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KR20120014110A - 리파마이신 유도체 - Google Patents

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KR20120014110A
KR20120014110A KR1020117013848A KR20117013848A KR20120014110A KR 20120014110 A KR20120014110 A KR 20120014110A KR 1020117013848 A KR1020117013848 A KR 1020117013848A KR 20117013848 A KR20117013848 A KR 20117013848A KR 20120014110 A KR20120014110 A KR 20120014110A
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알파 와셔만 에스.피.아.
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Abstract

항박테리아 활성을 갖는 리파마이신 유도체를 포함하는 하기의 일반식을 갖는 화합물이 개시된다.
Figure pct00036

상기 식 중:
R은 수소 또는 아세틸이고,
R1 및 R2는 수소, (C1 -4)알킬, 벤질옥시, 모노- 및 디-(C1 -3)알킬아미노-(C1 -4)알킬, (C1 -3)알콕시, (C1 -4)알킬, 히드록시-메틸, 히드록시-(C2 -4)-알킬, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R1 및 R2는 피리딘 핵의 연속적인 2개의 탄소 원자와 함께 선택적으로 하나 또는 두 개의 메틸 또는 에틸기로 치환되는 벤젠 고리를 형성하고, R3는 히드록시알킬 (C1 -4)이다. 또한 이 화합물을 얻는 방법이 개시된다. 이 화합물들은 항박테리아 활성을 갖는다.

Description

리파마이신 유도체{Rifamycin derivatives}
본 발명은 약제학적 조성물의 분야, 특히 염증성 장 질환의 치료를 위한 경구 제제 분야에 관한 것이다.
리파마이신류에 속하는 항생제인 리팍시민 (INN; The Merck Index, XIII Ed., 8304 참조)은 이탈리아특허 제1154655호에 기술되고 청구된 피리도-이미다조 리파마이신이다. 유럽특허 제0161534호는 리파마이신 O(The Merck Index, XIII Ed., 8301)로부터 시작되는 그의 생산 방법을 기술한다. 리팍시민의 다형체 형태를 제조하는 방법이 Viscomi등에 의한 미국특허출원공개 제2008-0262232호에 기술되고, 이는 본 명세서에서 그의 전체가 참조에 의해 통합된다.
리팍시민은 그램-양성 및 그램-음성 박테리아로부터의 급성 및 만성 장 감염을 치료하기 위해 및 고암모니아혈증(hyperammonoaemia)의 치료에서 보강제로서 사용된다. 리팍시민은 에세리키아 콜리의 비침습성 균주에 의해 유발되는 여행자 설사의 치료를 위해 미국에서 XIFAXANTM으로서 판매된다. 또한 리팍시민은 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile)-관련 설사, 크론병, 곁주머니 질병(diverticular disease), 간성뇌병증(hepatic encephalopathy), 헬리코박터 파이로리 박멸, 감염성 설사, 과민성 대장 증후군, 주머니염, GI 수술을 위한 예방, 소장 과도증식, 여행자 설사 및 궤양성 대장염을 치료하는데 사용된다. 3, 4-위치에서 응축된 헤테로시클 고리를 포함하는 리파마이신 유도체가 당업계에 알려져 있다. 예를 들면 미국특허 제4,263,404호 및 제4,341,785호는 리파마이신 및 이미다조-리파마이신 유도체를 기술한다. Sensi P. in Farmaco [Sci], (1959); 14:146-7 and by Mitnick C.D. et al. in Expert Opin. Pharmacother.(2009);10:381-401에 기술된 바와 같이 리파마이신은 항박테리아 활성을 갖고 그들은 미생물 배양의 2차 대사 산물로부터 획득되고, 감염, 특히 결핵의 치료에 유용하다. Natl.Acad.Sci.USA, (1998), 95: 12208-12213에 기술된 바와 같이 최근 리파마이신 유도체들이 화학적 자극에 대한 포유동물의 반응에 관계된 대사 효소 발현을 조절하는 핵 수용체 패밀리 구성원인, 프레그난의 수용체 X(PRX)의 활성제로서 확인되었다.
Prelong, V. et al. in Helv. Chim. Acta (1973); 56:2279에 기술된 바와 같이 리파마이신은 지방족 고리와 함께 고리형 구조(cyclic structure)를 형성하는 하나 이상의 응축된 방향성 고리로 구성된 화학적 구조를 특징으로 한다. Sensi P. in Research Progresss in Organic Biological and Medicinal Chemistry (1964), 1, 337-421에 의해 기술되는 바와 같이, 리파마이신 유사체는 분자의 방향족 또는 지방족 부분의 화학적 변형에 의해 획득된다.
Martinelli E. 등은 리파파이신의 생산자인 노카르디아 메디테라네아(Nocardia mediterranea)의 돌연변이로부터 획득한 리파마이신 R을 J. Antibiot. 31(10), 949, 1978에 기술하나, 이 화합물의 생물학적 활성은 보고되지 않았다. 리파마이신은 결핵 치료에 사용되는 항생제이고 리파마이신에 항생제 저항성이 없는 새로운 항생제를 갖는 것이 중요하다. 본 발명은 상기 문제를 해결하여 항생제 활성을 갖는, 리파마이신 O에 의해 유도된, 하지만 리파마이신 O와 상이한, 새로운 치환된 리팍시민을 제공한다.
본 명세서는 식 I의 화합물로서,
Figure pct00001
상기 식 중:
R은 수소 또는 아세틸이고,
R1 및 R2는 수소, (C1 -4)알킬, 벤질옥시, 모노- 또는 디-(C1 -3)알킬아미노(C1 -4)알킬, (C1 -3)알콕시-(C1 -4)알킬, 히드록시-메틸, 히드록시-(C2 -4)-알킬, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 피리딘 고리의 연속된 두 개의 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 또는 한 개 또는 두 개의 메틸 또는 에틸 기에 의해 일-치환 또는 이-치환된 벤젠 고리를 형성하고; 및
R3은 히드록시알킬 (C1 -4)인 것인 화합물을 개시한다.
일부 구체예에서, R은 아세틸기이고, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 및 R3은 히드록시알킬 (C1 -4)이다. 다른 구체예에서, R은 아세틸기이고, R1은 수소이고, R2는 메틸이고 및 R3은 히드록시메틸이다.
다른 양태에서, 본 명세서는 화학식 II의 화합물을 생산하는 방법으로서,
Figure pct00002
상기 방법은
리파마이신 B 유도체의 생산에 적합한 수용액 중의 미생물 및 영양분 성분을 포함하는 생물학적 배양물을 획득하는 단계; 및
산화제로 상기 획득한 배양물을 산화시키는 단계를 포함하고, 상기 R은 수소 또는 아세틸이고, 및 R3은 히드록시알킬 (C1 -4)인 것인 방법을 개시한다.
일부 구체예에서, 상기 산화제는 하나 이상의 소듐 니트라이트, 포타슘 디크로메이트, 암모늄 퍼술페이트, 또는 소듐 페리오데이트의 수용액으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R은 수소 또는 아세틸이고 및 R3은 히드록시알킬 (C1 -4)이다. 다른 구체예에서, R은 아세틸이고 및 R3은 히드록시메틸이다.
다른 양태에서 본 명세서는 제1항의 화합물을 합성하는 방법으로서, 상기 방법은 R은 수소 또는 아세틸이고, 및 R3은 히드록시알킬 (C1 -4)인 것인 화학식 II의 화합물을
Figure pct00003
R1 및 R2는 수소, (C1 -4)알킬, 벤질옥시, 모노- 또는 디-(C1 -3) 알킬아미노(C1-4)알킬, (C1 -3)알콕시-(C1 -4)알킬, 히드록시-메틸, 히드록시-(C2 -4)알킬, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 피리딘 고리의 연속적인 2개의 탄소 원자와 치환되지 않거나, 또는 한 개 또는 두 개의 메틸 또는 에틸 기에 의해 일-치환 또는 이-치환된 벤젠고리를 형성하는 것인 화학식 III의 화합물과
Figure pct00004
유기 용매, 하나 이상의 유기 용매의 혼합물, 또는 물과 유기용매의 혼합물의 존재 하에서, 실온 내지 60℃의 온도에서, 1 내지 100시간 동안 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법을 개시한다.
일부 구체예에서, 상기 유기 용매는 방향족 탄화수소, 지방족 알칸올, 할로겐화된 탄화수소, 저급 지방족 산의 저급 알킬 에스테르, 글리콜, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드리푸란, 및 그의 조합물, 또는 상이한 부피 비율의 물과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 식 II의 화합물의 몰 당량 당 약 0.1 내지 약 1 몰 당량의 아이오딘 또는 아이오딘/산화제의 조합이 사용된다. 다른 구체예에서, 식 III의 화합물은 2-아미노-4-메틸-피리딘이다.
다른 양태에서, 본 명세서는 수용액 중의 리파마이신 B 유도체의 생산에 적합한 미생물 및 영양분 성분을 포함하는 생물학적 배양물을 획득하는 단계; 상기 획득한 배양물을 산화제로 산화시켜 산화된 생산물을 얻는 단계; 및 상기 산화된 생산물을 2-아미노-피리딘 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 제1항의 화합물을 합성하는 방법을 개시한다.
다른 양태에서, 본 명세서는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분과 조합된 식 I의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 항박테리아제로서 유용하다.
다른 양태에서, 본 명세서는 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 하나 이상의 식 II의 화합물과 조합된 하나 이상의 식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 단일 투여형태로 투여되는 반면 다른 구체예에서, 상기 조성물은 별개의 투여 형태로 투여된다. 다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 리파마이신 유도체 또는 네오마이신을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 리파마이신 유도체는 리팍시민이다. 일부 구체예에서, 상기 식 I의 화합물은 리팍시민에 대하여 약 0.01 내지 100% (w/w)의 비율이다.
다른 양태에서, 본 명세서는, 필요한 개체를 식별하는 단계, 및 치료적 유효량의 하나 이상의 식 I의 화합물과 하나 이상의 추가적인 항생제와의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 장 관련 질환에 걸린 환자에서 박테리아의 과도증식을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법을 개시한다. 특정 구체예에서, 상기 장 관련 질환은 하나 이상의 과민성 대장 증후군, 여행자 설사, 소장 박테리아 과도증식, 크론병, 만성 췌장염, 췌장기능부전, 간성뇌병증, 곁주머니염, 장염(enteritis) 또는 대장염(colitis)이다.
다른 양태에서, 본 명세서는 박테리아 과도증식을 감소시키는 장 관련 질환 치료의 효능을 평가, 장 관련 질환을 치료받고 있는 개체의 경과를 모니터링, 또는 장 질환의 치료를 위한 개체를 선택하는 방법을 개시하고, 이는 박테리아 과도 증식으로 인해 장 관련 질환에 걸린 개체에서 박테리아 과도 증식의 치료전 수준을 결정하는 단계; 치료적 유효량의 리팍시민과 조합된 식 I의 화합물을 개체에게 투여하는 단계; 치료의 최초 기간 후 개체에서 박테리아 과도증식의 치료후 수준을 결정하는 단계; 및 개체에서 상기 치료전 및 치료후 측정 사이의 박테리아 과도증식 수준의 변화를 결정하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 박테리아 과도 증식 수준에 있어서의 변화는, 박테리아 과도 증식 수준의 감소는 그 치료가 효과가 있다는 것을 나타내거나 또는 박테리아 과도 증식 수준의 변화는 상기 개체가 상기 치료에 유리한 임상적 반응을 가질 것이라는 표시인 것인, 치료의 효능을 나타낸다.
본 발명의 상세한 설명
일 양태에서, 본 명세서는 식 I의 리파마이신 유도체로서,
Figure pct00005
상기 식 중:
R은 수소 또는 아세틸이고,
R1 및 R2는 수소, (C1 -4)알킬, 벤질옥시, 모노- 또는 디-(C1 -3)알킬아미노(C1 -4)알킬, (C1 -3)알콕시, (C1 -4)알킬, 히드록시-메틸, 히드록시-(C2 -4)-알킬, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 피리딘 고리의 연속된 두 개의 탄소 원자와 함께 벤젠고리를 형성하고, 상기 벤젠 고리는 치환되지 않거나 또는 메틸 또는 에틸에 의해 일-치환 또는 이-치환되고; 및
R3은 (C1 -4) 히드록시알킬인 것인 리파마이신 유도체를 개시한다.
식 I의 화합물의 일 구체예에서, R은 수소 또는 아세틸이고, R1 및 R2는 수소, (C1 -4) 알킬, 벤질옥시, 히드록시 (C2 -4) 알킬, 및 디-(C1 -3) 알킬아미노-(C1 -4) 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 피리딘 고리의 연속된 두 개의 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하고 R3은 (C1 -4) 히드록시알킬이다.
다른 양태는 R은 아세틸이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1 -4) 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 피리딘 고리의 연속된 2개의 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하고, 및 R3은 (C1 -4) 직쇄 히드록시알킬인 것인 식 I의 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 경우 용어 (C1 -3) 알킬, (C2 -4) 알킬 및 (C1 -4) 알킬은 각각 1 내지 3 또는 2 내지 4 또는 1 내지 4 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 세크-부틸, 이소부틸 또는 터트-부틸(ter-butyl)을 나타내고, 용어 (C1 -3) 알콕시는 기본적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시 기를 지칭한다.
본 명세서에서 제공되는 화합물들은 얻고자하는 화합물의 종류에 따른 방법에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들면 R 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 것인 식 I의 화합물은, 미국특허 제4,263,404호에 기술된 방법과 유사한 방법에서 중간 생산물로서 얻은, 식 II의 화합물을 하기에 정의된 것과 같은 식 III의 치환되지 않았거나 치환된 2-아미노-피리딘 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00006
Figure pct00007
상기 R1, R2 및 R3은 상기와 같은 의미를 갖는다.
식 II의 화합물은 소듐 니트라이트, 포타슘 디크로메이트, 암모늄 퍼술페이트, 소듐 페리오데이트와 같은 산화제의 존재 하에서 스트렙토마이세스 메디테라네이(Streptomyces mediterranei) 또는 노카르디아 메디테라네아(Nocardia mediterranea)와 같은 미생물의 적절한 생물학적 배양물로부터 얻을 수 있다. 일반적으로, 식 II의 화합물은, 특히 R1이 H이고, R2가 메틸이고, R이 아세틸이고 R3이 히드록시메틸인 경우, 상기 생물학적 배양물로부터 얻은 혼합물의 정제 과정을 통해 얻을 수 있다. 상기 정제 기술은 예를 들면 크로마토그래피, 결정화, 및 유기 용매 추출일 수 있다. 얻은 화합물을 식별하고 특성을 규명하는데 유용한 분석적 기술은 1H-NMR, IR 분광법(spectroscopy), EIMS 분광분석법(spectrometry), 및 크로마토그래피 (HPLC)이다. 얻은 식 II의 화합물은 당업계에 통상적인 기술자에게 알려진 기술에 의해, 식 I의 원하는 최종 생산 화합물이 회수되는 적절한 용매 시스템 내에서 식 III의 선택된 아미노-피리딘 유도체의 과량의 몰수와 반응할 수 있다. 상기 과량의 몰수는 식 II의 화합물에 기초하여 계산되어 약 2 내지 약 8 또는 더 큰 당량으로 다양할 수 있다.
상기 반응은 예를 들면, 리파마이신 화학에 보통 사용되는 것들 중에서 일반적으로 선택되는 용매 또는 용매 시스템의 존재하에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로-에탄과 같은 저급 할로겐화된 탄화수소 및 유사하게 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 n-부탄올과 같은 저급 알칸올이 사용될 수 있다. 또한 저급 지방족 산의 저급 알킬 에스테르, 글리콜, 아세토니트릴, 디옥산 및 테트라히드로푸란도 편리하게 사용될 수 있다. 이러한 용매들은 단독, 또는 둘 이상의 상기 용매들을 포함하는 혼합물, 또는 상이한 부피 비율의 물과의 혼합물로 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 단독으로 또는 조합되어 또는 물과의 혼합물로 사용되는 벤젠, 톨루엔, 저급 할로겐화된 탄화수소, 저급 알칸올 단독 또는 물과의 혼합물, 아세토니트릴, 글리콜, 디옥산 및 테트라히드로푸란을 포함한다.
상기 반응은 대기압 및 넓은 범위의 온도, 예를 들면 실온 내지 반응 혼합물의 끓는 온도 사이에서 일어날 수 있다. 실온, 예를 들면 20℃, 내지 약 60℃ 범위의 온도가 본 명세서에 기술한 화합물을 제조하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 상기 반응은 식 III의 아미노피리딘 기질의 성격 및 상기 반응이 수행된 조건에 따라 변화되는 시간 동안 완료되었다. 일반적으로 원하는 수율로 식 I의 최종 생산물을 얻기 위해 약 1 내지 약 100시간이 필요하였다. 상기 반응 과정은 반응 그 자체가 아이오딘 또는 적절한 아이오딘/산화제의 존재 하에서 수행된 경우 촉진될 수 있는 것으로 밝혀졌다; 상기 아이오딘은 예를 들면 알칼리 또는 알칼리 토금속의 아이오딘 및 동일한 시작 피리딘 유도체의 요오드화수소(hydroiodine)일 수 있고, 상기 산화제는 반응 혼합물에서 아이오딘을 방출시키기 위해 반응 조건 하에서 아이오딘 이온을 산화시킬 수 있는 시약일 수 있다.
아이오딘 또는 아이오딘/산화제는 각각 반응 혼합물에, 식 II에 나타낸 시작 화합물의 각 몰에 대하여, 아이오딘의 약 0.1 내지 약 1 몰당량 존재할 수 있다. 이러한 경우, 그러나 상기 반응 용액은 그 후 적절한 환원제, 예를 들면 아스코르브산, 이소아스코르브산 또는 디히드록시아세톤으로 처리될 수 있다.
얻은 화합물을 식 I의 다른 화합물을 제조하기 위해 추가적인 화학 반응을 거치게 할 수 있다. 따라서 얻은 화합물을 예를 들면 L(-)아스코르브산과 같은 적절한 환원제로 처리하는 것에 의해, 예를 들면 R, R1, R2 및 R3이 상기와 같이 정의된 식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
R이 수소인 식 I의 화합물은 R이 아세틸인 상응하는 화합물을, 알칼리성 조건 하에서, 가수분해하는 것에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 화합물은 예를 들면 통상적인 기술자에게 친숙한 기술에 의해, 반응 매질로부터 회수할 수 있다. 이러한 기술은 적절한 유기 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 및 유사체 또는 그의 혼합물과 같은 적절한 유기 용매로 추출, 상기 유기 추출물이 건조될 때까지 증발시킴 및 최종 생산물이 분리되는 적절한 용매로 상기 잔여물을 용해시킴(take up)을 포함한다. 대안적으로 상기 혼합물은 건조해질 때까지 직접적으로 증발시킬 수 있고 상기 얻은 잔여물을 최종 생산물이 분리되거나 또는 결정화되거나 또는 크로마토그래피되는 적절한 용매로 용해시킬 수 있다. 유리하게 적용될 수 있는 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-헥산, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로로포름, 에틸렌 글리콜 모노-메틸 에테르 또는 그의 혼합물로부터 선택된다.
본 명세서에서 제공되는 화합물들은 예를 들면 90%보다 높은 순도로, 크로마토그래피와 같은 당업계에 알려진 정제 기술에 의해 상기 반응 생산물로부터 획득될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 화합물들은 항박테리아제로 유용하다. 그들은 그램-양성 및 그램-음성 박테리아 모두에 대해 인 비트로 활성을 갖는다. 상기 화합물들은 병리학적 조건에서 장 박테리아 무리에서 발견될 수 있는, 임상 샘플로부터 분리된 박테리아에 항박테리아적 영향을 미친다.
식 I의 화합물의 항-박테리아적 활성은 병원성 박테리아의 인 비트로 성장을 억제할 수 있는 활성 물질의 최소 농도(MIC)를 측정하는 것에 의해 입증되었다. 그들은 배양 배지의 리터 당 물질의 밀리그램으로서 표현된다.
R은 아세틸기이고, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸기이고 및 R3은 히드록시메틸기인, 하나 이상의 대표적인 화합물로 항박테리아 활성을 장내세균(Enterobacteriaceae), 비-장내세균 그램-음성, 포도구균(Staphylococcus)과 같은 상이한 패밀리에 속하는 많은 수의 박테리아 균주에서 측정하였다. MIC 값은 0.06 내지 128 mg/l 사이이고 이 값들은 식 I의 화합물의 항박테리아 효능을 입증한다.
다른 양태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 약제학적 조성물로의 그들의 통합을 포함하여, 항박테리아제로서 사용될 수 있다. 이 화합물들은 단독 또는 리팜피신, 리파마이신, 네오마이신 및/또는 리팍시민과 같은 다른 항생제와 넓은 범위 중량 비율로, 바람직하게는 0.01 내지 100% 중량으로 조합하여 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 상기 약제학적 제제는 식 I의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 화합물은 따라서 여러 경로, 예를 들면 경구, 국소 또는 비경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여를 위해, 상기 물질은 통상적인 약제학적 투여 제제 내에 포함된다. 이 제제들은 식 I의 화합물 단독 또는 식 II의 화합물 또는 다른 약제학적 활성 성분과의 혼합물을 보통 첨가제, 예를 들면, 감미제, 향미료, 착색제, 코팅제 및 보존제, 비활성 희석제, 예를 들면, 칼슘 또는 소듐 카르보네이트, 락토오스 및 탈크, 결합제(binding agent), 예를 들면, 녹말, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈, 현탁제, 예를 들면 메틸셀룰로오스 또는 히드록시에틸셀룰로오스, 및 습윤제, 예를 들면, 레시틴, 폴리옥시에틸렌 스테아테이트 및 폴리옥시메틸렌 소르비탄 모노올리에이트(polyoxymethylene sorbitan monooleate)와 함께 포함할 수 있다.
국소 및 비경구 투여에 유용한 제제는 보통 적용되는 약제학적 담체와의 혼합물 중에, 증류되고 발열원이 없는(pyrogen-free) 물 중에 용해되거나 현탁된 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한, 식 I의 화합물 단독 또는 다른 식 I의 화합물과의 조합 또는 식 II의 화합물과의 조합, 또는 다른 약제학적 활성제와의 조합의 용도이다. 특히, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 과민성 대장 증후군, 설사, 미생물 관련 설사, 클로스트리듐 디피실레-관련 설사, 여행자 설사, 소장 박테리아 과도증식, 크론병, 만성 췌장염, 췌장기능부전, 대장염, 간성뇌병증, 곁주머니염 및 주머니염을 포함하나 이에 제한되지 않는 장 관련 질환에 걸린 환자들을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 항박테리아 활성을 갖고, 외인성 물질(xenobiotic) 및 제한된 내성 물질의 침전 및 해독에 관계된 유전자를 조절하는 핵 수용체인, 프레그난 X 수용체 (PRX)를 활성화시키는 역할을 한다.
본 명세서는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 장 관련 질환을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 장 관련 질환은 과민성 대장 증후군, 설사, 미생물 관련 설사, 클로스트리듐 디피실레-관련 설사, 여행자 설사, 소장 박테리아 과도증식, 크론병, 만성 췌장염, 췌장기능부전, 대장염, 간성뇌병증, 곁주머니염 및 주머니염 중 하나 이상을 포함한다.
특정 장 질환의 치료기간은 질환에 따라 부분적으로 결정된다. 예를 들면, 여행자 설사는 단지 12 내지 약 72시간의 치료기간만이 필요할 수 있는 반면, 크론병은 약 2 일 내지 3 달의 치료기간이 필요할 수 있다. 또한 투여량도 질병 상태에 따라 다양할 수 있다. 적절한 투여량 범위가 하기에 제공된다.
생물학적 무기 시약에 노출된 것으로 의심되는 환자의 병리학적 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
당업계의 통상적인 기술자의 능력 및 지식으로 장 질환의 예방 치료가 필요한 환자들을 잘 식별할 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 장 질환을 발병시킬 위험에 있는 환자들을 식별하는 특정 방법은 가족력, 여행력 및 예상되는 여행 계획, 환자에게 있어 그 질병 상태의 발병과 관련된 위험 요소의 존재와 같이 의학 업계에 알려져 있다. 당업계의 통상적인 임상의는 예를 들면 임상 시험, 신체 검사 및 의학/가족/여행력을 사용하여 쉽게 이러한 후보 환자들을 식별할 수 있다.
개체에서 치료의 효능을 평가하는 방법은 당업계에 잘 알려진 방법(예를 들면, 수소 호흡 시험, 조직검사, 장 박테리아 샘플링 등)에 의해 장 박테리아 과도증식의 치료전 수준을 결정하는 단계 및 그 후 본 명세서에 나타낸 화합물의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 화합물의 투여로부터 적절한 시간 기간 후 (예를 들면, 치료의 최초 기간 후), 예를 들면 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 또는 72시간, 박테리아 과도증식의 수준이 다시 결정된다. 박테리아 수준의 조정은 치료의 효능을 나타낸다. 박테리아 과도증식의 수준은 치료 내내 주기적으로 결정될 수 있다. 예를 들면, 박테리아 과도증식은 치료의 추가적인 효능을 평가하기 위해 몇 시간, 일 또는 주마다 확인될 수 있다. 박테리아 과도증식의 감소는 치료가 효과적이라는 것을 나타낸다. 기술된 방법은 본 명세서에서 제공되는 화합물에 의한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 환자들을 가려내거나 선택하는데 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 장 질환에 걸렸거나 걸리기 쉬운 개체를 치료하는 방법은 그에 의해 개체를 치료하기 위해, 필요한 개체에게 본 명세서에서 제공되는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 장 질환, 예를 들면 IBS,에 걸렸거나 또는 걸리기 쉬운 개체의 식별에 본 명세서에서 제공되는 하나 이상의 화합물이 투여된다.
일 양태에서, 박테리아 과도증식의 조정은 항-박테리아 치료의 효능을 나타내는 것인, 개체에서 본 명세서에서 제공되는 화합물, 또는 다른 활성성분과의 혼합물에 의한 치료의 효능을 평가하는 방법은 박테리아 과도증식의 치료전 수준을 결정하는 단계, 식 I 또는 식 II의 화합물, 각각 또는 다른 활성 성분과의 조합의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 단계, 및 본 명세서에서 제공되는 화합물에 의한 최초 치료기간 후 박테리아 과도증식을 결정하는 단계를 포함한다.
치료의 효능은 예를 들면 박테리아 과도 증식의 감소로 측정될 수 있다. 또한 효능은 장 질환과 관련된 증상의 감소, 증상의 안정화, 또는 장 질환과 관련된 증상의 중단, 예를 들면 구역질, 고장증(bloating), 설사 등의 감소,의 면에서 측정될 수 있다.
일 양태에서, 박테리아 과도증식의 조정은 항-박테리아 치료의 효능을 나타내는 것인, 본 명세서에서 제공되는 화합물로 치료받는 개체의 진행을 모니터링하는 방법은 박테리아 과도증식의 치료전 수준을 결정하는 단계, 본 명세서에서 제공되는 화합물의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 단계, 및 본 발명에서 제공되는 화합물에 의한 치료의 최초 기간 후 박테리아의 과도증식을 결정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 담체 중에 치료적 유효량의 리파마이신 유도체 단독 또는 다른 약제학적 활성 성분과의 혼합을 포함하는 약제학적 제제이다. 추가적인 구체예에서, 유효량은 박테리아 감염, 예를 들면 소장 박테리아 과도증식, 크론병, 간성뇌병증, 항생제관련 대장염, 및/또는 곁주머니병,을 치료하는데 효과적인 양이다.
여행자 설사를 치료하기 위한 용도의 예는, 모두가 그의 전체로서 참조로서 본 명세서에 통합된, Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2:135-138; 및 Steffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M.Phil., Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Travelers' Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology . May 2003, Volume 98, Number 5를 참조.
약제학적 조성물은 하나 이상의 식 I 또는 II의 화합물을 포함할 수 있거나, 또는 동일한 식에 의해 나타낸 하나 이상의 화합물의 혼합물 또는 식 I의 화합물과 식 II의 화합물과의 혼합물, 또는 다른 약제학적 활성 성분과의 혼합물을 포함할 수 있다. 혼합물은 예를 들면, 전신 흡수의 원하는 양, 용해 프로파일(dissolution profile), 치료되기 위한 소화관에서의 원하는 위치 등에 기초하여 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 추가적으로 담체, 예를 들면 하나 이상의 희석제, 결합제, 윤활제, 분해제(disintegrating agent), 착색제, 향미제 또는 감미제를 포함할 수 있다. 조성물은 선택된 코팅된 및 코팅되지 않은 정제, 단단한 및 부드러운 젤라틴 캡슐, 당-코팅 알약, 로젠지, 웨이퍼 시트(wafer sheet), 밀폐된 봉투 중의 환약 및 분말로 제제화될 수 있다. 예를 들면 조성물은 국소 사용을 위해, 예를 들면 연고, 포마드, 크림, 겔 및 로션으로 제제화될 수 있다.
상기 라파마이신 유도체는 약제학적으로 허용가능한 제제, 예를 들면 약제학적으로 허용가능한 제제가 개체에게 투여된 이후 적어도 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 1주일, 2주일, 3주일 또는 4주일 동안 개체에게 일관된 전달을 제공하는 약제학적으로 허용가능한 제제를 사용하여 개체에게 투여된다.
이러한 약제학적 조성물은 개체의 국소 또는 경구 투여에 적절하다. 다른 구체예에서, 하기에 구체적으로 기술된 바와 같이, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은, 하기에서 적응된 것을 포함하여, 투여를 위해 고체 또는 액체 형태로 특별히 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들면, 물약(drenches) (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 환약(bolus), 분말, 과립, 페이스트(paste); (2) 비경구 투여, 예를 들면, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한, 예를 들면, 살균 용액 또는 현탁액; (3) 국소 적용, 예를 들면 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이; (4) 질내 또는 직장내, 예를 들면 페서리, 크림 또는 발포제(foam); 또는 (5) 에어로졸, 예를 들어, 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 화합물을 포함하는 고체 입자.
어구 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극(irritation), 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없고, 합리적인 이익/위험 비율이 균형이 잡힌 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용되기에 적합한 본 명세서에 나타낸 화합물들, 그러한 화합물들을 포함하는 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
어구 "약제학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically-acceptable carrier)"는 대상 화학 물질을 일 기관, 또는 신체의 일 부분에서 다른 기관, 또는 신체의 다른 부분으로 옮기거나 운반하는데 관여하는, 액체 또는 고체 충전제(filler), 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화시키는 물질과 같은 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 운반체를 포함한다. 제제의 다른 성분과 양립될 수 있고 환자에게 해롭지 않다는 면에서, 각 담체는 바람직하게는 "허용가능(acceptable)"하다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 역할을 할 수 있는 물질의 예는 다음을 포함한다: (1) 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그의 유도체; (4) 분말화된 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 기름; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 아가; (14) 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드와 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원-없는 물; (17) 등장 식염수(isotonic saline); (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약제학적 제제에 적용되는 다른 무독성 적합한 물질.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들면 소듐 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 착색제, 방출제(release agent), 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제(perfuming agent), 보존제 및 항산화제도 상기 조성물에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 다음을 포함한다: (1) 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 비술페이트, 소듐 메타비술파이트, 소듐 술파이트 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 지용성 항산화제; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트 시약.
리파마이신 유도체를 포함하는 조성물은 경구, 코, 국소(볼 및 설하 포함), 직장, 질, 에어로졸 및/또는 비경구 투여에 적절한 것들을 포함한다. 조성물은 편리하게 단일 투여 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 개체, 투여의 특정 형식에 따라 다양할 것이다. 단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료적 효과를 생산하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로 100 % 중에서, 이 양은 활성성분에 대하여 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 더 바람직하게는 약 40% 내지 약 70%의 범위일 것이다.
이 조성물들을 제조하는 방법은 리파마이신 유도체 단독 또는 다른 활성 성분과의 혼합물을 담체 및, 선택적으로는 하나 이상의 부차적인 성분과 조합시키는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로, 제제는 리파마이신 유도체 단독 또는 다른 활성 성분과의 혼합물을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 및 직접적으로(intimately) 조합시키고, 그 후 필요한 경우 생산물의 형태를 만드는 것에 의해 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 명세서에 나타낸 조성물은 각각이 식 I의 리파마이신 유도체 단독 또는 다른 활성 성분과의 혼합물의 미리 결정된 양을 포함하는, 캡슐, 카세제(cachet), 알약, 정제, 로젠지(향미 주성분, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 사용), 분말, 과립, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수-중-유 또는 유-중-수 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 정제(pastille)(젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 비활성 주성분 사용) 및/또는 함수제(mouth wash) 등의 형태일 수 있다. 화합물은 또한 환약(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
리파마이신 유도체는 경구 및 국소 사용 모두를 위한 항생제 활성을 갖는 약학 제제의 생산에 유익하게 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 약 제제는 통상적인 부형제, 예를 들면 만니톨, 락토오스 및 소르비톨과 같은 희석제; 녹말, 젤라틴, 당, 셀룰로오스 유도체, 천연 검 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 탈크, 스테아레이트, 수소화된 식물 기름(vegetable oil), 폴리에틸렌글리콜 및 콜로이드상 이산화규소와 같은 윤활제; 녹말, 셀룰로오스, 알지네이트, 검 및 망상 폴리머와 같은 분해제; 착색제, 향미제 및 감미제를 함께 포함할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 화합물은 경구 경로에 의해 투여될 수 있는 고체 제제, 예를 들면, 코팅된 및 코팅되지 않은 정제, 부드러운 및 단단한 젤라틴 캡슐, 당-코팅 알약, 로젠지, 웨이퍼 시트, 밀폐된 봉투 또는 다른 용기 중의 환약(pellet) 및 분말을 포함한다.
국소 사용을 위한 약 제제는 식 I의 리파마이신 유도체 단독 또는 그들의 혼합물 또는 식 II의 화합물과의 조합 또는 다른 활성 성분과의 혼합물을 통상적인 부형제, 예를 들면, 백색 페트롤라툼, 백색 왁스, 라놀린 및 그의 유도체, 스테아리취 알코올(stearich alcohol), 프로필렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 지방 폴리옥시에틸렌 알코올의 에테르, 지방 폴리옥시에틸렌 산의 에스테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 메틸셀룰로오스, 히드록시 메틸 프로필셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 콜로이드상 알루미늄 및 마그네슘 실리케이트, 소듐 알지네이트와 함께 포함할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 화합물은 다양한 제제, 예를 들면 연고, 포마드, 크림, 겔 및 로션과 같은 국소 제제로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 명세서에서 제공되는 고체 투여 형태에서(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등), 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들면 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 하기 나열된 것과 혼합된다: (1) 녹말, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (2) 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 특정 규산염 및 소듐 카르보네이트와 같은 분해제; (5) 파라핀과 같은 용액 완염제(solution retarding agents); (6) 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 진흙과 같은 흡수제; (9) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 같은 윤활제; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 형태의 고체 조성물도 락토오스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 부드러운 및 단단한 채워진 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 적용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 부차적인 성분과 함께, 압축 또는 몰딩(moulding)에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들면, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 분해제(예를 들면, 소듐 녹말 글리콜레이트 또는 교차 결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면 활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적절한 기계 중에서, 비활성 액체 희석제로 적신 분말 활성 성분의 혼합물을 몰딩하는 것에 의해 제조될 수 있다.
정제, 및 본 명세서에서 제공되는 화합물의 약제학적 조성물의 다른 고체 형태, 예를 들면 당의정, 캡슐, 알약 및 과립은 선택적으로 선이 그어지거나(scored) 또는 코팅 및 껍질(shell), 예를 들면 장용 피복(enteric coating) 및 다른 약제학 제제 분야에서 잘 알려진 코팅과 함께 제조될 수 있다. 그들은 또한 그의 사용에 있어 활성 성분의 느린 또는 통제된 방출을 제공하기 위해, 예를 들면, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로스피어와 같이 제제화될 수 있다. 그들은 예를 들면, 박테리아-유지 필터를 통한 여과에 의해 또는 멸균 수에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태 중에 멸균제를 통합시키는 것에 의해, 또는 사용 바로 전 다른 멸균 주사 배지를 통합시키는 것에 의해 멸균화될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 선택적으로 유백제(opacifying agent)를 포함할 수 있고, 활성 성분만을 방출, 바람직하게는 위장관의 일부분에, 선택적으로는 지연된 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 장착 조성물(embedding composition)의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 적절한 경우 상기 기술된 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수도 있다.
식 I의 리파마이신 유도체 단독 또는 그들의 혼합물 또는 식 II의 화합물과의 조합 또는 다른 활성 성분과의 혼합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 추가하여, 액체 투여 형태는 당업계에 보통 사용되는 비활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 용해제(solubilising agent) 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 기름 (특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배유(germ oil), 올리브유, 카스토르유(castor oil) 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
비활성 희석제에 추가하여, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제와 같은 보강제를 포함할 수 있다.
식 I의 활성 리파마이신 유도체 단독, 또는 그들의 혼합물, 또는 식 II의 화합물과의 조합, 또는 다른 활성 성분과의 혼합물에 추가적으로 현탁액은 현탁제, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔스, 및 그의 혼합물를 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 좌약으로서 제공될 수 있고, 이는 하나 이상의 리파마이신 유도체 단독, 또는 그들의 혼합물, 또는 식 II의 화합물과의 조합, 또는 다른 활성 성분과의 혼합물을 예를 들면, 코코아버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실산염, 실온에서는 고체이고 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 내강에서 녹아 활성 성분을 방출하는 물질을 포함하는 적절한 비자극(non-irritating) 부형제 또는 담체와 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다.
질 투여에 적절한 본 명세서에서 제공되는 조성물은 당업계에 적절하다고 알려진 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제형 또는 스프레이 제제도 포함한다.
리파마이신 유도체의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치(patch) 및 흡입제를 포함한다. 활성 리파마이신 유도체는 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 및 필요한 경우 보존제, 완충제 또는 분사제와 함께 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 명세서에서 제공되는 리파마이신 유도체에 추가하여, 동물 및 식물 지방, 기름, 왁스, 파라핀, 녹말, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화 아연 또는 그의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다.
분말 및 스프레이는 리파마이신 유도체 단독 또는 그들의 혼합물 또는 식 II의 화합물과의 조합, 또는 다른 활성 성분과의 혼합물에 추가하여, 락토오스, 탈크, 규산, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 규산염 및 폴리아미드 분말, 또는 이 물질들의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 클로로플루오로-히드로카본과 같은 통상적인 분사제 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 미-치환된 탄화수소를 포함할 수 있다.
리파마이신 유도체 단독 또는 그들의 혼합물 또는 식 II의 화합물과의 조합 또는 다른 활성 성분과의 혼합물은 에어로졸에 의해 대안적으로 투여될 수 있다. 이는 상기 화합물을 포함하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조하는 것에 의해 달성된다. 비-수성 (예를 들면, 플루오로카본 분사제) 현탁액이 사용될 수 있다. 화합물을 분해시킬 수 있는, 상기 성분(agent)을 전단(shear)에 노출시키는 것을 최소화하기 때문에 초음파 네뷸라이져(sonic nebulizer)가 바람직하다.
보통, 수성 에어로졸은 통상적인 약제학적으로 허용가능한 담체 및 안정화제와 함께 상기 성분의 수성 용액 또는 현탁액을 제제화하는 것에 의해 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 화합물의 필요요건에 따라 달라질 수 있으나, 통상적으로 비이온 계면활성제(Tweens, Pluronics, 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글라이신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장액으로부터 제조된다.
경피 패치는 신체에 리파마이신 유도체 단독 또는 그들의 혼합물 또는 식 II의 화합물과의 조합 또는 다른 활성 성분과의 혼합물의 제어된 전달을 제공할 수 있다는 추가적인 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질 중에 상기 성분을 용해 또는 분산시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 흡수 증진제도 활성 성분의 피부를 통과하는 유량(flux)을 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 유량의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 활성 성분을 폴리머 매트릭스 또는 겔 중에 분산시키는 것에 의해 제어될 수 있다.
안과 제제, 눈 연고, 분말, 용액 등도 본 명세서에 제공되는 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은 하나 이상의 리파마이신 유도체 단독 또는 그들의 혼합물 또는 식 II의 화합물과의 조합, 또는 다른 활성 성분과의 혼합물을, 항산화제, 완충제, 정균제(bacteriostat), 상기 제제를 의도되는 수용체의 혈액과 등장액이 되게 하는 용질, 또는 현탁 또는 비후제를 포함할 수 있는, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 멸균 등장 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 바로 전 멸균 주사 용액 또는 분산액에 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함한다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 중에 적용될 수 있는 적절한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적절한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물 오일, 및 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성이, 예를 들면 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해, 유지될 수 있다.
이 조성물들은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보강제를 포함할 수 있다. 미생물 활동의 방지는 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 당, 소듐 클로라이드 등의 등장액 시약을 상기 조성물에 포함하는 것 또한 바람직할 것이다. 또한 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 시약의 포함에 의해 성취될 수 있다.
일부 경우에 있어서, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주입으로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 주사가능한 저장 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드(polylactide-polyglycolide)와 같은 생물분해성 폴리머 중에 리파마이신 유도체 단독, 또는 그들의 혼합물, 또는 식 II의 화합물과의 조합, 또는 다른 활성 성분들과의 혼합물의 미세피막 매트릭스(microencapsule matrices)를 형성하는 것에 의해 제조할 수 있다. 폴리머에 대한 약물의 비율, 및 적용되는 특정 폴리머의 특성에 따라, 약물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생물분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 저장 주사가능한 제제는 또한 신체 조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포함시키는 것에 의해 제조된다.
식 I의 리파마이신 유도체 단독, 또는 그들의 혼합물, 또는 식 II의 화합물과의 조합, 또는 다른 활성 성분과의 혼합물이 약제로서 인간 또는 동물에게 투여되는 경우, 그들은 그 자체 또는 예를 들면 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합된 활성 성분의 0.1 내지 99.5%(더 바람직하게는 0.5 내지 90%)를 포함하는 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다.
선택되는 투여 경로와 관계없이, 적절한 수화된 형태(hydrated form)로 및/또는 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물로 사용될 수 있는 식 I의 리파마이신 유도체 단독, 또는 그들의 화합물, 또는 식 II의 화합물과의 조합, 또는 다른 활성 성분과의 혼합물은 당업계의 통상적인 기술자에게 알려진 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용가능한 투여 형태로 제제화된다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여 수준 및 투여 후 시간 경과(time course)는 환자에게 독성 없이, 특정 환자, 조성물, 및 투여의 방식에 대해 원하는 치료적 반응을 얻기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다양해질 수 있다. 예시적인 용량 범위는 하루 당 1 내지 3000 mg이다.
본 명세서에서 제공되는 식 I의 리파마이신 유도체의 바람직한 투여량은 심각한 부작용의 발생없이 환자가 견딜 수 있는 최대량이다. 일 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 리파마이신 유도체는 체중 1 킬로그램 당 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 10 - 약 100 mg/kg 또는 약 40 mg - 약 80 mg/kg의 농도에서 투여된다. 상기 기술된 값들의 중간 범위들도 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
조합 치료 방법에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 다른 약물 모두가 포유 동물(예를 들면 인간, 남성 또는 여성)에게 통상적인 방법에 의해 투여된다. 약제들은 단일 투여 형태 또는 별개의 투여 형태로 투여될 수 있다. 다른 치료제의 효과적인 양은 당업계의 통상적인 기술자에게 잘 알려져 있다. 그러나, 다른 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 통상적인 기술자의 이해 범위에 잘 포함된다. 본 명세서에서 제공되는 일 구체예에서, 다른 치료제가 동물에게 투여되는 경우, 본 명세서에서 제공되는 화합물의 유효량은 다른 치료제가 투여되지 않는 경우의 그의 유효량보다 적다. 다른 구체예에서, 통상적인 시약의 유효량은 본 명세서에서 제공되는 화합물이 투여되지 않은 경우의 그의 유효량보다 적다. 이러한 방식으로 약제의 높은 투여량과 관련한 원하지 않는 부작용을 최소화시킬 수 있다. 다른 잠재적인 이익(향상된 투여 계획(improved dosing regimen)의 제한 없음 및/또는 감소된 약물 가격 포함)이 당업계의 통상적인 기술자에게 명백할 것이다.
다양한 구체예에서, 치료제(예를 들면, 예방 또는 치료제)는 5분 간격 미만, 30분 간격 미만, 1시간 간격, 약 1시간 간격, 약 1 내지 약 2시간 간격, 약 2 내지 3시간 간격, 약 3 내지 약 4시간 간격, 약 4 내지 약 5시간 간격, 약 5 내지 약 6시간 간격, 약 6 내지 약 7시간 간격, 약 7 내지 약 8시간 간격, 약 8 내지 약 9시간 간격, 약 9 내지 약 10시간 간격, 약 10 내지 약 11시간 간격, 약 11 내지 약 12시간 간격, 약 12 내지 18시간 간격, 18시간 내지 24시간 간격, 24시간 내지 36시간 간격, 36 내지 48시간 간격, 48 내지 52시간 간격, 52 내지 60시간 간격, 60 내지 72시간 간격, 72 내지 84시간 간격, 84 내지 96시간 간격, 또는 96 내지 120시간 간격으로 투여된다. 바람직한 구체예에서, 두 개 이상의 치료제는 동일한 환자의 방문 시간 내에 투여된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제(예를 들면 예방 또는 치료제)는 주기적으로 투여된다. 주기적인 치료는 일정 기간 동안의 첫 번째 치료제(예를 들면, 첫 번째 예방 또는 치료제)의 투여, 그 후 일정 기간 동안의 두 번째 치료제의 투여(예를 들면, 두 번째 예방 또는 치료제), 선택적으로 그 후 일정 기간 동안의 세 번째 치료제의 투여(예를 들면 예방 또는 치료제) 등, 및 이러한 순차적인 투여의 반복, 즉 치료 중 하나에 대한 저항성의 발달을 감소시키기 위한, 치료 중 하나에 대한 부작용을 피하거나 감소시키기 위한, 및/또는 치료의 효율을 향상시키기 위한 사이클을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 동일한 화합물의 투여는 반복될 수 있고, 투여는 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2달, 75일, 3달 또는 6달 이상 분리될 수 있다. 다른 구체예에서, 리파마이신 유도체 외의 동일한 치료제(예를 들면, 예방 또는 치료제)의 투여는 반복될 수 있고, 투여는 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2달, 75일, 3달 또는 6달 이상 분리될 수 있다.
일부 징후는 더 긴 치료기간을 필요로 할 수 있다. 예를 들면 여행자 설사 치료는 약 12시간 내지 72시간 동안만 지속될 수 있는 반면, 크론병의 치료는 약 1일 내지 약 3달 동안일 수 있다.
또한 키트, 예를 들면 개체의 장 질환을 치료하기 위한 키트가 본 명세서에 제공된다. 키트는 예를 들면, 하나 이상의 리파마이신 유도체 단독, 또는 그들의 혼합물, 또는 식 II의 화합물과의 조합, 또는 다른 활성 성분과의 혼합물 및 사용 지침서를 포함할 수 있다. 사용지침서는 처방 정보, 투여량 정보, 저장 정보 등을 포함할 수 있다.
또한 포장된 조성물이 제공되고, 이는 하나 이상의 리파마이신 유도체 단독, 또는 식 II와의 조합, 또는 다른 활성 성분과의 혼합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있고, 상기 조성물은 장 질환에 걸리거나 걸리기 쉬운 개체를 치료하기 위해 제제화되고, 장 질환에 걸리거나 걸리기 쉬운 개체를 치료하기 위해 지침서와 함께 포장된다.
도 1은 R은 아세틸이고 R3 은 히드록시메틸인 식 II의 화합물의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 2는 R은 아세틸이고 R3은 히드록시메틸인 식 II의 화합물의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 R은 아세틸이고, R1은 수소이고, R2는 메틸이고 및 R3은 히드록시메틸인 식 I의 화합물의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 4는 R은 아세틸이고, R1은 수소이고, R2는 메틸이고 및 R3은 히드록시메틸인 식 I의 화합물의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 R은 아세틸이고, R1은 수소이고, R2는 메틸이고 및 R3은 히드록시메틸인 식 I의 화합물의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 R은 아세틸기이고, R1은 수소이고, R2는 메틸이고 및 R3은 히드록시메틸인 것인 식 I의 획득된 화합물의 13C NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 R은 아세틸기이고, R1은 수소이고, R2는 메틸이고 및 R3은 히드록시메틸인 식 I의 화합물의 EIMS 스펙트럼을 나타낸다.
실시예 1
(12'Z,14'E,24'E)-5',17',19'- 트리히드록시 -12'-(히드록시- 메틸 )-23'- 메톡시 -2',4',16',18',20',22'-헥사메틸-1',4,6',11'- 테트라 -옥소-1',2'- 디히드로 -6'H-스피로[1,3- 디옥솔란 -2,9'-[2,7] 에폭시펜타데카 [1,11,13] 트리에노이미노 ) 나프토 [2,1-b]푸란]-21'-일 아세테이트의 합성
이 실시예는 R은 아세틸이고, R1은 수소이고, R2는 파라-메틸이고 R3은 히드록시메틸인 식 II의 화합물을 제조하는 일 방법을 제공한다.
노카르디아 메디테라네아(ATCC 31064)의 배양물을 Benett의 아가 상에서 6-8일 동안 번식시키고 28℃에서 배양하였다. 멸균 조건 하에서, 아가 경사면으로부터 얻은 배양물로 두 개의 500 ml Erlenmeyer 플라스크에 접종시켰다. 상기 플라스크들은 표 1에 기술된 것과 같은 100 ml의 생장 배지 조성물(vegetative medium composition)을 포함하였다.
[표 1]
Figure pct00008
1M NaOH로 pH를 7.3으로 조정하였다. 상기와 같이 접종된 플라스크들을 다른 진탕기에 28℃에서 72시간 동안 두었다. 상기 두 개의 Erlenmeyer 플라스크의 내용물을 상기 기술한 생장 배지 4 리터를 포함하는 10 리터 예비-발효기(pre-fermenter) 중에 부어 접종물로서 사용하였다. 28℃에서, 300 r.p.m.의 교반 및 1 v/v/m 통기(aeration)와 함께 배양을 수행하였다. 성장 48시간 후, 가득 찬 세포의 7-10 % 부피를 얻었다.
다음 단계에서, 상기 세포들을 하기 표 2에 기술된 것과 같은 배지 조성물 4 리터를 포함하는 10 리터 유리 발효기 중에 접종물로서 사용하였다.
[표 2]
Figure pct00009
Figure pct00010
NaOH로 pH를 7.8로 조정하고 120℃에서 60분간 살균하였다. 살균 후 pH는 6.4였다. 발효기 내용물의 5%와 동일한 예비발효기 내용물의 양을 접종물로서 사용하였다. 28℃에서, 750 r.p.m. 교반 및 1/v/v/m 속도의 통기와 함께 발효를 수행하였다. 실리콘 A를 항거품제(antifoam)로 사용하였다. 배양액은 발효 동안 특징적인 적갈색으로 바뀌었다. 성장의 약 200시간 후, 가득 찬 세포 부피를 얻었다. 배양액의 pH는 7.5였고, 그 후 배양액을 수확하여 세포들을 제거하였다.
균사체를 여과에 의해 제거하고 폐기하였다. 여과물을 10%(v/v) 염산으로 pH 2.0으로 조정하고 동일한 부피의 에틸아세테이트로 세 번 추출하였다. 수집된 추출물을 진공 하, 35℃에서 건조해질 때까지 농축시키고 잔여물을 pH 7.5의 0.005 M 소듐 포스페이트 완충액에 용해시켰다. 소듐 니트라이트를 첨가하여 최종 농도가 0.2% (w/v)가 되게 하였다. 실온에서 30분간 교반시킨 후, 상기 완충액 용액을 동일한 부피의 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 수집된 유기 추출물을 진공 하, 35℃에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 2.65 cm/분의 직선속도, 정지상의 13 밀리리터 중에서 분리하기 위한 1 그램 혼합물의 로딩 용량으로, 40/1 (v/v) 비율의 디클로로메탄/메탄올 용액 혼합물과 동용매 용출 조건에서 상기 추출물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
얻은 화합물을 250 mm 길이 및 4.4 mm 직경의 크기를 갖는 Hypersil ODS 컬럼을 사용하여 HPLC에서 분석하고, 1 ml/분의 유속으로 1/1 (v/v) 비율의 아세토니트릴/0.025 M 소듐 포스페이트 비-엑시드(bi-acid) pH 7.0 완충액과 동용매 조건에서 용출하였다. 순도 90% 초과인 크로마토그래피 분획을 수집하고 용매를 진공 하에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 보유 시간(Retention Time: RT) 7.45 분을 특징으로 하는, R은 아세틸이고, R1은 수소이고, R2는 p-메틸이고 R3은 히드록시메틸인 식 II의 화합물의 크로마토그래피 프로파일이 도 1에 나타난다. 상기 화합물은 1H NMR에 의하여 확인되었고 그 스펙트럼은 도 2에 나타난다.
실시예 2
(16Z,18E,28E)-25-( 아세틸옥시 )-5,21,23- 트리히드록시 -16-( 히드록시메틸 )-27-메톡시-2,4,11,20,22,24,26- 헵타메틸 -1,15- 디옥소 -1,13- 디히드로 -2H-2,7-( 에폭시펜타데카 [1,11,13] 트리에노이미노 ) 푸로 [2",3":7',8'] 나프토 [1',2':4,5] 이미다조 [1,2-a] 피리딘-8- 이움 -6- 올레이트의 합성.
이 화합물은 R이 아세틸이고, R1은 수소이고, R2는 p-메틸이고 R3은 히드록시메틸인 식 I의 화합물이다.
실시예 1에서 기술된 바와 같이 얻은 200 mg의 (12'Z,14'E,24'E)-5',17',19'-트리히드록시-12'-(히드록시메틸)-23'-메톡시-2',4',16',18',20',22'-헤사메틸-1',4,6',11'-테트라옥소-1',2'-디히드로-6'H-스피로 [1,3-디옥솔란-2,9'-[2,7] 에폭시-펜타데카 [1,11,13] 트리에노이미노) 나프토 [2,1-b] 푸란]-21'-일 아세테이트를 0.6 ml 증류수 및 0.5 ml 에탄올에 용해시키고 82 mg의 2-아미노-4-메틸-피리딘을 교반 하 실온에서 첨가하였다(A solution of 200 mg of (12'Z,14'E,24'E)-5',17',19'-trihydroxy-12'-(hydroxymethyl)-23'-methoxy-2',4', 16', 18', 20', 22'-hesamethyl-1',4,6',11'-tetraoxo-1',2'-dihydro-6'H-spiro [1,3-dioxolane-2,9'-[2,7]epoxy-pentadeca [1,11,13] trienoimino) naphto [2,1-b] furan]-21'-yl acetate, obtained as described in Example 1, was dissolved in 0.6 ml distilled water and 0.5 ml ethanol were added under stirring at room temperature with 82 mg of 2-amino-4-methyl-pyridine). 실시예 1에서 보고된 동일한 HPLC 분석에 의해 식 II의 상기 시약이 완전히 사라질 때까지, 반응 혼합물을 약 5시간 동안 47℃에 두었다. 용액을 실온까지 냉각하고 5 mg의 아스코르브 산을 첨가하였다. 용액을 농축된 HCL로 pH 2.0까지 산성화시킨 후, 용액을 약 1.0 ml의 에틸렌 아세테이트의 2개의 분취량(aliquot)으로 추출하였다. 수집한 유기 상을 소듐 술페이트로 건조시키고 여과시키고 건조할 때까지 증발시켰다.
실시예 1과 동일한 조건 하, HPLC에서 분석한 얻은 화합물은 95%에 상응하는 순도와 함께, 6.2분의 RT를 특징으로 하였고 크로마토그램이 도 3에 나타난다. 얻은 화합물을 FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR 분광기에서 식별하였고 분자량은 EIMS 분광기로 결정하였다.
I.R 스펙트럼- NaCl 필름으로 얻은, 하기의 주파수(cm-1)에서 특징적인 흡수 밴드가 관찰되었다: 3400, 2972, 2929.6, 1717.7, 1654.3, 1690.0, 1543.6, 1508.5, 1475.7, 1454.5, 1373.8, 1322.9, 1233.4, 1157.3, 1106.4, 1059.7, 1021.5, 974.8, 949.3, 877.2, 800.8, 732.8. 스펙트럼은 도 4에 나타나 있고 상기 데이터는 제안된 구조와 일치한다.
1 H-N.M.R. 스펙트럼- 하기와 같은 특징적인 공명 피크가 관찰되었다(p.p.m.으로 나타냄): 0.34(d,3H), 0.76(d,3H), 0.97(d,3H), 1.27 (m,1H), 1.44(m,1H), 1.63(m,1H), 1.89(s,3H), 1.99(s,3H), 2.09(s,3H), 2.32(m,1H), 2.59(s,3H), 2.91(m,1H), 3.02(s,3H), 3.37(d,1H), 3.73(m,2H), 3.95(m,2H), 4.50(d,1H), 4.63(d,1H), 4.95(d,1H), 5.01(d,1H), 6.06(d,1H), 6.18(d,1H), 6.49(d,1H), 6.92(d,1H), 7.05(d,1H), 7.39(s,1H), 8.53(d,1H), 9.13(s,1H), 14.73(s,1H), 16.89(s, 1H), s= 단일 피크, d= 이중 피크, m= 다중 피크. 스펙트럼은 도 5에 나타나 있고 상기 데이터는 제안된 구조와 일치한다.
13 C-N.M.R. 스펙트럼- 하기와 같은 특징적인 공명 피크가 관찰되었다( p.p.m.으로 나타냄): 7.14, 7.47, 8.75, 10.90, 17.25, 20.79, 22.33, 32.81, 36.87, 38.14, 38.35, 57.24, 65.13, 72.35, 74.31, 77.16, 77.62, 97.51, 103.98, 104.53, 108.43,109.58, 111.77, 114.29, 114.29, 114.37, 117.74, 119.09, 122.77, 125.39, 129,26, 139,09, 139.28, 141.15, 144.54, 147.93, 153.59, 169.05, 172.08, 172.14, 181.82, 189.19. 스펙트럼은 도 6에 나타나 있고, 데이터는 제안된 구조와 일치한다.
EIMS: 모세관 3.00KV, 25V 콘(cone), 3KV 추출기와 함께 조정 파라미터 ESI+ 및 ESI-로 분자량을 결정하였다. 스펙트럼이 도 7에 나타나고 얻은 화합물은 801과 일치하는 분자량을 가졌다.
실시예 3
병원성 박테리아의 인 비트로 성장을 억제할 수 있는 활성 성분의 최소 농도( MIC )
병원성 박테리아의 인 비트로 성장을 억제할 수 있는 활성 성분의 최소 농도(MIC)는 National Committee for Clinical Laboratory Standards NCCLS, 2003에 기술되어 있는 바와 같은 마이크로 희석 방법으로 결정하였고, E. coli (ATCC 25922), P. aeruginosa (ATCC 27853), S. aureus (ATCC 29213), E. faecalis (ATCC 29212)가 대조군으로서 삽입되었다.
표 3은 그램-음성 박테리아의 상이한 균주 상에서 인 비트로 성장 억제의 최소 농도 결과를 보고한다.
표 4는 스타필로코커스 종(Staphylococcus spp) 및 엔테로코커스 종(Enterococus spp)의 상이한 균주 상에서 인 비트로 성장 억제의 최소 농도 결과를 보고한다.
[표 3]
Figure pct00011

Figure pct00012
Figure pct00013

Figure pct00014

Figure pct00015

Figure pct00016

Figure pct00017

Figure pct00018

Figure pct00019

Figure pct00020
[표 4]
Figure pct00021
Figure pct00022

Figure pct00023

Figure pct00024

Figure pct00025

Figure pct00026

Figure pct00027

Figure pct00028

Figure pct00029

Figure pct00030

Figure pct00031
실시예 4
박테리아 감염에서 (16Z,18E,28E)-25-( 아세틸옥시 )-5,21,23- 트리히드록시 -16-(히 드록시 메틸)-27- 메톡시 -2,4,11,20,22,24,26- 헵타메틸 -1,15- 디옥소 -1,13- 디히드로 -2H-2,7-( 에폭시펜타데카 [1,11,13] 트리에노이미노 ) 푸로 [2",3":7',8']의 사용.
박테리아 감염에 걸린 환자를 식별하였다. (16Z,18E,28E)-25-(아세틸옥시)-5,21,23-트리히드록시-16-(히드록시메틸)-27-메톡시-2,4,11,20,22,24,26-헵타메틸-1,15-디옥소-1,13-디히드로-2H-2,7-(에폭시펜타데카 [1,11,13] 트리에노이미노) 푸로 [2",3":7',8'] 나프토 [1',2':4,5] 이미다조 [1,2-a] 피리딘-8-이움-6-올레이트(R이 아세틸이고, R1은 수소이고, R2는 메틸이고 R3은 히드록시메틸인 화합물 I)를 포함하는 약제학적 제제를 환자에게 투여하였다. 상기 제제를 사용하여 10일 간의 치료 후 환자에서의 박테리아 감염의 수준이 감소하였다.
실시예 5
식 I 화합물의 유도체의 합성
식 I의 대안적인 화합물을 하기 방법에 따라 합성하였다. 특히, 이 방법은 R은 아세틸이고, R1은 (C1 -4) 알킬, 벤질옥시, 모노-및 디-(C1 -3) 알킬아미노 (C1 -4) 알킬, (C1 -3) 알콕시-(C1 -4) 알킬, 히드록시-메틸, 히드록시-(C2 -4)-알킬, 및 니트로 중 하나이고 및 R2는 (C1 -4) 알킬, 벤질옥시, 모노- 및 디-(C1 -3) 알킬아미노 (C1 -4) 알킬, (C1 -3) 알콕시-(C1 -4)알킬, 히드록시-메틸, 히드록시-(C2 -4)-알킬, 및 니트로 중 하나이고, 또는 R1 및 R2는 피리딘 핵(nucleus)의 연속된 2개의 탄소 원자와 함께 미치환, 또는 메틸 또는 에틸에 의해 일-치환된 또는 이-치환된 벤젠 고리를 형성하고, R3은 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시부틸 중 하나인 것인 식 I의 화합물을 제조하는데 사용된다.
실시예 1에 기술된 바와 같이 실질적으로 생산된, 200mg의 식 II의 화합물을 0.6 ml 증류수 및 0.5 ml 에탄올에 용해시키고 교반 하 실온에서 R1 또는 R2 위치에 하기의 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된, 82 mg의 식 III의 2-아미노-피리딘을 첨가하였다: (C1 -4) 알킬, 벤질옥시, 모노-및 디-(C1 -3) 알킬아미노 (C1 -4) 알킬, (C1-3) 알콕시-(C1 -4)알킬, 히드록시-메틸, 히드록시-(C2 -4)-알킬, 및 니트로 및 R2 는 (C1-4) 알킬, 벤질옥시, 모노- 및 디-(C1 -3) 알킬아미노 (C1 -4) 알킬, (C1 -3) 알콕시-(C1-4)알킬, 히드록시-메틸, 히드록시-(C2 -4)-알킬, 및 니트로 중 하나이고, 또는 이러한 R1 및 R2가 치환되었을 경우, 피리딘 핵의 연속적인 2개의 탄소 원자와 미치환된, 또는 메틸 또는 에틸에 의해 일-치환 또는 이-치환된 벤젠 고리를 형성한다. 실시예 1에서 보고된 동일한 HPLC 분석에 의해 식 II의 상기 시약이 사라질 때까지, 반응 혼합물을 47℃에서 약 5시간 동안 두었다. 용액을 실온까지 냉각시키고 5 mg의 아스코르브 산을 첨가하였다. 용액을 농축된 HCL로 pH 2.0까지 산성화시킨 후, 용액을 약 1.0 ml의 에틸렌 아세테이트의 2개의 분취량으로 추출하였다. 수집한 유기 상을 소듐 술페이트로 건조시키고 여과시키고 건조할 때까지 증발시켰다. 얻은 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 HPLC로 특성을 규명하였다. 완전한 반응 후, 얻은 식 I의 화합물을 RT에 의해 특성을 규명하였다. 얻은 화합물을 FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR 분광기에서 식별하였고, 분자량을 EIMS 분광기로 결정하였다.
실시예 6
식 I의 화합물의 유도체의 합성
대안적인 식 I의 화합물을 하기의 방법에 따라 생산하였다. 특히 이 방법은 R은 아세틸이고, R1은 (C1 -4) 알킬, 벤질옥시, 모노- 및 디-(C1 -3) 알킬아미노 (C1 -4) 알킬, (C1 -3) 알콕시-(C1 -4)알킬, 히드록시-메틸, 히드록시-(C2 -4)-알킬, 및 니트로 중 하나이고 및 R2는 (C1 -4) 알킬, 벤질옥시, 모노- 및 디-(C1 -3) 알킬아미노 (C1 -4) 알킬, (C1 -3) 알콕시-(C1 -4) 알킬, 히드록시-메틸, 히드록시-(C2 -4)-알킬, 및 니트로 중 하나이고, 또는 R1 및 R2는 피리딘 핵의 연속적인 2개의 탄소 원자와 함께 미치환된, 또는 메틸 또는 에틸에 의해 일-치환된 또는 이-치환된 벤젠고리를 형성하고, 및 R3은 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시부틸 중 하나인 것인 식 I의 화합물을 제조하는데 사용된다.
노카르디아 메디테라네아(ATCC 31064)의 배양물을 Benett의 아가 상에서 6-8일 동안 번식시키고 28℃에서 배양하였다. 멸균 조건 하에서, 아가 경사면으로부터 얻은 배양물로 두 개의 500 ml Erlenmeyer 플라스크에 접종시켰다. 상기 플라스크들은 실시예 1의 표 1에 기술된 것과 같은 100 ml의 생장 배지 조성물을 포함하였다.
1M NaOH로 pH를 7.3으로 조정하였다. 상기와 같이 접종된 플라스크들을 다른 진탕기에 28℃에서 72시간 동안 두었다. 두 개의 Erlenmeyer 플라스크의 내용물을 상기 기술한 생장 배지 4 리터를 포함하는 10 리터 예비-발효기 중에 부어 접종물로서 사용하였다. 28℃에서, 300 r.p.m.의 교반 및 1 v/v/m 통기와 함께 배양을 수행하였다. 성장 48시간 후, 가득 찬 세포의 7-10 % 부피를 얻었다.
다음 단계에서, 상기 세포들을 하기 및 실시예 1의 표 2에 기술된 것과 같은 배지 조성물 4 리터를 포함하는 10 리터 유리 발효기 중에 접종물로서 사용하였다.
NaOH로 pH를 7.8로 조정하고 120℃에서 60분간 살균하였다. 살균 후 pH는 6.4였다. 발효기 내용물의 5%와 동일한 예비발효기 내용물의 양을 접종물로서 사용하였다. 28℃에서, 750 r.p.m. 교반 및 1/v/v/m 속도의 통기와 함께 발효를 수행하였다. 실리콘 A를 항거품제로 사용하였다. 배양액은 발효 동안 특징적인 적갈색으로 바뀌었다. 성장의 약 200시간 후, 가득 찬 세포 부피를 얻었다. 배양액의 pH는 7.5였고, 그 후 배양액을 수확하여 세포들을 제거하였다.
균사체를 여과에 의해 제거하고 폐기하였다. 여과물을 10%(v/v) 염산으로 pH 2.0으로 조정하고 동일한 부피의 에틸아세테이트로 세 번 추출하였다. 수집된 추출물을 진공 하, 35℃에서 건조해질때까지 농축시키고 잔여물을 pH 7.5의 0.005 M 소듐 포스페이트 완충액에 용해시켰다. 소듐 니트라이트를 첨가하여 최종 농도가 0.2% (w/v)가 되게 하였다. 실온에서 30분간 교반시킨 후, 상기 완충액 용액을 동일한 부피의 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 수집된 유기 추출물을 진공 하, 35℃에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 상기 추출물을 실시예 1과 동일한 조건에서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
7.45 분의 RT를 갖는 얻은 화합물을 0.6 ml 증류수 및 0.5 ml 에탄올에 용해시키고 교반 하 실온에서 82 mg의 2-아미노-4-메틸-피리딘을 첨가하였다. 실시예 1에서 보고된 동일한 HPLC 분석에 의해 식 II의 상기 시약이 완전히 사라질 때까지, 반응 혼합물을 약 5시간 동안 47℃에 두었다. 용액을 실온까지 냉각시키고 5 mg의 아스코르브 산을 첨가하였다. 용액을 농축된 HCL로 pH 2.0까지 산성화시킨 후, 용액을 약 1.0 ml의 에틸렌 아세테이트의 2개의 분취량으로 추출하였다. 수집한 유기 상을 소듐 술페이트로 건조시키고 여과시키고 건조할 때까지 증발시켰다.
얻은 화합물은 실시예 1과 동일한 조건 하, HPLC에서 분석하고, 95%에 상응하는 순도와 함께, 6.2분의 RT를 특징으로 하였다.

Claims (22)

  1. 식 I의 화합물로서,
    Figure pct00032

    상기 식 중:
    R은 수소 또는 아세틸이고,
    R1 및 R2는 수소, (C1 -4)알킬, 벤질옥시, 모노- 또는 디-(C1 -3)알킬아미노(C1 -4)알킬, (C1 -3)알콕시-(C1 -4)알킬, 히드록시-메틸, 히드록시-(C2 -4)-알킬, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 피리딘 고리의 연속된 두 개의 탄소 원자와 함께 치환되지 않거나 또는 한 개 또는 두 개의 메틸 또는 에틸 기에 의해 일-치환 또는 이-치환된 벤젠 고리를 형성하고; 및
    R3은 히드록시알킬 (C1 -4)인 것인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R은 아세틸기이고, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 및 R3은 히드록시알킬 (C1 -4)인 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R은 아세틸기이고, R1은 수소이고, R2는 p-메틸이고 R3은 히드록시메틸인, (16Z,18E,28E)-25-(아세틸옥시)-5,21,23-트리히드록시 16-히드록시메틸)-27-메톡시-2,4,11,20,22,24,26-헵타메틸-1,15-디옥소-1,13-디히드로-2H-2,7-(에폭시펜타데카 [1,11,13] 트리에노이미노) 푸로 [2",3":7',8'] 나프토 [1',2':4,5] 이미다조 [1,2-a] 피리딘-8-이움-6-올레이트로 지칭되는 것인 화합물.
  4. 화학식 II의 화합물을 생산하는 방법으로서,
    Figure pct00033

    상기 방법은
    리파마이신 B 유도체의 생산을 위해 수용액 중에 미생물 및 영양분 성분을 포함하는 생물학적 배양물을 획득하는 단계; 및
    산화제로 상기 획득한 배양물을 산화시키는 단계를 포함하고, 상기 R은 수소 또는 아세틸이고, 및 R3은 히드록시알킬 (C1 -4)인 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 산화제는 하나 이상의 소듐 니트라이트, 포타슘 디크로메이트, 암모늄 퍼술페이트, 또는 소듐 페리오데이트의 수용액으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 R은 수소 또는 아세틸이고 및 R3은 히드록시알킬 (C1 -4)인 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 R은 아세틸이고 및 R3은 히드록시메틸인 것인 방법.
  8. 제1항의 화합물을 합성하는 방법으로서, 상기 방법은 R은 수소 또는 아세틸이고, 및 R3은 히드록시알킬 (C1 -4)인 것인 화학식 II의 화합물을
    Figure pct00034

    R1 및 R2는 수소, (C1 -4)알킬, 벤질옥시, 모노- 또는 디-(C1 -3) 알킬아미노(C1-4)알킬, (C1 -3)알콕시-(C1 -4)알킬, 히드록시-메틸, 히드록시-(C2 -4)알킬, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 피리딘 고리의 연속적인 2개의 탄소 원자와 치환되지 않거나, 또는 한 개 또는 두 개의 메틸 또는 에틸 기에 의해 일-치환 또는 이-치환된 벤젠고리를 형성하는 것인 화학식 III의 화합물과

    Figure pct00035

    유기 용매, 하나 이상의 유기 용매의 혼합물, 또는 물과 유기용매의 혼합물의 존재 하에서, 실온 내지 60℃의 온도에서, 1 내지 100시간 동안 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서 상기 유기 용매는 방향족 탄화수소, 지방족 알칸올, 할로겐화된 탄화수소, 저급 지방족 산의 저급 알킬 에스테르, 글리콜, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드리푸란, 및 그의 조합물, 또는 상이한 부피 비율의 물과의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 식 II의 화합물의 몰 당량 당 약 0.1 내지 약 1 몰 당량의 아이오딘 또는 아이오딘/산화제의 조합이 사용되는 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 식 III의 화합물은 2-아미노-4-메틸-피리딘인 것인 방법.
  12. 수용액 중의 리파마이신 B 유도체의 생산에 적합한 미생물 및 영양분 성분을 포함하는 생물학적 배양물을 획득하는 단계; 및
    상기 획득한 배양물을 산화제로 산화시켜 산화된 생산물을 얻는 단계;
    상기 산화된 생산물을 2-아미노-피리딘 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 제1항의 화합물을 합성하는 방법.
  13. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분과 조합된 식 I의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 항박테리아제로서 사용하기 위한 제13항의 약제학적 조성물.
  15. 하나 이상의 식 I의 화합물 또는 하나 이상의 식 II의 화합물과 조합된 하나 이상의 식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 단일 또는 별개의 투여 형태로 투여되는 형태인 것인 약제학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 리파마이신 유도체 또는 네오마이신을 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 리파마이신 유도체는 리팍시민인 것인 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 식 I의 화합물은 리팍시민에 대하여 약 0.01 내지 100% (w/w)의 비율인 것인 약제학적 조성물.
  20. 선택적으로 하나 이상의 추가적인 항생제와 함께 장 관련 질환이 걸린 환자에서 박테리아 과도증식을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법에 사용하기 위한 제15항에 따른 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 항생제는 하나 이상의 리파마이신, 리팍시민, 또는 네오마이신을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 장 관련 질환은 하나 이상의 과민성 대장 증후군, 여행자 설사, 소장 박테리아 과도증식, 크론병, 만성 췌장염, 췌장기능부전, 간성뇌병증, 곁주머니염(divertivulitis), 장염(enteritis) 또는 대장염(colitis)인 것인 약제학적 조성물.
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