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KR20090130125A - 중독의 예방 및 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

중독의 예방 및 치료용 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20090130125A
KR20090130125A KR1020097023578A KR20097023578A KR20090130125A KR 20090130125 A KR20090130125 A KR 20090130125A KR 1020097023578 A KR1020097023578 A KR 1020097023578A KR 20097023578 A KR20097023578 A KR 20097023578A KR 20090130125 A KR20090130125 A KR 20090130125A
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antagonist
agonist
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opioid
pioglitazone
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로베르또 치꼬치오뽀
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오메로스 코포레이션
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Abstract

본 발명은 PPARγ아고니스트 단독 또는 예를 들어, 오피오이드 수용체 안타고니스트 또는 항우울제와 같은 다른 치료제와 조합하여 투여함으로써, 중독 및 중독성 물질의 재사용을 예방 또는 치료, 및 중독성 또는 강박성 행위 및 중독성 행위 또는 강박의 재실시를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 PPARγ 아고니스트 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 중독 또는 재발을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물뿐만 아니라, 그러한 약학적 조성물의 단위 투여제형을 포함하며, 이에는 중독 또는 재발을 치료 또는 예방하는데 효과적은 투여량을 포함한다. 본 발명에 따른 방법 및 조성물은 병적인 도박 및 병적인 과식을 포함하는 강박성 및 중독성 행위뿐만 아니라, 알콜, 니코틴, 마리화나, 코카인, 및 암훼타민을 포함하는 어떤 물질에의 중독을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
PPARγ 아고니스트, 추가 치료제

Description

중독의 예방 및 치료용 조성물 및 방법{Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions}
<관련 출원의 상호 참조>
본 출원은 2007년 4월 11일에 출원된 미국 가출원 제 60/911,201호에 대하여 이하 35 U. S. C. § 119(e) 이익을 향유하며, 이러한 가출원은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 편입된다.
본 발명은 전체적으로 PPARγ 아고니스트를 단독으로 사용하거나 또는 다른 치료제와 함께 사용하여 중독을 억제 또는 치료하는 것에 관한 것이다.
세계 보건 기구(WHO)는 약물 중독을 해로운 효과에 대해 인지하고 경험하고 있음에도 불구하고 되풀이하여 그 물질을 사용하는 것으로 정의하고 있다. 약물 중독은 만성적이고, 약물 사용을 넘어 자제력을 잃는 특징이 있는 병이 재발하고, 그 물질을 갈망하고 강박적인 약물 욕구도를 보이며, 부정적 결과에도 불구하고 지속적으로 사용하며, 약물에 물리적 및/또는 심리적 의존을 보이는 것이다. 약물 중독 은 전형적으로 내성, 사용 중단, 강박적인 약물 섭취, 약물 욕구 및 재발의 과정을 거친다. 약물 남용 및 중독은 폭력적 범죄 및 감염성 질병의 만연에 중요한 역할을 함으로써 중독 및 사회 모두에 중요한 사회적, 경제적 영향력을 가지는 공중의 보건 이슈이다. 중독성 약물은 알코올, 코카인, 니코틴, 카나비스(마리화나) 및 카나비스 유도체, 아편(opiates), 및 헤로인과 같은 기타 모르핀-유사 오피오이드(opioid) 안타고니스트, 펜시클리딘(phencyclidine), 펜시클리딘-유사 화합물, 벤조디아제핀(benzodiazepine) 과 같은 진정제용 최면제, 및 바르비루투산염(barbiturates), 및 코카인과 같은 정신 흥분제(psychostimulants), 암훼타민(amphetamines) 및 덱스트로암훼타민(dextroamphetamine) 및 메틸암훼타민(methylamphetamine)과 같은 암훼타민-관련 약물을 포함한다.
알코올은 전세계에서 가장 공통적으로 남용되고 있는 물질들 중에 하나이다. 게다가, 알코올 중독은 심각한 간 질환 및 심장혈관질환을 초래하고, 격심한 정신적 혼란상태, 사회적 문제들로의 의존적 귀결 및 가족의 분열, 비극적 사건 및 작업 성과의 감소를 포함한 불운한 결과들을 낳는다. WHO에 따르면, 식도암(oesophageal cancer) 및 간암의 20-30%, 간 경변(liver cirrhosis), 살인, 간질(epilepsy), 및 전세계 오토바이 사고의 책임이 알코올 소비에 있다. 세계적으로, 알코올 남용이 연간 약 1.8백만 사망의 원인이 된다. 알코올 소비를 향한 강박적 행위은 혼란 주요 증상을이다. 최근에는 알콜 중독자들이 알콜 섭취를 조절하는 것을 도와줄 뿐만 아니라 알코올에 대한 욕구나 재발을 막아주기 위한 접근법이 연 구되고 있다(Monti et al., 1993; Volpicelli et al. 1992; O'Brien et al. 1997).
알코올 남용에 대한 잠재적 치료 효과를 테스트한, 날트렉손(naltrexone), 아캄프로세이트(acamprosate), 온단세트론(ondansetron), 디설피람(disulfiram), 감마 하이드록시뷰틸레이트(gamma hydroxybutyrate ; GHB), 및 토피라메이트(topiramate)와 같은 약물들은 몇몇의 부류에 속한다(Volpicelli et al. 1992; O'Brien et al. 1997).
날트렉손(naltrexone), 아캄프로세이트(acamprosate), 및 디설피람(disulfiram)과 같은 몇몇 약물치료제들은 어느 정도 유용성이 입증되었고 알콜 중독을 치료하기 위해 적용되어 왔다. 이들 약물들 중, 비-특이적 오피오이드 안타고니스트 알크렉손은 현재 약제학적 골드 스탠다드(pharmacological gold standard)로 간주되고 있다. 그러나, 약간의 유망한 결과들에도 불구하고, 날트렉손을 포함한 이들 약물들 주 어떤 것도 알콜 중독에 충분히 효과적이지 못하고 진단을 위해서 사용되기는 어렵다.
니코틴은 세계적으로 가장 남용되고 있는 중독 약물 중에 하나이며, 니코틴 남용은 물질 남용의 가장 공통적인 형태이다. WHO는 세계적으로 12억 5천만의 흡연가들이 있을 것으로 추정하고 있으며, 이는 15세 이상 전세계 인구의 3분의 1에 해당한다. 이에 추가하여, WHO는 토바코(tobacco) 남용의 직접적인 결과로 연간 5백만명의 사망을 초래한다고 추정하는바, 이것은 니코틴 남용이 전세계 사망 원인 중 최고의 단독 저해 요소가 되도록 만든다. WHO는 추가로 토바코 사용의 직접적 결과로써 매년 5백만 명이 사망한다고 추정하여, 니코틴 남용을 전세계 가장 큰 단독의 사망 예방 원인이게 한다. 공업화 국가에서, 페암 사례의 70-90%, 만성 홉흡기 질환 사례의 56-80%, 및 심혈관계 질환 사례의 22%는 니코틴 중독이 원인이다. 담배 흡연은 미국에서만 연간 430,000명의 사망과 연관되어 있고 건강 케어 비용으로 연간 800백만 달러를 지출하는 것으로 추정된다. 토바코 사용은 폐, 입, 인두(pharynx), 식도(esophagus), 후부(cervix), 신장, 요도, 및 방광에의 암을 포함한 모든 암의 3분의 1의 원인이다. 암으로부터 사망에 이르는 전반적인 비율은 비흡연가들에 비해 흡연가들의 경우 2배에 달한다. 흡연은 또한 만성 기관지염(bronchitis) 및 폐기종(emphysema)과 같은 폐 질병의 원인이 되고; 천식 증상을을 악화시키며; 뇌졸증, 심근경색, 혈관질환, 및 대동맥 질환(aneurysm)과 같은 심장 질환의 위험을 증가시킨다. 심장 질환으로 인한 사망율의 약 20%은 흡연이 원인이다. 흡연하는 임산부는 비흡연 임산부에 비교해 조산, 자체 유산 및 저체중 태아를 낳을 위험이 훨씬 높다.
니코틴 사용은 기쁜 감정을 조절하고 니코틴 소비 욕구를 중재하는 보상경로(reward pathways)를 활성화시키는, 신경전달체 도파민의 수준을 증가시킨다. 니코틴 금단(withdrawal)과 연관된 증상을들에는 니코틴을 남용하는 사람들이 보다 더 니코틴을 찾도록 만드는, 갈망, 과민반응(irritability), 화냄(anger), 적개심(hostility), 호전성(aggression), 피로, 의기소침, 및 인지장애(cognitive impairment)가 포함된다. 환경의 컨디션 조절 요소들 및 심리적 스트레스에의 노출은 흡연가들의 니코틴 사용을 부추긴다. 되풀이된 니코틴 사용은 동일한 초기 자극을 생산하기 위해서는 보다 많은 양의 니코틴을 필요로 하는 역치에 도달하게 한다.
니토틴 중독을 위해 개발된 대부분의 치료들은 오직 재발을 막는데만 어느 정도 성공하였고 금연의 시도에서는 높은 비율의 실패율을 보였다. 치료법에는 니코틴 대체 산물들, 항우울제(antidepressants), 항과민증제(anti-hypersensitives), 및 행위 치료법의 사용을 포함한다.
국립약물남용연구원(the National Institute on Drug Abuse)은 7천2백만 미국인들, 인구의 약 3분의 1에 해당하는,이 마리화나를 경험한 적이 있을 것으로 추정한다. 마리화나의 사용으로 인한 심각한 효과에는 기억 및 학습 문제(memory and learning problems), 왜곡된 인식(distorted perception), 문제 해결의 곤란(difficulty problem solving), 조정력의 상실(loss of coordination), 및 증가된 심박율(increased heart rate)이 포함된다. 장기간 남용은 매일 기침이 나오고, 가래가 생기고, 폐 감염의 위험도가 증가하며, 머리, 목, 및 폐에서 암 발생율이 증가하는 것과 같은, 토바코 흡연가들에서 나타나는 것과 동일한 호흡기 문제들을 초래한다. 의욕 감퇴, 불안(anxiety), 일-관련 문제들은 마리화나의 사용과 연관되어 있다. 장기간 마리화나의 사용은 일상적인 활동을 방해하는 강박적인 사용으로 중독상태에 이르게 한다. 과민반응, 증가된 호전성(aggression), 불면증(sleeplessness), 및 불안(anxiety)과 같은, 갈망 및 금단(withdrawal)의 증상을들은 중독자들이 마리화나 사용을 멈추기 어렵게 만든다. 마리화나 중독을 치료하기 위해 이용될 수 있는 약제학적 치료법이 없어 재발한다.
WHO에 따르면, 추정하길 전세계 1천3백만 사람들이 아편(opiates)을 남용하고 9백만 사람들이 헤로인(heroin)에 중독되어 있다. 아편 남용자들 중 25% 이상이 중독되기 시작한 지 10-20년 내에 살인, 자실, 또는 HIV 및 간염과 같은 감염성 질환 때문에 사망한다. 내성(Tolerance)과 심리적 의존은 2-3년 내에 생겨날 수 있다.
물질 중독의 다른 타입들처럼, 아편 중독 치료를 위한 목표는 고통스런 금단 (withdrawal)의 증상을들을 최소화하는 동시에 재발을 막으면서 아편의 사용을 중단하는 것이다. 현재 치료법들에는 중독 약물을 아편 수용체 아고니스트 또는 혼합된 아고니스트/안타고니스트로 대체하는 것이 포함된다. 대체 접근법에는 아고니스트의 효과를 막는 아편 수용체 안타고니스트의 사용이 포함된다. 안타고니스트는 다른 금단 증상을들 또는 고통을 덜어주지는 못한다; 오히려, 그들은 금단을 촉진시킬 수 있고, 그들의 치료적 이용은 증가된 우연한 오피오이드 아고니스트의 과량 투여 및 증가된 치명도와 관련되어 있다. 수용체들에 보다 낮은 친화력을 가지는 아고니스트의 사용은 최소한의 심각한 금단 증상을들을 만들어내나, 그것은 대체 아편에의 의존성을 이끌어낼 수도 있다. 또한, 많은 대체 치료제들은 중독자들이 중도에 치료를 멈추기 위한 시간을 허여하는 바, 3-6 개월이 소요된다.
코카인 또는 암훼타민과 같은, 정신 흥분제(Psychostimulants)는 기민함을 증가시키고 인간 내 물리적 역량을 증가시킨다. 이러한 물질들은 처음에는 도파민 투과를 증가시키나, 장기간 약물 사용은 뇌 보상 시스템의 조절장애(dysregulation) 및 정신불안을 이끌어내면서 결과적으로 도파민 활동성이 감소된다. WHO는 전세계 33백만 사람들이 암훼타민을 남용할 것으로 추정한다.
만성적 코카인 남용은 과자극(hyperstimulation), 빈맥(tachycardia), 고혈압(hypertension), 산동(mydriasis), 근육 뒤틀림(muscle twitching), 불면증(sleeplessness), 극단적 신경예민(extreme nervousness), 망상(hallucinations), 편집증(paranoia), 공격적 행위, 및 의기소침을 낳는다. 코카인 과복용은 떨림, 경련, 정신착란(delirium), 및 심장 부정맥(arrhythmias) 및 심혈관 쇠퇴로 인한 사망을 이끌어낼 수도 있다. 데시프라민(Desipramine), 아만타딘(amantadine) 및 브로모크립틴(bromocriptine)은 코카인 금단 증상을을 감소시키는 것으로 나타났다.
암훼타민 금단 증상을는 EEG 변화, 피로, 및 정신적 우울(mental depression)을 포함한다. 내성은 시간이 경과하면서 발달하고 빈맥(tachycardia), 청각 및 시각의 환각(hallucinations), 망상(delusions), 불안공황상태(anxiety reaction), 편집형 정신병(paranoid psychosis), 의욕감퇴(exhaustion), 기억 감퇴, 및 자살 경향과 함께 연장된 의기소침과 연관되어 있을 수도 있다. 암훼타민 중독에 대한 현재 치료제에는 페노티아진(phenothiazine), 할로페리돌(haloperidol), 및 환각(hallucinations)을 위한 클로르프로마진(chlorpromazine)을 포함하나, 이들 약물의 잠재적 부작용으로는 기립성 저혈압(postural hypotension) 및 심각한 추체외 운동성 장애(extrapyramidal motor disorders)를 포함한다.
과거, 약물 중독에 대한 치료는 행위 치료법(behavioural therapy)에 초점이 맞춰져있었으나, 이로써 이들 상당히 중독성 강한 물질들에 대한 의존도를 깨기는 어렵다. 특히, 알콜, 코카인, 및 헤로인은 만성적이고, 재발되는 질환들로 간주된다. 또한, 현재 니코틴, 헤로인, 코카인 및 알코올과 같은 다수 물질들이 남용되고 있는 것이 일반적이다.
많은 중독들의 오랜 기간-지속되고, 만성적인 특성 및 누범(recidivism)의 높은 비율은 약물 및 알콜 중독 치료가 상당한 도전임을 보여주므로, 재발에 대한 신경생물학적 기초를 이해하는 것이 중독 연구에서의 주요 이슈로 대두되었다. 감정 및 환경 요인들(조건부 자극;conditioning stimuli)이 재발의 주요 요인들인 것으로 확인되었다. 예를 들어, 일 자리 상실, 경제적 곤란, 또는 선호하는 와인 한 병과 바(bar) 유사 환경과 같은 그것의 사용과 연관된 이전에 알콜의 존재에 대한 전조가 되는 자극과 같은 특이적 스트레스 조건은 치료를 받은 이전의 알콜중독자의 재발을 강하게 촉진시킬수도 있다.
두가지 주요한 이론상의 입장(position)이 약물 및 알콜 중독과 관련한 재발에의 취약성 및 중독 행위의 지속을 설명해 주기 위해 존재한다.
항상성 가설(Homeostatic hypotheses)은 신경적응(neuroadaptive) 변화에 대한 재발 위험 및 신경내분비 항상성의 파괴와 관련되어 있으며, 신경내분비 항상성의 파괴는 화남, 감정 조절부전(mood dysregulation)과 심각한 중독을 동반하는 신체증상의 기초가 되며, "연장된 금단(protracted withdrawal)" 단계로 언급되어왔던 상당한 기간 동안 지속할 수 있는 것으로 판단된다. 그러므로 이러한 관점은 재발의 동기가 되는 기초로서 불안하고 부정적인 영향력의 완화를 암시한다.
조절 가설(Conditioning hypotheses)은 재발이 종종 약물-관련 환경 자극에의 노출과 관련되어 있다는 관점에 기초한다. 이러한 관점은 고전적 조절의 수단으로써 약물의 보상 행위와 관련되어 왔던 특이적 환경 자극이 약물 사용의 재개를 유도하는 특정 정신 상태를 이끌어낼 수 있다는 것이다. 항상성 가설 및 조절 가설이 서로 배타적인 것은 아니다. 사실상, 항상성 요소들과 조절 요소들은 약물-관련 환경 자극에의 노출이 항상성 장애에 따른 재발에의 취약성을 증가시킬 수 있다는 점에서 중독 효과를 드러낼 가능성이 있다.
명백히, 해당 기술 분야에 중독성 요소들의 재사용 및 중독을 치료하고 예방하기 위한 새로운 방법이 요구된다. 본 발명은 중독 및 누범을 치료하고 예방하는데에 유용한 약제학적 조합 및 방법을 제공함으로써 이러한 요구를 충족시킨다.
<요약>
본 발명은 전체적으로 단독 또는 하나 또는 그 이상의 추가 치료제와 조합한 PPARγ 아고니스트의 중독 및 중독성 사용 또는 행위 재발의 치료 또는 예방 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 중독의 치료 및 예방, 중독성 또는 강박성 행위들의 실행 또는 중독성 요소들의 재사용의 예방 및 치료를 위한 방법 및 관련 조성물, 단위 투여제형, 및 유용한 키트를 제공한다.
일 실시예로, 본 발명은 대상이 중독 위험에 있거나 예정되어 있는지 진단 및 중독의 치료 또는 예방에 유효한 양의 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체-감마(peroxisome proliferator-activated receptor gamma ;PPARγ)를 대상에게 투여를 포함하는, 중독 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
관련 일 실시예로, 본 발명은 중독상태의 대상에게 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제를 제공하는 것을 포함하여 중독을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제 각각은 중독의 효율적인 치료 또는 예방에 기여한다.
본 발명의 중독의 치료 또는 예방 방법에의 어떤 실시예로, PPARγ 아고니스트는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione)(TZD)이다. 구체적 실시예에서, TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone), 또는 다르글리다존(darglidazone)이다. 어떤 실시예에서, 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스, 혼합된 (thiazolidinedione) 아고니스트/안타고니스트, 항우울제(antidepressant), 구토제(antiemetic), 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1 ;CRF-1) 수용체 안타고니스트, 선택적 세로토닌-3(5-HT3) 안타고니스트, 5-HT2A/2C 안타고니스트, 또는 카나비노이드-1(cannabinoid-1) (CB1) 수용체 안타고니스트이다. 구체적 실시예에서, 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손(naltrexone) 또는 날메펜(nalmefene)이다. 구체적 실시예에서, 항우울제는 플루옥세틴, 미르타자핀(mirtazapine), 또는 버프로피온(bupropion)이다. 구체적인 실시예에서, 항간질제(antiepileptic)는 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam), 또는 갈바텐틴(gabapentin)이다. 일 실시예에서, CRF-1 수용체 안타고니스트는 안타랄민(antalarmin)이다. 또 다른 실시예에서, 선택적 세로토닌-3(5-HT3) 안타고니스트는 온탄세트론(ondansetron)이다. 구체적인 실시예에서, 카나비노이드-1 (CB1) 수용체 안타고니스트는 리모나반트(rimonabant) 또는 타나라반트(tanarabant)이다. 일 실시예에서, 혼합된 오피오이드 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)이다.
본 발명의 방법의 어떤 실시예에서, 대상은 중독성 물질에 중독되어 있거나 또는 중독성 물질 재사용의 위험에 처해 있다. 구체적 실시예에서, 중독성 물질은 알코올, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 아고니스트, 벤조디아제핀, 바르비루투산염(barbiturates), 또는 정신 흥분제(psychostimulants)이다. 몇몇 구현예에서, 오피오이드 아고니스트는 모르핀, 메타돈(methadone), 펜타닐(fentanyl), 수펜타닐(sufentanil) 및 헤로인으로 구성되는 군에서 선택된다. 특정 구현예에서, 정신 흥분제는 코카인, 암훼타민 또는 암훼타민 유도체이다. 추가로, 대상은 하나 이상의 중독성 물질에 중독되어 있을 수 있고 약제학적 조성물, 단위 투여제형, 및 키트는 하나 이상의 중독체의 재사용 또는 중독을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 대상은 중독성 또는 강박적 행위에 중독되어 있거나 또는 중독성 또는 강박적 행위의 재발 위험에 있다. 구체적인 실시예에서, 중독성 또는 강박적 행위은 병적인 도박, 병적인 과식, 병적인 전자 장치의 사용, 병적인 전자 비디오 게임, 병적인 전자 통신 장치의 사용, 병적인 휴대 전화의 사용, 포르노그라피의 중독, 섹스 중독, 망상적 강박 정신혼란, 강박적 소비, 식욕부진(anorexia), 폭식증(bulimia), 간헐적 폭발성 장애, 병적도벽(kleptomania), 방화벽(pyromania), 발모광(trichotillomania), 강박적 과한운동(overexercising), 및 강박적 과로이다. 추가로 대상은 하나 이상의 중독성 또는 강박적 행위에 중독되어 있을 수 있고, 약제학적 조성물, 단위 투여제형, 및 키트는 하나 이상의 중독성 또는 강박적 행위의 재사용 또는 중독을 예방 또는 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 방법들 중의 구체적 실시예에서, 중독성 물질은 알코올이고 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트 또는 혼합된 오피오이드 안타고니스트/(thiazolidinedione) 아고니스트이다. 일 실시예에서, 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손이다. 다른 실시예에서, 혼합된 오피오이드 (thiazolidinedione) 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)이다.
본 발명의 방법들 중의 다른 구체적인 실시예에서, 중독성 물질은 니코틴이고 추가적인 치료제는 항우울제(antidepressant)이다. 일 실시예에서, 항우울제는 버프로피온이다.
본 발명의 방법들 중의 보다 구체적인 실시예에서, 중독성 물질은 정신 흥분제이고 추가적인 치료제는 항우울제이다. 일 실시예에서 항우울제는 버프로피온이다.
본 발명 중의 다른 구체적인 실시예에서, 대상은 두가지 이상의 중독성 물질에 중독되어 있고 추가적인 치료제는 오피오이드 안타고니스트 또는 혼합된 오피오이드 (thiazolidinedione) 아고니스트/안타고니스트이다. 특정 실시예에서, 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손 또는 날메펜이다. 다른 실시예에서, 혼합된 오피오이드 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인이다.
보다 관련된 실시예에서, 본 발명은 중독성 또는 강박적 행위의 실시 또는 중독성 물질의 제한된, 또는 감소된, 또는 절제된 기간을 겪어왔던 대상에게 유효한 양의 PPARγ 안타고니스트를 제공하는 것을 포함하는 중독성 물질 또는 중독성 또는 강박적 행위 실시의 예방 방법을 제공한다. 어떤 실시예에서, 대상은 더이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되지 않기 때문에, 또는 중독제의 줄어든, 또는 제한된 사용, 또는 절제기 동안 중독제에 대한 생리적 금단을 겪는다. 항-중독 치료는 항-중독 약물이거나 또는 카운셀링, 심리치료 또는 최면치료일 수 있다.
관련 실시예에서, 본 발명은 줄어든, 제한된, 절제된 중독 물질 사용 또는 중독성 또는 강박적 행위을 하는 대상에게 유효한 양의 PPARγ 안타고니스트를 제공하는 것, 또한 대상에게 추가 치료제를 제공하는 것을 포함하는 중독 물질의 재사용 또는 중독성 또는 강박적 행위의 실시를 예방하는 방법을 포함하며, 상기 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제는 재사용 또는 실시의 유효한 예방에 기여한다. 어떤 실시예에서, 대상은 더 이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되어 있기 않기 때문에 또는 중독성 물질의 줄어든, 또는 제한된, 또는 절제된 사용 기간 동안 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상을 겪는다.
또 다른 관련된 실시예에서, 본 발명은 줄어든, 제한된, 절제된 중독 물질의 사용 또는 중독성 또는 강박적 행위의 실시 기간을 겪어왔던 대상에게 유효한 양의 PPARγ를 제공하는 것을 포함하는 중독성 또는 강박적 행위의 실시 또는 중독 물질의 재사용을 치료하는 방법을 제공한다. 어떤 실시예에서, 대상은 더이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되지 않기 때문에, 또는 중독제의 줄어든, 또는 제한된 사용, 또는 절제기 동안 중독제에 대한 생리적 금단을 겪는다.
추가적 실시예에서, 본 발명은 중독성 물질의 재사용 또는 중독성 또는 강박성 행위의 재실시를 치료하는 방법을 포함하되, 중독성 물질의 사용 또는 중독성 또는 강박성 행위의 실시의 줄여진, 제한된, 또는 절제된 기간을 겪는 대상에게 유효한 양의 PPARγ 아고니스트를 제공하는 것 및 대상에게 추가 치료제를 제공하는 것을 포함하며 추가 치료제는 재사용 또는 재실시의 효과적인 치료에 기여한다. 어떤 실시예에서, 상기 대상은 중독성 물질의 줄어든, 제한된, 절제된 실시 기간 또는 더이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되어 있지 않기 때문에 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상을 겪는다.
또 다른 관련 실시예에서, 본 발명은 중독 물질의 재사용 또는 중독성 또는 강박적 행위의 재실시를 예방하는 방법을 제공하되, 대상에게 유효한 양의 PPARγ 아고니스트를 제공하는 것을 포함하며, 상기 대상은 이전에 유효한 양의 항-중독 치료를 이용한 치료에 응하여 중독성 또는 강박성 행위 또는 중독성 물질의 사용이 줄여지거나 없어졌으며, 상기 대상은 더이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되지않으며, 어떤 실시예에서, 대상은 항-중독 물질에 조건화되었기 때문에 더이상 유효한 양의 항-중독 물질에 노출되지 않는다. 어떤 실시예에서, 대상은 항-중독 치료에의 노출을 줄였거나 없앴기 때문에 더 이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되지 않는다.
관련 실시예에서, 본 발명은 중독성 또는 강박성 행위의 재실시 또는 중독성 물질의 재사용을 막는 방법을 제공하되, 유효한 양의 PPARγ 아고니스트를 대상에게 제공하는 것을 포함하며, 상기 대상은 이전에 유효한 양의 항-중독 치료를 이용한 치료에 응하여 중독성 또는 강박성 행위 또는 중독성 물질의 사용이 줄여지거나 없어졌으며, 상기 대상은 더이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되지않으며, 또한 추가 치료제를 대상에게 제공하며, 상기 각각의 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제는 재사용 또는 재실시의 효과적인 예방에 기여한다. 어떤 실시예에서, 대상은 항-중독 물질에 조건화되었기 때문에 더이상 유효한 양의 항-중독 물질에 노출되지 않는다. 어떤 실시예에서, 대상은 항-중독 치료에의 노출을 줄였거나 없앴기 때문에 더 이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되지 않는다.
부가 실시예에서, 본 발명은 중독성 또는 강박성 행위의 재실시 또는 중독성 물질의 재사용을 치료하는 방법을 포함하되, 유효한 양의 PPARγ 아고니스트를 대상에게 제공하는 것을 포함하며, 상기 대상은 이전에 유효한 양의 항-중독 치료로를 이용한 치료에 응하여 중독성 또는 강박성 행위 또는 중독성 물질의 사용이 줄여지거나 없어졌으며, 상기 대상은 더이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되지 않는다. 어떤 실시예에서, 대상은 항-중독 물질에 조건화되었기 때문에 더이상 유효한 양의 항-중독 물질에 노출되지 않는다. 어떤 실시예에서, 대상은 항-중독 치료에의 노출을 줄였거나 없앴기 때문에, 더이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되지 않는다.
추가 실시예에서, 본 발명은 중독성 또는 강박성 행위의 재실시 또는 중독성 물질의 재사용을 치료하는 방법을 포함하되, 이에는 유효한 양의 PPARγ 아고니스트를 대상에게 제공하는 것을 포함하며, 상기 대상은 이전에 유효한 양의 항-중독 치료로의 치료에 응하여 중독성 또는 강박성 행위 또는 중독성 물질의 사용이 줄여지거나 없어졌으며, 상기 대상은 더이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되지 않으며, 또한 대상에게 추가 치료제를 제공하는 것을 포함하며, 상기 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제는 재사용 또는 재실시의 효과적인 치료에 기여한다. 어떤 실시예에서, 대상은 항-중독 치료에의 노출을 줄였거나 없앴기 때문에 더 이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되지 않는다.
본 발명에 따른 재사용 또는 재실시를 치료 또는 예방하는 방법 중 구체적 실시예에서, PPARγ는 피오글리타존이고 추가 치료제는 날트렉손이다.
본 발명에 따른 재사용 또는 재실시를 치료 또는 예방하는 방법들 중 구체적 실시예에서, 재사용 또는 재실시는 스트레스-유도된 것이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상과 관련된 하나 이상의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 유효한 양의 PPARγ 아고니스트를 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상을 겪고 있는 대상에게 제공하는 것을 포함한다.
관련 실시예에서, 본 발명은 중독성 물질로 인한 생리적 금단 gust상과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 방법을 제공하며, 유효한 양의 PPARγ 및 추가 치료제를 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상을 겪고 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 각각 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제는 중독성 물질로 인한 육체적 금단 현상과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 데 기여한다.
본 발명에 따른 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 방법들의 구체적인 실시예에서, PPARγ 아고니스트는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione)(TZD)이다. 어떤 실시예에서, TZD은 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 또는 다르글리다존(darglidazone)이다. 어떤 실시예에서, 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트, 혼합된 오피오이드 (thiazolidinedione) 아고니스트/안타고니스트, 항우울제, 항간질제, 항구토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1 ;CRF-1) 수용체 안타고니스트, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3 ;5-HT3) 안타고니스트, 5-HT2A /2C 안타고니스트, 및 카나비노이드-1(cannabinoid-1) (CB1) 수용체 안타고니스트이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 약학적 조성물을 포함하되 이에는 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제를 포함하며, 상기 각각의 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제는 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여한다. 어떤 실시예에서, PPARγ 아고니스트는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione)(TZD)이다. 어떤 실시예에서, TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 또는 다르글리다존(darglidazone)이다.
일 실시예에서, 약학적 조성물은 중독성 물질로의 중독을 치료하는데 효과적이다. 구체적 실시예에서, 중독성 물질은 알콜, 니코틴(nicotine), 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 아고니스트, 벤조디아제핀(benzodiazepine), 바르비루투산염(barbiturate), 또는 정신 흥분제이다.
또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 중독성 또는 강박성 행위의 치료에 효과적이다. 구체적 실시예에서, 중독성 또는 강박성 행위은 병적인 도박, 병적인 과식, 병적인 전자 장치의 사용, 병적인 전자 비디오 게임의 사용, 병적인 전자 통신 장치의 사용, 병적인 휴대 전화의 사용, 포르노물에의 중독, 섹스 중독, 강박 반응성 장애, 강박성 소비, 식욕부진, 폭식증, 간헐적 폭발성 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽, 강박적 과한 운동, 및 강박적 과로이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 어떤 실시예에서, 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트, 혼합된 오피오이드 (thiazolidinedione) 아고니스트/안타고니스트, 항우울제, 항간질제, 항구토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1 ;CRF-1) 수용체 안타고니스트, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3 ;5-HT3) 안타고니스트, 5-HT2A /2C 안타고니스트, 및 카나비노이드-1(cannabinoid-1) (CB1) 수용체 안타고니스트이다. 일 실시예에서, 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손(naltrexone) 또는 날메펜이다. 일 실시예에서 항우울제는 플루옥세틴(fluoxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 또는 버프로피온(bupropion)이다. 일 실시예에서, 항간질제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam), 및 가바펜틴(gabapentin). 일 실시예에서, CRF-1 수용체 안타고니스트는 안타라민(antalarmin)이다. 일 실시예에서, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3 ;5-HT3) 안타고니스트는 온단세트론(ondansetron)이다. 일 실시예에서, 카나비노이드-1(cannabinoid-1) (CB1) 수용체 안타고니스트 리모나밴트(rimonabant) 또는 타나라밴트이다. 일 실시예에서, 혼합된 오피오이드 (thiazolidinedione) 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 구체적 실시예에서, 중독성 물질은 알콜이고 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트 또는 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트이다. 일 실시예에서, 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손(naltrexone)이다. 일 실시예에서, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 구체적 실시예에서, 중독성 물질은 니코틴(nicotine)이고 추가 치료제는 항우울제이다. 일 실시예에서 항우울제는 버프로피온(bupropion)이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 구체적 실시예에서, 중독성 물질은 정신 흥분제이고 추가 치료제는 항우울제이다. 일 실시예에서 항우울제는 버프로피온(bupropion)이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 구체적 실시예에서, 중독성 물질은 두가지 이상의 중독성 물질을 포함하고 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트 또는 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트이다. 일 실시예에서, 오피오이드
안타고니스트는 날트렉손(naltrexone) 또는 날메펜이다. 일 실시예에서, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 구체적 실시예에서, PPARγ 아고니스트는 피오글리타존(pioglitazone)이고 추가 치료제는 날트렉손(naltrexone)이다.
추가 관련 실시예에서, 본 발명은 중독의 치료를 위해 채택된 약학적 조성물의 단위 투여제형을 포함하며, 상기 단위 투여제형은 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제를 포함하며, 상기 단위 투여제형은 중독의 치료에 효과적인 조합 양으로 PPARγ 안타고니스트 및 추가 치료제를 포함하며, 상기 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제는 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여한다. 구체적인 실시예에서, PPARγ 아고니스트는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione)(TZD)이다. 어떤 실시예에서, TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 또는 다르글리다존(darglidazone)이다. 어떤 실시예에서, 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트, 항우울제, 항간질제, 항구토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1 ;CRF-1) 수용체 안타고니스트, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3 ;5-HT3) 안타고니스트, 5-HT2A /2C 안타고니스트, 또는 카나비노이드-1(cannabinoid-1) (CB1) 수용체 안타고니스트이다. 일 실시예에서, 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손(naltrexone) 또는 날메펜(nalmefene)이다. 일 실시예에서, 항우울제는 플루옥세틴(fluoxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 또는 버프로피온(bupropion). 일 실시예에서, 항간질제는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다: 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam), 및 가바펜틴(gabapentin). 일 실시예에서, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1 ;CRF-1) 수용체 안타고니스트는 안타라민(antalarmin)이다. 일 실시예에서, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3 ;5-HT3) 안타고니스트는 온단세트론(ondansetron)이다. 일 실시예에서, 카나비노이드-1(cannabinoid-1) (CB1) 수용체 안타고니스트는 리모나밴트(rimonabant) 또는 타나라밴트(tanarabant)이다. 일 실시예에서, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)이다.
본 발명에 따른 단위 투여제형의 구체적 실시예에서, PPARγ 아고니스트는 피오글리타존(pioglitazone)이고 추가 치료제는 날트렉손(naltrexone)이다.
다른 관련 실시예에서, 본 발명은 중독의 치료 또는 예방을 위해 유용한 키트를 포함하는바, 다음을 포함한다: PPARγ 아고니스트를 포함하는 제1 컨테이너; 및 추가 치료제를 포함하는 제2 컨테이너, 상기 각각의 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제ㄴ느는 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여한다. 구체적 실시예에서, PPARγ아고니스트는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione)(TZD)이다. 어떤 실시예에서, TZD은피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 또는 다르글리다존(darglidazone)이다. 어떤 실시예에서, 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트, 항우울제, 항간질제, 항구토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1 ;CRF-1) 수용체 안타고니스트, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3 ;5-HT3) 안타고니스트, 5-HT2A /2C 안타고니스트, 또는 카나비노이드-1(cannabinoid-1) (CB1) 수용체 안타고니스트이다. 일 실시에에서, 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손(naltrexone) 또는 날메펜이다. 일 실시예에서, 항우울제는 플루옥세틴(fluoxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 또는 버프로피온(bupropion)이다. 일 실시예에서, 항간질제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam), 및 가바펜틴(gabapentin). 일 실시예에서, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1 ;CRF-1) 수용체 안타고니스트는 안타라민(antalarmin)이다. 일 실시예에서, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3 ;5-HT3) 안타고니스트는 온단세트론(ondansetron)이다. 일 실시예에서, 카나비노이드-1(cannabinoid-1) (CB1) 수용체 안타고니스트는 리모나밴트(rimonabant) 또는 타나라밴트(tanarabant)이다. 일 실시예에서, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)이다.
본 발명에 따른 키트의 구체적 실시예에서, PPARγ 아고니스트는 피오글리타존이고 추가 치료제는 날트렉손이다.
본 발명에 따른 키트의 구체적 실시예에서, 중독성 물질은 알콜리고 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트 또는 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트이다. 일 실시예에서, 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손이다. 일 실시예에서, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인이다.
본 발명에 따른 키트의 구체적 실시예에서, 중독성 물질은 니코틴이고 추가 치료제는 항우울제이다. 일 실시예에서 항우울제는 버프로피온이다.
본 발명에 따른 키트의 일 구체적 실시예에서, 중독성 물질은 정신 흥분제이고 추가 치료제는 항우울제이다. 일 실시예에서, 항우울제는 버프로피온(bupropion)이다.
본 발명에 따른 키트의 구체적인 실시예에서, 중독성 물질은 둘 이상의 중독성 물질을 포함하고, 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트 또는 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트이다. 일 실시예에서, 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손(naltrexone)이다. 일 실시예에서, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)이다.
추가적 실시예에서, 본 발명은 PPARγ 아고니스트의 하나 이상의 단위 투여제형 및 니코틴의 하나 이상의 단위 투여제형을 포함하는 키트를 포함한다. 일 실시예에서, 니코틴(nicotine)의 하나 이상의 단위 투여제형은 두 이상의 다른 양의 니코틴을 포함한다. 일 실시예에서, PPARγ 아고니스트는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione ;TZD)이다. 일 실시예에서, TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 또는 다르글리다존(darglidazone)이다.
부가 실시예에서, 본 발명은 유효한 양의 PPARγ 아고니스트 및 유효한 양의 중독 치료제를 그것이 필요한 대상에게 제공하는 것을 포함하여 대상이 중독되는 것을 막거나 대상이 중독될 가능성을 줄이는 것을 포함하되, 상기 유효한 양의 PPARγ 아고니스트는 대상이 중독되는 것을 막거나 또는 대상의 중독될 가능성을 줄이는데 효과적인 양을 말한다. 구체적 실시예에서, 이 방법은 대상에세 추가 치료제를 제공하는 것을 추가로 포함하며, 상기 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제 각각은 대상이 중독되는 것을 막거나, 대상의 중독될 가능성을 줄이는데 기여한다. 일 실시예에서, 중독 치료제는 오피오이드 아고니스트이다.
본 발명에 따른 방법의 어떤 실시예에서, 대상은 중독성 물질에 중독되어 있서나, 중독성 물질의 재사용 위험에 처해있다. 다양한 실시예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물, 단위 투여제형, 및 키트는 중독성 물질의 재사용 또는 중독성 물질에의 중독을 치료 또는 예방하기 위해 유용하다. 구체적 실시예에서, 중독성 물질은 알콜, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 아고니스트, 벤조디아제핀(benzodiazepine), 바르비루투산염(barbiturate), 또는 정신 흥분제이다. 어떤 실시예에서 오피오이드는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다: 모르핀, 메타돈, 펜타닐(fentanyl), 수펜타닐(sufentanil) 및 헤로인. 어떤 실시예에서, 정신 흥분제는 코카인타민 또는 암훼타민 유도체이다. 게다가, 대상은 하나 이상의 중독성 물질에 중독되어 있고, 약학적 조성물, 단위 투여제형, 및 키트는 하나 이상의 중독성 물질의 재사용 또는 중독을 치료 도는 예방하기 위해 유용하다.
본 발명의 다른 실시예에서, 대상은 중독성 또는 강박성 행위에 중독되어 있거나 중독성 또는 강박성 행위의 재실시의 위험에 처해 있다. 다양한 실시예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물, 단위 투여제형, 및 키트는 중독성 또는 강박성 행위의 중독 또는 중독성 또는 강박성 행위의 재사용을 치료 또는 예방하기 위해 유용하다. 구체적 실시예에서, 중독성 강박성 행위은 병적인 도박, 병적인 과식, 병적인 전자 장치의 사용, 병적인 전자 비디오 게임의 사용, 병적인 전자 통신 장치의 사용, 병적인 휴대 전화의 사용, 포르노물에의 중독, 섹스 중독, 강박 반응성 장애, 강박성 소비, 식욕부진, 폭식증, 간헐적 폭발성 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽, 강박적 과한 운동, 및 강박적 과로이다. 게다가, 대상은 하나 이상의 중독성 또는 강박성 행위에 중독되어 있을 수 있고, 약학적 조성물, 단위 투여제형, 및 키트는 하나 이상의 중독성 또는 강박성 행위의 재사용 또는 중독을 치료 또는 예방하기 위해 유용하다.
<상세한 설명>
본 발명은, 대부분, 여기에 기재된 바와 같이
퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체-감마(peroxisome proliferator-activated receptor gamma ;PPARγ) 안타고니스트가 중독 및 중독성 물질 또는 행위의 재사용의 예방 및 치료에 유용함을 발견한 데에 기초한다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 PPARγ 아고니스트, 단독 또는 하나 이상의 추가 치료제와의 조합을 포함해, 중독 및 재사용의 치료 및 예방을 위한 방법 및 관련 조성물, 제재(formulations), 단위 투여제형 및 키트를 제공하며, PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제 각각은 중독을 효율적으로 치료 또는 예방하기 위해 기여한다.
수반되는 실시예에서 입증된 바와 같이, 다양한 다른 치아졸리딘디온(thiazolidinediones ;TZDs)는 다양한 중독성 모델들에서 중독성 물질의 섭취를 줄이는 것으로 나타났다. 실시예에서, 각 TZDs, 피오글리타존(pioglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 및 로지글리타존(rosiglitazone),은 알콜 중독된 랫트 모델 내 에탄올 소비를 유의성있게 감소시켰다(실시예 1 , 3, 7, 및 8). 그 효과는 TZD의 급성 및 아만성 투여 모두에 대해 분명했다 (실시예 1 및 2). 게다가, TZDs는 코카인 중독된 랫트 모델 (실시예 23) 및 니코틴 중독된 랫트 모델 (실시예 24)내 코카인 사용을 줄임을 보여주었다. PPARγ 아고니스트의 이러한 효과는 두가지 다른 PPARγ 아고니스트를 사용한 PPARγ 수용체의 활성에 의해 매개됨을 보여주었다(실시예 9 및 10). 게다가, 당뇨병 치료를 위해 피오글리타존을 사용하는 인간 환자들의 관찰 실험을 통해 PPARγ 안타고니스트가 에탄올 남용에 효과가 있다는 것을 확인했다(실시예 22). 이러한 데이터는 PPARγ 아고니스트가 다양한 다른 중독성 물질에의 중독을 치료 및 예방하기 위해 사용될 수 있음을 확립한다.
게다가, 수반되는 실시예들은 다양한 다른 치료제와 조합하여 사용된 PPARγ 아고니스트가 실질적으로 중독성 물질의 섭취를 유의성 있게 줄인다는 것을 입증한다. 실시예에서는, TZD, 피오글리타존(pioglitazone)으로 급성 및 아만성 처리하면, 오피오이드 안타고니스트, 날트렉손(naltrexone)의 에탄올 섭취에 대한 저해 작용을 고양시킨다는 것을 보여준다(실시예 2 및 4). 이들 데이터는 오피오이드 안타고니스트와 조합하여 PPARγ 아고니스트를 사용하는 것이 예를 들어, 중독의 예방 또는 치료하는 추가 또는 상승 효과를 증가시킬 것임을 입증한다.
중독 물질의 사용을 줄이는 것은 물론, PPARγ 아고니스트는 또한 중독 물질의 재사용 또는 회귀를 줄이거나 막을 수도 있다. 실시예 5에 기재된 바와 같이, 피오글리타존(pioglitazone)의 처리는 스트레스-유도된 알콜 사용의 회귀를 유의성있게 감소시킨다. 그러나, 흥미롭게도, 큐-유도된(cue-induced) 알콜 사용의 회귀는 유의성있게 감소시키지 못했다(실시예 6). 이와 대조적으로오피오이드 안타고니스트, 날트렉손(naltrexone),은 큐-유도된 알콜 사용의 회귀는 감소시킨 반면, 스트레스 유도된 알콜 사용의 회귀는 감소시키지 못했다(실시예 12 및 11). 데이터는 PPARγ 아고니스트 및 오피오이드 안타고니스트 각각이 스트레스-유도된 및 큐-유도된 재사용을 막기 때문에, PPARγ 아고니스트 및 오피오이드 안타고니스트 조합이 중독성 물질의 재사용을 막는 향상된 능력을 가질 것이라는 생각을 지지한다. 사실상, PPARγ 아고니스트, 피오글리타존(pioglitazone), 및 오피오이드 안타고니스트, 날트렉손(naltrexone)의 조합으로의 처리는, 스트레스-유도된 및 큐-유도된 알콜 사용을 유의성 있게 감소시켰다. 실시예 13).
PPARγ 아고니스트는 또한 중독 및 재사용을 줄이거나 막는 데에 있어 다른 부류의 치료제와 함께 상승작용을 일으켰다. 실시예에서, 플루옥세틴(fluoxetine) 및 미르타자핀(mirtazapine)을 포함하는, 다양한 다른 부류의 항우울제와 조합하여 사용한, TZD, 피오글리타존(pioglitazone)은 에탄올 중독된 동물 모델 내 에탄올 소비를 감소시키는데에 있어 상승 작용하였다 (실시예 14 및 15). 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam), 및 가바펜틴(gabapentin)을 포함하는 항간질제(Anti-epileptics)는 TZD 와 조합하여 에탄올 섭취를 줄이는데 상승작용하였고 (실시예 16-18), 세로토닌-3 (5-HT3) 수용체 선택적 안타고니스트, 온단세트론(ondansetron), 및 코르티코트로핀 분비 요소 1 수용체 선택성 안타고니스트(corticotrophin releasing factor 1 receptor selective antagonist), 안타라민(antalarmin)을 포함하는, 항구토제(antiemetics), 또한 TZD 와 조합하여 알콜 소비를 줄이는데 상승작용을 나타냈다 (실시예 19 및 20).
흥미롭게도, 수반되는 실시예에 기재된 실험들은 또한 PPARγ 아고니스트가 유의성있게 알콜-중독된 동물들의 금단 증상을 유의성 있게 감소시킴을 보여주었다 (실시예 21 ).
요약하면, 본 발명은 PPARγ 아고니스트의 처리는 스트레스 노출과 연관된 중독성 물질 소비 및 누범을 줄이기 때문에, 이것이 중독의 치료 및 예방을 위한 신규한 약학적 접근법을 의미한다는 것을 입증한다.
게다가, 중독의 생리 병리는 모든 약물 남용에서 공통적인 특징들(예컨대, 약물 갈망, 약물 욕구로 인해 유도된 강박적 행위, 금단, 재사용 행위, 신경 손상, 인지 손상) 을 가질 것임을 고려하면, PPARγ 아고니스트가 예를 들어, 아편 (모르핀, 헤로인 메타돈), 정신 흥분제 (코카인, 메스암훼타민(methamphetamine), 및 일반적인 암훼타민 관련 화합물), 니코틴(nicotine), 감마 하이드록시뷰틸레이트 (GHB), 펜시클리딘(phencyclidine), 및 펜시클리딘(phencyclidine) 유도체들, 등을 포함하는 다른 중독 물질 또는 행위에 의존하는 치료들을 위해서도 또한 유용할 것이라고 생각하는 것은 당연하다.
PPARγ 아고니스트는 오피오이드 안타고니스트와 조합하는 경우에도 또한 효율성을 나타냈다; 두 약물의 동시-투여는 에탄올 음용에의 효과에 관해서는 가산성(additivity)으로 귀결되었고 스트레스 유도된 회귀 면에 있어서 오피오이드 안타고니스트의 효율성을 확대시켰다. 동시-투여 계획에 있어서, 특히 초기 처리 단계 동안, 신경보호 항진경성 및 금단-감소 효과를 기록하는 것에 특히 유의성이 있다. 사실상, 오피오이드 안타고니스트는 금단 증상을 개선시키지 못하며, 일반적으로 이것이 초기 치료 실패(the early treatment drop out) 및 종종 이들 약물에 대해 보고된 바 있는 저조한 순응도에 기여할 가능성이 있다.
간장 기능을 정상화하는 TDZs의 능력이 통합 치료 접근에 이용하는 데에 있어 긍정적 결과를 가질 가능성이 있다. 사실상, 일반적으로, 알콜 중독 환자들의 임상적 상태는 특히 초기 해독 단계 동안에는 그 효과가 제대로 발휘되지 않는다. 그러므로, 병리 상태로부터의 신속한 회귀 및 개선은 치료 유지를 개선시킬 수 있었다.
A. PPARγ 아고니스트(s)를 이용한 중독의 치료 및 예방 방법
그러므로, 본 발명은 중독으로 진전될 위험이 있거나 중독 상태인 대상에게 하나 이상의 PPARγ 아고니스트를 제공하는 것을 포함하여 중독을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 다양한 실시예에서, 대상은 중독성 물질이나 행위에 중독되어 있으며, 여기에 기재된 중독성 물질과 행위들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대상은 육체적으로 또는 생리적으로 물질 또는 행위에 의존할 가능성이 있다; 대상은 생리적으로 의존할 가능성이 있다; 또는 대상은 육체적으로는 물론 생리적으로 의존할 가능성이 있다. 대상은 하나 이상의 중독성 물질 EH는 행위에 중독되어 있을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 문맥을 명확히 다르게 만들지 않는 한, "치료하다 (treat)," 및 "치료(treatment)," "치료하기(treating)" 등등과 같이 유사한 단어는 유익한 또는 바람직한 결과, 보다 바람직하게는 임상적 결과를 포함하여 이를 얻기 위한 접근 방식을 말한다. 처리는 선택적으로 병 또는 상태의 감소 또는 개선이나 {예를 들어, 중독, 재사용, 금단), 병 또는 상태의 진전을 지연시키는 것(예를 들어, 중독 재사용, 금단) 중에 하나를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 문맥을 명확히 다르게 만들지 않는 한,
"예방하다(prevent)," 및 "예방(prevention)," "예방하기(preventing)" 등등과 같은 유사한 단어는 병 또는 상태(예를 들어, 중독, 재사용, 금단)가 시작 또는 재현되는 것을 막거나 또는 병 또는 조건의 증상가 발생 또는 재발하는 것을 막거나, 또는 선택적으로 병 또는 상태의 시작 또는 재발이 지연시키거나 병 또는 상태의 증상가 발생 또는 재발하는 것을 지연시키기 위한 접근을 말한다.
일반적으로, 대상은 유효한 양의 PPARγ 아고니스트를 제공받는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 물질, 예를 들어 PPARγ 아고니스트의 "유효한 양(effective amount)" 또는 "치료상 유효한 양(therapeutically effective amount)" , 이란 i임상적 결과를 포함해, 유리한 결과와 같은, 바람직한 생물학적 또는 심리적 효과를 미칠 정도고 충분한 양을 말한다. 실시예에 있어서, 본 발명의 방법을 사용하여 중독을 치료하는 데에 있어서, 유효한 양의 PPARγ 아고니스트는 대상이 중독성 물질의 사용을 줄이거나 중단하게 하기에 충분할 정도의 양을 말한다.
본 발명의 어떤 실시예에 따르면, 대상은 PPARγ 아고니스트만 단독으로 제공받고, 반면 다른 실시예에서, 대상은 추가 치료제와 조합하여 PPARγ 아고니스트를 제공받는다. PPARγ 아고니스트 와 추가 치료제 중 하나 또는 모두의 유효한 양이 단독으로 제공할 때와 조합하여 제공할 때와 서로 다를 가능성이 있음이 이해된다. 예를 들어, PPARγ 아고니스트와 추가 치료제가 상승작용하면, 그리고 나서는 보다 적은 양의 PPARγ 아고니스트, 보다 적은 양의 추가 치료제, 또는 보다 적은 양의 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제가 PPARγ 아고니스트 단독 또는 추가 치료제 단독에 의해 제공되는 치료 효과와 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 요구될 수 있다. 다른 실시예에서, 동일한 양의 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제는 PPARγ 아고니스트 또는 추가 치료제 중 어느 하나를 단독으로 사용하여 제공되는 치료 효과에 비해 상대적으로 향상된 치료 효과를 제공하기 위해 사용된다. 또 다른 실시예와 같이, 하기 실시예들의 데이터는 알콜 중독된 환자가 PPARγ 아고니스트 피오글리타존(pioglitazone)으로 치료받으면 의기소침증이 감소됨을 보이며, 본 발명과 관련해 항우울제는 중독성 질병 치료의 일부로서 향상된 항우울 치료 효과를 제공한다는 것을 나타낸다.
대상은 포유동물, 특히 인간을 포함하는 동물일 수 있다.
발명의 일 실시예로, 대상은 처음에 의료 케어 제공자에 의한 진단 데스트, 관찰 또는 분석에 따라, 중독 또는 중독으로 진전될 위험에 있는 것으로 결정 또는 진단된다. 그리고 나서 유효한 양의 PPARγ 아고니스트, 유효한 양의 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제가, 이 중독의 치료 또는 예방을 위해 대상에게 제공된다. 본 발명의 다른 실시예로, 대상은 처음에 의료 케어 제공자에 의한 진단 데스트, 관찰 또는 분석에 따라, 중독 또는 중독으로 진전될 위험에 있는 것으로 결정 또는 진단되나, 당뇨병이거나 다른 인슐린 질환인 것으로 진단 또는 결정되진 않는다. 그리고 나서 유효한 양의 PPARγ 아고니스트, 또는 유효한 양의 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제는, 중독의 치료 또는 예방을 위해 대상에게 제공된다. PPARγ 아고니스트, 또는 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제의 투여량은 다른 질환 또는 질병을 위해서라기 보다는 중독을 치료 또는 예방하기 위해 의료 전문가에 의해 특이적으로 결정될 수 있다.
구체적 양태에서, 대상은 중독을 치료 또는 예방하고자 하는 주요 목적을 위해 PPARγ 아고니스트, 단독 또는 추가 치료제와의 조합을 제공받는다. 본 발명의 방법과 관련된 실시예에 있어서, 대상은 중독 외 다른 질환 또는 질병의 치료를 위해 이전에 PPARγ 아고니스트를 제공받는 경험이 없어야 한다. 특히, 어떤 실시예에서, 대상은 이전에 인슐린 저항성 또는 당뇨병을 위해 PPARγ 아고니스트를 제공받은 경험이 없다. 추가 관련 실시예에서, 대상은 인슐린 저항성 또는 당뇨병으로 진단받은 경험이 없다.
본 발명의 다양한 실시예에 있어서, 대상은 하기 기재된 특이적 PPARγ 아고니스트들을 포함하여, PPARγ 아고니스트를 제공받는다. 구체적 실시예로, PPARγ 아고니스트는 하기 기재된 TZDs를 포함하는, TZD이다. 일 실시예에서, TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone) 또는 트로갈리타존(trogalitazone)이다.
구체적 실시예에서, 대상은 실제로 중독제 또는 중독성 또는 강박성 행위, 예를 들어, 하기 기재된 것들 중 하나를 포함해,의 중독을 겪고 있거나 위험에 처해 있다. 구체적 실시예에서, 대상은 알콜, 코카인, 니코틴(nicotine), 마리화나, 아편 또는 다른 오피오이드 아고니스트 또는 메쓰암훼타민 또는 다른 정신 흥분제, 또는 펜시클리딘(phencyclidine) 및 펜시클리딘(phencyclidine) 유도체들에 중독되어 있다.
구체적 실시예에서, 대상이 이전에 동일한 또는 다른 중독성 물질 또는 중독성 또는 강박성 행위로 중독된 적이 있을 때, 대상은 중독성 물질의 재사용 또는 중독 또는 중독성 행위의 재실시의 위험에 있는 것으로 간주된다. 어떤 실시예에서, 대상이 비록 육체적으로는 더이상 중독되어 있지 않다고 할지라도, 대상이 심리적으로 중독성 물질 또는 중독성 또는 강박적 행위에 중독되어 있을 때, 대상은 중독성 물질의 재사용 또는 중독, 또는 중독성 행위의 재실시, 또는 중독의 위험에 있는 것으로 간주된다.
어떤 실시예에서, 대상은 질병 또는 질환을 치료하기 위해 환자에게 제공되는 치료제, 예를 들어 통증치료에 중독되거나 또는 중독될 위험에 있다. 관련 실시예에서, 대상은 통증 치료와 같은 추가 치료제 남용의 위험에 처해 있다. 추가 치료제 남용, 어떤 실시예에서는 처방된 사용에 더하여 또는 그와는 상이한 이유로 물질을 사용하는 것을 암시하는 것으로 이해된다. 그러한 상황에서, 대상은 추가 치료제 및 PPARγ 아고니스트, 단독 또는 추가 치료제와의 조합을 제공받을 수도 있다. 실시예에서, 무통증(analgesia)을 제공하는 동시에 오피오이드 아고니스트 중독을 예방 또는 치료하기 위해, 통증을 겪고 있거나 겪을 위험에 처해 있는 대상은 오피오이드 아고니스트 및 PPARγ 아고니스트 또는 TZD, 예를 들어, 피오글리타존(pioglitazone)을 제공받을 수 있다. PPARγ 아고니스트는 신경병증성 통증 및 염증성 반응을 감소시켰기 때문에(참조, 예를 들어, Oliveira A. et al., Antinociceptive and antiedematogenic activities of fenofibrate, an agonist of PPAR alpha, and pioglitazone, an agonist of PPAR gamma, Eur J Pharmacol. 561(1-3):194-201 (2007)), PPARγ 아고니스트는 오피오이드 아고니스트의 진통 효과를 더하거나 향상시킬 수도 있다.
다양한 실험예에서, 대상이 중독성 물질 사용을 시작하기 전 또는 중독성 물질의 사용을 중단한 후에, 대상이 중독성 물질 사용하는 같은 시간에 대상에게 PPARγ 아고니스트를 제공한다.
1. 중독성 물질(Addictive Agents)
중독이란 용어는 개인의 건강, 정신 상태, 또는 사회 생활에 미치는 해로운 결과에도 불구하고, 어떤 특정 활동에 몰두하도록 개인에 의해 다시 강제되는 것을 말한다. 그 용어는 종종 약물 중독에 대한 것으로 지정되나, 그러나 때로는 문제 도박 및 강박적 과식과 같은 다른 강박증에도 적용된다. 중독을 일으키는 것으로 제안되는 요소들에는 유전적, 생물적/약학적 및 사회적 요소를 포함한다.
의료계는 지금 육체적 또는 생리적 의존(금단의 증상에 의해 특징 지워진) 및 생리적 의존(때때로 중독으로 간단히 언급되는) 사이에 신중한 이론상 구별을 하고 있다. 중독은 지금 좁게는 "제한되지 않은, 강박적 사용"으로 정의된다. 그로 인해 해로움이 없거나, 또는 환자 또는 다른 집단에 손해를 끼치는 바가 없으면, 그것이 임상적으로는 강박적이라고 간주될 가능성이 있으나, 정의에 따르면 그것은 "중독"의 범주에 속할 수가 없다. 실제로, 중독의 두 종류(생리적 의존 및 심리적 의존)는 구별하기가 항상 쉽지만은 않다. 중독은 종종 육체적 요소 및 심리적 요소 모두를 가진다.
육체적 의존(또는 약물 의존)은 약물의 습관적 사용으로 인한 상태를 말한다, 이때 부정적 육체적 금단 증상은 급작스런 중단으로 인한 것이다. 사용자의 육체적 의존을 진전시킬 중독성 물질의 예에는 니코틴(nicotine), 오피오이드, 바르비루투산염(barbiturates), 벤조디아제핀(benzodiazepines), 알콜, 즉, 에틸 알콜, GHB, 및 메타콸론(methaqualone)이 포함된다.
코카인 또는 암훼타민 부류의 약물과 같은 일반적으로 남용되는 자극제들은 유의성 있는 육체적 의존도를 초래하는 것으로 믿어지진 않는다. 그러나, 극단적 생리적 중독이 될 잠재력이 사용자에게 육체적으로 손상을 일으킬 정도의 양을 소비하도록 강요할 수도 있다, 다만 생활을 위협하는 금단의 효과는 관찰되지 않았다.
본원에서 사용된 바와 같이, 중독성 물질에는 대상이 육체적으로 또는 심리적으로, 또는 둘 다 중독될 수 있는 모든 및 어떤 물질들을 포함한다. 위에서 기재한 바와 같이, 중독은 행위 중독 예를 들어, 병적 도박(pathological gambling), 병적 과식(pathological overeating), 병적인 전자 장치의 사용(pathological use of electronic devices), 예를 들어, BlackBerry®, 병적인 전자 비디오 게임의 사용(pathological use of electronic video games), 병적인 전자 통신 장치의 사용(pathological use of electronic communication devices), 병적인 휴대 전화의 사용(pathological use of cellular telephones), 포르노물에의 중독(addiction to pornography), 섹스 중독(sex addiction), 강박 반응성 장애(obsessive compulsive disorder), 강박성 소비(compulsive spending), 식욕부진(anorexia), 폭식증(bulimia), 간헐적 폭발성 장애(intermittent explosive disorder), 도벽(kleptomania), 방화벽(pyromania), 발모벽(trichotillomania), 강박적 과한 운동(compulsive overexercising), 및 강박적 과로(compulsive overworking) 뿐만 아니라 약물, 예를 들어, 에틸 알콜, 니코틴(nicotine), 또는 코카인과 같은 화학 물질에의 중독을 포함한다.
중독성 물질들에는 중독성 의약품 뿐만 아니라 중독성 기분 전환용 물질을 포함한다. 중독성 물질의 예로는 알콜(alcohol), 예를 들어, 에틸 알콜(ethyl alcohol), 감마 하이드록시뷰틸레이트(gamma hydroxybutyrate ; GHB), 카페인(caffeine), 니코틴(nicotine), 카나비스 (마리화나) 및 카나비스 유도체, 아편(opiates) 및 헤로인과 같은 다른 모르핀-유사 오피오이드 안타고니스트, 펜시클리딘(phencyclidine), 및 펜시클리딘(phencyclidine)-유사 화합물, 벤조디아제핀(benzodiazepine), 메타콸론(methaqualone), 메크로콸론(mecloqualone), 에타콸론(etaqualone) 및 바르비루투산염(barbiturates) 과 같은 진정 수면제(sedative ipnotics) 및 코카인과 같은 정신 흥분제(psychostimulants), 암훼타민(amphetamines) 및 덱스트로암훼타민(dextroamphetamines) 및 메틸암훼타민(methylamphetamines)과 같은 암훼타민-관련 약물을 포함하고, 이에 제한되지 않는다. 다른 예들은 LSD, 사일로사이빈(psilocybin), 에스터시(extasy) 및 다른 환각제(hallucinogens)을 포함한다. 중독성 약물의 예들에는 예를 들어, 벤조디아제핀(benzodiazepines), 바르비루투산염(barbiturates)를 포함하고, 및 통증 약물 및 pain medications including 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine) 벤질모르핀(benzylmorphine), 베지트라마이드(bezitramide), 버프레노파인(buprenorphine), 부토파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 시클라조신(cyclazocine), 데조모르핀(desomorphine), 덱스트로모르핀(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로마이드(diampromide), 디하이드로코카인(dihydrocodeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부틸레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸리암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorpine), 에토니타젠(etonitazene), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 히드록시페치딘 (Hydroxypethidine), 이소메타돈, 케토베미돈(ketobemidone), 레발로판(levallorphann), 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실포르판(levophenacylmorphan), 로페니타닐(lofenitanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈, 메토폰(metopon), 모르핀, 미로핀(myrophine), 날부파인(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorpine), 놀레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈, 낼러핀(nalorphine), 노르모르핀(normorpine), 노르피파논(norpipanone), 오피움(opium), 옥시코돈(oxycodone), OXYCONTIN®, 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레텀(papaveretum), 펜타조신(pentazocine),페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라마이드(piritramide), 프로펩타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로프록시펜 수펜타닐(propoxyphene sufentanil), 트라마돌(tramadol), 틸리딘(tilidine), 이들의 염(salts thereof), 앞의 언급한 것들 중의 혼합, 혼합된 μ-아고니스트/안타고니스트, 및 그와 같은 것을 포함한다.
어떤 실시예에서, 대상은 오피오이드 아고니스트에 중독될 수도 있다. "오피오이드 아고니스트," "오피오이드" 및 "아편"이라는 용어는 본원에서 서로 대체 가능하도록 사용되며 범위를 다양화시키기 위해, 그들의 특성에 따라 오피움- 또는 모르핀-같은 약의 군을 지정하기 위해 사용된다. 그들의 주요 사용처는 고통 경감이다. 이들 물질들은 오피오이드 수용체에 결합하여 작용하며, 이론상으로는 중추 신경계(the central nervous system) 및 위장관(gastrointestinal tract)에 존재한다. 아편 또한 중독성 물질이다. 아편은 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 아포모르핀, 벤질모르핀, 베타-드록시 3-메틸펜타닐(beta-hydroxy 3-methylfentanyl), 베지트라마이드(bezitramide), 카펜타닐(carfentanil), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데조모르핀, 덱스트로모라마이드(dextromoramide), 디아네실모르핀(diacetylmorphine) (헤로인), 디암프로마이드(diampromide), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로에트로핀(dihydroetorphine), 디하이드로모르핀, 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메헵타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사펩틸뷰틸레이트(dioxaphetylbutyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티아뷰텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀, 에토니타젠(etonitazene), 에토르핀(etorphine), 펜타닐(fentanyl), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 히드록하이드록시페치딘 (Hydroxypethidine), 이소메타돈, 케토베미돈(ketobemidone), LMM, 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 메타폰(metapon), 메타조신(metazocine), 메타돈, 메타딜 아세테이트(methadyl acetate), 메타폰(metopon), 모르핀, 미로핀(myrophine), 나르세인(narceine), 니코모르핀, 놀레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논(norpipanone), 오피움(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone),파파베린(papaverine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan),페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라마이드(piritramide), 프로헵타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로폭시펜(propoxyphene), 레미펜타닐(remifentanil), 수펜타닐(sufentanil), 테바인(thebaine), 틸딘(tildine), 및 트라마돌(tramadol)을 포함한다.
자연에 존재하는 아편에는 코데인(codeine), 모르핀, 노스카핀(noscapine), 파파베린(papaverine), 및 테바인(thebaine)이 포함된다. 반합성의 오피오이드에는 디아세틸모르핀, 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 레보르파놀(levorphanol), 메타폰(metapon), 낼러핀(nalorphine), 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 및 트라마돌(tramadol)가 포함된다. 합성 오피오이드에는 에토헵타진(ethoheptazine), 펜타닐(fentanyl), 레보르파놀(levorphanol), 메페리딘(meperidine), 메타돈, 페나조신(phenazocine), 프로포시펜(propoxyphene) 및 수펜타닐(sufentanil)가 포함된다.
아편을 크게 셋으로 분류하면 페난트렌(phenanthrenes), 페닐헵틸라민(phenylheptylamines), 및 페닐피페리딘(phenylpiperidines)이다. 페난트렌(phenanthrenes)의 예에는 코데인(codeine), 에토르핀(etorpine), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 모르핀, 옥시코돈(oxycodone), 및 옥시모르폰(oxymorphone)이 포함된다. 페닐헵틸라민(phenylheptylamines)의 예에는 디메헵타놀(dimeheptanol), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디피파논(dipipanone), 이소메타돈, 메타돈, 메타딜 아세테이트(methadyl acetate), 및 프로폭시펜(propoxyphene)이 포함된다. 페닐피페리딘(phenylpiperidines)의 예에는 알펜타닐(alfentanyl), 알파프로딘(alphaprodine), 베타-프로메돌(beta-promedol), 카펜타닐(carfentanyl), 펜타닐(fentanyl), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 프로페리딘(properidine), 및 수펜타닐(sufentanil)이 포함된다.
특이적 정신 흥분제에는, 예를 들면, 암훼타민, 코카인, 덱스트로암훼타민, 메스암훼타민, 페몰린(pemoline), 및 메틸렌디옥시메스암훼타민(methylenedioxymethamphetamine)이 포함된다.
대상은 하나의 중독성 물질 또는 행위에 중독될 가능성이 있으나, 종종 둘 이상의 중독성 물질이나 행위들에 중독될 가능성도 있다. 둘 이상의 중독성 물질 또는 중독성 행위에의 중독을 다중독(polyaddiction)이라 한다.
2. PPARγ 아고니스트
퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체-감마(peroxisome proliferator-activated receptor gamma ;PPARγ)는 핵 호르몬 수용체 상과(nuclear hormone receptor superfamily)의 리간드-활성화된 전사 요소이다. 현재 세가지 별개의 PPAR 아이소형(isoforms), 즉 PPARα, PPARβ/δ 및 PPARγ가 발견되었다 (Breidert et al., 2002; Feinstain et al. 2003). PPARα 수용체 아이소형(isoform)은 간 및 신장에 다량 발현되고 그것은 지방산 이화작용을 조절한다; PPARβ/δ는 편재되어 발현되고 지방세포(adipocytes), 각화세포(keratinocytes) 및 아교세포(oligodendrocytes) 분화를 포함한 다른 세포 변화 조절에 관련되어 있다. 마침내, PPARγ 수용체들은 지방 조직 및 매크로파지 내에서 우세하게 발현되며, 그들은 지방세포 분화, 당 및 지방 항상성 조절 및 염증성 반응의 조절과 관련되어 있다. (Heneka et al. 1999; Landreth and Heneka 2001 ; Harris and Phipps 2002).
PPAR 수용체의 내재성 리간드는 류코트리엔(leukotrienes), 레티노산 신진대사물(retinoic acid metabolites) 및 프로스타글란딘(prostaglandins)을 포함하는 다양한 부류의 불활성 지방산 화합물에 속한다. 예를 들어, PPARγ 수용체는 주로 세포질 파편(cytoplasmatic fraction) 내에 존재하고 15-deossi-Δ12~14-prostaglandin J2에 의해 활성화된다(Burstein 2005; Cernuda-Morollon, et al., 2002).
최근의 연구들은 또한, 다양한 말초 조직에 추가로, PPARβ/δ 및 PPARγ 수용체들은 신경, 및 중추 신경계(CNS)의 올리고덴드로사이트(olygodendrocytes)(그러나 성상세포에서는 아님)에서 발현됨을 발견했다. 뇌 내에서 이들 수용체의 정확한 역할은 아직 완전히 밝혀지지 않았다(Kainu et al. 1994).
PPARγ의 활성화가 흥분성독(excitotoxic) 진행 및 염증성 손상에 대응한 신경보호성 반응을 매개한다는 것이 알려져 있다 (Butcher et al. 2002). 이들 수용체들의 활성화는 또한 인지 성능의 개선과 관련되어 있고, 간질성 모욕(epileptic insults)에 대응한 보호 잠재력을 가진다 (Yu et al. 2008)
1997년에 새로운 종류의 약인, 치아졸리딘디온(thiazolidinediones ;TZDs),이 처음에는 항산화제로 일본에서 개발되었다. 그 후 이들 화합물 중 일부는 인슐린 저항성 및 제2형 당뇨병의 임상적 치료를 위해 적용되었다.
분자 수준에서, TDZs 는 높은 친화력을 가지고 결합하여 PPARγ 수용체를 활성화시킨다; 이것이 이들 분자가 그들의 치료 효과를 나타내는 주요 기전으로 제안되어왔다. 현재, 두가지 TDZ 화합물들, 피오글리타존(pioglitazone) (Actos®) 및 로지글리타존(rosiglitazone) (Avandia®)이 인간을 치료하기 위해 임상적으로 사용된다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 피오글리타존(pioglitazone) 및 피오글리타존(pioglitazone) 조성물을 합성하고 제재화하기 위한 방법은 보다 구체적으로 미국 등록 특허 제4,687,777호, 제5,965,584호 및 제6,150,383호에 개시되어 있으며, 이는 참조로서 본 명세서에 편입된다. 다른 화합물들 (즉, 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 알레글리타자르(aleglitazar), 무라글리타자르(muraglitazar), 테가글리타자르(tesaglitazar), 및 라가글리타자르ragaglitazar, etc.)이 개발 중에 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 안정한 PPARγ 아고니스트에는 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 및 다르글리다존(darglidazone)와 같은 선택성 PPARγ 아고니스트가 포함된다.
PPARγ 아고니스트의 추가 종류에는 이중 적용 PPAR 아고니스트가 있다. 이중 적용 PPAR 아고니스트는 핵의 전사 요소를 활성화시키는 신규한 군의 화합물이다. PPARα 및 PPARγ 수용체 모두를 활성화시킴으로써, 그들은 자발적으로 동맥경화를 일으키는 트리글리세라이드(atherogenic triglycerides)를 감소시키고,심근보호 HDI 수준을 올리고, 인슐린 저항성을 개선한다. 본 발명에서 사용하기 적당할 이중 적용 PPAR 아고니스트의 예에는 테자글리타자르(tesaglitazar), 알레글리타자르(aleglitazar), 무라글리타자르(muraglitazar), 및 라가글리타자르(ragaglitazar)가 포함된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 추가 PPARγ 아고니스트에는 다음 특허 및 특허 출원에 기술된 것들을 포함하되, 이에 제한되지 않는다: 미국 등록 특허 제6,294,580호, 제7,067,530호, 제6,582,738호, 제6,794,154호, 제4,812,570호, 4,775,687호, 제4,725,610호, 제4,582,839호; 및 미국 특허 출원 공개 번호US2002/006942, US2007/0299047, US2004/0077525, 및 US2008/0045580, 이들에 개시된 바는 참조로서 본 명세서에 편입된다. 본원발명에 따라 사용될 수 있는 PPARγ 아고니스트의 예에는 U.S. Patent Application Nos. 2007/037882, US2006/0270722, US2006/0211749, US2006/0167045, 및 US2005/0014833에 기술된 바가 포함되고, 이들의 개시된 바는 참조로서 본 명세서에 편입된다.
B. 다른 치료제와 조합하여 PPARγ 아고니스트(s)를 사용하여 중독을 치료 및 예방하는 방법
수반하는 실시예에 기재된 바에 따르면, PPARγ 아고니스트는 하기 기재된 하나 이상의 중독성 물질로 인한 중독 및 강박성 또는 중독성 행위을 포함한 중독을 치료하거나 예방하기 위해 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 효과적으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 PPARγ 아고니스트(s) 및 하나 이상의 추가 치료제를 중독된 대상에게 제공하는 것을 포함하는 중독을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하며, 여기서 PPARγ 아고니스트(s) 및 추가 치료제 각각은 중독을 효율적으로 예방 및 치료하는데 기여한다. 일 실시예에서, 대상은 하나의 PPARγ 아고니스트 및 하나의 추가 치료제를 공급받거나 투여받는다. 다른 실시예에서, 대상은 2가지 이상의 중독성 물질에 중독되어 있다. 하기 실시예에서 입증하고 있는 바와 같이, PPARγ 아고니스트 및 또 다른 치료제의 조합은 중독성 물질의 중독 또는 재사용을 치료하거나 예방하는데 유리한 부가적 또는 상승적 효율성을 가질 수도 있다. 어떤 실시예에서, 추가 물질은 다른 항-중독 요소이다.
PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제는 동시에 투여될 수도 있고 (즉, 동시에(concurrently)), 또는 하나가 다른 것 투여 전에 투여될 수도 있다 (즉, 차례대로(sequentially)). 일반적으로, PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제 모두는 그 기간 동안 동시에, 대상에게 치료상 이점, 즉, 중독의 치료 또는 예방 또는 중독성 물질의 재사용(또는 회귀) 또는 강박성 또는 중독성 행위의 방지, 을 제공할 정도로 충분한 수준으로, 대상 내에 존재한다. PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제는 다른 또는 동일한 투여 루트에 의해 투여될 수 있다. 전형적으로, PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제는 상업적으로 이용할 수 있는 표준 투여 루트에 따라 또는 다른 약학적 조성물로 대상에게 각각 공급될 수 있다. 일 실시예에서, PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제는 모든 물질들을 포함하는 조성물을 사용해 동시-투여된다.
PPARγ 아고니스트와 조합하여 제공되는 추가 치료제는 중독의 효율적인 치료 또는 예방의 양상에 기여하는 어떤 치료제라도 가능하다. 실시예에서, 추가 치료제는 중독을 치료하기 위해 사용되는 약물 또는 중독성 물질로 인한 생리적 금단증상과 관련된 부작용을 완화시키기 위해 사용되는 약물일 수 있다. 추가로, 추가 치료제는 선택성 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitors ; SSRIs)와 같은 뇌 세로토닌 신경전달, 및 하기 기재한 바와 같은 트라이사이클릭 및 테트라사이클릭 세로토닌 및 노르에피네르핀 재흡수 저해제(tricyclic and tetracyclic serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors ;SNRIs), 및 수마트립탄(sumatriptan), 에르고노빈(ergonovine), 디하이드로에르고타민(dihydroergotamine) 및 버스피론(buspirone)와 같은 세로토닌 아고니스트에 영향을 미치는 어떤 약물이라도 가능하다. 일 실시예에서, 추가 치료제is an 오피오이드 안타고니스트, including 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트, 항우울제(antidepressant), 항간질제(antiepileptic), 항구토제(antiemetic), 코르티모트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1 ;CRF-1) 수용체 안타고니스트, 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 안타고니스트, 미안세린(mianserin)과 같은 a 5-HT2A /2C 안타고니스트, 미르타자핀(mirtazapine) 및 케탄세린(ketanserin), 또는 카나비노이드-1(cannabinoid-1) (CB1) 수용체 안타고니스트,를 포함하나 하기에 특이적으로 기재된 치료제만으로 제한되지는 않는다.
일 실시예에서, 중독성 물질은 알콜이고 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트 또는 혼합된 오피오이드 안타고니스트/일부 아고니스트이다. 구체적 실시예에서, 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손(naltrexone)이다. 또 다른 실시예에서, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)이다.
일 실시예에서, 중독성 물질은 알콜이고 추가 치료제는 토피라메이트(topiramate) 또는 레베티라세탐(levetiracetam)이다.
일 실시예에서, 중독성 물질은 니코틴(nicotine)이고 추가 치료제는 항우울제이다. 구체적 실시예에서, 항우울제는 버프로피온(bupropion)이다.
일 실시예에서, 중독성 물질은 코카인이며, 추가 치료제는 버프레노파인(buprenorphine)이다.
일 실시예에서, 중독성 물질은 정신 흥분제이고 추가 치료제는 항우울제이다. 구체적인 실시예에서, 항우울제 버프로피온(bupropion)이다.
일 실시예에서, 대상은 두개 이상의 중독성 물질에 중독되어 있고 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트 또는 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트이다. 구체적인 실시예에서, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)이다.
구체적 실시예에서, 대상은 다음의 조합을 공급받는다: 피오글리타존(pioglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 시글리타존(ciglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 엔글리타존(englitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 다르글리다존(darglidazone) 및 날트렉손(naltrexone);피오글리타존(pioglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 시글리타존(ciglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 엔글리타존(englitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 다르글리다존(darglidazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 피오글리타존(pioglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 시글리타존(ciglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 엔글리타존(englitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 다르글리다존(darglidazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 피오글리타존(pioglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 시글리타존(ciglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 엔글리타존(englitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 다르글리다존(darglidazone) 및 토피라메이트(topiramate); 피오글리타존(pioglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 시글리타존(ciglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 엔글리타존(englitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 다르글리다존(darglidazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 피오글리타존(pioglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 시글리타존(ciglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 엔글리타존(englitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 다르글리다존(darglidazone) 및 가바펜틴(gabapentin); piolitazone 및 온단세트론(ondansetron); 시글리타존(ciglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 엔글리타존(glitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 다르글리다존(darglidazone) 및 온단세트론(ondansetron); 피오글리타존(pioglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 시글리타존(ciglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 엔글리타존(englitazone) 및 안타라민(antalarmin); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 다르글리다존(darglidazone) 및 안타라민(antalarmin).
알콜 중독의 치료를 위해, 본 발명에 따라 투여되는 조합은 PPARγ 아고니스트 및 오피오이드 아고니스트 또는혼합된 오피오이드 안타고니스트/일부 안타고니스트, PPARγ 아고니스트 및 항우울제, PPARγ 아고니스트 및 CB 1 수용체 안타고니스트/역 아고니스트, PPARγ 아고니스트 및 바레니싸이클린(varenicicline), PPARγ 아고니스트 및 아캄프로세이트(acamprosate), 및 PPARγ 아고니스트 및 디설피람(disulfiram)을 포함한다.
정신 흥분제 중독의 치료를 위해, 본 발명에 따라 투여되는 조합은 예를 들어, PPARγ 아고니스트 및 항우울제 또는 PPARγ 아고니스트 및 일부 오피오이드 아고니스트/안타고니스트, 예를 들어, 버프레노파인(buprenorphine)을 포함한다.
니코틴(nicotine) 중독의 치료를 위해, 본 발명에 따라 투여되는 조합은 예를 들어, PPARγ 아고니스트 및 항우울제, PPARγ 아고니스트 및 니코틴(nicotine) (대체되어(as a replacement)), 입으로, 피부를 통해(transcutaneous) 또는 다른 전통적 제재로(other conventional formulation), PPARγ 아고니스트 및 오피오이드 안타고니스트, PPARγ 아고니스트 및 CB1 수용체 안타고니스트/역 아고니스트, 및 PPARγ 아고니스트 및 바레니싸이클린(varenicicline)을 포함한다.
다물질(polysubstance) 중독의 치료를 위해, 본 발명에 따라 투여되는 조합은 예를 들어, PPARγ 아고니스트 및 오피오이드 아고니스트 또는 혼합된 오피오이드 안타고니스트/일부 아고니스트를 포함한다.
도박 중독을 치료하기 위해, 본 발명에 따라 투여되는 조합은 예를 들어, PPARγ 아고니스트 및 항우울제 또는 PPARγ 아고니스트 및 도파민 신경전달에 영향을 미치는 물질 예를들어, 직접 또는 간접 도파민 안타고니스트를 포함한다.
PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제 중 어느 하나 또는 모두의 유효한 양은 둘 중 하나가 단독으로 투여될 때보다 조합하여 투여될 때 감소될 수 있다. 예를 들어, PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제가 추가 또는 상승 작용할 때, 그때 PPARγ 아고니스트 또는 추가 치료제 중의 하나만 단독으로 제공되어 발휘되는 치료 효과와 동일한 효과를 발휘하기 위해서 더 소량의 PPARγ 아고니스트, 보다 소량의 추가 치료제, 보다 소량의 모든 PPARγ 아고니스트 또는 추가 치료제가 필요하다.
a. 오피오이드 안타고니스트
오피오이드 안타고니스트는 하나 이상의 오피오이드 수용체로 작용한다. 적어도 세가지 타입의 오피오이드 수용체들, 뮤(mu), 카파(kappa), 및 델타(delta) 오피오이드 수용체,이 기록되었고, 오피오이드 안타고니스트는 일반적으로 일반적으로 오피오이드 수용체에 미치는 그들의 효과에 따라 분류된다. 오피오이드 안타고니스트는 중앙 수용체, 말단 수용체, 또는 둘다에 반대로 작용할 수도 있다. 날록손(Naloxone) 및 날트렉손(naltrexone)는 아고니스트보다 보다 강한 친화력을 가지고오피오이드 수용체에 결합하나, 수용체를 활성화시키지는 못하는, 일반적으로 사용되는 경쟁적 오피오이드 안타고니스트 약물이다. 이것은 효율적으로 수용체에 결합하여, 몸이 아편 및 엔도르핀에 반응하는 것을 방지한다.
많은 오피오이드 안타고니스트는 순수한 안타고니스트일 뿐만 아니라 몇몇 약한 오피오이드 일부 아고니스트 효과를 생산해내며, 오피오이드- 투약받은 적이 없는 개인들에게 다량이 투여되었을 때 진통 효과를 발휘할 수 있다. 그러한 화합물들의 예에는 낼러핀(nalorphine), 및 레발로판(levallorphann)이 포함된다. 그러나, 이들 약물의 진통 효과는 제한적이며, 불쾌감을 수반하는 경향이 있으며, 이는 카파(kappa) 오피오이드 수용체에서의 작용으로 인한 것일 가능성이 높다. 그들은 섭튀 중이거나, 또는 이전에 사용한 적이 있는 사람들에게 오피오이드 금단 효과를 유도하기 때문에, 오피오이드 전체 아고니스트, 이들 약물은 안타고니스트로 간주된다.
날록손(Naloxone)은 일부 아고니스트 효과를 발휘하지 않는 오피오이드 안타고니스트 중 하나의 예에 해당한다. 대신에, 그것은 뮤(mu) 오피오이드 수용체에서 약한 반대의 아고니스트이고, 오피오이드 과량을 치료하는데 사용된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 오피오이드 안타고니스트의 특정 예들에는 알비모판(alvimopan), 비날토르피마인(binaltorphimine), 버프레노파인(buprenorphine), 시클라조신(cyclazocine), 시클로판(cyclorphan), 시프리딤(cypridime), 디니코티네이트(dinicotinate), 베타-푸날트렉사민(beta-funaltrexamine), 레발로판(levallorphann), 메틸날트렉손(methylnaltrexone), 날부파인(nalbuphine), 날리드(nalide), 날메펜(nalmefene), 날멕손(nalmexone), 낼러핀(nalorphine), 날로파인(nalorphine) 디니코티네이트(dinicotinate), 날록손(naloxone), 날록소나진(naloxonazine), 날트렌돈(naltrendol), 날트렉손(naltrexone), 날트린돌(naltrindole), 옥시로판(oxilorphan), 및 펜타조신(pentazocine)이 포함된다.
b. 항우울제(Antidepressents)
항우울제는 의기소침을 치료하기 위해 사용되는 약물이다. 의기소침과 관련되있을 것이라고 믿어지는 세가지 신경전달물질은 세로토닌, 오파민, 및 노르에피네프린이다. 항우울제 중 일부 타입들은 그들의 재흡수를 차단함으로써 뇌 안에 이들 하나 이상의 신경전달물질의 수준을 증가시킨다.
몇몇 다른 종류의 항우울제가 확인되었으며, 이들에는 선택성 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitors ; SSRIs), 트라이사이클릭(tricyclic) 및 테트라사이클릭(tetracyclic) 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네르핀(norepinephrine) 재흡수 저해제(SNRIs), 노르에피네르핀 재흡수 저해제(norepinephrine reuptake inhibitors ; NRIs), 노르에피네르핀 및 도파민 재흡수 저해제(norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors ;NDRIs), 아자스피론(azaspirones), 모노아민 옥시데이즈 저해제(noamine oxidase inhibitors ;MAOIs), 및 변형(atypical) 항우울제가 포함된다.
SSRIs에는 예를 들어, 세리클라민(cericlamine), 시탈로프람(citalopram), 클로미프라민(clomipramine), 시아노도티에핀(cyanodothiepin), 다포섹틴( dapoxetine), 듀록세틴(duloxetine), 에스시탈로프람(escitalopram), 페모세틴(femoxetine), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 이폭세틴(ifoxetine), 이미프라민(imipramine), 인달핀(indalpine), 인델록사진(indeloxazine), 리토세틴(litoxetine), 로페프라민(lofepramine), 미안세린(mianserine), 밀란시프란(milnacipran), 미르타자핀(mirtazapine), 네파자돈(nefazadone), 노르트립틸린(nortriptyline), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline), 시부트라민(sibutramine), 토목세틴(tomoxetine, 트라조돈(trazodone), 벤라팍신(venlafaxine), 및 지멜딘(zimeldine)가 포함된다.
아미트립틸린(Amitriptyline), 아모삭핀(amoxapine), 뷰트립틸린(butriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 디메시프틸린(demexiptiline), 데시프라민(desipramine), 디벤제핀(dibenzepin), 디메타크린(dimetacrine), 도티에핀(dothiepin), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 이프린돌(iprindole), 로페프라민(lofepramine), 마프로틸린(maprotiline), 메리트라센(melitracen), 메타프라민(metapramine), 미안세린(mianserin), 미르타즈핀(mirtazpine), 노르트립틸린(nortriptyline), 프로피제핀(propizepine), 프로트립틸린(protriptyline), 쿠퀴누프라민(quinupramine), 세팁틸린(setiptiline), 티아넵틴(tianeptine), 및 트리미프라민(trimipramine)는 모두 트라이사이클릭(tricyclic) 및 테트라사이클릭( tetracyclic) 항우울제이다.
SNRIs에는 예를 들어, 아모삭핀(amoxapine), 아토목세틴(atomoxetine), 비시파딘(bicifadine), 데지프라민(desipramine), 데스벤라프락신(desvenlafaxine), 듀록세틴(duloxetine), 마프로틸린(maprotiline),밀나시프란(milnacipran), 네파조돈(nefazodone), 레복세틴(reboxetine), 시뷰트라민(sibutramine), 및 벤라팍신(venlafaxine)가 포함된다.
니족세틴(Nisoxetine), 노르트립틸린(nortriptyline), 레복세틴(reboxetine), 탈수프람(talsupram), 및 토목세틴(tomoxetine)는 모두 NRIs의 예이다.
NDRIs는 예를 들어, 버프로피온(bupropion), 하이드록시버프로피온(hydroxybupropion), 및 테조펜신(tesofensine)을 포함한다.
아자스피론(azaspirones)은 예를 들어, 버스피론(buspirone), 게피론(gepirone), 이프사피론(ipsapirone), 탄도스피론(tandospirone), 및 티아스피론(tiaspirone)이 포함한다. 버스피론(Buspirone)는 SSRI와 같은 항-우울제와 함께 공급될 수 있는 불안 완화제(anxiolytic) (5-HT1 autoreceptors에서의 일부 아고니스트)이다.
특이적 MAOIs는 예를 들어, 아미프라민(amiflamine), 브로파로민(brofaromine), 클로질린(clorgyline), 알파-에틸트립타민(alpha-ethyltryptamine), 이프로클로자이드(iproclozide), 이프로니아지드(iproniazid),이소카르복사지드(isocarboxazid), 메바나진(mebanazine), 모클로베마이드(moclobemide), 니알라마이드(nialamide), 파르질린(pargyline), 페넬진(phenelzine), 페니프라진(pheniprazine), 필린돌(pirlindole), 사프라진(safrazine), 셀레질린(selegiline), 토로사톤(toloxatone), 및 트라닐사이프로민(tranylcypromine)을 포함한다.
변형(Atypical) 항우울제에는 예를 들어, 아메세르가이드(amesergide), 아미넵틴(amineptine), 베나크티진(benactyzine), 버프로피온(bupropion), 클로자핀(clozapine), 페졸라민(fezolamine), 레보프로틸린(levoprotiline), 리튬(lithium), 메디폭사민(medifoxamine), 미안세린(mianserin), 미나프린(minaprine), 올란자핀(olanzapine), 옥사프로잔(oxaflozane), 옥시트립탄(oxitriptan), 롤리프람(rolipram), 테닐록사진(teniloxazine), 토페나신(tofenacin), 트라조돈(trazodone), 트립토판(tryptophan), 및 빌록사진(viloxazine)가 포함된다.
c. 항간질제(Antiepileptics)
경련방지제(anticonvulsants), 또한 소위 항간질제(anti-epileptic drugs ;AEDs)로 불리는, 는 간질성 발작(epileptic seizures) 및 양극성 기분장애(bipolar disorders)가 일어나는 것을 막기 위해 사용되는 다양한 군의 약물이다. AEDs는 뇌 손상으로 귀결될 수 있는 가능한 흥분독성(excitotoxic) 효과에 대항하는 보호하고 뇌 내부에 발작이 만연하는 것을 방지하거나/방지하며 발작이 시작되는 뉴런의 급속하고 과도한 분비(firing)를 억압한다. 많은 경련방지제(anticonvulsants)가 소듐 채널(sodium channels), 칼슘 채널(calcium channels), AMPA 수용체, 또는 NMDA 수용체를 차단한다.
항간질제에는 벤조디아제핀(benzodiazepines), 바르비루투산염(barbiturates), 발프로아트(valproates), GABA agents, 이미노스틸리벤(iminostilibenes), 히단토인(hydantoins), NMDA 안타고니스트, 소듐 채널 차단제(sodium channel blockers) 및 석시나마이드(succinamides)가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
벤조디아제핀(benzodiazepines)은 예를 들어, 알프라조람(alprazolam), 클로디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 콜라제페이트(cholrazepate), 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 디아제팜(diazepam), 할라자팜(halazapam), 로라제팜(lorazepam), 옥사제팜(oxazepam), 및 프라제팜(prazepam)을 포함한다.
항간질제로 사용된 바르비루투산염(barbiturates)은 예를 들어, 아모르바르비탈(amobarbital), 메포바르비탈(mepobarbital), 메틸페노바르비탈(methylphenobarbital), 펜토바르비탈(pentobarbital), 페노바르비탈(phenobarbital), 및 프리미돈(primidone)을 포함한다.
항간질제로 사용된 발프로아트(valproates)는 예를 들어, 소듐 발프로아트(sodium valporate), 발프로 산(valproic acid), 발프로아트 세미소듐(valproate semisodium), 및 발프로마이드(valpromide)를 포함한다.
항간질 GABA 물질은 예를 들어 가바펜틴(gabapentin), 로지가몬(losigamone), 프레가발린(pregabalin), 레티가빈(retigabine), 루피나마이드(rufinamide), 및 비가바트린(vigabatrin)을 포함한다.
카바마제핀(Carbamazepine) 및 옥스카바제핀(oxcarbazepine)은 이미노스틸벤(iminostilbenes)의 예이다.
히단토인(Hydantoins)은 예를 들어, 포스페니토인 소듐(fosphenytoin sodium), 메페니토인(mephenytoin), 및 페니토인 소듐(phenytoin sodium)을 포함한다.
할코세라마이드(harkoseramide)와 같은 NMDA 안타고니스트는 항간질제로 사용된다.
라모트리진(lamotrigine)과 같은 소듐 채널 차단제 또한 항간질제이다.
석시니미드(Succinimides)는 예를 들어 에토삭시미드(ethosuximide), 메스삭시미드(methsuximide), 및 펜석시미드(phensuximide)를 포함한다.
다른 항간질제에는 아세타졸라마이드(acetazolamide), 브리베라세탐(briveracetam), CBD 카나비스(cannabis) 유도체, 크롬티아졸(clomthiazole) 에디실레이트(edisilate), 디발프로엑스 소듐(divalproex sodium), 펠바메이트(felbamate), 이소발레르아미드(isovaleramide), 라코사아미드(lacosamide), 라모트리진(lamotrigine), 레베티라세탐(levetiracetam), 메타네설포나마이드(methanesulphonamide), 탈람파넬(talampanel), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 사피나마이드(safinamide), 셀레트라세탐(seletracetam), 소레토라이드(soretolide), 스티리펜톨(stiripentol), 설티암(sultiam), 발로세마이드(valrocemide), 및 조니사마이드(zonisamide)가 포함된다.
d. 항구토제(antiemetics)
항구토제는 구토(vomiting) 및 구역질(nausea)에 효과적인 약물이다. 항구토제(antiemetics)는 전형적으로 오피오이드 진통제(analgesics), 일반적인 마취제(general anaesthetics), 및 화학요번(chemotherapy)의 부작용 및 멀미(motion sickness)를 치료하기 위해 사용된다.
항구토제의 종류에는 예를 들어, 5-하이드록시트립타민 3 (5- HT3) 수용체 안타고니스트, 히스타민 수용체 안타고니스트, 도파민 수용체 안타고니스트, 무스카린의(muscarinic) 수용체 안타고니스트, 아세틸 콜린 수용체 안타고니스트, 카나비노이드(Cannabinoid) 수용체 안타고니스트, 변연 시스템 저해제(limbic system inhibitors), NK-1 수용체 안타고니스트, 코르티코스테로이드(corticosteroids), tachykinin 안타고니스트, GABA 아고니스트, 카나비노이드(Cannabinoids), 벤조디아제핀(benzodiazepines), 항콜린제(anticholinergics), 및 물질 P 저해제가 포함된다.
5-HT3 수용체 안타고니스트는 예를 들어, 알로세트론(alosetron), 아자세트론(azasetron), 베메세트론(bemesetron), 실란세트론(cilansetron), 돌라세트론(dolasetron), 그라니세트론(granisetron), 인디세트론(indisetron), 이타세트론(itasetron), 온단세트론(ondansetron), 팔로노세트론(palonosetron), 프로피세트론(propisetron), 라모세트론(ramosetron), 렌자프라이드(renzapride), 트로피세트론(tropisetron), 및 자토세트론(zatosetron)을 포함한다.
코리트코스테로이드 항구토제(Coritcosteroid anti-emetics)는 덱사메서손(dexamethasone) 및 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)을 포함한다.
림빅 시스템 저해제는 알프라조람(alprazolam), 로라제팜(lorazepam), 및 미다조람(midazolam)을 포함한다.
도파민 수용체 안타고니스트는 디펜히드라민(diphenhydramine), 드로나비놀(dronabinol), 할로페리돌(haloperidol), 메토클로프라마이드(metoclopramide), 및 프로클로페라진(prochlorperazine)을 포함한다.
항구토제로 사용되는 NK-1 수용체 안타고니스트에는 아프레피탄트(aprepitant) 및 모르폴린(morpholine)가 포함되고, GABA 아고니스트의 예는 프로포폴(propofol)이다.
티에틸페라진(Thiethylperazine)은 히스타민 수용체 안타고니스트의 한 타입이다.
항구토제로 사용되는 카나비노이드(Cannabinoid) 수용체 안타고니스트에는 드로나비놀(dronabinol), 나빌론(nabilone), 리모나밴트(rimonabant), 타나라보트(tanarabout), 및 테트라하이드로카나비놀(tetrahydrocannabinol)가 포함된다.
다른 구토제의 예에는 아세틸류신(acetylleucine), 모노에탄올라민(monoethanolamine), 아리자프라이드(alizapride), 벤즈퀴나마이드(benzquinamide), 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프라이드(bromopride), 부크리진(buclizine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 클레보리드(clebopride), 시크리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페니오돌(dipheniodol), 돔페리돈(domperidone), 드라니세트론(dranisetron), 메클리진(meclizine), 메탈탈(methalltal), 메토피마진(metopimazine),옥시펜딜(oxypendyl), 피파마진(pipamazine), 피프린하드리네이트(piprinhydrinate), 스코폴라민(scopolamine), 티오프로페르자인(thioproperzaine), 및 트리메토벤자마이드(trimethobenzamide)을 포함한다.
e. 카나비노이드(Cannabinoid) 수용체 안타고니스트
카나비노이드(Cannabinoid) 수용체는 G-단백질과 쌍을 이루는 수용체 상과(G-protein coupled receptor superfamily)의 한 종류이다. 그들의 리간드는 카나비노이드(Cannabinoids)로 알려져있다. 현재 두가지 공지된 아형이 있고, CB1은 주로 뇌에 존재하고 폐, 간, 및 신장에도 존재하며, CB2는 주로 면역 시스템 및 조혈세포 내에서 발현된다. 또한, 신규한 카나비노이드(Cannabinoid) 수용체, 즉,내피 세포 및 CNS 내에서 발현되는, non-CB1 및 non-CB2가 있다고 믿어진다. 카나비노이드(Cannabinoid) 수용체 안타고니스트는 CB 1 또는 CB2 수용체 중의 어느 하나에 선택적일 수 있다. 본 발명은 CB1 및 CB2 수용체 안타고니스트 모두 또는 둘 중의 하나의 사용을 주시한다.
중독성 물질 (예를 들어, 알콜, 아편, Delta(9)-tetrahydrocannabinol (Delta(9)-THC) 및 정신 흥분제, 니코틴(nicotine)을 포함하는)은 뇌 안의 내재된 신경 경로와 상호작용함으로써 만성적으로 재발하는 다양한 질환을 이끌어낸다. 특히, 그들은 메조림브(mesolimbic) 도파민 뇌 보상 시스템을 활성화시키는 일반적인 능력을 공유하며, 실질적으로 남용된 모든 약물들은 측중격핵(nucleus accumbens)내 도파민의 수준을 증가시킨다. 카나비노이드-1(cannabinoid-1) (CB1) 수용체들은 이러한 뇌 보상 서킷(circuit) 내에서 발현되고 Delta(9)-THC 및 니코틴(nicotine)의 도파민-방출 효과를 조절한다.
리모나밴트(rimonabant) (SR141716), CB1 수용체 안타고니스트는 동물 내 도파민-방출 및 Delta(9)-THC의 차별적이고 유익한 효과를 차단한다. 비록 CB1 수용체 차단은 일반적으로 설치류 및 영장류 내 코카인의 자체-처리를 감소시키는데 비효율적이지만, 그것은 코카인-관련 조건화된 자극 및 코카인 기폭제 주입에 의해 양상된 소멸된 코카인-추구 행위의 회귀를 감소시킨다. 흡사하게, CB1 수용체 차단은 니코틴(nicotine)-관련 자극에의 재노출로 인해 유도된 니코틴-추구 행위을 감소시키는데 효율적이다. 인간 임상 실험에서, 리모나밴트(rimonabant)가 인간 내 Delta(9)-THC의 효과를 차단하고 과거-흡연자들의 흡연 재발을 방지함을 보여주었다.
카나비노이드(Cannabinoid) 수용체 CB1 안타고니스트의 다른 예는 SR141716A (rimonabant), 로사나밴트(rosanabant), 타라나밴트(taranabant) 및 CP-945598을 포함한다.
C. 재발을 치료 및 예방하는 방법
재사용 또는 회귀, 중독성 물질 또는 중독성 행위의 제한된 또는 줄여진 사용의 절제기 후에 알콜 또는 다른 중독성 물질의 사용 또는 중독성 행위의 실행으로 회귀하는 과정을 말한다. 어떤 상황에서, 중독성 물질의 재사용은 중독성 물질로 인한 육체적 금단 증상을 겪고 있는 대상이 다시 중독성 물질을 사용하는 것을 말한다. 전형적으로, 대상은 중독성 물질의 비-사용 또는 제한된 또는 감소된 사용 기간 동안 중독성 물질로 인한 육체적 금단 증상을 겪는다. 일 실시예에서, 재사용은 이전에 중독성 물질의 사용을 줄이거나 제거하기 위해 유효한 양의 항-중독성 물질의 처리를 받은 경험이 있으나 더이상 유효한 양의 항-중독성 물질을 사용하고 있지 않은 대상에게서 일어난다. 항-중독성 물질은 중독 또는 금단 증상을 ㅍ치료 또는 예방하기 위해 사용되는 어떤 및 모든 물질들을 포함한다.
많은 다른 중독처럼, 알콜 중독은 높은 누범율인 만성적 재발 질환이다. 재발을 유도하는 두가지 주요한 요인들은, 뚜렷한 뇌 기전을 통해 알콜-추구로의 재발을 촉진시킬 가능성이 있는, 스트레스 및 환경 조절 경험이다(O'Brien et al. 1997; Monti et al. 1993; Shaham et al. 1995). 예를 들어, 오피오이드-의존성 기전을 통한 매조림브 도파민 시스템의 활성화 (또는 편도선(amygdala)의 기저핵(basolateral nucleus) 내 도파민 전달 내 직접적 대체를 통해)는 약물-관련 큐의 효과를 매개하는 것처럼 보이며(Liu and Wiess 2002; Ciccocioppo et al. 2001), 분계선조침대핵(bed nucleus of stria terminalis) 및 중앙 솔기 핵(median raphe nucleus) 내 시상하부 이외의(extrahypothalamic) CRF 는 스트레스-유도된 약물-추구 행위의 회귀를 매개할 가능성이 있다(Erb et a/ 1998; Shaham et al. 1995; Le et al. 2000).
여러 라인의 증거는 중독 재발을 일으키는 분자 기전은 약물 남용의 상이한 종류들에 공통적임을 보여준다. 재발과 관련한 약물 섭취 행위 조절의 상실 및 약물 갈망은 스트레스 및 환경 조절 자극이 직접적 영향 아래에 있다; 약물 사용 재개에 영향을 미치는 두 가지 주요한 요인들.
만성 약물 남용은 에탄올의 급성 강화 효과와 관련된 시스템 내부 뿐만 아니라 다른 동기 부여 시스템, 특히 뇌 스트레스-조절하는 기전,내부에도 신경적응 변화를 양산한다. 스트레스는 약물 남용의 시작 및 유지에 확립된 역할을 하고, 절제 중인 개인의 주요한 재발 결정 요인이 된다 (Brown et al. 1995; Marlatt et al. 1985; McKay et al. 1995; Wallace 1989). 약물-추구 행위에서 스트레스의 중요성 또한 동물에 대한 논문에서 충분히 보고된 바 있다. 물리적, 사회적, 및 감정적 스트레스는 설치류 및 인간 외 영장류 내의 코카인(Goeders et al. 1995; Haney et al. 1995; Ramsey and VanRee 1993; Ahmed and Koob 1997) 또는 헤로인(Shaham and Stewart 2004), and ethanol (Nash et al. 1998; Mollenauer et al. 1993; Blanchard et al. 1987; Higley et al. 1991)의 자체-처리를 증가시키거나 또는 그 습득을 촉진시킬 수 있다. 스트레스가 많은 자극은 또한 약물에 자유로워 절멸의 단계에 있는 동물에게서 코카인, 헤로인, 및 에탄올-추구 행위의 회귀를 이끌어내는 것을 보여주었으며(Ahmed and Koob 1997; Shaham 1993; Shaham and Stewart 1995; Ie et al. 1998) 이러한 발견들이 재발에 있어서 스트레스의 역할에 대한 실험적 지지를 이끌어낸다.
전통적으로, 스트레스 관련 약물-추구 행위은 hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis의 활성에 의해 매개된다고 생각되어 왔다. 그러나 늘어나는 증거가 편도체 중심핵 (central nucleus of the amygdala ;CeA) 내 the non-neuroendocrine corticotropin- releasing factor (CRF) 시스템이 스트레스와 관련된 중독성 행위의 조절에 유의성있는 독립적 역할을 한다는 것을 보여준다. 편도체 중심핵은 편도체 중심핵은 CRF 면역반응성 세포체, 말단 및 수용체 내에 풍부하고, 뉴런의 CRF 시스템은 스트레스 자극에 대한 행위 및 감정 반응의 매개에 연관되어 있다 (Dunn and Berridge 1990; Koob et al. 1994). 예를 들어, CRF 수용체 안타고니스트, α-helical CRF9-41의 내부-CeA 주입이 사회적 환경적 스트레스 요인에 의해 생겨난 불안(anxiety)의 행위 신호를 줄이는 반면, 고정 스트레스는 편도체 중심핵 내 세포 밖의 CRF 수준을 증가시킨다 (Heinrichs et al. 1992; Swiergiel et al. 1993). 불안(anxiety) 및 스트레스-유사 증상가 약물 및 알콜 금단 증후군의 중심이다. 스트레스의 감정 및 불안 효과를 조절하는 편도체 중심핵 내 CRF 뉴런의 역할에 관한 증거를 고려하건데, 약물 남용으로 인한 금단 증상의 불안 및 스트레스 유사 결과도 마찬가지로 편도체 중심핵 내 CRF 시스템에 의해 매개될 가능성이 있다.
CeA 내 CRF 시스템 활성의 조절 내 변화는 의존도 및 약물-추구 행위의 진전에 책임이 있는 중요한 신경 적응 기전을 나타낸다.
위에서 언급된 데이터는 강박적 약물-추구 행위 및 의존에 중요한 요소로서 스트레스 시스템 내 혼란상태(perturbations) 및 뇌 회로 안의 신경적응 변화(neuroadaptive changes)를 구별해낸다. 약물 남용이 장기간 지속되는 중독 잠재력의 또 다른 중요한 요소는 특이적 화경 자극과에 대한 그들의 보상 행위의 조절이다. 알콜을 포함한 약물 남용의 주관적 효과와 계속해서 연관되는 환경적 큐는 약물 갈망을 불러일으키거나(Childress et al. 1988; Ehrman et al. 1992; Monti et al. 1993; Pomerleau et al. 1983; Stormark et al. 1995) 궁극적으로는 재발을 이끌어 낼 수도 있는 자발적 행위 반응들(Miller and Gold 1994; Tiffany and Carter 1998)을 유도해 낸다. 약물 관련 자극에 대해 습득된 반응은, 그러므로 높은 비율의 코카인 및 다른 약물 중독 관련의 재발에 결정적으로 기여한다.
랫트 내 약물-관련 환경적 큐에의 노출과 관련된 약물-추구 행위을 탐구하기 위해 개발된 작동 반응-회귀 모델로부터 수득한 데이터는 코카인 (Weiss et al. 2000), 에탄올 (Katner et al. 1999; Katner and Weiss 1999), 또는 헤로인 (Gracy et al. 2000)의 적용을 예견하는 차별적 자극이 약물 적용의 부재 속에서 소멸된 약물-추구 행위를 확실히 강력하게 회귀시킨다는 것을 보여준다. 이들 자극의 반응-회귀 효과는 반복된 노출의 소멸에 대한 현저한 저항성을 보이며,코카인의 경우, 강제된 몇 달간의 강제된 절제 후에도 여전히 관찰된다. 추가로, 에탄올의 경우, 알콜 비선호성(Alcohol Nonpreferring ;NP) 랫트 및 비 선택된 위스트라 랫트와 비교해 유전적으로 알콜-선호하는 P 랫트에서 에탄올-예측성 차별적 자극에 의해 유도된 약물-추구 행위가 보다 강화되는 것으로 밝혀졌다(Weiss and Ciccocioppo 1999). 이러한 관찰은 강화된 에탄올 섭취의 유전적 성향은 에탄올 큐의 동기 부여 효과에 대한 상향된 감수성이 반영된 것임을 보여준다 (즉, 행위가 에탄올 그 자체에 의해서는 직접 강화되지 않는 조건 하에서의 증강된 약물-추구행위) 종합하면, 이들 발견은 약물-관련 자극에 관해 습득한 반응이 재발에 대한 장기간 지속되는 취약성의 중요한 요소라는 가설을 강하게 지지한다.
인간의 경우, 재발 위험은 상호작용할 가능성이 있는 다수의 결정요소와 연관되어 있다. 예를 들어, 약물 큐에 대한 노출은 의존성 개인 내 신경 적응 변화의 원인이 되는 장기간에 걸친 금단 증상에 따른 재발에의 취약성을 증가시킨다. 또한 재발 위험을 격화시키는 상호작용 효과는 스트레스 및 약물-관련 큐의 동기 부여 효과 사이에도 존재한다. 이들 이슈에 대해 언급하고 있는 최근의 논문은 에탄올-관련된 큐 및 스트레스의 반응-회귀 효과 사이에 중독 상호작용이 진정으로 입증될 수 있으며, 이러한 효과는 에탄올 의존 병력이 있는 랫트 내에서 향상된다는 것을 확고히 했다 (Liu and Weiss 2000).
실험실에서, 약물 추구의 회귀는 뇌 노르아데르날린(noradrenaline) 세포 분비(firing) 및 방출을 증가시키고, 약학적 스트레스 요인으로 작용하는, α-2 안드레노리셉터(adrenoreceptor) 안타고니스트 요힘빈의 투여로 얻어진다. 풋쇼크 스트레스 및 요힘빈-유도된 약물-추구 행위의 회귀 모두가 스트레스-유도된 알콜에 다시 빠지는지 연구하기 위한 실험모델에서 유효한 것으로 나타난다 (Lee et al. 2004; Le et al. 2000).
수반하는 실시예에서 나타난 바와 같이, PPARγ 아고니스트는 유의성있게 중독 물질의 스트레스-유도된 재사용을 감소시킨다 (실시예 5). 게다가, 인간환자의 경우, 피오글리타존(pioglitazone), TZD,는 일관되게 OCDS 스코어를 감소시켰다 (실시예 22). 알콜로 인한 망각 및 충동적 음용(OCDS 스코어에 의해 측정된)은 재발의 주요 예측요소이다. 그러므로 이들 데이터는 피오글리타존이 항-재발 특성을 가짐을 보여준다.
흥미롭게도, 결과들은 피오글리타존(pioglitazone)이 조절 요소에 의한 재발을 유의성있게 방지하지 못했음을 보여주었다. 흥미롭게도, 다양한 보고들이 비선택적 아편 수용체 안타고니스트 날트렉손(naltrexone)이 인간 알콜 중독자 내 알콜 큐(cues)의 수여에 의한 음용 촉구를 감소시키고 (Monti et al. 1993), 랫트 내 이전의 약과 짝을 이루는 레버에서 소멸된 반응을 회귀시키기 위해 알콜 큐의 효율성을 감소시킨다고(Katner et al. 1999) 보고한다. 그러나, 날트렉손(naltrexone)은 스트레스로 인한 재발 행위을 감소시키지 못한다(Le A. D. Psychopharmacology 1998).
이러한 발견들은 피오글리타존(pioglitazone) 및 날트렉손(naltrexone)를 조합하여 사용하는 것이 스트레스 및 조절 요소 모두에 의한 행위 재발을 감소시키는 상승 작용으로 귀결됨을 보여준다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 환경적 위험 요소(즉, 스트레스 및 환경 조절 요소(environmental conditioning))의 영향으로부터 개인을 보호하는 치료 방법 및 약물의 조합을 제공한다.
일 실시예에서, 본 발명은 PPARγ 아고니스트를 중독성 물질로 인한 생리적 금단증상을 겪고 있는 대상에게 공급하는 것을 포함하는 스트레스-유도된 중독성 물질의 재사용을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
관련 실시예에서, 본 발명은 유효한 양의 PPARγ(peroxisome proliferator -activated receptor gamma) 아고니스트를 이전에 유효한 양의 다른 항-중독성 물질의 치료에의 노출에 반응하여 중독성 또는 강박성 행위의 실시 또는 중독성 물질의 사용을 줄이거나 중단한 대상에게 제공하는 것을 포함하여, 중독성 물질의 재사용 또는 중독성 또는 강박성 행위의 재실시를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 항-중독성 치료는 항-중독성 물질일 수도 있고 카운셀링, 정신요법(psychotherapy) 또는 최면치료와 같은 비-약학적 치료일 수도 있다. 재사용은 스트레스에 의해 유도된다.
어떤 실시예에서, 대상이 물질에 내성이 생겨서, 이전에 중독을 치료하는데 효과가 있었던 항-중독성 물질의 혈장 농도가 더이상 효과를 발휘하지 못하므로 대상은 더이상 유효한 양의 항-중독성 물질에 노출되지 않는다. 다른 실시예에서, 현재 대상은 보다 소량의 항-중독 물질의 혈장 농도에 노출되어 있기 때문에, 이러한 소량의 혈장 농도는 효과가 없기 때문에, 대상은 더이상 유효한 양의 중독성 물질에 노출되지 않는다.
본 발명의 방법의 어떤 실시예에서, 대상은 중독성 물질의 사용 또는 중독성 또는 강박성 행위의 실행을 제한, 또는 감소, 절제기에 있다. 이러한 사용 절제 또는 제한된 또는 감소 기간은 예를 들어, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 3일, 적어도 5일, 적어도 1주일, 적어도 2주일, 적어도 1달, 적어도 2달, 적어도 4달, 적어도 6달, 적어도 9달, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 5년이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 PPARγ 아고니스트 및 오피오이드 안타고니스트를 중독성 물질로 인해 생리적 금단 증상을 겪고 있는 대상에게 공급하는 것을 포함하는, 중독성 물질의 재사용을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
추가적 실시예에서, 본 발명은 PPARγ 아고니스트 및 CB1 안타고니스트, 예를 들어, 디설피람(disulfiram), 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam), SSRIs, 또는 온단세트론(ondansetron)를 중독성 물질로 인해 생리적 금단 증상을 겪고 있는 대상에게 공급하는 것을 포함하는, 중독성 물질의 재사용을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
구체적인 실시예에서, 재사용은 스트레스, 환경 조절 요인, 또는 이 둘다에 의해 유도된다. 적절한 PPARγ 아고니스트의 예로는 피오글리타존(pioglitazone), 등과 같은 TDZs를 들 수 있다. 적절한 오피오이드 수용체 안타고니스트의 한가지 예는 날트렉손(naltrexone)이다.
본 발명의 방법이 단일의 중독성 물질에 중독된 대상에게 실행될 수도 있고, 그들은 또한 둘 이상의 중독성 물질에 중독된 대상들에게 사용될 수도 있다. 유사하게, 이들 방법은 금단 형상을 겪고 있는 대상이 중독성 물질을 재사용하는 것을 막기 위해 사용될 수도 있고, 그들은 생리적 금단을 겪고 있는 대상이 이와 다른 중독성 물질을 사용하기 시작하는 것 또는 재사용하는 것을 막기 위해 채용될 수도 있다.
D. 금단 증상을 감소시키고 의기소침/불안을 치료하는 방법
금단, 또한 금단/절제 증후군으로서 알려져 있는,은 육체적 의존을 초래하는 약물 또는 중독성 물질이 장기간 규칙적으로 사용되고 그리고 나서 갑자기 복용을 중단하거나 감소할 때 나타나는 특징적 신호 및 증상을 말한다. 금단 증상은 개인 간 상당히 다양할 수 있으나, 다소 공통점도 있다. 금단과 관련된 뇌 기능 장애는 종종 의기소침, 불안, 및 갈망에 의해 종종 특징 지워지고, 극단적으로는, 개인이 상당한 상해-중독의 정의-또는 자살하면서까지 약물을 계속하게 할 수도 있다.
증가된 심장 박동 및/또는 혈압, 땀, 및 발작은 금단 현상의 일반적 신호이다. 혼란(confusion), 발작(seizures), 및 시각적 환각 증상(hallucinations)와 같은 보다 심각한 증상은 심각한 비상 상태임을 암시하며 즉각적 치료를 필요로 한다. 알콜, 아편, 벤조디아제핀(benzodiazepines), 및 바르비루투산염(barbiturates)은 금단 현상에 치명적일 수 있으면서 일반적으로 남용되고 있는 유일한 물질이다. 니코틴(nicotine) 또는 정신 흥분제와 같은, 다른 약물로 인한 갑작스런 금단 현상은 이상 고열(hyperthermia) 및 자유 라디컬의 발생으로 인한 신경독성 부작용을 완화하기 위해 천천히 악화되나, 생명을 위협하는 상태가 되는 것은 매우 드물다.
수반하는 실시예에 기재되어 있는 바와 같이, PPARγ 아고니스트는 금단 증상을 줄인다(실시예 21). 게다가 그들은 불안 및 의기소침을 줄이고, 이는 또한 금단 현상과도 관련되어 있다(실시예 22). 이들 데이터는 PPARγ 아고니스트가 의기소침 및 불안을 포함하는 금단 증상을 줄여서, 그러므로 대상이 금단 현상을 보다 쉽게 이겨내어 그들이 금단 과정을 극복해낼 수 있도록 하기 위해 성공적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 유효한 양의 PPARγ 아고니스트를 중독성 물질로 인해 생리적 금단을 겪고 있는 대상에게 제공하는 것을 포함하는 중독성 물질의 사용을 줄이거나 중단하는 것과 관련한 하나 이상의 금단 증상을 경감시키는 방법을 포함한다.
PPARγ 아고니스트는 금단이 일어나는 동안 및/또는 금단을 시작하기 전에 대상에게 주입될 수 있다. 관련 방법에서, 대상이 감소된 양의 중독성 물질을 사용하는 동안 대상에게 PPARγ 아고니스트를 공급한다. 일 실시예에서, 육체적 금단 증상이 끝날 때까지(complete) 대상은 PPARγ 아고니스트와 동시에 점차 줄여진 양의 추가 치료제를 사용한다. 그리고 나서 대상이 PPARγ 아고니스트의 사용을 중단하거나 또는 재발을 막기 위해 PPARγ 아고니스트의 사용을 계속할 수 있다. 구체적 실시예에서, 중독성 물질은 니코틴(nicotine)이고, 대상이 TZD, 예를 들어, 피오글리타존(pioglitazone)과 같은 PPARγ 아고니스트, 단독 또는 다른 치료제와의 조합을 제공받는 동안 대상은 니코틴(nicotine) 사용을 줄인다.
E. 약학 조성물, 투여의 루트, 단위 투여제형, 키트
본 발명은 오피오이드 안타고니스트, 항우울제, 항간질제, 항구토제(antiemetics), 및 CB1 수용체 안타고니스트와 같은 하나 이상의 추가 치료제와 조합한, PPARγ 아고니스트, 예를 들어, 피오글리타존과 같은 TZD를 결합하여 사용하는 것의 유효성을 확립했다. 그러므로, 본원발명은 하나 이상의 PPARγ 아고니스트 및 오피오이드 안타고니스트, 혼합된 오피오이드 안타고니스트/일부 아고니스트, 항우울제, 항간질제, 항구토제(antiemetics), CRF1 수용체 안타고니스트 및 CB1 수용체 안타고니스트와 같은 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 더 포함한다.
구체적 실시예에서, 조성물은 하나의 PPARγ 아고니스트 및 하나의 추가 치료제를 포함한다. 하나의 구체적 실시예에서, 조성물은 TZD 및 하나의 추가 치료제를 포함한다. 어떤 실시예에서, 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트 또는 혼합 오피오이드 안타고니스트/일부 아고니스트이다. 일 실시예에서, 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손(naltrexone)이다. 다른 실시예에서, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)이다. 일 실시예에서, 추가 치료제는 항우울제이다. 구체적인 실시예에서, 항우울제는 버프로피온(bupropion)이다. 어떤 실시예에서, 추가 치료제는 항간질제, 항구토제 또는 오피오이드 안타고니스트 또는 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트이다.
다양한 실시예에서, 조성물은 다음을 포함한다: 피오글리타존(pioglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 시글리타존(ciglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 엔글리타존(englitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 다르글리다존(darglidazone) 및 날트렉손(naltrexone);피오글리타존(pioglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 시글리타존(ciglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 엔글리타존(englitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 다르글리다존(darglidazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 피오글리타존(pioglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 시글리타존(ciglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 엔글리타존(englitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 다르글리다존(darglidazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 피오글리타존(pioglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 시글리타존(ciglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 엔글리타존(englitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 다르글리다존(darglidazone) 및 토피라메이트(topiramate); 피오글리타존(pioglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 시글리타존(ciglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 엔글리타존(englitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 다르글리다존(darglidazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 피오글리타존(pioglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 시글리타존(ciglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 엔글리타존(englitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 다르글리다존(darglidazone) 및 가바펜틴(gabapentin); piolitazone 및 온단세트론(ondansetron); 시글리타존(ciglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 엔글리타존(englitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 다르글리다존(darglidazone) 및 온단세트론(ondansetron); 피오글리타존(pioglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 시글리타존(ciglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 엔글리타존(englitazone) 및 안타라민(antalarmin); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 다르글리다존(darglidazone) 및 안타라민(antalarmin).
본 발명의 조성물은 약학적 조성물 또는 제재로 투여될 수 있다. 구체적 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 대상에게 투여될 수 있는 조성물로 허여될 수 있는 어떤 형태라도 가능하다. 예를 들어, 조성물은 고체, 액체 또는 기체(에어로졸)의 형태일 수 있다. 투여의 전형적 루트는 제한되지 않으며, 경구(oral), 국부(topical), 비경구(parenteral), 혀밑(sublingual), 직장(rectal), 질(vaginal),및 비강내(intranasal)가 가능하다. 본원에서 사용되는 용어 비경구란 피하 주입(subcutaneous injections), 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 경막외(epidural), 흉골내(intrasternal injection) 또는 인퓨전 기술(infusion techniques)을 말한다.
본 발명에 따라 사용된 약학적 조성물은 PPARγ 아고니스트, 다른 치료제, 및 약학적으로 허용될 수 있는 희석제(diluent), 결합제(excipient), 또는 담체(carrier)를 포함한다. 치료용의 "약학적으로 허용할 수 있는 담체"는 약학 기술 분야에서 널리 알려져 있고, 예를 들어, Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985)에 기재되어 있다. 예를 들어, 생리적 pH에 있는 무균의 식염수(sterile saline) 및 포스페이트-버퍼된 식염수(osphate-buffered saline)가 사용될 수 있다. 방부제(Preservatives), 안정제(stabilizers), 색료(dyes) 및 향료(flavoring agents)도 약학적 조성물 내에 공급될 수 있다. 예를 들어, 소듐 벤조에이트(sodium benzoate), 소르브산(sorbic acid) 및 p-하이드록시벤조산의 에스터가 방부제로서 첨가될 수 있다. Id. at 1449. 게다가, 항산화제 및 현탁화제(suspending agents)도 사용될 수 있다.Id .
본 발명의 약학적 조성물은 일반적으로 제재화된다. 본 발명의 약학적 조성물은 일반적으로 조성물을 대상에게 투여했을 때 거기에 포함된 활성 성분이 생물학적으로 이용될 수 있도록 제재화된다. 대상에게 투여될 조성물은 하나 이상의 단위 투여제형으로 섭취될 수 있으며, 예를 들어, 태블릿, 캡슐, 캐쉐이(cachet)가 단일 복용 유닛일 수 있으며, 에어로졸 형태의 본 발명에 따른 조합을 포함하는 컨테이너(container)는 다수의 복용 유닛을 보유할 수도 있다.
구체적 실시예에서, PPARγ 아고니스트 및 다른 치료제를 포함하는 조성물은 테블릿 제재의 하나 이상의 투여량으로, 전형적으로 경구 투여된다. 태블릿 제재는 예를 들어, 즉각적 방출 제재(an immediate release formulation), 조절 방출 제재(a controlled release formulation), 또는 확장 방출 제재(an extended release formulation)가 있다. 일 실시예에서, 태블릿 제재는 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제를 포함하는 유효한 양의 조성물을 포함한다. 구체적 실시예에서, 태블릿은 피오글리타존(pioglitazone)과 같은 약 1 , 5, 10, 20, 30, 50 100, 150, 200, 250, 또는 300 mg의 PPARγ 아고니스트 및 1 , 5, 10, 20, 30, 50 100, 150, 200, 250, 또는 300 mg의 다른 치료제를 포함한다.
본 발명은 추가로 PPARγ 아고니스트 및 다른 치료제를 포함하는 약학적 조성물의 단위 투여제형을 포함한다. 각 단위 투여제형은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 약학적 조성물을 포함하며, 이때 추천된 양을 사용한다. 예를 들어, 단위 투여제형은 단일 태블릿 내 치료학적으로 유효한 양이 포함될 수 있거나, 둘 이상의 태블릿 내 치료학적으로 유효한 양이 포함될 수 있고, 기술한 양이 치료학적으로 유효한 양이다.
많은 PPARγ 아고니스트 및 본원에 기재된 다른 추가 치료제는 인간에게 사용하기 위해서는 특정 투여량이 승인되어 있다. 본 발명은 이들 물질이 승인된 투여량 또는 다른 유효한 양으로 사용할 것을 명시한다. PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제의 조합이 상승 효과를 일으킴을 증명했기 때문에 하나 또는 모든 물질의 유효한 양이 함께 공급될 때는 단독으로 공급될 때의 각각의 유효한 양과 비교하여 소량일 수도 있음이 이해될 것이다. 구체적 실험예에서, PPARγ 아고니스트는 0.1-1000 mg/day, 1-1000 mg/day, 10-100 mg/day, 또는 25-50 mg/day의 범위 내로 대상에게 공급된다. 일 실시예에서, 피오글리타존(pioglitazone) 약 30 mg/day으로 환자에게 공급된다
표 1은 본 발명에서 사용된 대표 물질을 나열하고 이들 물질이 다른 표시를 위해 전통적으로 어른에게 투여되는 하루의 투여량을 제공하며, ,투여량은 중독 및 재사용 또는 재실시를 치료 또는 예방하는 데에 있어 본 발명의 방법과 관련된 투여를 위해 유용하다. 나열된 투여량은 다른 기재가 없으면 경구용이다. 재사용을 치료 또는 예방하기 위해 또는 중독을 치료 또는 예방하기 위해 본 발명에 따라 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제의 조합을 전달하면 이들 물질의 투여량이 감소한다. 이들 감소는 전통적 투여량의 10% 또는 전통적 투여량의 10% 또는 전통적 투여량의 3분의 1 또는 전통적 투여량의 반 또는 전통적 투여량의 3분의 2에 이를 수 있다. 예를 들어, 피오글리타존(pioglitazone)은 당뇨병 치료를 위해 가장 일반적으로 하루에 30 mg을 복용하는바, 이 투여량이 알콜 중독 치료를 위해서 효과적임이 밝혀졌다 (실시예 22). 중독 치료를 위해 본 발명과 관련해 50 mg/day 날트렉손(naltrexone)이 10-15 mg/day의 피오글리타존(pioglitazone)과 결합했을 때, 치료 효과가 나타난다.
Figure 112009069389086-PCT00001
하나의 구체적 실시예에서, 본 발명의 약학적 단위 투여제형은 약 30 mg 피오글리타존(pioglitazone) 및 약 50 mg 날트렉손(naltrexone) 포함한다. 이러한 단위 투여제형은 하나 또는 그 이상의 태블릿을 포함한다.
PPARγ 아고니스트 및 다른 추가 치료제의 어떤 조합은 공제형(coformulation)에 쉽게 적용될 수 없다. 예를 들어, 물질들 중 일부는 경구 투입이 보다 용이한 반면, 물질들 중 일부는 정맥 내 투입이 보다 용이하다. 또는, 두가지 물질의 세럼 반감기는 하나가 다른 것 보다 더 자주 투여되어야 하는 그런 것이다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 PPARγ 아고니스트의 단위 투여제형 및 하나 이상의 다른 치료제의 단위 투여제형을 포함하는 키트를 주시하는 바, 그러한 두가지 단위 투여제형은 치료학적으로 유효한 방식으로 대상에게 공급된다. 구체적인 실시예에서, 키트는 피오글리타존(pioglitazone) 및 날트렉손(naltrexone)의 단위 투여제형을 포함한다; 시글리타존(ciglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 엔글리타존(englitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 다르글리다존(darglidazone) 및 날트렉손(naltrexone); 피오글리타존(pioglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 시글리타존(ciglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 엔글리타존(englitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 다르글리다존(darglidazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 피오글리타존(pioglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 시글리타존(ciglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 엔글리타존(englitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 다르글리다존(darglidazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 피오글리타존(pioglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 시글리타존(ciglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 엔글리타존(englitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 다르글리다존(darglidazone) 및 토피라메이트(topiramate); 피오글리타존(pioglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 시글리타존(ciglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 엔글리타존(englitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 다르글리다존(darglidazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 피오글리타존(pioglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 시글리타존(ciglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 엔글리타존(englitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 다르글리다존(darglidazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 피오리타존(piolitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 시글리타존(ciglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 엔글리타존(englitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 다르글리다존(darglidazone) 및 온단세트론(ondansetron); 피오글리타존(pioglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 시글리타존(ciglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 엔글리타존(englitazone) 및 안타라민(antalarmin); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 다르글리다존(darglidazone) 및 안타라민(antalarmin).
일 실시예로, 본 발명은 PPARγ 아고니스트의 단위 투여제형 및 니코틴(nicotine)의 단위 투여제형을 포함하는 키트를 포함한다. 일 실시예로, 니코틴(nicotine)의 단위 투여제형은 다수의 상이한 니코틴(nicotine)의 단위 투여제형을 포함하며, 여기서 니코틴(nicotine)의 상이한 투여형이란 니코틴으로 인한 중독을 극복하고 금단 증상을 발효시키기 위한, 한 주기 시간을 넘어 나머지 것 이후의 것으로 취해지는 감소량을 말한다. 니코틴(nicotine)의 단위 투여량은 예를 들어 스킨 패치, 검, 또는 트로치제(lozenge)의 형태로 존재한다.
도 1은 Marchigian Sardinian 알콜-선호(msP)랫트에서 알콜 섭취에 있어서 10.0 또는 30.0 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone) (각각, Pio 10 및 Pio 30)의 정확한 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 운반체(Veh)만을 사용하여 치료되었다. 수치들은 알콜 섭취의 평균±표준오차를 나타낸다. 대조군과의 상당한 차이가 나타난다: *p<0.05.
도 2는 msP 랫트에서 알콜 섭취에 있어서 0.25 mg/kg의 날트렉손(naltrexone) (Ntx)만의 정확한 투여 또는 그와 10.0 또는 30.0 mg/kg의 피오글 리타존(pioglitazone) (각각, Pio 10 및 Pio 30)를 조합한 정확한 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 약물의 운반체(Veh+Veh)를 사용하여 치료되었다. 수치들은 알콜 섭취의 평균±표준오차를 나타낸다. 대조군과의 상당한 차이가 나타난다: **p< 0.01 및 *p<0.05.
도 3A 내지 3D 들은 msP 랫트에서 알콜 섭취에 있어서 10.0 또는 30.0 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone) (각각, Pio 10 및 Pio 30)의 아만성(subchronic) 투여의 효과를 보여주는 그래프들이다. 대조군들은 약물 운반체(Veh)를 사용하여 치료되었다. 도 3A 내지 3C 에 나타난 수치들은 매일의 알콜 섭취의 평균±표준오차를 나타낸다: 매일 명/암 주기의 어둠 단계 처음부터 2 시간 (도 3A); 8 시간 (도 3B); 및 24 시간 (도 3C) 째에 측정됨. 도 3D는 24 시간 간격으로 측정된 매일의 음식 섭취를 나타낸다. 대조군들과의 상당한 차이가 나타난다: *p<0.05.
도 4A 내지 4D들은 msP 랫트의 알콜 섭취에 있어서 0.25 mg/kg의 날트렉손(naltrexone) (Ntx)만의 아만성(subchronic) 투여 또는 그와 10.0 또는 30.0 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone) (각각, Pio 10 및 Pio 30)를 조합한 아만성(subchronic) 투여의 효과를 보여주는 그래프이다. 대조군들은 약물 운반체 (Veh + Veh)로 치료되었다. 도 4A 내지 4C에 나타난 수치들은 매일의 알콜 섭취의 평균±표준오차를 나타낸다 : 매일 명/암 싸이클의 어둠 단계의 처음부터 2 시간 (도 4A); 8 시간 (도 4B); 및 24 시간 (도 4C) 째에 측정됨. 도 4D는 24 시간 간격으로 매일의 음식 섭취를 보여준다. 대조군들과의 상당한 차이가 나타난다: *p<0.05.
도 5는 요힘빈(YOHIMBINE)-유도된 알콜 욕구 회귀에 있어서 피오글리타존(pioglitazone)의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. 소멸기(Ext)에 비교하여, 요힘빈(yohimbine)은 10.0 및 30.0 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone) (각각, Pio 10 및 30)을 사용한 예비 치료에 의해 상당히 감소된 반응의 상당한 회귀를 유도하였다. 수치들은 활성 레버에서의 수많은 반응의 평균(±표준오차)를 나타낸다. 대조군들(피오글리타존(pioglitazone) 운반체; Veh)과의 상당한 차이가 나타난다: **P<0.05.
도 6은 CUE-유도된 알콜 욕구 회귀에 있어서 피오글리타존(pioglitazone)의 결핍 효과를 나타내는 막대 그래프이다. 수치들은 활성 또는 불활성 레버에서의 수많은 반응의 평균(±표준오차)를 나타낸다. 컨디셔닝: 식별기(discrimination phase)의 마지막 10% 알콜(채워진 싸이클) 및 물(열린 싸이클) 세션의 반응들. 소멸기(EXT): 상기 단계의 마지막 날 동안의 반응들. 회귀기: 물(S+/CS+) 또는 물 (S7CS") 이용성의 stimuli predictive에 노출된 랫트에서의 반응들. 소멸기와의 상당한 차이가 나타난다: **P<0.01.
도 7은 위스트라(wistra) 랫트에서 FR1 에탄올 자가-투여에 있어서 5.0 (Cig 5) 또는 20.0 mg/kg (Cig 20)의 시글리타존(ciglitazone) 또는 그의 운반체 (Veh) 를 사용하여 치료한 효과를 나타내는 그래프이다. 각각의 레버 반응은 0.1 ml의 10% 에탄올의 전달을 유발하였다. 대조군(Veh)과의 상당한 차이가 나타난다: *P<0.05.
도 8은 msP 랫트의 알콜 섭취에 있어서 7.5 또는 15.0 mg/kg의 로지글리타존(rosiglitazone) (Ros)의 투여의 효과를 보여주는 그래프이다. 대조군들은 약물 운반체(Veh)를 사용하여 치료되었다. 수치들은 나타낸 타임 포인트(time point)에서 평균 ± 표준오차의 알콜 섭취(g/kg) 를 나타낸다. 대조군과의 상당한 차이가 나타난다: **<0.01 및 *p<0.05.
도 9A 및 9B 는 피오글리타존(pioglitazone) 유도된 에탄올 음주의 감소에 있어서 PPARγ 안타고니스트 GW9662를 사용한 전처리의 효과를 보여주는 그래프들이다. 도 9A는 msP 랫트의 에탄올 섭취에 있어서 주어진 GW9662 (GW) (1.0 및 5.0 mg/kg)만의 효과를 나타낸다. 도 9B는 30 mg/kg 피오글리타존(pioglitazone) (Pio) 또는 그의 운반체로 주사된 동물에 있어서 GW9662를 사용한 전처리의 효과를 설명한다. 대조군은 두가지 약물 모두 (Veh+Veh)의 운반체를 받았다. 수치들은 알콜 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군들과의 상당한 차이가 나타난다: **p< 0.01.
도 10은 피오글리타존(pioglitazone)-유도 에탄올 음주의 감소에 있어서 주 어진 PPARγ 안타고니스트 GW9662를 사용한 예비 치료의 효과를 나타내는 그래프이다. MsP 랫트는 5.0 μg/랫트의 GW9662 (GW) 단독, 30 mg/kg 의 피오글리타존(pioglitazone) (Pio) 단독 또는 그들의 조합한 것을 받았다. 대조군은 두가지 약물 모두(Veh+Veh)의 운반체를 받았다. 수치들은 알콜 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 상당한 차이가 나타난다: *p<0.05 및 **p< 0.01.
도 11은 요힘빈-유도 알코올 욕구의 회귀에 있어서 날트렉손(naltrexone) (Ntx) 의 효과를 나타내는 그래프이다. 소멸기(Ext)에 비교하여 요함빈은 0.25 및 1.0 mg/kg 의 날트렉손(naltrexone)을 사용한 예비 치료에 이해 변형되지 않은 반응의 상당한 회귀를 유도하였다. 수치들은 활성 레버에서 수많은 반응들의 평균 (±표준오차)을 나타낸다. 대조군과의 차이(0.0)는 상당하지 않았다.
도 12 는 큐-유도 알코올 욕구의 회귀에 있어서 날트렉손(naltrexone) (Ntx)의 효과를 나타내는 그래프이다. 수치들은 활성 레버에서 수많은 반응들의 평균 (±표준오차)을 나타낸다. 컨디셔닝: 식별기의 마지막 10% 알코올 (채워진 싸이클) 및 물 (열린 싸이클) 세션의 반응. 소멸기 (Ext): 이 단계의 마지막 날 동안의 반응. 랫트에서 회귀 반응은 stimuli predictive의 알콜 (S7CS+) 또는 물 (S7CS~) 이용성에 나타냈다. 0.25 및 1.0 mg/kg의 날트렉손(naltrexone)을 사용한 치료는 큐-유도 알코올 욕구의 회귀를 상당히 감소시켰다; **p< 0.01.
도 13A 및 13B는 날트렉손(naltrexone) (ntx)과 피오글리타존(pioglitazone) (Pio)의 조합한 효과를 나타내는 그래프들이다: 요힘빈-유도 알코올 욕구의 회귀 (도 13A) 또는 큐-유도 알코올 욕구의 회귀 (도 13B). 소멸기(Ext)에 비교하여, 요함빈은 반응의 상당한 회귀를 유도하였다. 날트렉손(naltrexone) (1.0 mg/kg)과 피오글리타존(pioglitazone) (10 및 30 mg/kg)의 조합은 요함빈-유도 알코올 욕구의 회귀를 상당히 방지하였다(도 13A). 1.0 mg/kg의 날트렉손(naltrexone)과 피오글리타존(pioglitazone) (10.0 및 30.0 mg/kg)을 조합한 것의 치료는 또한 큐-유도 알코올 욕구의 회귀를 상당히 감소시켰다. 컨디셔닝: 식별기의 마지막 10% 알코올(채워진 싸이클) 및 물(열린 싸이클) 세션의 반응. 소멸기 (Ext): 이 단계의 마지막 날 동안의 반응. 랫트의 회귀 반응은 stimuli predictive의 알콜 (S+/CS+) 또는 물 (S7CS~) 이용성에 노출되었다. 수치들은 활성 레버에서 수많은 반응의 평균 (±표준오차)를 나타낸다. 소멸기와의 상당한 차이가 나타난다: *P<0.05, **p<0.01.
도 14는 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 10 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone) (Pio) 단독 또는 3 mg/kg의 플루옥세틴(fluoxetine) 단독 또는 그들의 조합한 것의 투여의 효과를 설명하는 그래프이다. 대조군은 약물 운반체(Veh+Veh)를 사용하여 치료되었다 수치들은 알코올 섭취(g/kg)는 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 상당한 차이가 나타난다: *p<0.05 및 **p<0.01.
도 15는 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 10 mg/kg의 피오글리타 존(pioglitazone) (Pio)단독 또는 5 mg/kg의 미르타자핀(mirtazapine)단독 또는 그들을 조합한 것의 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 약물 운반체(Veh+Veh)를 사용하여 치료되었다. 수치들은 알코올 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 상당한 차이가 나타난다: *p<0.05.
도 16은 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 10 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone) (Pio) 단독 또는 30 mg/kg의 토피라메이트(topiramate)단독 또는 그들을 조합한 것의 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 약물 운반체 (Veh+Veh)를 사용하여 치료되었다. 수치들은 알코올 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 상당한 차이가 나타난다: *p<0.05.
도 17은 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 10 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone) (Pio) 단독 또는 100 mg/kg의 레베티라세탐(levetiracetam) (Leve) 단독 또는 그들을 조합한 것의 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 운반체 단독(Veh+Veh)으로 사용하여 치료되었다. 수치들은 알코올 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 상당한 차이가 나타난다: *p<0.05 및 **p<0.01.
도 18은 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 10 mg/kg 의 피오글리타존(pioglitazone) (Pio) 단독 또는 30 mg/kg의 가바펜틴(gabapentin) 단독 또는 그 들을 조합한 것의 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 운반체(Veh+Veh)를 사용하여 치료되었다. 수치들은 알코올 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 상당한 차이가 나타난다: **p<0.01 및 *p<0.05.
도 19는 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 10 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone) (Pio) 단독 또는 1.0 mg/kg의 온단세트론(ondansetron) 단독 또는 그들을 조합한 것의 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 운반체(Veh+Veh)를 사용하여 치료되었다. 수치들은 알코올 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 상당한 차이가 나타난다: **p<0.01 및 *p<0.05.
도 20 은 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 10 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone) (Pio) 단독 또는 15 mg/kg of 안타라민(antalarmin) 단독 또는 그들을 조합한 것의 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 운반체(Veh+Veh)를 사용하여 치료되었다. 수치들은 알코올 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 상당한 차이가 나타난다: *p<0.05 및 **p<0.01.
도 21 은 위스트라(wistra) 랫트의 알코올 금단 정도에 있어서 10 및 30 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone) (Pio)의 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 알코올 운반체의 구강 투여를 받았다. 수치들은 전체 금단 정도의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 상당한 차이가 나타난다: **p<0.01.
도 22A 및 22B 는 위스트라(wistra) 랫트의 FR5 코카인 자가-투여에 있어서 10.0 또는 30.0 mg/kg 피오글리타존(pioglitazone) (각각, 10 또는 30) 또는 그의 운반체 (veh)를 사용한 치료의 효과를 나타내는 그래프들이다. 도 22A는, 하나의 반응(0.25 mg/ 0.1 ml의 코카인)의 전달을 유발하는 각각의 다섯개의 레버 반응을 가진, 활성 레버의 수많은 반응을 나타낸다. 도 22B는 왼쪽 불활성 레버의 수많은 반응을 나타낸다. 대조군(Veh)과의 상당한 차이가 나타난다: **p<0.01.
도 23A 및 23B는 위스트라(wistra) 랫트의 FR5 니코틴 자가-투여에 있어서 피오글리타존(pioglitazone) (30.0 mg/kg) 또는 그의 운반체 (veh)를 사용한 치료의 효과를 보여주는 그래프들이다. 도 23A는 0.25 mg/ 0.03 ml 의 니코틴의 전달을 유발하는 각각의 다섯개의 레버 반응을 가진, 활성 레버의 수많은 반응을 나타낸다. 도 23B는 왼쪽 불활성 레버의 수많은 반응들을 보여준다. 대조군들 (Veh)과의 상당한 차이가 나타난다: *p<0.05.
다음 실시예들은 중독을 치료하고 다양한 종류의 중독성 물질이 재발하는 것을 막기 위해 사용되는 다양한 PPARγ 아고니스트의 효과를 증명하기 위해 수행된 많은 연구들에 대해 설명한다. 어떤 실시예들은 PPARγ 아고니스트가 알코올 중독 치료를 위해 다른 치료제와 함께 사용되었을 때의 효과를 증명하는 연구들을 설명 한다. 이 연구들은 알코올 남용과 코카인 남용을 위해 정당성이 입증된 실험 동물 모델을 이용해 수행되었다.
실시예 1-21에서 설명된 대부분의 연구들은 수컷의, 유전적으로 선택된 알콜-선호성 랫트, msP (Marchigian Sardinian alcohol-preferring) 랫트로 지칭되는,를 사용하여 수행되었다. 이들 동물들은 이탈리아, 카그리아리 대학 신경부(the Department of Neurosciences of the University of Cagliari, Italy)에서 수득한 13세대의 사디니안 말콜-선호성(Sardinian alcohol-preferring) 랫트로부터 카메리노 대학의 약학 및 실험의학부(Pharmacological Sciences and Experimental Medicine of the University of Camerino)(마르쉐, 이탈리아)에서 60세대 동안 길렀다. 실험이 행해질 때, 동물들의 무게는 300g 에서 350g 사이의 범위에 있었다. 그리고 12시간 단위로 명암이 바뀌고, (9:00 a.m.에 불이 꺼짐) 20-22℃의 온도, 45-55%의 습도가 유지되는 방 안에서 길러졌다. 랫트들은 물과 음식 팔레트에 자유롭게 접근할 수 있었다. (4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Italy) 효력있는 자기 처리 실험에서, 수컷의, 이종성 위스트라(wistra) 랫트 (Charles River, Germany) 가 사용되었다.
실험은 9:30 a.m. 에 수행되었는데, 이때가 명/암 주기의 어둠이 시작되는 시간이다. 각각의 실험에 분리된 군의 동물들이 사용되었다. 모든 과정은 the European Community Council Directive for Care and Use of Laboratory Animals 및 the National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals를 충실히 따랐다.
피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 플루옥세틴(fluoxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 토피라메이트(topiramate), 가바펜틴(gabapentine), 온단세트론(ondansetrone), 및 레베티라세탐(levetiracetam) 는 상업적 소스로부터 구입하였다. 요힘빈(Yohimbine) 및 시글리타존(ciglitazone) SIGMA SRL(Mi, Italy)로부터 구입했다. 날트렉손(naltrexone) 및 GW9662 TOCRIS (U. K)로부터 수득하였다.
투여 전에, 피오글리타존(pioglitazone)은 증류수 위에 떠있고, 결과 부유물은 투여될 때까지 지속적으로 뒤섞어 주는 상태를 유지하였다. 그 약 1.0 ml/kg의 부피가 위관영양법(gavage procedure)을 통해 경구(OS)로 투여되었다. 요힘빈을 증류수에 녹이고, 1.0ml/kg를 복막을 통해(IP) 투여시켰다. 날트렉손 염산염을 증류수에 녹이고, 1.0ml/kg를 IP를 통해 투여시켰다. 로지글리타존(rosiglitazone), 플루옥세틴(fluoxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 토피라메이트(topiramate), 가바펜틴(gabapentin) 및 레베티라세탐(levetiracetam) 은 증류수 위에 떠있고, 결과 부유물은 투여될 때까지 지속적으로 뒤섞어 주는 상태를 유지하였다. 이 약품들 1.0 ml/kg을 위관영양법(gavage procedure)을 통해 경구로 투여하였다. 요힘빈을 증류수에 녹이고, 1.0ml/kg를 복막을 통해(IP) 투여시켰다. GW9662가 5% DMSO 와 5% TWIN 80으로 준비되었고, 복막(IP)(1ml/kg) 또는 뇌실계(intracerebroventricularly; ICV, 1 μl/rat) 로 투여되었다.안타라민(antalarmin) 은 10 % TWIN 80 로 준비되었고 IP (1 ml/kg)로 투여되었다. 온단세트론(ondansetron) 수용액으로 준비되었고 IP (1 ml/kg)으로 투여되었다.
실험의 시작 단계에서 msP 랫트는 적어도 15일 동안 하루 24시간, 물과 10% (v/v) 알콜 중에서 자유롭게 선택할 수 있었다. 이 유동물들은 금속의 음용 홈통(drinking spouts)이 갖춰진 눈금이 매겨진 음용 튜브(graduated drinking tube)를 통해 공급되었다. 편측 선호(side preference)를 피하기 위해 알코올과 물의 위치(왼쪽 또는 오른쪽)는 매일 바꿔주었다. 물과 음식은 임의로 이용 가능했고, 반면에 알코올은 하루 2시간(실시예 1과 2)으로 제한되거나 또는 하루 24시간(실시예 3과 4)만 이용가능했다. 알코올과 물, 음식의 섭취량은 측정되었다.
소리가 감쇄되고, 통풍이 잘되는 환경의 큐비클(cubicle)에 위치한 Standard operant chamber에서 훈련과 시험이 시행되었다. 각 방은 앞쪽 벽판의 중앙에 있는 격자 바닥보다 4cm 높은 곳에 위치한 급수소 (volume capacity: 0.30 ml) 와 식수용기에서 왼쪽이나 오른쪽으로 3cm 떨어진 곳에 위치한 두개의 접어 넣을 수 있는 레버를 갖추고 있었다. 앞쪽 벽판에 위치한 스피커와 전구를 통해 청각 자극과 시각 자극이 가해졌다. 초소형 컴퓨터가 용액들의 전달, 청각과 시각 자극의 공개, 그리고 행위에 대한 데이터의 기록 등을 조절했다.
랫트는 30분 만에 10% 알콜(v/v)을 자체-처리하도록 훈련받았다. 증강의 조정 비율 1 계획(a fixed-ratio 5 schedule of reinforcement) 상 매 회기에서, 각 반응은 앞에서 설명한 바와 같이 (Economidou et al. 2006) 유동액 0.1ml 의 전달의 결과이다. 처음 3일 동안 랫트들은 레버를 누르면 0.2% (w/v) 의 사카린 용액을 받을 수 있었다. 그리고 나서 사카린이 사라져감에 따라 10% 알코올을 자가투여하도록 훈련되었다. 훈련의 처음 6일 동안 랫트들은 레버를 누르면 0.2% (w/v) 사카린을 포함하고 있는 5.0% (v/v) 알코올 용액을 받을 수 있었다. 7일째 날부터 시작해서 알코올의 농도가 5%에서 8%까지 그리고 최종적으로 10.0% (w/v) 까지 점진적으로 높여졌다. 반면에 사카린의 농도는 0%까지 떨어졌다.
큐-유도된 알콜-추구 행위의 회귀 실험 과정은 아래에서 설명된 것과 같이 세 단계로 구성되어 있다. (1) conditioning phase;(컨디셔닝 단계) (2) extinction phase;(소멸 단계) (3) reinstatement phase (회귀 단계)
컨디셔닝 단계에서, 매일 세션의 30분 안에 일어나는 쇠퇴(fade) 절차(상기 기재 참조)의 종결에서, 동물들은 10% 알코올과 물을 구별하도록 훈련된다. 10% 알코올 농도에서의 자체 처리 훈련 시작과 함께, 알코올과 물의 자체 처리 세션의 각각에서 알코올과 물을 예상할 수 있는 구별가능한 자극(SD)이 제시된다. 알코올임을 구별하게 하는 자극은 오렌지 추출물(S+)의 향으로 구성되어 있으며, 물(즉, 무보상)임을 구별하게 하는 자극은 아니스 추출물(S")로 구성되어 있다. 후각적인 자극들은 챔버의 깔집에 각각의 추추물들을 6~8방울 떨어뜨림으로써 발생된다. 여기에 더해서, 각각의 레버 누르기로 발생하는 알코올의 전달은 5초간의 챔버의 조명(CS+)과 짝을 이룬다. 여기에 상응하는 물임을 알려주는 단서는 5초간의 음성이다.(70dB)(CS") 5초간의 이러한 자극들과 동시에, 응답들이 보충되는 것이 아닌 기록되는 휴식기간은 효과가 있다. 알코올의 이용 가능 여부에 대해 S+ 또는 S"를 제공하는 후각적인 자극들은 레버의 확장 1분 전에 도입되고, 30분간의 세션동안 지속된다. 세션이 진행되는 동안 챔버의 깔집은 바뀌고 깔집 상자(tray) 는 깨끗이 손질된다. 컨디셔닝 단계의 첫 3일 동안 랫트들은 오직 알코올 세션만을 받는다. 그 후에 알코올과 물 세션은 훈련 기간 동안 임의적으로 수행되며, 모든 랫트들이 총 10일의 알코올 세션과 10일의 물 세션을 받는 제한이 있다.
소멸 단계 동안, 마지막 조건(컨디셔닝) 일 이후에, 랫트는 연속 15 일 동안 30-분 소멸 세션의 대상이 되었다. 이러한 단계 동안, 세션은 SD의 수여 없이 레버의 확장에 의해 시작되었다. 그러나 전달 기전에 의해 활성화된 레버에 대한 반응은 액체의 전달 또는 반응-조건부 큐(조명 또는 톤)의 존재로 귀결되지는 못했다.
회귀 테스트 단계는 마지막 소멸 세션 날 이후에 시작되었다. 이 테스트는 알콜 및 물이 이용 불가능하다는 것만을 제외하고 컨디셔닝 단계의 조건과 동일한 조건 하에서 30분 동안 지속되었다. 세션은 알콜 S+ 또는 물 S"이 짝을 이룬 자극 의 존재 및 레버의 확장에 의해 시작된다. 개별 SD는 모든 세션 동안 남고 및 이전의 활성 레버에서의 반응 다음에 전달 기전의 활성화 및 S+ 상태에서의 CS+ 또는 S" 조건에서의 CS" (tone)의 5-초 프리젠테이션이 일어난다. 랫트는 1일 째에는 S7CS" 조건 하에서 2일 째에는 S+/CS+ 하에서 테스트되었다.
스트레스-유도된 알콜-추구 행위의 회귀 실험 과정은 아래 기재된 바와 같이, 세 단계로 구성되어 있다. (1) training phase;(훈련 단계) (2) extinction phase;(소멸 단계) (3) reinstatement phase (회귀 단계)
훈련 단계 동안, 쇠퇴 절차의 종료 후에, msP 랫트는 FR1 강화 스케쥴 하에서 30-분 일간 세션에서 15일 동안 10% (v/v) 알콜을 자체-처리하도록 훈련받았다.인퓨전(infusion) 동안, 자극적 조명이 5초(시간 초과(time out; TO))간 켜져 있었다. TO 기간 동안 레버 프레스가 계산되었으나 추가 인퓨젼을 이끌어내지는 못했다.
소멸 단계 동안, 마지막 알콜 자체-처리 세션 이후에, 랫트는 연속 15일 동안 30-분 소멸 세션의 대상이 되었다. 이러한 단계 동안, 세션은 SD의 수여 없이 레버의 확장에 의해 시작되었다. 그러나 전달 기전에 의해 활성화된 레버에 대한 반응은 알콜의 전달로 귀결되지는 못했다.
회귀 단계 동안, 마지막 소멸기 이후의 날에, 랫트에 요힘빈(1.25 mg/kg)을 주입하고 그후 30분 동안 작용 챔버 내에 넣어두었다가 레버 트레스를 30분 동안 관찰한다. α-2 안드레노리셉터(adrenoreceptor) 안타고니스트 요힘빈, 뇌 노르아드레날린 세포 분비(firing) 및 방출(release),의 투여가 약학적 스트레스 요인으로 작용하고 알콜 추구의 재발을 촉진하는 것으로 알려져 있다 (Le et al. 2005).
데이터의 편차분석(Analysis of variance ;ANOVA)은 결과를 평가하기 위해 사용되었다. 필요할 때, ANOVA에 이어 post-hoc tests를 수행하였다. 특히, 피오글리타존(pioglitazone), 날트렉손(naltrexone) 또는 그들의 조합 중대한 투여가 알콜 섭취에 미치는 효과(실시예 1 및 2)가 두가지 내부 요인(시간 및 처리)을 이용한 two-way ANOVA의 평균값에 의해 평가되었다. 피오글리타존(pioglitazone), 날트렉손(naltrexone) 또는 조합의 만성 투여가 알콜 섭취에 미치는 효과(실시예 3 및 4)는 요소 중 하나 (처리) 및 요소들 중 두가지(일 및 시간)를 이용한 three-way ANOVA의 평균값에 의해 평가되었다. 피오글리타존(pioglitazone)이 알콜 추구의 회귀에 미치는 효과(실시예 5 및 6)는 내부 대상 요소로서 약물 투여량을 사용한 반복 수치측정을 이용한 one-way ANOVA의 평균값에 의해 평가되었다. 위스트라 랫트 내 알콜 자체-처리(실시예 7)는 한가지 내부 요소 (투여량)를 이용한 one-way ANOVA에 의해 실험되었다. Post hoc 분석은 Newman-Keuls test를 사용하여 수행되었다.
<실시예 1> 자발적 에탄올 섭취에 대한 중대한 피오글리타존(pioglitazone) 투여의 중대한 효과
자발적 에탄올 섭취에의 중대한 피오글리타존(pioglitazone) 투여의 효과는 처음에 랫트가 하루 24시간 동안(물과 에탄올 간의 자유 선택) 10% (w/v) 알콜을 음용하도록 훈련시킴으로써 입증되었다. 에탄올 섭취의 안정 기준까지 (6-8 g/kg bw; daily) 섭취 후에, 어둠 단계의 처음부터 알콜 접근은 하루에 2시간으로 제한되었다. 물과 음식은 자유롭게 이용할 수 있었다.
일단 에탄올 음용 안정 기준에 도달하면(또한 제한된 접근 조건 하에서), 모든 약물 투여량이 각각 투여된 각 동물에 대해 내부 대상이 균형을 이루는 Latine square design를 이용하여 피오글리타존(pioglitazone) (0.0, 10.0, 30.0 mg/kg)의 랫트(n=7)에 대한 영향력을 테스트하였다. 치료를 시작하기 전에, 랫트는 그들이 매개물(증류수)를 받는 동안인, 3일 동안 처리(administration) 절차를 위관 영양(gavage)하도록 훈련받았다.
치료는 적어도 3일의 간격으로 수행되었다. 각 에탄올 음용 실험 전에, msP 랫트는 에탄올에의 접근 1시간 전 및 12시간 전에 매개물 또는 피오글리타존 2가지를 복용하였다. 음용 실험은 암주기의 처음부터 수행되었다. 알콜, 물 및 음식 섭취는 에탄올이 기용가능하게 된 30, 60, 90 및 120분에 관찰되었다.
편차 분석은 에탄올 섭취에 대한 상당한 치료 효과가 없는 것으로 드러났다[F(2,6)= 1.22 NS]. 그러나, 상당한 치료 시간 상호작용이 탐지되었다[F(6,18)= 6.87 p<0.01]. 도 1에서 나타난 것처럼, post-hoc 테스트 결과 치료 후 피오글리타존(pioglitazone) 30 mg/kg으로 치료한 결과 30, 60, 90 분째에서는 아니지만, 2시간째에는 에탄올 소비가 상당히 감소하는 것으로 나타났다. 선택성 효과는 물 및 음식 소비에 대한 상당한 효과의 결여에 의해 입증되었다(데이터는 없음).
<실시예 2> 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(NALTREXONE)를 함께 투여한 경우의 자발적 에탄올 섭취에 대한 효과
이번 실험에서는, 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(naltrexone)의 동시투여에 따른 알콜 소비에 미치는 효과로 PPARγ 아고니스트가 에탄올 섭취에 대한 오피오이드 안타고니스트의 억제 활동을 증진시킬 수 있음을 입증하기 위한 실험이 수행되었다. 이전에 이번 연구에 사용된 날트렉손의 용량(0.25 mg/kg)은 동일 실험 조건 하에서 msP 랫트에 있어 에탄올 섭취를 줄이는데 약간의 효과가 있음을 보여준 바 있다 (Ciccocioppo et al. 2007).
연구를 위해 msP 랫트(n=8)는 실시예 1에서 기재한 바와 같이 준비하였다. 에탄올 섭취의 안정 기준까지 섭취 후에, 어둠 단계의 처음부터 알콜 접근은 하루 에 2시간으로 제한되었다. 물과 음식은 자유롭게 이용할 수 있었다. 동물을 대상으로 2차 피오글리타존 투여 후 2분쯤에 투여된 날트렉손(0.0 및 0.25 mg/kg)과 에탄올에의 접근 1시간 전 및 12시간 전에 주어진 피오글리타존 (0.0, 10.0, 30.0 mg/kg) 간의 조합 효과를 테스트하였다. 실험은 모든 약물 투여량이 각각 투여된 각 동물에 대해 내부 대상이 균형을 이루는 Latine square design를 이용하여 수행되었다.
이들 실험은 암주기의 처음부터 수행되었고, 에탄올이 이용가능하게 된 후 30, 60, 90 분에 알콜, 물 및 음식 섭취를 관찰하였다. 물 및 음식 섭취는 다양한 치료에 의해서도 유의한 변동은 없었다.
편차 분석은 알콜 섭취에 대한 치료의 유의한 전반적인 효과를 나타냈다. [F(3,7)= 5.95 p<0.01]. 도 2에서 보는 바와 같이, post-hoc 테스트는 날트렉손 ㄷ단독으로 사용하는 경우와 날트렉손과 피오글리타존을 함께 사용하는 경우 모두 30, 60, 및 90분에 유의하게 에탄올 섭취를 줄임을 입증하였다. 120분에는, 날트렉손(naltrexone) 단독 및 날트렉손(naltrexone) + 피오글리타존(pioglitazone) (10 mg/kg)을 이용한 치료가 유의한 효과를 나타내지 않았다. 이와 대조적으로, 대조군과 비교하여 날트렉손(naltrexone) + 피오글리타존(pioglitazone) (30 mg/kg)의 경우는 120분에도 유의한 효과를 나타냈다(p<0.05). 이러한 데이터는 두가지 약물의 동시-투여가 그들 효과를 증진시키거나, 날트렉손 효과의 지속을 증가시킬 수 있음 을 암시한다.
<실시예 3> 자발적 에탄올 섭취에의 아만성 피오글리타존(pioglitazone) 투여의 효과
에탄올 섭취의 안정 기준에 도달할 때까지 1일 당 24시간 동안 10%(v/v) 알콜을 음용하도록 훈련받은 랫트를 이용하여 아만성 피오글리타존(pioglitazone) 투여의 효과를 입증하였다. 이때, msP 랫트들을 대상으로 (N=9/group) 상이한 양의 약물을 주입한 동물의 각 군 내에, 피험자간 설계(a between subject design)를 사용하여 에탄올 섭취에 미치는 피오글리타존(0.0, 10.0, 또는 30.0 mg/kg)의 효과를 테스트하였다. 치료를 시작하기 전에, 랫트는 그들이 매개물(증류수)를 받는 동안인, 3일 동안 처리 절차를 위관 영양(gavage)하도록 훈련받았다.
피오글리타존(pioglitazone) 처리는 연속 7일간 계속되었고, 약물(또는 매개물)은 명/암 싸이클의 암주기의 시작 12시 및 1시 전에 하루에 두번 투여되었다. 알콜, 물 및 음식 섭취는 2, 8 및 24 시간째에 관찰되었다. 유동물 및 음식 섭취를 약물 처리기간의 끝에 3일간 추가로 관찰하였다.
아만성 (7 일) 피오글리타존(pioglitazone) 투여는 유의하게 msP 랫트 내 자발적 에탄올 섭취를 감소시켰다. 편차 분석은 치료의 유의성 있는 전반적인 효과를 나타냈다 [F (2,33)= 9.51 ; p<0.01]. post-hoc 테스트에서 보여주는 것처럼, 그 효과는 최고 함량의 약물으로 치료한 첫날부터 나타났다(도 3A, 3B 및 3C). 그 효과는 치료 기간 동안 점차적으로 증가하였고, 치료를 시작한 4일째 날, 모든 약물 함량에서 (10 및 30 mg/kg) 유의성있게 에탄올 섭취가 줄어들었다.
치료하는 동안, 물 소비는 다소 낮았고, 약물 치료에 의해 유의성 있는 영향을 받지는 않았다. 이와 대조적으로 음식물 섭취는 (도 3D) 피오글리타존(pioglitazone)에 의해 유의성 있게 증가하였다 [F (2,33) = 7.34 p < 0.01 ]. 최소량(10 mg/kg)의 약물 투여 후에 그 효과가 더 높았다. 치료 말기에, 랫트는 점차 약물 효과로부터 회귀되었고 에탄올 섭취는 점진적으로 치료-전 수준으로 돌아왔다(데이터 없음).
<실시예 4> 아만성 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(naltrexone)을 함께 투여하는 경우 자발적 에탄올 섭취에 미치는 효과
PPARγ 아고니스트 또한 반복 치료 후에 에탄올 섭취에 대한 오피오이드 안타고니스트의 억제 작용을 증진시킬 수 있는지 평가하기 위해, 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(naltrexone)의 만성 동시-투여가 알콜 소비에 미치는 효과를 조사하였다. 실시예 2에서 기재된 바와 같이, 날트렉손의 용량(0.25 mg/kg)은 동일 실험 조건 하에서 msP 랫트에 있어 에탄올 섭취를 줄이는데 약간의 효과가 있음을 보여준 날트렉손의 용량(0.25 mg/kg)이 사용되었다(Ciccocioppo et al. 2007). 피험자간 설계(a between subject design)에 따라, msP 랫트 (N=9/group) 4개 군들을 실시예 3에서 기재된 바와 같이 준비하였다. 특히, 일단 매일의 에탄올 섭취 안정기준에 다달으면, msP 랫트의 상이한 군들을 대상으로 날트렉손(naltrexone)과 조합한 피오글리타존(pioglitazone)의 효과를 테스트하였다. 7일간 연속하여, msP 랫트는 약물(또는 매개물)은 명/암 싸이클의 암 주기의 시작 12시간 및 1시간 전에 피오글리타존(pioglitazone) 치료(0.0, 10.0, 또는 30.0 mg/kg)를 받았으며, 날트렉손(naltrexone) (0.0 및 0.25 mg/kg)은 2차 피오글리타존 투여 2분 경과 후에 주입하였다. 알콜, 물 및 음식 섭취를 2, 8 및 24시간째에 관찰하였다. 유동물 및 음식 섭취를 약물 처리기간의 끝에 3일간 추가로 관찰하였다.
날트렉손(naltrexone) 또는 날트렉손(naltrexone) + 피오글리타존(pioglitazone)의 아만성 (7 일) 투여는 msP 랫트 내 자발적 에탄올 섭취를 유의성있게 감소시켰다. 편차 분석은 치료의 전반적인 유의성 있는 효과를 보여주었다 [F(3,32)=9.59 p<0.01]. post-hoc 테스트에서 보여주는 바와 같이 (도 4A, 4B 및 4C), 날트렉손(naltrexone)은 8시간 및 24시간째에서는 아니지만, 2시간째는(p<0.05) 유의성있게 에탄올 섭취를 감소시켰다. 게다가, 그 효과는 처리기간 동안 점차 약해졌다. 대신에 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(naltrexone)을 함께 이용해 치료한 동물은 테스트한 모든 순간에 그들의 음용량을 유의성있게 감 소시켰다(2, 8 및 24 시간). 치료하는 모든 기간 동안 이 효과는 유의성있게 잔존했다. 이러한 결과들은 피오글리타존과 날트렉손(naltrexone)의 동시- 투여가 추가적인 또는 상승적인 효과를 나타낼 가능성이 있음을 시사한다.
치료하는 동안, 물 소비량은 다소 낮았으며 약물 치료에 의해 유의성 있게 영향을 받지는 않았다. 이와 반대로, 음식물 섭취는 피오글리타존(pioglitazone) 에 의해 유의성있게 증가하였다. [F(3,32)= 5.34 p < 0.05](도 4D). 효과는 최소량(10 mg/kg)의 약물 투여 후 보다 상승하였다. 치료 말기에, 랫트는 점차 약물 효과로부터 회귀되었고 에탄올 섭취는 점진적으로 치료-전 수준으로 돌아왔다.
<실시예 5> 요힘빈(YOHIMBINE)-유도된 알콜 욕구 회귀에 대한 중대한 피오글리타존(pioglitazone) 투여에 따른 효과
스트레스에 의해 유도된 알콜 욕구 재발에 대한 TZDs의 효과를 입증하기 위해서, 10% 에탄올을 안정 기준까지 섭취한 다음에, 대응 msP 랫트 (n=10)는 에탄올 응답이 점진적으로 감소하는 동안 소멸기(14일)의 대상이 되었다. 마지막 소멸기 이후에, 랫트는 회귀 테스트를 받았다. 동물들은 회귀 테스트 전 12시간 및 1시간째에 피오글리타존(pioglitazone) (0.0, 10.0, 또는 30.0 mg/kg)을 이용해 OS 테스트를 받았다. 요힘빈(1.25 mg/kg, IP)은 피오글리타존의 마지막 투여 후 30분째에 요힘빈을 넣었다.
카운터밸런스 라틴 정방 설계(Latin square design)에 따라 동물들에게 모든 약물을 처리하였다. 약물 테스트들 사이에 3-일 간격, 동물들이 소멸세션의 대상이 되는 동안,이 허여되었다. 회귀 테스트에서, 활성 및 불활성 수준 반응들이 기록되었다.
15일 만에 10% (v/v) 알콜에 대응하는 안정 기준에 도달하였다. 이러한 알콜 자체-관리(self-administration) 단계 다음에, 소멸 훈련이 시작되었다. 소멸 단계 동안, 반응은 점진적으로 감소하였고, 소멸 마지막날 값은 16.1 ±3.9였다. 1.25 mg/kg의 양으로 알파-2 수용체 안타고니스트 요힘빈(the alpha-2 adrenoceptor antagonist yohimbine)을 복강 투여한 결과 알콜에 대한 자발적(operant) 반응이 원상태로 회귀되었다 F(1 ,18)=22.78 p<0.01]. 편차 분석에서 알 수 있듯이, 피오글리타존(pioglitazone)의 사전- 처리는 요힘빈의 효과를 유의성있게 감소시킨다[F(2,9)=12.21 , p<0.01] (도 5). Post-hoc 분석은 30 mg/kg 피오글리타존(pioglitazone) 투여 후 유의성 있는 회귀 억제 결과를 입증하였다 (p<0.01).
최저량 복용시 (10 mg/kg), 피오글리타존(pioglitazone)이 요힘빈 효과를 억제하는 경향이 있음을 명백히 보여주었다(p=0.07). 대응하는 불활성 수단을 이용한 분석은 이러한 수단으로는 처리 효과가 없음을 보여주었다. 이는 알콜 추구 증상의 회귀를 제거하는 데에 있어, 요힘빈 효과의 선택성을 암시하였다.
<실시예 6> 큐-유도된 알콜 욕구 회귀에 미치는 피오글리타존 투여의 효과
알콜 사용에 대한 큐-유도된 재발에 TZD의 효과를 입증하는 실험에서, msP 랫트 (n=14)는 FR-1 강화 스케쥴에 따라 매일 30분 세션 동안 10% 에탄올 또는 물을 자발적으로 자체 처리하도록 훈련받았으며, 각 반응 결과 0.1ml의 유동물(fluid)이 전달되었다. 에탄올의 유용성은,구별 자극인, 오렌지 추출물의 향기가 그 신호가 된다. 게다가, 각각의 에탄올 전달로 귀결되는 레버 프레스는 조명(house light)조명과 5초(S+/CS+)간 짝을 이루었다. 물을 위해, 아니스 향기와 5초 백색 잡음이 각각 차별적이고 근접한 큐로 차용되었다(SVCS"). 그때, 랫트는 레버 프레스가 점진적으로 감소하는 동안 매일 소멸기 대상이 되었다.
회귀 테스트는, 유동물은 없는 상태에서, 에탄올 또는 물의 이용가능성을 예견하는 조건부 자극에 그들을 재노출시킴으로써 수행되었다. 피오글리타존(pioglitazone) (0.0, 10.0, 30.0 mg/kg)은 회귀 테스트 전 12시간 및 1시간째에 주입되었다. 실험은 명/암 싸이클의 어둠 단계 처음부터 수행되었다. 동물들은 카운터밸런스 라틴 정방 설계에 따라 모든 약물 치료를 받았으며, 회귀 기간들 사이에 3-일의 간격이 허여되었다. 회귀 테스트에서 활성 및 비활성 레버 반응을 기록하였다.
컨디셔닝 단계(the conditioning phase)를 통해, 알콜 또는 물 유용성에 따라 차별화된 동물들 중에서, 랫트는 알콜에 대해서 더 높은 수준으로 반응했다. ANOVA 는 조건화의 유의성 있는 전반적 효과를 나타냈다[F(1.28)= 41.89, p<0.01]. 차별화 기간의 마지막 날에, 동물들은 30분 만에 약 120 정도의 레버 프레싱 반응에 도달한 반면, 물의 경우 20 정도로 나타났다. 소멸하는 동안, 점진적으로 감소하여 마지막 날에는 5.87±1.07까지 감소했다. 회귀 테스트에서, ANOVA는 큐(cues)가 알콜-욕구에 유의성있는 전반적 효과를 가짐을 보여주었다[F(1.28)= 30.4, p<0.01]. 보다 세밀화된 분석은 소멸의 마지막 날과 비교한 S /CS 하에서 아니지만, S+/CS+ (p<0.01)하에서는 반응의 확고한 회귀세를 나타냈다. 도 6에서 보여주는 바와 같이, 알콜-욕구의 조건화된 회귀는 피오글리타존(pioglitazone)의 사전 처리에 의해 유의성 있게 변경되지는 않는다. 불활성화 레버 반응은 치료에 영향을 받지는 않았다(데이터 없음).
<실시예 7> 위스트라(wistra) 랫트 내 에탄올 자체-관리에 대한 시글리타존(CIGLITAZONE) 투여의 효과
이번 실험은 피오글리타존(pioglitazone)의 에탄올 섭취에 대한 효과는 또한 다른 PPARγ 안타고니스트에까지 확장된다는 것을 입증하기 위해 수행되었다. 구조적으로 다른 TDZ, 시글리타존의 에탄올-자체 처리에 대한 효과를 결정하였다. 게다가, 피오글리타존(pioglitazone)에서 관찰된 효과가 다른 실험용 알콜 섭취 모델에 까지도 확장됨을 입증하기 위해, 조작적 자체-처리 상태(operant self-administration conditions) 하에서 이종성 위스타 랫트 내에서 이들 실험이 수행되었다.
위스트라 랫트(n=7)는 FR-1 강화 스케쥴에 따라 자체-에탄올 섭취를 훈련받았다. 일단 안정 반응 기준에 도달하면, 내부 대상 카운터밸런스 순서(라틴 정방 설계)에 따라, 자체-처리 세션 시작 전 30분 동안 랫트에 IP로 시글리타존(0.0, 5.0 또는 20.0 mg/kg)을 처리했다. 활성 및 불활성 레버에 대한 반응의 횟수를 기록하였다. 자체-처리 기간 사이에 3-일 간격이 허여되었다.
에탄올을 자체-처리하는 동안, 위스트라(wistra) 랫트는 확실한 조작적 알콜 반응을 얻었다. 이 단계의 끝에서, 랫트는 30분 내에 평균 30-35배로 알콜 레버를 압축했다. 이때, 동물은 시글리타존 IP를 이용해 치료했다. 결과는 시글리타존 치료가 유의성있게 에탄올 자체-처리를 감소시켰음을 보여주었다[F(2,6)=5.87 p<0.05]. 불활성 레버에서의 반응은 매우 저조했으며 약물 치료에 영향을 받지 않았다[F(2,6)=1.52 NS]. post- hoc 테스트는 최고량의 약물 처리 다음에 에탄올 자체 처리가 유의성있게 감소했음을 보여주었다(도 7).
<실시예 8> 자발적 에탄올 섭취에 대한 로지글리타존(ROSIGLITAZONE)의 중대한 효과
다른 TZD, 로지글리타존(rosiglitazone)의 에탄올 섭취 감소 능력을 입증하였다. MsP 랫트는 처음에는 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알콜을 음용하도록 훈련받았다(에탄올과 물 간의 자유 선택). 일단 안정적 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/day), 랫트 (n= 28)를 대상으로 피험자간 설계(a between subject design)를 사용하여 로지글리타존의 효과를 테스트하였다(0.0, 7.5 및 15 mg/kg) 치료 시작 단계 전에, 랫트는 그들이 매개물(증류수)를 주입받는, 3일 동안 처리 절차를 위관영양 하도록 훈련받았다. 로지글리타존은 에탄올에 접근하기 12시간 및 1시간 전에 2번 주입하였다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작되었다. 에탄올을 이용 가능하게 된 후 2, 8, 및 24시간째에 알콜, 물 및 음식물 섭취를 관찰하였다.
편차 분석은 에탄올 섭취에 대한 유의한 치료 효과를 나타냈다 [F(2,18)= 0.4 p<0.05]. 도 8에서 나타난 바와 같이, post-hoc Newman-Keuls tests는 15 mg/kg 로지글리타존을 이용한 중대한 치료가 2시간째에 에탄올 소비를 유의성있게 감소시킨다는 것을 보여주었다(p<0.05). 에탄올 음용의 억제는 24시간째에 상당히 유의성 있게 나타났다(p<0.01). 선택성 효과는 물 및 음식물 소비에 유의성 있는 효과를 나타내지 못하는 것으로 입증되었다(데이터 없음).
<실시예 9> 피오글리타존(pioglitazone)-유도된 에탄올 섭취의 감소에 미치 는 PPARγ 안타고니스트 GW9662의 IP 투여 효과
이 실험은 에탄올 섭취에 대한 피오글리타존(pioglitazone)의 효과는 PPARγ 수용체의 활성화에 의해 매개됨을 입증하였다. 에탄올 섭취의 안정 기준까지 섭취한 후에 msP 랫트(n=22)를 대상으로 피오글리타존-유도된 에탄올 섭취의 감소에의 GW9662 효과를 테스트하였다. 랫트는 에탄올에 접근하기 1시간 전에 피오글리타존이 주어진 OS 30mg/kg를 이용해 테스트하였다. 피오글리타존(pioglitazone) 투여 30분 후에 GW9662를 IP에 투여하고, 랫트에 에탄올을 주기 전 30분을 추가로 기다렸다. 치료 시작 전, 랫트는 3일간 위관영양 및 IP 투여 절차를 훈련받았다. 실험은 피험자간 설계(a between subject design) (n = 22)내에서 수행되었다. msP 랫트 (n=22)의 다른 군에는 에탄올 소비에 미치는 PPARγ의 방해 효과를 입증하기 위해 GW9662을 단독으로 주입하였다. 음용 실험은 암주기 처음부터 시작하였다. 알콜, 물 및 음식물 섭취는 에탄올이 이용가능하게 된 후 2, 8 및 24시간째에 관찰하였다.
도 9A에서 알 수 있듯이, 편차 분석은 GW9662에 의한 PPARγ 수용체들의 방해가 msP 랫트의 에탄올 음용을 변경시키지않음을 보여주었다 [F(2,18)= 0.40 NS]. 그러나, 편차 분석은 피오글리타존(pioglitazone) 투여 다음에는 에탄올 섭취 F(3,24)= 18.64 p<0.01] 에 대한 유의성있는 치료 효과를 나타냈다(도 9B). Newman-Keuls tests는 30 mg/kg of 피오글리타존(pioglitazone)를 이용한 치료시 8 시간 및 24시간째에 유의성있게 에탄올 소비가 감소되었음을 보여주었다 (p<0.01). GW9662의 사전치료는 투여 방식과 관련하여(in a dose related manner) 피오글리타존(pioglitazone)의 효과를 방해하였다. 물과 음식물 소비는 약물 처리에 의해서는 영향을 받지 않았다(데이터 없음).
<실시예 10> 피오글리타존-유도된 에탄올 섭취 감소에 미치는 PPARγ 안타고니스트GW9662의 ICV 투여 효과
이 실험은 피오글리타존(pioglitazone)의 에탄올 섭취에 미치는 효과는 뇌 PPARγ 수용체의 활성화에 의해 매개된다는 것이 입증하였다. 이러한 목적을 위해, 피오글리타존(pioglitazone) (30 mg/kg)이 OS를 받는 동안 msP 랫트 (n=6)는 뇌 PPARγ 수용체를 선택적으로 막기 위해 9662 (5 μg/rat) ICV를 이용해 치료하였다. 실험은 모든 약물 투여량이 각각 투여된 각 동물에 대해 내부 대상이 균형을 이루는 Latine square design를 이용하여 수행되었다.
음용 실험은 암 주기의 시작 단계부터 수행되었고, 알콜, 물, 및 음식물 섭취를 에탄올이 이용가능하게 된 2, 8, 및 24시간째에 관찰하였다.
편차 분석은 에탄올 섭취에 유의성 있는 치료 효과를 나타내었다 F(3,5)= 12.93 p<0.001]. 도 10에서 나타난 것처럼, post-hoc Newman-Keuls test는 30 mg/kg 피오글리타존(pioglitazone)을 이용한 치료가 2 시간 (p<0.05) 8 시간 (p<0.05) 및 24 시간 (p<0.01)째 에탄올 소비를 유의성있게 감소시킴을 보여주었다. GW9662의 ICV 투여는 그 자체로는 에탄올 섭취에 유의성있는 효과를 미치지 못했다. 그러나 그것은 완전히 피오글리타존(pioglitazone)의 영향을 막아냈다. 물 및 음식물 섭취는 약물 치료에 따른 영향을 받지않았다(데이터 없음).
<실시예 11> 요힘빈-유도된 알콜 욕구의 회귀에 미치는 중대한 날트렉손(naltrexone) 투여 효과
날트렉손(naltrexone) 알콜 이용에 대한 요힘빈-유도된 회귀를 줄이는 날트렉손의 불활성이 입증되었다. 10% 에탄올을 안정 기준까지 섭취한 다음에, 대응 msP 랫트 (n=10)는 에탄올 대응이 점진적으로 감소되는 소멸 기간의 대상이 되었다. 마지막 소멸기 이후의 날, 랫트를 대상으로 회귀 테스트를 하였다.
날트렉손(naltrexone) 이 약학적 스트레스 요인인 요힘빈의 효과를 억제하는지 알아보기 위해, 회귀 테스트 1시간 전에 동물들에게(n=7) 오피오이드 안타고니스트(0.0, 0.25 및 1.0 mg/kg)와 함께 IP를 처리했다 요힘빈(1.25 mg/kg, IP)은 날트렉손(naltrexone) 투여 30분 후에 주입하였다. 동물들의 모든 약물 치료는 카운터밸런스 라틴 정방 설계에 따랐다. 이들 약물 테스트들 사이에 3-일 간격, 동물들이 소멸기의 대상이 되는 시간,이 허여되었다. 회귀 테스트에서, 활성 및 불활성 레버 반응을 기록하였다.
15일 동안 10% (v/v) 알콜에 대한 안정 기준을 설립하였다. 이러한 알콜 자체-처리 단계 다음에, 소멸 훈련이 시작되었다. 소멸 단계 동안, 응답이 점진적으로 감소했다. 1.25 mg/kg의 양으로 알파-2 수용체 안타고니스트 요힘빈(the alpha-2 adrenoceptor antagonist yohimbine)을 복강 투여한 결과 알콜에 대한 자발적(operant) 반응이 원상태로 회귀되었다[F(1 ,8)=19.99 p<0.01]. 편차 분석에서 알 수 있는 바와 같이, 날트렉손(naltrexone)을 이용한 사전처리는 요힘빈의 효과를 유의성있게 감소시키지못했다[F(2,8)=0.46, NS] (도 11). 불활성 레버 반응의 분석은 이 레버에서의 치료 효과를 유무를 보여주었다(데이터 없음). 이는 알콜 욕구 회귀 제거 효과의 선택성을 암시한다.
<실시예 12> 큐-1 유도된 알콜 욕구의 회귀에 대한 중대한 날트렉손 투여의 효과
큐-1 유도된 알콜 욕구의 회귀를 감소시키는 날트렉손의 능력이 입증되었다. 이 실험에서, msP 랫트 (n=9)는 FR-1 강화 스케쥴에 따라 매일 30분 세션 동안 10% 에탄올 또는 물을 자발적으로 자체 처리하도록 훈련받았으며, 각 반응 결과 0.1ml의 유동물(fluid)이 전달되었다. 구별 자극으로 작용하는 에탄올 이용 가능성은 오렌지 추출물의 향기에 의해 신호를 받는다. 게다가, 각각의 에탄올 전달로 귀결되 는 레버 프레스는 house light 조명과 5초(S+/CS+)간 짝을 이루었다. 물을 위해, 아니스 향기와 5초 백색 잡음이 각각 차별적이고 근접한 큐로 차용되었다(SVCS"). 그때, 랫트는 레버 프레스가 점진적으로 감소하는 동안 매일의 소멸기의 대상이 되었다.
회귀 테스트는, 유동물은 없는 상태에서, 에탄올 또는 물의 이용가능성을 예견하는 조건부 자극에 그들을 재노출시킴으로써 수행되었다. 날트렉손(naltrexone) (0.0, 0.25 및 1.0 mg/kg)은 회귀 테스트 1시간 전에 주입했다. 실험은 명/암 싸이클의 어둠 단계가 시작될 때 수행되었다. 모든 약물들은 카운터밸런스 라틴 정방 설계에 따라 동물에 처리되었고, 회귀기 사이에는 3-일 간격이 허여되었다. 회귀 테스트에서, 활성 및 불활성 레버가 기록되었다.
동물이 알콜 또는 물의 이용가능성을 구별하는, 컨디셔닝 단계를 통해, 랫트는 알콜에 대해 높은 수준으로 반응했다. 소멸 동안, 레버 프레싱은 점진적으로 감소했다. 회귀 테스트에서, ANOVA는 큐가 알콜 욕구에 전반적으로 유의성있는 효과를 가짐을 보여주었다[F(1 ,8)= 36.31 , p<0.01]. 보다 세부적인 분석은, 소멸의 마지막 날과 비교한 S7CS" 하에서는 아니지만, S7CS+ (p<0.01)하에서는 반응이 확고히 회귀함을 보여주었다. 도 12에서 나타나는 것처럼, 알콜-욕구의 조건부 회귀는 날트렉손에 의해 유의성있게 감소했다[F(2,8)= 15.90; p<0.01]. Post-hoc 분석은 오피오이드 테스트한 안타고니스트의 모든 투여량(0.25 및 1.0 mg/kg)에서 유의 성있게 에탄올 욕구의 회귀를 유의성있게 감소시킴을 보여주었다(p<0.01). 불활성 레버에서의 반응은 치료에는 전혀 영향을 미치지 못했다 (데이터 없음).
<실시예 13> 요힘빈- 및 큐-유도하는 알콜 욕구의 회귀에 미치는 피오글리타존(pioglitazone) 및 날트렉손(naltrexone)의 동시-투여의 효과
다양한 회귀된 알콜 욕구의 유도체에 대한 PPARγ 아고니스트, 피오글리타존(pioglitazone), 및 오피오이드 안타고니스트, 날트렉손(naltrexone)의 조합 효과가 결정되었다.
10% 에탄올 반응의 안정 기준의 섭취 후에, 요힘빈-유도된 에탄올 욕구의 회귀를 위해, msP 랫트(n=9)는 에탄올 반응이 점진적으로 감소하는 소멸 기간(14 일)의 대상이 되었다. 마지막 소멸기 이후에, 랫트는 회귀 테스트의 대상이 되었다.
날트렉손(naltrexone)과 피오글리타존(pioglitazone)의 조합이 약학적 스트레스 요인인 요힘빈의 효과를 억제하는지 평가하기 위해, 회귀 테스트 1시간 전에 동물들에 TDZ (30 mg/kg)와 함께 OS 및 오피오이드 안타고니스트(1.0 mg/kg)와 함께 IP를 처리했다. 요힘빈 (1.25 mg/kg, IP)은 날트렉손(naltrexone)/피오글리타존(pioglitazone) 투여 30분에 주입하였다. 동물들의 모든 약물 치료는 카운터밸런스 라틴 정방 설계에 따랐다. 이들 약물 테스트들 사이에 3-일 간격, 동물들이 소 멸기의 대상이 되는 시간,이 허여되었다. 회귀 테스트에서, 활성 및 불활성 레버 반응을 기록하였다.
큐-유도된 알콜 욕구의 회귀를 위해, msP 랫트의 다른 군 (n=10)은 FR-1 강화 스케쥴에 따라 매일 30분 세션 동안 10% 에탄올 또는 물을 자발적으로 자체 처리하도록 훈련받았으며, 각 반응 결과 0.1ml의 유동물(fluid)이 전달되었다. 에탄올의 유용성은,구별 자극인, 오렌지 추출물의 향기가 그 신호가 되며, 게다가, 각각의 에탄올 전달로 귀결되는 레버 프레스는 house light 조명과 5초(S+/CS+)간 짝을 이루었다. 물을 위해, 아니스 향기와 5초 백색 잡음이 각각 차별적이고 근접한 큐로 차용되었다(SVCS"). 그때, 랫트는 레버 프레스가 점진적으로 감소하는 동안 매일 소멸기 대상이 되었다.
회귀 테스트는, 유동물은 없는 상태에서, 에탄올 또는 물의 이용가능성을 예견하는 조건부 자극에 그들을 재노출시킴으로써 수행되었다. 회귀 테스트 1시간 전에, 피오글리타존(pioglitazone) 및 날트렉손은 함께 투여되었다. 실험은 명/암 싸이클의 어둠 단계 처음부터 수행되었다. 동물들은 카운터밸런스 라틴 정방 설계에 따라 모든 약물 치료를 받았으며, 회귀 기간들 사이에 3-일의 간격이 허여되었다. 회귀 테스트에서 활성 및 비활성 레버 반응을 기록하였다.
요힘빈-유도된 알콜 욕구의 회귀를 위해, 랫트는 15일만에 10% (v/v) 알콜에 대한 반응의 안정 기준에 도달하였다. 이 기간 다음에, 알콜 자체-처리 단계의 소멸 훈련이 시작되었다. 소멸 단계 동안, 반응은 점진적으로 감소하였다. 1.25 mg/kg의 양으로 알파-2 수용체 안타고니스트 요힘빈(the alpha-2 adrenoceptor antagonist yohimbine)을 복강 투여한 결과 알콜에 대한 자발적(operant) 반응이 원상태로 회귀되었다 F(1 ,8)=12.86 p<0.01]. 편차 분석에서 알 수 있듯이, 피오글리타존(pioglitazone) 및 날트렉손 사전- 동시 처리는 요힘빈의 효과를 유의성있게 감소시켰다 [F(2,8)=5.71 , p<0.01] (도 13A). 불활성 레버 반응의 분석은 이 레버에서 치료 효과가 없음을 보여주었다.
큐-유도된 알콜 추구의 회귀를 위해, msP 랫트는 신속하게 알콜 또는 물의 이용가능성을 구별하는 것을 배웠다; 랫트는 알콜에 대해서 보다 높은 수준에서 반응했다. 소멸하는 동안, 레버 프레싱은 점진적으로 감소하였다.회귀 테스트에서, ANOVA는 큐가 알콜-욕구에 유의성있는 전반적 효과를 가짐을 보여주었다[F(1 ,9)= 31 ,83, p<0.01]. 보다 세밀화된 분석은 소멸의 마지막 날과 비교한 S7CS" 하에서 아니지만, S+/CS+ (p<0.01)하에서는 반응의 확고한 회귀세를 나타냈다. 도 13B에서 보여주는 바와 같이, 날트렉손과 피오글리타존(pioglitazone)의 동시- 투여에 의해 알콜-욕구의 조건화된 회귀이 유의성 있게 감소하지는 않았다[F(2,9)= 16,58; p<0.01]. 불활성화 레버에서의 반응은 치료에 따른 영향을 받지는 않았다(데이터 없음).
<실시예 14> 자발적 에탄올 섭취에 미치는 중대한 피오글리타존(pioglitazone) 과 피오글리타존(pioglitazone)의 투여에 따른 효과
이번 실험에서는, PPARγ 아고니스트, 예를 들어, TZDs, 및 항우울제, 예를 들어, 선택적 세로토닌 섭취 저해제(selective serotonin uptake inhibitors)를 함께 동시-처리(co-treatment)하는 것이 에탄올 섭취 억제에 시너지 효과를 미친다는 것을 입증하기 위해, 피오글리타존(pioglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxetine)의 동시-투여가 알콜 소비에 미치는 효과를 시험하였다. 이러한 목적을 위해, 파일럿 연구에서 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 감소시키지 않았던, 저함량의 플루옥세틴(fluoxetine) (3.0 mg/kg, OS)을 사용했다. 또한, 그 자체로는 알콜 섭취에 영향을 미치지 않는 피오글리타존(pioglitazone) 용량 (10 mg/kg, OS) 선택했다.
MsP 랫트는 처음에 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알콜을 음용하도록 훈련받았다(물과 에탄올의 자유 선택). 일단 안정 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/day), 피험자간 설계(a between subject design) 내, msP 랫트 (n= 34)를 대상으로 피오글리타존(pioglitazone), 플루옥세틴(fluoxetine) 또는 그들 조합의 효과를 시험하였다. 대조군으로는 랫트에 약물 매개물을 처리하였다. 치료 시작 전에, 랫트는 그들이 약물 매개물(증류수)를 투여받는 동안인, 3일 동안 위관영양 처리하도록 훈련받았다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxetine)은 에탄올에의 접근 1시간 및 12시간 전에 두 번 투여되었다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작하였다. 알콜, 물, 및 음식물 섭취는 에탄올이 이용 가능하게 된 2, 8 및 24시간째에 관찰되었다.
편차 분석은 알콜 섭취에 대한 치료의 유의성있는 전반적인 효과를 나타냈다[F(3,30)= 5.37 p<0.01]. 도 14에서 나타난 바와 같이, post-hoc 테스트는 저함량의 피오글리타존(pioglitazone) 단독 또는 플루옥세틴(fluoxetine) 단독으로는 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 유의성 있게 변화시키지 못함을 입증하였다. 그러나, 두가지 동시-투여 결과 24시간 째(p<0.05)에 뿐만 아니라, 2시간 및 8시간 째에 에탄올 소비가 현저히 억제되었다(p<0.01). 이러한 데이터는 에탄올 음용에 두가지 약물의 동시-투여가 시너지 억제 작용을 나타낸다는 것을 암시한다.
음식물 섭취가 증가하는 경향이 관찰되었다. 약물 처리 다음에 음식물 섭취가 약간(modest), 유의성을 나타내지 않는 정도로 증가하는 경향을 보였다(데이터 없음). 물 소비량은 매우 저조하였고, 약물 투여에 의해서도 변하지않았다(데이터 없음).
<실시예 15> 자발적 에탄올 섭취에 미치는 중대한 피오글리타존(pioglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine) 투여의 효과
PPARγ 아고니스트 및 이 항우울제와 함께 동시-투여하면 에탄올 섭취 억제 에 시너지 효과를 가진다는 것을 입증하기 위해 피오글리타존(pioglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine)의 동시-투여가 알콜 소비에 미치는 효과를 시험하였다. 이러한 목적을 위해, 파일럿 시험에서 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 줄이지 않았던 저함량의 미르타자핀(mirtazapine) (5.0 mg/kg, OS)를 사용하였다. 또한, Also, 그 자체로는 알콜 섭취에 유의성있는 영향을 미치지 않는 피오글리타존(pioglitazone)의 함량(10 mg/kg, OS)을 선택하였다.
처음에 MsP 랫트는 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알콜을 음용하도록 훈련받았다 (에탄올 및 물의 자유 선택). 일단 안정적 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/day), 랫트 (n= 34)를 대상으로 피험자간 설계(a between subject design)를 사용하여 피오글리타존(pioglitazone), 미르타자핀(mirtazapine), 또는 이들의 조합 효과를 테스트하였다. 약물 매개물을 처리한 랫트를 대조군으로 삼았다. 치료 시작 전에, 랫트는 그들이 매개물(증류수)를 주입받는, 3일 동안 처리 절차를 위관영양 하도록 훈련받았다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine)은 에탄올에 접근하기 12시간 및 1시간 전에 2번 주입하였다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작되었다. 에탄올을 이용 가능하게 된 후 2, 8, 및 24시간째에 알콜, 물 및 음식물 섭취를 관찰하였다.
편차 분석은 알콜 섭취에 대한 유의한 전반적인 치료 효과를 나타냈다 [F(3,30)= 12.50 p<0.01]. 도 15에 나타난 바와 같이, post-hoc tests는 저함량의 피오글리타존(pioglitazone) 단독 또는 미르타자핀(mirtazapine) 단독으로는 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 변화시키지 못함을 입증하였다. 그러나, 그러나, 두가지 동시-투여 결과 2시간 및 8시간 째에 에탄올 소비가 현저히 억제되었다(p<0.05); 피오글리타존 단독 투여시 2시간째에 에탄올 섭취의 유의성있는 감소 또한 보고되었다. 이러한 데이터는 에탄올 음용에 두가지 약물의 동시-투여가 시너지 억제 작용을 나타낸다는 것을 암시한다.
물 소비량은 매우 저조하였고, 약물 투여에 의해서도 변하지않았다(데이터 없음). 약물 처리 다음에 음식물 섭취 증가의 경향이 관찰되었다(데이터 없음).
<실시예 16> 자발적 에탄올 섭취에 미치는 중대한 피오글리타존(pioglitazone) 및 토피라메이트(topiramate) 투여의 효과
이번 실험에서는, PPARγ 아고니스트 및 항간질제(antiepileptic)를 함께 동시-처리(co-treatment)하는 것이 에탄올 섭취 억제에 시너지 효과를 미친다는 것을 입증하기 위해, 피오글리타존(pioglitazone) 및 토피라메이트(topiramate)의 동시-투여가 알콜 소비에 미치는 효과를 시험하였다. 이러한 목적을 위해, 파일럿 연구에서 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 감소시키지 않는 것으로 나타났던, 저함량의 토피라메이트(topiramate) (30.0 mg/kg, OS)를 사용했다. 또한, 그 자체로는 알콜 섭취에 영향을 미치지 않는 피오글리타존(pioglitazone) 용량 (10 mg/kg, OS)을 선택했 다.
MsP 랫트는 처음에 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알콜을 음용하도록 훈련받았다(물과 에탄올의 자유 선택). 일단 안정 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/day), 피험자간 설계(a between subject design) 내, msP 랫트 (n= 34)를 대상으로 피오글리타존(pioglitazone), 토피라메이트(topiramate) 또는 그들 조합의 효과를 시험하였다. 대조군으로는 랫트에 약물 매개물을 처리하였다. 치료 시작 전에, 랫트는 그들이 약물 매개물(증류수)를 투여받는 동안인, 3일 동안 위관영양 처리하도록 훈련받았다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 토피라메이트(topiramate)는 에탄올에의 접근 1시간 및 12시간 전에 두 번 투여되었다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작하였다. 알콜, 물, 및 음식물 섭취는 에탄올이 이용 가능하게 된 후 2, 8 및 24시간째에 관찰되었다.
편차 분석은 알콜 섭취에 대한 치료의 유의성있는 전반적인 효과를 나타냈다[F(3,30)= 4.35 p<0.01]. 도 16에서 나타난 바와 같이, post-hoc 테스트는 저함량의 피오글리타존(pioglitazone) 단독 또는 토피라메이트(topiramate) 단독으로는 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 유의성 있게 변화시키지 못함을 입증하였다. 그러나, 두가지 동시-투여 결과 2시간, 8시간, 및 24시간째에 에탄올 소비가 현저히 억제되었다(p<0.01); 토피라메이트(topiramate) 단독 투여시 2시간째에 에탄올 섭취의 유의성있는 감소 또한 보고되었다(p<0.05). 이러한 데이터는 에탄올 음용에 두가지 약물의 동시-투여가 시너지 억제 작용을 나타낸다는 것을 암시한다.
약물 처리 다음에 음식물 섭취가 유의성을 나타내지 않는 정도로 증가하는 경향을 보였다(데이터 없음). 물 소비량은 매우 저조하였고, 약물 투여에 의해서도 변하지않았다(데이터 없음).
<실시예 17> 자발적 에탄올 섭취에 미치는 중대한 피오글리타존(pioglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam)의 투여의 효과
이번 실험에서는, PPARγ 아고니스트 및 항간질제(antiepileptic)를 함께 동시-처리(co-treatment)하는 것이 에탄올 섭취 억제에 시너지 효과를 미친다는 것을 입증하기 위해, 피오글리타존(pioglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam)의 동시-투여가 알콜 소비에 미치는 효과를 시험하였다. 이러한 목적을 위해, 파일럿 연구에서 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 감소시키지 않는 것으로 나타났던, 저함량의 레베티라세탐(levetiracetam) (100.0 mg/kg, OS)를 사용했다. 또한, 그 자체로는 알콜 섭취에 영향을 미치지 않는 피오글리타존(pioglitazone) 용량 (10 mg/kg, OS)을 선택했다.
MsP 랫트는 처음에 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알콜을 음용하도록 훈련받았다(물과 에탄올의 자유 선택). 일단 안정 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/day), 피험자간 설계(a between subject design) 내, msP 랫트 (n= 33)를 대상으로 피오글리타존(pioglitazone), 레베티라세탐(levetiracetam) 또는 그들 조합의 효과를 시험하였다. 대조군으로는 랫트에 약물 매개물을 처리하였다. 치료 시작 전에, 랫트는 그들이 약물 매개물(증류수)를 투여받는 동안인, 3일 동안 위관영양 처리하도록 훈련받았다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam)은 에탄올에의 접근 1시간 및 12시간 전에 두 번 투여되었다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작하였다. 알콜, 물, 및 음식물 섭취는 에탄올이 이용 가능하게 된 후 2, 8 및 24시간째에 관찰되었다.
편차 분석은 알콜 섭취에 대한 치료의 유의성 있는 전반적인 효과를 나타냈다[F(3,29)= 3.76 p<0.05] . 도 17에서 나타난 바와 같이, post-hoc 테스트는 저함량의 피오글리타존(pioglitazone) 단독 또는 레베티라세탐(levetiracetam) 단독으로는 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 유의성 있게 변화시키지 못함을 입증하였다. 그러나, 두 가지 동시-투여 결과 8시간, 및 24시간째(p<0.05)에 뿐만 아니라, 2시간째(p<0.01)에서도 에탄올 소비가 현저히 억제되었다(p<0.01). 이러한 데이터는 에탄올 음용에 두가지 약물의 동시-투여가 시너지 억제 작용을 나타낸다는 것을 암시한다.
약물 처리 다음에 음식물 및 물 소비량은 변하지않았다 (데이터 없음).
<실시예 18> 자발적 에탄올 섭취에 미치는 중대한 피오글리타존(pioglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin)의 효과
이번 실험에서는, PPARγ 아고니스트 및 항간질제(antiepileptic)를 함께 동시-처리(co-treatment)하는 것이 에탄올 섭취 억제에 시너지 효과를 미친다는 것을 입증하기 위해, 피오글리타존(pioglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin)의 동시-투여가 알콜 소비에 미치는 효과를 시험하였다. 이러한 목적을 위해, 파일럿 연구에서 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 감소시키지 않는 것으로 나타났던, 저함량의 가바펜틴(gabapentin) (60.0 mg/kg, OS)을 사용했다. 또한, 그 자체로는 알콜 섭취에 영향을 미치지 않는 피오글리타존(pioglitazone) 용량 (10 mg/kg, OS)을 선택했다.
MsP 랫트는 처음에 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알콜을 음용하도록 훈련받았다(물과 에탄올의 자유 선택). 일단 안정 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/day), 피험자간 설계(a between subject design) 내, msP 랫트 (n= 36)를 대상으로 피오글리타존(pioglitazone), 가바펜틴(gabapentin) 또는 그들 조합의 효과를 시험하였다. 대조군으로는 랫트에 약물 매개물을 처리하였다. 치료 시작 전에, 랫트는 그들이 약물 매개물(증류수)를 투여받는 동안인, 3일 동안 위관영양 처리하도록 훈련받았다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 토피라메이트(topiramate)는 에탄올에의 접근 1시간 및 12시간 전에 두 번 투여되었다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작하였다. 알콜, 물, 및 음식물 섭취는 에탄올이 이용 가능하게 된 후 2, 8 및 24시간째에 관찰되었다.
편차 분석은 알콜 섭취에 대한 치료의 유의성있는 전반적인 효과를 나타냈다[F(3,7)= 3.31 p<0.05]. 도 18에서 나타난 바와 같이, post-hoc 테스트는 저함량의 피오글리타존(pioglitazone) 단독 또는 가바펜틴(gabapentin) 단독으로는 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 유의성 있게 변화시키지 못함을 입증하였다. 이와 대조적으로, 두가지 동시-투여 결과 2시간 및 8시간째에 에탄올 소비가 현저히 억제되었다(p<0.05). 이러한 데이터는 에탄올 음용에 두 가지 약물의 동시-투여가 시너지 억제 작용을 나타낸다는 것을 암시한다.
약물 처리 다음에 음식물 섭취가 유의성을 나타내지 않는 정도로 증가하는 경향을 보였다(데이터 없음). 물 소비량은 매우 저조하였고, 약물 투여에 의해서도 변하지않았다(데이터 없음).
<실시예 19> 자발적 에탄올 섭취에 미치는 중대한 피오글리타존(pioglitazone) 및 온단세트론(ondansetron)의 효과
이번 실험에서는, PPARγ 아고니스트 및 세로토닌-3 (5-HT3) 수용체 선택적 아고니스트를 함께 동시-처리(co-treatment)하는 것이 에탄올 섭취 억제에 시너지 효과를 미친다는 것을 입증하기 위해, 피오글리타존(pioglitazone) 및 온단세트 론(ondansetron)의 동시-투여가 알콜 소비에 미치는 효과를 시험하였다. 이러한 목적을 위해, 파일럿 연구에서 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 감소시키지 않는 것으로 나타났던, 저함량의 온단세트론(ondansetron) (1.0 mg/kg, IP)을 사용했다. 또한, 그 자체로는 알콜 섭취에 영향을 미치지 않는 피오글리타존(pioglitazone) 용량 (10 mg/kg, OS)을 선택했다.
MsP 랫트는 처음에 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알콜을 음용하도록 훈련받았다(물과 에탄올의 자유 선택). 일단 안정 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/day), 피험자간 설계(a between subject design) 내, msP 랫트 (n= 36)를 대상으로 피오글리타존(pioglitazone), 온단세트론(ondansetron) 또는 그들 조합의 효과를 시험하였다. 대조군으로는 랫트에 약물 매개물을 처리하였다. 치료 시작 전에, 랫트는 그들이 약물 매개물(증류수)를 투여받는 동안인, 3일 동안 위관영양 처리하도록 훈련받았다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 온단세트론(ondansetron)은 에탄올에의 접근 1시간 및 12시간 전에 두 번 투여되었다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작하였다. 알콜, 물, 및 음식물 섭취는 에탄올이 이용 가능하게 된 후 2, 8 및 24시간째에 관찰되었다.
편차 분석은 치료의 전반적 효과가 비유의적임을 나타냈으나 [F(3,32)= 2.73 p<0.05], 그러나 알콜 섭취에 대한 유의성 있는 치료 시간 상호작용은 관찰되었다 [F(6,64)= 2.29 p<0.0.5]. 도 19에서 나타난 바와 같이, post-hoc 테스트는 저함량 의 피오글리타존(pioglitazone) 단독 또는 온단세트론(ondansetron) 단독으로는 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 유의성 있게 변화시키지 못함을 입증하였다. 그러나 두가지 동시-투여 결과 24시간째에 에탄올 소비가 현저히 억제되었다(p<0.05). 물 및 음식물 소비는 매우 저조하였고, 약물 투여에 의한 변화도 없었다(데이터 없음). 이러한 데이터는 에탄올 음용에 두가지 약물의 동시-투여가 시너지 억제 작용을 나타낸다는 것을 암시한다.
<실시예 20> 자발적 에탄올 섭취에 미치는 중대한 피오글리타존(pioglitazone) 및 안타라민(antalarmin) 투여의 효과
이번 실험에서는, PPARγ 아고니스트 및 이러한 부신피질자극호르몬 방출인자(corticotropin releasing factor CRF1) 수용체 선택적 안타고니스트를 함께 동시-처리(co-treatment)하는 것이 에탄올 섭취 억제에 시너지 효과를 미친다는 것을 입증하기 위해, 피오글리타존(pioglitazone) 및 안타라민(antalarmin)의 동시-투여가 알콜 소비에 미치는 효과를 시험하였다. 이러한 목적을 위해, 파일럿 연구에서 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 감소시키지 않는 것으로 나타났던, 저함량의 안타라민(antalarmin) (15.0 mg/kg, IP)을 사용했다. 또한, 그 자체로는 알콜 섭취에 영향을 미치지 않는 피오글리타존(pioglitazone) 용량 (10 mg/kg, OS)을 선택했다.
MsP 랫트는 처음에 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알콜을 음용하도록 훈련받 았다(물과 에탄올의 자유 선택). 일단 안정 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/day), 피험자간 설계(a between subject design) 내, msP 랫트 (n= 32)를 대상으로 피오글리타존(pioglitazone), 안타라민(antalarmin) 또는 그들 조합의 효과를 시험하였다. 대조군으로는 랫트에 약물 매개물을 처리하였다. 치료 시작 전에, 랫트는 그들이 약물 매개물(증류수)를 투여받는 동안인, 3일 동안 위관영양 처리하도록 훈련받았다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 안타라민(antalarmin)은 에탄올에의 접근 1시간 및 12시간 전에 두 번 투여되었다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작하였다. 알콜, 물, 및 음식물 섭취는 에탄올이 이용 가능하게 된 후 2, 8 및 24시간째에 관찰되었다.
편차 분석은 알콜 섭취에 대한 치료의 유의성있는 전반적인 효과를 나타냈다[F(3,28)= 3.29 p<0.05]. 도 20에서 나타난 바와 같이, post-hoc 테스트는 저함량의 피오글리타존(pioglitazone) 단독 또는 안타라민(antalarmin) 단독으로는 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 유의성 있게 변화시키지 못함을 입증하였다. 그러나, 두가지 동시-투여 결과 8시간(p<0.01) 및 24시간(p<0.05)째에 에탄올 소비가 현저히 억제되었다; 안타라민(antalarmin) 단독 투여시에도 8시간째에 에탄올 섭취의 유의성있는 감소가 보고되었다(p<0.05). 이러한 데이터는 에탄올 음용에 두가지 약물의 동시-투여가 시너지 억제 작용을 나타낸다는 것을 암시한다.
물 및 음식물 소비량은 약물 투여에 의해서도 변하지않았다(데이터 없음).
<실시예 21> 피오글리타존(pioglitazone)의 알콜 금단 증상에 미치는 효과
랫트 내에서 피오글리타존(pioglitazone) 투여가 알콜 금단 증상에 미치는 영향을 결정하였다. 수컷 위스트라(wistra) 랫트를 대상으로 6일간 간헐적으로 알콜로 취하게 하였다. 어둠 단계 동안, 랫트에 2.5-3.0 g/kg 의 20% 에탄올을 4번 경구 투여하였다. 최초의 에탄올 복용은 어둠 단계의 시작에서 최초로 에탄올을 ㅂ복용시켰다. 그외 매 3일 동안에는 3시간 간격으로 복용시켰다. 명/암 주기의 명 단계 동안에는 주입하지 않았다. 타겟이 된 혈액 알콜 수준은 250-300 mg/dl 이었다. 이러한 6일간의 처리 후에, 랫트는 자연발생적으로 금단 증상을 겪게 죄고, 이는 마지막 에탄올 주입 후 8시간 내지 14시간 사이에 일반적으로 나타난다. 금단 증상의 평가 1시간 및 12시간 전에, 2번 피오글리타존(pioglitazone) (0.0, 10 및 30 mg/kg)을 투여하였다. 금단 증상의 행위 신호는 다음을 포함한다: (1)복부내측 말단 굴곡 반응(ventromedial distal flexion response)의 존재; (2) 꼬리 굳음/경직(tail stiffness/rigidity); 및 (3) 발작(tremors) (Schulteis et a/.1995). 각각의 신호는 3-5분의 관찰 기간 동안 0-2로 평가되었다(Macey et al., 1996; Schulteis, et ai, 1995). 모든 신호는 전반적인 금단의 심각성 스코어를 양산할 정도로 축적되었다.
마지막 투여 후 12시간째에, 피오글리타존(pioglitazone) 매개물을 처리한 동물들은 현저한 금단 증상을 보였다. 편차 분석은 꼬리 단단해짐을 감소시키는 피오글리타존(pioglitazone)의 전반적인 효과를 보였다[F(4,25)= 11.98 p<0.001] (도 21). Post hoc tests는 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone) 투여한 경우 모두 그 후에는, 꼬리 경직(p<0.01), 발작(p<0.01), 복부내측 사지 수축(ventromedial limb retraction)(p<0.01)에서의 상당히 유의미한 효과와 함께 알콜 금단 신호가 유의미하게 감소하는 것을 보여주었다. 흥미롭게도, 금단 스코어를 측정하는 동안, 매개물을 처리한 군의 7 동물들 중 2 마리는 발작(convulsion)을 보였다. 이와 대조적으로, 피오글리타존(pioglitazone)을 처리한 12 랫트 중 어떤 것도 발작(seizures)을 일으키지않았다. 이러한 데이터는 피오글리타존(pioglitazone)이 에탄올 음용을 줄이는 것을 도와줄뿐만 아니라 (이전 실험 참고), 발작(seizures)을 포함해 알콜 금단 증상 및 관련 증상을 감소시키거나 또는 조절하는 능력을 가지고 있음을 암시한다.
<실시예 22> 인간의 알콜 남용에 미치는 피오글리타존(pioglitazone)의 효과
PPARγ 아고니스트, 단독 또는 오피오이드 안타고니스트와의 조합이 에탄올 남용을 줄이는데 효과적임을 입증하기 위해, 당뇨병 치료를 위한 피오글리타존(pioaglitazone) (Actos®)을 사용하여 인간 환자들의 관찰 연구를 수행하였다.
전체 12명의 환자가 연구에 등록되었다. 4명의 환자들(2명 남자 및 2명 여 자)은 오직 정신요법(psychotherapy) (Control; CRT)만 받았고; 4명의 환자들(남자)는 날트렉손(naltrexone) 50 mg/day (NTX) + 정신요법(psychotherapy)을 받았으며; 및 4명의 환자들 (3 남자 및 1명의 여자)는 피오글리타존(pioglitazone) 30 mg/day (Actos®; ACT) + 정신요법(psychotherapy)을 받았다. 환자들의 나이는 25- 45세였다. 모든 환자들은 이전에 알콜 해독에 실패한 경험이 있었다. 주요한 정신과 수반질환(psychiatric co-morbidity)도 확인된 바 없었다. Actos®을 처리한 환자들은 모두 당뇨병으로 진단받았다.
환자들은 다양한 심리학적인 지시자들에 대해 Timepoint 0 (처리 시작하기 바로 전)을 기록했다. 불안(anxiety)함은 S.T.A.I. Y- 1 Questioner을 사용하여 결정되었다; 알콜로 인한 망각(obsession)은 the Obsessive Compulsive Drinking Scale questioner를 사용하여 결정되었다; 그리고 의기소침(depression)은 the M.A.D.R.S 10 Item questioner를 사용하여 결정되었다. 또한, 매일 및 매주 에탄올 소비가 측정되었다. 환자들은 또한 음용으로 인한 불안(anxiety), 의기소침(depression), 및 망각을 일주일에 한번 테스트하였다.
게다가, 환자들의 혈액 샘플들은 Timepoint 0 및 치료 4주 (T1) 및 12 주 (T2) 후에 채취했다. 측정된 혈액 파라미터들(Hematological parameters)에는 다음을 포함한다: mean corpuscular volume (MCV); gamma-GT; aspartate aminotransferase (AST); alanine aminotransferase (ALT); 및 carbohydrate- deficient transferring (CDT). MCV 및 CDT는 에탄올 소비에 대한 바이오마커이고, GGT, ALT 및 AST는 간장 기능성을 위한 바이오마커이다.
데이터는 적절한 때에 Newman-Keuls post hoc tests 다음에 편차 분석에 의해 분석되었다.
표2에 나타난 바와 같이, 결과들은 피오글리타존(pioglitazone) (ACT)으로 처리한 환자들 내 모든 파라미터가 정상화됨을 입증하였다.
혈액 테스트의 평균값
Figure 112009069389086-PCT00002
MCV 및 CDT의 감소는 환자들의 에탄올 음용이 2달간의 약물 치료동안 점진적으로 감소했음을 암시했다. GGT, ALT 및 AST 내 감소는 간장 기능의 정상화를 반영했다. 날트렉손(naltrexone) 처리된 환자들 (NTX) 내, MCV 및 CDT의 감소 또한 관찰되었으나, 피오글리타존(pioglitazone) 군과 비교해서는 더 적은 정도로 감소했다. 간장의 파라미터들 또한 날트렉손(naltrexone)에 의해서 완화되었으나, 피오글리타존(pioglitazone)의 효과는 더욱 분명했다. 오직 정신요법(psychotherapy)만을 받은 대조군은 2-달의 치료 동안 어떤 개선도 보이지 않았다.
통계 분석(Statistical analysis)은 측정된 모든 혈액 파라미터들로써 치료의 전반적인 효과를 보여주었다(MCV, [F(2,9)= 89.7 PO.0001]; GGT; [F(2,9)= 5328 PO.0001]; ALT [F(2,9)= 52.57 PO.0001]; AST [F(2,9)= 771 PO.0001]; CDT [F(2,9)= 26.54 PO.0001]). Post hoc 테스트는 5개의 바이오 마커에서 대조군(정신요법(psychotherapy) 단독) 과 날트렉손(naltrexone)(P<O.001) 또는 포글리타존(poglitazone) (P<O.001)으로 처리한 환자들 간에 통계학적 차이(P<0.001)가 나타난다는 것을 보여주었다 .
MCV (P<0.001), GGT (P<0.001) 및 ALT (p<0.001)의 값을 줄이는데 날트렉손(naltrexone)보다 피오글리타존(pioglitazone)이 효과적이였다. CDT 및 AST에서는 날트렉손(naltrexone) 과 피오글리타존(pioglitazone) 간의 유의한 차이가 탐지되었다.
또한 처리하는 동안 결과들에서 불안(anxiety) 스코어는 점진적으로 감소를 나타냈다. 표 3에서 보여지듯이, 피오글리타존(pioglitazone) 가장 우수한 효과를 나타냈다 대조군 환자의 경우 (정신요법(psychotherapy) 단독), 치료 기간 동안 불안(anxiety)은 사라지지 않았다.
STAY-Y1 scale을 사용하여 수득한 불안 스코어 (mean score values)
Figure 112009069389086-PCT00003
T=O 는 치료의 시작에 대응; T=1.1 는 1달, 1주일에 대응; T= 1.2는 1달, 2주에 대응, 등.
편차 분석은 처리의 전반적인 효과를 나타냈다([F(2,9)= 142.86 P<O.0001]). Post hoc tests는 날트렉손(naltrexone) (P<0.001) 또는 피오글리타존(pioglitazone)(P<0.001)으로 처리된 환자들 및 대조군 간에 통계학적으로 유의한 차이를 나타냈다 . 피오글리타존(pioglitazone)은 날트렉손(naltrexone)보다 효과적이였으며, 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(naltrexone) 간의 유의한 차이 또한 관찰되었다 (p<0.001)
결과들은 또한 알콜로 인한 망각성 강박적 스코어의 점진적 감소 또한 보여주었다. 그 효과는 피오글리타존(pioglitazone)에서 대단히 확고했다. 표 4에서 나타난 바와 같이, 대조군 환자들에 있어서, OCDS는 사전-처리 수준에서 남아있었다.
망각성 강박적 음용 스케일(Obsessive compulsive drinking scale ;OCDS) (평균 스코어 값)
Figure 112009069389086-PCT00004
T=O 는 치료의 시작에 대응; T=1.1 는 1달, 1주일에 대응; T= 1.2는 1달, 2주에 대응, 등.
편차 분석은 처리의 전반적인 효과를 나타냈다 ([F(2,9)= 329.27 P<O.0001]). Post hoc tests는 날트렉손(naltrexone) (P<0.001) 또는 피오글리타존(pioglitazone)(P<0.001)으로 처리된 환자들 및 대조군 간에 통계학적으로 유의한 차이를 나타냈다. 피오글리타존(pioglitazone)은 날트렉손(naltrexone)보다 효과적이였으며, 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(naltrexone) 간의 유의한 차이 또한 관찰되었다 (p<0.001)
MADRS scale 내 처음 스코어는 환자군이 심한 수반질환으로 의기소침(depression)해지지는 않음을 보여주었다. 표 5에서 보여지듯이, 피오글리타존(pioglitazone)으로 처리하는 동안, 의기소침 스코어는 처리 후 2번째부터 시작해서 감소하기 시작했다. 3주째, 안정기(plateau)에 도달했다. 그러나, 바닥효과(floor effect)가 신속히 안정기에 기여했을 가능성이 있다.
Depression Scale M.A.D.R.S (평균 스코어 값)
Figure 112009069389086-PCT00005
T=O 는 치료의 시작에 대응; T=1.1 는 1달, 1주일에 대응; T= 1.2는 1달, 2주에 대응, 등.
편차 분석은 처리의 전반적인 효과를 나타냈다 ([F(2,9)= 42.12 P<O.0001]). Post hoc tests 피오글리타존(pioglitazone) (P<0.001) 날트렉손(naltrexone)에서는 아니지만 피오글리타존(pioglitazone) (P<0.001)으로 처리한 환자들과 대조군 사이에 통계학적으로 유의한 차이가 나타났다. 또한, 피오글리타존(pioglitazone)은 날트렉손(naltrexone)과는 유의하게 차이를 나타냈다 (p<0.001).
요약하면, 이 실험의 과정 동안 결정된 혈액 파라미터들은 피오글리타존(pioglitazone) 또는 날트렉손(naltrexone)으로 처리한 환자들 내 상이한 알콜 음용 관련 마커들의 정상화를 암시했다. 그 효과는 피오글리타존(pioglitazone)으로 처리한 경우의 효과가 보다 확실했다. 정신요법(psychotherapy)만으로 처리한 환자들의 경우 처리하는 동안 개선되는 것을 보이지 않았다. 이것은 대조군들과 약물 처리한 환자들 간에 차이가 약학적 중재에 의존함을 암시한다.
알콜 남용, 불안(anxiety) 과 의기소침 간에 상당한 공존 질환이 존재한다. 이들 심리-관련 질환(mood-related disorders)들은 초기 알콜 해독 단계 동안에는 심화되는 경향이 있고 그러므로 환자들의 순응을 감소시키는데 기여한다. 이러한 점에서, 피오글리타존(pioglitazone)은 알콜 중독 환자들의 불안(anxiety)과 의기소침 증상을 경감시키는 데 상당한 관련이 있다. 이것은 두달간 약을 투여한 후, 왜 피오글리타존(pioglitazone) 하의 4명의 환자들 모두는 여전히 치료되고 있었던 반면, 대조군 군의 2명의 환자들과 날트렉손(naltrexone) 군의 1명은 멈추었는지를 설명해 줄 수 있다. 그것은 피오글리타존(pioglitazone)이 일관되게 OCDS 스코어를 감소시켰던 것과 상당히 관련이 있다. 알콜로 인한 망각 및 술에 대한 충동(OCDS 스케일로 측정된)은 재발의 주요한 예언요소이다. 그러므로 이들 데이터는 피오글리타존(pioglitazone)이 반-재발 특성을 가진다는 것을 암시한다.
무작위 통제 임상 실험(controlled randomized clinical trials)에서 통상적으로 보고되었던 것보다 날트렉손의 효과가 우수하기 때문에, 대조군 군(정신요법(psychotherapy) 단독)내 위약 치료의 부재는 약물 처리의 높은 효율에 기여할 가능성이 있다. 그러나 위약 효과가 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(naltrexone) 효율 사이의 차이를 설명할 수는 없다. 사실상, 이러한 경우에, 모든 군의 환자들이 정신요법(psychotherapy)과 연관된 약학적 치료를 받았다. 이러한 사항을 고려하면, 피오글리타존의 효과가 이들 실험 내에서 어느 정도 예측할 수 있었음이 제외될 수 없는 반면, 이러한 약물이 아롤 남용을 조절하는데 현저한 효과가 있으며, 이러한 효과는 날트렉손 보다 우위에 있을 가능성이 있음은 명백하다.
<실시예 23> 피오글리타존(pioglitazone)의 코카인 자체-처리에 미치는 효과
피오글리타존(pioglitazone) 코카인 이용을 줄이는 피오글리타존의 능력은 코카인 중독 랫트 모델에서 입증되었다. 코카인 염산염(hydrochloride) (the National Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD에서 수득)은 0.25 mg/0.1 ml 농도의 멸균 생리 식염수(sterile physiological saline)에서 용해되었다. 약물 또는 매개물 용액은 4s 동안 0.1 ml를 주입하였다. 상업적 소스로부터 수득한 피오글리타존(pioglitazone)을 증류수 내에 띄웠고, 결과 부유물은 투여할 때까지 일정한 교반 상태 하에 있도록 하였다. 피오글리타존은 코카인 자체-처리 12시간 및 1시간 전에 위관 영양을 위해 경구로(OS) 주입되었다.
랩에 도착했을 때, 중량이 180 내지 200 g인 수컷 위스트라(wistra) 랫트가 사용되었다. 랫트는 습기- 및 온도-조절된(22° C) 12 h: 12 h 반대의 명/암 주기 (on, 17:00; off, 05:00)인 사육장에서 3개의 군으로 음식물과 물에 자유로이 접근 가능한 상태에서 보관되었다. 도착한 후 일주일이 되었을 때, 랫트는 시술의 대상이 되었고, 실라스틱 카테터(silastic catheter)를 오른쪽 경정맥(right jugular vein) 안으로 주입하였다.
증강의 조정 비율 5 계획에 따라 2-시간 매 회기(세션)에, 랫트 (n=6)는 코카인을 자체 처리하도록 훈련받았고, 각 반응은 0.25 mg/0.1 ml의 유동 코카인 용액의 전달로 귀결되었다. 반응의 안정 기준선에 도달할 때까지 코카인 자체-투여 훈련이 계속되었다(각 랫트에 대해 계산된 3일 동안 10% 이하의 변동). 이 순간에, 약물 테스트가 시작되었다.
내부 대상 카운터밸런스 순서 대로(In a within subject counterbalance order (라틴 정방 설계)), 랫트는 자체 처리 회기 시작 1시간 및 12시간 전에 OS로 주어진 피오글리타존(pioglitazone) (0.0, 10.0 또는 30.0 mg/kg)으로 처리하였다. 활성 및 불활성 레버에 대한 반응의 횟수가 기록되었다. 약물 테스트들 사이에 30일 간격이 허여되었다. 코카인 자체 처리가 기준 레버 반응을 계속해서 회귀시켰다.
코카인 자체 처리에 대한 피오글리타존(pioglitazone) 투여의 효과는 평균 one-way within factor ANOVA 다음에 Newman- Keuls post hoc test로 계산되었다.
피오글리타존(pioglitazone) 처리는 유의성 있게 코카인 자체 처리를 감소시켰다[F(2,5)=13.189 p<0.01]. Post hoc tests는 10.0 및 30.0 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone) 투여한 경우 모두 코카인 자체 처리를 유의성있게 감소(p<0.01) 시킴을 보여주었다(도 22A). 왼쪽 불활성 레버에 대한 반응은 매우 저조하였고, 피오글리타존(pioglitazone) 처리에 의해 변화된 바가 없었다(도 22B).
<실시예 24> 니코틴 사용에 미치는 피오글리타존(pioglitazone)의 효과
니코틴 사용을 감소시키는 PPARγ 아고니스트 및 항우울제의 능력은 니코틴 중독의 동물 모델에서 입증되었다.
버프로피온(bupropion) 염산염(hydrochloride) (Sigma, Milan, Italy)을 염수에 용해시켰다. 니코틴(nicotine) 타트레이트(tartrate) (Sigma, Milan, Italy)은 0.03 mg/0.1 ml 자유 염기의 농도의 등장 염수에 용해시켰다. 니코틴(nicotine) 용액의 pH는 NaOH를 희석하여 7로 조정하였다. 약물 또는 매개물 용액은 4초간 부피로 주입되었다. 약물 또는 매개물 용액은 4s 동안 0.1 ml를 주입하였다. 피오글리타존(pioglitazone)은 상업적 소스로부터 수득하였다; 그것을 증류수 내에 띄웠고, 결과 부유물은 투여할 때까지 일정한 교반 상태 하에 있도록 하였다. 피오글리타존(pioglitazone)은 니코틴 자체-처리 12시간 및 1시간 전에 위관 영양을 위해 경구로(OS) 주입되었다.
랩에 도착했을 때, 중량이 180 내지 200 g인 수컷 위스트라(wistra) 랫트가 사용되었다. 랫트는 습기- 및 온도-조절된(22°C) 12 h: 12 h 반대의 명/암 주기 (on, 17:00; off, 05:00)인 사육장에서 3개의 군으로 음식물과 물에 자유로이 접근 가능한 상태에서 보관되었다. 도착한 후 일주일이 되었을 때, 랫트는 시술의 대상이 되었고, 실라스틱 카테터(silastic catheter)를 오른쪽 경정맥(right jugular vein) 안으로 삽관하였다.
증강의 조정 비율 5 계획(a fixed-ratio 5 schedule of reinforcement)에 따라 2-시간 매 회기(세션)에, 랫트 (n=9)는 니코틴을 자체 처리하도록 훈련받았고, 각 5개 반응은 0.25 mg/0.1 ml의 유동 니코틴 용액의 전달로 귀결되었다. 니코틴 훈련이 성공적으로 완료된 후에, 니코틴 주입물의 전달을 위해 니코틴 전달을 전환함으로써 랫트는 0.03 mg/kg/주입용량으로 니코틴을 자체-처리하게 되었다. 반응의 안정 기준선에 도달할 때까지 코카인 자체-투여 훈련이 계속되었다(각 랫트에 대해 계산된 3일동안 10% 이하의 변동). 이 순간에, 약물 테스트가 시작되었다.
내부 대상 카운터밸런스 순서 대로(라틴 정방 설계), 랫트는 자체 처리 회기 시작 1시간 및 12시간 전에 OS로 주어진 피오글리타존(pioglitazone) (0.0 및 30.0 mg/kg)으로 처리하였다. 활성 및 불활성 레버에 대한 반응의 횟수가 기록되었다. 약물 테스트들 사이에 30일 간격이 허여되었다. 니코틴 자체 처리가 기준 레버 반응을 계속해서 회귀시켰다.
니코틴 자체 처리에 대한 피오글리타존(pioglitazone) 투여의 효과는 a paired t-test로 계산되었다. 통계 유의성은 P<0.05으로 설정했다.
며칠간의 훈련 이후에, 위스트라(wistra) 랫트는 니코틴에 대한 확실한 효력 반응을 얻었다. 도 23A에서 나타난 바와 같이, 30 mg/kg 피오글리타존(pioglitazone)의 처리는 니코틴 자체 처리를 유의성있게 감소시켰다[tdf8=-2,70 p<0.05]. 왼쪽 불활성 레버에 대한 반응은 상당히 저조했고, 피오글리타존의 처리에 의해서도 변하는 바가 없었다(도.23B). 이러한 결과들은 PPARγ 아고니스트가 니코틴 사용을 줄이는데 효율적임을 증명한다.
<실시예 25> 피오글리타존(pioglitazone) 및 선택된 치료제의 니코틴 사용에 미치는 효과
버프로피온(bupropion), 니코틴(nicotine) 대체 제재(replacement formulations), 날트렉손(naltrexone), 바레니싸이클린(varenicicline), 및 CB1 수용체 안타고니스트/역 아고니스트s, 예를 들어., 리모나밴트(rimonabant), 로조나밴트(rosonabant), 타라밴트(taranabant), 및 CP-945598와 같은 다른 치료제와 조합된 PPARγ 아고니스트의 상승작용을 통해 니코틴 사용을 감소시키는 능력은 니코틴 중독된 랫트 모델에서 결정되었다.
실험은 효력이 있는 자체-처리 패러다임을 사용하여 수행되는데, 본질적으로 실시예 23에 기재되어있다(또한, Bruijnzeel and Markou, 2003; Rauhut et al 2003 참조). 요약하면, 수컷 위스트라(wistra) 랫트는 정맥 내 니코틴 자체-처리를 위해 영구의 실라스틱 카테터(silastic catheter)를 오른쪽 경정맥(right jugular vein) 안으로 삽관하였다. 작동 자체-처리 챔버를 사용하여, 고정 비율 강화 5 일정(한번의 니코틴 주입물을 수득하기 위한 5레버 프레스) 하에서 랫트는 니코틴을 자제-주입하도록 훈련받는다. 니코틴(nicotine) 자체 처리 훈련은 반응 안정 기준이 확립될 때까지 계속된다. 이 시점에서, 약물 테스트가 시작된다.
내부 대상 카운터밸런스 순서 (라틴 정방 설계)에서, 랫트에 피오글리타존(pioglitazone) (예측된 용량 범위 5-30.0 mg/kg) 또는 다른 PPRγ 아고니스트를 버프로피온(bupropion), 니코틴(nicotine) (대체 제재 ; 즉, 니코틴(nicotine) 팻치), 날트렉손(naltrexone), 바레니싸이클린(varenicicline), 또는 리모나밴트(rimonabant)와 조합하여 처리하였다. PPRAγ 아고니스트와 이들 후자의 약물들 간의 상승 작용을 평가하기 위하여, 각 화합물 당 최저 효율을 나타내는 용량을 PPARγ 아고니스트와 공동으로 테스트한다. 버프로피온(bupropion)의 용량 범위는 10-100 mg/given OS이고; 날트렉손(naltrexone)의 용량 범위는 0.25-2.5 mg/kg given IP이고; 바레니클린(varenicline)의 용량 범위는 0.25-2.5 mg/kg given IP이고; 리모나밴트(rimonabant)의 용량 범위는 (0.1-3.0 mg/kg given IP)이다 (Bruijnzeel and Markou, 2003; Rauhut et al. 2003; Steensland P et al. 2007; Cohen et al. 2005). 활성 및 불활성 레버에 대한 반응 횟수는 기록한다. 실험을 하는 동안 3-일 간격이 허여된다. 이들 간격 동안, 니코틴 자체 처리는 계속해서 레버 반응 기준을 재확립한다.
데이터는 적절한 post-hoc tests (Newman-Keuls 또는 Dunnets)에 의한 분산 분석에 따라 분석된다. 통계 유의성은 P < 0.05으로 설정되어 있다. 이들 실험이 PPARγ 아고니스트 및 나열된 약물 중 어떤 것의 조합은 니코틴 자체-처리를 감소시키고, 그럼으로써 중독을 치료하기 위해 PPARγ 안타고니스트 및 이들 약물 중 어떤 것을 사용하는 것의 효율성을 입증하는데, 상승 작용을 할 것임이 것을 입증할 것으로 예상된다.
<실시예 26> 피오글리타존(pioglitazone) 및 항우울제 또는 오피오이드 아고니스트/안타고니스트 일부 아고니스트의 코카인 사용에 미치는 효과
아고니스트과 항우울제, 버프로피온(bupropion), 플루옥세틴(fluoxetine), 또는 오피오이드 일부 아고니스트 /안타고니스트, 버프레노파인(buprenorphine) 조합의 능력은 코카인 중독된 랫트 모델로 결정된다.
실험은 실시예 23에 기재되어 있는 효력이 있는 자체-처리 패러다임을 사용하여 수행된다(또한, Glatz et al. 2002; Peltier et al. 1993 참조). 요약하면, 수컷 위스트라(wistra) 랫트는 정맥 내 니코틴 자체-처리(0.25 mg/infusion)를 위해 영구의 실라스틱 카테터(silastic catheter)를 오른쪽 경정맥(right jugular vein) 안으로 삽관하였다. 작동 자체-처리 챔버를 사용하여, 고정 비율 강화 5 일정(한번의 코카인 주입물을 수득하기 위한 5 레버 프레스) 하에서 랫트는 코카인을 자제-주입하도록 훈련받는다. 코카인 자체 처리 훈련은 반응 안정 기준이 확립될 때까지 계속된다. 이 시점에서, 약물 테스트가 시작된다.
내부 대상 카운터밸런스 순서 (라틴 정방 설계)에서, 랫트에 피오글리타존(pioglitazone) (예측된 용량 범위 5-30.0 mg/kg) 또는 다른 PPARγ 아고니스트를 버프로피온(bupropion), 플루옥세틴(fluoxetine), 또는 버프레노파인(buprenorphine)와 조합하여 처리하였다. PPARγ 아고니스트와 이들 후자의 약물들 간의 상승 작용을 평가하기 위하여, 각 화합물 당 최저 효율을 나타내는 용량을 PPARγ 아고니스트와 공동으로 테스트한다. 버프로피온(bupropion)의 용량 범위는 10.0-100.0 mg/kg OS이고; 플루옥세틴(fluoxetine)의 용량 범위는 3.0-15.0 mg/kg given OS이고; 버프레노파인(buprenorphine)의 용량 범위는 0.1-5.0 mg/kg IP이다 (Glatz et al. 2002; Peltier et al. 1993; Sorge et al. 2005). 활성 및 불활성 레버에 대한 반응 횟수는 기록한다. 실험을 하는 동안 3-일 간격이 허여된다. 이들 간격 동안, 니코틴 자체 처리는 계속해서 레버 반응 기준을 재확립한다.
데이터는 적절한 post-hoc tests (Newman-Keuls 또는 Dunnets)에 의한 분산 분석에 따라 분석된다. 통계 유의성은 P < 0.05으로 설정되어 있다. 이들 실험이 PPARγ 아고니스트 및 나열된 약물 중 어떤 것의 조합은 코카인 자체-처리를 감소시키고, 그럼으로써 중독을 치료하기 위해 PPARγ 안타고니스트 및 이들 약물 중 어떤 것을 사용하는 것의 효율성을 입증하는데, 상승 작용을 할 것임을 입증할 것으로 예상된다.
<실시예 27> 아편 중독의 진전에 미치는 피오글리타존(pioglitazone)의 효과
PPARγ 아고니스트의 아편 사용을 감소시키고 아편 중독을 막는 능력을 아편 중독된 랫트 모델 내에서 입증한다.
실험은 후천성 위치 선호도(conditioned place preference)를 실험하기 위해 후천성 위치 선호도 검사기구(conditioned place preference apparatus) 및 잘 확립된 절차를 사용하여 수행된다(Ciccocioppo et al. 2000). 요약하면, 두-챔버 위치 후천화 기구를 사용하여, 수컷 위스트라(wistra) 래트는 박스 및 식염수의 한쪽과 다른 쪽에 영향을 미치는 모르핀과 관련해서 훈련받는다. 다수의 랫트 군이 사용되고, 실험은 피험자간 설계(a between subject design)에 따라 수행된다. 동물에는 모르핀 매개물을 주입하기 전에 피오글리타존(pioglitazone) 매개물을 사전 처리한다. 대조군에는 모든 구획 내에서 모르핀과 피오글리타존을 처리한다.
랫트는 6일의 컨디셔닝 단계 동안 조건화되었다. 매 다른 날, 3번, 3 mg/kg of 모르핀 또는 이의 매개물을 랫트 피하 내 주입하였다. 피오글리타존(pioglitazone) (5.0-30.0 mg/kg)는 모르핀 주입 1시간 전에 주입한다. 컨디셔닝 동안, 단두대 문( guillotine door)은 닫겨진 채로 두고, 랫트는 박스의 한 구획 내에서 1시간 동안 가둬둔다. 마지막 컨디셔닝 회기 다음 날, 랫트는 15분 동안 전체 박스를 돌아다니는 것이 허여되고, 각 구회 내에서 소비하는 시간이 측정된다.
각 랫트에 대한 장소 선호 스코어(Δ 시간으로 기재)는 모르핀 매개물과 관련해 구획 내에서 보낸 시간에서 모르핀 주입과 관련해 구획 내에서 보낸 시간을 빼서 얻었다. Δ 시간 값은 통계적 분석으로 제시된다. 데이터는 적절한 post-hoc tests (Newman-Keuls 또는 Dunnets)에 의한 분산 분석에 따라 분석된다. 통계 유의성은 P < 0.05으로 설정된다.
모르핀은 현저한 후천성 위치 선호도를 이끌어내고, 피오글리타존은 모르핀-유도된 장소 컨디셔닝의 습득을 감소시킬 것임이 예측된다.(리뷰 참조; Sanchis-Segura and Spanagel 2006) 이러한 결과들 오피오이드 중독의 진전 및 모르핀의 경우 보다 특이적으로 그 진전을 막는 PPARγ 아고니스트의 능력을 입증하는 것일 것이다.
위에서 기술한 다양한 실험들은 차후의 실험을 위해 결합될 수도 있다. 이 명세서에서 언급 및/또는 출원 데이터 쉬트에 나열된, 모든 미국 등록 특허, 미국 특허 공개 출원, 미국 특허 출원, 외국 등록 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 공개들은 전체로서 참조에 의해 여기에 편입된다. 추가 실험을 제공하는 다양한 특허, 출원 및 공개들의 개념을 적용시키기 위해 필요하다면, 실험들의 양태는 변형될 수 있다.
이들 및 다른 변화들은 상기-상세 기술에 비추어 실험들로 만들어질 수 있다. 일반적으로, 다음 청구항들에서, 사용된 용어들은 청구항들을 상세한 설명 및 청구항에서 개시된 구체적 실시예로 제한시키기 위해 사용되는 것으로 해석되어서는 안되고, 그러한 청구항들에 부여된 것과 동등한 전체 범주에 따른 가능한 모든 실시예를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구항들은 개시된 바에 의해 제한되지 않는다.
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본 발명에 따른 방법 및 조성물은 병적인 도박 및 병적인 과식을 포함하는 강박성 및 중독성 행위뿐만 아니라, 알콜, 니코틴, 마리화나, 코카인, 및 암훼타민을 포함하는 어떤 물질에의 중독을 치료 또는 예방하는데 유용하다.

Claims (149)

  1. 대상이 중독이거나 중독으로 진전될 위험이 있는지 결정하는 단계; 및
    중독의 치료 또는 예방을 위해 유효한 양의 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체-감마(peroxisome proliferator-activated receptor gamma ;PPARγ) 아고니스트를 대상에게 제공하는 단계;
    를 포함하는 중독을 치료 또는 예방하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상은 중독성 물질에 중독되어 있는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 대상은 알콜, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 아고니스트, 벤조디아제핀, 바르비루투산염(barbiturate), 및 정신 흥분제로 이루어진 군으로부터 선택된 중독성 물질에 중독된 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 중독성 물질은 알콜인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 중독성 물질은 니코틴인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 오피오이드 아고니스트는 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 수펜타닐 및 헤로인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 정신 흥분제는 코카인, 암훼타민 또는 암훼타민 유도체인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 대상은 하나 이상의 중독성 물질에 중독된 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 대상은 중독성 또는 강박성 행위에 중독된 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 중독성 또는 강박성 행위은 병적인 도박(pathological gambling), 병적 과식(pathological overeating), 병적인 전자 장치의 사용(pathological use of electronic devices), 병적인 전자 비디오 게임의 사 용(pathological use of electronic video games), 병적인 전자 통신 장치의 사용(pathological use of electronic communication devices), 병적인 휴대 전화의 사용(pathological use of cellular telephones), 포르노물에의 중독(addiction to pornography), 섹스 중독(sex addiction), 강박 반응성 장애(obsessive compulsive disorder), 강박성 소비(compulsive spending), 식욕부진(anorexia), 폭식증(bulimia), 간헐적 폭발성 장애(intermittent explosive disorder), 도벽(kleptomania), 방화벽(pyromania), 발모벽(trichotillomania), 강박적 과한 운동(compulsive overexercising), 및 강박적 과로(compulsive overworking)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 PPARγ 아고니스트는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione ;TZD)인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 및 다르글리다존(darglidazone)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 TZD는 피오글리타존인 방법.
  14. 중독인 대상에게 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제를 제공하는 단계를 포함하되, 상기 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제 각각은 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여하는 것인 중독의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트, 항우울제, 항간질제, 항구토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1 ;CRF-1) 수용체 안타고니스트, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3 ;5-HT3) 안타고니스트, 5-HT2A /2C 안타고니스트, 및 카나비노이드-1(cannabinoid-1; CB1) 수용체 안타고니스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손 또는 날메펜인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 항우울제는 플루옥세틴(fluoxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 또는 버프로피온(bupropion)인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 항간질제는 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam), 및 가바펜틴(gabapentin)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1 ;CRF-1) 수용체 안타고니스트는 안타라민(antalarmin)인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 상기 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3 ;5-HT3) 안타고니스트는 온단세트론(ondansetron)인 방법.
  21. 제15항에 있어서, 상기 카나비노이드-1(cannabinoid-1;CB1) 수용체 안타고니스트는 리모나밴트 또는 타나라밴트인 방법.
  22. 제15항에 있어서, 상기 혼합된 오피오이드 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)인 방법.
  23. 제14항에 있어서, 상기 대상은 중독성 물질에 중독된 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 대상은 알콜, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 아고니스트, 벤조디아제핀, 바르비루투산염(barbiturate), 및 정신 흥분제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 중독성 물질은 알콜인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 중독성 물질은 니코틴인 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 오피오이드 아고니스트는 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 수펜타닐 및 헤로인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제24항에 있어서, 상기 정신 흥분제는 코카인, 암훼타민 또는 암훼타민 유도체인 방법.
  29. 제24항에 있어서, 상기 대상은 하나 이상의 중독성 물질에 중독된 것인 방법.
  30. 제24항에 있어서, 상기 중독성 물질은 알콜이고 상기 추가 치료제는 오피오이드 아타고니스트 또는 혼합된 오피오이드 안타고니스트/일부 아고니스트인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인인 방법.
  33. 제23항에 있어서, 상기 중독성 물질은 니코틴이고 상기 추가 치료제는 항우울제인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 항우울제는 버프로피온(bupropion)인 방법.
  35. 제14항에 있어서, 상기 중독성 물질은 정신 흥분제이고 상기 추가 치료제는 항우울제인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 항우울제는 버프로피온(bupropion)인 방법.
  37. 제14항에 있어서, 상기 대상은 둘 이상의 중독성 물질에 중독되어 있고 상기 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트 또는 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손 또는 날메펜인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인인 방법.
  40. 제14항에 있어서, 상기 대상은 중독성 또는 강박성 행위에 중독되어 있는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 중독성 또는 강박성 행위은 병적인 도박, 병적인 과식, 병적인 전자 장치의 사용, 병적인 전자 비디오 게임의 사용, 병적인 전자 통신 장치의 사용, 병적인 휴대 전화의 사용, 포르노물에의 중독, 섹스 중독, 강박 반응성 장애, 강박성 소비, 식욕부진, 폭식증, 간헐적 폭발성 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽, 강박적 과한 운동, 및 강박적 과로로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  42. 유효한 양의 PPARγ 아고니스트를 중독성 물질의 사용 또는 중독성 또는 강박성 행 위의 실시의 축소, 제한, 또는 절제기를 겪고 있는 대상에게 제공하는 단계를 포함하는, 중독성 물질의 재사용 또는 중독성 또는 강박성 행위의 실시를 치료하거나 예방하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 추가로 대상에게 추가 치료제를 제공하는 단계를포함하며, 상기 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제 각각은 재사용 또는 실시의 효율적 예방에 기여하는 방법.
  44. 유효한 양의 PPARγ 아고니스트를 중독성 물질 사용 또는 중독성 또는 강박성 행위의 실시의 축소, 제한, 또는 절제기를 겪고 있는 대상에게 제공하는 단계를 포함하는, 중독성 물질의 재사용 또는 중독성 또는 강박성 행위의 실시를 예방하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 대상에게 추가 치료제를 제공하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제는 재사용 또는 실시의 효과적 치료에 기여하는 것인 방법.
  46. 대상에게 유효한 양의 PPARγ 아고니스트를 제공하는 단계를 포함하되, 상기 대상은 이전에 유효한 양의 항-중독 치료에 응하여 중독성 물질의 사용 또는 중독성 또는 강박성 행위의 실시를 줄이거나 중단했으며, 상기 대상은 더이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되어 있지 않은 것인, 중독성 물질의 재사용 또는 중독성 또는 강박성 행위의 실시를 예방하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 추가로 대상에게 추가 치료제를 제공하는 단계를포함하되, 상기 PPARγ 안타고니스트 및 추가 치료제는 재사용의 효과적인 예방에 기여하는 것인 방법.
  48. 유효한 양의 PPARγ 안타고니스트를 대상에게 제공하는 단계를포함하되, 상기 대상은 이전에 유효한 양의 항-중독 치료에 응하여 중독성 물질의 사용 또는 중독성 또는 강박성 행위의 실시를 줄이거나 중단했으며, 상기 대상은 더이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되어 있지 않은 것인 중독성 물질의 재사용 또는 중독성 또는 강박성 행위의 실시를 치료하는 방법.
  49. 제46항에 있어서, 대상에게 추가 치료제를 제공하는 단계를 추가로 포함하되, 상기 PPARγ 안타고니스트 및 추가 치료제는 재사용 또는 실시의 효과적인 치료에 기여하는 것인 방법.
  50. 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 중독성 물질의 재사용을 치료 또는 예방하는 것인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 중독성 물질은 알콜, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 아고니스트, 벤조디아제핀, 바르비루투산염(barbiturate), 및 정신 흥분제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 중독성 물질은 알콜인 방법.
  53. 제51항에 있어서, 상기 중독성 물질은 니코틴인 방법.
  54. 제51항에 있어서, 상기 오피오이드 아고니스트는 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 수펜타 닐 및 헤로인으로 이루어진 군에서 선택된 것인 방법.
  55. 제51항에 있어서, 상기 정신 흥분제는 코카인, 암훼타민, 또는 암훼타민 유도체인 방법.
  56. 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 중독성 행위 또는 강박의 재실시를 치료 또는 예방하는 것인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 중독성 또는 강박성 행위은 병적인 도박, 병적인 과식, 병적인 전자 장치의 사용, 병적인 전자 비디오 게임의 사용, 병적인 전자 통신 장치의 사용, 병적인 휴대 전화의 사용, 포르노물에의 중독, 섹스 중독, 강박 반응성 장애, 강박성 소비, 식욕부진, 폭식증, 간헐적 폭발성 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽, 강박적 과한 운동, 및 강박적 과로로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  58. 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PPARγ 아고니스트는 티아졸리티온(TSD)인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 및 다르글리다존(darglidazone)으로 이루어진 군에서 선택된 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 TZD는 피오글리타존(pioglitazone)인 방법.
  61. 제43항, 제45항, 제47항, 또는 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트, 항우울제, 항간질제, 항구토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1 ;CRF-1) 수용체 안타고니스트, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3 ;5-HT3) 안타고니스트, 5-HT2A /2C 안타고니스트, 및 카나비노이드-1(cannabinoid-1) (CB1) 수용체 안타고니스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손 또는 날메펜인 방법.
  63. 제61항에 있어서, 상기 항우울제는 플루옥세틴(fluoxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 또는 버프로피온(bupropion)인 방법.
  64. 제61항에 있어서, 상기 항간질제는 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam), 및 가바펜틴(gabapentin)으로 이루어진 군에서 선택된 것인 방법.
  65. 제61항에 있어서, 상기 CRF-1 수용체 안타고니스트는 안타라민인 방법.
  66. 제61항에 있어서, 상기 선택적 세로토닌-3(5-HT3) 안타고니스트트ㅌ 온단세트론인 방법.
  67. 제61항에 있어서, 카나비노이드-1 수용체 안타고니스트는 리모나밴트 또는 타나라밴트인 방법.
  68. 제61항에 있어서, 상기 혼합된 오피오이드 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인인 방법.
  69. 제43항, 제45항, 제47항, 또는 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PPARγ 아고니스트는 피오글리타존이고 상기 추가 치료제는 날트렉손인 방법.
  70. 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재사용 또는 재실시는 스트레스-유도된 것인 방법.
  71. 제42 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 중독성 물질 사용의 감소 또는 제한, 또는 절제기 동안 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상을 겪는 것인 방법.
  72. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 항-중독 치료를 계속했기 때문에 더이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되지 않는 것인 방법.
  73. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 항-중독 치료에의 노출이 줄여지거나 제거되었기 때문에 더이상 유효한 양의 항-중독 치료에 노출되지 않는 것인 방법.
  74. 유효한 양의 PPARγ 아고니스트를 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상을 겪고 있는 대상에게 제공하는 단계를 포함하는 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상과 관련한 하나 이상의 증상을 경감시키는 방법.
  75. 유효한 양의 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제를 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상을 겪고 있는 대상에게 제공하는 단계를포함하되, 상기 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제 각각은 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 데 기여하는 것인 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상과 관련한 하나 이상의 증상을 경감시키는 방법.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 상기 PPARγ 아고니스트는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione ;TZD)인 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 및 다르글리다존(darglidazone)으로 이루어진 군에서 선택된 것인 방법.
  78. 제56항에 있어서, 상기 TZD는 피오글리타존(pioglitazone)인 방법.
  79. 제75항에 있어서, 상기 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트, 항우울제, 항간질제, 항구토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1 ;CRF-1) 수용체 안타고니스트, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3 ;5-HT3) 안타고니스트, 5-HT2A /2C 안타고 니스트, 및 카나비노이드-1(cannabinoid-1;CB1) 수용체 안타고니스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  80. PPARγ 아고니스트 및 추가치료제 각각이 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여하는, PPARγ 아고니스트 및 추가치료제를 포함하는 약학적 조성물.
  81. 제80항에 있어서, 상기 PPARγ 아고니스트는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione ;TZD)인 것인 약학적 조성물.
  82. 제81항에 있어서, 상기 TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 및 다르글리다존(darglidazone)으로 이루어진 군에서 선택된 것인 약학적 조성물.
  83. 제82항에 있어서, 상기 TZD는 피오글리타존(pioglitazone)인 약학적 조성물.
  84. 제80항에 있어서, 상기 중독은 중독성 물질에의 중독인 약학적 조성물.
  85. 제84항에 있어서, 상기 중독성 물질은 알콜, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 아고니스트, 벤조디아제핀, 바르비루투산염(barbiturate), 및 정신 흥분제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  86. 제80항에 있어서, 상기 중독은 중독성 또는 강박성 행위에의 중독인 약학적 조성물.
  87. 제86항에 있어서, 상기 중독성 또는 강박성 행위은 병적인 도박, 병적인 과식, 병적인 전자 장치의 사용, 병적인 전자 비디오 게임의 사용, 병적인 전자 통신 장치의 사용, 병적인 휴대 전화의 사용, 포르노물에의 중독, 섹스 중독, 강박 반응성 장애, 강박성 소비, 식욕부진, 폭식증, 간헐적 폭발성 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽, 강박적 과한 운동, 및 강박적 과로로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
  88. 제80항에 있어서, 상기 추가치료제는 오피오이드 안타고니스트, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트, 항우울제, 항간질제, 항구토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1 ;CRF-1) 수용체 안타고니스트, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3 ;5-HT3) 안타고니스트, 5-HT2A /2C 안타고니스트, 및 카나비노이드-1(cannabinoid-1;CB1) 수용체 안타고니스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  89. 제88항에 있어서, 상기 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손 또는 날메펜인 약학적 조성물.
  90. 제88항에 있어서, 상기 항우울제는 플루옥세틴(fluoxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 또는 버프로피온(bupropion)인 약학적 조성물.
  91. 제88항에 있어서, 상기 항간질제는 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam), 및 가바펜틴(gabapentin)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
  92. 제88항에 있어서, 상기 CRF-1 수용체 안타고니스트는 안타라민(antalarmin)인 약학적 조성물.
  93. 제88항에 있어서, 상기 선택적 세로토닌-3(5-HR3)은 온단세트론(ondansetron)인 약학적 조성물.
  94. 제88항에 있어서, 상기 카나비노이드-1(cannabinoid-1) (CB1) 수용체 안타고니스트는 리모나밴트(rimonabant) 또는 타나라밴트(tanarabant)인 약학적 조성물.
  95. 제88항에 있어서, 상기 혼합된 오피오이드 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)인 약학적 조성물.
  96. 제80항에 있어서, 상기 중독성 물질은 알콜이고 상기 추가 치료제는 오피오이드 안 타고니스트 또는 혼합된 오피오이드 안타고니스트/일부 아고니스트인 약학적 조성물.
  97. 제96항에 있어서, 상기 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손인 약학적 조성물.
  98. 제96항에 있어서, 상기 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)인 약학적 조성물.
  99. 제80항에 있어서, 상기 중독성 물질은 니코틴이고 상기 추가 치료제는 항우울제인 약학적 조성물.
  100. 제99항에 있어서, 상기 항우울제는 버프로피온(bupropion)인 약학적 조성물.
  101. 제80항에 있어서, 상기 중독성 물질은 정신 흥분제이고 상기 추가 치료제는 항우울제인 약학적 조성물.
  102. 제101항에 있어서, 상기 항우울제는 버프로피온(bupropion)인 약학적 조성물.
  103. 제80항에 있어서, 상기 중독성 물질은 둘 이상의 중독성 물질을 포함하고 상기 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트 또는 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트인 약학적 조성물.
  104. 제103항에 있어서, 상기 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손 또는 날메펜인 약학적 조성물.
  105. 제103항에 있어서, 상기 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인인 약학적 조성물.
  106. 제80항에 있어서, 상기 PPARγ 안타고니스트는 피오글리타존(pioglitazone)이고 상기 추가 치료제는 날트렉손(naltrexone)인 약학적 조성물.
  107. 상기 단위 투여제형은 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제를 포함하고, 상기 단위 투여제형은 중독의 치료에 유효한 조합 양의 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제를 포함하되, 상기 각각의 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제는 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여하는 것인, 알콜 중독의 치료에 적절한 약학적 조성물의 단위 투여제형.
  108. 제107항에 있어서, 상기 PPARγ 아고니스트는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione ;TZD)인 단위 투여제형.
  109. 제108항에 있어서, 상기 TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 및 다르글리다존(darglidazone)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 단위 투여제형.
  110. 제109항에 있어서, 상기 TZD는 피오글리타존(pioglitazone)인 단위 투여제형.
  111. 제107항에 있어서, 상기 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트, 항우울제, 항간질제, 항구토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1 ;CRF-1) 수용체 안타고니스트, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3 ;5-HT3) 안타고니스트, 5-HT2A /2C 안타고니스트, 및 카나비노이드-1(cannabinoid-1;CB1) 수용체 안타고니스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단위 투여제형.
  112. 제111항에 있어서, 상기 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손 또는 날메펜인 단위 투여제형.
  113. 제111항에 있어서, 상기 항우울제는 플루옥세틴(fluoxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 또는 버프로피온(bupropion)인 단위 투여제형.
  114. 제111항에 있어서, 상기 항간질제는 토피라메이트(topiramate), 레베티라세 탐(levetiracetam), 및 가바펜틴(gabapentin)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 단위 투여제형.
  115. 제111항에 있어서, 상기 CRF-1 수용체 안타고니스트는 안타라민(antalarmin)인 단위 투여제형.
  116. 제111항에 있어서, 상기 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 안타고니스트는 온단세트론(ondansetron)인 단위 투여제형.
  117. 제111항에 있어서, 상기 카나비노이드-1(cannabinoid-1; CB1) 수용체 안타고니스트는 리모나밴트(rimonabant) 또는 타나라밴트(tanarabant)인 단위 투여제형.
  118. 제111항에 있어서, 상기 혼합된 오피오이드 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)인 단위 투여제형.
  119. 제107항에 있어서, 상기 PPARγ 아고니스트는 피오글리타존(pioglitazone)이고 상기 추가 치료제는 날트렉손(naltrexone)인 단위 투여제형.
  120. PPARγ 아고니스트를 포함하는 제1 컨테이너; 추가 치료제를 포함하는 제2 컨테이너를 포함하되, 상기 각각의 PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제는 중독의 효율적인 치료 또는 예방에 기여하는 것인 중독의 치료 또는 예방을 위해 유용한 키트.
  121. 제120항에 있어서, 상기 PPARγ 아고니스트는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione ;TZD)인 키트.
  122. 제121항에 있어서, 상기 TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 및 다르글리다존(darglidazone)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 키트.
  123. 제122항에 있어서, 상기 TZD는 피오글리타존(pioglitazone)인 키트.
  124. 제120항에 있어서, 상기 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트, 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트, 항우울제, 항간질제, 항구토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1 ;CRF-1) 수용체 안타고니스트, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3 ;5-HT3) 안타고니스트, 5-HT2A /2C 안타고니스트, 및 카나비노이드-1(cannabinoid-1) (CB1) 수용체 안타고니스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
  125. 제124항에 있어서, 상기 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손 또는 날메펜인 키트.
  126. 제124항에 있어서, 상기 항우울제는 플루옥세틴(fluoxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 또는 버프로피온(bupropion)인 키트.
  127. 제124항에 있어서, 상기 항간질제는 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam), 및 가바펜틴(gabapentin)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 키트.
  128. 제124항에 있어서, 상기 CRF-1 수용체 안타고니스트는 안타라민(antalarmin)인 키트.
  129. 제124항에 있어서, 상기 선택적 세로토닌-3(5-HT3) 안타고니스트는 온단세트론(ondansetron)인 키트.
  130. 제124항에 있어서, 상기 카나비노이드-1 수용체 안타고니스트는 리모나밴트 또는 타나라밴트인 키트.
  131. 제124항에 있어서, 상기 혼합된 오피오이드 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)인 키트.
  132. 제120항에 있어서, 상기 PPARγ 아고니스트는 피오글리타존이고 상기 추가 치료제 는 날트렉손인 키트.
  133. 제120항에 있어서, 상기 중독성 물질은 알콜이고 상기 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트 또는 혼합된 오피오이드 안타고니스트/일부 아고니스트인 키트.
  134. 제133항에 있어서, 상기 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손인 키트.
  135. 제133항에 있어서, 상기 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)인 키트.
  136. 제120항에 있어서, 상기 중독성 물질은 니코틴이고 상기 추가 치료제는 항우울제인 키트.
  137. 제136항에 있어서, 상기 항우울제는 버프로피온(bupropion)인 키트.
  138. 제120항에 있어서, 상기 중독성 물질은 정신 흥분제이고 상기 추가 치료제는 항우울제인 키트.
  139. 제138항에 있어서, 상기 항우울제는 버프로피온(bupropion)인 키트.
  140. 제120항에 있어서, 상기 중독성 물질은 둘 이상의 중독성 물질을 포함하고 상기 추가 치료제는 오피오이드 안타고니스트 또는 혼합된 오피오이드 일부 아고니스트/안타고니스트인 키트.
  141. 제140항에 있어서, 상기 오피오이드 안타고니스트는 날트렉손 또는 날메펜인 키트.
  142. 제140항에 있어서, 상기 혼합된 일부 아고니스트/안타고니스트는 버프레노파인(buprenorphine)인 키트.
  143. PPARγ 아고니스트의 하나 이상의 단위 투여제형 및 니코틴의 하나 이상의 단위 투여제형을 포함하는 키트.
  144. 제143항에 있어서, 상기 하나 이상의 단위 투여제형은 둘 이상의 상이한 양의 니코틴을 포함하는 것인 키트.
  145. 제143항에 있어서, 상기 PPARγ 아고니스트는 티아졸리딘다이온인 키트.
  146. 제145항에 있어서, 상기 TZD 는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 및 다르글리다존(darglidazone)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 키트.
  147. 중독성 치료제 및 유효한 양의 PPARγ 아고니스트를 이를 필요로 하는 대상에게 제공하는 단계를 포함하되, 상기 PPARγ 아고니스트의 유효한 양은 대상이 중독성 물질에 중독되는 것을 막거나 또는 중독될 가능성을 줄이는데 효과적인 양인, 대상이 중독성 물질에 중독되는 것을 막거나 중독될 가능성을 줄이는 방법.
  148. 제147항에 있어서, 대상에게 추가 치료제를 제공하는 단계를 추가로 포함하되, PPARγ 아고니스트 및 추가 치료제 각각은 대상이 중독되는 것을 막거나 대상이 중독될 가능성을 줄이는데 기여하는 것인 방법.
  149. 제147항 또는 제148항에 있어서, 상기 중독성 물질은 오피오이드 아고니스트인 방법.
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