 근육 재생 또는 변성과 연관된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 적응증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 적응증을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
103. 고환암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 고환암을 치료하는 방법.
104. 고환암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 고환암을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
105. 고환암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 고환암을 치료하기 위한, 실시양태 11 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
106. 누난 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 누난 증후군을 치료하는 방법.
107. 누난 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 누난 증후군을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
108. 누난 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 누난 증후군을 치료하기 위한, 실시양태 11 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
109. 심장-안면피부 증후군 (CFC)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물의 유효량 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 심장-안면피부 증후군 (CFC)을 치료하는 방법.
110. 심장-안면피부 증후군 (CFC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 심장-안면피부 증후군 (CFC)을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물의 용도.
111. 심장-안면피부 증후군 (CFC)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 심장-안면피부 증후군 (CFC)을 치료하기 위한, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
112. 화합물이 범 Raf 억제제인, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
113. 화합물이 Ras 활성 억제제인, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
114. 화합물이 범 Raf 억제제 및 Ras 활성 억제제인, 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물, 표 I 또는 표 II 상에 열거된 화합물 또는 실시양태 32 또는 33 중 어느 하나에 따른 조성물.
115. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 1 μM 미만의 IC50으로 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
116. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 100 nM 미만의 IC50으로 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
117. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 20 nM 미만의 IC50으로 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
118. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 1 nM 미만의 IC50으로 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
119. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 1 μM 미만의 IC50으로 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
120. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 100 nM 미만의 IC50으로 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
121. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 20 nM 미만의 IC50으로 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
122. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 1 nM 미만의 IC50으로 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
123. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 N-Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 1 μM 미만의 IC50으로 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
124. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 N-Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 100 nM 미만의 IC50으로 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
125. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 N-Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 20 nM 미만의 IC50으로 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
126. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 N-Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 1 nM 미만의 IC50으로 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
127. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 1 μM 미만의 IC50으로 N-Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
128. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 100 nM 미만의 IC50으로 N-Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
129. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 20 nM 미만의 IC50으로 N-Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
120. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 1 nM 미만의 IC50으로 N-Ras 돌연변이체 세포주의 증식을 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
121. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 1 μM 미만의 IC50으로 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
122. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 100 nM 미만의 IC50으로 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
123. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 20 nM 미만의 IC50으로 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
124. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 1 nM 미만의 IC50으로 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
125. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 1 μM 미만의 IC50으로 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
126. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 100 nM 미만의 IC50으로 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
127. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 20 nM 미만의 IC50으로 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
128. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 M244, M202, M207, SK-MEL-2, SK-MEL-173 및 IPC298로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이체 Ras 세포주의 증식을 1 nM 미만의 IC50으로 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
129. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 IPC298 세포의 증식을 1 μM 미만의 IC50으로 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
130. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 IPC298 세포의 증식을 100 nM 미만의 IC50으로 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
131. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 IPC298 세포의 증식을 20 nM 미만의 IC50으로 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
132. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 IPC298 세포의 증식을 1 nM 미만의 IC50으로 억제하는 것인 화합물 또는 조성물.
133. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 IPC298 세포의 증식을 1 μM 미만의 IC50으로 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
134. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 IPC298 세포의 증식을 100 nM 미만의 IC50으로 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
135. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 IPC298 세포의 증식을 20 nM 미만의 IC50으로 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
136. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 IPC298 세포의 증식을 1 nM 미만의 IC50으로 억제하고, 여기서 상기 화합물이 각각의 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E 단백질 키나제에 대한 활성 검정에서 500 nM 미만의 IC50을 갖는 범 Raf 억제제인 화합물 또는 조성물.
실시예
본 발명에 관한 실시예는 하기에 기재되어 있다. 대부분의 경우에, 대체 기술을 사용할 수 있다. 본 실시예는 예시하기 위한 것이고, 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 예를 들어, 특정한 화합물에 대한 반응식의 프로토콜에 따라 추가의 화합물을 제조하는 경우에, 조건은 예를 들어 용매, 반응 시간, 시약, 온도, 후처리 조건과 같은 조건들이 다양할 수 있거나, 또는 당업자에게 용이하게 입수가능한 바와 같은 대체 용매, 시약, 반응 시간, 온도, 후처리 조건 등을 이용하여 다른 반응 파라미터를 다양하게 할 수 있는 것으로 이해된다. 일부 실시예에서, 질량 분광측정법 결과는 분자 내에 원자의 동위원소 분포, 예컨대 브로모 또는 클로로 치환기를 갖는 화합물로 인해 1개 초과의 값을 가질 수 있다.
달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 하기 실시예에 사용된 화학식 목록 및 R 기 목록은 본원의 다른 섹션 중의 이러한 목록과 관련되지 않는다. 이러한 실시예에서의 시약 및 사용된 용매는 당업계에 공지된 바와 같이 적절한 대안으로 용이하게 치환될 수 있고, 생성물의 단리는 추출, 결정화 및 크로마토그래피 방법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 당업계에 공지된 방법에 의해 용이하게 달성된다.
하기 실시예 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘에 대한 고리 넘버링은 하기와 같다:
Figure pct00054
하기 실시예 중 7H-피롤로[2,3-b]피리미딘에 대한 고리 넘버링은 하기와 같다:
Figure pct00055
실시예 1: 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 합성.
4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 2를 반응식 1에 나타낸 바와 같이 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1로부터 하나의 단계로 제조하였다.
반응식 1
Figure pct00056
단계 1 - 4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2)의 제조:
메탄올 70 mL 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 3.5 g, 23.0 mmol)에, 수산화칼륨 (2.3 g, 41.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (2, 3.20 g)을 수득하였다.
4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 3, 4-시클로프로필메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 4, 4-이소부톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 5, 및 4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 6,
Figure pct00057
을 반응식 1의 프로토콜에 따라 각각 메탄올 대신에 에탄올, 시클로프로필-메탄올, 이소부틸 알콜 및 테트라히드로-피란-4-올을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00058
4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 7을 반응식 1a에 나타낸 바와 같이 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1로부터 하나의 단계로 합성하였다.
반응식 1a
Figure pct00059
단계 1 - 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7)의 제조:
둥근 바닥 플라스크에 촉매 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 (70.0 mg, 0.09 mmol)을 포함하는 1:1 착체를 질소 하에 교반용 막대에 따라 톨루엔 15 mL와 함께 두었다. 톨루엔 15 mL 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 1.47 g, 9.57 mmol)의 현탁액을 실온에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 메틸마그네슘 브로마이드 (17.00 mL, 에테르 중 3.00 M, 51.00 mmol)를 적가하였다. 용액을 60℃로 천천히 가열하고, 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 어두운 오렌지색 반응 혼합물을 1N 염산으로 켄칭하고, pH ~5로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 염화나트륨으로 포화시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물을 황색 고체 (8, 202 mg)로서 수득하였다. 1H-NMR (dmso-d6)은 목적 화합물과 일치하였다.
Figure pct00060
4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 8, 4-이소부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 9, 및 4-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘 10,
Figure pct00061
을 반응식 1a의 프로토콜에 따라 각각 메틸마그네슘 브로마이드 대신에 이소프로필마그네슘 브로마이드, 이소부틸마그네슘 브로마이드 및 시클로프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00062
이소프로필-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민 12를 반응식 1b에 나타낸 바와 같이 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1로부터 하나의 단계로 합성하였다.
반응식 1b
Figure pct00063
단계 1 - 이소프로필-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민 (12)의 제조:
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 168 mg, 1.09 mmol)에, 이소프로필 알콜 2.00 mL를 첨가하고, 이어서 2-프로판아민 (11, 0.280 mL, 3.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에 의해 120℃에서 20분 동안 가열한 다음, 추가로 40분 가열하였다. 또 다른 2-프로판아민 0.250 mL를 첨가하고, 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1-5% 메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (12, 172 mg)을 수득하였다.
Figure pct00064
추가의 화합물을 반응식 1b의 프로토콜에 따라 제조하였다. 일부 경우에, 제한 없이, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1을 추가의 용매 (예를 들어 이소프로필 알콜) 없이 액체 아민 화합물 중에 반응시켰다. 2-프로판아민 11을 적합한 아민으로 치환함으로써 화합물을 제조하였다. 이 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
이소부틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민 (13),
(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-(테트라히드로-피란-4-일)-아민 (14),
시클로펜틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민 (15),
시클로프로필-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민 (16)
4-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (17) 및
4-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (18).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 3)을 수득하기 위해 사용된 아민 화합물 (칼럼 2)을 나타낸다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제공되고, 관찰한 질량은 칼럼 4에 제공된다.
Figure pct00065
4-위치에서 유사하게 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 화합물, (1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-(테트라히드로-피란-4-일)-아민 20, 시클로펜틸-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-아민 21, 및 시클로프로필메틸-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-아민 21-A,
Figure pct00066
을 반응식 1b의 프로토콜에 따라 2-프로판아민 11을 각각 테트라히드로-피란-4-일아민, 시클로펜틸아민 및 c-시클로프로필-메틸아민으로 치환하고, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1 대신에 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용함으로써 제조하였다. 이러한 반응은 용매로서 톨루엔을 사용하여 수행하였고, 반응물 중에 Pd(OR)(OAc) 및 칼륨 tert-부톡시드를 포함하였다. Pd(OR)(OAc)은 팔라듐 촉매이고, 여기서 R은 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐이고, 톨루엔 15 mL 중에서 아세트산팔라듐 (II) (225 mg, 1 mmol)을 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (299 mg, 1 mmol)과 합함으로써 제조하였다. 상기 반응에 사용하기 위해 용액을 실온에서 밤새 진탕하였다.
Figure pct00067
(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-시클로프로필메틸-아민 24를 반응식 1c에 나타낸 바와 같이 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아민 22로부터 하나의 단계로 합성하였다.
반응식 1c
Figure pct00068
단계 1 - (5-클로로-1H-피롤로[2,3-bJ피리딘-4-일)-시클로프로필메틸-아민 (24)의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아민 (22, 0.21 g, 1.25 mmol)을 에탄올 3.5 mL, 아세트산 (0.38 g, 6.25 mmol), 실리카 결합된 나트륨 시아노보로히드라이드 (1.1g, 1.02 mmol) 및 시클로프로판카르브알데히드 (23, 0.26 g, 4 mmol)와 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응이 완료될 때까지 145℃에서 가열하고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물을 고체 (24, 0.191g; 수율 = 69%)로서 수득하였다.
4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 26을 반응식 1d에 나타난 바와 같이 1-tert-부틸-4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴 25로부터 하나의 단계로 합성하였다.
반응식 1d
Figure pct00069
단계 1 - 4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (26)의 제조:
1-tert-부틸-4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴 (25, 1.071 g, 4.007 mmol)을 수성 60% 황산 10 mL 중에 용해시키고, 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 수산화나트륨 및 수성 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH ~7로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (26, 373 mg)을 수득하였다.
Figure pct00070
4-클로로-5-아이오도-7-(톨루엔-4-술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 29를 반응식 1e에 나타낸 바와 같이 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1로부터 2개의 단계로 합성하였다.
반응식 1e
Figure pct00071
단계 1 - 4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (27)의 제조:
디클로로메탄 50 mL 중에 용해시킨 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 1.21 g, 7.88 mmol)에, N-아이오도숙신이미드 (1.95 g, 8.67 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 50% 수성 티오황산나트륨으로 켄칭하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물에 이어서 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (27, 1.383 g)을 수득하였다.
Figure pct00072
단계 2 - 4-클로로-5-아이오도-7-(톨루엔-4-술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (29)의 제조:
테트라히드로푸란 68 mL 중 4-클로로-5-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (27, 2.45 g, 8.77 mmol)에, 수소화나트륨 (0.4208 g, 10.52 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (28, 1.838 g, 9.643 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 생성된 일부 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 30분 동안 초음파처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 목적 화합물 (29, 3.325 g)을 수득하였다.
Figure pct00073
(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메타논 36을 반응식 1f에 나타낸 바와 같이 2,4-디플루오로아닐린 30으로부터 5개의 단계로 합성하였다.
반응식 1f
Figure pct00074
단계 1 - (2,4-디플루오로-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (32)의 제조:
디클로로메탄 100 mL 중 2,4-디플루오로-페닐아민 (30, 7.0 mL, 70.0 mmol)에 피리딘 (11 mL, 0.14 mol) 및 벤질 클로로포르메이트 (31, 11.9 mL, 83.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중황산칼륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산으로부터 결정화하여 목적 화합물 (32, 15.6 g, 85%)을 수득하였다.
단계 2 - (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (33)의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, (2,4-디플루오로-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (30, 3.83 g, 14.5 mmol)를 테트라히드로푸란 148 mL와 합하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (19.1 mL, 헥산 중 1.60 M, 30.0 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (1.12 mL, 14.5 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 에테르로부터 결정화하여 목적 화합물 (33, 3.0 g, 71%)을 수득하였다.
단계 3 - (3-{[4-클로로-7-(톨루엔-4-술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-히드록시-메틸}-2,4-디플루오로-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (34)의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 4-클로로-5-아이오도-7-(톨루엔-4-술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (29, 1.549 g, 3.572 mmol)을 테트라히드로푸란 25.0 mL와 합하고, 용액을 질소 하에 -50℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2.76 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M, 5.00 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응을 5℃로 70분에 걸쳐 가온되도록 한 다음, -45℃로 냉각시켰다. 분리형 용기에서, 테트라히드로푸란 5 mL 중 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (33, 805 mg, 2.76 mmol)를 -5℃로 냉각시키고, o-톨릴염화마그네슘 (2.76 mL, 테트라히드로푸란 중 1M, 2.76 mmol)을 온도를 -5℃에서 1시간 동안 유지하면서 천천히 적가하였다. 이어서, 이것을 -30℃로 냉각시키고, 상기 4-클로로-5-아이오도-7-(톨루엔-4-술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 2 내지 3시간에 걸쳐 가온한 다음, 1M 수성 시트르산을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (34, 445 mg)을 수득하였다.
Figure pct00075
단계 4 - {3-[4-클로로-7-(톨루엔-4-술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르 (35)의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, (3-{[4-클로로-7-(톨루엔-4-술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-히드록시-메틸}-2,4-디플루오로-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (34, 311 mg, 0.519 mmol)를 테트라히드로푸란 35 mL 중에 용해시키고, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (242 mg, 0.571 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하고, 추가의 데스-마르틴 퍼아이오디난을 첨가하였다. 60분 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수성 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (35, 152 mg)을 수득하였다.
Figure pct00076
단계 5 - (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메타논 (36)의 제조:
{3-[4-클로로-7-(톨루엔-4-술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-카르밤산 벤질 에스테르 (35, 152 mg, 0.255 mmol)를 메탄올 15 mL와 합하고, 수산화칼륨 (1.06 g, 18.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 36시간 동안 가열한 다음, 6N 수성 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (36, 0.03 mg)을 수득하였다.
Figure pct00077
(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메타논 39를 반응식 1g에 나타낸 바와 같이 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 37 및 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 33으로부터 2개의 단계로 합성하였다.
반응식 1g
Figure pct00078
단계 1 - {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메틸]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (38)의 제조:
반응 용기에서, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 (37, 855 mg, 6.33 mmol)을 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (33, 2.03 g, 6.96 mmol)와 합하고, 수산화칼륨 (1.06 g, 19.0 mmol) 및 메탄올 5 mL를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 IN 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 유기 층을 여과물로부터 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 물질을 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 1시간 동안 초음파처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시킨 다음, 먼저 수득된 고체와 합하여 목적 화합물 (38, 2.05 g)을 수득하였다.
Figure pct00079
단계 2 - (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메타논 (39)의 제조:
반응 용기에서, {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메틸]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르 (38, 690 mg, 1.97 mmol)를 테트라히드로푸란 200 mL 중에 용해시키고, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (877.3 mg, 2.068 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 20 mL, 포화 수성 티오황산나트륨 5 mL 및 에틸 아세테이트 100 mL를 첨가하여 추출하였다. 유기 층을 단리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 50 mL로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 1시간 동안 초음파처리한 다음, 여과하여 고체 물질을 수집하였으며, 이어서 이를 아세토니트릴로 세척하였다. 생성된 물질을 디옥산 15 mL 중에 현탁시키고, 10N 수성 수산화나트륨 15 mL와 합하고, 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 6N 염산을 사용하여 대략 pH 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 생성된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 메탄올 및 디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (39, 287 mg)을 수득하였다.
Figure pct00080
추가의 화합물을 반응식 1f 또는 1g의 프로토콜에 따라 적합한 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 알데히드 33 (또는 대안적으로 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-카르밤산 메틸 에스테르와)과 반응시킴으로써 제조하였다. 이 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메타논 (40),
(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메타논 (41),
(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메타논 (42), (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메타논 (43),
(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메타논 (44) 및
(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-[5-클로로-4-(시클로프로필메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-메타논 (45).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 3)을 수득하기 위해 사용된 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 화합물 (칼럼 2)을 나타낸다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제공되고, 관찰한 질량은 칼럼 4에 제공된다.
Figure pct00081
3-(3-아미노-2,6-디플루오로-벤조일)-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 52를 반응식 1h에 나타낸 바와 같이 2,4-디플루오로-1-니트로-벤젠 46 및 벤질 클로로포르메이트 31로부터 5개의 단계로 합성하였다.
반응식 1h
Figure pct00082
단계 1 - 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조산 벤질 에스테르 (47)의 제조:
테트라히드로푸란 20 mL 중 2,4-디플루오로-1-니트로-벤젠 (46, 1.4 mL, 13.0 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (31, 10.42 g, 61.1 mmol)를 -78℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 리튬 디이소프로필아민 (1.5 g, 14.0 mmol)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 90:10으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 메탄올로 세척하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 목적 화합물 (47, 110 mg)을 수득하였다.
단계 2 - 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조산 (48)의 제조:
테트라히드로푸란 4 mL 및 물 2 mL 중 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조산 벤질 에스테르 (47, 750 mg, 2.6 mmol)에 수산화나트륨 (0.2 g, 5.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 묽은 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (48, 300 mg)을 수득하였다.
단계 3 - 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조일 클로라이드 (49)의 제조:
2,6-디플루오로-3-니트로-벤조산 (48, 5.50 g, 27.1 mmol)에, 티오닐 클로라이드 (20 mL, 300 mmol)를 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL, 2.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 오일조에서 80℃에서 가열하였다. 밤새 반응한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 톨루엔 (2X)과 공비혼합하여 목적 화합물 (49, 5.95 g)을 수득하였다.
단계 4 - 4-클로로-3-(2,6-디플루오로-3-니트로-벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (51)의 제조:
바이알에서, 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (50, 500 mg, 2.82 mmol)을 빙수조에서 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 (2.49 mL, 28.15 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0 내지 5℃에서 5분 동안 교반한 다음, 2,6-디플루오로-3-니트로-벤조일 클로라이드 (49, 748.5 mg, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 4일 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 5 mL로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (51, 134 mg)을 수득하였다.
단계 5 - 3-(3-아미노-2,6-디플루오로-벤조일)-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (52)의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 에탄올 10 mL 및 테트라히드로푸란 10 mL 중 4-클로로-3-(2,6-디플루오로-3-니트로-벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (51, 0.15 g, 0.42 mmol)에, 주석(II) 클로라이드 (0.1 mL, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 추가로 테트라히드로푸란 10 mL를 첨가하여 투명한 용액을 수득하고, 반응물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 10 mL와 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨 10 mL 및 에틸 아세테이트 20 mL를 첨가하였다. 셀라이트를 혼합하면서 첨가한 다음, 여과하였다. 염수를 여과물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (52, 123 mg)을 수득하였다.
Figure pct00083
추가의 치환된 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 화합물을 반응식 1h의 프로토콜에 따라 제조하였다. 화합물을 단계 4에서 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 50을 적합한 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 치환함으로써 제조하였다. 이 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (53),
(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-플루오로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (54),
(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-클로로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (55),
(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (56),
(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-클로로-5-히드록시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (57) 및
(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-아이오도-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논 (58).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 3)을 수득하기 위해 단계 4에서 사용된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 화합물 (칼럼 2)을 나타낸다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제공되고, 관찰한 질량은 칼럼 4에 제공된다.
Figure pct00084
실시예 2: N-(2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-4-에틸-벤젠술폰아미드 61의 합성.
N-(2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-4-에틸-벤젠술폰아미드 61을 반응식 2에 나타낸 바와 같이 2,4-디플루오로-페닐아민 30 및 4-에틸-벤젠술포닐 클로라이드 59로부터 2개의 단계로 합성하였다.
반응식 2
Figure pct00085
단계 1- N-(2,4-디플루오로-페닐)-4-에틸-벤젠술폰아미드 (60)의 제조:
디클로로메탄 20 mL 중 2,4-디플루오로-페닐아민 (30, 2.0 g, 15.5 mmol)에 피리딘 (1.326 mL, 16.4 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (0.076 g, 0.62 mmol)을 첨가하고, 이어서 4-에틸-벤젠술포닐 클로라이드 (59, 3.357 g, 16.4 mmol)를 적가하고, 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 건조시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 추출되도록 하였다. 유기 층을 단리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (60, 4.344 g)을 수득하였다.
단계 2- N-(2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-4-에틸-벤젠술폰아미드 (61)의 제조:
테트라히드로푸란 130 mL 중 N,N-디이소프로필아민 (4.50 mL, 32.1 mmol)에, n-부틸리튬 (12.8 mL, 헥산 중 2.50 M, 32.1 mmol)을 질소 하에 -78℃에서 첨가하였다. 15분 후, 테트라히드로푸란 20 mL 중 N-(2,4-디플루오로-페닐)-4-에틸-벤젠술폰아미드 (60, 4.344 g, 14.61 mmol)를 질소 하에 -78℃에서 첨가하였다. 30분 후, N,N-디메틸포름아미드 (2.83 mL, 36.5 mmol)를 첨가하고, 반응을 질소 하에 -78℃에서 1시간 동안 계속한 다음, 실온으로 60분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 6N 수성 염산 6 mL로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5-35% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (61, 2.634 g)을 수득하였다.
Figure pct00086
추가의 알데히드 화합물을 반응식 2의 프로토콜에 따라 제조하였다. 화합물을 단계 1에서 4-에틸-벤젠술포닐 클로라이드 59를 적합한 술포닐 클로라이드로 치환함으로써 제조하였다. 이 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
2-메틸-프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (62),
N-(2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (63),
N-(2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-4-프로필-벤젠술폰아미드 (64),
N-(2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (65),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (66),
N-(2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-3,5-디메틸-벤젠술폰아미드 (67),
N-(2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-벤젠술폰아미드 (68) 및
N-(2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (69).
하기 표는 목적 알데히드 화합물 (칼럼 3)을 수득하기 위해 단계 1에서 사용된 술포닐 클로라이드 화합물 (칼럼 2)을 나타낸다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제공되고, 관찰한 질량은 칼럼 4에 제공된다.
Figure pct00087
실시예 3: 2,5-디플루오로-N-(2-플루오로-3-포르밀-페닐)-벤젠술폰아미드 76의 합성.
2,5-디플루오로-N-(2-플루오로-3-포르밀-페닐)-벤젠술폰아미드 76을 반응식 3에 나타낸 바와 같이 2-플루오로-3-니트로-벤조산 70으로부터 5개의 단계로 제조하였다.
반응식 3
Figure pct00088
단계 1- 3-아미노-2-플루오로-벤조산 (71)의 제조:
메탄올 150 mL 중 2-플루오로-3-니트로-벤조산 (70, 6.77 g, 36.6 mmol)에 탄소상 팔라듐 (5:95 팔라듐:탄소, 0.338 g, 0.159 mmol)을 수소 풍선 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40시간 동안 교반한 다음, 새로운 수소 풍선을 부착하고, 반응을 5시간 동안 계속하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (71, 5.62 g)을 수득하였다.
Figure pct00089
단계 2- 3-아미노-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (72)의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 3-아미노-2-플루오로-벤조산 (71, 2.51 g, 16.2 mmol)을 메탄올 100 mL 중에 용해시키고, 진한 황산 1 mL를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 24시간 동안 가열하고, 추가의 진한 황산 1 mL를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 추가로 20시간 가열한 다음, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 염화나트륨으로 추출하였다. 유기 층을 단리시키고, 물, 중탄산나트륨, 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (72, 2.688 g)을 수득하였다.
단계 3- 3-(2,5-디플루오로-벤젠술포닐아미노)-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (74)의 제조:
디클로로메탄 40.64 mL 중 3-아미노-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (72, 1.08 g, 6.4 mmol)에, 피리딘 (1.29 mL, 16 mmol)을 첨가하고, 이어서 2,5-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (73, 3.391 g, 16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1M 수성 염산으로 켄칭하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (74, 0.956 g)을 수득하였다.
Figure pct00090
단계 4- 2,5-디플루오로-N-(2-플루오로-3-히드록시메틸-페닐)-벤젠술폰아미드 (75)의 제조:
테트라히드로푸란 22 mL 중 3-(2,5-디플루오로-벤젠술포닐아미노)-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (74, 0.955 g, 2.8 mmol)에, 리튬 테트라히드로알루미네이트 (6 mL, 테트라히드로푸란 중 1M, 6 mmol)를 질소 하에 -40℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 1M 수성 수산화나트륨에 부은 다음, 1M 수성 염산으로 중화시켰다. 고체를 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여과물 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (75, 0.875 g)을 수득하였다.
Figure pct00091
단계 5- 2,5-디플루오로-N-(2-플루오로-3-포르밀-페닐)-벤젠술폰아미드 (76)의 제조:
2,5-디플루오로-N-(2-플루오로-3-히드록시메틸-페닐)-벤젠술폰아미드 (75, 950 mg, 2.99 mmol) 및 안정화된 2-아이오독시벤조산 (2.608 g, 45%, 4.2 mmol)을 테트라히드로푸란 150 mL 중에 용해시키고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (76, 0.944 g)을 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 4: N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 P-1008의 합성.
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 P-1008을 반응식 4에 나타낸 바와 같이 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메타논 36 및 4-에틸-벤젠술포닐 클로라이드 59로부터 하나의 단계로 제조하였다.
반응식 4
Figure pct00093
단계 1- N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 (P-1008)의 제조:
테트라히드로푸란 1.0 mL 중 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메타논 (36, 30.0 mg, 0.0986 mmol)에 피리딘 (23.9 μL, 0.296 mmol)을 첨가하고, 이어서 4-에틸-벤젠술포닐 클로라이드 (59, 40.4 mg, 0.197 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 실온에서 5일 동안 교반한 다음, 수성 포화 염화나트륨 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 중탄산나트륨, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (P-1008, 27 mg)을 수득하였다.
Figure pct00094
추가의 화합물을 반응식 4의 프로토콜에 따라 임의로 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메타논 36을 적절하게 4-치환된 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메타논 또는 적합하게 치환된 (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-메타논으로 대체하고 임의로 4-에틸-벤젠술포닐 클로라이드 59를 적절한 술포닐 클로라이드로 대체함으로써 제조하였다. 이 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
N-[3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (77),
6-메톡시-피리딘-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1018),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-4-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1036),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1070),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1073),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1104),
N-[3-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1107),
4-시아노-N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-1108),
2,2,2-트리플루오로-에탄술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1109),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-디플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1110),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1111),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1112),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1113),
프로판-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1114),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1115),
3-시아노-N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-1116),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-4-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1117),
3,3,3-트리플루오로-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1118),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3-디플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1119),
1-에틸-1H-피라졸-4-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1120),
1-메틸-1H-피라졸-4-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1121),
피페리딘-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1122),
시클로헥산술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1123),
시클로펜탄술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1124),
피롤리딘-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1125),
2-메틸-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1126),
디에틸아민-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1127),
시클로부탄술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1128),
모르폴린-4-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1129),
6-메톡시-피리딘-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1130),
6-메틸-피리딘-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1131),
피리딘-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1132),
피리딘-2-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1133),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-1155),
디메틸아민-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1156),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1183),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1186),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1187),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3-플루오로-4-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1188),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1189),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3-플루오로-4-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1190),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1191),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1192),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-5-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1193),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1194),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-4-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1195),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-4-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1196),
5-클로로-N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1197),
3-클로로-N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1198),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3,4-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1199),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1200),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1201),
4-클로로-N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1202),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-5-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드 (P-1203),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-5-플루오로-2-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1204),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1205),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,6-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1206),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-벤젠술폰아미드 (P-1207),
피리딘-2-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1208),
4-메틸-피리딘-2-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1209),
6-플루오로-피리딘-2-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1210),
피리딘-3-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1211),
4-클로로-피리딘-3-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1212),
2-클로로-피리딘-3-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1213),
1-메틸-1H-피라졸-4-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1214),
N,N-디메틸아미노-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1215),
N,N-디에틸아미노-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1216),
피롤리딘-1-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1217),
모르폴린-4-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1218),
테트라히드로-피란-4-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1219),
에탄술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1220),
프로판-2-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1221),
부탄-2-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1222),
2-메틸-프로판-1-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1223),
부탄-1-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1224),
펜탄-2-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1225),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드 (P-1226),
2,2,2-트리플루오로-에탄술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1227),
3,3,3-트리플루오로-프로판-1-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1228),
시클로헥산술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1229),
시클로펜탄술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1230),
시클로부탄술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1231),
시클로프로판술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1232),
4,4-디플루오로-시클로헥산술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1233),
3,3-디플루오로-시클로펜탄술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1234),
3-플루오로-시클로펜탄술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1235),
N-{3-[5-클로로-4-(시클로프로필메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2021),
N-[2,4-디플루오로-3-(5-플루오로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2025),
N-[3-(4-클로로-5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2026)
N-[3-(5-클로로-4-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2027),
N-[3-(4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2028),
N-[3-(4-클로로-5-히드록시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2029) 및
N-[2,4-디플루오로-3-(4-아이오도-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2030).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 4)을 수득하기 위해 사용된 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (칼럼 2) 및 술포닐 클로라이드 화합물 (칼럼 3)을 나타낸다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제공되고, 관찰한 질량은 칼럼 5에 제공된다.
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
실시예 5: 2-메틸-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 P-1003의 합성.
2-메틸-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 P-1003을 반응식 5에 나타낸 바와 같이 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 7 및 2-메틸-프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 62로부터 2개의 단계로 제조하였다.
반응식 5
Figure pct00105
단계 1 - 2-메틸-프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메틸]-페닐}-아미드 (77)의 제조:
둥근 바닥 플라스크에서, 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7, 97.0 mg, 0.728 mmol)을 2-메틸-프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 (62, 202 mg, 0.728 mmol), 수산화칼륨 (204 mg, 3.64 mmol) 및 메탄올 1.4 mL와 합하였다. 반응물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.1 N 수성 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (77, 113 mg)을 수득하였다.
Figure pct00106
단계 2 - 2-메틸-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1003)의 제조:
테트라히드로푸란 2 mL 중 2-메틸-프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[히드록시-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메틸]-페닐}-아미드 (77, 99 mg, 0.24 mmol)에, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (112 mg, 0.265 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 일부 중탄산나트륨 고체와 함께 포화 수성 티오황산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (P-1003, 28 mg)을 수득하였다.
Figure pct00107
프로판-1-술폰산 [2-플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 P-1106을, 단계 1에서 이소프로필-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민 11 및 프로판-1-술폰산 (2-플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드를 반응시키고, 추가로 하기 단계 2a를 통해 반응시킴으로써 제조하였다.
Figure pct00108
단계 2a - 프로판-1-술폰산 [2-플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1106)의 제조:
디메틸술폭시드 1 mL 중 프로판-1-술폰산 {2-플루오로-3-[히드록시-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-메틸]-페닐}-아미드 (78, 102 mg, 0.242 mmol)에, 안정화된 2-아이오독시벤조산 (181 mg, 45%, 0.29 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 생성된 고체를 테트라히드로푸란 2 mL 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (P-1106, 34 mg)을 수득하였다.
Figure pct00109
추가의 화합물을 반응식 5의 프로토콜에 따라 제조하였다. 화합물을 단계 1에서 임의로 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 7을 적합한 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로 치환하고, 임의로 2-메틸-프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 62를 적합한 알데히드로 치환함으로써 제조하였다. 이 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1001),
프로판-1-술폰산 [3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1002),
2-메틸-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1004),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1005),
N-[3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1006),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1007),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1009),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1010),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1011),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1012),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1013),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1014),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1015),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-모르폴린-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1017),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 (P-1019),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1020),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1021),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1022),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3,5-디메틸-벤젠술폰아미드 (P-1025),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3,5-디메틸-벤젠술폰아미드 (P-1027),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1028),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1029),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1030),
N-[3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1035),
N-[3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1038),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1042),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1044),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3,5-디메틸-벤젠술폰아미드 (P-1045),
N-[3-(4-시클로프로필메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1053),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1061)
N-[3-(4-시클로프로필메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1181),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1182) 및
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2-플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1185).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 4)을 수득하기 위해 단계 1에서 사용된 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (칼럼 2) 및 알데히드 화합물 (칼럼 3)을 나타낸다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제공되고, 관찰한 질량은 칼럼 5에 제공된다.
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
1H-피롤로[2,3-b]피리딘 코어를 갖는 추가의 화합물을 반응식 5의 프로토콜에 따라 유사하게 제조하였다. 화합물을 단계 1에서 임의로 4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 7을 적합한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 치환하고, 임의로 2-메틸-프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-포르밀-페닐)-아미드 62를 적합한 알데히드로 치환함으로써 제조하였다. 이 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2001),
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2002),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시아노-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2003),
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2004),
프로판-1-술폰산 [3-(5-시아노-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2005),
프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2006),
프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2007),
프로판-1-술폰산 [3-(5-클로로-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2008),
N-[3-(4-시아노-5-플루오로-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2009),
N-[3-(5-클로로-4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2010),
N-[3-(5-클로로-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2011),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시클로펜틸아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-2012),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-2013),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2014),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-2015),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-트리플루오로메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2016) 및
N-[2,4-디플루오로-3-(4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-2017).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 4)을 수득하기 위해 단계 1에서 사용된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (칼럼 2) 및 알데히드 화합물 (칼럼 3)을 나타낸다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제공되고, 관찰한 질량은 칼럼 5에 제공된다.
Figure pct00114
Figure pct00115
* 반응 동안, 4-클로로를 메탄올로 대체하여 P-2004의 합성에서 단계 1의 4-메톡시 유사체를 형성하였으며, 이를 단계 2를 통해 수행하여 P-2005를 형성하였다.
실시예 6: N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 P-1034의 합성.
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 P-1034를 반응식 6에 나타낸 바와 같이 N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 P-1030으로부터 하나의 단계로 합성하였다.
반응식 6
Figure pct00116
단계 1 - N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1034)의 제조:
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1030, 239 mg, 0.506 mmol)에, 포스포릴 클로라이드 (4.0 mL, 43 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 오일조에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 한 다음, 얼음에 부었다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 목적 화합물 (P-1030, 218 mg)을 수득하였다.
Figure pct00117
프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 P-1033 및 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 P-1016, N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 P-1071 및 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 P-1184,
Figure pct00118
를 각각 프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 P-1022, N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 P-1012, N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 P-1070 및 N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 P-1183으로부터 반응식 6의 프로토콜과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00119
실시예 7: N-[3-(4-시아노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 P-1023의 합성.
N-[3-(4-시아노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 P-1023을 반응식 7에 나타낸 바와 같이 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 P-1016으로부터 하나의 단계로 합성하였다.
반응식 7
Figure pct00120
단계 1 - N-[3-(4-시아노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1023)의 제조:
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1016, 62 mg, 0.12 mmol)에, 디메틸 술폭시드 1.00 mL를 첨가하고, 이어서 시안화칼륨 (39.0 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 오일조에서 150℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 150℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (P-1023, 8 mg)을 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 8: N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 P-1040의 합성.
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 P-1040을 반응식 8에 나타낸 바와 같이 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 P-1034로부터 하나의 단계로 합성하였다.
반응식 8
Figure pct00122
단계 1 - N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1040)의 제조:
N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1034, 50 mg, 0.10 mmol)에, 이소프로필 알콜 0.702 mL를 첨가하고, 이어서 시클로프로필아민 (79, 0.0357 mL, 70% 수용액, 0.509 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 오일조에서 80℃에서 17시간 동안 가열한 다음, 물 및 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 (P-1040, 52 mg)을 수득하였다.
Figure pct00123
추가의 화합물을 반응식 8의 프로토콜에 따라 제조하였다. 일부 경우에, 제한 없이, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물 (또는 유사한 4-할로겐 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 화합물)을 추가의 용매 (예를 들어 이소프로필 알콜) 없이, 액체 아민 화합물 중에 직접 반응시켰다. 일부 경우에, 제한 없이, 반응 혼합물은 트리에틸아민을 포함하였다. 화합물을 표준 기술, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 화합물을 단계 1에서 임의로 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 P-1034를 적합한 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 또는 4-할로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 화합물로 치환하고, 임의로 시클로프로필아민 79를 적합한 아민으로 치환함으로써 제조하였다. 이 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1013),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1020),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1024),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1026),
N-[3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1031),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1032),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-페닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1037),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1039),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1041),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1043),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1046),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1047),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-페닐아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1048),
N-[3-(4-디메틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1049),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1050),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1051),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1052),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-푸란-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1054),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1055),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1056),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1057),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1058),
N-{3-[4-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1059),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(옥세탄-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1060),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-피롤리딘-1-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1061),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1062),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1063),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1064),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1065),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-히드라지노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1066),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(나프탈렌-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1067),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[(옥세탄-3-일메틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1068),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(4-플루오로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1069),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(나프탈렌-l -일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1072),
프로판-1-술폰산 [3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1074),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1075),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1076),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1077),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1078),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1079),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1080),
프로판-1-술폰산 [3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1081),
프로판-1-술폰산 [3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1082),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1083),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(3-클로로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1084),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1085),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1086),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(4-클로로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1087),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1088),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1089),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1090),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1091),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1092),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-p-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1093),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-플루오로-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1094),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1095),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1096),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-푸란-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1097),
프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1098),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1099),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1100),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(2-플루오로-4-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1101),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1102),
N-[3-(4-시클로프로필아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1103),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-플루오로-5-메톡시-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1105),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1134),
N-[3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1135),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1136),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1137),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1138),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1139),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1140),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1141),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1142),
N-{3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1143),
N-[3-(4-벤질아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1144),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(피리딘-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1145),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1146),
N-[3-(4-시클로펜틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1147),
N-[3-(4-에틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1148),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(3-메톡시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1149),
N-{2,4-디플루오로-3-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1150),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1151),
N-[2,4-디플루오로-3-(4-m-톨릴아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1152),
N-{3-[4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1153),
N-{3-[4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1154),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1H-인다졸-6-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1157),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(1H-인다졸-5-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1158),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(4-히드록시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1159),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1160),
3-({5-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-메틸)-벤조산 (P-1161),
4-{5-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-벤조산 메틸 에스테르 (P-1162),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1164),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-옥사졸-5-일-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1165),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1166),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1167),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-피리딘-3-일-프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1168),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(3-히드록시-페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1169),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[3-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1170),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[3-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1171),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[3-(4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1172),
프로판-1-술폰산 (3-{4-[(벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-2,4-디플루오로-페닐)-아미드 (P-1173),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1,1-디옥소-헥사히드로-1람다*6*-티오피란-4-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1174),
프로판-1-술폰산 {3-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-1람다*6*-티오펜-3-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드 (P-1175),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[2-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에틸아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1176),
프로판-1-술폰산 {2,4-디플루오로-3-[4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-아미드 (P-1177),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1178),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페닐아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1179),
프로판-1-술폰산 (2,4-디플루오로-3-{4-[(피리다진-4-일메틸)-아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐}-페닐)-아미드 (P-1180),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2018),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2019),
N-{3-[5-시아노-4-(시클로프로필메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2020),
N-{3-[5-클로로-4-(시클로프로필메틸-아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2021),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2022),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-5-히드록시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2023),
N-{3-[4-(시클로프로필메틸-아미노)-5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-2024).
하기 표는 목적 화합물 (칼럼 4)을 수득하기 위해 단계 1에서 사용된 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (칼럼 2) 및 아민 화합물 (칼럼 3)을 나타낸다. 화합물 번호는 칼럼 1에 제공되고, 관찰한 질량은 칼럼 5에 제공된다.
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
4-{5-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노} 벤조산 P-1163을 하기 단계 2에 의해 4-{5-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-벤조산 메틸 에스테르 P-1162로부터 제조하였다.
Figure pct00136
단계 2 - 4-{5-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노}-벤조산 (P-1163)의 제조:
4-{5-[2,6-디플루오로-3-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노} 벤조산 메틸 에스테르 (P-1162, 26 mg, 0.05 mmol)를 메탄올 1 mL와 합하고, 테트라히드로푸란 0.5 mL 및 2M 수산화나트륨 0.5 mL를 첨가 하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 1M 염산으로 중화시키고, 휘발성 용매를 진공 하에 제거하였다. 나머지 수성 현탁액을 여과하여 고체를 수집하였으며, 이를 진공 하에 건조시켜 목적 화합물 (P-1163, 25 mg)을 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 9: 화합물 특성
임의의 Raf 키나제에 대한 화합물의 억제 활성이 질환의 치료에 있어서 그의 활성에 중요하긴 하지만, 본원에 기재된 화합물은 또한 제약으로서의 이점을 제공하는 유리한 특성을 나타낸다. 생화학적 및 세포 기반 검정에서 임의의 또는 모든 B-Raf, c-Raf-1 및 B-Raf V600E에 대한 키나제 억제 활성을 입증하는 것 이외에도, 화합물은 유리한 용해도, 유리한 약동학적 특성 및 낮은 Cyp 억제를 나타낼 수 있다. 화합물을 하기 검정 또는 당업자에게 이용가능한 유사한 검정으로 평가하였다.
생화학적 및 세포 기반 활성에 대한 검정은 예를 들어, 이러한 검정과 관련하여 그 개시내용이 본원에 참조로 포함된 PCT 공보 WO 2007/002433에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 생화학적 활성 IC50 값은 B-Raf 키나제 활성, c-Raf-1 키나제 활성 또는 B-Raf V600E 키나제 활성의 억제에 관하여 결정되고, 여기서 펩티드 기질의 인산화의 억제는 화합물 농도의 함수로서 측정된다. 시험할 화합물을 디메틸 술폭시드 내에 0.1 mM의 농도로 희석하였다. 이들을 총 8개의 희석점에 대해 96 웰 플레이트 내에서 15 μL를 디메틸 술폭시드 30 μL로 7회 일련으로 희석하고, 각각의 희석점에 대해 1 μL를 검정 플레이트의 웰에 첨가하였다. 384 웰 플레이트 내의 각각의 웰이 0.1 ng Raf 효소 (즉, 임의의 B-Raf, c-Raf-1 또는 B-Raf V600E, 업스테이트 바이오테크놀로지 (Upstate Biotechnology) 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조됨), 50 mM HEPES, pH 7.0, 50 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 0.01% 트윈-20, 1 mM DTT, 및 기질로서 100 nM 비오틴-MEK1과 함께 10 μL 부피 내에 화합물 1 μL를 함유하도록 플레이트를 제조하였다. 200 μM ATP 10 μL (즉, 최종 100 μM ATP)를 첨가하여 반응을 시작하였다. 키나제 반응물을 45분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 5 μL/웰의 중지 용액을 첨가하였다 (공여자 비드 (스트렙타비딘 코팅된 비드, 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer)), 수용자 비드 (단백질 A 코팅, 퍼킨 엘머), 및 항 인 MEK1/2 항체 (셀시그널 (CellSignal)) (각각 10 μg/mL의 최종 농도)를 갖는 25 mM Hepes, pH 7.5, 100 mM EDTA, 0.01% BSA). 플레이트를 3시간 동안 실온에서 인큐베이션하고, 엔비전 (Envision) 판독기 (퍼킨 엘머) 상에서 판독하였다. Mek1의 인산화는 항-인-MEK1/2항체의 결합을 생성시켰고, 공여자 및 수용체 비드가 연합되어 신호가 키나제 활성과 연관되었다. 신호 대 화합물 농도를 사용하여 IC50을 측정하였다.
화합물을 다양한 세포 기반 검정으로 평가하였다. 예를 들어, B-Raf V600E 돌연변이를 갖는 인간 세포주 (A375 흑색종, SKMEL3 흑색종 및 COLO205 결장 선암종) 뿐만 아니라 야생형 B-RAF (SW620 결장 선암종) 또는 Ras 돌연변이를 갖는 종양형성 세포주 (SKMEL2 흑색종 및 IPC298 흑색종)를 이러한 검정에 사용하였다. 유사한 검정을 이용하여 M202, M207, M243, M244, M296, S117, HCT116, HCT15, DLD1, MiaPaCa, A549, NCI-H23, NCI-H460, HOP62, MDA-MB231, Hs-578T, HL60, MOLT-4 및 CCRF-CEM을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 Ras 돌연변이를 갖는 추가의 종양형성 세포주를 평가할 수 있었다.
1일째, 세포를 계수한 다음, 원추형 튜브에서 5분 동안 1000 rpm으로 원심분리시켰다. 상등액을 제거하고, 세포를 하기와 같이 재현탁시켰다:
SW620 (ATCC 카탈로그 # CCL-27): 라이보비츠 (Leibovitz)의 L-15 배지, 2 mM L-글루타민, 10% 태아 소 혈청에 재현탁시켜 6 X 104개 세포/mL가 되게 하였다.
A375 (ATCC 카탈로그 # CRL-1619): 둘베코(Dulbecco) 변형 이글 배지, 4 mM L-글루타민, 4.5 g/L D-글루코스, 10% 태아 소 혈청에 재현탁시켜 6 X 104개 세포/mL가 되게 하였다.
COLO205 (ATCC 카탈로그 # CCL-222): RPMI 1640, 2 mM L-글루타민, 1.5 g/L 중탄산나트륨, 4.5 g/L D-글루코스, 10 mM HEPES, 1.0 mM 피루브산나트륨, 10% 태아 소 혈청에 재현탁시켜 6 X 104개 세포/mL가 되게 하였다.
SKMEL2 (ATCC 카탈로그 # HTB-68): 최소 이글 필수 배지, 2 mM L-글루타민, 1.5 g/L 중탄산나트륨, 0.1 mM 비필수 아미노산, 1.0 mM 피루브산나트륨, 10% 태아 소 혈청에 재현탁시켜 6 X 104개 세포/mL가 되게 하였다.
SKMEL3 (ATCC 카탈로그 # HTB-69): 맥코이 (McCoy) 5A 배지, 1.5 mM L-글루타민, 15% 태아 소 혈청에 재현탁시켜 6 X 104개 세포/mL가 되게 하였다.
IPC298 (DSMZ 카탈로그 # ACC 251): RPMI 1640, 2 mM L-글루타민, 10% 태아 소 혈청에 재현탁시켜 6 X 104개 세포/mL가 되게 하였다.
세포를 96-웰 디쉬 (코닝(Corning) 3610)의 각 웰에 50 μL로 도말하고, 5% CO2 중 37℃에서 밤새 인큐베이션하고, 세포를 하기와 같이 세포의 최종 농도로 도말하였다:
SW620: 웰당 5,000개 세포.
A375: 웰당 2,000개 세포.
COLO205: 웰당 2,000개 세포.
SKMEL2: 웰당 2,000개 세포.
SKMEL3: 웰당 3,000개 세포.
IPC298: 웰당 2,000개 세포.
2일째, 5 mM의 최대 농도에서의 화합물을 대조군으로서 DMSO를 이용하여 총 8개 지점 적정을 위해 1:3으로 일련으로 희석하였다. 각 희석 지점 및 대조군의 1 μL 분취액을 249 μL 성장 배지에 첨가하고, 50 μL를 세포 함유 웰에 첨가하여, 최대 농도 지점에서 10 μM 화합물을 제공하였다. 세포를 3일 동안 5% CO2 중 37℃에서 인큐베이션하였다.
5일째, ATP라이트 1 단계 발광 검정 시스템 (퍼킨 엘머 # 6016739)을 세포 배양물과 함께 실온이 되게 하였다. ATP라이트를 각 웰에 25 μL 첨가하고, 2분 동안 진탕시키고, 세포를 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 다음, 발광을 사피레 (Safire) 판독기 상에서 판독하였다. 측정된 발광은 세포 수와 직접적으로 상관이 있기 때문에, 화합물 농도의 함수로서의 판독치를 사용하여 IC50 값을 측정하였다.
이러한 검정의 결과는 검정 조건이 변경됨에 따라 변경될 수 있다는 것이 이해된다. 본원에 기재된 조건 하에 측정된 억제 수준은 이용된 구체적 조건 하에 시험된 화합물에 대한 상대 활성을 나타낸다. 세포 기반 검정은 시스템의 복잡성 및 검정 조건 중의 임의의 변화에 대한 시스템의 민감성으로 인해 가변성을 나타내는 것으로 예상된다. 따라서, 세포 기반 검정에서의 일부 억제 수준은 해당 화합물이 이들 세포에 대한 일부 억제 활성을 갖는 지표인 반면, 시험된 가장 높은 농도의 역치 아래의 억제 결여는 해당 화합물이 세포에 대한 억제 활성을 전혀 갖지 않는다는 것을 반드시 나타내지 않으며, 단지 시험된 조건 하에서 억제가 관찰되지 않는다는 것이다. 시험된 가장 높은 농도 아래의 억제가 실질적으로 없는 것으로 시험된 화합물에 대한 결과는 하기 표에서 "-"로서 나타내어진다. 일부 경우에, 화합물은 하기 표에서 NA에 의해 나타낸 바와 같이, 모든 검정에서 시험되지 않았거나 또는 검정 결과가 검증되지 않았다.
하기 표는 B-Raf, B-Raf V600E 및 c-Raf-1 생화학적 억제 활성을 나타내는 데이터 및 본원에 기재된 바와 같은 예시적인 화합물에 대한 상응하는 활성 비율을 제공한다.
Figure pct00138
Figure pct00139
상대 용해도의 지표로서, 수용액 중에서의 화합물의 혼탁도를 평가하였다. 상이한 생리학적 구획, 예컨대 위, 장 및 혈액 내에서 가능한 화합물 특성을 평가하기 위해, 다양한 pH를 갖는 일련의 수성 완충제를 사용하였다. 따라서, 각 화합물을 4가지의 상이한 생리학상 관련 완충제로 희석하고, 용액 혼탁도를 분광광도측정법에 의해 측정하였다. 3개의 파장 (490, 535 및 650 nm)에서 0.01 초과의 평균 광학 밀도를 상승시키기에 충분한 불용성 현탁액을 형성함으로써 혼탁도를 나타낸 화합물의 농도를 이용하여 상기 완충제 중에서의 화합물 용해도 한계치를 규정하였다.
화합물을 25 mM의 농도로 디메틸 술폭시드 중에 용해시킨 다음, 96 웰 플레이트 내로 1:1로 일련으로 희석시키고, 순수한 디메틸 술폭시드 중에서 10배 희석시켰으며, 각 줄의 최종 웰은 디메틸 술폭시드 블랭크이다. 검정 플레이트에서, 99 μL의 적절한 완충제를 각 웰에 첨가하고, 1 μL의 각 샘플 희석물을 완충제에 첨가하여, 상이한 pH를 갖는 수용액 중의 최종 총 농도 범위를 달성하였다. 사용된 완충제는 모조 위액 (SGF-pH 1.5) 0.5 M NaCl, pH 1.5; 모조 장액 (SIF-pH 4.5 및 pH 6.8) 0.05M NaH2PO4, pH 4.5 및 6.8; 및 Hepes 완충제 (HEPES-pH 7.4) 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, pH 7.4이다. 대조군 화합물 피렌, 에스트리올 및 프로프라놀롤 HCl을 또한 평가하였다. 플레이트를 회전시킨 다음, 1분 동안 혼합하고, 테칸 사피레 (Tecan Safire) II를 이용하여 흡광도를 판독하여, 웰당 4개의 위치에서 가시 범위 (490, 535 및 650 nm) 내의 파장을 판독하였는데, 이는 존재하는 혼탁도를 반영한다. 각 웰에서 각 파장에 대한 평균 광학 밀도를 화합물 농도에 대해 그래프로 나타내었고, 곡선이 각 파장에 대한 0.01의 역치 O.D.와 교차하는 농도를 종말점 혼탁도 검정 결과로서 보고하였다. 3개 파장의 평균을 이용하여 화합물의 혼탁도를 비교하였다. 화합물은 역치 농도가 <31.3 μM인 경우에는 낮은 용해도, 역치 농도가 31.3 μM 내지 250 μM인 경우에는 중간 용해도, 역치 농도가 >250 μM인 경우에는 높은 용해도를 갖는 것으로 간주하였다.
하기 표는 나타낸 바와 같이 본원에 따른 예시적인 화합물에 대한 각각의 pH에서 혼탁도 역치 농도를 기준으로 하여 상대 용해도 (L = 낮은, M = 중간, H = 높은)를 나타내는 데이터를 나타낸다:
Figure pct00140
Figure pct00141
CYP (시토크롬 P450) 효소는 간에 존재하는 주요 약물 대사성 효소이다. 각각의 CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4(BFC) 및 CYP3A4(BQ)에 대한 CYP 효소 활성의 억제 (IC50)를 화합물에 대해 측정하였고, 공지된 기질의 대사의 억제는 대사된 생성물의 형광 상의 감소를 유발시켰다. 생성물의 형광을 화합물 농도의 함수로서 모니터링하였다.
화합물을 디메틸 술폭시드 중에 100 mM의 농도로 용해시켰다. 이들을 1 μL를 아세토니트릴 82 μL로 희석시켰다. 이어서, 이러한 용액 11 μL 분취액을 204 μL의 보조인자 혼합물 (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences)로부터의 1.3% NADPH 재생 시스템 용액 A, 1.04% NADPH 재생 시스템 용액 B, 5% 아세토니트릴 및 0.05% 디메틸 술폭시드)에 첨가하였다. 이어서, 이들을 총 10개의 지점에 대해 1:1 (160 μL 대 160 μL 보조인자 혼합물)로 일련으로 희석하였다. 이러한 최종 혼합물의 10 μL 분취액을 384 웰 검정 플레이트 내로 제공하고 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 효소 및 기질 혼합물 (10 μL; 0.5 pmol CYP1A2/5 μM CEC; 1.0 pmol CYP2C9/75 μM MFC; 0.5 pmol CYP2C19/25 μM CEC; 1.5 pmol CYP2D6/1.5 μM AMMC; 1.0 pmol CYP3A4/50 μM BFC; 또는 1.0 pmol CYP3A4/40 μM BQ)을 상기 검정 플레이트에 첨가하였다. 검정 플레이트를 37℃에서 인큐베이션하고 (CYP1A2 - 15분; CYP2C9 - 45분; CYP2C19, 2D6 및 3A4-30분), 테칸 사피레 2 플레이트 판독기 (CYP1A2, 2C19 및 3A4 409 ex/460 em; CYP2C9 및 2D6 409 ex/530 em)에서 판독하였다. 신호 대 화합물 농도를 이용하여 IC50을 측정하였다. 이러한 검정을 위한 효소 및 기질은 BD 바이오사이언시스로부터 수득하였다. 다른 인자가 생체내 CYP 효과를 측정하는데 관여하긴 하지만, 화합물은 바람직하게는 >5 μM, 보다 바람직하게는 >10 μM의 IC50 값을 갖는다.
하기 표는 나타낸 바와 같이 본 발명에 따른 예시적인 화합물에 대한 Cyp 억제를 나타낸다:
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
화합물 (그의 임의의 고체 형태 또는 제제 포함)의 약동학적 특성을 수컷 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 래트 또는 수컷 비글 개 중에서 평가하였다. 외과적으로 이식된 경정맥 카테터를 통해 정맥내 (IV) 주사하거나 또는 경구 위관영양 (PO)에 의해 화합물을 래트에게 매일 투여하였다. 각 화합물은 디메틸 술폭시드 중의 20 mg/mL 원액으로서 제조하였으며, 이를 추가로 희석하여 IV 또는 PO 제제의 목적하는 농도로 투여 스톡을 제공하였다. IV 투여의 경우, 투여 스톡을 솔루톨(Solutol)®:에탄올:물의 1:1:8 혼합물 내로 희석하였다. PO 투여의 경우, 투여 스톡을 1% 메틸셀룰로스 내로 희석하였다. 카세트 형식 (또는 각각의 화합물, 그의 고체 형태 또는 제제가 개별적으로 행해짐)에서, 화합물을 IV 투여를 위해 각각 0.5 mg/mL 및 PO 투여를 위해 각각 0.4 mg/mL로 희석하고, 각각 1 mg/kg (2 mL/kg) 또는 2 mg/kg (5 mL/kg)으로 투여하였다. IV 투여된 동물의 경우에, 매일 투여한 후 5, 15, 30 및 60분, 및 4, 8 및 24시간에 리튬 헤파린 항응고제를 이용하여 꼬리 정맥 혈액 샘플을 수집하였다. PO 투여된 동물의 경우에, 매일 투여한 후 30분, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 리튬 헤파린 항응고제를 이용하여 꼬리 정맥 혈액 샘플을 수집하였다. 50 mg/mL의 적합한 제제의 경구 캡슐을 개에게 매일 투여하였다. 매일 투여한 후 30분, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 리튬 헤파린 항응고제를 이용하여 두부 정맥 혈액 샘플을 수집하였다. 모든 샘플을 혈장으로 프로세싱하고, 각 화합물을 LC/MS/MS에 의해 추후 분석하기 위해 동결시켰다. 시간의 함수로서의 혈장 수준을 플롯하여 AUC (ng*hr/mL)를 평가하였다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는, 이전에 기재된 화합물과 비교해서 개선된 약동학적 특성을 나타내며, 즉, 본 발명의 화합물은 이전에 기재된 화합물과 비교해서 AUC, Cmax 및 반감기 중 하나 이상에 대한 값이 실질적으로 더 높다.
실시예 10: 4가지 인간 암 세포주에서 표준 치료 화학요법제와 조합된 화합물의 효능.
표준 화학요법제, 예컨대 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 게피티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드 또는 빈블라스틴과 조합된, 본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물은 인간 종양 세포를 사멸시키는데 있어서 그의 유효성에 대해 평가할 수 있다. 이러한 검정은 이와 연관되는 바와 같이, 그의 개시내용이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 출원 일련 번호 11/473,347에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.
복합체의 추가의 특징을 사용하여 개선된 특성, 예컨대 실질적으로 무정형 시트레이트 복합체의 내인성 용해 속도의 비교 또는 상기 화합물의 결정질 형태의 형성과 비교한 그의 제제 또는 효소 없이 모조 위액 (SGF)에서의 및 모조 장액 (SIF)에서의 유사한 그의 제제를 입증할 수 있다. 시험 샘플의 펠릿을 적절한 유체 중에 용해시키고, 시간의 함수로서의 UV 흡광도를 254 nm (SGF) 또는 310 nm (SIF)에서 측정하고 플롯팅한다.
본 명세서에 인용된 모든 특허 및 기타 참조 문헌은 본 발명이 속하는 분야의 당업자의 기술 수준을 표시하고, 참조 문헌의 전문이 개별적으로 본원에 참조로 포함된 것과 동일한 정도로, 그 전문 (임의의 표 및 도면 포함)이 참조로 포함된다.
당업자는 본 발명이 언급된 결과 및 이점 뿐만 아니라 본 발명 고유의 이점을 수득하도록 잘 적응된다는 것을 용이하게 인지할 것이다. 현재 바람직한 실시양태를 대표하는 것으로서 본원에 기재된 방법, 변경 및 조성물은 예시적이며, 본 발명의 범주에 제한되지는 않는다. 본 발명의 취지 내에 포함되는 본 발명의 변화 및 기타 용도가 당업자에게 발생할 것이고, 이들은 특허청구범위에 의해 규정된다.
본원에 예시적으로 기재된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 성분 또는 성분들, 제한 또는 제한들 없이 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본원의 각 경우에, 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진"은 다른 두 용어들 중의 어느 하나로 대체될 수 있다. 따라서, 상기 용어들 중의 하나를 이용하는 본 발명의 실시양태의 경우, 본 발명은 또한, 이들 용어 중의 하나가 이들 용어 중의 또 다른 용어로 대체되는 또 다른 실시양태를 포함한다. 각 실시양태에서, 상기 용어는 그의 확립된 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어, 한 실시양태는 일련의 단계를 "포함하는" 방법을 포함할 수 있고, 또 다른 실시양태는 동일한 단계로 "본질적으로 이루어진" 방법을 포함할 것이며, 제3 실시양태는 동일한 단계로 "이루어진" 방법을 포함할 것이다. 사용된 용어 및 표현은 설명을 위해 사용된 것이고 제한적인 것이 아니며, 이러한 용어 및 표현을 사용함에 있어 제시되고 기재된 특징 또는 그의 부분의 어떠한 등가물도 배제하려는 의도는 없으며, 다양한 변형이 청구된 발명의 범주 내에 가능한 것으로 인지된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시양태 및 최적의 특징에 의해 구체적으로 개시되어 있지만, 본원에 개시된 개념의 변형 및 변경이 당업자에 의해 이루어질 수 있으며, 이러한 변형 및 변경이 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 이해해야 한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 군 또는 다른 대체 군의 용어로 기재되는 경우에, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 군 또는 다른 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원들의 하위군의 용어로 기재됨을 인지할 것이다.
또한, 달리 나타내지 않는 한, 다양한 수치 값이 실시양태에 대해 제공되는 경우에, 추가의 실시양태는 임의의 2개의 상이한 값을 범위의 종점으로서 취함으로써 기재된다. 이러한 범위는 또한 본원에 기재된 본 발명의 범주 내에 있다.
따라서, 추가의 실시양태는 본 발명의 범주 및 하기 특허청구범위 내에 있다.

Claims (40)

  1. 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00145

    상기 식에서,
    X는 -N= 또는 -C(R5)=이고;
    Y는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, CN, -OH, 시클로알킬, -OR8 및 -N(R3)(R4)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서,
    R3은 수소이고, R4는 (i) 수소, -OR8, 및 1개 이상의 R11로 임의로 치환된 저급 알킬; (ii) 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 (이들 각각은 1개 이상의 R12로 임의로 치환됨); (iii) 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 (이들 각각은 1개 이상의 R13으로 임의로 치환됨); (iv) 아릴 또는 아릴알킬 (이들 각각은 1개 이상의 R14로 임의로 치환되고, 임의로, 여기서 아릴 고리 상의 2개의 인접한 R14 기는 함께 O 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로 시클릭 방향족 고리를 형성함); 및 (v) 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1개 이상의 R15로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 둘 다 저급 알킬이거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 결합하여 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되고;
    R1은 저급 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 플루오로 치환된 저급 알킬, 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R6으로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 플루오로, 클로로, 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
    R5는 수소, 플루오로, 클로로, -CN, 1개 이상의 R16으로 임의로 치환된 저급 알킬, 및 1개 이상의 R17로 임의로 치환된 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R6은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R15, -N(H)-C(O)-R16, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R5는 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 융합된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    각각의 R7은, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)-O-R20, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬 (또는 R8이 C2-6 알킬인 경우에, 상기 알킬은 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있음); 1개 이상의 R21로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 1개 이상의 R21로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R11은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R12로 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 이상의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 R15로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R12는, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, -N(H)-C(O)-R22, -N(H)-S(O)2-R23, C(O)-R24 및 S(O)2-R25로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R13은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, -N(H)-C(O)-R26, -N(H)-S(O)2-R27, C(O)-R28, S(O)2-R29, 및 1개 이상의 R30으로 임의로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R14 및 R15는, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -N(H)-C(O)-R31, -N(H)-S(O)2-R32, C(O)-R33, S(O)2-R34, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R35로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 R36으로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R16은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
    각각의 R17은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
    각각의 R18 및 R20은, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고;
    각각의 R19, R22, R23, R26, R27, R31 및 R32는, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고;
    각각의 R21은, 존재하는 경우에, 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
    각각의 R24, R25, R28, R29, R33 및 R34는, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -OH, 저급 알콕시, 플루오르 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
    각각의 R30은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 1개 이상의 R35로 임의로 치환된 아릴 또는 1개 이상의 R36으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R35 및 R36은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 -N= 또는 -C(R5)=이고, 여기서 R5가 수소, 플루오로, 클로로, -CN, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 저급 알킬 또는 저급 알콕시가 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노로부터 선택된 1 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
    Y가 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, CN, -OH, 시클로알킬, -OR8 및 -N(R3)(R4)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서,
    R3이 수소이고, R4가 (i) 수소, -OR8, 및 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환된 저급 알킬; (ii) 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 (이들 각각은 1 내지 3개의 R12로 임의로 치환됨); (iii) 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 (이들 각각은 1 내지 3개의 R13으로 임의로 치환됨); (iv) 아릴 또는 아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 3개의 R14로 임의로 치환되고, 임의로, 여기서 아릴 고리 상의 2개의 인접한 R14 기는 함께 O 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로시클릭 방향족 고리를 형성함); 및 (v) 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (이들 각각은 1 내지 3개의 R15로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4가 둘 다 저급 알킬이거나; 또는
    R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 결합하여 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 원자가 임의로 산화되고;
    R1이 저급 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 플루오로 치환된 저급 알킬, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 아릴, 및 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소, 플루오로, 클로로, 또는 1 내지 5개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
    각각의 R6이, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R15, -N(H)-C(O)-R16, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R5가 결합하여 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 융합된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    각각의 R7이, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)-O-R20, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8이 수소, 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬 (또는 R8이 C2-6 알킬인 경우에, 상기 알킬은 1개 이상의 R21로 임의로 치환될 수 있음); 1개 이상의 R21로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 1개 이상의 R21로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    각각의 R11이, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R12로 임의로 치환된 시클로알킬, 1개 이상의 R13으로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 1개 이상의 R14로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 R15로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R12가, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, -N(H)-C(O)-R22, -N(H)-S(O)2-R23, C(O)-R24 및 S(O)2-R25로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R13이, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, -N(H)-C(O)-R26, -N(H)-S(O)2-R27, C(O)-R28, S(O)2-R29, 및 1개 이상의 R30으로 임의로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R14 및 R15가, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -N(H)-C(O)-R31, -N(H)-S(O)2-R32, C(O)-R33, S(O)2-R34, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1 내지 3개의 R35로 임의로 치환된 아릴, 및 1 내지 3개의 R36으로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R18 및 R20이, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고;
    각각의 R19, R22, R23, R26, R27, R31 및 R32가, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬 또는 플루오로 치환된 저급 알킬이고;
    각각의 R21이, 존재하는 경우에, 플루오로, -OH, 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
    각각의 R24, R25, R28, R29, R33 및 R34가, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, -OH, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -NH2, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노이고;
    각각의 R30이, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 1개 이상의 R35로 임의로 치환된 아릴 또는 1 내지 3개의 R36으로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R35 및 R36이, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, 클로로, -OH, -NH2, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00146

    상기 식에서,
    R37은 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 1개 이상의 R41로 임의로 치환된 페닐, 및 1개 이상의 R42로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R38은 수소, 플루오로, 클로로, 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
    R39 및 R40은 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 1개 이상의 R43으로 임의로 치환된 저급 알킬, C(O)-O-R44로 임의로 치환된 저급 알케닐, 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬로 또는 그의 비-알키닐 탄소 상에서 R45로 임의로 치환된 저급 알키닐, R46으로 임의로 치환된 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬-NH-, 헤테로시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬알킬-NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R41은, 존재하는 경우에, 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R47, -N(H)-C(O)-R48, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 인접한 탄소 상의 2개의 R41이 결합하여 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 융합된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    각각의 R42는, 존재하는 경우에, 독립적으로 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R49, 및 1개 이상의 저급 알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R43은, 존재하는 경우에, 독립적으로 플루오로, -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R44는, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
    각각의 R45는, 존재하는 경우에, 독립적으로 -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R46은, 존재하는 경우에, 독립적으로 -OH, 저급 알콕시, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R47은, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
    각각의 R48은, 존재하는 경우에, 독립적으로 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
    각각의 R49는, 존재하는 경우에, 독립적으로 수소 또는 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 저급 알킬이다.
  4. 제3항에 있어서, R37이 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 또는 1 내지 3개의 R41 기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R37이 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 또는 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로 치환된 저급 알콕시, -C(O)-O-R47 또는 -N(H)-C(O)-R48로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R37이 저급 알킬, 또는 플루오로, 클로로, -CN, -NO2, 저급 알킬, 플루오로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 플루오로 치환된 저급 알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R38이 H, -F 또는 플루오로 치환된 저급 알킬인 화합물.
  8. 제3항에 있어서, R39가 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -NH2, 저급 알콕시, 1개 이상의 R43으로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬-NH-, 헤테로시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬알킬-NH-인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, R40이 H, 1개 이상의 R43으로 임의로 치환된 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시 또는 -CN인 화합물.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 R37이 저급 알킬, 또는 CF3 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 2개의 구성원으로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R37이 프로필, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,5-디플루오로-치환된 페닐인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R37이 프로필, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 또는 2,5-디플루오로-치환된 페닐인 화합물.
  13. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R38이 H, F 또는 CF3인 화합물.
  14. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R38이 F인 화합물.
  15. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R39가 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -NH2, 플루오로로 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로알킬아미노, 시클로알킬알킬-NH-, 헤테로시클로알킬아미노 및 헤테로시클로알킬알킬-NH-인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R39가 플루오로, 클로로, -CN, -OH, -NH2, CH3, CH3O-, CF3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로프로필메틸아미노, 시클로부틸메틸아미노, 시클로펜틸메틸아미노, 시클로헥실메틸아미노, 2-테트라히드로푸라닐아미노, 3-테트라히드로푸라닐아미노 또는 4-테트라히드로피라닐아미노인 화합물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 III을 갖는 화합물.
    <화학식 III>
    Figure pct00147
  18. 제1항, 제2항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -N=, -CH=, -C(CH3)=, -C(OCH3)=, -C(F)=, -C(CN)=, -C(CH2OH)= 및 -C(Cl)=로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  19. 제1항, 제2항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -N=, -CH=, -C(CH3)=, -C(F)= 또는 -C(CN)=인 화합물.
  20. 제1항, 제2항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -N=인 화합물.
  21. 제1항, 제2항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, CN, -OH, 시클로알킬, -OR8 또는 -NH(R4)인 화합물.
  22. 제1항, 제2항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH3, 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소부틸, CN, OH, F, Cl, Br, I, NH2, 부톡시, 2-메틸프로폭시, 4-테트라히드로피라닐옥시, 2-테트라히드로푸라닐옥시, 3-테트라히드로푸라닐옥시, 알콕시아미노 또는 HO-NH-인 화합물.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IIIa를 갖는 화합물.
    <화학식 IIIa>
    Figure pct00148

    상기 식에서,
    Y1은 1 내지 3개의 R11로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서,
    (v) 시클로알킬 및 시클로알킬알킬은 각각 1 내지 3개의 R12로 임의로 치환되고;
    (vi) 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬은 각각 1 내지 3개의 R13으로 임의로 치환되고;
    (vii) 아릴 및 아릴알킬은 각각 임의로 1 내지 3개의 R14로 임의로 치환되고, 여기서 아릴 고리 상의 2개의 인접한 R14 기는 함께 O 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 헤테로 방향족 고리를 형성하고;
    (viii) 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 각각 1 내지 3개의 R15로 임의로 치환된다.
  24. 제23항에 있어서, Y1이 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 2-히드록시에틸, 시클로프로필아미노, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실, 2-옥세타닐, 2-옥세타닐메틸, 3-옥세타닐, 3-옥세타닐메틸, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 3-테트라히드로푸라닐메틸, 2-테트라히드로피라닐메틸, 3-테트라히드로피라닐메틸, 4-테트라히드로피라닐메틸, 1-메틸-2-아지리디닐, 1-메틸-2-아지리디닐메틸, 1-메틸-2-아제티디닐, 1-메틸-2-아제티디닐메틸, 1-메틸-3-아제티디닐, 1-메틸-3-아제티디닐메틸, 1-메틸-2-피롤리디닐, 1-메틸-2-피롤리디닐메틸, 1-메틸-3-피롤리디닐, 1-메틸-3-피롤리디닐메틸, 1-메틸-2-피페리디닐, 1-메틸-2-피페리디닐메틸, 1-메틸-3-피페리디닐, 1-메틸-3-피페리디닐메틸, 1-메틸-4-피페리디닐, 1-메틸-4-피페리디닐메틸, 1-메틸술포닐-2-피페리디닐, 1-메틸술포닐-2-피페리디닐메틸, 1-메틸술포닐-3-피페리디닐, 1-메틸술포닐-3-피페리디닐메틸, 1-메틸술포닐-4-피페리디닐, 1-메틸술포닐-4-피페리디닐메틸, 1,1-디옥소-4-티아닐, 1,1-디옥소-4-티아닐메틸, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜, 3-피리딜메틸, 4-피리딜, 4-피리딜메틸, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-디메틸아미노페닐, 3-디메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 2-디메틸아미노벤질, 2-디메틸아미노벤질, 3-디메틸아미노벤질, 4-디메틸아미노벤질, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-히드록시벤질, 3-히드록시벤질, 4-히드록시벤질, 2-카르복시페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 2-카르복시벤질, 3-카르복시벤질, 4-카르복시벤질, 2-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 2-메톡시카르보닐벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 4-메톡시카르보닐벤질, 1-알킬-4-피라졸릴, 1-알킬-4-피라졸릴메틸, 3-피리다지닐, 피리다지닐메틸, 4-피리다지닐, 4-피리다지닐메틸, 트리아졸릴, 트리아졸릴메틸, 테트라졸릴, 테트라졸릴메틸, 2,1,3,-벤족사디아졸릴, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 2,1,3,-벤족사디아졸릴-메틸, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸, 2,1,3,-벤조티아디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일, 2,1,3,-벤조티아디아졸릴-메틸, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일메틸, 1H-1,2,4-트리아졸-5-일, 1H-1,2,4-트리아졸-5-메틸, 2-옥소벤즈이미다졸-4-일, 2-옥소벤즈이미다졸-4-메틸, 2-옥소벤즈이미다졸-5-일, 2-옥소벤즈이미다졸-5-메틸, 1,1,-디옥소-티올란-3-일, 1,1-디옥소티올란-3-메틸, 3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐, 3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)벤질, 3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐, 3-(1,2,4-트리아졸-5-일)페닐, 3-(1,2,4-트리아졸-5-일)벤질, 3-3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-5-메틸 또는 2-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸로부터 선택된 것인 화합물.
  25. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H 또는 F인 화합물.
  26. 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된 헤테로아릴, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 CN으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R1이 메틸, 프로필, 이소부틸, 2-메틸프로필, CF3, CF3CH2-, CHF2CH2-, 4-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로페닐, 3-트리플루오로페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-프로필페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 5-메톡시-2-피리딜, 3-메톡시-2-피리딜, 4-메톡시-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 3-메틸-2-피리딜, 디알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4,4-디플루오로시클로헥실, 1-메틸-4-피라졸릴, 1-에틸-4-피라졸릴, 1-메틸-3-피라졸릴, 1-에틸-3-피라졸릴, 6-메틸-3-피리딜, 5-메틸-3-피리딜, 4-메틸-3-피리딜 또는 2-메틸-3-피리딜인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R1이 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐 또는 4-저급 알킬-치환된 페닐이고, 여기서 저급 알킬이 1개 이상의 플루오린으로 임의로 치환된 것인 화합물.
  29. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 결합하여 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 고리를 형성하고, 여기서 질소 및 황 원자가 임의로 산화된 것인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, Y가 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-모르폴리닐 또는 1-아제파닐인 화합물.
  31. N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1001),
    프로판-1-술폰산 [3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1002),
    2-메틸-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1003),
    2-메틸-프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1004),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1005),
    N-[3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1006),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1007),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 (P-1008),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1009),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-이소프로필-벤젠술폰아미드 (P-1010),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1012),
    프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1014),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1015),
    N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1016),
    6-메톡시-피리딘-3-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1018),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-에틸-벤젠술폰아미드 (P-1019),
    N-{2,4-디플루오로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐]-페닐}-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1021),
    프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-1022),
    N-[3-(4-시아노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1023),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3,5-디메틸-벤젠술폰아미드 (P-1025),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3,5-디메틸-벤젠술폰아미드 (P-1027),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소부톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1028),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1029),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1030),
    프로판-1-술폰산 [3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-아미드 (P-1033),
    N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1034),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-3-플루오로-4-메톡시-벤젠술폰아미드 (P-1036),
    N-[3-(4-에톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-프로필-벤젠술폰아미드 (P-1038),
    N-[3-(4-시클로프로필메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-1053),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1070),
    N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2-플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1071),
    N-[3-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1107),
    N-[3-(4-시클로프로필메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1181),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1182),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1183),
    N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보닐)-2,4-디플루오로-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드 (P-1184),
    프로판-1-술폰산 [2,4-디플루오로-3-(4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-아미드 (P-2015),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드 (P-2016),
    N-[2,4-디플루오로-3-(4-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-페닐]-벤젠술폰아미드 (P-2017), 및
    그의 임의의 제약상 허용되는 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물 및 또 다른 약물을 포함하는 제약 조성물.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제32항 또는 제33항에 따른 조성물을 포함하는 키트.
  35. Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제32항 또는 제33항에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  36. Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 또 다른 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 Raf 단백질 키나제 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 질환 또는 상태가 다발경색 치매, 두부 손상, 척수 손상, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병, 발작 및 간질; 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 육종, 암종 (예를 들어, 위장, 간, 담도, 담관 (담관암종), 결장직장, 폐, 담낭, 유방, 췌장, 갑상선, 신장, 난소, 부신피질, 전립선), 림프종 (예를 들어, 조직구성 림프종), 신경섬유종증, 위장 기질 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈병, 종양 혈관신생, 신경내분비 종양, 예컨대 수질 갑상선암, 카르시노이드, 소세포 폐암, 카포시 육종 및 크로뮴친화세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신생물성 질환; 급성 통증, 만성 통증, 암-관련 통증 및 편두통을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신경병증성 또는 염증성 기원의 통증; 심부전, 허혈성 졸중, 심장 비대증, 혈전증 (예를 들어, 혈전성 미세혈관병증 증후군), 아테롬성동맥경화증 및 재관류 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 심혈관 질환; 건선, 습진, 관절염 및 자가면역 질환 및 상태, 골관절염, 자궁내막증, 반흔형성, 혈관 재협착, 섬유증 장애, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (IBD)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 염증 및/또는 증식; 기관 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 및 HIV와 연관된 카포시 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 면역결핍 질환; 당뇨병성 신병증, 다낭성 신장 질환, 신경화증, 사구체신염, 전립선 비대증, 다낭성 간 질환, 결절성 경화증, 폰 히펠 린다우병, 수질 낭성 신장 질환, 신결석증 및 낭성 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신장, 낭성 또는 전립선 질환; 비만을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 대사 장애; 헬리코박터 필로리, 간염 및 인플루엔자 바이러스, 열, HIV 및 패혈증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 감염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 폐 질환; 누난 증후군, 코스텔로 증후군, (안면피부골격 증후군), 레오파드 증후군, 심장-안면피부 증후군 (CFC), 및 심혈관, 골격, 내장, 피부, 모발 및 내분비 질환을 유발하는 신경 크레스트 증후군 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 유전적 발생 질환; 및 근육감소증, 근육 이영양증 (뒤시엔느, 베커, 에머리-드레이푸스, 지대, 안면견갑상완, 근긴장성, 안인두, 원위 및 선천성 근육 이영양증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 운동 뉴런 질환 (근위축성 측삭 경화증, 영아 진행성 척수성 근육 위축, 중간 척수성 근육 위축, 소아 척수성 근육 위축, 척추 연수성 근육 위축 및 성인 척수성 근육 위축을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 염증성 근병증 (피부근염, 다발근염 및 봉입체 근염을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 신경근육 접합부의 질환 (중증 근무력증, 램버트-이튼 증후군 및 선천성 근무력 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 내분비 이상으로 인한 근병증 (갑상선기능항진 근병증 및 갑상선기능저하 근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 말초 신경의 질환 (샤르코-마리-투스병, 데제린-소타스병 및 프리드라이히 운동실조를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 다른 근병증 (선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중심핵병, 네말린 근병증, 근세관성 근병증 및 주기성 마비를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 및 근육의 대사 질환 (포스포릴라제 결핍, 산 말타제 결핍, 포스포프룩토키나제 결핍, 탈분지 효소 결핍, 미토콘드리아 근병증, 카르니틴 결핍, 카르니틴 팔마틸 트랜스퍼라제 결핍, 포스포글리세레이트 키나제 결핍, 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍, 락테이트 데히드로게나제 결핍 및 미오아데닐레이트 데아미나제 결핍을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 근육 재생 또는 변성과 연관된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 질환 또는 상태가 흑색종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 모양세포 성상세포종, 결장직장암, 갑상선암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 담낭암, 위장 기질 종양, 담도암, 고환암 및 담관암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  39. 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 화학식 IVc의 화합물을 화학식 V의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00149

    <화학식 IVc>
    Figure pct00150

    <화학식 V>
    Figure pct00151

    (상기 식에서, X1은 할로겐임)
  40. 제39항에 있어서, X가 -N=, -CH=, -C(CH3)=, -C(OCH3)=, -C(F)=, -C(CN)=, -C(CH2OH)= 또는 -C(Cl)=인 방법.
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Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
SG183036A1 (en) 2007-07-17 2012-08-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2010232670B2 (en) 2009-04-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Propane- I-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
PH12012500900A1 (en) 2009-11-06 2012-11-12 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
RU2012125070A (ru) 2009-11-18 2013-12-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению
BR112012015745A2 (pt) 2009-12-23 2016-05-17 Plexxikon Inc compostos e métodos para a modulação de quinase, e indicações dos mesmos
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
LT2672967T (lt) * 2011-02-07 2018-12-10 Plexxikon Inc. Junginiai ir būdai skirti kinazės moduliavimui, ir jų indikacijos
CN103917235A (zh) 2011-05-17 2014-07-09 普莱希科公司 激酶调节及其适应症
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
JP6030752B2 (ja) 2012-05-09 2016-11-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング オキセタン−３−イルメタンアミンの製造方法
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
EP3495367B1 (en) 2012-06-13 2020-09-30 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
US9505765B2 (en) 2012-07-26 2016-11-29 Confluence Life Sciences Inc. 4-alkoxy/aralkoxy-5-substituted-pyrrolopyrimidine compounds as TAK1 inhibitors in disease treatment
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US8729263B2 (en) 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
CN103626765B (zh) * 2012-08-27 2016-08-10 广东东阳光药业有限公司 取代的氮杂吲哚化合物及其盐、组合物和用途
MX2015002887A (es) 2012-09-06 2015-07-06 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello.
JP2015535833A (ja) * 2012-09-26 2015-12-17 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 過剰増殖疾患の治療において有用な置換インダゾール−ピロロピリミジン
CN104781260A (zh) * 2012-09-26 2015-07-15 拜耳制药股份公司 用于治疗过度增殖性障碍的取代的吲唑-吡咯并嘧啶
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
PL2935248T3 (pl) 2012-12-21 2018-07-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania dla nich
RU2680100C9 (ru) 2013-03-15 2019-04-18 Плексксикон Инк. Гетероциклические соединения и их применения
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
RU2015149937A (ru) 2013-05-30 2017-07-06 Плексксикон Инк. Соединения для модулирования киназы и показания к их применению
EP3027600B1 (en) * 2013-07-31 2022-04-06 Novartis AG 1,4-disubstituted pyridazine derivatives and their use for treating smn-deficiency-related conditions
US9771369B2 (en) 2014-03-04 2017-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR101106A1 (es) 2014-07-02 2016-11-23 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina quinasa de bruton
WO2016044067A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3247353A4 (en) 2015-01-23 2018-07-04 Confluence Life Sciences, Inc. Heterocyclic itk inhibitors for treating inflammation and cancer
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CR20170390A (es) 2015-02-20 2017-10-23 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
ES2774178T3 (es) 2015-05-06 2020-07-17 Plexxikon Inc Síntesis de derivados de 1h-pirrolo[2,3-B] piridina que modulan cinasas
TWI727949B (zh) 2015-05-06 2021-05-21 美商普雷辛肯公司 調節蛋白質激酶之化合物的固態形式
ES2825202T3 (es) 2015-05-22 2021-05-14 Plexxikon Inc Síntesis de compuestos heterocíclicos
CN113893253A (zh) 2015-05-22 2022-01-07 普莱希科公司 用于治疗braf-v600相关的疾病的plx-8394或plx-7904
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN113754656A (zh) 2015-09-21 2021-12-07 普莱希科公司 杂环化合物及其应用
RU2018123825A (ru) 2015-12-07 2020-01-15 Плексксикон Инк. Соединения и способы для модуляции киназ, и показания для этого
TWI750645B (zh) * 2015-12-23 2021-12-21 美商亞奎里公司 四氫哌喃基胺基-吡咯並嘧啶酮和使用彼之方法
DK3394065T3 (da) * 2015-12-23 2021-05-31 Arqule Inc Tetrahydropyranyl-amino-pyrrolopyrimidinon og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
TWI694077B (zh) * 2015-12-23 2020-05-21 美商亞闊股份有限公司 四氫哌喃基胺基－吡咯並嘧啶酮和使用彼之方法
ES2904615T3 (es) 2016-03-16 2022-04-05 Plexxikon Inc Compuestos y métodos para la modulación de quinasas e indicaciones al respecto
US20190083460A1 (en) * 2016-03-16 2019-03-21 Zeno Royalties & Milestones, LLC Analgesic compounds
CN107722013B (zh) * 2016-08-11 2021-01-12 中国科学院上海药物研究所 去氮嘌呤类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
CA3034010A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
JP2018047145A (ja) * 2016-09-23 2018-03-29 株式会社三共 スロットマシン
JP2018047146A (ja) * 2016-09-23 2018-03-29 株式会社三共 スロットマシン
KR102686957B1 (ko) * 2016-11-08 2024-07-22 주식회사 대웅제약 신규한 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP3558991A2 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
ES2896502T3 (es) 2017-03-20 2022-02-24 Plexxikon Inc Formas cristalinas de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il) etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)benzoico que inhiben el bromodominio
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
CN107298679B (zh) * 2017-06-29 2019-03-01 上海吉尔多肽有限公司 一种5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺的合成方法
AU2018307910B2 (en) 2017-07-25 2024-07-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Formulations of a compound modulating kinases
JP7675519B2 (ja) 2017-10-13 2025-05-13 オプナ バイオ ソシエテ アノニム キナーゼを調節するための化合物の固体形態
KR102849779B1 (ko) 2017-10-27 2025-08-25 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제를 조정하는 화합물의 제제
US11149011B2 (en) 2018-03-20 2021-10-19 Plexxikon Inc. Compounds and methods for IDO and TDO modulation, and indications therefor
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
CN112566912A (zh) 2018-05-04 2021-03-26 因赛特公司 Fgfr抑制剂的盐
CN108456212A (zh) * 2018-05-30 2018-08-28 杨文思 一种化合物或其溶剂合物，或前体，或它们的药学上可接受的盐、药物及其用途
EP3866809A4 (en) 2018-10-16 2022-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. WILD-TYPE AZAINDOLIN HIBITORS AND MUTANT FORMS OF LRRK2
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
AU2020271836B2 (en) 2019-04-09 2025-11-13 Opna Bio SA Condensed azines for EP300 or CBP modulation and indications therefor
US20220235049A1 (en) * 2019-05-31 2022-07-28 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. SUBSTITUTED PYRROLO [2, 3-b] PYRIDINE AND PYRAZOLO [3,4-b] PYRIDINE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
GEAP202415945A (en) 2019-10-14 2024-04-25 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220252A (es) * 2019-12-10 2022-07-11 Hoffmann La Roche Nuevos inhibidores de braf como rompedores de la paradoja
JP7011638B2 (ja) * 2019-12-16 2022-02-10 アークル インコーポレイテッド テトラヒドロピラニルアミノ－ピロロピリミジノンおよびその使用の方法
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
RU2747991C1 (ru) * 2020-02-18 2021-05-18 Аркьюл, Инк. Тетрагидропиранил амино-пирролопиримидинон и способы его применения
AU2021261383A1 (en) 2020-04-23 2022-11-17 Opna Bio SA Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
US11739088B2 (en) 2020-04-29 2023-08-29 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CA3192055A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
KR20230096973A (ko) 2020-08-18 2023-06-30 인사이트 코포레이션 Jak 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
CA3192047A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
US20240002377A1 (en) * 2020-12-07 2024-01-04 Medshine Discovery Inc. Pyrrolopyridine compound and application thereof
CN112574200B (zh) * 2021-02-26 2021-06-11 安润医药科技（苏州）有限公司 Btk和/或btk的突变体c481s的小分子抑制剂
WO2022213932A1 (zh) * 2021-04-06 2022-10-13 广州必贝特医药股份有限公司 吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用
CN114761410B (zh) * 2021-04-06 2023-08-25 广州必贝特医药股份有限公司 吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12071439B2 (en) 2021-07-12 2024-08-27 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
CN113717053B (zh) * 2021-09-02 2023-10-27 合肥利夫生物科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂关键中间体的合成方法
US20250109118A1 (en) * 2021-12-28 2025-04-03 Js Innomed Holdings Ltd. Heterocyclic compounds as shp2 inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
WO2025026377A1 (en) * 2023-08-02 2025-02-06 Insilico Medicine Ip Limited Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase 1 (enpp1) inhibitors and uses thereof
WO2025121320A1 (ja) * 2023-12-04 2025-06-12 国立大学法人山口大学 多発性嚢胞腎の予防又は治療剤
WO2025229494A1 (en) * 2024-04-29 2025-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958930A (en) * 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
PT2277551E (pt) 2002-09-06 2013-08-22 Cerulean Pharma Inc Polímeros à base de ciclodextrina para a administração de medicamentos ligados por ligação covalente
US20040142864A1 (en) 2002-09-16 2004-07-22 Plexxikon, Inc. Crystal structure of PIM-1 kinase
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
US20050170431A1 (en) 2003-02-28 2005-08-04 Plexxikon, Inc. PYK2 crystal structure and uses
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
KR20130023381A (ko) 2003-07-17 2013-03-07 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｐｐａｒ 활성 화합물
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
JP5138938B2 (ja) 2003-12-19 2013-02-06 プレキシコン インコーポレーテッド Ｒｅｔ調節剤の開発のための化合物および方法
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
WO2006009755A2 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
CA2583428A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
US20060135540A1 (en) 2004-11-30 2006-06-22 Jack Lin PPAR active compounds
AU2005311925A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as PPAR PPAR active compounds
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
CA2608733A1 (en) 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
CN102603581B (zh) 2005-06-22 2015-06-24 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
JP2009509932A (ja) 2005-09-07 2009-03-12 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
WO2007030567A2 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds
NZ567162A (en) 2005-09-07 2011-06-30 Plexxikon Inc 1, 3-disubstituted indole derivatives for use as PPAR modulators
RU2009114745A (ru) * 2006-09-19 2010-10-27 Новартис АГ (CH) Биомаркеры, предназначенные для выявления направленной модуляции, эффективности ингибиторов raf, применения с целью диагностики и/или прогнозирования
WO2008063888A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
BRPI0720695A2 (pt) * 2006-12-21 2014-02-18 Plexxikon Inc Compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para estes
JP2010520303A (ja) 2007-03-08 2010-06-10 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
SG183036A1 (en) * 2007-07-17 2012-08-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) * 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
CN104530052A (zh) 2008-06-10 2015-04-22 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2,3-b]吡嗪衍生物和其适应症
RU2011141123A (ru) 2009-03-11 2013-04-20 Плексксикон, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RAF-КИНАЗ
TW201036972A (en) 2009-03-11 2010-10-16 Plexxikon Inc Compounds and uses thereof
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
AU2010232670B2 (en) 2009-04-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Propane- I-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
SG175877A1 (en) 2009-05-04 2011-12-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PH12012500900A1 (en) 2009-11-06 2012-11-12 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
RU2012125070A (ru) 2009-11-18 2013-12-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению
US8399678B2 (en) 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
AU2010322114B2 (en) 2009-11-18 2014-07-31 Novartis Ag Methods and compositions for treating solid tumors and other malignancies
BR112012015745A2 (pt) 2009-12-23 2016-05-17 Plexxikon Inc compostos e métodos para a modulação de quinase, e indicações dos mesmos
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
LT2672967T (lt) 2011-02-07 2018-12-10 Plexxikon Inc. Junginiai ir būdai skirti kinazės moduliavimui, ir jų indikacijos
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
CN103917235A (zh) 2011-05-17 2014-07-09 普莱希科公司 激酶调节及其适应症
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
MX2015002887A (es) 2012-09-06 2015-07-06 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello.
PL2935248T3 (pl) 2012-12-21 2018-07-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania dla nich
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2680100C9 (ru) 2013-03-15 2019-04-18 Плексксикон Инк. Гетероциклические соединения и их применения
RU2015149937A (ru) 2013-05-30 2017-07-06 Плексксикон Инк. Соединения для модулирования киназы и показания к их применению

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CA2781287A1 (en) 2011-05-26
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