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ES2535327T3 - Derivados de rifamicina - Google Patents

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ES2535327T3
ES2535327T3 ES10714069.1T ES10714069T ES2535327T3 ES 2535327 T3 ES2535327 T3 ES 2535327T3 ES 10714069 T ES10714069 T ES 10714069T ES 2535327 T3 ES2535327 T3 ES 2535327T3
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ES
Spain
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formula
compound
mixture
hours
compounds
Prior art date
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Active
Application number
ES10714069.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Giuseppe Claudio Viscomi
Manuela Campana
Mahena Folegatti
Vincenzo Cannata
Paolo Righi
Goffredo Rosini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alfa Wasserman SpA
Original Assignee
Alfa Wasserman SpA
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Publication date
Application filed by Alfa Wasserman SpA filed Critical Alfa Wasserman SpA
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I **Fórmula** en donde: R es acetilo, R1 es hidrógeno, R2 es p-metilo y R3 es hidroximetilo, y que es 6-oleato de (16Z,18E,28E)-25-(acetiloxi)- 5,21,23-trihidroxi-16-(hidroximetil)-27-metoxi-2,4,11,20,22,24,26-heptametil-1,15-dioxo-1,13-dihidro-2H-2,7- (epoxipentadeca[1,11,13]trienoimino)furo[2",3":7',8']nafto[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]piridin-8-inio-6-olate.

Description

Derivados de rifamicina
Campo de la invención
La presente invención se encuentra en el campo de las composiciones farmacéuticas, y particularmente en el campo de las formulaciones orales para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
Antecedentes de la invención
Rifaximina (INN; véase The Merck Index, XIII Ed, 8304), un antibiótico que pertenece a la clase de rifamicina, es una pirido-imidazo rifamicina descrita y reivindicada en la patente italiana IT 1154655. La patente europea EP 0161534 describe un procedimiento para su producción, partiendo de rifamicina O (The Merck Index, XIII Ed., 8301). Métodos para preparar formas polimórficas de rifaximina se describen en la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. 2008-0262232, por Viscomi et al.
La rifaximina se ha utilizado para tratar infecciones intestinales agudas y crónicas de bacterias gram-positivas y gram-negativas y como adyuvante en la terapia de la hiperamonemia. La rifaximina se comercializa en los Estados Unidos como XIFAXAN™ para el tratamiento de la diarrea del viajero provocada por las cepas no invasivas de Escherichia coli. Rifaximina también se ha utilizado para tratar la diarrea asociada a Clostridium difficile, enfermedad de Crohn, la enfermedad diverticular, encefalopatía hepática, la erradicación de Helicobacter pylori, diarrea infecciosa, síndrome del intestino irritable, la pouchitis, la profilaxis para la cirugía Gl (gastrointestinal), hipercrecimiento excesivo del intestino, diarrea del viajero y la colitis ulcerosa. Derivados de rifamicina que portan un anillo heterocíclico condensado en la posición 3,4 se conocen en la técnica. Por ejemplo, las Patentes de EE.UU. Nºs. 4.263.404 y 4.341.785 describen rifamicina y derivados de imidazo rifamicina. Las rifamicinas tienen actividad antibacteriana y se obtienen a partir de metabolitos secundarios de cultivos de microorganismos, útiles en el tratamiento de infecciones, en particular en el tuberculosis tal como se describe por Sensi P. en Farmaco [Sci], (1959); 14:146-7 y por Mitnick C.D. et al. en Expert Opin. Pharmacother. (2009); 10:381-401. Recientemente, derivados de rifamicina se han identificado como activadores del receptor X de pregnano (PRX), un miembro de la familia del receptor nuclear que regula la expresión de la enzima metabólica implicada en la respuesta de mamíferos a la estimulación química, según se describe en Natl. Acad. Sci. USA, (1998), 95: 12208-12213.
Las rifamicinas se caracterizan por una estructura química constituida a partir de uno o más anillos aromáticos condensados, formando una estructura cíclica con un anillo alifático tal como se describe por Prelong, V. et al. en Helv. Chim. Acta (1973); 56:2279. Análogos de rifamicina se obtienen mediante una modificación química de las porciones aromáticas o alifáticas de la molécula, según se describe por Sensi P. en Research Progress in Organic Biological and Medicinal Chemistry (1964), 1, 337-421.
El documento EP 0 161 534 describe un procedimiento para la síntesis de pirido-imidazo rifamicinas, en el que como sustrato de partida de rifamicina se utiliza rifamicina O.
J. Med. Chem. 1985, 28, 960-963 describe una serie de derivados de 4-desoxipirido[1’,2’:1,2]imidazo[5,4-c]rifamicina SV que demostraron una elevada actividad antibacteriana, siendo así adecuados como un desinfectante intestinal.
Farmaco, 1989, XLIV (2), 97-107 informa sobre la síntesis y el ensayo de la actividad de nuevos derivados de 4desoxipirido[1’,2’:1,2]imidazo[5,4-c]rifamicina SV que son mejor absorbidos que los compuestos pirido y alquilpirido análogos.
El documento US 4.267.274 describe un cultivo biológicamente puro que comprende un nuevo mutante de microorganismo, identificado como Streptomyces mediterranei M18, ATCC 21789, y un medio nutricio que consiste esencialmente en una fuente de carbono asimilable y sales minerales esenciales, siendo capaz dicho cultivo de producir rifamicina B en una cantidad recuperable tras la fermentación.
El documento CH 571 064 describe un procedimiento para el aislamiento de rifamicina a partir de un caldo de fermentación de rifamicina B.
El documento CH 547 854 describe un procedimiento para la producción simultánea de rifamicina B y rifamicina O cultivando Streptomyces B-2847 o un mutante del mismo en un medio nutricio.
Martinelli E. et al. describe en J. Antibiot. 31(10), 949, 1978, la rifamicina R, obtenida a partir de una mutación de Nocardia mediterranea, un productor de rifamicina, pero no se informó sobre la actividad biológica de este compuesto. Rifamicina es un antibiótico utilizado en la terapia de la tuberculosis y es importante tener nuevos antibióticos sin resistencia antibiótica a la rifamicina. La presente invención resuelve el problema de tener una nueva rifaximina sustituida, derivada de rifamicina O, con actividad antibiótica, pero diferente de ella.
Descripción de la invención
Se describe en esta memoria un compuesto de Fórmula I
en donde: R es acetilo, R1 es hidrógeno, R2 es p-metilo y R3 es hidroximetilo, que es 6-oleato de (16Z,18E,28E)-25-(acetiloxi)-5,21,23
trihidroxi-16-(hidroximetil)-27-metoxi-2,4,11,20,22,24,26-heptametil-1,15-dioxo-1,13-dihidro-2H-2,7(epoxipentadeca[1,11,13]trienoimino)furo[2”,3”:7’,8’]nafto[1’,2’:4,5]imidazo[1,2-a]piridin-8-inio-6-olate. Se describe un procedimiento para la producción de un compuesto de Fórmula II, comprendiendo el procedimiento:
10 obtener un cultivo biológico que comprende un microorganismo en una disolución acuosa, adecuado para la producción de derivados de rifamicina B, y agentes nutricionales; y oxidar el cultivo obtenido con un agente oxidante; en donde R es hidrógeno o acetilo, y R3 es hidroxialquilo (C1-4).
En algunas realizaciones, el agente oxidante se selecciona de uno o más de nitrito de sodio, disolución acuosa de 15 dicromato de potasio, persulfato de amonio o peryodato de sodio. En determinadas realizaciones, R es hidrógeno o acetilo y R3 es hidroxialquilo (C1-4). En realizaciones adicionales, R es acetilo y R3 es hidroximetilo.
En otro aspecto, se describe en esta memoria un procedimiento para sintetizar un compuesto de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II,
en donde R es acetilo, y R3 es hidroximetilo con 2-amino-4-metilpiridina en presencia de un disolvente orgánico, una mezcla de más de un disolvente orgánico, o una mezcla de un disolvente orgánico con agua, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 60ºC, durante un tiempo entre 1 y 100 horas.
En algunas realizaciones, el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos aromáticos, alcanol alifático, hidrocarburos halogenados, éster de alquilo inferior de ácido alifático inferior, glicoles, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, y una combinación de los mismos, o en una mezcla con agua en relación volumétrica diferente. En determinadas realizaciones, por cada equivalente molar de compuesto de Fórmula II se utilizan de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 equivalentes molares de yodo o una combinación de yodo/agente oxidante.
Se describe, además, un procedimiento para sintetizar un compuesto de la reivindicación 1, que comprende: obtener un cultivo biológico que comprende un microorganismo adecuado para la producción de derivados de rifamicina B, en una disolución acuosa y agentes nutricionales; oxidar el cultivo obtenido con un agente oxidante para obtener un producto oxidado; y hacer reaccionar el producto oxidado con un derivado de 2-amino-piridina.
En aún otro aspecto, se describe en esta memoria una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es útil como un agente antibacteriano.
En un aspecto adicional, se describe en esta memoria una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de Fórmula I, o uno o más compuestos de Fórmula I en combinación con uno o más compuestos de Fórmula II, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición se administra en una forma de dosificación única, mientras que en otras realizaciones la composición se administra en formas de dosificación separadas. En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende, además, un derivado de rifamicina o neomicina. En algunas realizaciones, el derivado de rifamicina es rifaximina. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está en una relación de aproximadamente 0,01 a 100% (p/p) con respecto a rifaximina.
En otro aspecto, se describe en esta memoria un método para tratar, prevenir o aliviar el hipercrecimiento bacteriano en un paciente que sufre un trastorno relacionado con el intestino, que comprende: identificar un sujeto en necesidad del mismo y administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más compuestos de Fórmula I en combinación con uno o más antibióticos adicionales. En algunas realizaciones, los uno o más antibióticos adicionales comprenden uno o más de rifamicina, rifaximina o neomicina. En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con el intestino es uno o más de síndrome del intestino irritable, la diarrea del viajero, hipercrecimiento bacteriano del intestino delgado, enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, encefalopatía hepática, diverticulitis, enteritis o colitis.
En aún otro aspecto, se describe en esta memoria un método para evaluar la eficacia de un tratamiento de un trastorno relacionado con el intestino que reduce el hipercrecimiento bacteriano, de monitorizar el progreso de un sujeto que está siendo tratado de un trastorno relacionado con el intestino, o seleccionar un sujeto para el tratamiento de un trastorno del intestino, que comprende: determinar un nivel de pre-tratamiento de hipercrecimiento bacteriano en un sujeto que sufre un trastorno relacionado con el intestino debido a un hipercrecimiento bacteriano; administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I en combinación con rifaximina; determinar un nivel de post-tratamiento de sobrecrecimiento bacteriano en el sujeto después de un período inicial de tratamiento; y determinar el cambio en el nivel de hipercrecimiento bacteriano en el sujeto entre las medidas de pre-tratamiento y post-tratamiento. En algunas realizaciones, el cambio en el nivel de hipercrecimiento bacteriano indica la eficacia del tratamiento; en donde una disminución en el nivel de hipercrecimiento bacteriano
indica que el tratamiento es eficaz; o en el que el cambio en el nivel del hipercrecimiento bacteriano es una indicación de que el sujeto es probable que tenga una respuesta clínica favorable al tratamiento.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el cromatograma de HPLC del compuesto de Fórmula Il, en donde R es acetilo y R3 es hidroximetilo.
La Figura 2 muestra los espectros de 1H-RMN del compuesto de Fórmula Il, en donde R es acetilo y R3 es hidroximetilo.
La Figura 3 muestra el cromatograma de HPLC del compuesto de Fórmula I, en donde R es acetilo, R1 es hidrógeno, R2 es metilo y R3 es hidroximetilo.
La Figura 4 muestra los espectros de IR del compuesto de Fórmula I, en donde R es acetilo, R1 es hidrógeno, R2 es metilo y R3 es hidroximetilo.
La Figura 5 muestra los espectros de 1H-RMN del compuesto de Fórmula I, en donde R es acetilo, R1 es hidrógeno, R2 es metilo y R3 es hidroximetilo.
La Figura 6 muestra los espectros de 13C-RMN del compuesto obtenido de la Fórmula I, en donde R es un grupo acetilo, R1 es hidrógeno, R2 es metilo y R3 es hidroximetilo.
La Figura 7 muestra los espectros EIMS del compuesto de Fórmula I, en donde R es un grupo acetilo, R1 es hidrógeno, R2 es metilo y R3 es hidroximetilo.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, se describen en esta memoria derivados de rifamicina de Fórmula I:
en donde: R es acetilo, R1 es hidrógeno, R2 es p-metilo y R3 es hidroximetilo, que es 6-oleato de (16Z,18E,28E)-25-(acetiloxi)-5,21,23-trihidroxi-16-(hidroximetil)-27-metoxi2,4,11,20,22,24,26-heptametil-1,15-dioxo-1,13-dihidro-2H-2,7(epoxipentadeca[1,11,13]trienoimino)furo[2”,3”:7’,8’]nafto[1’,2’:4,5]imidazo[1,2-a]piridin-8-inio.
Los compuestos presentados en esta memoria se pueden preparar de acuerdo con métodos que dependen del tipo de compuestos que se desean obtener. Así, por ejemplo, los compuestos de Fórmula I, en donde R y R3 son como se definió anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de Fórmula II, obtenidos como un producto intermedio en un procedimiento análogo al procedimiento descrito en la patente de EE.UU. 4.263.404, con compuestos de 2-amino-piridina de fórmula III, no sustituidos o sustituidos, según se define a continuación:
en donde R1, R2 y R3 tienen el mismo significado que anteriormente, es decir, el compuesto de Fórmula III es 2amino-4-metilpiridina.
Compuestos de Fórmula Il se pueden obtener de un cultivo biológico adecuado de microorganismos tales como Streptomyces mediterranei o Nocardia mediterranea en presencia de un agente oxidante tal como el nitrito de sodio, dicromato de potasio, persulfato de amonio, peryodato de sodio. Generalmente, los compuestos de Fórmula II, en donde R1 es H, R2 es metilo, R es acetilo y R3 es hidroximetilo, se pueden obtener a través de procesos de purificación de la mezcla obtenida a partir del cultivo biológico anterior. Las técnicas de purificación pueden ser, por ejemplo, cromatografía, cristalización y extracción de disolvente orgánico. Técnicas analíticas útiles para identificar y para caracterizar los compuestos obtenidos son 1H-RMN, espectroscopia IR, espectrometría EIMS y cromatografía (HPLC). Los compuestos obtenidos de fórmula Il pueden reaccionar con un exceso molar de un derivado de aminopiridina seleccionado de Fórmula III en un sistema disolvente adecuado a partir del cual, por medio de técnicas conocidas para una persona experta en la técnica, se recuperan los compuestos de producto final deseados de Fórmula I. El exceso molar varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 o más equivalentes calculados en base al compuesto de Fórmula II.
La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, en presencia de un disolvente o un sistema disolvente, que generalmente se selecciona entre los utilizados comúnmente en la química de la rifamicina. Por ejemplo, se pueden utilizar hidrocarburos aromáticos tales como benceno o tolueno, hidrocarburos halogenados inferiores tales como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano y similares, alcanoles inferiores tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol o n-butanol. También se pueden emplear convenientemente ésteres alquílicos inferiores de ácidos alifáticos inferiores, glicoles, acetonitrilo, dioxano y tetrahidrofurano. Estos disolventes se pueden utilizar solos, o en una mezcla que comprende dos o más de los disolventes anteriores, o también en una mezcla con agua, en una relación volumétrica diferente. Disolventes preferidos incluyen benceno, tolueno, los hidrocarburos halogenados inferiores, los alcanoles inferiores solos o en una mezcla con agua, acetonitrilo, glicoles, dioxano y tetrahidrofurano, utilizados solos o en combinación, o en una mezcla con agua.
La reacción puede tener lugar a presión ambiente y dentro de un amplio intervalo de temperaturas, por ejemplo entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Se encontró que intervalos de temperaturas entre la temperatura ambiente, p. ej., 20 °C, y aproximadamente 60 °C eran útiles para la preparación de los compuestos descritos en esta memoria. La reacción se completó en un periodo de tiempo que variaba dependiendo de la naturaleza del sustrato aminopiridina de Fórmula III y de la condición en la que se llevó a cabo la reacción. Generalmente, se requerían de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 horas para obtener los productos finales de la Fórmula I con los rendimientos deseados. Se encontró que el curso de la reacción puede ser favorecido si la propia reacción se lleva a cabo en presencia de yodo o de un agente de yodo/oxidante apropiado; en donde el yodo puede ser, por ejemplo, el yodo de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo y el hidroyodo del mismo derivado de piridina de partida y el agente oxidante puede ser un agente capaz de oxidar, bajo las condiciones de reacción, el ion yodo, con el fin de liberar yodo en la mezcla de reacción. El yodo, o el agente de yodo/oxidante, pueden estar presentes en la mezcla de reacción, respectivamente, en cantidades de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 equivalente molar de yodo, por cada mol de compuesto de partida representado en la Fórmula II. En tal caso, sin embargo, la disolución de reacción se puede tratar subsiguientemente con un agente reductor adecuado, por ejemplo ácido ascórbico, ácido isoascórbico o dihidroxiacetona.
Los compuestos obtenidos pueden someterse a reacciones químicas adicionales para preparar otros compuestos de Fórmula I. Así, por ejemplo, se puede obtener un compuesto de Fórmula I, en donde R, R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente, tratando el compuesto obtenido con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, ácido L(-)-ascórbico.
Los compuestos presentados en esta memoria se pueden recuperar del medio de reacción, por ejemplo, mediante técnicas familiares para un técnico especializado. Estas técnicas comprenden la extracción con un disolvente orgánico adecuado, p. ej., acetato de etilo, cloroformo, cloruro de metileno y análogos o una mezcla de los mismos, la evaporación a sequedad del extracto orgánico y la recogida del residuo con un disolvente apropiado del que se separa el producto final. Alternativamente, la mezcla se puede evaporar directamente a sequedad y el residuo obtenido se recoge a su vez con un disolvente adecuado, a partir del cual el producto final se separa, o cristalización
o cromatografía. Los disolventes que se pueden emplear ventajosamente se seleccionan de agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-hexano, acetato de etilo, cloruro de metileno, etilenglicol mono-metil-éter o una mezcla de los mismos.
Los compuestos presentados en esta memoria se pueden obtener, por ejemplo con una pureza superior al 90%, a partir del producto de reacción por técnicas de purificación conocidas en la técnica, tales como cromatografía.
Los compuestos presentados en esta memoria son agentes antibacterianos útiles. Tienen actividad in vitro tanto contra bacterias Gram-positivas como Gram-negativas. Los compuestos tienen efectos antibacterianos sobre bacterias aisladas de muestras clínicas, que se pueden encontrar en la flora bacteriana intestinal en condiciones patológicas.
La actividad antibacteriana de compuestos de Fórmula I se demostró mediante la medición de la concentración mínima de la sustancia activa capaz de inhibir el crecimiento in vitro de la bacteria patógena (MIC). Se expresan en miligramos de sustancia por litro de medio de cultivo.
La actividad antibacteriana con uno de los compuestos más representativos, en donde R es un grupo acetilo, R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo metilo y R3 es hidroximetilo se midió en un gran número de cepas bacterianas que pertenecen a diferentes familias tales como Enterobacteriaceae, bacterias gram-negativas no Enterobacteriaceae, Staphylococcus. Los valores de la MIC son entre 0,06 y 128 mg/l y estos valores demuestran la eficacia antibacteriana del compuesto de Fórmula I.
En otro aspecto, los compuestos presentados en esta memoria se pueden utilizar como agentes antibacterianos, incluyendo su incorporación en composiciones farmacéuticas. Estos compuestos se pueden utilizar solos o en combinación con otros antibióticos, tales como rifampicina, rifamicina, neomicina y/o rifaximina, y en un amplio intervalo de relaciones ponderales, preferiblemente de 0,01 a 100% en peso.
En otro aspecto, la preparación farmacéutica comprende compuestos de Fórmula I con un soporte, diluyentes, o excipiente farmacéuticamente aceptables.
Por lo tanto, los compuestos presentados en esta memoria se pueden administrar por varias vías, por ejemplo por la vía oral, tópica o parenteral. Para administraciones de este tipo, las sustancias se incorporan en formulaciones de dosificación farmacéuticas convencionales. Estas formulaciones pueden contener compuestos de Fórmula I solos o en una mezcla de un compuesto de Fórmula Il u otro ingrediente farmacéutico activo con los aditivos habituales tales como, por ejemplo, edulcorantes, el aditivo usual tal como, por ejemplo, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, agentes de revestimiento y conservantes, diluyentes inertes tales como, por ejemplo, carbonato cálcico o sódico, lactosa y talco, agentes de unión, p. ej., almidón, gelatina y polivinilpirrolidona, agentes de suspensión, p. ej., metilcelulosa o hidroxietilcelulosa, y agentes humectantes tales como, por ejemplo, lecitina, estearatos de polioxietileno y monooleato de polioximetileno sorbitán.
Las preparaciones útiles para la administración tópica y parenteral pueden contener los ingredientes activos disueltos o suspendidos en agua destilada y apirógena, en mezcla con los soportes farmacéuticos comúnmente empleados.
Otro aspecto es el uso de un compuesto de Fórmula I solo, o en combinación con otro compuesto de Fórmula I, o en combinación con un compuesto de Fórmula II, o en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos para tratar o para prevenir las infecciones bacterianas. En particular, las composiciones farmacéuticas descritas actualmente pueden utilizarse para tratar un paciente que sufre un trastorno relacionado con el intestino, que incluye, pero no se limita a uno o más de síndrome del intestino irritable, diarrea, diarrea asociada con microbios, diarrea asociada a Clostridium difficile, la diarrea del viajero, hipercrecimiento bacteriano del intestino delgado, enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, encefalopatía hepática, diverticulitis y pouchitis.
En otro aspecto, los compuestos descritos en esta memoria poseen actividad antibacteriana y tienen un papel en la activación del receptor de pregnano X (PRX), un receptor nuclear que regula genes implicados en la deposición xenobiótica y endobiótica limitada y la desintoxicación.
Se proporcionan en esta memoria métodos de tratamiento, prevención o alivio de trastornos relacionados con el intestino que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos descritos en esta memoria. Trastornos relacionados con el intestino incluyen uno o más de síndrome del intestino irritable, diarrea, diarrea asociada a microbios, diarrea asociada a Clostridium difficile, la diarrea del viajero, hipercrecimiento bacteriano del intestino delgado, enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, encefalopatía hepática, diverticulitis y pouchitis.
La duración del tratamiento para un trastorno intestinal particular dependerá, en parte, del trastorno. Por ejemplo, la diarrea del viajero puede requerir solamente una duración de tratamiento de 12 a aproximadamente 72 horas, mientras que la enfermedad de Crohn puede requerir duraciones de tratamiento de aproximadamente 2 días a 3 meses. Las dosis también variarán dependiendo del estado de las enfermedades. Intervalos de dosificación adecuados se proporcionan en esta memoria más adelante.
Se proporcionan en esta memoria métodos de tratamiento o prevención de un estado patológico en un paciente sospechoso de estar expuesto a un agente de guerra biológica.
La identificación de aquellos pacientes que están en necesidad de un tratamiento profiláctico para un trastorno intestinal está dentro de la capacidad y el conocimiento de un experto en la técnica. Determinados métodos para la identificación de pacientes que están en riesgo de desarrollar un trastorno intestinal, que pueden ser tratados por los métodos descritos en esta memoria, son apreciados en las técnicas médicas tales como antecedentes familiares, antecedentes de viajes y planes de viaje previstos, la presencia de factores de riesgo asociados con el desarrollo de ese estado patológico en el paciente sujeto. Un médico experto en la técnica puede identificar fácilmente estos pacientes candidatos mediante el uso de, por ejemplo, ensayos clínicos, examen físico e historial médico/familiar/de viaje.
Un método para evaluar la eficacia del tratamiento en un sujeto incluye determinar el nivel de pre-tratamiento del hipercrecimiento bacteriano intestinal por métodos bien conocidos en la técnica (p. ej., pruebas de aliento de hidrógeno, biopsia, muestreo de las bacterias intestinales, etc.) y luego administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos presentados en esta memoria. Después de un período adecuado de tiempo
(p. ej., después de un período inicial de tratamiento) de la administración del compuesto, p. ej., 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas o 72 horas, el nivel de hipercrecimiento bacteriano se determina de nuevo. La modulación del nivel bacteriano indica la eficacia del tratamiento. El nivel de hipercrecimiento bacteriano puede determinarse periódicamente a lo largo del tratamiento. Por ejemplo, el hipercrecimiento bacteriano puede verificarse cada unas pocas horas, días o semanas para evaluar la eficacia adicional del tratamiento. Una disminución en el hipercrecimiento bacteriano indica que el tratamiento es eficaz. El método descrito se puede utilizar para rastrear o seleccionar pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento con compuestos que se presentan en esta memoria. En aún otro aspecto, un método de tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno del intestino comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos presentados en esta memoria, para tratar con ello al sujeto. Tras la identificación de un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno del intestino, por ejemplo, IBS, se administran uno o más compuestos presentados en esta memoria.
En un aspecto, métodos de evaluación de la eficacia del tratamiento con un compuesto presentado en esta memoria, o en una mezcla con otros ingredientes activos en un sujeto comprender determinar el nivel de pretratamiento de hipercrecimiento bacteriano, la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula I o II, ya sea solo o en combinación con otros ingredientes activos, y la determinación del hipercrecimiento bacteriano después de un periodo inicial de tratamiento con compuestos presentados en esta memoria, en donde la modulación del hipercrecimiento bacteriano indica la eficacia de un tratamiento antibacteriano.
La eficacia de un tratamiento se puede medir, por ejemplo, como la reducción del hipercrecimiento bacteriano. La eficacia también se puede medir en términos de una reducción de síntomas asociados con el trastorno intestinal, una estabilización de los síntomas, o el cese de los síntomas asociados con un trastorno del intestino, por ejemplo una reducción de las náuseas, hinchazón, diarrea, y similares.
En un aspecto, los métodos de monitorización del progreso de un sujeto que está siendo tratado con un compuesto presentado en esta memoria comprenden determinar el nivel de pre-tratamiento del hipercrecimiento bacteriano, la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto presentado en esta memoria, y la determinación del hipercrecimiento bacteriano después de un período inicial de tratamiento con un compuesto presentado en esta memoria, en donde la modulación del hipercrecimiento bacteriano indica la eficacia de un tratamiento anti-bacteriano.
Otro aspecto de la presente invención son las preparaciones farmacéuticas que comprenden, por ejemplo, una cantidad eficaz de un derivado de rifamicina solo o en asociación con otros ingredientes farmacéuticos activos en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la cantidad eficaz es eficaz para tratar una infección bacteriana, p. ej., hipercrecimiento bacteriano del intestino delgado, enfermedad de Crohn, encefalopatía hepática, colitis asociada a antibióticos y/o enfermedad diverticular.
Para ejemplos del uso para tratar la diarrea del viajero, véase Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2: 135-138; y Steffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M. Phil., Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D., Therapy of Travelers’ Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. Mayo de 2003, Volumen 98, Número 5.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más compuestos de las Fórmulas I o II o pueden contener una mezcla de más de uno de los compuestos representados por la misma fórmula, o una mezcla de compuestos de Fórmula I con compuestos de Fórmula II, o en una mezcla con otros ingredientes farmacéuticamente activos. Las mezclas se pueden seleccionar, por ejemplo, sobre la base de las cantidades deseadas de adsorción sistémica, perfil de disolución, la ubicación deseada en el tracto digestivo a tratar, y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender, además, un vehículo, por ejemplo, uno o más de un agente diluyente, agente aglutinante, agente lubricante, agente disgregante, agente colorante, agente aromatizante o agente edulcorante. Las composiciones se pueden formular para tabletas seleccionados revestidas y no revestidas, cápsulas de gelatina duras y blandas, píldoras recubiertas de azúcar, pastillas, láminas de oblea, gránulos y polvos en paquete sellado. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular para uso tópico, por ejemplo, ungüentos, pomadas, cremas, geles y lociones.
Los derivados de rifamicina se administran al sujeto utilizando una formulación farmacéuticamente aceptable, p. ej., una formulación farmacéuticamente aceptable que proporciona una liberación prolongada a un sujeto durante al menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas después de haber administrado al sujeto la formulación farmacéuticamente aceptable.
Estas composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración tópica u oral a un sujeto. En otras realizaciones, según se describe en detalle más adelante, las composiciones farmacéuticas presentadas en esta memoria pueden ser formuladas especialmente para la administración en forma sólida o líquida, incluyendo las adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo pociones (disoluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), tabletas, bolos, polvos, gránulos, pastas; (2) administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa tal como, por ejemplo, una disolución o suspensión estéril; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento o spray aplicado a la piel; (4) aplicación intravaginal o intrarrectal, por ejemplo como un pesario, crema o espuma; o (5) aerosol, por ejemplo como un aerosol acuoso, preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos presentados en esta memoria, a composiciones que contienen tales compuestos y/o a formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye un material farmacéuticamente aceptable, composición o vehículo, tal como una carga líquida o sólida, diluyentes, excipientes, disolventes o material encapsulante, implicado en portar o transportar el producto químico objeto desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Cada uno de los vehículos es preferiblemente "aceptable", en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no es perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa;
(2) almidones tales como almidón de maíz y fécula de patata; (3) celulosa, y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles tales como propilenglicol; (11) polioles tales como glicerol, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tampón tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua apirógena; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) disoluciones de tampón fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes tales como lauril-sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones.
Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua tales como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes quelantes de metales tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares.
Las composiciones que contienen un derivado de rifamicina incluyen las adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, aerosol y/o parenteral. Las composiciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien
conocidos en la técnica de farmacia. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped que está siendo tratado, del modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material vehículo para producir una forma de dosificación única generalmente será la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, del ciento %, esta cantidad oscilará entre aproximadamente 1% y aproximadamente noventa y nueve% de ingrediente activo, preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 70%, lo más preferiblemente de aproximadamente 40% a aproximadamente 70%.
Métodos para preparar estas composiciones pueden incluir la etapa de asociar un derivado de rifamicina solo o en mezcla con otros ingredientes activos con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un derivado de rifamicina solo o en mezcla con otros ingredientes activos con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto.
Las composiciones presentadas en esta memoria, adecuadas para la administración oral, pueden estar en forma de cápsulas, sellos, píldoras, tabletas, pastillas (utilizando una base aromatizada, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerol, o sacarosa y acacia) y/o como colutorios y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un derivado de rifamicina de Fórmula I solo o en una mezcla con otros ingredientes activos. Un compuesto también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.
El derivado de rifamicina se puede utilizar ventajosamente en la producción de preparaciones medicinales que tienen actividad antibiótica, tanto para uso oral como tópico. Las preparaciones medicinales para uso oral pueden contener, junto con los excipientes habituales, por ejemplo agentes tales como manitol, lactosa y sorbitol; agentes diluyentes tales como almidones, gelatinas, azúcares, derivados de celulosa, gomas naturales y polivinilpirrolidona; agentes lubricantes tales como talco, estearatos, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol y dióxido de silicio coloidal; agentes disgregantes tales como almidones, celulosas, alginatos, gomas y polímeros reticulados; colorantes, aromatizantes y agentes edulcorantes.
Los compuestos presentados en esta memoria incluyen preparaciones sólidas administrables por vía oral, por ejemplo tabletas revestidas y sin revestir, cápsulas de gelatina blandas y duras, píldoras recubiertas de azúcar, pastillas, láminas de oblea, gránulos y polvos en paquetes sellados u otros recipientes.
Las preparaciones medicinales para uso tópico pueden contener derivados de rifamicina de Fórmula I solos o en una mezcla de ellos o en asociación con compuestos de Fórmula Il o en una mezcla con otros ingredientes activos, junto con excipientes habituales tales como vaselina blanca, cera blanca, lanolina y derivados de los mismos, alcohol estearílico, propilenglicol, lauril-sulfato sódico, éteres de alcoholes grasos y polioxietileno, ésteres de ácidos grasos y polioxietileno, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenglicol, polietilenglicoles, metilcelulosa, hidroximetil-propilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, aluminio coloidal y silicato de magnesio, alginato de sodio.
Los compuestos presentados en esta memoria se pueden preparar en diversas formulaciones, por ejemplo preparaciones tópicas, por ejemplo ungüentos, pomadas, cremas, geles y lociones.
En formas de dosificación sólidas presentadas en esta memoria para la administración oral (cápsulas, tabletas, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquier de los siguientes: (1) cargas o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, fécula de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, y carbonato de sodio; (5) disolución de agentes retardadores tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tampón. Composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Una tableta puede fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse utilizando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, almidón-glicolato de sodio o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las tabletas, y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de compuestos presentadas en esta memoria tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden estar opcionalmente provistas de muesca o pueden prepararse con revestimientos y envueltas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición tal que liberen el o los ingredientes activos solos, o preferentemente, en una parte determinada del tracto gastrointestinal, opcionalmente de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado con uno o más de los excipientes arriba descritos.
Formas de dosificación líquidas para la administración oral de los derivados de la rifamicina de Fórmula I solos o en una mezcla de ellos o en asociación con los compuestos de Fórmula Il o en una mezcla con otros ingredientes activos incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-glicolbutileno, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y agentes conservantes.
Las suspensiones, además de los derivados de rifamicina activos de Fórmula I solos o en una mezcla de ellos o en asociación con compuestos de Fórmula Il o en una mezcla con otros ingredientes activos pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y sus mezclas.
Las composiciones farmacéuticas que se presentan en esta memoria para la administración rectal o vaginal pueden presentarse en forma de un supositorio que puede prepararse mezclando uno o más derivados de rifamicina solos o en una mezcla de ellos o en asociación con compuestos de Fórmula Il o en una mezcla con otros ingredientes activos con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que es sólida a temperatura ambiente, pero líquida a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y liberará el agente activo.
Composiciones presentadas en esta memoria que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de spray que contienen vehículos tales como se conocen en la técnica por ser apropiados.
Formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un derivado de rifamicina incluyen polvos, sprays, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. Los derivados de rifamicina activos pueden mezclarse en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservantes, tampones o propelentes que puedan ser requeridos.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de los derivados de la rifamicina presentados en esta memoria, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico , talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y sprays pueden contener, además de un derivado de rifamicina solo o en una mezcla de ellos o en asociación con compuestos de Fórmula Il o en una mezcla con otros ingredientes activos, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los sprays pueden contener adicionalmente propelentes habituales tales como hidrocarburos clorofluorados e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano.
Los derivados de rifamicina solos o en una mezcla de ellos o en asociación con compuestos de Fórmula Il o en una mezcla con otros ingredientes activos se pueden administrar alternativamente mediante aerosol. Esto se logra mediante la preparación de un aerosol acuoso, preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto. Se podría utilizar una suspensión no acuosa (p. ej., propelente fluorocarbonado). Se prefieren nebulizadores sónicos, ya que minimizan la exposición del agente a la cizalla, lo cual puede resultar en la degradación del compuesto.
Normalmente, un aerosol acuoso se prepara mediante la formulación de una disolución o suspensión acuosa del agente junto con vehículos y estabilizadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Los vehículos y estabilizadores varían con los requisitos del compuesto particular, pero típicamente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas tales como albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o azúcar-alcoholes. Los aerosoles se preparan generalmente a partir de disoluciones isotónicas.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una liberación controlada de un derivados de rifamicina solo o en una mezcla de ellos o en asociación con compuestos de Fórmula Il o en una mezcla con otros ingredientes activos para el cuerpo. Formas de dosificación de este tipo se pueden hacer disolviendo o dispersando el agente en el medio apropiado. También se pueden utilizar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del ingrediente activo a través de la piel. La velocidad de un flujo de este tipo puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el ingrediente activo en una matriz polimérica o gel.
Formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos, disoluciones y similares también se contemplan como dentro del alcance presentado en esta memoria.
Las composiciones farmacéuticas que se presentan en esta memoria, adecuadas para la administración parenteral, comprenden uno o más derivados de rifamicina solos o en una mezcla de ellos o en asociación con compuestos de Fórmula Il o en una mezcla con otros ingredientes activos en combinación con una o más disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, isotónicas, estériles y farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse justo antes del uso en disoluciones o dispersiones inyectables estériles, que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos, solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido o agentes de suspensión o espesantes.
Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas presentadas en este documento incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir en las composiciones agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas de derivados de rifamicina solos o en una mezcla de ellos o en asociación con compuestos de Fórmula Il o en una mezcla con otros ingredientes activos en polímeros biodegradables tales como polilactidapoliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Cuando los derivados de rifamicina de Fórmula I solos o en una mezcla de ellos o en asociación con compuestos de Fórmula Il o en una mezcla con otros ingredientes activos se administran como productos farmacéuticos a seres humanos y animales, pueden administrarse per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, 0,1 a 99,5% (más preferiblemente, 0,5 a 90%) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los derivados de rifamicina de Fórmula I, solos o en una mezcla de ellos o en asociación con compuestos de Fórmula Il o en una mezcla con otros ingredientes activos, que pueden utilizarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas presentadas en esta memoria, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Los niveles reales de dosificación y el curso temporal de administración de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas presentadas en esta memoria pueden variarse para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular, composición y modo de administración, sin ser tóxico para el paciente. Un intervalo de dosis ilustrativo es de 1 a 3000 mg por día.
Una dosis preferida de los derivados de rifamicina de Fórmula I presentada en esta memoria es el máximo que un paciente puede tolerar sin desarrollar efectos secundarios graves. En una realización, los derivados de rifamicina presentados en esta memoria se administran a una concentración de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal, de aproximadamente 10 -aproximadamente 100 mg/kg o de aproximadamente 40 mg -aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal. Intervalos intermedios a los valores antes citados están también dentro del alcance de la invención.
En el tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos presentados en esta memoria como el o los otros agentes farmacéuticos se administran a mamíferos (p. ej., seres humanos, hombres o mujeres) por métodos convencionales. Los agentes pueden ser administrados en una forma de dosificación única o en formas de dosificación separadas. Cantidades eficaces de los otros agentes terapéuticos son bien conocidas por los expertos en la técnica. Sin embargo, está dentro del alcance del experto en la materia determinar el intervalo óptimo de cantidades eficaces del otro agente terapéutico. En una realización presentada en esta memoria en la que se administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad eficaz del compuesto presentada en esta memoria es menor que su cantidad eficaz en el caso de que no se administre el otro agente terapéutico. En otra realización, la cantidad eficaz del agente convencional es menor que su cantidad eficaz en el caso de que no se administre el presentado en esta memoria. De esta manera, se pueden minimizar los efectos secundarios no deseados asociados con altas dosis de cualquiera de los agentes. Otras ventajas potenciales (incluyendo sin limitación regímenes de dosificación mejorados y/o un coste reducido en fármacos) resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
En diversas realizaciones, las terapias (p. ej., agentes profilácticos o terapéuticos) se administran a menos de 5 minutos de diferencia, a menos de 30 minutos de diferencia, a 1 hora de diferencia, a aproximadamente 1 hora de diferencia, a aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 horas de diferencia, a aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 3 horas de diferencia, a aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 4 horas de diferencia, a aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 5 horas de diferencia, a aproximadamente 5 horas hasta aproximadamente 6 horas de diferencia, a aproximadamente 6 horas hasta aproximadamente 7 horas de diferencia, a aproximadamente 7 horas hasta aproximadamente 8 horas de diferencia, a aproximadamente 8 horas hasta aproximadamente 9 horas de diferencia, a aproximadamente 9 horas hasta aproximadamente 10 horas de diferencia, a aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 11 horas de diferencia, a aproximadamente 11 horas hasta aproximadamente 12 horas de diferencia, a aproximadamente 12 horas hasta 18 horas de diferencia, a 18 horas hasta 24 horas de diferencia, a 24 horas hasta 36 horas de diferencia, a 36 horas hasta 48 horas de diferencia, a 48 horas hasta 52 horas de diferencia, a 52 horas hasta 60 horas de diferencia, a 60 horas hasta 72 horas de diferencia, a 72 horas hasta 84 horas de diferencia, a 84 horas hasta 96 horas de diferencia o a 96 horas a 120 horas de diferencia. En realizaciones preferidas, dos o más terapias se administran dentro de la visita del mismo paciente.
En determinadas realizaciones, uno o más compuestos presentados en esta memoria y una o más de otras terapias
(p. ej., agentes profilácticos o terapéuticos) se administran cíclicamente. La terapia cíclica implica la administración de una primera terapia (p. ej., un primer agente profiláctico o terapéutico) durante un periodo de tiempo, seguido de la administración de una segunda terapia (p. ej., un segundo agente profiláctico o terapéutico) durante un periodo de tiempo, opcionalmente seguido por la administración de una tercera terapia (p. ej., agente profiláctico o terapéutico) durante un período de tiempo y así sucesivamente, y repitiendo esta administración secuencial, es decir, el ciclo con el fin de reducir el desarrollo de resistencia a una de las terapias, para evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o para mejorar la eficacia de las terapias.
En determinadas realizaciones, se puede repetir la administración de los mismos compuestos que se presentan en esta memoria y las administraciones se puede separar por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses, o al menos 6 meses. En otras realizaciones, se puede repetir la administración de la misma terapia (p. ej., agente profiláctico o terapéutico) que no sea derivados de rifamicina y la administración se puede separar por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses, o al menos 6 meses.
Determinadas indicaciones pueden requerir tiempos de tratamiento más largos. Por ejemplo, el tratamiento de la diarrea del viajero puede durar sólo entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 72 horas, mientras que un tratamiento para la enfermedad de Crohn puede oscilar entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 3 meses.
En esta memoria también se proporcionan kits, por ejemplo kits para el tratamiento de un trastorno intestinal en un sujeto. Los kits pueden contener, por ejemplo, uno o más de los derivados de rifamicina solos o en una mezcla de ellos o en asociación con compuestos de Fórmula Il o en una mezcla con otros ingredientes activos y las instrucciones para su uso. Las instrucciones de uso pueden contener información de prescripción, información de dosificación, información de almacenamiento y similares.
También se proporcionan composiciones envasadas, y éstas pueden comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de un derivado de rifamicina solo o en asociación con compuestos de Fórmula Il o en una mezcla con otros ingredientes activos y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se formula para el tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno del intestino, y envasadas con instrucciones para el tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno intestinal.
Ejemplo 1
Síntesis de acetato de (12'Z,14'E,24'E)-5’17’,19'-trihidroxi-12'-(hidroximetil)-23'-metoxi-2',4’,16’,18',20',22'hexametil-1',4,6'11’-tetraoxo-1',2'-dihidro-6’Η-espiro[1,3-dioxolano-2,9'-[2,7] epoxipentadeca[1,11,13]trienoimino) nafto[2,1-b]furan-21’-ilo
Este ejemplo proporciona un método para preparar el compuesto de Fórmula Il, en donde R es acetilo, R1 es hidrógeno, R2 es para-metilo y R3 es hidroximetilo.
Un cultivo de Nocardia mediterranea (ATCC 31064) se propagó durante 6-8 días en agar de Benett y se incubó a 28°C. Dos matraces Erlenmeyer de 500 ml se inocularon, bajo condiciones estériles, con el cultivo obtenido a partir de la porción inclinada del agar. Los matraces contenían 100 ml de la composición de medio vegetativo tal como se describe en la Tabla 1.
Tabla 1
Componente
Cantidad
Extracto de carne de res
5 g
Extracto de levadura
5 g
Peptona
5 g
Caseína hidrolizada
3 g
El pH se ajustó a 7,3 con NaOH 1M. Los matraces, inoculados de este modo, se colocaron en un agitador alternativo a 28°C durante 72 horas. Se utilizó el contenido de los dos matraces Erlenmeyer como inóculo vertiéndolo en un pre-fermentador de 10 litros que contiene 4 litros del medio vegetativo arriba mencionado. La incubación se llevó a cabo a 28°C con una agitación de 300 rpm y una aireación de 1 v/v/m. Después de 48 horas de crecimiento se obtuvo un volumen de 7-10% de células empaquetadas.
En la etapa siguiente las células se utilizaron como inóculo en un fermentador de vidrio de 10 litros que contenía 4 litros de la composición del medio como se describe a continuación y en la Tabla 2:
Tabla 2
Componente
Cantidad
Harina de cacahuete
25 g
Harina de soja
5 g
(NH4)2SO4
9,5 g
MgSO4·7H2O
0,85 g
Glucosa
95 g
Glicerol
40 g
KH2PO4
1 g
Propilenglicol
5 g
CaCO3
8,5 g
Dietilbarbiturato de Na
1,7 g
CuSO4·5H2O
2,8 mg
FeSO4·7H2O
8,5 mg
ZnSO4·7H2O
42,5 mg
MnSO4·7H2O
3,4 mg
CaCl2·7H2O
1,7 mg
(NH4)6Mo7O24·4H2O
0,85 mg
H2O hasta
1 litro
El pH se ajustó a 7,8 con NaOH y se esterilizó durante 60 minutos a 120°C. Después de la esterilización el pH era de 6,4. Como inóculo se utilizó una cantidad del contenido del pre-fermentador igual al 5% del contenido del fermentador. La fermentación se llevó a cabo a 28°C con una agitación de 750 rpm y una aireación a una tasa de 1 v/v/m. Silicona A se utilizó como antiespumante. El caldo de cultivo se volvió de un color rojo-pardo característico durante la fermentación. Después de aproximadamente 200 horas de crecimiento se obtuvo un volumen de células empaquetadas. El pH del caldo era 7,5, y luego el caldo se recogió para separar las células.
El micelio se separó por filtración y se desechó. El filtrado se ajustó a pH 2,0 con ácido clorhídrico al 10% (v/v) y se extrajo tres veces con un volumen igual de acetato de etilo. Los extractos reunidos se concentraron a sequedad bajo vacío a 35°C y el residuo se disolvió en tampón fosfato de sodio 0,005 M pH 7,5. Se añadió nitrito de sodio para dar una concentración final de 0,2% (p/v). Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, la disolución tampón se extrajo tres veces con un volumen igual de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se concentraron a sequedad bajo vacío a 35°C. El extracto se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de
sílice en condición isocrática de elución con una mezcla de disolventes diclorometano/metanol en la relación 40/1 (v/v), velocidad lineal de 2,65 cm/min, con una capacidad de carga de 1 gramo de mezcla a separar en 13 mililitros de fase estacionaria.
El compuesto obtenido se analizó en HPLC, utilizando una columna Hypersil ODS que tiene unas dimensiones de 250 mm de longitud y 4,4 mm de diámetro, eluida en condición isocrática con acetonitrilo/tampón fosfato de sodio biácido 0,025 M, pH 7,0, en la relación 1/1 (v/v) con un caudal de 1 ml/min. Se recogió la fracción cromatográfica con una pureza superior al 90% y el disolvente se concentró a sequedad bajo vacío. El perfil cromatográfico de compuesto de Fórmula Il, en donde R es acetilo, R1 es hidrógeno, R2 es p-metilo y R3 es hidroximetilo, caracterizado por un tiempo de retención (RT) de 7,45 min se encuentra en la Figura 1. El compuesto fue identificado por 1H-RMN y el espectro se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 2
Síntesis de 6-oleato de (16Z,18E,28E)-25-(acetiloxi)-5,21,23-trihidroxi-16-(hidroximetil)-27-metoxi2,4,11,20,22,24,26-heptametil-1,15-dioxo-1,13-dihidro-2H-2,7(epoxipentadeca[1,11,13]trienoimino)furo[2",3":7',8']nafto[1’,2’:4,5]imidazo[1,2-a]piridin-8-io.
Este compuesto es el compuesto de Fórmula I, en donde R es acetilo, R1 es hidrógeno, R2 es p-metilo y R3 es hidroximetilo.
Una disolución de 200 mg de acetato de (12'Z,14'E,24'E)-5’17’,19'-trihidroxi-12'-(hidroximetil)-23'-metoxi2',4’,16’,18',20',22'-hexametil-1',4,6'11’-tetraoxo-1',2'-dihidro-6’Η-espiro[1,3-dioxolano-2,9'-[2,7] epoxipentadeca[1,11,13]trienoimino) nafto[2,1-b]furan-21’-ilo, obtenida según se describe en el Ejemplo 1, se disolvió en 0,6 ml de agua destilada y se añadieron 0,5 ml de etanol bajo agitación a temperatura ambiente con 82 mg de 2-amino-4-metil-piridina. La mezcla de reacción se mantuvo a 47°C durante aproximadamente cinco horas hasta la desaparición completa del reactivo de Fórmula Il mediante análisis de HPLC en el mismo reseñado en el Ejemplo 1. La disolución se llevó a temperatura ambiente y se añadieron 5 mg de ácido ascórbico. La disolución se acidificó a pH 2,0 con HCl concentrado y después la disolución se extrajo con dos partes alícuotas de aproximadamente 1,0 ml de acetato de etileno. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad.
El compuesto obtenido, analizado en HPLC en las mismas condiciones del Ejemplo 1, se caracteriza por un RT de 6,2 min, con una pureza correspondiente a 95% y el cromatograma se encuentra en la Figura 3. El compuesto obtenido se identificó en espectroscopía FT-IR, 1H-RMN, 13C-RMN y el peso molecular se determinó con espectroscopia de EIMS.
Espectro I.R.-se observaron bandas de absorción características en las siguientes frecuencias (en cm-1), que se obtiene con una película de NaCl: 3400, 2972, 2929,6, 1717,7, 1654,3, 1690,0, 1543,6, 1508,5, 1475,7, 1454,5, 1373,8, 1322,9 , 1233,4, 1157,3, 1106.4, 1059,7, 1021,5, 974,8, 949,3, 877,2, 800,8, 732,8. El espectro se muestra en la Figura 4 y los datos están de acuerdo con las estructuras propuestas.
Espectro de 1H-RMN-. Se observaron picos de resonancia característicos en lo siguiente (expresado como ppm): 0,34 (d, 3H), 0,76 (d, 3H), 0,97 (d, 3H), 1,27 (m, 1H) 1,44 ( m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,37 (d, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,50 (d, 1H) , 4,63 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 14,73 (s, 1H), 16,89 (s, 1H), en donde s = singlete, d = doblete, m = multiplete. El espectro se muestra en la Figura 5 y los datos están de acuerdo con la estructura propuesta.
Espectro de 13C-RMN-. Picos de resonancia característicos se observaron en la siguiente • (expresado como ppm): 7,14, 7,47, 8,75, 10,90, 17,25, 20,79, 22,33, 32,81, 36,87, 38,14, 38,35, 57,24, 65,13, 72,35, 74,31, 77,16, 77,62, 97,51, 103,98, 104,53, 108,43, 109,58, 111,77, 114,29 114,29, 114,37, 117,74, 119,09, 122,77, 125,39, 129,26, 139,09, 139,28, 141,15, 144,54, 147,93, 153,59, 169,05, 172,08, 172,14, 181,82, 189,19. El espectro se muestra en la Figura 6 y los datos están de acuerdo con la estructura propuesta.
EIMS: El peso molecular fue determinado con el parámetro de sintonización ESI + y ESI-, con un capilar de 3,00KV, un cono de 25V y un extractor de 3KV. El espectro se encuentra en la Figura 7 y el compuesto obtenido tenía un peso molecular correspondiente a 801.
Ejemplo 3
Concentración mínima de la sustancia activa capaz de inhibir el crecimiento in vitro de la bacteria patógena(CIM)
La concentración mínima de la sustancia activa capaz de inhibir el crecimiento in vitro de la bacteria patógena (CIM) se determinó con el método de microdilución tal como se describe en el Comité Nacional de Normas de Laboratorio Clínico NCCLS, 2003 y E. coli (ATCC 25922), P. aeruginosa (ATCC 27853), S. aureus (ATCC 29213), E. faecalis (ATCC 29212) se insertaron como un patrón de control.
La Tabla 3 presenta los resultados de la concentración mínima de inhibición del crecimiento in vitro en diferentes cepas de bacterias gram-negativas.
La Tabla 4 presenta los resultados de la concentración mínima de inhibición del crecimiento in vitro en diferentes cepas de Staphylococcus spp y Enterococus spp.
Ejemplo 4
Uso de 6-oleato de (16Z,18E,28E)-25-(acetiloxi)-5,21,23-trihidroxi-16-(hidroximetil)-27-metoxi2,4,11,20,22,24,26-heptametil-1,15-dioxo-1,13-dihidro-2H-2,7(epoxipentadeca[1,11,13]trienoimino)furo[2",3":7',8']nafto[1’,2’:4,5]imidazo[1,2-a]piridin-8-io en la infección bacteriana.
Se identifica un paciente que sufre una infección bacteriana. Al paciente se administra una formulación farmacéutica que contiene 6-oleato de (16Z,18E,28E)-25-(acetiloxi)-5,21,23-trihidroxi-16-(hidroximetil)-27-metoxi2,4,11,20,22,24,26-heptametil-1,15-dioxo-1,13-dihidro-2H-2,7(epoxipentadeca[1,11,13]trienoimino)furo[2",3":7',8']nafto[1’,2’:4,5]imidazo[1,2-a]piridin-8-io (Compuesto I, en donde R es acetilo, R1 es hidrógeno, R2 es metilo y R3 es hidroximetilo). Después de transcurrir 10 días de tratamiento utilizando la formulación anterior, se reduce el nivel de infección bacteriana en el paciente.
Ejemplo 5
Síntesis de un derivado de Fórmula I
(fuera del alcance de la presente invención)
Compuestos alternativos de fórmula I se sintetizan de acuerdo con el siguiente procedimiento. En particular, este procedimiento se utiliza para preparar compuestos de fórmula I, en donde R es acetilo, R1 es uno de alquilo (C1-4), benciloxi, mono-y di-alquil (C1-3) amino-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-4), hidroxi-metilo, hidroxi-alquilo (C2-4) y nitro, y R2 es uno de alquilo (C1-4), benciloxi, mono-y di-alquil (C1-3) amino-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-4), hidroxi-metilo, hidroxi-alquilo (C2-4) y nitro, o R1 y R2 tomados junto con dos átomos de carbono consecutivos del núcleo de piridina forman un anillo de benceno no sustituido, o mono-sustituido o di-sustituido con metilo o etilo, y R3 es uno de hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo.
Una disolución de 200 mg de Fórmula II, producida sustancialmente como se describe en el Ejemplo 1, se disuelve en 0,6 ml de agua destilada y 0,5 ml de etanol, añadido bajo agitación a temperatura ambiente con 82 mg de una 2amino-piridina de Fórmula III, sustituida con uno o dos de los siguientes sustituyentes en las posiciones R1 o R2: alquilo (C1-4), benciloxi, mono-y di-alquil (C1-3) amino-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-4), hidroxi-metilo, hidroxialquilo (C2-4) y nitro, y R2 es uno de alquilo (C1-4), benciloxi, mono-y di-alquil (C1-3) amino-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-3)alquilo (C1-4), hidroxi-metilo, hidroxi-alquilo (C2-4) y nitro, o está sustituida de modo que R1 y R2, tomados junto con dos átomos de carbono consecutivos del núcleo de piridina, forman un anillo de benceno no sustituido, o monosustituido o di-sustituido con metilo o etilo. La mezcla de reacción se mantiene a una temperatura de 47°C durante aproximadamente cinco horas hasta la desaparición del reactivo de Fórmula Il mediante análisis HPLA en la misma reseñado en el Ejemplo 1. La disolución se lleva a temperatura ambiente y se añaden 5 mg de ácido ascórbico. La disolución se acidifica a pH 2,0 con HCl concentrado y después la disolución se extrae con dos partes alícuotas de aproximadamente 1,0 ml de acetato de etileno. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan hasta sequedad. El compuesto obtenido se caracteriza en HPLC según se describe en el Ejemplo 1. El compuesto obtenido de fórmula I, después de la reacción completa, se caracteriza por un RT. El compuesto obtenido se identifica en espectroscopía FT-IR, 1H-RMN, 13C-RMN y el peso molecular se determina con espectroscopia de EIMS.
Ejemplo 6
Síntesis de un derivado de Fórmula I
(fuera del alcance de la presente invención)
Compuestos alternativos de fórmula I se producen de acuerdo con el siguiente procedimiento. En particular, este procedimiento se utiliza para preparar compuestos de fórmula I, en donde R es acetilo, R1 es uno de alquilo (C1-4), benciloxi, mono-y di-alquil (C1-3) amino-alquilo (C1-4) alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-4), hidroxi-metilo, hidroxi-alquilo (C2-4) y nitro, y R2 es uno de alquilo (C1-4), benciloxi, mono-y di-alquil (C1-3) amino-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-4), hidroxi-metilo, hidroxi-alquilo (C2-4) y nitro, o R1 y R2 tomados junto con dos átomos de carbono consecutivos del
núcleo de piridina forman un anillo de benceno no sustituido, o mono-sustituido o di-sustituido con metilo o etilo, y R3 es uno de hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo.
Un cultivo de Nocardia mediterranea (ATCC 31064) se propaga durante 6-8 días en agar de Benett y se incuba a 28°C. Con el cultivo obtenido a partir de la porción inclinada del agar se inoculan en condiciones estériles dos matraces Erlenmeyer de 500 ml. Los matraces contienen 100 ml de la composición de medio vegetativo tal como se describe en la Tabla 1 en el Ejemplo 1.
El pH se ajusta a 7,3 con NaOH 1M. Los matraces, inoculados de esta manera, se colocan en un agitador alternativo a 28°C durante 72 horas. El contenido de los dos matraces Erlenmeyer se utiliza como inóculo vertiéndolo en un prefermentador de 10 litros que contiene 4 litros del medio vegetativo arriba mencionado. La incubación se lleva a cabo a 28°C con una agitación de 300 rpm y una aireación de 1 v/v/m. Después de 48 horas de crecimiento se obtiene un volumen de 7-10% de células empaquetadas.
En la etapa siguiente las células se utilizan como un inóculo en un fermentador de vidrio de 10 litros que contiene 4 litros de la composición del medio según se describe a continuación y en la Tabla 2 en el Ejemplo 1.
El pH se ajusta a 7,8 con NaOH y se esteriliza durante 60 minutos a 120°C. Después de la esterilización, el pH es 6,4. Una cantidad del contenido del pre-fermentador igual al 5% del contenido del fermentador se utiliza como un inóculo. La fermentación se lleva a cabo a 28°C con una agitación de 750 rpm y una aireación a una tasa de 1 v/v/m. Como antiespumante se utiliza Silicona A. El caldo de cultivo se vuelve de un color rojo-pardo característico durante la fermentación. Después de aproximadamente 200 horas de crecimiento se obtiene un volumen de células empaquetadas. El pH del caldo es 7,5, y el caldo se recoge a continuación para separar las células.
El micelio se separa mediante filtración y se desecha. El filtrado se ajusta a pH 2,0 con ácido clorhídrico al 10% (v/v) y se extrae tres veces con un volumen igual de acetato de etilo. Los extractos reunidos se concentran hasta sequedad bajo vacío a 35°C y el residuo se disuelve en tampón fosfato de sodio 0,005 M, pH 7,5. Se añade nitrito de sodio para dar una concentración final de 0,2% (p/v). Después de agitar durante 30 min a la temperatura ambiente, la disolución tampón se extrae tres veces con un volumen igual de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se concentran hasta sequedad bajo vacío a 35°C. El extracto se purifica utilizando cromatografía en columna de gel de sílice en las mismas condiciones del Ejemplo 1.
El compuesto obtenido, que tiene un RT de 7,45 min se disuelve en 0,6 ml de agua destilada y 0,5 ml de etanol se añaden bajo agitación a temperatura ambiente con 82 mg de 2-amino-4-metil-piridina. La mezcla de reacción se mantiene a 47°C durante aproximadamente cinco horas hasta la desaparición completa del reactivo de Fórmula Il mediante análisis de HPLC en la misma reseñado en el Ejemplo 1. La disolución se lleva a temperatura ambiente y se añaden 5 mg de ácido ascórbico. La disolución se acidifica a pH 2,0 con HCl concentrado y después la disolución se extrae con dos partes alícuotas de aproximadamente 1,0 ml de acetato de etileno. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan hasta sequedad.
El compuesto obtenido se analiza en HPLC en las mismas condiciones del Ejemplo 1, se caracteriza por un RT de 6,2 min, con una pureza correspondiente a 95%.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I
    en donde:
    R es acetilo, R1 es hidrógeno, R2 es p-metilo y R3 es hidroximetilo, y que es 6-oleato de (16Z,18E,28E)-25-(acetiloxi)5,21,23-trihidroxi-16-(hidroximetil)-27-metoxi-2,4,11,20,22,24,26-heptametil-1,15-dioxo-1,13-dihidro-2H-2,7(epoxipentadeca[1,11,13]trienoimino)furo[2”,3”:7’,8’]nafto[1’,2’:4,5]imidazo[1,2-a]piridin-8-inio-6-olate.
  2. 2. Un procedimiento para sintetizar un compuesto de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II,
    en donde R es acetilo, y R3 es hidroximetilo con 2-amino-4-metilpiridina, en presencia de un disolvente orgánico, una mezcla de más de un disolvente orgánico, o una mezcla de un disolvente orgánico con agua, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 60ºC, durante un tiempo entre 1 y 100 horas.
  3. 3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en
    15 hidrocarburos aromáticos, alcanol alifático, hidrocarburos halogenados, éster alquílico inferior de ácidos alifáticos inferiores, glicoles, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, y una combinación de los mismos, o en una mezcla con agua en diferente relación volumétrica.
  4. 4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables.
    20 5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, opcionalmente junto con uno o más antibióticos adicionales, para uso en un método de tratar, prevenir o aliviar un hipercrecimiento bacteriano en un paciente que padece un trastorno relacionado con el intestino.
  5. 6. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el trastorno relacionado con el intestino es uno o más de síndrome del intestino irritable, la diarrea del viajero, hipercrecimiento bacteriano del
    25 intestino delgado, enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, encefalopatía hepática, diverticulitis, enteritis o colitis.
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