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JP5529761B2 - プロテイン・キナーゼ阻害剤とその利用法 - Google Patents

プロテイン・キナーゼ阻害剤とその利用法 Download PDF

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Description

本発明は、プロテイン・キナーゼ阻害剤と、そのような阻害剤を含む組成物と、その利用法に関する。より詳細には、本発明は、オーロラ・プロテイン・キナーゼの阻害剤に関する。本発明は、プロテイン・キナーゼが関係する疾患、その中でも特にオーロラAとオーロラBが関係する疾患であるがん及びその他の増殖性疾患を治療するための医薬組成物と方法にも関する。
プロテイン・キナーゼはタンパク質の1つの大きなファミリーをなしていて、多彩な細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たしているため、細胞機能が制御された状態が維持される。そのようなキナーゼのリストの一部として、Akt、Axl、オーロラA、オーロラB、dyrk2、epha2、fgfr3、flt-3、vegfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr2、MEK1、MET、P70s6K、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt3、Flt1、PDK1及びErkを含む。このようなキナーゼの抑制は、重要な治療標的となっている。
多くの疾患が、プロテイン・キナーゼを媒介とするイベントによって始動する異常な細胞応答と関係している。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経性疾患、神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、ホルモン関連疾患が含まれる。したがって治療薬として有効なプロテイン・キナーゼ阻害剤を見つけ出すため、医薬化学で多大な努力がなされてきた。
本発明の化合物は、オーロラ・キナーゼ（A、B、C）の新規で選択的で強力なアデノシン三リン酸（ATP）競合阻害剤である。保存されたセリン／トレオニン・キナーゼからなるオーロラ・ファミリーは、細胞分裂の間に重要な機能を実行する。哺乳動物の3つのパラログは非常に似た配列を有するが、その局在場所、機能、基質、調節パートナーは大きく異なっている。オーロラAは、有糸分裂の間は紡錘体極と主に関係があり、その場所において中心体の分離と成熟に必要とされる（Sausville E.A.、「がんの薬の標的としてのオーロラ・キナーゼ」、Nat. Med.、2004年、第10巻、234〜235ページ）。紡錘体の形成では、XKLP2（TPX2）のための標的タンパク質が、Ran-GTPを必要とするメカニズムを通じてオーロラAを紡錘体極の微小管に向かわせる必要がある（Marumoto, T.、Zhang, D.、Saya, H.、「オーロラA - 極の保護者、Nature、2005年第5号、42〜50ページ、2005年」）。オーロラAは、減数分裂を促進する卵細胞の成熟、極体の押し出し、紡錘体の位置決め、中期からの脱出でも機能する。オーロラAの調節は、リン酸化／脱リン酸化と分解を通じて起こる。プロテイン・ホスファターゼ1はオーロラの負の調節を行ない、この相互作用はTPX2によって変更される。オーロラBは、有糸分裂において複数の機能を有する染色体-パッセンジャー・タンパク質である。パッセンジャー複合体の他の2つの成分である内部セントロメア・タンパク質（INCENP）とサバイビンは、キナーゼの標的因子および調節因子として機能する（Bishop, J.D.とSchumacher, J.M.、「オーロラBキナーゼによる内部セントロメア・タンパク質（INCENP）のカルボキシル末端のリン酸化がオーロラBキナーゼの活性を刺激する」、J. Biol. Chem.、2002年、第277巻、27577〜27580ページ）。オーロラBは、ヒストンH3をリン酸化するため、コンデンシンを標的に向かわせるため、染色体の正常なコンパクションを行なわせるために必要とされる。染色体の両方向性、動原体-微小管の相互作用、紡錘体形成チェックポイントにとっても重要であることも最近わかった。オーロラBは、細胞質分裂が完了するためにも重要である。その分裂溝基質として、ミオシンII調節鎖、ビメンチン、デスミン、グリア繊維性酸性タンパク質などがある。オーロラBはMgcRacGAPをリン酸化し、それを収縮環の中でRhoAのアクチベータにする（Minoshima, Y.、Kawashima, T.、Hirose, K.、Tonozuka, Y.、Kawajiri, A.、Bao, Y.、Deng, X.、Tatsuka, M.、Narumiya, S.、May, W.、「オーロラBによるリン酸化が細胞質分裂の間にMgcRacGAPをRhoGAPに変換する」、Dev. Cell、2003年、第4巻、549〜560ページ）。オーロラCキナーゼに関しては、減数分裂している細胞において好んで発現するように見えること以外、わかっていることがはるかに少ない。細胞周期の間、オーロラ・キナーゼは、結合パートナー-基質、INCENP、サバイビン、TPX2に助けられて細胞よりも小さな標的に移動する。すると有糸分裂イベントを演出する上で重要となる可能性がある調節のレベルが追加される。
オーロラAキナーゼとオーロラBキナーゼは、ヒトのがんで上昇していることがしばしばあるため、これらキナーゼは治療的介入のための魅力的な標的となる。オーロラ・キナーゼの小分子阻害剤が最近報告されたが、細胞質分裂に対するその効果はまだ詳細には調べられていない。例えばオーロラ・キナーゼの非常に選択的で強力な小分子阻害剤であるVX-680は、ヒトのさまざまなタイプの腫瘍において細胞周期の進行を停止させ、アポトーシスを誘導する。この化合物は、よく許容される投与量でさまざまな生体内異種移植モデルにおいて腫瘍の増殖を大きく抑制し、白血病、大腸腫瘍、膵臓腫瘍を退行させる（Harrington, E.A.、Bebbington, D.、Moore, J.、Rasmussen, R.K.、Ajose-Adeogun, A.O.、Nakayama, T.、Graham, J.A.、Demur, C.、Hercend, T.、Diu-Hercend, A.、Su, M.、Golec, J.M.、Miller, K.M.、「オーロラ・キナーゼの強力で選択的な小分子阻害剤であるVX-680は生体内で腫瘍の増殖を抑制する」、Nat. Med.、2004年、第10巻、262〜267ページ）。別の新規な細胞周期阻害剤であるJNJ-7706621は、いくつかのサイクリン依存性キナーゼ（CDK）とオーロラ・キナーゼを強力に抑制し、さまざまな起源の腫瘍細胞の増殖を選択的に阻止したが、試験管内での正常なヒト細胞の増殖の抑制に関しては有効性が約1/10であった。ヒトのがん細胞では、JNJ-7706621を用いた治療により、p53、網膜芽細胞腫、P糖タンパク質の状態とは独立に細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを活性化させ、コロニーの形成を減らした。JNJ-7706621は、低濃度では細胞の増殖を遅くし、より高濃度では細胞毒性を誘導した。CDK1キナーゼの活性を抑制するとCDK1のリン酸化状態が変化し、ヒト腫瘍細胞では薬での治療後に下流の基質（網膜芽細胞腫など）への介入も見られた。JNJ-7706621は、G1の進行を遅延させ、細胞周期をG2-M期で停止させた（Emanuel, S.、Rugg, C.A.、Gruninger, R.H.、Lin, R.、Fuentes-Pesquera, A.、Connolly, P.J.、Wetter, S.K.、Hollister, B.、Kruger, W.W.、Napier, C.、Jolliffe, L.、Middleton, S.A.、「試験管内と生体内でのJNJ-7706621の効果：サイクリン依存性キナーゼとオーロラ・キナーゼの二重阻害剤」、Cancer Res.、2005年、第65巻、9038〜9046ページ）。オーロラ・キナーゼの抑制に起因する別の細胞効果として、内部再重複とヒストンH3リン酸化の抑制がある。ヒト腫瘍異種移植モデルでは、いくつかの間欠的な投与スケジュールが大きな抗腫瘍活性を生じさせることが明らかになった。
上記のように、オーロラ・キナーゼはある種のタイプのがん（大腸がん、乳がんや、他の固形腫瘍）で過剰発現している。オーロラBキナーゼとオーロラAキナーゼをコードしている遺伝子は、ある種のタイプのがんで増幅される傾向があるのに対し、オーロラCキナーゼをコードしている遺伝子は、染色体のうちで再配置と欠損を受けやすい領域に存在する。オーロラAは、さまざまな悪性腫瘍（例えば、原発性の大腸がん、結腸直腸がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頸がん、神経芽細胞腫や、他の固形がん）と関係づけられている（Warner他、2003年、Molecular Cancer Therapeutics、第2巻、589〜595ページ）。
Haufら（J. Cell Biol.、2003年、第161巻、281〜294ページ）は、インドリノン（ヘスペラジン）がオーロラBの阻害剤であることを確認した。インドリノンは、細胞を一方向性の染色体になる後期に入らせ、両方の姉妹動原体を単一の紡錘体極に接着させる（シンテリック（syntelic）接着として知られる条件）。
Dichfieldら（J. Cell Biol.、2003年、第161巻、267〜280ページ）は、ZM447439（(4-(4-(N-ベンゾイルアミノ)アニリノ)-6-メトキシ-7-(3-(1-モルホリノ)プロポキシ)キナゾリン)）を記載している。これは、染色体の整列、分離、細胞質分裂に干渉するオーロラ・キナーゼ阻害剤である。
本発明は特に、オーロラ・キナーゼによるシグナル伝達を抑制、および／または調節、および／または変更する一般式（I）の化合物と、その化合物を含む組成物と、それを利用して哺乳動物でオーロラ・キナーゼによって誘導される疾患や病気（血管新生、がん、腫瘍形成、増殖、動脈硬化、眼科疾患（加齢黄斑変性、脈絡膜新生血管形成及び糖尿病性網膜症）、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、傷の治癒、移植拒絶、代謝性疾患、免疫系の疾患（自己免疫疾患も含む）、肝硬変、糖尿病、血管の疾患（不安定性や透過性も含む）など）を治療する方法に関する。
固形腫瘍、その中でも特に急速に増殖する腫瘍は、オーロラ・キナーゼ阻害剤を用いて治療することができる。固形腫瘍として、単球性白血病、脳腫瘍、尿生殖器がん、リンパ系がん、胃がん、咽頭がん、肺がん（肺腺癌、小細胞肺がんが含まれる）などがある。
本発明は、オーロラ・キナーゼ活性が調節されていないか乱れていることに関係する疾患の予防および／または治療を目的としてオーロラ・キナーゼを調節、変更、抑制する方法に関する。特に、一般式（I）の化合物は、ある種の形態のがんを治療するのにも使用できる。一般式（I）の化合物はさらに、既存のがん化学療法において追加の効果または相乗効果を提供するため、および／またはある種の既存のがん化学療法と放射線療法の効果を回復するために使用できる。
一般式（I）の化合物はさらに、オーロラ・キナーゼの活性または発現を分離して調べるのに使用できる。それに加え、一般式（I）の化合物は、オーロラ・キナーゼ活性が調節されていないか乱れていることに関係する疾患の診断法で用いるのに特に適している。
本発明の化合物は、異種移植片腫瘍モデルにおいて生体内で抗増殖効果を有する。本発明の化合物は、過剰増殖性疾患を有する患者に投与されて、例えば腫瘍の増殖を抑制したり、リンパ球増殖性疾患に付随する炎症を減らしたり、移植拒絶を抑制したり、組織の修復に起因する神経損傷を抑制したりする。本発明の化合物は、予防または治療の目的に適している。この明細書では、“治療”という用語は、疾患の予防とすでに存在している症状の治療の両方を意味する。増殖の阻止は、明白になった疾患が進行する前に本発明の化合物を投与することによって実現され、例えば腫瘍の増殖が阻止されたり、転移の増殖が阻止されたり、心臓血管手術に伴う再狭窄が減ったりする。あるいはこの化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによって進行中の疾患を治療するのに用いられる。
宿主または患者は、あらゆる種の哺乳動物に属するものが可能であり、霊長類（特にヒト）、囓歯類（マウス、ラット、ハムスターなど）、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどが挙げられる。動物モデルは実験的研究にとって興味深く、ヒトの疾患を治療するためのモデルとなる。
本発明の化合物を用いた治療に対する特定の細胞の感受性は、試験管内のテストで調べることができる。一般に、活性剤が細胞死を誘導したり移動を抑制したりするのに十分な期間（通常は約1時間〜1週間）にわたり、細胞培養物をさまざまな濃度の本発明の化合物と組み合わせる。試験管内のテストは、剖検サンプルからの細胞を培養したものを用いて実施できる。その後、治療後に生きて残っている細胞を数える。
投与量は、使用する個々の化合物、個々の疾患、患者の状態などに応じて変化する。治療に用いる投与量は、一般に、患者が生存している状態を維持しながら標的組織における望ましくない細胞の集団を著しく減らすのに十分な量である。治療は、一般に、かなりの縮小（例えば細胞量の少なくとも約50％の縮小）が起こるまで続けられ、望ましくない細胞が体内でもはや実質的に検出されなくなるまで続けるとよい。
シグナル伝達経路を同定し、さまざまなシグナル伝達経路の間の相互作用を検出するため、さまざまな研究者が適切なモデルまたはモデル系を開発している。それは例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja他、EMBO、1997年、第16巻、2783〜2793ページ）とトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite他、Oncogene、2001年、第20巻、7064〜7072ページ）である。シグナル伝達カスケードのいくつかの段階を調べるため、相互作用する化合物を用いてシグナルを変化させることができる（例えばStephens他、Biochemical J.、2000年、第351巻、95〜105ページ）。本発明の化合物は、動物モデルおよび／または細胞培養モデル、またはこの明細書で言及した臨床疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を調べるための試薬としても使用できる。
キナーゼ活性の測定は、当業者によく知られている技術である。基質（例えばヒストン（例えばAlessi他、FEBS Lett.、1996年、第399巻(3)、333〜338ページ）または塩基性ミエリン・タンパク質）を用いてキナーゼ活性を調べるための一般的な試験系が、文献（例えばCampos-Gonzalez, R.とGlenney, Jr., J.R.、J. Biol. Chem.、1992年、第267巻、14535ページ）に記載されている。
キナーゼ阻害剤の同定に関しては、さまざまなアッセイ系が利用できる。シンチレーション近接アッセイ（Sorg他、J. of Biomolecular Screening、2002年、第7巻、11〜19ページ）とフラッシュプレート・アッセイでは、γATPを用いて基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定する。阻害性化合物の存在下におい放射性シグナルが減少したりまったく存在しなかったりすることを検出できる。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（HTR-FRET）法と蛍光（FP）法がアッセイ法として適している（Sills他、J. of Biomolecular Screening、2002年、191〜214ページ）。別の可能性は、実施例151に説明してあるキャリパー試験を利用することである。
他の非放射性ELISAアッセイ法では、特異的なホスホ抗体（ホスホ-AB）を使用する。ホスホ-ABは、リン酸化された基質にだけ結合する。この結合は、二次ペルオキシダーゼ共役抗ヒツジ抗体を用いて化学発光によって検出できる（Ross他、2002年、Biochem. J.）。
細胞増殖と細胞死（アポトーシス）の異常に関係する多数の疾患がある。興味の対象となる症状として以下のものが挙げられるが、それだけではない。本発明の化合物は、さまざまな症状の治療に適している。例えば新生内膜の閉塞性損傷のケースで平滑筋細胞および／または炎症細胞の増殖および／または血管の内膜層への移動があってその血管を通過する血流が制限される場合がある。興味の対象となる閉塞性移植血管疾患として、動脈硬化、移植後の冠状血管疾患、静脈移植狭窄、吻合周辺プロテーゼ再狭窄、血管形成またはステント設置の後の再狭窄などがある。
したがってキナーゼ阻害剤は、その中でも特にオーロラ・キナーゼの阻害剤は、ある種の異常（がんその他の増殖性疾患）を治療する上で特に興味深い。そのような抑制を示す化合物が、特に価値がある。
本発明により、キナーゼによって媒介される疾患を治療するための化合物、またはその薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、立体異性体（その中には、これらのあらゆる割合の混合物が含まれる）と、本発明の化合物を含む組成物と、方法が提供される。そのような疾患として、原発性、続発性、転移性のがんがあり、例えば、黒色腫、リンパ腫、白血病、大腸がん、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、腎臓癌、膵臓がん、CNSのがん、胃がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頸がん、神経芽細胞腫や、他の増殖性疾患がある。
1つの特徴では、本発明により、一般式（I）の化合物：
と、その薬理学的に許容可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、立体異性体が提供され、その中にはこれらのあらゆる割合の混合物が含まれる。ただし一般式（I）において、
Wは、Hal、Ar-alk、Het-alk、O、OH、SH、S(O)mZ、S(O)mAr、S(O)mHet、Z、OZ、OAr、OHet、OAlk、NRR'の中から選択され；
Qは、必要な価数に応じてNまたはNHであり；
Xは、Nまたは[N+-O-]であり；
- - - - -は、単結合または二重結合の存在を表わし；
R1、R2、R3、R4、R5、R6は、独立に、水素、Hal、Z、OZ、OAr、OHet、OH、NRR'、Ar、Ar-alk、Het、Het-alk、S(O)mZ、S(O)mAr、S(O)mHet、C(O)mOR、NRC(O)mR'、NRSO2R'、NRC(O)mNR'、(CH2)nOZ、C(O)NRR'の中から選択され；
RとR'は、独立に、水素、Z、Ar、Ar-alk、Het、Het-alk、OZ、OAr、S(O)mZ、S(O)mAr、S(O)mHetの中から選択され；
Zは、1〜10個のC原子を有する分岐していないか分岐したアルキルであって、その中の1〜7個のH原子が、F、Clおよび／またはBrで置換されていてもよいもの、および／または1個のCH2基または隣り合っていない2個のCH2基が、O、N、NH、S、SO、SO2、および／またはCH=CH基で置換されていてもよいものを表わすか、3〜7個のC原子を有する環式アルキルを表わし；
Arは、フェニル、ナフチル、ビフェニルのいずれかを表わし、そのそれぞれは、置換されていないか、一置換、または二置換、または三置換されており、その置換基は、Hal、Z、OR、N(R)2、SR、NO2、CN、COOR、CON(R)2、NRCOZ、NRSO2Z、SO2N(R)2、S(O)mZ、CO-Het、Het、O[C(R)2]nN(R)、O[C(R)2]nHet、NHCOOZ、NHCON(R)2、NHCOO[C(R)2]nN(R)2、NHCOO[C(R)2]pHet、NHCONH[C(R)2]nN(R)2、NHCONH[C(R)2]pHet、OCONH[C(R)2]nN(R)2、OCONH[C(R)2]pHet、CHO、および／またはCOZであり；
Halはハロゲンを表わし、Cl、Br、I、Fのいずれかであることが好ましく；
Hetは、独立に、1〜4個のN原子、O原子および／またはS原子を有する飽和、不飽和、芳香族の単環、二環、三環いずれかの複素環を表わし、その環は、置換されていないか、一置換、または二置換、または三置換されていてもよく、その置換基は、Hal、Z、OR、(CH2)pN(R)2、SR、NO2、CN、COOR、CON(R)2、O[C(R)2]nN(R)、O[C(R)2]nHet1、NHCOOZ、NHCON(R)2、NHCOO[C(R)2]nN(R)2、NHCOO[C(R)2]nHet、NHCONH[C(R)2]nN(R)2、NHCONH[C(R)2]pHet、OCONH[C(R)2]nN(R)2、OCONH[C(R)2]pHet、NRCOZ、NRSO2Z、SO2N(R)2、S(O)mZ、CO-Het、CHO、COZ、=S、=NH、=NZ、オキシ（-O-）、および／または=O（カルボニル酸素）であり；
alkは、1〜10個のC原子を有する分岐しているか分岐していないアルキレンを表わし、その中の1〜7個のH原子は、Fおよび／またはClおよび／またはBrで置換されていてもよい、および／または1個のCH2基または隣り合っていない2個のCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NZ、CH=CH、および／またはC≡Cで置換されていてもよく、そのアルキレンは、Hal、および／またはOR、SR、Ar、および／または=Oで置換されていてもよく；
mは0、1、2のいずれかであり；
nは0、1、2、3、4、5、6のいずれかであり；
pは0、1、2、3、4のいずれかである。
また、化合物1〜506と、その薬理学的に許容可能な塩も本発明の範囲に含まれる。
プロテイン・キナーゼの抑制を必要とする対象を治療するため、それを必要とする対象に一般式（I）のキナーゼ阻害剤の有効量を投与する操作を含む方法も本発明に含まれる。
特に、本発明により、がんを有する対象においてがんの転移を減らすため、それを必要とする対象に一般式（I）のキナーゼ阻害剤の有効量を投与する操作を含む方法が提供される。
さらに、本発明により、増殖性疾患を治療するため、それを必要とする対象に一般式（I）のキナーゼ阻害剤の有効量を投与する操作を含む方法が提供される。
本発明の別の実施態様として、一般式（I）の化合物を薬として使用すること、一般式（I）の化合物を利用してプロテイン・キナーゼの抑制を必要とする対象を治療するための薬を調製すること、一般式（I）の化合物を利用してがんの転移を抑制（減らす）薬を調製することなどがある。
本発明には、例えば増殖性疾患または炎症性疾患を患っていてプロテイン・キナーゼの抑制を必要とする対象を治療する治療法で使用するための一般式（I）の化合物、またはその薬理学的に許容可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、立体異性体（その中にはこれらのあらゆる割合の混合物が含まれる）も含まれる。
それに加え、本発明には、一般式（I）の化合物の有効量と、薬理学的に許容可能な基剤、賦形剤、希釈剤のいずれかとを含む医薬組成物が含まれる。
本発明の化合物を合成する方法も本発明に含まれる。
さらに、本発明は、一般式（I）の化合物と、患者を治療するための別の医薬活性成分とを含むキットにも関する。
本発明は、特にプロテイン・キナーゼの抑制に関する上記の疾患および病気と下記の疾患および病気の治療を必要とする対象を治療するために一般式（I）の化合物を別の医薬活性成分と組み合わせて用いることにも関する。
本発明の1つの特徴は、過剰増殖性疾患と炎症性疾患の治療に役立つ一般式（I）の新規な化合物が提供されることである。
以下では、本発明の化合物に関する説明に、いつでも、その化合物の薬理学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体、立体異性体が含まれ、その中にはこれらのあらゆる割合の混合物が含まれる。
明確にするため、WがOであり、QがNHである場合には、いつでも互変異性体NH/OとN/OHが含まれることを付言しておく。本発明の目的では、位置WとQにおいて、NはNHを含み、OはOHを含み、逆も同様である。
本発明の化合物は、プロテイン・キナーゼの抑制を必要とする対象の治療に役立つ。特に、本発明の化合物はプロテイン・キナーゼ阻害剤である。その結果、本発明により、第1の特徴として、一般式（I）の新規な化合物が提供される。一般式（I）の変数に関する値は、以下の段落に示す。
Zはアルキルを表わし、分岐していない（直線状）か分岐しており、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個いずれかのC原子を有する。Zはメチルを表わすことが好ましく、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチルを表わすことが好ましく、さらに、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピルを表わすことも好ましく、例えばトリフルオロメチルがさらに好ましい。
Zは、1、2、3、4、5、6個いずれかのC原子を有するアルキルを表わすことが特に好ましく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1,1-トリフルロエチルであることが好ましい。
Zには環式アルキル（シクロアルキル）も含まれ、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルがある。
上に規定したZの1〜7個のH原子は、F、Cl、および／またはBrで置換すること、および／または1個または2個のCH2基は、O基、S基、SO基、SO2基、および／またはCH=CH基で置換することができる。
alkはアルキレンを表わし、分岐していない（直線状である）か分岐しており、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個いずれかのC原子を有する。alkは、メチレンを表わすことが好ましく、さらに、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、s-ブチレン、t-ブチレンを表わすことが好ましく、さらに、1-メチルブチレン、2-メチルブチレン、3-メチルブチレン、1,1-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1-エチルプロピレン、ヘキシレン、1-メチルペンチレン、2-メチルペンチレン、3-メチルペンチレン、4-メチルペンチレン、1,1-ジメチルブチレン、1,2-ジメチルブチレン、1,3-ジメチルブチレン、2,2-ジメチルブチレン、2,3-ジメチルブチレン、3,3-ジメチルブチレン、1-エチルブチレン、2-エチルブチレン、1-エチル-1-メチルプロピレン、1-エチル-2-メチルプロピレン、1,1,2-トリメチルプロピレン、1,2,2-トリメチルプロピレンを表わすことも好ましく、さらに、例えばジフルオロメチレンを表わすことが好ましい。
alkは、1、2、3、4、5、6個いずれかのC原子を有するアルキレンを表わすことが特に好ましく、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、s-ブチレン、t-ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ジフルオロメチレン、テトラフルオロエチレン、1,1-ジフルオロエチレンであることが好ましい。
環式アルケン（シクロアルケン）は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンを表わすことが好ましい。
別の一実施態様では、Arは、置換されていないフェニルを表わすか、Hal、alk、OR、CF3、CN、CONH2で一置換、二置換、三置換されたフェニルを表わすことが好ましい。
Arが表わすのは、例えば、フェニル、o-トリル、m-トリル、p-トリル、o-エチルフェニル、m-エチルフェニル、p-エチルフェニル、o-プロピルフェニル、m-プロピルフェニル、p-プロピルフェニル、o-イソプロピルフェニル、m-イソプロピルフェニル、p-イソプロピルフェニル、o-t-ブチルフェニル、m-t-ブチルフェニル、p-t-ブチルフェニル、o-ヒドロキシフェニル、m-ヒドロキシフェニル、p-ヒドロキシフェニル、o-ニトロフェニル、m-ニトロフェニル、p-ニトロフェニル、o-アミノフェニル、m-アミノフェニル、p-アミノフェニル、o-(N-メチルアミノ)フェニル、m-(N-メチルアミノ)フェニル、p-(N-メチルアミノ)フェニル、o-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル、m-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル、p-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル、o-アセトアミドフェニル、m-アセトアミドフェニル、p-アセトアミドフェニル、o-メトキシフェニル、m-メトキシフェニル、p-メトキシフェニル、o-エトキシフェニル、m-エトキシフェニル、p-エトキシフェニル、o-エトキシカルボニルフェニル、m-エトキシカルボニルフェニル、p-エトキシカルボニルフェニル、o-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、m-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、p-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、o-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル、m-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル、p-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル、o-(N-エチルアミノ)フェニル、m-(N-エチルアミノ)フェニル、p-(N-エチルアミノ)フェニル、o-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、m-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、p-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、o-フルオロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フルオロフェニル、o-ブロモフェニル、m-ブロモフェニル、p-ブロモフェニル、o-クロロフェニル、m-クロロフェニル、p-クロロフェニル、o-(メチルスルホンアミド)フェニル、m-(メチルスルホンアミド)フェニル、p-(メチルスルホンアミド)フェニル、o-(メチルスルホニル)フェニル、m-(メチルスルホニル)フェニル、p-(メチルスルホニル)フェニル、o-メチルスルファニルフェニル、m-メチルスルファニルフェニル、p--メチルスルファニルフェニル、o-シアノフェニル、m-シアノフェニル、p-シアノフェニル、o-カルボキシフェニル、m-カルボキシフェニル、p-カルボキシフェニル、o-メトキシカルボニルフェニル、m-メトキシカルボニルフェニル、p-メトキシカルボニルフェニル、o-ホルミルフェニル、m-ホルミルフェニル、p-ホルミルフェニル、o-アセチルフェニル、m-アセチルフェニル、p-アセチルフェニル、o-アミノ-スルホニル-フェニル、m-アミノ-スルホニル-フェニル、p-アミノ-スルホニル-フェニル、o-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル、m-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル、p-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル、O-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル、m-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル、p-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル、o-(ピペリジニルカルボニル)フェニル、m-(ピペリジニルカルボニル)フェニル、p-(ピペリジニルカルボニル)フェニル、O-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル、m-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル、p-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル、o-[3-(N,N-ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル、m-[3-(N,N-ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル、p-[3-(N,N-ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル、o-[3-(3-ジエチルアミノプロピル)ウレイド]フェニル、m-[3-(3-ジエチルアミノプロピル)ウレイド]フェニル、p-[3-(3-ジエチルアミノプロピル)ウレイド]フェニル、o-(3-ジエチルアミノプロポキシカルボニルアミノ)フェニル、m-(3-ジエチルアミノプロポキシカルボニルアミノ)フェニル、p-(3-ジエチルアミノプロポキシカルボニルアミノ)フェニルであり、さらに好ましいのは、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3-ジブロモフェニル、2,4-ジブロモフェニル、2,5-ジブロモフェニル、2,6-ジブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3,5-ジブロモフェニル、2,4-ジニトロフェニル、2,5-ジニトロフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3-ニトロ-4-クロロフェニル、3-アミノ-4-クロロフェニル、2-アミノ-3-クロロフェニル、2-アミノ-4-クロロフェニル、2-アミノ-5-クロロフェニル、2-アミノ-6-クロロフェニル、2-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノフェニル、3-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2,3-ジアミノフェニル、2,3,4-トリクロロフェニル、2,3,5-トリクロロフェニル、2,3,6-トリクロロフェニル、2,4,6-トリクロロフェニル、3,4,5-トリクロロフェニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル、p-インドフェニル、3,6-ジクロロ-4-アミノフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニル、2-フルオロ-4-ブロモフェニル、2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェニル、3-ブロモ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-アミノ-6-メチルフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニル、2,5-ジメチル-4-クロロフェニルである。
最も好ましいのは、Arが、4-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2-メチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-シアノフェニル、3-シアノフェニル、2-シアノフェニル、4-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、2-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロフェニル、2-クロロフェニル、4-アミノフェニル、3-アミノフェニル、2-アミノフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-エチルフェニル、4-n-プロピルフェニル、2-エトキシフェニル、4-t-ブチルフェニル、3-ニトロフェニル、3-アルキニルフェニル、4-カルボキサミドフェニル、3-カルボキサミドフェニル、2-カルボキサミドフェニル、4-メチルエステルフェニル、3-メチルエステルフェニル、2-メチルエステルフェニル、4-N,N-ジ-メチルアミノフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-アセトアミドフェニル、3-アセトアミドフェニル、2-アセトアミドフェニル、4-N,N-ジ-メチルスルホンアミドフェニル、4-スルホンアミドフェニル、4-N-メチルスルホンアミドフェニル、4-メタンスルホニルモルホリン、3,4-ジ-フルオロフェニル、2,4-ジ-フルオロフェニル、3,5-ジ-フルオロフェニル、2,6-ジ-フルオロフェニル、2,3-ジ-フルオロフェニル、2,3-ジ-クロロフェニル、2,5-ジ-クロロフェニル、2,4-ジ-クロロフェニル、3,5-ジ-クロロフェニル、2,6-ジ-クロロフェニル、3,4-ジ-クロロフェニル、2,5-ジ-メトキシフェニル、3,5-ジ-トリフルオロメチルフェニル、2,4-ジ-トリフルオロメチルフェニル、2,5-ジ-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-6-クロロフェニル、2-フルオロ-5-クロロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-6-メトキシフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル、4-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロ-5-メトキシフェニル、2-メチル-5-クロロフェニル、2-シアノ-3-メトキシフェニル、2-フルオロ-4-アミノフェニル、3-フルオロ-4-アミノフェニル、5-クロロ-ベンゾ[1,3-ジオキソール]、2,4-ジ-クロロ-5-メトキシフェニル、4-クロロ-2,5-ジ-メトキシフェニルを表わすことである。
Hetは、3〜20個の炭素原子からなり、そのうちの少なくとも1つの原子が、O、N、Sの中から選択したヘテロ原子である単環系または多環系を表わし、その環系は、飽和でも不飽和でも芳香族でもよく、その中の-CH2-基は、任意に-C(O)-で置換されていてもよい。Hetの例として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニルを表わし、より好ましいのは1,2,3-チアゾル-1-イル、1,2,3-チアゾル-4-イル、1,2,3-チアゾル-5-イル、1,2,4-トリアゾル-1-イル、1,2,4-トリアゾル-3-イル、1,2,4-トリアゾル-5-イル、1-テトラゾリル、5-テトラゾリル、1,2,3-オキサジアゾル-4-イル、1,2,3-オキサジアゾル-5-イル、1,2,4-オキサジアゾル-3-イル、1,2,4-オキサジアゾル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-2-イル、1,3,4-チアジアゾル-5-イル、1,2,4-チアジアゾル-3-イル、1,2,4-チアジアゾル-5-イル、1,2,3-チアジアゾル-4-イル、1,2,3-チアジアゾル-5-イル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、ピラジニル、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル、4-イソインドリル、5-イソインドリル、インダゾリル、1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル、1-ベンゾピラゾリル、3-ベンゾピラゾリル、4-ベンゾピラゾリル、5-ベンゾピラゾリル、6-ベンゾピラゾリル、7-ベンゾピラゾリル、2-ベンゾオキサゾリル、4-ベンゾオキサゾリル、5-ベンゾオキサゾリル、6-ベンゾオキサゾリル、7-ベンゾオキサゾリル、3-ベンゾイソオキサゾリル、4-ベンゾイソオキサゾリル、5-ベンゾイソオキサゾリル、6-ベンゾイソオキサゾリル、7-ベンゾイソオキサゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾイソチアゾリル、4-ベンゾイソチアゾリル、5-ベンゾイソチアゾリル、6-ベンゾイソチアゾリル、7-ベンゾイソチアゾリル、4-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、5-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、6-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、7-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル、2-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、3-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、5-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、6-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、7-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、8-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニルであり、さらに好ましいのは1,3-ベンゾジオキソル-5-イル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾル-4-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾル-5-イル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾル-5-イル、ジベンゾフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、アゼチジン-2-オン-1-イル、ピロリジン-2-オン-1-イル、ピペリド-2-オン-1-イル、アゼパン-2-オン-1-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H-インドリル、キノリジニルである。この定義の範囲にスピロ部分も含まれる。他の例は、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、ピリジルである。上に示したすべての基は、Zによって一置換または二置換されていてもよい。
複素環基は、一部または全体が水素化されていてもよい。
したがってHetは、例えば2,3-ジヒドロ-2-フリル、2,3-ジヒドロ-3-フリル、2,3-ジヒドロ-4-フリル、2,3-ジヒドロ-5-フリル、2,5-ジヒドロ-2-フリル、2,5-ジヒドロ-3-フリル、2,5-ジヒドロ-4-フリル、2,5-ジヒドロ-5-フリル、テトラヒドロ-2-フリル、テトラヒドロ-3-フリル、1,3-ジオキソラン-4-イル、テトラヒドロ-2-チエニル、テトラヒドロ-3-チエニル、2,3-ジヒドロ-1-ピロリル、2,3-ジヒドロ-2-ピロリル、2,3-ジヒドロ-3-ピロリル、2,3-ジヒドロ-4-ピロリル、2,3-ジヒドロ-5-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1-ピロリル、2,5-ジヒドロ-2-ピロリル、2,5-ジヒドロ-3-ピロリル、2,5-ジヒドロ-4-ピロリル、2,5-ジヒドロ-5-ピロリル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、テトラヒドロ-1-イミダゾリル、テトラヒドロ-2-イミダゾリル、テトラヒドロ-4-イミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1-ピラゾリル、2,3-ジヒドロ-2-ピラゾリル、2,3-ジヒドロ-3-ピラゾリル、2,3-ジヒドロ-4-ピラゾリル、2,3-ジヒドロ-5-ピラゾリル、テトラヒドロ-1-ピラゾリル、テトラヒドロ-3-ピラゾリル、テトラヒドロ-4-ピラゾリル、1,4-ジヒドロ-1-ピリジル、1,4-ジヒドロ-2-ピリジル、1,4-ジヒドロ-3-ピリジル、1,4-ジヒドロ-4-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-3-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ピリジル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、4-モルホリニル、テトラヒドロ-2-ピラニル、テトラヒドロ-3-ピラニル、テトラヒドロ-4-ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサン-2-イル、1,3-ジオキサン-4-イル、1,3-ジオキサン-5-イル、ヘキサヒドロ-1-ピリダジニル、ヘキサヒドロ-3-ピリダジニル、ヘキサヒドロ-4-ピリダジニル、ヘキサヒドロ-1-ピリミジニル、ヘキサヒドロ-2-ピリミジニル、ヘキサヒドロ-4-ピリミジニル、ヘキサヒドロ-5-ピリミジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-3-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-5-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-6-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-7-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-4-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-7-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-8-イソキノリル、2-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、3-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、5-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、6-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、7-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、8-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニルを表わすこともでき、さらに好ましいのは2,3-メチレンジオキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、2,3-エチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、3,4-(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル、2,3-(2-オキソメチレンジオキシ)フェニルが可能であり、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-6-イル、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-7-イルも可能であり、さらに好ましいのは、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソフラニル、3,4-ジヒドロ-2-オキソ-1H-キナゾリニル、2,3-ジヒドロベンゾオキサゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾリル、2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル、1,3-ジヒドロインドール、2-オキソ-1,3-ジヒドロインドール、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリルである。
Hetは、モルホリニル、イミダゾリル、ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、キノリニル、ピペラジニル、ベンゾイルインドリニル、インダゾリル、インドリル、オキサゾリル、チアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、ピラゾリルであることが好ましい。
より好ましいのは、Hetが、モルホリン-4-イル、イミダゾル-2-イル、ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル、キノリン-7-イル、ピペラジン-1-イル、ベンゾイルインドリン-6-イル、インダゾル-5-イル、インドル-5-イル、オキサゾル-5-イル、チアゾル-4-イル、アゼチジン-3-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-1-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル、ピラゾル-1-イルであることである。
Wの選択は、Hal、Ar-alk、Het-alk、O、OH、SH、S(O)mZ、S(O)mAr、S(O)mHet、Z、OZ、OAr、OHet、O-Alk、NRR'の中からなされる。Wは、O、Hal、NRR'のいずれかであることが好ましい。WはClであることが好ましい。さらに好ましい一実施態様では、WはNRR'である。ただしRはHであり、R'の選択は、ArとAlkからなるグループの中からなされる。
好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてQがNHであり、WがOである化合物に関する。
好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてXがNであり、QがNHであり、WがOである化合物に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、上記の一般式（I）においてXがNであり、QがNであり、WがHal（Clが好ましい）である化合物に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてWがNRR'である化合物に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてWがNRR'であり、その中のRはHであり、R'は一般式（II）：
に示した通りであり、ここに、
R7は、水素、Hal、Z、OZ、OH、NRR'、Ar、Het、スルファニル、C(O)OR、NRC(O)R'、NRSO2R'、NRC(O)NR'、C(O)NRR'のいずれかを表わし、qは1〜5の整数である化合物に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてWがOであり、QがNHであり、XがNであり、R1、R2、R3、R4、R5、R6が、独立に、水素、Hal、Z、Ar、Het、NRR'、C(O)mOR（mは0または1である）、OArのいずれかである化合物に関する。R1、R2、R3、R4、R5、R6のうちの2つまでが水素以外のものであることが好ましく、R1、R2、R3、R4、R5、R6のうちの1つまでが水素以外のものであることが特に好ましい。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてWがNRR'、O、Halのいずれかであり、QがNまたはNHであり、XがNであり、R1、R2、R3、R4、R5、R6が、独立に、水素、Hal、Z、Ar、Het、NRR'、C(O)mOR（mは0または1である）、OZ、OArのいずれかである化合物に関する。R1、R2、R3、R4、R5、R6のうちの2つまでが水素以外のものであることが好ましく、R1、R2、R3、R4、R5、R6のうちの1つだけが水素以外のものであることが特に好ましい。R1、R2、R3、R4、R5、R6のうちの2つが水素以外のものである場合には、その2つは、それぞれ、R4/R5、R2/R4、R2/R5、R2/R6、R1/R4というペアの中から選択することが好ましい。
さらに別の非常に好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてR1、R2、R4のうちの1つがHal、Z、Ar、Het、NRR'、C(O)mOR、O-Z、OHet、OArの中から選択され、R1、R2、R3、R4、R5、R6のうちの1つだけが水素以外のものである化合物に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてWがOであり、QがNHであり、XがNであり、R1、R2、R3、R5、R6が、独立に、水素またはZを表わし（水素が好ましい）、R4が、Hal、Het、NRR'、OAr、OZのいずれかを表わす化合物に関する。
非常に好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてWがOであり、QがNHであり、XがNであり、R1、R3、R4、R5、R6が、独立に、水素またはZを表わし（水素が好ましい）、R2が、Hal、NRR'、OAr、Ar、OZのいずれかを表わす化合物に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてWがOであり、QがNHであり、XがNであり、R2、R3、R4、R5、R6が、独立に、水素またはZを表わし（水素が好ましい）、R1が、Hal、Het、NRR'、Ar、C(O)mORのいずれかを表わす化合物に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてWがOであり、QがNHであり、XがNであり、R1、R2、R3、R4、R6が、独立に、水素またはZを表わし（水素が好ましい）、R5が、Hal、Het、NRR'、Arのいずれかを表わす化合物に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてWがOであり、QがNHであり、XがNであり、R1、R2、R3、R6が、独立に、水素またはZを表わし（水素が好ましい）、R4とR5がOZを表わす化合物に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてWがOであり、QがNHであり、XがNであり、R2、R3、R5、R6が、独立に、水素またはZを表わし（水素が好ましい）、R1とR4がHalを表わす化合物に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてWがHal、OAlk、NRR'のいずれかであり、QがNであり、XがNであり、R1、R2、R3、R5、R6が、独立に、水素またはZを表わし（水素が好ましい）、R4が、水素、Hal、Z、Ar、Het、NRR'、OArのいずれかを表わし、mが0または1である化合物に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてWが、Hal、OAlk、NRR'のいずれかを表わし、R1、R3、R4、R5、R6が、独立に、水素またはZを表わし（水素が好ましい）、R2が、Hal、OAr、NRR'のいずれかを表わす化合物に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてWが、Hal、OAlk、NRR'のいずれかを表わし、QがNであり、XがNであり、R2、R3、R4、R5、R6が、独立に、水素またはZを表わし（水素が好ましい）、R1がHalまたはNRR'を表わす化合物に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてWが、Hal、OAlk、NRR'のいずれかを表わし、QがNであり、XがNであり、R1、R2、R3、R4、R6が、独立に、水素またはZを表わし（水素が好ましい）、R5がHalまたはNRR'を表わす化合物に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）においてWが、Hal、OAlk、NRR'のいずれかを表わし、QがNであり、XがNであり、R1、R2、R3、R6が、独立に、水素またはZを表わし（水素が好ましい）、R4とR5が、独立に、HalまたはOZを表わす化合物に関する。
より一層好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（V）の化合物：
に関する。ただし、
R4、R5、R6は上に定義した通りであり、
R9は、Ar、Het、3〜7個のC原子を有する環式アルキルのいずれかであり、これらはどれも、置換されていなくても、R8で置換されていてもよく、
R8は、H、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、OH、CN、NO2、トリフルオロメチル、Halのいずれかを表わし、HまたはFであることが好ましい。
R8は、HまたはFを表わすことが好ましい。
さらに好ましいのは、一般式（V）の下位一般式（A）、（B）、（C）、（D）、（E）、（F）、（G）、（H）、（J）、（K）、（L）、（M）の化合物である。ただし、
下位一般式（A）では、
R9は、置換されていないフェニルであるか、メトキシ、CF3、F、CH3、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルであり、
R8はHまたはFであり、
R4、R5、R6のうちの1つは、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4、R5、R6のうちの残りの2つはHであり、
下位一般式（B）では、
R9は、置換されていないフェニルであるか、メトキシ、メトキシ、CF3、F、CH3、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルであり、
R8はHであり、
R4、R5、R6のうちの1つは、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4、R5、R6のうちの残りの2つはHであり、
下位一般式（C）では、
R9は、置換されていないフェニルであるか、メトキシ、CF3、F、CH3、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルのいずれかであり、
R8はHであり、
R4、R5、R6はHであり、
下位一般式（D）では、
R9はフェニルであり、
R8はHであり、
R4、R5、R6のうちの1つは、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、カルボン酸2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4、R5、R6のうちの残りの2つはHであり、
下位一般式（E）では、
R9は、置換されていないフェニルであるか、メトキシ、CF3、F、CH3、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルであり、
R8はHであり、
R4は、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R5とR6はHであり、
下位一般式（F）では、
R9は、置換されていないフェニルであるか、メトキシ、CF3、F、CH3、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルであり、
R8はHであり、
R5は、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4とR6はHであり、
下位一般式（G）では、
R9は、置換されていないフェニルであるか、メトキシ、CF3、F、CH3、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルのいずれかであり、
R8はHであり、
R6は、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4とR5はHであり、
下位一般式（H）では、
R9は、CF3とFによって置換されたフェニルであり、
R8はHであり、
R4、R5、R6のうちの1つは、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4、R5、R6のうちの残りの2つはHであり、
下位一般式（J）では、
R9は、CF3とFによって置換されたフェニルであり、
R8はHであり、
R6は、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4とR5はHであり、
下位一般式（K）では、
R9はフェニルであり、
R8はHであり、
R5とR6は、独立に、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4はHであり、
下位一般式（L）では、
R9は、シクロヘキシル、フェニルアミノ、(トリフルオロメチル)ピリジルのいずれかであり、
R8はHであり、
R4、R5、R6のうちの1つは、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH2、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH3、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH2CH3、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF3のいずれかであり、
R4、R5、R6のうちの残りの2つはHであり、
下位一般式（M）では、
R9は、置換されていないフェニル、一置換されたフェニルであるか、メトキシ、CF3、F、CH3、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルであり、
R8はHであり、
R4とR5はメトキシであり、
R6はHである。
本発明は特に、この明細書に含まれる化合物1〜506に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）の化合物の調製法に関するものであり、この方法は、一般式（III）の化合物：
（ただしR1とR2は、一般式（I）で説明したのと同じ意味であり、X'は離脱基であり、Br、I、Cl、トリフルオロ酢酸塩のいずれかであることが好ましい）を一般式（IV）の化合物：
（ただしTは、COOメチル、COOエチル、ニトリルのいずれかであり、R9は、メチルまたはエチルであり、R3、R4、R5、R6は、一般式（I）で説明したのと同じ意味である）と反応させることを特徴とする。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）の少なくとも1種類の化合物、またはその薬理学的に許容可能なプロドラッグ、誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体のいずれか（その中には、これらのあらゆる割合の混合物が含まれる）と、任意に薬理学的に許容可能な賦形剤、および／または希釈剤、および／またはアジュバントを含む薬に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、キナーゼ・シグナルの伝達の抑制および／または調節および／または変更がある役割を果たしている疾患の治療薬を調製するための一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能なプロドラッグ、誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（その中には、これらのあらゆる割合の混合物が含まれる）の使用に関する。
薬は、セリン／トレオニン・キナーゼの抑制による影響を受ける疾患を治療するためのものであることが好ましい。
このような薬は、オーロラAキナーゼ（EC 2.7.11.1）、オーロラBキナーゼ（EC 2.7.11.1）、オーロラCキナーゼ（EC 2.7.11.1）、Src（EC 2.7.11.12）、Abl（EC 2.7.11.12）、Lck（EC 2.7.10.2）、Lyn（EC 2.7.10.2）、IKK（EC 2.7.11.10）、Fyn（EC 2.7.10.2）からなるグループの中から選択した酵素の抑制による影響を受ける疾患を治療するためのものであることが好ましい。本発明の非常に好ましい1つの薬は、オーロラAキナーゼの抑制による影響を受ける疾患を治療するためのものである。
本発明の薬で治療できる可能性のある疾患は、がん、心筋梗塞、骨粗鬆症、脳卒中、炎症からなるグループの中から選択される。
治療する疾患はがんであることが好ましい。
治療する疾患が炎症であることも同様に好ましい。
治療する疾患ががんである場合には、その疾患は、黒色腫、白血病、大腸がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、膵臓がん、膀胱がん、脳腫瘍、肺がんからなるグループの中から選択したがんに由来することが好ましい。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、一般式（I）の少なくとも1種類の化合物と、少なくとも1種類の別の医薬活性成分とを含む薬に関する。
さらに好ましい一実施態様では、本発明は、（a）本発明による一般式（I）の化合物の有効量のパックと、（b）別の医薬活性成分のパックが別々になったものからなるセット（キット）に関する。
“有効量”という表現は、組織、系、動物、ヒトのいずれかにおいて、研究者または医師が求める生物学的応答または医学的応答を引き起こす薬または医薬活性成分の量を表わす。
それに加え、“治療に有効な量”という表現は、その量を受け取らなかった対応する対象と比較して、以下の帰結からもたらされる量、すなわち
疾患、症候群、症状、病気、異常、副作用いずれかの治療、治癒、予防、除去が改善される量、または疾患、病気、異常いずれかの進行が遅くなる量を表わす。
“治療に有効な量”という表現には、正常な生理学的機能を増進するのに有効な量も含まれる。
本発明は、一般式（I）の化合物の混合物（例えば2種類のジアステレオマーを例えば1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：10、1：100、1：1000いずれかの比にした混合物）の利用法にも関する。
これらは立体異性化合物の特に好ましい混合物である。
“薬理学的に利用可能な誘導体”または“薬理学的に許容可能な誘導体”という表現は、例えば本発明の化合物の塩を意味するとともに、いわゆるプロドラッグ化合物も意味するものとする。
本発明は、これら化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という用語は、不活性な溶媒分子がその相互引力のおかげで化合物に付加したものを意味するものとする。溶媒和物は、例えば、一水和物、二水和物、アルコキシドのいずれかである。
プロドラッグ誘導体という用語は、例えばアルキル基、アシル基、糖、オリゴペプチドによって修飾されていて、これらが生体内で素早く切断されることで本発明の有効な化合物を形成する一般式（I）の化合物を意味するものとする。
これらの中には、本発明による化合物の生体分解性ポリマー誘導体も含まれる。生体分解性ポリマー誘導体は、例えばInt. J. Pharm.、1995年、第115巻、61〜67ページに記載されている。
本発明は、一般式（I）の化合物の混合物（例えば2種類のジアステレオマーを例えば1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：10、1：100、1：1000いずれかの比にした混合物）の利用法にも関する。
医薬塩と他の形態
本発明の化合物は、塩でない最終的な形態で用いることができる。その一方で、本発明は、従来から知られている方法によってさまざまな有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基から誘導できて薬理学的に許容可能な塩の形態になったこれら化合物の利用法も含んでいる。一般式（I）の化合物の薬理学的に許容可能な塩の形態は、たいていは従来法によって調製される。一般式（I）の化合物がカルボキシル基を含んでいるのであれば、その適切な塩の1つは、その化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩にすることによって形成できる。そのような塩基は、例えば、アルカリ金属の水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属のアルコキシド（例えばカリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド）、さまざまな有機塩基（ピペリジン、ジエタノールアミン、N-メチルグルタミンなど）である。一般式（I）の化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。一般式（I）のいくつかの化合物の場合、これらの化合物を薬理学的に許容可能な有機酸および無機酸で処理することによって酸添加塩を形成できる。そのような塩として、例えばハロゲン化水素（塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素など）、他の無機酸とそれに対応する塩（硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など）、アルキルスルホン酸塩とモノアリールスルホン酸塩（エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩など）、他の有機酸とそれに対応する塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩など）がある。したがって一般式（I）の化合物の薬理学的に許容可能な酸添加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、ブチル酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタール酸塩（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ-コハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソブチル酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩などがあるが、これだけに限られるわけではない。
さらに、本発明の化合物の塩基性塩として、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III)塩、鉄(II)塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがあるが、これだけに限られるわけではない。これらの塩のうちで、アンモニウム塩、アルカリ金属の塩（ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属の塩（カルシウム塩、マグネシウム塩）が好ましい。薬理学的に許容可能な有機の非毒性塩基に由来する一般式（I）の化合物の塩として、第一級アミンの塩、第二級アミンの塩、第三級アミンの塩、置換されたアミンの塩（その中には自然に存在する置換されたアミンの塩も含まれる）、環式アミンの塩、塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、N-メチル-D-グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン（トロメタミン））の塩などがあるが、これだけに限られるわけではない。
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は四級化することができる。そのとき、ハロゲン化(C1〜C4)アルキル（例えば塩化メチル、塩化エチル、塩化イソプロピル、塩化t-ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化イソプロピル、臭化t-ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化t-ブチル）、硫酸ジ(C1〜C4)アルキル（例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジアミル）、ハロゲン化(C10〜C18)アルキル（例えば塩化デシル、塩化ドデシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ドデシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ドデシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、ヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アリール(C1〜C4)アルキル（例えば塩化ベンジル、臭化フェネチル）などを用いる。一般式（I）の水溶性と油溶性両方の化合物をこのような塩を用いて調製することができる。
上記の薬理学的な塩のうちで好ましいものとして、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩化水素、臭化水素、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシレート、トロメタミンなどがあるが、これだけに限られるわけではない。
特に好ましいのは、ヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、ヒドロブロミド、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩である。
一般式（I）の塩基性化合物の酸添加塩は、従来法で遊離塩基の形態を十分な量の望む酸と接触させて塩を形成することによって調製される。遊離塩基は、塩の形態のものを塩基と接触させた後、その遊離塩基を従来法で分離することによって再生できる。遊離塩基の形態は、所定の物理的特性に関し、対応する塩の形態とはいくつかの点で異なっている（極性溶媒への溶解度など）。しかし本発明の目的では、その塩は、他の点ではそのそれぞれの遊離塩基の形態に対応している。
上述のように、本発明による化合物の薬理学的に許容可能な塩基添加塩は、金属またはアミン（アルカリ金属、アルカリ土類金属、有機アミン）を用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムである。好ましい有機アミンは、N,N'-ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-D-グルカミン、プロカインである。
本発明による酸性化合物の塩基添加塩は、従来法で遊離酸の形態を十分な量の望む塩基と接触させて塩を形成することによって調製される。遊離酸は、塩の形態のものを酸と接触させた後、その遊離酸を従来法で分離することによって再生できる。遊離酸の形態は、所定の物理的特性に関し、対応する塩の形態とはいくつかの点で異なっている（極性溶媒への溶解度など）。しかし本発明の目的では、その塩は、他の点ではその遊離酸の形態に対応している。
薬理学的に許容可能なこのタイプの塩を形成できる2つ以上の基を本発明の化合物が含んでいる場合には、本発明に多重塩も含まれる。典型的な多重塩の形態として、例えば重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、三塩酸塩などがあるが、これだけに限られるわけではない。
上に述べたことに関し、本発明との関係での“薬理学的に許容可能な塩”という用語は、一般式（I）の化合物をその塩のうちの1つの形態で含む活性成分を意味するものとする。特に、この塩の形態が、活性成分に、その活性成分の遊離形態と比べて、またはその活性成分に関して以前に用いられていた他のあらゆる塩の形態と比べて向上した薬物動態特性を与える場合にその意味になる。活性成分の薬理学的に許容可能な塩の形態は、この活性成分に以前は持っていなかった望む薬物動態特性を初めて提供することもでき、体内での治療効果に関するこの活性成分の薬物動態にプラスの影響を持つことさえ可能である。
本発明は、一般式（I）の少なくとも1種類の化合物および／またはその薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体（これらのあらゆる割合の混合物が含まれる）を含み、任意に賦形剤および／またはアジュバントも含む薬にも関する。
医薬製剤は、投与ユニットの形態で投与することができる。その投与ユニット1つごとに、所定量の活性成分が含まれている。このようなユニットは、治療する疾患の状態、投与法、患者の年齢、体重、状態に応じ、本発明の化合物を例えば0.5mg〜1g（1mg〜700mgが好ましく、5mg〜100mgが特に好ましい）含むことができる。あるいは医薬製剤は、投与ユニットごとに所定量の活性成分を含む複数の投与ユニットの形態で投与することができる。好ましい投与ユニットは、すでに指摘したように、活性成分の1日量または分割用量（すなわちその対応する一部）を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、薬理学で一般に知られている方法を利用して調製することができる。
医薬製剤は、望む適切な任意の方法で投与するのに適した形態にすることができる。投与法としては、例えば経口（口内、舌下も含む）、直腸、鼻腔、局所（口内、舌下、経皮も含む）、膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮膚内も含む）といった方法がある。このような製剤は、薬理学で知られている任意の方法を利用し、例えば活性成分を賦形剤またはアジュバントと組み合わせることによって調製できる。
経口投与に適した医薬製剤は、独立したユニット（例えばカプセル、錠剤；粉末、顆粒；水性または非水性の液体への溶液、懸濁液；食用の泡、泡食品；水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン）として投与することができる。
したがって例えば錠剤またはカプセルの形態で経口投与する場合には、活性成分を非毒性で薬理学的に許容可能な不活性な経口用賦形剤（例えばエタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。粉末は、本発明の化合物を適度な細かいサイズに粉砕し、それを同様にして粉砕した医薬用賦形剤（例えば食用炭水化物であるデンプン、マンニトールなど）と混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、染料も同様に存在していてもよい。
カプセルは、上記の粉末混合物を調製し、成形したゼラチン製シェルにそれを充填することによって製造される。流動促進剤と潤滑剤（例えば高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体形態のポリエチレングリコール）を粉末混合物に添加した後、装填操作を行なうことができる。崩壊剤または可溶化剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム）も同様に添加し、カプセルを摂取した後の薬の利用可能性を向上させることができる。
それに加え、望む場合または必要な場合には、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、染料も同様にして混合物に組み込むことができる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコース、β-ラクトース）、トウモロコシから作られた甘味剤、天然ゴムと合成ゴム（例えばアラビア・ゴム、トラガカント・ゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などがある。これら投与形態で用いられる潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ゴムなどがあるが、これだけに限定されるわけではない。錠剤は、例えば粉末混合物を用意し、その混合物を粉砕または乾燥圧縮し、潤滑剤と崩壊剤を添加し、得られた混合物全体を圧縮して錠剤にすることによって製剤にされる。粉末混合物は、適切な方法で粉砕した化合物を上記の希釈剤または塩基と混合し、場合によっては結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、および／または溶解遅延剤（例えばパラフィンなど）、および／または吸収促進剤（例えば第四級塩など）、および／または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、リン酸二カルシウムなど）とも混合することによって調製される。この粉末混合物は結合剤（例えばシロップ、デンプン・ペースト、アカディア粘質物、セルロースの溶液、ポリマー材料の溶液など）を用いて湿らせた後、篩を通過させて圧縮することによって顆粒にできる。顆粒化する別の方法として、粉末混合物を錠剤化機械を通過させて一様でない形状の塊にし、それを壊して顆粒を形成することができる。顆粒は、錠剤を成形する鋳型に固着しないようにするため、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、鉱物油のいずれかを添加して潤滑にすることができる。その後、潤滑にされた混合物を圧縮して錠剤にする。本発明の化合物は、自由に流動する不活性な賦形剤と組み合わせた後、顆粒化ステップまたは乾燥圧縮ステップなしで直接圧縮して錠剤にすることもできる。セラック気密層、糖層、ポリマー材料層、光沢のある蝋層からなる透明な保護層または不透明な保護層が存在していてもよい。異なる投与ユニットを区別できるようにするため、染料をこれらコーティングに添加することができる。
経口用の液体（例えば溶液、シロップ、エリキシル）は、所定量の中にあらかじめ決めた量の化合物が含まれるようにした投与ユニットの形態にすることができる。シロップは、化合物を適切な香料とともに水溶液に溶かして調製できるのに対し、エリキシルは、非毒性のアルコール性ビヒクルを用いて調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤にできる。可溶化剤と乳化剤（例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、保存剤、香味添加剤（例えばペパーミント油、天然の甘味剤、サッカリン、他の人工的甘味剤など）も同様に添加することができる。
経口投与のための投与ユニットは、望むのであれば、マイクロカプセルの中に封止することができる。この製剤は、例えば粒子材料をポリマーや蝋などで被覆すること、またはポリマーや蝋などに埋め込むことにより、放出が延長されるか遅延するように調製することもできる。
一般式（I）の化合物と、その塩、溶媒和物、生理学的な機能性誘導体は、リポソーム送達系（例えば小さな単層胞、大きな単層胞、多層胞）の形態で投与することもできる。リポソームは、さまざまなリン脂質（例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなど）から形成することができる。
一般式（I）の化合物と、その塩、溶媒和物、生理学的な機能性誘導体は、その化合物分子をカップルさせる個別の担体としてのモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。これらの化合物は、標的に向かわせる薬担体としての可溶性ポリマーにカップルさせることもできる。そのようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピラン・コポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、ポリエチレンオキシドポリリシンなどがパルミトリル基で置換されたものが挙げられる。上記の化合物はさらに、薬の制御放出を実現するのに適した一群の生体分解性ポリマー（例えばポリ乳酸、ポリ-ε-カプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋ブロック・コポリマー、ヒドロゲルの両親媒性ブロック・コポリマー）とカップルさせることもできる。
経皮投与に適した医薬製剤は、レシピエントの表皮と長期にわたって密に接触する独立したプラスターとして投与することができる。例えば活性成分は、プラスターからイオン泳動によって供給することができる。それに関しては、Pharmaceutical Research、1986年、第3巻(6)、318ページに一般的なことが記載されている。
局所投与に適した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾル、油として製剤化することができる。
目やそれ以外の外部組織（例えば口、皮膚）を治療するには、製剤を局所用の軟膏またはクリームとして塗布することが好ましい。軟膏になる製剤の場合には、活性成分は、パラフィン状クリーム基剤とともに、または水と混和するクリーム基剤とともに用いることができる。あるいは活性成分は、水中油型クリーム基剤、または油中水型基剤を用いてクリームにすることもできる。
目への局所投与に適した医薬製剤として、活性成分を適切な基剤（特に水性溶媒）に溶かすか懸濁させた点眼薬がある。
口への局所投与に適した医薬製剤には、ロゼンジ、トローチ、うがい薬が含まれる。
直腸投与に適した医薬製剤は、座薬または浣腸の形態で投与することができる。
基剤物質が固体である鼻腔投与に適した医薬製剤は、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を持つ粗い粉末を含んでいる。この粉末は、嗅ぐことによって投与する。すなわち粉末を収容した容器を鼻の近くに保持し、その粉末を鼻腔を通じて素早く吸入させることによって投与する。担体物質としての液体を含む鼻腔スプレーまたは点鼻薬として投与するのに適した製剤には、活性成分を水または油に溶かした溶液が含まれる。
吸入による投与に適した医薬製剤には、さまざまなタイプの加圧式エーロゾル供給器、噴霧器、散布器によって生成させることのできる細かい粒子状のダストまたはミストが含まれる。
膣投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、スプレー製剤として投与することができる。
非経口投与に適した医薬製剤として、水性または非水性の無菌注射溶液（その中には酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、溶質が含まれていて、それによって製剤を治療するレシピエントの血液と等張にする）；水性または非水性の無菌懸濁液（懸濁媒体や増粘剤が含まれていてもよい）などがある。製剤は、単一用量または多数回用量の容器（例えば密封されたアンプルやバイアル）に入れて投与することができる。製剤は、凍結乾燥状態で保管できるため、使用の直前に担体となる無菌液体（例えば注射用の水）を添加するだけでよい。処方箋に従って調製される注射用の溶液と懸濁液は、無菌の粉末、顆粒、錠剤から調製することができる。
製剤は、上に特に言及した構成成分に加え、特定のタイプの製剤で従来から一般に用いられている他の成分も含んでいてよいことは言うまでもない。したがって、例えば経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでいてもよい。
一般式（I）の化合物の治療に有効な量は、多数の因子（例えば、動物の年齢と体重、治療を必要とする疾患の正確な状態とその重篤度、製剤の性質、投与法など）に依存するため、最終的には治療する医師または獣医が決定する。しかし新生物（例えば大腸がん、乳がん）の増殖を治療するための本発明による化合物の有効量は、一般に、1日につきレシピエント（哺乳動物）の体重1kg当たり0.1〜100mgの範囲（典型値は、1日につき体重1kg当たり1〜10mgの範囲）である。したがって体重が70kgの成熟した哺乳動物での1日当たりの実際の量は、通常、70〜700mgである。この量は、1日に1回分の用量として投与できるが、通常は、1日当たりの一連の分割用量（例えば2、3、4、5、6回）で投与される。そのため毎日の合計投与量は同じになる。本発明の化合物の塩、溶媒和物、生理学的な機能性誘導体の有効量は、化合物そのものの有効量の割合として決定することができる。同様の投与量が、上記の他の症状を治療するのに適していると考えられる。
本発明はさらに、一般式（I）の少なくとも1種類の化合物および／またはその薬理学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体（これらのあらゆる割合の混合物が含まれる）と、少なくとも1種類の別の医薬活性成分とを含む薬に関する。
本発明は、
（a）本発明による一般式（I）の化合物および／またはその薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体（これらのあらゆる割合の混合物が含まれる）の有効量のパックと、
（b）別の医薬活性成分のパックが別々になったものからなるセット（キット）にも関する。
このセットは、適切な容器（箱、個別の瓶、袋、アンプルなど）を備えている。このセットは、例えば別々になったアンプルを備えることができ、個々のアンプルには、一般式（I）の化合物および／またはその薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体（これらのあらゆる割合の混合物が含まれる）の有効量と、別の医薬活性成分の有効量が、溶かした形態または凍結乾燥させた形態で含まれている。
利用法
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトでセリン／トレオニン・キナーゼによって誘導される疾患を治療するときの医薬活性成分として適している。そのような疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖と炎症（例えば乾癬、関節リウマチなど）を促進する病理的な新生血管形成（または血管新生）が含まれる。
本発明には、一般式（I）の化合物、および／またはその生理学的に許容可能な塩および／または溶媒和物を用いてがんを治療または予防する薬を調製する方法が含まれる。治療するための好ましいがんは、脳のがん、尿生殖器管がん、リンパ系のがん、胃がん、咽頭がん、肺がんのグループからのものが好ましい。好ましい形態のがんの別のグループは、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺がん、膵臓がん、グリア芽細胞腫、乳がんである。
本発明による一般式（I）の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩と溶媒和物を利用して血管新生が関係する疾患を治療または予防するための薬を調製する方法も本発明に含まれる。
血管新生が関与するそのような疾患は、眼科疾患（網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性など）である。
一般式（I）の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩と溶媒和物を利用して炎症性疾患を治療または予防するための薬を調製する方法も本発明の範囲に入る。そのような炎症性疾患の例として、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などがある。
一般式（I）の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩と溶媒和物を利用し、哺乳動物でチロシン・キナーゼによって誘導される疾患またはセリン／トレオニン・キナーゼによって誘導される病気を治療または予防するための薬を調製する方法も本発明に含まれる。病気でそのような治療を必要とする哺乳動物には、本発明による化合物の治療に有効な量が投与される。治療に用いる量は個々の疾患によって変化し、特に困難なしに当業者が決定することができる。
本発明には、一般式（I）の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩と溶媒和物を利用して網膜血管新生を治療または予防するための薬を調製する方法も含まれる。
眼科疾患（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性など）を治療または予防する方法も同様に本発明の一部である。炎症性疾患（関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応など）の治療または予防と、骨肉腫、変形性関節症、くる病などのグループからの骨の病気の治療または予防のための利用法も本発明の範囲に入る。
“セリン／トレオニン・キナーゼによって誘導される疾患または病気”という表現は、1又は複数種類のセリン／トレオニン・キナーゼの活性に依存する病的症状を意味する。セリン／トレオニン・キナーゼは、直接または間接に、多彩な細胞活動（増殖、接着、移動、分化など）のシグナル伝達経路に関与する。セリン／トレオニン・キナーゼの活性に関係する疾患として、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的新生血管形成、目の新生血管形成（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性など）、炎症（乾癬、関節リウマチなど）がある。
一般式（I）の化合物は、がん、その中でも特に急速に増殖する腫瘍を治療するために患者に投与することができる。
したがって本発明は、一般式（I）の化合物と、その薬理学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体（その中には、これらのあらゆる割合の混合物が含まれる）を利用し、キナーゼ・シグナルの伝達の抑制および／または調節および／または変更がある役割を果たしている疾患の治療薬を調製する方法に関する。
オーロラAキナーゼが好ましい。
一般式（I）の化合物と、その薬理学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体（その中には、これらのあらゆる割合の混合物が含まれる）を利用し、本発明の化合物によるキナーゼの抑制の影響を受ける疾患の治療薬を調製することが好ましい。
オーロラ-キナーゼの抑制による影響を受ける疾患を治療する薬の調製に一般式（I）の化合物を用いることが特に好ましい。
疾患が固形腫瘍である場合にその疾患の治療に用いることが特に好ましい。
固形腫瘍の選択は、肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部と首部、食道、子宮頸部、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖器管、リンパ系、咽頭の腫瘍からなるグループの中から行なうことが好ましい。
固形腫瘍の選択はさらに、肺腺癌、小細胞肺がん、膵臓がん、神経芽細胞腫、大腸がん、乳がんからなるグループの中から行なうことが好ましい。
さらに、血液と免疫系の腫瘍の治療に用いることが好ましく、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病からなるグループの中から選択した腫瘍の治療に用いることがさらに好ましい。
ここに開示した一般式（I）の化合物は、他の公知の治療剤（抗がん剤など）と組み合わせて投与することができる。この明細書では、“抗がん剤”という用語は、がん患者にそのがんを治療する目的で投与するあらゆる薬剤に関する。
この明細書で定義する抗がん治療は、単独の療法として適用することや、本発明の化合物に加えて従来の外科手術、放射線療法、化学療法を含むことができる。そのような化学療法として、抗がん剤に関する以下のカテゴリーのうちの1つ以上が挙げられる。
（i）腫瘍医学で用いられる抗増殖剤／抗新生物剤／DNA損傷剤とこれらの組み合わせ（アルキル化剤（例えばシス-プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン・マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア）、抗代謝剤（例えば抗葉酸塩（5-フルオロウラシルやテガフルなどのフルオロピリミジン）、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン）、抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン-C、ダクチノマイシン、ミトラマイシンなどのアントラサイクリン）、抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイドや、タキソール、タキソテールなどのタキソイド）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド、テニポシドなどのエピポドフィロトキシンや、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン）、細胞分化剤（例えば全トランス-レチノイン酸、13-シス-レチノイン酸、フェンレチニド）など）；
（ii）細胞分裂抑制剤（抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、エストロゲン受容体下方調節剤（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン）、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト（例えばゴセレリン、ロイプロレリン、ブセレリン）、プロゲステロン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、5'-レダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）など）；
（iii）がん細胞の侵入を抑制する薬剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤であるマリマスタットや、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン・アクチベータ受容体機能の阻害剤）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤（そのような阻害剤として、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば抗erbb2抗体トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））と抗erbb1抗体セツキシマブ（C225））、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、セリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤（例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばEGFRファミリーのセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤であるN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（ゲフィチニブ、AZD1839）、
N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン（エルロチニブ、OSI-774）、
6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（CI 1033）））、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤）；
（v）抗血管新生剤（血管内皮増殖因子の効果を抑制するもの（例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）））、公開国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、WO 98/13354に開示されている化合物、他のメカニズムによって機能する化合物（例えばリノミド、インテグリン機能の阻害剤、アンギオスタチン））；
（vi）血管損傷剤（コンブレタスタチンA4や、国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、WO 02/08213に開示されている化合物）；
（vii）アンチセンス療法（例えば上にリストにして示した標的に向けたアンチセンス療法（抗RasアンチセンスであるISIS 2503））；
（viii）遺伝子療法のアプローチ（例えば異常な遺伝子（異常なp53、異常なBRCA1、BRCA2、GDEPTなど）を置換するアプローチ、遺伝子を対象とする酵素プロドラッグ療法のアプローチ（シトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いるものなど）、化学療法または放射線療法に対する患者の許容度を増大させるアプローチ（多剤耐性遺伝子療法など）など）；
（ix）免疫療法のアプローチ（例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる生体外と生体内のアプローチ（インターロイキン2、インターロイキン4、顆粒球-マクロファージ・コロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなど）、T細胞のアネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ（サイトカインをトランスフェクトされた樹状細胞）、サイトカインをトランスフェクトされた腫瘍細胞系を用いるアプローチ、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチなど）。
一般式（I）の化合物と組み合わせることのできる薬として、以下の表1に示したものがあるが、これだけに限られるわけではない。
このタイプの組み合わせ治療は、治療のための個々の成分を同時に、または順番に、または別々に供給することによって実現できる。このタイプの組み合わせ製品では、本発明の化合物が使用される。
合成方法
スキーム1
ベンゾナフチリジノン・スカフォールドは、鈴木反応から始まってその後に閉環アミド化が続く2ステップの反応シークエンスを通じて合成できる。多彩な2-アミノ-3-ハロピリジンを2-カルボン酸エステルボロン酸と組み合わせ、置換されたベンゾナフチリジノンのライブラリを作り出すことができる。
スキーム2
ブーフヴァルト条件下で8位または9位の塩素をアミンで置換することができる。
スキーム3
ブーフヴァルト条件下で1位または2位の塩素を多彩なアルキルアミンまたはアリールアミンで置換することができる。
スキーム4
6位のカルボニルをPOCl3と反応させて6位の塩素を得ることができる。
スキーム5
この塩素部分をアミンまたはアルコールで置換することができる。
スキーム6
適切に置換された2-カルボン酸エステルボロン酸エステルは、2-カルボキン酸エステルアリールブロミドから合成することができよう。
スキーム7
塩基性条件下で9位のフッ素をアルコールで置換してエーテルを得ることができる。
スキーム8
鈴木条件下で8位または9位の塩素をボロン酸とカップルさせ、ビ-アリール化合物を得ることができる。
スキーム9
ブーフヴァルト条件下でLHMDSを用いて8位または9位の塩素を第一級アミンに変換することができる。その後、この第一級アミンを塩基性条件下でハロゲン化アルキルと反応させてアルキルアミンを得ることができる。
スキーム10
水酸化リチウムを用いて8位または9位のカルボン酸エステルを加水分解し、カルボン酸中間体を得ることができる。このカルボン酸を標準的なアミド・カップリング条件下でさまざまなアミンと反応させてアミドを得ることができる。
スキーム11
ホウ水素化物を用いて8位または9位のカルボン酸エステルを還元し、第一級アルコール中間体を得ることができる。この第一級アルコールを活性化させた後、アミンで置換することができる。
スキーム12
塩基性条件下で1-位の塩素をアルコールで置換してエーテルを得ることができる。
スキーム13
鈴木条件下で1位または2位の塩素をボロン酸と反応させてビ-アリール化合物を得ることができる。
スキーム14
さまざまな条件（酸性条件、ブーフヴァルト条件、塩基性条件）下で1位の塩素をアミンで置換することができる。
スキーム15
1位のジ-アリールアニリンまたはジ-アリールエーテルのアミンをカルボン酸または酸塩化物と反応させてアミドを得ること、または塩化スルホニルと反応させてスルホンアミドを得ること、またはイソシアネートと反応させて尿素を得ることができる。
スキーム16
1位のジ-アリールアニリンまたはジ-アリールエーテルの4-置換されたアルキルカルボン酸部分をアミンと反応させてアミドを得ることができる。
スキーム17
1位の4-置換されたピペリジンの第二級アミンをカルボン酸（酸塩化物）と反応させてアミドを得ること、またはハロゲン化アルキルまたはアルデヒド／還元剤と反応させてアルキルアミンを得ること、またはイソシアネートと反応させて尿素を得ることができる。
〔実施例〕
5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（1）
2-アミノ-3-ブロモピリジン（173mg、1.00ミリモル）、2-メトキシカルボニル-フェニルボロン酸（225mg、1.25ミリモル）、Pd(OAc)2（9mg、0.04ミリモル）、S-ホス（33mg、0.08ミリモル）、K2CO3（414mg、3.00ミリモル）をジオキサン／H2O（2.0ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、1が固形物として得られた（75mg、収率38％）。LC-MS（M+H=197、観測値=197）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.08 (s, 1H)、8.83 (d, 1H)、8.55 (d, 1H)、8.49 (d,d 1H)、8.42 (d, 1H)、7.90 (t, 1H)、7.70 (t, 1H)、7.33 (dd, 1H)。
2-ブロモ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（2）
2-アミノ-3-ヨード-5-ブロモピリジン（299mg、1.00ミリモル）、2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（189mg、1.05ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（9mg、0.04ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（33mg、0.08ミリモル）、炭酸カリウム（414mg、3.00ミリモル）をジオキサン／H2O（2.0ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、2が固形物として得られた（6mg、収率7％）。LC-MS（M+H=275、観測値=275）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.22 (s, 1H)、9.11 (d, 1H)、8.64 (d, 1H)、8.61 (d, 1H)、8.33 (d, 1H)、7.91 (t, 1H)、7.73 (t, 1H)。
8-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（3）
2-アミノ-3-ブロモピリジン（87mg、0.50ミリモル）、4-フルオロ-2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（149mg、0.75ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（5mg、0.02ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（16mg、0.04ミリモル）、炭酸カリウム（207mg、1.50ミリモル）をジオキサン／H2O（1.65ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、3が固形物として得られた（34mg、収率32％）。LC-MS（M+H=215、観測値=215）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.22 (s, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.66 (dd, 1H)、8.51 (d, 1H)、8.00 (d, 1H)、7.81 (t, 1H)、7.34 (dd, 1H)。
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（4）
2-アミノ-3-ブロモピリジン（87mg、0.50ミリモル）、5-フルオロ-2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（149mg、0.75ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（5mg、0.02ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（16mg、0.04ミリモル）、炭酸カリウム（207mg、1.50ミリモル）をジオキサン／H2O（1.65ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、4が固形物として得られた（35mg、収率33％）。LC-MS（M+H=215、観測値=215）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.12 (s, 1H)、8.84 (d, 1H)、8.53 (d, 1H)、8.43 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、7.53 (t, 1H)、7.33 (dd, 1H)。
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（5）
2-アミノ-3-ブロモピリジン（87mg、0.50ミリモル）、4-クロロ-2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸（149mg、0.65ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（5mg、0.02ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（16mg、0.04ミリモル）、炭酸カリウム（207mg、1.50ミリモル）をジオキサン／H2O（1.65ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、5が固形物として得られた（33mg、収率29％）。LC-MS（M+H=231、観測値=231）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.27 (s, 1H)、8.83 (d, 1H)、8.61 (d, 1H)、8.52 (dd, 1H)、8.27 (d, 1H)、7.96 (dd, 1H)、7.37 (dd, 1H)。
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（6）
2-アミノ-3-ブロモピリジン（87mg、0.50ミリモル）、5-クロロ-2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸（149mg、0.65ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（5mg、0.02ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（16mg、0.04ミリモル）、炭酸カリウム（207mg、1.50ミリモル）をジオキサン／H2O（1.65ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、6が固形物として得られた（29mg、収率25％）。LC-MS（M+H=231、観測値=231）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.18 (s, 1H)、8.91 (dd, 1H)、8.68 (d, 1H)、8.54 (dd, 1H)、8.32 (d, 1H)、7.74 (dd, 1H)、7.34 (dd, 1H)。
2-ブロモ-9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（7）
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（20mg、0.11ミリモル）とN-ブロモスクシンイミド（48mg、0.22ミリモル）をジオキサンに懸濁させ、100℃にて2日間にわたって撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、H2O／EtOAcで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の0〜85％EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、7が白色の固形物として得られた（10mg、収率30％）。LC-MS（M+H=293、観測値=293）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.29 (s, 1H)、9.12 (d, 1H)、8.63 (d, 1H)、8.52 (dd, 1H)、8.38 (dd, 1H)、7.58 (dt, 1H)。
8-モルホリン-4-イル-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（8）
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（25mg、0.11ミリモル）、モルホリン（14mg、0.16ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（1mg、0.005ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（4mg、0.01ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（21mg、0.22ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2O／EtOAcで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の0〜85％EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、8が黄色の固形物として得られた（5mg、収率16％）。LC-MS（M+H=282、観測値=282）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.93 (s, 1H)、8.69 (dd, 1H)、8.39 (m, 2H)、7.68 (d, 1H)、7.59 (dd, 1H)、7.28 (dd, 1H)、3.79 (m, 4H)、3.32 (m, 4H)。
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（9）
2-アミノ-3-ブロモ-5-クロロピリジン（0.40g、1.93ミリモル）、2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（0.42g、2.31ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（20mg、0.08ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（60mg、0.16ミリモル）、炭酸カリウム（0.80g、5.78ミリモル）をジオキサン／H2O（3.3ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、9が茶色の固形物として得られた（145mg、収率33％）。LC-MS（M+H=231、観測値=231）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ8.94 (d, 1H)、8.59 (d, 1H)、8.51 (d, 1H)、8.33 (dd, 1H)、7.86 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)。
2-モルホリン-4-イル-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（10）
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、モルホリン（28mg、0.33ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（8mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（42mg、0.43ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2O／EtOAcで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、10が黄色の固形物として得られた（6mg、収率10％）。LC-MS（M+H=282、観測値=282）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.84 (s, 1H)、8.64 (d, 1H)、8.31 (m, 1H)、7.88 (t, 1H)、7.68 (t, 1H)、3.81 (m, 4H)、3.26 (m, 4H)。
2-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-2-イル)-安息香酸メチルエステル（11）
2-アミノ-3,5-ジブロモピリジン（252mg、1.00ミリモル）、2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（216mg、1.2ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（9mg、0.04ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（33mg、0.08ミリモル）、炭酸カリウム（415mg、3.00ミリモル）をジオキサン／H2O（2.2ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させ、分離用LC-MSで精製すると、11が白色の固形物として得られた（4mg、収率2％）。LC-MS（M+H=331、観測値=331）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ8.89 (d, 1H)、8.62 (d, 1H)、8.45 (m, 2H)、7.92 (d, 1H)、7.88 (t, 1H)、7.72 (m, 2H)、7.60 (m, 2H)、3.62 (s, 3H)。
2-フェニルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（12）
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、アニリン（40mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、12が白色の固形物として得られた（39mg、収率63％）。LC-MS（M+H=288、観測値=288）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.94 (s, 1H)、8.45 (d, 1H)、8.41 (d, 1H)、8.32 (m, 2H)、7.87 (dt, 1H)、7.69 (dt, 1H)、7.27 (dd, 2H)、7.09 (dd, 2H)、6.82 (t, 1H)。
2-ベンジルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（13）
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、ベンジルアミン（46mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（8mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、13が白色の固形物として得られた（19mg、収率29％）。LC-MS（M+H=302、観測値=302）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.66 (s, 1H)、8.38 (d, 1H)、8.29 (dd, 1H)、8.04 (dd, 1H)、7.85 (m, 2H)、7.64 (dt, 1H)、7.45 (d, 2H)、7.33 (t, 2H)、7.22 (dd, 1H)、 6.44 (t, 1H)、4.43 (d, 2H)。
2-(4-メトキシ-フェニル)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（14）
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、4-メトキシフェニルボロン酸（66mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-トジメトキシビフェニル（9mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン／H2O（2.2ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、14が白色の固形物として得られた（10mg、収率15％）。LC-MS（M+H=303、観測値=303）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.12 (s, 1H)、9.03 (d, 1H)、8.79 (m, 2H)、8.33 (d, 1H)、7.91 (t, 1H)、7.85 (d, 2H)、7.71 (t, 1H)、7.10 (d, 2H)、3.82 (s, 3H)。
8-(4-メトキシ-フェニル)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（15）
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、4-メトキシフェニルボロン酸（66mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-トジメトキシビフェニル（9mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン／H2O（2.2ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、15が白色の固形物として得られた（10mg、収率15％）。LC-MS（M+H=303、観測値=303）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.11 (s, 1H)、8.84 (d, 1H)、8.61 (d, 1H)、8.52 (dd, 1H)、8.18 (dd, 1H)、7.80 (d, 2H)、7.34 (dd, 1H)、7.10 (d, 2H)、6.93 (s, 3H)、3.83 (s, 3H)。
8-(4-フルオロ-フェニル)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（16）
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、4-フルオロフェニルボロン酸（61mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（7mg、0.02ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をジオキサン／H2O（2.2ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、16が白色の固形物として得られた（10mg、収率16％）。LC-MS（M+H=291、観測値=291）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.15 (s, 1H)、8.88 (dd, 1H)、8.64 (d, 1H)、8.54 (dd, 1H)、8.52 (dd, 1H)、8.22 (dd, 1H)、7.90 (m, 2H)、7.37 (m, 3H)。
8-フェニルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（17）
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、アニリン（40mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（8mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、17が褐色の固形物として得られた（25mg、収率40％）。LC-MS（M+H=288、観測値=288）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.91 (s, 1H)、8.78 (s, 1H)、8.62 (dd, 1H)、8.38 (m, 2H)、7.94 (d, 1H)、7.54 (dd, 1H)、7.35 (m, 2H)、7.27 (dd, 1H)、7.21 (m, 2H)、6.98 (t, 1H)。
8-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（18）
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、2-フルオロアニリン（48mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（8mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、18が褐色の固形物として得られた（25mg、収率38％）。LC-MS（M+H=306、観測値=306）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.92 (s, 1H)、8.66 (dd, 1H)、8.58 (s, 1H)、8.39 (m, 2H)、7.75 (d, 1H)、7.44 (m, 2H)、7.32 (dd, 1H)、7.28 (dd, 1H)、7.21 (dt, 1H)、7.11 (m, 1H)。
8-ベンジルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（19）
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、ベンジルアミン（46mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（8mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、19が褐色の固形物として得られた（25mg、収率38％）。LC-MS（M+H=302、観測値=302）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.79 (s, 1H)、8.55 (dd, 1H)、8.32 (dd, 1H)、8.21 (d, 1H)、7.37 (m, 5H)、7.22 (m, 3H)、7.05 (t, 1H)、4.42 (d, 2H)。
2-アミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（20）
2-ベンジルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（100mg、0.33ミリモル）、ギ酸アンモニウム（209mg、3.30ミリモル）、パラジウム／炭素（200mg、10重量％）をMeOH（6ml）に懸濁させ、60℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そのセライトをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、20が黄色の固形物として得られた（10mg、収率14％）。LC-MS（M+H=212、観測値=212）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.63 (s, 1H)、8.31 (d, 1H)、8.28 (d, 1H)、7.96 (d, 1H)、7.85 (m, 2H)、7.64 (t, 1H)、7.31 (m, 1H)、7.24 (m, 1H)。
8-(3-メトキシ-フェニル)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（21）
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、3-メトキシフェニルボロン酸（49mg、0.33ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（7mg、0.02ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をジオキサン／H2O（2.2ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、21が白色の固形物として得られた（11mg、収率17％）。LC-MS（M+H=303、観測値=303）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.13 (s, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.64 (d, 1H)、8.56 (d, 1H)、8.51 (d, 1H)、8.22 (dd, 1H)、7.41 (m, 4H)、7.02 (dd, 1H)、3.88 (s, 3H)。
6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸（22）
6-アミノ-5-ブロモニコチン酸メチル（500mg、2.16ミリモル）、2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（580mg、3.25ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（20mg、0.09ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（70mg、0.17ミリモル）、炭酸カリウム（900mg、6.50ミリモル）をジオキサン／H2O（11ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜プラグで濾過し、分離用LC-MSで精製すると、22が白色の固形物として得られた（60mg、収率11％）。LC-MS（M+H=241、観測値=241）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ8.98 (d, 1H)、8.87 (d, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.32 (dd, 1H)、7.88 (t, 1H)、7.65 (t, 1H)。
6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸フェニルアミド（23）
6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸（50mg、0.21ミリモル）、アニリン（39mg、0.42ミリモル）、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィンクロリド（106mg、0.42ミリモル）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.14ml、0.83ミリモル）をジオキサンに溶かし、100℃にて48時間にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10％MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製すると、23が白色の固形物として得られた（10mg、収率15％）。LC-MS（M+H=316、観測値=316）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.45 (s, 1H)、9.32 (d, 1H)、9.04 (d, 1H)、8.68 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、7.98 (dt, 1H)、7.80 (m, 3H)、7.41 (d, 2H)、7.14 (t, 1H)。
9-フェニルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（24）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、アニリン（30mg、0.33ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（8mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10％MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製すると、24が褐色の固形物として得られた（20mg、収率32％）。LC-MS（M+H=288、観測値=288）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.69 (s, 1H)、8.95 (s, 1H)、8.47 (m, 2H)、8.15 (d, 1H)、7.86 (d, 1H)、7.386 (m, 2H)、7.29 (m, 3H)、7.04 (t, 1H)。
9-ベンジルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（25）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、ベンジルアミン（35mg、0.33ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（8mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10％MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製すると、25が褐色の固形物として得られた（15mg、収率23％）。LC-MS（M+H=302、観測値=302）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.48 (s, 1H)、8.53 (dd, 1H)、8.41 (dd, 1H)、7.98 (d, 1H)、7.44 (m, 2H)、7.36 (m, 3H)、7.25 (m, 3H)、6.95 (dd, 1H)、4.51 (d, 2H)。
9-モルホリン-4-イル-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（26）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、モルホリン（28mg、0.33ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（8mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10％MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製すると、26が黄色の固形物として得られた（20mg、収率33％）。LC-MS（M+H=282、観測値=282）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.65 (s, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.44 (dd, 1H)、8.13 (d, 1H)、7.79 (d, 1H)、7.29 (m, 2H)、3.79 (m, 4H)、3.43 (m, 4H)。
9-(2-メトキシ-エチルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（27）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、2-メトキシ-エチルアミン（24mg、0.33ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（8mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10％MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製すると、27が白色の固形物として得られた（20mg、収率34％）。LC-MS（M+H=270、観測値=270）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.48 (s, 1H)、8.67 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、7.98 (d, 1H)、7.38 (d, 1H)、7.24 (dd, 1H)、6.95 (dd, 1H)、6.67 (t, 1H)、3.55 (t, 2H)、3.42 (t, 2H)、3.30 (s, 3H)。
8.9-ジメトキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（28）
2-アミノ-3-ブロモピリジン（500mg、2.89ミリモル）、4,5-ジメトキシ-2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（1.04g、4.33ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（30mg、0.12ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（90mg、0.23ミリモル）、炭酸カリウム（1.2g、8.67ミリモル）をジオキサン／H2O（11ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc／H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc／H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、28が白色の固形物として得られた（600mg、収率81％）。LC-MS（M+H=257、観測値=257）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ8.83 (dd, 1H)、8.42 (dd, 1H)、7.92 (s, 1H)、7.71 (s, 1H)、7.29 (m, 1H)、4.04 (s, 3H)、3.91 (s, 3H)。
9-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（29）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、4-メトキシ-アニリン（24mg、0.20ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（1mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（5mg、0.015ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（38mg、0.39ミリモル）をジオキサン（1ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10％MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、29が黄色の固形物として得られた（20mg、収率43％）。LC-MS（M+H=318、観測値=318）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.60 (s, 1H)、8.44 (dd, 1H)、8.39 (dd, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.68 (d, 1H)、7.23 (m, 3H)、7.14 (dd, 1H)、6.97 (m, 2H)、3.77 (s, 3H)。
9-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、2-メトキシ-アニリン（24mg、0.20ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（1mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（5mg、0.015ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（38mg、0.39ミリモル）をジオキサン（1ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10％MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、30が黄色の固形物として得られた（21mg、収率46％）。LC-MS（M+H=318、観測値=318）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.61 (s, 1H)、8.44 (dd, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.72 (d, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.27 (dd, 1H)、7.20 (dd, 1H)、7.13 (m, 2H)、7.00 (m, 1H)、3.82 (s, 3H)。
9-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（31）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、3-フルオロ-アニリン（22mg、0.20ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（1mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（5mg、0.015ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（38mg、0.39ミリモル）をジオキサン（1ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10％MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、31が黄色の固形物として得られた（17mg、収率38％）。LC-MS（M+H=306、観測値=306）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.73 (s, 1H)、8.55 (dd, 1H)、8.47 (dd, 1H)、8.19 (d, 1H)、7.95 (d, 1H)、7.38 (m, 2H)、7.29 (dd, 1H)、7.12 (dd, 1H)、7.07 (m, 1H)、6.80 (dt, 1H)。
9-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（32）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、2-フルオロ-アニリン（22mg、0.20ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（1mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（5mg、0.015ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（38mg、0.39ミリモル）をジオキサン（1ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10％MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、32が黄色の固形物として得られた（18mg、収率45％）。LC-MS（M+H=306、観測値=306）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.70 (s, 1H)、8.79 (s, 1H)、8.44 (m, 2H)、8.12 (d, 1H)、7.72 (d, 1H)、7.49 (dt, 1H)、7.22 (m, 5H)。
9-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（33）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.17ミリモル）、4-メトキシ-ベンジルアミン（36mg、0.26ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（7mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（50mg、0.52ミリモル）をジオキサン（1ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をバイオタージ・カラムに直接添加した。CH2Cl2中の0〜10％MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージ・シリカ-ゲル・クロマトグラフィで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、33が黄色の固形物として得られた（5mg、収率8％）。LC-MS（M+H=332、観測値=332）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.49 (s, 1H)、8.58 (dd, 1H)、8.42 (dd, 1H)、7.98 (d, 1H)、7.38 (m, 3H)、7.25 (dd, 1H)、6.95 (m, 3H)、4.41 (s, 2H)、3.72 (s, 3H)。
9-(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（34）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.17ミリモル）、2-メトキシ-ベンジルアミン（36mg、0.26ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（7mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（50mg、0.52ミリモル）をジオキサン（1ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、フィルタ膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、34が黄色の固形物として得られた（10mg、収率16％）。LC-MS（M+H=332、観測値=332）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.48 (s, 1H)、8.53 (dd, 1H)、8.42 (dd, 1H)、7.98 (d, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.32 (dd, 1H)、7.25 (m, 2H)、7.03 (d, 1H)、6.91 (m, 2H)、4.43 (s, 2H)、3.88 (s, 3H)。
9-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（35）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.17ミリモル）、3-フルオロ-ベンジルアミン（33mg、0.26ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（7mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（50mg、0.52ミリモル）をジオキサン（1ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、フィルタ膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、35が黄色の固形物として得られた（10mg、収率16％）。LC-MS（M+H=320、観測値=320）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.48 (s, 1H)、8.57 (dd, 1H)、8.41 (dd, 1H)、7.99 (d, 1H)、7.39 (m, 2H)、7.25 (m, 3H)、7.08 (m, 1H)、6.93 (m, 1H)、4.52 (s, 2H)。
9-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（36）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.17ミリモル）、4-メトキシ-フェネチルアミン（40mg、0.26ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（7mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（50mg、0.52ミリモル）をジオキサン（1ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、フィルタ膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、36が黄色の固形物として得られた（11mg、収率17％）。LC-MS（M+H=346、観測値=346）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.47 (s, 1H)、8.66 (dd, 1H)、8.42 (dd, 1H)、7.99 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、7.24 (m, 3H)、6.91 (dd, 1H)、6.88 (m, 2H)、3.71 (s, 3H)、3.43 (t, 2H)、2.87 (t, 2H)。
2-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（37）
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、4-メトキシ-ベンジルアミン（59mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（8mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、フィルタ膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、37が黄色の固形物として得られた（10mg、収率14％）。LC-MS（M+H=332、観測値=332）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ8.38 (d, 1H)、8.29 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、7.88 (d, 1H)、7.39 (m, 3H)、6.99 (m, 2H)、6.89 (d, 1H)、3.75 (s, 3H)、3.71 (s, 2H)。
2-(3-メトキシ-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（38）
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、3-メトキシ-ベンジルアミン（59mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（8mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、フィルタ膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、38が黄色の固形物として得られた（10mg、収率12％）。LC-MS（M+H=332、観測値=332）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.68 (s, 1H)、8.38 (d, 1H)、8.29 (dd, 1H)、8.05 (d, 1H)、7.91 (d, 1H)、7.84 (dt, 1H)、7.63 (t, 1H)、7.25 (t, 1H)、7.05 (m, 2H)、6.80 (d, 1H)、3.78 (s, 2H)、3.71 (s, 3H)。
2-(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（39）
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、2-メトキシ-ベンジルアミン（59mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（8mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、フィルタ膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、39が黄色の固形物として得られた（6mg、収率8％）。LC-MS（M+H=332、観測値=332）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.68 (s, 1H)、8.37 (d, 1H)、8.31 (d, 1H)、8.05 (d, 1H)、7.91 (d, 1H)、7.85 (t, 1H)、7.64 (t, 1H)、7.36 (m, 1H)、7.24 (m, 1H)、7.02 (m, 1H)、6.89 (t, 1H)、4.32 (s, 2H)、3.88 (s, 3H)。
2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40）
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、4-フルオロ-ベンジルアミン（54mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（8mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、フィルタ膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換し、得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄すると、40が黄色の固形物として得られた（5mg、収率6％）。LC-MS（M+H=320、観測値=320）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.65 (s, 1H)、8.38 (d, 1H)、8.29 (d, 1H)、8.04 (d, 1H)、7.88 (m, 2H)、7.64 (m, 1H)、7.49 (m, 2H)、7.14 (m, 2H)、4.42 (s, 2H)。
3-フルオロ-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-2-イル)-ベンズアミド（41）
2-アミノ-3-ブロモ-5-ニトロピリジン（1.00g、4.59ミリモル）、4-ジメチルアミノピリジン（1.12g、9.17ミリモル）、ジ炭酸ジ-t-ブチル（1.20g、5.50ミリモル）をCH2Cl2（22ml）に溶かし、室温にて48時間にわたって撹拌した。この反応混合物を0.1MのHClとブラインで洗浄した。有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の0〜65％EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、(3-ブロモ-5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステルが白色の固形物として得られた（600mg、収率41％）。
(3-ブロモ-5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル（100mg、0.31ミリモル）と塩化スズ（298mg、1.57ミリモル）をEtOH（3ml）に溶かし、40℃にて2時間にわたって撹拌した。この反応溶液を2MのNaOHを用いてクエンチさせ、EtOAcで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮すると、(5-アミノ-3-ブロモ-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステルが茶色の固形物として得られた（85mg、収率94％）。
(5-アミノ-3-ブロモ-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸t-ブチルエステル（50mg、0.17ミリモル）、3-フルオロ-ベンゾイルクロリド（28mg、0.17ミリモル）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.03ml、0.19ミリモル）をCH2Cl2（2ml）に溶かし、0℃にて1時間にわたって撹拌した。この反応溶液を1MのHCl/CH2Cl2で希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをCH2Cl2で洗浄し、濾液を濃縮した。20〜70％EtOAc／ヘキサンの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、[3-ブロモ-5-(3-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステルが固形物として得られた（47mg、収率66％）。
[3-ブロモ-5-(3-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル（47mg、0.11ミリモル）、2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（23mg、0.13ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（1mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（5mg、0.02ミリモル）、炭酸カリウム（48mg、0.34ミリモル）をジオキサン／H2O（1.65ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc／H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc／H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、41が灰白色の固形物として得られた（12mg、収率32％）。LC-MS（M+H=334、観測値=334）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.11 (s, 1H)、10.63 (s, 1H)、9.11 (d, 1H)、8.81 (d, 1H)、8.38 (m, 2H)、7.90 (m, 3H)、7.71 (m, 1H)、7.64 (m, 1H)、7.51 (m, 1H)。
9-(3-メトキシ-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（42）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、3-メトキシ-ベンジルアミン（60mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、濾過した。沈殿物をEtOAc／H2Oで洗浄し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl／エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、42が黄色の固形物として得られた（15mg、収率19％）。LC-MS（M+H=332、観測値=332）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.48 (s, 1H)、8.58 (d, 1H)、8.41 (dd, 1H)、7.99 (d, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.33 (t, 1H)、7.25 (m, 2H)、7.09 (m, 1H)、7.03 (m, 2H)、6.95 (dd, 1H)、6.81 (m, 1H)、4.47 (s, 2H)、3.75 (s, 3H)。
9-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（43）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、4-フルオロ-ベンジルアミン（54mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、濾過した。沈殿物をEtOAc／H2Oで洗浄し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl／エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、43が黄色の固形物として得られた（20mg、収率26％）。LC-MS（M+H=320、観測値=320）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.48 (s, 1H)、8.58 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、7.99 (d, 1H)、7.48 (m, 3H)、7.38 (d, 1H)、7.24 (m, 2H)、7.18 (m, 2H)、6.94 (d, 1H)、4.49 (s, 2H)。
9-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（44）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、2-フルオロ-ベンジルアミン（54mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、濾過した。沈殿物をEtOAc／H2Oで洗浄し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl／エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、44が黄色の固形物として得られた（19mg、収率25％）。LC-MS（M+H=320、観測値=320）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.48 (s, 1H)、8.59 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.00 (d, 1H)、7.48 (m, 1H)、7.42 (d, 1H)、7.32 (m, 1H)、7.22 (m, 2H)、7.19 (m, 2H)、6.98 (d, 1H)、4.55 (s, 2H)。
9-[(ナフタレン-1-イルメチル)-アミノ]-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（45）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、1-ナフタレンメチルアミン（68mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、濾過した。沈殿物をEtOAc／H2Oで洗浄し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl／エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、45が黄色の固形物として得られた（19mg、収率25％）。LC-MS（M+H=352、観測値=352）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.50 (s, 1H)、8.60 (d, 1H)、8.42 (m, 2H)、8.20 (d, 1H)、7.99 (m, 2H)、7.88 (d, 1H)、7.61 (m, 3H)、7.51 (m, 2H)、7.23 (dd, 1H)、7.01 (dd, 1H)、4.97 (s, 2H)。
9-(2-メチル-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（46）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、2-メチルベンジルアミン（53mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、濾過した。沈殿物をEtOAc／H2Oで洗浄し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl／エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、46が黄色の固形物として得られた（25mg、収率33％）。LC-MS（M+H=316、観測値=316）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.50 (s, 1H)、8.59 (dd, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.00 (d, 1H)、7.41 (d, 1H)、7.33 (dd, 1H)、7.22 (m, 4H)、6.98 (dd, 1H)、4.45 (s, 2H)、2.37 (s, 3H)。
9-(3-メチル-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（47）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、3-メチルベンジルアミン（53mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、濾過した。沈殿物をEtOAc／H2Oで洗浄し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl／エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、47が黄色の固形物として得られた（18mg、収率24％）。LC-MS（M+H=316、観測値=316）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.48 (s, 1H)、8.58 (dd, 1H)、8.41 (m, 1H)、7.99 (d, 1H)、7.38 (m, 1H)、7.22 (m, 4H)、7.08 (m, 1H)、6.95 (dd, 1H)、4.45 (s, 2H)、2.28 (s, 3H)。
9-(2-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（48）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、2-トリフルオロメチルベンジルアミン（76mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈し、濾過した。沈殿物をEtOAc／H2Oで洗浄し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl／エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、48が黄色の固形物として得られた（22mg、収率25％）。LC-MS（M+H=370、観測値=370）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.52 (s, 1H)、8.46 (dd, 1H)、8.41 (m, 1H)、8.02 (d, 1H)、7.79 (d, 1H)、7.64 (m, 3H)、7.50 (m, 1H)、7.33 (d, 1H)、7.24 (dd, 1H)、6.95 (dd, 1H)、4.67 (s, 2H)。
6,8-ジクロロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（49）
8-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（100mg、0.43ミリモル）をオキシ塩化リン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液をロータリー・エバポレータで濃縮すると、白色の固形物が得られた。この固形物をH2Oで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させると、49が白色の固形物として得られた（25mg、収率23％）。LC-MS（M+H=249、観測値=249）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.38 (dd, 1H)、9.10 (dd, 1H)、9.06 (d, 1H)、8.49 (d, 1H)、8.21 (dd, 1H)、7.88 (dd, 1H)。
6,9-ジクロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（50）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（100mg、0.43ミリモル）をオキシ塩化リン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液をロータリー・エバポレータで濃縮すると、白色の固形物が得られた。この固形物をH2Oで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させると、50が白色の固形物として得られた（105mg、収率97％）。LC-MS（M+H=249、観測値=249）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.42 (dd, 1H)、9.17 (d, 1H)、9.09 (dd, 1H)、8.51 (d, 1H)、8.03 (dd, 1H)、7.88 (dd, 1H)。
6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸フェニルアミド（51）
6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸フェニルアミド（40mg、0.13ミリモル）をオキシ塩化リン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液をロータリー・エバポレータで濃縮すると、白色の固形物が得られた。この固形物をH2Oで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させると、51が白色の固形物として得られた（18mg、収率43％）。LC-MS（M+H=334、観測値=334）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.82 (s, 1H)、9.88 (d, 1H)、9.50 (d, 1H)、9.15 (d, 1H)、8.56 (d, 1H)、8.22 (dt, 1H)、8.07 (dt, 1H)、7.88 (d, 2H)、7.42 (d, 2H)、7.18 (t, 1H)。
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（52）
8,9-ジメトキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（200mg、0.78ミリモル）をオキシ塩化リン（4ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液をロータリー・エバポレータで濃縮すると、白色の固形物が得られた。この固形物をH2Oで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させると、52が白色の固形物として得られた（219mg、収率98％）。LC-MS（M+H=275、観測値=275）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.51 (dd, 1H)、9.08 (dd, 1H)、8.34 (s, 1H)、7.89 (dd, 1H)、7.73 (s, 1H)、4.13 (s, 3H)、4.05 (s, 3H)。
ベンジル-(6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イル)-アミン（53）
9-ベンジルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（100mg、0.33ミリモル）をオキシ塩化リン（4ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液をロータリー・エバポレータで濃縮すると、白色の固形物が得られた。この固形物をH2Oで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させると、53がオレンジ色の固形物として得られた（100mg、収率94％）。LC-MS（M+H=320、観測値=320）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.28 (d, 1H)、9.00 (d, 1H)、8.18 (d, 1H)、7.82 (m, 2H)、7.77 (d, 1H)、7.47 (d, 2H)、7.35 (m, 3H)、7.28 (m, 1H)、4.62 (s, 2H)。
(8-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-フェニル-アミン（54）
6,8-ジクロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（25mg、0.10ミリモル）とアニリン（11mg、0.12ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、54が白色の固形物として得られた（10mg、収率33％）。LC-MS（M+H=306、観測値=306）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.11 (s, 1H)、9.32 (d, 1H)、9.01 (d, 1H)、8.89 (d, 1H)、8.78 (d, 1H)、8.10 (dd, 1H)、8.04 (d, 2H)、7.62 (m, 1H)、7.46 (m, 2H)、7.21 (t, 1H)。
6-フェニルアミノ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸フェニルアミド（55）
6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-2-カルボン酸フェニルアミド（15mg、0.04ミリモル）とアニリン（8mg、0.09ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、55が黄色の固形物として得られた（5mg、収率29％）。LC-MS（M+H=391、観測値=391）。
(9-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-フェニル-アミン（56）
6,9-ジクロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（20mg、0.08ミリモル）とアニリン（15mg、0.16ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、56が黄色の固形物として得られた（12mg、収率49％）。LC-MS（M+H=306、観測値=306）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.08 (s, 1H)、9.33 (d, 1H)、8.98 (d, 1H)、8.85 (d, 1H)、8.78 (dd, 1H)、8.02 (m, 3H)、7.59 (m, 1H)、7.46 (m, 2H)、7.20 (t, 1H)。
(9-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-(3-エチニル-フェニル)-アミン（57）
6,9-ジクロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（20mg、0.08ミリモル）と3-エチニルアニリン（19mg、0.16ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、57が黄色の固形物として得られた（15mg、収率57％）。LC-MS（M+H=330、観測値=330）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.40 (s, 1H)、9.48 (d, 1H)、9.04 (d, 1H)、8.92 (d, 1H)、8.81 (d, 1H)、8.14 (d, 1H)、8.09 (d, 1H)、8.05 (dd, 1H)、7.70 (dd, 1H)、7.48 (t, 1H)、7.33 (dd, 1H)、4.28 (s, 1H)。
(9-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アミン（58）
6,9-ジクロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（20mg、0.08ミリモル）と3-クロロ-4-フルオロアニリン（24mg、0.16ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、58が黄色の固形物として得られた（18mg、収率63％）。LC-MS（M+H=358、観測値=358）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.75 (s, 1H)、9.63 (dd, 1H)、9.07 (d, 1H)、8.99 (d, 1H)、8.86 (dd, 1H)、8.33 (dd, 1H)、8.09 (dd, 1H)、8.04 (m, 1H)、7.80 (dd, 1H)、7.52 (t, 1H)。
(3-ブロモ-フェニル)-(9-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-アミン（59）
6,9-ジクロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（20mg、0.08ミリモル）と3-ブロモアニリン（24mg、0.16ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、59が黄色の固形物として得られた（18mg、収率63％）。LC-MS（M+H=384、観測値=384）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.63 (s, 1H)、9.61 (d, 1H)、9.08 (d, 1H)、8.95 (d, 1H)、8.84 (dd, 1H)、8.25 (d, 1H)、8.09 (m, 2H)、7.79 (dd, 1H)、7.43 (m, 2H)。
(8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-フェニル-アミン（60）
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（15mg、0.05ミリモル）とアニリン（10mg、0.11ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、CH2Cl2／MeOH（9/1）を用いて溶離させてバイオタージで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、60が黄色の固形物として得られた（8mg、収率40％）。LC-MS（M+H=332、観測値=332）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.47 (s, 1H)、9.65 (d, 1H)、8.70 (d, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.22 (s, 1H)、7.85 (d, 2H)、7.75 (dd, 1H)、7.52 (m, 2H)、7.31 (t, 1H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)。
(8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミン（61）
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（15mg、0.05ミリモル）と4-メトキシアニリン（14mg、0.11ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、61が黄色の固形物として得られた（10mg、収率46％）。LC-MS（M+H=362、観測値=362）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.48 (s, 1H)、9.60 (dd, 1H)、8.66 (d, 1H)、8.26 (s, 1H)、8.22 (s, 1H)、7.71 (m, 3H)、7.09 (m, 2H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)、3.81 (s, 3H)。
(8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-(3-フルオロ-フェニル)-アミン（62）
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（15mg、0.05ミリモル）と3-フルオロアニリン（12mg、0.11ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、62が黄色の固形物として得られた（16mg、収率76％）。LC-MS（M+H=350、観測値=350）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.52 (s, 1H)、9.69 (dd, 1H)、8.79 (dd, 1H)、8.30 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.03 (m, 1H)、7.81 (dd, 1H)、7.72 (dd, 1H)、7.52 (m, 1H)、7.10 (dt, 1H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)。
(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-アミン（63）
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（15mg、0.05ミリモル）と3-クロロ-4-フルオロアニリン（16mg、0.11ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、CH2Cl2／MeOH（9/1）を用いて溶離させてバイオタージで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、63が黄色の固形物として得られた（19mg、収率91％）。LC-MS（M+H=384、観測値=384）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.69 (s, 1H)、9.68 (dd, 1H)、8.76 (dd, 1H)、8.33 (s, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.23 (dd, 1H)、7.98 (m, 1H)、7.79 (dd, 1H)、7.54 (t, 1H)、7.21 (t, 1H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)。
(4-ｔ-ブチル-フェニル)-(8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-アミン（64）
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（15mg、0.05ミリモル）と4-t-ブチルアニリン（16mg、0.11ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、CH2Cl2／MeOH（9/1）を用いて溶離させてバイオタージで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、64が黄色の固形物として得られた（13mg、収率61％）。LC-MS（M+H=388、観測値=388）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.52 (s, 1H)、9.63 (dd, 1H)、8.68 (dd, 1H)、8.29 (m, 2H)、7.76 (m, 3H)、7.52 (m, 2H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)、1.35 (s, 9H)。
(3-ブロモ-フェニル)-(8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-アミン（65）
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（15mg、0.05ミリモル）と3-ブロモアニリン（19mg、0.11ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、CH2Cl2／MeOH（9/1）を用いて溶離させてバイオタージで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、65が黄色の固形物として得られた（23mg、収率94％）。LC-MS（M+H=410、観測値=410）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.68 (s, 1H)、9.68 (dd, 1H)、8.78 (dd, 1H)、8.33 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.15 (m, 1H)、8.08 (m, 1H)、7.80 (dd, 1H)、7.46 (m, 1H)、7.18 (m, 2H)、6.99 (m, 1H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)。
(8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-(3-ニトロ-フェニル)-アミン（66）
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（15mg、0.05ミリモル）と3-ニトロアニリン（15mg、0.11ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、CH2Cl2／MeOH（9/1）を用いて溶離させてバイオタージで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、66が黄色の固形物として得られた（22mg、収率98％）。LC-MS（M+H=377、観測値=377）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.91 (s, 1H)、9.69 (d, 1H)、8.81 (d, 1H)、8.73 (d, 1H)、8.63 (d, 1H)、8.38 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.09 (dd, 1H)、7.81 (m, 2H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)。
(8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-(3-フルオロ-ベンジル)-アミン（67）
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（15mg、0.05ミリモル）と3-フルオロベンジルアミン（14mg、0.11ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、CH2Cl2／MeOH（9/1）を用いて溶離させてバイオタージで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、67が黄色の固形物として得られた（21mg、収率96％）。LC-MS（M+H=364、観測値=364）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.02 (m, 1H)、9.53 (dd, 1H)、8.62 (dd, 1H)、8.18 (s, 2H)、7.64 (dd, 1H)、7.40 (m, 3H)、7.21 (m, 1H)、7.11 (m, 1H)、4.96 (d, 2H)、4.11 (s, 3H)、4.08 (s, 3H)。
(8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミン（68）
6-クロロ-8,9-ジメトキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（15mg、0.05ミリモル）と3-フルオロフェネチルアミン（14mg、0.11ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を分離用LC-MSで精製した。回収した生成物をCH2Cl2に懸濁させて2MのHCl／エーテルを添加することによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、68が黄色の固形物として得られた（17mg、収率75％）。LC-MS（M+H=378、観測値=378）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.50 (d, 2H)、8.66 (d, 1H)、8.18 (s, 1H)、8.06 (s, 1H)、7.62 (dd, 1H)、7.38 (m, 1H)、7.22 (m, 2H)、7.08 (m, 1H)、4.08 (s, 3H)、3.99 (s, 3H)、3.91 (m, 2H)、3.11 (m, 2H)。
9-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（69）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、3-トリフルオロメチルベンジルアミン（76mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、MeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、1MのHCl／エーテルを添加し、濃縮することによってHCl塩に変換した。このHCl塩をCH2Cl2の中で研和し、濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で乾燥させると、69が黄色の固形物として得られた（20mg、収率23％）。LC-MS（M+H=370、観測値=370）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.49 (s, 1H)、8.58 (dd, 1H)、8.41 (dd, 1H)、8.01 (d, 1H)、7.83 (s, 1H)、7.74 (d, 1H)、7.60 (m, 3H)、7.42 (d, 1H)、7.25 (dd, 1H)、6.97 (dd, 1H)、4.62 (s, 2H)。
9-アミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（70）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（150mg、0.65ミリモル）、リチウムビス(トリメチルシリルアミド)（1.3ml、1.3ミリモル、THF中に1M）、酢酸パラジウム(II)（6mg、0.03ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（25mg、0.06ミリモル）をジオキサン（3ml）に懸濁させ、100℃にて48時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮した。得られた沈殿物を1MのHCl／EtOAcに懸濁させ、濾過すると、70である9-アミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンが得られた。LC-MS（M+H=212、観測値=212）。
3-メトキシ-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イル)-ベンズアミド（71）
9-アミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（15mg、0.07ミリモル）、塩化3-メトキシベンゾイル（18mg、0.11ミリモル）、DIEA（40μl、0.21ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、60℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHでクエンチさせ、分離用LC-MSで精製すると、71が白色の固形物として得られた（5mg、収率20％）。LC-MS（M+H=346、観測値=346）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.71 (s, 1H)、8.93 (d, 1H)、8.57 (d, 1H)、8.52 (m, 1H)、8.31 (d, 1H)、8.06 (dd, 1H)、7.62 (dd, 1H)、7.58 (m, 1H)、7.51 (t, 1H)、7.37 (dd, 1H)、7.21 (dd, 1H)、3.88 (s, 3H)。
4-ブロモ-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イル)-ベンゼンスルホンアミド（72）
9-アミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（15mg、0.07ミリモル）、塩化4-ブロモベンゼンスルホニル（27mg、0.11ミリモル）、DIEA（40μl、0.21ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、60℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHでクエンチさせ、分離用LC-MSで精製すると、72が白色の固形物として得られた（10mg、収率33％）。LC-MS（M+H=430、観測値=430）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.81 (s, 1H)、8.44 (m, 2H)、8.12 (d, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.75 (m, 4H)、7.33 (m, 2H)、6.52 (s, 1H)。
9-(4-メトキシ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（73）
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.23ミリモル）、4-メトキシフェノール（87mg、0.70ミリモル）、炭酸カリウム（161mg、1.17ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、73が褐色の固形物として得られた（40mg、収率54％）。LC-MS（M+H=319、観測値=319）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.92 (s, 1H)、8.68 (dd, 1H)、8.49 (dd, 1H)、8.29 (d, 1H)、8.03 (d, 1H)、7.28 (dd, 1H)、7.16 (m, 3H)、7.05 (m, 2H)、3.79 (s, 3H)。
9-(3-クロロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（74）
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.19ミリモル）、3-クロロフェノール（72mg、0.56ミリモル）、炭酸カリウム（129mg、0.93ミリモル）をDMF（1.5ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、74が褐色の固形物として得られた（50mg、収率83％）。LC-MS（M+H=323、観測値=323）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.05 (s, 1H)、8.78 (dd, 1H)、8.51 (dd, 1H)、8.35 (d, 1H)、8.19 (d, 1H)、7.49 (t, 1H)、7.29 (m, 4H)、7.12 (dd, 1H)。
9-(4-クロロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（75）
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.19ミリモル）、4-クロロフェノール（72mg、0.56ミリモル）、炭酸カリウム（129mg、0.93ミリモル）をDMF（1.5ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、75が褐色の固形物として得られた（59mg、収率98％）。LC-MS（M+H=323、観測値=323）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.02 (s, 1H)、8.77 (dd, 1H)、8.51 (dd, 1H)、8.33 (d, 1H)、8.15 (d, 1H)、7.52 (m, 2H)、7.23 (m, 4H)。
4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルオキシ)-ベンゾニトリル（76）
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.19ミリモル）、4-シアノフェノール（67mg、0.56ミリモル）、炭酸カリウム（129mg、0.93ミリモル）をDMF（1.5ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、76が褐色の固形物として得られた（47mg、収率80％）。LC-MS（M+H=314、観測値=314）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.05 (s, 1H)、8.79 (dd, 1H)、8.52 (dd, 1H)、8.39 (d, 1H)、8.30 (d, 1H)、7.92 (m, 2H)、7.39 (dd, 1H)、7.28 (m, 3H)。
9-(3-メトキシ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（77）
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.19ミリモル）、3-メトキシフェノール（70mg、0.56ミリモル）、炭酸カリウム（129mg、0.93ミリモル）をDMF（1.5ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。この沈殿物をMeOHで研和し、濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、77が茶色の固形物として得られた（22mg、収率37％）。LC-MS（M+H=319、観測値=319）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.99 (s, 1H)、8.73 (dd, 1H)、8.50 (dd, 1H)、8.32 (d, 1H)、8.14 (d, 1H)、7.38 (t, 1H)、7.30 (dd, 1H)、7.22 (dd, 1H)、6.83 (dd, 1H)、6.77 (t, 1H)、6.71 (dd, 1H)、3.77 (s, 3H)。
9-(3-フルオロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（78）
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.19ミリモル）、3-フルオロフェノール（63mg、0.56ミリモル）、炭酸カリウム（129mg、0.93ミリモル）をDMF（1.5ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、78が褐色の固形物として得られた（52mg、収率91％）。LC-MS（M+H=307、観測値=307）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.00 (s, 1H)、8.77 (dd, 1H)、8.51 (dd, 1H)、8.36 (d, 1H)、8.21 (d, 1H)、7.50 (t, 1H)、7.30 (m, 2H)、7.09 (m, 2H)、7.02 (dd, 1H)。
9-(4-t-ブチル-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（79）
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.19ミリモル）、4-t-ブチルフェノール（84mg、0.56ミリモル）、炭酸カリウム（129mg、0.93ミリモル）をDMF（1.5ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。この沈殿物をMeOHで研和し、濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、79が褐色の固形物として得られた（32mg、収率50％）。LC-MS（M+H=345、観測値=345）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.98 (s, 1H)、8.75 (dd, 1H)、8.50 (dd, 1H)、8.32 (d, 1H)、8.18 (d, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.31 (dd, 1H)、7.16 (dd, 1H)、7.11 (m, 2H)、1.32 (s, 9H)。
9-(2-フルオロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（80）
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.19ミリモル）、2-フルオロフェノール（63mg、0.56ミリモル）、炭酸カリウム（129mg、0.93ミリモル）をDMF（1.5ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。この沈殿物をMeOHで研和し、濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、80が褐色の固形物として得られた（23mg、収率40％）。LC-MS（M+H=307、観測値=307）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.99 (s, 1H)、8.74 (dd, 1H)、8.50 (dd, 1H)、8.32 (d, 1H)、8.14 (d, 1H)、7.49 (m, 1H)、7.33 (m, 4H)、7.18 (dd, 1H)。
N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルオキシ)-フェニル]-アセトアミド（81）
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.19ミリモル）、N-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド（85mg、0.56ミリモル）、炭酸カリウム（129mg、0.93ミリモル）をDMF（1.5ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。この沈殿物をMeOHで研和し、濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、81が褐色の固形物として得られた（48mg、収率74％）。LC-MS（M+H=346、観測値=346）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.92 (s, 1H)、10.04 (s, 1H)、8.69 (dd, 1H)、8.50 (dd, 1H)、8.30 (d, 1H)、8.05 (d, 1H)、7.68 (m, 2H)、7.29 (dd, 1H)、7.16 (m, 3H)、2.08 (s, 3H)。
[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルオキシ)-フェニル]-アセトアミド（82）
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.19ミリモル）、4-ヒドロキシベンズアミド（77mg、0.56ミリモル）、炭酸カリウム（129mg、0.93ミリモル）をDMF（1.5ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で180℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。この沈殿物をMeOHで研和し、濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、82が褐色の固形物として得られた（41mg、収率66％）。LC-MS（M+H=332、観測値=332）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.00 (s, 1H)、10.04 (s, 1H)、8.77 (dd, 1H)、8.51 (dd, 1H)、8.37 (d, 1H)、8.21 (d, 1H)、7.98 (m, 2H)、7.33 (s, 1H)、7.30 (m, 2H)、7.21 (m, 2H)。
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（83）
4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン（500mg、1.96ミリモル）、2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（442mg、2.46ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（18mg、0.08ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（65mg、0.16ミリモル）、炭酸カリウム（814mg、5.89ミリモル）をジオキサン／H2O（11.0ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc/H2Oに懸濁させ、濾過した。沈殿物をEtOAc/H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、83が白色の固形物として得られた（44mg、収率10％）。LC-MS（M+H=231、観測値=231）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.29 (s, 1H)、9.34 (d, 1H)、8.45 (d, 1H)、8.40 (d, 1H)、8.93 (dt, 1H)、7.79 (t, 1H)、7.48 (d, 1H)。
9-((S)-1-フェニル-エチルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（84）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、(s)-(-)-α-メチルベンジルアミン（53mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製すると、84が油として得られた（3mg、収率5％）。LC-MS（M+H=316、観測値=316）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.08 (s, 1H)、8.83 (dd, 1H)、8.57 (d, 1H)、8.51 (dd, 1H)、8.34 (dd, 1H)、7.91 (dt, 1H)、7.69 (m, 3H)、7.35 (m, 2H)、7.25 (m, 1H)、4.14 (q, 1H)、0.87 (d, 3H)。
(2-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-フェニル-アミン（85）
2,6-ジクロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（25mg、0.10ミリモル）とアニリン（19mg、0.20ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に懸濁させ、110℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、TFAを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってTFA塩に変換した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製すると、85が固形物として得られた（7mg、収率42％）。LC-MS（M+H=306、観測値=306）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.92 (s, 1H)、9.25 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.79 (m, 2H)、8.04 (m, 3H)、7.92 (dt, 1H)、7.43 (m, 2H)、7.19 (t, 1H)。
9-(4-フルオロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（86）
4-フルオロフェノール（58mg、0.5ミリモル）と水素化ナトリウム（17mg、0.70ミリモル）をジオキサンに懸濁させ、室温にて30分間にわたって撹拌した。9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.23ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、分離用LC-MSで精製すると、86が褐色の固形物として得られた（5mg、収率7％）。LC-MS（M+H=307、観測値=307）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ8.72 (dd, 1H)、8.50 (dd, 1H)、8.32 (d, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.30 (m, 5H)、7.21 (s, 1H)。
9-ベンジルオキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（87）
ベンジルアルコール（50mg、0.47ミリモル）と水素化ナトリウム（17mg、0.70ミリモル）をジオキサンに懸濁させ、室温にて30分間にわたって撹拌した。9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.23ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、分離用LC-MSで精製すると、87が固形物として得られた（15mg、収率21％）。LC-MS（M+H=303、観測値=303）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ8.86 (dd, 1H)、8.83 (dd, 1H)、8.52 (d, 1H)、8.49 (dd, 1H)、8.43 (dd, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.25 (d, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.55 (m, 2H)、7.43 (m, 1H)、7.33 (m, 2H)、5.36 (s, 2H)。
2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（88）
2-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、4-メトキシアニリン（32mg、0.26ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（6mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（38mg、0.39ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製すると、88が固形物として得られた（15mg、収率36％）。LC-MS（M+H=318、観測値=318）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.86 (s, 1H)、8.33 (dd, 1H)、8.22 (m, 2H)、7.88 (dt, 1H)、7.68 (m, 1H)、7.11 (d, 2H)、6.91 (d, 2H)、3.73 (s, 3H)。
ナフタレン-2-スルホン酸(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イル)-アミド（89）
9-アミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（15mg、0.07ミリモル）、塩化2-ナフチルスルホニル（24mg、0.11ミリモル）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.04ml、0.21ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、60℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製すると、89が固形物として得られた（5mg、収率17％）。LC-MS（M+H=402、観測値=402）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.89 (s, 1H)、11.22 (s, 1H)、8.72 (d, 1H)、8.47 (d, 2H)、8.19 (d, 1H)、8.16 (dd, 1H)、8.12 (dd, 1H)、8.08 (dd, 1H)、7.99 (dd, 1H)、7.78 (dd, 1H)、7.65 (m, 2H)、7.42 (dd, 1H)、7.32 (m, 1H)。
9-t-ブトキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（90）
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.23ミリモル）とナトリウムt-ブトキシド（112mg、1.17ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で150℃にて15分間にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製すると、90が固形物として得られた（10mg、収率16％）。LC-MS（M+H=269、観測値=269）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.91 (s, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.49 (d, 1H)、8.23 (d, 1H)、7.98 (d, 1H)、7.30 (m, 2H)、1.43 (s, 9H)。
9-(3-ブロモ-ベンジルオキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（91）
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.19ミリモル）、3-ブロモベンジルアルコール（105mg、0.56ミリモル）、炭酸カリウム（129mg、ミリモル）をDMF（1ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で150℃にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製すると、91が固形物として得られた（2mg、収率3％）。LC-MS（M+H=381、観測値=381）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.88 (s, 1H)、8.88 (dd, 1H)、8.50 (dd, 1H)、8.26 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、7.77 (m, 1H)、7.56 (m, 2H)、7.38 (m, 3H)、5.38 (s, 2H)。
N'-[9-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン（92）
6-クロロ-9-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（21mg、0.06ミリモル）とN,N-ジメチルエチレンジアミン（8mg、0.09ミリモル）をイソプロパノール（1ml）に懸濁させ、100℃にて4時間にわたって撹拌した。この粗反応溶液を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、TFAを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってTFA塩に変換すると、92が油として得られた（8mg、収率25％）。LC-MS（M+H=389、観測値=389）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.23 (d, 1H)、9.13 (s 1H)、8.76 (dd, 1H)、8.44 (d, 1H)、8.28 (d, 1H)、7.58 (m, 1H)、7.43 (dd, 2H)、7.16 (d, 2H)、7.07 (d, 2H)、4.00 (m, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.49 (m, 2H)、2.95 (s, 6H)。
9-(4-ブロモ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（93）
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.19ミリモル）、4-ブロモフェノール（97mg、0.56ミリモル）、炭酸カリウム（129mg、0.93ミリモル）をジメチルアセトアミド（2ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で200℃にて30分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、93が褐色の固形物として得られた（2mg、収率3％）。LC-MS（M+H=367、観測値=367）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.02 (s, 1H)、8.75 (dd, 1H)、8.51 (dd, 1H)、8.33 (d, 1H)、8.18 (d, 1H)、7.65 (d, 2H)、7.28 (m, 2H)、7.18 (d, 2H)。
9-(3-ブロモ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（94）
9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.19ミリモル）、3-ブロモフェノール（97mg、0.56ミリモル）、炭酸カリウム（129mg、0.93ミリモル）をジメチルアセトアミド（2ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で200℃にて30分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、94が固形物として得られた（2mg、収率3％）。LC-MS（M+H=367、観測値=367）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.01 (s, 1H)、8.78 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)、8.35 (d, 1H)、8.22 (d, 1H)、7.43 (m, 3H)、7.29 (m, 2H)、7.18 (m, 1H)。
1-フェニルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（95）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、アニリン（40mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（83mg、0.87ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O／EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O／EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl／エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物（Pd塩）をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl／エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、95が油として得られた（8mg、収率11％）。LC-MS（M+H=288、観測値=288）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.66 (s, 1H)、8.75 (d, 1H)、8.33 (dd, 1H)、8.12 (d, 1H)、7.80 (dt, 1H)、7.66 (m, 1H)、7.40 (m, 2H)、7.28 (d, 2H)、7.18 (t, 1H)、6.97 (d, 1H)。
1-ベンジルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（96）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、ベンジルアミン（46mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（83mg、0.87ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O／EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O／EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl／エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物（Pd塩）をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮すると、96が褐色の固形物として得られた（35mg、収率48％）。LC-MS（M+H=302、観測値=302）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ8.86 (s, 1H)、8.66 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.04 (dd, 1H)、7.96 (dt, 1H)、7.72 (t, 1H)、7.44 (m, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.28 (m, 1H)、6.71 (d, 1H)、4.73 (d, 2H)。
1-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（97）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、4-メトキシベンジルアミン（60mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（83mg、0.87ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O／EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O／EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl／エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物（Pd塩）をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、97が黄色の固形物として得られた（15mg、収率20％）。LC-MS（M+H=332、観測値=332）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.02 (s, 1H)、8.62 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.96 (dt, 1H)、7.70 (m, 1H)、7.40 (d, 2H)、6.92 (d, 2H)、6.77 (m, 1H)、4.69 (d, 2H)、3.73 (s, 3H)。
1-(3-メトキシ-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（98）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.22ミリモル）、3-メトキシベンジルアミン（48mg、0.35ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（7mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（67mg、0.69ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O／EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O／EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl／エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物（Pd塩）をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHClを添加し、蒸発させることによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物をCH2Cl2で研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、98が黄色の固形物として得られた（10mg、収率16％）。LC-MS（M+H=332、観測値=332）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.10 (s, 1H)、8.63 (d, 1H)、8.38 (d, 1H)、8.08 (d, 1H)、7.98 (t, 1H)、7.71 (m, 2H)、7.29 (t, 1H)、7.05 (m, 2H)、6.87 (dd, 1H)、6.74 (d, 1H)、4.76 (d, 2H)、3.72 (s, 3H)。
1-(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（99）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.22ミリモル）、2-メトキシベンジルアミン（48mg、0.35ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（7mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（67mg、0.69ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O／EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O／EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl／エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物（Pd塩）をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHClを添加し、蒸発させることによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物をCH2Cl2で研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、99が黄色の固形物として得られた（20mg、収率32％）。LC-MS（M+H=332、観測値=332）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.08 (s, 1H)、8.61 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.97 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.32 (m, 2H)、7.10 (d, 1H)、6.92 (dt, 1H)、6.72 (d, 1H)、4.68 (d, 2H)、3.93 (s, 3H)。
1-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（100）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.22ミリモル）、4-フルオロベンジルアミン（43mg、0.35ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（7mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（67mg、0.69ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O／EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O／EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl／エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物（Pd塩）をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHClを添加し、蒸発させることによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物をCH2Cl2で研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、100が黄色の固形物として得られた（13mg、収率22％）。LC-MS（M+H=320、観測値=320）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ8.88 (s, 1H)、8.66 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.05 (d, 1H)、7.96 (dt, 1H)、7.71 (m, 2H)、7.50 (m, 2H)、7.20 (m, 2H)、6.71 (d, 1H)、4.72 (d, 2H)。
1-(2-フルオロ-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（101）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.22ミリモル）、2-フルオロベンジルアミン（43mg、0.35ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（7mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（67mg、0.69ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O／EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O／EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl／エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物（Pd塩）をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHClを添加し、蒸発させることによってHCl塩に変換した。得られた沈殿物をCH2Cl2で研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、101が黄色の固形物として得られた（28mg、収率48％）。LC-MS（M+H=320、観測値=320）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.04 (s, 1H)、8.61 (d, 1H)、8.38 (dd, 1H)、8.12 (d, 1H)、7.95 (dt, 1H)、7.70 (m, 2H)、7.40 (m, 2H)、7.28 (m, 1H)、7.19 (dt, 1H)、6.79 (d, 1H)、4.81 (d, 2H)。
1-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（102）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.22ミリモル）、3-トリフルオロメチルベンジルアミン（61mg、0.35ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（7mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（67mg、0.69ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O／EtOAcに分離し、濾過した。沈殿物をH2O／EtOAcで洗浄し、MeOHに懸濁させた。2MのHCl／エーテルを添加し、得られた混合物を濾過した。沈殿物（Pd塩）をMeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl／エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、102が油として得られた（9mg、収率13％）。LC-MS（M+H=370、観測値=370）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ8.91 (s, 1H)、8.68 (d, 1H)、8.39 (d, 1H)、8.08 (d, 1H)、7.96 (dt, 1H)、7.85 (s, 1H)、7.70 (m, 4H)、6.73 (d, 1H)、4.88 (d, 2H)。
ベンジル-(6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-アミン（103）
1-ベンジルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（18mg、0.06ミリモル）をPOCl3（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、103が黄色の固形物として得られた（8mg、収率38％）。LC-MS（M+H=320、観測値=320）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.71 (s, 1H)、9.08 (m, 1H)、8.64 (d, 1H)、8.25 (d, 1H)、8.05 (m, 1H)、7.70 (m, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.39 (m, 2H)、7.31 (m, 1H)、7.04 (m, 1H)、4.90 (d, 2H)。
6-クロロ-9-(3-クロロ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（104）
9-(3-クロロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（36mg、0.11ミリモル）をPOCl3（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、104が褐色の固形物として得られた（36mg、収率95％）。LC-MS（M+H=341、観測値=341）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.28 (dd, 1H)、9.06 (dd, 1H)、8.63 (d, 1H)、8.53 (d, 1H)、7.79 (dd, 1H)、7.62 (dd, 1H)、7.52 (m, 2H)、7.36 (m, 2H)、7.21 (m, 1H)。
6-クロロ-9-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（105）
9-(4-クロロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（47mg、0.15ミリモル）をPOCl3（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、105が褐色の固形物として得られた（43mg、収率87％）。LC-MS（M+H=341、観測値=341）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.25 (dd, 1H)、9.06 (dd, 1H)、8.58 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)、7.78 (dd, 1H)、7.59 (dd, 1H)、7.56 (m, 2H)、7.29 (d, 2H)。
6-クロロ-9-(4-シアノ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（106）
9-(4-シアノ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（37mg、0.12ミリモル）をPOCl3（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、106が褐色の固形物として得られた（28mg、収率71％）。LC-MS（M+H=332、観測値=332）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.29 (dd, 1H)、9.08 (dd, 1H)、8.72 (d, 1H)、8.58 (d, 1H)、7.96 (d, 2H)、7.79 (dd, 1H)、7.71 (d, 1H)、7.38 (d, 2H)。
6-クロロ-9-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（107）
9-(4-メトキシ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（18mg、0.06ミリモル）をPOCl3（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、107が褐色の固形物として得られた（13mg、収率68％）。LC-MS（M+H=337、観測値=337）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.16 (dd, 1H)、9.05 (dd, 1H)、8.49 (d, 1H)、8.42 (d, 1H)、7.77 (dd, 1H)、7.48 (dd, 1H)、7.22 (d, 2H)、7.09 (d, 2H)、3.81 (s, 3H)。
6-クロロ-9-(3-メトキシ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（108）
9-(3-メトキシ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（18mg、0.06ミリモル）をPOCl3（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、108が褐色の固形物として得られた（13mg、収率68％）。LC-MS（M+H=337、観測値=337）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.22 (dd, 1H)、9.05 (dd, 1H)、8.54 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)、7.78 (dd, 1H)、7.53 (dd, 1H)、7.41 (t, 2H)、6.89 (dd, 1H)、6.84 (dd, 1H)、6.77 (dd, 1H)、3.78 (s, 3H)。
N-1-ベンジル-N-6-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1,6-ジアミン（109）
ベンジル-(6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-アミン（5mg、0.02ミリモル）とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（4mg、0.05ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に溶かし、110℃にて一晩にわたって撹拌した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、TFAを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってTFA塩に変換すると、109が油として得られた（3mg、収率27％）。LC-MS（M+H=372、観測値=372）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.19 (t, 1H)、9.12 (t, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)、8.12 (m, 1H)、8.00 (m, 1H)、7.82 (t, 1H)、7.47 (d, 2H)、7.39 (t, 2H)、7.30 (m, 1H)、6.72 (d, 1H)、4.81 (d, 2H)、3.95 (m, 2H)、2.90 (m, 2H)、2.82 (s, 6H)。
N'-[9-(3-クロロ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン（110）
6-クロロ-9-(3-クロロ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（25mg、0.07ミリモル）とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（19mg、0.22ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に溶かし、110℃にて一晩にわたって撹拌した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、TFAを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってTFA塩に変換すると、110が油として得られた（39mg、収率86％）。LC-MS（M+H=393、観測値=393）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.48 (s, 1H)、9.82 (t, 1H)、9.43 (d, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.74 (d, 1H)、8.44 (d, 1H)、7.67 (dd, 1H)、7.57 (dd, 1H)、7.51 (t, 1H)、7.34 (dd, 1H)、7.28 (d, 1H)、7.14 (dd, 1H)、4.05 (m, 2H)、3.55 (m, 2H)、2.92 (s, 6H)。
N'-[9-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン（111）
6-クロロ-9-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（25mg、0.07ミリモル）とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（19mg、0.22ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に溶かし、110℃にて一晩にわたって撹拌した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、TFAを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってTFA塩に変換すると、111が油として得られた（25mg、収率55％）。LC-MS（M+H=393、観測値=393）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.38 (s, 1H)、9.72 (t, 1H)、9.43 (dd, 1H)、8.76 (d, 2H)、8.41 (d, 1H)、7.66 (dd, 1H)、7.54 (m, 3H)、7.22 (d, 2H)、4.05 (m, 2H)、3.55 (m, 2H)、2.91 (s, 6H)。
N'-[9-(3-メトキシ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン（112）
6-クロロ-9-(3-メトキシ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（10mg、0.03ミリモル）とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（8mg、0.09ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に溶かし、110℃にて一晩にわたって撹拌した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、TFAを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってTFA塩に変換すると、112が油として得られた（18mg、収率98％）。LC-MS（M+H=389、観測値=389）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.40 (s, 1H)、9.73 (t, 1H)、9.42 (d, 1H)、8.75 (d, 1H)、8.41 (d, 1H)、7.67 (dd, 1H)、7.50 (dd, 1H)、7.39 (t, 1H)、6.88 (dd, 1H)、6.77 (dd, 1H)、6.74 (dd, 1H)、4.05 (m, 2H)、3.77 (s, 3H)、3.54 (m, 2H)、2.90 (s, 6H)。
1-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（113）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、4-メトキシアニリン（53mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（83mg、0.87ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、MeOH／2MのHClで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl／エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、113が油として得られた（16mg、収率21％）。LC-MS（M+H=318、観測値=318）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.02 (s, 1H)、8.71 (d, 1H)、8.35 (dd, 1H)、8.04 (d, 1H)、7.88 (dt, 1H)、7.70 (m, 1H)、7.30 (d, 2H)、7.06 (d, 2H)、6.74 (d, 1H)、3.78 (s, 3H)。
1-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（114）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、2-メトキシアニリン（53mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（83mg、0.87ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、MeOH／2MのHClで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl／エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、114が油として得られた（38mg、収率50％）。LC-MS（M+H=318、観測値=318）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.71 (s, 1H)、8.68 (d, 1H)、8.36 (d, 1H)、8.05 (d, 1H)、7.86 (t, 1H)、7.69 (t, 1H)、7.34 (m, 1H)、7.24 (d, 2H)、7.04 (t, 1H)、6.46 (d, 1H)、3.83 (s, 3H)。
6-クロロ-9-(3-フルオロ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（115）
9-(3-フルオロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（40mg、0.13ミリモル）をPOCl3（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、115が褐色の固形物として得られた（38mg、収率90％）。LC-MS（M+H=325、観測値=325）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.26 (dd, 1H)、9.05 (d, 1H)、8.61 (d, 1H)、8.53 (d, 1H)、7.77 (dd, 1H)、7.63 (dd, 1H)、7.54 (m, 1H)、7.16 (m, 2H)、7.08 (dd, 1H)。
6-クロロ-9-(4-t-ブチル-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（116）
9-(4-t-ブチル-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（25mg、0.07ミリモル）をPOCl3（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、116が褐色の固形物として得られた（24mg、収率91％）。LC-MS（M+H=363、観測値=363）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.25 (dd, 1H)、9.05 (d, 1H)、8.57 (d, 1H)、8.50 (d, 1H)、7.79 (dd, 1H)、7.50 (m, 3H)、7.17 (m, 2H)、1.30 (s, 9H)。
6-クロロ-9-(2-フルオロ-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（117）
9-(2-フルオロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（15mg、0.05ミリモル）をPOCl3（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、117が褐色の固形物として得られた（11mg、収率69％）。LC-MS（M+H=325、観測値=325）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.23 (dd, 1H)、9.05 (dd, 1H)、8.54 (d, 1H)、8.51 (d, 1H)、7.78 (dd, 1H)、7.48 (m, 5H)。
N'-[9-(4-t-ブチル-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン（118）
6-クロロ-9-(4-t-ブチル-フェノキシ)-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（15mg、0.04ミリモル）とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（11mg、0.12ミリモル）をイソプロパノール（2ml）に溶かし、110℃にて一晩にわたって撹拌した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、TFAを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってTFA塩に変換すると、118が固形物として得られた（5mg、収率19％）。LC-MS（M+H=415、観測値=415）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.78 (t, 1H)、9.43 (d, 1H)、8.81 (d, 1H)、8.74 (d, 1H)、8.46 (d, 1H)、7.68 (dd, 1H)、7.51 (d, 2H)、7.43 (dd, 1H)、7.11 (d, 2H)、4.05 (m, 2H)、3.55 (m, 2H)、2.81 (s, 6H)、1.32 (s, 9H)。
1-(4-t-ブチルフェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（119）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、4-t-ブチルアニリン（65mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（83mg、0.87ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、MeOH／2MのHCl／エーテルで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl／エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、119が濃い色の固形物として得られた（7mg、収率9％）。LC-MS（M+H=344、観測値=344）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.65 (s, 1H)、8.77 (d, 1H)、8.36 (d, 1H)、8.07 (d, 1H)、7.82 (t, 1H)、7.68 (m, 2H)、7.45 (d, 2H)、7.25 (d, 2H)、6.93 (d, 1H)、1.25 (s, 9H)。
N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（120）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、4'-アミノベンズアニリド（92mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（83mg、0.87ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、MeOH／2MのHCl／エーテルで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl／エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、120が濃い色の固形物として得られた（22mg、収率23％）。LC-MS（M+H=407、観測値=407）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.33 (s, 1H)、9.52 (s, 1H)、8.78 (d, 1H)、8.36 (d, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.96 (d, 2H)、7.81 (d, 2H)、7.55 (m, 5H)、7.26 (d, 2H)、6.93 (d, 1H)。
1-(4-フェノキシ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（121）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、4-フェノキシアニリン（80mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（83mg、0.87ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、MeOH／2MのHCl／エーテルで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl／エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、121が濃い色の固形物として得られた（45mg、収率50％）。LC-MS（M+H=380、観測値=380）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.20 (s, 1H)、8.66 (d, 1H)、8.35 (d, 1H)、8.14 (d, 1H)、7.84 (t, 1H)、7.68 (m, 2H)、7.40 (m, 4H)、7.15 (m, 5H)、6.92 (d, 1H)。
1-(ピリジン-3-イルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（122）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、3-アミノピリジン（41mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（83mg、0.87ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、MeOH／2MのHCl／エーテルで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製した。精製した生成物をMeOHに溶かし、2MのHCl／エーテルを添加し、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、122が褐色の固形物として得られた（14mg、収率20％）。LC-MS（M+H=289、観測値=289）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.13 (s, 1H)、10.02 (s, 1H)、8.70 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)、8.36 (m, 3H)、8.08 (dd, 1H)、7.83 (dd, 1H)、7.72 (dt, 1H)、7.66 (dt, 1H)、7.23 (d, 1H)。
9-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（123）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、1-ピリジン-3-イルメタンアミン（47mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（83mg、0.87ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過し、分離用LC-MSで精製すると、123が褐色の固形物として得られた（8mg、収率12％）。LC-MS（M+H=303、観測値=303）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.50 (s, 1H)、8.68 (d, 1H)、8.61 (dd, 1H)、8.47 (dd, 1H)、8.41 (dd, 1H)、8.02 (d, 1H)、7.83 (dt, 1H)、7.41 (dt, 1H)、7.38 (dd, 1H)、7.26 (m, 2H)、6.98 (d, 1H)、4.55 (d, 2H)。
9-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（124）
9-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、1-ピリジン-4-イルメタンアミン（47mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（83mg、0.87ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過し、分離用LC-MSで精製すると、124が褐色の固形物として得られた（10mg、収率15％）。LC-MS（M+H=303、観測値=303）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.50 (s, 1H)、8.52 (m, 3H)、8.41 (d, 1H)、8.01 (dd, 1H)、7.42 (d, 2H)、7.35 (m, 2H)、7.24 (m, 2H)、6.95 (d, 1H)、4.58 (d, 2H)。
1-(4-メトキシ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（125）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、4-メトキシフェノール（48mg、0.39ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75％EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、125が固形物として得られた（3mg、収率7％）。LC-MS（M+H=319、観測値=319）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.11 (s, 1H)、9.09 (d, 1H)、8.41 (dd, 1H)、8.27 (d, 1H)、7.89 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.29 (d, 2H)、7.10 (d, 2H)、6.48 (d, 1H)、3.80 (s, 3H)。
1-(3-メトキシ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（126）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、3-メトキシフェノール（48mg、0.39ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75％EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、126が固形物として得られた（4mg、収率10％）。LC-MS（M+H=319、観測値=319）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.14 (s, 1H)、9.04 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.30 (d, 1H)、7.87 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.45 (t, 1H)、6.94 (m, 2H)、6.87 (dd, 1H)、6.58 (d, 1H)、3.79 (s, 3H)。
1-(3-フルオロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（127）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、3-フルオロフェノール（44mg、0.39ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75％EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、127が固形物として得られた（4mg、収率10％）。LC-MS（M+H=307、観測値=307）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.17 (s, 1H)、9.00 (d, 1H)、8.43 (dd, 1H)、8.33 (d, 1H)、7.88 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.58 (t, 1H)、7.36 (t, 1H)、7.20 (m, 2H)、6.64 (d, 1H)。
1-(2-フルオロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（128）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、2-フルオロフェノール（44mg、0.39ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75％EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、128が固形物として得られた（2mg、収率5％）。LC-MS（M+H=307、観測値=307）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.18 (s, 1H)、9.05 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.31 (d, 1H)、7.90 (m, 2H)、7.72 (t, 1H)、7.55 (m, 2H)、7.42 (m, 2H)。
1-(3-クロロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（129）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、3-クロロフェノール（50mg、0.39ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75％EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、129が固形物として得られた（5mg、収率12％）。LC-MS（M+H=323、観測値=323）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.18 (s, 1H)、8.98 (d, 1H)、8.41 (dd, 1H)、8.33 (d, 1H)、7.87 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.54 (m, 2H)、7.42 (dd, 1H)、7.33 (dd, 1H)、6.63 (d, 1H)。
1-(4-ブロモ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（130）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、4-ブロモフェノール（68mg、0.39ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75％EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、130が固形物として得られた（5mg、収率11％）。LC-MS（M+H=367、観測値=367）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.17 (s, 1H)、8.99 (d, 1H)、8.41 (dd, 1H)、8.31 (d, 1H)、7.88 (dt, 1H)、7.72 (m, 3H)、7.33 (d, 2H)、6.60 (d, 1H)。
1-(3-ブロモ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（131）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、3-ブロモフェノール（68mg、0.39ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75％EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、131が固形物として得られた（5mg、収率11％）。LC-MS（M+H=367、観測値=367）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.15 (s, 1H)、8.99 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.33 (d, 1H)、7.87 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.66 (d, 1H)、7.56 (dd, 1H)、7.51 (t, 1H)、7.38 (dd, 1H)、6.63 (d, 1H)。
1-(4-シアノ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（132）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、4-シアノフェノール（47mg、0.39ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の25〜75％EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、132が固形物として得られた（5mg、収率12％）。LC-MS（M+H=314、観測値=314）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.23 (s, 1H)、8.89 (d, 1H)、8.41 (dd, 1H)、8.38 (d, 1H)、8.01 (d, 2H)、7.85 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.52 (d, 2H)、6.74 (d, 1H)。
1-(3-アミノ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（133）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、3-アミノフェノール（43mg、0.39ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、133が固形物として得られた（3mg、収率8％）。LC-MS（M+H=304、観測値=304）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.09 (s, 1H)、9.04 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.28 (d, 1H)、7.78 (dt, 1H)、7.69 (t, 1H)、7.13 (t, 1H)、6.63 (d, 1H)、6.52 (dd, 1H)、6.39 (m, 2H)、5.54 (s, 2H)。
1-(2-アミノ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（134）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、2-アミノフェノール（43mg、0.39ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、134が固形物として得られた（5mg、収率12％）。LC-MS（M+H=304、観測値=304）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.72 (s, 1H)、9.68 (s, 2H)、8.88 (d, 1H)、8.35 (d, 1H)、8.18 (m, 1H)、8.01 (d, 1H)、7.76 (t, 1H)、7.58 (t, 1H)、7.02 (m, 2H)、6.78 (t, 1H)、6.48 (d, 1H)。
4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-ベンズアミド（135）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、4-ヒドロキシベンズアミド（54mg、0.39ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、135が固形物として得られた（2mg、収率5％）。LC-MS（M+H=332、観測値=332）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.18 (s, 1H)、9.00 (d, 1H)、8.48 (s, 1H)、8.42 (d, 1H)、8.18 (m, 1H)、8.05 (m, 2H)、7.88 (dt, 1H)、7.70 (t, 1H)、7.44 (s, 1H)、7.38 (d, 2H)、6.63 (d, 1H)。
N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-フェニル]-アセトアミド（136）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、N-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド（59mg、0.39ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、136が固形物として得られた（3mg、収率7％）。LC-MS（M+H=346、観測値=346）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.14 (s, 1H)、10.15 (s, 1H)、9.08 (d, 1H)、8.42 (d, 1H)、8.29 (d, 1H)、7.88 (t, 1H)、7.73 (m, 3H)、7.28 (d, 2H)、6.52 (d, 1H)、2.09 (s, 3H)。
1-(4-アミノ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（137）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（30mg、0.13ミリモル）、4-(ベンジルアミノ)フェノール（78mg、0.39ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、137が固形物として得られた（8mg、収率20％）。LC-MS（M+H=304、観測値=304）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.06 (s, 1H)、9.11 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.26 (d, 1H)、7.82 (d, 1H)、6.99 (d, 2H)、6.70 (m, 3H)、6.48 (d, 1H)、6.42 (s, 2H)。
1-フェノキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（138）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（80mg、0.35ミリモル）とリチウムフェノキシド（1ml、1.04ミリモル、THF中の1M溶液）をDMAC（2ml）に懸濁させ、100℃にて4時間にわたって撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、138が褐色の固形物として得られた（22mg、収率22％）。LC-MS（M+H=289、観測値=289）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.12 (s, 1H)、9.08 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.28 (d, 1H)、7.88 (td, 1H)、7.70 (t, 1H)、7.55 (m, 2H)、7.35 (m, 3H)、6.55 (d, 1H)。
(6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-フェニル-アミン（139）
1-フェニルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（240mg、0.84ミリモル）をPOCl3（4ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、139が黄色の固形物として得られた（250mg、収率87％）。LC-MS（M+H=306、観測値=306）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.18 (d, 1H)、8.64 (dd, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.19 (dt, 1H)、8.06 (t, 1H)、7.58 (m, 2H)、7.49 (m, 2H)、7.40 (t, 1H)、7.20 (d, 1H)、6.92 (s, 1H)。
6-クロロ-1-フェノキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（140）
1-フェノキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（17mg、0.06ミリモル）をPOCl3（2ml）に懸濁させ、120℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた材料をH2Oで研和した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、140が褐色の固形物として得られた（17mg、収率94％）。LC-MS（M+H=307、観測値=307）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.51 (d, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.62 (dd, 1H)、8.16 (dt, 1H)、8.04 (t, 1H)、7.64 (m, 2H)、7.44 (m, 3H)、6.99 (d, 1H)。
1-アミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（141）
1-ベンジルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（170mg、0.51ミリモル）をTFA（3ml）に溶かし、室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、生成物をMeOHの中で研和した。得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、141が濃い色の固形物として得られた（130mg、収率78％）。LC-MS（M+H=212、観測値=212）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ8.48 (d, 1H)、8.34 (dd, 1H)、7.94 (d, 2H)、7.88 (dt, 1H)、7.68 (t, 1H)、6.76 (d, 1H)。
N'6'-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-N'1'-フェニル-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1,6-ジアミン（142）
(6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-フェニル-アミン（25mg、0.08ミリモル）とN-(3-アミノプロピル)モルホリン（18mg、0.12ミリモル）をiPrOH（2ml）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をメタノール性HClに溶かし、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、142が濃い色の固形物として得られた（5mg、収率12％）。LC-MS（M+H=414、観測値=414）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.32 (s, 1H)、9.31 (t, 1H)、8.87 (d, 1H)、8.58 (d, 1H)、8.09 (t, 1H)、7.89 (t, 1H)、7.80 (t, 1H)、7.49 (m, 2H)、7.40 (d, 2H)、7.32 (t, 1H)、6.90 (d, 1H)、3.95 (d, 2H)、3.86 (d, 2H)、3.75 (m, 2H)、3.46 (m, 2H)、3.28 (m, 2H)、3.08 (m, 2H)、2.22 (m, 2H)。
N'6'-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-N'1'-フェニル-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1,6-ジアミン（143）
(6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-フェニル-アミン（25mg、0.08ミリモル）と4-(2-アミノエチル)モルホリン（16mg、0.12ミリモル）をiPrOH（2ml）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をメタノール性HClに溶かし、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、143が固形物として得られた（4mg、収率10％）。LC-MS（M+H=400、観測値=400）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.37 (s, 1H)、9.45 (t, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.66 (d, 1H)、8.14 (t, 1H)、7.90 (t, 1H)、7.81 (t, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.42 (d, 2H)、7.32 (t, 1H)、6.93 (d, 1H)、4.06 (m, 4H)、3.86 (m, 2H)、3.66 (m, 2H)、3.55 (m, 2H)、3.42 (m, 2H)。
N'6'-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'1'-フェニル-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1,6-ジアミン（144）
(6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-フェニル-アミン（25mg、0.08ミリモル）とN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン（12mg、0.12ミリモル）をiPrOH（2ml）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をメタノール性HClに溶かし、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、144が濃い色の固形物として得られた（6mg、収率15％）。LC-MS（M+H=372、観測値=372）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.57 (s, 1H)、10.34 (s, 1H)、9.38 (t, 1H)、8.86 (d, 1H)、8.63 (d, 1H)、8.10 (t, 1H)、7.88 (t, 1H)、7.79 (t, 1H)、7.49 (m, 2H)、7.40 (d, 2H)、7.32 (t, 1H)、6.91 (d, 1H)、3.74 (m, 2H)、3.22 (m, 2H)、2.77 (s, 6H)、2.18 (m, 2H)。
N'6'-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N'1'-フェニル-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1,6-ジアミン（145）
(6-クロロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-フェニル-アミン（25mg、0.08ミリモル）とN,N-ジメチルエチレンジアミン（11mg、0.12ミリモル）をiPrOH（2ml）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をメタノール性HClに溶かし、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、145が固形物として得られた（9mg、収率24％）。LC-MS（M+H=358、観測値=358）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ10.60 (s, 1H)、10.40 (s, 1H)、9.55 (t, 1H)、8.86 (d, 1H)、8.71 (d, 1H)、8.13 (t, 1H)、7.89 (t, 1H)、7.79 (t, 1H)、7.49 (m, 2H)、7.41 (d, 2H)、7.32 (t, 1H)、6.94 (d, 1H)、4.01 (m, 2H)、3.56 (m, 2H)、2.91 (s, 6H)。
N,N-ジメチル-N'-(1-フェノキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-イル)-エタン-1,2-ジアミン（146）
6-クロロ-1-フェノキシ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン（15mg、0.05ミリモル）とN,N-ジメチルエチレンジアミン（6mg、0.07ミリモル）をiPrOH（1.5ml）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、膜で濾過し、分離用LC-MSで精製した。精製した生成物をメタノール性HClに溶かし、 ジーンバック上で濃縮することによってHCl塩に変換すると、146が固形物として得られた（2mg、収率10％）。LC-MS（M+H=359、観測値=359）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.68 (s, 1H)、9.30 (d, 1H)、8.78 (d, 1H)、8.55 (d, 1H)、8.06 (t, 1H)、7.96 (t, 1H)、7.65 (m, 2H)、7.48 (m, 3H)、6.78 (d, 1H)、4.06 (m, 2H)、3.54 (m, 2H)、2.96 (s, 6H)。
1-(4-フルオロ-フェニル)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（147）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（100mg、0.43ミリモル）、4-フルオロフェニルボロン酸（121mg、0.87ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（5mg、0.02ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（18mg、0.04ミリモル）、炭酸カリウム（180mg、1.3ミリモル）をジオキサン／H2O（2.2ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O/EtOAcで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、147が白色の固形物として得られた（20mg、収率16％）。LC-MS（M+H=291、観測値=291）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.15 (s, 1H)、8.47 (d, 1H)、8.32 (dd, 1H)、7.56 (dt, 1H)、7.44 (m, 5H)、7.21 (d, 1H)、7.09 (d, 1H)。
2-メトキシ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（148）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、N-(4-アミノフェニル)-2-メトキシベンズアミド（105mg、0.43ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（10mg、0.02ミリモル）、ナトリウムt-ブトキシド（63mg、0.65ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、H2O／EtOAcで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、H2O／EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させると、148が固形物として得られた（36mg、収率38％）。LC-MS（M+H=437、観測値=437）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.81 (s, 1H)、10.10 (s, 1H)、8.84 (s, 1H)、8.32 (d, 1H)、8.09 (d, 1H)、7.77 (dt, 1H)、7.70 (d, 2H)、7.65 (dd, 1H)、7.60 (t, 1H)、7.50 (m, 2H)、7.18 (m, 3H)、7.05 (t, 1H)、6.91 (d, 1H)、3.91 (s, 3H)。
1-(4-メトキシ-フェニル)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（149）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、4-メトキシフェニルボロン酸（49mg、0.33ミリモル）、酢酸パラジウム(II)（2mg、0.01ミリモル）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル（9mg、0.02ミリモル）、炭酸カリウム（90mg、0.65ミリモル）をジオキサン／H2O（2.2ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、H2O/MeOHで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、MeOHで研和し、再び濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、149が濃い色の固形物として得られた（20mg、収率31％）。LC-MS（M+H=303、観測値=303）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.10 (s, 1H)、8.45 (d, 1H)、8.32 (dd, 1H)、7.54 (t, 1H)、7.42 (t, 1H)、7.33 (m, 3H)、7.11 (d, 2H)、7.06 (d, 1H)、3.86 (s, 3H)。
1-(4-フルオロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（150）
1-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（50mg、0.22ミリモル）、4-フルオロフェノール（73mg、0.65ミリモル）、炭酸カリウム（150mg、1.08ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、H2Oで希釈し、得られた沈殿物を濾過した。その沈殿物をH2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、150が褐色の固形物として得られた（14mg、収率21％）。LC-MS（M+H=307、観測値=307）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.15 (s, 1H)、9.05 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、8.29 (d, 1H)、7.88 (dt, 1H)、7.71 (t, 1H)、7.40 (m, 4H)、6.52 (d, 1H)。
4-クロロ-N-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-ベンズアミド（151）
1-アミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（25mg、0.12ミリモル）、4-クロロ安息香酸（23mg、0.15ミリモル）、DIEA（0.06ml、0.36ミリモル）、BOP-CI（60mg、0.24ミリモル）をDCMに懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液を1MのHClで酸性化し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをDCMで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、151が固形物として得られた（3mg、収率7％）。LC-MS（M+H=350、観測値=350）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ8.45 (d, 1H)、8.35 (m, 2H)、8.02 (d, 1H)、7.93 (m, 3H)、7.69 (t, 1H)、7.57 (d, 2H)、6.81 (d, 1H)。
1-(3-メトキシ-フェニル)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（152）
化合物83（50mg、0.22ミリモル）、3-メトキシフェニルボロン酸（49mg、0.33ミリモル）、Pd(OAc)2（2mg、0.01ミリモル）、S-ホス（9mg、0.02ミリモル）、K2CO3（90mg、0.65ミリモル）をジオキサン／H2O（2.2ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮した。ヘキサン中の25〜85％EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで直接精製すると、152が白色の固形物として得られた（11mg、収率17％）。LC-MS（M+H=303、観測値=303）。
1-(2-フルオロ-フェニル)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（153）
化合物83（50mg、0.22ミリモル）、2-フルオロフェニルボロン酸（46mg、0.33ミリモル）、Pd(OAc)2（2mg、0.01ミリモル）、S-ホス（9mg、0.02ミリモル）、K2CO3（90mg、0.65ミリモル）をジオキサン／H2O（2.2ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、MeOH／DMSOで希釈し、濾過した。濾液を分離用LC-MSで精製した。生成物をMeOHで研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、153が白色の固形物として得られた（6mg、収率10％）。LC-MS（M+H=291、観測値=291）。
1-(4-クロロ-フェニル)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（154）
実施例153の調製について記述した手続きに従い、化合物83（50mg、0.22ミリモル）と4-クロロフェニルボロン酸（44mg、0.33ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、154が白色の固形物として得られた（6mg、収率9％）。LC-MS（M+H=307、観測値=307）。
1-(3-クロロ-フェニル)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（155）
実施例153の調製について記述した手続きに従い、化合物83（50mg、0.22ミリモル）と3-クロロ-フェニルボロン酸（44mg、0.33ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、155が白色の固形物として得られた（9mg、収率14％）。LC-MS（M+H=307、観測値=307）。
1-[3-クロロ-4-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イルスルファニル)-フェニルアミノ]-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（156）
化合物83（100mg、0.43ミリモル）、3-クロロ-4-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イルスルファニル)-フェニルアミン（156mg、0.65ミリモル）、Pd(OAc)2（5mg、0.02ミリモル）、X-ホス（21mg、0.04ミリモル）、KOH（97mg、1.73ミリモル）をt-アミルアルコール（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、MeOHで希釈し、濾過し、分離用LC-MSで精製すると、156が固形物として得られた（4mg、収率2％）。LC-MS（M+H=434、観測値=434）。
2-メトキシ-6-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-ベンゾニトリル（157）
実施例113の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と2-アミノ-6-メトキシ-ベンゾニトリル（77mg、0.52ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、157が黄色の固形物として得られた（128mg、収率86％）。LC-MS（M+H=343、観測値=343）。
2,4-ジフルオロ-N-メトキシ-5-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-ベンズアミド（158）
化合物83（100mg、0.43ミリモル）、5-アミノ-2,4-ジフルオロ-N-メトキシ-ベンズアミド（124mg、0.52ミリモル）、Pd(OAc)2（5mg、0.02ミリモル）、X-ホス（21mg、0.04ミリモル）、NaOtBu（125mg、1.30ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc／H2Oで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。DCM中の0〜10％MeOHの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、158が白色の固形物として得られた（5mg、収率3％）。LC-MS（M+H=397、観測値=397）。
1-(4-イソプロピル-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（159）
化合物83（100mg、0.43ミリモル）、1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-ピペリジン-4-イル-尿素（136mg、0.52ミリモル）、Pd(OAc)2（5mg、0.02ミリモル）、X-ホス（21mg、0.04ミリモル）、KOH（73mg、1.30ミリモル）をt-アミルアルコール（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc／H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAc／H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、159が褐色の固形物として得られた（40mg、収率28％）。LC-MS（M+H=330、観測値=330）。
1-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（160）
化合物83（100mg、0.43ミリモル）、Pd(OAc)2（5mg、0.02ミリモル）、X-ホス（21mg、0.04ミリモル）、Cs2CO3（424mg、1.30ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、室温にて20分間にわたって撹拌した。次いで1-エチニル-3-メトキシ-ベンゼン（86mg、0.65ミリモル）を添加し、得られた溶液を100℃にて3時間にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc／H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAc／H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、160が明るい黄色の固形物として得られた（80mg、収率56％）。LC-MS（M+H=327、観測値=327）。
1-フェニルエチニル-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（161）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）とエチニルベンゼン（66mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、161が明るい黄色の固形物として得られた（87mg、収率67％）。LC-MS（M+H=297、観測値=297）。
1-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（162）
化合物160（45mg、0.14ミリモル）、ギ酸アンモニウム（100mg、1.60ミリモル）、Pd／炭素（100mg、10重量％、湿潤）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、70℃にて4時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、ヘキサン中の25〜75％EtOAcの勾配を用いて溶離させてバイオタージで精製すると、162が白色の固形物として得られた（14mg、収率31％）。LC-MS（M+H=331、観測値=331）。
1-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（163）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、表題の化合物を合成した。化合物83（100mg、0.43ミリモル）を用い、次いで1-エチニル-4-メトキシ-ベンゼン（86mg、0.65ミリモル）を添加し、得られた溶液を100℃にて3時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、EtOAc／H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、163が明るい白色の固形物として得られた（101mg、収率71％）。LC-MS（M+H=327、観測値=327）。
1-(2-メトキシ-フェニルエチニル)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（164）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と1-エチニル-2-メトキシ-ベンゼン（86mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、164が白色の固形物として得られた（101mg、収率71％）。LC-MS（M+H=327、観測値=327）。
1-(3-クロロ-フェニルエチニル)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（165）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と1-エチニル-3-クロロ-ベンゼン（88mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、165が白色の固形物として得られた（103mg、収率72％）。LC-MS（M+H=331、観測値=331）。
1-(3-フルオロ-フェニルエチニル)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（166）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と1-エチニル-3-フルオロ-ベンゼン（78mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、166が白色の固形物として得られた（96mg、収率70％）。LC-MS（M+H=315、観測値=315）。
1-チオフェン-3-イルエチニル-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（167）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と3-エチニル-チオフェン（70mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、167が白色の固形物として得られた（93mg、収率71％）。LC-MS（M+H=303、観測値=303）。
1-フェネチル-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（168）
実施例162の調製について記述した手続きに従い、化合物161（60mg、0.20ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、168が明るい黄色の固形物として得られた（48mg、収率79％）。LC-MS（M+H=301、観測値=301）。
1-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（169）
実施例162の調製について記述した手続きに従い、化合物163（70mg、0.21ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、169が白色の固形物として得られた（40mg、収率56％）。LC-MS（M+H=331、観測値=331）。
1-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（170）
実施例162の調製について記述した手続きに従い、化合物164（70mg、0.21ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、170が白色の固形物として得られた（27mg、収率38％）。LC-MS（M+H=331、観測値=331）。
N,N-ジメチル-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド（171）
化合物83（100mg、0.43ミリモル）、4-(N,N-ジメチルスルホンアミドフェニル)ボロン酸（198mg、0.87ミリモル）、Pd(OAc)2（5mg、0.02ミリモル）、S-ホス（18mg、0.04ミリモル）、K2CO3（299mg、2.17ミリモル）をジオキサン／H2O（2.2ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2O／EtOAcで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、H2O／EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させると、171が灰色の固形物として得られた（120mg、収率73％）。LC-MS（M+H=380、観測値=380）。
1-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（172）
実施例162の調製について記述した手続きに従い、化合物166（65mg、0.21ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、172が白色の固形物として得られた（4mg、収率6％）。LC-MS（M+H=319、観測値=319）。
2,3-ジクロロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド（173）
化合物137（50mg、0.16ミリモル）、2,3-ジクロロ-ベンゼンスルホニルクロリド（45mg、0.18ミリモル）、Et3N（0.07ml、0.49ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、80℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を1MのHClで酸性化し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の25〜100％EtOAcを用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、173が白色の固形物として得られた（14mg、収率17％）。LC-MS（M+H=512、観測値=512）。
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド（174）
化合物83（100mg、0.43ミリモル）、4-(2-ヒドロキシエチルスルファモイル)フェニルボロン酸（212mg、0.87ミリモル）、Pd(OAc)2（5mg、0.02ミリモル）、S-ホス（18mg、0.04ミリモル）、K2CO3（299mg、2.17ミリモル）をジオキサン／H2O（2.2ml、10/1, v/v）に溶かし、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2O／EtOAcで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。CH2Cl2中の0〜10％MeOHを用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製した。得られた材料をMeOHで研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、174が明るい黄色の固形物として得られた（6mg、収率4％）。LC-MS（M+H=396、観測値=396）。
N-メチル-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド（175）
実施例171の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と4-(N-メチルスルホンアミドフェニル)ボロン酸（187mg、0.87ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、175が灰色の固形物として得られた（83mg、収率52％）。LC-MS（M+H=366、観測値=366）。
1-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニル]-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（176）
実施例171の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と4-(4-ボロンベンゼンスルホニル)モルホリン（235mg、0.87ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、176が灰色の固形物として得られた（145mg、収率79％）。LC-MS（M+H=422、観測値=422）。
4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド（177）
実施例171の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と4-(アミノスルホニル)ベンゼンボロン酸（174mg、0.87ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、177が灰色の固形物として得られた（2mg、収率2％）。LC-MS（M+H=352、観測値=352）。
4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル（178）
化合物83（100mg、0.43ミリモル）、1-Boc-ピペラジン（161mg、0.87ミリモル）、Pd(OAc)2（5mg、0.02ミリモル）、X-ホス（21mg、0.04ミリモル）、NaOtBu（167mg、1.73ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc／H2Oで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の50〜100％EtOAcを用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、178が黄色の固形物として得られた（70mg、収率42％）。LC-MS（M+H=381、観測値=381）。
1-ピペラジン-1-イル-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（179）
化合物178（70mg、0.18ミリモル）を1.5MのHCl／MeOH（5ml）に溶かし、60℃にて4時間にわたって撹拌した。この反応溶液を濃縮し、得られた沈殿物を真空下で乾燥させると、179が白色の固形物として得られた（60mg、収率92％）。LC-MS（M+H=281、観測値=281）。
2,5-ジクロロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-フェニル]-ニコチンアミド（180）
化合物137（40mg、0.13ミリモル）、2,5-ジクロロ-ニコチノイルクロリド（28mg、0.13ミリモル）、DIEA（0.02ml、0.13ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc／H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAc／H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、180が白色の固形物として得られた（40mg、収率64％）。LC-MS（M+H=478、観測値=478）。
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-フェニル]-アミド（181）
化合物137（40mg、0.13ミリモル）、1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸（37mg、0.16ミリモル）、BOP-CI（50mg、0.20ミリモル）、DIEA（0.07ml、0.40ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc／H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAc／H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、181が白色の固形物として得られた（42mg、収率61％）。LC-MS（M+H=519、観測値=519）。
1-(4-アミノ-2-フルオロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（182）
化合物83（250mg、1.08ミリモル）、4-アミノ-2-フルオロ-フェノール（276mg、2.17ミリモル）、炭酸セシウム（1.41g、4.34ミリモル）をDMF（5ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で120℃にて30分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過した。この沈殿物をMeOHで研和し、濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、182が固形物として得られた（312mg、収率90％）。LC-MS（M+H=322、観測値=322）。
2,5-ジクロロ-N-[3-フルオロ-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-フェニル]-ニコチンアミド（183）
実施例180の調製について記述した手続きに従い、化合物182（50mg、0.16ミリモル）と2,5-ジクロロ-ニコチノイルクロリド（36mg、0.17ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、183が濃い色の固形物として得られた（35mg、収率45％）。LC-MS（M+H=496、観測値=496）。
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-フェニル]-アミド（184）
実施例181の調製について記述した手続きに従い、化合物182（50mg、0.16ミリモル）と1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸（44mg、0.19ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、184が濃い色の固形物として得られた（75mg、収率90％）。LC-MS（M+H=537、観測値=537）。
1-(4-アミノ-3-フルオロ-フェノキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（185）
実施例182の調製について記述した手続きに従い、化合物83（250mg、1.08ミリモル）と4-アミノ-3-フルオロ-フェノール（276mg、2.17ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、185が固形物として得られた（290mg、収率83％）。LC-MS（M+H=322、観測値=322）。
2,5-ジクロロ-N-[2-フルオロ-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-フェニル]-ニコチンアミド（186）
実施例180の調製について記述した手続きに従い、化合物185（50mg、0.16ミリモル）と2,5-ジクロロ-ニコチノイルクロリド（36mg、0.17ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、186が濃い色の固形物として得られた（37mg、収率48％）。LC-MS（M+H=496、観測値=496）。
1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[2-フルオロ-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-フェニル]-アミド（187）
実施例181の調製について記述した手続きに従い、化合物185（50mg、0.16ミリモル）と1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸（44mg、0.19ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、187が濃い色の固形物として得られた（65mg、収率78％）。LC-MS（M+H=537、観測値=537）。
1-(5-クロロ-ベンゾ[1, 3]ジオキソル-4-イルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（188）
化合物83（250mg、1.08ミリモル）、5-クロロ-ベンゾ[1, 3]ジオキソル-4-イルアミン（279mg、1.63ミリモル）、Pd(OAc)2（12mg、0.05ミリモル）、X-ホス（52mg、0.11ミリモル）、NaOtBu（312mg、3.25ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc／H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAc／H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、188が白色の固形物として得られた（301mg、収率76％）。LC-MS（M+H=366、観測値=366）。
1-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（189）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と2-フルオロアニリン（96mg、0.87ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、189が白色の固形物として得られた（98mg、収率74％）。LC-MS（M+H=306、観測値=306）。
1-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（190）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と3-フルオロアニリン（96mg、0.87ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、190が白色の固形物として得られた（86mg、収率65％）。LC-MS（M+H=306、観測値=306）。
1-(3-クロロ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（191）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と3-クロロアニリン（83mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、191が白色の固形物として得られた（96mg、収率68％）。LC-MS（M+H=322、観測値=322）。
1-(4-クロロ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（192）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と4-クロロアニリン（83mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、192が白色の固形物として得られた（136mg、収率97％）。LC-MS（M+H=322、観測値=322）。
1-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（193）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と3-メトキシアニリン（107mg、0.87ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、193が白色の固形物として得られた（107mg、収率78％）。LC-MS（M+H=318、観測値=318）。
1-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（194）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と3-(トリフルオロメチル)アニリン（140mg、0.87ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、194が白色の固形物として得られた（52mg、収率34％）。LC-MS（M+H=356、観測値=356）。
1-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（195）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と4-クロロ-2-フルオロアニリン（95mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、195が白色の固形物として得られた（116mg、収率79％）。LC-MS（M+H=340、観測値=340）。
1-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（196）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イルアミン（150mg、0.87ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、196が白色の固形物として得られた（122mg、収率77％）。LC-MS（M+H=368、観測値=368）。
4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸(4-イソプロピルフェニル)-アミド（197）
化合部179（50mg、0.14ミリモル）、1-イソシアナト-4-イソプロピル-ベンゼン（34mg、0.21ミリモル）、DIEA（0.07ml、0.42ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、80℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を1MのHClでクエンチさせ、EtOAcで希釈した。この混合物をエクトレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の75〜100％EtOAcの勾配を用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、197が黄色の固形物として得られた（40mg、収率64％）。LC-MS（M+H=442、観測値=442）。
1-(2-エトキシ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（198）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と2-エトキシアニリン（119mg、0.87ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、198が白色の固形物として得られた（123mg、収率86％）。LC-MS（M+H=332、観測値=332）。
1-(2,5-ジクロロ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（199）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と2,5-ジ-クロロアニリン（105mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、199が白色の固形物として得られた（50mg、収率32％）。LC-MS（M+H=356、観測値=356）。
1-(2,5-ジ-メトキシ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（200）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と2,5-ジ-メトキシアニリン（133mg、0.87ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、200が白色の固形物として得られた（114mg、収率76％）。LC-MS（M+H=348、観測値=348）。
1-(2,4-ジクロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（201）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と2,4-ジ-クロロ-5-メトキシアニリン（125mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、201が白色の固形物として得られた（77mg、収率56％）。LC-MS（M+H=386、観測値=386）。
1-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（202）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と4-フルオロアニリン（96mg、0.87ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、202が白色の固形物として得られた（93mg、収率70％）。LC-MS（M+H=306、観測値=306）。
1-(4-クロロ-2,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（203）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と4-クロロ-2,5-ジ-メトキシアニリン（122mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、203が白色の固形物として得られた（80mg、収率48％）。LC-MS（M+H=382、観測値=382）。
1-(2,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（204）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と2,4-ジ-クロロアニリン（105mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、204が白色の固形物として得られた（20mg、収率12％）。LC-MS（M+H=356、観測値=356）。
1-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（205）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と5-クロロ-2-フルオロアニリン（82mg、0.56ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、205が白色の固形物として得られた（70mg、収率48％）。LC-MS（M+H=340、観測値=340）。
1-(5-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（206）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と5-クロロ-2-メチルアニリン（80mg、0.56ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、206が白色の固形物として得られた（113mg、収率78％）。LC-MS（M+H=336、観測値=336）。
1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（207）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と2-クロロ-6-フルオロアニリン（82mg、0.56ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、207が白色の固形物として得られた（101mg、収率69％）。LC-MS（M+H=340、観測値=340）。
1-(2-クロロ-5-メトキシ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（208）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と2-クロロ-5-メトキシアニリン（109mg、0.56ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、208が白色の固形物として得られた（92mg、収率60％）。LC-MS（M+H=352、観測値=352）。
1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-フェニル]-アミド（209）
化合物137（50mg、0.16ミリモル）、1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（57mg、0.26ミリモル）、BOP-CI（63mg、0.25ミリモル）、DIEA（0.08ml、0.49ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc／H2Oで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。CH2Cl2中の0〜10％MeOHの勾配を用いて溶離させて粗材料をバイオタージで精製すると、209が白色の固形物として得られた（28mg、収率30％）。LC-MS（M+H=576、観測値=576）。
1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸[3-フルオロ-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-フェニル]-アミド（210）
実施例209の調製について記述した手続きに従い、化合物182（55mg、0.17ミリモル）と1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-メチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（60mg、0.21ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、210が白色の固形物として得られた（34mg、収率33％）。LC-MS（M+H=594、観測値=594）。
1-クロロ-8,9-ジメトキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（211）
実施例1の調製について記述した手続きに従い、2-アミノ-3-ヨード-4-クロロピリジン（1.0g、3.93ミリモル）と3,4-ジ-メトキシ-2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（1.41g、5.89ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、211が白色の固形物として得られた（616mg、収率54％）。LC-MS（M+H=291、観測値=291）。
1-(5-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イルアミノ)-8,9-ジメトキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（212）
化合物211（50mg、0.17ミリモル）、5-クロロ-ベンゾ[1, 3]ジオキソル-4-イルアミン（38mg、0.22ミリモル）、Pd(OAc)2（2mg、0.01ミリモル）、X-ホス（8mg、0.02ミリモル）、NaOtBu（50mg、0.52ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc／H2Oで希釈し、濾過した。得られた沈殿物をEtOAc／H2Oで洗浄した後、メタノール性HClに懸濁させた。粗生成物を分離用LC-MSで精製すると、212が白色の固形物として得られた（2mg、収率3％）。LC-MS（M+H=426、観測値=426）。
1-(4-クロロ-フェニルアミノ-8,9-ジメトキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（213）
実施例212の調製について記述した手続きに従い、化合物211（50mg、0.17ミリモル）と4-クロロアニリン（29mg、0.22ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、213が白色の固形物として得られた（20mg、収率30％）。LC-MS（M+H=382、観測値=382）。
1-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-8,9-ジメトキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（214）
実施例212の調製について記述した手続きに従い、化合物211（50mg、0.17ミリモル）と3-メトキシアニリン（27mg、0.22ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、214が白色の固形物として得られた（4mg、収率6％）。LC-MS（M+H=378、観測値=378）。
1-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-8,9-ジメトキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（215）
実施例212の調製について記述した手続きに従い、化合物211（50mg、0.17ミリモル）と4-フルオロアニリン（25mg、0.22ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、215が白色の固形物として得られた（2mg、収率2％）。LC-MS（M+H=366、観測値=366）。
1-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-8,9-ジメトキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（216）
実施例212の調製について記述した手続きに従い、化合物211（50mg、0.17ミリモル）と2-フルオロアニリン（25mg、0.22ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、216が白色の固形物として得られた（2mg、収率3％）。LC-MS（M+H=366、観測値=366）。
1-クロロ-8-ヒドロキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（217）
実施例1の調製について記述した手続きに従い、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン（500mg、1.96ミリモル）と2-メトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-フェニルボロン酸（765mg、2.75ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、217が白色の固形物として得られた（83mg、収率17％）。LC-MS（M+H=247、観測値=247）。
1-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルオキシ)- 5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（218）
実施例182の調製について記述した手続きに従い、化合物83（250mg、1.08ミリモル）と3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-オール（328mg、2.17ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、218が褐色の固形物として得られた（276mg、収率74％）。LC-MS（M+H=346、観測値=346）。
1-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルオキシ]-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（219）
化合物218（50mg、0.14ミリモル）、4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルクロリド（49mg、0.22ミリモル）、DIEA（0.07ml、0.43ミリモル）をジオキサン（2ml）に溶かし、室温にて1時間にわたって撹拌した。この反応物をH2Oでクエンチさせ、EtOAcで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の0〜100％EtOAcを用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、219が褐色の固形物として得られた（28mg、収率36％）。LC-MS（M+H=536、観測値=536）。
7-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド（220）
化合物218（50mg、0.14ミリモル）、1-クロロ-4-イソシアナト-ベンゼン（33mg、0.22ミリモル）、DIEA（0.07ml、0.43ミリモル）をジオキサン（2ml）に溶かし、マイクロ波の中で100℃にて30分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2O／EtOAcで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させると、220が褐色の固形物として得られた（51mg、収率71％）。LC-MS（M+H=499、観測値=499）。
7-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸(3-クロロ-フェニル)-アミド（221）
化合物218（50mg、0.14ミリモル）、1-クロロ-3-イソシアナト-ベンゼン（17mg、0.11ミリモル）、DIEA（0.04ml、0.22ミリモル）をジオキサン（2ml）に溶かし、マイクロ波の中で100℃にて30分間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2O／EtOAcで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の50〜100％EtOAcを用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、221が褐色の固形物として得られた（8mg、収率22％）。LC-MS（M+H=499、観測値=499）。
1-クロロ-8-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（222）
実施例1の調製について記述した手続きに従い、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン（65mg、0.26ミリモル）と5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル（110mg、0.28ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、222が白色の固形物として得られた（6mg、収率6％）。LC-MS（M+H=360、観測値=360）。
7-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸フェニルアミド（223）
実施例221の調製について記述した手続きに従い、化合物218（50mg、0.14ミリモル）とイソシアナトベンゼン（26mg、0.22ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、223が褐色の固形物として得られた（5mg、収率7％）。LC-MS（M+H=465、観測値=465）。
7-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド（224）
実施例221の調製について記述した手続きに従い、化合物218（50mg、0.14ミリモル）と1-イソシアナト-3-トリフルオロメチル-ベンゼン（41mg、0.22ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、224が褐色の固形物として得られた（17mg、収率22％）。LC-MS（M+H=533、観測値=533）。
1-(5-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イルアミノ)-8-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（225）
実施例212の調製について記述した手続きに従い、化合物222（90mg、0.25ミリモル）と5-クロロ-ベンゾ[1,3]ジオキソル-4-イルアミン（56mg、0.33ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、225が白色の固形物として得られた（8mg、収率6％）。LC-MS（M+H=568、観測値=568）。
1-クロロ-8-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（226）
実施例1の調製について記述した手続きに従い、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン（350mg、1.38ミリモル）と5-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル（697mg、1.72ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、226が白色の固形物として得られた（120mg、収率23％）。LC-MS（M+H=374、観測値=374）。
1-(3-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（227）
実施例188の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と3-ベンジルオキシ-フェニルアミン（130mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、227が褐色の固形物として得られた（121mg、収率71％）。LC-MS（M+H=394、観測値=394）。
1-｛4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルオキシ｝-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（228）
実施例181の調製について記述した手続きに従い、化合物218（40mg、0.12ミリモル）と1-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸（41mg、0.17ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、228が褐色の固形物として得られた（54mg、収率83％）。LC-MS（M+H=561、観測値=561）。
1-(キノリン-7-イルオキシ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（229）
実施例182の調製について記述した手続きに従い、化合物83（50mg、0.22ミリモル）とキノリン-7-オール（63mg、0.43ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、229が褐色の固形物として得られた（51mg、収率69％）。LC-MS（M+H=340、観測値=340）。
1-(5-t-ブチル-2-m-トリル-2H-ピラゾル-3-イル)-3-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-フェニル]-尿素（230）
化合物137（50mg、0.16ミリモル）、(5-t-ブチル-2-m-トリル-2H-ピラゾル-3-イル)-カルバミン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル（80mg、0.20ミリモル）、DIEA（0.08ml、0.49ミリモル）をDMSO（2ml）に懸濁させ、60℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液をH2O／EtOAcで希釈し、エキストレルート・カラムで濾過した。このカラムをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の25〜100％EtOAcを用いて溶離させて粗生成物をバイオタージで精製すると、230が褐色の固形物として得られた（22mg、収率24％）。LC-MS（M+H=559、観測値=559）。
9-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（231）
化合物6（50mg、0.22ミリモル）、Pd(OAc)2（4mg、0.02ミリモル）、X-ホス（17mg、0.03ミリモル）、NaOtBu（125mg、1.30ミリモル）、m-アニシジン（0.04ml、0.33ミリモル）をジオキサン（2ml）に溶かし、100℃にて72時間にわたって撹拌した。CH2Cl2中の0〜10％MeOHの勾配を用いて溶離させて粗材料をバイオタージで直接精製すると、231が白色の固形物として得られた（14mg、収率19％）。LC-MS（M+H=318、観測値=318）。
9-(ピリジン-3-イルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（232）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（50mg、0.22ミリモル）と3-アミノピリジン（61mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、232が白色の固形物として得られた（31mg、収率54％）。LC-MS（M+H=289、観測値=289）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.74 (s, 1H)、9.10 (s, 1H)、8.54 (m, 2H)、8.47 (dd, 1H)、8.23 (dd, 1H)、8.19 (d, 1H)、7.91 (d, 1H)、7.75 (m, 1H)、7.39 (m, 1H)、7.30 (m, 2H)。
3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルアミノ)-ベンゾニトリル（233）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（50mg、0.22ミリモル）と3-アミノベンゾニトリル（38mg、0.33ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、233が白色の固形物として得られた（11mg、収率16％）。LC-MS（M+H=313、観測値=313）。
N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド（234）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（50mg、0.22ミリモル）とN-(4-アミノ-フェニル)-アセトアミド（38mg、0.33ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、234が茶色の固形物として得られた（10mg、収率17％）。LC-MS（M+H=345、観測値=345）。
9-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（235）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（50mg、0.22ミリモル）と4-フルオロアニリン（0.03ml、0.33ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、235が緑／茶色の固形物として得られた（17mg、収率23％）。LC-MS（M+H=306、観測値=306）。
9-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（236）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（50mg、0.22ミリモル）と4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン（0.03ml、0.33ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、236が茶色の固形物として得られた（14mg、収率17％）。LC-MS（M+H=370、観測値=370）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.73 (s, 1H)、9.11 (s, 1H)、8.52 (dd, 1H)、8.47 (dd, 1H)、8.18 (d, 1H)、7.90 (d, 1H)、7.54 (dd, 1H)、7.43 (m, 2H)、7.28 (m, 2H)、2.41 (s, 3H)。
9-(2-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（237）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（50mg、0.22ミリモル）と2-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン（0.03ml、0.33ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、237が茶色の固形物として得られた（23mg、収率28％）。LC-MS（M+H=370、観測値=370）。
9-p-トリルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（238）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（50mg、0.22ミリモル）とp-トルイジン（35mg、0.33ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、238が黒色の固形物として得られた（14mg、収率21％）。LC-MS（M+H=302、観測値=302）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.64 (s, 1H)、8.82 (s, 1H)、8.44 (m, 2H)、8.12 (d, 1H)、7.78 (d, 1H)、7.27 (m, 1H)、7.22 (dd, 1H)、7.19 (s, 3H)、2.30 (s, 4H)。
9-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（239）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（50mg、0.22ミリモル）と3-(トリフルオロメチル)アニリン（0.04ml、0.33ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、239が茶色の固形物として得られた（2mg、収率3％）。LC-MS（M+H=356、観測値=356）。
9-o-トリルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（240）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（100mg、0.43ミリモル）とo-トルイジン（0.07ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、240が黄／緑色の粉末として得られた（31mg、収率21％）。LC-MS（M+H（親）=302、観測値=302）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.63 (s, 1H)、8.44 (dd, 1H)、8.37 (s, 1H)、8.33 (dd, 1H)、8.10 (d, 1H)、7.55 (d, 1H)、7.33 (m, 2H)、7.25 (m, 2H)、7.11 (m, 1H)、7.07 (dd, 1H)、2.24 (s, 3H)。
9-m-トリルアミノ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（241）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（100mg、0.43ミリモル）とm-トルイジン（0.07ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、241が黒色の粉末として得られた（29mg、収率20％）。LC-MS（M+H（親）=302、観測値=302）。
9-(4-イソプロピル-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（242）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（100mg、0.43ミリモル）と4-イソプロピルアニリン（0.09ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、242が茶色の固形物として得られた（24mg、収率15％）。LC-MS（M+H（親）=330、観測値=330）。
9-(4-プロピル-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（243）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（100mg、0.43ミリモル）と4-プロピルアニリン（0.10ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、243が茶色の固形物として得られた（23mg、収率15％）。LC-MS（M+H（親）=330、観測値=330）。
9-(4-エチル-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（244）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（100mg、0.43ミリモル）と4-エチルアニリン（0.08ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、244が濃い茶色の固形物として得られた（4mg、収率15％）。LC-MS（M+H（親）=316、観測値=316）。
9-(4-メチル-ビフェニル-3-イルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（245）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（100mg、0.43ミリモル）と5-フェニル-o-トルイジン（119mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、245が茶色の固形物として得られた（25mg、収率14％）。LC-MS（M+H（親）=378、観測値=378）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ11.63 (s, 1H)、8.45 (m, 2H)、8.37 (d, 1H)、8.13 (d, 1H)、7.63 (m, 3H)、7.58 (s, 1H)、7.44 (m, 4H)、7.34 (m, 1H)、7.26 (m, 1H)、7.14 (dd, 1H)、2.28 (s, 3H)。
9-(3-フルオロ-4-メチル-フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（246）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（100mg、0.43ミリモル）と3-フルオロ-4-メチルアニリン（0.07ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、246が茶色の固形物として得られた（31mg、収率20％）。LC-MS（M+H（親）=321、観測値=321）。
9-(インダン-5-イルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（247）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（100mg、0.43ミリモル）と5-アミノインダン（87mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、247が茶色の固形物として得られた（41mg、収率26％）。LC-MS（M+H（親）=328、観測値=328）。
9-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（248）
実施例231の調製について記述した手続きに従い、化合物6（50mg、0.22ミリモル）と5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルアミン（96mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、248が茶色の固形物として得られた（49mg、収率27％）。LC-MS（M+H（親）=343、観測値=343）。
4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルアミノ)-ベンズアミド（249）
4-[(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イル)アミノ]ベンゾニトリル（40mg、0.13ミリモル）とNaOH（1.3ml、1.00M；1.28ミリモル）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で120℃にて120分間にわたって撹拌した。粗材料を分離用LC-MSで直接精製すると、249が茶色の固形物として得られた（2mg、収率6％）。LC-MS（M+H=331、観測値=331）。
1-[(4-フルオロフェニル)エチニル]ベンゾ[c]-1,8-ナフチリジン-6(5H)-オン（250）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と1-エチニル-4-フルオロベンゼン（0.07ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、250が褐色の固形物として得られた（74mg、収率54％）。LC-MS（M+H=315、観測値=315）。
1-｛[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル｝ベンゾ[c]-1,8-ナフチリジン-6(5H)-オン（251）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と1,3-エチニル-α,α,α-トリフルオロトルエン（0.09ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、251が褐色の固形物として得られた（109mg、収率69％）。LC-MS（M+H=365、観測値=365）。
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)エチニル]ベンゾ[c]-1,8-ナフチリジン-6(5H)-オン（252）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と1-エチニル-2,4-ジフルオロベンゼン（90mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、252が褐色の固形物として得られた（91mg、収率63％）。LC-MS（M+H=333、観測値=333）。
1-(1-ナフチルエチニル)ベンゾ[c]-1,8-ナフチリジン-6(5H)-オン（253）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と1-エチニルナフタレン（0.09ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、253が褐色の固形物として得られた（99mg、収率66％）。LC-MS（M+H=333、観測値=333）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.25 (s, 1H)、9.89 (d, 1H)、8.55 (d, 1H)、8.46 (d, 2H)、8.16 (d, 1H)、8.10 (m, 2H)、8.01 (m, 1H)、7.75 (m, 5H)。
1-｛[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル｝ベンゾ[c]-1,8-ナフチリジン-6(5H)-オン（254）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と2-エチニル-α,α,α-トリフルオロトルエン（0.09ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、254が褐色の固形物として得られた（18mg、収率12％）。LC-MS（M+H=365、観測値=365）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.62 (d, 1H)、8.50 (d, 1H)、8.41 (dd, 1H)、8.08 (d, 1H)、7.95 (d, 1H)、7.86 (m, 2H)、7.74 (m, 2H)、7.39 (d, 1H)。
1-｛[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル｝ベンゾ[c]-1,8-ナフチリジン-6(5H)-オン（255）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と4-エチニル-α,α,α-トリフルオロトルエン（0.11ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、255が褐色の固形物として得られた（75mg、収率48％）。LC-MS（M+H=365、観測値=365）。
1-[(3-メチルフェニル)エチニル]ベンゾ[c]-1,8-ナフチリジン-6(5H)-オン（256）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と3-エチニルトルエン（0.08ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、256が褐色の固形物として得られた（80mg、収率60％）。LC-MS（M+H=311、観測値=311）。
1-[(2-メチルフェニル)エチニル]ベンゾ[c]-1,8-ナフチリジン-6(5H)-オン（257）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と2-エチニルトルエン（0.08ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、257が褐色の固形物として得られた（88mg、収率65％）。LC-MS（M+H=311、観測値=311）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ9.79 (d, 1H)、8.48 (d, 1H)、8.42 (dd, 1H)、7.95 (m, 1H)、7.75 (m, 2H)、7.46 (m, 3H)、7.36 (m, 1H)、2.61 (s, 3H)。
1-[(4-メチルフェニル)エチニル]ベンゾ[c]-1,8-ナフチリジン-6(5H)-オン（258）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と4-エチニルトルエン（0.08ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、258が茶色の固形物として得られた（85mg、収率64％）。LC-MS（M+H=311、観測値=311）。
1-[(2-フルオロフェニル)エチニル]ベンゾ[c]-1,8-ナフチリジン-6(5H)-オン（259）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と1-エチニル-2-フルオロベンゼン（0.07ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、259が褐色の固形物として得られた（101mg、収率75％）。LC-MS（M+H=315、観測値=315）。
1-[(3-アミノフェニル)エチニル]ベンゾ[c]-1,8-ナフチリジン-6(5H)-オン（260）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と3-エチニルアニリン（0.07ml、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、260が茶色の固形物として得られた（100mg、収率74％）。LC-MS（M+H=312、観測値=312）。
1-[(4-アミノフェニル)エチニル]ベンゾ[c]-1,8-ナフチリジン-6(5H)-オン（261）
実施例160の調製について記述した手続きに従い、化合物83（100mg、0.43ミリモル）と4-エチニルアニリン（76mg、0.65ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、261が茶色の固形物として得られた（115mg、収率85％）。LC-MS（M+H=312、観測値=312）。
N-｛4-[(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)エチニル]フェニル｝ベンズアミド（262）
化合物261（30mg、0.10ミリモル）とTEA（0.04ml、0.29ミリモル）をCH2Cl2（2ml）に溶かし、室温にて20分間にわたって撹拌した。塩化ベンゾイル（0.01ml、0.11ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を40℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、ジエチルエーテルとH2Oに懸濁させた。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させると、262が茶色の固形物として得られた（21mg、収率52％）。LC-MS（M+H=416、観測値=416）。
N-｛3-[(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)エチニル]フェニル｝ベンズアミド（263）
実施例262の調製について記述した手続きに従い、化合物260（35mg、0.11ミリモル）と塩化ベンゾイル（0.01ml、0.12ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、263が茶色の固形物として得られた（42mg、収率90％）。LC-MS（M+H=416、観測値=416）。1H NMR (400MHz, d6-DMSO)：δ12.23 (s, 1H)、10.51 (s, 1H)、9.78 (d, 1H)、8.51 (d, 1H)、8.45 (d, 1H)、8.31 (s, 1H)、8.06 (m, 1H)、8.01 (d, 2H)、7.93 (d, 1H)、7.81 (m, 1H)、7.58 (m, 6H)。
N-｛3-[(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)エチニル]フェニル｝アセトアミド（264）
実施例262の調製について記述した手続きに従い、化合物260（30mg、0.10ミリモル）と無水酢酸（0.01ml、0.11ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、264が茶色の固形物として得られた（7mg、収率21％）。LC-MS（M+H=354、観測値=354）。
N-｛4-[(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)エチニル]フェニル｝アセトアミド（265）
実施例262の調製について記述した手続きに従い、化合物261（30mg、0.10ミリモル）と無水酢酸（0.01ml、0.11ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、265が茶色の固形物として得られた（5mg、収率14％）。LC-MS（M+H=354、観測値=354）。
1-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸メチル（266）
実施例1の調製について記述した手続きに従い、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン（510mg、2.0ミリモル）と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソフタル酸ジメチル（705mg、2.2ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、266が白色の固形物として得られた（280mg、収率48％）。LC-MS（M+H=289、観測値=289）。
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸メチル（267）
化合物266（250mg、0.77ミリモル）、N-(4-アミノフェニル)ベンズアミド（179mg、0.85ミリモル）、HCl（19μl、0.77ミリモル、ジオキサンの中に4.0M）をNMP（5ml）に懸濁させ、115℃にて30時間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、H2OとMeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、267が白色の固形物として得られた（341mg、収率96％）。LC-MS（M+H=465、観測値=465）。
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸（268）
化合物267（220mg、0.47ミリモル）とLiOH（56mg、2.37ミリモル）をTHF（2ml）とH2O（2ml）に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。THFを除去し、得られた混合物をH2Oで希釈し、1MのHClで酸性化してpH=5にした。粗生成物をHP-LCで精製すると、268が白色の固形物として得られた（120mg、収率56％）。LC-MS（M+H=451、観測値=451）。
N-(4-(8-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（269）
化合物268（30mg、0.07ミリモル）、DIEA（25mg、0.2ミリモル）、HATU（31mg、0.08ミリモル）、1-メチルピペラジン（20mg、0.2ミリモル）をDMF（1ml）に溶かし、室温にて3時間にわたって撹拌した。粗生成物をHPLCで直接精製すると、269が固形物として得られた（27mg、収率63％）。LC-MS（M+H=533、観測値=533）。
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-8-カルボキサミド（270）
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物268（30mg、0.07ミリモル）とN*1*,N*1*-ジメチル-エタン-1,2-ジアミンを用いて表題の化合物を合成すると、270が得られた。LC-MS（M+H=521、観測値=521）。
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-8-カルボキサミド（271）
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物268（30mg、0.07ミリモル）と2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、271が得られた。LC-MS（M+H=576、観測値=576）。
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-8-カルボキサミド（272）
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物268（30mg、0.07ミリモル）と3-アミノ-プロパン-1,2-ジオールを用いて表題の化合物を合成すると、272が得られた。LC-MS（M+H=524、観測値=524）。
N-(4-(8-(ヒドロキシメチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（273）
化合物267（100mg、0.22ミリモル）を0℃のTHF（10ml）に溶かして撹拌している中にホウ水素化リチウム（33mg、1.51ミリモル）を添加し、室温にて20分間にわたって撹拌した後、45℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応溶液をMeOHとH2Oでクエンチさせ、HCl（1ml、濃）で酸性化し、20分間にわたって撹拌した。粗生成物をHP-LCで精製すると、273が固形物として得られた（29mg、収率31％）。LC-MS（M+H=437、観測値=437）。
N-(4-(8-((エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（274）
化合物273（27mg、0.06ミリモル）をCH2Cl2に溶かした溶液にDIEA（0.03ml、0.19ミリモル）と塩化メタンスルホニル（0.01ml、0.09ミリモル）を添加し、室温にて2時間にわたって撹拌した。2-(エチルアミノ)エタノール（17mg、0.19ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を1時間にわたって撹拌した。粗生成物をHP-LCで直接精製すると、274が固形物として得られた（6mg、収率16％）。LC-MS（M+H=508、観測値=508）。
N-(4-(8-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（275）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、1,8-ジクロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンとN-(4-アミノフェニル)ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、275が得られた。LC-MS（M+H=442、観測値=442）。
N-(4-(8-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（276）
化合物275（44mg、0.10ミリモル）、Pd(OAc)2（6mg、0.02ミリモル）、X-ホス（19mg、0.04ミリモル）、1-メチルピペラジン（0.02ml、0.20ミリモル）をジオキサン（3ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この粗反応混合物をHP-LCで精製すると、276が得られた。LC-MS（M+H=505、観測値=505）。
1-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボン酸メチル（277）
実施例1の調製について記述した手続きに従い、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミンと2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-テラフタル酸ジメチルエステルを用いて表題の化合物を合成すると、277が得られた。LC-MS（M+H=289、観測値=289）。
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボン酸メチル（278）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物277とN-(4-アミノフェニル)ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、278が得られた。LC-MS（M+H=465、観測値=465）。
N-(4-(9-(ヒドロキシメチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（279）
実施例273の調製について記述した手続きに従い、化合物278を用いて表題の化合物を合成すると、279が得られた。LC-MS（M+H=437、観測値=437）。
N-(4-(9-(アミノメチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（280）
実施例274の調製について記述した手続きに従い、化合物279を用いて表題の化合物を合成すると、280が得られた。LC-MS（M+H=436、観測値=436）。
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボン酸（281）
実施例268の調製について記述した手続きに従い、化合物278を用いて表題の化合物を合成すると、281が得られた。LC-MS（M+H=451、観測値=451）。
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド（282）
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物281を用いて表題の化合物を合成すると、282が得られた。LC-MS（M+H=450、観測値=450）。
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-N,N-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド（283）
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物281とジメチルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、283が得られた。LC-MS（M+H=478、観測値=478）。
N-(2-アミノエチル)-1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド（284）
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物281とエタン-1,2-ジアミンを用いて表題の化合物を合成すると、284が得られた。LC-MS（M+H=493、観測値=493）。
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド（285）
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物281とN*1*,N*1*-ジメチル-エタン-1,2-ジアミンを用いて表題の化合物を合成すると、285が得られた。LC-MS（M+H=521、観測値=521）。
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド（286）
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物281と2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、286が得られた。LC-MS（M+H=576、観測値=576）。
2-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-N-フェニルプロパンアミド（287）
化合物358（40mg、0.14ミリモル）、DIEA（0.07ml、0.41ミリモル）、2-クロロ-N-フェニルプロパンアミド（30mg、0.16ミリモル）をDMSO（1ml）に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この粗反応混合物をHPLCで直接精製すると、287が得られた（8mg、収率13％）。LC-MS（M+H=442、観測値=442）。
2-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-N-(1-フェニルエチル)アセトアミド（288）
実施例287の調製について記述した手続きに従い、化合物358と2-クロロ-N-(1-フェニル-エチル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、288が得られた。LC-MS（M+H=456、観測値=456）。
1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド（289）
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物281と2-アミノ-エタノールを用いて表題の化合物を合成すると、289が得られた。LC-MS（M+H=494、観測値=494）。
N-(4-(9-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（290）
実施例269の調製について記述した手続きに従い、化合物281と1-メチル-ピペラジンを用いて表題の化合物を合成すると、290が得られた。LC-MS（M+H=533、観測値=533）。
N-(4-(9-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（291）
実施例274の調製について記述した手続きに従い、化合物279と1-メチル-ピペラジンを用いて表題の化合物を合成すると、291が得られた。LC-MS（M+H=519、観測値=519）。
N-(4-(9-(((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（292）
実施例274の調製について記述した手続きに従い、化合物279とN,N,N'-トリメチル-エタン-1,2-ジアミンを用いて表題の化合物を合成すると、292が得られた。LC-MS（M+H=521、観測値=521）。
N-(4-(9-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（293）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、1,9-ジクロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンとN-(4-アミノフェニル)ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、293が得られた。LC-MS（M+H=442、観測値=442）。
N-(4-(9-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（294）
実施例276の調製について記述した手続きに従い、化合物293と1-メチル-ピペラジンを用いて表題の化合物を合成すると、294が得られた。LC-MS（M+H=505、観測値=505）。
1-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボン酸（295）
実施例268の調製について記述した手続きに従い、1-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボン酸メチルを用いて表題の化合物を合成すると、295が固形物として得られた（87mg、収率71％）。LC-MS（M+H=276、観測値=276）。
1-クロロ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド（296）
化合物295（60mg、0.22ミリモル）、DIEA（0.08ml、0.44ミリモル）、CDI（71mg、0.44ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、室温にて4時間にわたって撹拌した。N1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（77mg、0.87ミリモル）を添加し、得られた反応混合物をさらに3時間にわたって撹拌した。この反応混合物を水でクエンチさせた。得られた沈殿物を濾過し、MeOHとH2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、296が固形物として得られた（61mg、収率81％）。LC-MS（M+H=345、観測値=345）。
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-(4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)フェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド（297）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物296（40mg、0.12ミリモル）とN-(4-アミノフェニル)-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（36mg、0.12ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、297が得られた（35mg、収率50％）。LC-MS（M+H=607、観測値=607）。
1-(4-(3,4-ジフルオロベンズアミド)フェニルアミノ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド（298）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物296（40mg、0.12ミリモル）とN-(4-アミノ-フェニル)-3,4-ジフルオロ-ベンズアミド（36mg、0.12ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、298が得られた。LC-MS（M+H=557、観測値=557）。
2-(3-(9-(2-(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-1H-ピラゾル-1-イル)酢酸（299）
化合物296（100mg、0.26ミリモル）と2-(3-アミノ-1H-ピラゾル-1-イル)酢酸メチル（43mg、0.28ミリモル）をNMP（1ml）に懸濁させ、115℃にて2時間にわたって撹拌した。粗生成混合物をHP-LCで直接精製した。
このメチルエステル中間体（90mg、0.19ミリモル）とLiOH（14mg、0.57ミリモル）をTHF（2ml）とH2O（2ml）に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。THFを除去し、得られた混合物をH2Oで希釈し、1MのHClで酸性化してpH=5にした。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、299が固形物として得られた（50mg、収率59％）。LC-MS（M+H=450、観測値=450）。
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-(1-(2-(3-フルオロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾル-3-イルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド（300）
化合物299（18mg、0.04ミリモル）、DIEA（16mg、0.12ミリモル）、BOP-CI（13mg、0.05ミリモル）、3-フルオロアニリン（13mg、0.12ミリモル）をCH2Cl2（1ml）に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この粗反応混合物をHP-LCで直接精製すると、300が固形物として得られた（10mg、収率37％）。LC-MS（M+H=543、観測値=543）。
1-(3-ベンズアミドフェニルアミノ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド（301）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物296（40mg、0.12ミリモル）とN-(3-アミノ-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、301が得られた。LC-MS（M+H=521、観測値=521）。
2-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)酢酸（302）
化合物83（550mg、2.17ミリモル）、2-(4-アミノフェニル)酢酸メチル（376mg、2.28ミリモル）、HCl（0.65ml、2.17ミリモル、ジオキサンの中に4.0M）をNMP（5ml）に懸濁させ、140℃にて3時間にわたって撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液（100ml）でクエンチさせ、30分間にわたって撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させた。
このメチルエステル中間体（750mg、2.09ミリモル）とLiOH（150mg、6.26ミリモル）をTHF（4ml）とH2O（4ml）に溶かし、室温にて48時間にわたって撹拌した。THFを除去し、得られた混合物をH2Oで希釈し、1MのHClで酸性化してpH=5にした。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、302が白色の固形物として得られた（550mg、収率76％）。1H NMR (DMSO-d6)：δ3.52 (s, 2H)、6.97 (d, 1H)、7.13 (m, 2H)、7.21 (m, 2H)、7.58 (m, 1H)、7.61 (m, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.34 (d, 1H)、8.84〜8.90 (m, 2H)。LC-MS（M+H=346、観測値=346）。
2-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)-N-フェニルアセトアミド（303）
実施例300の調製について記述した手続きに従い、化合物302（50mg、0.14ミリモル）とアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、303が得られた。LC-MS（M+H=421、観測値=421）。
2-(3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-1H-ピラゾル-1-イル)酢酸（304）
実施例299の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(3-アミノ-1H-ピラゾル-1-イル)酢酸メチルを用いて表題の化合物を合成すると、304が得られた。LC-MS（M+H=336、観測値=336）。
2-(3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-1H-ピラゾル-1-イル)-N-フェニルアセトアミド（305）
実施例300の調製について記述した手続きに従い、化合物304とアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、305が得られた。LC-MS（M+H=411、観測値=411）。
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-(3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-1H-ピラゾル-1-イル)アセトアミド（306）
実施例300の調製について記述した手続きに従い、化合物304と3,4-ジ-フルオロアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、306が得られた。LC-MS（M+H=447、観測値=447）。
N-ベンジル-3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（307）
実施例299の調製について記述した手続きに従い、化合物83と3-アミノ-ピラゾール-1-カルボン酸メチルエステルを用いてカルボン酸中間体を合成した。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、このカルボン酸中間体とベンジルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、307が得られた。LC-MS（M+H=411、観測値=411）。
2-(3-メチル-5-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-1H-ピラゾル-1-イル)-N-フェニルアセトアミド（308）
実施例299の調製について記述した手続きに従い、化合物83と(5-アミノ-3-メチル-ピラゾル-1-イル)酢酸メチルエステルを用いてカルボン酸中間体を合成した。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、このカルボン酸中間体とアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、308が得られた。LC-MS（M+H=425、観測値=425）。
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-(3-メチル-5-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-1H-ピラゾル-1-イル)アセトアミド（309）
実施例300の調製について記述した手続きに従い、実施例308からのカルボン酸中間体と3,4-ジ-フルオロアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、309が得られた。LC-MS（M+H=461、観測値=461）。
N-ベンジル-1-メチル-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-1H-ピロール-2-カルボキサミド（310）
実施例299の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステルを用いてカルボン酸中間体を合成した。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、このカルボン酸中間体とベンジルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、310が得られた。LC-MS（M+H=425、観測値=425）。
1-メチル-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド（311）
実施例300の調製について記述した手続きに従い、実施例310からのカルボン酸中間体と2-トリフルオロメチル-ベンジルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、311が得られた。LC-MS（M+H=492、観測値=492）。
1-メチル-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド（312）
実施例300の調製について記述した手続きに従い、実施例310からのカルボン酸中間体とアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、312が得られた。LC-MS（M+H=410、観測値=410）。
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-(3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-1H-ピラゾル-5-イル)アセトアミド（313）
実施例299の調製について記述した手続きに従い、化合物83と(5-アミノ-2H-ピラゾル-3-イル)-酢酸メチルエステルを用いてカルボン酸中間体を合成した。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、このカルボン酸中間体と3,4-ジ-フルオロアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、313が得られた。LC-MS（M+H=447、観測値=447）。
N-(3-フルオロフェニル)-2-(3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-1H-ピラゾル-5-イル)アセトアミド（314）
実施例300の調製について記述した手続きに従い、実施例313からのカルボン酸中間体と3-フルオロアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、314が得られた。LC-MS（M+H=429、観測値=429）。
2-(3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-1H-ピラゾル-5-イル)-N-フェニルアセトアミド（315）
実施例300の調製について記述した手続きに従い、実施例313からのカルボン酸中間体とアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、315が得られた。LC-MS（M+H=411、観測値=411）。
N-(4-フルオロフェニル)-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ベンズアミド（316）
実施例299の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-アミノ-安息香酸メチルエステルを用いてカルボン酸中間体を合成した。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、このカルボン酸中間体と4-フルオロアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、316が得られた。LC-MS（M+H=425、観測値=425）。
4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-N-フェニルベンズアミド（317）
実施例300の調製について記述した手続きに従い、実施例316からのカルボン酸中間体とアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、317が得られた。LC-MS（M+H=407、観測値=407）。
N-メチル-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（318）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-N-メチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、318が得られた。LC-MS（M+H=421、観測値=421）。
N-(3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（319）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(3-アミノ-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、319が得られた。LC-MS（M+H=407、観測値=407）。
N-(2-フルオロ-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（320）
化合物83（80mg、0.35ミリモル）、N-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェニルアミノ)フェニル)ベンズアミド（96mg、0.42ミリモル）、Pd(OAc)2（12mg、0.05ミリモル）、X-ホス（50mg、0.10ミリモル）、NaOtBu（67mg、0.69ミリモル）からなる反応混合物を含むジオキサン（2ml）を100℃にて2日間にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc／H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、320が固形物として得られた（23mg、収率16％）。LC-MS（M+H=425、観測値=425）。
N-(3-フルオロ-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（321）
実施例320の調製について記述した手続きに従い、化合物83（80mg、0.35ミリモル）とN-(4-(4-アミノ-3-フルオロフェニルアミノ)フェニル)ベンズアミド（96mg、0.42ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、321が得られた。LC-MS（M+H=425、観測値=425）。
N-(2-メチル-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（322）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-2-メチル-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、322が得られた。LC-MS（M+H=421、観測値=421）。
N-(6-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド（323）
実施例320の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、323が得られた。LC-MS（M+H=408、観測値=408）。
N-(5-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド（324）
実施例320の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、324が得られた。LC-MS（M+H=408、観測値=408）。
N-(4-((6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)メチル)フェニル)ベンズアミド（325）
化合物83（200mg、0.87ミリモル）、4-(アミノメチル)アニリン（169mg、1.39ミリモル）、K2CO3（240mg、1.73ミリモル）をiPrOH（5ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この粗反応混合物を濾過すると、望む中間体が得られた。
このアニリン中間体、安息香酸（23mg、0.19ミリモル）、HATU（75mg、0.20ミリモル）、TEA（0.04ml、0.32ミリモル；2.00当量）をDMF（1ml）に懸濁させ、室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、326が得られた（49mg、収率74％）。LC-MS（M+H=421、観測値=421）。
3,5-ジフルオロ-N-(4-((6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)メチル)フェニル)ベンズアミド（326）
実施例325の調製について記述した手続きに従い、アニリン中間体と3,5-ジ-フルオロ安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、326が得られた。LC-MS（M+H=457、観測値=457）。
N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ベンジル)ベンズアミド（327）
実施例320の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-ベンジル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、327が得られた。LC-MS（M+H=421、観測値=421）。
N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ベンジル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（328）
実施例320の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-ベンジル)-2-トリフルオロ-メチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、328が得られた。LC-MS（M+H=489、観測値=489）。
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（329）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-ベンジルオキシ-フェニルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、329が得られた。LC-MS（M+H=394、観測値=394）。
1-(4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（330）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、330が得られた。LC-MS（M+H=412、観測値=412）。
1-(1-ベンゾイル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（331）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と(7-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-フェニル-メタノンを用いて表題の化合物を合成すると、331が得られた。LC-MS（M+H=447、観測値=447）。
1-(1-ベンゾイルインドリン-5-イルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（332）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と(6-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドル-1-イル)-フェニル-メタノンを用いて表題の化合物を合成すると、332が得られた。LC-MS（M+H=433、観測値=433）。
1-(1-ベンジル-1H-インダゾル-5-イルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（333）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と1-ベンジル-1H-インダゾル-5-イルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、333が得られた。LC-MS（M+H=418、観測値=418）。
1-(1-ベンジル-1H-インドル-5-イルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（334）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と1-ベンジル-1H-インドル-5-イルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、334が得られた。LC-MS（M+H=417、観測値=417）。
1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)フェニルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（335）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)-フェニルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、335が得られた。LC-MS（M+H=368、観測値=368）。
1-(4-(オキサゾル-5-イル)フェニルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（336）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-オキサゾル-5-イル-フェニルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、336が得られた。LC-MS（M+H=355、観測値=355）。
1-(4-(フラン-2-イル)フェニルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（337）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-フラン-2-イル-フェニルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、337が得られた。LC-MS（M+H=354、観測値=354）。
1-(4-(2-メチルチアゾル-4-イル)フェニルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（338）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-(2-メチル-チアゾル-4-イル)-フェニルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、338が得られた。LC-MS（M+H=385、観測値=385）。
1-(4-(チオフェン-2-イル)フェニルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（339）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83と4-チオフェン-2-イル-フェニルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、339が得られた。LC-MS（M+H=370、観測値=370）。
1-(4-アミノフェニルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（340）
化合物83（500mg、1.87ミリモル）と4-アミノフェニルカルバミン酸t-ブチル（428mg、2.06ミリモル）をNMP（4ml）に懸濁させ、125℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせ、濾過し、H2Oで洗浄した。
このBoc保護された中間体とTFA（2ml）をCH2Cl2（10ml）に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を除去し、5％NaHCO3水溶液を添加した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、340が固形物として得られた（410mg、収率72％）。LC-MS（M+H=303、観測値=303）。
N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド（341）
化合物340（40mg、0.13ミリモル）、DIEA（34mg、0.26ミリモル）、塩化ベンゼンスルホニル（47mg、0.26ミリモル）をDME（2ml）に懸濁させ、室温にて4時間にわたって撹拌した。反応中に形成された沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させると、341が固形物として得られた（20mg、収率34％）。LC-MS（M+H=443、観測値=443）。
1-メチル-3-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)尿素（342）
化合物340（40mg、0.13ミリモル）、DIEA（34mg、0.26ミリモル）、イソシアナトメタン（11mg、0.18ミリモル）をDMSO（1ml）に懸濁させ、室温にて4時間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせ、濾過し、H2OとMeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、342が固形物として得られた（23mg、収率46％）。LC-MS（M+H=361、観測値=361）。
1-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)-3-フェニル尿素（343）
実施例342の調製について記述した手続きに従い、化合物340とイソシアナト-ベンゼンを用いて表題の化合物を合成すると、343が得られた。LC-MS（M+H=422、観測値=422）。
N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ニコチンアミド（344）
化合物340（35mg、0.12ミリモル）、DIEA（0.04ml、0.23ミリモル）、ニコチン酸（17mg、0.14ミリモル）、BOP-CI（44mg、0.17ミリモル）をDMF（1ml）に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この粗生成混合物をHP-LCで直接精製すると、344が得られた（35mg、収率58％）。LC-MS（M+H=408、観測値=408）。
1-メチル-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（345）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、345が得られた。LC-MS（M+H=411、観測値=411）。
1-メチル-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド（346）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と1-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、346が得られた。LC-MS（M+H=428、観測値=428）。
1-[4-((S)-3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（347）
実施例300の調製について記述した手続きに従い、実施例316からのカルボン酸中間体と(S)-1-ピロリジン-3-イル-メタノールを用いて表題の化合物を合成すると、347が得られた。LC-MS（M+H=407、観測値=407）。
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)アセトアミド（348）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、348が得られた。LC-MS（M+H=399、観測値=399）。
3,3,3-トリフルオロ-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)プロパンアミド（349）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミドを用いて表題の化合物を合成すると、349が得られた。LC-MS（M+H=413、観測値=413）。
N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)-2-フェニルアセトアミド（350）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2-フェニル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、350が得られた。LC-MS（M+H=421、観測値=421）。
N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド（351）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とシクロプロパンカルボン酸(4-アミノ-フェニル)-アミドを用いて表題の化合物を合成すると、351が得られた。LC-MS（M+H=371、観測値=371）。
2-シクロプロピル-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)アセトアミド（352）
実施例267の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2-シクロプロピル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、352が得られた。LC-MS（M+H=385、観測値=385）。
N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ベンジル)ベンズアミド（353）
実施例327の調製について記述した手続きに従い、ベンジルアミン中間体と安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、353が得られた。LC-MS（M+H=421、観測値=421）。
3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（354）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、354が得られた。LC-MS（M+H=519、観測値=519）。
2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（355）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と2-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、355が得られた。LC-MS（M+H=519、観測値=519）。
2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（356）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、356が得られた。LC-MS（M+H=494、観測値=494）。
2-(3-モルホリノプロポキシ)-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（357）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と2-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、357が得られた。LC-MS（M+H=550、観測値=550）。
1-(ピペリジン-4-イルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（358）
化合物83（2.0g、8.67ミリモル）、4-アミノフェニルカルバミン酸t-ブチル（2.6g、13.01ミリモル）、K2CO3（1.8g、13.01ミリモル）をNMP（15ml）に懸濁させ、120℃にて40時間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oでクエンチさせ、濾過し、H2Oで洗浄した。
このBoc保護された中間体とHCl（15ml、ジオキサンの中に4M）をMeOH（30ml）に懸濁させ、室温にて3時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、5％NaHCO3水溶液を添加した。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させると、358が固形物として得られた（2.45g、収率96％）。LC-MS（M+H=295、観測値=295）。
N-メチル-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド（359）
化合物358（50mg、0.17ミリモル）とイソシアナトメタン（15mg、0.25ミリモル）をDCE（2ml）に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この粗材料をHPLCで直接精製すると、359が固形物として得られた（26mg、収率44％）。LC-MS（M+H=351、観測値=351）。
1-(1-(2-フェニルアセチル)ピペリジン-4-イルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（360）
フェニル酢酸（10mg、0.07ミリモル）、DIEA（28mg、0.22ミリモル）、HATU（28mg、0.07ミリモル）をDMF（1ml）に溶かし、室温にて30分間にわたって撹拌した。化合物358（17mg、0.06ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温にてさらに1時間にわたって撹拌した。この粗材料をHPLCで直接精製すると、360が固形物として得られた（10mg、収率30％）。LC-MS（M+H=413、観測値=413）。
1-(1-ベンジルピペリジン-4-イルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（361）
化合物358（60mg、0.20ミリモル）とベンズアルデヒド（0.03ml、0.26ミリモル）をDCE（4ml）に懸濁させ、室温にて2時間にわたって撹拌した。NaBH(OAc)3（130mg、0.61ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を1NのHClでクエンチさせ、粗材料をHPLCで直接精製すると、361が固形物として得られた（22mg、収率28％）。LC-MS（M+H=385、観測値=385）。
1-((1-(3,5-ジフルオロベンゾイル)ピロリジン-3-イル)メチルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（362）
実施例358の調製について記述した手続きに従い、化合物83と3-アミノメチル-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを用いてアミン中間体を合成した。
実施例360の調製について記述した手続きに従い、このアミン中間体と3,5-ジ-フルオロ安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、362が得られた。LC-MS（M+H=435、観測値=435）。
1-((6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)メチル)-N-フェニルシクロプロパンカルボキサミド（363）
実施例299の調製について記述した手続きに従い、化合物83と1-アミノメチル-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを用いてカルボン酸中間体を合成した。
実施例300の調製について記述した手続きに従い、このカルボン酸中間体とアニリンを用いて表題の化合物を合成すると、363が得られた。LC-MS（M+H=385、観測値=385）。
1-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（364）
実施例358の調製について記述した手続きに従い、化合物83とピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを用いてアミン中間体を合成した。
実施例360の調製について記述した手続きに従い、このアミン中間体と安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、364が得られた。LC-MS（M+H=385、観測値=385）。
(R)-3,5-ジフルオロ-N-(1-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)ピロリジン-3-イル)ベンズアミド（365）
実施例358の調製について記述した手続きに従い、化合物83と(R)-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸t-ブチルエステルを用いてアミン中間体を合成した。
実施例360の調製について記述した手続きに従い、このアミン中間体と3,5-ジ-フルオロ安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、365が得られた。LC-MS（M+H=421、観測値=421）。
1-(1-ベンゾイルアゼチジン-3-イルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（366）
実施例358の調製について記述した手続きに従い、化合物83と3-アミノ-アゼチジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを用いてアミン中間体を合成した。
実施例360の調製について記述した手続きに従い、このアミン中間体と安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、366が得られた。LC-MS（M+H=371、観測値=371）。
3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-N-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド（367）
実施例359の調製について記述した手続きに従い、実施例366からのミン中間体とイソシアナトベンゼンを用いて表題の化合物を合成すると、367が得られた。LC-MS（M+H=386、観測値=386）。
1-(1-(2-フェニルアセチル)アゼチジン-3-イルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（368）
実施例360の調製について記述した手続きに従い、実施例366からのアミン中間体とフェニル酢酸を用いて表題の化合物を合成すると、368が得られた。LC-MS（M+H=385、観測値=385）。
1-(1-(2-フェニルアセチル)ピロリジン-3-イルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（369）
実施例358の調製について記述した手続きに従い、化合物83と3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを用いてアミン中間体を合成した。
実施例360の調製について記述した手続きに従い、このアミン中間体とフェニル酢酸を用いて表題の化合物を合成すると、369が得られた。LC-MS（M+H=399、観測値=399）。
2-(3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)アゼチジン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド（370）
実施例366からのアミン中間体（60mg、0.16ミリモル）、K2CO3（33mg、0.24ミリモル）、2-クロロ-N-フェニルアセトアミド（26mg、0.16ミリモル）をMeOH（2ml）に懸濁させ、室温にて40時間にわたって撹拌した。この粗反応混合物をHP-LCで直接精製すると、370が固形物として得られた（5mg、収率6％）。LC-MS（M+H=400、観測値=400）。
2-(3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピロリジン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド（371）
実施例370の調製について記述した手続きに従い、実施例369からのアミン中間体と2-クロロ-N-フェニルアセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、371が得られた。LC-MS（M+H=414、観測値=414）。
2-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド（372）
化合物83（200mg、0.87ミリモル）、2-(4-アミノシクロヘキシル)-N-フェニルアセトアミド・2HCl（278mg、0.91ミリモル）、K2CO3（360mg、2.6ミリモル）をNMP（2ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で130℃にて90分間にわたって撹拌した。この粗反応混合物をHP-LCで直接精製すると、372が固形物として得られた（60mg、収率16％）。LC-MS（M+H=428、観測値=428）。
N-(3-フルオロフェニル)-2-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセトアミド（373）
実施例372の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-N-(3-フルオロ-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、373が得られた。LC-MS（M+H=446、観測値=446）。
N-(4-フルオロフェニル)-2-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセトアミド（374）
実施例372の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、374が得られた。LC-MS（M+H=446、観測値=446）。
2-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド（375）
実施例372の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-N-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、375が得られた。LC-MS（M+H=496、観測値=496）。
N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセトアミド（376）
実施例372の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-N-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、376が得られた。LC-MS（M+H=514、観測値=514）。
N-メチル-2-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド（377）
実施例372の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-N-メチル-N-フェニル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、377が得られた。LC-MS（M+H=442、観測値=442）。
4-フルオロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド（378）
方法1：化合物83（60mg、0.26ミリモル）、N-(4-アミノフェニル)-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（116mg、0.39ミリモル）、Pd(OAc)2（6mg、0.01ミリモル）、X-ホス（10mg、0.02ミリモル）、NaOtBu（100mg、1.04ミリモル）を密封したバイアルの中でジオキサン（2ml）に懸濁させ、100℃にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc／H2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させると、378が淡い色の固形物として得られた（10mg、収率14％）。LC-MS（M+H=493、観測値=493）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ7.21 (d, 2H)、7.67 (m, 4H)、7.79 (m, 4H)、8.08 (d, 1H)、8.30 (d, 1H)、8.81 (d, 1H)、9.07 (s, 1H)、10.56 (s, 1H)。
方法2：化合物83（135mg、0.59ミリモル）をエーテル（10ml）に懸濁させた懸濁液に、HCl（1.17ml、1.00M,1.17ミリモル）を含むエーテルを添加した。この混合物を3時間にわたって撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。このHCl塩をNMP（3ml）に懸濁させた懸濁液をN-(4-アミノフェニル)-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（209mg、0.70ミリモル）に添加した。この混合物を150℃にて3時間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後、H2Oを添加した。得られた生成沈殿物と固形物を濾過し、H2OとMeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、378が淡い色の固形物として得られた（210mg、収率73％）。
N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド（379）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、379が得られた。LC-MS（M+H=475、観測値=475）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.92 (d, 2H)、7.22 (d, 2H)、7.67 (m, 4H)、7.79 (m, 4H)、8.08 (d, 1H)、8.30 (d, 1H)、8.84 (d, 1H)、9.11 (s, 1H)、10.56 (s, 1H)。
2-フルオロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（380）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-2-フルオロベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、380が得られた。LC-MS（M+H=425、観測値=425）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.92 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.35 (m, 3H)、7.69 (m, 6H)、8.09 (d, 1H)、8.34 (d, 1H)、8.81 (d, 1H)、9.00 (s, 1H)、10.41 (s, 1H)。
3-フルオロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（381）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-3-フルオロベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、381が得られた。LC-MS（M+H=425、観測値=425）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.93 (d, 1H)、7.27 (d, 2H)、7.43 (m, 1H)、7.58 (m, 2H)、7.78 (m, 5H)、8.09 (d, 1H)、8.34 (d, 1H)、8.82 (d, 1H)、9.20 (s, 1H)、10.42 (s, 1H)。
4-フルオロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（382）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-4-フルオロベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、382が得られた。LC-MS（M+H=425、観測値=425）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.93 (d, 1H)、7.23 (d, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.58 (m, 1H)、7.78 (m, 3H)、8.09 (m, 3H)、8.30 (d, 1H)、8.82 (d, 1H)、9.23 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド（383）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、383が得られた。LC-MS（M+H=475、観測値=475）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.94 (d, 1H)、7.22 (d, 2H)、7.60 (t, 1H)、7.77 (m, 3H)、8.10 (m, 3H)、8.30 (d, 1H)、8.83 (d, 1H)、9.09 (s, 1H)、10.48 (s, 1H)。
3,4-ジフルオロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（384）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-3,4-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、384が得られた。LC-MS（M+H=443、観測値=443）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.94 (d, 1H)、7.192 (m, 2H)、7.59 (t, 1H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.31 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
3,5-ジフルオロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（385）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-3,5-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、385が得られた。LC-MS（M+H=443、観測値=443）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.96 (d, 1H)、7.17 (m, 2H)、7.70 (m, 2H)、7.73 (m, 4H)、8.12 (m, 2H)、8.30 (d, 1H)、8.84 (d, 1H)、8.96 (s, 1H)、10.35 (s, 1H)。
シクロヘキサンカルボン酸-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-アミド（386）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とシクロヘキサンカルボン酸(4-アミノフェニル)-アミドを用いて表題の化合物を合成すると、386が得られた。LC-MS（M+H=413、観測値=413）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ1.22 (m, 3H)、1.39 (m, 2H)、1.65 (m, 1H)、1.77 (m, 3H)、2.34 (m, 1H)、6.84 (d, 1H)、7.15 (d, 2H)、7.61 (m, 3H)、7.79 (m, 1H)、8.04 (d, 1H)、8.33 (d, 1H)、8.79 (d, 1H)、7.93 (s, 1H)、9.82 (s, 1H)。
2-フルオロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド（387）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノフェニル)-2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、387が得られた。LC-MS（M+H=493、観測値=493）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.95 (d, 1H)、7.17 (m, 2H)、7.60 (m, 2H)、7.66 (m, 3H)、8.02 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.30 (d, 1H)、8.84 (d, 1H)、8.97 (s, 1H)、10.61 (s, 1H)。
2,6-ジフルオロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（388）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2,6-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、388が得られた。LC-MS（M+H=443、観測値=443）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.93 (d, 1H)、7.17 (m, 2H)、7.26 (t, 1H)、7.60 (m, 2H)、7.66 (m, 2H)、7.78 (m, 1H)、8.02 (m, 1H)、8.11 (s, 1H)、8.30 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、9.02 (s, 1H)、10.77 (s, 1H)。
4-クロロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（389）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-4-クロロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、389が得られた。LC-MS（M+H=441、観測値=441）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.93 (d, 1H)、7.18 (m, 2H)、7.62 (m, 3H)、7.73 (m, 2H)、7.98 (m, 1H)、8.10 (m, 1H)、8.30 (m, 1H)、8.85 (d, 1H)、8.89 (s, 1H)、10.31 (s, 1H)。
3,5-ジクロロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（390）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-3,5-ジクロロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、390が得られた。LC-MS（M+H=476、観測値=476）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.95 (d, 1H)、7.24 (m, 2H)、7.62 (m, 1H)、7.74 (m, 2H)、7.88 (s, 1H)、7.99 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.36 (m, 1H)、8.88 (d, 1H)、9.23 (s, 1H)、10.46 (s, 1H)。
2,4-ジフルオロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（391）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2,4-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、391が得られた。LC-MS（M+H=443、観測値=443）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.94 (d, 1H)、7.18 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.59 (m, 1H)、7.66 (m, 2H)、7.75 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.84 (d, 1H)、8.88 (s, 1H)、10.39 (s, 1H)。
N-[2-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（392）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(2-アミノ-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、392が得られた。LC-MS（M+H=407、観測値=407）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ7.03 (d, 1H)、7.23 (m, 2H)、7.57 (m, 4H)、7.82 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.35 (m, 1H)、9.00 (d, 1H)、9.84 (s, 1H)、10.51 (s, 1H)。
3-クロロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（393）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-3-クロロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、393が得られた。LC-MS（M+H=441、観測値=441）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.94 (d, 1H)、7.18 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.59 (m, 1H)、7.66 (m, 2H)、7.75 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.84 (d, 1H)、8.88 (s, 1H)、10.39 (s, 1H)。
4-メチル-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（394）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、394が得られた。LC-MS（M+H=421、観測値=421）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ2.39 (s, 2H)、6.92 (d, 1H)、7.17 (m, 2H)、7.32 (m, 2H)、7.59 (m, 1H)、7.74 (m, 2H)、7.86 (m, 2H)、8.09 (s, 1H)、8.32 (d, 1H)、8.85 (d, 1H)、10.15 (s, 1H)。
2,6-ジクロロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（395）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2,6-ジクロロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、395が得られた。LC-MS（M+H=476、観測値=476）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.94 (d, 1H)、7.18 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.59 (m, 1H)、7.66 (m, 2H)、7.75 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.8630 (d, 1H)、8.89 (s, 1H)、10.71 (s, 1H)。
3-フルオロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド（396）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、396が得られた。LC-MS（M+H=493、観測値=493）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.97 (d, 1H)、7.00 (m, 2H)、7.592 (m, 1H)、7.72 (m, 3H)、7.97 (d, 1H)、8.16 (d, 1H)、8.84 (m, 1H)、8.92 (d, 1H)、10.50 (s, 1H)。
2-フルオロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド（397）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、397が得られた。LC-MS（M+H=493、観測値=493）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.97 (d, 1H)、7.20 (m, 2H)、7.59 (m, 1H)、7.72 (m, 3H)、7.97 (d, 1H)、8.16 (d, 1H)、8.84 (m, 1H)、8.92 (d, 1H)、10.50 (s, 1H)。
3,4-ジクロロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（398）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-3,4-ジクロロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、398が得られた。LC-MS（M+H=476、観測値=476）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.94 (d, 1H)、7.18 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.59 (m, 1H)、7.66 (m, 2H)、7.75 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.3543 (m, 1H)、8.86 (d, 1H)、8.89 (s, 1H)、10.71 (s, 1H)。
2,4-ジクロロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（399）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2,4-ジ-クロロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、399が得られた。LC-MS（M+H=476、観測値=476）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.94 (d, 1H)、7.18 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.59 (m, 1H)、7.66 (m, 2H)、7.75 (m, 2H)、8.11 (s, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.86 (d, 1H)、8.89 (s, 1H)、10.71 (s, 1H)。
N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンズアミド（400）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-3,5-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、400が得られた。LC-MS（M+H=543、観測値=543）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.98 (d, 1H)、7.20 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.73 (m, 2H)、8.13 (d, 1H)、8.18 (m, 1H)、8.38 (s, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.92 (s, 1H)、10.64 (s, 1H)。
N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド（401）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、401が得られた。LC-MS（M+H=491、観測値=491）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.98 (d, 1H)、7.20 (m, 3H)、7.42 (m, 1H)、7.73 (m, 2H)、8.13 (d, 1H)、8.18 (m, 1H)、8.38 (s, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.92 (s, 1H)、10.64 (s, 1H)。
3,4-ジフルオロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-シクロヘキシル]-ベンズアミド（402）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-シクロヘキシル)-3,4-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、402が得られた。LC-MS（M+H=449、観測値=449）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ1.54 (m, 4H)、1.93 (m, 2H)、2.12 (m, 2H)、6.98 (d, 1H)、7.73 (m, 2H)、8.13 (d, 1H)、8.18 (m, 1H)、8.38 (s, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.82 (d, 1H)、8.92 (s, 1H)、10.64 (s, 1H)。
N-[4-(9-トリフルオロメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（403）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、1-クロロ-9-トリフルオロメチル-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンとN-(4-アミノフェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、403が得られた。LC-MS（M+H=475、観測値=475）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.96 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.25 (s, 1H)。
4-フルオロ-N-[4-(9-トリフルオロメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド（404）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、1-クロロ-9-トリフルオロメチル-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンとN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、404が得られた。LC-MS（M+H=561、観測値=561）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.96 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.54 (m, 2H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.25 (s, 1H)。
N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルオキシ)-フェニル]-ベンズアミド（405）
実施例378、方法1の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、405が得られた。LC-MS（M+H=408、観測値=408）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.94 (d, 1H)、7.19 (m, 2H)、7.59 (m, 2H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.31 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
3,4-ジフルオロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-シクロヘキシルメチル]-ベンズアミド（406）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-シクロヘキシルメチル)-3,4-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、406が得られた。LC-MS（M+H=463、観測値=463）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ2.31 (m, 4H)、2.50 (m, 4H)、2.74 (m, 2H)、7.59 (m, 2H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.33 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
N-[3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-2-フェニル-アセトアミド（407）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(3-アミノ-フェニル)-2-フェニル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、407が得られた。LC-MS（M+H=421、観測値=421）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ3.54 (s, 2H)、6.94 (d, 1H)、7.19 (m, 2H)、7.59 (m, 2H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.31 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
1-｛[1-(3,4-ジフルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-4-イルメチル]-アミノ｝-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（408）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83と(4-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-メタノンを用いて表題の化合物を合成すると、408が得られた。LC-MS（M+H=449、観測値=449）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ1.58 (m, 5H)、1.85 (m, 4H)、2.65 (m, 2H)、6.94 (d, 1H)、7.19 (m, 2H)、7.59 (m, 2H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.31 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
N-[4-(8,9-ジメトキシ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（409）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物211とN-(4-アミノ-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、409が得られた。LC-MS（M+H=467、観測値=467）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ3.70 (s, 3H)、3.90 (s, 3H)、7.02 (m, 4H)、7.59 (m, 2H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.31 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.93 (s, 1H)、10.19 (s, 1H)。
1-クロロ-9-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（410）
実施例1の調製について記述した手続きに従い、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン（1.20g、4.72ミリモル）と5-フルオロ-2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（1.03g、5.19ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、410が固形物として得られた（250mg、収率21％）。LC-MS（M+H=249、観測値=249）。
1-クロロ-8-フルオロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（411）
実施例1の調製について記述した手続きに従い、4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン（1.20g、4.72ミリモル）と4-フルオロ-2-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（1.03g、5.19ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、411が固形物として得られた（250mg、収率21％）。LC-MS（M+H=249、観測値=249）。
N-[4-(9-フルオロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（412）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410とN-(4-アミノ-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、412が得られた。LC-MS（M+H=425、観測値=425）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.96 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.25 (s, 1H)。
4-フルオロ-N-[4-(9-フルオロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド（413）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410とN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロ-メチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、413が得られた。LC-MS（M+H=511、観測値=511）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.96 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.54 (m, 2H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.25 (s, 1H)。
4-フルオロ-N-[4-(8-フルオロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド（414）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物411とN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロ-メチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、414が得られた。LC-MS（M+H=511、観測値=511）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.96 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.54 (m, 2H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.25 (s, 1H)。
4-フルオロ-N-[4-(8-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド（415）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、1,8-ジ-クロロ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンとN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロ-メチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、415が得られた。LC-MS（M+H=527、観測値=527）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.96 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.66 (m, 3H)、7.78 (m, 3H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.87 (d, 1H)、8.93 (s, 1H)、10.56 (s, 1H)。
4-フルオロ-N-[4-(8,9-ジメトキシ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド（416）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物211とN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、416が得られた。LC-MS（M+H=553、観測値=553）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ3.71 (s, 3H)、3.90 (s, 3H)、6.96 (d, 1H)、7.18 (d, 2H)、7.66 (m, 2H)、7.78 (m, 3H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.97 (s, 1H)、10.56 (s, 1H)。
3,4-ジフルオロ-N-[4-(9-フルオロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（417）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410とN-(4-アミノ-フェニル)-3,4-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、417が得られた。LC-MS（M+H=461、観測値=461）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.92 (d, 1H)、7.16 (d, 2H)、7.46 (m, 1H)、7.63 (m, 1H)、7.71 (m, 2H)、7.85 (m, 1H)、8.04 (m, 1H)、8.14 (d, 1H)、8.37 (s, 1H)、8.56 (d, 1H)、8.95 (s, 1H)、10.31 (s, 1H)。
2,3-ジフルオロ-N-[4-(9-フルオロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（418）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410とN-(4-アミノ-フェニル)-2,3-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、418が得られた。LC-MS（M+H=461、観測値=461）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.91 (d, 1H)、7.16 (d, 2H)、7.32 (m, 1H)、7.46 (m, 2H)、7.67 (m, 3H)、8.14 (d, 1H)、8.39 (m, 1H)、8.52 (d, 1H)、8.96 (s, 1H)、10.54 (s, 1H)。
4-フルオロ-N-[4-(9-フルオロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（419）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410とN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、419が得られた。LC-MS（M+H=443、観測値=443）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.90 (d, 1H)、7.15 (d, 2H)、7.35 (m, 2H)、7.44 (m, 1H)、7.72 (d, 2H)、8.04 (m, 2H)、8.14 (d, 1H)、8.34 (m, 1H)、8.51 (d, 1H)、8.93 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
4-フルオロ-N-[3-フルオロ-4-(9-フルオロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド（420）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410とN-(4-アミノ-3-フルオロ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、420が得られた。LC-MS（M+H=529、観測値=529）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.53 (d, 1H)、7.23 (m, 1H)、7.39 (m, 1H)、7.49 (m, 1H)、7.68 (m, 1H)、7.85 (m, 1H)、8.11 (d, 1H)、8.42 (m, 1H)、8.53 (m, 1H)、8.88 (s, 1H)、10.82 (s, 1H)。
9-フルオロ-1-｛1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピラゾル-4-イルアミノ｝-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（421）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410と2-(4-アミノ-ピラゾル-1-イル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、421が得られた。LC-MS（M+H=447、観測値=447）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ5.03 (s, 2H)、6.70 (m, 1H)、7.18 (m, 3H)、7.48 (m, 4H)、7.83 (s, 1H)、8.04 (m, 1H)、8.39 (m, 1H)、8.42 (d, 1H)、8.61 (s, 1H)、10.41 (s, 1H)。
9-フルオロ-1-｛1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピラゾル-4-イルアミノ｝-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（422）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物410と2-(4-アミノ-ピラゾル-1-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、422が得られた。LC-MS（M+H=497、観測値=497）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ5.09 (s, 2H)、6.70 (m, 1H)、7.19 (m, 3H)、7.52 (m, 1H)、7.59 (m, 4H)、7.84 (m, 1H)、8.04 (m, 1H)、8.38 (m, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.59 (s, 1H)、10.72 (s, 1H)、11.80 (s, 1H)。
1-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸エチルエステル（423）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、1-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸メチルエステルとN-(4-アミノ-フェニル)-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、423が得られた。LC-MS（M+H=479、観測値=479）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ1.31 (t, 3H)、4.32 (q, 2H)、6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
2-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-n-チアゾル-2-イル-アセトアミド（424）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-ピペラジン-1-イル-N-チアゾル-2-イル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、424が得られた。LC-MS（M+H=421、観測値=421）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ2.65 (m, 4H)、2.98 (m, 4H)、3.21 (s, 2H)、7.05 (d, 2H)、7.34 (m, 1H)、7.55 (m, 3H)、7.89 (m, 2H)、8.35 (m, 3H)、9.17 (s, 1H)。
2-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-n-フェニル-アセトアミド（425）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-フェニル-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、425が得られた。LC-MS（M+H=414、観測値=414）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ2.65 (m, 4H)、2.98 (m, 4H)、3.21 (s, 2H)、7.06 (d, 2H)、7.34 (m, 2H)、7.55 (m, 4H)、7.86 (m, 1H)、8.35 (m, 3H)、9.17 (s, 1H)。
N-メチル-2-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-n-フェニル-アセトアミド（426）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-メチル-N-フェニル-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、426が得られた。LC-MS（M+H=428、観測値=428）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ2.68 (m, 4H)、2.98 (m, 4H)、3.21 (s, 2H)、4.08 (s, 3H)、7.06 (d, 2H)、7.34 (m, 2H)、7.55 (m, 4H)、7.86 (m, 1H)、8.35 (m, 3H)、9.17 (s, 1H)。
N-ベンジル-2-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド（427）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-ベンジル-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、427が得られた。LC-MS（M+H=427、観測値=427）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ2.65 (m, 4H)、2.98 (m, 4H)、3.43 (s, 2H)、7.06 (d, 2H)、7.34 (m, 2H)、7.55 (m, 4H)、7.86 (m, 1H)、8.35 (m, 3H)、9.17 (s, 1H)。
1-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（428）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-ピペラジン-1-イル-1-ピロリジン-1-イル-エタノンを用いて表題の化合物を合成すると、428が得られた。LC-MS（M+H=392、観測値=392）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ1.81 (m, 4H)、1.83 (m, 4H)、2.65 (m, 4H)、2.98 (m, 4H)、4.34 (s, 2H)、7.06 (d, 1H)、7.68 (m, 1H)、7.86 (m, 1H)、8.35 (m, 2H)、9.17 (s, 1H)。
N-イソプロピル-2-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド（429）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-イソプロピル-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、429が得られた。LC-MS（M+H=380、観測値=380）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ1.11 (s, 6H)、3.15 (m, 1H)、3.47 (m, 3H)、3.60 (m, 3H)、3.92 (m, 1H)、4.04 (s, 2H)、7.06 (d, 1H)、7.68 (m, 2H)、8.38 (m, 2H)、8.54 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)。
1-｛1-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピラゾル-4-イルアミノ｝-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（430）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(4-アミノ-ピラゾル-1-イル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、430が得られた。LC-MS（M+H=429、観測値=429）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ5.03 (s, 2H)、6.72 (m, 1H)、7.19 (m, 3H)、7.52 (m, 1H)、7.59 (m, 4H)、7.84 (m, 1H)、8.01 (m, 1H)、8.38 (m, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.79 (s, 1H)。
1-｛1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-1H-ピラゾル-4-イルアミノ｝-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オン（431）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2-(4-アミノ-ピラゾル-1-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、431が得られた。LC-MS（M+H=479、観測値=479）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ5.03 (s, 2H)、6.72 (m, 1H)、7.19 (m, 3H)、7.52 (m, 1H)、7.59 (m, 4H)、7.84 (m, 1H)、8.01 (m, 1H)、8.38 (m, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.79 (s, 1H)。
2,3-ジフルオロ-N-[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（432）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83とN-(4-アミノ-フェニル)-2,3-ジフルオロ-ベンズアミドを用いて表題の化合物を合成すると、432が得られた。LC-MS（M+H=443、観測値=443）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.94 (d, 1H)、7.192 (m, 2H)、7.59 (t, 1H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.31 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸[4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-アミド（433）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、化合物83と2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボン酸(4-アミノ-フェニル)-アミドを用いて表題の化合物を合成すると、433が得られた。LC-MS（M+H=449、観測値=449）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ3.30 (2H)、4.76 (2H)、6.94 (d, 1H)、7.19 (m, 2H)、7.59 (t, 1H)、7.70 (m, 2H)、8.10 (m, 2H)、8.31 (d, 1H)、8.88 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)。
1-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸（434）
化合物423（200mg、0.42ミリモル）をTHF（5ml）に懸濁させた懸濁液にNaOH（4.2ml、1.00M、4.18ミリモル）を添加し、室温にて一晩にわたって撹拌した。この粗反応混合物をHP-LCで直接精製すると、434が固形物として得られた（17mg）。LC-MS（M+H=451、観測値=451）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
1-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸2-ジメチルアミノ-エチルアミド（435）
化合物434（20mg、0.04ミリモル）とCDI（14mg、0.09ミリモル）をDMF（1ml）に懸濁させ、2時間にわたって撹拌した。N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（8mg、0.09ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、435が得られた。LC-MS（M+H=521、観測値=521）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ2.19 (s, 6H)、2.49 (4H)、6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 3H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
1-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド（436）
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物434とN*1*,N*1*-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミンを用いて表題の化合物を合成すると、436が得られた。LC-MS（M+H=535、観測値=535）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ1.96 (s, 2H)、2.86 (10H)、6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
1-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸3-モルホリン-4-イル-プロピルアミド（437）
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物434と3-モルホリン-4-イル-プロピルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、437が得られた。LC-MS（M+H=577、観測値=577）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ2.00 (m, 2H)、3.11 (m, 4H)、3.61 (m, 4H)、4.05 (m, 2H)、4.83 (m, 2H)、6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
1-(4-ベンゾイルアミノ-フェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸2-ヒドロキシエチルアミド（438）
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物434と2-アミノ-エタノールを用いて表題の化合物を合成すると、438が得られた。LC-MS（M+H=494、観測値=494）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ3.31 (t, 2H)、3.59 (t, 2H)、6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
1-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸（439）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、1-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸メチルエステルとN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いてエチルエステル中間体を合成した。
実施例434の調製について記述した手続きに従い、このエチルエステル中間体を用いて表題の化合物を合成すると、439が得られた。LC-MS（M+H=537、観測値=537）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
1-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸2-ジメチルアミノ-エチルアミド（440）
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物439とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて表題の化合物を合成すると、440が得られた。LC-MS（M+H=606、観測値=606）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ2.97 (s, 6H)、3.37 (m 2H)、3.64 (m 2H)、6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
1-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸2-ジメチルアミノ-プロピルアミド（441）
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物439とN*1*,N*1*-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミンを用いて表題の化合物を合成すると、441が得られた。LC-MS（M+H=621、観測値=621）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ1.94 (s, 2H)、2.86 (s, 6H)、3.32 (m, 4H)、6.93 (d, 1H)、7.17 (d, 2H)、7.40 (m, 1H)、7.66 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.1221 (d, 1H)、8.26 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.06 (s, 1H)、9.31 (s, 1H)、10.57 (s, 1H)、11.95 (s, 1H)。
1-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド（442）
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物439と2-モルホリン-4-イル-エチルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、442が得られた。LC-MS（M+H=649、観測値=649）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ3.3 (m, 2H)、3.47 (m, 2H)、3.65 (m, 4H)、3.90 (m, 2H)、4.03 (m, 2H)、6.93 (d, 1H)、7.40 (d, 2H)、7.54 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
1-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸3-モルホリン-4-イル-プロピルアミド（443）
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物439と3-モルホリン-4-イル-プロピルアミンを用いて表題の化合物を合成すると、443が得られた。LC-MS（M+H=663、観測値=663）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ2.00 (m, 2H)、3.11 (m, 2H)、3.35 (m, 4H)、3.53 (m, 2H)、3.72 (m, 2H)、4.01 (m, 2H)、6.93 (d, 1H)、7.20 (d, 2H)、7.54 (m, 1H)、7.76 (m, 2H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.10 (d, 1H)、8.27 (s, 1H)、8.85 (d, 1H)、9.18 (s, 1H)、10.27 (s, 1H)。
1-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-7-カルボン酸2-ヒドロキシエチルアミド（444）
実施例435の調製について記述した手続きに従い、化合物439と2-アミノ-エタノールを用いて表題の化合物を合成すると、444が得られた。LC-MS（M+H=580、観測値=580）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ3.33 (t, 2H)、3.59 (t, 2H)、6.9 (d, 1H)、7.16 (d, 2H)、7.34 (m, 1H)、7.76 (m, 4H)、7.78 (d, 1H)、7.97 (d, 1H)、8.11 (d, 1H)、8.84 (s, 1H)、9.08 (d, 1H)、10.56 (s, 1H)、11.90 (s, 1H)。
4-フルオロ-N-[4-(7-ヒドロキシ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド（445）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、1-クロロ-7-ヒドロキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンとN-(4-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いてエチルエステル中間体を合成すると、445が得られた。LC-MS（M+H=509、観測値=509）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.95 (m, 2H)、7.18 (m, 2H)、7.67 (m, 4H)、7.81 (m, 3H)、8.11 (d, 1H)、8.24 (s, 1H)、8.79 (d, 1H)、10.53 (s, 1H)。
N-[4-(7-ヒドロキシ-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド（446）
実施例378、方法2の調製について記述した手続きに従い、1-クロロ-7-ヒドロキシ-5H-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6-オンとN-(4-アミノ-フェニル)-ベンズアミドを用いてエチルエステル中間体を合成すると、446が得られた。LC-MS（M+H=423、観測値=423）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ6.95 (d, 2H)、7.21 (d, 2H)、7.55 (m, 2H)、7.76 (d, 2H)、7.95 (d, 2H)、8.09 (d, 1H)、8.21 (d, 1H)、8.88 (s, 1H)、10.23 (s, 1H)。
N-｛4-[(7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)-フェニル)-ベンズアミド（447）
化合物446（50mg、0.12ミリモル）、2-モルホリンエチルアルコール（17mg、0.13ミリモル）、トリフェニルホスフィン（37mg、0.14ミリモル）をCH2Cl2（1ml）に懸濁させ、0℃に冷却した。DIAD（289mg、0.14ミリモル）を一滴ずつ添加した後、得られた反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。粗生成物をHP-LCで直接精製すると、447が得られた（8mg）。LC-MS（M+H=536、観測値=536）。
9-(ベンジル(イソプロピル)アミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（448）
化合物6（200mg、0.87ミリモル）、N-ベンジルプロパン-2-アミン（0.58ml、3.47ミリモル）、Pd(OAc)2（8mg、0.03ミリモル）、X-ホス（33mg、0.07ミリモル）、NaOtBu（250mg、2.6ミリモル）をジオキサン（3ml）に懸濁させ、マイクロ波の中で150℃にて5分間にわたって撹拌した。この反応溶液をDMSOで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製すると、448が白色の粉末として得られた（21mg、収率7％）。LC-MS（M+H=344、観測値=344）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.45 (m, 1H)、8.53 (m, 1H)、8.38 (m, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.49 (m, 1H)、7.32 (m, 5H)、7.18 (m, 1H)、7.00 (m, 1H)、4.66 (s, 2H)、1.25 (d, J=6.6, 6H)、0.84 (m, 1H)。
9-(ベンジル(エチル)アミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（449）
実施例448の調製について記述した手続きに従い、化合物6（200mg、0.87ミリモル）とN-ベンジルエチルアミン（0.51ml、3.47ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、449が白色の粉末として得られた（55mg、収率19％）。LC-MS（M+H=330、観測値=330）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.50 (s, 1H)、8.66 (d, J=8.0, 1H)、8.42 (dd, J=1.5, 4.7, 1H)、8.05 (d, J=9.0, 1H)、7.49 (d, J=2.4, 1H)、7.17 (m, 5H)、7.02 (dd, J=2.4, 9.1, 1H)、4.79 (s, 2H)、3.69 (q, J=6.9, 2H)、1.11 (m, 3H)。
9-(ベンジル(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（450）
実施例448の調製について記述した手続きに従い、化合物6（200mg、0.87ミリモル）とN'-ベンジル-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（0.67ml、3.47ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、450が白色の粉末として得られた（11mg、収率3％）。LC-MS（M+H=373、観測値=373）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.61 (s, 1H)、9.88 (m, 1H)、8.76 (d, J=7.5, 1H)、8.45 (d, J=3.4, 1H)、8.08 (d, J=9.0, 1H)、7.57 (s, 1H)、7.20 (m, 6H)、7.10 (d, J=7.0, 1H)、4.86 (s, 2H)、4.02 (m, 4H)、2.89 (d, J=4.7, 6H)。
9-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（451）
実施例448の調製について記述した手続きに従い、化合物6（230mg、1.0ミリモル）と(3-(トリフルオロ-メチル)フェニル)メタンアミン（350mg、1.00ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、451が白色の粉末として得られた（76mg、収率20％）。LC-MS（M+H=370、観測値=370）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.51 (s, 1H)、8.59 (d, J=8.1, 1H)、8.42 (dd, J=1.6, 4.7, 1H)、8.00 (d, J=8.8, 1H)、7.70 (m, 2H)、7.60 (d, J=6.9, 2H)、7.41 (d, J=2.1, 1H)、7.25 (dd, J=4.7, 8.0, 1H)、6.97 (dd, J=2.2, 8.8, 1H)、4.63 (s, 2H)。
9-(4-クロロベンジルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（452）
実施例448の調製について記述した手続きに従い、化合物6（100mg、0.43ミリモル）と(4-クロロ-フェニル)メタンアミン（245mg、1.73ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、452が白色の粉末として得られた（20mg、収率14％）。LC-MS（M+H=337、観測値=337）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.49 (s, 1H)、8.56 (d, J=8.3, 1H)、8.41 (s, 1H)、7.99 (d, J=8.8, 1H)、7.44 (dd, J=8.5, 22.3, 2H)、7.37 (s, 2H)、7.25 (d, J=12.5, 2H)、6.95 (s, 1H)、4.51 (s, 2H)。
4-((6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルアミノ)メチル)安息香酸（453）
化合物6（100mg、0.43ミリモル）、4-(アミノメチル)安息香酸（0.19ml、1.30ミリモル）、Pd2(dba)3（16mg、0.02ミリモル）、X-ホス（24mg、0.05ミリモル）、KOH（73mg、1.30ミリモル）をt-ブタノール（3ml）に懸濁させ、マイクロ波で125℃にして10分間にわたって撹拌した。この反応混合物をDMFで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製すると、453が白色の粉末として得られた（11mg、収率7％）。LC-MS（M+H=346、観測値=346）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.49 (s, 0H)、8.55 (s, 2H)、8.41 (s, 1H)、7.95 (d, J=29.0, 3H)、7.56 (s, 2H)、7.38 (s, 2H)、7.25 (s, 1H)、6.97 (s, 1H)、4.60 (s, 2H)。
4-((6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルアミノ)メチル)安息香酸メチル（454）
化合物70（172mg、0.81ミリモル）、4-(ブロモメチル)安息香酸メチル（205mg、0.89ミリモル）、K2CO3（225mg、1.63ミリモル）をDMF（3.00ml）に懸濁させ、室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで直接精製すると、454が白色の粉末として得られた（34mg、収率11％）。LC-MS（M+H=360、観測値=360）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.49 (s, 1H)、8.51 (m, 1H)、8.41 (d, J=3.0, 1H)、7.97 (dd, J=8.6, 19.3, 2H)、7.58 (d, J=8.2, 2H)、7.38 (m, 1H)、7.37 (s, 1H)、7.24 (dd, J=4.7, 7.9, 1H)、6.95 (d, J=11.0, 1H)、4.62 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)。
9-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（455）
実施例454の調製について記述した手続きに従い、化合物70（121mg、0.57ミリモル）と1-(ブロモ-メチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン（176mg、0.57ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、455が白色の粉末として得られた（55mg、収率22％）。LC-MS（M+H=438、観測値=438）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.55 (s, 1H)、8.37 (m, 2H)、8.06 (dd, J=7.9, 13.0, 2H)、7.84 (d, J=8.5, 1H)、7.31 (m, 2H)、7.24 (dd, J=4.7, 7.9, 1H)、6.94 (dd, J=2.1, 8.8, 1H)、4.77 (d, J=5.7, 2H)。
9-(4-(ジメチルアミノ)ベンジルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（456）
化合物6（200mg、0.87ミリモル）、4-(アミノメチル)-N,N-ジメチルアニリンジヒドロクロリド（774mg、3.47ミリモル）、Pd(OAc)2（8mg、0.03ミリモル）、X-ホス（33mg、0.07ミリモル）、KOH（438mg、8ミリモル）をt-ブタノール（3ml）に懸濁させ、マイクロ波で170℃にして5分間にわたって撹拌した。この反応混合物をDMFで希釈し、濾過した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製すると、456が白色の粉末として得られた（6mg、収率2％）。LC-MS（M+H=345、観測値=345）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.46 (s, 1H)、8.58 (d, J=8.0, 1H)、8.42 (d, J=3.3, 1H)、7.97 (d, J=8.8, 2H)、7.38 (s, 1H)、7.26 (t, J=7.7, 2H)、7.08 (s, 1H)、6.71 (d, J=8.6, 2H)、4.35 (d, J=5.6, 2H)、2.85 (s, 6H)。
9-(1-ベンジルピペリジン-4-イルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（457）
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6（400mg、1.73ミリモル）と1-ベンジル-ピペリジン-4-アミン（1.31ml、6.94ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、457が白色の粉末として得られた（337mg、収率50％）。LC-MS（M+H=385、観測値=385）。
3-((6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルアミノ)メチル)安息香酸メチル（458）
化合物70（171mg、0.81ミリモル）、3-(ブロモメチル)安息香酸メチル（0.01ml、0.97ミリモル）、Cs2CO3（791mg、2.43ミリモル）をDMF（3.00ml）に懸濁させ、周囲温度にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで直接精製すると、458が白色の粉末として得られた（130mg、収率44％）。LC-MS（M+H=360、観測値=360）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ8.53 (dd, J=6.3, 11.9, 2H)、8.06 (d, J=8.7, 1H)、7.86 (s, 1H)、7.80 (d, J=8.0, 1H)、7.56 (d, J=7.6, 1H)、7.44 (d, J=8.5, 2H)、7.31 (m, 1H)、6.91 (d, J=9.0, 1H)、6.22 (s, 1H)、5.71 (s, 2H)、3.80 (s, 3H)。
3-((6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルアミノ)プロパン酸エチル（459）
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70（100mg、0.47ミリモル）と3-ブロモプロパン酸エチル（0.01ml、0.57ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、459が白色の粉末として得られた（97mg、収率66％）。LC-MS（M+H=312、観測値=312）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ8.54 (dd, J=6.3, 14.0, 1H)、8.03 (d, J=8.7, 1H)、7.29 (m, 2H)、6.88 (d, J=6.8, 1H)、6.17 (s, 1H)、4.68 (t, J=7.5, 2H)、4.01 (q, J=7.1, 2H)、2.63 (dd, J=21.6, 29.0, 4H)、1.10 (t, J=7.1, 3H)。
4-((6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルアミノ)ブタン酸エチル（460）
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70（160mg、0.76ミリモル）と3-ブロモブタン酸エチル（0.01ml、0.91ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、460が白色の粉末として得られた（32mg、収率13％）。LC-MS（M+H=326、観測値=326）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ8.53 (ddd, J=1.7, 6.4, 9.7, 2H)、8.03 (d, J=8.6, 1H)、7.27 (m, 2H)、6.88 (dd, J=2.1, 8.7, 1H)、6.14 (s, 2H)、4.47 (t, J=6.9, 2H)、3.97 (q, J=7.1, 2H)、2.33 (t, J=7.4, 2H)、1.95 (p, J=7.3, 2H)、1.12 (t, J=7.1, 3H)。
9-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（461）
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70（122mg、0.58ミリモル）と2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン（179mg、0.70ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、461が白色の粉末として得られた（12mg、収率5％）。LC-MS（M+H=388、観測値=388）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ8.53 (dd, J=1.7, 8.0, 1H)、8.43 (dd, J=1.6, 4.7, 1H)、8.00 (d, J=8.7, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.63 (d, J=7.8, 1H)、7.46 (dd, J=8.1, 13.2, 1H)、7.40 (d, J=2.1, 1H)、7.32 (dd, J=4.7, 7.9, 2H)、6.88 (dd, J=2.0, 8.7, 1H)、6.20 (s, 2H)、5.90 (s, 1H)。
2-((6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル（462）
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70（140mg、0.66ミリモル）と2-(ブロモメチル)ベンゾニトリル（156mg、0.80ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、462が白色の粉末として得られた（45mg、収率21％）。LC-MS（M+H=327、観測値=327）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ8.56 (dd, J=1.6, 8.0, 1H)、8.47 (dd, J=1.6, 4.7, 1H)、8.06 (d, J=8.7, 1H)、7.87 (dd, J=1.2, 7.7, 1H)、7.47 (m, 1H)、7.41 (m, 1H)、7.40 (d, J=7.7, 1H)、7.36 (dd, J=4.7, 7.9, 2H)、6.98 (d, J=7.9, 1H)、6.91 (dd, J=2.0, 8.7, 1H)、6.25 (s, 1H)、5.81 (s, 2H)。
3-((6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル（463）
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70（141mg、0.67ミリモル）と3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル（157mg、0.80ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、463が白色の粉末として得られた（35mg、収率16％）。LC-MS（M+H=327、観測値=327）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ8.46 (m, 2H)、8.06 (d, J=8.6, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.69 (d, J=7.6, 1H)、7.57 (d, J=8.0, 1H)、7.48 (t, J=7.8, 1H)、7.42 (d, J=2.0, 1H)、7.36 (dd, J=4.7, 7.8, 1H)、6.90 (dd, J=2.1, 8.7, 1H)、6.22 (s, 2H)、5.69 (s, 2H)。
9-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（464）
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70（97mg、0.45ミリモル）と2-(ブロモメチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン（142mg、0.55ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、464が白色の粉末として得られた（30mg、収率17％）。LC-MS（M+H=388、観測値=388）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ8.52 (m, 1H)、8.45 (dd, J=1.47, 4.7, 1H)、8.04 (d, J=8.7, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.69 (dd, J=2.6, 9.1, 1H)、7.45 (d, J=1.9, 1H)、7.36 (dd, J=4.7, 7.8, 1H)、7.30 (dd, J=7.2, 9.9, 1H)、6.92 (dd, J=1.9, 8.7, 1H)、6.78 (dd, J=5.4, 8.6, 1H)、6.26 (s, 1H)、5.78 (d, J=8.8, 2H)。
9-(3-ニトロベンジルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（465）
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70（115mg、0.55ミリモル）と3-ニトロ-ベンジルブロミド（113mg、0.66ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、465が白色の粉末として得られた（22mg、収率11％）。LC-MS（M+H=347、観測値=347）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ8.47 (m, 2H)、8.13 (s, 1H)、8.05 (m, 2H)、7.74 (d, J=7.7, 1H)、7.58 (t, J=7.9, 1H)、7.42 (d, J=2.0, 1H)、7.37 (dd, J=4.7, 7.8, 1H)、6.91 (dd, J=2.0, 8.7, 1H)、6.24 (s, 2H)、5.76 (s, 2H)。
9-(2-ニトロベンジルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（466）
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70（121mg、0.57ミリモル）と2-ニトロ-ベンジルブロミド（118mg、0.69ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、466が白色の粉末として得られた（24mg、収率12％）。LC-MS（M+H=347、観測値=347）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ8.56 (d, J=6.6, 1H)、8.41 (d, J=3.1, 1H)、8.07 (dd, J=8.3, 15.1, 2H)、7.51 (dt, J=6.5, 14.0, 2H)、7.43 (d, J=1.9, 1H)、7.35 (dd, J=4.7, 7.9, 1H)、7.03 (d, J=7.6, 1H)、6.91 (dd, J=2.0, 8.7, 1H)、6.25 (s, 2H)、5.89 (s, 2H)。
9-(2-アミノベンジルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（467）
化合物466（21mg、0.6ミリモル）をMeOH（130ml）に溶かした後、H-キューブ装置（Pd/Cカートリッジ、流速1.9ml/分、10バール）の上を流すことによって還元した。この反応溶液を濃縮し、分離用LC-MSで精製すると、467が白色の粉末として得られた（5mg、収率24％）。LC-MS（M+H=317、観測値=317）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ8.53 (d, J=9.0, 2H)、8.22 (s, 1H)、8.07 (d, J=8.6, 1H)、7.42 (s, 1H)、7.34 (d, J=5.0, 1H)、6.84 (m, 2H)、6.66 (dd, J=7.5, 20.2, 1H)、6.34 (s, 1H)、6.20 (s, 2H)、5.46 (s, 2H)、5.32 (s, 1H)。
9-(2,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（468）
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70（88mg、0.42ミリモル）と2-(ブロモ-メチル)-1,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン（154mg、0.50ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、468が白色の粉末として得られた（28mg、収率15％）。LC-MS（M+H=438、観測値=438）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ8.60 (d, J=8.0, 1H)、8.45 (d, J=3.3, 1H)、8.00 (m, 2H)、7.86 (d, J=7.7, 1H)、7.32 (m, 2H)、6.87 (m, 2H)、6.30 (s, 2H)、5.87 (s, 2H)。
9-(2-ブロモベンジルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（469）
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70（151mg、0.71ミリモル）と1-(ブロモ-メチル)-2-ブロモベンゼン（214mg、0.86ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、469が白色の粉末として得られた（11mg、収率4％）。LC-MS（M+H=381、観測値=381）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.50 (m, 1H)、8.53 (m, 1H)、8.39 (m, 1H)、8.01 (d, J=8.9, 1H)、7.68 (s, 1H)、7.43 (m, 2H)、7.37 (s, 1H)、7.23 (s, 2H)、6.92 (m, 2H)、4.55 (s, 2H)。
9-(2-クロロベンジルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（470）
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70（139mg、0.66ミリモル）と1-(ブロモ-メチル)-2-クロロベンゼン（162mg、0.79ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、470が白色の粉末として得られた（14mg、収率6％）。LC-MS（M+H=337、観測値=337）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.51 (s, 1H)、8.56 (d, J=6.8, 1H)、8.42 (dd, J=1.6, 4.7, 1H)、8.01 (d, J=8.8, 1H)、7.44 (m, 2H)、7.39 (d, J=2.1, 1H)、7.29 (m, 2H)、7.18 (m, 2H)、6.95 (dd, J=2.1, 8.8, 1H)、4.58 (d, J=5.9, 2H)。
9-(2-クロロ-6-フルオロベンジルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（471）
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70（149mg、0.70ミリモル）と2-(ブロモ-メチル)-1-クロロ-3-フルオロベンゼン（189mg、0.85ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、471が白色の粉末として得られた（14mg、収率6％）。LC-MS（M+H=355、観測値=355）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.53 (s, 1H)、8.64 (m, 1H)、8.45 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.50 (s, 2H)、7.43 (s, 2H)、7.30 (s, 1H)、6.97 (s, 1H)、4.55 (s, 2H)。
9-(3-クロロベンジルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（472）
実施例458の調製について記述した手続きに従い、化合物70（162mg、0.77ミリモル）と1-(ブロモ-メチル)-3-クロロベンゼン（189mg、0.92ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、472が白色の粉末として得られた（20mg、収率8％）。LC-MS（M+H=337、観測値=337）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ8.46 (m, 1H)、8.06 (d, J=8.7, 1H)、7.42 (d, J=1.7, 1H)、7.36 (dd, J=4.7, 7.8, 1H)、7.26 (m, 3H)、7.21 (d, J=6.8, 1H)、6.90 (dd, J=2.0, 8.7, 1H)、6.23 (s, 2H)、5.65 (s, 2H)。
3-((6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルアミノ)メチル)ベンズアミド（473）
化合物463（48mg、0.15ミリモル）とNaOH（1M、水溶液、0.73ml）をN,N-ジメチルアセトアミド（2ml）に懸濁させ、100℃にて16時間にわたって撹拌した。この反応混合物を分離用LC-MSで直接精製すると、473が白色の粉末として得られた（24mg、収率47％）。LC-MS（M+H=345、観測値=345）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ8.55 (d, J=7.8, 1H)、8.50 (d, J=4.3, 1H)、8.06 (d, J=8.5, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.74 (s, 1H)、7.69 (d, J=7.5, 1H)、7.43 (s, 1H)、7.35 (dd, J=7.2, 14.4, 2H)、6.91 (d, J=8.8, 1H)、5.70 (s, 2H)。
9-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（474）
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6（100mg、0.43ミリモル）と2-ピロリジン-1-イルエタンアミン（0.22ml、1.73ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、474が白色の粉末として得られた（24mg、収率18％）。LC-MS（M+H=309、観測値=309）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.59 (s, 1H)、9.65 (s, 1H)、8.75 (d, J=8.0, 1H)、8.39 (m, 1H)、8.05 (d, J=8.7, 1H)、7.42 (s, 1H)、7.28 (dd, J=4.6, 7.9, 1H)、6.95 (d, J=8.7, 1H)、3.65 (s, 4H)、3.41 (s, 2H)、3.10 (s, 2H)、1.96 (d, J=59.8, 4H)。
9-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（475）
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6（100mg、0.43ミリモル）と2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)エタンアミン（0.25ml、1.73ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、475が白色の粉末として得られた（35mg、収率25％）。LC-MS（M+H=322、観測値=322）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.47 (s, 1H)、8.65 (d, J=8.1, 1H)、8.43 (d, J=4.7, 1H)、7.99 (d, J=8.8, 1H)、7.18 (m, 2H)、6.89 (d, J=8.8, 1H)、6.65 (s, 1H)、3.24 (s, 2H)、2.98 (m, 1H)、2.25 (d, J=1.4, 3H)、2.02 (m, 2H)、1.97 (s, 2H)、1.66 (s, 2H)、1.52 (s, 2H)。
9-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イルメチルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（476）
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6（266mg、1.15ミリモル）とベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イルメタンアミン（697mg、4.61ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、476が白色の粉末として得られた（67mg、収率17％）。LC-MS（M+H=346、観測値=346）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.49 (s, 1H)、8.58 (d, J=6.6, 1H)、8.42 (dd, J=1.6, 4.7, 1H)、7.98 (d, J=8.7, 1H)、7.37 (d, J=2.1, 1H)、7.26 (dd, J=4.7, 7.9, 1H)、7.17 (t, J=6.1, 1H)、7.00 (d, J=1.5, 1H)、6.91 (m, 2H)、6.88 (d, J=7.9, 1H)、5.97 (s, 2H)、4.40 (d, J=5.9, 2H)。
9-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（477）
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6（162mg、0.70ミリモル）と2-(ピリジン-2-イル)エタンアミン（343mg、2.81ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、477が白色の粉末として得られた（10mg、収率5％）。LC-MS（M+H=317、観測値=317）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.52 (s, 1H)、8.73 (dd, J=6.6, 27.5, 2H)、8.44 (d, J=4.7, 1H)、8.15 (m, 1H)、8.00 (d, J=8.8, 1H)、7.63 (m, 2H)、7.19 (m, 2H)、6.97 (t, J=43.4, 1H)、3.71 (t, J=6.9, 2H)、3.25 (t, J=6.8, 2H)。
9-(2-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)エチルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（478）
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6（171mg、0.74ミリモル）と2-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)エタンアミン（464mg、2.97ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、478が白色の粉末として得られた（23mg、収率9％）。LC-MS（M+H=351、観測値=351）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.58 (s, 1H)、9.48 (s, 1H)、8.73 (d, J=6.7, 1H)、8.46 (dd, J=1.6, 4.7, 1H)、8.06 (d, J=8.7, 1H)、7.42 (d, J=2.1, 1H)、7.29 (dd, J=4.7, 7.9, 1H)、6.96 (dd, J=2.1, 8.8, 1H)、3.70 (s, 2H)、3.52 (d, J=11.1, 2H)、3.30 (d, J=5.3, 2H)、2.56 (dt, J=8.1, 16.4, 2H)、1.89 (s, 2H)、1.77 (d, J=13.0, 1H)、0.91 (t, J=8.4, 6H)、0.80 (dd, J=12.3, 24.8, 1H)。
9-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（479）
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6（160mg、0.69ミリモル）と1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オン（395mg、2.78ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、479が白色の粉末として得られた（15mg、収率7％）。LC-MS（M+H=337、観測値=337）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.47 (s, 1H)、8.67 (d, J=7.7, 1H)、8.43 (d, J=3.2, 1H)、7.99 (d, J=8.8, 1H)、7.19 (m, 2H)、6.90 (dd, J=1.9, 8.7, 1H)、6.64 (s, 1H)、3.27 (m, 4H)、3.24 (s, 2H)、2.23 (t, J=8.0, 2H)、1.87 (m, 2H)、1.73 (m, 2H)。
4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸エチル（480）
実施例456の調製について記述した手続きに従い、化合物6（172mg、0.75ミリモル）と1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オン（516mg、2.99ミリモル）を用いて表題の化合物を合成すると、480が白色の粉末として得られた（53mg、収率19％）。LC-MS（M+H=367、観測値=367）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ11.48 (s, 1H)、8.69 (d, J=6.7, 1H)、8.43 (dd, J=1.5, 4.7, 1H)、7.99 (d, J=8.8, 1H)、7.39 (d, J=2.0, 1H)、7.27 (dd, J=4.7, 7.9, 1H)、6.91 (dd, J=2.0, 8.8, 1H)、4.05 (q, J=7.1, 2H)、3.97 (d, J=13.0, 2H)、3.81 (s, 1H)、3.05 (s, 2H)、1.97 (d, J=10.2, 2H)、1.32 (dd, J=9.7, 21.0, 2H)、1.20 (t, J=7.1, 3H)。
2-((6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルアミノ)メチル)ベンズアミド（481）
化合物462（51mg、0.16ミリモル）とNaOH（1M、水溶液、2ml）をジオキサン（2ml）に懸濁させ、150℃にて30分間にわたって撹拌した。この反応混合物をHCl（ジエチルエーテル中に2M、1.6ml）で酸性化させ、濃縮し、分離用LC-MSで精製すると、481が白色の粉末として得られた（4mg、収率7％）。LC-MS（M+H=345、観測値=345）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ8.56 (d, J=7.9, 1H)、8.43 (d, J=3.1, 1H)、8.05 (d, J=8.6, 1H)、7.94 (d, J=6.7, 1H)、7.45 (s, 1H)、7.25 (m, 3H)、6.92 (d, J=8.6, 1H)、6.66 (s, 1H)、5.98 (s, 2H)。
4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-イルアミノ)ブタンアミド（482）
化合物460（100mg、0.31ミリモル）とNaOH（2.00M水溶液、1.54ml、3.07ミリモル）をMeOH（2ml）に懸濁させ、100℃にて90分間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮するとカルボン酸中間体が得られた。このカルボン酸中間体、NH4Cl（117mg、3.36ミリモル）、N-｛(ジメチルアミノ)[(｛2-[(Z)-メチルジアゼニル]フェニル｝アミノ)オキシ]-メチレン｝-N-メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート（159.54mg、0.40ミリモル）、EDCI・HCl（77mg、0.40ミリモル）、DIEA（0.08ml、0.50ミリモル）をDMF（2ml）に懸濁させ、室温にて16時間にわたって撹拌した。この反応混合物をH2O（50ml）で希釈し、EtOAc（3×50ml）で抽出した。有機抽出液を1つにまとめ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分離用LC-MSで直接精製すると、482が白色の粉末として得られた（5mg、収率5％）。LC-MS（M+H=297、観測値=297）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ8.53 (dd, J=6.2, 17.0, 2H)、8.03 (d, J=8.7, 1H)、7.28 (m, 2H)、6.82 (m, 1H)、4.46 (t, J=7.0, 2H)、2.28 (dd, J=14.1, 21.6, 2H)、1.92 (dd, J=7.2, 14.4, 2H)。
2-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)アセトアミド（483）
実施例287の調製について記述した手続きに従い、化合物358と2-クロロ-N-ピリジン-2-イル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、483が得られた。LC-MS（M+H=429、観測値=429）。
1-(1-(2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イルアミノ)ベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-6(5H)-オン（484）
実施例287の調製について記述した手続きに従い、化合物358と2-クロロ-1-(3-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-エタノンを用いて表題の化合物を合成すると、484が得られた。LC-MS（M+H=438、観測値=438）。
N-シクロヘキシル-2-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセトアミド（485）
実施例287の調製について記述した手続きに従い、化合物358と2-クロロ-N-シクロヘキシル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、485が得られた。LC-MS（M+H=434、観測値=434）。
2-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド（486）
実施例287の調製について記述した手続きに従い、化合物358と2-クロロ-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、486が得られた。LC-MS（M+H=434、観測値=434）。
N-シクロペンチル-2-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-アセトアミド（487）
実施例287の調製について記述した手続きに従い、化合物358と2-クロロ-N-シクロペンチル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、487が得られた。LC-MS（M+H=420、観測値=420）。
N-シクロプロピル-2-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)-アセトアミド（488）
実施例287の調製について記述した手続きに従い、化合物358と2-クロロ-N-シクロプロピル-アセトアミドを用いて表題の化合物を合成すると、488が得られた。LC-MS（M+H=392、観測値=392）。
N-ベンジル-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド（489）
実施例359の調製について記述した手続きに従い、化合物358とイソシアナトメチル-ベンゼンを用いて表題の化合物を合成すると、489が得られた。LC-MS（M+H=428、観測値=428）。
N-(3-フルオロベンジル)-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド（490）
実施例359の調製について記述した手続きに従い、化合物358と1-フルオロ-4-イソシアナトメチル-ベンゼンを用いて表題の化合物を合成すると、490が得られた。LC-MS（M+H=446、観測値=446）。
N-(シクロヘキシルメチル)-4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド（491）
実施例359の調製について記述した手続きに従い、化合物358とイソシアナトメチル-シクロヘキサンを用いて表題の化合物を合成すると、491が得られた。LC-MS（M+H=434、観測値=434）。
1-シクロペンチル-3-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)尿素（492）
実施例342の調製について記述した手続きに従い、化合物340とイソシアナトメチル-シクロペンタンを用いて表題の化合物を合成すると、492が得られた。LC-MS（M+H=415、観測値=415）。
1-t-ブチル-3-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)尿素（493）
実施例342の調製について記述した手続きに従い、化合物340と2-イソシアナト-2-メチル-プロパンを用いて表題の化合物を合成すると、493が得られた。LC-MS（M+H=402、観測値=402）。
N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)-1-フェニルシクロペンタンカルボキサミド（494）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と1-フェニルシクロペンタン-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、494が得られた。LC-MS（M+H=475、観測値=475）。
3,3,3-トリフルオロ-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)-2-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)プロパンアミド（495）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と3,3,3-トリフルオロ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-プロピオン酸を用いて表題の化合物を合成すると、495が得られた。LC-MS（M+H=497、観測値=497）。
3,3,3-トリフルオロ-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)-2-((テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル)プロパンアミド（496）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と3,3,3-トリフルオロ-2-(テトラヒドロ-チオフェン-2-イルメチル)-プロピオン酸を用いて表題の化合物を合成すると、496が得られた。LC-MS（M+H=513、観測値=513）。
(Z)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ブト-2-エンアミド（497）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と(Z)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-ブト-2-エン酸を用いて表題の化合物を合成すると、497が得られた。LC-MS（M+H=439、観測値=439）。
N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド（498）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と2-トリフルオロメチル-ニコチン酸を用いて表題の化合物を合成すると、498が得られた。LC-MS（M+H=476、観測値=476）。
N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)-1-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキサミド（499）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と1-トリフルオロメチル-シクロヘキサン-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、499が得られた。LC-MS（M+H=481、観測値=481）。
N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)-1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボキサミド（500）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と1-トリフルオロメチル-シクロペンタン-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、500が得られた。LC-MS（M+H=467、観測値=467）。
N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)-1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド（501）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と1-トリフルオロメチル-シクロプロパン-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、501が得られた。LC-MS（M+H=439、観測値=439）。
N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)-1-フェニルシクロプロパンカルボキサミド（502）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と1-フェニルシクロプロパン-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、502が得られた。LC-MS（M+H=447、観測値=447）。
N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)-2-(1H-ピラゾル-1-イル)アセトアミド（503）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340とピラゾル-1-イル-酢酸を用いて表題の化合物を合成すると、503が得られた。LC-MS（M+H=411、観測値=411）。
2-フルオロ-6-メトキシ-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド（504）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と2-フルオロ-6-メトキシ-安息香酸を用いて表題の化合物を合成すると、504が得られた。LC-MS（M+H=455、観測値=455）。
2-フルオロ-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)-2-フェニルアセトアミド（505）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340とフルオロ-フェニル-酢酸を用いて表題の化合物を合成すると、505が得られた。LC-MS（M+H=439、観測値=439）。
3-フルオロ-N-(4-(6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ピコリンアミド（506）
実施例344の調製について記述した手続きに従い、化合物340と3-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸を用いて表題の化合物を合成すると、506が得られた。LC-MS（M+H=426、観測値=426）。
LC-MS。データはAgilent 1100 HPLCシステムを用いて取得した。
カラム：ウォーターズ、Xterra MS C18、2.5μm、2.1mm×20mm
移動相：A：水の中に0.1％のギ酸
B：メタノールの中に0.1％のギ酸
勾配：3.2分間で15％Bから95％Bまで増加させ、1.4分間維持する
0.1分間で95％Bから15％Bまで低下させ、2.3分間維持する
実行時間：7分間
流速：0.4ml/分
注入体積：ユーザーが決める
UV：254nm
その後、Finnigan LCQ Duoシステムで質量分析（イオン化のタイプ：ESI、正モード（正に帯電した分析物を分析する））を行なう。
生物学的データ
オーロラ活性の生化学アッセイ
この明細書に記載するオーロラ・アッセイは、2つのキャリパー・ライフ・サイエンシーズ・システム、すなわちLC3000とデスクトップ・プロファイラで実施する。これらのシステムは、酵素反応の終了時に、リン酸化された基質ペプチドまたはリン酸化されていない基質ペプチドを蛍光標識したものの相対量を測定することを通じ、酵素活性に関するデータを提供する。ペプチドのこれらの異なった状態は、サンプルに電位差を印加することによって分離される。（基質とは異なって）帯電したリン酸基が生成物の表面に存在していると、2つのペプチドの間に移動度の差が生じる。これは、基質とペプチド産物の表面の蛍光標識を励起することによって可視化され、分析用ソフトウエアの中にピークとして表示される。
LC3000法
キャリパー・ライフ・サイエンシーズ社のLC3000の中でオーロラA阻害剤の阻害活性を測定するため、TTPモスキート液体取り扱い装置を用い、100％DMSOの中で適切な濃度にした阻害剤0.25μlを384ウエルのプレートの各ウエルに入れる。これに以下の反応成分を添加して最終体積を25μlにする。
0.067ng/μlのGST-オーロラA（カルナ・バイオサイエンシーズ05-101。完全長オーロラA（1〜403アミノ酸）とのN-末端GST融合体、登録番号NP_940835.1）
15μMのATP（フルカ社、02055）
1mMのDTT（シグマ社、D0632）
1mMのMgCl2（シグマ社、M1028）
1μMの基質ペプチド（配列FITC-LRRASLG-(CONH2)）。タフツ・ペプチド合成サービスによって合成された。
100mMのヘペス pH7.5（カルバイオケム社、391338）
0.015％のBrij-35（シグマ社、B4184）
反応物を25℃にて90分間にわたってインキュベートした後、70μlの停止緩衝液（100mMのヘペス、pH 7.5、0.015％のBrij-35、10mMのEDTA（シグマ社、E7889））を添加して反応を停止させた。
オフ-チップ移動度シフト・アッセイの形式でプレートをキャリパーLC3000で読み取る。そのとき、12-スリッパ・チップのための以下のパラメータ：スクリーニング圧 - 1.8psi、上流の電圧 - 2700、下流の電圧 - 1000を利用する。これらの条件によってリン酸化されていない基質とリン酸化されたペプチド生成物が別々のピークとして分離されるため、基質から生成物への変換率を直接測定することができる。変換率を阻害剤の濃度に対してプロットすると、シグモイド型の用量応答曲線が得られ、そこからマイクロソフト社のエクセルのためのXLFitを用いてIC50を計算できる。
デスクトップ・プロファイラ法
デスクトップ・プロファイラは、基質から生成物への変換率を計算するのにLC3000と同じ原理を利用している。キャリパー・ライフ・サイエンシーズ社は、独占権を有するあらかじめ製造した瞬間凍結384ウエル・プレートを供給しており、このプレートには選択したキナーゼが含まれている。この384ウエル・プレートの各列には選択した特定のキナーゼが含まれている。第2のプレートである“基質プレート”は、蛍光標識したペプチド基質とATPの混合物を含んでいる。これらを列に配置し、基質プレートから酵素プレートへの移行によって基質／ATPの濃度が正しい値の正しい酵素が提供されるようにする。望む形式になった解凍した1つの酵素プレートに1つの濃度の化合物を添加する。基質プレートから基質／ATP混合物を移すことによって反応を開始させる。酵素プレートを25℃にて90分間にわたってインキュベートする。70μlの停止緩衝液（100mMのヘペス（pH7.5）、0.015％のBrij-35、10mMのEDTA（シグマ社、E7889））を添加して反応を停止させる。
プロファイラでのプレートの読み取りはLC3000と同じであり、基質と生成物のピークの比がそのウエルの中にある酵素の活性を与える。これは、正の対照および負の対照（それぞれ、阻害剤なし、ATPなし）と比較したときの各ウエルを抑制率によって色分けするプレート・ヒート・マップによって最もよく表わされる。
デスクトップ・プロファイラの測定結果を示す以下の表3a〜表4bでは、“+”は50〜70％の抑制を意味し、“++”は70〜90％の抑制を意味し、“+++”は90％超の抑制を意味する。プロファイリングのためにテストした酵素は、ABL、AKT1、AKT2、AurA、CHK1、CHK2、CK1d、Erk1、Erk2、FYN、GSK3b、INS（登録商標）R、LCK、LYN、MAPKAPK2、MET、MSK1、p38a、PKA、PKCz、PKD2、PRAK、RSK1、SRCであった。
LC3000に従うIC50値の決定
384ウエル・プレートの望むウエルの中で、オーロラA（0.067ng/μl）を、15μMのATP（KM値）、1mMのDTT、1mMのMgCl2、1μMの基質ペプチド（配列FITC-LRRASLG-(CONH2)、FITC=イソチオシアン酸フルオレセイン）を含む100mMのヘペス（pH7.5）および0.015％のBrij-35緩衝液とともにインキュベートした。この反応物を25℃にて90分間にわたってインキュベートした後、45μlの停止緩衝液（100mMのヘペス（pH7.5）、0.015％のBrij-35、10mMのEDTA）を添加して反応を停止させた。
オフ-チップ移動度シフト・アッセイの形式でプレートをキャリパーLC3000で読み取る。そのとき、12-スリッパ・チップのための以下のパラメータ：スクリーニング圧 - 1.8psi、上流の電圧 - 2700、下流の電圧 - 1000を利用する。これらの条件により、リン酸化されていない基質が、ピークとして、リン酸化されたペプチド生成物のピークの前に分離される。
以下の表では、“+”は100nM超を意味し、“++”は11〜100nMを意味し、“+++”は11nM未満を意味する。
選択した化合物をテストしたのでその結果を以下の表5に示す。
他のアッセイは文献から知ることができ、当業者であれば容易に実施できよう（例えばDhanabal他、Cancer Res.、第59巻、189〜197ページ；Xin他、J. Biol. Chem.、第274巻、9116〜9121ページ；Sheu他、Anticancer Res.、第18巻、4435〜4441ページ；Ausprunk他、Dev. Biol. 、第38巻、237〜248ページ；Gimbrone他、J. Natl. Cancer Inst.、第52巻、413〜427ページ；Nicosia他、In Vitro、第18巻、538〜549ページを参照のこと）。
当業者であれば、本発明の教示内容に照らし、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明に対していくつかの変更や改変を行なうことができよう。

Claims (4)

  1. 一般式（V）の化合物：
    に関し、ここで、
    R 9 は、置換されていないフェニルであるか、メトキシ、CF 3 、F、CH 3 、Clのいずれかによって一置換または独立に二置換されたフェニルであり、
    R 8 はHまたはFであり、
    R 4 、R 5 、R 6 のうちの1つは、ヒドロキシメチル、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル、COONH 2 、(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)、COOCH 3 、COOH、N-(2-アミノエチル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、COOCH 2 CH 3 、アミノメチル、3-モルホリン-4-イル-プロピルアミジル、2-ヒドロキシエチルアミジル、メトキシ、F、Cl、2-モルホリン-4-イル-エチルアミジル、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル、CF 3 のいずれかであり、
    R 4 、R 5 、R 6 のうちの残りの2つはHである、化合物。
  2. 請求項1に記載の少なくとも1種類の化合物を含む薬。
  3. （a）請求項1に記載の化合物を含む薬のパックと、
    （b）第2の医薬活性成分を含む薬のパック
    が別々のパックになったセット（キット）。
  4. 1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボン酸メチル
    N-(4-(9-(ヒドロキシメチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド
    1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボン酸
    1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド
    1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-N,N-ジメチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド
    N-(2-アミノエチル)-1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド
    1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド
    1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド
    1-(4-ベンズアミドフェニルアミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド
    N-(4-(9-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-1-イルアミノ)フェニル)ベンズアミド
    1-(4-(3,4-ジフルオロベンズアミド)フェニルアミノ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-オキソ-5,6-ジヒドロベンゾ[c][1,8]ナフチリジン-9-カルボキサミド
    からなる群から選択される請求項１の一般式（V）の化合物に記載の化合物。
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