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KR20090119913A - Ｐｌｋ１ 저해제로서 유용한 치환된 피리미도디아제핀 - Google Patents

Ｐｌｋ１ 저해제로서 유용한 치환된 피리미도디아제핀

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KR20090119913A
KR20090119913A KR1020097019761A KR20097019761A KR20090119913A KR 20090119913 A KR20090119913 A KR 20090119913A KR 1020097019761 A KR1020097019761 A KR 1020097019761A KR 20097019761 A KR20097019761 A KR 20097019761A KR 20090119913 A KR20090119913 A KR 20090119913A
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KR
South Korea
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methyl
mole
tetrahydro
pyrimido
cyclopentyl
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KR1020097019761A
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KR101157848B1 (ko
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졘핑 차이
샤오칭 천
신-제 추
캉 러
킨-천 토마스 룩
피터 마이클 워브쿨리치
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39415299&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090119913(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 PLK1 저해제 화합물을 제공한다:
.
세포 증식성 장애, 특히 종양 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 이들 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 제형물은 고형 종양, 예를 들어 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양 및 비-호지킨 림프종과 같은 기타 암 질환의 치료 또는 제어에 유용할 수 있다.

Description

ＰＬＫ１ 저해제로서 유용한 치환된 피리미도디아제핀 {SUBSTITUTED PYRIMIDODIAZEPINES USEFUL AS PLK1 INHIBITORS}
PLK1 는 폴로(Polo)-유사 키나아제 패밀리의 일원 (member) 이다. 폴로-유사 키나아제는 효모에서 인간에 이르기까지 잘 보존되어 있고, 세포 주기의 G2/M 상 전환 및 유사분열 상 동안 다양한 역할을 수행한다. 네 가지 폴로-유사 키나아제, PLK1, PLK2 (Snk), PLK3 (Fnk) 및 PLK4 가 인간에서 동정되어져 있다. 이러한 단백질들은 그 키나아제 도메인, C-말단 "폴로" 박스에서 광범위한 상동성을 공유한다. 중화 항체, 안티-센스 올리고 및 우성-음성 단백질을 사용하여 PLK1 가 시험관내 (in vitro) 에서 배양된 세포의 유사분열에 필수라는 것을 보였다. 또한, PLK1 를 제거하면, 종양 세포에서 유사분열의 대변동 (mitotic catastrophe) 이 유도되어 결국 세포 사멸에 이르게 되나, "정상" 세포에서는 G2 정지가 유도되는 것으로 보아, PLK1 의 하향 조절이 "정상" 세포와 대비하여 종양세포에서 차별적인 효과를 가지는 것으로 보인다. 한가지 타당한 설명은 종양 세포는 체크포인트 제어에 결함이 있어서, 정지를 할 수가 없고, 따라서 유사분열 대변동에 이르게 된다는 것이다. PLK2, PLK3 및 PLK4 의 역할은 아직 파악되지 않고 있다.
PLK1 의 발현은 증식성 조직에 국한되어 있다. 다양한 기원 (유방, 폐, 결장, 위, 난소, 평활근 및 식도) 의 고형 종양 및 비-호지킨 림프종에서 PLK1 의 과다발현이 탐지되었다. 또한, PLK1 은 형질전환 활성을 가지는데; NIH3T3 세포에서 PLK1 의 구성 발현은 발암성 포커스 형성을 야기하고, 형질전환된 세포가 소프트 아가에서 자라고, 누드 마우스에서 종양을 형성한다. 따라서, 소 분자 저해제로 PLK1 키나아제 활성을 차단하는 것이 목표 유사분열에 대한 신규한 접근법이고, 시판되고 있는 튜불린 결합제 등의 기타 유사분열-목표 시약과는 확실히 차이가 있을 수 있다.
탁산 및 빈카 알칼로이드를 이용한 미세관 형성의 붕괴 및 분해를 포함하는 기타 요법은 성공적인 암 치료법이 되었다. 일부 암성 세포는 탁산 및 빈카 알칼로이드의 G2/M 세포 주기 정지 효과를 피할 수 있다. PLK1 저해는, 탁산 및 빈카 알칼로이드의 G2/M 세포 주기 정지 효과를 피할 수 있는 세포를 목표로 하는 수단을 제공한다.
본 발명의 제 1 측면에 따르면, 하기 화학식 I 의 PLK1 저해제 화합물이 제공된다:
[식 중, R1 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이다:
, 및
;
R2 는 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄의, 알킬, 알릴, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 비닐, 헤테로시클릴, 하나 이상의 C1-C3 알킬기로 임의 치환된 C3-C7 시클로알킬 및 C1-C3알콕시C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임;
R3 및 R4 는 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
R2, 및 R3 과 R4 중 하나는 이들이 부착된 탄소 및 질소와 함께 5 원 고리를 형성함;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 시클로프로필, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
R5 및 R6 은 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성함; 또는
R4 및 R6 은 이들이 부착된 탄소들과 함께 5원 고리를 형성함; 또는
R3 및 R5 는 이들이 부착된 탄소들과 함께 5원 고리를 형성함; 또는
R2, 및 R5 와 R6 중 하나는 이들이 부착된 탄소 및 질소와 함께 6원 고리를 형성함;
R7 은 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임;
Y 는 히드록실, 디C1-C3알킬아미노, N 및 O 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클릭 고리 및 NH-R9 로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임;
R8 및 R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R9 는 수소, 피페리디닐, N-벤질 피페리디닐, N-C1-C4알킬 피페리디닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴-C1-C4알킬, 아미노, 및 디C1-C3알킬아미노C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임;
R10 은 수소, 히드록실, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임; 및
X 는 -C(O)NH- 및 -NHC(O)- 로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임].
또 다른 측면에서, 본 발명은 R7 이 메틸이고, 변수 R1 내지 R6 및 R8 내지 R11 은 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R2 는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, R7 는 메틸이며, 및 R1, R3 내지 R6 및 R8 내지 R11 은 상기에서 나타낸 바 대로인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R1 이
이고,
R2 는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, R7 는 메틸이고, Y 는 NH-R9 이며, R9 는 1-메틸-피페리딘-4-일 또는 테트라히드로피란-4-일이고, 및 R3 내지 R6 및 R8 은 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R1 이
이고,
R2 는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 이 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고, R7 은 메틸이고, Y 는 NH-R9 이고, R9 는 1-메틸-피페리딘-4-일 또는 테트라히드로피란-4-일이고, 및 R3, R4, 및 R8 은 상기에 나타낸 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R1 이
이고,
R2 는 시클로펜틸이고, R5 및 R6 은 수소, 메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6 이 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고, R7 은 메틸이고, Y 는 NH-R9 이고, R9 은 1-메틸-피페리딘-4-일이고, R3 및 R4 은 수소이고, 및 R8 은 메틸 또는 메톡시인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R1 이
이고,
R2 는 시클로펜틸이고, R5 와 R6 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 메틸이고, R7 은 메틸이고, Y 는 NH-R9 이고, R9 는 1-메틸-피페리딘-4-일이고, R3 및 R4 은 수소이고, 및 R8 은 메톡시인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R1 이
이고,
R2 는 시클로펜틸이고, R5 및 R6 은 플루오로이고, R7 은 메틸이고, Y 는 NH-R9 이고, R9 는 1-메틸-피페리딘-4-일이고, R3 및 R4 는 수소이고, 및 R8 은 메톡시인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R1 이
이고,
R2 는 시클로펜틸이고, R5 및 R6 은 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고, R7 은 메틸이고, Y 은 NH-R9 이고, R9 는 1-메틸-피페리딘-4-일이고, R3 및 R4 는 수소이고, 및 R8 은 메톡시인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
(rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
7R-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
7S-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
(rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
(rac)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
(rac)-4-(9-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
(rac)-4-(9-시클로헥실-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
4-(9-시클로부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
4-(9-이소프로필-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
4-(9-부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
(rac)-4-(9-시클로부틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
(rac)-3-메톡시-4-[5-메틸-9-(2-메틸-시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-3-메틸-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드;
4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드;
4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-N-(테트라히드로피란-4-일)벤즈아미드;
(rac)-4-(9-알릴-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 및
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드.
"알킬”은 직쇄형 사슬, 분지형 또는 시클릭, 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 알킬은 저급 알킬, 즉 C1-C6 알킬기를 포함하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실, 등을 포함한다. 바람직한 저급 알킬기는 C1-C4 알킬이고, 더욱 바람직한 저급 알킬기는 C1-C3 알킬이다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기를 포함하는, 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7 의 부분이다.
"아릴”은, 1가, 단일시클릭 또는 바이시클릭, 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼, 바람직하게 6-10 원 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴기에는 이에 제한되는 것은 아니나, 페닐, 나프틸, 톨릴, 자일릴, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 옥시-피리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티악솔릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸 및 테트라졸릴이 포함된다. 아릴기는 예를 들어, 저급 알킬, 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필, 트리할로-저급 알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 히드록실, 알콕시, 특히 저급 알콕시, 모노 또는 디히드록실-치환된 알콕시, 아세트아미도, 메톡시아세트아미도, 디메틸아미노아세트아미도, 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 또는 브로모, 아닐린 유도체, 아닐린 유도체의 아미드 유도체 및 메탄술포닐로 임의로는 모노-, 디- 또는 트리-치환될 수 있다. 둘 이상의 치환기가 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 존재하는 경우, 이들은 또한 융합 고리 형태로 존재할 수 있다. 그러한 융합 고리는 이에 제한되는 것은 아니나, 3,4-메틸렌디옥시페닐 및 3,4-에틸렌디옥시페닐이 포함된다.
"헤테로원자" 는 다르게 언급되지 않는 한, N, O 및 S 로부터 선택되는 원자를 의미한다.
“헤테로시클릴”은 4 내지 6 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다.
“알콕시 또는 저급 알콕시”는 산소 원자에 부착된 상기 저급 알킬기 중 임의의 것을 지칭한다. 통상적 저급 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시, 시클로프로필 메톡시 등이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은, 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 적절한 비독성 유기 또는 무기산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적 산-부가염 또는 염기-부가염을 지칭한다. 샘플 산-부가염은 무기산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 히드로요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산에서 유도되는 것, 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트리플루오로 아세트산 등에서 유도되는 것을 포함한다. 샘플 염기-부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 4차 수산화암모늄, 예컨대, 테트라메틸수산화암모늄에서 유도되는 것을 포함한다. 약학적 화합물 (즉 약물) 의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위하여 약제사들에게 익히 공지되어 있는 기술이다.
약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 등과 같이 "약학적으로 허용가능한" 이란, 특정 화합물이 투여되는 대상에게 약물학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성임을 의미한다.
치환된 아릴 또는 헤테로아릴에서와 같이 "치환된" 이란, 치환이 하나 이상의 위치에서 일어날 수 있고, 달리 지시되지 않는 한, 각 치환 부위에서 치환기가 구체적인 옵션으로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.
"치료적 유효량 또는 유효량" 이란, 인간 종양 세포주를 포함해 인간 종양 세포의 분화를 방지 및/또는 증식을 현저히 저해하는 적어도 하나의 지시된 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 세포 증식성 장애, 특히 종양 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 이들 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형물은 고형 종양, 예를 들어 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 전립선 종양 및 비호지킨 림프종과 같은 기타 암 질환의 치료 또는 제어에 유용할 수 있다.
화학식 I 의 화합물 뿐 아니라 이의 염은 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 따라서 상이한 입체이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 다양한 이성질체는 공지된 분리 방법, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량이란, 치료되는 대상의 생존을 연장시키거나 질환의 증상을 예방, 경감 또는 완화시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 유효량 결정은 당 기술 범위 내에서 한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량 또는 투여량은 당해 분야에 공지된 방식으로 결정될 수 있으며, 넓은 범위 내에서 가변적일 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료될 병태 뿐 아니라 치료받는 환자를 포함한 특정한 각각의 경우에 개별적인 요구사항에 맞게 조절될 수 있다. 일반적으로, 체중이 약 70 kg 인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 1일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 인 것이 적절할 것이나, 지시시 상한선을 넘을 수도 있다. 1일 투여량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있고, 또는 비경구 투여의 경우, 일시 주사 또는 지속 주입으로 주어질 수도 있다.
본 발명의 화합물의 실시에 유용한 약학적 제제, 즉 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제제가 예를 들어, 경구 (예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태), 비강 (예를 들어, 비강 분무 형태) 또는 직장 (예를 들어, 좌제 형태) 로 내부에 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 비경구, 예컨대 근육내 또는 정맥내 (예를 들어 주사 용액의 형태로) 실행될 수 있다. 더욱이, 투여는 국소 (예를 들어, 연고, 크림 또는 오일 형태로) 실행될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 보조제 (adjuvant) 로 가공될 수 있다. 락토오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등이 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 상기 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 보조제는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 보조제는 예를 들어 물, 폴리올, 당, 전화당, 글루코오스 등이다. 주사용액에 적합한 보조제는 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일, 등이다. 좌제에 적합한 보조제는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다. 국소 제제용 적합한 보조제는 글리세리드, 반-합성 및 합성 글리세리드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오스 유도체이다.
더욱이, 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 점도 향상 물질, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화용 염, 버퍼, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료적 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I 의 제조를 위한 일반적인 방법을 도식 1 에 나타낸다. 간략하게, 상기 공정은, 치환된 베타-아미노산 에스테르 (III) 의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘과의 커플링으로 4-치환된-2-클로로-5-니트로피리미딘 (IV) 을 형성한 후, 팔라듐 또는 레이니 (Raney) 니켈과 같은 지지된 촉매 위에서, 수소, 아세트산 중 철 분말 또는 아세트산 중 주석 (II) 클로라이드와 같이 니트로기를 아민으로 전환하기 위한 표준 환원 조건을 이용해, 상기에 상응하는 아미노 유도체 (V) 로 환원시킨 다음, 피리미도디아제피논 (VI) 로 아세트산 또는 무기산, 예컨대 염산 또는 황산 등의 산 촉매의 존재 또는 부재하에서 고리화하는 것을 포함한다. 이어서, 피리미도디아제피논 (VI) 을 염기의 존재 하에서 알킬 할라이드와 같은 표준 알킬화 시약을 이용해 알킬화시켜 피리미도디아제피논 (VII) 을 형성한다. 치환된 아민의 피리미도디아제피논 (VII) 과의 반응으로 화학식 I 의 화합물이 제공된다. I 에서 R1 기를 추가로 개질하여 화학식 I 의 추가적인 유도체를 수득할 수 있다.
A) 피리미도디아제피논의 제조
[도식 1]
B) 베타-아미노산 에스테르 중간체의 제조
시판중이지 않거나 또는 이전에 문헌에 기술되어 있지 않은 베타-아미노산 에스테르 중간체 (III) 을 하기에 개괄한 이전에 개시된 방법으로 제조했다.
방법 1: 아크릴레이트 유도체에 아민 첨가
Biggs 등의 방법을 응용
[도식 2].
방법 2: 베타 아미노산 에스테르의 환원성 아미노화.
[도식 3]
방법 3: 베타-케토 에스테르의 환원성 아미노화
[도식 4]
방법 4: 베타 아미노산 에스테르의 알파 알킬화
[도식 5]
방법 5: 구리 존재하에서 아릴 요오다이드를 이용한 베타 아미노산 에스테르의 아릴화
[도식 6]
방법 6: 알파-시아노 아미노산 에스테르의 환원
[도식 7]
방법 7: 친핵체와의 벤조트리아졸-1-메탄아민의 반응
[도식 8]
기술된 실시예에서, 온도는 ℃ 를 가리킨다. 질량 스펙트럼 데이타에 있어서, 값은 Micromass Platform II 질량 분석기 상에서 측정되는 포지티브 모드의 전자분사로 수득된 MH+/Z 이온으로 나타낸다. 다르게 지시하지 않는 한, 반응을 일반적으로 불활성 분위기 (아르곤 또는 질소) 하에서 수행하였다. 다르게 지시하지 않는 한, 크로마토그래피 분리를 실리카 겔, 용매 혼합물 (이때 지시되는 경우에는, 부피 비율로 제공됨) 을 이용해 실시하였다. 키랄 분리는 3.0 x 25 cm Daicel Chiralpak OD 컬럼을 이용하고, 이산화탄소 + 개질자 용매 (괄호로 나타냄)으로 용리하는 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-gram II) 를 이용해 실시했다.
중간체의 제조:
베타-아미노산 에스테르 ( III )
방법 1
3- 시클로펜틸아미노 -프로판산 ( propanoic acid ) 메틸 에스테르
59.605 g (0.70 mole) 시클로펜틸아민 (Aldrich), 72.299 g (0.84 mole) 의 메틸 아크릴레이트 (Aldrich) 및 250 mL 의 메탄올의 혼합물을 14 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 가열 환류한 다음 약 200 mL 의 용매를 대기압에서 증류해내었다. 잔류물을 진공 하 (12 mm Hg, bp 112-114 도) 증류하여 77.616 g (64%) 의 3-시클로펜틸아미노-프로판산 메틸 에스테르를 수득했다.
( rac )-3- 시클로펜틸아미노 -2- 메틸 -프로판산 메틸 에스테르
42.575 g (0.50 mole) 의 시클로펜틸아민 (Aldrich), 60.072 g (0.60 mole) 의 메틸 메타크릴레이트 (Aldrich) 및 250 mL 의 메탄올의 혼합물을 29 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 가열 환류한 다음, 약 250 mL 의 용매를 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 진공 (11 mm Hg, bp 114-116 도) 하 증류시켜 76.570 g (82%) 의 (rac)-3-시클로펜틸아미노-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르를 수득했다.
( rac )-3- 시클로부틸아미노 -2- 메틸 -프로판산 메틸 에스테르
10.72 g (0.10 mole) 의 시클로부틸아민, 12.01 g (0.12 mole) 의 메틸 메타크릴레이트 및 50 mL 의 메탄올의 용액을 압력병에서 20 시간 동안 90 도에서 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 농축한 다음 진공 하 증류하여 13.77 g 의 (rac)-3-시클로부틸아미노-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다. 0.5 mm Hg 에서 b.p. 70 - 75 도.
( rac )-2- 메틸 -3-(3- 메틸 - 부틸아미노 )-프로판산 메틸 에스테르
8.72 g (0.10 mole) 의 이소아밀아민, 12.01 g (0.12 mole) 의 메틸 메타크릴레이트 및 50 mL 의 메탄올의 용액을 22 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 가열환류했다. 냉각 후, 혼합물을 농축한 다음 진공 하 증류시켜 14.31 g 의 (rac)-2-메틸-3-(3-메틸-부틸아미노)-프로판산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다. b.p. 73 - 75 도, 2 mm Hg.
( rac )-2-메틸-3-(2- 프로페닐아미노 )-프로판산 메틸 에스테르
11.42 g (0.20 mole) 의 알릴아민, 24.03 g (0.24 mole) 의 메틸 메타크릴레이트 및 100 mL 의 메탄올의 압력병 중 용액을 90 도에서 43 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 농축한 다음 진공 하 진공 증류하여 24.55 g (rac)-2-메틸-3-(2-프로페닐아미노)-프로판산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다. b.p. 70 도, 5 mm Hg.
( rac )-3-[( 시클로펜틸아미노 ) 메틸 ] 디히드로 -2(3H)- 푸라논
4.44 g (0.0521 mole) 의 시클로펜틸아민 및 5.12 g (0.0521 mole) 의 디히드로-3-메틸렌-(3H)-푸라논의 혼합물을 40 분 동안 실온에서 교반한 다음 진공하 증류시켜 8.41 g 의 (rac)-3-[(시클로펜틸아미노)메틸]디히드로-2(3H)-푸라논을 수득했다, b.p. 120-128 도, 0.3 mm Hg.
방법 2
3-시클로펜틸아미노-프로판산 에틸 에스테르
11.5 g (0.075 mole) 의 베타-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 및 6.3 g (0.073 mole) 의 시클로펜타논의 200 mL 의 디클로로메탄 중 용액에 6.5 g (0.082 mole) 의 나트륨 아세테이트 및 22.5 g (0.107 mole) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 24 시간 교반한 다음 200 mL 의 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가함으로써 켄칭 (quenching) 했다. 20 분 후, 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 조합된 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과 및 감압하 농축시켜 12.0 g 의 3-시클로펜틸아미노-프로판산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용했다.
( rac )-3- 시클로펜틸아미노 -2- 메틸 -프로판산 에틸 에스테르
(rac)-3-아미노-2-메틸프로판산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (3.09 g, 0.030 mole 의 (rac)-3-아미노-2-메틸프로판산, 티오닐 클로라이드 및 에탄올로부터 제조) 및 2.8 mL (0.0315 mole) 의 시클로펜타논 및 100 mL 의 디클로로메탄의 혼합물에, 5.4 g (0.066 mole) 의 나트륨 아세테이트 및 9.54 g (0.045 mole) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음 50 mL 의 10% 중탄산나트륨 용액을 첨가함으로써 켄칭했다. 수성층을 2 회 100 mL 의 디클로로메탄으로 추출하고, 및 조합된 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 95:5 구배) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2.86 g 의 (rac)-3-시클로펜틸아미노-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르를 수득했다.
( rac )-3- 시클로펜틸아미노 -부탄산 에틸 에스테르
1.5 g (0.010 mole) 의 (rac)-3-아미노-부탄산 에틸 에스테르 (90% 기술적 등급) 및 0.93 mL (0.0105 mole) 의 시클로펜타논의 50 mL 의 디클로로메탄 중 용액에, 1.8 g (0.022 mole) 의 나트륨 아세테이트 및 3.18 g (0.015 mole) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한 다음, 50 mL 의 10% 중탄산나트륨 용액을 첨가했다. 수성 층을 2 회 50 mL 의 디클로로메탄으로 추출한 다음 조합된 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압하 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 95:5 구배) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.0 g 의 (rac)-3-시클로펜틸아미노-부탄산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다.
( rac )-3- 시클로헥실아미노 -2- 메틸 -프로판산 에틸 에스테르
3.84 g (0.0229 mole) 의 (rac)-3-아미노-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 2.25 g (0.0229 mole) 의 시클로헥사논 (Aldrich) 의 100 mL 의 디클로로메탄 중 용액에, 2.25 g (0.0275 mole) 의 무수 나트륨 아세테이트 및 7.66 g (0.03435 mole) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (Aldrich) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 50 mL 의 수성 중탄산나트륨 포화 용액 및 50 mL 의 물을 첨가함으로써 켄칭했다. 철저한 혼합 후에, 층을 분리하고, 수성 층을 100 mL 의 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 유기층을 100 mL 의 염수로 세정, 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (95:5-90:10) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4.4 g 의 (rac)-3-시클로헥실아미노-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르 아세트산 염 및 1.33 g 의 (rac)-3-시클로헥실-아미노-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르를 수득했다.
3- 시클로부틸아미노 -프로판산 에틸 에스테르
10.4 g (0.067 mole) 의 베타-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 및 5.0 g (0.071 mole) 의 시클로부타논의 200 mL 의 디클로로메탄 중 용액에, 6.1 g (0.074 mole) 의 나트륨 아세테이트 및 21.5 g (0.101 mole) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음 200 mL 의 수성 중탄산나트륨의 첨가로써 켄칭했다. 20 분 후, 유기 층을 분리하고 및 수성층을 50 mL 의 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 및 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (20:80) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2.1 g 의 3-시클로부틸아미노-프로판산 에틸 에스테르를 수득했다.
( rac )-2- 메틸 -3-( 테트라히드로피란 -4- 일아미노 )-프로판산 에틸 에스테르
4.904 g (0.020 mole) 의 (rac)-3-아미노-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트의 100 mL 의 디클로로메탄 중 용액에, 2.0 g (0.02 mole) 의 테트라히드로-4H-피란-4-온, 3.28 g (0.040 mole) 의 나트륨 아세테이트 및 6.70 g (0.030 mole) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 100 mL 의 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 을 첨가했다. 추가 30 분 동안 교반한 후, 층들을 분리했다. 수성층을 100 mL 의 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 유기층을 100 mL 의 염수로 세정, 조합, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 및 농축했다. 잔류물을 진공하 증류하여, 2.05 g 의 (rac)-2-메틸-3-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-프로판산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다. b.p. 135 ℃, 8 mm Hg.
( rac )-3-(2- 메틸 - 시클로펜틸아미노 )-프로판산 에틸 에스테르
9.2 g (0.060 mole) 의 3-아미노-프로판산 에틸 에스테르 HCl 염 및 5.9 g (0.060 mole) 의 (rac)-2-메틸-시클로펜타논의 300 mL 의 디클로로메탄 중 용액에, 10.8 g (0.132 mole) 의 나트륨 아세테이트 및 19.1 g (0.090 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (19.1g, 90 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반한 다음, 100 mL 의 10% 중탄산나트륨 용액의 첨가로 켄칭했다. 수성층을 200 mL 의 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 조합된 디클로로메탄층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 혼합물을 여과, 감압하 농축 및 0.0015 mm Hg (bp 70 도) 에서 증류하여, 9.8 g 의 (rac)-3-(2-메틸-시클로펜틸아미노)-프로판산 에틸 에스테르를 수득했다.
( rac )-3-(3- 메틸 - 시클로펜틸아미노 )-프로판산 에틸 에스테르
9.2 g (0.060 mole) 의 3-아미노-프로판산 에틸 에스테르 HCl 염 및 5.9 g (0.060 mole) 의 (rac)-2-메틸-시클로펜타논의 300 mL 의 디클로로메탄 중 용액에, 10.8 g (0.132 mole) 의 나트륨 아세테이트 및 19.1 g (0.090 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (19.1g, 90 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반한 다음, 100 mL 의 10% 중탄산나트륨 용액의 첨가로 켄칭했다. 수성층을 200 mL 의 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 조합된 디클로로메탄층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 혼합물을 여과, 감압하 농축 및 0.0015 mm Hg (bp 75 도) 에서 증류하여, 9.6 g 의 (rac)-3-(3-메틸-시클로펜틸아미노)-프로판산 에틸 에스테르를 수득했다.
( rac )-3-(2,2-디메틸- 시클로펜틸아미노 )-프로판산 에틸 에스테르
13.8 g (0.090 mole) 의 3-아미노-프로판산 에틸 에스테르 HCl 염 및 10.0 g (0.090 mole) 의 2,2-디메틸-시클로펜타논의 500 mL 의 디클로로메탄 중 용액에, 16.4 g (0.198 mole) 의 나트륨 아세테이트 및 28.6 g (0.135 mole) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반한 다음 100 mL 의 10% 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭했다. 수성층을 300 mL 의 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 조합된 디클로로메탄층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 혼합물을 여과, 감압하에서 농축, 및 0.0015 mm Hg (bp 75 도) 에서 증류하여, 15.4 g 의 (rac)-3-(2,2-디메틸-시클로펜틸아미노)-프로판산 에틸 에스테르를 수득했다.
방법 3
( rac )-3- 시클로펜틸아미노 -2- 메틸 -부탄산 에틸 에스테르
2.1 g (0.014 mole) 의 2-메틸-3-옥소-부탄산 에틸 에스테르 및 40 mL 의 디클로로에탄의 용액에, 1.37 g (0.016 mole) 의 시클로펜틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 4.63 g (0.020 mole) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 및 0.84 g (0.014 mole) 의 아세트산을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음 50 mL 의 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 켄칭했다. 20 분 후, 유기 층을 분리하고 수성층을 30 mL 의 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 및 농축시켜, 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (30:70) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제해, 1.5 g 의 (rac)-3-시클로펜틸아미노-2-메틸-부탄산 에틸 에스테르를 수득했다.
( rac )-3-시클로 프로필아미노 -2-메틸부탄산 에틸 에스테르
2.3 g (0.016 mole) 의 2-메틸-3-옥소부탄산 에틸 에스테르의 50 mL 의 디클로로에탄 중 용액에, 1.00 g (0.016 mole) 의 시클로프로필아민을 첨가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 5.1 g (0.023 mole) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 및 0.96 g (0.016 mole) 의 아세트산을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음 50 mL 의 포화 수성 중탄산나트륨의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 유기 층을 분리하고 수성층을 30 mL 의 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 및 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (30:70) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.5 g 의 (rac)-3-시클로프로필아미노-2-메틸-부탄산 에틸 에스테르를 수득했다.
( rac )-2- 시클로펜틸아미노 - 시클로펜탄카르복실산 , 메틸 에스테르
13.36 g (0.066 mole) 의 2-시클로펜틸아미노-1-시클로펜텐카르복실산, 메틸 에스테르 (38.9 g (0.174 mole) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 및 14.31 g (0.174 mole) 의 나트륨 아세테이트의 존재하에서, 200 mL 의 디클로로메탄 중, 10.0 g (0.116 mole) 의 시클로펜틸아민 및 18.46 g (0.122 mole) 의 2-옥소시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조) 의 210 mL 의 아세토니트릴 및 110 mL 의 아세트산 중 얼음 냉각 용액에, 44.32 g (0.198 mole) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가했다. 10 분 후, 냉각조 (cooling bath) 를 제거하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 혼합물을 염기성 (약 pH 11) 로 만들도록 충분한 탄산나트륨을 함유하는 물 및 에틸 아세테이트로 분배 (partitioning) 하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 조합된 에틸 아세테이트층을 순차적으로 물 이후 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하 농축하여, 10.2 g 의 (rac)-2-시클로펜틸아미노-시클로펜탄카르복실산, 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
3- 시클로펜틸아미노 -2,2-디메틸-프로판산 메틸 에스테르
0 도로 냉각된 500 mL 의 디클로로메탄 중 21.98 g (0.167 mole) 의 3-아미노-2,2-디메틸-프로판산 메틸 에스테르 (방법 6) 의 용액에, 14.1 g (0.167 mole) 의 시클로펜타논, 16.0 g (0.181 mole) 의 나트륨 아세테이트 및 52.0 g (0.025 mole) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반한 다음 500 mL 의 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가함으로써 켄칭했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 400 mL 의 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여, 31.8 g 의 3-시클로펜틸아미노-2,2-디메틸-프로판산 메틸 에스테르를 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용했다.
1-시클로펜틸아미노 메틸 -시클로프로판 카르복실산 메틸 에스테르
시클로펜틸아미노메틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르를, 1-아미노메틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르로부터, 상기의 3-시클로펜틸아미노-2,2-디메틸-프로판산 메틸 에스테르의 제조법과 유사한 방법에 따라 제조했다.
방법 4
( rac )-2-시클로펜틸아미노 메틸 -부탄산 에틸 에스테르
1.0 g (0.0054 mole) 의 3-시클로펜틸아미노-프로판산 에틸 에스테르, 0.842 g (0.00542 mole) 의 요오도에탄 및 15 mL 의 건조 테트라히드로푸란의 혼합물에, -78 도에서, 11.4 mL (0.0114 mole) 의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 헥산 중 1M 용액을 5 분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 -78 도에서 교반한 다음 냉각조를 제거하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후 5 mL 의 1M 수산화나트륨 용액을 함유하는 냉수에 부었다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 에테르 추출물을 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 0.5125 g 의 (rac)-2-시클로펜틸아미노메틸-부탄산 에틸 에스테르를 수득하였고, 이를 후속 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용했다.
( rac )-2-시클로펜틸아미노 메틸 -펜탄산 에틸 에스테르
2.0 g (0.0108 mole) 의 3-시클로펜틸아미노-프로판산 에틸 에스테르 및 10 mL 의 무수 테트라히드로푸란의 혼합물에, -78 도에서, 24.0 mL (0.0236 mole) 의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 2.0 g (0.0119 mole) 의 요오도프로판의 2.0 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액을 서서히 첨가했다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음 물을 첨가하여 켄칭했다. 혼합물을 감압하에서 농축한 다음, 50 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 1.2 g 의 (rac)-2-시클로펜틸아미노메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용했다.
방법 5
( rac )-2- 메틸 -3- 페닐아미노 -프로판산 에틸 에스테르
4.904 g (0.020 mole) 의 (rac)-3-아미노-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트의 30 mL 의 디메틸술폭시드 중 용액에, 4.08 g (0.020 mole) 의 요오도벤젠, 0.46 g (0.004 mole) 의 L-프롤린, 0.38 g (0.002 mole) 의 구리 (I) 요오다이드 및 19.57 g (0.060 mole) 의 세슘 카르보네이트를 첨가했다. 아르곤을 용액을 통해 15 분 동안 버블링했다. 이어서, 혼합물을 80 도에서 16 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 300 mL) 및 물 (3 X 300 mL) 로 분배했다. 유기층을 300 mL 의 염수로 세정, 조합, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 및 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-헥산 (80:20) 다음에 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.70 g 의 (rac)-2-메틸-3-페닐아미노-프로피온산 에틸 에스테르를 정치 시 어둡게 되는 무색 오일로서 수득했다.
방법 6
3-아미노-2,2- 디메틸 -프로판산 메틸 에스테르
10 g 의 레이니-니켈 2800 의 혼합물을 500 mL 수소화 용기에 옮기고, 40 mL 의 메탄올로 3 회 세정했다. 이어서, 180 mL 의 메탄올 및 25.0 g (0.177 mole) 의 2-시아노-2-메틸프로판산 에틸 에스테르를 첨가하고, 혼합물을 Paar 수소화 반응기 (hydrogenator) 상에서 50 psi 수소 분위기 하 24 시간 동안 휘저었다. 혼합물을 Celite 를 통해 여과하고, 필터 패드를 메탄올로 세정한 다음 감압하에서 농축하여, 21.98 g 의 3-아미노-2,2-디메틸-프로판산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 이용했다.
1- 아미노메틸 - 시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르
1-아미노메틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르를, 상기 3-아미노-2,2-디메틸-프로판산 메틸 에스테르의 제조법과 유사한 방법에 의해 1-시아노-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 수소화하여 제조했다.
방법 7
3-시클로펜틸아미노-2,2- 디플루오로 -프로판산 에틸 에스테르
단계 a
2.4 g (0.02 mole) 의 벤조트리아졸 및 1.98 mL (0.02 mole) 의 시클로펜틸아민의 100 mL 의 에테르 중 혼합물에, 1.5 mL (0.02 mole) 의 37% 수성 포름알데히드를 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 용액을 염화칼슘으로 건조, 여과 및 감압하 농축했다. 고체를 헥산으로 세정하고 건조하여 벤조트리아졸-1-일메틸-시클로펜틸-아민을 백색 고체로서 수득했다.
단계 b
4.3 g (0.066 g-원자) 의 아연 분말의 40 mL 의 테트라히드로푸란 중 현탁액에, 4.1 mL (0.032 mole) 의 클로로트리메틸실란을 첨가했다. 10 분 동안 교반한 후, 6.6 g (0.032 mole) 의 에틸 브로모디플루오로아세테이트를 실온에서 적가했다. 10 분 후, 7.0 g (0.032 mole) 의 벤조트리아졸-1-일메틸-시클로펜틸-아민의 테트라히드로푸란 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음 포화 수성 탄산나트륨을 첨가하여 켄칭했다. 혼합물을 Celite 를 통해 여과했다. 여과물을 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하 농축했다. 잔류물을 진공 하 증류하여, 2.77 g 의 3-시클로펜틸아미노-2,2-디플루오로-프로판산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다.
bp 75-82 도, 10 mm Hg.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하는데 도움이 된다. 이들은 그러나 임의의 방식으로 이의 범위를 한정하려는 의도는 없다. 로마 숫자 I 이 아라비아 숫자와 함께, 예를 들어 I-1 처럼 사용되는 경우, 이는 표 1 에 열거한 화합물을 지칭한다. 아라비아 숫자와 함께 I 보다 큰 로마 숫자는 중간체 화합물을 나타내고, 이는 다시 상기에 나타낸 도식에서 일반 중간체 화학식을 나타낸다. 예를 들어, 실시예 1 에서 IV-1 을 지칭하는 화합물은 상기 도식 1 에서 일반 화학식 IV 에 해당하는 중간체 화합물의 제 1 의 예이다.
실시예 1
( rac )-4-(9- 시클로펜틸 -5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2-일 아미노)-3- 메톡시 -벤조산 (I-1)
단계 a
1.99 g (0.010 mole) 의 (rac)-3-시클로펜틸아미노-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르의 25 mL 의 수중 용액을 1.94 g (0.010 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘의 25 mL 의 에틸 에테르 중 용액에 적가했다. 0 도에서, 2.0 g (0.020 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 이어서 층을 분리하고, 수성층을 30 mL 의 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하 농축했다. 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 80:20) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3.0 g 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-부탄산 에틸 에스테르 (IV -1) 를 수득했다.
단계 b
1.07 g (0.030 mole) 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-부탄산 에틸 에스테르의 20 mL 의 아세트산 중 용액에, 1.0 g (0.018 g-원자) 의 철 분말을 첨가했다. 혼합물을 80 도로 2 시간 동안 가열한 다음 뜨거운 동안 여과했다. 50 mL 의 물 및 50 mL 의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음 여과했다. 층을 분리했다. 유기층을 수산화암모늄 및 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 96:4) 으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.584 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -1) 을 백색 고체로서 수득했다.
단계 c
0.056 g (0.0002 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온, 0.5 mL 의 N,N-디메틸아세트아미드 및 0.018 mL (0.0003 mole) 의 요오도메탄의 혼합물에, 오일 중 0 도에서 0.012 g (0.0003 mole) 의 60% 나트륨 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물을 첨가했다. 침전물을 여과로 수집하여, 0.049 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 을 황색 고체로서 수득했다.
단계 d
0.030 g (0.0001 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온, 0.017 g (0.0001 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 0.5 mL 의 에탄올, 2 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도로 하룻밤 가열했다. 냉각시, 침전물이 형성되어, 이를 여과에 의해 수집하여 0.028 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-1) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
실시예 2
( rac )-4-(9- 시클로펜틸 -5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시 -N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미 드 (I-2)
0.042 g (0.0001 mole) 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-1), 0.042 g (0.00011 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.026 mL (0.00015 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 1.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 0.017 g (0.00015 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.038 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-2) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 3
( rac )-4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-1)
단계 a
아르곤 분위기 하에서, 26.86 g (0.145 mole) 의 (rac)-3-시클로펜틸아미노-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르의 25 mL 의 에틸 아세테이트 중 용액을 5 분에 걸쳐 냉각하고 (5 도), 28.13 g (0.145 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘, 48.72 g (0.58 mole) 의 중탄산나트륨 및 300 mL 의 에틸 아세테이트의 교반된 혼합물에 첨가했다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반했다. 활성화 숯 (charcoal) 을 첨가하고, 잠시동안 교반한 후, 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과시키고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세정했다. 혼합물을 감압하에서 농축하여, 50.37 g 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르 (IV -1) 를 진한 (thick) 오일로서 수득하였는데, 이는 소분획의 위치이성질체 (regioisomer) 를 포함한다. 상기 물질을 직접 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다.
단계 b
40.64 g (0.119 mole) 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르 (IV -1) 의 1500 mL 의 에틸 아세테이트 및 14 g 의 탄소 상 5% 팔라듐 촉매의 혼합물을 수소 분위기 하에서 수소 흡수가 완료될 때까지 교반했다. 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과시키고, 필터 패드를 디클로로메탄으로 세정했다. 감압하 농축으로, 35.2 g 의 (rac)-3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르 (V-1) 를 수득하였는데, 이는 또한 소량의 (rac-)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온을 포함했다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 c
1500 mL 의 에탄올, 25 mL 의 아세트산 및 이전 단계에서 제조한 35.2 g 의 (rac)-3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르 (V-1) 의 혼합물을 하룻밤 가열 환류한 다음, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 10% 중탄산나트륨 용액 다음에 물로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 혼합물을 여과한 다음 감압하에서 농축하여, 31 g 의 미정제 생성물을 수득했다. 잔류물을 에테르로 분쇄 (trituration) 하여, 20.7 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -1) 을 수득했다.
단계 d
46.72 g (0.166 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온의 1000 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에, 81.32 g (0.25 mole) 의 세슘 카르보네이트 다음에 70.88 g (0.499 mole) 의 메틸 요오다이드를 첨가했다. 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과한 후 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 4 회, 염수로 1 회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 혼합물을 여과한 다음 감압하에서 농축시켜, 45 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 을 수득했다. 상기 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용했다.
단계 e
4.105 g (0.0139 mole) (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1), 2.794 g (0.0167 mole) 의 4-아미노-3-메톡시벤조산 (Aldrich) 및 300 mL 의 에탄올-물-염산 (20:80:1) 의 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류한 다음 냉각하고 감압하에서 농축하여 6.980 g 의 미정제 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (I-1) 을 수득하였고, 이를 후속 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용했다.
실시예 4
7R-4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-2a)
및 7S-4-(9- 시클로펜틸 -5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시 -N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미 드 (I-2b)
실시예 3 으로부터의 6.980 g 의 미정제 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (I-1) 및 100 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물에, 9.239 g (0.021 mole) 의 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 후에 약 7.764 mL (0.0557 mole) 의 트리에틸아민을 첨가했다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 15 분 동안 교반한 다음, 1 mL 디메틸포름아미드 중 2.385 g (0.0209 mole) 의 4-아미노-1-메틸피페리딘을 첨가했다. 3 시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 0.5 M 탄산나트륨 용액, 물 및 이후 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 혼합물을 여과한 다음 감압하에서 농축하여, 7.12 g 의 미정제 물질을 수득했다. 디클로로메탄-메탄올-수산화암모늄 (92:8:0.3) 로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 5.2054 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-2) 를 수득했다.
거울이성질체 (enantiomer) 분리를 3.0 x 25 cm Daicel Chiralpak OD 컬럼을 이용하고, 이산화탄소 + 30% 개질자 (메탄올-이소프로필아민 (998:2)), 유속 = 70 mL/min 으로 용리해 실시하여, 2.054 g 의 7R-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-2a) 및 2.360 g 의 7S-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-2b) 를 수득했다.
실시예 5
( rac )-4-(9-시클로펜틸-5,8- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-3)
단계 a
1.0 g (0.005 mole) 의 (rac)-3-시클로펜틸아미노-부탄산 에틸 에스테르의 25 mL 의 수 중 용액을 0.97 g (0.005 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘의 25 mL 의 에틸 에테르 중 용액에 적가했다. 0 도에서, 1.0 g (0.010 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 층들을 그 후에 분리하고, 수성층을 30 mL 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하에서 농축했다. 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 80:20) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.0 g 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-부탄산 에틸 에스테르 (IV -3) 를 수득했다.
단계 b
1.07 g (0.030 mole) 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-부탄산 에틸 에스테르의 20 mL 의 아세트산 중 용액에, 1.0 g (0.018 g-원자) 의 철 분말을 첨가했다. 혼합물을 80 도로 2 시간 동안 가열한 다음 뜨거울 동안 여과했다. 50 mL 의 물 및 50 mL 의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음 여과했다. 층들을 분리했다. 유기층을 수산화암모늄 및 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 96:4) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.45 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-8-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -3) 을 백색 고체로서 수득했다.
단계 c
0.28 g (0.001 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-8-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온, 2 mL 의 N,N-디메틸아세트아미드 및 0.093 mL (0.0015 mole) 의 요오도메탄의 혼합물에 0 도에서 오일 중 0.06 g (0.0015 mole) 의 60% 나트륨 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물을 첨가했다. 여과로 수집한 침전물로 0.278 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,8-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -3) 을 황색 고체로서 수득했다.
단계 d
0.059 g (0.0002 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,8-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -3), 0.033 g (0.0002 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 0.5 mL 의 에탄올, 2 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도까지 하룻밤 가열했다. 냉각시, 침전물이 형성되었고, 이를 여과로 수집하여 0.062 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,8-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-3) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
실시예 6
( rac )-4-(9- 시클로펜틸 -5,8-디메틸-6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시 -N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미 드 (I-4)
0.042 g (0.0001 mole) 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,8-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-3), 0.042 g (0.00011 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.026 mL (0.00015 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 1.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음 0.017 g (0.00015 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.044 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,8-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-4) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 7
( rac )-4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-벤조산 (I-5)
0.03 g (0.0001 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온, 0.014 g (0.0001 mole) 의 4-아미노벤조산, 0.3 mL 의 에탄올, 0.8 mL 의 물, 및 1 방울의 염산의 혼합물을 100 도로 하룻밤 가열했다. 냉각 시, 침전물이 형성되어, 이를 여과로 수집하여, 0.062 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-벤조산 (I-5) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
실시예 8
( rac )-4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-6)
0.02 g (0.00005 mole) 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-벤조산 (I-5), 0.023 g (0.00006 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.018 mL (0.0001 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 1.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 0.0085 g (0.000075 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.015 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-6) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 9
( rac )-4-(9- 시클로펜틸 -5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메틸 -벤조산 (I-7)
0.03 g (0.0001 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온, 0.015 g (0.0001 mole) 의 4-아미노-3-메틸벤조산, 0.3 mL 의 에탄올, 0.8 mL 의 물, 및 1 방울의 염산의 혼합물을 100 도로 하룻밤 가열했다. 냉각시, 침전물이 형성되어, 이를 여과로 수집하여 0.020 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메틸-벤조산 (I-7) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
실시예 10
( rac )-4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-3-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )-벤즈아미드 (I-8)
0.02 g (0.00005 mole) 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메틸-벤조산 (I-7), 0.023 g (0.00006 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.018 mL (0.0001 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 1.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 0.0085 g (0.000075 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.009 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-8) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 11
( rac )-N-(1-벤질-피페리딘-4- 일 )-4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-3-메톡시-벤즈아미드 (I-9)
0.021 g (0.00005 mole) 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-3), 0.023 g (0.00006 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.018 mL (0.0001 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 1.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 0.015 g (0.000075 mole) 의 4-아미노-1-벤질-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 다음, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.015 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-9) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 12
4-(9-시클로펜틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-10)
단계 a
1.85 g (0.01 mole) 의 3-시클로펜틸아미노-프로판산 에틸 에스테르의 30 mL 의 수 중 용액을 1.94 g (0.01 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘의 30 mL 의 에틸 에테르 중 용액에 적가했다. 0 도에서, 2.0 g (0.020 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 이후, 층들을 분리하고, 수성층을 30 mL 의 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 80:20) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3.05 g 의 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (IV -10) 를 수득했다.
단계 b
0.356 g (0.001 mole) 의 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (IV -10) 의 5 mL 의 에탄올 중 용액에, 0.562 g (0.0025 mole) 의 염화제1석 디히드레이트 (stannous chloride dihydrate) 및 0.1 mL 의 염산을 첨가했다. 혼합물을 60 도로 2 시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 20 mL 의 수 중에서 녹이고, 20 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 95:5) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.174 g 의 2-클로로-9-시클로펜틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -10) 을 백색 고체로서 수득했다.
단계 c
0.13 g (0.0005 mole) 의 2-클로로-9-시클로펜틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -10), 1 mL 의 N,N-디메틸아세트아미드 및 0.047 mL (0.00075 mole) 의 요오도메탄의 혼합물에 0 도에서 오일 중 0.03 g (0.00075 mole) 의 60% 나트륨 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 20 mL 의 물을 첨가했다. 침전물을 여과로 수집하여, 0.135 g 의 2-클로로-9-시클로펜틸-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -10) 을 황색 고체로서 수득했다.
단계 d
0.135 g (0.00048 mole) 의 2-클로로-9-시클로펜틸-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -10), 0.096 g (0.00058 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 1 mL 의 에탄올, 3 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도에서 하룻밤 가열했다. 냉각시, 침전물이 형성되어, 이를 여과로 수집하여, 0.14 g 의 4-(9-시클로펜틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-10) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
실시예 13
4-(9-시클로펜틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-11)
0.140 g (0.00034 mole) 의 4-(9-시클로펜틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-10), 0.156 g (0.00041 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.178 mL (0.00102 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 2.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 0.046 g (0.00041 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.130 g 의 4-(9-시클로펜틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-11) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 14
( rac )-4-(9- 시클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시 -벤조산 (I-12)
단계 a
1.07 g (0.005 mole) 의 (rac)-2-시클로펜틸아미노메틸-부탄산 에틸 에스테르의 25 mL 의 수 중 용액을 0.97 g (0.005 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘의 25 mL 의 에틸 에테르 중 용액에 적가했다. 0 도에서, 1.0 g (0.010 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 이어서, 층들을 분리하고, 수성층을 30 mL 의 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 80:20) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.3 g 의 (rac)-2-{[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-메틸}-부탄산 에틸 에스테르 (IV -12) 를 수득했다.
단계 b
0.37 g (0.001 mole) 의 (rac)-2-{[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-메틸}-부탄산 에틸 에스테르의 5 mL 의 에탄올 중 용액에, 0.562 g (0.0025 mole) 의 염화제1석 디히드레이트 및 0.1 mL 의 염산을 첨가했다. 혼합물을 60 도로 2 시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 20 mL 의 수 중에 녹이고, 20 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 95:5) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.155 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-에틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -12) 을 백색 고체로서 수득했다.
단계 c
0.06 g (0.0002 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-에틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온, 1 mL 의 N,N-디메틸아세트아미드 및 0.019 mL (0.0003 mole) 의 요오도메탄의 혼합물에, 0 도에서, 오일 중 0.012 g (0.0003 mole) 의 60% 나트륨 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물을 첨가했다. 침전물을 여과로써 수집하여, 0.058 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-][1,4]디아제핀-6-온 (VII -12) 을 황색 고체로서 수득했다.
단계 d
0.058 g (0.00019 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -12), 0.038 g (0.00023 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 0.5 mL 의 에탄올, 2 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도까지 하룻밤 가열했다. 냉각시, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.046 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-12) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
실시예 15
( rac )-4-(9- 시클로펜틸 -7-에틸-5- 메틸 -6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시 -N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드 (I-13)
0.044 g (0.0001 mole) 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-12), 0.045 g (0.00012 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.052 mL (0.0003 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 1 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 0.017 g (0.00015 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.038 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-13) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 16
( rac )-4-(9- 시클로펜틸 -5,7- 디에틸 -6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시 -벤조산 (I-14)
단계 a
0.045 g (0.00015 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-에틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -12), 1 mL 의 N,N-디메틸아세트아미드 및 0.018 mL (0.000225 mole) 의 요오도에탄의 혼합물에, 0 도에서, 오일 중 0.009 g (0.000225 mole) 의 60% 나트륨 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 10 mL 의 물을 첨가했다. 침전물을 여과로써 수집하여, 0.042 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디에틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-][1,4]디아제핀-6-온 (VII -14) 을 황색 고체로서 수득했다.
단계 b
0.042 g (0.00013 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-에틸-5-에틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -14), 0.026 g (0.00016 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 0.5 mL 의 에탄올, 2 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도로 하룻밤 가열했다. 냉각시, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.037 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디에틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-14) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
실시예 17
( rac )-4-(9-시클로펜틸-5,7- 디에틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-15)
0.037 g (0.00008 mole) 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-7-에틸-5-에틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-14), 0.037 g (0.00012 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.042 mL (0.00024 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 1 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 0.014 g (0.00012 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.038 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디에틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-15) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 18
( rac )-4-(9-시클로펜틸-5-메틸-6-옥소-7- 프로필 -6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-16)
단계 a
1.14 g (0.005 mole) 의 (rac)-2-시클로펜틸아미노메틸-펜탄산 에틸 에스테르의 25 mL 의 수 중 용액을 0.97 g (0.005 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘의 25 mL 의 에틸 에테르 중 용액에 적가했다. 0 도에서, 1.0 g (0.010 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 층들을 이후에 분리하고, 수성층을 30 mL 의 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 80:20) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.4 g 의 (rac)-2-{[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-메틸}-펜탄산 에틸 에스테르 (IV -16) 를 수득했다.
단계 b
0.384 g (0.001 mole) 의 (rac)-2-{[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-메틸}-펜탄산 에틸 에스테르 (IV -16) 의 5 mL 의 에탄올 중 용액에, 0.562 g (0.0025 mole) 의 염화제1석 디히드레이트 및 0.1 mL 의 염산을 첨가했다. 혼합물을 60 도로 2 시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 20 mL 의 수 중에서 녹이고, 20 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하에서 농축했다. 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 95:5) 으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.210 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-프로필-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -16) 을 백색 고체로서 수득했다.
단계 c
0.210 g (0.00068 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-프로필-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI-16), 2 mL 의 N,N-디메틸아세트아미드 및 0.064 mL (0.001 mole) 의 요오도메탄의 혼합물에, 0 도에서, 오일 중 0.04 g (0.001 mole) 의 60% 나트륨 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물을 첨가했다. 침전물을 여과로써 수집하여, 0.208 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5-메틸-7-프로필-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-][1,4]디아제핀-6-온 (VII -16) 을 황색 고체로서 수득했다.
단계 d
0.208 g (0.00065 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5-메틸-7-프로필-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -16), 0.13 g (0.00078 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 0.5 mL 의 에탄올, 2 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도에서 하룻밤 가열했다. 냉각시, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.205 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5-메틸-7-프로필-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-16) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
실시예 19
( rac )-4-(9-시클로펜틸-5-메틸-6-옥소-7- 프로필 -6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-17)
0.200 g (0.00044 mole) 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5-메틸-7-프로필-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-16), 0.200 g (0.00053 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.230 mL (0.0013 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 2 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음 0.075 g (0.00066 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 다음, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.186 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5-메틸-7-프로필-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-17) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 20
( rac )-4-(9-시클로헥실-7-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-18)
단계 a
2.73 g (0.010 mole) 의 (rac)-3-시클로헥실-아미노-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르 아세트산 염, 1.94 g (0.010 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘, 50 mL 의 에틸 아세테이트 및 25 mL 의 물의 혼합물에, 3.0 g (0.030 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 50 mL 의 에틸 아세테이트 및 50 mL 의 물로 희석했다. 수성층을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 에틸 아세테이트층을 100 mL 의 염수로 세정, 조합, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-에틸 아세테이트 (95:5) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2.27 g 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로헥실-아미노]-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르 (IV -18) 를 담황색 오일로서 수득했다.
단계 b
2.27 g (0.0061 mole) 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로헥실-아미노]-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르의 40 mL 의 아세트산 중 용액에, 2.0 g (0.0358 g-원자) 의 철 분말을 첨가했다. 혼합물을 80 도에서 2 시간 동안 가열한 다음 여전히 뜨거울 동안에 Celite 를 통해 여과했다. 필터케이크를 100 mL 의 에틸 아세테이트로 세정하고, 조합된 여과물을 100 mL 의 물, 100 mL 의 7.4 M 수산화암모늄, 50 mL 의 물에 이어, 100 mL 의 염수로 순차적으로 세정했다. 수성층을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 다시 세정하고, 조합된 에틸 아세테이트층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디클로로메탄 (1:1) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 디클로로메탄-헥산으로부터 결정화하여, 1.48 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로헥실-7-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI-18) 을 백색 침상 (needle) 으로 수득했다.
단계 c
3.43 g (0.030 mole) 의 4-아미노-1-메틸피페리딘, 4.58 g (0.045 mole) 의 트리에틸아민 및 75 mL 의 테트라히드로푸란의 얼음 냉각 용액에, 6.44 g (0.0347 mole) 의 4-니트로벤조일 클로라이드의 25 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 다음, 50 mL 의 물 및 100 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석했다. 추가 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 200 mL 의 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 에틸 아세테이트층을 200 mL 의 물, 200 mL 의 염수로 세정하고, 조합, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 4.34 g 의 N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-니트로-벤즈아미드를 회백색 분말로서 수득했다.
4.34 g (0.0165 mole) 의 N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-니트로-벤즈아미드, 0.50 g 의 탄소 상 10% 팔라듐 촉매, 200 mL 의 에탄올 및 30 mL 의 테트라히드로푸란의 용액을 수소 분위기 하 4 시간 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 Celite 를 통해 여과시키고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 메탄올 - 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 2.21 g 의 4-아미노-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드를 회백색 결정으로서 수득했다.
0.050 g (0.00017 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로헥실-7-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -18), 0.040 g (0.00017 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드, 0.050 g (0.00026 mole) 의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 4.0 mL 의 2-프로파놀의 용액을 180 도에서 1.5 시간 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴 - 0.075% 트리플루오로아세트산 함유수로 용리하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여, 0.045 g 의 (rac)-4-(9-시클로헥실-7-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 트리플루오로-아세트산 염을 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C28H39N7O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 522.3187. 실측치: 522.3188.
0.045 g 의 (rac)-4-(9-시클로헥실-7-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 트리플루오로-아세트산 염의 테트라히드로푸란 중 현탁액에, 0.2 g 의 SilicaBond Carbonate (Silicycle) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0-75:25) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.020 g 의 (rac)-4-(9-시클로헥실-7-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-18) 를 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C28H39N7O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 522.3187. 실측치: 522.3187.
실시예 21
( rac )-4-(9- 시클로헥실 -5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시 -N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미 드 (I-19)
단계 a
0.48 g (0.0016 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로헥실-7-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -18), 0.2 mL (0.0032 mole) 의 요오도메탄 및 5 mL 의 디메틸포름아미드의 얼음 냉각 용액에, 0.13 g (0.0032 mole) 의 나트륨 히드라이드의 60% 오일 분산액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 100 mL 의 물을 첨가하고, 혼합물을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 100 mL 의 염수로 세정, 조합, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 및 감압하 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-에틸 아세테이트 (85:15) 으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 디클로로메탄 - 헥산으로 재결정화하여, 0.41 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로헥실-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -19) 을 백색 침상으로 수득했다.
단계 b
0.050 g (0.00016 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로헥실-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -19), 0.040 g (0.00016 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드, 0.050 g 의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트의 4.0 mL 의 2-프로파놀 중 용액을 200 도에서 1 시간 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열했다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 - 0.075% 트리플루오로아세트산 함유수로 용리하는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여, 0.066 g 의 (rac)-4-(9-시클로헥실-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염을 백색 분말로서 수득했다. 0.066 g 의 (rac)-4-(9-시클로헥실-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염의 테트라히드로푸란 중 현탁액에, 0.25 g 의 SilicaBond Carbonate (Silicycle) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0-75:25) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.041 g 의 (rac)-4-(9-시클로헥실-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-19) 를 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C29H41N7O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 536.3344. 실측치: 536.3343.
실시예 22
4-(9- 시클로헥실 -5- 메틸 -6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시 -N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드 (I-20)
단계 a
1.32 g (0.0058 mole) 의 4-시클로헥실아미노-프로판산 tert-부틸 에스테르의 5 mL 의 아세토니트릴 중 용액을 1.24 g (0.0064 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘, 1.16 g (0.0116 mole) 의 중탄산칼륨 및 20 mL 의 아세토니트릴의 혼합물에 주위 온도에서 45 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반한 다음, 30 mL 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 혼합물을 여과, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (100:0-90:10) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.53 g 의 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로헥실-아미노]-프로판산 tert-부틸 에스테르 (IV -20) 를 수득했다.
단계 b
1.53g (0.004 mole) 의 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로헥실-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (IV -20) 의 20 mL 의 에틸 아세테이트 중 용액을 10 분에 걸쳐 2.69 g (0.012 mole) 의 염화제1석 디히드레이트, 12 mL 의 에탄올 및 0.5 mL 의 염산의 혼합물에 분획하여 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 교반한 다음, 30 mL 의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 92:8) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.47 g 의 2-클로로-9-시클로헥실-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -20) 을 수득했다.
단계 c
0.12 g (0.00042 mole) 의 2-클로로-9-시클로헥실-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -20), 0.469 g (0.00144 mole) 의 세슘 카르보네이트, 0.135 g (0.00096 mole) 의 요오도메탄 및 1 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반한 다음, 5 mL 의 물로 희석했다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 고체를 여과로 수집하여, 2-클로로-9-시클로헥실-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -20) 을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용했다.
단계 d
이전 단계에서 수득한 2-클로로-9-시클로헥실-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -20), 1 mL 의 에탄올, 1 mL 의 3M 염산 및 0.071 g (0.00042 mole) 의 4-아미노-3-메톡시벤조산의 혼합물을 100 도에서 3 시간 동안 밀봉 용기에서 가열했다. 냉각된 혼합물을 2 mL 의 물로 희석하고, 고체를 여과로 수집하여, 0.042 g 의 4-(9-시클로헥실-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-20a) 을 수득했다.
단계 e
0.041 g (0.00096 mole) 의 4-(9-시클로헥실-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-20a), 0.046 g (0.00012 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.021 g (0.00019 mole) 의 4-아미노-1-메틸피페리딘, 0.05 mL 의 트리에틸아민 및 1.5 mL 의 디클로로메탄의 혼합물을 주위 온도에서 2.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.0072 g 의 4-(9-시클로헥실-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-20) 를 수득했다.
실시예 23
4-(9-시클로펜틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-21)
단계 a
0.053 g (0.0002 mole) 의 2-클로로-9-시클로펜틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -10), 0.04 g (0.00024 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 0.5 mL 의 에탄올, 2 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도로 하룻밤 가열했다. 냉각시, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.049 g 의 4-(9-시클로펜틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산을 회백색의 고체로서 수득했다.
단계 b
0.04 g (0.0001 mole) 의 4-(9-시클로펜틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산, 0.042 g (0.00011 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.061 mL (0.00035 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 2.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 0.019 g (0.00015 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제해 0.035 g 의 4-(9-시클로펜틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-21) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 24
4-(9-벤질-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-22)
단계 a
1.04 g (0.005 mole) 의 3-벤질아미노-프로판산 에틸 에스테르의 20 mL 의 수 중 용액을 0.97 g (0.005 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘의 20 mL 의 에틸 에테르 중 용액에 적가했다. 0 도에서, 1.0 g (0.010 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 그 후에 층들을 분리하고, 수성층을 30 mL 의 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 90:10) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.70 g 의 3-[벤질-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (IV -22) 를 수득했다.
단계 b
1.1 g (0.003 mole) 의 3-[벤질-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (IV -22) 의 20 mL 의 에탄올 중 용액에, 1.7 g (0.0075 mole) 의 염화제1석 디히드레이트 및 0.5 mL 의 염산을 첨가했다. 혼합물을 60 도에서 2 시간 가열했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 50 mL 의 수중에 녹이고, 50 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 95:5) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.16 g 의 9-벤질-2-클로로-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -22) 을 백색 고체로서 수득했다.
단계 c
0.144 g (0.0005 mole) 의 9-벤질-2-클로로-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -22), 1 mL 의 N,N-디메틸아세트아미드 및 0.047 mL (0.00075 mole) 의 요오도메탄의 혼합물에, 0 도에서, 0.03 g (0.00075 mole) 의 오일 중 60% 나트륨 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 20 mL 의 물을 첨가했다. 침전물을 여과로써 수집하여, 0.134 g 의 9-벤질-2-클로로-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -22) 을 황색 고체로서 수득했다.
단계 d
0.06 g (0.0002 mole) 의 9-벤질-2-클로로-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -22), 0.04 g (0.00024 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 0.5 mL 의 에탄올, 2 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도에서 하룻밤 가열했다. 냉각시, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.056 g 의 4-(9-벤질-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-22a) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
단계 e
0.056 g (0.00013 mole) 의 4-(9-벤질-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노)-3-메톡시-벤조산, 0.054 g (0.00014 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.079 mL (0.00046 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 2.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 0.022 g (0.0002 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.045 g 의 4-(9-벤질-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-22) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 25
4-(9-시클로부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-23)
단계 a
1.9 g (0.011 mole) 의 3-시클로부틸아미노프로판산 에틸 에스테르의 7 mL 의 아세토니트릴 중 용액을 1.74 g (0.09 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘 및 2.07g (0.021 mole) 의 중탄산칼륨 및 20 mL 의 아세토니트릴의 혼합물에 주위 온도에서 45 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 다음, 45 mL 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 혼합물을 여과, 감압하에서 농축하고, 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 90:10) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 1.7 g 의 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로부틸-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (IV -23) 를 수득했다.
단계 b
1.7 g (0.0052 mole) 의 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로부틸-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (IV -23) 의 10 mL 의 에틸 아세테이트 중 용액을 3.5 g (0.016 mole) 의 염화제1석 디히드레이트의 12 mL 의 에틸 아세테이트 및 1 mL 의 염산 중 현탁액에 1 시간에 걸쳐 주위 온도에서 첨가했다. 혼합물을 추가 시간 동안 교반한 다음, 30 mL 의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (80:20 - 0:100) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.87 g 의 2-클로로-9-시클로부틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -23) 을 수득했다.
단계 c
0.127 g (0.0005 mole) 의 2-클로로-9-시클로부틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -23), 0.442 g (0.0014 mole) 의 세슘 카르보네이트 및 0.13 g (0.0009 mole) 의 요오도메탄의 1 mL 의 디메틸포름아미드 중 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반한 다음, 2 mL 의 물을 첨가하고, 혼합물을 추가 10 분 동안 교반했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여, 2-클로로-9-시클로부틸-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -23) 을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 d
단계 c 에서 수득한 2-클로로-9-시클로부틸-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -23), 1 mL 의 에탄올 및 1 mL 의 3M 염산의 현탁액에, 0.084 g (0.0005 mole) 의 1-아미노-3-메톡시-벤조산을 첨가했다. 혼합물을 100 도에서 3 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 2 mL 의 물로 희석하고, 고체를 여과로 수집하여, 0.020 g 의 4-(9-시클로부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-23) 을 수득했다.
실시예 26
4-(9-시클로부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-24)
0.059 g (0.00015mole) 의 4-(9-시클로부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-23), 0.07 g (0.000185 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.05 mL (0.0004 mole) 의 4-아미노-1-메틸피페리딘, 0.1 mL 의 트리에틸아민 및 3 mL 의 디클로로메탄의 혼합물을 2.5 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.018 g 의 4-(9-시클로부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-24) 를 수득했다.
실시예 27
9-시클로부틸-2-(2-메톡시-페닐 아미노 )-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (I-25)
0.23 g (0.00085 mole) 의 4-(9-시클로부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-24) 및 3 mL 의 1M 염산의 혼합물을 180 도에서 45 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열했다. 냉각된 혼합물을 2 mL 의 물, 3 mL 의 메탄올 및 2 mL 의 아세토니트릴로 희석한 후, 15 분 동안 교반했다. 고체를 여과로 제거하고, 수성 용액을 염기성으로 만들었다 (pH >10). 형성된 고체를 수집하고, 물로 세정한 다음, 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.037 g 의 9-시클로부틸-2-(2-메톡시-페닐아미노)-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (I-25) 을 수득했다.
실시예 28
( rac )-9- 시클로헥실 -5,7-디메틸-2-(2-피리딘-4-일- 벤조옥사졸 -5- 일아미노 )-5,7,8,9-테 트 라히드로- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -6-온 (I-26)
단계 a
2.03 g (0.00842 mole) 의 5-니트로-2-피리딘-4-일-벤조옥사졸 (R. D. Haugwitz, et al., J. Med. Chem., 1982, 25, 969-74.) 의 메탄올 (150 mL) 중 용액에, 0.2 g 의 탄소 상 10 % 팔라듐 촉매를 첨가했다. 혼합물을 Parr 수소화 반응기 상 50 psi 에서 2 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과해내고, 용액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0-80:20) 으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.5 g 의 2-피리딘-4-일-벤조옥사졸-5-일아민을 수득했다.
HRMS (ES+) m/z C12H9N3O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 212.0819. 실측치: 212.0818.
단계 b
0.05 g (0.00016 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로헥실-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -19), 0.034 g, 0.00016 mole) 의 2-피리딘-4-일-벤조옥사졸-5-일아민, 0.047 g, (0.00024 mole) 의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 4 mL 의 2-프로파놀의 용액을 180 도에서 2 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열했다. 반응 혼합물을 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 2 회 세정했다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 95:5) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.047 g 의 (rac)-9-시클로헥실-5,7-디메틸-2-(2-피리딘-4-일-벤조옥사졸-5-일아미노)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제-핀-6-온 (I-26) 을 수득했다. HRMS (ES+) m/z C27H29N7O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 484.2456. 실측치: 484.2456.
실시예 29
( rac )-4-[5,7- 디메틸 -9-(3-메틸-부틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 ]-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-27)
단계 a
0.94 g (0.005 mole) 의 (rac)-2-메틸-3-(3-메틸-부틸아미노)-프로판산 메틸 에스테르, 0.97 g (0.005 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘, 25 mL 의 에틸 아세테이트 및 12.5 mL 의 물의 혼합물에, 1.5 g (0.015 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 50 mL 의 에틸 아세테이트 및 50 mL 의 물로 희석했다. 층을 분리하고, 수성 층을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 100 mL 의 염수로 세정, 조합, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-에틸 아세테이트 (100:0-97:3) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.06 g 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(3-메틸-부틸)-아미노]-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르 (IV -27) 를 담황색 오일로서 수득했다.
단계 b
1.06 g (0.0031 mole) 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(3-메틸-부틸)-아미노]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (IV -27) 의 20 mL 의 아세트산 중 용액에, 1.0 g (0.0179 g-원자) 의 철 분말을 첨가했다. 혼합물을 80 도에서 2 시간 동안 가열한 다음 여전히 뜨거울 동안에 Celite 를 통해 여과했다. 필터케이크를 100 mL 의 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 세정하고, 조합된 여과물을 100 mL 의 물, 100 mL 의 7.4 M 수산화암모늄, 100 mL 의 물 및 100 mL 의 염수로 순차적으로 세정했다. 수성층을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 에틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디클로로메탄 (1:1) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.61 g 의 (rac)-2-클로로-7-메틸-9-(3-메틸-부틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -27) 을 백색 결정질 고체로서 수득했다.
단계 c
0.61 g, (0.00216 mole) 의 (rac)-2-클로로-7-메틸-9-(3-메틸-부틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -27), 0.2 mL (0.00324 mole) 의 요오도메탄 및 7 mL 의 N,N-디메틸-포름아미드의 혼합물에, 0 도에서, 0.13 g (0.00324 mole) 의 나트륨 히드라이드, 미네랄 오일 중 60 % 분산액을 첨가했다. 혼합물을 0 도에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 분배했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 60:40) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.61 g 의 (rac)-2-클로로-5,7-디메틸-9-(3-메틸-부틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII-27) 을 수득했다. HRMS (ES+) m/z C14H21ClN4O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 297.1477. 실측치: 297.1476.
단계 d
0.05 g, (0.00017 mole) 의 (rac)-2-클로로-5,7-디메틸-9-(3-메틸-부틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -27), 0.044 g, (0.00017 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드, 0.049 g, (0.00026 mole) 의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 4 mL 의 2-프로파놀의 용액을 180 도에서 2 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 2 회 세정했다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 75:25) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.049 g 의 (rac)-4-[5,7-디메틸-9-(3-메틸-부틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-27) 를 수득했다. HRMS (ES+) m/z C28H41N7O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 524.3344. 실측치: 524.3342.
실시예 30
4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-페닐-벤즈아미드 (I-28)
0.25 g (0.00089 mole) 의 2-클로로-9-시클로헥실-5,7,8,9-테트라히드로피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -20), 0.0022 g (0.0013 mole) 의 4-아미노-3-메톡시벤조산 및 3 mL 의 1 M 염산의 혼합물을 100 도에서 1.5 시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열했다. 냉각 후, 고체를 여과로 수집하여, 0.235 g 의 4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-28a) 을 수득했다.
0.04 g (0.000095 mole) 의 4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-메톡시-벤조산 (I-28a), 0.055 g (0.00015 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.014 mL (0.00015 mole) 의 아닐린, 0.04 mL 의 트리에틸아민 및 2 mL 의 디클로로메탄의 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 1 mL 의 물 다음에 1.1 mL 의 0.34 M 수산화나트륨으로 세정했다. 디클로로메탄층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제해, 0.011 g 의 4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-페닐-벤즈아미드 (I-28) 를 수득했다.
실시예 31
4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-29)
0.04 g (0.000095 mole) 의 4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-메톡시-벤조산 (I-28a), 0.055 g (0.00015 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.017 mL (0.00014 mole) 의 4-아미노-1-메틸피페리딘, 0.04 mL 의 트리에틸아민 및 2 mL 의 디클로로메탄의 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 1 mL 의 물 다음에 1.1 mL 의 0.34 M 수산화나트륨으로 세정했다. 디클로로메탄층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.011 g 의 4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-29) 를 수득했다.
실시예 32
4-(9- 시클로헥실 -6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시 -N-프로필- 벤즈아미드 (I-30)
0.04 g (0.000095 mole) 의 4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-메톡시-벤조산 (I-28a), 0.055 g (0.00015 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.015 mL (0.00018 mole) 의 프로필아민, 0.04 mL 의 트리에틸아민 및 2 mL 의 디클로로메탄의 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 1 mL 의 물 다음에 1.1 mL 의 0.34 M 수산화나트륨으로 세정했다. 디클로로메탄 층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.028 g 의 4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-프로필-벤즈아미드 (I-30) 를 수득했다.
실시예 33
9- 시클로헥실 -2-[2- 메톡시 -4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐아미노 ]-5,7,8,9- 테트라히드로 - 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -6-온 (I-31)
0.04 g (0.000095 mole) 의 4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-메톡시-벤조산 (I-28a), 0.055 g (0.00015 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.015 mL (0.00017 mole) 의 모르폴린, 0.04 mL 의 트리에틸아민 및 2 mL 의 디클로로메탄의 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 1 mL 의 물 다음에 1.1 mL 의 0.34 M 수산화나트륨으로 세정했다. 디클로로메탄층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.0069 g 의 9-시클로헥실-2-[2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (I-31) 을 수득했다.
실시예 34
9-시클로헥실-2-[2-메톡시-4-(피페리딘-1- 카르보닐 )-페닐 아미노 ]-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (I-32)
0.04 g (0.000095 mole) 의 4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-메톡시-벤조산 (I-28a), 0.055 g (0.00015 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.015 mL (0.00015 mole) 의 피페리딘, 0.04 mL 의 트리에틸아민 및 2 mL 의 디클로로메탄의 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 1 mL 의 물 다음에 1.1 mL 의 0.34 M 수산화나트륨으로 세정했다. 디클로로메탄층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.0170 g 의 9-시클로헥실-2-[2-메톡시-4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (I-32) 을 수득했다.
실시예 35
4-(9- 시클로헥실 -6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시 -N-( 테트라히드로 -피란-4-일)- 벤즈아미드 (I-33)
0.04 g (0.000095 mole) 의 4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-메톡시-벤조산 (I-28a), 0.055 g (0.00015 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.015 mL (0.00015 mole) 의 테트라히드로-피란-4-일아민, 0.04 mL 의 트리에틸아민 및 2 mL 의 디클로로메탄의 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 1 mL 의 물 다음에 1.1 mL 의 0.34 M 수산화나트륨으로 세정했다. 디클로로메탄층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.015 g 의 4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(테트라히드로-피란-4-일)-벤즈아미드 (I-33) 를 수득했다.
실시예 36
4-(9-시클로부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤즈아미드 (I-34)
0.047 g (0.00012 mole) 의 4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-메톡시-벤조산 (I-28a), 0.050 g (0.00013 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.1 g (0.0019 mole) 의 암모늄 클로라이드, 0.15 mL 의 트리에틸아민 및 2 mL 의 디클로로메탄의 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 3 mL 의 디클로로메탄으로 희석하고, 2.5 mL 의 0.2 M 수산화나트륨으로 세정했다. 디클로로메탄층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.036 g 의 4-(9-시클로부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤즈아미드 (I-34) 를 수득했다.
실시예 37
4-(9- 시클로부틸 -5- 메틸 -6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시 -N,N-디메틸- 벤즈아미드 (I-35)
0.047 g (0.00012 mole) 의 4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-메톡시-벤조산 (I-28a), 0.050 g (0.00013 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 테트라히드로푸란 중 0.1 mL (0.0002 mole) 의 2M 디메틸아민, 0.075 mL 의 트리에틸아민 및 2 mL 의 디클로로메탄의 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 3 mL 의 디클로로메탄으로 희석하고, 2.5 mL 의 0.2 M 수산화나트륨으로 세정했다. 디클로로메탄층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.033 g 의 4-(9-시클로부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N,N-디메틸-벤즈아미드 (I-35) 를 수득했다.
실시예 38
4-(9- 시클로부틸 -5- 메틸 -6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-N-(3- 이미다졸 -1-일-프로필)-3- 메톡시 - 벤즈아미드 (I-36)
0.047 g (0.00012 mole) 의 4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-메톡시-벤조산 (I-28a), 0.050 g (0.00013 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.05 g (0.0004 mole) 의 3-이미다졸-1-일-프로필아민, 0.075 mL 의 트리에틸아민 및 2 mL 의 디클로로메탄의 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 3 mL 의 디클로로메탄으로 희석하고, 2.5 mL 의 0.2 M 수산화나트륨으로 세정했다. 디클로로메탄층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.034 g 의 4-(9-시클로부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드 (I-36) 를 수득했다.
실시예 39
4-(9-시클로부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-피리딘-4-일-벤즈아미드 (I-37)
0.047 g (0.00012 mole) 의 4-(9-시클로헥실-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-메톡시-벤조산 (I-28a), 0.050 g (0.00013 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.05 g (0.0005 mole) 의 4-아미노피리딘, 0.075 mL 의 트리에틸아민 및 2 mL 의 디클로로메탄의 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 3 mL 의 디클로로메탄으로 희석하고, 2.5 mL 의 0.2 M 수산화나트륨으로 세정했다. 디클로로메탄층을 감압하에서 농축하고, 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.028 g 의 4-(9-시클로부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-피리딘-4-일-벤즈아미드 (I-37) 를 수득했다.
실시예 40
4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리 메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-38)
단계 a
5.02 g (0.025 mole) 의 3-시클로펜틸아미노-2,2-디메틸-프로판산 메틸 에스테르, 5.30 g (0.0276 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘 및 100 mL 의 에테르의 혼합물에, 20 mL 의 물 및 5.00 g (0.050 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 생성된 2 층 혼합물을 분리하고, 수성 층을 20 mL 의 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 에테르 추출물을 20 mL 의 수성 탄산나트륨으로, 2 회 20 mL 의 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 8.60 g 의 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-2,2-디메틸-프로판산 메틸 에스테르 (IV-38) 를 황색 고체로서 수득했다.
단계 b
27.32 g (0.0767 mole) 의 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-2,2-디메틸-프로판산 메틸 에스테르 (IV -38), 8.21 g 의 탄소 상 5% 팔라듐 촉매 및 700 mL 의 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 분위기 하에서, 반응이 종료될 때까지 교반했다. 생성 혼합물을 Celite 를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세정하고, 여과액을 감압하에서 농축하여, 25.33 g 의 3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-2,2-디메틸-프로판산 메틸 에스테르 (V-38) 를 담갈색 오일로서 수득했다.
단계 c
단계 c 에서 수득한 25.33 g 의 3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-2,2-디메틸-프로판산 메틸 에스테르, 600 mL 의 에탄올 및 12 mL 의 아세트산의 용액을 8 시간 동안 가열 환류한 다음 감압하에서 농축했다. 잔류물을 750 mL 의 디클로로메탄 및 250 mL 의 수성 탄산나트륨으로 분배했다. 수성 층을 300 mL 의 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 250 mL 의 염수로 2 회 세정하고, 감압하에서 농축해 21.76 g 의 갈색 고체를 수득했다. 잔류물을 150 mL 의 에테르로 분쇄하여, 18.43 g 의 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -38) 을 담황색 고체로서 수득했다.
단계 d
18.43 g (0.187 mole) 의 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -38) 및 500 mL 의 디메틸포름아미드의 용액에, 26.6 g (0.187 mole) 의 요오도메탄 및 30.6 g (0.0939 mole) 의 세슘 카르보네이트를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 이후에 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 500 mL 의 에틸 아세테이트 및 200 mL 의 물로 분배했다. 수성층을 200 mL 의 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여, 18.47 g 의 2-클로로-9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -38) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
단계 e
25.26 g (0.0818 mole) 2-클로로-9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -38), 15.35 g (0.0900 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 300 mL 의 에탄올 및 1200 mL 의 1M 염산의 혼합물을 17 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 18.7 g 의 4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-38) 을 백색 고체로서 수득했다.
실시예 41
4-(9- 시클로펜틸 -5,7,7- 트리메틸 -6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시 -N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드 (I-39)
16.67 g (0.0379 mole) 의 4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-38) 의 500 mL 의 디메틸포름아미드 중 현탁액에, 8.26 g (0.0612 mole) 의 1-히드록시벤조트리아졸, 22.44 g (0.0592 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트를 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 6.60 g (0.0580 mole) 의 4-아미노-1-메틸피페리딘을 첨가했다. 반응 혼합물을 추가 한 시간 교반한 다음 감압하에서 농축했다. 잔류물을 800 mL 의 에틸 아세테이트 및 200 mL 의 물로 분배했다. 수성층을 300 mL 의 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합된 유기 추출물을 1 M 수산화나트륨로 3 회, 200 mL 의 염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올-이소프로필아민 (190:10:1 - 160:40:1) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 15.32 g 의 4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-39) 를 수득했다.
실시예 42
3- 메톡시 -4-[9-(2- 메톡시 -에틸)-5- 메틸 -6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 ]-N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드 (I-40)
단계 a
2.23 g (0.011 mole) 의 3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로판산 tert-부틸 에스테르의 20 mL 의 수 중 용액을 1.94 g (0.01 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘의 20 mL 의 에틸 에테르 중 용액에 첨가했다. 0 도에서, 2.0 g (0.010 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 이후에, 층들을 분리하고, 수성층을 30 mL 의 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하에서 농축했다. 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 85:15) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3.3 g 의 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로판산 tert-부틸 에스테르 (IV -40) 를 수득했다.
단계 b
3.3 g (0.0092 mole) 의 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-프로판산 tert-부틸 에스테르 (IV -40) 의 30 mL 의 에탄올 중 용액에, 5.2 g (0.023 mole) 의 염화제1석 디히드레이트 및 1 mL 의 염산을 첨가했다. 혼합물을 60 도까지 2 시간 동안 가열한 다음 감압하에서 농축했다. 잔류물을 50 mL 의 물에 녹이고, 50 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 95:5) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 0.84 g 의 2-클로로-9-(2-메톡시-에틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -40) 을 백색 고체로서 수득했다.
단계 c
0.102 g (0.0004 mole) 의 2-클로로-9-(2-메톡시-에틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -40), 1 mL 의 N,N-디메틸아세트아미드 및 0.037 mL (0.0006 mole) 의 요오도메탄의 혼합물에, 0 도에서, 0.024 g (0.0006 mole) 의 오일 중 60% 나트륨 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 20 mL 의 물을 첨가했다. 침전물을 여과로써 수집하여, 0.087 g 의 2-클로로-9-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -40) 을 황색 고체로서 수득했다.
단계 d
0.108 g (0.0004 mole) 의 2-클로로-9-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -40), 0.08 g (0.00048 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 0.5 mL 의 에탄올, 2 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도에서 하룻밤 가열했다. 냉각시, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.11 g 의 3-메톡시-4-[9-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-벤조산 (I-40a) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
단계 e
0.11 g (0.00027 mole) 의 3-메톡시-4-[9-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-벤조산 (I-40a), 0.115 g (0.0003 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.166 mL (0.00096 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 2.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 0.047 g (0.00041 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.098 g 의 3-메톡시-4-[9-(2-메톡시-에틸)-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-40) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 43
( rac )-4-(9-시클로펜틸-5,7,8-트리 메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-41)
단계 a
1.07 g (0.005 mole) 의 (rac)-3-시클로펜틸아미노-2-메틸-부탄산 에틸 에스테르의 30 mL 의 수 중 용액을 0.97 g (0.005 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘의 30 mL 의 에틸 에테르 중 용액에 적가했다. 0 도에서, 1.0 g (0.010 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 교반했다. 층들을 이후에 분리하고, 수성층을 30 mL 의 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압하에서 농축했다. 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 80:20) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.4 g 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-2-메틸-부탄산 에틸 에스테르 (IV -41) 를 수득했다.
단계 b
1.2 g (0.0032 mole) 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-2-메틸-부탄산 에틸 에스테르 (IV -41) 의 20 mL 의 에탄올 중 용액에, 1.82 g (0.0081 mole) 의 염화제1석 디히드레이트 및 0.5 mL 의 염산을 첨가했다. 혼합물을 60 도까지 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 50 mL 의 수 중에서 녹이고, 50 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 유기물을 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 95:5) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.36 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7,8-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -41) 을 백색 고체로서 수득했다.
단계 c
0.09 g (0.0003 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7,8-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -41), 1 mL 의 N,N-디메틸아세트아미드 및 0.028 mL (0.00045 mole) 의 요오도메탄의 혼합물에, 0 도에서, 0.027 g (0.00045 mole) 의 오일 중 60% 나트륨 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 20 mL 의 물을 첨가했다. 침전물을 여과로써 수집하여, 0.092 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7,8-트리메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -41) 을 황색 고체로서 수득했다.
단계 d
0.092 g (0.0003 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7,8-트리메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -41), 0.1 g (0.00036 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 0.5 mL 의 에탄올, 2 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도에서 하룻밤 가열했다. 냉각시, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.095 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7,8-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-41a) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
단계 e
0.095 g (0.00022 mole) 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7,8-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-41a), 0.90 g (0.00024 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.132 mL (0.0076 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 2.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 0.037 g (0.00033 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 80:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.086 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7,8-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-41) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 44
( rac )-4-(9-벤질-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-42)
단계 a
2.73 g (0.010 mole) 의 (rac)-3-벤질아미노-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르, 1.84 g (0.010 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘, 50 mL 의 에틸 아세테이트 및 25 mL 의 물의 혼합물에, 3.0 g (0.030 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 50 mL 의 에틸 아세테이트 및 50 mL 의 물로 희석했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 100 mL 의 염수로 세정, 조합, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-에틸 아세테이트 (100:0-97:3) 으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2.55 g 의 (rac)-3-[벤질-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-아미노]-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르 (IV -42) 를 담황색 오일로서 수득했다.
단계 b
2.55 g (0.007 mole) 의 (rac)-3-[벤질-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-아미노]-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르의 50 mL 의 아세트산 중 용액에, 2.550 g (0.0457 g-원자) 의 철 분말을 첨가했다. 혼합물을 80 도에서 2 시간 동안 가열한 다음, 여전히 뜨거울 동안에 Celite 를 통해 여과했다. 필터케이크를 200 mL 의 에틸 아세테이트로 세정하고, 조합된 여과액을 200 mL 의 물, 200 mL 의 7.4 M 수산화암모늄, 200 mL 의 물 및 200 mL 의 염수로 순차적으로 세정했다. 수성 층을 200 mL 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 에틸 아세테이트 층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로 재결정화하여, 0.61 g 의 (rac)-9-벤질-2-클로로-7-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -42) 을 회백색 결정질 고체로서 수득했다.
단계 c
1.38 g (0.0046 mole) 의 (rac)-9-벤질-2-클로로-7-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -42), 0.43 mL (0.0068 mole) 의 요오도메탄 및 15 mL 의 디메틸포름아미드의 얼음 냉각된 혼합물에, 0.27 g (0.0068 mole) 의 나트륨 히드라이드의 60% 오일 분산액을 첨가했다. 혼합물을 0 도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 분배했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (100:0-60:40) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.36 g 의 (rac)-9-벤질-2-클로로-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4] 디아제핀-6-온을 백색 분말로서 수득했다 (VII -42). HRMS (ES+) m/z C16H17ClN4O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 317.1164. 실측치: 317.1162.
단계 d
0.050 g (0.00016 mole) 의 (rac)-9-벤질-2-클로로-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -42), 0.042 g (0.00016 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드, 0.046 g (0.00024 mole) 의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트의 4.0 mL 의 2-프로파놀 중 용액을 180 도에서 2 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 2 회 세정했다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압하 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0-75:25) 으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.0451 g 의 (rac)-4-(9-벤질-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-42) 를 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C30H37N7O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 544.3031. 실측치: 544.3031.
실시예 45
4-(9-이소 프로필 -5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-43)
단계 a
0.935 g (0.005 mole) 의 3-이소프로필아미노-프로판산 tert-부틸 에스테르의 20 mL 의 수 중 용액을 0.97 g (0.005 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘의 20 mL 의 에틸 에테르 중 용액에 적가했다. 0 도에서, 1.0 g (0.010 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 이어서 층들을 분리하고, 수성 층을 30 mL 의 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 80:20) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제해, 1.6 g 의 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-이소프로필-아미노]-프로판산 tert-부틸 에스테르 (IV -43) 를 수득했다.
단계 b
50 mL 의 에틸 아세테이트 중 1.6 g (0.0045 mole) 의 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-이소프로필-아미노]-프로판산 tert-부틸 에스테르 (IV-43) 및 0.5 g 의 탄소 상 5% 팔라듐 촉매의 혼합물을 수소 흡수가 완료될 때까지 수소 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 디클로로메탄으로 세정했다. 감압하에서 여과액을 농축하여, 1.4 g 의 3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-이소프로필-아미노]-프로판산 tert-부틸 에스테르 (V-43) 를 수득했다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 c
50 mL 의 에탄올, 1 mL 의 아세트산 및 1.4 g 의 이전 단계에서 제조한 3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-이소프로필-아미노]-프로판산 tert-부틸 에스테르 (V-43) 의 혼합물을 하룻밤 가열 환류한 다음 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄으로 녹인 다음, 10% 중탄산나트륨 용액, 물로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 혼합물을 여과한 다음 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여, 0.85 g 의 2-클로로-9-이소프로필-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -43) 을 수득했다.
단계 d
0.096 g (0.0004 mole) 의 2-클로로-9-이소프로필-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -43), 1 mL 의 N,N-디메틸아세트아미드 및 0.037 mL (0.0006 mole) 의 요오도메탄의 혼합물에, 0 도에서, 0.024 g (0.0006 mole) 의 오일 중 60% 나트륨 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 20 mL 의 물을 첨가했다. 침전물을 여과로써 수집하여, 0.088 g 의 2-클로로-9-이소프로필-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -43) 을 황색 고체로서 수득했다.
단계 e
0.076 g (0.0003 mole) 의 2-클로로-9-이소프로필-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -43), 0.060 g (0.00036 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 0.5 mL 의 에탄올, 2 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도에서 하룻밤 가열했다. 냉각시, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.078 g 의 4-(9-이소프로필-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-43a) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
단계 f
0.077 g (0.0002 mole) 의 4-(9-이소프로필-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-43a), 0.091 g (0.00024 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.052 mL (0.0003 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 1.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음 0.034 g (0.0003 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.064 g 의 4-(9-이소프로필-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-43) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 46
4-(9-부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-44)
단계 a
1.01 g (0.005 mole) 의 3-부틸아미노-프로판산 tert-부틸 에스테르의 20 mL 의 수 중 용액을 0.97 g (0.005 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘의 20 mL 의 에틸 에테르 중 용액에 적가했다. 0 도에서, 1.0 g (0.010 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 다음에, 층들을 분리하고, 수성 층을 30 mL 의 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 90:10) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.6 g 의 3-[부틸-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (IV -44) 를 수득했다.
단계 b
50 mL 의 에틸 아세테이트 중 1.6 g (0.0045 mole) 의 3-[부틸-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (IV -44) 및 0.5 g 의 탄소 상 5% 팔라듐 촉매의 혼합물을 수소 흡수가 종료될 때까지 수소 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 필터 패드를 세정했다. 여과액을 감압하에서 농축하여, 1.3 g 의 3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-부틸-아미노]-프로판산 tert-부틸 에스테르 (V-44) 를 수득했다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 c
50 mL 의 에탄올, 1 mL 의 아세트산 및 1.3 g 의 이전 단계에서 제조한 3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-부틸-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (V-44) 의 혼합물을 하룻밤 가열 환류한 다음, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 10% 중탄산나트륨 용액, 물로 순차적으로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조했다. 혼합물을 여과한 다음 감압하에서 농축했다. 에테르로 잔류물을 분쇄하여, 0.90 g 의 9-부틸-2-클로로-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -44) 을 수득했다.
단계 d
0.102 g (0.0004 mole) 의 9-부틸-2-클로로-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -44), 1 mL 의 N,N-디메틸아세트아미드 및 0.037 mL (0.0006 mole) 의 요오도메탄의 혼합물에, 0 도에서, 0.024 g (0.0006 mole) 의 오일 중 60% 나트륨 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서 20 mL 의 물을 첨가했다. 침전물을 여과로써 수집하여, 0.094 g 의 9-부틸-2-클로로-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -44) 을 황색 고체로서 수득했다.
단계 e
0.08 g (0.0003 mole) 의 9-부틸-2-클로로-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -44), 0.060 g (0.00036 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 0.5 mL 의 에탄올, 2 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도에서 하룻밤 가열했다. 냉각시, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.084 g 의 4-(9-부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-44a) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
단계 f
0.08 g (0.0002 mole) 의 4-(9-부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-44a), 0.091 g (0.00024 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.052 mL (0.0003 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 1.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 0.034 g (0.0003 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.064 g 의 4-(9-부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-44) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 47
( rac )-4-[5,7- 디메틸 -6-옥소-9-(테트라히드로-피란-4- 일 )-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 ]-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-45)
단계 a
2.05 g (0.0095 mole) 의 (rac)-2-메틸-3-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-프로판산 에틸 에스테르, 1.85 g (0.0095 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘 50 mL 의 에틸 아세테이트 및 25 mL 의 물의 혼합물에, 2.85 g (0.0286 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 50 mL 의 에틸 아세테이트 및 50 mL 의 물로 희석했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 100 mL 의 염수로 세정, 조합, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (75:25) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3.48 g 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르 (IV -45) 를 담황색 오일로서 수득했다.
단계 b
3.55 g 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르 (IV -45) 의 40 mL 의 아세트산 중 용액에, 3.5 g (0.0627 g-원자) 의 철 분말을 첨가했다. 혼합물을 80 도에서 3 시간 동안 가열한 다음, 여전히 뜨거울 동안에 Celite 를 통해 여과했다. 필터 케이크를 100 mL 의 에틸 아세테이트로 세정하고, 여과액을 100 mL 의 물, 100 mL 의 7.4 M 암모늄 100 mL 의 물 및 100 mL 의 염수로 순차적으로 세정했다. 수성 층을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 다시 추출했다. 에틸 아세테이트층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-에틸 아세테이트 (40:60-0:100) 으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 후, 디클로로메탄 - 헥산으로 재결정화하여, 1.63 g 의 (rac)-2-클로로-7-메틸-9-(테트라히드로-피란-4-일)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -45) 을 백색의 결정질 고체로서 수득했다.
단계 c
1.57 g (0.00529 mole) 의 (rac)-2-클로로-7-메틸-9-(테트라히드로-피란-4-일)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -45), 0.49 mL (0.00794 mole) 의 요오도메탄 및 15 mL 의 N,N-디메틸-포름아미드의 냉각 혼합물에, 0 도에서 0.32 g (0.00794 mole) 의 나트륨 히드라이드의 60% 오일 분산액을 첨가했다. 혼합물을 0 도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 분배했다. 수상 상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (100:0-60:40) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.64 g 의 (rac)-2-클로로-5,7-디메틸-9-(테트라히드로-피란-4-일)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -45) 을 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C14H19ClN4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 311.1270. 실측치: 311.1269.
단계 d
0.050 g (0.00016 mole) 의 (rac)-2-클로로-5,7-디메틸-9-(테트라히드로피란-4-일)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -45), 0.042 g (0.00016 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드, 0.047 g (0.00024 mole) 의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 4.0 mL 의 2-프로파놀의 용액을 180 도에서 2 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 2 회 세정했다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0-75:25) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.0483 g 의 (rac)-4-(5,7-디메틸-6-옥소-9-(테트라히드로-피란-4-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-45) 를 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C28H39N7O4 + H [(M+H)+]에 대한 계산치: 538.3137. 실측치: 538.3136.
실시예 48
( rac )-4-(9- 시클로프로필 -5,7,8- 트리메틸 -6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H-피리미도[ 4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시 -N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-46)
단계 a
0.93 g (0.005 mole) 의 (rac)-3-시클로프로필아미노-2-메틸-부탄산 에틸 에스테르의 20 mL 의 수 중 용액을 0.97 g (0.005 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘의 20 mL 의 에틸 에테르 중 용액에 적가했다. 0 도에서, 1.0 g (0.010 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 이어서, 층들을 분리하고, 수성 층을 30 mL 의 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 80:20) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.4 g 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로프로필-아미노]-2-메틸-부탄산 에틸 에스테르 (IV -46) 를 수득했다.
단계 b
1.02 g (0.003 mole) 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로프로필-아미노]-2-메틸-부탄산 에틸 에스테르 (IV -46) 의 30 mL 의 에틸 아세테이트 및 0.5 g 의 탄소 상 5% 팔라듐 촉매의 혼합물을 수소 흡수가 완료될 때까지 수소 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 디클로로메탄으로 세정했다. 감압하에서 여과물을 농축하여, 0.68 g 의 (rac)-3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로프로필-아미노]-2-메틸-부탄산 에틸 에스테르 (V-46) 를 수득했다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 c
50 mL 의 에탄올, 1 mL 의 아세트산 및 0.616 g 의 이전 단계에서 제조한 (rac)-3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로프로필-아미노]-2-메틸-부티르산 에틸 에스테르 (V-46) 의 혼합물을 하룻밤 가열 환류한 다음 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 10% 중탄산나트륨 용액 후에 물로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 혼합물을 여과한 다음 감압하에서 농축했다. 에테르로 잔류물을 분쇄하여, 0.468 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로프로필-7,8-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -46) 을 수득했다.
단계 d
0.266 g (0.001 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로프로필-7,8-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -46) 및 0.093 mL (0.0015 mole) 의 요오도메탄의 혼합물에, 0 도에서, 0.06 g (0.0015 mole) 의 오일 중 60% 나트륨 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 20 mL 의 물을 첨가했다. 침전물을 여과로써 수집하여, 0.25 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로프로필-5,7,8-트리메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -46) 을 황색 고체로서 수득했다.
단계 e
0.14 g (0.0005 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로프로필-5,7,8-트리메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -46), 0.10 g (0.0006 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 0.5 mL 의 에탄올, 2 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도에서 하룻밤 가열했다. 냉각시, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.145 g 의 (rac)-4-(9-시클로프로필-5,7,8-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-46a) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
단계 f
0.082 g (0.0002 mole) 의 (rac)-4-(9-시클로프로필-5,7,8-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-46a), 0.091 g (0.00024 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.052 mL (0.0003 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 1.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 0.034 g (0.0003 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.075 g 의 (rac)-4-(9-시클로프로필-5,7,8-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-46) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 49
( rac )-N-[5-(9- 시클로펜틸 -5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-2-히드록시- 페닐 ]- 니코틴아미드 (I-47)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 하여 제조했다.
실시예 50
( rac )-N-[5-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-히드록시-페닐]-이소니코틴아미드 (I-48)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 하여 제조했다.
실시예 51
( rac )-4-[9-시클로펜틸-7-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 ]-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-49)
단계 a
1.67 g (0.009 mole) 의 3-시클로펜틸아미노메틸-디히드로-푸란-2-온의 25 mL 의 에틸 에테르 중 용액에, 15 mL 의 빙수 후 1.68 g (0.0087 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘을 첨가했다. 1.36g (0.014 mole) 의 중탄산칼륨의 5 mL 의 수 중 용액을 20 분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 감압하에서 농축하여, 에틸 에테르를 제거한 다음 혼합물을 여과, 물 다음에 물-아세토니트릴로 세정했다. 고체를 헥산-에틸 아세테이트 (1:1) 로부터 재결정화하여 정제하여, 2.2 g 의 (rac)-3-{[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-메틸}-디히드로-푸란-2-온 (IV -49) 을 수득했다.
단계 b
0.536 g (0.00157 mole) 의 (rac)-3-{[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-메틸}-디히드로-푸란-2-온 (IV -49) 의 5 mL 의 에틸 아세테이트 중 현탁액을 1 시간에 걸쳐 1.05 g (0.0046 mole) 염화제1석 디히드레이트, 5 mL 에틸 아세테이트 및 0.5 mL 의 염산의 혼합물에 주위 온도에서 첨가했다. 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반한 다음, 15% 수산화나트륨을 0-5 도에서 첨가하여, 염기성 (pH = 14) 으로 만들었다. 혼합물을 감압하에서 농축하여, 에틸, 아세테이트를 제거하고, 잔류물을 Celite 패드를 통해 여과했다. 이어서 고체를 2 회 40 mL 의 디클로로메탄 다음에 60 mL 의 에틸 아세테이트-아세토니트릴 (3:1) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 감압하에서 농축하여, 0.14 g of (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-(2-히드록시-에틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -49) 을 수득했다.
단계 c
0.14 g (0.00045 mole) (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-(2-히드록시-에틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -49), 0.294 (0.0009 mole) 의 세슘 카르보네이트, 0.1 mL (0.0016 mole) 의 요오도메탄 및 2 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 3 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 3 mL 의 물로 15 분 동안 교반했다. 이어서, 고체인 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -49) 을 여과로 수집했다.
단계 d
이전 단계에서 수득한 고체인, (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -49) 을 0.7 mL 의 1M 염산, 0.5 mL 의 디메틸술폭시드 및 0.5 mL 의 메탄올 중에 0.098 g (0.00058 mole) 의 4-아미노-3-메톡시벤조산과 함께 현탁하고, 2 시간 동안 100 도에서 밀봉된 바이알에 가열했다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 3 mL 의 15% 수산화나트륨 용액 중에 용해한 다음 6M 염산을 이용해 pH<1 까지 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과로 수집하여, 물로 세정하여, 0.047 g (0.0001 mole) 의 (rac)-4-[9-시클로펜틸-7-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-3-메톡시-벤조산 (I-49a) 을 수득했다.
단계 e
0.047 g (0.0001 mole) 의 (rac)-4-[9-시클로펜틸-7-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-3-메톡시-벤조산 (I-49a), 0.043 g (0.00011 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.027 g (0.000023 mole) 의 4-아미노-1-메틸피페리딘, 0.05 mL 의 트리에틸아민 및 2 mL 의 디클로로메탄의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.0182 g 의 (rac)-4-[9-시클로펜틸-7-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-49) 를 수득했다.
실시예 52
4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리 메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-50)
단계 a
0.0406 g (0.00013 mole) 의 2-클로로-9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -38), 0.0191 g (0.000138 mole) 의 4-아미노벤조산, 0.7 mL 의 에탄올, 2.8 mL 의 물 및 3 방울의 염산의 혼합물을 17 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각하고, 형성된 백색 침전물을 여과로 수집하여, 0.0315 g 의 4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-벤조산 (I-50a) 을 백색 고체로서 수득했다.
단계 b
0.0293 g (0.000072 mole) 의 4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-벤조산 (I-50a) 의 3 mL 의 디메틸포름아미드의 현탁액에, 0.0156 g (0.00012 mole) 의 1-히드록시벤조트리아졸, 0.043 g (0.00011 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 0.08 mL (0.0005 mole) 의 에틸디이소프로필아민을 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 0.0129 g (0.00011 mole) 의 4-아미노-1-메틸피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 추가 2.5 시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 1 M 수산화나트륨, 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (98:2-85:15) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.0181 g 의 4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-50) 를 수득했다.
실시예 53
( rac )-4-(5,7- 디메틸 -6-옥소-9-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-51)
단계 a
1.70 g (0.0082 mole) 의 (rac)-2-메틸-3-페닐아미노-프로판산 에틸 에스테르, 1.7 g (0.0088 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘 및 60 mL 의 에틸 아세테이트의 혼합물에, 4.24 mL (0.0246 mole) 의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (80:20) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2.99 g 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-페닐-아미노]-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르 (IV -51) 를 황색 오일로서 수득했다.
단계 b
1.44 g (0.00395 mole) 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-페닐-아미노]-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르 (IV -51), 0.35 g 의 탄소 상 10% 팔라듐 및 30 mL 의 에틸 아세테이트의 용액을 1 일 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 여과한 다음 감압하에서 농축했다. 잔류물을 10 mL 의 20:80 아세트산 - 에틸 아세테이트 혼합물 중에 용해하고, 18 시간 동안 가열 환류했다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 2 회 포화 중탄산나트륨 다음에 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축했다. 잔류물을 뜨거운 (hot) 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜 0.043 g 의 (rac)-2-클로로-7-메틸-9-페닐-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4] 디아제핀-6-온 (VI -51) 을 백색 분말로서 수득했다.
단계 c
0.46 g (0.0016 mole) 의 (rac)-2-클로로-7-메틸-9-페닐-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -51), 0.15 mL (0.00239 mole) 의 요오도메탄 및 10 mL 의 디메틸포름아미드의 얼음 냉각된 혼합물에, 0.10 g (0.00239 mole) 의 나트륨 히드라이드의 60% 오일 분산액을 첨가했다. 혼합물을 0 도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 분배했다. 수상 상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (100:0-60:40) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.30 g 의 (rac)-2-클로로-5,7-디메틸-9-페닐-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4] 디아제핀-6-온 (VII -51) 을 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C15H15ClN4O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 303.1007. 실측치: 303.1006.
단계 d
0.050 g (0.000165 mole) 의 (rac)-2-클로로-5,7-디메틸-9-페닐-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -51), 0.043 g (0.000165 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드, 0.049 (0.00025 mole) 의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 4.0 mL 의 2-프로파놀 (4.0 mL) 의 용액을 180 도에서 2 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 2 회 세정했다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0-75:25) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.0526 g 의 (rac)-4-(5,7-디메틸-6-옥소-9-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-51) 를 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C29H35N7O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 530.2874. 실측치: 530.2870.
실시예 54
( rac )-4-(9-시클로부틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-52)
단계 a
1.71 g (0.010 mole) 의 (rac)-3-시클로부틸아미노-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르, 1.94 g (0.010 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘, 50 mL 의 에틸 아세테이트 및 25 mL 의 물의 혼합물에, 3.0 g (0.030 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 50 mL 의 에틸 아세테이트 및 50 mL 의 물로 희석했다. 수성 층을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 100 mL 의 염수로 세정, 조합, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-에틸 아세테이트 (100:0-97:3) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제해, 2.54 g 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로부틸-아미노]-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르 (IV-52) 를 담황색 오일로서 수득했다.
단계 b
2.54 g (0.0077 mole) 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로부틸-아미노]-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르 (IV -52) 및 40 mL 의 아세트산의 용액에, 2.5 g (0.0448 g-원자) 의 철 분말을 첨가했다. 혼합물을 80 도에서 3 시간 동안 가열한 다음, 여전히 뜨거운 동안에 Celite 를 통해 여과했다. 필터 케이크를 100 mL 의 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 100 mL 의 물, 100 mL 의 7.4 M 수산화암모늄, 100 mL 의 물 및 100 mL 의 염수로 순차적으로 세정했다. 수성층을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 다시 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, 1.07 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로부틸-7-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI-52) 을 백색의 결정질 고체로서 수득했다.
단계 c
0.94 g (0.00352 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로부틸-7-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -52), 0.33 mL (0.00529 mole) 의 요오도메탄 및 15 mL 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에, 0 도에서, 0.21 g (0.00529 mole) 의 나트륨 히드라이드의 60% 오일 분산액을 첨가했다. 혼합물을 0 도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 분배했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (100:0-60:40) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.88 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로부틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -52) 을 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C13H17ClN4O2 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 281.1164. 실측치: 281.1163.
단계 d
0.050 g (0.00018 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로부틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -52), 0.047 g (0.00018 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드, 0.053 g (0.00028 mole) 의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 4.0 mL 의 2-프로파놀의 용액을 180 도에서 2 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 2 회 세정했다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0-75:25 n) 으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.0535 g 의 (rac)-4-(9-시클로부틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-52) 를 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C27H37N7O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 508.3031. 실측치: 508.3031.
실시예 55
4-[(9- 시클로펜틸 -6,7,8,9- 테트라히드로 -5- 메틸 -6-옥소스피로[5H- 피리미도[ 4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'- 시클로프로판 ]-2-일)아미노]-3- 메톡시벤조산 (I-53)
단계 a
4.88 g (0.0247 mole) 의 1-시클로펜틸아미노메틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 및 4.48 g (0.0231 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘의 100 mL 의 에테르 중 용액에, 50 mL 의 물 및 4.62 g (0.0462 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반했다. 생성한 2 층 혼합물을 분리하고, 수성 상을 에테르로 추출했다. 조합된 에테르 추출물을 수성 탄산나트륨 및 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여, 7.80 g 의 1-{[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-메틸}-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (IV -53) 를 황색 고체로서 수득했다.
단계 b
2.20 g (0.00679 mole) 의 1-{[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-메틸}-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (IV -53), 0.75 g 의 탄소 상 5% 팔라듐 촉매, 및 80 mL 의 에틸 아세테이트의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 수소의 분위기 하에서 교반했다. 생성 혼합물을 Celite 를 통해 여과하고, 조합된 여과물을 감압하에서 농축하여, 1.94 g 의 1-{[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-메틸}-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (V-53) 를 회백색의 고체로서 수득했다.
단계 c
0.2224 g (0.00068 mole) 의 1-{[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-메틸}-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (V-53), 12 mL 의 에탄올 및 0.3 mL 의 아세트산의 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 다음, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 100 mL 의 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 15 mL 의 수성 중탄산나트륨으로 2 회, 15 mL 의 염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 0.195 g 의 2-클로로-9-시클로펜틸-8,9-디히드로-스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-6(7H)-온 (VI -53) 을 담황색 고체로서 수득했다.
단계 d
1.00 g (0.0034 mole) 의 2-클로로-9-시클로펜틸-8,9-디히드로-스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-6(7H)-온 (VI -53) 의 40 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에, 1.47 g (0.0104 mole) 의 요오도메탄 및 1.68 g (0.00575 mole) 의 세슘 카르보네이트를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반한 다음, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 0.957 g 의 2-클로로-9-시클로펜틸-8,9-디히드로-5-메틸스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-6(7H)-온 (VII -53) 을 백색 고체로서 수득했다.
단계 e
0.406 g (0.00133 mole) 의 2-클로로-9-시클로펜틸-8,9-디히드로-5-메틸스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-6(7H)-온 (VII -53), 0.237 g (0.00142 mole) 의 4-아미노-3-메톡실벤조산, 7 mL 의 에탄올, 28 mL 의 물 및 1.2 mL 의 염산의 혼합물을 17 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.250 g 의 4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-3-메톡시벤조산 (I-53) 을 백색 고체로서 수득했다.
실시예 56
4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로 프로판 ]-2- 일 )아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드 (I-54)
0.2463 g (0.000563 mole) 의 4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-3-메톡시벤조산 (I-53) 의 15 mL 의 디메틸포름아미드 중 현탁액에, 0.1222 g (0.00091 mole) 의 1-히드록시벤조트리아졸, 0.3307 g (0.00087 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 0.59 mL (0.00339 mole) 의 에틸디이소프로필아민을 첨가했다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 0.0980 g (0.00086 mole) 의 4-아미노-1-메틸피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 추가 2.5 시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 1 M 수산화나트륨, 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (98:2-80:20) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.166 g 의 4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드 (I-54) 를 수득했다.
실시예 57
( rac )-4-(9-시클로펜틸 메틸 -5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-55)
단계 a
2.55 g (0.012 mole) 의 (rac)-3-(시클로펜틸-메틸-아미노)-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르, 2.32 g (0.012 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘, 75 mL 의 에틸 아세테이트 및 50 mL 의 물의 혼합물에, 3.6 g (0.036 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 50 mL 의 에틸 아세테이트 및 50 mL 의 물로 희석했다. 수성층을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 100 mL 의 염수로 세정, 조합, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-에틸 아세테이트 (100:0-97:3) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2.92 g 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸메틸-아미노]-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르 (IV -55) 를 담황색 오일로서 수득했다.
단계 b
2.18 g (0.0059 mole) 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸메틸-아미노]-2-메틸-프로판산 에틸 에스테르의 40 mL 의 아세트산 중 용액에, 2.0 g (0.0358 g-원자) 의 철 분말을 첨가했다. 혼합물을 80 도에서 2.5 시간 동안 가열한 다음, 여전히 뜨거울 동안에 Celite 를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 100 mL 의 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 100 mL 의 물, 100 mL 의 7.4 M 수산화암모늄, 100 mL 의 물 및 100 mL 의 염수로 순차적으로 세정했다. 수성층을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 다시 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 조합하고, 건조, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, 1.16 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸메틸-7-메틸-6-메틸렌-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 (VI -55) 을 담갈색 결정질 고체로서 수득했다.
단계 c
1.10 g (0.00373 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸메틸-7-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -55), 0.35 mL (0.0056 mole) 의 요오도메탄 및 15 mL 의 N,N-디메틸-포름아미드의 혼합물에, 0 도에서, 0.22 g (0.0056 mole) 의 나트륨 히드라이드의 60% 오일 분산액을 첨가했다. 혼합물을 0 도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 분배했다. 수상 상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (100:0-60:60) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.10 g 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸메틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -55) 을 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C15H21ClN4O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 309.1477. 실측치: 309.1476.
단계 d
0.050 g (0.00016 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로펜틸메틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -55), 0.050 g (0.00016 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드, 0.047 g (0.00016 mole) 의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 4.0 mL 의 2-프로파놀의 용액을 180 도에서 2 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 2 회 세정했다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 75:25) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.048 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸메틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제-핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-55) 를 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C29H41N7O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 536.3344. 실측치: 536.3344.
실시예 58
4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리 메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-3-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )-벤즈아미드 (I-56)
단계 a
0.0398 g (0.00013 mole) 의 2-클로로-9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -38), 0.022 g (0.000143 mole) 의 4-아미노-3-메틸벤조산, 0.7 mL 의 에탄올, 2.8 mL 의 물 및 3 방울의 염산의 혼합물을 17 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 냉각하고, 형성된 백색 침전물을 여과로 수집하여, 0.0229g 의 4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메틸-벤조산 (I-56a) 을 백색 고체로서 수득했다.
단계 b
0.0226 g (0.00005 mole) 의 4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메틸-벤조산 (I-56a) 의 3 mL 의 디메틸포름아미드 중 현탁액에, 0.0121 g (0.00009 mole) 의 1-히드록시벤조트리아졸, 0.0312 g (0.00008 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 0.06 mL (0.00035 mole) 의 에틸디이소프로필아민을 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 0.0091 g (0.00008 mole) 의 4-아미노-1-메틸피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 추가 2.5 시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 1 M 수산화나트륨, 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (98:2-85:15) 으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.0140 g 의 4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-56) 를 수득했다.
실시예 59
( rac )-3- 메톡시 -4-[5- 메틸 -9-(2- 메틸 - 시클로펜틸 )-6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 ]-N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드 (I-57)
단계 a
2.2 g (0.011 mole) 의 (rac)-3-(2-메틸-시클로펜틸아미노)-프로판산 에틸 에스테르의 30 mL 의 수 중 용액을 1.94 g (0.01 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘의 30 mL 의 에틸 에테르 중 용액에 적가했다. 0 도에서, 2.0 g (0.010 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 층들을 이어서 분리하고, 수성 층을 30 mL 의 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 92:8) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3.3 g 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(2-메틸-시클로펜틸)-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (IV -57) 를 수득했다.
단계 b
30 mL 의 에틸 아세테이트 중 3.3 g (0.0093 mole) 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(2-메틸-시클로펜틸)-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (IV-57) 및 0.5 g 의 탄소 상 5% 팔라듐 촉매의 혼합물을 수소 흡수가 완료될 때까지, 수소 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 디클로로메탄으로 세정했다. 여과물을 감압하에서 농축하여 2.5 g 의 (rac)-3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-메틸-시클로펜틸)-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (V-57) 를 수득했다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용했다.
단계 c
50 mL 의 에탄올, 1 mL 의 아세트산 및 이전 단계에 제조한 2.5 g 의 (rac)-3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-메틸-시클로펜틸)-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (V-57) 의 혼합물을 하룻밤 가열 환류한 다음, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 10% 중탄산나트륨 용액, 다음에 물로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 혼합물을 여과한 다음 감압하에서 농축했다. 에테르로 잔류물을 분쇄하여, 1.6 g 의 (rac)-2-클로로-9-(2-메틸-시클로펜틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI-57) 을 수득했다.
단계 d
0.14 g (0.0005 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-(2-메틸-시클로펜틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -57), 0.047 mL (0.00075 mole) 의 요오도메탄 및 1 mL 의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물에, 0 도에서, 0.03 g (0.00075 mole) 의 오일 중 60% 나트륨 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 20 mL 의 물을 첨가했다. 침전물을 여과로써 수집하여, 0.130 g 의 (rac)-2-클로로-5-메틸-9-(2-메틸-시클로펜틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -57) 을 황색 고체로서 수득했다.
단계 e
0.09 g (0.0003 mole) 의 (rac)-2-클로로-5-메틸-9-(2-메틸-시클로펜틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -57), 0.06 g (0.00036 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 0.5 mL 의 에탄올, 2 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도에서 하룻밤 가열했다. 냉각시, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.087 g 의 (rac)-3-메톡시-4-[5-메틸-9-(2-메틸-시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-벤조산 (I-57a) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
단계 f
0.043 g (0.0001 mole) 의 (rac)-3-메톡시-4-[5-메틸-9-(2-메틸-시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-벤조산 (I-57a), 0.042 g (0.00011 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.044 mL (0.00025 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 1.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 0.017 g (0.00015 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.048 g 의 (rac)-3-메톡시-4-[5-메틸-9-(2-메틸-시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-57) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 60
( rac )-3-메톡시-4-[5-메틸-9-(3-메틸-시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 ]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-58)
단계 a
2.2 g (0.011 mole) 의 (rac)-3-(3-메틸-시클로펜틸아미노)-프로판산 에틸 에스테르의 30 mL 의 수 중 용액을 1.94 g (0.01 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘의 30 mL 의 에틸 에테르 중 용액에 적가했다. 0 도에서, 2.0 g (0.010 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 층들을 이어서 분리하고, 수성 층을 30 mL 의 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 92:8) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3.3 g 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(3-메틸-시클로펜틸)-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (IV -58) 를 수득했다.
단계 b
30 mL 의 에틸 아세테이트 중 3.3 g (0.0093 mole) 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(3-메틸-시클로펜틸)-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (IV-58) 및 0.5 g 의 탄소 상 5% 팔라듐 촉매의 혼합물을 수소 흡수가 완료될 때까지 수소 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 필터 패드를 세정했다. 여과물을 감압하에서 농축하여 2.6 g 의 (rac)-3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-(3-메틸-시클로펜틸)-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (V-58) 를 수득했다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 c
50 mL 의 에탄올, 1 mL 의 아세트산 및 이전 단계에서 제조한 2.6 g 의 (rac)-3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-(3-메틸-시클로펜틸)-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (V-58) 의 혼합물을 하룻밤 가열 환류한 다음, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 10% 중탄산나트륨 용액, 다음에 물로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 혼합물을 여과한 다음, 감압하에서 농축하여, 미정제 생성물을 수득했다. 에테르로 잔류물을 분쇄하여, 1.8 g 의 (rac)-2-클로로-9-(3-메틸-시클로펜틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -58) 을 수득했다.
단계 d
0.14 g (0.0005 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-(3-메틸-시클로펜틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -58), 0.047 mL (0.00075 mole) 의 요오도메탄 및 1 mL 의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물에, 0 도에서, 0.03 g (0.00075 mole) 의 오일 중 60% 나트륨 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 20 mL 의 물을 첨가했다. 침전물을 여과로써 수집하여, 0.132 g 의 (rac)-2-클로로-5-메틸-9-(3-메틸-시클로펜틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -58) 을 황색 고체로서 수득했다.
단계 e
0.09 g (0.0003 mole) 의 (rac)-2-클로로-5-메틸-9-(3-메틸-시클로펜틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -58), 0.06 g (0.00036 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 0.5 mL 의 에탄올, 2 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도에서 하룻밤 가열했다. 냉각시, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.095 g 의 (rac)-3-메톡시-4-[5-메틸-9-(3-메틸-시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-벤조산 (I-58a) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
단계 f
0.043 g (0.0001 mole) 의 (rac)-3-메톡시-4-[5-메틸-9-(3-메틸-시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-벤조산 (I-58a), 0.042 g (0.00011 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.044 mL (0.00025 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 1.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 0.017 g (0.00015 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.049 g 의 (rac)-3-메톡시-4-[5-메틸-9-(3-메틸-시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-58) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 61
( rac )-4-[9-(2,2- 디메틸 -시클로펜틸)-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 ]-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-59)
단계 a
2.2 g (0.011 mole) 의 (rac)-3-(2,2-디메틸-시클로펜틸아미노)-프로판산 에틸 에스테르의 30 mL 의 수 중 용액을 1.94 g (0.01 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘의 30 mL 의 에틸 에테르 중 용액에 적가했다. 0 도에서, 2.0 g (0.010 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 층들을 이어서 분리하고, 수성 층을 30 mL 의 에테르로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 92:8) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3.3 g 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(2,2-디메틸-시클로펜틸)-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (IV -59) 를 수득했다.
단계 b
30 mL 의 에틸 아세테이트 중 3.3 g (0.0093 mole) 의 (rac)-3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(2,2-디메틸-시클로펜틸)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (IV -59) 및 0.5 g 의 탄소 상 5% 팔라듐 촉매의 혼합물을 수소 흡수가 완료될 때까지 수소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 필터 패드를 세정했다. 감압하에서 농축하여, 2.5 g 의 (rac)-3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-(2,2-디메틸-시클로펜틸)-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (V-59) 를 수득했다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 c
50 mL 의 에탄올, 1 mL 의 아세트산 및 이전 단계에서 제조한 2.5 g 의 (rac)-3-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-(2,2-디메틸-시클로펜틸)-아미노]-프로판산 에틸 에스테르 (V-59) 의 혼합물을 하룻밤 가열 환류한 후, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 10% 중탄산나트륨 용액 다음에 물로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 혼합물을 여과한 다음 감압하에서 농축했다. 에테르로 잔류물을 분쇄하여, 1.6 g 의 (rac)-2-클로로-9-(2,2-디메틸-시클로펜틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -59) 을 수득했다.
단계 d
0.14 g (0.0005 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-(2,2-디메틸-시클로펜틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -59), 0.047 mL (0.00075 mole) 의 요오도메탄 및 1 mL 의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물에, 0 도에서, 0.03 g (0.00075 mole) 의 오일 중 60% 나트륨 히드라이드를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 20 mL 의 물을 첨가했다. 침전물을 여과로써 수집하여, 0.130 g 의 (rac)-2-클로로-5-메틸-9-(2,2-디메틸-시클로펜틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -59) 을 황색 고체로서 수득했다.
단계 e
0.09 g (0.0003 mole) 의 (rac)-2-클로로-5-메틸-9-(2,2-디메틸-시클로펜틸)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -59), 0.06 g (0.00036 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산, 0.5 mL 의 에탄올, 2 mL 의 물, 및 2 방울의 염산의 혼합물을 100 도에서 하룻밤 가열했다. 냉각시, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.087 g 의 (rac)-3-메톡시-4-[5-메틸-9-(2,2-디메틸-시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-벤조산 (I-59a) 을 회백색의 고체로서 수득했다.
단계 f
0.043 g (0.0001 mole) 의 (rac)-3-메톡시-4-[5-메틸-9-(2,2-디메틸-시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-벤조산 (I-59a), 0.042 g (0.00011 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.044 mL (0.00025 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 1.0 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 0.017 g (0.00015 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 10 mL 의 물 + 2 mL 의 포화 중탄산나트륨으로 희석한 후, 10 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (20:80 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.048 g 의 (rac)-3-메톡시-4-[5-메틸-9-(2,2-디메틸-시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-59) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 62
4-[(9- 시클로펜틸 -6,7,8,9- 테트라히드로 -5- 메틸 -6-옥소스피로[5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -7,1'- 시클로프로판 ]-2-일)아미노]-3- 메틸벤조산 (I-60)
0.0515 g (0.000168 mole) 의 2-클로로-9-시클로펜틸-8,9-디히드로-5-메틸스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-6(7H)-온 (VII -53), 0.0283 g (0.000183 mole) 의 4-아미노-3-메틸벤조산, 1 mL 의 에탄올, 4 mL 의 물 및 4 방울의 염산의 혼합물을 17 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.029 g 의 4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-3-메틸벤조산 (I-60) 을 백색 고체로서 수득했다.
실시예 63
4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로 프로판 ]-2- 일 )아미노]-3-메틸-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드 (I-61)
0.0262 g (0.000062 mole) 의 4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-3-메틸벤조산 (I-60) 의 3 mL 의 디메틸포름아미드 중 현탁액에, 0.0144 g (0.000107 mole) 의 1-히드록시벤조트리아졸, 0.0365 g (0.000096 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 0.07 mL (0.000402 mole) 의 에틸디이소프로필아민을 첨가했다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 0.012 g (0.0001 mole) 의 4-아미노-1-메틸피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 추가 2.5 시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 1 M 수산화나트륨, 염수로 순차적으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (98:2-80:20) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.021 g 의 4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-3-메틸-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드 (I-61) 를 수득했다.
실시예 64
4-[(9- 시클로펜틸 -6,7,8,9- 테트라히드로 -5- 메틸 -6-옥소스피로[5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -7,1'- 시클로프로판 ]-2-일)아미노]-N-(1- 메틸 -4- 피페리디닐 ) 벤즈아미드 (I-62)
단계 a
0.0449 g (0.000146 mole) 의 2-클로로-9-시클로펜틸-8,9-디히드로-5-메틸스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-6(7H)-온 (VII -53), 0.0222 g (0.00016 mole) 의 4-아미노-벤조산, 0.8 mL 의 에탄올, 3.2 mL 의 물 및 3 방울의 염산의 혼합물을 17 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각하고, 형성된 침전물을 여과로 수집하여, 0.029 g 의 4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]- 벤조산 (I-62a) 을 백색 고체로서 수득했다.
단계 b
3 mL 의 디메틸포름아미드 중 0.0275 g (0.0000675 mole) 의 4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-벤조산 (I-62a) 의 현탁액에, 0.0157 g (0.000116 mole) 의 1-히드록시벤조트리아졸, 0.0396 g (0.000104 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 0.07 mL (0.000402 mole) 의 에틸디이소프로필아민을 첨가했다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 0.0125 g (0.00011 mole) 의 4-아미노-1-메틸피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 추가 2.5 시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 1 M 수산화나트륨, 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (98:2-80:20) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.026 g 의 4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드 (I-62) 를 수득했다.
실시예 65
4-[(9- 시클로펜틸 -6,7,8,9- 테트라히드로 -5- 메틸 -6-옥소스피로[5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -7,1'- 시클로프로판 ]-2-일)아미노]-N-( 테트라히드로피란 -4-일)벤즈아미드 (I-63)
0.0189 g (0.0000464 mole) 의 4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]- 벤조산 (I-62a) 의 3 mL 의 디메틸포름아미드 중 현탁액에, 0.011 g (0.000082 mole) 의 1-히드록시벤조트리아졸, 0.0275 g (0.000073 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 0.07 mL (0.000402 mole) 의 에틸디이소프로필아민을 첨가했다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 0.0125 g (0.00011 mole) 의 4-아미노-1-메틸피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 추가 2.5 시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 1 M 수산화나트륨, 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (98:2-80:20) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.0191 g 의 4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-N-(테트라히드로피란-4-일)벤즈아미드 (I-63) 를 수득했다.
실시예 66
4-(9- 시클로펜틸 -5,7,7- 트리메틸 -6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-벤젠술폰아미드 (I-64)
단계 a
0.570 g (0.00477mole) 의 4-아미노-1-메틸피페리딘, 1.5 mL 의 에틸디이소프로필아민 및 20 mL 의 디클로로메탄의 용액에, 0 도에서, 1.000 g (0.00451 mole) 의 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 100 mL 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 20 mL 의 중탄산나트륨 포화 용액으로 2 회, 20 mL 의 염수로 2 회 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 1.23 g 의 N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-니트로-벤젠술폰아미드를 황색 고체로서 수득했다. 물질을 추가 정제 없이 사용했다.
단계 b
1.22 g 의 N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-니트로-벤젠술폰아미드, 0.614 g 의 탄소 상 10% 팔라듐 촉매 및 140 mL 의 테트라히드로푸란의 혼합물을 40 psi 수소 분위기 하에서, Paar 수소화 반응기 상 18 시간 동안 진탕했다. 생성 혼합물을 Celite 를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세정했다. 조합된 여과물을 감압하에서 농축하여, 1.00 g 의 N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-니트로-벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 수득했다.
단계 c
0.0203 g (0.000066 mole) 의 2-클로로-9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -38), 0.0207 g (0.000077 mole) 의 N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-니트로-벤젠술폰아미드, 0.6 mL 의 에탄올, 2.4 mL 의 물 및 2 방울의 염산의 혼합물을 17 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 50 mL 의 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 7 mL 의 1M 수산화나트륨으로 2 회, 7 mL 의 물 및 7 mL 의 염수로 2 회 순차적으로 세정했다. 유기층을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (95:5-80:20) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.0151 g 의 4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤젠술폰아미드 (I-64) 를 회백색의 고체로서 수득했다.
실시예 67
( rac )-4-(9-알릴-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5- b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-3- 메톡시 -N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드 (I-65)
단계 a
1.71 g (0.010 mole) 의 (rac)-2-메틸-3-(2-프로페닐아미노)-프로판산 메틸 에스테르, 1.94 g (0.010 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘, 50 mL 의 에틸 아세테이트 및 25 mL 의 물의 혼합물에, 3.0 g (0.030 mole) 의 중탄산칼륨을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 50 mL 의 에틸 아세테이트 및 50 mL 의 물로 희석했다. 수성 층을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 100 mL 의 염수로 세정, 조합, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-에틸 아세테이트 (100:0 - 97.5:2.5) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2.55 g 의 (rac)-3-[알릴-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-아미노]-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르 (IV -65) 를 담황색 오일로서 수득했다.
단계 b
철 분말 (2.55 g, 45.7 mmol) (MCB) 을 첨가했다.
2.55 g (0.002 mole) 의 (rac)-3-[알릴-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-아미노]-2-메틸-프로판산 메틸 에스테르 (IV -65) 및 20 mL 의 아세트산의 용액에, 2.55 g (0.0457 g-원자) 의 철 분말을 첨가했다. 혼합물을 80 도에서 2 시간 동안 가열한 후, 여전히 뜨거울 동안 Celite 를 통해 여과했다. 필터 케이크를 100 mL 의 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 100 mL 의 물, 100 mL 의 7.4 M 수산화암모늄, 100 mL 의 물 및 100 mL 의 염수로 순차적으로 세정했다. 수성층을 100 mL 의 에틸 아세테이트로 다시 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 조합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, 1.40 g 의 (rac)-9-알릴-2-클로로-7-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -65) 을 회백색 결정질 고체로서 수득했다.
단계 c
1.37 g (0.00542 mole) 의 (rac)-9-알릴-2-클로로-7-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -65), 0.51 mL (0.00813 mole) 의 요오도메탄 및 15 mL 의 N,N-디메틸-포름아미드의 혼합물에, 0 도에서, 0.33 g (0.00813 mole) 의 나트륨 히드라이드의 60% 오일 분산액을 첨가했다. 혼합물을 0 도에서 2 시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 및 물로 분배했다. 수상 상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 상을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 60:40) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.45 g 의 (rac)-9-알릴-2-클로로-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -65) 을 수득했다. HRMS (ES+) m/z C12H15ClN4O + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 267.1007. 실측치: 267.1007.
단계 d
0.050 g (0.00019 mole) 의 (rac)-9-알릴-2-클로로-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -65), 0.049 g (0.00019 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드, 0.047 g (0.00025 mole) 의 p-톨루엔-술폰산 모노히드레이트 및 4.0 mL 의 2-프로파놀의 용액을 180 도에서 2 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 2 회 세정했다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 75:25) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.047 g 의 (rac)-4-(9-알릴-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-65) 를 백색 고체로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C26H35N7O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 494.2874. 실측치: 494.2878.
실시예 68
( rac )-4-[(9-시클로헥실-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미 도[ 4,5-b][1,4]디아제핀 -2-일)- 메틸 -아미노]-3- 메톡시 -N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-66)
0.10 g (0.00032 mole) 의 (rac)-2-클로로-9-시클로헥실-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -19), 0.060 g (0.00032 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르, 0.10 g (0.00049 mole) 의 p-톨루엔-술폰산 모노히드레이트 및 4 mL 의 2-프로파놀의 용액을 150 도에서, 1 시간 동안 마이크로파 반응기에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 2 회 세정했다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 85:15%) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.14 g 의 (rac)-4-(9-시클로헥실-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 백색 분말로서 수득했다.
0.170 g (0.00037 mole) 의 (rac)-4-(9-시클로헥실-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르, 0.35 mL (0.00056 mole) 의 요오도메탄 및 10 mL 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에, 0 도에서, 0.024 g 의 나트륨 히드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산액) 를 첨가했다. 혼합물을 0 도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 분배했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 상을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (30:70) 로 용리하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 0.170 g 의 (rac)-4-[(9-시클로헥실-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일)-메틸-아미노]-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 백색 분말로서 수득했다.
수산화나트륨 (2N, 1.0 mL, 2 mmol) 의 수성 용액을 첨가했다. 0.170 g (0.00036 mole) 의 (rac)-4-[(9-시클로헥실-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일)-메틸-아미노]-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르, 6 mL 의 테트라히드로푸란, 2 mL 의 메탄올 및 1 mL 의 2M 수산화나트륨의 혼합물을 75 도에서 4 시간 동안 가열했다. 혼합물을 감압하에서 농축한 다음, 톨루엔으로 공비혼합하고, 감압하에서 농축했다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄했다. 고체를 이어서 수중에 현탁하고, 1M 염산으로 pH = 4 가 되도록 처리했다. 30 분 동안 교반한 후, 고체를 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 0.080 g 의 (rac)-4-[(9-시클로헥실-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일)-메틸-아미노]-3-메톡시-벤조산을 백색 분말로서 수득했다.
0.058 g (0.00013 mole) 의 (rac)-4-[(9-시클로헥실-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일)-메틸-아미노]-3-메톡시-벤조산, 0.054 g (0.00014 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 3 mL 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에, 0.030 mL(0.00019 mole) 의 에틸디이소프로필아민을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 0.022 g (0.00019 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 이어서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 분배했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합된 유기 상을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 75:25) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.070 g 의 (rac)-4-[(9-시클로헥실-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일)-메틸-아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-66) 를 백색 분말로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C30H43N7O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 550.3500. 실측치: 550.3504.
실시예 69
( rac )-3- 메톡시 -4-(8- 메틸 -9-옥소-1,3,5,8- 테트라아자 - 트리시클로[8.3.1.0 * 2,7 * ]테트라데카 -2,4,6-트리엔-4- 일아미노 )-N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드 (I-67)
단계 a
3.16 g (0.02 mole) 의 피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르, 3.71 g (0.019 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘 및 60 mL 의 에테르의 용액에, 5 도에서, 4 g (0.04 mole) 의 중탄산칼륨의 40 mL 의 수중 용액을 25 분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 88:12) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3.99 g 의 (rac)-1-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (IV -67) 를 수득했다.
단계 b
1 g (0.0032 mole) 의 (rac)-1-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (IV -67), 1.96 mL 의 트리플루오르아세트산 및 15 mL 의 에틸 아세테이트의 얼음 냉각된 혼합물에, 2.76 g (0.02 mole) 의 염화제1석 디히드레이트를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 15% 수산화나트륨 용액 첨가로 염기성 (pH 14) 으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 0.086 g 의 (rac)-1-(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (V-67) 를 수득했다.
단계 c
0.114 g (0.0004 mole) 의 (rac)-1-(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (V-67), 1 mL 의 테트라히드로푸란 및 1 mL 의 1M 수산화나트륨의 용액을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1M 염산 첨가로, pH = 3 으로 산성화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 0.0812 g 의 (rac)-1-(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-피페리딘-3-카르복실산을 수득했다. 이 중간체를 0.13 g (0.00034 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, 0.058 g (0.00057 mol) 의 트리에틸아민 및 2 mL 의 디클로로메탄과 함께 주위 온도에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 0.075 g 의 (rac)-4-클로로-1,3,5,8-테트라아자-트리시클로[8.3.1.0*2,7*]테트라데카-2,4,6-트리엔-9-온 (VI -67) 을 수득했다.
단계 d
0.075 g (0.00032 mole) 의 (rac)-4-클로로-1,3,5,8-테트라아자-트리시클로[8.3.1.0*2,7*]테트라데카-2,4,6-트리엔-9-온 (VI -67), 0.8 mL 의 디메틸포름아미드, 0.17 g (0.0005 mole) 의 세슘 카르보네이트 및 0.055 g (0.0004 mole) 의 요오도메탄의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석, 물로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여, (rac)-4-클로로-8-메틸-1,3,5,8-테트라아자-트리시클로[8.3.1.0*2,7*]테트라데카-2,4,6-트리엔-9-온 (VII -67) 을 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용했다.
단계 e
이전 단계에서 수득한 (rac)-4-클로로-8-메틸-1,3,5,8-테트라아자-트리시클로[8.3.1.0*2,7*]테트라데카-2,4,6-트리엔-9-온 (VII -67), 1 mL 의 이소프로파놀, 0.06 g 의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 0.050 g (0.00019 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드의 혼합물을 200 도에서 33 분 동안 마이크파 반응기에서 반응시켰다. 잔류물을 아세토니트릴-물 구배 (10:90 - 100:0) 로 용리하는 C18 역상 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.023 g 의 (rac)-3-메톡시-4-(8-메틸-9-옥소-1,3,5,8-테트라아자-트리시클로[8.3.1.0*2,7*]테트라데카-2,4,6-트리엔-4-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-67) 를 수득했다.
실시예 70
( rac )-4-(4- 시클로펜틸 -9- 메틸 -10-옥소-1,2,3,3a,4,9,10,10a- 옥타히드로 -4,5,7,9-테트라아자- 벤조[f]아줄렌 -6- 일아미노 )-3- 메톡시 -N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 벤즈아미드 (I-68)
단계 a
9.56 g (0.045 mole) 의 (rac)-2-시클로펜틸아미노-시클로펜탄카르복실산, 메틸 에스테르 및 200 mL 의 에틸 아세테이트의 얼음 냉각된 용액에, 9.5 g (0.0475 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘 및 9.6 g (0.113 mole) 의 중탄산나트륨을 첨가했다. 혼합물을 65 도에서 하룻밤 가열한 다음, 냉각시키고, 물로 세정하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물 다음에 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 80:20) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 11.4 g 의 (rac)-2-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 (IV -68) 를 수득했다.
단계 b
5.7 g (0.015 mole) 의 (rac)-2-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 (IV -68), 약 0.18 g 의 탄소 상 10% 팔라듐 촉매 및 150 mL 의 에틸 아세테이트의 혼합물을 수소 흡수가 중단될 때까지 수소 분위기 하에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 감압하에서 농축하여, (rac)-2-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 (V-68) 및 (rac)-6-클로로-4-시클로펜틸-2,3,3a,4,9,10a-헥사히드로-1H-4,5,7,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-10-온 (VI -68) 의 혼합물을 수득했다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 슬러리화하고, 고체 (0.68 g, VI -68) 를 흡입 여과로 수집했다. 여과물을 감압하에서 농축하고, 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 60:40) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 1.33 g 의 (rac)-2-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 (V-68) 및 2.16 g 의 (rac)-6-클로로-4-시클로펜틸-2,3,3a,4,9,10a-헥사히드로-1H-4,5,7,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-10-온 (VI -68) 을 수득했다.
단계 c
개별 실험으로부터의 물질과 조합된 이전 단계의 2.85 g (0.0084 mole) 의 (rac)-2-[(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 (V-68), 3.0 mL 의 아세트산 및 150 mL 의 에탄올의 혼합물을 하룻밤 가열환류한 후, 감압하에서 농축하여, 2.49 g 의 (rac)-6-클로로-4-시클로펜틸-2,3,3a,4,9,10a-헥사히드로-1H-4,5,7,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-10-온 (VI-68) 을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용했다.
단계 d
0.68 g (0.0022 mole) 의 (rac)-6-클로로-4-시클로펜틸-2,3,3a,4,9,10a-헥사히드로-1H-4,5,7,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-10-온 (VI -68), 20 mL 의 디메틸포름아미드 및 1.83 g (0.0056 mole) 의 세슘 카르보네이트의 혼합물에, 1.254 g (0.0088 mole) 의 요오도메탄을 첨가했다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 조합된 에틸 아세테이트 층을 물 다음에 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 0.580 g 의 (rac)-6-클로로-4-시클로펜틸-9-메틸-2,3,3a,4,9,10a-헥사히드로-1H-4,5,7,9-테트라아자벤조[f]아줄렌-10-온 (VII -68) 을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 e
0.580 g (0.0018 mole) 의 (rac)-6-클로로-4-시클로펜틸-9-메틸-2,3,3a,4,9,10a-헥사히드로-1H-4,5,7,9-테트라아자벤조[f]아줄렌-10-온 (VII -68), 0.372 g (0.0022 mole) 의 4-아미노-3-메톡시벤조산, 36.97 mL 의 에탄올 및 0.468 mL 의 염산의 혼합물을 하룻밤 가열 환류했다. 추가의 에탄올 및 염산을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 가열 환류했다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 염기성으로 만들어 고체를 용해시키고, 에틸 아세테이트 함유 분별 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2 회 세정한 다음, 1 M 염산을 첨가하여 산성화시켰다. 산성화 수성 층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 이들 추출물을 조합하고, 물 다음에 염수로 순차적으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 0.277 g 의 (rac)-4-(4-시클로펜틸-9-메틸-10-옥소-1,2,3,3a,4,9,10,10a-옥타히드로-4,5,7,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-6-일아미노)-3-메톡시-벤조산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 f
0.277 g (0.00061 mole) 의 (rac)-4-(4-시클로펜틸-9-메틸-10-옥소-1,2,3,3a,4,9,10,10a-옥타히드로-4,5,7,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-6-일아미노)-3-메톡시-벤조산, 0.129 g (0.00092 mole) 의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸, 0.505 g (0.00092 mole) 의 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 0.404 g (0.00306 mole) 의 에틸디이소프로필아민 및 40 mL 의 디메틸포름아미드의 혼합물에, 0.150 g (0.00092 mole) 의 4-아미노-1-메틸 피페리딘을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한 다음, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 물 다음에 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴 - 0.004 M 수성 암모늄 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피 (Waters X-terra 컬럼) 으로 정제하여, 0.070 g 의 (rac)-4-(4-시클로펜틸-9-메틸-10-옥소-1,2,3,3a,4,9,10,10a-옥타히드로-4,5,7,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-6-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-68) 를 백색 고체로서 수득했다.
실시예 71
( rac )-3-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-69)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 로부터 실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 72
( rac )-3-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[ 4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-N-(3-디메틸아미노-프로필)- 벤즈아미드 (I-70)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 73
( rac )-3-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(테트라히드로-피란-4-일)-벤즈아미드 (I-71)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 74
( rac )-3-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-피리딘-3-일-벤즈아미드 (I-72)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 75
( rac )-3-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-N-(3- 디메틸아미노 - 프로필 )-4-메톡시-벤즈아미드 (I-73)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 76
( rac )-3-(9- 시클로펜틸 -5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-4- 메톡시 -N-( 테트라히드로 -피란-4-일)- 벤즈아미드 (I-74)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 77
( rac )-2-(4-벤질옥시-페닐 아미노 )-9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (I-75)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 78
( rac )-9- 시클로펜틸 -5,7-디메틸-2-(2-피리딘-4-일- 벤조옥사졸 -5- 일아미노 )-5,7,8,9-테 트 라히드로- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -6-온 (I-76)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 79
( rac )-9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -2-(2-피리딘-3- 일 -벤조옥사졸-5-일아미노)-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (I-77)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 80
( rac )-N-[3-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-4-메톡시-페닐]-벤즈아미드 (I-78)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 81
( rac )-4-(9- 시클로펜틸 -5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시 -벤조산 히드라지드 (I-79)
0.45 g (0.00106 mole) 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일 아미노-3-메톡시-벤조산 (I-1), 0.47 g (0.00124 mole) 의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 8 mL 의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에, 0.29 mL (0.00166 mole) 의 에틸디이소프로필아민을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 0.10 mL (0.0032 mole) 의 무수 히드라진을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 분배했다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합된 유기 상을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (95:5) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.50 g 의 (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 히드라지드 (I-79) 를 백색 고체로서 수득했다. HRMS (ES+) m/z C22H29N7O3 + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 440.2405. 실측치: 440.2405.
실시예 82
( rac )-1-아세틸-피페리딘-4- 카르복실산 [3-(9- 시클로펜틸 -5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-4- 메톡시 -페닐]-아미드 (I-80)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 83
( rac )-2- 클로로 -4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-N-(1-에틸-피페리딘-4- 일 )-벤즈아미드 (I-81)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 84
( rac )-2- 클로로 -4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-피리딘-3-일-벤즈아미드 (I-82)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 85
( rac )-2- 클로로 -4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-N-(3- 디메틸아미노 - 프로필 )-벤즈아미드 (I-83)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 86
( rac )-2- 클로로 -4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-N-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )-벤즈아미드 (I-84)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 87
( rac )-2- 클로로 -N-시클로헥실-4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-벤즈아미드 (I-85)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 88
( rac )-2- 클로로 -4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-피리딘-4-일-벤즈아미드 (I-86)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 89
( rac )-2- 클로로 -4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-N-(2- 디메틸아미노 -에틸)-벤즈아미드 (I-87)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 90
( rac )-2- 클로로 -4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-N-(테트라히드로-피란-4- 일 )-벤즈아미드 (I-88)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 91
( rac )-3-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-에틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-89)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 92
( rac )-3-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3-메톡시-프로필)-벤즈아미드 (I-90)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 93
( rac )-N-시클로헥실-3-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )- 벤즈아미드 (I-91)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 94
( rac )-3-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-피리딘-4-일-벤즈아미드 (I-92)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 95
( rac )-3-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드 (I-93)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 96
( rac )-4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-에틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-94)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 97
( rac )-4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-벤즈아미드 (I-95)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 98
( rac )-4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3-메톡시-프로필)-벤즈아미드 (I-96)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 99
( rac )-4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-N-(1-에틸-피페리딘-4- 일 )-3-메틸-벤즈아미드 (I-97)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 100
( rac )-4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-N-(3- 디메틸아미노 - 프로필 )-3-메틸-벤즈아미드 (I-98)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 101
( rac )-4-(9-시클로펜틸-5,7- 디메틸 -6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-N-(3-메톡시- 프로필 )-3-메틸-벤즈아미드 (I-99)
(rac)-2-클로로-9-시클로펜틸-5,7-디메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -1) 으로부터 실시예 3 에 기술한 방법과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 102
4-(9- 시클로펜틸 -7,7- 디플루오로 -5- 메틸 -6-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로 -5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀 -2- 일아미노 )-3- 메톡시 -벤조산 (I-100)
단계 a
3.6 g (0.016 mole) 의 3-시클로펜틸아미노-2,2-디플루오로-프로판산 에틸 에스테르의 3 mL 의 에틸 아세테이트 중 용액을 5 분에 걸쳐 3.2 g (0.016 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘, 5.47 g (0.064 mole) 의 중탄산나트륨 및 36 mL 의 에틸 아세테이트의 냉각된 (0 도) 혼합물에 첨가했다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 활성화 숯을 첨가하고, 잠시동안 교반한 후, 혼합물을 Celite 의 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 감압하에서 농축하여, 6.29 g 의 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-2,2-디플루오로-프로판산 에틸 에스테르 (IV -100) 를 황색의 진한 오일로서 수득하였는데. 이는 소량의 위치이성질체를 함유했다. 이 물질을 다음 단계에 추가 정제 없이 직접 사용했다.
단계 b
6.16 g (0.016 mole) 의 3-[(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸-아미노]-2,2-디플루오로-프로판산 메틸 에스테르 (IV -100) 의 120 mL 의 아세트산 중 용액에, 6.0 g (0.11 g-원자) 의 철 분말을 첨가했다. 혼합물을 80 도까지 2 시간 동안 가열한 다음, 뜨거울 동안 여과했다. 물 및 에틸 아세테이트를 여과물에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음 여과했다. 층들을 분리했다. 유기층을 수산화암모늄 및 물로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화하여, 2.94 g 의 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -100) 을 수득했다.
단계 c
1.4 g (0.0046 mole) 의 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VI -100) 의 30 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에, 2.27 g (0.0069 mole) 의 세슘 카르보네이트 후에 0.87 mL (0.014 mole) 의 요오도메탄을 첨가했다. 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과한 다음 감압하에서 농축했다. 얼음 물을 잔류물에 첨가하여 침전물을 수득했다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정 및 진공하에서 건조하여, 1.37 g 의 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -100) 을 백색 고체로서 수득했다.
단계 d
1.0 g (0.0032 mole) 의 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온 (VII -100) 및 0.63 g (0.0038 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산의 76 mL 의 에탄올-물-염산 (20:80:1) 중 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류한 다음, 냉각하고, 감압하에서 부분적으로 농축했다. 생성 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조하여, 0.92 g 의 미정제 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-100) 을 수득했고, 이를 후속 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용했다.
실시예 103
4-(9-시클로펜틸-7,7- 디플루오로 -5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H- 피리미도 [4,5-b][1,4]디아제핀-2- 일아미노 )-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-101)
0.10 g (0.00022 mole) 의 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (I-100), 0.16 mL (0.00090 mole) 의 에틸디이소프로필 아민 및 0.028 g (0.00025 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘의 3.0 mL 의 디메틸포름아미드 중 혼합물에, 0.11 g (0.00025 mole) 의 1-(디-1-피롤리디닐메틸렌)-1H-벤조트리아졸륨 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 10 mL 의 얼음 물로 희석했다. 생성 고체를 여과로 수집하고, 포화 탄산나트륨 및 물로 세정하고, 진공하에서 건조했다. 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 90:10) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.057 g 의 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드를 백색 고체로서 수득했다 (I-101).
실시예 104
(3R)-3-메톡시-4-(6-메틸-5-옥소-2,3,3a,4,5,6- 헥사히드로- 1H-6,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-9-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-102)
단계 a
2.0 g (0.012 mole) 의 D-베타-호모프롤린 히드로클로라이드의 20 mL 의 메탄올 중 용액에, 1.8 mL (0.024 mole) 의 티오닐 클로라이드를 0 도에서 서서히 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 교반한 다음, 감압하에서 농축했다. 고체를 에테르 중에서 슬러리화시키고, 여과로 수집하여, 2.2 g 의 (2R)-피롤리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했다. 2.2 g (0.012 mole) 의 (2R)-피롤리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 3 mL 의 클로로포름 중 용액을 5 분에 걸쳐 2.34 g (0.012 mole) 의 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘, 5.1 g (0.060 mole) 의 중탄산나트륨 및 25 mL 의 에틸 아세테이트의 냉각된 (0 도) 혼합물에 첨가했다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반했다. 활성화 숯을 첨가하고, 잠시동안 교반한 후, 혼합물을 Celite 의 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (100:0 - 70:30) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3.3 g 의 [(R)-1-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (IV -102) 를 황색의 진한 오일로서 수득했다.
단계 b
150 mL 의 에틸 아세테이트 중 3.3 g (0.011 mole) 의 [(R)-1-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (IV -102) 및 0.8 g 의 탄소 상 10% 팔라듐 촉매의 혼합물을 수소 흡수가 완결될 때까지 수소의 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 Celite 의 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 디클로로메탄으로 세정했다. 여과물을 감압하에서 농축하여, [(R)-1-(5-아미노-2-클로로-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (V-102) 를 수득하였는데, 이는 또한 소량의 (R)-9-클로로-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-6,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온을 함유했다. 이 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다.
단계 c
150 mL 의 에탄올, 2.5 mL 의 아세트산 및 이전 단계에서 제조한 (R)-9-클로로-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-6,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 (V-102) 의 혼합물을 하룻밤 가열 환류한 후, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 10% 중탄산나트륨 용액 다음에 물로 순차적으로 세정하고, 및 무수 황산나트륨으로 건조했다. 혼합물을 여과한 다음 감압하에서 농축했다. 헥산-에틸 아세테이트 (40:60 - 0:100) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 0.45 g 의 (R)-9-클로로-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-6,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 (VI -102) 을 고체로서 수득했다.
단계 d
0.4 g (0.0017 mole) 의 (R)-9-클로로-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-6,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 (VI -102) 의 10 mL 의 디메틸포름아미드 중 용액에, 1.1 g (0.0034 mole) 의 세슘 카르보네이트 후 0.32 mL (0.0051 mole) 의 요오도메탄을 첨가했다. 하룻밤 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (40:60 - 0:100) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.35 g 의 (R)-9-클로로-6-메틸-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-6,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 (VII -102) 을 담황색 고체로서 수득했다.
단계 e
0.15 g (0.0006 mole) 의 (R)-9-클로로-6-메틸-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,6H-6,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 (VII -102) 및 0.11 g (0.00066 mole) 의 4-아미노-3-메톡시-벤조산 (Aldrich) 의 15 mL 의 에탄올-물-염산 (20:80:1) 중 혼합물을 160 도에서 40 분 동안 마이크로파로 가열한 다음, 감압하에서 농축했다. 잔류물을 동결건조하여, 미정제 3-메톡시-4-((R)-6-메틸-5-옥소-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-6,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-9-일아미노)-벤조산 (I-102a) 을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용했다.
단계 f
3-메톡시-4-((R)-6-메틸-5-옥소-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-6,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-9-일아미노)-벤조산 (I-102a), 0.32 mL (0.0018 mole) 의 에틸디이소프로필아민 및 0.082 g (0.00072 mole) 의 4-아미노-1-메틸-피페리딘의 3.0 mL 의 디메틸포름아미드 중 혼합물에, 0.31 g (0.00072 mole) 의 1-(디-1-피롤리디닐메틸렌)-1H-벤조트리아졸륨 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한 다음, 포화 탄산나트륨으로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하에서 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (100:0 - 60:40) 로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 0.060 g 의 3-메톡시-4-((R)-6-메틸-5-옥소-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-6,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-9-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-102) 를 수득했다.
실시예 105
(3S)-3-메톡시-4-(6-메틸-5-옥소-2,3,3a,4,5,6- 헥사히드로- 1H-6,8,10,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-9-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-103)
실시예 104 에 기술한 방법에 따라 L-베타-호코프롤린으로부터 제조했다.
생화학 특성화 어세이
전장의 (Full-length), 활성 GST-PLK1 을 Sf9 곤충 세포로부터 정제하고, 및 전장의 GST-p53 을 대장균 (E. coli) 로부터 정제한다. 항-포스포 p53 항체는 Cell Signaling Technology 로부터 입수한다. 유로퓸-콘쥬게이션된 항-래빗 항체는 PerkinElmer Life 및 Analytical Sciences 로부터 입수한다. APC-콘쥬게이션된 항-GST 항체는 Prozyme 으로부터 입수한다.
본 발명의 화합물들을 분석하기 위해, 대조군 웰을 위한 단순 (plain) DMSO 또는 DMSO 중 2 마이크로리터의 시험 화합물 (0.6 nM - 4 mM), 38 마이크로리터의 20 mM HEPES pH 7, 50 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 0.5 mM TCEP, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트 (orthovanadate), 0.1mg/mL BSA, 및 0.05% Triton X-100 (Kinase Assay Buffer) 를 첨가한다. 8 마이크로리터의 화합물 용액을 384-웰 블랙 마이크로타이터 플레이트에 첨가한 후, Kinase Assay Buffer 중 6 마이크로리터의 GST-p53 (17 ug/mL) 및 ATP (333 uM) 를 첨가한다. Kinase Assay Buffer 중 6 마이크로리터의 GST-PLK1 (3 ug/mL) 을 이어서 첨가하고, 상기 용액을 37℃ 에서 35 분 동안 인큐베이션한다. 20 mM HEPES pH 7, 50 mM NaCl, 및 0.5 mg/mL BSA (Antibody Binding Buffer) 중 항-포스포-p53 항체 1:600 희석물 및 반응을 중단하기 위한 43 mM EDTA 을 함유하는 6 마이크로리터의 용액을 첨가하고, 그 용액을 37℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션한다. 이어서, Antibody Binding Buffer 중 120 nM APC-콘쥬게이션된 항-GST 항체 및 9 nM 유로퓸-콘쥬게이션된 항-래빗 항체를 함유하는 6 마이크로리터의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 인큐베이션한다. HTRF 시그널을 PerkinElmer Life 및 Analytical Sciences 의 Envison 판독기 상에서 판독한다. IC50 범위의 해독법은 다음이다: A < 500 nM; B 500 - 5000 nM; C > 5000 nM; N.D. 측정 안 함).

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [식 중,
    R1 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임:
    , 및
    ;
    R2 는 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄의, 알킬, 알릴, 아릴, 벤질, 헤테로아릴, 비닐, 헤테로시클릴, 하나 이상의 C1-C3 알킬기로 임의 치환된 C3-C7 시클로알킬 및 C1-C3알콕시C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임;
    R3 및 R4 는 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
    R2, 및 R3 과 R4 중 하나는 이들이 부착된 탄소 및 질소와 함께 5 원 고리를 형성함;
    R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 시클로프로필, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
    R5 및 R6 은 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성함; 또는
    R4 및 R6 은 이들이 부착된 탄소들과 함께 5원 고리를 형성함; 또는
    R3 및 R5 는 이들이 부착된 탄소들과 함께 5원 고리를 형성함; 또는
    R2, 및 R5 와 R6 중 하나는 이들이 부착된 탄소 및 질소와 함께 6원 고리를 형성함;
    R7 은 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임;
    Y 는 히드록실, 디C1-C3알킬아미노, N 및 O 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클릭 고리 및 NH-R9 로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임;
    R8 및 R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    R9 는 수소, 피페리디닐, N-벤질 피페리디닐, N-C1-C4알킬 피페리디닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴-C1-C4알킬, 아미노, 및 디C1-C3알킬아미노C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임;
    R10 은 수소, 히드록실, 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임; 및
    X 는 -C(O)NH- 및 -NHC(O)- 로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원임].
  2. 제 1 항에 있어서, R7 이 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R2 이 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 이
    이고,
    Y 는 NH-R9 이며, R9 는 1-메틸-피페리딘-4-일 및 테트라히드로피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R2 이 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고, R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 메틸, 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 은 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하고, R7 은 메틸이며, 및 R9 는 1-메틸-피페리딘-4-일인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R3 및 R4 가 모두 수소이고, R8 은 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R8 이 메톡시인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R5 및 R6 이 모두 플루오로인 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, R5 및 R6 이 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필을 형성하는 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서, R5 및 R6 중 하나가 수소이고 나머지 하나는 메틸인 화합물.
  11. 제 7 항에 있어서, R5 및 R6 둘 모두가 메틸인 화합물.
  12. 제 8 항에 있어서, R2 가 시클로펜틸인 화합물.
  13. 제 9 항에 있어서, R2 가 시클로펜틸인 화합물.
  14. 제 10 항에 있어서, R2 가 시클로펜틸인 화합물.
  15. 제 11 항에 있어서, R2 가 시클로펜틸인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    7R-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    7S-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    (rac)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    (rac)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4-(9-시클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-벤즈아미드;
    4-(9-시클로펜틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    (rac)-4-(9-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    (rac)-4-(9-시클로헥실-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    4-(9-시클로헥실-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    4-(9-시클로부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-3-메톡시-벤즈아미드;
    4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    4-(9-이소프로필-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    4-(9-부틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    (rac)-4-(9-시클로부틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드;
    4-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    (rac)-3-메톡시-4-[5-메틸-9-(2-메틸-시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-3-메틸-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드;
    4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드;
    4-[(9-시클로펜틸-6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-6-옥소스피로[5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7,1'-시클로프로판]-2-일)아미노]-N-(테트라히드로피란-4-일)벤즈아미드;
    (rac)-4-(9-알릴-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; 및
    4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드.
  17. 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.
  18. 제 16 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되기 위한 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 특히 고형 종양, 더욱 특히 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료에서 사용되기 위한 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 암, 특히 고형 종양, 더욱 특히, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양 치료용 약제 제조를 위한 용도.
  22. 하기인 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
    (a) 하기 화학식 (VII) 의 화합물:
    을 화학식 R1-NH2 의 아민과 반응시켜 하기 화학식 (I) 의 화합물:
    [식 중, 치환기 R1 내지 R7 가 제 1 항에 나타낸 의미를 지님]
    을 수득함, 및
    (b) 상기 화학식 (I) 의 화합물을, 바람직한 경우, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환함.
  23. 실질적으로 본원 상기에 기술된 바와 같은 신규 화합물, 중합체, 방법 및 용도.
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