KR20110124060A - Ｗｔａ를 유효성분으로 함유하는 백신 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 WTA (wall teichoic acid)를 유효성분으로 함유하는 백신 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 포도상구균 (Staphylococcus aureus)으로부터 정제된 WTA를 유효성분으로 함유하는 포도상구균 감염 예방용 백신 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 백신 조성물을 MBL 및/또는 항-WTA 항체가 존재하지 않거나, 저 농도로 존재하는 개체, 특히 소아에 접종하는 경우 급성 호흡기 감염과 같은 포도상구균의 감염을 효과적으로 예방할 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 WTA (wall teichoic acid)를 유효성분으로 함유하는 백신 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 포도상구균 (Staphylococcus aureus)으로부터 정제된 WTA를 유효성분으로 함유하는 포도상구균 감염 예방용 백신 조성물에 관한 것이다.
선천성 면역 (innate immunity)은 병원균의 보존된 분자 패턴을 인식하는 "패턴 인식 (pattern-recognition)"을 통하여 병원체을 감지하는 진화적으로 보존된 1차적 숙주 방어 체계이다. 특히, 보체 시스템 (complement system)은 mannose-binding lectin (MBL)과 같은 가용성 패턴 인식 분자에 의하여 매개되는 선천성 면역 방어 체계이다.
MBL은 콜라겐, 넥 (neck) 및 카보하이드레이트 인식 도메인으로 이루어지는 콜렉틴 패밀리 (collectin family) 중 콜라겐성 렉틴으로 인간을 포함한 포유동물의 혈청에 존재한다. MBL은 병원균의 glycopolymer에 존재하는 mannose와 N-acetylglucosamine (GluNAc)에 결합한다. 상기 결합은 MBL-associated serine protease-1, 2 및 3 (MASP-1, 2 및 3)을 통한 렉틴 보체 시스템을 활성화시킨다. MASP-2는 C4를 절단하고, 다음으로 C2를 절단하여 C3 convertase인 C4bC2a를 형성시키고, MASP-1은 다른 경로를 통하여 factor D를 절단한다.
소아의 옵소닌화의 결손과 관련하여 혈청 MBL의 결핍이 인간에서 처음으로 확인되었다. 또한, MBL 결핍은 소아의 급성 호흡기 감염을 포함하는 감염 감수성을 증가시키는 것으로 확인되었다. 최근의 연구는 S. aureus의 성장을 억제시키는데 MBL- 또는 MBL/MASP complex mediated opsonophagocytosis가 요구됨을 확인하였다.
S. aureus는 인간 병원체로서 상처 감염 및 패혈증을 일으키는 것으로 알려져 있다. S. aureus의 주된 세포벽 관련 당중합체는 wall teichoic acid (WTA) 및 lipoteichoic acid (LTA)를 포함한다. WTA와 LTA는 ribitol phosphate와 glycerol phosphate의 반복 단위를 포함하며, GlcNAc 치환체 또는 D-Ala ester로 수식될 수 있다. LTA가 세포막에 부착되어 있는 반면, WTA는 펩티도글리칸 (peptidoglycan, PG) 층에 공유 결합되어 있으며, S. aureus가 코 점막 세포로 부착하는 것에 관여하는 것으로 알려져 있다.
최근의 연구는 MBL이 S. aureus에 결합하여 보체 시스템을 활성화시킬 수 있음을 보고하였으나, S. aureus의 당중합체가 MBL에 의하여 인식되는지는 확인되지 않고 있다.
본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 S. aureus로부터 얻어진 WTA를 유효성분으로 함유하는 포도상구균 감염 예방용 백신 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여,
본 발명은 WTA (wall teichoic acid)를 유효성분으로 함유하는 백신 조성물을 제공한다.
상기 WTA는 포도상구균(Staphylococcus aureus)으로부터 얻어진다.
상기 WTA는 포도상구균의 WTA-부착 펩티도글리칸 (peptidoglycan)으로부터 얻어진다.
상기 조성물은 포도상구균 감염 예방용으로 사용된다.
상기 포도상구균 감염은 급성 호흡기 감염 (acute respiratory tract infections)일 수 있다.
상기 조성물은 혈장 MBL (mannose binding lectin)이 존재하지 않거나 또는 저 농도로 존재하는 개체를 접종 대상으로 하는 것이 바람직하다.
상기 조성물은 항-WTA 항체 (anti-WTA antibody)가 존재하지 않거나 또는 저 농도로 존재하는 개체를 접종 대상으로 하는 것이 바람직하다.
상기 조성물은 혈장 MBL 및 항-WTA 항체가 존재하지 않거나 또는 저 농도로 존재하는 개체를 접종 대상으로 하는 것이 바람직하다.
상기 개체는 소아 (infant)인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 백신 조성물을 MBL 및/또는 항-WTA 항체가 존재하지 않거나, 저 농도로 존재하는 개체, 특히 소아에 접종하는 경우 급성 호흡기 감염과 같은 포도상구균의 감염을 효과적으로 예방할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 효소처리에 의한 포도상구균의 펩티도글리칸으로부터 포도상구균 WTA를 얻는 것을 보여주는 모식도이고,
도 2는 포도상구균 WTA의 정제 결과를 보여주는 것이고,
도 3은 포도상구균에 MBL 결합은 포도상구균 tagO 유전자를 요구함을 보여주는 결과이고,
도 4는 포도상구균 WTA가 인간 MBL의 리간드임을 보여주는 결과이고,
도 5는 성인의 혈청 MBL은 포도상구균 WTA에 결합하지 않음을 보여주는 결과이고,
도 6은 항-WTA 항체가 MBL이 WTA에 결합하는 것을 저해함을 보여주는 결과이고,
도 7은 소아 혈청에서 MBL 결합과 IgG 결합을 보여주는 결과이고,
도 8은 포도상구균 WTA에 결합된 MBL에 의하여 neutrophilic phagocytosis가 일어남을 보여주는 결과이고,
도 9는 MBL의 포도상구균에의 결합이 MBL의 카보하이드레이트 인식 도메인에 의하여 중재되는 것을 보여주는 결과이고,
도 10은 성인 혈청으로부터 MBL 결합과 C4 침착을 보여주는 결과이고,
도 11은 포도상구균에의 MBL 결합은 IgG 결핍 성인 혈청에서 회복됨을 보여주는 결과이고,
도 12는 소아 혈청으로부터 MBL 결합과 C4 침착을 보여주는 결과이다.
도 2는 포도상구균 WTA의 정제 결과를 보여주는 것이고,
도 3은 포도상구균에 MBL 결합은 포도상구균 tagO 유전자를 요구함을 보여주는 결과이고,
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도 5는 성인의 혈청 MBL은 포도상구균 WTA에 결합하지 않음을 보여주는 결과이고,
도 6은 항-WTA 항체가 MBL이 WTA에 결합하는 것을 저해함을 보여주는 결과이고,
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도 11은 포도상구균에의 MBL 결합은 IgG 결핍 성인 혈청에서 회복됨을 보여주는 결과이고,
도 12는 소아 혈청으로부터 MBL 결합과 C4 침착을 보여주는 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 WTA를 유효성분으로 함유하는 백신 조성물을 제공한다. 상기 WTA는 포도상구균(Staphylococcus aureus)에 존재하는 표면 항원으로서, 포도상구균의 펩티도글리칸 층에 부착되어 존재한다.
WTA는 펩티드글리칸 층에 부착되어 있으므로, 공지의 펩티도글리칸 분해 효소를 사용하여 WTA를 분리할 수 있다. 상기 분해효소는 특별히 제한되지는 않으나, 라이소자임 (lysozyme) 또는 라이소스타핀 (lysostaphin) 등을 예로 들 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은 포도상구균 감염 예방용으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 포도상구균에 의한 급성 호흡기 감염 (acute respiratory tract infections)의 예방용일 수 있다.
본 발명의 백신 조성물을 접종하는 대상은 혈장 MBL (mannose binding lectin)이 존재하지 않거나 또는 저 농도로 존재하는 개체를 접종 대상으로 하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 백신 조성물은 항-WTA 항체 (anti-WTA antibody)가 존재하지 않거나 또는 저 농도로 존재하는 개체를 접종 대상으로 하는 것이 바람직하다. 나아가, 본 발명의 백신 조성물은 혈장 MBL 및 항-WTA 항체가 모두 존재하지 않거나 또는 저 농도로 존재하는 개체를 접종 대상으로 하는 것이 바람직하다. 상기 저 농도라 함은 혈장에서의 농도가 2% 이하인 경우를 의미한다. 상기 개체는 인간을 포함하는 포유류일 수 있으며, 바람직하게는 생후 12개월 이하의 소아 (infant)인 것이 바람직하다.
본 발명의 백신 조성물에는 WTA 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 보강제 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 백신 조성물에 사용되는 담체는 투여 방법 및 경로, 그리고 표준 약물 조성물을 기초로 선택되고, 예를 들면, 담체 단백질 (즉, 소혈청 알부민(BSA), 난백 알부민(OVA), 인간혈청 알부민(HSA) 및 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH)), 용해제 (즉, 에탄올, 폴리솔베이트 및 Cremophor ELTM), 등장화제, 보존제, 항산화제, 부형제 (즉, 락토스, 전분, 결정성 셀룰로오스, 만니톨, 말토스, 인산 수소 칼슘, 경무수 규산 및 탄산칼슘), 결합제 (즉, 전분, 폴리비닐피로리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 및 아라비아검), 윤활제 (즉, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 및 경화유 등) 및 안정화제 (즉, 락토스, 만니톨, 말토스, 폴리솔베이트, 마크로졸, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유)일 수 있다. 필요에 따라, 글리세린, 디메틸아세트아미드, 70% 젖산 나트륨, 계면활성제 또는 염기성 물질 (즉, 수산화 나트륨, 에틸렌디아민, 에탄올 아민, 중탄산나트륨, 알기닌, 메글루민 또는 트리스아미노메탄) 등을 부가할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 WTA를 포함하는 백신 조성물은 항원성을 강화하기 위하여, 담체 단백질로서 공지의 KLH 용액 (Calbiotec, 50% 글리세롤 용액 1ml 당 125mg를 용해시킴)과 결합될 수 있다.
본 발명에 따른 백신 조성물에 사용되는 희석제는 투여 방법 및 경로, 그리고 실제 표준 약물 조성물을 기초로 하여 선택될 수 있다. 희석제의 예시는 물, 생리식염수, 인산염 완충 생리식염수 및 중탄산염 용액을 포함한다.
본 발명에 따른 백신 조성물에 사용되는 보강제는 투여 방법 및 경로, 그리고 실제 표준 약물 조성물을 기초로 선택된다. 보강제의 예시는 콜레라 독소, 대장균의 이열성 장독소(LT), 리포좀 및 면역 자극성 복합체(ISCOM)를 포함한다.
투여 경로는 포도상구균 감염의 염려가 있는 투여대상의 연령, 체중, 성별 및 일반적인 건강상태에 따라 다를 수 있으나, 투여는 경구투여 및 비경구투여 (예를 들면, 정맥 투여, 동맥 투여 및 국소 투여) 경로 중 어느 것으로도 투여될 수 있다. 그중에서도, 비경구투여가 바람직하다.
경구투여 및 비경구투여용 제형 및 그것의 제조방법은 당업자에게 주지되어 있다. 경구투여 및 비경구투여용 제형은 통상적인 공정, 예를 들면, 본 발명에 따른 백신 조성물을, 예를 들면, 앞서 언급한 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 제조될 수 있다. 경구투여용 제형의 예시는 용제, 정제, 과립제, 가루약 또는 캡슐제와 같은 고체 또는 액체 제형을 포함한다. 비경구투여용 제형의 예시는 용제, 현탁제, 연고제, 크림, 좌제, 안제, 점비제 및 점이제를 포함한다. 본 제제의 서방을 원하면, 생물 분해성 폴리머 (예를 들면, 폴리-D,L-락티드-코-그리코시드 또는 폴리글리코시드)를 버크 기재에 첨가할 수 있다 (예를 들면, 미국특허 제5,417,986호, 제4,675,381호 및 제4,450,150호 참조). 경구투여의 경우, 풍미제 및 착색료가 첨가될 수 있다. 적절한 약제학적 담체, 희석제와 그것의 사용을 위한 약제학적 필요한 물질은 Remington's Pharmaceutical Sciences에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 백신 조성물의 투여량은 보강제의 종류, 투여 방법 및 빈도, 및 원하는 효과를 기초로 결정되며 일반적으로 성인 1회 투여시 WTA 1㎍ 내지 100mg일 수 있다. 본 발명의 백신 조성물에 보강제가 첨가되는 경우, 투여량은 일반적으로 성인 1회 투여시 WTA 1㎍ 내지 1mg일 수 있다. 상기 투여는 필요한 경우 수회 투여될 수 있다. 예를 들면, 1 주일 간격으로 초기 백신접종 및 그 다음 3회 보강 백신접종이 수행될 수 있다. 선택적으로, 보강 주사 및 두번째 보강 백신접종은 각각 동일한 제제를 사용하여 첫번째 면역화로부터 8 내지 12번째 주 및 16 내지 20번째 주에 수행될 수 있다.
[
실시예
]
1. 단백질, 혈청, 세균
native human MBL/MASP 복합체와 human L-ficolin을 Matsushita, M. and Fujita, T., J. Exp. Med. 176, 1497-1502 (1992) 및 Matsushita, M. et al., J. Biol. Chem. 271, 2448-2454 (1996)에서 설명된 방법에 따라 분리하였다.
재조합 인간 MBL을 CHO 세포주에서 발현시키고, Kang, H. J. et al., Immunology 122, 335-342 (2007)에서 설명된 바와 같이 크로마토그래피로 정제하였다. MBL 결핍 혈청을 MBL 유전자의 코돈 54 돌연변이에 대한 동형접합성 인간으로부터 얻었고, C1q-결핍 혈청을 Calbiochem/EMD Biosciences (San Diego, CA)로부터 얻었다. 소아 (infant) 혈청을 임상 실험실에서 얻었고, 성인 혈청을 건강한 지원자로부터 얻었다.
S. aureus 표면 성분 돌연변이체는 RN4220의 유도체들이고, 이를 표 1에 열거하였다. 모든 세균은 항생제가 공급된 Luria Bertani 배지에서 배양되었다.
T002 종 (RN4200 Δ oatA :: erm)은 oatA 유전자의 중앙 오픈 리딩 프레임 지역을 harboring하는 pMutinT3 플라스미드의 통합을 통하여 구축하였다. pStagO는 S. aureus tagO 유전자를 harboring하는 pND50 플라스미드이다. T258과 T358 종은 phage80을 사용하여 파아지 형질도입을 통하여 구축하였다.
2.
S.
aureus
의
WTA
-부착
PG
,
WTA
-미부착
PG
및
WTA
WTA-부착 불용성 PG를 Park, J. W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 6602-6607 (2007)에서 설명된 방법을 변형하여 S. aureus로부터 얻었다. 요약하면, WTA-부착 불용성 PG를 라이소자임에 민감성인 PG O-아세틸트랜스페라아제-결핍 oatA 돌연변이인 S. aureus T002 종으로부터 얻었다.
WTA-미부착 PG를 WTA-결핍 S. aureus Δ tagO 돌연변이로부터 얻었다. WTA를 정제하기 위하여, 불용성 WTA-부착 PG (20mg)을 1ml의 buffer A (20mM Tris-HCl (pH 7.0)) 중의 lysostaphin (0.17mg, Sigma-Aldrich)으로 37℃에서 16시간 동안 인큐베이션하고, lysozyme (1mg, Bioshop)으로 3737℃에서 18시간 동안 인큐베이션하였다.
절단된 물질을 10분 동안 끓이고, 0.45μm membrane filter로 통과시키고, 1/10 부피를 buffer A로 균일화된 Hi-Trap-Q column (1ml)에 로딩하였다. 컬럼을 세척하고, buffer A 중의 0-1M NaCl 20ml gradient로 용출하였다. 분획 (1ml)를 수거하고, WTA를 검출하기 위하여 inorganic phosphate와 silver staining PAGE로 측정하였다.
모아진 WTA 분획 (20mg PG 당 8mg)을 아세톤으로 침전시키고, PBS (pH 7.5)에 용해하여 실험에 사용하였다.
3.
MBL
의
S.
aureus
에의 결합
S. aureus (2.0×109 cells)를 70% 에탄올로 고정하고, 세척한 후, 500μl buffer B (150mM NaCl, 20mM CaCl2 및 0.05% Tween20을 포함하는 20mM Tris-HCl, pH 7.4) 중의 1μg의 MBL과 L-ficolin으로 4℃에서 2시간 동안 인규베이션하였다.
세포를 원심분리로 수거하고, 세척한 후, 10mM EDTA를 함유하는 20mM Tris-HCl (pH 8.0) 500μl로 처리하였다. 상등액 및 용출된 단백질을 trichloroacetic acid로 침전시키고, 12% SDS-PAGE로 분석하였다.
4.
S.
aureus
상의
MBL
결합과
C4
침착의
Flow
cytometry
분석
IgG-결합 단백질 A-결핍 S. aureus Δ spa 돌연변이 (M0107) 및 이의 유사체를 사용하였다. 에탄올로 고정된 S. aureus (1.0×109 cells)를 buffer C (10mM Tris-HCl (pH 7.4), 150mM NaCl, 10mM CaCl2, 1% BSA 및 0.05% Tween20) 500μl 중의 MBL/MASP (1μg)로 4℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
washing buffer (10mM Tris-HCl (pH 7.4), 140mM NaCl, 0.05% Tween20, 1mM CaCl2)로 세척한 후, C4 (800ng, Complement Tech.)를 buffer C 150μl에서 S. aureus와 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다.
또한, 고정된 S. aureus를 buffer C 150μl에서 2-20% 인간 혈청으로 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다.
결합된 C4b를 검출하기 위하여, mouse anti-human C4 monoclonal antibody (mAb) (Bioporto, Denmark, diluted 1:500)와 FITC로 콘쥬게이션된 goat F(ab')2 anti-mouse IgG Ab (Beckman coulter, diluted 1:200)을 사용하였다. 결합된 MBL을 검출하기 위하여, mouse anti-human MBL mAb (Dobeel, Korea, diluted 1:1,000)을 사용하였다.
S. aureus를 단일세포로 만들기 위하여 30분 동안 소니케이션하고, flow cytometry 분석을 수행하였다 (Beckman Coulter).
5.
ELISA
assay
정제된 WTA로의 MBL 결합과 그 결과의 C4 침착을 ELISA를 사용하여 평가하였다. 요약하면, 60μl의 PBS (pH 7.5) 중의 각 리간드 5μg을 Immulon 4HBX 96-well plates (duplicate, Nunc)에 적용하고, 실온에서 오버나이트로 흡착시켰다.
각 웰을 washing buffer로 세척하고, buffer D (20mM Tris-HCl (pH 7.4), 150mM NaCl 및 1% BSA)로 실온에서 1시간 동안 블로킹시켰다. 세척 후, 각 웰을 50μl의 buffer C 중의 MBL 또는 MBL/MASP 100ng으로 아이스 상에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
C4 침착이 결정되었을 때, 웰을 세척하고 buffer C 50μl 중의 C4 (100ng)으로 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 또한, 고정된 리간드들을 50μl buffer C 중의 6% 인간 혈청 (3μl)로 인큐베이션하였다.
MBL과 C4b에 대한 1차 항체를 1:1,000과 1:3,000으로 희석하여 flow cytometry 분석을 위하여 사용하였다. 2차 항체는 HRP로 콘쥬게이트된 goat anti-mouse IgG(H+L) Ab (Beckman coulter, 1:10,000 희석)를 사용하였다.
결과의 플레이트를 암실에서 기질 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine (Zymed Laboratories)로 현상하였고, microplate reader (Thermo Scientific USA)를 사용하여 기록하였다. 총 IgG 또는 anti-WTA-IgG에 의한 MBL의 WTA로의 결합 저해를 측정하기 위하여, 테스트된 물질과 MBL을 혼합하고 ELISA를 위하여 사용하였다.
6.
WTA
-코팅된 니트로셀룰로오스
멤브레인을
사용한 인간
Ig
혈청으로부터 anti-WTA-IgG의 정제
anti-WTA-IgG를 Park, J. W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 6602-6607 (2007)에서 설명된 바와 같이 정제하였다. 요약하면, PBS 5μl 중의 정제된 WTA 또는 WTA-미부착 PG 1μg을 니트로셀룰로오스 멤브레인 (10×3mm, Whatman, pore 0.45μm)에 스폿팅하고, 100℃에서 1시간 동안 베이킹하였다. 멤브레인을 buffer E (20mM Tris-HCl (pH 7.4), 150mM NaCl, 0.05% Tween20)로 세척하고, buffer D로 실온에서 1시간 동안 블로킹하였다.
각 샘플에 대하여 20 개의 멤브레인을 준비하고, 25ml의 buffer E 중의 상업적으로 입수가능한 인간 IVIG (SK Chemicals, Korea) 250mg으로 아이스에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. buffer E로 세척한 후, 결합된 IgG를 1ml의 0.1M glycine (pH 2.8)으로 용출하고, 1N KOH로 pH 7.5가 되게 즉시 중화하였다.
7. 인간
neutrophil
의 분리와
Opsonophagocytosis
assay
말초 혈액 neutrophil을 dextran 침전과 Ficoll-Hypaque density gradient를 통한 differential centrifugation을 사용하여 건강한 공여자로부터 분리하였다. 공여자는 적어도 샘플링 3주까지 어떠한 항 염증성 약물을 투여하지 않은 사람이었다. 혼합된 monocyte를 anti-CD14 Ab-coated magnetic bead (Milteny Biotec Inc., Auburn, CA)를 사용하여 제거하였다.
분리된 neutrophil 중에 CD14+ 세포는 FITC-콘쥬게이트 anti-CD14 Ab를 사용한 flow cytometry에서 <0.1%이었다. neutrophil의 비율은 CD66b 염색을 통하여 98% 이상인 것으로 확인되었다.
neutrophil (1×107/ml)을 PKH67 Green Fluorescent Cell Linker Kit (Sigma-Aldrich)로 표지하고, 재조합 MBL- 또는 MBL/MASP-처리 S. aureus (1×108/ml)를 PKH26 Red Fluorescent Cell Linker Kit (Sigma-Aldrich)로 표지하였다. 세포를 PBS를 사용하여 3회 세척하였다. PKH67 표지된 neutrophil (1×105/100μl)을 PKH26 표지된 야생형 또는 돌연변이 S. aureus (1×106/100μl) 존재 또는 부재하에서 5% FBS의 존재 또는 부재의 1% lutamine, 100U/ml penicillin 및 100μg/ml streptomycin이 공급된 RPMI1640에서 5% CO2 분위기의 37℃에서 1시간 동안 배양하였다.
총 neutrophil 중 PKH26 염색 세포의 비율을 flow cytometry로 측정하였다. neutrophil은 trypan blue로 99% 생존함을 알 수 있었으며, Giemsa 염색으로 98-99% 순도임을 알 수 있었다.
8.
anti
-
WTA
IgG
양의 결정
인간 혈청에서 anti-WTA IgG의 양을 ELISA로 결정하였다. WTA-코팅된 마이크로플레이트를 1% BSA를 함유하는 50μl buffer D 중의 인간 혈청 0.1μl로 4℃에서 2시간 동안 인큐베이션하고, 결합된 IgG를 mouse monoclonal anti-human-IgG 항체 (Sigma-Aldrich)와 HRP로 콘쥬게이션된 goat anti-mouse IgG(H+L) 항체로 확인하였다.
9.
결 과
(1) 인간
MBL
에 결합하기 위하여 요구되는
S.
aureus
tagO
유전자
S. aureus PG가 인간 MBL에 결합하여 PG 의존성 렉틴 보체 경로를 활성화한다는 사실이 알려져 있다. 본 발명에서는 인간 MBL을 인식하는 S. aureus의 세포 외막성 분자를 확인하기 위하여, WTA-deficient Δ tagO mutant, LTA-deficient ΔltaS mutant, LTA와 WTA의 D-Ala modification-deficient Δ dltA mutant, lipoprotein maturation-deficient Δ lgt mutant, lysyl-phosphatidylglycerol-deficient Δ mprF mutant, glycolipids-deficient Δ ypfP mutant, IgG-binding A-deficient Δ spa mutant 및 S. aureus RN4220을 사용하여 MBL와의 결합능을 확인하였다.
도 3에 나타난 바와 같이, WTA-deficient Δ tagO mutant만이 MBL에 결합하지 않았으며, tagO 유전자가 도입된 Δ tagO mutant는 MBL 결합능을 회복하였음을 확인할 수 있었다.
또한, 이러한 MBL의 결합능이 보체 활성화와 관련되는지를 확인하기 위하여, S. aureus에서의 MBL/MASP complex-mediated C4 deposition을 확인하였다. 그 결과, Δ tagO mutant는 C4 deposition을 보여주지 않았으며, tagO 유전자가 도입된 Δt a gO mutant는 C4 deposition을 나타냄을 확인할 수 있었다.
(2)
neutrophil
에 의한
MBL
-
mediated
opsonophagocytosis
에서의
S.
aureus
Δt
a
gO
유전자의 역할
tagO-dependent MBL 결합이 옵소닌화를 일으키는지 확인하기 위하여, 야생형 또는 WTA-deficient Δ tagO mutant를 MBL 또는 MBL/MASP complex와 인큐베이션하고, neutrophil phagocytosis를 확인하였다 (도 3, 도 8).
도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 야생형의 경우 phagocytosis가 발생하는데 반하여, Δ tagO mutant에서는 phagocytosis가 일어나지 않거나 미약하게 발생함을 알 수 있었다. 이러한 결과로부터 MBL 또는 MBL/MASP 복합체의 S. aureus WTA와의 결합은 neutrophil phagocytosis를 증가시킴을 알 수 있었다.
(3) 인간
MBL
의
리간드로서의
S.
aureus
WTA
알려진 PG 분해 효소인 lysozyme과 lysostaphin을 불용성 PG에 처리하여 도 1에 나타낸 바와 같은 L-Ala-D-isoGln-LLys-D-Ala의 tetrapeptide를 갖는 N-GlcNAc-N-MurNAc을 보유하는 가용성 WTA를 수득하였다. 기대된 바와 같이, WTA는 이온교환크로마토그래피 상에서 단일 피크를 얻었으며, phosphorus assay와 PAGE의 silver staining으로 확인하였다 (도 2).
정제된 WTA를 고정화시키고, MBL/MASP 복합체와의 결합능력과 C4 deposition을 확인하였다 (도 4, 도 10).
(4) 성인 혈청
MBL
의
WTA
결합 여부
WTA가 인간 혈청의 MBL의 리간드로서 작용하는지 여부를 확인하기 위하여, MBL-sufficient 또는 MBL-deficient 성인 혈청을 사용하여 WTA-mediated C4 deposition을 확인하였다. 그 결과, MBL-sufficient와 MBL-deficient 혈청 모두에서 C4 deposition이 유도됨을 확인하였고, WTA-mediated C4 deposition은 C1q-deficient 혈청에서 유도되지 않음을 확인하였고, IgG-mediated C4 deposition은 C1q 결핍 혈청에서 유도되지 않았다. 또한, mannose 의존적 C4 deposition은 MBL 의존적 방식으로 유도되었으며, C1q와는 독립적으로 유도됨을 확인하였다 (도 5). 이러한 결과는 성인 혈청에서의 WTA-mediated C4 deposition은 MBL/MASP 복합체에 의하여 유도되는 것이 아니라, C1q에 의하여 유도됨을 알 수 있다.
또한, 서로 다른 MBL 혈청 농도를 갖는 6인의 성인으로부터의 혈청을 수거하여 MBL 결합과 야생형 및 ΔtagO mutant 상의 C4 deposition을 확인하였다 (표 2).
그 결과 20%의 MBL-sufficient 성인 혈청에서는 MBL 결합이 일어나지 않았으며, 2%의 MBL 혈청에서는 MBL 결합과 C4 deposition을 관찰하였다 (도 5). 이러한 결과들로부터 성인에서의 WTA와 MBL의 결합은 어떠한 혈청인자에 의하여 저해됨을 예상할 수 있었다.
(5) 항-
WTA
항체에 의한
WTA
와
MBL
과의 결합 저해
상기 결과로부터 WTA와 MBL의 결합을 방해하는 혈청 성분으로 항-WTA 항체를 예상하였으며, WTA와 MBL의 결합은 항-WTA 항체가 저해하는 것으로 확인하였고, MBL-sufficient 성인 혈청으로부터의 IgG 결핍은 WTA와 MBL의 결합 능력을 회복시킴을 확인하였다 (도 6, 도 11).
(6) 미성숙한 후천선 면역 체계를 갖는 소아의 혈청
MBL
의
WTA
와의 결합
임신 기간 동안, 모체 IgG 항체는 태반을 통해 태아로 전달되어, 신생아는 모체에 비교될 정도의 항체 농도를 갖게 된다. 생후 6-12개월 사이의 소아의 IgG는 대사과정을 거쳐 점차적으로 항체의 농도가 감소하며, 이와 동시에 소아 자신의 항체가 생성되게 된다. 특히, 완전한 후천성 면역 체계를 갖추지 못한 MBL-결핍 소아는 S. aureus에 감수성인 것으로 알려져 있다. 소아의 혈청 MBL은 항-WTA 항체의 낮은 농도로 말미암아 WTA 및 S. aureus와 결합할 수 있는 것으로 예상하였다.
이러한 예측을 증명하기 위하여, 6명의 성인과 6명의 소아로부터의 다른 MBL 농도를 갖는 혈청을 준비하였다 (표 2). 성인의 항-WTA IgG의 농도는 소아의 것 보다 3-14배 높았으며, 후천성 면역 체계는 모든 소아에서 미성숙한 것으로 확인되었다. MBL-sufficient 성인보다 MBL-defficient 성인에서의 항-WTA 항체의 농도는 높았으며, 이로부터 MBL 결핍은 항-WTA 항체의 생산을 증가시킴을 알 수 있었다.
20% MBL 농도를 나타내는 소아의 경우 MBL의 S. aureus와의 결합을 확인하였으며, 혈청에 MBL이 결핍된 경우 이러한 결합은 확인되지 않았다 (도 7). 이러한 결과로부터 후천성 면역 체계가 확립되지 않았지만, MBL이 충분한 소아는 S. aureus WTA를 인식할 수 있음을 확인하였다 (도 12).
Claims (9)
- WTA (wall teichoic acid)를 유효성분으로 함유하는 백신 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 WTA는 포도상구균 (Staphylococcus aureus)으로부터 얻어진 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 2항에 있어서,
상기 WTA는 포도상구균의 WTA-부착 펩티도글리칸 (peptidoglycan)으로부터 얻어진 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 포도상구균 (Staphylococcus aureus) 감염 예방용인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 4항에 있어서,
상기 포도상구균 감염은 급성 호흡기 감염 (acute respiratory tract infections)인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 혈장 MBL (mannose binding lectin)이 존재하지 않거나 또는 저 농도로 존재하는 개체를 접종 대상으로 하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 항-WTA 항체 (anti-WTA antibody)가 존재하지 않거나 또는 저 농도로 존재하는 개체를 접종 대상으로 하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 혈장 MBL (mannose binding lectin) 및 항-WTA 항체 (anti-WTA antibody)가 존재하지 않거나 또는 저 농도로 존재하는 개체를 접종 대상으로 하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 개체는 소아 (infant)인 것을 특징으로 하는 조성물.
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013168965A3 (ko) * | 2012-05-07 | 2014-01-16 | 목암생명공학연구소 | 포도상구균 감염 예방용 백신 조성물 |
| KR101459186B1 (ko) * | 2012-04-26 | 2014-11-07 | 울산대학교 산학협력단 | 지속적 황색포도알균 균혈증의 조기 진단용 조성물 및 조기 진단방법 |
| WO2015183041A1 (ko) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | 주식회사 녹십자 | 포도상구균 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| WO2017010845A1 (ko) * | 2015-07-15 | 2017-01-19 | 재단법인 목암생명과학연구소 | 포도상구균 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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2011
- 2011-05-11 WO PCT/KR2011/003450 patent/WO2011142573A2/ko active Application Filing
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