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KR20090130325A - 약학 부형제 복합체 - Google Patents

약학 부형제 복합체 Download PDF

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KR20090130325A
KR20090130325A KR1020097024460A KR20097024460A KR20090130325A KR 20090130325 A KR20090130325 A KR 20090130325A KR 1020097024460 A KR1020097024460 A KR 1020097024460A KR 20097024460 A KR20097024460 A KR 20097024460A KR 20090130325 A KR20090130325 A KR 20090130325A
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KR
South Korea
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carrier
active pharmaceutical
pharmaceutical
pharmaceutical excipient
pharmaceutical ingredient
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Ceased
Application number
KR1020097024460A
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English (en)
Inventor
이타마르 카나리
미카엘 폭스
미누차 레이보비치
Original Assignee
테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 유성 물질과 하나 이상의 담체의 배합을 포함하는 약학 부형제 복합체 및 이의 제조 방법, 이러한 복합체 및 활성 약학 성분을 포함하는 안정한 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 포함한다.

Description

약학 부형제 복합체{PHARMACEUTICAL EXCIPIENT COMPLEX}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2007년 4월 25일에 출원된 미국 가출원 제60/926,282호의 이익을 향유하며, 이는 참고로 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 약학 부형제 복합체 및 이의 제조 방법, 이러한 복합체 및 활성 약학 성분을 포함하는 안정한 약학 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
약물 제제(즉시 방출형, 사용된 부형제, 생산 방법, 변형된 방출-지연 방출, 연장 방출, 서방형 방출 등)은 약물의 생체 이용율에 영향을 줄 수 있다. 특히, 약물의 생체 이용율은 비정맥 투여된 이후 약물의 불량한 용해도에 의해 제한될 수 있다.
수 용해도가 낮은 약물은 종종 불량한 용해율을 보인다. 낮은 수 용해도를 갖는 약물의 예는 알부테롤, 졸피뎀 타르트레이트, 오메프라졸, 파클리탁셀, 쿠에티아핀 푸마레이트(quetiapine fumarate), 알프로스타딜, 칸데사르탄, 리스페리돈, 카르베딜롤, 세레콕시브, 시프로플록사신, 또는 알프라졸람을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 수 용해도가 낮은 이러한 약물은 종종 약물의 용해도를 증가시켜 생 체 이용율을 증대시키는 방식으로 제조될 필요가 있다.
칸데사르탄 ("CNS")은 수 용해도가 낮은 약물의 예이다. 칸데사르탄 실렉세틸은 백색 내지 회백색 분말이며 물 및 메탄올에 난용성이다.
Figure 112009072130983-PCT00001
칸데사르탄은 강력한, 장시간 작용성, 선택성 AT1 서브타입 안지오텐신 II 수용체 길항체이다. 칸데사르탄은 순환계 질환 예컨대, 고혈압 질환, 심장 질환(예, 하이퍼카디아(hypercardia), 심부전, 심근경색증 등), 뇌졸증, 뇌중풍(cerebral apoplexy), 및 신장염 등을 치료하기 위한 유용한 치료제이다. 칸데사르탄은 높은 효능의 요구를 충족하나, 경구 투여시 불량하게 흡수된다. 따라서, 프로드러그 칸데사르탄 실렉세틸이 개발되었다. 위장관계에서 흡수되는 동안, 칸데사르탄 실렉세틸은 칸데사르탄으로 빠르고 완전하게 가수분해된다. 칸데사르탄의 화학명은 2-에톡시-l-[[2'-(lH-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-lH-벤즈이미다졸-7-카르복실산이다. 칸데사르탄 실렉세틸의 화합명은 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트이다.
칸데사르탄 실렉세틸은 미국에서 상품명 아타칸®으로 시판중이다. 아타칸® 정제는 칸데사르탄 실렉세틸 및 하기 부형제를 포함한다: 히드록시프로필 셀룰로오 스, 폴리에틸렌 글리콜, 락토오스, 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트.
유럽 공개 번호 제0459136호는 칸데사르탄 실렉세틸, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 캡슐/정제에 대하여 기술하고 있다.
유럽 공개 번호 제0546358호는 저융점(예, 20-90℃)의 유성 물질과 유효량의 칸데사르탄 실렉세틸을 혼합한 것을 포함하는 경구용 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
약물의 용해율을 증대시기키 위한 많은 노력, 예를 들어, 수용성 젤라틴과 불량한 용해도의 약물 분말을 혼합하여 용해율을 증대시켜, 생각건대, 약물 표면의 친수성을 증대시키기 위한 노력들이 있다(Imai, et al., J. Pharm. Pharmacol, 42:615-19 (1990)).
미국 특허 제6,932,983호는 다공성 약물 매트릭스 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 이는 수성 매질 중에서의 약물의 용해도를 증대시킨다.
전술한 관점에서, 수 용해도가 낮은 약물을 포함하는 약학 조성물 내로 혼입할 때, 약물의 용해도를 개선할 수 있는 부형제 복합체의 개발이 필요하다.
발명의 개요
본 발명의 일 구체예는 유성 물질과 친밀하게 혼합된(intimately admixed) 하나 이상의 담체를 포함하는 약학 부형제 복합체를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 수 용해도가 낮은 활성 약학 성분("API") 및 유성 물질과 친밀하게 혼합된 하나 이상의 담체를 갖는 약학 부형제 복합체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 바람직하게, 활성 약학 성분은 알부테롤, 졸피뎀 타르트레이트, 오메프라졸, 파클리탁셀, 쿠에티아핀 푸마레이트, 알프로스타딜, 칸데사르탄, 리스페리돈, 카르베딜롤, 세레콕시브, 시프로플록사신, 및 알프라졸람으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예는 칸데사르탄 실렉세틸 및 유성 물질과 친밀하게 혼합된 하나 이상의 담체를 갖는 약학 부형제 복합체를 포함하는 안정한 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 용매 중 유성 물질을 용해하거나 현탁시켜 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계; 담체와 용액 및 현탁액을 배합하는 단계; 용매를 제거하는 단계; 및 배합물을 분쇄(grinding) 또는 밀링(milling)하는 단계를 포함하는 약학 부형제 복합체 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 유성 물질을 용융시키는 단계; 용융된 유성 물질을 담체와 배합하는 단계; 배합물을 냉각시키는 단계; 및 배합물을 분쇄 또는 밀링시키는 단계를 포함하는 약학 부형제 복합체 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 담체와 액체 유성 물질을 배합하는 단계; 및 배합물을 분쇄 또는 밀링시키는 단계를 포함하는 약학 부형제 복합체 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 유성 물질과 하나 이상의 담체를 갖는 약학 부형제 복합체를 배합하는 단계; 배합물을 분쇄하거나 밀링하는 단계; 및 배합물을 활성 약학 성분과 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 방법은 활성 약학 성분 및 약학 부형제 복합체의 혼합물을 정제 내로 압축하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 유성 물질과 친밀하게 혼합된 하나 이상의 담체를 갖는 약학 부형제 복합체 및 치료학적 유효량의 활성 약학 성분을 갖는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 질환을 앓는 환자의 치료 방법을 포함한다. 바람직하게는 활성 약학 성분은 알부테롤, 졸피뎀 타르트레이트, 오메프라졸, 파클리탁셀, 쿠에티아핀 푸마레이트, 알프로스타딜, 칸데사르탄, 리스페리돈, 카르베딜롤, 세레콕시브, 시프로플록사신, 및 알프라졸람으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 구체예는 질환을 앓는 환자를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 활성 약학 성분 및 약학 부형제 복합체의 용도를 포함하며, 여기서 약학 부형제 복합체는 유성 물질과 친밀하게 혼합된 하나 이상의 담체를 갖는다. 바람직하게는, 활성 약학 성분은 알부테롤, 졸피뎀 타르트레이트, 오메프라졸, 파클리탁셀, 쿠에티아핀 푸마레이트, 알프로스타딜, 칸데사르탄, 리스페리돈, 카르베딜롤, 세레콕시브, 시프로플록사신, 및 알프라졸람으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
발명의 상세한 설명
약물 제제는 전신 순환으로 약물이 유입되기 이전에 약물의 생체이용율을 감소시킬 수 있다. 특히, 수 용해도가 낮은 약물은 불량한 용해율을 나타낸다. 약물 입자의 용해율은 흡수 부위 또는 투여 부위의 수성 매질과 접촉가능한 이의 표면적에 직접적으로 관련된다. 본 발명은 수 용해도가 낮은 약물을 포함하는 약학 조성물로 제제화될 때, 밀링이 효과적이지 않은 경우, 약물 입자의 표면적을 증대하여 약물의 용해율을 개선하도록 약학 부형제 복합체를 제공한다.
다양한 범위의 약물이 본 명세서의 방법 및 조성물에 유용할 것으로 이해될 것이다. 특히, 약물은 수 용해도가 낮은 약물이 바람직하다. 용어 "수 용해도가 낮은" 약물은 약 100 mg/mL 미만, 예를 들어, 약 50 mg/mL 미만, 또는 약 20 mg/mL 미만의 용해도를 갖는 것을 의미하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 용어 "수 용해도가 낮은" 약물은 10 mg/mL 미만의 용해도를 갖는 약물, 예를 들어, 바람직하게는 약 5 mg/mL 미만의 용해도를 갖는 약물에 관한 것이며, 가장 바람직하게는 "난용성 치료 활성 화합물" 미만의 용해도는 약 1 mg/mL 미만, 예를 들어, 주변 온도(즉, 18-27℃)에서 약 0.1 mg/mL 미만의 수 용해도를 갖는 치료 활성 화합물에 관한 것이다.
또한 약학 조성물의 제조에 사용되는 통상의 방법은 종종 하나 이상의 압축 단계를 포함한다. 압축 조건하에서, 일부 활성 약학 성분은 압축, 특히 습식 과립시 우수한 안정성 특성을 나타내지 않는다. 따라서, 본 발명은 이전에 불안정한 활성 약학 성분이 이의 제조 동안 압축 단계를 견딜 수 있는 신규한 약학 부형제 복합체를 제공하는 것을 찾았다. 말할나위 없이 약학 부형제 복합체는 이전에 안정한 활성 약학 성분과도 사용할 수 있다.
대부분의 경우에서, 약학 조성물을 정제로 제조할 때, 건식 과립/압축 방법이 바람직하다. 그러나, 유성 물질이 활성 약학 성분을 포함하는 제제 내로 도입될 때, 건식 압축 방법은 부적합하다. 유성 물질은 지나치게 습윤하여 제제화 동안 적절한 건식 압축 단계에 사용하기 어렵고 일부 경우에서 물질은 균일하게 분포되지 않을 수 있으며 가능하다면, 정제 프레스기에서 미세 조정을 위해 시간이 더 필요한 스티키(sticky) 제제를 형성할 수 있기 때문에, 이들 제제는 종종 습식 과립 공정을 이용하여 혼합된다.
현재 출원인은 활성 약학 성분과 건조 압축에 적절한 약학 부형제 복합체를 개발하였다. 대부분의 경우, 활성 약학 성분은 낮은 수용성을 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "유성 물질"은 예를 들어, 이것이 가소성(plastic) 또는 유연성(malleable)을 가질 수 있도록 하거나 또는 낮은 유리 전이 온도를 가질 수 있는 이의 반고체 특성으로 인해 밀링하는데 어렵거나 불가능한 물질에 관한 것이다.
건조 압축에 사용가능한 것 외에도, 약학 부형제 복합체는 압축되는 일부 활성 약학 성분을 포함하는 약학 조성물을 안정화시킨다. 예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸은 고체 상태로 단독 저장할 때, 온도, 습도 및/또는 빛의 변화에 대하여 안정하다. 그러나, 칸데사르탄 실렉세틸이 약학 조성물, 특히 정제내로 다른 성분과 혼입될 때, 불안정한 것으로 관찰되었다. 이론에 구속됨 없이, 안정성의 소실은 예를 들어, 조성물 제조에 사용되는 공정, 예를 들어, 과립, 압축 또는 고온에서의 몰딩(molding) 동안 사용되는 압력, 마찰 및/또는 열을 통해 에너지 도입에 의해 야기되는 것으로 여겨진다.
유성 물질 화합물 및 담체를 포함하는 약학 부형제 복합체를 칸데사르탄 실렉세틸과 같은 활성 약학 성분을 포함하는 약학 조성물 내로 혼입할 때, 약학 부형제 복합체는 제제화 동안 약학 조성물이 압축 단계를 거친 이후에도 활성 약학 성분의 소실 또는 분해를 예방하는 것으로 관찰되었다. 유성 물질은 유성 물질, 예를 들어, 폴록사머인 것이 바람직하다.
이론에 구속됨 없이, 유성 물질 화합물과 친밀하게 혼합된 담체를 포함하는 약학 부형제 복합체는 제조 동안, 예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸을 갖는 약학 조성물을 정제화하는 압축 단계 동안 압력, 마찰 및/또는 열을 흡수하는 것으로 사료된다. 결과적으로, 공정 이후에 얻어지는 약학 조성물은 안정한 칸데사르탄 실렉세틸을 함유한다. 유성 물질 및 담체의 배합물은 또한 이전에 사용된 안정화제에 비하여 개선된 분쇄능(millability) 및 유동성(flowability)을 나타낸다. 이상적으로 본 발명의 유성 물질의 분쇄능 및 유동성은 담체의 것과 유사하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 칸데사르탄 실렉세틸과 관련한 용어 "안정한"은 65℃의 온도 및 100%의 상대 습도에서 4일간 보관한 후 조성물 총 중량에 대하여 약 0.01% 내지 약 0.5%의 데스에틸-칸데사르탄("데스에틸-CNS") 불순물이 존재하는 칸데사르탄 실렉세틸; 및/또는 65℃의 온도 및 100%의 상대 습도에서 4일간 보관한 후 조성물의 총 중량에 대하여 약 0.01% 내지 약 0.5%의 2-N-에틸 칸데사르탄("2-N-에틸 CNS") 불순물이 존재하는 칸데사르탄 실렉세틸; 및/또는 65℃의 온도 및 100% 상대 습도의 4일간 보관한 후, 조성물의 총 중량에 대하여 데스에틸-CNS 및 2-N-에틸 CNS 외의 불순물이 약 0.01% 내지 약 0.2% 존재하는 칸데사르탄 실렉세틸에 관한 것이다.
데스에틸-CNS 및 2-N-에틸 CNS 불순물의 구조는 하기와 같다:
Figure 112009072130983-PCT00002
Figure 112009072130983-PCT00003
일 구체예에서, 본 발명은 유성 물질 화합물과 친밀하게 혼합된 하나 이상의 담체를 포함하는 약학 부형제 복합체를 포함한다. 예를 들어, 담체의 표면은 유성 물질로 부분적으로 또는 전체적으로 코팅될 수 있다.
담체는 예컨대, 입자, 작은 환형 또는 과립과 같은 임의의 형태로 성형될 수 있다. 바람직하게는, 담체는 불활성이며 활성 약학 부형제와 반응하지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "불활성"은 화학적으로 활성이 아님을 의미한다.
본 발명에 사용하기 위한 적절한 담체는 우수한 분쇄능 또는 유동성을 갖는 약학적으로 허용가능한 고체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 담체의 예는 락토오스, 백설탕, 글루코오스, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로오스, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 히드록시프로필 셀룰로오스 (예, 저치환 HPC), 말토덱스트린, 제2인산칼슘 또는 이산화규소를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에서, 담체는 적절한 담체의 혼합물, 즉, 2 이상의 담체의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는 담체는 전분, 락토오스 일수화물, 만니톨, 소르비톨, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 담체는 전분 및/또는 락토오스 일수화물이다.
일반적으로 유성 물질은 불활성이다. 적절한 유성 물질은 왁스, 중합체, 블록 공중합체, 안정화제, 계면활성제, 지방, 및 지방산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 유성 물질은 폴록사머, 글리세릴 베헤네이트, 밀랍, 글리세릴 스테아레이트, 스테아릴 알콜, 경화 피마자유, 액체 트리글리세라이드, 또는 이의 혼합물이다. 더욱 바람직하게는, 유성 물질은 폴록사머이다.
폴록사머는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체이다. 폴록사머는 종종 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로도 불린다. 바람직하게는 폴록사머는 약 9800 내지 14000의 평균 분자량을 갖는다. 상업적으로 입수가능한 폴록사머는 Lutrol®F127(바스프 코오포레이션으로부터 입수가능한, 폴록사머 407)을 포함한다.
약학 부형제 복합체에서, 유성 물질과 담체의 중량비는 약 1:100 내지 약 1:1의 범위내이다. 바람직하게는 약 1:50 내지 약 1:3의 범위내이다. 각각의 활성 약학 성분의 적절한 양은 치료하려는 질환 및 소정의 치료 효과에 따라 결정될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 용매 중에 유성 물질을 용해시키거나 현탁시켜 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계; 담체와 용액 또는 현탁액을 배합하는 단계; 용매를 제거하는 단계; 및 배합물을 분쇄 또는 밀링하는 단계를 포함하는 약학 부형제 복합체 제조 방법을 포함한다. 당업자에게 유성 물질을 용해하거나 현탁하기 위한 적절한 용매 또는 용매의 배합물을 선택하는 것은 자명할 것이다. 임의의 휘발성 용매가 적절하다. 적절한 용매는 C1 -6 알콜, 폴리에테르, C3 -5 케톤, C3 -6 에스테르, C4 -5 에테르, 또는 물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 용매는 에탄올이다. 더욱 바람직하게는 용매는 95% 에탄올 수용액이다. 폴록사머가 유성 물질로 사용되는 경우, 이들 용매가 또한 바람직하다.
다른 구체예에서, 본 발명은 유성 물질을 용융시키는 단계; 용융된 유성 물질을 담체와 배합하는 단계; 배합물을 냉각시키는 단계; 및 배합물을 분쇄 또는 밀링시키는 단계를 포함하는 약학 부형제 복합체 제조 방법을 포함한다. 이러한 경우에 사용하기 위한 적절한 유성 물질은 글리세릴 베헤네이트, 밀랍, 글리세릴 스테아레이트, 스테아릴 알콜, 및 경화 피마자유를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 액체 유성 물질과 담체를 배합하는 단계; 및 배합물을 분쇄 또는 밀링하는 단계를 포함하는 약학 부형제 복합체 제조 방법을 포함한다. 이 경우에 사용하기에 적절한 유성 물질은 액체 트리글리세라이드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
추가 구체예에서, 본 발명은 유성 물질과 친밀하게 혼합된 하나 이상의 담체를 갖는 약학 부형제 복합체 및 활성 약학 성분을 포함하는 안정한 약학 조성물을 포함한다. 상기 안정한 조성물의 API는 저장 기간의 만료시에도 라벨 용량의 95-105%의 분석값을 갖는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "저장 기간"은 65℃의 온도 및 100%의 상대 습도에서 4일 또는 제어된 조건에서의 유효 기간을 의미한다. 활성 약학 성분은 수 용해도가 낮다. 낮은 용해도를 갖는 활성 약학 성분은 알부테롤, 아다팔렌, 독사조신 메실레이트, 모메타손 푸로에이트, 우르소디올, 암포테리신, 에날라프릴 말레에이트, 펠로디핀, 네파조돈 하이드로클로라이드, 발루비신, 알벤다졸, 컨쥬게이트된 에스트로겐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 니카르디핀 하이드로클로라이드, 졸피뎀 타르트레이트, 암로디핀 베실레이트, 에티닐 에스트라디올, 오메프라졸, 루비테칸, 암로디핀 베실레이트/베나제프릴 하이드로클로라이드, 에토돌락, 파로세틴 하이드로클로라이드, 파클리탁셀, 아토바퀴논, 펠로디핀, 포도필록스, 파리칼시톨, 베타메타손 디프로피오네이트, 펜타닐, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드, 비타민 D3, 피나스테라이드, 쿠에티아핀 푸마레이트, 알프로스타딜, 칸데사르탄, 실렉세틸, 플루코나졸, 리토나비르, 부설판, 카르바마제핀, 플루마제닐, 리스페리돈, 카르베마제핀, 카르비도파/레보도파, 간시클로비어, 사퀴나비어, 암프레나비어, 카르보플라틴, 글리부라이드, 세르트랄린 하이드로클로라이드, 로페콕시브, 카르베딜롤, 할로베타솔 프로프리오네이트, 실데나필 시트레이트, 세레콕시브, 클로탈리돈, 이미퀴모드, 심바스타틴, 시탈로프람, 시프로플록사신, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 스파플록사신, 에파비렌즈, 시사프라이드 일수화물, 란소프라졸, 탐술로신 하이드로클로라이드, 모파피닐, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 레트로졸, 테르비나핀 하이드로클로라이드, 로지글리타존 말레에이트, 디클로페낙 소디움, 로메플록사신 하이드로클로라이드, 티로피반 하이드로클로라이드, 텔미사르탄, 디아제팜, 로라타딘, 토레미펜 시트레이트, 탈리도마이드, 디노프로스톤, 메플로퀸 하이드로클로라이드, 트란도라프릴, 도세탁셀, 미토잔트론 하이드로클로라이드, 트레티오닌, 에토돌락, 트리암실론 아세테이트, 에스트라디올, 우르소디올, 넬피나브르 메실레이트, 인디나비르, 베클로메타손디프로피오네이트, 옥사프로진, 플루타미드, 파모티딘, 니페디핀, 프로드니손, 세프록심, 로라제팜, 디곡신, 로바스타틴, 그리세오풀빈, 나프록센, 이부프로펜, 이소트레티오닌, 타목시펜 시트레이트, 니모디핀, 아미노다론 및 알프라졸람을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 활성 약학 성분은 칸데사르탄 실렉세틸이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 담체와 유성 물질을 배합하여 약학 부형제 복합체를 형성하는 단계; 약학 부형제 복합체를 분쇄하는 단계; 및 분쇄된 약학 부형제 복합체를 활성 약학 성분과 혼합하여 안정한 약학 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 안정한 약학 조성물 제조 방법을 포함한다. 일 구체예에서, 배합 단계는 습식 과립법을 이용한 후 과립을 건조하여 유성 물질과 담체를 배합한다. 바람직하게는 활성 약학 성분은 수 용해도가 낮으며 알부테롤, 졸피뎀 타르트레이트, 오메프라졸, 파클리탁셀, 쿠에티아핀 푸마레이트, 알프로스타딜, 칸데사르탄, 리스페리돈, 카르베딜롤, 세레콕시브, 시프로플록사신, 및 알프라졸람으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 칸데사르탄 실렉세틸이다.
임의적으로 방법은 약학 조성물과 다른 약학 부형제를 배합하는 단계를 더 포함하며 약학 부형제는 분쇄될 수 있다.
일 예시적 구체예에서, 본 발명의 안정한 약학 조성물은 칸데사르탄 실렉세틸, 전분, 락토오스 일수화물 및 폴록사머를 포함하며, 여기서 락토오스 일수화물 및 전분의 적어도 일부는 폴록사머로 코팅된다. 바람직하게 가해지는 폴록사머는 폴록사머 407이다.
칸데사르탄 실렉세틸은 당해 분야의 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 공개 번호 제2005/0250827호에 따라 칸데사르탄 실렉세틸은 실렉세틸 트리틸 칸데사르탄을 제공하는 단계; 물과 메탄올의 혼합물 중에 실렉세틸 트리틸 칸데사르탄을 탈보호하여 칸데사르탄 실렉세틸의 잔류물을 수득하는 단계; 메탄올과 톨루엔을 이용하여 칸데사르탄 실렉세틸의 잔류물을 결정화하는 단계; 및 그 후 메탄올 중의 칸데사르탄 실렉세틸을 재결정하여 결정성 칸데사르탄 실렉세틸을 생산하는 단계에 의해 제조된다.
본 발명에 따라 순환계 질환 치료를 위한 약학 조성물에 함유된 칸데사르탄 실렉세틸의 양은 구체적으로 제한되지 않으나, 용량은 순환계 질환과 관련된 증상을 치료, 완화 또는 감소시키기에 충분해야 한다. 본 발명에 따라 순환계 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 용량은 사용 방법, 환자의 연령, 성별 및 증상에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는 약 4 mg, 8 mg, 16 mg 또는 32 mg의 칸데사르탄 실렉세틸이 제형에 함유될 것이다.
본 발명의 안정한 약학 조성물은 예컨대, 습식 또는 건식 과립화 및 직접 압축법에 제한되지 않은 임의의 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는 약학 조성물의 제조는 하나 이상의 압축 단계를 거치게 된다. 더욱 바람직하게는 직접 압축 공정을 거치게 된다.
직접 압축 공정에서, 약학 조성물 제조 방법은 유성 물질 및 하나 이상의 담체를 갖는 약학 부형제 복합체를 활성 약학 물질과 배합하는 단계를 포함하며, 여기서 담체는 유성 물질과 친밀하게 혼합된다. 임의적으로 하나 이상의 기타 부형제가 약학 조성물에 가해지며 생성된 배합물은 정제, 환약, 과립 등과 같은 고체 약학 조성물 내로 압축된다. 바람직하게는 고체 약학 조성물은 정제로 압축된다.
일부 경우에서, 본 발명의 담체 및/또는 유성 물질이 대용량으로 존재한다면, 이중 용도를 가질 수 있다. 이러한 경우, 담체 및 유성 물질은 활성 약학 성분을 포함하는 약학 조성물 내로 혼입되는 때, 결합제, 충전제, 안정화제 또는 가용화제로 작용할 수 있다. 그러나, 이러한 이중 활성이 일어나려면, 담체 및 유성 물질은 결합제, 충전제 또는 안정화제 또는 가용화제로 작용하기 이전에 유성 물질 또는 담체의 기능을 수행하는데 필요한 양으로 존재하여야 한다.
그러나, 일부 경우에서, 담체 및 유성 물질의 이러한 이중 활성은 난점을 야기할 수 있다. 예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸의 경우, 칸데사르탄 실렉세틸의 분해를 효과적으로 안정화하기 위해 필요한 유성 물질(예, 폴록사머 407)의 양은 이의 가용화제 활성과 관련하여 필요한 과량일 것이다.
함께 계류중인 출원 SN 60/963,014의 실시예 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 5.2 mg 및 6.4 mg의 폴록사머의 사용은 API를 효과적으로 안정화하며, 약물의 매우 높은 혈중 농도 및 생체이용율에 도달시킨다. 본 발명의 약학 부형제 복합체의 사용으로 인하여, 안정화의 잇점이 유지될 수 있으며, 동시에 폴록사머의 가용성 특성이 감소되어, 허용가능한 약동학에 도달하게 된다.
본 발명의 약학 조성물은 충전제, 희석제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 추가 담체, 팽윤제, 결합제, 습식제 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 추가 부형제를 더 포함할 수 있다.
적절한 충전제 및 희석제는 셀룰로오스-유래 물질 예컨대, 분말 셀룰로오스, 마이크로결정성 셀룰로오스(예, Avicel®), 초미립자 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 염 및 기타 치환 및 비치환 셀룰로오스; 전분; 예비 젤라틴화 전분(pregelatinized starch); 락토오스; 탈크; 왁스; 당; 당 알콜 예컨대, 만니톨 및 소르비톨; 아크릴레이트 중합체 및 공중합체; 덱스트레이트; 덱스트린; 덱스트로즈; 말토덱스트린; 펙틴; 젤라틴; 무기 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 제2인산칼슘 이수화물, 3염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 염화나트륨 등 약학 산업에 알려진 기타 희석제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
정제와 같은 제형으로 압축되는 본 발명의 고체 약학 조성물은 조성물에 붕해제의 첨가를 포함할 수 있다. 적절한 붕해제는 크로스카멜로스 소디움(예, Ac Di Sol®, Primellose®), 크로스포비돈(예, Kollidon®, Polyplasdone®), 마이크로결정성 셀룰로오스, 폴라크린 포타슘, 분말 셀룰로오스, 예비 젤라틴화된 전분, 소디움 전분 글리콜레이트(예, Explotab®, Primoljel®) 및 전분을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
활택제는 압축 전에 고체 조성물의 유동성을 개선하기 위해 첨가될 수 있고 특히 압축 및 캡슐 충전 중에 용량의 정확성을 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 활택제로서 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로오스 및 탈크를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
윤활제는 예를 들어, 다이로부터 생성물의 제거를 용이하게 및/또는 접착을 줄이기 위해 본 발명의 약학 조성물에 가해질 수 있다. 적절한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 경화 피마자유, 경화 식물유, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 라우릴 설페이트, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 스테아르 산, 탈크 및 아연 스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
추가 담체는 락토오스, 백설탕, 염화 나트륨, 글루코오스, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로오스, 및 규산을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
결합제는 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽, 글루코오스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 쉘락, 메틸 셀룰로오스, 인산 칼륨, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적절한 결합제는 아카시아 검, 예비 젤라틴화 전분, 소디움 알기네이트, 글루코오스 및 습식 또는 건식 과립화 및 직접 압축 타정 공정에 사용되는 기타 결합제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
제제에 혼입될 수 있는 기타 부형제는 보존제, 계면활성제, 항산화제, 또는 약학 산업에 일반적으로 사용되는 임의의 기타 부형제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 형태일 수 있으나 바람직하게는 고체 조성물이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 압축된 고체 조성물이다. 적절한 고체 형태는 정제, 캡슐, 및 사쉐를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는 제형은 정제이다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 정제 성분의 직접 압축에 의해 형성되는 정제 또는 정제 형태의 압축 과립일 수 있다. 직접 압축에 의해 형성된 정제가 가장 바람직하다.
오늘날 많은 정제는 압축된 이후에 코팅된다. 코팅은 정제의 성분의 맛을 숨기기 위해, 정제를 보다 매끄럽게 하고 삼키는데 용이하게 만들기 위해, 환경에 대하여 더 많은 내성을 갖도록 도포되어, 이의 유효 기간을 연장시키거나 이의 용해도를 변화시킬 수 있다. 정제는 일반적으로 알려진 다양한 코팅 재료로 코팅될 수 있으며, 예를 들어, 정제는 당, 젤라틴 필름 또는 장용성 코팅으로 코팅될 수 있다. 또한 이중층 정제 및 다층 정제가 있다.
코팅된 정제는 정제의 표면 상에 코팅을 가질 수 있거나 장용 코팅과 분말 또는 과립을 포함하는 정제일 수 있다. 장용성 코팅된 분말 형태는 프탈산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 스티렌 및 말레산의 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 등을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 원하는 경우, 이들은 적절한 가소화제 및/또는 연장제와 사용될 수 있다.
약학 조성물이 캡슐 제형일 때, 캡슐은 비압축 또는 압축된 과립 또는 분말 믹스 등의 형태로 본 발명의 약학 조성물을 포함할 수 있다. 캡슐은 경질 쉘 또는 연질 쉘로 도포될 수 있다. 쉘은 젤라틴으로 만들어질 수 있으나 이에 제한되지 않으며 임의적으로 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소화제, 및 불투명화제 또는 착색제를 포함한다.
좌제의 형태로 약학 조성물을 성형하기 위해, 당해 분야에 사용되는 임의의 일반적으로 알려진 부형제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 부형제는 폴리에틸렌 글리콜, 코코넛 버터, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세라이드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 순환기계 질환 치료를 위한 약학 조성물의 투여 방법은 구체적으로 제한되지 않으며, 환자의 나이, 성별 및 징후에 따라 다양한 제제로 투여될 수 있다. 약학 조성물의 적절한 투여 경로는 경구, 구강내, 및 직장 투여를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 임의의 경우에 가장 적절한 투여는 치료하는 증상의 특성 및 중증도에 따라 달라지지만, 본 발명의 가장 바람직한 투여 경로는 경구이다. 용량은 약학 분야에 일반적으로 알려진 임의의 방법에 의해 제조되고 단위 투여 형태에 통상적으로 존재할 수 있다.
특정 바람직한 구체예와 관련하여 본 발명을 기술하였으므로, 다른 구체예는 본 명세서를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 약학 조성물 및 약학 부형제 복합체의 제조를 구체적으로 기술하는 하기 실시예를 참고로 더욱 정의된다. 당업자에게 재료 및 방법 모두에 대한 많은 변형이 본 발명의 범주내에서 실시될 수 있다는 것은 명백할 것이다.
실시예 1
본 발명에 따른 약학 부형제 복합체를 하기와 같이 제조하였다:
전분(전분 1500)(50.0 mg, 53% w/w) 및 락토오스 일수화물(200 메쉬)(38.0 mg, 40.2% w/w)를 고전단 믹서내에서 혼합하였다. 폴록사머 407(Lutrol® F127) (6.4 mg, 6.8% w/w)를 용액이 얻어질 때까지 95% 에탄올 용액에서 혼합하였다. 생성된 용액을 고전단 믹서내로 가하여 혼합하였다. 그후 생성된 습식 과립을 유동층 건조기에서 건조한 후 원추형 밀(Quadro)에서 밀링하였다.
실시예 2
본 발명에 따른 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 1에서 제조된 약학 부형제 복합체를 칸데사르탄 실렉세틸과 혼합하였다. 그후 생성된 혼합물을 압축하여 정제를 형성하였다.
실시예 3
본 발명에 따른 다른 약학 부형제 복합체를 하기와 같이 제조하였다:
전분(전분 STA-RX 1500)(6,300 g, 33.3% w/w) 및 락토오스 일수화 물(Pharmatose DCL 14)(11,844 g, 62.7% w/w)를 고전단 믹서내에서 혼합하였다. 폴록사머 407(Lutrol® F127)(756 g, 4% w/w)를 95% USP 에탄올 용액(3,500 g)에서 혼합하여 과립 용액을 제공하고 전분 및 락토오스 일수화물 혼합물에 가하였다. 생성된 배합물을 혼합한 후 유도층 건조기에서 건조하고, 그후 원추형 밀(Quadro)로 밀링하였다.
실시예 4
본 발명에 따른 약학 조성물을 하기와 같이 제조하였다.
락토오스 일수화물(38,088 g, 58.8% w/w), 칸데사르탄 실렉세틸(5,760 g, 8.9% w/w), 포비돈(PVP K-30)(2,880 g, 4.4% w/w) 및 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 EP(810 g, 1.3% w/w)를 건조 블렌더에서 배합하였다. 실시예 3에서 제조한 약학 부형제 복합체(16,200 g, 25% w/w) 뿐만 아니라 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 EP(360 g, 0.5% w/w) 및 착색제 적색 산화철(Color Ferric Oxide Red) E172(54 g, 0.08% w/w)를 건조 블렌더 내에 가하였다. 상기 성분들을 약 10 분간 함께 혼합한 후 마그네슘 스테아레이트 Ph. Eur.(648 g, 1% w/w)를 건조 블렌더 내로 가하고 약 5분 동안 계속 혼합하였다.
실시예 5
본 발명에 따른 약학 조성물을 하기와 같이 제조하였다.
전분(전분 1500)(50.0 mg) 및 락토오스 일수화물(200 메쉬)(38.0 mg)를 고전단 믹서내에서 혼합하였다. 폴록사머 407(Lutrol® F 127)(3.2 mg)를 용액이 얻어질 때까지 95% 에탄올 용액에서 혼합하였다. 생성된 용액을 고전단 믹서에 가하고 혼합하였다. 그후 생성된 습식 과립을 유동층 건조기내에서 건조한 후 원추형 밀 (Quadro)로 밀링하였다. 칸데사르탄 실렉세틸(32 mg), 분무 건조된 락토오스(171 mg), 포비돈(PVP K-30)(16 mg)을 생성된 과립과 혼합하였다. 상기 성분들을 함께 혼합하고 그 후 마그네슘 스테아레이트 Ph. Eur.(3.1 mg)를 가하고 계속 혼합하였다. 그후 생성된 혼합물을 압축하여 정제로 형성하였다.
결과
실시예 5에 따라 제조된 정제의 안정성을 시험하였다. 초기에는, 약학 조성물의 총 중량에 대하여 불순물 데스에틸-CNS가 0.07 % 존재하였다. 70℃의 온도 및 상대 습도 100%에서 4일간 보관한 후, 양이 약학 조성물 총 중량에 대하여 0.6%까지 증가하였다. 초기에는, 데스에틸-CNS 및 2-N-에틸 CNS 외의 불순물은 검출되지 않았다. 그러나, 보관 기간 경과 후에 데스에틸-CNS 및 2-N-에틸 CNS 외의 불순물이 약학 조성물의 총 중량에 대하여 0.1% 관찰되었다. 이들 데이타를 토대로, 칸데사르탄 실렉세틸은 본 발명의 부형제 복합체로 타정된 경우, 상당히 분해되지 않는다는 것으로 결론내어졌다.

Claims (36)

  1. 유성 물질과 친밀하게 혼합된(intimately admixed) 하나 이상의 담체를 포함하는 약학 부형제 복합체.
  2. 제1항에 있어서, 담체는 락토오스, 백설탕, 글루코오스, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로오스, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 말토덱스트린, 제2인산칼슘 및 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 부형제 복합체.
  3. 제2항에 있어서, 담체는 전분, 락토오스 일수화물, 만니톨, 소르비톨, 또는 이의 혼합물인 것인 약학 부형제 복합체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유성 물질은 왁스, 중합체, 블록 공중합체, 안정화제, 계면활성제, 지방, 지방산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 부형제 복합체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유성 물질은 폴록사머, 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 밀랍, 글리세릴 스테아레이트, 스테아릴 알콜, 경화 피마자유, 액체 트리글리세라이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택 되는 것인 약학 부형제 복합체.
  6. 제5항에 있어서, 유성 물질은 약 9800 내지 약 14000의 평균 분자량을 갖는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 또는 폴록사머인 것인 약학 부형제 복합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유성 물질 및 담체의 중량비는 약 1:100 내지 약 1:1 범위 내인 것인 약학 부형제 복합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 약학 부형제 복합체 및 수 용해도가 낮은 활성 약학 성분을 포함하는 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 활성 약학 성분은 알부테롤, 졸피뎀 타르트레이트, 오메프라졸, 파클리탁셀, 쿠에티아핀 푸마레이트, 알프로스타딜, 칸데사르탄, 리스페리돈, 카르베딜롤, 세레콕시브, 시프로플록사신, 및 알프라졸람으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 활성 약학 성분은 칸데사르탄 실렉세틸인 것인 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 약학 부형제 복합체 및 활성 약학 성분을 포함하는 안정한 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 약학 부형제 복합체 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 안정한 약학 조성물.
  13. 용매 중 유성 물질을 용해하거나 현탁시켜 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계; 담체와 용액 또는 현탁액을 배합하는 단계; 용매를 제거하는 단계; 및 배합물을 분쇄하거나 밀링(milling)하는 단계를 포함하는 약학 부형제 복합체 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 유성 물질은 왁스, 중합체, 블록 공중합체, 안정화제, 계면활성제, 지방, 지방산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 용매는 C1 -6 알콜, 폴리에테르, C3 -5 케톤, C3 -6 에스테르, C4 -5 에테르, 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 용매는 에탄올인 것인 방법.
  17. 유성 물질을 용융시키는 단계; 담체와 용융된 유성 물질을 배합시키는 단계; 배합물을 냉각시키는 단계; 및 배합물을 분쇄하거나 밀링하는 단계를 포함하는 약학 부형제 복합체 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 유성 물질은 글리세릴 베헤네이트, 밀랍, 글리세릴 스테아레이트, 스테아릴 알콜, 또는 경화 피마자유인 것인 방법.
  19. 담체와 액체 유성 물질을 배합하는 단계; 및 배합물을 분쇄하거나 밀링하는 단계를 포함하는 약학 부형제 복합체 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 유성 물질은 액체 트리글리세라이드인 것인 방법.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 락토오스, 백설탕, 글루코오스, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로오스, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 말토덱스트린, 제2인산칼슘 및 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 부형제 복합체는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 것인 방법.
  23. 유성 물질과 하나 이상의 담체를 배합하는 단계; 배합물을 분쇄하거나 밀링하는 단계; 및 활성 약학 성분과 배합물을 혼합하는 단계를 포함하는 약학 부형제 복합체를 포함하는 약학 조성물 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 약학 부형제 복합체는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 것인 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 담체 및 유성 물질은 습식 과립화법에 의해 배합되는 것인 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 약학 성분은 알부테롤, 졸피뎀 타르트레이트, 오메프라졸, 파클리탁셀, 쿠에티아핀 푸마레이트, 알프로스타딜, 칸데사르탄, 리스페리돈, 카르베딜롤, 세레콕시브, 시프로플록사신, 및 알프라졸람으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 담체는 락토오스, 백설탕, 글루코오스, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로오스, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 말토덱스트린, 제2인산칼슘 및 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 유성 물질은 왁스, 중합체, 블록 공중합체, 안정화제, 계면활성제, 지방, 지방산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 방법은 약학 조성물을 고체 제형으로 압축하는 단계를 더 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 압축 단계는 직접 압축 공정인 것인 방법.
  31. 질환을 앓는 환자의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된, 약학 부형제 복합체 및 활성 약학 성분의 용도.
  32. 제31항에 있어서, 활성 약학 성분은 알부테롤, 졸피뎀 타르트레이트, 오메프라졸, 파클리탁셀, 쿠에티아핀 푸마레이트, 알프로스타딜, 칸데사르탄, 리스페리돈, 카르베딜롤, 세레콕시브, 시프로플록사신, 및 알프라졸람으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  33. 제32항에 있어서, 활성 약학 성분은 칸데사르탄 실렉세틸이며, 질환은 순환계 질환, 바람직하게는 고혈압인 것인 용도.
  34. 질환을 앓는 환자의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로 사용하기 위한 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 활성 약학 성분은 알부테롤, 졸피뎀 타르트레이트, 오메프라졸, 파클리탁셀, 쿠에티아핀 푸마레이트, 알프로스타딜, 칸데사르탄, 리스페리돈, 카르베딜롤, 세레콕시브, 시프로플록사신, 및 알프라졸람으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 활성 약학 성분은 칸데사르탄 실렉세틸이며 질환은 순환계 질환, 바람직하게는 고혈압인 것인 약학 조성물.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2525497T3 (es) 2004-10-08 2015-10-09 Forward Pharma A/S Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster de ácido fumárico
KR20100046216A (ko) * 2007-08-01 2010-05-06 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 칸데사르탄의 약학 조성물
CZ302789B6 (cs) * 2009-11-25 2011-11-09 Zentiva, K. S. Zpusob zvýšení rozpustnosti farmaceuticky aktivních látek a cílený (kontrolovaný) transport do streva
WO2013100876A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Mahmut Bilgic Risperidone formulations
WO2013119677A1 (en) * 2012-02-07 2013-08-15 Biogen Idec Ma Inc. Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate
US8962028B2 (en) 2012-10-18 2015-02-24 MiCal Pharmaceuticals LLC—H Series, a Series of MiCal Pharmaceuticals LLC, a Multi-Division Limited Liability Company Topical steroid composition and method
PL2919903T3 (pl) 2012-11-14 2020-12-14 W.R. Grace & Co. - Conn. Kompozycje zawierające materiał biologicznie aktywny i nieuporządkowany tlenek nieorganiczny
PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2020-11-30 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
CN112020350A (zh) 2018-04-27 2020-12-01 强生消费者公司 液体口服药物剂型
US20220047506A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Villya LLC Praziquantel Formulations
WO2024158694A1 (en) 2023-01-23 2024-08-02 Villya LLC Compositions and methods for improving the solubility of erectile dysfunction therapeutics

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4755461A (en) * 1986-04-17 1988-07-05 Bio/Data Corporation Tableted blood plasma microconcentrated thromboplastin coagulation reagent
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
TW284688B (ko) 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5843238A (en) * 1997-08-22 1998-12-01 Betzdearborn Inc. Method and composition for enhancing the dewatering of starch
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6979462B1 (en) * 2000-10-03 2005-12-27 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid drug formulations
ITMI20021392A1 (it) * 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Forme farmaceutiche per la somministrazione orale di farmaci liquidi a temperatura ambiente dotate di migliore biodisponibilita'
EP1592406A2 (en) * 2003-02-13 2005-11-09 Phares Pharmaceutical Research N.V. Lipophilic compositions
CA2516096A1 (en) * 2003-02-19 2004-09-02 Lifecycle Pharma A/S Use of a silica or silica derivative as a sorption material
PL1663216T3 (pl) * 2003-08-29 2012-03-30 Veloxis Pharmaceuticals As Kompozycje o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierające takrolimus
DE10343130A1 (de) * 2003-09-18 2005-04-28 Karlsruhe Forschzent Modifizierte Zweischicht-Tonminerale, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
KR100908308B1 (ko) 2004-05-05 2009-07-17 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 순도가 높은 칸데사르탄 실렉세틸의 제조
CN101132770A (zh) * 2005-01-06 2008-02-27 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒坎地沙坦制剂
KR20080042039A (ko) * 2005-04-18 2008-05-14 루비콘 리서치 피브이티. 엘티디. 생물학적으로 강화된 조성물
CA2662040A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising candesartan cilexetil
CA2680449A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition comprising candesartan cilexetil
KR20100046216A (ko) * 2007-08-01 2010-05-06 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 칸데사르탄의 약학 조성물

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