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KR20120055608A - 신규한 이환 우레아 화합물 - Google Patents

신규한 이환 우레아 화합물 Download PDF

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KR20120055608A
KR20120055608A KR1020127005845A KR20127005845A KR20120055608A KR 20120055608 A KR20120055608 A KR 20120055608A KR 1020127005845 A KR1020127005845 A KR 1020127005845A KR 20127005845 A KR20127005845 A KR 20127005845A KR 20120055608 A KR20120055608 A KR 20120055608A
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KR
South Korea
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fluoro
phenyl
oxo
tetrahydropyrido
benzamide
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KR1020127005845A
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샤오링 첸
스리니바사 알 카라
바야르드 알 허크
록시 랜
아만다 이 서튼
안드레아스 구토풀로스
브라이언 엘 허더스
레이날도 씨 존스
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 신규한 치환된 아자헤테로싸이클 화합물, 그의 제조 및 암과 같은 과증식성 질환 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 이환 우레아 화합물{NOVEL BICYCLIC UREA COMPOUNDS}
본 발명은 포유류에서의 암과 같은 과증식성 질환의 치료에 유용한 일련의 치환된 이환 우레아 화합물에 관한 것이다. 본 발명에는 또한 포유류, 특히 인간에서의 과증식성 질환 치료에서의 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 포함된다.
관련 기술의 개요
단백질 키나아제는 큰 패밀리의 단백질을 나타내는데, 이는 광범위하게 다양한 세포 프로세스의 조절에서 중심적인 역할을 하여, 세포 기능에 있어서 제어를 유지한다. 그러한 키나아제의 일부 목록은, Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, flt-3, vegfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr2, MEK1 , MET, P70s6K, Plk1 , RSK1 , Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1 , LimK, Flt3, FltI , PDK1 , Erk 및 RON 을 포함한다. 상기 키나아제의 저해는 수많은 무서운 질환 치료에서 전략이 되고 있다.
수많은 질환들이 단백질 키나아제-매개 이벤트에 의해 촉발되는 비정상적 세포 응답성과 관련되어 있다. 그러한 질환들에는 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관계 질환, 알러지 및 천식, 알츠하이머 질환 또는 호르몬-관련 질환이 포함된다.
따라서, 치료제로서 유효한 단백질 키나아제 저해제를 찾기 위한 실질적 노력이 의약화학계에서 있어 왔다.
본 발명의 화합물은 Aurora 키나아제 - 이후, AK 로도 언급함 - (A, B 및 C) 의 신규하며, 선택적이고 매우 강력한 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 경쟁 저해제이다. 보존성 세린/트레오닌 키나아제의 Aurora 패밀리는 세포 분열 동안 핵심적인 기능을 수행한다. 3 가지 포유류 상동체는 서열에 있어서 매우 비슷하나, 그의 위치, 기능, 기질 및 조절 파트너에 있어서는 현저히 상이하다. Aurora A 는 유사분열 동안 주로 방추극에 회합되어 있지만, 중심체 분리 및 성숙화에 필요한 것이다 (Sausville EA. AK dawn as cancer drug targets, Nat. Med., (2004)10: 234-235 (2004). 방추사 조립은 XKLP 2 (TPX2) 에 대한 표적 단백질이 Aurora A 를 표적으로 하여, Ran-GTP 를 필요로 하는 메커니즘을 통해, 방추극 미세소관으로 보내는데 필요하다 (Marumoto T, Zhang D, Saya H. Aurora A - A guardian of poles, Nature, (2005) 5 42-50 (2005). Aurora A 는 또한 감수분열 촉진 난자 성숙화, 극체 방출, 방추사 위치지정 및 제 1 중기로부터의 탈출에서 기능한다. Aurora A 의 조절은 인산화/탈인산화 및 분해를 통해 일어난다. 단백질 포스파타아제 1 은 Aurora 를 음의 방향으로 조절하고, 그러한 상호작용은 TPX2 에 의해 조절된다. Aurora B 는 유사분열에서 다중적 기능이 있는 크로모좀-패신저 단백질 (chromosomal-passenger protein) 이다. 패신저 복합체의 2 가지 여타 구성요소인 내부 동원체 단백질 (INCENP) 및 수르비빈 (survivin) 은 키나아제에 대한 표적화 및 조절 인자로서 기능한다 (Bishop JD and Shumacher JM. Phosphorylation of the Carboxyl Terminus of Inner Centromere Protein (INCENP) by the aurora B Kinase Stimulates aurora B Kinase Activity, J. Biol. Chem. 2002) 277:27577-27580). Aurora B 는 히스톤 H3 의 인산화, 콘덴신 (condensin) 의 표적화 및 정상적인 염색체 압축에 필요하다. 최근에는 염색체 양쪽배향 (chromosome biorientation), 동원체-미세소관 (kinetochore-microtubule) 상호작용 및 방추사-조립 체크포인트에 있어서 핵심인 것으로 나타난 바 있다. Aurora B 는 세포질분열의 완성에 핵심적이다. Myosin II 조절 사슬, 비멘틴 (vimentin), 데스민 (desmin) 및 신경 아교섬유 산성 단백질 (glial fibrillary acidic protein) 은 그의 절단 합입 기질들 (cleavage furrow substrates) 중 일부이다. Aurora B 는 MgcRacGAP 를 인산화하여, 그것을 수축 고리 (contractile ring) 내 RhoA 의 활성화제로 변환시킨다 (Minoshima Y, Kawashima T, Hirose K, Tonozuka Y, Kawajiri A, Bao Y, Deng X, Tatsuka M, Narumiya S, May W Phosphorylation by aurora B converts MgcRacGAP to a RhoGAP during cytokinesis. Dev. Cell, (2003) 4:549-560). 감수분열 세포에서 우세하게 발현되는 것으로 보인다는 것을 제외하고는, Aurora C 키나아제에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. 세포 주기 동안, Aurora 키나아제는 그의 결합 파트너-기질, INCENP, 수르비빈 및 TPX2 에 의해 보조되는 그의 세포이하 표적으로 이동한다. 이것은 유사분열 이벤트의 연출을 위해 핵심적일 수 있는 추가적인 수준의 조절을 제공한다.
Aurora A 및 B 키나아제는 인간 암에서 종종 상승되어, 그들을 치료 개재에 대해 유인성이 있는 표적이 되게끔 한다. AK 의 소형 분자 저해제가 최근에 보고된 바 있으나, 세포질분열에 대한 그의 유효성은 아직 상세하게 연구된 바 없다. 예를 들어, AK 의 고도의 선별적인 강력한 소형 분자 저해제인 VX-680 는 인간 종양 유형들의 다양한 범위에서 세포 주기 진행을 차단하고, 아폽토시스를 유발한다. 상기 화합물들은 다양한 생체내 이종이식 모델에서 종양 성장의 심한 저해를 유발하여, 널리 용인되는 투여량으로 백혈병, 대장 및 췌장 종양의 억제를 유도했다 (Harrington EA, Bebbington D, Moore J, Rasmussen RK, Ajose-Adeogun AO, Nakayama T. Graham JA, Demur C, Hercend T, Diu-Hercend A, Su M, Golec JM, Miller KM VX-680, a potent and selective small-molecule inhibitor of the aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo, Nat. Med., (2004) 10: 262-267).
또다른 신규한 세포 주기 저해제, JNJ-7706621 는 여러가지 싸이클린-의존성 키나아제 (CDK) 및 Aurora 키나아제의 강력한 저해를 나타냈고, 다양한 기원의 종양 세포들의 증식을 선별적으로 차단했으나, 시험관내에서의 정상적인 세포 성장 억제에서는 약 10-배 덜 유효했다. 인간 암세포에서 JNJ-7706621 를 이용한 치료는 p53 와는 독립적인 세포 성장, 망막모세포종 또는 P-당단백질 상태를 억제했고; 아폽토시스를 활성화했고; 집락 형성을 감소시켰다. 더 낮은 농도에서는 JNJ-7706621 는 세포의 성장을 둔화시켰고, 더 높은 농도에서는 세포독성을 유도했다. 망막세포종과 같이 CDK1 키나아제 활성의 저해, 변경된 CDK1 인산화 상태 및 하류방향 기질에 의한 간섭이 또한 약물 치료에 후속하여 인간 종양 세포에서 나타났다. JNJ-7706621 는 G1 을 통해 진행을 지연시켰고, G2-M 상에서 세포 주기를 정지시켰다 (Emanuel S, Rugg CA, Gruninger RH, Lin R, Fuentes-Pesquera A, Connolly PJ, Wetter SK, Hollister B, Kruger WW, Napier C, Jolliffe L, Middleton SA, The in vitro and in vivo effects of JNJ-7706621: A dual inhibitor of cyclin-dependent kinases and AK, Cancer Res., (2005) 65:9038-9046). AK 의 저해로 인한 추가적인 세포 유효성은 핵내배가 및 히스톤 H3 인산화의 억제를 포함했다. 인간 종양 이종이식 모델에서, 현저한 항종양 활성을 제공하는 여러 간헐적 투여 스케쥴을 밝혀냈다.
상기 기재된 바와 같이, AK 는 대장, 유방 및 여타 고형 종양 암을 포함하는 특정 유형의 암에서 과발현된다. Aurora B 및 A 키나아제를 인코딩하는 유전자는 특정 유형의 암에서 증폭되는 경향이 있는 반면, Aurora C 키나아제를 인코딩하는 유전자는 재배열 및 결실에 적용되는 염색체 영역에 머무른다. Aurora A 는 원발성 대장, 직장, 유방, 위장, 난소, 전립선 및 자궁경부암, 신경아세포종, 및 여타 고형 종양 암을 포함하는 다양한 악성종양과 연관되어 있다 (Warner et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 2:589-95).
문헌 [Hauf et al. (J. Cell. Biol. (2003) 161 :281-294)] 에서는 세포로 하여금 단일배향 (monooriented) 염색체 상태로 후기에 진입하도록 하는, Aurora B 의 저해제로서의 인돌리논 (헤스페라딘; Hesperadin) 으로 인해, 두 자매 동원체가 단일 방추극에 결합되어 있게된다 (신텔릭 (syntelic) 첨부로 공지되어 있는 상태) 는 점을 밝혀냈다.
Ditchfield et al. (J. Cell. Biol. (2003) 161 :267-280) 는 AK 저해제인 ZM447439 ((4-(4-(N-벤조일아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(1-모르폴리노)프로폭시)퀴나졸린) 이 염색체 배열, 분리 및 세포질분열을 방해한다는 점을 기재했다.
본 특허 출원의 발명자들은 본 발명의 화합물이 또한 RON 키나아제를 저해한다는 점을 발견했다.
"Recepteur d'origine nantais" (RON) 는 상피 세포 상에서 일반적으로 대부분 낮은 수준으로 발현되는 수용체 타이로신 키나아제 (RTK) 이다 (Zhang et al., Cancer Res. 68(16), 2008, 6680-6687). 상동성 (homology) 및 기능 측면에서는 c-Met 와 더욱 밀접하게 연관되어 있다. RON 및 c-Met 는 전부 다 그들 각각의 리간드에 대해 응답하여 활성화된다: RON 에 대해서는 마크로파지-자극 단백질 (MSP), c-Met 에 대해서는 간세포 성장 인자 (HGF). 상기 두 RTK 는 세포 증식, 이동 및 침입으로 이루어진 침입 프로그램을 유도하는데, 이들은 전부 종양발생 동안 여러 지점에서 중요하다. RON 및 c-Met 은 그의 COOH 말단에 위치한 독특한 독킹 부위를 통해 그의 기능을 이끌어낸다. 수용체 활성화시, COOH 말단의 두 타이로신 잔기들은 인산화되고, SH2 도메인-포함 어댑터 단백질에 대한 다기능성 독킹 부위를 형성한다. 그러한 이벤트는 후속하여 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 및 미토겐-활성화 단백질 키나아제 (MAPK) 경로의 활성화를 포함하며, RON 및 c-Met 와 연관되어 있는 특징적인 기능적 응답을 결과로서 제공하는 복잡한 신호전달 캐스캐이드를 촉발한다.
RON 및 c-Met 의 발암유전자 잠재성은 시험관 내에서 뿐만 아니라 트랜스제닉 동물에서도 나타난 바 있다. 발암유전자 중독 (Oncogene addiction) 은 만성 골수성 백혈병에서 BCR-ABL 와 같은 활성화된 발암유전자에 좌우되는 종양 세포 생존을 지칭한다. 그러한 개념은 활성화된 발암유전자의 억제가 임상적 응답성을 수득하기에 충분하다는 점을 시사한다. 이는 이마티닙 (imatinib) 및 게피티닙 (gefitinib) 과 같은 몇가지 키나아제 저해제를 이용해 임상에서 증명된 바 있다. 키나아제의 경우, 발암유전자 중독은 유전자 전좌, 돌연변이 또는 증폭의 결과로서 유발될 수 있는 구성적 활성 (constitutive activity) 으로부터 오는 것일 수 있다. c-Met 및 RON 은 종양 세포에서는 리간드-독립적 메커니즘을 통해 구성적으로 활성화될 수 있다. 구성적으로 활성화된 c-Met 은 유전자 증폭 또는 활성화 돌연변이의 결과로 초래될 수 있다. c-Met 에 관한 "발암유전자 중독" 은 MET 유전자 증폭을 보유하는 위암 세포주 서브셋트의 최근 식별에 의해 예시된다. 그러한 세포들은 성장 및 생존에 대해서는 c-Met 에 좌우되며, c-Met 저해제에 대해 민감하다. c-Met 와는 달리, RON-활성화 돌연변이 또는 유전자 증폭은 아직 기재된 바 없다. 대신에, 대안적 스플라이싱 (splicing) 또는 메틸화-의존적 프로모터 [짧은 형태의 RON] 이용에 의해 생성된 구성적으로 활성인 RON 변이체가 밝혀진 바 있다. 그러한 RON 단백질들을 발현하는 세포는 야생형 RON 을 발현하는 세포에 비해 더 큰 발산 활성 (scatter activity), 포커스 형성, 정박-독립적 (anchorage-independent) 성장 및 누드 마우스에서의 종양 형성을 나타낸다.
따라서, RON 키나아제도 암 치료요법을 위한 유망한 표적이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 목적은 과증식성 질환, 특히 Aurora 키나아제 및 RON 키나아제의 과활성과 관련된 것들, 예컨대 포유류에서의 암 치료에 있어서, 그의 활성 뿐만 아니라 그의 용해도, 대사 청소율 및 생물이용능 특징의 측면에서 월등한 약학적 특성을 가진 유용한 신규한 단백질 키나아제 저해제를 제공하는 것이다.
그 결과, 본 발명은 신규한 치환된 이환성 우레아 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공하는데, 이는 단백질 키나아제 저해제이며, 상기 언급한 질환 치료에 유용하다.
화합물은 화학식 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그로 규정된다:
Figure pct00001
식 중:
X 는 결합, NH, O, S, 또는 CH2NH 또는 CH2O 이고, 여기서 NH 또는 O 부분들은 2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 부분에 연결되어 있고,
Q 는 5- 또는 6-원의 단환, 또는 9- 또는 10-원의 이환, 방향족, 호모- 또는 헤테로싸이클로서 1 또는 2 개의 N, O 및/또는 S 원자들을 가진 것이며, 비치환이거나 또는, 서로 독립적으로 Hal, LA, C(Hal)3, OC(Hal)3, OH, SH, O(LA), NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, 4-플루오로페닐, 옥소 또는 SCN 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
M 은 결합, CH2, CO, SO2, CONH, NHCO, NHCONH, SO2NH, NHSO2, NHSO2NH 또는 CH2NHCO 이고, 여기서 CO 부분은 Q 에 연결되어 있고,
R1 은 H, A, Ar 또는 Ar-A 이고,
R2 는 H 이거나, 또는
R1 및 R2 는 이들이 결합되어 있는 N 및 C 원자들과 함께, 1 또는 2 개의 N, O 및/또는 S 원자들을 갖고, 비치환이거나 또는 Hal, A, OH, NH2 또는 CN 에 의해 치환되어 있을 수 있는 5- 또는 6-원의 지방족 헤테로싸이클을 형성할 수 있고,
R3 은 A 또는 Q 이거나, 또는
R3-M 가 부재할 수 있고,
Ar 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자 및 5 내지 10 개의 골격 원자를 갖고, 비치환이거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONH(LAr), CONA2, NHCOA, NHCO(LAr), NHCONHA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A 및/또는 SO2Hal 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되어 있을 수 있는 단환- 또는 이환 방향족 호모- 또는 헤테로싸이클이고,
A 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형, 선형 또는 고리형 알킬로서, 이들 중 1 또는 2 개의 CH2 기가 O 또는 S 원자에 의해 및/또는 NH, CO, N(LA), SO2, CONH, NHCO 또는 -CH=CH- 기에 의해 치환되어 있을 수 있고, 여기서 1 내지 3 개의 H 원자가 Hal 에 의해 치환되어 있을 수 있고, 여기서 1 또는 2 개의 CH3 기가 OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2, N3, NO2 또는 CN 에 의해 치환되어 있을 수 있고,
LA 는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형, 선형 알킬이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 임.
일반적으로, 1 회 초과하여 나타난 모든 잔기들은 상동이거나 또는 상이할 수 있고, 즉 서로 독립적이다. 상기 및 하기에서, 잔기들 및 파라미터들은, 달리 표현하여 나타내지 않는 한, 화학식 (I) 에 대해 표시된 의미를 갖는다.
따라서, 본 발명은 특히 하나 이상의 상기 잔기들이 하기 제시된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
치환기 R3-M-Q-X 의 사슬에서 링커 M 및 X 의 배향에 관한 의심의 여지를 피하기 위해, 상기 사슬은 좌로부터 우로 R3-M-Q-X 로 읽는다.
Hal 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
"A" 는 알킬, 예를 들어, 메틸, 추가로 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 추가로 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1, 1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1, 1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1 -에틸-1 -메틸프로필, 1 -에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타낸다.
"A" 는 추가로, 예를 들어 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시와 같이, 상기 정의된 알킬로서, 1 또는 2 개의 CH2 기가 O 또는 S 원자에 의해 및/또는 NH, CO, NA, CONH, NHCO 또는 -CH=CH- 기에 의해 치환될 수 있고/있거나 추가로 1 내지 3 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 에 의해 치환될 수 있는 것을 나타낸다. "A" 의 또다른 예시에서, 예를 들어 N,N'-디메틸아미노알킬, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 3-아미노메틸시클로부틸, 시아노알킬 또는 CF3 와 같이, 1 또는 2 개의 CH3 기가 OH, SH, NH2, N(LA)H, N(LA)2, N3, NO2, CHal3 또는 CN 에 의해 치환되어 있다.
"A" 는 또한 고리형일 수 있는데, 여기서 상기 고리 부분은 비-고리형 구조에 의해 치환되어 있을 수 있거나 또는 그에 혼입되어 있을 수 있다. 고리형 "A" 의 예시에는 2- 또는 3-푸릴, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1 -, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1 -, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1 -, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 2-, 3-, 5- 또는 6-피페리딘-1 또는 4-일, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1 -,-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가로 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로-메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)-페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 추가로 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 인단-1-, 2-, 4- 또는 5-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈레닐, 테트라히드로푸란-2- 또는 3-일, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-, 3-, 4-, 5- 또는 6-일, 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐이 포함되는데, 이들은 각각 비치환이거나 또는 예를 들어 카르보닐 산소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, -CH2-시클로헥실, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 니트로, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아세트아미노, 우레이도, 메틸술포닐아미노, 포르밀, 아세틸, 아미노술포닐 및/또는 메틸술포닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있다.
"LA" 는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형, 선형 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다.
"Ar" 은 예를 들어 비치환 페닐, 나프틸 또는 비페닐, 추가로 바람직하게는 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 비페닐로서, 각각 A, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 니트로, 시아노, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로-메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질옥시, 술폰아미도, 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 디메틸술폰아미도, 페닐술폰아미도, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 것을 나타낸다.
"Ar" 는 추가로 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, 추가로 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시-페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리-클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐, (4-메톡시페닐)메틸, (3-메톡시페닐)메틸, (4-메톡시페닐)에틸, (3-메톡시페닐)에틸을 나타낸다.
"Ar" 는 추가로 바람직하게는 2-, 3- 또는 4-페닐, 2-, 3- 또는 4-페닐메틸, 2-, 3- 또는 4-페닐에틸, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜에틸, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 5-, 또는 6-피라진-1- 또는 4-일, 추가로 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1 -, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1 ,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4- 또는 5-이소인돌릴, 2-, 6, - 또는 8-푸리닐, 1 -, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 퀴녹살린-2-, 3-, 4- 또는 5-일, 4-, 5-, 또는 6-프탈라지닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가로 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-2-, 4- 또는 5-일, 티오펜-2- 또는 3-일, 1 ,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 푸란-2- 또는 3-일, 2,3-디히드로-벤조푸란-2-, 3-, 4- 또는 5-일로서, 각각 비치환이거나 또는 예를 들어 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 벤질, -CH2-시클로헥실, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 니트로, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 아미노-카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아세트아미노, 우레이도, 메틸-술포닐아미노, 포르밀, 아세틸, 아미노술포닐 및/또는 메틸술포닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는 것을 나타낸다.
용어 "치환되어 있는" 은 바람직하게는 상기 언급된 치환기들에 의한 치환에 관한 것이고, 여기서 달리 언급되지 않는 한 여러개의 상이한 정도의 치환이 가능하다.
상기 화합물들의, 그의 모든 비율의 혼합물을 포함한, 모든 생리학적으로 허용되는 그의 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체가 또한 본 발명에 포함된다.
화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 따라서, 이들은 여러가지 거울상이성질체 형태로 나타날 수 있고, 라세미 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 화합물들의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 미 용매화물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물들의 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 활성이 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 상기의 경우, 최종 생성물 또는 심지어 중간체가 당업자에게 공지되어 있는 화학적 또는 물리적 특성에 의해 거울상이성질체 화합물을 분리하거나 또는 심지어 합성에서 있는 그대로 채용될 수 있다.
라세미 아민의 경우, 부분입체이성질체는 광학 활성 분할제와의 반응에 의해 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분할제의 예시는 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노 산 (예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산의 R 및 S 형태를 포함한다. 광학 활성 분할제 (예를 들어, 실리카 겔 상에 고정된 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 여타 유도체 또는 키랄 유도성 메타크릴레이트 중합체) 를 이용한 크로마토그래피 거울상이성질체 분할이 또한 유리하다. 그러한 목적에 적합한 용출액은, 예를 들어, 헥산/이소프로판올/아세토니트릴로서, 예를 들어 82:15:3 비율의 것과 같은, 수성 또는 알콜성 용매 혼합물이다.
에스테르기 (예를 들어, 아세틸 에스테르) 를 포함하는 라세미체의 분할을 위한 명쾌한 방법은 효소, 특히 에스테라아제를 이용하는 것이다.
화학식 (I) 의 화합물의 바람직한 군은 화학식 (II) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그에 해당하는 것이다:
Figure pct00002
식 중:
R3 는 페닐, 피리딜 또는 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐이고, 이들은 각각 비치환이거나 또는 R4 로 치환되어 있고,
R4 는 H, Hal 또는 A 이고,
나머지 치환기들은 하기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐.
화학식 (I) 의 화합물의 또다른 바람직한 기는 화학식 (III), (IV), (V), (Vl), (VII) 또는 (VIII), 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그에 해당하는 것이다:
Figure pct00003
Figure pct00004
식 중:
R4, R5', R5 " 는 각각 서로 독립적으로 H, Hal 또는 A 이고,
R6 는 H, A 또는 Ar 이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐.
화학식 (III), (IV), (V), (VI), (VII) 및 (VIII) 의 하위화학식 A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, O 및 P 의 화합물, 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그가 더욱더 바람직하다:
하위화학식 A 에서는
X 는 NH 이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
하위화학식 B 에서는
X 는 O 이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
하위화학식 C 에서는
X 는 NH 이고,
M 은 CONH 이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
하위화학식 D 에서는
X 는 O 이고,
M 은 CONH 이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
하위화학식 E 에서는
R4 는 H 또는 F 이고,
R5', R5 " 는 각각 서로 독립적으로 H, F, Br, CN, CH3, OCH3 또는 CF3 이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
하위화학식 F 에서는
M 은 NHCONH 이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
하위화학식 G 에서는
R1 은 H 이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
하위화학식 H 에서는
M 은 CONH 이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
하위화학식 J 에서는
R1 은 H 이고,
M 은 CONH 이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
하위화학식 K 에서는
R1 은 A, Ar 또는 Ar-A 이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
하위화학식 L 에서는
R1 은 A, Ar 또는 Ar-A 이고,
M 은 CONH 이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
하위화학식 M 에서는
R4 는 H 또는 F 이고,
R5', R5 " 는 각각 서로 독립적으로 H, F 또는 CF3 이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
하위화학식 N 에서는
R4 는 H 또는 F 이고,
R5' 는 4-플루오로이고,
R5 " 는 2-(트리플루오로메틸) 이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
하위화학식 O 에서는
R3 은 H, 메틸, 에틸, 3-히드록시프로필 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
하위화학식 P 에서는
R3 은 H, 메틸 또는 에틸이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
하위화학식 Q 에서는
R1 은 에틸이고,
나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐.
이들 의 화합물의 또다른 바람직한 하위화학식 (Ia) 에서, X 는 결합이고, 나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 갖는다.
이들 화합물의 훨씬 더 바람직한 하위화학식 (Ib) 에서, X 는 결합이고, Q 는 티에닐이고, 나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 갖는다.
화학식 (I) 의 화합물의 또다른 바람직한 하위화학식 (Ic) 에서, X 는 결합이고, Q 는 티에닐이고, M 은 CH2NHCO 이고, CO 부분은 Q 에 연결되어 있고, 나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 갖는다.
화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (Vl), (VII) 또는 (VIII) 에 따른 특히 바람직한 화합물에는 하기 실시예 부분에 제시된 화합물들, 또는 그들 각각의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그가 포함된다.
AK A 또는 RON 키나아제 저해에 대해서는 하기의 분류가 이용된다:
Figure pct00005
본 발명의 화합물은 프로드러그 화합물의 형태일 수 있다. "프로드러그 화합물" 은, 예를 들어 효소로 또는 효소 관여없이 각각 산화, 환원, 가수분해 등에 의해, 생체 내에서의 생리학적 조건 하에 본 발명의 생물학적으로 활성인 화합물로 변환되는 유도체를 의미한다. 프로드러그의 예시는 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화된 화합물, 예를 들어 에이코사노일아미노, 알라닐아미노, 피발로일옥시메틸아미노이거나, 또는 히드록실기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화되거나 또는 보레이트로 변환된 화합물, 예를 들어 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시이거나, 또는 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물, 또는 술피드릴기가 약물을 표적 및/또는 세포의 세포질로 전달하는 담체 분자, 예를 들어 펩티드와 함께 디설파이드 가교를 형성하는 화합물이다. 상기 화합물들은 널리 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다. 프로드러그의 여타 예시는, 본 발명의 화합물에서의 카르복실레이트가 예를 들어 알킬-, 아릴-, 콜린-, 아미노, 아실옥시메틸에스테르, 리놀레노일-에스테르로 변환되어 있는 화합물이다.
본 발명의 화합물의 대사물이 또한 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 화합물의 호변이성질체화, 예를 들어 케토-에놀 호변이성질체화가 일어날 수 있는 경우, 개별 형태들, 예를 들어 케토 또는 에놀 형태는 따로따로 및 임의 비율의 혼합물로 함께 청구된다. 동일한 것이 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체, 시스/트란스 이성질체, 구조이성질체 등에 적용된다. 원하는 경우, 이성질체들은 당업계에 널리 공지된 방법, 예를 들어 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 동일한 것이 예를 들어 키랄 고정상을 이용하여 거울상이성질체에 대해 적용된다. 추가적으로, 거울상이성질체들은 그들을 부분입체이성질체로 변환시켜, 즉 거울상이성질체적으로 순수한 보조 화합물과 커플링시킨 후 결과로서 수득한 부분입체이성질체를 분리하고 보조물 잔기를 제거하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 임의의 거울상이성질체가 광학적으로 순수한 출발 물질을 이용해 입체선택적 합성으로 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염" 은, 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 포함하는 경우, 본 발명은 또한 그의 상응하는 약제학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 그의 약제학적으로 유용한 염을 포함한다. 이에, 산성기들을 포함할 수 있는 본 발명의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있고, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서, 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 상기 염들의 더욱 정확한 예시는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 프로톤화될 수 있는 기를 포함하는 본 발명의 화합물들은 염 형태로 존재할 수 있고, 본 발명에 따르면 그의 무기산 또는 유기산과의 부가염의 형태로 사용될 수 있다. 적합한 산의 예시에는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당업자에게 공지된 여타 산들이 포함된다. 본 발명의 화합물이 분자 내에 동시에 산성 및 염기성 기를 포함하는 경우, 본 발명은 또한, 언급한 염 형태에 추가하여, 내염 또는 베테인 (쯔비터이온) 을 포함한다. 각각의 염들은 당업자에게 공지된 통상적인 방법들, 예를 들어 그들을 용매 또는 분산액 중의 유기산 또는 무기산 또는 염기와 접촉시키거나 또는 여타 염을 이용한 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한, 낮은 생리학적 상용성으로 인해 약제학에서의 용도에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위해 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위해 사용될 수는 있는 본 발명의 화합물의 모든 염들을 포함한다.
더욱이, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 화합물 또는 그의 프로드러그 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
"약제학적 조성물" 은 하나 이상의 활성 성분 및 담체를 이루는 하나 이상의 불활성 성분 뿐만 아니라, 임의의 두가지 이상의 성분들의 배합, 착물화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 분해로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 여타 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래하는 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 만들어진 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 추가적으로 활성 성분으로서의 하나 이상의 여타 화합물들, 예컨대 본 발명의 하나 이상의 추가적인 화합물 또는 프로드러그 화합물 또는 여타 단백질 키나아제 저해제, 특히 AK 또는 RON 을 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 경구용, 직장내, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 안내 (안과용), 폐내 (비강 또는 협측 흡입), 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 있어서의 가장 적합한 경로는 치료할 병태의 특색 및 심각도 및 활성 성분들의 특색에 좌우될 것이다. 이들은 편리하게 단위 투여량 형태로 제시되고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
한 구현예에서, 상기 화합물 및 약제학적 조성물은 뇌암, 대장암 (colon), 표피와 닮은 암 (epidermoid), 편평 세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 두부암, 경부암, 신장암 간암, 난소암, 전립선암, 대장직장암 (colorectal), 요도암, 직장암 (rectal), 식도암, 고환암, 부인암, 갑상선 암, 흑색종, 혈액 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 골수 세포 백혈병, 교종, 카포시 육종, 또는 임의의 여타 유형의 고형 또는 액상 종양과 같은 암의 치료에서의 사용을 위한 것이다. 바람직하게는, 치료할 암은 유방암, 특히 기저-유사형 (basal-like) 또는 삼중 음성 유형 (triple negative types) 의 유방암, 대장직장암, 폐암, 전립선암 또는 췌장암 또는 신경교종으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 포유류에서의 단백질 키나아제의 과도한 활성과 관련된 과도증식성 질환 및 단백질 키나아제 캐스캐이드에 의해 조절되는 질환 또는 암 및 염증과 같이 일탈적 증식에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한 의약 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 히드레이트 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 포유류에서의 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환 치료에서의 사용을 위한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 죽상동맥경화증, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진, 및 경피증, 당뇨병, 당뇨 망막병증, 미숙아의 망막증 및 노화와 관련된 망막 퇴행으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 치료에서의 사용을 위한 것이다.
본 발명은 또한 소정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드러그를, 또다른 소정량의 항암 치료제와 병용하여 함유하는 포유류에서의 암 치료에서의 사용을 위한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 소정량의 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드러그 및 화학치료제는 비정상적 세포 성장 억제에 함께 유효하다. 수많은 항암 치료제가 당업계에 제시되어 있다. 한 구현예에서, 항암 치료제는 유사분열 억제제, 알킬화재, 항대사항암제, 핵산개재 항생제 (intercalating antibiotics), 성장 인자 저해제, 세포 주기 저해제, 효소, 토포이소머라아제 억제제, 생물학적 응답성 변경제 (biological response modifiers), 항-호르몬제 (anti-hormones), 신생혈관형성 억제제 및 항-안드로겐 (anti-androgens) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학치료제이다. 또다른 구현예에서, 항암 치료제는 베바시주마브 (bevacizumab), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수마브 (denosumab), 자놀리무마브 (zanolimumab), IGF1 R-특이적 항체, 린투주마브 (lintuzumab), 에드레콜로마브 (edrecolomab), WX G250, 리툭시마브 (rituximab), 티실리무마브 (ticilimumab), 트라스투주마브 (trastuzumab) 및 세툭시마브 (cetuximab) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체이다. 또다른 구현예에서, 항암 치료제는 또다른 단백질 키나아제의 저해제, 예컨대 Akt, Axl, p70S6K, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (Flt-4 로도 공지되어 있음), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1 , LimK, Flt-3, PDK1 및 Erk 이다.
본 발명은 추가로, 포유류에게 소정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드러그를, 방사 요법과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 비정상적인 세포 성장 억제 방법, 또는 과증식성 장애의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 소정량의 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드러그는 포유류에서 비정상적 세포 성장을 억제하거나 또는 과증식성 장애를 치료하기에 유효한 방사 요법과 병용된다. 방사 요법 투여 기법은 당업계에 공지되어 있고, 그러한 기법들은 본원에 기재된 병용 요법에 이용될 수 있다. 그러한 병용 요법에서의 본 발명의 화합물의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 비정상적 세포들로 하여금 그러한 세포를 살상 및/또는 성장 억제하기 위한 방사선 조사를 이용한 치료에 더욱더 민감하게 만드는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 추가로 포유류에게 소정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 비정상적 세포들을 방사선조사를 이용한 치료에 대해 민감하게 되도록 만드는 방법에 관한 것으로, 상기 양은 방사선조사를 이용한 치료에 대해 비정상적 세포들을 민감하게 만드는데 유효하다. 상기 방법에서의 화합물, 염 또는 용매화물의 양은 본원에 기재된 상기 화합물의 유효량을 알아내기 위한 수단에 따라 결정될 수 있다. 본 발명은 또한 소정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드러그 또는 동위원소로 표지된 유도체 및 소정량의, 항-신생혈관형성제, 신호 전달 저해제 및 항증식제로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 함유하는, 포유류에서의 비정상적 세포 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.
실제 사용에서, 본 발명의 화합물들은 통상적인 약제학적 조제 기법에 따라 약제학적 담체와의 긴밀한 혼합물에서 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어 경구 또는 비경구 (정맥내 포함) 에 바람직한 제조 형태에 좌우되는 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조에서, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 보존제, 착색제 등과 같은 임의의 이용가능한 약제학적 매질이 채용될 수 있다. 경구용 액체 제제의 경우, 예를 들어 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 임의의 유용한 약제학적 매질 또는 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 채용될 수 있다. 경구용 고체 제제의 경우, 조성물은 예를 들어 산제, 경질 및 연질 캡슐 및 정제와 같은 형태를 취할 수 있고, 액체 제제보다는 고체 경구용 제제가 바람직하다.
투여의 용이성 때문에, 고체 약제학적 담체가 당연히 채용되는 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타낸다. 원하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 상기 조성물 내 활성 화합물의 백분율은 물론 다양할 수 있고, 편리하게는 단위 중량의 약 2% 내지 약 60% 일 수 있다. 상기 치료에 유용한 조성물 내 활성 화합물의 양은 유효 투여량이 수득될 만큼이다. 활성 화합물은 또한 예를 들어 액체 드롭 또는 스프레이와 같이 비강내로 투여될 수 있다.
정제, 필, 캡슐 등은 결합제, 예컨대 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 디칼슘 포스페이트; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 당화제, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 사카린을 포함할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질들에 추가하여 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 함유할 수 있다.
다양한 여타 물질들이 코팅으로서 제시될 수 있거나 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변경시키기 위해 제시될 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 이들 두가지 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 성분들에 추가하여, 당화제로서의 수크로오스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지향과 같은 풍미를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기 활성 화합물들의 용액 또는 현탁액은 히드록시-프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절히 혼합되어 수중에 제조될 수 있다. 분산액이 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중 이들의 혼합물 중에 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에 상기 제제들은 미생물의 성장을 막기 위한 보존제를 포함한다.
주사가능한 용도에 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 산제를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 형태는 멸균이어야 하고, 용이한 주사가 가능한 정도로 액체여야 한다. 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존적이어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
포유류, 특히 인간에게 유효 투여량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로가 채용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장내, 국소, 비경구, 안내, 폐내, 비강내 등이 채용될 수 있다. 투여 형태에는 정제, 트로케, 분산액, 현탁액, 액체, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등이 포함된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물이 경구투여된다.
채용되는 활성 성분의 유효 투여량은 채용되는 특정 화합물, 투여 방식, 치료할 병태 및 치료할 병태의 심각성에 좌우되어 가변적일 수 있다. 그러한 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물을 동원하여 암, 염증 또는 여타 증식성 질환의 치료 또는 예방시, 본 발명의 화합물이 바람직하게는 단일한 1 일 투여량으로 제공되는, 동물 체중 kg 당 약 0.01 밀리그램 내지 약 100 밀리그램의 1 일 투여량으로 투여되는 경우에 일반적으로 만족스런 결과가 수득된다. 대부분의 체격이 큰 포유류에 대해서는, 총 1 일 투여량은 약 0.1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램, 바람직하게는 약 0.2 밀리그램 내지 약 50 밀리그램이다. 70 kg 성인 인간의 경우, 총 1 일 투여량은 일반적으로 약 0.2 밀리그램 내지 약 200 밀리그램이다. 상기 투여 용법은 최적의 치료 응답을 제공하기 위해 조정될 수 있다.
본 발명은 또한 별도 포장의 하기의 것으로 이루어진 셋트 (키트) 에 관한 것이다:
a) 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및
b) 유효량의 추가 의약 활성 성분.
상기 셋트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 또는 앰플을 포함할 수 있다. 상기 셋트는 예를 들어 각각 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물들을 포함) 및 용해 또는 동결건조된 형태의 유효량의 추가 의약 활성 성분을 포함하는 별도의 앰플을 포함할 수 있다.
본 출원에서 나타날 수 있는 일부 약어들은 다음과 같다:
약어들
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
본 발명의 화합물들은, 적당한 물질을 이용하여 하기의 반응식 및 실시예의 절차에 따라 제조될 수 있고, 추가로 하기 구체적 실시예에서 예시된다.
더욱이, 본원에 기재된 과정을 이용함으로써, 당업자라면 본원에서 청구하는 본 발명의 추가적인 화합물들을 쉽게 제조할 수 있다. 그러나, 실시예에서 설명하는 화합물들이 본 발명으로 간주되는 유일한 족속을 구성하는 것으로 여겨져서는 안된다. 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 상세사항들을 추가로 설명한다. 당업자라면 하기 제조 과정의 조건 및 프로세스의 공지된 변경이 상기 화합물 제조에 이용될 수 있다는 점을 쉽게 이해할 것이다.
그렇게 만든 화합물들은 일반적으로 상기 기재된 바와 같은 그의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 단리된다. 분리된 염에 해당하는 아민-없는 염기는 수성 탄산수소나트륨, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 히드록시드 및 칼륨 히드록시드와 같은 적합한 염기와의 중합 및 유리된 아민-없는 염기의 유기 용매로의 추출에 이은 증발에 의해 생성될 수 있다. 그런 방식으로 단리된 아민-없는 염기는 유기 용매로의 용해에 이은 적당한 산의 첨가 및 그에 후속하는 증발, 석출 또는 결정화에 의해 또다른 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 변환될 수 있다.
본 발명은 하기 반응식 및 실시예에 기재된 구체적인 구현예를 참조로 하여 설명될 것이나, 이에 제한되지는 않는다. 반응식에서 달리 언급되지 않으면, 변수들은 상기 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
달리 구체적으로 언급되지 않으면, 모든 출발 물질들은 시판 공급사로부터 입수되고, 추가 정제없이 사용된다. 달리 구체적으로 언급되지 않으면, 모든 온도는 ℃ 로 나타내고, 모든 반응들은 실온에서 실시된다. 화합물들은 실리카 크로마토그래피 또는 예비 HPLC 에 의해 정제했다.
본 발명은 또한, 이후 기재되는 반응식 및 작업 실시예에 따른 화학식 (I) 내지 (VIII) 및 그의 하위화학식 A 내지 P 의 화합물의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.
일반적인 합성 과정
Figure pct00009
Figure pct00010
반응식 1: 피리딘 출발 물질은 nBuLi 와 반응시켜 음이온을 형성하고, 이는 DMF 로 켄칭하여 알데히드 중간체를 제공한다. 환원성 아민화는 알데히드 및 아민을 이용해 수행하여, 아민 중간체를 제공한다. 후속한 Boc 탈보호는 디아민을 제공하며, 이는 CDI 와의 반응시 원하는 우레아 스캐폴드로 변환될 수 있다.
Figure pct00011
반응식 2: 반응식 1 에서와 동일한 알데히드 중간체는 아민과 조합되어 이민을 형성할 수 있다. 이민 중간체 상의 친핵체 (X) 는 이민을 공격하여 헤테로싸이클을 제공할 수 있다. 결과로서 수득한 헤테로싸이클은 NMP 중에서 가열되어 원하는 삼환 우레아 스캐폴드를 제공할 수 있다.
Figure pct00012
반응식 3: 반응식 1 에서와 동일한 알데히드 중간체가 아민과 조합되어 이민을 형성할 수 있다. 이민 중간체 상의 친핵체 (X) 는 이민을 공격하여 헤테로싸이클을 형성할 수 있다. 결과로서 수득한 헤테로싸이클은 NMP 중에서 가열되어 원하는 삼환 우레아 스캐폴드를 제공할 수 있다.
Figure pct00013
반응식 4: 적합하게 관능화된 우레아 스캐폴드는 금속-매개 교차 커플링 또는 산 촉매작용 교차 커플링을 통해 아민과 반응하여 아민 부분이 있는 이환 스캐폴드를 제공할 수 있다.
Figure pct00014
반응식 5: 에테르 부분은 적합하게 관능화된 우레아 스캐폴드를 이용하는 방향족 친핵성 치환 반응을 통해 스캐폴드에 도입될 수 있다.
Figure pct00015
반응식 6: 아닐린은 산 클로라이드와의 반응 또는 카르복실산/커플링제 아미드 조건을 통해 원하는 아미드로 변환될 수 있다.
Figure pct00016
반응식 7: 아닐린은 염기성 조건 하의 이소시아네이트와의 반응을 통해 원하는 우레아로 변환될 수 있다.
Figure pct00017
반응식 8: 아닐린은 염기성 조건 하의 술포닐 클로라이드와의 반응을 통해 원하는 술폰아미드로 변환될 수 있다.
Figure pct00018
반응식 9: 파라-메톡시 벤질 보호기는 TFA 와의 산성 반응 조건 하에 제거될 수 있다.
분석 방법론
LC-MS 데이터는 Agilent 1100 HPLC 시스템을 이용하여 수득했다
컬럼: Waters, Xterra MS C18, 2.5 μm, 2.1 mm x 20 mm.
이동상: A: 수중 0.1% 포름산
B: 메탄올 중 0.1% 포름산
구배: 15% B 로부터 95% B 까지 3.2 min 동안 증가시키고 1.4 min 동안 유지.
95% B 로부터 15% B 까지 0.1 min 동안 감소시키고 2.3 min 동안 유지.
가동 시간: 7 min
유속: 0.4 ml/min
주입 부피: 사용자 지정
UV: 254 nm,
후속하여 Finnigan LCQ Duo system (이온화 유형: ESI, 포지티브 모드 (양으로 하전된 분석물을 분석)) 상에서의 질량 분광계.
양성자 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 JEOL Eclipse 400 MHz (1H) NMR 분광계 상에서 기록했다. 모든 스펙트럼은 표시한 용매에서 측정했다. 화학 변동은 테트라메틸실란의 ppm 다운필드에서 기록했지만, 이들은 1H NMR 에 대한 각 용매 피크의 잔류 양성자 피크를 기준으로 삼았다. 양성자간 커플링 상수는 Hertz (Hz) 로 기록된다.
실시예
화학물 합성
하기 제시된 실시예들은 본 발명의 특별한 구현예를 설명하고자 하는 의도의 것이며, 명세서의 범위 또는 특허청구범위를 어떤 방식으로든 제한하려는 의도가 아니다.
모든 온도는 섭씨 온도로 제시된다. 시약은 시판 공급사로부터 구입하거나 또는 하기 제시된 과정에 따라 제조했다.
Figure pct00019
5- 클로로 -3-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-2(1H)-온 (1)
Tert-부틸 4-클로로-3-포르밀피리딘-2-일카르바메이트
tert-부틸 (4-클로로피리딘-2-일) 카르바메이트 (15.0 g, 65.59 mmol) 의 THF (300 mL) 중 용액을 -78℃ 로 냉각시켰다. 상기 교반 용액에 nBuLi (55.1 mL; 2.50 M; 137.7 mmol) 를 20 분에 걸쳐 적가했다. 결과로서 수득한 연황색 반응 용액을 -78℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, DMF (15.1 mL, 196.8 mmol) 를 5 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 1 h 동안 -78℃ 에서 교반했다. 반응물을 MeOH (2 당량) 로 켄칭한 후, 진한 HCl (16ml) 을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 농축했다. 잔사를 EtOAc 에 현탁시키고, 5% NaHCO3 및 식염수로 세척하고, 증발시켯다. 미정제 물질을 헥산 (100 mL) 에 현탁시켰다. 결과로서 수득한 석출물을 여과하여 원하는 중간체 (12.8 g, 76% 수율) 를 백색 고체로서 수득했다.
Tert-부틸 4-클로로-3-((4-메톡시벤질아미노)메틸)피리딘-2-일카르바메이트
tert-부틸(4-클로로-3-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트 (300 mg, 1.56 mmol), 1 -(4-메톡시페닐) 메틸아민 (0.25 mL, 1.95 mmol), AcOH (1 eq) 및 NaBH(OAc)3 를 DCE 에 현탁시키고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출했다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여, 원하는 중간체 (440 mg) 를 수득하여, 후속 반응에 바로 사용했다.
4-클로로-3-((4-메톡시벤질아미노)메틸)피리딘-2-아민
TFA (5 mL) 을 tert-부틸 4-클로로-3-((4-메톡시벤질아미노)메틸) 피리딘-2-일카르바메이트 (440 mg, 1.56 mmol) 의 DCM (5 mL) 중 용액에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 원하는 중간체 (350 mg) 를 수득하고, 이를 후속 반응에 바로 사용했다.
5-클로로-3-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2 (1H)-온 (1)
CDI (583 mg, 3.56 mmol) 를 4-클로로-3-((4-메톡시벤질아미노)메틸)피리딘-2-아민 (100 mg, 1.19 mmol) 의 아세토니트릴 (5 mL) 중 용액에 첨가하고, 1 h 동안 실온에서 교반했다. 결과로서 수득한 석출물을 여과하고, H2O 및 MeOH 로 세척하여, 1 을 고체로 수득했다. LC-MS (M+H = 303, obsd. = 303.
Figure pct00020
Figure pct00021
N-(4-(3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5- 일아미노)페닐)벤즈아미드 (2)
디옥산 (40 μmL, 0.16 mmol) 중의 1 (50 mg, 0.16 mmol), N-(4-아미노페닐)벤즈아미드 (35 mg, 0.16 mmol), 및 4.0M HCl 를 5 ml 밀봉관 내에서 조합했다. 관을 마이크로웨이브에 100 분간 150℃ 로 하여 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL) 중에 희석하고, 5% NaHCO3 (10 mL) 및 식염수 (10 mL) 로 세척했다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 미정제 물질을 DCM/TEA (99.5/0.5) 중 2 에서 8 % MeOH 의 구배를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제해 2 (10 mg) 를 고체로 수득했다.
Figure pct00022
Figure pct00023
5- 클로로 -3, 4- 디히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-2(1H)-온 (3)
1 (90 mg, 0.3 mmol) 및 TFA (2 mL) 를 5 mL 밀봉관에 첨가하고, 밤새 80℃ 에서 교반했다. TFA 를 제거하고, 재료를 에테르 중에 현탁시켰다. 결과로서 수득한 석출물을 여과하여 3 (56 mg, 99% 수율) 을 수득했다. LC-MS (M+H = 184, obsd. = 184).
Figure pct00024
Figure pct00025
N-(4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일아미노 ) 페닐 )벤즈아미드 (4)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 2 를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 360, obsd. = 360).
Figure pct00026
4- 플루오로 -N-(4-(3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5- 일아미노 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (5)
표제 화합물을 실시예 2 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 N-(4-아미노-페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 566, obsd. = 566).
Figure pct00027
4- 플루오로 -N-(4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일 아미노) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸)벤즈아미드 (6)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 5 를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 446, obsd. = 446).
Figure pct00028
5- 클로로 -3-(4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 페닐 )-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리미 딘-2(1 H)-온 (7)
표제 화합물을 실시예 1 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-피롤리딘-1-일메틸-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 343, obsd. = 343).
Figure pct00029
Figure pct00030
4- 플루오로 -N-(4-(2-옥소-3-(4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 페닐 )-1,2,3,4- 테트라히 드로피리도[ 2,3-d]피리미딘 -5- 일아미노 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (8)
표제 화합물을 실시예 2 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 7 및 N-(4-아미노-페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 605, obsd. = 605).
Figure pct00031
N-(4-(2-옥소-3-(4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일아미노 ) 페닐 ) 벤즈아미드 (9)
표제 화합물을 실시예 2 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 7 및 N-(4-아미노페닐)벤즈아미드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 519, obsd. = 519).
Figure pct00032
5- 클로로 -3-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-2(1H)-온 (10)
표제 화합물을 실시예 1 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 N*1*,N*1*-디메틸-에탄-1,2-디아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 255, obsd. = 255).
Figure pct00033
Figure pct00034
N-(4-(3-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5- 일아미노 ) 페닐 )-4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸)벤즈아미드 (11)
표제 화합물을 실시예 2 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 10 및 N-(4-아미노-페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 517, obsd. = 517).
Figure pct00035
N-(4-(3-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5- 일아미노)페닐)벤즈아미드 (12)
표제 화합물을 실시예 2 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 10 및 N-(4-아미노페닐)벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H 431, obsd. = 431).
Figure pct00036
5- 클로로 -3- 시클로프로필 -3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -2(1H)-온 (13)
표제 화합물을 실시예 1 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 시클로프로필아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 224, obsd. = 224).
Figure pct00037
Figure pct00038
N-(4-(3- 시클로프로필 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5-일 아미 노) 페닐 ) 벤즈아미드 (14)
표제 화합물을 실시예 2 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 13 및 N-(4-아미노페닐)벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 400, obsd. = 400).
Figure pct00039
N-(4-(3- 시클로프로필 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5-일 아미 노) 페닐 )-4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (15)
표제 화합물을 실시예 2 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 13 및 N-(4-아미노-페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 486, obsd. = 486).
Figure pct00040
5- 클로로 -3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-2(1H)-온 (16)
표제 화합물을 실시예 1 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 264, obsd. = 264).
Figure pct00041
4- 플루오로 -N-(4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일아미노 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (17)
표제 화합물을 실시예 2 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 16 및 N-(4-아미노-페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 526, obsd. = 526).
Figure pct00042
IC50 (AK) "++"
N-(4-(3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일아미노 ) 페닐 ) 벤즈아미드 (18)
표제 화합물을 실시예 2 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 16 및 N-(4-아미노페닐)벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 440, obsd. = 440).
Figure pct00043
5- 클로로 -3- 메틸 -3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-2(1H)-온 (19)
메틸아민 (0.62 g, 19.9 mmol) 을 tert-부틸 (4-클로로-3-포르밀피리딘-2-일) 카르바메이트 (3.40 g, 13.2 mmol) 의 톨루엔 (15 mL) 중 용액에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, THF (30 mL) 에 재현탁시켰다. NaBH4 를 첨가하고 (1.0 g, 26.5 mmol), 반응 혼합물을 24 h 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과했다. 석출물을 5% NaHCO3 (100 mL) 에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하고, 여과하고, H2O 및 CH3CN 로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 19 (900 mg, 34 % 수율) 를 고체로 수득했다. LC-MS (M+H = 198, obsd. = 198).
Figure pct00044
3- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4-(3- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5- 일아미노 ) 페닐 ) 벤즈아미드 (20)
19 (40.0 mg, 0.20 mmol), N-(4-아미노-3-플루오로페닐)-3-플루오로벤즈아미드 (50.2 mg, 0.20 mmol), 및 HCl (51.0 μl, 0.18 mol) 을 NMP (1 mL) 에 현탁시키고, 1 h 동안 170℃ 에서 마이크로웨이브에서 교반하였다. 결과로서 수득한 혼합물을 HPLC 로 정제해 20 (17 mg, 20% 수율) 을 고체로 수득했다. LC-MS (M+H = 410, obsd. = 410).
Figure pct00045

4- 플루오로 -N-(4-(3- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5- 일아미노 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (21)
표제 화합물을 실시예 20 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 19 및 N-(4-아미노-페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 460, obsd. = 460).
Figure pct00046
Figure pct00047
N-(4-(3- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일아미노 ) 페닐 ) 벤즈아미드 (22)
표제 화합물을 실시예 20 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 19 및 N-(4-아미노페닐)벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 374, obsd. = 374).
Figure pct00048
2- 시클로프로필 -N-(4-(3- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5- 일아미노 ) 페닐 ) 아세트아미드 (23)
표제 화합물을 실시예 20 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 19 및 N-(4-아미노-페닐)-2-시클로프로필-아세트아미드를 이용해 합성했다.
LC-MS (M+H = 352, obsd. = 352).
Figure pct00049
3,3,3- 트리플루오로 -N-(4-(3- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일아미노 ) 페닐 ) 프로판아미드 (24)
표제 화합물을 실시예 20 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 19 및 N-(4-아미노-페닐)-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 380, obsd. = 380).
Figure pct00050
5- 클로로 -3- 페닐 -3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-2(1H)-온 (25)
표제 화합물을 실시예 1 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 아닐린을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 261, obsd. = 261).
Figure pct00051
3- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4-(2-옥소-3- 페닐 -1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5- 일아미노 ) 페닐 ) 벤즈아미드 (26)
표제 화합물을 실시예 20 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 25 및 N-(4-아미노-3-플루오로페닐)-3-플루오로벤즈아미드를 이용해 합성했다.
LC-MS (M+H = 472, obsd. = 472).
Figure pct00052
4- 플루오로 -N-(4-(2-옥소-3- 페닐 -1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5- 일아미노 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (27)
표제 화합물을 실시예 2 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 25 및 N-(4-아미노-페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 522, obsd. = 522).
Figure pct00053
4- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4-(3- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일아미노 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (28)
19 (176 mg, 0.89 mmol), Pd(OAc)2 (29 mg, 0.13 mmol), X-Phos (127 mg, 0.27 mmol), N-(4-아미노-3-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (267 mg, 0.85 mmol) 및 NaOtBu (171 mg, 1.78 mmol) 를 디옥산 (2 mL) 에 현탁시키고, 100℃ 에서 4 h 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 HPLC 를 통해 직접 정제하여 28 (110 mg, 25 % 수율) 를 고체로 수득했다. LC-MS (M+H = 478, obsd. = 478).
Figure pct00054
5- 클로로 -3-(2- 히드록시에틸 )-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-2(1H)-온 (29)
표제 화합물을 실시예 19 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 2-아미노에탄올을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 228, obsd. = 228).
Figure pct00055
4- 플루오로 -N-(4-(3-(2- 히드록시에틸 )-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5- 일아미노 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (30)
표제 화합물을 실시예 20 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 29 및 N-(4-아미노-페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 이용해 합성했다.
Figure pct00056
Figure pct00057
4- 플루오로 -N-(4-(2-옥소-3-(3-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)프로필)-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일아미노 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (31)
중간체 스캐폴드를 실시예 19 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1-(3-아미노-프로필)-피롤리딘-2-온을 이용해 합성했다.
표제 화합물을 실시예 20 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 상기 중간체 및 N-(4-아미노-페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 571, obsd. = 571).
Figure pct00058
Figure pct00059
4- 플루오로 -N-(4-(3-(3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일아미노 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (32)
중간체 스캐폴드를 실시예 19 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-아미노-프로판-1-올을 이용해 합성했다.
표제 화합물을 실시예 20 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 상기 중간체 및 N-(4-아미노-페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 504, obsd. = 504).
Figure pct00060
5- 클로로 -3-에틸-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -2(1H)-온 (33)
중간체 스캐폴드를 실시예 19 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 에틸아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 212, obsd. = 212).
1H NMR: (DMSO-D6) δ 1.08(t, 3H); 3.34-3.40(m, 2H); 4.50(s, 2H); 7.03(d, 1 H); 8.02 (d, 1 H); 9.91 (s, 1 H).
Figure pct00061
N-(4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5- 일아미노 ) 페닐 )-4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (34)
표제 화합물을 실시예 20 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 N-(4-아미노-페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 474, obsd. = 474).
Figure pct00062
N-(4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5- 일아미노 ) 페닐 ) 벤즈아미드 (35)
표제 화합물을 실시예 20 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 N-(4-아미노페닐)벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 388, obsd. = 388).
Figure pct00063
N-(4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5- 일아미노 )-3- 플루오로페닐 )-4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (36)
표제 화합물을 실시예 28 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 N-(4-아미노-3-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 492, obsd. = 492).
Figure pct00064
N-(4-(2-옥소-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일아미노 ) 페닐 ) 벤즈아미드 (37)
중간체 스캐폴드를 실시예 19 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 2,2,2-트리플루오로-에틸아민을 이용해 합성했다.
표제 화합물을 실시예 20 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 상기 중간체 및 N-(4-아미노페닐)벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 442, obsd. = 442).
Figure pct00065
4- 플루오로 -N-(4-(2-옥소-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로 피리도[2,3-d]피리미딘-5- 일아미노 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸)벤즈아미드 (38)
표제 화합물을 실시예 20 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 실시예 37 로부터의 스캐폴드 중간체 및 N-(4-아미노-3-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 528, obsd. = 528).
Figure pct00066
2,3- 디플루오로 -N-(2- 플루오로 -4-(3- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5- 일아미노 ) 페닐 ) 벤즈아미드 (39)
표제 화합물을 실시예 20 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 19 및 N-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-2,3-디플루오로-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 428, obsd. = 428).
Figure pct00067
4- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4-(2-옥소-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5- 일아미노 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (40)
표제 화합물을 실시예 28 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 실시예 37 의 스캐폴드 중간체 및 N-(4-아미노-3-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 546, obsd. = 546).
Figure pct00068
Figure pct00069
2- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4-(3- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2, 3-d]피리미딘-5- 일아미노 ) 페닐 ) 벤즈아미드 (41)
표제 화합물을 실시예 20 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 19 및 N-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-2-플루오로-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 410, obsd. = 410).
Figure pct00070
10- 클로로 -6,10b- 디히드로 -2H- 옥사졸로[3,2-c]피 리도[3,2-e]피리미딘-5 (3H)-온 (42)
tert-부틸(4-클로로-3-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트 (2.0 g, 7.79 mmol), 2-아미노에탄올 (0.57 g, 9.35 mmol), 및 AcOH (0.47 g; 7.79 mmol) 를 톨루엔 (20 mL) 에 현탁시키고, 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 헥산/에테르 (5/1, v/v) 에 현탁시켰다. 결과로서 수득한 석출물을 여과하고, 20 ml 밀봉관 내 NMP (3 mL) 에 현탁시키고, 30 min 동안 150℃ 에서 가열했다. 미정제 생성물을 HPLC 를 통해 직접 정제하여 42 (270 mg, 10 % 수율) 를 고체로서 수득했다. LC-MS (M+H = 226, obsd. = 226).
Figure pct00071
4- 플루오로 -N-(4-(5-옥소-3,5,6,10b- 테트라히드로 -2H- 옥사졸로[3,2-c]피 리도[3,2-e]피리미딘-10- 일아미노 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (43)
디옥산 (18 μl, 0.07 mmol) 중 42 (16 mg, 0.07 mmol), N-(4-아미노페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (22 mg, 0.07 mmol), 및 4.0M HCl 를밀봉관에서 현탁시키고, 마이크로웨이브에서 140℃ 로 1 h 동안 두었다. 미정제 생성물을 HPLC 를 통해 직접 정제하여 43 을 수득했다. LC-MS (M+H = 488, obsd. = 488).
Figure pct00072
11- 클로로 -3,4,7,11b- 테트라히드로 -[1,3] 옥사지노 [3,2-c]피리도[3,2-e]피리미딘-6 (2H)-온 (44)
표제 화합물을 실시예 42 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-아미노프로판-1-올을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 240, obsd. = 240).
Figure pct00073
Figure pct00074
11-(4-아미노-3- 플루오로벤질아미노 )-3,4,7,11b- 테트라히드로 -[1,3] 옥사지노 [ 3,2-c]피 리도[3,2-e]피리미딘-6(2H)-온 (45)
44 (300 mg; 1.25 mmol), 4-(아미노메틸)-2-플루오로아닐린 히드로클로라이드 (442 mg; 2.50 mmol) 및 DIEA (1.1 mL; 6.26 mmol) 를 NMP (6 mL) 에 현탁시키고, 120℃ 에서 72 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O 로 켄칭했다. 결과로서 수득한 석출물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 45 (230 mg, 53% 수율) 를 고체로 수득했다. LC-MS (M+H = 344, obsd. = 344).
Figure pct00075
4- 플루오로 -N-(2- 플루오로 -4-(6-옥소-2,3,4,6,7,11b- 헥사히드로 -[1,3] 옥사지노 [ 3,2-c]피 리도[3,2-e]피리미딘-11- 일아미노 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (46)
표제 화합물을 실시예 45 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 44 및 N-(4-아미노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 520, obsd. = 520).
Figure pct00076
4- 플루오로 -N-(4-(6-옥소-2,3,4,6,7,11b- 헥사히드로 -[1,3] 옥사지노 [3,2-c]피리도[3,2-e]피리미딘-11- 일아미노 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (47)
표제 화합물을 실시예 2 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 44 및 N-(4-아미노-페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 502, obsd. = 502).
Figure pct00077
4- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4-(6-옥소-2,3,4,6,7,11b- 헥사히드로 -[1,3] 옥사지노 [ 3,2-c]피 리도[3,2-e]피리미딘-11- 일아미노 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (48)
표제 화합물을 실시예 2 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 44 및 N-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 520, obsd. = 520).
Figure pct00078
N-(4-((6-옥소-2,3,4,6,7,11b- 헥사히드로 -[1,3] 옥사지노 [3,2-c]피리도[3,2-e] 피리미딘-11- 일아미노 ) 메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드 (49)
44 (50 mg; 0.21 mmol), N-[4-(아미노메틸)페닐]벤즈아미드 히드로클로라이드 (110 mg; 0.42 mmol) 및 DIEA (112 μl; 0.63 mmol) 를 NMP (1 mL) 에 현탁시키고, 밤새 110℃ 에서 교반했다. 미정제 생성물을 HPLC 를 통해 직접 정제하여 49 (13 mg, 15% 수율) 를 고체로 수득했다. LC-MS (M+H = 430, obsd. = 430).
Figure pct00079
N-(4-(6-옥소-2,3,4,6,7,11b- 헥사히드로 -[1,3] 옥사지노 [3,2-c]피리도[3,2-e] 피리미딘-11- 일아미노 ) 페닐 ) 벤즈아미드 (50)
디옥산 (51 μl; 0.17 mol) 중 44 (40 mg; 0.17 mmol), N-(4-아미노페닐)벤즈아미드 (39 mg; 0.18 mmol) 및 4.0M HCl 를 NMP (1 mL) 에 현탁시키고, 마이크로웨이브에 120℃ 에서 1 h 동안 두었다. 미정제 생성물을 HPLC 를 통해 직접 정제하여 50 (9 mg, 13% 수율) 를 고체로 수득했다. LC-MS (M+H = 416, obsd. = 416).
Figure pct00080
3- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4-(6-옥소-2,3,4,6,7,11b- 헥사히드로 -[1,3] 옥사지 노 [3,2-c]피리도[3,2-e]피리미딘-11- 일아미노 ) 페닐 ) 벤즈아미드 (51)
표제 화합물을 실시예 50 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 44 및 N-(4-아미노-3-플루오로페닐)-3-플루오로벤즈아미드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 452, obsd. = 452).
Figure pct00081
N-(2- 플루오로 -4-((6-옥소-2,3,4,6,7,11b- 헥사히드로 -[1,3] 옥사지노 [3,2-c] 피리도[ 3,2-e]피리미딘 -11- 일아미노 ) 메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드 (52)
벤조산 (35 mg; 0.17 mmol), Bop-Cl (39 mg; 0.16 mmol), DIEA (0.04 mL; 0.25 mmol) 및 45 (55mg, 0.26mmol) 를 DMF (2 mL) 에 현탁시키고, 밤새 실온에서 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 HPLC 를 통해 직접 정제하여 52 (7 mg, 10 % 수율) 를 고체로 수득했다. LC-MS (M+H = 448, obsd. = 448).
Figure pct00082
5- 플루오로 -N-(2- 플루오로 -4-((6-옥소-2,3,4,6,7,11b- 헥사히드로 -[1,3] 옥사 지노[ 3,2-c]피 리도[3,2-e]피리미딘-11- 일아미노 ) 메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )벤즈아미드 (53)
표제 화합물을 실시예 52 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 45 및 5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조산을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 534, obsd. = 534).
Figure pct00083
11-(4-아미노-2- 플루오로벤질아미노 )-3,4,7,11b- 테트라히드로 -[1,3] 옥사지노 [3,2-c] 피리도[3,2-e] 피리미딘-6 (2H)-온 (54)
표제 화합물을 실시예 45 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 44 및 4-(아미노메틸)-3-플루오로아닐린 히드로클로라이드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 344, obsd. = 344).
Figure pct00084
4- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4-((6-옥소-2,3,4,6,7,11b- 헥사히드로 -[1,3] 옥사지노 [ 3,2-c]피 리도[3,2-e]피리미딘-11- 일아미노 ) 메틸 ) 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )벤즈아미드 (55)
표제 화합물을 실시예 52 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 54 및 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조산을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 534, obsd. = 534).
Figure pct00085
N-(3- 플루오로 -4-((6-옥소-2,3,4,6,7,11b- 헥사히드로 -[1,3] 옥사지노 [3,2-c] 피리도[ 3,2-e]피리미딘 -11- 일아미노 ) 메틸 ) 페닐)벤즈아미드 (56)
표제 화합물을 52 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 54 및 벤조산을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 448, obsd. = 448).
Figure pct00086
5-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-3-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -2(1H)-온 (57)
표제 화합물을 DMF 중 1,4-아미노-2-플루오로-페놀, Cs2CO3 을 이용해 합성했다. 상기 화합물을 H2O 로부터의 석출을 통해 정제하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. LC-MS (M+H = 395, obsd. = 395).
Figure pct00087
N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일] 옥시 } 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3-카르복사미드 (58)
표제 화합물을 실시예 52 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 57 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 610, obsd. = 610).
Figure pct00088
IC50 (RON) "+++"
N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일) 옥시 ] 페닐 }-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복사미드 (59)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 58 를 이용해 합성하고 HPLC 정제했다. LC-MS (M+H = 490, obsd. 490).
Figure pct00089
2,5- 디클로로 -N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일] 옥시 } 페닐 ) 니코틴아미드 (60)
57 (50 mg, 0.13 mmol) 및 2,5-디클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (29 mg, 0.14 mmol) 를 피리딘 (1 mL) 에 현탁시키고, 밤새 실온에서 교반했다. 미정제 생성물을 HPLC 를 통해 직접 정제했다. LC-MS (M+H = 568, obsd. = 568).
Figure pct00090
N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2, 3-d]피리미딘-5-일] 옥시 } 페닐 )-1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3-디히드로-1H- 피라졸 -4- 카르복사미드 (61)
1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복실산 (40 mg; 0.14 mmol), Bop-Cl (48 mg; 0.19 mmol) 및 DIEA (0.06 mL; 0.38 mmol) 을 디옥산 (3 mL) 에 용해시키고, 2 h 동안 실온에서 교반했다. 57 (50 mg; 0.13 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제했다. LC-MS (M+H = 667, obsd. = 667).
Figure pct00091
2- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일] 옥시 } 페닐 ) 벤젠술폰아미드 (62)
57 (45 mg, 0.1 1 mmol) 및 2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (24 mg, 0.12 mmol) 를 피리딘 (1 mL) 에 현탁시키고, 밤새 실온에서 교반했다. 미정제 생성물을 HPLC 를 통해 직접 정제했다. LC-MS (M+H = 553, obsd. = 553).
Figure pct00092
N-(3- 클로로페닐 )- N' -(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일] 옥시 } 페닐 ) 우레아 (63)
57 (20 mg, 0.05 mmol), DIEA (30 μL, 0.15 mmol) 및 3-클로로페닐 이소시아네이트 (9.4 mg, 0.06 mmol) 를 디옥산 (2 mL) 에 현탁시키고, 밤새 실온에서 교반했다. 미정제 생성물을 HPLC 를 통해 직접 정제했다. LC-MS (M+H = 548, obsd. = 548).
Figure pct00093
3- 브로모 -N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일] 옥시 } 페닐 ) 벤즈아미드 (64)
표제 화합물을 실시예 61 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 57 및 3-브로모 벤조산을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 578, obsd. = 578).
Figure pct00094
2,5- 디클로로 -N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일) 옥시 ] 페닐 }- 니코틴아미드 (65)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 60 를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 449, obsd. = 449).
Figure pct00095
3- 브로모 -N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-5-일) 옥시 ] 페닐 }- 벤즈아미드 (66)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 64 를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 458, obsd. = 458).
Figure pct00096
N-(3- 클로로페닐 )- N' -{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일) 옥시 ] 페닐 } 우레아 (67)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 63 을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 428, obsd. = 428).
Figure pct00097
N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일] 옥시 } 페닐 )-3- 메톡시벤젠술폰아미드 (68)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 57 및 3-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 565, obsd. = 565).
Figure pct00098
3- 시아노 -4- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[ 2,3-d]피리미딘 -5-일] 옥시 } 페닐 ) 벤젠술폰아미드 (69)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 57 및 3-시아노-4-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 578, obsd. = 578).
Figure pct00099
2- 플루오로 -N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일) 옥시 ] 페닐 } 벤젠술폰아미드 (70)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 62 를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 433, obsd. = 433).
Figure pct00100
N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일) 옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시벤젠술폰아미드 (71)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 68 을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 445, obsd. = 445).
Figure pct00101
3- 시아노 -4- 플루오로 -N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리 도[ 2,3-d]피리미딘 -5-일) 옥시 ] 페닐 } 벤젠술폰아미드 (72)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 69 를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 458, obsd. = 458).
Figure pct00102
11-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-3,4,7,11b- 테트라히드로 -2H,6H-피리도[2',3':4,5]피리미도[6,1-b][1,3]옥사진-6-온 (73)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 44 및 4-아미노-2-플루오로-페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 331, obsd. = 331).
Figure pct00103
N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일) 옥시 ] 페닐 }-1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5- 메틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H-피라졸-4- 카르복사미드 (74)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 61 을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 547, obsd. = 547).
Figure pct00104
N-(3- 플루오로 -4-[(6-옥소-3,4,7,11b- 테트라히드로 -2H,6H-피리도[2',3':4,5]피리미도[ 6,1-b][1,3]옥사진 -11-일) 옥시 ] 페닐 }-1-(2-히드록시-2- 메틸프로필 )-5-메 틸 -3-옥소-2- 페닐 -2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4- 카르복사미드 (75)
표제 화합물을 실시예 61 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 73 및 1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-5-메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르복실산을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 603, obsd. = 603).
Figure pct00105
N-(3- 플루오로 -4-[(6-옥소-3,4,7,11b- 테트라히드로 -2H,6H-피리도[2',3':4,5]피리미도[ 6,1-b][1,3]옥사진 -11-일) 옥시 ] 페닐 }-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3- 카르복사미드 (76)
표제 화합물을 실시예 61 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 73 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 546, obsd. = 546).
Figure pct00106
tert -부틸 11- 클로로 -6-옥소-3,4,7,11b- 테트라히드로 -2H-피리도[3,2-e] 피리 미도[ 1,2-c]피리미딘 -1 (6H)- 카르복실레이트 (77)
tert-부틸 (4-클로로-3-포르밀피리딘-2-일)카르바메이트 (1.2 g, 4.67 mmol), tert-부틸 (3-아미노-프로필)카르바메이트 (855 mg, 4.91 mmol) 및 AcOH (0.28 g, 4.67 mmol) 를 톨루엔 (50 mL) 에 현탁시키고, 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축했다. 미정제 중간체를 40 mL 밀봉관 중의 NMP (8 mL) 에 현탁시키고, 30 min 동안 160℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 결과로서 수득한 석출물을 여과하고, MeOH 로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. LC-MS (M+H = 339, obsd. = 339).
Figure pct00107
tert - 부틸11 -(4- 아미노페녹시 )-6-옥소-3,4,7,11b- 테트라히드로 -2H-피리도[3,2-e] 피리미도[1,2-c]피리미딘 -1 (6H)- 카르복실레이트 (78)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 77 및 4-아미노페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 412, obsd. = 412).
Figure pct00108
tert -부틸 11-{4-[(3- 브로모벤조일 )아미노] 페녹시 }-6-옥소-3,4,7,11b- 테트라히드로 -2H- 피리도[3,2-e]피리미도 [1,2-c]피리미딘-1 (6H)- 카르복실레이트 (79)
표제 화합물을 실시예 60 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 78 및 3-브로모 벤조일클로라이드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 595, obsd. = 595).
Figure pct00109
3- 브로모 -N-{4-[(6-옥소-1,3,4,6,7,11b- 헥사히드로 -2H-피리도[3,2-e] 피리미 도[ 1,2-c]피리미딘 -11-일) 옥시 ] 페닐 } 벤즈아미드 (80)
표제 화합물을 MeOH 중 HCl 에 의한 79 의 탈보호에 의해 합성했다. LC-MS (M+H = 495, obsd. = 495).
Figure pct00110
11-(4- 아미노페녹시 )-1,2,3,4,7,11b- 헥사히드로 -6H- 피리도[3,2-e]피리미도 [1,2-c]피리미딘-6-온 (81)
표제 화합물을 MeOH 중 HCl 에 의한 78 의 탈보호에 의해 합성했다. LC-MS (M+H = 312, obsd. = 312).
Figure pct00111
5-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-3-에틸-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -2(1H)-온 (82)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 4-아미노-2-플루오로-페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 303, obsd. = 303).
Figure pct00112
5-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -2(1H)-온 (83)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 실시예 37 의 스캐폴드 및 4-아미노-2-플루오로-페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 357, obsd. = 357).
Figure pct00113
N-{4-[(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일) 옥시 ]-3- 플루오로페닐 }-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복사미드 (84)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 518, obsd. = 518).
Figure pct00114
N-(3- 플루오로 -4-{[2-옥소-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일] 옥시 } 페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복사미드 (85)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 실시예 37 의 스캐폴드 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-아미드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 572, obsd. = 572).
Figure pct00115
5-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -2(1H)-온 (86)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 10 및 4-아미노-2-플루오로-페놀을 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 346, obsd. = 346).
Figure pct00116
N-[4-({3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일} 옥시 )-3- 플루오로페닐 ]-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복사미드 (87)
표제 화합물을 실시예 61 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 86 및 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산을 이용하여 합성했따. LC-MS (M+H = 561, obsd. = 561).
Figure pct00117
2- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일] 옥시 } 페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (88)
표제 화합물을 실시예 60 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 57 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 585, obsd. = 585).
Figure pct00118
3- 시아노 -N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 피리도[ 2,3-d]피리미딘 -5-일] 옥시 } 페닐 ) 벤즈아미드 (89)
표제 화합물을 실시예 60 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 57 및 3-시아노-벤조일 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 524, obsd. = 524).
Figure pct00119
N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일] 옥시 } 페닐 )-3- 메톡시벤즈아미드 (90)
표제 화합물을 실시예 60 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 57 및 3-메톡시-벤조일 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 529, obsd. = 529).
Figure pct00120
N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일] 옥시 } 페닐 )-3- 메틸벤즈아미드 (91)
표제 화합물을 실시예 60 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 57 및 3-메틸-벤조일 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 513, obsd. = 513).
Figure pct00121
3- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드 로피리도[ 2,3-d]피리미딘 -5-일] 옥시 } 페닐 ) 벤즈아미드 (92)
표제 화합물을 실시예 60 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 57 및 3-플루오로-벤조일 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 517, obsd. = 517).
Figure pct00122
4- 브로모 -N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일] 옥시 } 페닐 ) 벤즈아미드 (93)
표제 화합물을 실시예 60 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 57 및 4-브로모-벤조일 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 578, obsd. = 578).
Figure pct00123
2- 플루오로 -N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피 리미딘-5-일) 옥시 ] 페닐 }-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (94)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 88 을 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 465, obsd. = 465).
Figure pct00124
3- 시아노 -N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일) 옥시 ] 페닐 } 벤즈아미드 (95)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 89 를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 404, obsd. = 404).
Figure pct00125
N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일) 옥시 ] 페닐 }-3- 메톡시벤즈아미드 (96)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 90 을 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 409, obsd. = 409).
Figure pct00126
N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일) 옥시 ] 페닐 }-3- 메틸벤즈아미드 (97)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 91 를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 393, obsd. = 393).
Figure pct00127
IC50 (RON) "++"
3- 플루오로 -N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피 리미딘-5-일) 옥시 ] 페닐 } 벤즈아미드 (98)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 92 를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 397, obsd. = 397).
Figure pct00128
4- 브로모 -N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일) 옥시 ] 페닐 } 벤즈아미드 (99)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 93 을 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 458, obsd. = 458).
3,3,3- 트리플루오로 -N-(4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일]아미노} 페닐 ) 프로판아미드 (100)
1 (52 mg, 0.17 mmol), N-(4-아미노페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 (44 mg, 0.17 mmol) 및 HCl (43 μL, 디옥산 중 4.0 M, 0.17 mmol) 를 NMP (1 mL) 중에 현탁시키고, 마이크로웨이브에서 150℃ 로 100 min 동안 교반했다. 미정제 생성물을 HPLC 를 통해 직접 정제하여 100 (39% 수율) 을 수득했다. LC-MS (M+H = 486, obsd. = 486).
Figure pct00130
5-[(5- 클로로 -1,3- 벤조디옥솔 -4-일)아미노]-3-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -2(1H)-온 (101)
1 (69 mg, 0.23 mmol), 5-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-아민 (47 mg, 0.27 mmol), Pd(OAc)2 (2.5 mg, 0.01 mmol), X-Phos (11 mg, 0.02 mmol) 및 NaOtBu (65 mg, 0.68 mmol) 를 무수 디옥산 (2 mL) 에 현탁시키고, 마이크로웨이브에서 120℃ 에서 150 min 동안 교반했다. 미정제 생성물을 HPLC 를 통해 직접 정제하여 101 (35% 수율) 을 수득했다. LC-MS (M+H = 439, obsd. = 439).
Figure pct00131
5-{[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]아미노)-3-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -2(1H)-온 (102)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 4-벤질옥시-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 467, obsd. = 467).
Figure pct00132
2- 시클로프로필 -N-(4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일]아미노} 페닐 ) 아세트아미드 (103)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 N-(4-아미노-페닐)-2-시클로프로필-아세트아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 458, obsd. = 458).
Figure pct00133
5-(1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-3-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -2(1H)-온 (104)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 1H-인다졸-5-일아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 401, obsd. = 401).
Figure pct00134
메틸 (4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일]아미노} 페닐 )아세테이트 (105)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 (4-아미노-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 433, obsd. = 433).
Figure pct00135
(4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일]아미노} 페닐 )아세트산 (106)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 (4-아미노-페닐)-아세트산을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H 419, obsd. = 419).
Figure pct00136
3,3,3- 트리플루오로 -N-{4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일)아미노] 페닐 } 프로판아미드 (107)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 100 을 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 366, obsd. = 366).
Figure pct00137
2- 시클로프로필 -N-{4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일)아미노] 페닐 } 아세트아미드 (108)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 103 을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 338, obsd. = 338).
Figure pct00138
5-[(5- 클로로 -1,3- 벤조디옥솔 -4-일)아미노]-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -2(1H)-온 (109)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 101 을 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 319, obsd. = 319).
Figure pct00139
5-(1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -2(1H)-온 (1 10)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 104 를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 281, obsd. = 281).
Figure pct00140
메틸 {4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일)아미노]페닐}아세테이트 (111)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 105 를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 313, obsd. = 313).
Figure pct00141
4- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일]아미노} 페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (1 12)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 N-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 584, obsd. = 584).
Figure pct00142
3- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일]아미노} 페닐 ) 벤즈아미드 (113)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 N-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-3-플루오로-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 516, obsd. = 516).
Figure pct00143
2- 플루오로 -N-(3- 플루오로 -4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일]아미노} 페닐 ) 벤즈아미드 (114)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 N-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-2-플루오로-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 516, obsd. = 516).
Figure pct00144
{4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일)아미노] 페닐 }아세트산 (115)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 106 을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 299, obsd. = 299).
Figure pct00145
4- 플루오로 -N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피 리미딘-5-일)아미노] 페닐 }-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (116)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 112 를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 464, obsd. = 464).
Figure pct00146
3- 플루오로 -N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일)아미노] 페닐 } 벤즈아미드 (117)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 113 을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 396, obsd. = 396).
Figure pct00147
2- 플루오로 -N-{3- 플루오로 -4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피 리미딘-5-일)아미노] 페닐 } 벤즈아미드 (118)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 114 를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 396, obsd. = 396).
Figure pct00148
N-[4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]- N' -(4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테 트라히드로피리도[2,3-d ]피리미딘-5-일]아미노} 페닐 ) 우레아 (119)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 5-[(Z)-4-아미노-1-에트-(E)-일리디덴-펜타-2,4-디에닐아미노]-3-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온 및 4-플루오로-1-이소시아나토-2-트리플루오로메틸-벤젠을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 581, obsd. = 581).
Figure pct00149
N-(3,4- 디플루오로페닐 )- N' -(4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일]아미노} 페닐 ) 우레아 (120)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 5-[(Z)-4-아미노-1-에트-(E)-일리덴-펜타-2,4-디에닐아미노]-3-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온 및 1,2-디플루오로-4-이소시아나토-벤젠을 합성했다. LC-MS (M+H = 531, obsd. = 531).
Figure pct00150
N-[4- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]- N' -{4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일)아미노] 페닐 } 우레아 (121)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 119 를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 461, obsd. = 461).
Figure pct00151
N-(3,4- 디플루오로페닐 )- N' -{4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일)아미노] 페닐 } 우레아 (122)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 120 을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 411, obsd. = 411).
Figure pct00152
3,4- 디플루오로 -N-(4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일]아미노} 페닐 ) 벤젠술폰아미드 (123)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 5-[(Z)-4-아미노-1-에트-(E)-일리덴-펜타-2,4-디에닐아미노]-3-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온 및 3,4-디플루오로-벤젠술포닐 클로라이드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 552, obsd. = 552).
Figure pct00153
3,4- 디플루오로 -N-{4-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일)아미노] 페닐 } 벤젠술폰아미드 (124)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 123 을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 432, obsd. = 432).
Figure pct00154
2-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일]아미노}-N- 메틸벤즈아미드 (125)
표제 화합물을 실시예 101 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 2-아미노-N-메틸-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 418, obsd. = 418).
Figure pct00155
N- 메틸 -2-[(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일)아미노] 벤즈아미드 (126)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 125 를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 298, obsd. = 298).
Figure pct00156
5-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-(4-메톡시벤질)-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리미 딘-2(1H)-온 (127)
1 (65 mg, 0.21 mmol), 2,4-디플루오로페닐보론산 (101 mg, 0.64 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0.02 mmol), S-Phos (18 mg, 0.04 mmol) 및 K2CO3 (88 mg; 0.64 mmol) 을 디옥산 (2 mL) 에 현탁시키고, 밤새 100℃ 에서 교반했다. 미정제 생성물을 HPLC 를 통해 직접 정제하여 127 (7% 수율) 를 수득했다. LC-MS (M+H = 382, obsd. = 382).
Figure pct00157
5-(2,4- 디플루오로페닐 )-3,4- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -2(1H)-온 (128)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 127 을 이용하여 합성했다. LC-MS (M+H = 262, obsd. = 262).
Figure pct00158
N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-5-[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일]티오펜-2- 카르복사미드 (129)
표제 화합물을 실시예 127 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 을 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 533, obsd. = 533).
Figure pct00159
N-(4- 플루오로 -3-메톡시벤질)-5-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일)티오펜-2- 카르복사미드 (130)
표제 화합물을 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 129 를 이용해 합성했다. LC-MS (M+H = 413, obsd. = 413).
Figure pct00160
4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-벤즈아미드 (131)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 4-히드록시-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =313, obsd. = 313).
Figure pct00161
3-에틸-5-(4- 페닐아미노 - 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (132)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 4-페닐아미노-페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =361, obsd. = 361).
Figure pct00162
3-에틸-5-(4- 메톡시 - 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (133)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 4-메톡시-페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =300, obsd. = 300).
Figure pct00163
5-(4-아미노-3- 클로로 - 페녹시 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미 딘-2-온 (134)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 4-아미노-3-클로로-페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =319, obsd. = 319).
Figure pct00164
4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-벤조니트릴 (135)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 4-히드록시-벤조니트릴을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =295, obsd. = 295).
Figure pct00165
5-(4- 브로모 - 페녹시 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (136)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 4-브로모페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =348, obsd. = 348).
Figure pct00166
3-에틸-5-(2- 플루오로 - 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (137)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 2-플루오로페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =288, obsd. = 288).
Figure pct00167
5-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일옥시 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (138)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 벤조[1,3]디옥솔-5-올을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =314, obsd. = 314).
Figure pct00168
3-에틸-5-(3- 플루오로 - 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (139)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 3-플루오로페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =288, obsd. = 288).
Figure pct00169
3-에틸-5-(4- 트리플루오로메톡시 - 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피 리미딘-2-온 (140)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 4-트리플루오로메톡시-페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =354, obsd. = 354).
Figure pct00170
3-에틸-5-(4- 플루오로 - 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (141)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 4-플루오로페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =288, obsd. 288).
Figure pct00171
5-(3-아미노- 페녹시 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (142)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 3-아미노페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =285, obsd. 285).
Figure pct00172
3-에틸-5-p- 톨릴옥시 -3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (143)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 4-메틸페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =284, obsd. = 284).
Figure pct00173
5-(3- 클로로 - 페녹시 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (144)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 3-클로로페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =304, obsd. = 304).
Figure pct00174
5-(3- 브로모 - 페녹시 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (145)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 3-브로모페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =348, obsd. = 348).
Figure pct00175
5-(3-디메틸아미노- 페녹시 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (146)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 3-디메틸아미노페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =313, obsd. = 313).
Figure pct00176
3-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-벤조니트릴 (147)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 3-히드록시-벤조니트릴을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =295, obsd. = 295).
Figure pct00177
3-에틸-5-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리 미딘-2-온 (148)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 3-트리플루오로메톡시-페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =354, obsd. = 354).
Figure pct00178
3-에틸-5-(퀴놀린-7- 일옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (149)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 퀴놀린-7-올을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =321, obsd. = 321).
Figure pct00179
3-에틸-5-(3-니트로- 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (150)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 33 및 3-니트로페놀을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =315, obsd. = 315).
Figure pct00180
5-(4-피페라진-1-일- 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (151)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 4-피페라진-1-일-페놀을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용해 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =326, obsd. = 326).
Figure pct00181
5-(4- 메톡시 - 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (152)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 4-메톡시페놀을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =272, obsd. = 272).
Figure pct00182
5-(4- 브로모 - 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (153)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 4-브로모페놀을 이용해 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용해 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =320, obsd. = 320).
Figure pct00183
5-(2- 플루오로 - 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (154)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 2-플루오로페놀을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =260, obsd. = 260).
Figure pct00184
5-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (155)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 벤조[1,3]디옥솔-5-올을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =287, obsd. = 287).
Figure pct00185
5-(4- 트리플루오로메톡시 - 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (156)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 4-트리플루오로메톡시페놀을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =326, obsd. = 326).
Figure pct00186
5-(4- 플루오로 - 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (157)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 4-플루오로페놀을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =260, obsd. = 260).
Figure pct00187
5-p- 톨릴옥시 -3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (158)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 4-메틸페놀을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =256, obsd. = 256).
Figure pct00188
5-(3- 클로로 - 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (159)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 4-클로로페놀을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =276, obsd. = 276).
Figure pct00189
5-(3- 브로모 - 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (160)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 3-브로모페놀을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =320, obsd. = 320).
Figure pct00190
5-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (161)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 3-트리플루오로메틸페놀을 이용해 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용해 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =310, obsd. = 310).
Figure pct00191
5-(퀴놀린-7- 일옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (162)
표제 화합물을 실시예 57 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 1 및 퀴놀린-7-올을 이용해 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용해 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =293, obsd. = 293).
Figure pct00192
3-에틸-5-(1H-인돌-6- 일아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (163)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 6-아미노인돌을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =308, obsd. = 308).
Figure pct00193
3-에틸-5-(4-티오펜-3-일- 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미 딘-2-온 (164)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-티오펜-3-일-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =351, obsd. = 351).
Figure pct00194
3-에틸-5-[4-(2- 메틸 -티아졸-4-일)- 페닐아미노 ]-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (165)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =366, obsd. = 366).
Figure pct00195
5-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐아미노 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (166)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-브로모-3-플루오로-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =365, obsd. = 365).
Figure pct00196
5-(3- 브로모 -4- 메틸 - 페닐아미노 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리 미딘-2-온 (167)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-브로모-4-메틸-페닐아민을 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =361, obsd. = 361).
Figure pct00197
5-(3- 브로모 -4- 트리플루오로메톡시 - 페닐아미노 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (168)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐아민을 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =431, obsd. = 431).
Figure pct00198
3-에틸-5-(3-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (169)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 5-모르폴린-일메틸-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =368, obsd. = 368).
Figure pct00199
5-(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐아미노 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (170)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-클로로-3-메톡시-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =333, obsd. = 333).
Figure pct00200
3-에틸-5-(2- 메틸 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[ 2,3-d]피리미딘-2-온 (171)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 2-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =351, obsd. = 351).
Figure pct00201
3-에틸-5-(4- 메틸 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (172)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =351, obsd. = 351).
Figure pct00202
5-(2,3- 디플루오로 - 페닐아미노 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리 미딘-2-온 (173)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 2,3-디플루오로-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =305, obsd. = 305).
Figure pct00203
4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일아미노 )-벤 즈아미드 (174)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-아미노-벤즈아미드를 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =312, obsd. = 312).
Figure pct00204
5-(2,2- 디플루오로 - 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일아미노 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (175)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =349, obsd. = 349).
Figure pct00205
3-에틸-5-(4- 옥사졸 -5-일- 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미 딘-2-온 (176)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-옥사졸-5-일-페닐아민을 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =336, obsd. = 336).
Figure pct00206
3-에틸-5-(4-푸란-2-일- 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (177)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-푸란-2-일-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =335, obsd. = 335).
Figure pct00207
3-에틸-5-[4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)- 페닐아미노 ]-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (178)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =349, obsd. = 349).
Figure pct00208
3-에틸-5-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐아미노 ]-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (179)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =367, obsd. = 367).
Figure pct00209
3-에틸-5-(3-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3 -d]피리미딘-2-온 (180)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =336, obsd. = 336).
Figure pct00210
5-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피 리미딘-2-온 (181)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 2-클로로-5-메톡시-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =333, obsd. = 333).
Figure pct00211
3-에틸-5-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (182)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-플루오로-4-메틸-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =301, obsd. = 301).
Figure pct00212
3-에틸-5-(3- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (183)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-피롤리딘-1-일메틸-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =352, obsd. = 352).
Figure pct00213
3-에틸-5-(4-모르폴린-4-일- 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (184)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-모르폴린-4-일-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =354, obsd. = 354).
Figure pct00214
5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (185)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 5-클로로-2-플루오로-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =321, obsd. = 321).
Figure pct00215
5-(2- 에톡시 - 페닐아미노 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (186)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 2-에톡시-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =313, obsd. = 313).
Figure pct00216
5-(3- 클로로 - 페닐아미노 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (187)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-클로로-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =303, obsd. = 303).
Figure pct00217
3-에틸-5-(4- 플루오로 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (188)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-플루오로-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =287, obsd. = 287).
Figure pct00218
3-에틸-5-(3- 플루오로 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (189)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-플루오로-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =287, obsd. = 287).
Figure pct00219
3-에틸-5-(3- 메톡시 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (190)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-메톡시-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =299, obsd. = 299).
Figure pct00220
5-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐아미노 )-3-에틸-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d] 피리미딘-2-온 (191)
표제 화합물을 실시예 34 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-클로로-4-플루오로-페닐아민을 이용해 합성했다. LC-MS (M+1 =321, obsd. = 321).
Figure pct00221
5-(4-티오펜-3-일- 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (192)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-티오펜-3-일-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =323, obsd. = 323).
Figure pct00222
5-[4-(2- 메틸 -티아졸-4-일)- 페닐아미노 l-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리 미딘-2-온 (193)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용해 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =338, obsd. = 338).
Figure pct00223
RON IC50 = "+"
5-(3- 브로모 -4- 메틸 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (194)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-브로모-4-메틸-페닐아민을 이용해 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =333, obsd. = 333).
Figure pct00224
RON IC50 = "+"
5-(3- 브로모 -4- 트리플루오로메톡시 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (195)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =403, obsd. = 403).
Figure pct00225
5-(3-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미 딘-2-온 (196)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-모르폴린-4-일메틸-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =340, obsd. = 340).
Figure pct00226
5-(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (197)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-클로로-3-메톡시-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =305, obsd. = 305).
Figure pct00227
5-(4- 메틸 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (198)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =323, obsd. = 323).
Figure pct00228
5-(4- 옥사졸 -5-일- 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (199)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-옥사졸-5-일-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =308, obsd. = 308).
Figure pct00229
5-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐아미노 ]-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피 리미딘-2-온 (200)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =339, obsd. = 339).
Figure pct00230
5-(3-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리 미딘-2-온 (201)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =308, obsd. = 308).
Figure pct00231
5-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (202)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-플루오로-4-메틸-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =273, obsd. = 273).
Figure pct00232
5-(3- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미 딘-2-온 (203)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-피롤리딘-1-일메틸-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =324, obsd. = 324).
Figure pct00233
5-(4-모르폴린-4-일- 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (204)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-모르폴린-4-일-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =326, obsd. = 326).
Figure pct00234
5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미 딘-2-온 (205)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 5-클로로-2-플루오로-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =298, obsd. = 298).
Figure pct00235
5-(2- 에톡시 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (206)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 2-에톡시-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =285, obsd. = 285).
Figure pct00236
5-(3- 클로로 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (207)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-클로로-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =275, obsd. = 275).
Figure pct00237
5-(4- 플루오로 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (208)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-플루오로-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =259, obsd. = 259).
Figure pct00238
5-(3- 플루오로 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (209)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-플루오로-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =259, obsd. = 259).
Figure pct00239
5-(3- 메톡시 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (210)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-메톡시-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =271, obsd. = 271).
Figure pct00240
5-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐아미노 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미 딘-2-온 (211)
표제 화합물을 실시예 100 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-클로로-4-플루오로-페닐아민을 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =293, obsd. = 293).
Figure pct00241
N-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 벤젠술폰아미드 (212)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =443, obsd. = 443).
Figure pct00242
4- 브로모 -N-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일옥시)-3- 플루오로 - 페닐 ]- 벤젠술폰아미드 (213)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =521, obsd. = 521).
Figure pct00243
N-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥 시)-3- 플루오로 - 페닐 ]-4- 플루오로 - 벤젠술폰아미드 (214)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =461, obsd. = 461).
Figure pct00244
4- 클로로 -N-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일옥시)-3- 플루오로 - 페닐 ]- 벤젠술폰아미드 (215)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =477, obsd. = 477).
Figure pct00245
N-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-4-니트로- 벤젠술폰아미드 (216)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =488, obsd. = 488).
Figure pct00246
N-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-4- 메톡시 - 벤젠술폰아미드 (217)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =473, obsd. = 473).
Figure pct00247
3- 메틸 -퀴놀린-8-술폰산[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-아미드 (218)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 3-메틸-퀴놀린-8-술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 = 508, obsd. = 508).
Figure pct00248
N-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-3,4- 디플루오로 - 벤젠술폰아미드 (219)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 3,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =479, obsd. = 479).
Figure pct00249
N-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥 시)-3- 플루오로 - 페닐1 -3- 트리플루오로메틸 - 벤젠술폰아미드 (220)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 3-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 = 511, obsd. = 511).
Figure pct00250
3- 클로로 -N-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일옥시)-3- 플루오로 - 페닐 ]- 벤젠술폰아미드 (221)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 3-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =477, obsd. = 477).
Figure pct00251
시클로프로판술폰산 [4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-아미드 (222)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 시클로프로판술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =407, obsd. = 407).
Figure pct00252
N-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-C- 페닐 - 메탄술폰아미드 (223)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 페닐-메탄술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =457, obsd. = 457).
Figure pct00253
N-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-3,4,5- 트리플루오로 - 벤젠술폰아미드 (224)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 3,4,5-트리플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =497, obsd. = 497).
Figure pct00254
티오펜-2-술폰산 [4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피 리미딘-5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-아미드 (225)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 티오펜-2-술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =449, obsd. = 449).
Figure pct00255
5- 브로모 -N-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5-일옥시)-3- 플루오로 - 페닐 ]-2- 메톡시 - 벤젠술폰아미드 (226)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =551, obsd. = 551).
Figure pct00256
5- 클로로 -N-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2.3-d]피리미딘 -5-일옥시)-3- 플루오로 - 페닐 ]-2- 메톡시 - 벤젠술폰아미드 (227)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =507, obsd. = 507).
Figure pct00257
N-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아미드 (228)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =415, obsd. = 415).
Figure pct00258
4- 브로모 -N-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아미드 (229)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =493, obsd. = 493).
Figure pct00259
4- 플루오로 -N-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아미드 (230)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =433, obsd. = 433).
Figure pct00260
4- 클로로 -N-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아미드 (231)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =449, obsd. = 449).
Figure pct00261
N-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]-4- 메톡시 - 벤젠술폰아미드 (232)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =445, obsd. = 445).
Figure pct00262
3- 메틸 -퀴놀린-8-술폰산 [3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리 도[ 2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]-아미드 (233)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-메틸-퀴놀린-8-술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =480, obsd. = 480).
Figure pct00263
3,4- 디플루오로 -N-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3- d]피리미딘-5- 일옥시 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아미드 (234)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =451, obsd. = 451).
Figure pct00264
N-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일 옥시)- 페닐 ]-3- 트리플루오로메틸 - 벤젠술폰아미드 (235)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =483, obsd. = 483).
Figure pct00265
3- 클로로 -N-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아미드 (236)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =449, obsd. = 449).
Figure pct00266
3- 시아노 -N-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아미드 (237)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 = 440, obsd. = 440).
Figure pct00267
시클로프로판술폰산[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]-아미드 (238)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 시클로프로판술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =379, obsd. = 379).
Figure pct00268
N-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]-C- 페닐 - 메탄술폰아미드 (239)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 페닐-메탄술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =429, obsd. = 429).
Figure pct00269
3,4,5- 트리플루오로 -N-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]- 벤젠술폰아미드 (240)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3,4,5-트리플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =469, obsd. = 469).
Figure pct00270
티오펜-2-술폰산 [3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]-아미드 (241)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 티오펜-2-술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =421, obsd. = 421).
Figure pct00271
5- 브로모 -N-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]-2- 메톡시 - 벤젠술폰아미드 (242)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =523, obsd. = 523).
Figure pct00272
3,5-디메틸- 이속사졸 -4-술폰산 [3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 -피 리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]-아미드 (243)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =434, obsd. = 434).
Figure pct00273
5- 클로로 -N-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]-2- 메톡시 - 벤젠술폰아미드 (244)
표제 화합물을 실시예 62 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 5-클로로-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =479, obsd. = 479).
Figure pct00274
1-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥 시)-3- 플루오로 - 페닐 ]-3- 페닐 - 우레아 (245)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =422, obsd. = 422).
Figure pct00275
1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 우레아 (246)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 2-클로로페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =456, obsd. = 456).
Figure pct00276
1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 -피리도[2.3-디피리미딘-5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 우레아 (247)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 2-클로로페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =456, obsd. = 456).
Figure pct00277
1-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-3-(2- 메톡시 - 페닐 )- 우레아 (248)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 2-메톡시페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =452, obsd. = 452).
Figure pct00278
1-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-3-(3- 플루오로 - 페닐 )- 우레아 (249)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 3-플루오로페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =440, obsd. = 440).
Figure pct00279
1-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-3-(3- 메톡시 - 페닐 )- 우레아 (250)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 3-메톡시페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =452, obsd. = 452).
Figure pct00280
1-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥 시)-3- 플루오로 - 페닐 ]-3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 우레아 (251)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =490, obsd. = 490).
Figure pct00281
1-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 우레아 (252)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =440, obsd. = 440).
Figure pct00282
1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2.3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 우레아 (253)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 4-클로로페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =456, obsd. = 456).
Figure pct00283
1-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 우레아 (254)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 4-메톡시페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =452, obsd. = 452).
Figure pct00284
1-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐1 -3-(4-니트로- 페닐 )- 우레아 (255)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 4-니트로페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =467, obsd. = 467).
Figure pct00285
1-(3- 시아노 - 페닐 )-3-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2.3- d]피리미딘-5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 우레아 (256)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 3-시아노페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =447, obsd. = 447).
Figure pct00286
1-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥 시)-3- 플루오로 - 페닐 ]-3-(4-이소프로필- 페닐 )- 우레아 (257)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 4-이소프로필페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =464, obsd. = 464).
Figure pct00287
1-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-3-(2- 플루오로 -5-니트로- 페닐 )- 우레아 (258)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 2-플루오로-5-니트로페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1=485, obsd. = 485).
Figure pct00288
1-(4- 시아노 - 페닐 )-3-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 우레아 (259)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 4-시아노페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =447, obsd. = 447).
Figure pct00289
1-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 우레아 (260)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 3,4-디플루오로페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =458, obsd. = 458).
Figure pct00290
1-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥 시)-3- 플루오로 - 페닐 ]-3-(4- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 우레아 (261)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =508, obsd. = 508).
Figure pct00291
1-(2- 클로로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 우레아 (262)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =524, obsd. = 524).
Figure pct00292
1- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-3-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 우레아 (263)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =466, obsd. = 466).
Figure pct00293
1-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-3-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리 도[ 2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]- 우레아 (264)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 2-클로로-5-이소시아나토피리딘을 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =457, obsd. = 457).
Figure pct00294
1-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-3-(1,3,5- 트리메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 우레아 (265)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 4-이소시아나토-1,3,5-트리메틸-1H-피라졸을 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =454, obsd. = 454).
Figure pct00295
1-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-3-(5- 메틸 -3- 페닐 - 이속사졸 -4-일)- 우레아 (266)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =503, obsd. = 503).
Figure pct00296
1-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-3- 플루오로 - 페닐 ]-3-(4- 메틸 -티오펜-2-일)- 우레아 (267)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 4-메틸-티오펜-2-일 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1=442, obsd. = 442).
Figure pct00297
1-[4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥 시)-3- 플루오로 - 페닐 ]-3-(5- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -푸란-3-일)- 우레아 (268)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 82 및 5-메틸-2-트리플루오로메틸-3-푸릴 이소시아네이트를 이용하여 합성했다. LC-MS (M+1 =494, obsd. = 494).
Figure pct00298
1-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]-3-(3- 플루오로 - 페닐 )- 우레아 (269)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-플루오로페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =412, obsd. = 412).
Figure pct00299
1-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일 옥시)- 페닐 ]-3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 우레아 (270)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제겅했다. LC-MS (M+1 =462, obsd. = 462).
Figure pct00300
1-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일 옥시)- 페닐 ]-3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 우레아 (271)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-플루오로페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =412, obsd. = 412).
Figure pct00301
1-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]-3-(4-니트로- 페닐 )- 우레아 (272)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-니트로페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =439, obsd. = 439).
Figure pct00302
1-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]-3-(4-이소프로필- 페닐 )- 우레아 (273)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-이소프로필페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =436, obsd. = 436).
Figure pct00303
1-(2- 클로로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3-[3- 플루오로 -4-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )- 페닐 ]- 우레아 (274)
표제 화합물을 실시예 63 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 이용하여 합성한 후, 실시예 3 의 제조를 위해 기재된 과정을 이용하여 3-(4-메톡시벤질)기를 제거했다. LC-MS (M+1 =496, obsd. = 496).
Figure pct00304
3-에틸-5-{4-[1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일] 페녹시 }-3,4-디 히드로피리도[2,3-d]피리 미딘-2(1H)-온 (275)
교반-바아가 장착된 10-mL 마이크로웨이브 바이알에 5-클로로-3-에틸-3,4-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (30.00 mg; 0.14 mmol), 4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]페놀 (64.70 mg; 0.21 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (138.55 mg; 0.43 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 DMF (2.00 ml) 에 현탁시켰다. 이어서, 바이알을 마이크로웨이브 반응기 상에 로오딩시키고, 160℃ 에서 2 h 동안 가동시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 실리카의 베드를 통해 여과했다. 미정제 물질을 헥산 중 50 에서 100% EtOAc 의 구배로 용출하는 Biotage 를 통해 정제하여 275 를 오프-화이트 고체로서 수득했다. LC-MS (M+H = 480, obsd. = 480).
Figure pct00305
Figure pct00306
5-(3-아미노-1- 메틸 -1H- 인다졸 -6- 일옥시 )-3-(4- 메톡시 -벤질)-3,4- 디히드로 -1H-피 리도[2,3-d]피리미 딘-2-온 (276)
5-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온 (400.00 mg; 1.32 mmol; 1.00 eq.), 3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-6-올 (268.61 mg; 1.65 mmol; 1.25 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (858.15 mg; 2.63 mmol; 2.00 eq.) 를 DMF (4.00 ml) 중에 현탁시켰다. 130℃ 에서 90 min 동안 마이크로웨이브에서 가열했다. 반응물을 농축하고, DMSO (2O mL) 에 재용해시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. 예비 HPLC 를 통해 여과액을 정제하여, 400 mg (56%) 의 화합물 276 을 황갈색 고체로서 수득했다. LC-MS (M+H = 431, obsd. = 431)
Figure pct00307
5-(3-아미노-1- 메틸 -1H- 인다졸 -6- 일옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (277)
화합물 276 (25.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.) 을 트리플루오로아세트산 (2.00 ml) 에 용해시켰다. 용기를 밀봉하고, 75℃ 에서 2 일간 가열했다. 반응물을 농축하고, DMSO 에 재용해시키고, Et3N 로 처리하여 약 8 의 pH 를 수득한 후, 예비 HPLC 로 정제하여 17 mg (69%) 의 277 를 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (M+H = 311, obsd. = 311).
Figure pct00308
1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로 -피리딘-3-카르복실산{6-[3-(4- 메톡시 -벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 ]-1- 메틸 -1H-인다졸-3-일)-아미드 (278)
화합물 276 (100.00 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.), 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (59.59 mg; 0.26 mmol; 1.10 eq.), pybop (157.16 mg; 0.30 mmol; 1.30 eq.), DMF (4.00 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (115.48 μl; 0.70 mmol; 3.00 eq.) 의 용액을 실온에서 22 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고, DMSO 에 재용해시키고, 예비 HPLC 를 통해 정제하여 28 mg (16%) 의 278 를 오프-화이트 고체로서 수득했다. LC-MS (M+H = 646, obsd. = 646).
Figure pct00309
1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로 -피리딘-3-카르복실산[1- 메틸 -6-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-1H- 인다졸 -3-일]-아미드 (279)
화합물 278 (22.00 mg; 0.03 mmol; 1.00 eq.) 및 트리플루오로아세트산 (2.00 ml) 의 용액을 80℃ 에서 밤새 교반했다. 반응물을 80℃ 에서 22 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고, DMSO 에 재용해시키고, Et3N 로 처리해 pH 8 이 되도록 했다. 이어서, 용액을 예비 HPLC 를 통해 직접 정제하여 13 mg (60%) 의 279 를 황색 고체로서 수득했다. LC-MS (M+H = 526, obsd. = 526).
Figure pct00310
3-(4- 메톡시 -벤질)-5-(4- 퀴녹살린 -2-일- 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3 -d]피리미딘-2-온 (280)
5-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3,4-디히드로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-온 (100.00 mg; 0.33 mmol; 1.00 eq.), 4-퀴녹살린-2-일페놀 (91.46 mg; 0.41 mmol; 1.25 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (214.54 mg; 0.66 mmol; 2.00 eq.) 의 DMF (2.00 ml) 중 현탁액을 130℃ 에서 4 시간 동안 마이크로웨이브에서 가열했다. 반응물을 농축하고, DMSO 에 재용해시키고, 주사기로 여과하고, 예비 HPLC 를 통해 정제하여 69 mg 의 280 를 오프-화이트 고체로서 수득했다. LC-MS (M+H = 490, obsd. = 490).
Figure pct00311
5-(4- 퀴녹살린 -2-일- 페녹시 )-3,4- 디히드로 -1H- 피리도[2,3-d]피리미딘 -2-온 (281)
표제 화합물을 실시예 279 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 280 을 출발 물질로 이용해 합성했다. 4 mg (7%) 의 281 를 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (M+H = 370, obsd. = 370).
Figure pct00312
1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로 -피리딘-3-카르복실산{5-[3-(4- 메톡시 -벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 ]-피리딘-2-일)-아미드 (282)
5-[(6-아미노피리딘-3-일)옥시]-3-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (100.00 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.), 1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (67.97 mg; 0.29 mmol; 1.10 eq.), pybop (179.26 mg; 0.34 mmol; 1.30 eq.), DMF (4.00 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 μl; 0.79 mmol; 3.00 eq.) 의 용액을 실온에서 N2 하에 14 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고, DMSO 에 재용해시키고, 예비 HPLC 를 통해 정제하여 49mg (26%) 의 282 를 복숭아색 고체로서 수득했다. LC-MS (M+H = 593, obsd. = 593).
Figure pct00313
1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로 -피리딘-3- 카르복실산 [5-(2-옥소-1,2,3,4-테 트 라히드로- 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-피리딘-2-일]-아미드 (283)
표제 화합물을 실시예 279 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 282 를 출발 물질로 이용하여 합성했다. 19 mg (48%) 의 283 을 오프-화이트 고체로서 수득했다. LC-MS (M+H = 473, obsd. = 473).
Figure pct00314
5-(4- 플루오로 - 페닐 )-4-옥소-1,4- 디히드로 -피리딘-3- 카르복실산 {5-[3-(4- 메톡시 -벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 ]-피리딘-2-일)-아미드 (284)
5-[(6-아미노피리딘-3-일)옥시]-3-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (100.00 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.), 5-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (67.97 mg; 0.29 mmol; 1.10 eq.), pybop (179.26 mg; 0.34 mmol; 1.30 eq.), DMF (4.00 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (131.72 μl; 0.79 mmol; 3.00 eq.) 의 용액을 실온에서 4 일간 교반했다. 반응물을 농축하고, DMSO 에 재용해시키고, 예비 HPLC 를 통해 정제하여 49 mg (26%) 의 284 를 황갈색 고체로서 수득했다. LC-MS (M+H = 593, obsd. = 593).
Figure pct00315
5-(4- 플루오로 - 페닐 )-4-옥소-1,2- 디히드로 -피리딘-3- 카르복실산 [5-(2-옥소-1,2,3,4-테 트 라히드로- 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 )-피리딘-2-일]-아미드 (285)
표제 화합물을 실시예 279 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 284 를 출발 물질로서 이용하여 합성했다. 7 mg (37%) 의 285 를 브라운 고체로서 수득했다. LC-MS (M+H = 473, obsd. = 473).
Figure pct00316
5-(4- 플루오로 - 페닐 )-4-옥소-1,4- 디히드로 -피리딘-3- 카르복실산 {5-[3-(4- 메톡시 -벤질)-2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -5- 일옥시 ]-피리딘-2-일)-아미드 (286)
5-[(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-6-일)옥시]-3-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (100.00 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.), 3-플루오로벤조산 (35.80 mg; 0.26 mmol; 1.10 eq.), pybop (157.16 mg; 0.30 mmol; 1.30 eq.), DMF (4.00 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸렌 (115.48 μl; 0.70 mmol; 3.00 eq.) 의 용액을 실온에서 22 시간 동안 교반했다. 추가 pybop 를 첨가하고, 반응물을 100℃ 까지 가열했으나, 반응은 완결되지 않았다. 반응물을 농축하고, DMSO 에 재용해시키고, 예비 HPLC 를 통해 정제하여 17 mg (26%) 의 3-플루오로-N-(6-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일]옥시}-1-메틸-1H-인다졸-3-일)벤즈아미드를 황색 고체로서 수득했다. LC-MS (M+H = 553, obsd. = 553).
표제 화합물을 실시예 279 의 제조를 위해 기재된 과정에 따라 상기 언급된 중간체를 출발 물질로 사용하여 합성했다. 9 mg (54%) 의 286 을 백색 고체로서 수득했다. LC-MS (M+H = 433, obsd. = 433).
생물학적 시험
Aurora 활성에 대한 생화학적 검정:
본원에 기재된 Aurora 검정은 2 대의 Caliper Life Sciences 시스템 상에서 수행되었다: LC3000 및 데스크탑 프로파일러 (Desktop Profiler). RON 키나아제 검정은 데스크탑 프로파일러 상에서만 수행되었다. 이는 효소 반응 종결시 인산화 또는 비인산화된 형광 표지 기질 펩티드의 상대적인 양의 측정을 통한 효소 활성에 대한 데이터를 제공했다. 펩티드의 그러한 상이한 상태는, 시료들 사이에 잠재적 차이를 적용함으로써 해소된다. 생성물 상의 하전된 포스페이트기의 존재로 인해 (기질과는 대조적으로) 두 펩티드 사이에 상이한 펩티드 운동성을 유발한다. 이는 기질 및 생성물 펩티드 상의 형광 표지의 여기에 의해 가시화되며, 분석 소프트웨어에서는 피크로서 나타난다.
LC3000 방법
Caliper Life Sciences LC3000 에서의 Aurora A 저해제의 저해 활성 측정을 위해, TTP Mosquito 액체 취급 기기를 사용해 100% DMSO 중의 0.25 ul 의 적절한 농도의 저해제 (투여량 응답성 곡선 계산을 위한 것임) 를 384-웰 플레이트의 각 웰에 위치시켰다. 여기에 반응 구성성분들을 첨가해 최종 부피가 25 ul 이 되도록 했다:
0.067 ng/ul GST-Aurora A (Carna Biosciences 05-101. 전장 Aurora A (1-403 아미노산) 와 N-말단 GST 융합, 접근 번호 NP_940835.1).
15 uM ATP (Fluka, 02055)
1 mM DTT (Sigma, D0632)
1 mM MgCl2 (Sigma, M1028)
1 uM 기질 펩티드 (서열 FITC-LRRASLG-(CONH2), Tufts Peptide Synthesis service 에서 합성.
100 mM HEPES pH 7.5 (Calbiochem, 391338)
0.015% Brij-35 (Sigma, B4184)
반응물을 90 분간 25℃ 에서 인큐베이션시킨 후, 70 ul 의 Stop 완충액 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889)) 을 첨가하여 정지시켰다.
플레이트를 Off-Chip 이동성 변동 검정 포맷의 Caliper LC3000 상에서 12-시퍼 칩 (12-sipper chip) 에 대해 하기 파라미터를 이용해 검독했다: 스크리닝 압력 -1.8 psi, 상류 전압 -2700, 하류 전압 -1000. 상기 조건은 인산화되지 않은 기질 및 인산화된 생성물 펩티드가 구분되는 피크로 분할되도록 하여, 기질의 생성물로의 변환 백분율을 직접 측정할 수 있게 해 준다. 백분율 변환은 저해제의 농도에 대해 곡선을 그릴 수 있어, 단봉형 투여량 응답성 곡선을 제공하게 되는데, 여기서 IC50 는 Microsoft Excel 에 대해 XLFit 를 이용해 계산될 수 있다.
데스크탑 프로파일러 방법
데스크탑 프로파일러는 기질에서 생성물로의 백분율 변환율을 계산하기 위해 LC3000 와 동일한 원리를 이용한다. Caliper Life Sciences 는 선택된 키나아제를 포함하는 전매 플래쉬 냉동 예비제조 384 웰 플레이트를 제공한다. 384 웰 플레이트에서의 각 컬럼은 특정한 선택된 키나아제를 포함한다. 두번째 플레이트인, '기질 플레이트' 는 형광으로 표지된 펩티드 기질 및 ATP 의 믹스를 포함한다. 이들을 컬럼 내에 정렬시키는데, 기질 플레이트의 효소 플레이트로의 이동이 정확한 기질/ATP 농도를 가진 정확한 효소를 제공하도록 한다. 화합물들을 원하는 포맷의 해동시킨 효소 플레이트에 단일 농도로 첨가했다. 반응은 기질/ATP 믹스의 기질 플레이트로부터의 이동에 의해 개시되었다. 효소 플레이트는 90 분간 25℃ 에서 인큐베이션했다. 반응은 70 ul 의 Stop Buffer (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889)) 를 첨가하여 정지시켰다.
Profiler 에서의 플레이트의 검독은 LC3000 와 동일하고, 기질 및 생성물 피크 사이의 비율은 웰 내 효소의 활성을 제공한다. 이는 양성 및 음성 대조군 (각각 저해제가 없는 것 및 ATP 가 없는 것) 과 비교한 저해 백분율로 각 웰에서 착색한 플레이트 가열 맵에 의해 가장 잘 나타난다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I) 의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    Figure pct00317

    식 중:
    X 는 결합, NH, O, S, 또는 CH2NH 또는 CH2O 이고, 여기서 NH 또는 O 부분들은 2-옥소-1,2,3,4- 테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘 부분에 연결되어 있고,
    Q 는 5- 또는 6-원의 단환, 또는 9- 또는 10-원의 이환, 방향족, 호모- 또는 헤테로싸이클로서 1 또는 2 개의 N, O 및/또는 S 원자들을 가진 것이며, 비치환이거나 또는, 서로 독립적으로 Hal, LA, C(Hal)3, OC(Hal)3, OH, SH, O(LA), NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, 4-플루오로페닐, 옥소 또는 SCN 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
    M 은 결합, CH2, CO, SO2, CONH, NHCO, NHCONH, SO2NH, NHSO2, NHSO2NH 또는 CH2NHCO 이고, 여기서 CO 부분은 Q 에 연결되어 있고,
    R1 은 H, A, Ar 또는 Ar-A 이고,
    R2 는 H 이거나, 또는
    R1 및 R2 는 이들이 결합되어 있는 N 및 C 원자들과 함께, 1 또는 2 개의 N, O 및/또는 S 원자들을 갖고, 비치환이거나 또는 Hal, A, OH, NH2 또는 CN 에 의해 치환되어 있을 수 있는 5- 또는 6-원의 지방족 헤테로싸이클을 형성할 수 있고,
    R3 은 A 또는 Q 이거나, 또는
    R3-M 가 부재할 수 있고,
    Ar 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자 및 5 내지 10 개의 골격 원자를 갖고, 비치환이거나 또는 서로 독립적으로 Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONH(LAr), CONA2, NHCOA, NHCO(LAr), NHCONHA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A 및/또는 SO2Hal 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되어 있을 수 있는 단환- 또는 이환 방향족 호모- 또는 헤테로싸이클이고,
    A 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형, 선형 또는 고리형 알킬로서, 이들 중 1 또는 2 개의 CH2 기가 O 또는 S 원자에 의해 및/또는 NH, CO, N(LA), SO2, CONH, NHCO 또는 -CH=CH- 기에 의해 치환되어 있을 수 있고, 여기서 1 내지 3 개의 H 원자가 Hal 에 의해 치환되어 있을 수 있고, 여기서 1 또는 2 개의 CH3 기가 OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2, N3, NO2 또는 CN 에 의해 치환되어 있을 수 있고,
    LA 는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형, 선형 알킬이고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 임.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (II) 에 해당하는 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    Figure pct00318

    식 중:
    R3 는 페닐, 피리딜 또는 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐이고, 이들은 각각 비치환이거나 또는 R4 로 치환되어 있고,
    R4 는 H, Hal 또는 A 이고,
    나머지 치환기들은 제 1 항에 따른 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (III), (IV), (V), (VI), (VII) 또는 (VIII) 에 해당하는 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그,
    Figure pct00319

    Figure pct00320

    Figure pct00321

    식 중:
    R4, R5', R5 " 는 각각 서로 독립적으로 H, Hal 또는 A 이고,
    R6 는 H, A 또는 Ar 이고,
    나머지 치환기들은 제 1 항에 따라 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐.
  4. 제 3 항에 있어서, 더욱 상세하게 정해지지 않은 잔기들이 제 1 항의 화학식 (I) 에 표시된 의미를 갖지만, 각 하위 화학식에서는 하기와 같은 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    하위화학식 A 에서는
    X 는 NH 이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
    하위화학식 B 에서는
    X 는 O 이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
    하위화학식 C 에서는
    X 는 NH 이고,
    M 은 CONH 이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
    하위화학식 D 에서는
    X 는 O 이고,
    M 은 CONH 이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
    하위화학식 E 에서는
    R4 는 H 또는 F 이고,
    R5', R5 " 는 각각 서로 독립적으로 H, F, Br, CN, CH3, OCH3 또는 CF3 이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
    하위화학식 F 에서는
    M 은 NHCONH 이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
    하위화학식 G 에서는
    R1 은 H 이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
    하위화학식 H 에서는
    M 은 CONH 이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
    하위화학식 J 에서는
    R1 은 H 이고,
    M 은 CONH 이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
    하위화학식 K 에서는
    R1 은 A, Ar 또는 Ar-A 이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
    하위화학식 L 에서는
    R1 은 A, Ar 또는 Ar-A 이고,
    M 은 CONH 이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
    하위화학식 M 에서는
    R4 는 H 또는 F 이고,
    R5', R5 " 는 각각 서로 독립적으로 H, F 또는 CF3 이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
    하위화학식 N 에서는
    R4 는 H 또는 F 이고,
    R5' 는 4-플루오로이고,
    R5 " 는 2-(트리플루오로메틸) 이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
    하위화학식 O 에서는
    R3 은 H, 메틸, 에틸, 3-히드록시프로필 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
    하위화학식 P 에서는
    R3 은 H, 메틸 또는 에틸이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐,
    하위화학식 Q 에서는
    R1 은 에틸이고,
    나머지 잔기들은 상기 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화학식 (I) 에 해당하는 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    하위화학식 (Ia) 에서 X 는 결합이고,
    하위화학식 (Ib) 에서 X 는 결합이고, Q 는 티에닐이고,
    하위화학식 (Ic) 에서 X 는 결합이고, Q 는 티에닐이고, M 은 CH2NHCO 이고, 여기서 CO 부분은 Q 에 연결되어 있고,
    나머지 치환기들은 제 1 항의 화학식 (I) 에 표기된 의미를 가짐.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)벤즈아미드,
    4-플루오로-N-(4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(4-(3-시클로프로필-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    4-플루오로-N-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(4-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)벤즈아미드,
    3-플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)벤즈아미드,
    4-플루오로-N-(4-(3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(4-(3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)벤즈아미드,
    3-플루오로-N-(3-플루오로-4-(2-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)벤즈아미드,
    4-플루오로-N-(4-(2-옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    4-플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    4-플루오로-N-(4-(3-(2-히드록시에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    4-플루오로-N-(4-(2-옥소-3-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일) 프로필)-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    4-플루오로-N-(4-(3-(3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)벤즈아미드,
    N-(4-(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)-3-플루오로페닐)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-(4-(2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)벤즈아미드,
    4-플루오로-N-(4-(2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2,3-디플루오로-N-(2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)벤즈아미드,
    4-플루오로-N-(3-플루오로-4-(2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2-플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일아미노)페닐)벤즈아미드,
    N-{3-플루오로-4-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,
    2,5-디클로로-N-{3-플루오로-4-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시]페닐}-니코틴아미드,
    3-브로모-N-{3-플루오로-4-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시]페닐}-벤즈아미드,
    N-(3-클로로페닐)-N'-{3-플루오로-4-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시]페닐}우레아,
    N-{3-플루오로-4-[(6-옥소-3,4,7,11b-테트라히드로-2H,6H-피리도[2',3':4,5]피리미도[6,1-b][1,3]옥사진-11-일)옥시]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,
    N-{4-[(3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시]-3-플루오로페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,
    N-(3-플루오로-4-{[2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일]옥시}페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드,
    2-플루오로-N-{3-플루오로-4-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    3-시아노-N-{3-플루오로-4-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시]페닐}벤즈아미드,
    N-{3-플루오로-4-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시]페닐}-3-메톡시벤즈아미드,
    N-{3-플루오로-4-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시]페닐}-3-메틸벤즈아미드,
    3-플루오로-N-{3-플루오로-4-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시]페닐}벤즈아미드,
    4-브로모-N-{3-플루오로-4-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시]페닐}벤즈아미드,
    2-시클로프로필-N-{4-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)아미노]페닐}아세트아미드,
    4-플루오로-N-(3-플루오로-4-{[3-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일]아미노}페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    4-플루오로-N-{3-플루오로-4-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)아미노]페닐}-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    3-플루오로-N-{3-플루오로-4-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)아미노]페닐} 벤즈아미드,
    2-플루오로-N-{3-플루오로-4-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)아미노]페닐} 벤즈아미드,
    N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-{4-[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)아미노]페닐}우레아,
    1-[3-플루오로-4-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일옥시)-페닐]-3-(4-이소프로필-페닐)-우레아.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그를 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 사용을 위한 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 과증식성 질환 치료에서의 사용을 위한 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  10. 제 9 항에 있어서, 질환이 암, 염증, 췌장염 또는 신장 질환, 통증, 피부의 양성 비대증, 재발협착증, 전립선 질환, 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환, 종양 혈관신생, 건선, 습진 및 경피증으로부터 선택되는 피부 질환, 당뇨병, 당뇨 망막병증, 미숙아 망막증, 노화와 관련된 망막 퇴행, 혈관종, 교종, 흑색종 및 카포시 육종으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  11. 과증식성 질환 치료용 의약 제조를 위한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  12. 제 11 항에 있어서, 질환이 암, 염증, 췌장염 또는 신장 질환, 통증, 피부의 양성 비대증, 재발협착증, 전립선 질환, 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환, 종양 혈관신생, 건선, 습진 및 경피증으로부터 선택되는 피부 질환, 당뇨병, 당뇨 망막병증, 미숙아 망막증, 노화와 관련된 망막 퇴행, 혈관종, 교종, 흑색종 및 카포시 육종으로부터 선택되는 용도.
  13. 대상체에 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는 과증식성 질환의 치료 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 질환이 암, 염증, 췌장염 또는 신장 질환, 통증, 피부의 양성 비대증, 재발협착증, 전립선 질환, 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환, 종양 혈관신생, 건선, 습진 및 경피증으로부터 선택되는 피부 질환, 당뇨병, 당뇨 망막병증, 미숙아 망막증, 노화와 관련된 망막 퇴행, 혈관종, 교종, 흑색종 및 카포시 육종으로부터 선택되는 방법.
  15. 하기의 별도 포장으로 이루어진 셋트 (키트):
    a) 유효량의 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및
    b) 유효량의 추가 의약 활성 성분.
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