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KR20090090386A - 벤즈이미다졸 ｔｒｐｖ1 저해제 - Google Patents

벤즈이미다졸 ｔｒｐｖ1 저해제 Download PDF

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KR20090090386A
KR20090090386A KR1020097014675A KR20097014675A KR20090090386A KR 20090090386 A KR20090090386 A KR 20090090386A KR 1020097014675 A KR1020097014675 A KR 1020097014675A KR 20097014675 A KR20097014675 A KR 20097014675A KR 20090090386 A KR20090090386 A KR 20090090386A
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KR
South Korea
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benzoimidazol
alkyl
trifluoromethylphenoxymethyl
benzenesulfonamide
benzoimidazole
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KR1020097014675A
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윙 에스. 층
다니엘 제이. 팍스
윌리암 에이치. 파슨스
샤밀라 파텔
마크 알. 플레이어
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 사용한 치료방법에 관한 것이다:

Description

벤즈이미다졸 ＴＲＰＶ1 저해제{BENZIMIDAZOLE TRPV1 INHIBITORS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 그의 전체 내용과 모든 목적이 본 원에 참고로 포함되는, 2006년 12월 15일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/870212호의 이점을 청구한다.
발명의 배경
미국 특허 제6,299,796B1호는 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이미다졸릴 치환된 중합 스티릴 화합물 및 전계발광 소자로서의 그의 용도를 개시하였다.
미국 특허 공개 제US2005/0277631호에는 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 바닐로이드 수용체 리간드 및 각종 치료제로서의 그의 용도가 기재되어 있다.
요컨대, TRPV1 이온 채널에 유효한 결합 활성을 나타내는 강력한 TRPV1 조절제 및 특히 신규 벤조이미다졸 화합물이 필요한 실정이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 일 형태, 및 TRPV1의 유효한 조절제로서의 그의 용도에 관한 것이다:
Figure 112009042733697-PCT00001
상기 식에서,
R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, p, q, r, L 및 A1은 본 원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하여, TRPV1 매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 일 형태에 관한 것이다:
Figure 112009042733697-PCT00002
상기 식에서,
1, 2 및 3 위치 사이에 있는 점선은 토토머 이중 결합의 위치를 나타내고,
이중 결합이 1과 2 위치 사이에 형성되는 경우, R3b가 존재하며,
이중 결합이 2와 3 위치 사이에 형성되는 경우, R3a가 존재하고;
p는 0, 1 또는 2이며;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1, 2 또는 3이며;
L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
X 및 Y는 각각 O, S, SO, SO2 또는 NR6이고;
A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐, 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피리디닐 및 퀴놀리닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R1은 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알콕시, C3-8사이클로알킬옥시, 아미노, (C1-6알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬-C1-4알킬)1-2아미노, 시아노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, 아미노카보닐-C1-6알킬, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
여기에서, 각 알킬은 C1-8알콕시, 아미노, (C1-4알킬)1-2아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 할로겐, 옥소 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
각 알킬 및 알콕시는 임의로 과불소화되고;
R2는 각각 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬설포닐, 니트로, (C1-4알킬)1-2아미노 및 시아노로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기에서, 각 알킬 및 알콕시는 임의로 과불소화되고;
R3a 및 R3b는 각각 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R4는 각각 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알킬티오, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알콕시, C3-8사이클로알킬옥시, 아미노, (C1-6알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬-C1-4알킬)1-2아미노, 시아노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬, 아미노카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고, 여기에서, 각 알킬 및 알콕시는 임의로 과불소화되며;
R5는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬설포닐, 니트로, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노, (C1-4알킬)1-2아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, (C1-6알킬)1-2아미노설포닐 및 시아노로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서, 각 알킬 및 알콕시는 임의로 과불소화되며;
R6은 수소 및 임의로 과불소화된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되는 하 나의 치환체이다.
본 발명의 일례는
이중 결합이 1과 2 위치 사이에 형성되며, R3b가 존재하고,
p는 0, 1 또는 2이며;
q는 0이고;
r은 0, 1, 2 또는 3이며;
L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
X 및 Y는 각각 O, S, SO2 또는 NR6이고;
A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐, 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피리디닐 및 퀴놀리닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R1은 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, 아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
여기에서, 각 알킬은 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R4는 각각 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, 시아노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬 및 C1-6알킬카보닐아미노이며;
R5는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 및 (C1-6알킬)1-2아미노설포닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R6은 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 치환체인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 일 형태이다.
본 발명의 일례는
이중 결합이 1과 2 위치 사이에 형성되며, R3b가 존재하고,
p는 0, 1 또는 2이며;
q는 0이고;
r은 0, 1, 2 또는 3이며;
L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
X 및 Y는 각각 O, S 또는 NH이고;
A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐, 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔릴 및 퀴놀리닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
여기에서, 각 알킬은 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R4는 각각 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, 시아노 또는 C1-6알킬카보닐이며;
R5는 할로겐 및 할로C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되는
화학식 (I)의 화합물 및 그의 일 형태이다.
본 발명의 일례는
이중 결합이 1과 2 위치 사이에 형성되며, R3b가 존재하고,
p는 0, 1 또는 2이며;
q는 0이고;
r은 1 또는 2이며;
L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
X 및 Y는 각각 O 또는 S이고;
A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐 및 나프틸로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
여기에서, 각 알킬은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R4는 각각 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬 또는 C1-6알킬카보닐이며;
R5는 할로겐인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 일 형태이다.
본 발명의 일례는
이중 결합이 1과 2 위치 사이에 형성되며, R3b가 존재하고,
p는 0이며;
q는 0이고;
r은 1이며;
L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고;
X 및 Y는 각각 O 또는 S이며;
A1은 페닐이고;
R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이며,
여기에서, 각 알킬은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R4는 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐 또는 C3-8사이클로알킬인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 일 형태이다.
본 발명의 일례는 R4가 사이클로프로필인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 일 형태이다.
본 발명의 일례는
이중 결합이 1과 2 위치 사이에 형성되며, R3b가 존재하고,
p는 0이며;
q는 0이고;
r은 1이며;
L은 -C1-3알킬-O-이고;
A1은 페닐이며;
R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 C1-4알킬아미노설포닐이고,
여기에서, 각 알킬은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R3b는 수소이고;
R4는 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시 또는 할로C1-6알킬설포닐인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 일 형태이다.
본 발명의 일례는
이중 결합이 1과 2 위치 사이에 형성되며, R3b가 존재하고,
p는 0이며;
q는 0이고;
r은 1이며;
L은 -CH3-O-이고;
A1은 페닐이며;
R1은 메틸, 이소프로필, 메틸설포닐, 메틸설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 메틸아미노설포닐이고,
여기에서, 이소프로필은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R3b는 수소이고;
R4는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸설포닐인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 일 형태이다.
본 발명의 일례는 하기 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 일 형태이다:
Figure 112009042733697-PCT00003
상기 식에서,
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1, 2 또는 3이며;
L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
X 및 Y는 각각 O, S, SO, SO2 또는 NR6이고;
A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐, 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피리디닐 및 퀴놀리닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R1은 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알콕시, C3-8사이클로알킬옥시, 아미노, (C1-6알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬-C1-4알킬)1-2아미노, 시아노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, 아미노카보닐-C1-6알킬, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
여기에서, 각 알킬은 C1-8알콕시, 아미노, (C1-4알킬)1-2아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 할로겐, 옥소 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R4는 각각 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알킬티오, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알콕시, C3-8사이클로알킬옥시, 아미노, (C1-6알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬-C1-4알킬)1-2아미노, 시아노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬, 아미노카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이며;
R5는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬설포닐, 니트로, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노, (C1-4알킬)1-2아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, (C1-6알킬)1-2아미노설포닐 및 시아노로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R6은 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 치환체이다.
본 발명의 일례는
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1, 2 또는 3이며;
L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
X 및 Y는 각각 O, S, SO2 또는 NR6이고;
A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐, 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피리디닐 및 퀴놀리닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R1은 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, 아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
여기에서, 각 알킬은 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R4는 각각 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, 시아노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬 및 C1-6알킬카보닐아미노이며;
R5는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알 킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 및 (C1-6알킬)1-2아미노설포닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R6은 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 치환체인
화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 일 형태이다.
본 발명의 일례는
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1, 2 또는 3이며;
L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
X 및 Y는 각각 O, S 또는 NH이고;
A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐, 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔릴 및 퀴놀리닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
여기에서, 각 알킬은 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R4는 각각 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, 시아노 또는 C1-6알킬카보닐이며;
R5는 할로겐 및 할로C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되는
화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 일 형태이다.
본 발명의 일례는
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 1 또는 2이며;
L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
X 및 Y는 각각 O 또는 S이고;
A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐 및 나프틸로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
여기에서, 각 알킬은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R4는 각각 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬 또는 C1-6알킬카보닐이며;
R5는 할로겐인
화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 일 형태이다.
본 발명의 일례는
p는 0이고;
r은 1이며;
L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고;
X 및 Y는 각각 O 또는 S이며;
A1은 페닐이고;
R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이며,
여기에서, 각 알킬은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R4는 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알 킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐 또는 C3-8사이클로알킬인
화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 일 형태이다.
본 발명의 일례는 R4가 사이클로프로필인 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 일 형태이다.
본 발명의 일례는
p는 0이고;
r은 1이며;
L은 -C1-3알킬-O-이고;
A1은 페닐이며;
R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 C1-4알킬아미노설포닐이고,
여기에서, 각 알킬은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R3b는 수소이고;
R4는 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시 또는 할로C1-6알킬설포닐인
화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 일 형태이다.
본 발명의 일례는
p는 0이고;
r은 1이며;
L은 -CH3-O-이고;
A1은 페닐이며;
R1은 메틸, 이소프로필, 메틸설포닐, 메틸설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 메틸아미노설포닐이고,
여기에서, 이소프로필은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R3b는 수소이고;
R4는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸설포닐인
화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 일 형태이다.
본 발명의 일례는 하기 화합물 1 내지 168로 구성된 그룹중에서 선택되는 화 학식 (I)의 화합물이다:
Figure 112009042733697-PCT00004
Figure 112009042733697-PCT00005
Figure 112009042733697-PCT00006
Figure 112009042733697-PCT00007
Figure 112009042733697-PCT00008
Figure 112009042733697-PCT00009
Figure 112009042733697-PCT00010
Figure 112009042733697-PCT00011
Figure 112009042733697-PCT00012
Figure 112009042733697-PCT00013
Figure 112009042733697-PCT00014
Figure 112009042733697-PCT00015
Figure 112009042733697-PCT00016
Figure 112009042733697-PCT00017
Figure 112009042733697-PCT00018
Figure 112009042733697-PCT00019
Figure 112009042733697-PCT00020
화합물 형태
본 발명의 화합물과 관련하여 용어 "형태"는 제한없이 염, 입체이성체, 토토머, 결정성, 다형체, 무정형, 용매화물, 수화물, 에스테르, 프로드럭 또는 대사물 형태로 존재할 수 있음을 의미한다. 본 발명은 이러한 모든 화합물 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물과 관련하여 용어 "분리된 형태"는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 제한없이 에난티오머, 라세미 혼합물, 기하 이성체(예: 시스 또는 트랜스 입체이성체), 기하 이성체의 혼합물 등으로 존재할 수 있음을 의미한다. 본 발명은 이러한 모든 분리된 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 다양한 입체이성체 또는 토토머 형태 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 모든 화합물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약 용도를 위해, 화학식 (I) 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"이란 무기 또는 유기산 또는 염기로부터 형성되는 통상적인 비독성 염 또는 사급 암모늄 염을 포함한다. 이러한 산 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 캄실레이트(또는 캄포설포네이트), 카보네이트, 클로라이드, 콜린, 클라불라네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 디하이드로클로라이드, 도데실설페이트, 에데테이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 하이드라바민, 하이드로클로라이드, 하 이드로브로마이드, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 팔미테이트, 포스페이트/디포스페이트, 피발레이트, 포타슘, 디포타슘, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 트로메탄, 토실레이트, 트리클로로아세테이트 및 트리플루오로아세테이트가 포함된다. 상기 염기성 염의 예로는 암모늄 염, 알칼리 금속염, 예를 들어 모노 및 디소듐 및 모노 및 디포타슘 염, 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘염, 유기 염기와의 염, 예를 들어 디사이클로헥실아민 염 및 아미노산, 예컨대 아르기닌과의 염이 포함된다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 예를 들어 알킬 할리이드와 사급화될 수 있다.
본 발명의 일례로, 화학식 (I) 화합물의 염은 아세테이트, 아디페이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 콜린, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 디포스페이트, 디포타슘, 디소듐, 에데테이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 하이드라바민, 하이드로브롬, 하이드로클로라이드, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 파모에이트, 팔미테이트, 포스페이트, 포타슘, 살리실레이트, 소듐, 스테아레이트, 설페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트로메탄, 토실레이트, 트리클로로아세테이트 및 트리플루오로아세테이트로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 다른 예로, 화학식 (I) 화합물의 염은 디소듐, 하이드로클로라이드 및 소듐으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명은 다양한 이성체의 화합물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 용어 "이성체"란 조성 및 분자량이 동일하나 물리적 성질 및/또는 화학적 성질이 상이한 화합물을 의미한다. 이러한 물질들은 원자의 수와 종류가 동일하나 구조가 상이하다. 구조 차이는 구성성분(기하 이성체) 또는 편광면 회전 능력(입체이성체)에 있을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 결정성, 다형체 또는 무정형 형태를 가질 수 있다. 이러한 복수 형태는 본 발명의 영역내에 포함되는 것이다. 또한, 일부 화합물은 물 (즉, 수화물) 또는 공통 유기 용매 (예: 에탄올레이트 등과 같은 유기 에스테르)와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 복수종의 용매화물도 본 발명의 영역내에 포함되는 것이다.
화학적 명명 및 정의
치환체로부터 환 시스템 내로 그어진 결합선은 치환체가 임의의 적합한 환 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.
본 원에 사용되는 경우, 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 가지고자 의도된다 (명세서를 통해 필요하다면 추가의 정의가 제공된다). 본 원에서 정의는 화학적 용어가 제시된 화학식을 가지도록 열거될 수 있다. 제공된 특정 화학식은 본 발명 의 영역을 제한하도록 의도된 것은 아니며 용어를 설명할 목적으로 주어진 것이고, 당업자들에 의해 포함되도록 예상되는 다수의 변형도 포함하고자 한다.
정의
용어 "C1-8알킬" 또는 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 알킬 래디칼을 의미한다. 래디칼은 단일 탄소원자로부터 하나의 수소원자를 제거함으로써 유도되며, 알킬디일 연결 그룹은 쇄내 두 탄소원자 각각으로부터 하나의 수소원자를 제거함으로써 유도된다. 제한적이지 않은 예로 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 삼차 부틸(t-부틸 또는 tert-부틸로도 언급됨), 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실 등을 들 수 있다. 이 용어는 임의 조합의 알킬 그룹을 추가로 포함한다(예: C1-2, C1-3, C1-4 등). 알킬 래디칼은 핵심 분자에 부착될 수 있으며, 원자가가 허용되는 한 더 치환될 수 있다.
용어 "C1-8알콕시" 또는 "알콕시"는 1 내지 8개의 탄소원자를 가지는 식 -O-C1-8알킬의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 알킬 래디칼 또는 알킬디일 연결 그룹을 의미한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등을 들 수 있다. 이 용어는 임의 조합의 알콕시 그룹을 더 포함한다(예: C1-2, C1-3, C1-4 등). 알콕시 래디칼은 핵심 분자에 부착될 수 있으며, 원자가가 허용되는 한 더 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소원자로 구성된 포화 또는 부분 불 포화된 환 시스템을 의미한다. 상기 용어는 C3-8사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, C5-6사이클로알킬, C5-8사이클로알킬, C5-12사이클로알킬, C8-10사이클로알킬, C9-13사이클로알킬, C3-14사이클로알킬 또는 벤조융합된 C3-14사이클로알킬 환 시스템을 포함한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1H-인데닐, 인다닐, 아다만타닐, 9H-플루오레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 아세나프테닐, 비사이클로[2.2.1]헵테닐 등을 들 수 있다. C3-14사이클로알킬 래디칼은 핵심 분자에 부착될 수 있으며, 원자가가 허용되는 한 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "C3-14사이클로알킬"은 단일 탄소원자로부터 하나의 수소원자를 제거함으로써 유도되는 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭, 폴리사이클릭 또는 벤조융합 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 상기 용어는 C3-8사이클로알킬, C3-10사이클로알킬, C5-6사이클로알킬, C5-8사이클로알킬, C5-12사이클로알킬, C9-13사이클로알킬, C3-14사이클로알킬 또는 벤조융합된 C3-14사이클로알킬 환 시스템을 포함한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1H-인데닐, 인다닐, 9H-플루오레닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 아세나프테닐, 아다만타닐, 비사이클로[2.2.1]헵테닐 등을 들 수 있다. 사이클로알킬 래디칼은 핵심 분자에 부착될 수 있으며, 원자가가 허용되는 한 임 의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
환 시스템에 대한 접두어로 사용된 용어 "벤조융합"은 벤젠 환과 융합된 임의의 환 시스템 래디칼로 형성된 래디칼을 의미한다. 벤조융합 래디칼은 비사이클릭 시스템중 어느 하나의 환을 통해 핵심 분자에 부착될 수 있으며, 원자가가 허용되는 한 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 환내에 6 내지 12개의 탄소를 가지는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. 예로는 페닐, 비페닐, 나프탈렌, 아줄레닐, 안트라세닐 등을 들 수 있다. 아릴 래디칼은 핵심 분자에 결합될 수 있으며, 원자가가 허용되는 한 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "방향족"이란 불포화 공액 π 전자 시스템을 가지는 사이클로알킬 탄화수소 환 시스템을 의미한다.
환 시스템에 대한 접두어로 사용된 용어 "헤테로"는 적어도 하나의 환 탄소 원자가 질소, 산소 및 황 원자 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체되었음을 의미하며, 여기에서 질소 및 황 원자는 임의의 허용되는 산화 상태로 존재할 수 있다. 예로서 1, 2, 3 또는 4개의 환 멤버가 질소 원자이거나; 0, 1, 2 또는 3개의 환 멤버가 질소 원자이고, 1개의 멤버가 산소 또는 황 원자인 환이 포함된다. 원자가가 허용되는 한 두개 이하의 인접 환 멤버는 헤테로원자일 수 있으며; 여기에서, 하나의 헤테로원자는 질소이고, 나머지 하나는 N, S 및 O 중에서 선택된 하나의 헤테로원자이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 비방향족 (즉, 포화 또는 부분 불포화) 모노사이클 릭, 폴리사이클릭 또는 벤조융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 헤테로원자 환 멤버는 N, O, S, S(O) 및 SO2 중 적어도 하나에서 선택되고, 여기에서 질소 및 황 원자는 임의의 허용되는 산화 상태로 존재할 수 있다. 예로서 2H-피롤, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐(4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴로도 지칭됨), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라졸리닐, 테트라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 아제파닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리다지닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제파닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-벤조디옥솔릴(벤조[1,3]디옥솔릴로도 지칭됨), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐로도 지칭됨) 등을 들 수 있다. 헤테로사이클릴 래디칼은 핵심 분자에 결합될 수 있으며, 원자가가 허용되는 한 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 모노사이클릭, 폴리사이클릭 또는 벤조융합 환 시스템 래디칼을 의미한다. 헤테로원자 환 멤버는 N, O, S, S(O) 및 SO2 중 적어도 하나에서 선택될 수 있고, 여기에서 질소 및 황 원자는 임의의 허용되는 산화 상태로 존재할 수 있다.
예로서 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 1H-테 트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 1H-[1,2,3]트리아졸릴, 2H-[1,2,3]트리아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐 등을 들 수 있다. 헤테로아릴 래디칼은 핵심 분자에 결합될 수 있으며, 원자가가 허용되는 한 임의의 원자상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "C1-6알콕시-C1-6알킬"은 식 -C1-6알킬-O-C1-6알킬의 래디칼을 의미한다.
용어 "C1-6알콕시카보닐아미노"는 식 -NH-C(O)-O-C1-6알킬의 래디칼을 의미한다. 예로는 C1-3알킬카보닐아미노를 들 수 있다.
용어 "(C1-6알킬)1-2아미노"는 식 -NH-C1-6알킬 또는 -N(C1-6알킬)2의 래디칼을 의미한다. 예로는 (C1-4알킬)1-2아미노를 들 수 있다.
용어 "(C1-6알킬)1-2아미노카보닐"은 식 -C(O)-NH-C1-6알킬 또는 -C(O)-N(C1-6알킬)2의 래디칼을 의미한다. 예로는 (C1-4알킬)1-2아미노카보닐을 들 수 있다.
용어 "(C1-6알킬)1-2아미노카보닐아미노"는 식 -NH-C(O)-NH-C1-6알킬 또는 -NH-C(O)-N(C1-6알킬)2의 래디칼을 의미한다. 예로는 (C1-4알킬)1-2아미노카보닐아미노를 들 수 있다.
용어 "(C1-4알킬)1-2아미노설포닐"은 식 -SO2-NH-C1-4알킬 또는 -SO2-N(C1-4알킬)2의 래디칼을 의미한다.
용어 "C1-6알킬카보닐아미노"는 식 -NH-C(O)-C1-6알킬의 래디칼을 의미한다. 예로는 C1-3알킬카보닐아미노를 들 수 있다.
용어 "C1-6알킬설포닐"은 식 -SO2-C1-6알킬의 래디칼을 의미한다.
용어 "C1-6알킬설포닐아미노"는 식 -NH-SO2-C1-6알킬의 래디칼을 의미한다.
용어 "C1-6알킬티오"는 -S-C1-6알킬의 래디칼을 의미한다.
용어 "아미노"는 식 -NH2의 래디칼을 의미한다.
용어 "아미노카보닐"은 식 -C(O)-NH2의 래디칼을 의미한다.
용어 "아미노카보닐아미노"는 식 -NH-C(O)-NH2의 래디칼을 의미한다.
용어 "아미노설포닐"은 식 -SO2-NH2의 래디칼을 의미한다.
용어 "C3-8사이클로알킬-C1-6알킬"은 식 -C1-6알킬-C3-8사이클로알킬을 의미한다. 예로는 C3-8사이클로알킬-C1-4알킬을 들 수 있다.
용어 "C3-8사이클로알킬-C1-6알콕시"는 식 -O-C1-6알킬-C3-8사이클로알킬의 래디 칼을 의미한다. 예로는 C3-8사이클로알킬-C1-4알콕시를 들 수 있다.
용어 "C3-8사이클로알킬옥시"는 식 -O-C3-8사이클로알킬의 래디칼을 의미한다.
용어 "(C3-8사이클로알킬)1-2아미노"는 식 -NH-(C3-8사이클로알킬) 또는 -N(C3-8사이클로알킬)2의 래디칼을 의미한다.
용어 "(C3-8사이클로알킬-C1-4알킬)1-2아미노"는 식 -NH-C1-4알킬-C3-8사이클로알킬 또는 -N(C1-4알킬-C3-8사이클로알킬)2의 래디칼을 의미한다.
용어 "옥소"는 식 =O의 래디칼을 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 그룹 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도를 의미한다.
용어 "할로C1-6알킬"은 식 -C1-6알킬(할로)n의 래디칼을 의미하며, 여기에서, "n"은 안정한 상태를 유지하면서 C1-6알킬상에서 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 이용가능한 원자가의 양을 나타낸다. 예로는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 클로로메틸 등을 들 수 있다.
용어 "할로C1-6알콕시"는 식 -O-C1-6알킬(할로)n의 래디칼을 의미하며, 여기에서, "n"은 안정한 상태를 유지하면서 C1-6알콕시상에서 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 이용가능한 원자가의 양을 나타낸다. 예로는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 클로로메톡시 등을 들 수 있다.
용어 "할로C1-6알킬설포닐"은 식 -SO2-C1-6알킬(할로)n의 래디칼을 의미하며, 여기에서, "n"은 안정한 상태를 유지하면서 C1-6알킬상에서 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 이용가능한 원자가의 양을 나타낸다. 예로는 트리플루오로메틸설포닐 등을 들 수 있다.
용어 "과불소화"는 안정한 상태를 유지하면서 이용가능한 원자가로 허용되는 정도까지 플루오로 원자로 치환된 래디칼을 의미한다.
용어 "치환된"이란 핵심 분자상에 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 작용성 래디칼 부분으로 대체되는 것을 말한다. 허용가능한 원자가로 허용되는 수는 치환체 양을 제한한다. 치환은 핵심 분자에 제한되지 않으며, 치환체 래디칼상에서도 일어날 수 있고, 이때 치환체 래디칼은 연결 그룹이 된다.
치료상 용도
유해 약품, 열 및 기계적 자극은 감각 신경절(예를 들어, 후근, 결절 및 삼차 신경절)에서 파생되는 소 직경 감각 뉴런(통각 수용기)의 말초 신경끝을 흥분시켜 통증으로 인식되는 신호를 개시한다. 이러한 통각 수용기는 염증, 허혈 또는 조직 손상을 야기하거나 야기할 위험이 있는 그밖의 다른 외상 상태동안 세포외 환경의 변화로부터 생기는 유해하거나 유해 위험이 있는 자극(예를 들어 유해 열, 약품 및/또는 기계적인 것)을 탐지하는데 중요하다(Wall, P. D. and Melzack, R., Textbook of Pain, 1994, New York: Churchill Livingstone).
통각 수용기는 유해 자극을, 활동 전위에 이어 CNS로 전도되고, 마침내는 통증, 불쾌감 등을 자각하게 될 뿐만 아니라 그에 대한 특정 반응으로 이어지는 막 탈분극으로 변환시킨다. 분자 수준에서, 통각은 이온 채널 및/또는 수용체에 의해 수행된다. 식물-유래 바닐로이드 화합물(예: 캅사이신 및 레시니페라톡신)은 통각 수용기를 선택적으로 탈분극시켜 작열통 감각(전형적으로 캅사이신을 함유하고 있는 매운 칠리 고추에 의해 유발되는 감각)을 일으킨다. 따라서, 캅사이신은 "통각 수용기 경로"를 활성화하는 생리적/내인성 자극의 작용을 모방한다. 통증 생물학의 최근 진보에 따라 바닐로이드, 프로톤 및 유해 열에 대한 TRPV1(a.k.a. 캅사이신 수용체)라 불리는 수용체가 밝혀졌다. 통각 수용기는 인간 및 동물에서 원치않는 통증 및 염증성 증상의 조종자이기 때문에, 그의 기능 조절은 완화제 및 기타 진통제 요법에 대한 실 전략이 된다.
본 발명의 화합물은 고 TRPV1 친화성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하여, TRPV1 이온 채널 매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일례로, TRPV1 이온 채널 매개 질환은 염증성 통증, 작열통 또는 수술후 통증을 야기하는 질환에 기인한 만성 또는 급성 통증이다.
본 발명의 일례로, 화학식 (I) 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 300 mg/kg/일이다.
본 발명의 또 다른 예로, 화학식 (I)의 화합물은 TRPV1 이온 채널 매개 질환 치료용 의약을 제조하는데 사용될 수 있으며, 여기에서, TRPV1 이온 채널 매개 질환은 염증성 통증, 작열통 또는 수술후 통증을 야기하는 질환에 기인한 만성 또는 급성 통증이다.
본 발명의 관련 예로, 화학식 (I)의 화합물은 또한 TRPV1 이온 채널 매개 질환치료용 의약으로서 사용될 수 있으며, 여기에서, TRPV1 이온 채널 매개 질환은 염증성 통증, 작열통 또는 수술후 통증을 야기하는 질환에 기인한 만성 또는 급성 통증이다.
화학식 (I)의 화합물은 임의의 공지된 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 예시적인 담체로는 임의의 적절한 용매, 분말 매질, 코팅, 항균제, 항진균제 및 등장제를 들 수 있으나, 이들로만 제한되는 것은 아니다. 또한 제제 성분일 수도 있는 예시적인 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다,
본 발명의 약제학적 조성물은 그의 의도하는 목적을 달성하기 위한 임의의 수단으로 투여될 수 있다. 그러한 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복막내, 경피, 구강 또는 안구 경로에 의한 투여가 포함된다. 택일적 또는 동시적으로, 투여는 경구 경로에 의할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들자면 수용성 염, 산성 용액, 알칼리 용액, 덱스트로즈-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 용도에 대한 일 측면은 표지로서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함하며, 이때 화합물은 방사리간드(예: 중수소, 삼중수소 등) 등의 리 간드로 표지된다.
대표적인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 일 형태에는 하기로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물이 포함된다:
Figure 112009042733697-PCT00021
Figure 112009042733697-PCT00022
Figure 112009042733697-PCT00023
Figure 112009042733697-PCT00024
Figure 112009042733697-PCT00025
Figure 112009042733697-PCT00026
Figure 112009042733697-PCT00027
Figure 112009042733697-PCT00028
Figure 112009042733697-PCT00029
대표적인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 일 형태에는 하기로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물이 포함된다:
Figure 112009042733697-PCT00030
Figure 112009042733697-PCT00031
Figure 112009042733697-PCT00032
Figure 112009042733697-PCT00033
Figure 112009042733697-PCT00034
대표적인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 일 형태에는 하기로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물이 포함된다:
Figure 112009042733697-PCT00035
Figure 112009042733697-PCT00036
Figure 112009042733697-PCT00037
대표적인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 일 형태에는 하기로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물이 포함된다:
Figure 112009042733697-PCT00038
Figure 112009042733697-PCT00039
대표적인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 일 형태에는 하기로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물이 포함된다:
Figure 112009042733697-PCT00040
일반 합성 경로
본 발명의 대표적인 화합물은 이하 예시되는 일반 합성 반응식에 따라 합성될 수 있으며, 더욱 자세하게는 이후 특정 합성 실시예에서 보다 상세히 설명된다. 일반 반응식 및 특정 실시예는 예시의 목적으로만 의도된 것이기 때문에, 본 발명이 제시된 화학 반응 및 조건으로 한정되는 것으로 해석하여서는 안된다. 반응식 및 실시예에 사용된 각종 출발물질의 제조 방법은 당업자들에게 주지되었다. 임의의 실시 반응에서 얻은 수율을 최적화하려는 시도는 행하지 않았다. 당업자들은 반응 시간, 온도, 용매 및/또는 시약의 일상적 변화로 이러한 수율을 증가시키는 방법에 대해 알고 있을 것이다.
본 발명을 설명하는데 이용된 용어들은 일반적으로 사용되는 것이며, 당업자들에게 알려진 것이다. 본 원에 사용된 하기 약어 및 화학식들은 제시된 의미를 가진다.
약어 의미
Cpd 화합물
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트
min 분(s)
h 시간(s)
rt 실온
TEA 또는 Et3N 트리에틸아민
THF 테트라하이드로푸란
반응식 I
Figure 112009042733697-PCT00041
상기 반응식에서 상업적으로 입수할 수 있는 브로모-디아미노벤젠 화합물 I-1을 Boc 기로 보호하여 화합물 I-2를 제공한다. 이어서, 화합물 I-2를 당업자들에게 익히 공지된 각종 커플링 반응((스즈키(Suzuki), 스틸(Stille))에 따라 적절히 치환된 페닐 그룹으로 커플링시킨다. 특히 유용한 방법은 팔라듐 촉매화 가교-결합 스즈키 반응이다(참조: Huff, B. et. al. Org. Syn., 1997, 75: 53-60; 및 Goodson, F. E. et. al. Org. Synth., 1997, 75: 61-68).
Figure 112009042733697-PCT00042
상기 예에 있어서, 디옥산 또는 디메톡시에탄 및 물 또는 에탄올 혼합물중 촉매량의 팔라듐 촉매 및 탄산나트륨중의 화합물 I-2와 보론산 또는 보로네이트 에스테르 화합물 I-3의 혼합물을 100 ℃ 이상으로 가열하여 중간체 화합물 I-4를 제공한다.
상기 반응에 적합한 팔라듐 촉매로는 디클로로[1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 [PdCl2dppf] 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 [Pd(PPh3)4]을 들 수 있으나, 이들로만 한정되지 않는다.
Figure 112009042733697-PCT00043
화합물 I-4 Boc 보호기를 산선 조건하에서 제거하여 화합물 I-5를 수득하고, 문헌 [J. Med. Chem., 1986, 29, 2280)]에 기재된 절차에 따라 제조된 할로겐화 아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(여기에서, X는 2-클로로- 또는 2-브로모-를 나타냄)과 함께 에탄올과 같은 용매중에서 교반하여 화합물 I-6을 제 공한다.
Figure 112009042733697-PCT00044
그 다음에, 화합물 I-6을 H-L-A1-(R4)r과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물 I-7을 제공한다.
예를 들어, L이 -C1-3알킬-Y-이고, Y가 O인 본 발명의 화합물을 제조하기 위해서는, 화합물 I-6을 염기(예컨대 탄산세슘)의 존재하에서 알콜 치환된 A1 환(아세톤과 같은 용매중) 용액과 가열 반응시켜 화학식 (I)의 에테르 유사체 화합물을 제공한다.
Figure 112009042733697-PCT00045
화합물 I-7을 R3X와 반응시켜 화합물 I-8a 및 화합물 I-8b를 토토머 혼합물로 제공할 수 있다. 이후, 당업자들에게 공지된 분리 기술을 이용하여 각각의 이 성체들을 수득할 수 있다.
반응식 II
반응식 II는 본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 과정을 제공한다.
Figure 112009042733697-PCT00046
화합물 I-1을 할로겐화 아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(여기에서, X는 2-클로로- 또는 2-브로모-를 나타냄)과 반응식 I에 예시된 조건하에서 반응시켜 화합물 II-1을 제공한다.
Figure 112009042733697-PCT00047
반응식 I에 예시된 바와 같이, 화합물 II-1을 H-L-A1-(R4)r(여기에서, H는 이탈기임)과 반응시켜 화합물 II-2를 제공하고, 화합물 I-3과 스즈키 커플링 반응을 행하여 화학식 (I)의 화합물 I-7을 제공할 수 있다.
반응식 III
반응식 III은 본 발명의 에테르-결합 화합물의 또 다른 제조방법을 제공한다.
Figure 112009042733697-PCT00048
알콜 화합물 III-1을 탄산나트륨과 함께 DMF와 같은 용매중의 브로모아세토니트릴 및 1 당량의 요오드화나트륨과 반응시켜 화합물 III-2를 제공한다. 화합물 III-2를 2N HCl 및 1.1당량의 에탄올과 반응시켜 화합물 III-3을 제공한다.
Figure 112009042733697-PCT00049
화합물 III-3을 에탄올중에서 화합물 I-1과 반응시켜 화합물 III-4를 제공한다.
Figure 112009042733697-PCT00050
화합물 III-4를 용매중의 촉매량의 팔라듐 촉매 및 탄산나트륨중의 보론산 또는 보로네이트 에스테르 화합물 I-3과 적어도 약 100 ℃의 온도에서 반응시켜 화학식 (I)의 화합물 III-5를 제공한다.
Figure 112009042733697-PCT00051
화합물 III-5를 R3X와 반응시켜 화합물 III-6a 및 화합물 III-6b를 토토머 혼합물로 제공할 수 있다. 이후, 당업자들에게 공지된 분리 기술을 이용하여 각각 실질적으로 순수한 이성체들을 수득할 수 있다.
이 반응에 적합한 팔라듐 촉매로는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (PdCl2dppf), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 [Pd(PPh3)4] 및 1,1'-[비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 [1,1'-디(tbpf)-팔라듐 디클로라이드]를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 용매에는 디옥산 또는 디메톡시에탄 및 물 또는 에탄올의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지 않는다.
반응물에 존재하는 치환체 및 작용기에 따라 보호기가 특정 합성 단계에서 필요할 수 있다. 마이크로웨이브 발생기에서 유사 온도 또는 저온을 이용함으로써 반응 시간을 단축시킬 수 있다. 마이크로웨이브 촉진 반응은 Biotage Initiator 마이크로웨이브 발생기를 사용하여 수행된다.
각 공정 단계의 생성물을 반응 혼합물로부터 분리하여 후속 단계에서 출발물질로 사용하기 전에 정제할 수 있다. 분리 기술은 전형적으로 증발, 추출, 침전 및 여과를 포함한다. 정제 기술은 전형적으로 칼럼 크로마토그래피(Still, W. C. et. al., J. Org. Chem., 1978, 43, 2921), 박층 크로마토그래피, 결정화 및 증류를 포함한다.
각 공정 단계의 출발물질 및 생성물은 핵자기공명(NMR), 질량 분석(MS) 및 액체 크로마토그래피(HPLC)를 비롯한 분광법, 분광광도법 및 분석 방법으로 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 있어서, 당업자들에게 공지된 일반 용매가 사용되었으며, 이들로는 에틸 에테르(Et2O), 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 사이클로헥산, 디클로로메탄(DCM) 및 디클로로에탄(DCE)이 예시되나 반드시 이들로만 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 산 부가염으로 분리될 수 있으며, 1 당량 이상의 산을 함유할 수 있다. 당업자들에게 공지된 기술로 유리 염기를 수득할 수 있다.
실시예 1
2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드 (화합물 1)
Figure 112009042733697-PCT00052
A. (5-브로모-2-tert-부톡시카보닐아미노페닐)카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009042733697-PCT00053
4-브로모벤젠-1,2-디아민 (20 g, 107 mmol), 디-t-부틸 디카보네이트 (117 g, 535 mmol) 및 디클로로메탄 (300 mL) 중의 2N NaOH (134 mL, 267 mmol) 용액의 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (700 mL) 및 염수 (500 mL) 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:헥산, 3:7)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (41 g, 정량적인 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.74 (br s, 1H), 7.31 (br s, 1H) 7.19 (dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.2Hz), 6.81 (br s, 1H), 6.63 (br s, 1H), 1.51 (s, 18H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C16H23BrN2O4: 계산치 388.27 (M + H), 실측치 388.4.
B. 2-tert-부톡시카보닐아미노-5-(2-tert-부틸아미노설포닐페닐)페닐 카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009042733697-PCT00054
1,2-디메톡시에탄중의 (5-브로모-2-tert-부톡시카보닐아미노페닐)카밤산 tert-부틸 에스테르 (4.0 g, 10.3 mmol), 2-(tert-부틸아미노설포닐)페닐 보론산 (5.3 g, 20.6 mmol), PdCl2 dppf (1.7 g, 0.20 mmol) 및 1M Na2CO3 (83 mL, 82.7 mmol)의 용액을 불활성 분위기하에서 90 ℃로 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, EtOAc:헥산, 3:7)로 정제하여 표제 화합물을 황색 점성 오일 (5.4 g, 정량적인 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.14 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.43-7.69 (m, 6H), 7.19 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.06 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C26H37N3O6S: 계산치 520.65 (M + H), 실측치 520.1.
C. 3',4'-디아미노비페닐-2-설폰산 tert-부틸아미드
Figure 112009042733697-PCT00055
1,4-디옥산 (250 mL) 중 4M HCl 용액중의 2-tert-부톡시카보닐아미노-5-(2-tert-부틸아미노설포닐페닐)페닐 카밤산 tert-부틸 에스테르 (5.4 g, 10.3 mmol)를 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨 및 물 (pH = 7)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:헥산, 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 점성 오일 (6.1 g, 92% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.12 (dd, 1H, J=7.9, J=1.7), 7.51 (td, 1H, J=7.5 Hz, J=1.5Hz), 7.42 (td, 1H, J=7.6Hz, J=1.3Hz), 7.30 (dd, 1H, J=7.8, J=1.5), 6.94 (d, 1H, J=1.9), 6.80 (m, 2H), 3.80 (s, NH), 3.50 (br s, 4H), 0.98 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C16H21N3O2S: 계산치 320.42 (M + H), 실측치 320.9.
D. N-tert-부틸-2-(2-클로로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112009042733697-PCT00056
무수 에탄올 (100%, 20 mL) 중의 3',4'-디아미노비페닐-2-설폰산 tert-부틸아미드 (1.0 g, 3.13 mmol), 2-클로로아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 (591 mg, 3.76 mmol) (문헌 [J. Med. Chem., 1986, 29, 2280]에 기재된 절차에 따라 제조됨)의 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카, EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (708 mg, 60% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J=8.1Hz, J=1.5Hz), 7.79 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=1.1Hz), 7.65 (td, 1H, J=7.5 Hz, J=1.6Hz), 7.57 (td, 1H, J=7.8Hz, J=1.6Hz), 7.50 (dd, 1H, J=8.3Hz, J=1.6Hz), 7.39 (dd, 1H, J=7.3Hz, J=1.2Hz), 5.05 (s, 2H), 1.02 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C18H20ClN3O2S: 계산치 378.89 (M + H), 실측치 378.1.
E. N-tert-부틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드
Figure 112009042733697-PCT00057
아세톤 (2 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(2-클로로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)벤젠설폰아미드 (100 mg, 0.26 mmol), α,α,α-트리플루오로-p-크레졸 (43.0 mg, 0.26 mmol), Na2CO3 (28.1 mg, 0.26 mmol), Cs2CO3 (86.5 mg, 0.26 mmol) 및 촉매 KI (1.5 mg, 0.009 mmol)의 혼합물을 12 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:헥산, 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (40.1 mg, 30% 수율)로 수득하였다. C25H24F3N3O3S: 계산치 504.54 (M + H), 실측치 504.2.
F. 2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드
트리플루오로아세트산 (4 mL) 중의 N-tert-부틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H 벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드 (40.0 mg, 0.80 mmol)의 용액을 75 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 얻은 TFA 염을 메탄올로 희석시키고, 중탄산나트륨 캐트리지에 통과시켜 표제 화합물을 유리 염기 (33.8 mg, 95% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.12 (dd, 1H, J=7.7Hz, J=1.1Hz), 7.60-7.67 (m, 5H), 7.53 (td, 1H, J=7.7Hz, J=1.3Hz), 7.39 (dd, 1H, J=7.3Hz, J=1.1Hz), 7.33 (dd, 1H, J=8.6Hz, J=1.6Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.5Hz), 5.44 (s, 2H). C21H16F3N3O3S: 계산치 448.43 (M + H), 실측치 448.1.
실시예 1.1
2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드 (화합물　1)
하기 실시예는 화합물 1의 또 다른 제조방법을 제공한다.
A. (4-트리플루오로메틸페녹시)아세토니트릴
기계적 교반기, 가스 배출 어댑터를 구비한 환류 컨덴서, 열전쌍 및 질소 유입 어댑터를 구비한 클레이슨 헤드(Claisen head) 및 가열 맨틀이 장착된 5-L 3구 환저 플라스크에 4-트리플루오로메틸페놀 (225.25 g, 1.39 mol), DMF (1.91 L)에 이어 NaI (208.3 g, 1.39 mol), Na2CO3 (294.5 g, 2.78 mol) 및 브로모아세토니트릴 (214.2 g, 1.76 mol)을 충전하였다. 37 ℃로의 높지 않은 발열이 관찰되었다. 반응물을 2 시간동안 65 ℃로 가온하고, 갈색 현탁액을 여러 방법으로 분석하여 완결되지 않은 것으로 판단내렸다. 반응물을 1 시간동안 80 ℃로 가온하고, HPLC로 페 놀이 존재하지 않음을 확인하였다. 반응물을 밤새 (14 시간) 실온에 이르게 하였다. 반응물을 물 (2 L)로 희석하여 물 (6 L)이 추가된 22-L 분리 깔때기로 옮기고, 메틸-t-부틸에테르(MTBE)/에테르의 혼합물로 추출하였다 (2 x 3 L, 2:1, → 2 L, 1:1). 유기층을 합해 수성 HCl (10%, 2 x 700 mL), 수성 KOH (3 M, 300 mL), 물 (2 x 700 mL) 및 염수 (2 x 700 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 실리카겔 (500 g)을 통해 여과한 후, 실리카겔을 MTBE/에테르 (~ 1 L)로 세척하였다. 유기상을 진공중에서 농축하고, 얻은 오렌지색 오일을 디클로로메탄 및 MTBE를 함유한 더 작은 플라스크로 옮겼다. 고진공 (60 토르)하에 50　 ℃에서 농축을 계속하고, 273.2 g (97.7% 분리 수율, NMR에 따른 잔류 MTBE는 0.7% wt/wt이었다)의 2를 오렌지색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3Cl) δ (ppm) 7.63 (d, 2H) 7.07 (d, 2H) 4.83 (s, 2H).
B. 2-(4-트리플루오로메틸페녹시)아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
빙조중에 기계적 교반기, 1-L 균압 부가 깔때기 및 가스 배출 어댑터, 열전쌍을 구비한 클레이슨 헤드 및 질소 유입 어댑터가 장착된 5-L 3구 환저 플라스크에 에테르중의 HCl (2 M, 815 mL)을 부가 깔때기를 통해 충전하였다. 부가 깔때기를 깨끗한 500-mL 부가 깔때기로 교환하고, 용액을 내부 온도가 약 0 ℃로 될 때까지 교반하였다. 부가 깔때기에 (4-트리플루오로메틸페녹시)아세토니트릴 (니트, 273.0 g, 1.36 mol)에 이어서 에탄올 (86.9 mL, 1.49 mol)을 첨가하였다. (4-트리플루오로메틸페녹시)아세토니트릴의 용액을 2.6 ℃가 넘지 않게 20 분간 적가하였다. 적가를 마친 후, 20 분동안 빙조에서 교반을 계속하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 15 ℃에서 오렌지색 용액이 혼탁해지더니, 농후한 고체가 갑자기 생겨났다. 실온에 이르면, 에테르 (800 mL)를 첨가하고, 스파툴라를 이용하여 플라스크 벽애서 고체를 제거하여 고체를 부흐너(Buchner) 깔때기로 여과하였다. 에테르 (500 mL)로 세척 후, 황색이 감도는 고체가 백색으로 되었고, 이 고체를 12 시간동안 실온에서 공기 건조시켰다. 고체를 모아 갈색병(amber bottle)으로 옮기고, 306.0 g (79.5% 분리 수율, 67% HPLC 순도)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3Cl) δ (ppm) 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz) 7.18 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 5.01 (s, 2H) 4.87 (q, 2H, J = 7.1 Hz) 1.25 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
C. 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸
열전쌍, 기계적 교반기 및 아르곤 유입 어댑터가 장착된 5-L 4구 환저 플라스크에 4-브로모-1,2-페닐렌디아민 (166.4 g, 0.863 mol), 에탄올 (2 L)에 이어서 2-(4-트리플루오로메틸페녹시)아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (272.0 g, 0.959 mol) 및 에탄올 (0.9 L)을 충전하였다. 2-(4-트리플루오로메틸페녹시)아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 첨가하였더니 초기 디아 민 용액이 현탁액으로 변하였으며, 17 ℃ 에서 28 ℃로의 발열이 관찰되었다. 반응물을 2.5 시에 분석하고 반응이 완료된 것을 확인하였다. 반응물을 셀라이트 (60 g)를 통해 여과한 후, 회색 고체를 에탄올 (200 mL)로 여액이 색을 띠지 않을 때까지 세척하였다. 깨끗한 12-L 4구 환저 플라스크에 기계적 교반기를 장착하고, 1-L 부가 깔때기 및 냉각 빙조를 설치한 후, 에탄올 여액을 12-L 플라스크로 옮겼다. 플라스크를 냉각하면서, 물 (3.5 L)을 에탄올에 첨가하고, 회수율을 높이기 위해 얻은 갈색 현탁액을 빙조에서 1 시간동안 교반하였다. 갈색 고체를 두 부흐너 깔때기에서 균일하게 여과한 후, 각각 냉수 (150 mL, 2 x 200 mL)로 세척한 뒤, 갈색 고체를 수 시간동안 공기 건조시켰다. 갈색 고체를 두 갈색병으로 옮겨 고진공 오븐 (60 mm)에서 60 ℃로 일정 중량으로 될 때까지 건조시킨 다음 총 331.9 g (103% 분리 수율; 97.7-98%, HPLC 면적%)의 표제 화합물을 갈색 분말로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.74 (s, 1H) 7.62 (d, 2H, J = 8.0 Hz) 7.50 (d, 1H, J = 8.8 Hz) 7.39 (dd, 1H, J = 1.6 및 8.4 Hz) 7.23 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 5.41 (s, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 372.9 (M+1).
D. N-tert-부틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드
열전쌍, 가열 맨틀, 기계적 교반기, 버블러에 아르곤 유출구를 갖춘 환류 컨덴서 및 아르곤 유입 어댑터가 장착된 12-L 4구 환저 플라스크를 1 시간동안 아르 곤으로 퍼징하였다. 고체 Na2CO3 (336.8 g, 3.18 mol) 및 물 (975 mL)을 첨가하고, 내용물이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 38 ℃로의 온도 상승을 제어하지 않았다. 용액에 2-(tert-부틸아미노)설포닐페닐보론산 (163.4 g, 0.637 mol), 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 (196.6 g, 0.53 mol) 및 DME (2 L)를 첨가하였다. 아르곤 유입구를 제거하고, 불균질 혼합물을 두개의 피펫-팁 아르곤 라인으로 가능한 격렬하게 1 시간동안 살포하였다. 1,1'-디(tbpf)-팔라듐 디클로라이드 (34.5 g, 0.053 mol)를 첨가하고, 아르곤 유입구를 교환한 다음, 반응물을 61 ℃로 가온시켜 30 분동안 유지하였다. 추가의 2 리터 DME를 살포하고, 78 ℃로 가열을 계속하여 12 시간동안 유지하였다. 가열을 중단하고(자동), 반응물을 밤새 실온으로 냉각하였다.
반응물을 물 (1.5 L)로 희석하고, 22-L 분리 깔때기로 옮긴 뒤, 층을 분리하였다. 상층 (O1)을 EtOAc (1 L)로 희석시키고, 생성된 수성 바닥층 (A1)을 추가로 분리하여 초기 바닥층과 함께 배출시켰다(염과 농후화 됨). EtOAc 희석 상층 (O1)을 제거하였다. 수성 분획 (A1)을 물 (1 L, 모든 염을 희석시키기 위해)로 희석시키고, 분리 깔때기로 복귀시켜 EtOAc (1.5 L)로 추출하였다. 얻은 수성 층 (A2)을 제거하고, 나중을 위해 보관하였다. 잔류 유기층 (O2)을 제일 처음의 EtOAc 희석 상층 (O1)과 합하고, 합한 분획을 물 (1.5 L)로 세척하였다. 얻은 수성 층 (A3)을 A2로 배출하였다. 잔류 유기층 (O3)을 물 (1 L)로 세척하고, 얻은 수성 층 (A4)을 A2로 배출하였다. 잔류 유기층 (O4)을 수성 트리티오시아누르산, 트리소듐 염 (5%, 1 L)으로 세척하고, 이 수성 층 (A5)은 버렸다. 잔류 유기층 (O5)을 염수 (2 x 1L)로 세척하고, 얻은 수성 층 (A6)을 A2에 보관하였다. 잔류 세척 유기층 (O6)을 두개의 4-L 엘렌메이어(Erlenmeyer) 플라스크로 배출시키고, 건조시켰다(Na2SO4). 수성 A2 층을 합하여 분리 깔때기로 보내, EtOAc (1 L)로 추출한 후, 얻은 유기층 (O7)을 나중의 건조제 및 셀라이트 세척용으로 보관하였다. 건조된 유기층 (O6)을 건조제로부터 따라서 분리하고, Si-티올 기능 실리카겔 (Silicycle, 510 g)을 함유한 20-L 환저 플라스크로 옮겼다. 건조제를 셀라이트로 여과하고, EtOAc 세척물 (O7)로 세척한 뒤, 합하였다. 유기물을 20-L 회전 증발기 상에서 45 ℃의 조 온도로 1 시간동안 와동시켰다. 실리카겔을 여과하여 제거하고 (소결 유리 깔때기 - 황금 갈색), EtOAc로 임의로 세척한 후, 45 ℃에서 1 시간동안 와동시키면서 20-L 환저 플라스크에서 Si-티올 기능 실리카겔 (Silicycle, 510 g)로 재처리하였다. 실리카겔을 여과하여 제거하고 (소결 유리 깔때기 - 엷은 갈색), EtOAc로 임의로 세척한 후, 유기상을 대형 회전 증발기상에서 진공중에 농축하였다. 얻은 농후 오일을 플라스크에서 결정화시켰다; 실온에서 오일을 재용해시키는데 최소량의 EtOAc (1.5 L)를 사용하였다. 헵탄 (1.5 L)을 주의하여 첨가하고, 짙은색 용액을 BIOTAGE 칼럼 (5 kg, 8L 2:1 헵탄/EtOAc로 예비 습윤됨)으로 옮겼다. 칼럼을 16 L 1:1 헵탄/EtOAc (2-L 분획 수집), 16 L 1:1 헵탄/EtOAc (3-L 분획 수집) 및 헵탄중의 16 L 70% EtOAc (2-L 분획 수집)로 용출시켰다. 증발 후, 생성물 분획 (B1) (147 g, HPLC: 6.853 분에서 94.2% 순도, 3.39%로 8.96 분에서 불순물) 및 (B2) (145 g, 6.725 분에서 97.9% 순도, 5.95 분에서만 불순물, 0.58)를 재결정화되도록 별도로 처리하였다.
B1 생성물 분획 샘플 (미리 3-L 환저 플라스크로 옮김)을 비등 톨루엔 (~210 mL)에 용해시키고, 예온시킨 헵탄 (180 mL)을 혼탁해 지는 순간까지 첨가하였다. 교반바를 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다; 4 내지 5 분내에, 농후한 고체가 침전되어 교반할 수 없었다. 즉시, 톨루엔의 일부 (250 mL)를 첨가하고, 현탁액을 열전쌍, 가열 맨틀, 기계적 교반기 및 환류 컨덴서가 장착된 12-L 4구 환저 플라스크로 옮겼다. 추가의 톨루엔 (1100 mL)을 고체가 완전히 용해되도록 하기에 충분한 정도로 거의 환류될 때 까지 (100 ℃) 가온하면서 첨가하였다. 예온시킨 헵탄 (1700 mL)을 첨가한 뒤, 이어서 더 많은 헵탄 (실온, 1200 mL)을 용액이 지속적인 혼탁 상태로 될 때까지 주의하여 첨가하였다. 가열 맨틀을 제거하고, 플라스크 바닥에 오일성 흑색 필름이 있어서, 용액을 깨끗한 12-L 4구 환저 플라스크에 황급히 따라냈다. 그러나, 생성물이 다시 유출됨에 따라 더 많은 덩어리가 형성되었다. 가열 맨틀을 재장착하고, 톨루엔 (300 mL)을 첨가한 뒤, 용액을 거의 100 ℃ 까지 가열하여 대부분의 오일을 용해시켰다 (플라스크 벽면으로부터 오일을 기계적으로 제거하는데 스파툴라를 사용함). 맨틀을 제거하고, 혼탁 용액을 밤새 실온으로 냉각하였다 (60 ℃ 정도에서 상당한 침전이 관찰됨). 다음날, 고체를 오렌지색 여액으로부터 여과하고, 고체를 헵탄 (2 x 100 mL)으로 세척한 후, 주 여액과 분리하여 유지시켰다. 생성물을 갈색병에 모아 고진공 오븐에서 55 ℃로 건조시켜 90.2 g (35.7% 분리 수율; 97.9%, HPLC 면적%)의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였 다.
B2 생성물 분획 샘플 (미리 3-L 환저 플라스크로 옮김)을 비등 톨루엔 (750 mL)에 용해시켰으나, 완전히 맑은 상태는 아니었다. 예온시킨 헵탄 (660 mL)을 첨가하고, 혼합물을 열전쌍, 가열 맨틀, 기계적 교반기 및 환류 컨덴서가 장착된 12-L 4구 환저 플라스크로 옮겼다. 교반 즉시 결정화가 일어났다; 가열을 다시 시작하고, 톨루엔 (1.95 L)을 용액이 거의 비등될 때 맑아질 때까지 첨가하였다. 가온을 계속하고, 예온시킨 헵탄 (2 L)을 첨가한 뒤, 더 많은 헵탄 (실온, 7.7 L)을 지속적인 담점(cloud-point)(93 ℃에서)이 초래될 때까지 첨가하였다. 가열 맨틀을 제거하고, 혼탁 용액을 밤새 실온으로 냉각하였다. 다음 날, 회수율을 높이기 위해 빙조를 적용하고, 고체를 거의 무색인 여액으로부터 여과한 후, 고체를 헵탄 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 주 여액과 분리하여 유지시켰다. 생성물을 갈색병에 모아 고진공 오븐에서 40 ℃로 건조시켜 125.3 g (49.5% 분리 수율; 98.6%, HPLC 면적%)의 표제 화합물을 밝은 갈색의 조밀 고체로 수득하였다. 합한 수율은 215.5 g으로, 합친 총 수율은 82%이었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3Cl3) δ (ppm) 7.13 (d, 1H, J = 7.2 시간동안z) 7.81 (s, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.57-7.44 (m, 4H) 7.33 (d, 2H, J = 6.8 Hz) 7.03 (s, 2H) 5.43 (s, 2H) 0.95 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 504.1 (M+1).
E. 2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아 미드
열전쌍, 가열 맨틀, 기계적 교반기, 가스 배출구를 구비한 환류 컨덴서 및 질소 유입 어댑터가 장착된 5-L 4구 환저 플라스크에 N-tert-부틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드 (150.0 g, 0.298 mol) 및 이소프로필 알콜 (IPA) 중의 HCl (5-6 M, 2.51 L)을 충전하였다. 반응물을 교반하면서 먼저 45 ℃, 이어서 60 ℃ 및 마지막으로 72 ℃로 단계적으로 가온하였다. 가열을 12 시간동안 계속한 후, 가열 시간이 끝나면, 반응물을 실온으로 냉각하였다. HPLC 분석으로, N-tert-부틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드가 약 1.8% 잔류하는 것으로 나타났다. 반응물을 빙조에서 4 ℃로 냉각하고, 고체를 여과한 후, IPA (350 mL)로 세척하였다. 회색빛이 도는 고체 (159.2 g)를 잠깐 공기 건조시켰다. 건조동안, 기계적 교반기가 장착된 22-L 4구 환저 플라스크를 조립하고, 수성 중탄산나트륨 (포화, 3 L) 및 EtOAc (12 L)를 충전하였다. 회색빛이 도는 고체를 2상 혼합물에 첨가하고, 5 분내에 완전히 용해시켰다. 혼합물을 22-L 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 수성층 (pH 8.5)을 버렸다. 유기층을 수성 중탄산나트륨 (포화, 1 L), 염수 (반-포화, 1 L)로 세척하여 4 x 4 L 엘렌메이어 플라스크에서 건조시키고(Na2SO4), 새로운 Na2SO4로 건조시켰다. 건조된 EtOAc 층-함유 생성물을 Si-티올 기능 실리카겔 (Silicycle, 150 g)이 들어있는 22-L 회전 증발기 플라스크에 두고, 45 ℃에서 1 시간동안 와동시켰다.　 실리카겔을 여과하여 제거하고 (소결 유리 깔때기), EtOAc 로 임의로 세척하여 대형 회전 증발기상에서 증발시켰다. 증발이 완료되도록, MeCN (1 L)을 현탁액에 첨가하여 잔류 EtOAc의 공비 증류를 조장하였다. 65 토르의 진공에서 액체가 증류되지 않으면, 증발이 완료된 것이다. 백색이 도는 갈색 고체 (125.3 g)를 함유한 플라스크를 22-L 가열 맨틀에 놓고, 대형 패들 교반기를 이용하여 MeCN (2200 mL)과 함께 주의하여 가열하였다. 완전히 맑은 비등 황색 용액을 비정련-소결 유리 깔때기를 통해 4 L 두꺼운 벽의 사이드 암(heavy-walled side arm) 플라스크로 여과하였다. 교반바를 가하고, 용액을 교반한 후 (그 동안 결정화가 일어났다), 현탁액을 실온으로 하였다 (약 2.5 시간). 현탁액을 30 분동안 냉각시키고, 여과한 후, MeCN (최대 300 mL)으로 세척하였다. 15 분 공기 건조 후, 118.0 g (88.5% 분리 수율; 98.2-99.5%, HPLC 면적%)의 표제 화합물을 선명한 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3Cl) δ (ppm) 8.13 (dd, 1H, J = 1.2 및 8.4 Hz) 7.77 (d, 1H, J = 0.8 Hz) 7.71 (d, 1H, 7.6 Hz) 7.66-7.61 (m, 3H) 7.56 (td, 1H, J = 1.2 및 8.4 Hz) 7.65 (dd, 1H, J = 1.6 및 8.4 Hz) 7.39 (dd, 1H, J = 1.6 및 7.6 Hz) 7.27 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 5.58 (s, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 448.1 (M+1).
실시예 1.2
2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드 디소듐 염 (화합물 1)
입구가 넓은 깔때기가 장착된 3-L 1구 환저 플라스크에서 화합물 2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드 (160.1 g, 0.358 mol)를 충전하였다. 메탄올 (100 mL)을 사용하여 물질을 플라스크에 완전히 세척하여 주었다. 2-L 엘렌메이어 플라스크를 오픈 팬 저울(open-pan balance)에 달고 (+/- 0.1 g), 메탄올중의 소듐 메톡사이드 (0.5 M, 1145.0 g)를 칭량한 후, 새로운 메탄올 (150 mL)로 세척한 3-L 환저 플라스크에 부었다. 플라스크에 회전 증발기 (무 진공)를 장착하고, 30 ℃의 조 온도에서 고체가 용해될 때까지 와동시켰다. 진공을 주의하여 걸어주고, 조 온도가 38 ℃를 넘지 않게 하면서 용매를 진공에서 제거하였다. 고 진공 (~20 토르)을 걸어주고, 38 ℃에서 1 시간동안 건조를 계속하였다. 플라스크를 고 진공 (~20 토르) 건조 오븐으로 옮기고, 37 ℃에서 4 시간동안 건조를 계속하였다. 플라스크를 제거하고, 물질을 플라스크 벽면으로부터 기계적으로 분리한 후, 자유 유동 물질을 플라스크에서 대형 결정화 접시로 붓고, 바닥에 남아 있는 MeOH-습윤 물질의 작은 덩어리를 소형 결정화 접시로 옮겼다. 고진공 오븐에서 43 ℃로 약 14 시간 (밤새)동안 계속 건조시켰다. 분석하였더니 결정화 접시에 있는 두 샘플은 모두 동일량의 MeOH를 가지는 것으로 나타났다 (6.3% wt/wt = 1 당량 MeOH); 따라서, 이 둘을 한 병에 합하여 181.8 g (97% 분리 수율; 98.1-99.6%, HPLC 면적%)의 디소듐염을 약간 회백색이 도는 고체로 수득하였다. C21H14F3N3O4SNa2·MeOH·0.9 H2O에 대한 원소 분석: 이론치: C, 48.96; H, 3.70; F, 10.56; N, 7.79; Na, 8.52; S, 5.94; 실측치: C, 48.66; H, 3.86; F, 10.06; N, 7.78; Na, 10.43 (n = 2); S, 6.32;
실시예 1.3
2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드 염 (화합물 1)
2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드 (19 g, 42.5 mmol)를 완전히 용액되게 거의 비등되도록 가온하면서 EtOAc (1000 mL)에 용해시켰다. 실온에서 교반 용액 (오렌지색)에 수성 HCl (1 N, 850 mL, 20 eq.)을 한꺼번에 첨가하였다. 얻은 현탁액을 30 분동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 소량의 EtOAc 및 물로 세척하였다. 고체를 고진공 (2 토르) 오븐에서 45 ℃로 16 시간동안 건조시켜 (15.71 g)의 표제 화합물을 77% 수율로 수득하였다. C21H16N3O3F3S x 1.0 HCl x 0.08 H2O: 계산치: C 51.97; H 3.56; N 8.66; Cl 7.30; F 11.74; S 6.61; KF 0.30 실측치: C 52.11; H 3.38; N 8.37; Cl 7.43; F 11.53; S 6.56; KF 0.27.
실시예 1에 기술된 절차와 당업자들에게 공지된 시약, 출발물질 및 조건을 이용하여, 하기 본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하였다:
Figure 112009042733697-PCT00058
Figure 112009042733697-PCT00059
Figure 112009042733697-PCT00060
Figure 112009042733697-PCT00061
Figure 112009042733697-PCT00062
Figure 112009042733697-PCT00063
Figure 112009042733697-PCT00064
실시예 2
2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올 (화합물 21)
Figure 112009042733697-PCT00065
A. 5-브로모-2-클로로메틸-1H-벤즈이미다졸
실시예 1에 있는 단계 D의 절차 (문헌 [J. Med. Chem., 1986, 29, 2280]에 기술된 바와 같음)를 이용하여, 표제 화합물을 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (200 mg, 1.07 mmol) 및 2-클로로아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 (168 mg, 1.07 mmol)로부터 제조하고, 회백색 고체 (240.3 mg, 92% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.75 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.74 (dd, 1H, J=8.6Hz, J=1.3Hz), 4.84 (s, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C18H20ClN3O2S: 계산치 247.50 (M + H), 실측치 247.0.
B. 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸
실시예 1에 있는 단계 E의 절차를 이용하여, 표제 화합물을 5-브로모-2-클로로메틸-1H-벤즈이미다졸 (200 mg, 0.816 mmol) 및 α,α,α-트리플루오로-p-크레졸 (132 mg, 0.816 mmol)로부터 제조하고, 회백색 고체 (76.2 mg, 25% 수율)로 수득하였다. C21H16F3N3O3S: 계산치 371.15 (M + H), 실측치 371.0.
C. 3,3-디메틸-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올
60 mL 무수 THF중의 2-(2-브로모페닐)프로판-2-올 (4.0 g, 18.6 mmol, 문헌 [Egan, W. et al. J. Am. Chem. S ℃., 1971, 93, 6205]에 기술된 바와 같이 제조됨)의 용액에 n-부틸 리튬 (15 mL, 2.5 M)을 아르곤하에 -78 ℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물 -78 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 트리이소프로필보레이트 (5.5 mL, 24.2 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 염산 (10 mL, 1N)을 혼합물에 pH가 < 5로 될 때까지 첨가하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 두 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합해 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:헥산,1:3)로 정제하여 백색 고체 (1.16 g, 40%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.53 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.61 (s, 3H).
D. 2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프 로판-2-올
8 mL DME 및 1.64 mL Na2CO3 용액 (1.0 M) 중의 3,3-디메틸-3H-벤조[c][1,2]옥사보롤-1-올 (66.5 mg, 0.411 mmol), 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸 (76.2 mg, 0.205 mmol), PdCl2(dppf)2·CH2Cl2 (34 mg, 0.041 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (66 mg 0.205 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 2회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 12 시간동안 90 ℃로 가열하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 545 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 암갈색 오일을 수득하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트:헥산, 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (26.8 mg, 30%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.81(dd, 1H, J=8.1Hz, J=1.1Hz), 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (td, 1H, J=7.8Hz, J=1.5Hz), 7.16-7.26 (m, 4H), 7.05 (dd, 1H, J=7.4Hz, J=1.7Hz), 5.44 (s, 2H), 1.32 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C24H21F3N2O2: 계산치 427.43 (M + H), 실측치 427.1.
실시예 2에 기술된 절차와 당업자들에게 공지된 시약, 출발물질 및 조건을 이용하여, 하기 본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하였다:
Figure 112009042733697-PCT00066
실시예 3
5-(2-메탄설포닐페닐)-2-페녹시메틸-1H-벤조이미다졸 (화합물 53)
A. (3-tert-부톡시카보닐아미노-2'-메탄설포닐비페닐-4-일)카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009042733697-PCT00067
1,2-디메톡시에탄 (200 mL) 및 물 (50 mL) 중의 (5-브로모-2-tert-부톡시카보닐아미노페닐)카밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1, 단계 A, 8.81 g, 0.0385 mol), 2-메틸설포닐페닐보론산 (10.00 g, 0.0500 mol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (4.71 g, 0.0578 mmol) 및 Na2CO3 (24.46 g, 0.116 mol)의 혼합물을 불활성 분위기하에 80 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:헥산, 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (15.30 g, 86%)로 수득하였다.
B. 2'-메탄설포닐비페닐-3,4-디아민
Figure 112009042733697-PCT00068
디옥산 (120 mL) 중 4M HCl 중의 (3-tert-부톡시카보닐아미노-2'-메탄설포닐비페닐-4-일)카밤산 tert-부틸 에스테르 (12.47 g, 0.0270 mol)의 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다 (pH = 7). 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공중에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (6.93 g, 98%)로 수득하였다.
C. 2-브로모메틸-5-(2-메탄설포닐페닐)벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009042733697-PCT00069
무수 에탄올 (200 도(proof), 120 mL) 중의 2'-메탄설포닐비페닐-3,4-디아민 (8.09 g, 0.0308 mol) 및 2-브로모아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 (11.82 g, 0.0370 mol)의 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공중에서 농축하여 2-브로모메틸-5-(2- 메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸 (10.36 g, 92%)을 황색 오일로 수득하였다. CH2Cl2 중의 상기 물질의 용액에 Boc2O (7.39 g, 0.0339 mol), Et3N (12.9 mL, 0.0924 mol) 및 DMAP (0.19 g, 0.00154 mol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:헥산, 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (10.17 g, 77%)로 수득하였다.
D. 5-(2-메탄설포닐페닐)-2-페녹시메틸-1H-벤조이미다졸
Figure 112009042733697-PCT00070
DMF (1 mL) 중의 2-브로모메틸-5-(2-메탄설포닐페닐)벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.050 g, 0.107 mmol)의 용액에 페놀 (0.040 g, 0.430 mmol), Na2CO3 (0.068 g, 0.644 mmol) 및 NaI (0.097 g, 0.644 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 12 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2 (1 mL)에 용해시키고 TFA (0.3 mL)를 첨가한 후, 반응 혼합물 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:헥산, 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.21 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.88 (t, 1H, J=7.4Hz), 7.71 (t, 1H, J=8.4Hz), 7.63 (d, 1H, J=10Hz), 7.49 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.38 (t, 2H, J=8.0Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.08 (t, 1H, J=7.8Hz), 5.66 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C21H19N2O3S: 계산치 379.5 (M + H), 실측치 379.2.
메탄올중 0.5M NaOMe 용액 2 당량을 첨가하여 유리 염기를 디소듐 염으로 전환시켰다.
실시예 3에 기술된 절차와 당업자들에게 공지된 시약, 출발물질 및 조건을 이용하여, 하기 본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하였다:
Figure 112009042733697-PCT00071
Figure 112009042733697-PCT00072
Figure 112009042733697-PCT00073
Figure 112009042733697-PCT00074
Figure 112009042733697-PCT00075
Figure 112009042733697-PCT00076
Figure 112009042733697-PCT00077
Figure 112009042733697-PCT00078
Figure 112009042733697-PCT00079
실시예 4
5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 (화합물 98)
A. (4-트리플루오로메틸페녹시)아세토니트릴
214 mL DMF 중의 4-트리플루오로메틸페놀 (25.0 g, 0.154 mol), 브로모아세토니트릴 (12.9 mL, 0.185 mol), 탄산나트륨 (32.7 g, 0.308 mol) 및 요오드화나트륨 (23.1 g, 0.154 mol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물 및 EtOAc로 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 뒤, 여과하고, 여액을 농축하였다 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (29.8 g, 96%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ (ppm): 7.63 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.83 (s, 2H).
B. 2-(4-트리플루오로메틸페녹시)아세트이미드산 에틸 에스테르 HCl
에틸 에테르 (92 mL) 중의 2M HCl 용액에 에탄올 (9.5 mL, 0.163 mol) 중의 (4-트리플루오로메틸페녹시)아세토니트릴 (29.8 g, 0.148 mol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온하여 12 시간동안 교반하였다. 에틸 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시키, 여과한 후, 에틸 에테르로 세척하였다. 백색 고체를 모아 공기 건조시켜 2-(4-트리플루오로메틸페녹시)아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (35.07 g, 83%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ (ppm): 7.60 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.87 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.25 (t, 3H, J =7.0Hz).
C. 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸
EtOH (377 mL) 중의 4-브로모페닐렌디아민 (19.2 g, 0.103 mol) 및 2-(4-트리플루오로메틸페녹시)아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (35.0 g, 0.123 mol)의 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 갈색 고체를 얻고, 이를 EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기 분획(들)을 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체 (100%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=8.4Hz, J=1.6Hz), 7.23 (d, 2H, J =8.4Hz), 5.41 (s, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C15H11BrF3N2O: 계산치 372.2(M + H), 실측치 372.9.
D. 5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸
DME (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 (0.100 g, 0.269 mmol), (2-메틸설포닐페닐)보론산 (0.081 g, 0.404 mmol), 탄산나트륨 (0.228 g, 2.16 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.087 g, 0.269 mmol) 및 1,1'-[비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (0.035 g, 0.0538 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 얻고, 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.19 (dd, 1H, J=7.6Hz, J=1.2Hz), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 4H), 7.48 (dd, 1H, J=7.6Hz, J=1.2Hz), 7.34 (dd, 1H, J=8.4Hz, J=1.2Hz), 7.26 (d, 2H, 8.8Hz), 5.45 (s, 2H), 2.64 (s, 3H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C24H21F3N3O3S: 계산치 488.5 (M + MeCN + H), 실측치 488.2.
실시예 4에 기술된 절차와 당업자들에게 공지된 시약, 출발물질 및 조건을 이용하여, 하기 본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하였다:
Figure 112009042733697-PCT00080
Figure 112009042733697-PCT00081
Figure 112009042733697-PCT00082
Figure 112009042733697-PCT00083
Figure 112009042733697-PCT00084
Figure 112009042733697-PCT00085
실시예 5
4-트리플루오로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드 (화합물 132)
A. 2-브로모-N-tert-부틸-4-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드
Figure 112009042733697-PCT00086
CH2Cl2 (100 mL) 중의 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (10 g, 0.031 mol)의 용액에 t-부틸아민 (8.0 mL, 0.076 mol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 30 분동안 교반하였다. 형성된 백색 침전을 여과한 후, 여액을 진공중에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (11 g, 100%) 로 수득하였다.
B. N-tert-부틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-4-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드
Figure 112009042733697-PCT00087
DMF (10 mL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-4-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드 (1.16 g, 3.22 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (0.26 g, 0.322 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.95 g, 9.66 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (1.64 g, 6.44 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 14 시간동안 교반하면서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.89 g, 68%)로 수득하였다.
C. 4-트리플루오로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드
Figure 112009042733697-PCT00088
DME (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 (0.100 g, 0.269 mmol, 실시예 1.1로부터 제조됨), N-tert-부틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-4-트리플루오로메틸벤젠설폰아미드 (0.165 g, 0.404 mmol), 탄산나트륨 (0.171 g, 1.61 mmol) 및 1,1'-[비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (0.035 g, 0.0538 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 얻고, 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. 수득한 물질을 TFA (2 mL)에 용해시키고, 얻은 용액을 3 시간동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하여 잔사를 얻고, 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (0.101 g, 73%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0.33 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.89 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.2Hz), 7.82 (d, 1H, J=0.8Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=1.6Hz), 7.28 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.62 (s, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C22H16F6N3O3S: 계산치 516.4 (M + H), 실측치 516.3.
상이한 설포닐 클로라이드로부터 출발하여 실시예 5의 반응에 따라 상응하는 화합물을 제조하였다:
Figure 112009042733697-PCT00089
실시예 6
2-[2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드 (화합물 136)
A. (5-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-(4-트리플루오로메틸벤질)아민
Figure 112009042733697-PCT00090
5-브로모-2-클로로-1H-벤조이미다졸 (0.100 g, 0.432 mmol) 및 4-트리플루오로메틸벤질아민 (0.8 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 장치에서 200 ℃로 1 시간동안 가열히였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체 (0.101 g, 63%)로 수득하였다.
B. 2-[2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드
Figure 112009042733697-PCT00091
DME (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 (5-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일)-(4-트리플루오로메틸벤질)아민 (0.142 g, 0.384 mmol), 2-(tert-부틸아미노)설포닐페닐보론산 (0.146 g, 0.576 mmol), 탄산나트륨 (0.241 g, 2.30 mmol) 및 1,1'-[비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (0.025 g, 0.0384 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. 얻은 생성물을 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해시키고, 60 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.043 g, 73%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.12 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.2Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.64-7.60 (m, 3H), 7.55 (td, 1H, J=8.4Hz, J=1.6Hz), 7.47 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.41 (d, 1H, 8.8Hz), 7.36 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=1.6Hz), 7.31 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.6Hz), 5.00 (s, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C23H21F3N5O2S: 계산치 488.5 (M + MeCN + H), 실측치 488.2.
실시예 6에 기재된 절차를 이용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112009042733697-PCT00092
실시예 7
2-{2-[디플루오로-(4-트리플루오로메틸페녹시)메틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}벤젠설폰아미드 (화합물 139)
A. 5-브로모-2-(클로로디플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112009042733697-PCT00093
4-브로모페닐렌디아민 (1.00 g, 5.35 mmol), 클로로디플루오로아세트산 (3.0 mL, 35.4 mmol) 및 물 한방울의 혼합물을 14 시간동안 80 ℃로 가열하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.63 g, 42%)로 수득하였다.
B. 5-브로모-2-(클로로디플루오로메틸)벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009042733697-PCT00094
CH2Cl2 (8 mL) 중의 5-브로모-2-(클로로디플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸 (0.754 g, 2.68 mmol), Boc2O (1.170 g, 5.36 mmol), Et3N (2.2 mL, 8.04 mmol) 및 DMAP (0.07 g, 0.268 mmol)의 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 8:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.002 g, 98%)로 수득하였다.
C. 5-브로모-2-[디플루오로-(4-트리플루오로메틸페녹시)메틸]-1H-벤조이미다졸
Figure 112009042733697-PCT00095
5-브로모-2-(클로로디플루오로메틸)벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.00 g, 2.62 mmol), 4-트리플루오로메틸페놀 (0.42 g, 3.93 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.6 mL, 3.44 mmol)의 혼합물을 14 시간동안 85 ℃로 가열하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.58 g, 54%)로 수득하였다.
D. 2-[2-{디플루오로-(4-트리플루오로메틸페녹시)메틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}벤젠설폰아미드
Figure 112009042733697-PCT00096
DME (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 5-브로모-2-[디플루오로-(4-트리플루오로메틸페녹시)메틸]-1H-벤조이미다졸 (0.050 g, 0.123 mmol), 2-(tert-부틸아미노)설포닐페닐보론산 (0.047 g, 0.185 mmol), 탄산나트륨 (0.078 g, 0.738 mmol) 및 1,1'-[비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (0.008 g, 0.0123 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. 얻은 생성물을 트리플루오로아세트산 (1 mL)에 용해시키고, 2 시간동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조 물질을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.043 g, 73%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.2Hz), 7.79-7.76 (m, 3H), 7.72 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.64 (td, 1H, J=8.2Hz, J=1.2Hz), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C23H18F5N4O3S: 계산치 525.4 (M + MeCN + H), 실측치 525.2.
실시예 7에 기술된 절차와 당업자들에게 공지된 시약, 출발물질 및 조건을 이용하여, 하기 본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하였다:
Figure 112009042733697-PCT00097
실시예 8
2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}에탄올 (화합물 142)
A. 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009042733697-PCT00098
CH2Cl2 (20 mL) 중의 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 (1.00 g, 2.69 mmol), Boc2O (0.706 g, 3.23 mmol), Et3N (1.1 mL, 8.07 mmol) 및 DMAP (0.03 g, 0.269 mmol)의 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 6:1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (1.23 g, 97%)로 수득하였다.
B. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009042733697-PCT00099
4 mL DMF 중의 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.300 g, 0.637 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (0.052 g, 0.0637 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.187 g, 1.91 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (0.323 g, 1.27 mmol)의 혼합물을 90 ℃로 가열하여 12 시간동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (0.241 g, 73%)로 수득하였다.
C. 2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}에탄올
Figure 112009042733697-PCT00100
DME (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤 란-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.046 g, 0.0887 mmol), 2-브로모페닐설포닐에탄올 (0.036 g, 0.133 mmol), 탄산나트륨 (0.056 g, 0.532 mmol) 및 1,1'-[비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (0.006 g, 0.00887 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체 (0.025 g, 59%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.17 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.2Hz), 7.76-7.61 (m, 6H), 7.46 (dd, 1H, J=7.6Hz, J=1.2Hz), 7.34 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.46 (s, 2H), 3.63 (t, 2H, J=6.6Hz), 2.91 (t, 2H, J=12.8Hz). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C25H23F3N3O4S: 계산치 518.5 (M + MeCN + H), 실측치 518.2.
실시예 9
1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에탄올 (화합물 143)
A. 2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤즈알데하이드
Figure 112009042733697-PCT00101
DME (14 mL) 및 H2O (3.5 mL) 중의 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 (0.700 g, 1.89 mmol), 2-포르밀페닐보론산 (0.424 g, 2.83 mmol), 탄산나트륨 (1.200 g, 11.3 mmol) 및 1,1'-[비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (0.123 g, 0.189 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 생성물을 황색 오일 (0.568 g, 76%)로 수득하였다.
B. 1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-1-올
Figure 112009042733697-PCT00102
-78 ℃에서 THF (6 mL) 중의 2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤즈알데하이드 (0.080 g, 0.224 mmol)의 용액에 에틸마그네슘 클로 라이드 (0.22 mL, 0.673 mmol, THF중 1.0 M 용액)를 적가하였다. 15 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 염수로 퀀칭하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.084 g, 91%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.64-7.59 (m, 4H), 7.39 (td, 1H, J=8.4Hz, J=1.6Hz), 7.29 (td, 1H, J=8.0Hz, J=1.2Hz), 7.26-7.20 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 4.67 (t, 1H, J=6.6Hz), 1.68-1.63 (m, 2H), 0.71 (t, 2H, J=7.6Hz). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C24H22F3N2O2: 계산치 427.4 (M + H), 실측치 427.2.
실시예 9에 기재된 절차를 이용하여, 각각 이소프로필마그네슘 클로라이드 (Et2O중 2.0 M 용액) 및 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (THF중 1.0 M 용액)로부터 화합물 144 및 145를 제조하였다.
Figure 112009042733697-PCT00103
실시예 10
2-하이드록시-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-1-온 (화합물 146)
A. 1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-1-온
Figure 112009042733697-PCT00104
CH2Cl2 (3 mL) 중의 1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-1-올 (0.100 g, 0.235 mmol, 실시예 9, 화합물 143)의 용액에 데스-마틴 퍼이오디난(Dess-Martin periodinane) (0.159 g, 0.375 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.087 g, 87%)로 수득하였다.
B. 5-{2-[1-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로페닐]페닐}-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112009042733697-PCT00105
CH2Cl2 (4 mL) 중의 1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-1-온 (0.073 g, 0.172 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (TBSOTf) (0.109 g, 0.413 mmol) 및 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.516 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 2 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.065 g, 86%)로 수득하였다.
C. 5-{2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-메틸-옥시라닐]페닐}-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112009042733697-PCT00106
실온에서 CH2Cl2 (4 mL) 중의 5-{2-[1-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로페닐]페닐}-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 (0.052 g, 0.0965 mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (77% max, 0.035 g, 0.154 mmol)을 첨가하였 다. 2 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.050 g, 94%)로 수득하였다.
D. 2-하이드록시-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-1-온
Figure 112009042733697-PCT00107
THF (2 mL) 중의 5-{2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-메틸-옥시라닐]페닐}-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 (0.040 g, 0.0721 mmol) 및 톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.016 g, 0.0865 mmol)의 혼합물을 4 시간동안 80 ℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 (0.028 g, 89%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.66-7.56 (m, 4H), 7.53-7.45 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 4.12-4.03 (m, 1H), 1.03 (d, 3H, J=7.2Hz). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C26H23F3N3O3: 계산치 482.4 (M + MeCN + H), 실측치 482.3.
실시예 10에 기재된 절차를 이용하여, 화합물 144 (실시예 8)로부터 화합물 147을 제조하였다.
Figure 112009042733697-PCT00108
실시예 11
N,N-디메틸-2-하이드록시-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}아세트아미드 (화합물　148)
A. 2,2,2-트리스-메틸설파닐-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에탄올
Figure 112009042733697-PCT00109
-78 ℃에서 THF (12 mL) 중의 트리스(메틸티오)메탄 (0.640 g, 4.15 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (1.6 mL, 4.15 mmol)을 첨가하였다. 30 분동안 교반한 후, THF (2 mL) 중의 2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤즈알데하이드 (0.274 g, 0.691 mmol, 실시예 9, 단계 A)를 -78 ℃에서 반응 혼합물에 주의하여 첨가하였다. 20 분 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 반응 혼합 물을 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.836 g, 94%)로 수득하였다.
B. 하이드록시-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009042733697-PCT00110
혼합 용매 (16 mL, MeOH:H2O = 9:1) 중의 2,2,2-트리스-메틸설파닐-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에탄올 (0.482 g, 0.875 mmol)의 용액에 염화제2수은 (0.855 g, 3.15 mmol) 및 산화제2수은 (0.303 g, 1.40 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물 12 시간동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 수집하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.312 g, 78%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.7.41-7.36 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.25 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.49 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.62 (s, 3H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C24H20F3N2O4: 계산치 457.4 (M + H), 실측치 457.3.
C. 하이드록시-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}아세트산
Figure 112009042733697-PCT00111
혼합 용매 (14 mL, MeOH:H2O = 3:1) 중의 하이드록시-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}아세트산 메틸 에스테르 (0.312 g, 0.684 mmol)의 용액에 수산화리튬 (LiOH) (0.098 g, 4.10 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 12 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 수성 3N HCl로 산성화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과한 뒤, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.296 g, 98%)로 수득하였다.
D. N,N-디메틸-2-하이드록시-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}아세트아미드 (화합물　148)
Figure 112009042733697-PCT00112
DMF (0.5 mL) 중의 하이드록시-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}아세트산 (0.030 g, 0.0678 mmol)의 용액에 (벤조트리아조-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) (0.033 g, 0.0745 mmol), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (0.05 mL, 0.272 mmol) 및 디메틸아민 (0.05 mL, 0.102 mmol, THF중 2.0M 용액)을 첨가하였다. 12 시간동안 교반한 후, 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:MeOH, 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.028 g, 83%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.71-7.67 (m, 2H), 7.63 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.41-7.37 (m, 5H), 7.25 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.46 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C25H23F3N3O3: 계산치 470.5 (M + H), 실측치 470.3.
실시예 11에 기재된 절차를 이용하여, N,O-디메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 화합물 149를 제조하였다.
Figure 112009042733697-PCT00113
실시예 12
2-하이드록시-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5- 일]페닐}에타논 (화합물 151)
1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에탄-1,2-디올 (화합물 150)
A. 1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에타논
Figure 112009042733697-PCT00114
DME (10 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중의 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 (0.450 g, 1.21 mmol), 2-아세틸페닐보론산 (0.298 g, 1.82 mmol), 탄산나트륨 (0.771 g, 7.26 mmol) 및 1,1'-[비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (0.079 g, 0.121 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 생성물을 황색 오일 (0.433 g, 87%)로 수득하였다.
B. 5-{2-[1-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)비닐]페닐}-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112009042733697-PCT00115
0 ℃에서 CH2Cl2 (8 mL) 중의 1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에타논 (0.215 g, 0.524 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (TBSOTf) (0.304 g, 1.15 mmol) 및 트리에틸아민 (0.29 mL, 2.10 mmol)을 첨가하였다. 2 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.242 g, 88%)로 수득하였다.
C. 5-{2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)옥시라닐]페닐}-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112009042733697-PCT00116
실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 5-{2-[1-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)비닐]페닐}-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 (0.126 g, 0.240 mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (77% max, 0.161 g, 0.720 mmol)을 첨가하였다. 1 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.115 g, 94%)로 수득하였다.
D. 2-하이드록시-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에타논 (화합물 151)
Figure 112009042733697-PCT00117
THF (2 mL) 중의 5-{2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)옥시라닐]페닐}-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 (0.072 g, 0.134 mmol) 및 톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.031 g, 0.161 mmol)의 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하여 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 (0.053 g, 92%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.64 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 4.06 (s, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C23H18F3N2O3: 계산치 427.4 (M + H), 실측치 427.0.
E. 1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에탄-1,2-디올 (화합물 150)
Figure 112009042733697-PCT00118
에탄올 (6 mL) 중의 2-하이드록시-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에타논 (0.082 g, 0.192 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드 (0.029 g, 0.769 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 20 분동안 교반한 후, 반응을 물로 퀀칭하였다. EtOAc를 첨가하여 희석시키고, 유기층을 염수로 세척한 뒤, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔사를 얻고, 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:MeOH, 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (0.075 g, 91%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.64-7.61 (m, 4H), 7.40 (dt, 1H, J=8.4Hz, J=1.6Hz), 7.32 (dt, 1H, J=8.2Hz, J=1.6Hz), 7.26-7.23 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 4.86 (dd, 1H, J=6.8Hz, J=1.2Hz), 3.58-3.55 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 1H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C23H20F3N2O3: 계산치 429.4 (M + H), 실측치 429.1.
실시예 13
N-(2-하이드록시에틸)-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤즈아미드 (화합물 152)
A. 2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤조산 메틸 에스테르
Figure 112009042733697-PCT00119
DME (10 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중의 5-브로모-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 (0.500 g, 1.35 mmol), (2-메톡시카보닐페닐)보론산 (0.290 g, 1.62 mmol), 탄산나트륨 (0.857 g, 8.10 mmol) 및 1,1'-[비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (0.088 g, 0.135 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 생성물을 황색 오일 (0.494 g, 86%)로 수득하였다.
B. 2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤조산
Figure 112009042733697-PCT00120
혼합 용매 (30 mL, MeOH:H2O = 3:1) 중의 2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤조산 메틸 에스테르 (0.494 g, 1.16 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.166 g, 6.95 mmol)을 첨가하였다. 12 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 수성 3N HCl로 산성화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 뒤, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.435 g, 91%)로 수득하였다.
C. N-(2-하이드록시에틸)-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤즈아미드
Figure 112009042733697-PCT00121
DMF (0.5 mL) 중의 2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤조산 (0.050 g, 0.121 mmol), BOP (0.059 g, 0.133 mmol), DIPEA (0.07 mL, 0.363 mmol) 및 에탄올아민 (0.011 g, 0.182 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:MeOH, 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 (0.043 g, 78%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.64-7.59 (m, 3H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.41 (td, 1H, J=8.2Hz, J=1.6Hz), 7.35 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.6Hz), 7.15 (d, 2H, J=8.0Hz), 5.42 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 3.91 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.24 (t, 2H, J=6.2Hz). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C24H21F3N3O3: 계산치 456.4 (M + H), 실측치 456.2.
실시예 13에 기재된 절차를 이용하여, 1-아미노-2-메틸프로판-2-올, dl-1-아미노-2-프로판올 및 2-(메틸아미노)에탄올로부터 (절차 C) 화합물 153 내지 155를 제조하였다.
Figure 112009042733697-PCT00122
실시예 14
2-{2-[1-(4-트리플루오로메틸페녹시)에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}벤젠설폰아미드 (화합물 156)
A. N-tert-부틸-2-[2-(1-클로로에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드
Figure 112009042733697-PCT00123
MeCN (4 mL) 중의 3',4'-디아미노비페닐-2-설폰산 tert-부틸아미드 (0.250 g, 0.783 mmol, 실시예 1 단계 C) 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.120 g, 0.602 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 분동안 교반하였다. 이 혼합물에 DMF (1 mL) 중의 2-클로로프로피온산(0.064 g, 0.602 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 2:1)로 정제하여 생성물을 황색 오일 (0.170 g, 53%)로 수득하였다. 이어서, 이를 톨루엔 (4 mL)에 용해시키고, 여기에 톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.118 g, 0.622 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 70 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시켜 잔사를 얻고, 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.150 g, 92%)로 수득하였다.
B. 2-{2-[1-(4-트리플루오로메틸페녹시)에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}벤젠설폰아미드
Figure 112009042733697-PCT00124
실온에서 DMF (2 mL) 중의 N-tert-부틸-2-[2-(1-클로로에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드 (0.042 g, 0.107 mmol), 4-트리플루오로메틸페놀 (0.069 g, 0.428 mmol), Na2CO3 (0.045 g, 0.428 mmol) 및 NaI (0.064 g, 0.428 mmol)의 혼합물을 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피여 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 보호된 생성물을 제공하였다. 이 물질을 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고, 2 시간동안 60 ℃로 가열한 뒤, 냉각하였다. 용매를 증발시키고, 얻은 조 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:헥산, 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (0.033 , 67%)로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.2Hz), 7.70 (dd, 1H, J=1.6Hz, J=0.8Hz), 7.67-7.58 (m, 4H), 7.55 (td, 1H, J=8.6Hz, J=1.6Hz), 7.39 (td, 2H, J=9.0Hz, J=1.6Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.91 (q, 1H), 1.87 (d, 3H, J=6.8Hz). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C24H22F3N4O3S: 계산치 503.5 (M + MeCN + H), 실측치 503.2.
실시예 14에 기재된 절차를 이용하여, 2-클로로부티르산으로부터 화합물 157을 제조하였다.
Figure 112009042733697-PCT00125
실시예 15
5-(2-트리플루오로메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 (화합물 158)
A. [2-tert-부톡시카보닐아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009042733697-PCT00126
DMF (12 mL) 중의 (4-브로모-2-tert-부톡시카보닐아미노페닐)카밤산 tert-부틸 에스테르 (2.00 g, 8.73 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (0.71 g, 0.873 mmol), 포타슘 아세테이트 (1.71 g, 17.5 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (3.33 g, 13.1 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (1.88 g, 84%)로 수득하였다.
B. (4-tert-부톡시카보닐아미노-2'-트리플루오로메탄설포닐비페닐-3-일)카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009042733697-PCT00127
DME (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 [2-tert-부톡시카보닐아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.213 g, 0.490 mmol), 1-클로로-2-트리플루오로메탄설포닐벤젠 (0.100 g, 0.409 mmol), 탄산나트륨 (0.260 g, 2.45 mmol) 및 1,1'-[비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (0.027 g, 0.0409 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.158 g, 75%)로 수득하였다.
C. 2'-트리플루오로메탄설포닐비페닐-3,4-디아민
Figure 112009042733697-PCT00128
디옥산 (3 mL) 중 4M HCl 중의 (4-tert-부톡시카보닐아미노-2'-트리플루오로메탄설포닐비페닐-3-일)카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.072 g, 0.228 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다 (pH = 7). 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공중에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.043 g, 98%)로 수득하였다.
D. 5-(2-트리플루오로메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112009042733697-PCT00129
EtOH (4 mL) 중의 2'-트리플루오로메탄설포닐비페닐-3,4-디아민 (0.042 g, 0.133 mmol) 및 2-(4-트리플루오로메틸페녹시)아세트이미드산 에틸 에스테르 하이 드로클로라이드 (0.045 g, 0.159 mmol, 실시예 1.1)의 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 잔사를 얻고, 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:2)로 정제하여 생성물을 갈색 오일 (0.065 g, 98%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.25 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.92 (td, 1H, J=8.4Hz, J=1.6Hz), 7.77 (td, 1H, J=8.4Hz, J=1.2Hz), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 4H), 7.14 (d, 1H, J =8.4Hz), 5.45 (s, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C22H15F6N2O3S: 계산치 501.4 (M + H), 실측치 501.2.
실시예 16
2-메틸-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}프로판-2-올 (화합물 159)
Figure 112009042733697-PCT00130
THF (3 mL) 중의 5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 (0.030 g, 0.0671 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.20 mL, 0.201 mmol, THF중 1.0 M 용액)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 30 분동안 교반한 후, 아세톤 (0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 더 교반한 뒤, MeOH를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 용매를 증발시켜 잔사를 얻고, 크로마토그래피 (실 리카, 헥산:EtOAc, 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.030 g, 88%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.19 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.2Hz), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 4H), 7.46 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.2Hz), 7.35 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.8Hz), 5.46 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.08 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C25H24F3N2O4S: 계산치 505.5 (M + H), 실측치 505.3.
실시예 16에 기재된 절차를 이용하여, 아세톤 대신 아세트알데하이드로부터 화합물 160을 제조하였다.
Figure 112009042733697-PCT00131
실시예 17
2-{2-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}에탄올 (화합물 161)
A. [4-tert-부톡시카보닐아미노-2'-(2-하이드록시에탄설포닐)비페닐-3-일]카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009042733697-PCT00132
DME (6 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중의 [2-tert-부톡시카보닐아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.300 g, 0.691 mmol, 실시예 15, 단계 A), 2-브로모페닐설포닐에탄올 (0.153 g, 0.576 mmol), 탄산나트륨 (0.439 g, 4.15 mmol) 및 1,1'-[비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (0.153 g, 0.0576 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 얻고, 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.233 g, 82%)로 수득하였다.
B. 2-(3',4'-디아미노비페닐-2-설포닐)에탄올
Figure 112009042733697-PCT00133
디옥산 (6 mL) 중 4M HCl 용액중의 [4-tert-부톡시카보닐아미노-2'-(2-하이드록시에탄설포닐)비페닐-3-일]카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.233 g, 0.476 mmol) 를 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다 (pH = 7). 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공중에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.136 g, 98%)로 수득하였다.
C. 2-[2-(2-브로모메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)벤젠설포닐]에탄올
Figure 112009042733697-PCT00134
무수 에탄올 (100%, 6 mL) 중의 2-(3',4'-디아미노비페닐-2-설포닐)에탄올 (0.140 g, 0.479 mmol) 및 2-브로모아세트이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 (0.116 g, 0.575 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공중에서 농축하여 2-브로모메틸-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸을 황색 오일 (0.178 g, 94%)로 수득하였다.
D. 2-브로모메틸-5-[2-(2-하이드록시에탄설포닐)페닐]벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009042733697-PCT00135
CH2Cl2 중의 2-[2-(2-브로모메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)벤젠설포닐]에탄올 (0.124 g, 0.314 mmol), Boc2O (0.151 g, 0.690 mmol), Et3N (0.131 mL, 0.942 mmol) 및 DMAP (0.004 g, 0.0314 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, EtOAc:헥산, 1:2) 표제 화합물을 황색 오일 (0.123 g, 79%)로 수득하였다.
E. 2-{2-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}에탄올
Figure 112009042733697-PCT00136
DMF (1 mL) 중의 2-브로모메틸-5-[2-(2-하이드록시에탄설포닐)페닐]벤조이미다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.030 g, 0.0606 mmol), 4-트리플루오로메탄설포닐페놀 (0.027 g, 0.121 mmol), Na2CO3 (0.026 g, 0.242 mmol) 및 NaI (0.036 g, 0.242 mmol)의 혼합물을 12 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감 압하에 농축하고, 얻은 잔사를 CH2Cl2 (1 mL)에 용해시킨 뒤, TFA (0.3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2:MeOH, 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.17 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.2Hz), 8.03 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.76-7.62 (m, 4H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J=8.4Hz), 5.57 (s, 2H), 3.63 (t, 2H, J=6.4Hz), 2.91 (t, 2H, J=6.6Hz). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C25H23F3N3O6S2: 계산치 582.5 (M + MeCN + H), 실측치 582.2.
실시예 17에 기재된 절차를 이용하여, 4-메탄설포닐페놀로부터 (절차 E) 화합물 162를 제조하였다.
Figure 112009042733697-PCT00137
실시예 18
2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드 (화합물 163)
A. 아세트산 4-사이클로프로필페닐 에스테르
Figure 112009042733697-PCT00138
톨루엔 (270 mL) 중의 디에틸아연 (200 mL, 0.220 mol, 톨루엔중 1.1 M)의 용액에 4-아세톡시스티렌 (16.8 mL, 0.110 mol)에 이어 디요오도메탄 (23.0 mL, 0.286 mol)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반한 후, 12 시간동안 가열환류시켰다. 반응물을 수성 2N HCl로 퀀칭하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 뒤, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일 (16.1 g, 83%)로 수득하였다.
B. 4-사이클로프로필페놀
Figure 112009042733697-PCT00139
혼합 용매 (40 mL, MeOH:THF = 1:1) 중의 아세트산 4-사이클로프로필페닐 에스테르 (16.1 g, 0.0914 mol)의 용액에 소듐 아세테이트 (19.4 g, 0.183 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 혼합물을 얻은 후, 여기에 Et2O를 첨가하였다. 고체를 여과한 후, 여액을 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (12.1 g, 99%)로 수득하였다.
C. (4-사이클로프로필페녹시)아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009042733697-PCT00140
아세톤 (20 mL) 중의 4-사이클로프로필페놀 (1.00 g, 7.46 mmol)의 용액에 요오드화칼륨 (2.47 g, 16.4 mmol), 탄산나트륨 (2.34 g, 16.4 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (0.63 mL, 6.78 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간동안 교반하였다. 고체를 여과한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.29 g, 84%)로 수득하였다.
D. (4-사이클로프로필페녹시)아세트산
Figure 112009042733697-PCT00141
혼합 용매 (10 mL, MeOH: THF = 1:1) 중의 (4-사이클로프로필페녹시)아세트산 메틸 에스테르 (1.29 g, 6.27 mmol)의 용액에 1N 수산화리튬 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 6 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 2N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 뒤, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.18 g, 98%)로 수득하였다.
E. 5-브로모-2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸
Figure 112009042733697-PCT00142
아세토니트릴 (18 mL) 중의 4-브로모벤젠-1,2-디아민 (0.759 g, 4.06 mmol), BOP (1.381 g, 3.12 mmol) 및 트리에틸아민 (0.44 mL, 3.12 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (5 mL) 중의 4-사이클로프로필페녹시)아세트산 (0.600 g, 3.12 mmol)의 용액을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 12 시간동안 교반한 후, 80 ℃에서 8 시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 얻고, 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.825 g, 77%)로 수득하였다.
F. 2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드
Figure 112009042733697-PCT00143
DME (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 5-브로모-2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 (0.030 g, 0.0874 mmol), 2-(tert-부틸아미노)설포닐페닐보론산 (0.029 g, 0.114 mmol), 탄산나트륨 (0.079 g, 0.524 mmol) 및 1,1'-[비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (0.006 g, 0.00874 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔사를 얻고, 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 이어서, 이를 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해시키고, 2 시간동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카, 헥산:EtOAc, 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.2Hz), 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.65 (td, 1H, J=8.2Hz, J=1.6Hz), 7.50 (td, 1H, J=8.4Hz, J=1.6Hz), 7.51 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=1.2Hz), 7.41 (dd, 1H, J=6.0Hz, J=1.2Hz), 7.08-6.99 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 1.90-1.84 (m, 1H), 0.92-0.90 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C23H22N3O3S: 계산치 420.5 (M + H), 실측치 420.4.
실시예 18에 기술된 절차와 당업자들에게 공지된 시약, 출발물질 및 조건을 이용하여, 하기 본 발명의 대표적인 화합물들을 제조하였다:
Figure 112009042733697-PCT00144
생물학적 실시예
실시예 1
인간 TRPV1 (hTRPV1) 결합 어세이
본 발명의 화합물을 이미 알려진 바와 같은 [3H] RTX 결합 어세이에서 TRPV1 수용체에 대한 [3H] RTX의 결합 저해능에 대해 시험하였다 (참조: PCT 국제 출원 WO 02/33411A1 및 Elfrida G.R. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 300(1): 9-17).
HEK293 세포를 hTRPV1 바닐로이드 수용체로 형질감염시키고, 행크스액(Hank's balanced Salt Solution)으로 세척하여 세포 해리 완충액 (Sigma)으로 해리시킨 후, 1000 x g으로 5 분간 원심분리하였다. 세포 펠렛을 5.8 mM NaCl, 320 mM 수크로스, 2 mM MgCl2, 0.75 CaCl2 및 5 mM KCl을 함유하는 냉 20 mM HEPES 완충액 (pH = 7.4)에서 균질화시키고, 1000 x g으로 15 분간 원심분리하였다. 이어서, 얻은 상등액을 40,000 x g으로 15 분간 원심분리하였다. 펠렛화 막을 냉동고에서 -80 ℃로 저장하였다.
막으로부터 약 120 ㎍의 단백질/ml을 0.25 mg/mL 무지방산 소혈청 알부민을 함유하는 0.5 ml의 HEPES 완충액 (pH 7.4)에서 37 ℃로 60 분간 제시된 농도의 [3H]RTX와 인큐베이션하였다. 그 후, 반응 혼합물을 4 ℃로 냉각한 후, 0.1 mg의 α1-산 당단백질을 각 샘플에 첨가하고 나서, 4 ℃에서 15 분간 인큐베이션하였다. 샘플을 18,500 x g으로 15 분간 원심분리하였다. 펠렛이 있는 미세원심분리관 끝을 잘랐다. 결합 방사능을 섬광 계수로 정량하였다. 비특이적 결합을 200 nM 비표지 RTX의 존재하에서 측정하였다.
다른 한편으로, 랫트 조직을 이용한 결합 분석을 이용하였다. 랫트의 척수를 폴리트론(Polytron)으로 2회 균질화시키고, 5.8 mM NaCl, 320 mM 수크로즈, 2 mM MgCl2, 0.75 mM CaCl2 및 5 mM KCl을 함유하는 20 mM HEPES 완충액(pH = 7.4)에서 3000 rpm으로 10 분동안 원심분리하였다. 이어서, 상등액을 40,000 x g으로 15 분간 원심분리하였다. 펠렛을 튜브에서 제거하고, 튜브에 10 mL의 분석 완충액을 첨가하였다. 펠렛 및 완충액을 폴리트론과 혼합하였다. 분석물은 총 0.5 mL 부피 HEPES 완충액에 120 ㎍/mL 막 단백질 및 0.3-0.6 nM [3H]-RTX(Perkin-Elmer, Boston)를 함유하였다. 37 ℃에서 60 분동안 인큐베이션한 후, 샘플을 빙냉각시키고, 0.1 mg의 α1-산 당단백질을 샘플에 첨가하였다. 18,500 x g으로 15 분간 원심분리한 후, 상등액을 흡인하고, 튜브를 끝을 잘라 6 mL 바이얼에 투입하였다.
하기 식에 따라 데이터를 계산하였다:
저해% = 100% × [(총 결합-결합)/(총 결합-비특이적 결합)]
Prism 프로그램을 이용하여 Ki 값을 산출하였다.
화합물 1을 시험하고, Ki 값이 2.7 nM임을 확인하였다.
실시예 2
인간 TRPV1 (hTRPV1) 기능 분석
Ca++-감수성 형광 염료 및 FLIPRTM 기술을 이용해 세포내 칼슘 농도 변화를 측정함으로써 시험 화합물의 기능 활성을 결정하였다. 캅사이신 투여로 Ca++ 농도 증가가 용이하게 검출되었다.
hTRPV1 발현 HEK293 세포를 폴리-D-리신 코팅 384 웰의 블랙 월 플레이트 (BD 354663) 상에 증식시키고, 하루 후, 칼슘 3 염료를 37 ℃, 5% CO2로 35 분 및 실온에서 25 분간 로딩한 다음, FLIPRTM 기술을 이용해 세포내 작용제로 유도된 Ca2+ 수준 증가에 대해 조사하였다. 세포에 시험 화합물을 (농도를 변화시켜) 투여하고, 캅사이신을 모든 웰에 첨가하기 전 5 분동안 세포내 Ca2+를 측정하여 약 80%의 최대 반응을 일으키는 0.030 μM의 최종 농도를 이루었다.
농도-반응 조사로부터 EC50 또는 IC50 값을 결정하였으며, 이는 각 데이터 포 인트에 대해 4중 웰의 평균값을 이용하여 생성되었다. 시험 화합물에 대한 IC50 값 및 저해율 값을 하기 표 1에 나타내었다. 기호 "a"는 0.5 μM의 시험 농도에서 얻은 저해율이고; 기호 "b"는 0.2 μM의 시험 농도에서 얻은 저해율이며; 기호 "c"는 각종 시험 농도로부터 얻은 IC50 값 (nM) 이다. 용어 "NA"는 특정 화합물에 대해 결과를 적용할 수 없음을 의미한다.
표 1
Figure 112009042733697-PCT00145
Figure 112009042733697-PCT00146
Figure 112009042733697-PCT00147
실시예 3
화학적으로 유발된 염증성 통증 모델
본 발명의 화합물을 염증 및 염증성 통증의 동물 모델에서 시험하였다. 시험 화합물을 열 통각 과민의 역전능에 대해 평가하기 위해, 수컷 스프라그-도울리 (Sprague-Dawley) 래트에 100 ㎕ (1 ㎍/㎕) CFA (1:1 CFA:염수)를 발바닥내에 주입하기 전에 방사열 (RH) 발 자극기 상에서 베이스라인 반응 잠복기를 구하였다. 뒷발을 급격히 움직이는 (뒷발을 핥거나 핥지 않고) 발움츠림 반응 (withdrawal response) 만을 기록하였다. 체중 이동 또는 변위에 따른 뒷발 움직임은 발움츠림 반응으로 간주하지 않았다. 10 내지 15 초 베이스라인 발움츠림 잠복기를 형성하는 자극 강도를 사용하고, 20 초 최대 컷오프 (maximum cutoff)를 부과하였다. CFA 24 시간 후 과민성을 평가하였다. 베이스라인으로부터 적어도 25%의 반응 잠복기 감소(통각 과민)를 나타내는 래트만을 추가 분석에 포함시켰다.
인플람모겐후 (post-inflammogen) 잠복기 평가후, 래트에 시험 화합물 (10 mg/kg) 또는 비히클 (20% 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트란)을 경구 투여하였다 (2.5 mL/kg). 피크 효과 시간을 결정하기 위해, 화합물을 투여하고 30, 60, 100, 180 및 300 분 후에 잠복기를 재결정하였다.
데이터를 300 분의 시험동안 얻은 과민성의 최대 역전 퍼센트로 나타내었으며, 이는 각 동물에 대해 하기 식에 따라 계산되었다:
역전% = 100% × (치료 반응 - 인플람모겐후 반응)/(인플람모겐전 반응 - 인 플람모겐후 반응).
표 2
Figure 112009042733697-PCT00148
본 출원에는 다양한 문헌들이 인용되었다. 이들 문헌의 기술내용은 본 발명이 속하는 업황을 보다 상술히 기술하기 위하여 본 출원에 참고로 포함된 것이다.
이상의 명세서는 예시 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하고 있으나, 본 발명의 실시는 이하의 청구의 범위 및 그의 균등 범위 내에 포함되는 통상의 변형, 개작 및/또는 변경을 모두 망라하는 것으로 이해하여야 할 것이다.

Claims (32)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 일 형태:
    Figure 112009042733697-PCT00149
    상기 식에서,
    1, 2 및 3 위치 사이에 있는 점선은 토토머 이중 결합의 위치를 나타내고,
    이중 결합이 1과 2 위치 사이에 형성되는 경우, R3b가 존재하며,
    이중 결합이 2와 3 위치 사이에 형성되는 경우, R3a가 존재하고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1, 2 또는 3이며;
    L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
    X 및 Y는 각각 O, S, SO, SO2 또는 NR6이고;
    A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐, 나프틸, 벤조[1,3] 디옥솔릴, 피리디닐 및 퀴놀리닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R1은 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알콕시, C3-8사이클로알킬옥시, 아미노, (C1-6알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬-C1-4알킬)1-2아미노, 시아노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, 아미노카보닐-C1-6알킬, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
    여기에서, 각 알킬은 C1-8알콕시, 아미노, (C1-4알킬)1-2아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 할로겐, 옥소 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    각 알킬 및 알콕시는 임의로 과불소화되고;
    R2는 각각 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬설포닐, 니트로, (C1-4알킬)1-2아미노 및 시아노로 구성된 그룹중에서 선택되며, 여기에서, 각 알킬 및 알콕시는 임의로 과불소화되고;
    R3a 및 R3b는 각각 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R4는 각각 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알킬티오, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알콕시, C3-8사이클로알킬옥시, 아미노, (C1-6알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬-C1-4알킬)1-2아미노, 시아노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬, 아미노카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고, 여기에서, 각 알킬 및 알콕시는 임의로 과불소화되며;
    R5는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬설포닐, 니트로, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노, (C1-4알킬)1-2아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, (C1-6알킬)1-2아미노설포닐 및 시아노로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서, 각 알킬 및 알콕시는 임의로 과불소화되며;
    R6은 수소 및 임의로 과불소화된 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 치환체이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    이중 결합이 1과 2 위치 사이에 형성되며, R3b가 존재하고,
    p는 0, 1 또는 2이며;
    q는 0이고;
    r은 0, 1, 2 또는 3이며;
    L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
    X 및 Y는 각각 O, S, SO2 또는 NR6이고;
    A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐, 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피리디닐 및 퀴놀리닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R1은 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, 아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
    여기에서, 각 알킬은 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R4는 각각 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, 시아노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬 또는 C1-6알킬카보닐아미노이며;
    R5는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 및 (C1-6알킬)1-2아미노설포닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R6은 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 치환체인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    이중 결합이 1과 2 위치 사이에 형성되며, R3b가 존재하고,
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0이며;
    r은 0, 1, 2 또는 3이고;
    L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
    X 및 Y는 각각 O, S 또는 NH이고;
    A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐, 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔릴 및 퀴놀리닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
    여기에서, 각 알킬은 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R4는 각각 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, 시아노 또는 C1-6알킬카보닐이며;
    R5는 할로겐 및 할로C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    이중 결합이 1과 2 위치 사이에 형성되며, R3b가 존재하고,
    p는 0, 1 또는 2이며;
    q는 0이고;
    r은 1 또는 2이며;
    L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
    X 및 Y는 각각 O 또는 S이고;
    A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐 및 나프틸로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
    여기에서, 각 알킬은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R4는 각각 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬 또는 C1-6알킬카보닐이며;
    R5는 할로겐인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    이중 결합이 1과 2 위치 사이에 형성되며, R3b가 존재하고,
    p는 0이며;
    q는 0이고;
    r은 1이며;
    L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고;
    X 및 Y는 각각 O 또는 S이며;
    A1은 페닐이고;
    R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이며,
    여기에서, 각 알킬은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R4는 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐 또는 C3-8사이클로알킬인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R4가 사이클로프로필인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    이중 결합이 1과 2 위치 사이에 형성되며, R3b가 존재하고,
    p는 0이며;
    q는 0이고;
    r은 1이며;
    L은 -C1-3알킬-O-이고;
    A1은 페닐이며;
    R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 C1-4알킬아미노설포닐이고,
    여기에서, 각 알킬은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R3b는 수소이고;
    R4는 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시 또는 할로C1-6알킬설포닐인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    이중 결합이 1과 2 위치 사이에 형성되며, R3b가 존재하고,
    p는 0이며;
    q는 0이고;
    r은 1이며;
    L은 -CH3-O-이고;
    A1은 페닐이며;
    R1은 메틸, 이소프로필, 메틸설포닐, 메틸설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 메틸아미노설포닐이고,
    여기에서, 이소프로필은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R3b는 수소이고;
    R4는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸설포닐인 화합물.
  9. 화학식 (Ia)의 화합물 및 그의 일 형태:
    Figure 112009042733697-PCT00150
    상기 식에서,
    p는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1, 2 또는 3이며;
    L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
    X 및 Y는 각각 O, S, SO, SO2 또는 NR6이고;
    A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐, 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피리디닐 및 퀴놀리닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R1은 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알콕시, C3-8사이클로알킬옥시, 아미노, (C1-6알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬-C1-4알킬)1-2아미노, 시아노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, 아미노카보닐-C1-6알킬, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
    여기에서, 각 알킬은 C1-8알콕시, 아미노, (C1-4알킬)1-2아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 할로겐, 옥소 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립 적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R4는 각각 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알킬티오, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알킬, C3-8사이클로알킬-C1-4알콕시, C3-8사이클로알킬옥시, 아미노, (C1-6알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬)1-2아미노, (C3-8사이클로알킬-C1-4알킬)1-2아미노, 시아노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬, 아미노카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알콕시카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이며;
    R5는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬설포닐, 니트로, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노, (C1-4알킬)1-2아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, (C1-6알킬)1-2아미노설포닐 및 시아노로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R6은 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 치환체이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    p는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1, 2 또는 3이며;
    L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
    X 및 Y는 각각 O, S, SO2 또는 NR6이고;
    A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐, 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피리디닐 및 퀴놀리닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R1은 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, 아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, 아미노카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
    여기에서, 각 알킬은 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R4는 각각 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, 시아노, C1-6알 킬카보닐, C1-6알콕시카보닐-C1-6알킬 또는 C1-6알킬카보닐아미노이며;
    R5는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, 아미노, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 및 (C1-6알킬)1-2아미노설포닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R6은 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 치환체인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    p는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1, 2 또는 3이며;
    L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
    X 및 Y는 각각 O, S 또는 NH이고;
    A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐, 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔릴 및 퀴놀리닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시카보닐, (C1-6알킬)1-2아미노카보닐, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
    여기에서, 각 알킬은 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R4는 각각 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬, 시아노 또는 C1-6알킬카보닐이며;
    R5는 할로겐 및 할로C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서,
    p는 0, 1 또는 2이고;
    r은 1 또는 2이며;
    L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고, 여기에서, 각 알킬은 임의로 과불소화되며;
    X 및 Y는 각각 O 또는 S이고;
    A1은 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 페닐 및 나프틸로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시아미노카보닐-C1-6알킬, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이고,
    여기에서, 각 알킬은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R4는 각각 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐, C3-8사이클로알킬 또는 C1-6알킬카보닐이며;
    R5는 할로겐인 화합물.
  13. 제 9 항에 있어서,
    p는 0이고;
    r은 1이며;
    L은 -X-C1-3알킬- 또는 -C1-3알킬-Y-이고;
    X 및 Y는 각각 O 또는 S이며;
    A1은 페닐이고;
    R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 (C1-4알킬)1-2아미노설포닐이며,
    여기에서, 각 알킬은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R3b는 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R4는 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 할로C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로C1-6알킬설포닐 또는 C3-8사이클로알킬인 화합물.
  14. 제 9 항에 있어서, R4는 사이클로프로필인 화합물.
  15. 제 9 항에 있어서,
    p는 0이고;
    r은 1이며;
    L은 -C1-3알킬-O-이고;
    A1은 페닐이며;
    R1은 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 C1-4알킬아미노설포닐이고,
    여기에서, 각 알킬은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R3b는 수소이고;
    R4는 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시 또는 할로C1-6알킬설포닐인 화합물.
  16. 제 9 항에 있어서,
    p는 0이고;
    r은 1이며;
    L은 -CH3-O-이고;
    A1은 페닐이며;
    R1은 메틸, 이소프로필, 메틸설포닐, 메틸설포닐아미노, 아미노설포닐 또는 메틸아미노설포닐이고,
    여기에서, 이소프로필은 하나의 하이드록시 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R3b는 수소이고;
    R4는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸설포닐인 화합물.
  17. 2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(2-플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3-플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3-클로로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-클로로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-브로모페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(2,4-디플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3,4-디플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3-클로로-4-플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(2,3,4-트리플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    N-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설 폰아미드,
    2-[2-(4-클로로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-메틸벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-메틸벤젠설폰아미드,
    N-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-{2-[2-(4-클로로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-{2-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-{2-[2-(4-메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-(2-페녹시메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)벤젠설폰아미드,
    2-(2-p-톨릴옥시메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-이소프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3,4-디클로로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-tert-부틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-에톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸설파닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-아세틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(나프탈렌-2-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(퀴놀린-6-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(피리딘-4-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸페닐설파닐메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-클로로페닐설파닐메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐설파닐메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸벤젠설포닐메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아 미드,
    2-[2-(4-클로로벤젠설포닐메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-{2-[(4-트리플루오로메틸페닐아미노)메틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}벤젠설폰아미드,
    2-{2-[(4-트리플루오로메톡시페닐아미노)메틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}벤젠설폰아미드,
    1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에타논,
    2-[2-(2-페녹시메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)페닐]프로판-2-올,
    2-[2-(4-이소프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-메틸벤젠설폰아미드,
    N-메틸-2-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-페녹시메틸-1H-벤조이미다졸,
    2-(2-플루오로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(3-플루오로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-플루오로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(2-클로로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(3-클로로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-클로로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(3-브로모페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-브로모페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(2,4-디플루오로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(3,4-디플루오로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(2,4-디클로로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(3,4-디클로로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-클로로-2-플루오로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(3-클로로-4-플루오로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(2,4,5-트리플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(2,3,4-트리플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    2-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(2-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-p-톨릴옥시메틸-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-이소프로필페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-tert-부틸페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    1-{4-[5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시]페닐}에타논,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(나프탈렌-2-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-에톡시페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메탄설파이드페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    4-[5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시]벤조니트릴,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-메탄설포닐페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    3-{4-[5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시]페닐}프로피온산메틸 에스테르,
    2-(2,4-디메틸페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(3,5-디메틸페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(인단-5-일옥시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(3,5-디클로로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    N-{3-[5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시]페닐}아세트아미드,
    N-{4-[5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시]페닐}아세트아미드,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(3-메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(3-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(4-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    N-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄설폰아미드,
    N-{3-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄설폰아미드,
    N-{4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄설폰아미드,
    3-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미 드,
    4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    N,N-디메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    5-o-톨릴-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-m-톨릴-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-p-톨릴-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에탄올,
    1-{3-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에탄올,
    1-{4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에탄올,
    N-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}아세트아미드,
    N-{3-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}아세트아미드,
    N-{4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}아세트아미드,
    {2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄올,
    {3-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄올,
    {4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄올,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페놀,
    3-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페놀,
    4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페놀,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐아민,
    3-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐아민,
    4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐아민,
    N-메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-벤젠설폰아미드,
    5-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤조산 메틸 에스테르,
    N,N-디메틸-3-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드
    N,N-디메틸-4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드
    3-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤조산 메틸 에스테르,
    4-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤조산 메틸 에스테르,
    4-트리플루오로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    5-트리플루오로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    4-플루오로-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2,4-디플루오로-6-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-{2-[메틸-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노]-1H-벤조이미다졸-5-일}벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-{2-[디플루오로-(4-트리플루오로메틸페녹시)메틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}벤젠설폰아미드,
    2-{2-[디플루오로-(4-트리플루오로메틸페녹시)메틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-N-메틸벤젠설폰아미드,
    2-{2-[디플루오로-(4-트리플루오로메틸페녹시)메틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}- N,N-디메틸벤젠설폰아미드,
    2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}에탄올,
    1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에탄올,
    2-메틸-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-1-올,
    2,2-디메틸-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-1-올,
    2-하이드록시-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-1-온,
    2-하이드록시-2-메틸-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-1-온,
    N,N-디메틸-2-하이드록시-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}아세트아미드,
    2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}아세트아미드,
    2-하이드록시-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에타논,
    1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에탄- 1,2-디올,
    N-(2-하이드록시에틸)-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤즈아미드,
    N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤즈아미드,
    N-(2-하이드록시프로필)-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤즈아미드,
    N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤즈아미드,
    2-{2-[1-(4-트리플루오로메틸페녹시)에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}벤젠설폰아미드,
    2-{2-[1-(4-트리플루오로메틸페녹시)프로필]-1H-벤조이미다졸-5-일}벤젠설폰아미드,
    5-(2-트리플루오로메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    2-메틸-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}프로판-2-올,
    1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}프로판-2-올,
    2-{2-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠 설포닐}에탄올,
    2-{2-[2-(4-메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}에탄올,
    2-{2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-메틸벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N,N-디메틸벤젠설폰아미드,
    2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸 및
    N-{2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄설폰아미드로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3-플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3-클로로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-클로로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-브로모페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(2,4-디플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3,4-디플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3-클로로-4-플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(2,3,4-트리플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    N-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-클로로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-메틸벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-메틸벤젠설폰아미드,
    N-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-{2-[2-(4-클로로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-{2-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-{2-[2-(4-메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-(2-페녹시메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)벤젠설폰아미드,
    2-(2-p-톨릴옥시메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-이소프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3,4-디클로로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설 폰아미드,
    2-[2-(4-tert-부틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-에톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸설파닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-아세틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(나프탈렌-2-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(퀴놀린-6-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸페닐설파닐메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-클로로페닐설파닐메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐설파닐메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에타논,
    2-[2-(2-페녹시메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)페닐]프로판-2-올,
    2-[2-(4-이소프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-메틸벤젠설폰아미드,
    N-메틸-2-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-(4-클로로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-브로모페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(2,4-디클로로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(3,4-디클로로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-클로로-2-플루오로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(3-클로로-4-플루오로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(3,4,5-트리플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(2-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-p-톨릴옥시메틸-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-이소프로필페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-tert-부틸페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-에톡시페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메탄설파이드페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    4-[5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시]벤조니트릴,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    2-(2,4-디메틸페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(인단-5-일옥시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    N-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄설폰아미드,
    N,N-디메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에탄올,
    {2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄올,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤조산 메틸 에스테르,
    4-트리플루오로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸- 5-일]벤젠설폰아미드,
    5-트리플루오로메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    4-플루오로-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2,4-디플루오로-6-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-{2-[디플루오로-(4-트리플루오로메틸페녹시)메틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}벤젠설폰아미드,
    2-{2-[디플루오로-(4-트리플루오로메틸페녹시)메틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-N-메틸벤젠설폰아미드,
    2-{2-[디플루오로-(4-트리플루오로메틸페녹시)메틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-N,N-디메틸벤젠설폰아미드,
    2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}에탄올,
    1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에탄올,
    2-메틸-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페 닐}프로판-1-올,
    2-하이드록시-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-1-온,
    2-하이드록시-2-메틸-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-1-온,
    2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}아세트아미드,
    2-하이드록시-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에타논,
    N-(2-하이드록시프로필)-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤즈아미드,
    2-{2-[1-(4-트리플루오로메틸페녹시)에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}벤젠설폰아미드,
    2-메틸-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}프로판-2-올,
    1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}프로판-2-올,
    2-{2-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}에탄올,
    2-{2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판- 2-올,
    2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-메틸벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N,N-디메틸벤젠설폰아미드,
    2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸 및
    N-{2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄설폰아미드인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-클로로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-브로모페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3-클로로-4-플루오로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤 젠설폰아미드,
    2-[2-(3-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    N-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-메틸벤젠설폰아미드,
    N-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-{2-[2-(4-클로로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-{2-[2-(4-메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-(2-p-톨릴옥시메틸-1H-벤조이미다졸-5-일)벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-이소프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3,4-디클로로페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-tert-부틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-에톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸설파닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-아세틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(나프탈렌-2-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸페닐설파닐메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-이소프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-메틸벤젠설폰아미드,
    N-메틸-2-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-(4-클로로페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤 조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-p-톨릴옥시메틸-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-이소프로필페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-tert-부틸페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메탄설파이드페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일옥시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    2-(인단-5-일옥시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    N-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄설폰아미드,
    N,N-디메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    {2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄올,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤조산 메틸 에스테르,
    4-플루오로-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤 젠설폰아미드,
    2,4-디플루오로-6-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-{2-[디플루오로-(4-트리플루오로메틸페녹시)메틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}벤젠설폰아미드,
    2-{2-[디플루오로-(4-트리플루오로메틸페녹시)메틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-N-메틸벤젠설폰아미드,
    2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}에탄올,
    1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}에탄올,
    2-하이드록시-2-메틸-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-1-온,
    2-하이드록시-N-메톡시-N-메틸-2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}아세트아미드,
    2-메틸-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}프로판-2-올,
    1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}프로판-2-올,
    2-{2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판- 2-올,
    2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-메틸벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N,N-디메틸벤젠설폰아미드,
    2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸 및
    N-{2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄설폰아미드인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-브로모페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    N-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-메틸벤젠설폰아미드,
    2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-{2-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-[2-(4-이소프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-tert-부틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸페닐설파닐메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-이소프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-메틸벤젠설폰아미드,
    2-(4-이소프로필페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    2-(4-tert-부틸페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메탄설파이드페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    N-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄설폰아미드,
    N,N-디메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    {2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄올,
    2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설포닐}에탄올,
    2-하이드록시-2-메틸-1-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-1-온,
    2-{2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N-메틸벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 및
    2-(4-사이클로프로필페녹시메틸)-5-(2-메탄설포닐페닐)-1H-벤조이미다졸인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    N-메틸-2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]벤젠설폰아미드,
    2-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}프로판-2-올,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메탄설포닐페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸,
    5-(2-메탄설포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸 및
    N-{2-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]페닐}메탄설폰아미드인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, 아세테이트, 아디페이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 캄실레 이트, 카보네이트, 클로라이드, 콜린, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 디포스페이트, 디포타슘, 디소듐, 에데테이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 하이드라바민, 하이드로브롬, 하이드로클로라이드, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 파모에이트, 팔미테이트, 포스페이트, 포타슘, 살리실레이트, 소듐, 스테아레이트, 설페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트로메탄, 토실레이트, 트리클로로아세테이트 및 트리플루오로아세테이트로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물의 염.
  23. 제 22 항에 있어서, 디소듐, 하이드로클로라이드, 포스페이트/디포스페이트 및 소듐으로 구성된 그룹중에서 선택되는 염.
  24. 제 1 항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제 1 항의 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하여, TRPV1 이온 채널 매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 상기 질환을 치료하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, TRPV1 이온 채널 매개 질환이 염증성 통증, 작열통 또는 수술후 통증을 야기하는 질환에 기인한 만성 또는 급성 통증인 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 제 1 항의 화합물의 유효량이 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 300 mg/kg/일인 방법.
  28. 염증성 통증, 작열통 또는 수술후 통증을 야기하는 질환에 기인한 만성 또는 급성 통증인 TRPV1 이온 채널 매개 질환 치료용 약제를 제조하는데 있어서 제 1 항의 화합물의 용도.
  29. 제 28 항에 있어서, TRPV1 이온 채널 매개 질환이 염증성 통증, 작열통 또는 수술후 통증을 야기하는 질환에 기인한 만성 또는 급성 통증인 용도.
  30. 염증성 통증, 작열통 또는 수술후 통증을 야기하는 질환에 기인한 만성 또는 급성 통증인 TRPV1 이온 채널 매개 질환 치료용 약제로서의 제 1 항의 화합물의 용도.
  31. 제 30 항에 있어서, TRPV1 이온 채널 매개 질환이 염증성 통증, 작열통 또는 수술후 통증을 야기하는 질환에 기인한 만성 또는 급성 통증인 용도.
  32. 단계 A: 용매, 예컨대 DMF 중에서 탄산나트륨 및 1 당량의 요오드화나트륨을 사용하여 화합물 III-1을 브로모아세토니트릴과 반응시켜 화합물 III-2를 제공하는 단계;
    단계 B: 화합물 III-2를 2N HCl 및 1.1 당량의 에탄올과 반응시켜 화합물 III-3을 제공하는 단계;
    단계 C: 화합물 III-3을 에탄올에서 화합물 I-1과 반응시켜 화합물 III-4를 제공하는 단계;
    단계 D: 화합물 III-4를 용매중의 촉매량의 팔라듐 촉매 및 탄산나트륨에서 보론산 또는 보로네이트 에스테르 화합물 I-3과 적어도 약 100 ℃의 온도로 반응시켜 화합물 III-5를 제공하는 단계(여기에서, 팔라듐 촉매는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 및 1,1'-[비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드로 구성된 그룹중에서 선택되고, 용매는 디옥산 또는 디메톡시에탄과 물 또는 에탄올의 혼합물임);
    단계 E: 화합물 III-5를 R3X와 반응시켜 화합물 III-6a 및 화합물 III-6b를 토토머 혼합물로 제공하는 단계; 및
    단계 F: 토토머 혼합물로부터 각 이성체를 분리하여 실질적으로 순수한 화합물 III-6a 및 실질적으로 순수한 화합물 III-6b를 제공하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 화합물의 제조방법:
    단계 A:
    Figure 112009042733697-PCT00151
    단계 B:
    Figure 112009042733697-PCT00152
    단계 C:
    Figure 112009042733697-PCT00153
    단계 D:
    Figure 112009042733697-PCT00154
    단계 E:
    Figure 112009042733697-PCT00155
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130079407A (ko) * 2010-05-26 2013-07-10 나브리바 테라퓨틱스 아게 거울상이성질체적으로 순수한 아민

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7951829B2 (en) * 2006-05-03 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole modulators of VR1
US20100144717A1 (en) * 2006-12-15 2010-06-10 Janelle Comita-Prevoir 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents
US8765815B2 (en) 2007-09-20 2014-07-01 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof
US8217060B2 (en) * 2009-05-15 2012-07-10 Janssen Pharmaceutica, Nv Benzimidazole derivatives useful as TRP M8 receptor modulators
EP2681200A4 (en) * 2011-03-03 2015-05-27 Zalicus Pharmaceuticals Ltd INHIBITORS OF BENZIMIDAZOLE TYPE OF SODIUM CHANNEL
JP6311603B2 (ja) 2012-06-22 2018-04-18 住友化学株式会社 縮合複素環化合物
EP2700431A1 (en) 2012-08-24 2014-02-26 AnalytiCon Discovery GmbH Plant extracts for modulating TRPV1 function
LT6064B (lt) 2012-10-15 2014-08-25 Vilniaus Universitetas Fluorinti benzensulfonamidai kaip karboanhidrazės inhibitoriai
JP7441042B2 (ja) 2016-12-02 2024-02-29 シムライズ アーゲー 化粧品ブレンド
CN111433185A (zh) 2017-10-09 2020-07-17 拉莫特特拉维夫大学有限公司 钾离子及trpv1通道的调节剂及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3182070A (en) * 1962-05-24 1965-05-04 Dow Chemical Co Benzimidazole compounds
FR2766822B1 (fr) * 1997-07-30 2001-02-23 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6299796B1 (en) 1997-12-18 2001-10-09 Fuji Photo Film Co., Ltd. Styryl compound, method for the preparation thereof and electroluminescent element employing the same
NZ537952A (en) 2002-08-08 2008-04-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1606019A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-21 The University Court of The University of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
WO2005042498A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Neurogen Corporation 4-amino (aza) quinoline derivatives as capsaicin receptor agonists
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006078907A1 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Amgen Inc. 2-substituted benzimidazole derivatives as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7951829B2 (en) 2006-05-03 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole modulators of VR1

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130079407A (ko) * 2010-05-26 2013-07-10 나브리바 테라퓨틱스 아게 거울상이성질체적으로 순수한 아민

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