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KR20090086604A - 항균성 퀴놀린 유도체 - Google Patents

항균성 퀴놀린 유도체

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KR20090086604A
KR20090086604A KR1020097012967A KR20097012967A KR20090086604A KR 20090086604 A KR20090086604 A KR 20090086604A KR 1020097012967 A KR1020097012967 A KR 1020097012967A KR 20097012967 A KR20097012967 A KR 20097012967A KR 20090086604 A KR20090086604 A KR 20090086604A
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KR
South Korea
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alkyl
compound
formula
mono
amino
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제롬 에밀 조르쥬 길레몽
다비드 프란시스 알라인 랑크와즈
이스멧 도랑쥬
코엔라트 요제프 로데윅 마르셀 안드리스
아닐 코울
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 신규한 치환된 퀴놀린 유도체, 또는 그의 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
청구된 화합물은 박테리아 감염 치료에 유용하다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 청구된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 박테리아 감염 치료용 의약을 제조하기 위한 청구된 화합물 또는 조성물의 용도 및 청구된 화합물의 제조방법도 또한 청구된다.

Description

항균성 퀴놀린 유도체 {ANTIBACTERIAL QUINOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 레프라(M. leprae), M. 아비움(M. avium) 및 M. 마리눔(M. marinum)과 같은 병원성 마이코박테리아, 또는 병원성 포도구균 또는 연쇄상 구균에 의해 유발되는 질환이 포함되나 이들에 한정되지 않는 박테리아 질환을 치료하는데 유용한 신규한 치환된 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)는 전 세계적으로 분포하는 심각하고 잠재적으로 치명적 감염인 결핵(TB)의 병원체이다. 세계보건기구는 매년 8백만명 이상의 사람들이 TB에 걸리고, 결핵으로 매년 2백만 명의 사람들이 사망하고 있다고 보고하였다. 지난 10년간 전 세계적으로 TB 사례는 가장 최대의 걱정거리로서 대부분의 가난한 집단에서 20%까지 증가하였다. 이러한 추세가 계속된다면, TB 발병율은 차후 20년간 41%까지 증가할 것이다. 유효한 화학요법이 도입된 이래 50년간 TB는 전 세계적으로 성인 사망의 주된 감염성 원인이 되는 AIDS 다음으로 남아있다. TB 유행을 악화시키는 것은 다제 내성 균주의 상승 기류와, HIV의 치명적인 공생이다. HIV-양성이고 TB로 감염된 사람에서는 HIV 음성인 사람보다 활성 TB가 발병될 가능성이 30배가량 더 높고 TB는 전 세계적으로 HIV/AIDS를 갖는 3명 중 1명을 사망에 이르게 하는 원인이 된다.
결핵을 치료하기 위한 현 접근법은 모든 다중 약물의 배합법을 포함한다. 예를 들면, 미국 공중 보건국에 의해 권고되는 요법은 2개월간 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드를 병용한 후, 이어서 추가로 4개월간 이소니아지드 및 리팜피신을 단독으로 투여하는 것이다. 이들 약물은 HIV로 감염된 환자에게 추가로 7개월간 계속된다. M. 튜버큘로시스의 다제 내성 균주로 감염된 환자를 위해 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 사이클로세린, 시프로폭사신 및 오플록사신과 같은 약제가 배합 요법에 병용된다. 결핵의 임상적 치료에 유효한 단일 약제는 존재하지 않고, 6개월 미만의 기간 동안 치료 가능성을 제공하는 약제 배합물도 존재하지 않는다.
환자 및 제공자의 순응성을 촉진시키는 요법을 가능케 하여 현 치료법을 개선시키는 신규 약물이 의학계에 고도로 요구되는 실정이다. 기간을 보다 단축시키고 관리는 덜 필요로 하는 요법들이 이를 달성시킬 수 있는 최선의 방법이다. 치료법으로부터 얻게 되는 최대 잇점은 4개의 약물을 함께 제공하는 집중, 또는 살균 단계중에 최초 2개월내에 나타나며; 세균 존재량은 현저히 감소하고, 환자는 비감염성으로 된다. 4- 내지 6-개월간의 연장, 또는 살균 단계는 잔존하는 세균을 제거하고 재발의 위험을 최소화하기 위하여 요구된다. 치료를 2개월 미만으로 단축시키는 효능이 있는 안정화 약물이 매우 이로울 것이다. 집중적인 관리를 덜 필요로 함으로써 순응성을 촉진하는 약물이 또한 요구되고 있다. 분명, 전체 치료 기간을 단축시키고 약물 투여 횟수를 줄일 수 있는 화합물이 최대의 이점을 제공할 것이다.
TB 유행의 악화는 다제 내성 균주 또는 MDR-TB의 발생율을 증가시키게 된다. 4개의 표준 약물, 이소니아지드 및 리팜핀의 가장 효능있는 약물에 대하여 내성인 MDR-TB는 전 세계적으로 모든 사례에 있어 4% 이하인 것으로 사료되고 있다. MDR-TB는 치료되지 않을 때 치명적이고 표준 요법을 통해서는 적절하게 치료될 수 없기 때문에 요법은 2년 이하 동안 "2차 선택(second-line)" 약물을 요한다. 이들 약물은 주로 독성이고, 비싸며 약간 유효한 정도이다. 유효한 치료법이 없는 경우, 감염성 MDR-TB 환자는 계속하여 이 질환을 전파하게 되고 이로써 MDR-TB 균주로 새로운 감염을 형성하게 된다. 특히, MDR 균주에 대한 활성을 입증할 수 있는 새로운 작용 기작을 갖는 신규한 약물이 의학계에 고도로 요구되고 있다.
상기 또는 이후에 사용되는 "약물 내성"이란 미생물업자가 잘 알고 있는 용어이다. 약물 내성 마이코박테리아는 적어도 하나의 기존에 유효한 약물에 더 이상 감수성을 나타내지 않음으로써 적어도 하나의 기존에 유효한 약물에 의한 항생제 공격을 견딜 수 있는 능력을 발현한 마이코박테리아이다. 약물 내성 균주는 그의 후손에게 견디는 능력을 전파할 수 있다. 상기 내성은 단일 약물 또는 서로 다른 약물에 감수성을 변경하는 박테리아 세포에서 자유로운 유전적 변이에 기인할 수 있다.
MDR 결핵은 적어도 이소니아지드와 리팜피신에 대해 내성이 있는(다른 약물에 내성이 있거나 없이) 박테리아에 기인한 약물 내성 결핵의 특이적 형태이며, 이들 약물은 현재 가장 강력한 두 종류의 항-TB 약물이다. 따라서, 상기 또는 이후에 사용되는 경우에는 언제나, "약물 내성"은 다중 약물 내성을 포함한다.
유행성 TB를 방제하는데 다른 요인은 TB의 잠복성 문제이다. 수십년간 결핵 (TB) 방제 시스템에도 불구하고, 약 이천만명이 자각 증상없이 M. tuberculosis로 감염되고 있는 실정에 있다. 개인의 약 10%가 생존해 있는 동안 활동성 TB로 발전할 위험에 처한다. TB의 세계적인 만연은 HIV 환자의 TB 감염 및 다중 약물 내성 TB 균주 (MDR-TB)의 발생으로 급속화된다. 잠복성 TB의 재활동은 질환 발생에 매우 위험한 요인이고, HIV 감염인 사망의 32%를 차지한다. 유행성 TB를 방제하기 위해, 휴지상태 또는 잠복성 바실러스를 퇴치할 수 있는 새로운 약물이 개발되어야 한다. 휴지상태의 TB는 암괴사 인자 α 또는 인터페론-γ에 대한 항체 등의 면역억제제를 사용함으로써 재활동성으로 되어 숙주 면역성 억제와 같은 다수 요인에 의해 질환을 야기할 수 있다. HIV 양성 환자의 경우, 잠복성 TB에 허용될 수 있는 유일한 예방적 처치는 리팜피신, 피라진아미드의 2 내지 3개월 요법이다. 이 치료 요법의 효능은 여전히 확실치 않으며, 처치 기간은 자원-제한 환경에서 중요 압박이 되고 있다. 따라서, 잠재적 TB 바실러스를 소유한 개체에서 화학예방제로 작용할 수 있는 새로운 약물을 찾아내는 것이 급선무이다.
튜버클 바실리(tubercle bacilli)는 흡입에 의해 건강한 개체로 유입되고 폐의 폐포 대식세포에 의해 포식된다. 이는 강력한 면역 반응 및 T 세포로 둘러싸여진 M. 튜보큐로시스로 감염된 대식세포로 이루어진 육아종 형성을 초래한다. 6-8 주후, 숙주 면역 반응은 감염 세포를 사멸시키고, 대식세포, 상피양 세포 및 주변부에 림프 조직층으로 둘러싸인 특정의 세포외 바실러스를 가지는 건락 물질이 축적된다. 건강한 개체에서는, 대부분의 마이코박테리아가 이러한 환경에서 죽지만, 소수의 바실러스는 여전히 생존력이 있고, 비복제성 및 저대사 상태로 존재하고, 이소니아지드 등의 항-TB 약물에도 죽지 않고 살아 남을 것으로 여겨진다. 이들 바실러스는 변경된 생리적 환경에서 생존하고 있는 동안 임의의 임상적인 질환 증상을 보이지 않으면서 존재할 수 있다. 그러나, 이들 잠복성 바실러스의 10%는 재활동성으로 되어 질환을 야기하게 된다. 이들 지속성 박테리아가 발달할 수 있는 것은 인간 병변에서 병적-생리적 환경, 즉, 산소 분압 감소, 영양 제한 및 산성 pH 때문이라는 한가지 가설이 있다. 이들 요인이 상기 박테리아를 주 항-마이코박테리아 약물에 표현형적으로 내성이 되도록 만든다고 가정을 내릴 수 있다.
유행성 TB 관리 외에, 1 세대 항생제의 내성 문제가 불거지고 있다. 일부 중요한 예로서 페니실린 내성 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신 내성 엔테로콕시(enterococci), 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 다제 내성 살로넬라(salmonellae)가 포함된다.
항생제 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의한 감염은 치료에 반응하지 못하도록 만들어 병을 장기간으로 이끌고 사망 위험을 높인다. 치료 실패는 또한 감염 기간을 늘려 공동체에서 함께 하는 감염 인구수를 증가시키게 되고 이에 따라 일반 집단이 내성 균주 감염에 접촉할 위험에 놓이게 된다. 병원은 전세계적으로 항미생물 내성 문제를 일으키는 중요한 요인이다. 고도의 감수성 환자, 집중적인 장기 항미생물제의 사용 및 교차 감염의 조합 결과 고내성 박테리아 병원체로 감염되게 된다.
항미생물제의 자가 처치가 내성에 기여하는 다른 주요 인자이다. 항미생물제의 자가 처치는 불필요할 수 있으며, 종종 부적절하게 투약되거나 활성 약물을 적당량으로 함유하지 않을 수 있다.
추전한 치료에 대한 환자의 순응성이 다른 주요 인자이다. 환자는 약물 섭취를 잊을 수 있거나, 상태가 호전되기 시작하면 그의 치료를 중단할 수 있거나, 전 과정을 밟을 여유가 없어서 미생물을 죽이기 보다는 적응시키도록 하는 이상적인 환경을 만들어 낼 수 있다.
다중 항생제 내성의 출현으로, 의사들은 효과적인 치료제가 없는 감염에 직면하게 되었다. 이러한 감염의 이환률, 사망률 및 재정적 비용은 전세계적으로 건강 관리 시스템에 걸림돌이 되고 있다.
따라서, 약물 내성 및 잠복성 마이코박테리아 감염을 비롯한 박테리아 감염, 특히 마이코박테리아 감염 및 특히 내성 박테리아 균주에 의해 유발되는 다른 박테리아 감염을 치료하기 위한 새로운 화합물이 강력하게 요망되고 있다.
WO 2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 및 WO2005/075428호는 마이코박테리아, 특히 마이코박테리움 튜버큘로시스에 활성을 보이는 특정의 치환된 퀴놀린 유도체를 기재하였다. WO2005/117875는 내성 마이코박테리아 균주에 대하여 활성을 나타내는 치환된 퀴놀린 유도체를 기재하고 있다. WO2006/067048은 잠복성 결핵에 대하여 활성을 나타내는 치환된 퀴놀린 유도체를 기재하고 있다. 이들 치환된 퀴놀린 유도체중 한 특정 화합물은 문헌 [Science (2005), 307, 223-227]에 기재되어 있으며, 이의 작용 모드는 WO2006/035051에 기재되어 있다.
다른 치환된 퀴놀린이 항생제 내성 감염을 치료하기 위한 용도로 US 5,965,572 (미국) 및 박테리아 미생물의 증식을 억제하기 위한 용도로 WO 00/34265 에 기술되었다.
본 발명의 목적은 특히 마이코박테리아 및 다른 박테리아, 예컨대 연쇄상 구균 및 포도상 구균의 세균 증식을 저해하는 성질을 가지므로, 박테리아 질환, 특히 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis; 잠복성 질환 및 약물 내성 M. tuberculosis 균주 포함), M. 보비스(M. bovis), M. 레프라(M. leprae), M. 아비움(M. avium) 및 M. 마리눔(M. marinum)과 같은 병원성 박테리아에 의해 유발된 질환의 치료에 유용한 신규한 화합물, 특히 치환된 퀴놀린 유도체를 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 신규한 치환된 퀴놀린 유도체, 또는 그의 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
R1은 알케닐, 알키닐, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 아미노알킬, 모노 또는 디(알킬)아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카보닐, 아릴카보닐, R5aR4aN알킬, R5aR4aN- 또는 R5aR4aN-C(=O)-이고;
R2는 수소, 알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노, 피롤리디노 또는 하기 식의 래디칼:
이며,
여기에서, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬이고;
R3은 알킬, 아릴알킬, 아릴-O-알킬, 아릴-알킬-O-알킬, 아릴, Het, Het-알킬, Het-O-알킬, Het-알킬-O-알킬 또는 이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 이것을 포함하여, 각각 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 및 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 래디칼을 형성할 수 있고;
R4a 및 R5a는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 알킬, 할로알킬, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 래디칼을 형성하며;
R6은 아릴1 또는 Het이고;
R7은 수소, 할로, 알킬, 아릴 또는 Het이며;
R8은 수소 또는 알킬이고;
R9은 옥소이거나;
R8 및 R9은 함께 래디칼 -CH=CH-N=을 형성하며;
R11은 수소 또는 알킬이고;
아릴은 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이며;
아릴1은 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이고;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이며; 여기에서 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 명세서에서 사용될 때마다, 용어 "화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물"은 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드 형태 또는 용매화물을 포함하는 것을 의미한다.
예를 들어, R9이 옥소인 화학식 (Ib)의 화합물이 R2가 하이드록시인 화학식 (Ia)의 화합물의 토토머 등가물 (케토-에놀 토토머화)이라는 점에서 화학식 (Ia)의 화합물과 화학식 (Ib)의 화합물은 상호관련이 있다.
Het의 정의에 있어서, 헤테로사이클의 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미하며, 예를 들어, 피롤릴은 1H-피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.
상기 또는 이후 언급되는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 치환체 정의에 나열된 아릴, 아릴1 또는 Het(예를 들어 R3 참조)은 달리 특정하지 않으면, 경우에 따라 임의의 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들어 Het가 이미다졸릴인 경우, 이는 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 등일 수 있다.
치환체로부터 환 시스템 내로 그어진 선은 결합이 임의의 적절한 환 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.
상기 또는 이후 언급되는 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 염기 형태를 적절한 산, 예를 들면, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산; 황산; 질산; 및 인산; 유기산, 예컨대, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리사이클릭산, p-아미노살리실산 및 파모산으로 처리하여 상기 산 부가염을 수득할 수 있다.
산성 프로톤을 포함하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 유기 염기 및 무기 염기로 처리하여, 이들의 치료적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 상기 또는 이후 언급되는 약제학적으로 허용되는 염은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태 (염기 부가염 형태)를 포함하는 것을 의미한다. 적절한 염기 부가염 형태는 예를 들면, 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들면 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴뉴클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 히드라바민 염과 같은 일차, 이차 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 및 예를 들면, 아르기닌, 리신 등의 아미노산과의 염을 포함한다.
반대로, 산 또는 염기 부가염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 형태로 전환될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 염기성 질소와 적절한 사차화제, 예를 들면 임의로 치환된 C1 - 6알킬할라이드, 아릴C1-6알킬할라이드, C1-6알킬카보닐할라이드, 아릴카보닐할라이드, HetC1-6알킬할라이드 또는 Het카보닐할라이드, 예를 들면, 요오드화메틸 또는 요오드화벤질 사이의 반응에 의해, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 사차 암모늄염 (사차 아민)을 포함한다. 바람직하게는, Het는 푸라닐 또는 티에닐로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐 중에서 선택되는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내며; 각 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 각각 할로, 알킬 및 아릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 사차화제는 C1-6알킬할라이드이다. 양호한 이탈기를 가진 다른 반응제, 이를테면 C1-6알킬 트리플루오로메탄설포네이트, C1-6알킬 메탄설포네이트 및 C1-6알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 사차 아민은 양전하 질소를 가진다. 약제학적으로 허용되는 반대이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 트리플레이트, 설페이트, 설포네이트를 포함한다. 바람직하게는, 반대이온은 요오도이다. 선택된 반대이온은 이온 교환 수지를 이용하여 도입될 수 있다.
용어 "용매화물"은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물 및 용매 부가 형태, 및 이들의 염을 포함한다. 이러한 형태의 예로는 예를 들면, 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
본 출원의 구성에 있어서, 본 발명의 화합물은 본질적으로 이들의 모든 입체화학적 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 또는 이후에서 사용되는 용어 "입체화학적 이성질체"는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염 또는 생리적 기능 유도체들이 가질 수 있는 가능한 모든 입체이성질체로 정의된다. 달리 언급되거나 지시가 없으면, 화합물의 화학적 명명은 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 2가 사이클릭 (부분) 포화 래디칼 상의 치환체는 시스(cis)- 또는 트랜스(trans)-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E(엔트게겐) 또는 Z(주삼멘)-입체 화학을 가질 수 있다. 용어 "시스", "트랜스", "R", "S", "E" 및 "Z"는 당업자에게 공지되어 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 입체화학적 이성질체는 명백히 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 특히 중요한 것은 입체화학적으로 순수한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
CAS 명명법 규정에 따라 공지된 절대 배위 중 두 개의 입체중심이 존재하는 경우 R 또는 S 기술어가(Cahn-Ingold-Prelog 배열 규칙에 기초) 기준 중심인 가장 낮은 번호의 키랄 중심으로 지정된다. 두번째 입체 중심의 배위는 상대적인 기술어[R*, R*] 또는 [R*, S*]를 사용하여 표시된다(여기에서, R*는 항상 기준 중심으로서 지정되고 [R*, R*]은 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내고 [R*, S*]은 상이한 키랄성을 갖는 중심을 나타낸다). 예를 들면, 분자 내 가장 낮은 번호의 키랄 중심은 S 배위를 갖고 두 번째 중심은 R인 경우, 입체 기술어는 S-[R*, S*]로 기술된다. "α" 및 "β"가 사용되는 경우, 가장 낮은 환 번호를 갖는 환 시스템 중 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선으로 하는 치환체의 위치는 항상 임의로 상기 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면(mean plane)의 "α" 위치에 존재한다. 기준 원자 상의 가장 우선하는 치환체의 위치에 대하여 환 시스템에서 다른 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선하는 치환체의 위치는 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 동일 측 상에 존재하는 경우 "α" 이거나, 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 다른 측 상에 존재하는 경우, "β"로 명명된다.
특이적 입체이성질체를 나타낼 때, 이는 상기 형태가 다른 이성질체(들)를 실질적으로 가지지 않는 것, 즉, 다른 이성질체(들)와 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 또 더욱 바람직하게는 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만으로 관련됨을 의미한다. 따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 예를 들어 (R,S)로서 특정될 때, 이는 화합물이 (S,R) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 일부의 중간 화합물은 반드시 적어도 4개의 입체화학적으로 상이한 구조를 유도할 수 있는 이들의 구조에 적어도 2개의 입체 중심을 갖는다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 공지된 분할 과정에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 에난티오머의 혼합물, 특히 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 이어서 상기 디아스테레오머 염 형태는 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머는 그로부터 알킬리에 의해 방출된다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 또 다른 방법은 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체이성질체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 이용한다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 토토머란 예를 들어, 에놀기가 케토기로 전환(케토-에놀 토토머화)된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 토토머 또는 본 발명의 중간체의 토토머는 본 발명의 범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
본 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 삼급 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 것에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 출발물질을 적당한 유기 또는 무기 과산화물와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 무기 과산화물는, 예를 들어, 과산화수소, 알킬리 금속 또는 알킬리토금속 퍼옥사이드, 예컨대, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적당한 유기 퍼옥사이드는 예컨대, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예컨대, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예컨대, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예컨대, t-부틸 하이드로-퍼옥사이드와 같은 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알콜, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄 및 이러한 용매의 혼합물이다.
본 출원의 구성에 있어서, 본 발명의 화합물은 본질적으로 이의 화학 원소의 모든 동위원소 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 출원의 구성에 있어서, 특히 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관하여 표기되는 경우의 화학 원소는 자연 발생적이거나 합성적으로 생산된, 천연적으로 존재하거나 동위원소가 농축된 형태인 모든 동위원소 및 이러한 원소의 동위원소 혼합물을 포함한다. 특히, 수소가 표기되는 경우에는, 1H, 2H, 3H 및 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되며; 탄소가 표기되는 경우에는, 11C, 12C, 13C, 14C 및 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 질소가 표기되는 경우에는, 13N, 14N, 15N 및 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되며; 산소가 표기되는 경우에는, 140, 150, 16O, 17O, 18O 및 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 플루오르가 표기되는 경우에는, 18F, 19F 및 이들의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비방사성 원자가 이의 방사성 동위원소 중 하나로 치환되는 방사성 표지 화합물로도 불리우는 방사성 화합물을 포함하여, 하나 이상의 원소의 하나 이상의 동위원소 및 이들의 혼합물을 갖는 화합물을 포함한다. 용어 "방사성 표지 화합물"은 적어도 하나의 방사성 원자를 함유하는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드 형태 또는 용매화물을 의미한다. 예를 들면, 화합물은 양전자 또는 감마선 방사 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 방사성 리간드 결합법 (막 수용체 측정)에 있어서는, 3H 원자 또는 125I 원자는 치환될 선택 원자이다. 이미징에 있어서는, 가장 통상적으로 사용되는 양전자 방출 (PET) 방사성 동위원소는 11C, 18F, 15O 및 13N이며, 이들 모두는 생산된 촉진제이고, 반감기가 각각 20, 100, 2 및 10분이다. 이들 방사성 동위원소의 반감기가 너무 짧기 때문에, 다만 이들의 생산 위치에 촉진제를 갖는 시설에서 이들을 사용할 수 있으므로, 이들의 사용이 제한된다. 이들 중 가장 널리 사용되는 것은 18F, 99 mTc, 201Tl 및 123I이다. 분자 내에서 이들 방사성 동위원소의 핸들링, 이들의 생산, 분리 및 혼입은 당업자에게 공지되어 있다.
특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐으로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 바람직하게는, 방사성 원자는 수소, 탄소 및 할로겐으로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
특히, 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
본 출원의 구성에 있어서, 알킬은 탄소원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 래디칼이거나; 탄소원자수가 3 내지 6인 환상 포화 탄화수소 래디칼이거나; 탄소원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 래디칼에 결합된 탄소원자수가 3 내지 6인 환상 포화 탄화수소 래디칼이며; 각 탄소 원자는 시아노, 하이드록시, C1-6알킬옥시 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는 알킬은 탄소원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 래디칼이거나; 탄소원자수가 3 내지 6인 환상 포화 탄화수소 래디칼이며; 각 탄소 원자는 하이드록실 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 알킬은 메틸, 에틸 또는 사이클로헥실메틸, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
상기 또는 이후에 사용되는 모든 정의에 있어서의 알킬의 주요 실시형태는 탄소원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 래디칼을 나타내는 C1-6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸, 펜틸, 헥실 등이다. 바람직한 C1-6알킬의 서브그룹은 탄소원자수가 1 내지 4인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 래디칼을 나타내는 C1-4알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸 등이다.
본 출원의 구성에 있어서, C2 - 6알케닐은 이중 결합을 포함하는 탄소원자수가 2 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 탄화수소 래디칼, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등이고; C2-6알키닐은 삼중 결합을 포함하는 탄소원자수가 2 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 탄화수소 래디칼, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이며; C3-6사이클로알킬은 탄소원자수가 3 내지 6인 환상 포화 탄화수소 래디칼이고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실의 총칭이다.
본 출원의 구성에 있어서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환체이고, 할로알킬은 탄소원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 래디칼, 탄소원자수가 3 내지 6인 환상 포화 탄화수소 래디칼, 또는 탄소원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분기상 포화 탄화수소 래디칼에 결합된 탄소원자수가 3 내지 6인 환상 포화 탄화수소 래디칼이며; 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다. 바람직하게는, 할로는 브로모, 플루오로 또는 클로로; 특히 클로로 또는 브로모이다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된 C1-6알킬로서 정의되는 폴리할로C1-6알킬, 예를 들면, 하나 이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸, 예를 들면, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로-에틸 등이다. 하나 이상의 할로 원자가 할로알킬 또는 폴리할로C1-6알킬의 정의 내에서 알킬기 또는 C1-6알킬기에 결합되는 경우에는, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
제 1 주요 실시형태는,
R1이 C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노C1-6알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 아릴카보닐, R5aR4aN알킬, R5aR4aN- 또는 R5aR4aN-C(=O)-이고;
R2가 수소, C1-6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 피롤리디노 또는 하기 식의 래디칼
이며,
여기에서, Y가 CH2, O, S, NH 또는 N-C1 - 6알킬이고;
R3가 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴-O-C1-6알킬, 아릴C1-6-O-C1-6알킬, 아릴, Het, Het-C1-6알킬, Het-O-C1-6알킬, HetC1-6알킬-O-C1-6알킬 또는 이며;
R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 또는 벤질이거나;
R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 N과 함께 이것을 포함하여, 각각 C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬 및 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 래디칼을 형성할 수 있고;
R4a 및 R5a가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 C1 - 6알킬, 폴리할로C1- 6알킬, 할로, 아릴C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 래디칼을 형성하며;
R6가 아릴1 또는 Het이고;
R7이 수소, 할로, C1 - 6알킬, 아릴 또는 Het이며;
R8이 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R9이 옥소이거나;
R8 및 R9이 함께 래디칼 -CH=CH-N=을 형성하며;
R11이 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
아릴이 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 할로C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이며;
아릴1이 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 할로C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이고;
Het가 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이며; 여기에서 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 2 주요 실시형태는 R1이 C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노C1-6알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 아릴카보닐, R5aR4aN알킬, R5aR4aN- 또는 R5aR4aN-C(=O)-이고; 특히 R1이 C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C=N-OR11, R5aR4aN알킬, R5aR4aN- 또는 R5aR4aN-C(=O)-이며; 특히 R1이 C2-6알케닐 또는 -C=N-OR11인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 3 주요 실시형태는 p가 1인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 4 주요 실시형태는 R2가 수소, 알킬옥시 또는 알킬티오, 특히 수소, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬티오인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다. 특히, R2는 C1-6알킬옥시, 바람직하게는 메틸옥시이다.
제 5 주요 실시형태는 R3가 알킬, 아릴알킬, 아릴, 또는 Het; 특히 C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴, 또는 Het; 특히 C1-6알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 아릴C1-6알킬 (여기서, 아릴은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸을 나타낸다), 또는 Het; 특히 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 또는 아릴C1 - 6알킬 (여기서, 아릴은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸을 나타낸다)이고; 임의의 치환체가 바람직하게는 할로, 예를 들면 클로로인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다. 바람직하게는, R3는 페닐; 나프틸; 페닐C1 - 6알킬 또는 나프틸C1 - 6알킬이다.
제 6 주요 실시형태는 q가 1, 2 또는 3인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다. 특히, q는 1 또는 3이다.
제 7 주요 실시형태는 R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬, 특히 C1-6알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 나타내는 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다. 바람직하게는 R4 및 R5는 메틸이다.
제 8 주요 실시형태는 R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 C1-6알킬로 임의로 치환된 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 이미다졸릴 및 트리아졸릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 라디칼; 특히 피페리디노를 형성하는 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 9 주요 실시형태는 R6가 할로, 시아노 또는 C1-6알킬옥시로 임의로 치환된 페닐; 특히 할로로 임의로 치환된 페닐인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 10 주요 실시형태는 R7이 수소인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 11 주요 실시형태는 화합물이 화학식 (Ia)의 화합물인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 12 주요 실시형태는 화합물이 화학식 (Ib)의 화합물이고, R8이 수소이며, R9이 옥소인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 13 주요 실시형태는 화합물이 화학식 (Ib)의 화합물이고, 특히 R8이 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-6알킬, 예를 들면 메틸인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 14 주요 실시형태는 R1이 퀴놀린 환의 위치 6에 배치되는 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다. 본 출원의 구성에 있어서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 퀴놀린 환은 다음과 같이 넘버링된다:
.
제 14 주요 실시형태는 아릴이 각각 할로, 예를 들면 클로로; 시아노; 알킬, 예를 들면 메틸; 또는 알킬옥시, 예를 들면 메틸옥시 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐인 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다.
제 15 주요 실시형태는 그람양성 및/또는 그람음성 박테리아에 의한 박테리아 감염, 바람직하게는 그람양성 박테리아에 의한 박테리아 감염의 치료용 의약을 제조하기 위한, 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
제 16 주요 실시형태는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 적어도 하나의 박테리아, 특히 그람양성 박테리아에 대하여 IC90 < 15 ㎕/ml; 바람직하게는 IC90 < 10 ㎕/ml; 더욱 바람직하게는 IC90 < 5 ㎕/ml (IC90 값은 후술하는 바와 같이 측정된다)를 갖는 박테리아 감염 치료용 의약을 제조하기 위한, 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
제 17 주요 실시형태는 하기 정의 중 하나 이상, 바람직하게는 전체가 적용되는 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 관한 것이다:
R1은 C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C=N-OR11, 아미노, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 아릴카보닐, R5aR4aN알킬, R5aR4aN- 또는 R5aR4aN-C(=O)-이고;
R2는 알킬옥시, 특히 C1 - 6알킬옥시, 바람직하게는 메틸옥시이며;
R3는 아릴알킬 또는 아릴; 특히 할로로 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 페닐C1-6알킬이고;
R4 및 R5는 C1 - 6알킬; 특히 메틸이거나; R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피페리디노를 형성하며;
R6는 할로로 임의로 치환된 페닐이고,
R7은 수소이며;
R11은 수소 또는 C1 - 4알킬; 특히 수소 또는 메틸이고;
q는 1 또는 3이며;
p는 1이다.
바람직하게는, 주요 실시형태로서 상술한 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹에 있어서, 용어 "알킬"은 C1-6알킬, 더욱 바람직하게는 C1-4알킬을 나타내고, 용어 "할로알킬"은 폴리할로C1-6알킬을 나타낸다.
가장 바람직한 화학식 (Ia)의 화합물은 하기식의 화합물 중에서 선택되는 화합물, 그의 입체화학적 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다:
.
특히, 바람직한 화학식 (Ia)의 화합물은 화합물 7, 33, 9 또는 34 (하기 표 참조); 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 형태 또는 용매화물이다.
바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 에난티오머의 특정 혼합물(이하에, 특정한 A 또는 B 디아스테레오 이성질체로서 나타냄)이므로, 다른 디아스테레오 이성질체(들)을 실질적으로 포함하지 않는다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 2개의 키랄 중심을 갖는 경우에는, 이는 화합물이 (R,S) 및 (S,R) 에난티오머의 혼합물, 특히 라세미 혼합물 또는 (R,R) 및 (S,S) 에난티오머의 혼합물, 특히 라세미 혼합물임을 의미한다. 이하에, 2개의 에난티오머의 혼합물, 특히 라세미 혼합물은 디아스테레오 이성질체 A 또는 B로서 나타낸다. 라세미 혼합물을 A로 나타내든지 B로 나타내는지는 처음에 합성 프로토콜(즉, A)에서 분리되거나 두번째로(즉, B) 분리되는지에 따른다. 더욱 바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 특정한 에난티오머 (다른 에난티오머를 실질적으로 포함하지 않음)이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 2개의 키랄 중심을 갖는 경우에는, 이는 화합물이 (R,S), (S,R), (R,R) 또는 (S,S) 에난티오머임을 의미한다. 이하에, 특정한 에난티오머는 A1, A2, B1 또는 B2로서 나타낸다. 에난티오머를 A1으로, A2로, B1으로 또는 B2로 나타내는지는 합성 프로토콜에서 첫번째 또는 두번째로 분리되든지 (1 또는 2), A (A1, A2) 또는 B (B1, B2) 디아스테레오 이성질체로 분리되든지에 따른다.
약리학
본 발명의 화합물은 놀랍게도 특히 마이코박테리아 질환, 그중에서도 마이코박테리움 튜버큘로시스(그의 잠복성 및 약물 내성형 포함), M. 보비스, M. 레프라, M. 아비움 및 M. 마리눔과 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 유발된 질환을 비롯한 박테리아 질환 치료에 적합한 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 특히 마이코박테리아 감염을 포함한 박테리아 감염의 치료용 의약으로서 사용하기 위한, 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 형태 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 마이코박테리아 질환을 비롯한 박테리아 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 상술한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 형태 또는 용매화물, 및 마이코박테리아 감염을 포함한 박테리아 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 상술한 그의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 다른 측면으로, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하여, 마이코박테리아 질환을 비롯한 박테리아 질환으로 고통받고 있거나, 이러한 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
마이코박테리아에 대한 활성 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 다른 박테리아에도 활성적이다. 일반적으로, 박테리아 병원체는 그람양성 또는 그람음성 병원체로 분류될 수 있다. 그람양성 및 그람음성 병원체 모두에 대해 활성을 가진 항생제 화합물은 일반적으로 넓은 스펙트럼의 활성을 가진 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 그람양성 및/또는 그람음성 박테리아 병원체, 특히 그람양성 박테리아 병원체에 대해 활성이 있는 것으로 간주된다. 특히, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 그람양성 박테리아, 바람직하게는 일부 그람양성 박테리아, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 그람양성 박테리아 및/또는 하나 이상의 그람음성 박테리아에 대해 활성이 있다.
본 발명의 화합물은 살균 또는 정균 활성을 가지고 있다.
그람양성 및 그람음성 호기성 및 혐기성 박테리아의 예로서 스타필로콕시, 예를 들어 S. aureus; 엔테로콕시, 예를 들어 E. faecalis; 스트렙토콕시, 예를 들어 S. pneumoniae , S. mutans , S. pyogens; 바실리, 예를 들어 Bacillus subtilis; 리스테리아, 예를 들어 Listeria monocytogenes; 해모필루스, 예를 들어 H. influenza; 모락셀라, 예를 들어 M. catarrhalis; 슈도모나스, 예를 들어 Pseudomonas aeruginosa; 및 에스케리치아, 예를 들어 E. coli가 포함된다. 그람양성 병원체, 예를 들어 스타필로콕시, 엔테로콕시 및 스트렙토콕시는 예를 들어 일단 확립된 병원 환경으로부터 처리하기가 어려울뿐만 아니라 근절하기가 어려운 내성 균주를 발현하기 때문에 특히 중요하다. 이러한 균주의 일예는 메티실린 내성 Staphylococcus aureus(MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시(MRCNS), 페니실린 내성 Streptococcus pneumoniae 및 다제 내성 Enterococcus faecium이다.
본 발명의 화합물은 또한 내성 박테리아 균주에 대해 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특히 예를 들어, 메티실린 내성 Staphylococcus aureus (MRSA)와 같은 내성 Staphylococcus aureus를 포함하는 Staphylococcus aureus 및 Streptococcus pneumoniae에 대하여 활성적이다. 본 발명의 화합물은 Streptococcus pneumoniae에 대하여 특히 활성적이다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 형태 또는 용매화물, 및 포도상 구균 및/또는 연쇄상 구균에 의한 감염을 포함한 박테리아 감염의 치료용 의약의 제조를 위한 상술한 그의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 포도상 구균 및/또는 연쇄상 구균에 의한 감염을 포함한 박테리아 감염을 앓고 있거나, 위험성이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
이론에 얽매임이 없이, 본 발명의 화합물의 활성은 F1F0 ATP 신타제의 억제, 특히 F1F0 ATP 신타제의 F0 컴플렉스의 억제, 더 구체적으로는 F1F0 ATP 신타제의 F0 컴플렉스의 서브유닛 c의 억제에 달려 있으며, 박테리아의 세포 ATP 수준을 고갈함으로써 박테리아의 사멸을 유도한다고 판단된다. 따라서, 특히, 본 발명의 화합물은 생존 능력이 F1F0 ATP 신타제의 적절한 작용에 의존하는 박테리아에 대하여 활성이 있다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 박테리아 감염은 예를 들어 중추신경계 감염, 외이도 감염, 중이도 감염, 이를테면 급성 중이염, 두개동(cranial sinuses) 감염, 눈 감염, 구강 감염, 이를테면 치아, 치주 및 점막 감염, 상호흡기관 감염, 하호흡기관 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인성 감염, 패혈증, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 박테리아성 심내막염, 화상, 수술의 항박테리아 예방 및 면역억제 환자, 이를테면 암 화학요법을 받는 환자 또는 기관이식 환자에서 항박테리아의 예방을 포함한다.
상기 및 이후에서, 화합물이 박테리아를 치료할 수 있다고 사용되는 경우, 이는 언제나 화합물이 하나 이상의 박테리아 균주를 갖는 감염을 치료할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 투여 목적상 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여 약제로 통상 사용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 임의로 부가 염 형태의 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합한다(여기에서 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다). 이런 약제학적 조성물은 특히, 경구 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 용량 형태가 바람직하다. 예컨대, 경구 제형으로 상기 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에는 통상의 임의 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에는 전분, 슈가, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 복용 단위 형태를 나타내는데, 이 경우에는 고체의 약제학적 담체가 명백히 적용된다. 비경구적 조성물의 경우, 담체는 일반적으로 다른 성분, 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함될 수 있더라도, 적어도 많은 비율을 멸균수로 포함한다. 예컨대, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액제 형태의 제제로의 전환이 의도되는 고형제제도 포함된다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분(들), 및 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 것이며, 모든 비율은 조성물의 전체 중량에 대한 것이다.
약제학적 조성물은 당업계에 공지된 다양한 다른 성분, 예를 들어, 윤활제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도 조절제, 계면활성제, 방부제, 향미제 또는 착색제를 추가로 함유할 수 있다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 원에서 사용되는 단위 제형은 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께, 원하는 치료 효과를 제공하기 위하여 계산된 예정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(스코어 또는 코팅 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 액제 또는 현탁제 및 이들의 분리된 다중회분이 있다. 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 제시된 마이코박테리아 질환에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 화합물을 1 g을 초과하지 않는 1일 용량, 예를 들면, 10 내지 50 mg/체중 kg의 범위로 투여하는 경우 만족스러운 결과를 얻게 될 것이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 박테리아 감염에 대해 활성이라는 사실이 제시되면, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 효과적으로 구제하기 위해 다른 항균제와 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료를 위한 상기에 정의된 배합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
약제학적으로 허용되는 담체와, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본 발명에 의해 제공된다.
배합물로 제공되는 경우, (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이러한 비율과 정확한 복용량 및 투여 빈도는 당업자들에게 널리 공지된 바와 같이, 개인이 섭취할 수 있는 다른 의약 외에, 사용된 본 발명의 화합물과 다른 항균제(들), 치료되는 특정 증상, 치료 증상의 중증성, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이법, 투여 시간 및 종합적인 신체 조건, 투여 방식 등에 따라 달라진다. 또한, 1일 유효량은 치료된 개체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 낮아지거나 증가될 수 있다는 것은 명백하다. 본 발명의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 다른 항균제의 특정 중량비는 1/10 내지 10/1, 특히 1/5 내지 5/1, 특히 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 항균제가 단일 제제로 배합될 수 있거나, 이들이 별도의 제제로 제형화되어 동시에, 분리하여 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료시에 동시, 분리 또는 순차 사용을 위한 배합된 제제로서의 (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 배합될 수 있는 다른 항균제는 당업계에 공지된 항균제이다. 다른 항균제는 천연 페니실린, 반합성 페니실린, 천연 세팔로스포린, 반합성 세팔로스포린, 세파마이신, 1-옥사세펨, 클라불란산, 페넴, 카바페넴, 노카르디신, 모노박탐과 같은 β-락탐계 항생제; 테트라사이클린, 안하이드로테트라사이클린, 안트라사이클린; 아미노글리코시드; N-뉴클레오시드, C-뉴클레오시드, 카보사이클릭 뉴클레오시드, 블라스티시딘 S와 같은 뉴클레오시드; 12-원 환 매크롤라이드, 14-원 환 매크롤라이드, 16-원 환 매크롤라이드와 같은 매크롤라이드; 안사마이신; 블레오마이신, 그라미시딘, 폴리믹신, 바시트라신, 락톤 결합을 함유한 큰 환 펩티드 항생제, 악티노마이신, 암포마이신, 카프레오마이신, 디스타마이신, 엔두라시딘, 미카마이신, 네오카르지노스타틴, 스텐도마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신과 같은 펩티드; 사이클로헥스이미드; 시아클로세린; 바리오틴; 사르코마이신 A; 노보비오신; 그리세오풀빈; 클로람페니콜; 미토마이신; 푸마길린; 모넨신; 피롤니트린; 포스포마이신; 푸시드산; D-(p-하이드록시페닐)글리신; D-페닐글리신; 에네디인을 포함한다.
본 발명의 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 화합물과 배합될 수 있는 특정 항생제는 예를 들어 벤질페니실린(포타슘, 프로카인, 벤자틴), 페녹시메틸페니실린(포타슘), 페네티실린 포타슘, 프로피실린, 카르베니실린(디소듐, 페닐 소듐, 인단일 소듐), 술베니실린, 티카르실린 디소듐, 메티실린 소듐, 옥사실린 소듐, 클록사실린 소듐, 디클록사실린, 플루클록사실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린 소듐, 아목실린, 시클라실린, 헥타실린, 술박탐 소듐, 탈람피실린 하이드로클로라이드, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 피브메실리남, 세팔렉신, 세파클로르, 세팔로글리신, 세파드록실, 세프라딘, 세프록사딘, 세파피린 소듐, 세팔로틴 소듐, 세파세트릴 소듐, 세프술로딘 소듐, 세팔로리딘, 세파트리진, 세포페라존 소듐, 세파만돌, 베포티암 하이드로클로라이드, 세파졸린 소듐, 세프티족심 소듐, 세포탁심 소듐, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세푸록심, 세프트리악손 소듐, 세프타지딤, 세폭시틴, 세프메타졸, 세포테탄, 라타목세프, 클라불란산, 이미페넴, 아즈트레오남, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 데메틸클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 롤리테트라사이클린, 미노사이클린, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신, 아클라루비신, 카나마이신 설페이트, 베카나마이신, 토브라마이신, 젠타마이신 설페이트, 디베카신, 아미카신, 미크로노마이신, 리보스타마이신, 네오마이신 설페이트, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 설페이트, 디하이드로스트렙토마이신, 데스토마이신 A, 히드로마이신 B, 아프라마이신, 시소미신, 네틸미신 설페이트, 스펙티노마이신 하이드로클로라이드, 아스트로미신 설페이트, 발리다마이신, 카수가마이신, 폴리옥신, 블라스티시딘 S, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 올레안도마이신 포스페이트, 트라세틸올레안도마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 스피라마이신, 틸로신, 이베멕틴, 미데카마이신, 블레오마이신 설페이트, 페플로마이신 설페이트, 그라미시딘 S, 폴리믹신 B, 바시트라신, 콜리스틴 설페이트, 콜리스틴메탄설포네이트 소듐, 엔라마이신, 미카마이신, 비르기니아마이신, 카프레오마이신 설페이트, 비오마이신, 엔비오마이신, 반코마이신, 악티노마이신 D, 네오카르지노스타틴, 베스타틴, 펩스타틴, 모넨신, 라살로시드, 살리노마이신, 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신, 트리코마이신, 미트라마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드, 플라보포스폴리폴, 사이클로세린, 페실로신, 그리세오풀빈, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 미토마이신 C, 피롤니트린, 포스포마이신, 푸시드산, 비코자마이신, 티아물린, 시카닌이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 배합될 수 있는 다른 마이코박테리아제는 예를 들어 리팜피신(=리팜핀); 이소니아지드; 피라진아미드; 아미카신; 에티온아미드; 목시플록사신; 에탐부톨; 스트렙토마이신; 파라-아미노살리사이클릭산; 사이클로세린; 카프레오마이신; 카나마이신; 티오아세타존; PA-824; 퀴놀론/플루오로퀴놀론, 예를 들어 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파르플록사신; 예를 들어 클라리트로마이신, 클로파지민, 아목실신(+ 클라불란산)과 같은 매크롤라이드; 리파마이신; 리파부틴; 리파펜틴; WO2004/011436에 개시된 화합물이다.
일반적인 제조
본 발명의 화합물은 일반적으로 각각 당업자들에게 공지된 일련의 단계로 제조될 수 있다.
R1이 C2-6알케닐인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물인 화학식 (Ia-1) 또는 (Ib-1)으로 나타내는 화합물은 적절한 촉매, 예를 들면 Pd(PPh3)4의 존재하에 적절한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에, W1이 적절한 이탈기, 예를 들면 할로, 예를 들면, 브로모 등을 나타내는 화학식 (II-a) 또는 (II-b)의 중간체를 트리부틸(C2-6알케닐)주석, 예를 들면 트리부틸(비닐)주석과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 고온에서 행해진다.
R1이 R5aR4aN-을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물인 화학식 (Ia-2) 또는 (Ib-2)으로 나타내는 화합물은 적절한 촉매, 예를 들면 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 적절한 리간드, 예를 들면 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 적절한 염기, 예를 들면 나트륨 t-부톡사이드, 및 적절한 용매, 예를 들면 톨루엔의 존재하에 R5aR4aNH와의 반응에 의해, 화학식 (II-a) 또는 (II-b)의 중간체로부터 제조될 수 있다.
R1이 -C=N-OR11을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물인 화학식 (Ia-3) 또는 (Ib-3)으로 나타내는 화합물은 적절한 용매, 예를 들면 피리딘의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 C1 - 6알콕실아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해, 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 중간체로부터 제조될 수 있다.
R1이 -CH2-NH2를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물인 화학식 (Ia-4) 또는 (Ib-4)로 나타내는 화합물은 H2, 적절한 촉매, 예를 들면 활성탄에 담지된 팔라듐, 및 적절한 용매, 예를 들면 NH3/알콜, 예를 들면, NH3/메탄올의 존재하에 환원에 의해, 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 중간체로부터 제조될 수 있다.
R1이 R5aR4aN-CH2-를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물인 화학식 (Ia-5) 또는 (Ib-5)으로 나타내는 화합물은 적절한 환원제, 예를 들면 BH3CN, 적절한 용매, 예를 들면 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란, 및 적절한 산, 예를 들면 아세트산의 존재하에 화학식 (III-a) 또는 (III-b) 의 중간체를 화학식 R5aR4aN-H의 적절한 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R1이 아미노를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물인 화학식 (Ia-6) 또는 (Ib-6)로 나타내는 화합물은 적절한 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서 화학식 (IV-a) 또는 (IV-b)의 중간체를 적절한 아지드, 예를 들면 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 및 적절한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 얻어진 생성물은 변형된 커티우스 반응 (moodified Curtius reaction)을 행하며, 트리메틸실릴에탄올을 가해, 카바메이트 중간체가 생성된다. 다음 단계에서, 이 중간체는 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 중에서 브롬화테트라부틸암모늄 (TBAB)과 반응하여, 아미노 유도체가 얻어진다.
R1이 아미노카보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카보닐 또는 R5aR4aN-C(=O)-를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물인 R1이 R1a로 나타내어지고, 화학식 (Ia-7) 또는 (Ib-7)로 나타내는 화합물은 화학식 (IV-a) 또는 (IV-b)의 중간체를 적절한 아민, 적절한 커플링 시약, 예를 들면 하이드록시벤조트리아졸, 적절한 활성화제, 예컨대 적절한 카보디이미드, 예를 들면 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 적절한 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 및 염화메틸렌과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R1이 아릴카보닐을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물인 화학식 (Ia-8) 또는 (Ib-8)으로 나타내는 화합물은 제 1 단계 (a)에서 n-BuLi 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에 화학식 (II-a) 또는 (II-b)의 중간체를 적절한 아릴알데히드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 저온, 예를 들면 -7O℃에서 행해진다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 생성물은 적절한 용매, 예를 들면 염화메틸렌의 존재하에 적절한 산화제, 예를 들면 산화망간으로 산화된다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 하기 반응도식에 따라, 적절한 염기, 예를 들면, 디이소프로필 아민과 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란의 혼합물 중의 n-BuLi을 사용하여, 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 중간체를 화학식 (VI)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
(여기서, 모든 변수는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에서 정의된 바와 같다).
교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 -20 내지 -70℃의 온도에서 행해질 수 있다.
q가 2, 3 또는 4인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물인 화학식 (Ia-9) 또는 (Ib-9)으로 나타내는 화합물은 고온에서 적절한 촉매, 예를 들면, Rh(cod)2BF4의 존재하에, 임의로 제 2 촉매 (환원용), 예를 들면, Ir(cod)2BF4의 존재하에, 적절한 리간드, 예를 들면, Xantphos의 존재하에, 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 및 알콜, 예를 들면, 메탄올 중에서 CO 및 H2 (가압하에)의 존재하에, q'가 0, 1 또는 2인 화학식 (VII-a) 또는 (VII-b)의 중간체를 일차 또는 이차 아민 HNR4R5와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 q'가 1인 화학식 (VII)의 중간체에 대하여 행해진다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한 임의로 적절한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴의 존재하에, W2가 적절한 이탈기, 예를 들면, 할로, 예를 들면, 클로로 또는 브로모를 나타내는 화학식 (VIII-a) 또는 (VIII-b)의 중간체를 일차 또는 이차 아민 HNR4R5와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
원하는 화합물을 얻도록 상기 반응을 최적화하기 위해 적절한 온도, 희석 및 반응시간을 조사하는 것이 당업자의 지식 내에서 고려된다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 당업계에 공지된 변환 반응 그룹에 따라 서로 전환함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 3가 질소를 이의 N-옥사이드 형태로 전환하기 위한 당업계에 공지된 절차에 따라 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 통상 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 행해질 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를 들면, 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하며; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들면, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들면, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들면, tert-부틸하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알콜, 예를 들면, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 케톤, 예를 들면, 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이 있다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 용매, 예를 들면, 아세톤의 존재하에 적절한 사차화제, 예를 들면, 임의로 치환된 C1-6알킬할라이드, 아릴C1-6알킬할라이드, C1-6알킬카보닐할라이드, 아릴카보닐할라이드, Het1C1-6알킬할라이드 또는 Het1카보닐할라이드, 예를 들면, 요오드화메틸 또는 요오드화벤질과의 반응에 의해, 사차 아민으로 전환될 수 있으며, 여기서 Het1은 푸라닐 또는 티에닐; 또는 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타내고; 각각의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 할로, C1-6알킬 및 아릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 상기 사차 아민은 R10이 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴C1-6알킬, 아릴카보닐, Het1C1-6알킬 또는 Het1카보닐을 나타내고, A-가 약제학적으로 허용되는 반대이온, 예를 들면, 아이오다이드를 나타내는 하기 화학식으로 나타낸다.
R6가 할로로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매, 예를 들면, Pd(PPh3)4의 존재하에 적절한 염기, 예를 들면, Na2CO3, 및 적절한 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄 (DME) 및 알콜, 예를 들면 메탄올의 존재하에 Het-B(OH)2와의 반응에 의해, R6가 Het로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (Ia-4) 또는 (Ib-4)의 화합물은 적절한 염기, 예를 들면 N,N-디에틸에탄아민, 및 적절한 용매, 예를 들면 염화메틸렌의 존재하에 적절한 알킬카보닐 클로라이드와의 반응에 의해, R1이 알킬카보닐아미노-CH2-를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (Ia-4) 또는 (Ib-4)의 화합물은 시아노수소화붕소나트륨, 아세트산 및 적절한 용매, 예를 들면 아세토니트릴의 존재하에 적절한 알데히드 또는 케톤 시약, 예를 들면 파라포름알데히드 또는 포름알데히드와의 반응에 의해, R1이 -CH2-N(C1-6알킬)2를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R2가 메톡시를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물은 적절한 산, 예를 들면, 염산, 및 적절한 용매, 예를 들면, 디옥산의 존재하에 가수분해에 의해, R8이 수소이고, R9이 옥소인 대응하는 화학식 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
상술한 반응 및 하기 반응에 있어서, 반응 생성물이 반응매질로부터 분리될 수 있으며, 필요에 따라, 추가로 당업계에 통상적으로 공지된 방법, 예컨대 추출, 결정화 및 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있음은 명백하다. 하나 이상의 에탄티오머로 존재하는 반응 생성물이 공지된 기술, 특히 분취용 크로마토그래피, 예컨대 분취용 HPLC, 키랄 크로마토그래피에 의해 이들의 혼합물로부터 분리될 수 있다. 각각의 디아스테레오 이성질체 또는 각각의 에난티오머는 또한 초임계 유체 크로마토그래피 (SCF)에 의해 얻어질 수 있다.
출발물질 및 중간체는 시판 중이거나, 당업계에 일반적으로 공지된 통상적인 반응절차에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (IIa) 내지 (IId)의 중간체는 그 내용이 본 명세서에서 참조로 포함되는 WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 또는 WO2005/075428에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
특히, 화학식 (II-a) 또는 (II-b)의 중간체는 반응도식 1에 따라, 적절한 염기, 예를 들면, 디이소프로필 아민과 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란의 혼합물 중의 n-BuLi을 사용하여, 화학식 (IX-a) 또는 (IX-b)의 중간체를 화학식 (VI)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
반응도식 1
(여기서, 모든 변수는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에서 정의된 바와 같다).
교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 -20 내지 -70℃의 온도에서 행해질 수 있다.
화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 중간체는 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드와의 반응에 의해, 화학식 (Il-a) 또는 (II-b)의 중간체로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 저온, 예를 들면, -7O℃에서 행해진다.
화학식 (IV-a) 또는 (IV-b)의 중간체는 n-BuLi 및 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란의 존재하에 CO2와의 반응에 의해 화학식 (II-a) 또는 (II-b)의 중간체로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 저온, 예를 들면, -7O℃에서 행해진다.
화학식 (V-a)의 중간체는 하기 반응도식 2에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 2
(여기서, 모든 변수는 화학식 (Ia)에 정의된 바와 같다). 반응도식 2는 적당히 치환된 아닐린이 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 및 적절한 반응 불활성 용매, 예컨대 염화메틸렌 또는 이염화에틸렌의 존재하에, 적절한 아실클로라이드 예를 들면, 3-페닐프로피오닐 클로라이드, 3-플루오로벤젠프로피오닐 클로라이드 또는 p-클로로벤젠프로피오닐 클로라이드와 반응하는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 편리하게는 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 행해질 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 부가물을 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 염화포스포릴 (POCl3)과 반응시킨다 (빌스마이어-핵 (Vilsmeier-Haack) 포르밀화에 이어서, 고리화). 반응은 편리하게는 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 행해질 수 있다. 다음 단계 (c-1)에서, 특정 R2 기 (여기서, R2는 예를 들면, C1 - 6알킬옥시 래디칼이다)는 적절한 용매, 예를 들면, HO-C1 - 6알킬의 존재하에, 단계 (b)에서 얻어진 중간 화합물을 -O-C1 - 6알킬과 반응시킴으로써 도입된다. 단계 (b)에서 얻어진 중간체는 또한 적절한 용매, 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 에탄올, 또는 알콜/물 혼합물의 존재하에, 임의로 적절한 염기, 예를 들면, KOH의 존재하에 S=C(NH2)2와의 반응 (단계 (c-2) 참조)에 이어서, 적절한 염기, 예를 들면, K2CO3 및 적절한 용매, 예를 들면, 2-프로판온의 존재하에 C1-6알킬-I과의 반응 (단계 (d) 참조)에 의해, R2가 예를 들면, C1-6알킬티오 래디칼인 중간체로 전환될 수 있다. 단계 (b)에서 얻어진 중간체는 또한 적절한 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 및 적절한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴의 존재하에 NH(R2a)(알킬)의 적절한 염과의 반응 (단계 (c-3))에 의해, R2가 -N(R2a)(알킬) (여기서, R2a는 수소 또는 알킬이다)인 중간체로 전환될 수 있다. 단계 (b)에서 얻어진 중간체는 또한 NaH 및 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란의 존재하에 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬OH와의 반응 (단계 (c-4))에 의해, R2가 C1-6알킬옥시로 임의로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시이고, R2가 R2b로 나타내는 중간체로 전환될 수 있다.
R2 및 R7이 수소를 나타내는 화학식 (V-a)의 중간체인 화학식 (V-a-5)으로 나타내는 중간체는 하기 반응도식 3에 따라 제조될 수 있는데, 제 1 단계 (a)에서 치환된 인돌-2,3-디온은 적절한 염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재하에 임의로 치환된 3-페닐프로피온알데히드와 반응시키고 (Pfitzinger 반응), 그 후에 카복실산 화합물은 적절한 반응 불활성 용매, 예컨대 디페닐에테르의 존재하에 고온에서 다음 단계 (b)에서 탈카복실화된다.
반응도식 3
R6가 Het를 나타내는 화학식 (V-a)의 중간체인 화학식 (V-a-6)으로 나타내는 중간체는 하기 반응도식 3a에 따라 제조될 수 있다.
반응도식 3a
반응도식 3a는 적절한 퀴놀린 부분을 적절한 염기, 예를 들면, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘과, 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란의 혼합물 중에서 n-BuLi를 사용하여, Het-C(=O)-H과 반응시키는 단계 (a)를 포함한다. 교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 -20 내지 -70℃의 온도에서 행해질 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 생성물은 적절한 용매, 예를 들면, 염화메틸렌의 존재하에 적절한 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 및 트리이소프로필실란과의 반응에 의해, 화학식 (V-a-6)의 중간체로 전환된다.
화학식 (V-b), 특히 (V-b-1) 또는 (V-b-2)의 중간체는 하기 반응도식 4에 따라 제조될 수 있다.
반응도식 4
반응도식 4은 퀴놀린 부분이 적절한 산, 예를 들면, 염산과의 반응에 의해 퀴놀리논 부분으로 전환되는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, R8 치환체는 적절한 염기, 예를 들면, NaOH 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란의 존재하에, 단계 (a)에서 얻어진 중간체를 적절한 알킬화제, 예를 들면, 요오드화알킬, 예를 들면, 요오드화메틸과 반응시킴으로써 도입된다.
R8 및 R9이 함께 래디칼 -CH=CH-N=을 형성하는 화학식 (V-b)의 중간체인 화학식 (V-b-3)으로 나타내는 중간체는 하기 반응도식 5에 따라 제조될 수 있다.
반응도식 5
반응도식 5은 중간체가 NH2-CH2-CH(OCH3)2와 반응하는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 융합된 이미다졸릴 부분은 적절한 용매, 예를 들면, 크실렌의 존재하에 아세트산과의 반응에 의해 형성된다.
화학식 (VI)의 중간체는 시판 중이거나, 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (VI)의 중간체는 하기 반응도식 6에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 6
반응도식 6은 R3, 특히 적당히 치환된 아릴, 특히 적당히 치환된 페닐이 적절한 루이스산, 예를 들면, AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 또는 ZnCl2 및 적절한 반응 불활성 용매, 예컨대 염화메틸렌 또는 이염화에틸렌의 존재하에 적절한 아실클로라이드, 예컨대 3-클로로프로피오닐 클로라이드 또는 4-클로로부티릴 클로라이드과 프리델-크라프트 (Friedel-Craft) 반응에 의해 반응하는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 편리하게는 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 행해질 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 아미노기 (-NR4R5)는 단계 (a)에서 얻어진 중간체를 일차 또는 이차 아민 (HNR4R5)과 반응시킴으로써 도입된다.
화학식 (VI)의 중간체는 또한 하기 반응도식 7에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 7
반응도식 7은 R3-C(=O)-H, 예를 들면 적당히 치환된 아릴카복스알데히드, 특히 적당히 치환된 페닐 또는 나프틸카복스알데히드가 그리냐르 시약 및 적절한 용매, 예를 들면, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란의 존재하에 적절한 중간 화합물, 예를 들면, 1-브로모-4-클로로부탄과 반응하는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 편리하게는 저온, 예를 들면 5℃에서 행해질 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 산화는 존스 시약의 존재하에 적절한 용매, 예를 들면, 아세톤 중에서 행해진다. 다음 단계 (c)에서, 아미노기 (-NR4R5)는 적절한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 및 적절한 염기, 예를 들면, K2CO3의 존재하에 단계 (b)에서 얻어진 중간 화합물을 일차 또는 이차 아민 (HNR4R5)과 반응시킴으로써 도입된다.
또는, 화학식 (VI)의 중간체는 하기 반응도식 8에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 8
반응도식 8은 예를 들면, 적절한 산이 1,1'-카보닐디이미다졸 및 적절한 용매, 예를 들면, CH2Cl2의 존재하에 NH(CH3)(OCH3)와 반응하는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 생성물은 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란의 존재하에 적절한 그리냐르 시약, 예를 들면, 4-클로로부틸 마그네슘 브로마이드와 반응한다. 다음 단계 (c)에서, 아미노기 (-NR4R5)는 적절한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 및 적절한 염기, 예를 들면, K2CO3의 존재하에 단계 (b)에서 얻어진 중간체를 일차 또는 이차 아민 (HNR4R5)과 반응시킴으로써 도입된다.
또는, q가 1인 화학식 (VI)의 중간체인 화학식 (VI-a)으로 나타내는 중간체는 하기 반응도식 9에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 9
반응도식 9은 R3의 적절한 아세틸 유도체, 예를 들면, 아세틸사이클로헥산이 적절한 산, 예를 들면, 염산 등, 및 적절한 용매, 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 에탄올의 존재하에 파라포름알데히드 및 바람직하게는 이의 염 형태의 적절한 일차 또는 이차 아민 HNR4R5와 반응하는 단계를 포함한다.
R3가 R3a'-CH2-CH2- (R3가 알킬, 아릴알킬, 아릴-O-알킬, 아릴-알킬-O-알킬, Het-알킬, Het-O-알킬 또는 Het-알킬-O-알킬을 나타내는 화학식 (VI)의 중간체에 가능함)를 나타내고, R3a'가 R3와 동일하나, 분자의 나머지 부분에 결합되는 알킬쇄의 탄소원자수가 2 미만이며, q가 1을 나타내는 화학식 (VI)의 중간체인 화학식 (VI-b)으로 나타내는 중간체는 하기 반응도식 10에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 10
반응도식 10은 적절한 알데히드가 적절한 염기, 예를 들면, 수산화나트륨의 존재하에 아세톤과 반응하는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 생성물은 CH2(=O), 적절한 산, 예를 들면, 염산 등, 및 적절한 용매, 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 에탄올의 존재하에 일차 또는 이차 아민 HNR4R5와 반응한다. 다음 단계 (c)에서, 단계 (b)에서 얻어진 생성물은 적절한 촉매, 예를 들면, 활성탄에 담지된 팔라듐, 및 적절한 용매, 예를 들면, 물 및 알콜, 예를 들면, 에탄올의 존재하에 수소화된다 (H2).
화학식 (VII-a)의 중간체는 하기 반응도식 11에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 11
반응도식 11은 N2 기류하에 적절한 촉매, 예를 들면, 팔라듐 디아세테이트, 적절한 리간드, 예를 들면, X-PHOS, 적절한 염기, 예를 들면, 탄산세슘, 적절한 용매, 예를 들면, 크실렌의 존재하에, W2가 적절한 이탈기, 예를 들면, 할로, 예를 들면, 브로모를 나타내는 적당히 치환된 퀴놀린을 적당히 치환된 데옥시벤조인과 반응시키는 단계를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 생성물은 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 적절한 그리냐르 시약 (예를 들면, CH2=CH-(CH2)q-Mg-Br, 예를 들면, 알릴마그네슘 브로마이드)와 반응한다. 따라서, 화학식 (VII-b)의 중간체가 제조될 수 있다.
화학식 (VIII-a)의 중간체는 하기 반응도식 12에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 12
반응도식 12에서, 화학식 (V-a)의 중간체는 n-BuLi의 존재하에 적절한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 및 적절한 염기, 예를 들면, 디이소프로필 아민 중에서, 이의 합성에 관해서는 반응도식 6, 7 및 8를 참조하여, 화학식 (X)의 중간체와 반응한다. 교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 -20 내지 -70℃ 범위의 온도에서 행해질 수 있다. 따라서, 화학식 (VIII-b)의 중간체가 제조될 수 있다.
화학식 (IX-a) 또는 (IX-b)의 중간체는 중간체 (V-a) 또는 (V-b)에 대하여 상술한 반응 절차에 따라 제조될 수 있다.
하기 실시예는 이에 한정되지 않고서 본 발명을 예시한다.
실험 부분
일부의 화합물 또는 중간체 중에서, 본 명세서에서의 입체 중심 (stereogenic) 탄소 원자(들)의 절대 입체화학적 배치 또는 이중 결합에서의 배치를 실험적으로 결정하지 않았다. 또한 실제 입체화학적 배치에 관계없이, 처음에 분리된 입체화학적 이성질체는 "A"로, 두번째로 분리된 것은 "B"로 나타낸다. 그러나, 상기 "A" 및 "B" 이성질체는 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 NMR을 사용하여, 다업자에 의해 명백하게 특성화할 수 있다. 실제 입체화학적 배치를 결정하는 가장 적절한 방법을 인지하도록 당업자의 지식 내에 존재하는 것으로 고려된다.
"A" 및 "B"가 입체이성질체 혼합물, 특히 에난티오머의 혼합물인 경우에는, 이들은 분리될 수 있으므로, 실제 입체화학적 배치에 관계없이, 각각의 분리된 제 1 분획은 각각 "A1" 및 "B1"으로서 나타내고, 제 2 분획은 각각 "A2" 및 "B2"로서 나타낸다. 그러나, 상기 "A1", "A2" 및 "B1", "B2" 이성질체, 특히 상기 "A1", "A2" 및 "B1", "B2" 에난티오머는 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 X선 회절을 이용하여, 당업자에 의해 명백하게 특성화할 수 있다.
경우에 따라서는, 특정한 디아스테레오 이성질체 또는 에난티오머로서 나타낸 최종 화합물 또는 중간체가 다른 최종 화합물/중간체로 전환되는 경우에는, 후자는 전자로부터 디아스테레오 이성질체 (A,B) 또는 에난티오머 (A1, A2, B1, B2)에 대한 표시를 인계받을 수 있다.
이하, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, "iPA"는 이소프로필아민을 의미하며, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미한다.
A. 중간 화합물의 제조
실시예 A1
a. 중간체 18a의 제조
진한 HCl (1.4 ml) 및 에탄올 (48 ml) 중의 4-(4-플루오로페닐)-2-부탄온 (0.029 mol), 포름알데히드 (0.116 mol) 및 N-메틸메탄아민 (0.116 mol)의 혼합물을 24 시간 동안 교반, 환류시킨 다음에, 실온이 되게 하였다. HCl 1 N을 가하였다. 혼합물을 디에틸에테르로 세정하고, K2CO3 2 M으로 염기성화하여, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 15-40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.6 g의 중간체 18a (49%).
b. 중간체 1의 제조
N2 기류하에 -20℃에서 헥산 중의 n-BuLi 1.6 M (0.0056 mol)을 THF (10 ml) 중의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.0564 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20 분간 교반한 다음에, -70℃로 냉각하였다. THF (20 ml) 중의 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 [654655-69-3] (WO 2004/011436의 중간 화합물 3) (0.0051 mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90 분간 교반하였다. THF (18 ml) 중의 중간체 18a (A1.a에 따라 제조됨) (0.0072 mol)이 용액을 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. H2O를 -30℃에서 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1; 15-40 ㎛) 상에서, 그 다음에 크로마실 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1; lO ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.2 g의 분획 1 및 0.13 g의 분획 2. 2개의 분획을 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여 건조시켰다. 수율: 0.146 g의 중간체 1 (5%) (m.p. 148℃) 및 0.076 g의 중간체 2 (3%) (m.p. 157℃).
c. 중간체 14 및 15의 제조
N2 기류하에 -20℃에서 헥산 중의 n-BuLi 1.6 M (0.0018 mol)을 THF (4 ml) 중의 디이소프로필아민 (0.0018 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20 분간 교반한 다음에, -70℃로 냉각시켰다. THF (5 ml) 중의 중간체 3으로서 WO2004/011436 (이의 내용이 본 명세서에 참조로 포함됨)에 기재된 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 [654655-69-3] (0.0015 mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90 분간 교반하였다. THF (5 ml) 중의 1-페닐-5-(1-피페리디닐)-1-펜탄온 (0.0018 mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90 분간 교반하였다. H2O를 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.9 g)를 크로마실 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1; lO ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.085 g의 중간체 14 (10%; m.p. 129℃) 및 0.133 g의 제 2 분획 (15%). 이 분획을 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 6O℃에서 진공하에 건조시켰다. 수율: 0.05 g의 중간체 15 (6%; m.p. 166℃).
실시예 A2
a-1. 중간체 4의 제조
N2 기류하에 -70℃에서 헥산 중의 n-BuLi 1.6 M (0.0071 mol)을 THF (17 ml) 중의 WO2004/011436의 25903852 화합물 190 (0.0028 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. -70℃에서 THF (11 ml) 중의 N,N-디메틸포름아미드 (0.014 mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세정하였다, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.45 g의 중간체 4 (디아스테레오 이성질체 A).
중간체 4와 동일한 절차에 따르나, WO2004/011436의 화합물 191을 출발물질로 하여, 중간체 5를 제조하였다. 수율: 0.92 g의 중간체 5 (디아스테레오 이성질체 B).
a-2. 중간체 3의 제조
중간체 4와 동일한 절차에 따르나, WO 2004/011436의 화합물 66를 출발물질로 하여, 중간체 3를 제조하였다. 잔사를 DIPE로 결정화하였다. 수율: 0.60 g의 중간체 3 (69%; 디아스테레오 이성질체 B).
a-3. 중간체 10, 11, 12 및 13의 제조
질소 기류하에 -70℃에서 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 14.1 ml, 0.0225 mol)를 THF (50 ml) 중의 WO2004/011436의 화합물 14 (5.O g, 9.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90 분간 교반한 다음에, N,N-디메틸포름아미드 (5.5 ml, 0.072 mol)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반한 다음에, 물을 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 그 다음에 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 디이소프로필에테르 및 메탄올로 결정화하였다. 수율: 1.7 g의 중간체 10 (38%).
중간체 10에 따르나, WO2004/011436의 화합물 15 (B)를 출발물질로 하여, 중간체 11 (디아스테레오 이성질체 B)를 제조하였다. 수율: 1.0 g의 중간체 11 (22%).
중간체 10에 따르나, WO2004/011436의 화합물 12 (A1; 1R,2S)를 출발물질로 하여, 중간체 12 (A1; 1R,2S)를 제조하였다. 수율: 3.8 g의 중간체 12.
중간체 10에 따르나, WO2004/011436의 화합물 13 (A2; 1S,2R)을 출발물질로 하여, 중간체 13 (A2; 1S,2R)을 제조하였다. 수율: 2 g의 중간체 13.
실시예 A3
중간체 6의 제조
톨루엔 (20 ml) 중의, WO2004/011436에서 중간 화합물 3로서 기재된 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 [654655-69-3] (2.0 g, 6.1 mmol), 모르폴린 (0.644 ml, 7.3 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0.28 g, 0.31 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노) 비페닐 (0.18 g, 0.61 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (0.82 g, 8.54 mmol)의 용액을 80℃에서 24 시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 물에 부었다. 유기층을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (15-40 ㎛, 20Og, 사이클로헥산/EtOAc 80:20) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 모아서 용매를 증발시켰다. 수율: 2.4 g의 중간체 6 (수율: 78%).
실시예 A4
a. 중간체 7의 제조
질소 기류하에 -70℃에서 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 14.1 ml, 0.0225 mol)를 THF (50 ml) 중의 WO2004/011436의 화합물 14 (5.0 g, 9.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반한 다음에, 드라이아이스를 가하였다. 얻어진 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반한 다음에, 물을 가하였다. 침전물을 여과하고, 물, CH3OH, 그 다음에 CH3CH2OH로 세정하여, 진공하에 건조시켰다. 수율: 0.8 g의 중간체 7 (17%). 제 2 분획을 여액으로부터 얻었다. 수율: 1.3 g의 중간체 7 (28%).
b. 중간체 8 및 9의 제조
질소 기류하에 디페닐포스포릴아지드 (DPPA, 0.454 ml, 2.11 mmol)를 톨루엔 (20 ml) 중의 중간체 7 (A4.a에 따라 제조됨) (1.1 g, 2.11 mmol) 및 트리에틸아민 (0.297 ml, 2.11 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반한 다음에, 2-(트리메틸실릴)에탄올 (0.61 ml, 4.2 mmol)을 가하였다. 용액을 80℃에서 5 시간 동안, 그 다음에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 그 다음에 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (1.3 g)를 실리카 겔 (SiO2 15-40 ㎛, 용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 98/2/0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.46 g의 중간체 8 (34%).
중간체 8 (디아스테레오 이성질체 A)과 동일한 절차에 따르나, WO 2004/011436의 화합물 15를 출발물질로 하여, 중간체 9 (디아스테레오 이성질체 B)를 제조하였다. 수율: 0.70 g의 중간체 9 (52%).
실시예 A5
a. 중간체 16 및 17의 제조
헥산 중의 n-BuLi 1.6 M (0.563 ml, 0.90 mmol)을 N2 분위기하에 -70℃에서 냉각된 THF (3 ml) 중의 WO2004/011436의 화합물 12 (0.25 g, 0.45 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반한 다음에, THF (0.5 ml) 중의 3-브로모벤즈알데히드 (0.105 ml, 0.90 mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교바놘 다음에, -40℃에서 물로 희석하였다. 유기층을 아세트산에틸로 추출하여, 염수로 세정하였다. 그 다음에, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조생성물 (0.34 g)을 실리카 겔 (15-40 ㎛, 30 g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97:3:0.1) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.11 g의 중간체 16 (37%; 1R,2S).
중간체 16과 동일한 절차에 따르나, WO2004/011436의 화합물 14을 출발물질로 하여, 중간체 17 (디아스테레오 이성질체 A)를 제조하였다. 수율: 0.11 g의 중간체 17 (34%).
b. 중간체 18의 제조
따라서, 중간체 16과 동일한 절차에 따르나, WO2004/011436의 화합물 36을 출발물질로 하여, 중간체 18 (디아스테레오 이성질체 B)를 제조하였다. 수율: 0.13 g의 중간체 18 (36%).
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
a. 화합물 8, 9 및 10의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 WO 2004/011436의 화합물 14 (디아스테레오 이성질체 A, RS와 SR의 혼합물) (0.1 g, 0.18 mmol), 트리부틸비닐주석 (0.114 g, 0.36 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.013 g, 0.018 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 (80℃, 10 분, 100 W)에서 가열시켰다. 혼합물을 냉각시켜, KF 수용액 (10% w/w)에 붓고, EtOAc로 추출하여, 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 유기층을 물, 그 다음에 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (0.26 g)를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2: 100 내지 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 98/2/0.2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.018 g의 화합물 8 (디아스테레오 이성질체 A; 수율: 45%, mp: 164℃).
동일한 절차에 따르나, WO 2004/011436의 화합물 12 (αS,βR; [843663-66-1])를 출발물질로 하여, 화합물 9을 제조하였다. 수율: 0.060 g의 화합물 9 (A1; 1R,2S; 수율: 45%).
동일한 절차에 따르나, WO 2004/011436의 화합물 15 (디아스테레오 이성질체 B, RR과 SS의 혼합물)를 출발물질로 하여, 화합물 10을 제조하였다. 수율: 0.055 g의 화합물 10 (디아스테레오 이성질체 B; 수율: 31%, mp: 185℃).
b. 화합물 13 및 14의 제조
화합물 8에 관한 절차에 따르나, 적절한 알킨 시약을 사용하여, 화합물 13을 제조하였다. 수율: 45% (디아스테레오 이성질체 A; mp: 100℃)
화합물 10에 관한 절차에 따르나, 적절한 알킨 시약을 사용하여, 화합물 14을 제조하였다. 수율: 51% (디아스테레오 이성질체 B; mp: 202℃).
c. 화합물 1 및 2의 제조
화합물 8에 관한 절차에 따르나, WO 2004/011436의 화합물 37 (디아스테레오 이성질체 A)을 출발물질로 하여, 화합물 1을 제조하였다. 수율: 25% (디아스테레오 이성질체 A; m.p.: 184℃).
화합물 10에 관한 절차에 따르나, WO 2004/011436의 화합물 36 (디아스테레오 이성질체 B)을 출발물질로 하여, 화합물 2를 제조하였다. 수율: 23% (디아스테레오 이성질체 B; m.p.: 187℃).
d. 화합물 11 및 12의 제조
화합물 11을 화합물 8에 관한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 65% (디아스테레오 이성질체 A, (E); mp: 190℃; )
화합물 12를 화합물 10에 관한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 47% (디아스테레오 이성질체 B, (E): mp: 189℃).
e. 화합물 6 및 7의 제조
DMF (4 ml) 중의 중간체 1 (0.2 g, 0.00036 mol), 트리부틸(비닐)주석 (0.21 ml, 0.000725 mol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.025 g, 0.000036 mol)의 용액을 마이크로웨이브 (100 W)에서 80℃에서 10 분간 교반하였다. 그 다음에, 여분의 트리부틸(비닐)주석 (1 당량) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.05 당량)을 가해, 혼합물을 마이크로웨이브 (100 W)에서 80℃에서 10 분간 다시 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, KF 10% 용액에 부어, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하여, 수세하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 100/0/0 내지 97/3/0.3; 선파이어 (Sunfire) 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 그 다음에, 생성물을 DIPE로 결정화하였다. 수율: 0.067 g의 화합물 6 (37%; mp: 135℃).
따라서, 동일한 절차에 따르나, 중간체 2 (A1.b에 따라 제조됨)를 출발물질로 하여, 화합물 7을 제조하였다. 수율: 화합물 7 (20%; m p: 156℃).
f. 화합물 34 및 35의 제조
N,N-메틸포름아미드 (4 ml) 중의 중간체 14 (A1.c에 따라 제조됨 (0.35 mmol), 트리부틸(비닐)주석 (0.7 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.035 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 (80℃, 30', 100W)하에 가열시켰다. 혼합물을 냉각시켜, KF 수용액 (10% w/w)에 부었다. EtOAc를 가해, 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 디캔데이션하여, 유기층을 물, 다음에 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 SFC (피리딘 칼럼, 용리제: CO2/MeOH/이소프로필아민: 80/20/0.5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.02 g의 화합물 34 (디아스테레오 이성질체 A; 11%).
화합물 34에 관한 절차에 따르나, 중간체 15 (A1.c에 따라 제조됨)를 출발물질로 하여, 화합물 35를 제조하였다. 수율: 0.045 g의 화합물 35 (디아스테레오 이성질체 B) (25%).
실시예 B2
a. 화합물 32 및 33의 제조
피리딘 (2 ml) 중의 중간체 4 (A2.a-1에 따라 제조됨) (0.38 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.57 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.4 g)를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4 내지 88/12/1.2; 크로마실 Si 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.044 g의 화합물 33 (21%, m.p.l80℃).
동일한 절차에 따르나, 중간체 5 (A2.a-1에 따라 제조됨)를 출발물질로 하여, 화합물 32를 제조하였다. 수율: 0.1 g의 화합물 32 (디아스테레오 이성질체 B) 33%.
b. 화합물 3의 제조
화합물 33에 관한 절차에 따르나, 중간체 3 (A2.a-2에 따라 제조됨)를 출발물질로 하여, 화합물 3를 제조하였다. 수율: 0.072 g의 화합물 3 (디아스테레오 이성질체 B) 43%.
c. 화합물 4의 제조
화합물 33에 관한 절차에 따르나, 중간체 3 (A2.a-1에 따라 제조됨) 및 메톡실아민 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여, 화합물 4를 제조하였다. 수율: 0.082 g의 화합물 4 (디아스테레오 이성질체 B) 48%.
d. 화합물 23 및 24의 제조
피리딘 (2 ml) 중의 중간체 10 (디아스테레오 이성질체 A) (A2.a-3에 따라 제조됨)(0.15 g, 0.297 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.031 g, 0.446 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 물에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 다음에 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (0.17 g)를 실리카 겔 (선파이어 5 ㎛, 용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 99/1/0.1 내지 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 94/6/0.5) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.07 g의 화합물 23 (46%, m.p.=187℃).
화합물 23와 동일한 절차에 따르나, 중간체 11 (디아스테레오 이성질체 B) (A2.a-3에 따라 제조됨)를 출발물질로 하여, 화합물 24 (디아스테레오 이성질체 B)를 제조하였다. 수율: 0.064 g의 화합물 24 (41%, m.p. 167℃).
e. 화합물 25 및 26의 제조
화합물 23에 관한 절차에 따르나, 중간체 10 (A2.a-3에 따라 제조됨) 및 메톡실아민 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여, 화합물 26를 제조하였다. 수율: 0.083 g의 화합물 26 (디아스테레오 이성질체 A) (39%; m.p.=170℃).
화합물 23에 관한 절차에 따르나, 중간체 11 (A2.a-3에 따라 제조됨) 및 메톡실아민 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여, 화합물 25를 제조하였다. 수율: 0.115 g의 화합물 25 (디아스테레오 이성질체 B) (54%; m.p.=228℃).
실시예 B3
a. 화합물 5 및 36
N2 기류하에 -20℃에서 헥산 중의 n-BuLi 1.6 M (2.24 ml, 3.60 mmol)을 THF (8 ml) 중의 디이소프로필아민 (0.503 ml, 3.60 mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20 분간 교반한 다음에, -70℃에서 냉각시켰다. THF (10 ml) 중의 중간체 6 (A3에 따라 제조됨) (1.0 g, 3.0 mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. THF (7 ml) 중의 3-(디메틸아미노)-1-페닐-1-프로판온 (0.64 g, 3.6 mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반하고, -30℃에서 빙수로 가수분해하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사 (1.5 g)를 실리카 겔 (SiO2 15-40 ㎛, 용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 99/1/0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 생성물을 메탄올로 결정화하여, 0.087 g의 화합물 36 (6%, m.p.=190℃) (디아스테레오 이성질체 A) 및 0.088 g의 화합물 5 (6%, m.p.=140℃) (디아스테레오 이성질체 B)를 얻었다.
b. 화합물 30의 제조
화합물 5에 관한 절차에 따르나, 화합물 5의 절차에서와 같이 중간체 6 (A3에 따라 제조됨) 및 3-(디메틸아미노)-1-(1-나프탈레닐)-1-프로판온을 출발물질로 하여, 화합물 30를 제조하였다. 수율: 0.087 g의 화합물 30 (디아스테레오 이성질체 B) (5%; m.p.=210℃).
실시예 B4
화합물 15 및 16의 제조
0℃에서 브롬화테트라부틸암모늄 (THF 중의 TBAB 1 M, 1.45 ml, 1.45 mmol)을 THF (5 ml) 중의 중간체 8 (A4.b에 따라 제조됨) (0.46 g, 0.72 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음에, NaHCO3 10% 수용액에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 다음에 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (0.45 g)를 실리카 겔 (선파이어 5 ㎛, 용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 98/2/0.2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.014 g의 화합물 15 (4%, m.p. = 205℃).
화합물 15와 동일한 절차에 따르나, 중간체 9 (A4.b에 따라 제조됨)를 출발물질로 하여, 화합물 16를 제조하였다. 수율: 0.037 g의 화합물 16 (7%).
실시예 B5
화합물 17, 18, 19 및 20의 제조
NH3/MeOH (7 N, 40 ml) 중의 중간체 13 (A2.a-3에 따라 제조됨) (에난티오머 A2, 2.0 g, 3.96 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음에, Pd/C (10% 무수, 2.0 g)를 가하였다. 얻어진 현탁액을 4바의 H2하에 두고, 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 용매를 증발시켜, 건조시켰다. 잔사 (2.0 g)를 실리카 겔 (SiO2 15-40 ㎛, 용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 93/7/0.5) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.40 g의 화합물 19 (A2; 1S,2R; 20%).
화합물 19와 동일한 절차에 다르나, 중간체 10 (A2.a-3에 따라 제조됨)를 출발물질로 하여, 화합물 17 (디아스테레오 이성질체 A)를 제조하였다. 수율: 0.083 g의 화합물 17 (8%, m.p.=180℃).
화합물 19와 동일한 절차를 따르나, 중간체 11 (A2.a-3에 따라 제조됨)를 출발물질로 하여, 화합물 20 (디아스테레오 이성질체 B)를 제조하였다. 수율: 0.06 g의 화합물 20 (20%, m.p.=184℃).
화합물 19와 동일한 절차를 따르나, 중간체 12 (A2.a-3에 따라 제조됨)를 출발물질로 하여, 화합물 18 (A1; 1R,S2)를 제조하였다. 수율: 0.73 g의 화합물 18 (19%).
실시예 B6
화합물 29의 제조
CH3CN (3 ml), THF (3 ml) 및 AcOH (0.15 ml) 중의 중간체 10 (A3.a-3에 따라 제조됨) (디아스테레오 이성질체 A) (0.0002 mol) 및 메틸피페라진 (0.0007 mol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. BH3CN (폴리머 지지제) (0.0003 mol), 다음에 CH3CN (0.0003 mol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, H2O에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2 내지 92/8/0.8; 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.021 g의 화합물 29 (12%).
실시예 B7
화합물 21 및 22의 제조
시아노수소화붕소나트륨 (0.056 g, 8.9 mmol)을 아세토니트릴 (3 ml) 중의 화합물 17 (B5에 따라 제조됨) (0.15 g, 0.30 mmol), 수중의 포름알데히드 30% (0.24 ml, 3.0 mmol) 및 아세트산 (0.15 ml)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하여, 물에 부었다. 유기층을 AcOEt로 추출하여, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 증발시켜, 건조시켰다. 잔사 (0.18 g)를 실리카 겔 (선파이어 5 ㎛, 용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 98/2/0.2 내지 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 94/6/0.6) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.07 g의 화합물 21 (44%).
화합물 21과 동일한 절차를 따르나, 화합물 20 (디아스테레오 이성질체 B) (B5에 따라 제조됨)를 출발물질로 하여, 화합물 22 (디아스테레오 이성질체 B)를 제조하였다. 수율: 0.063 g의 화합물 22 (40%).
실시예 B8
화합물 27의 제조
CH2Cl2 (5 ml) 중의 화합물 20 (B5에 따라 제조됨) (80 mg, 0.158 mmol), 염화아세틸 (0.011 ml, 0.158 mmol) 및 트리에틸아민 (0.024 ml, 0.174 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부어, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수세하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (0.14 g)를 실리카 겔 (선파이어 5 ㎛, 용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 98/2/0.2 내지 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 94/6/0.6) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.084 g의 화합물 27 (97%, m.p.= 203℃).
실시예 B9
a. 화합물 28의 제조
THF (2 ml) 및 CH2Cl2 (2 ml) 중의 중간체 7 (A4.a에 따라 제조됨) (0.15 g, 0.288 mol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.047 g, 0.576 mol), 하이드록시벤조트리아졸 (0.047 g, 0.346 mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.066 g, 0.346 mol), 트리에틸아민 (0.081 ml, 0.576 mol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음에, 물에 부었다. 유기층을 CH2Cl2로 추출하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (0.15 g)를 실리카 겔 (크로마실 5 ㎛, 용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 99/1/0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 모아서, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.010 g의 화합물 28 (64%).
b. 화합물 31의 제조
화합물 28에 관한 절차를 따르나, 중간체 7 (A4.a에 따라 제조됨) 및 1-메틸피페라진을 출발물질로 하여, 화합물 31을 제조하였다. 수율: 0.039 g의 화합물 31 (디아스테레오 이성질체 A) (39%; m.p.=195℃).
실시예 B10
a. 화합물 37의 제조
헥산 중의 n-BuLi 1.6 M (1.4 ml, 0.018 mol)을 THF (10 mol) 중의 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈레닐-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 (디아스테레오 이성질체 A, RS와 SR의 혼합물; WO 2004/011436의 화합물 14) (0.5 g, 0.009 mol)의 용액에 가해, N2 분위기하에 -70℃로 냉각하였다. 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반한 다음에, THF (2.5 ml) 중의 N-메틸-N-메톡시벤즈아미드 (0.3 g, 0.0018 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 3 시간 동안 교반한 다음에, 물로 희석하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 SFC 키랄 크로마토그래피 (ChiralPakADH 5 ㎛, 용리제: CO2/MeOH 10/iPA: 92/8/0.5)로 정제하였다. 수율: 63 mg의 화합물 37 (13%).
b. 화합물 38 및 39의 제조
산화망간 (0.11 g)을 CH2Cl2 (5 ml) 중의 중간체 16 (A5.a에 따라 제조됨) (0.11 g, 0.166 mmol)의 용액에 조금씩 가해, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 셀라이트를 통해 여과하여, CH2Cl2로 세정하였다. 여액을 농축시켜 건조시켰다. 생성물을 2-프로판올로 결정화하였다. 수율: 82 mg의 화합물 38 (A1; 1R,2S) (75%, m.p. = 118℃).
화합물 38에 관한 절차를 따르나, 중간체 17 (A5.a에 따라 제조됨)를 출발물질로 하여, 화합물 39를 제조하였다. 수율: 0.030 g의 화합물 39 (디아스테레오 이성질체 A) (34%).
c. 화합물 40의 제조
화합물 38에 관한 절차를 따르나, 중간체 18 (A5.b에 따라 제조됨)를 출발물질로 하여, 화합물 40를 제조하였다. 수율: 0.13 g의 화합물 40 (디아스테레오 이성질체 B) (36%; m.p.=185℃).
표 1 내지 3는 상기 절차 (실시예 번호) 중 하나에 따라 제조된 본 발명의 화학식 (Ia)의 화합물을 나타낸다.
다수의 화합물에 관해서는, 선형 온도 그래디언트를 갖는 가열 평판, 슬라이딩 포인터 및 온도 스케일 (℃)로 구성되는 코플러 (Kofler) 핫 벤치로 융점을 구하였다.
표 1:
표 2:
표 3:
C. 분석 방법
A. LCMS
일부의 화합물의 질량을 LCMS (액체 크로마토그래피 질량 분석)로 기록하였다. 사용된 방법을 하기에 기재한다.
일반적인 절차 A
하기 각각의 방법에 규정된 바와 같이, 탈가스기를 갖춘 쿼터너리 (quaternary) 펌프, 오토샘플러, 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 칼럼 (칼럼을 30℃의 온도로 유지함)을 포함하는 얼라이언스 (Alliance) HT 2795 (Waters) 시스템을 이용하여, HPLC 측정을 행하였다. 칼럼의 유동을 MS 분석계로 분할하였다. MS 검출기를 일렉트로스프레이 이온화 소스로 구성하였다. LCT (Time of Flight ZsprayTM 질량 분석계 (Waters) - 방법 1, 2, 3 및 4에 대하여) 상에서는 캐필러리 니들 전압 (capillary needle voltage)이 3 kV이고, 소스 온도를 100℃로 유지하며, ZQTM (simple quadrupole ZsprayTM 질량 분석계 (Waters) - 방법 5, 6 및 7에 대하여) 상에서는 캐필러리 니들 전압이 3.15 kV이고, 소스 온도를 110℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스 (nebulizer gas)로서 사용하였다. 워터스-마이크로매스 매스린스-오픈린스 데이터 시스템 (Waters-Micromass MassLynx-Openlynx data system)을 이용하여, 데이터 획득을 행하였다.
일반적인 절차 B
하기 각각의 방법에 규정된 바와 같이, 탈가스기를 갖춘 바이너리 펌프, 오토샘플러, 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 칼럼 (칼럼을 40℃의 온도로 유지함)을 포함하는 UPLC (초고속 액체 크로마토그래피) 액쿼티 (Waters) 시스템을 이용하여, LC 측정을 행하였다. 칼럼의 유동을 MS 검출기로 일으켰다. MS 검출기를 일렉트로스프레이 이온화 소스로 구성하였다. 쿼토 (Quatto; triple quadrupole 질량 분석계 (Waters)) 상에서는 캐필러리 니들 전압이 3 kV이고, 소스 온도를 130℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로서 사용하였다. 워터스-마이크로매스 매스린스-오픈린스 데이터 시스템을 이용하여, 데이터 획득을 행하였다.
방법 1:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 1.0 ml/min의 유량으로 크로마실 C18 칼럼 (5 ㎛, 4.6 x 150 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 100% 7 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수)을 사용하여, 4 분에 30% A, 40% B 및 30% C (1 분간 유지)에서 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 100% B에서 5 분간 유지하고, 3 분 동안에 초기 조건으로 재평형화하였다. 5 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대하여 20 V이었다. 0.08 초의 스캔간 지연 (interscan delay)을 이용하여, 0.8 초에 100 내지 900회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 2:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 1.0 ml/min의 유량으로 Xterra-MS C18 칼럼 (5 ㎛, 4.6 x 150 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 100% 7 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 5 분에 85% A, 15% B (3 분간 유지)에서 20% A, 80% B로 그래디언트 조건을 행하여, 20% A 및 80% B에서 6 분간 유지하고, 3 분 동안에 초기 조건으로 재평형화하였다. 20 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대하여 20 V이었다. 0.08 초의 스캔간 지연을 이용하여, 0.8 초에 100 내지 900회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 3:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 1.0 ml/min의 유량으로 Xterra-MS C18 칼럼 (5 ㎛, 4.6 x 150 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 100% 7 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 5 분에 85% A, 15% B (3 분간 유지)에서 20% A, 80% B로 그래디언트 조건을 행하여, 20% A 및 80% B에서 6 분간 유지하고, 3 분 동안에 초기 조건으로 재평형화하였다. 20 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대하여 20 V이고, 네가티브 이온화 모드에 대하여 20 V이었다. 0.08 초의 스캔간 지연을 이용하여, 0.8 초에 100 내지 900회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 4:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 1.0 ml/min의 유량으로 크로마실 C18 칼럼 (5 ㎛, 4.6 x 150 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 100% 7 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수)을 사용하여, 4 분에 30% A, 40% B 및 30% C (1 분간 유지)에서 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 100% B에서 5 분간 유지하고, 3 분 동안에 초기 조건으로 재평형화하였다. 5 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 및 네가티브이온화 모드에 대하여 20 V이었다. 0.08 초의 스캔간 지연을 이용하여, 0.8 초에 100 내지 900회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 5:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 0.8 ml/min의 초기 유량으로 선파이어 C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 35% 6.5 mM 아세트산암모늄 + 30% 아세토니트릴 + 35% 포름산 (2 ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 4 분에 100% A (1 분간 유지)에서 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 1.2 ml/min의 유량으로 100% B에서 4 분간 유지하고, 3 분 동안에 초기 조건으로 재평형화하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 및 네가티브 이온화 모드에 대하여 20 V이었다. 0.3 초의 스캔간 지연을 이용하여, 0.4 초에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 6:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 0.8 ml/min의 초기 유량으로 선파이어 C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 35% 6.5 mM 아세트산암모늄 + 30% 아세토니트릴 + 35% 포름산 (2 ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 4 분에 100% A (1 분간 유지)에서 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 1.2 ml/min의 유량으로 100% B에서 4 분간 유지하고, 3 분 동안에 초기 조건으로 재평형화하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 포지티브 이온화 모드를 4개의 상이한 콘 전압 (20, 40, 50, 55 V)으로 사용하였다. 0.1 초의 스캔간 지연을 이용하여, 0.4 초에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 7:
일반적인 절차 A 이외에, 역상 HPLC를 0.8 ml/min의 초기 유량으로 선파이어 C18 칼럼 (3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 25% 7 mM 아세트산암모늄 + 50% 아세토니트릴 + 25% 포름산 (2 ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 4 분에 100% A (1 분간 유지)에서 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 1.2 ml/min의 유량으로 100% B에서 4 분간 유지하고, 3 분 동안에 초기 조건으로 재평형화하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 및 네가티브 이온화 모드에 대하여 20 V이었다. 0.3 초의 스캔간 지연을 이용하여, 0.4 초에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 8:
일반적인 절차 B 이외에, 역상 UPLC를 0.4 ml/min의 유량으로 워터스 액쿼티 (Waters Acquity) 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 100 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 100% 7 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 3.5 분에 80% A 및 20% B (0.5 분간 유지)에서 10% A 및 90% B로 그래디언트 조건을 행하여, 2 분간 유지하고, 2 분 동안에 초기 조건으로 재평형화하였다. 2 ㎕의 주입량을 사용하였다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대해서는 20, 30, 45, 60 V이었다. 0.1 초의 스캔간 지연을 이용하여, 0.2 초에 100 내지 1000회 스캔하여, 질량 스펙트럼을 얻었다.
화합물이 LCMS법에서 상이한 피크를 제공하는 이성질체의 혼합물인 경우에는, 다만 주성분의 체류시간이 LCMS 표에 주어진다
표 4: LCMS: (MH+), 프로톤화 분자 이온 (유리 염기의), 및 체류시간 (Rt (분))
B. 광회전도
광회전도를 편광계를 사용하여 측정하였다. [α]D 20은 20℃의 온도에서 나트륨의 D선 파장 (589 nm)에서의 빛으로 측정한 광회전도를 나타낸다. 셀 경로 길이는 1 dm이다. 실제값에는 광회전도를 측정하는데 사용되는 용액의 농도 및 용매가 기재된다.
표 5: 광회전도 데이터
D. 약물학적 실시예
D.1. M. tuberculosis 에 대한 화합물의 시험을 위한 시험관내 방법
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 100 ㎕의 Middlebrook (1x) 브로쓰 배지로 채웠다. 이어서, 화합물 원액 (10 x 최종 시험 농도)을 칼럼 2의 일련의 중복 웰에 25 ㎕의 용량으로 가하여 세균 증식에 대한 그의 효능을 평가할 수 있도록 하였다. 주문 제작 로봇 시스템(Zymark Corp., Hopkinton, MA)을 사용하여 칼럼 2 내지 11의 미량역가판에서 일련의 5배 희석액을 직접 제조하였다. 매 3회 희석 후 피펫 팁을 교환하여 고도의 소수성 화합물과의 피펫팅 오차를 최소화하였다. 접종물을 포함하고(칼럼 1), 접종물을 포함하지 않는(칼럼 12) 비처리 대조군 샘플을 각 미량역가판에 포함시켰다. Middlebrook (1x) 브로쓰 배지중 100 ㎕의 용량으로 대략 5000 CFU/웰의 마이코박테리움 튜버큘로시스 (균주 H37RV)를 칼럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동량의 브로쓰 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 가하였다. 습윤 대기(개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 7 일간 37℃로 배양물을 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 종결 하루전 접종 6일 후에, 레사주린(Resazurin) (1:5)을 20 ㎕의 용량으로 모든 웰에 가하고 미량역가판을 24 시간동안 37℃로 더 인큐베이션시켰다. 7 일째 세균 증식을 면역형광측정법으로 측량하였다.
컴퓨터-제어 형광측정기(Spectramax Gemini EM, Molecular Devices)에서 530 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다. 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 산출하여, 세균 증식에 대한 90% 저해 농도로 정의되는 IC90 (㎍/㎖)으로 나타내었다. 결과를 표 6에 나타내었다.
D.2. 균주 M. Smegmatis ATCC607에 대한 항박테리아 활성에 대해 화합물을 시험하기 위한 시험관내 방법
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 180 ㎕의 탈이온수로 채우고, 0.25% BSA를 보충하였다. 이어서, 화합물 원액 (7.8 x 최종 시험 농도)을 칼럼 2의 일련의 중복 웰에 45 ㎕의 용량으로 가하여 세균 증식에 대한 그의 효능을 평가할 수 있도록 하였다. 주문 제작 로보트 시스템(Zymark Corp., Hopkinton, MA)을 사용하여 칼럼 2 내지 11의 미량역가판에서 일련의 5배 희석액(180 ㎕ 중 45 ㎕)을 직접 제조하였다. 매 3회 희석 후 피펫 팁을 교환하여 고도의 소수성 화합물과의 피펫팅 오차를 최소화하였다. 접종물을 포함하고(칼럼 1), 접종물을 포함하지 않는(칼럼 12) 비처리 대조군 샘플을 각 미량역가판에 포함시켰다. 2.8x 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 브로쓰 배지 중 100 ㎕의 용량으로 대략 250 CFU/웰의 세균 접종물을 칼럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동량의 브로쓰 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 가하였다. 5% CO2 습윤 대기(개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 48 시간동안 37℃로 배양물을 인큐베이션시켰다. 인큐베이션이 끝나고, 접종 이틀 후에, 세균 증식을 면역형광측정법으로 정량화하였다. 이에 따라, Alamar Blue (10x)을 20 ㎕의 용량으로 모든 웰에 가하고 미량역가판을 50℃에서 2 시간 더 인큐베이션시켰다.
컴퓨터-제어 형광측정기(Cytofluor, Biosearch)에서 530 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다(30 게인). 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 산출하고, 세균 증식에 대한 90% 저해 농도로 정의되는 IC90 (㎍/㎖)으로 나타내었다. 결과를 표 6에 나타내었다.
D.3. 다양한 비마이코박테리아에 대한 항박테리아 활성에 대해 화합물을 시험하기 위한 시험관내 방법
감수성 시험을 위한 박테리아 현탁액의 제조:
본 조사에 사용된 박테리아를 무균 탈이온수중에 100 ㎖ 뮐러-힌톤 브로쓰 (Becton Dickinson-카탈로그 번호 275730)를 함유하는 플라스크 내에서 37℃에서 교반하면서 밤새 증식시켰다. 원액 (0.5 ㎖/튜브)을 사용시까지 -70℃에서 저장하였다. 미량역가판에서 박테리아 역가 측정을 수행하여 TCID50을 검출하였는데, 여기에서 TCID50 이란 세균 증식을 접종 배지의 50%로 일으키는 희석을 나타낸다.
일반적으로, 대략적인 100 TCID50의 접종물 수준이 감수성 시험을 위해 사용되었다.
항박테리아 감수성 시험: IC 90 측정
미량역가판 분석
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 0.25% BSA가 보충된 180 ㎕의 멸균 탈이온수로 채웠다. 이어서, 화합물의 원액 (7.8 x 최종 시험 농도)을 칼럼 2에 45 ㎕ 용적으로 가했다. 일련의 5배 희석액 (180 ㎕ 중에 45 ㎕)을 칼럼 2에서 칼럼 11에 이르기까지 미량역가판에 직접 제조하였다. 접종물을 포함하는 (칼럼 1) 비처리된 대조군 샘플 및 이를 포함하지 않는 (칼럼 12) 비처리된 대조군 샘플을 각 미량역가판에 포함시켰다. 박테리아 종류에 따라, 2.8 x 뮐러-힌톤 브로쓰 배지 중에 100 ㎕의 용적으로 약 10 내지 60 CFU/웰의 박테리아 접종물 (100 TCID50)을 칼럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동량의 브로쓰 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 가하였다. 일반 대기(개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 24 시간동안 37℃로 배양물을 인큐베이션시켰다. 인큐베이션이 끝나고, 접종 하루 후에, 세균 증식을 면역형광측정법으로 측량하였다. 이에 따라, 접종 3 시간 후, 레사주린 (0.6 mg/ml)을 20 ㎕의 용량으로 모든 웰에 가하고 미량역가판을 밤새 재인큐베이션시켰다. 청색에서 핑크색으로 색이 변함에 따라 세균 증식이 있었다. 컴퓨터-제어 형광측정기(Cytofluor Biosearch)에서 530 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다. 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 산출하였다. IC90 (㎍/㎖로 표현)은 세균 증식에 대한 90% 저해 농도로 정의된다. 결과를 표 6에 나타내었다.
아가 희석 방법
MIC99 수치(박테리아 증식의 99% 저해를 얻기 위한 최소 농도)는 NCCLS 표준*에 따른 표준 아가 희석 방법을 수행하여 측정할 수 있으며, 여기에서 사용된 배지는 뮐러-힌톤 아가를 포함한다.
* 임상 실험 표준 연구소(Clinical laboratory strandard institute). 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically; 개정 표준-6판.
타임 킬 분석 (Time kill assays)
화합물의 살균 또는 정균 활성은 브로쓰 미세희석 방법(broth microdilution method)*을 이용한 타임 킬 분석으로 측정할 수 있다. 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 및 메티실린 내성 S. aureus(MRSA)에 대한 타임 킬 분석에서, S. aurues 및 MRSA의 개시 접종물은 뮐러 힌톤 브로쓰 중에 106 CFU/㎖이다. 항박테리아 화합물은 0.1 내지 10배 MIC(즉, 미량역가판 분석에서 결정된 IC90)의 농도로 사용되었다. 항박테리아제가 제공되지 않은 웰이 배양 증식 대조군으로 구성된다. 미생물 및 시험 화합물을 함유하는 플레이트를 37℃에서 인큐베이션하였다. 접종 0, 4, 24 및 48 시간 후, 샘플을 멸균 PBS 중에서 연속 희석 (10-1 내지 10-6) 하여 생존률 계수 결정용으로 제거하고, 뮐러 힌톤 아가상에 플레이팅(200 ㎕) 하였다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하고 콜로니 수를 측정했다. 사멸 곡선은 시간에 대한 ㎖ 당 log10CFU를 플로팅하여 작성할 수 있다. 살균 효과는 통상 비처리된 접종물과 비교하여 ㎖ 당 CFU 수의 3-log10 감소로서 정의된다. 일련의 희석과 플레이팅에 사용된 최고 희석에서 콜로니를 계수하여 약물의 잠재적인 잔효를 제거하였다.
* Zurenko, G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
세포의 ATP 수준의 측정
총 세포 ATP 농도의 변화를 분석하기 위하여 (ATP 생물발광 키트 이용, Roche), S. aureus (ATCC29213) 스톡 배양물을 100 ㎖의 뮐러 힌톤 플라스크에서 증식시키고, 37℃에서 24 시간동안 교반-배양기 (300 rpm)에서 인큐베이션하여 분석을 수행하였다. OD405 nm를 측정하고, CFU/㎖을 계산하였다. 배양물을 1x106 CFU/㎖로 희석하고(ATP 측정을 위한 최종 농도: 웰당 1x105 CFU/100 ㎕), 0.1 내지 10 배 MIC (즉, 미량역가판 분석에서 결정된 IC90)로 화합물을 가했다. 이들 튜브를 37℃에서 300 rpm으로 0, 30, 60 분동안 인큐베이션하였다. 스냅-캡 튜브로부터의 0.6 ㎖ 박테리아 현탁액을 이용하고, 새로운 2 ㎖ 에펜도르프(eppendorf) 튜브에 가했다. 0.6 ㎖의 세포 용해제를 가하고(Roche kit), 최고 속도로 와동한 후, 5 분동안 실온에서 인큐베이션하였다. 얼음 상에서 냉각시켰다. 발광측정기(luminometer)를 30℃까지 가온시켰다(주입기를 구비한 Luminoskan Ascent Labsystems). 하나의 칼럼(=6웰)을 100 ㎕의 동일한 샘플로 채웠다. 주입기 시스템을 이용하여 각 웰에 100 ㎕의 루시퍼라제 시약을 가하였다. 1 초간 발광을 측정했다.
표 6: IC90 값(㎍/㎖)
ECO 35218은 Escherichia coli (ATCC35218)을 의미하고; EFA 29212는 Enterococcus faecalis (ATCC29212)를 의미하며; PAE 27853는 Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853)를 의미하고; SPN 6305는 Streptococcus pneumoniae (ATCC6305)를 의미하며; SPY 8668은 Streptococcus pyogens (ATCC8668); STA 29213는 Staphylococcus aureus (ATCC29213)를 의미하고; MSM 607은 M. Smegmatis (ATCC607)를 의미하며; MTB H37RV는 Mycobacterium tuberculosis (균주 H37RV)를 의미하고; ATCC는 미국 미생물 보존센터 (American type tissue culture)를 의미한다.

Claims (28)

  1. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 입체화학적 이성질체, N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    상기 식에서,
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
    R1은 알케닐, 알키닐, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 아미노알킬, 모노 또는 디(알킬)아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카보닐, 아릴카보닐, R5aR4aN알킬, R5aR4aN- 또는 R5aR4aN-C(=O)-이고;
    R2는 수소, 알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노, 피롤리디노 또는 하기 식의 래디칼:
    이며,
    여기에서, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬이고;
    R3은 알킬, 아릴알킬, 아릴-O-알킬, 아릴-알킬-O-알킬, 아릴, Het, Het-알킬, Het-O-알킬, Het-알킬-O-알킬 또는 이며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;
    R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 N과 함께 이것을 포함하여, 각각 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 및 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 래디칼을 형성할 수 있고;
    R4a 및 R5a는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 알킬, 할로알킬, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 래디칼을 형성하며;
    R6은 아릴1 또는 Het이고;
    R7은 수소, 할로, 알킬, 아릴 또는 Het이며;
    R8은 수소 또는 알킬이고;
    R9은 옥소이거나;
    R8 및 R9은 함께 래디칼 -CH=CH-N=을 형성하며;
    R11은 수소 또는 알킬이고;
    아릴은 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이며;
    아릴1은 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이고;
    Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이며; 여기에서 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노C1-6알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 아릴카보닐, R5aR4aN알킬, R5aR4aN- 또는 R5aR4aN-C(=O)-이고;
    R2가 수소, C1-6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 피롤리디노 또는 하기 식의 래디칼
    이며,
    여기에서, Y가 CH2, O, S, NH 또는 N-C1-6알킬이고;
    R3가 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴C1-6알킬, 아릴-O-C1-6알킬, 아릴C1-6-O-C1-6알킬, 아릴, Het, Het-C1-6알킬, Het-O-C1-6알킬, HetC1-6알킬-O-C1-6알킬 또는 이며;
    R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 벤질이거나;
    R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 N과 함께 이것을 포함하여, 각각 C1-6알킬, 할로, 할로C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬 및 피리미디닐로 임의로 치환된 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 래디칼을 형성할 수 있고;
    R4a 및 R5a가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 각각 C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, 할로, 아릴C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 래디칼을 형성하며;
    R6가 아릴1 또는 Het이고;
    R7이 수소, 할로, C1-6알킬, 아릴 또는 Het이며;
    R8이 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R9이 옥소이거나;
    R8 및 R9이 함께 래디칼 -CH=CH-N=을 형성하며;
    R11이 수소 또는 C1-6알킬이고;
    아릴이 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이며;
    아릴1이 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 할로C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 중에서 선택되는 호모사이클이고;
    Het가 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 중에서 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴 중에서 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이며; 여기에서 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시 중에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1은 C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(C1 - 6알킬)아미노, 아미노C1 - 6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1 - 6알킬카보닐아미노C1 - 6알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, R5aR4aN알킬, R5aR4aN- 또는 R5aR4aN-C(=O)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1은 C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C=N-OR11, R5aR4aN알킬, R5aR4aN- 또는 R5aR4aN-C(=O)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R1은 C2-6알케닐 또는 -C=N-OR11인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-6알킬옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R2는 메틸옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 아릴C1-6알킬 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, q는 1 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 C1-6알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피페리디노를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 할로로 임의로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, R1이 C2-6알케닐, C2-6알키닐, -C=N-OR11, 아미노, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 아릴카보닐, R5aR4aN알킬, R5aR4aN- 또는 R5aR4aN-C(=O)-이고; R2가 알킬옥시이며; R3가 아릴알킬 또는 아릴이고; R4 및 R5가 C1-6알킬이거나; R4 및 R5가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피페리디노를 형성하며; R6가 할로로 임의로 치환된 페닐이고; R7이 수소이며; R11이 수소 또는 C1 - 4알킬이고; q가 1 또는 3이며; p가 1인 화학식 (Ia)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 마이코박테리아 감염을 포함한 박테리아 감염의 치료용 의약으로서 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  21. 제 20 항에 있어서, 박테리아 감염은 그람양성 박테리아에 의한 감염인 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제 21 항에 있어서, 그람양성 박테리아는 스트렙토코커스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae)인 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 제 21 항에 있어서, 그람양성 박테리아는 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)인 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 화학식 (VIII-a)의 화합물:
    상기식에서, W2는 적절한 이탈기를 나타낸다.
  25. 화학식 (VIII-b)의 화합물:
    상기식에서, W2는 적절한 이탈기를 나타낸다.
  26. a) 적절한 촉매 및 적절한 용매의 존재하에, W1이 적절한 이탈기를 나타내는 화학식 (II-a) 또는 (II-b)의 중간체를 트리부틸(C2 - 6알케닐)주석과 반응시키거나:
    (여기서, 모든 변수는 제 1 항에 정의된 바와 같다);
    b) 적절한 촉매, 적절한 리간드, 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재하에, W1이 적절한 이탈기를 나타내는 화학식 (II-a) 또는 (II-b)의 중간체를 R5aR4aNH와 반응시키거나:
    (여기서, 모든 변수는 제 1 항에 정의된 바와 같다);
    c) 적절한 용매의 존재하에, 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 중간체를 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 C1-6알콕실아민 하이드로클로라이드와 반응시키거나:
    (여기서, 모든 변수는 제 1 항에 정의된 바와 같다);
    d) H2, 적절한 촉매 및 적절한 용매의 존재하에, 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 중간체를 환원시키거나:
    (여기서, 모든 변수는 제 1 항에 정의된 바와 같다);
    e) 적절한 환원제, 적절한 용매 및 적절한 산의 존재하에, 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 중간체를 화학식 R5aR4aNH와 반응시키거나:
    (여기서, 모든 변수는 제 1 항에 정의된 바와 같다);
    f) 적절한 용매 중에서 화학식 (IV-a) 또는 (IV-b)의 중간체를 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 및 적절한 염기와 반응시킨 다음에, 트리메틸실릴에탄올을 가해, 이렇게 하여 얻어진 생성물을 추가로 적절한 용매 중에서 브롬화테트라부틸암모늄 (TBAB)과 반응시키거나:
    (여기서, 모든 변수는 제 1 항에 정의된 바와 같다);
    g) 화학식 (IV-a) 또는 (IV-b)의 중간체를 적절한 아민, 하이드록시벤조트리아졸, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 적절한 염기 및 적절한 용매와 반응시키거나:
    (여기서, R1a는 아미노카보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카보닐 또는 R5aR4aN-C(=O)-를 나타내고, 모든 변수는 제 1 항에 정의된 바와 같다);
    h) 제 1 단계 (a)에서 n-BuLi 및 적절한 용매의 존재하에 화학식 (II-a) 또는 (II-b)의 중간체를 적절한 아릴알데히드와 반응시킨 다음에, 적절한 용매의 존재하에 단계 (a)에서 얻어진 생성물을 적절한 산화제로 산화시키거나:
    (여기서, 모든 변수는 제 1 항에 정의된 바와 같다);
    i) n-BuLi의 존재하에 적절한 염기와 적절한 용매의 혼합물 중에서 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 중간체를 화학식 (VI)의 중간체와 반응시키거나:
    (여기서, 모든 변수는 제 1 항에 정의된 바와 같다);
    j) 적절한 촉매의 존재하에, 임의로 제 2 촉매 (환원용), 적절한 리간드 및 적절한 용매의 존재하에, CO 및 H2 (가압하에)의 존재하에, q'가 0, 1 또는 2인 화학식 (VII-a) 또는 (VII-b)의 중간체를 일차 또는 이차 아민 HNR4R5와 반응시키거나:
    (여기서, 모든 변수는 제 1 항에 정의된 바와 같다);
    k) 임의로 적절한 용매의 존재하에, W2가 적절한 이탈기를 나타내는 화학식 (VIII-a) 또는 (VIII-b)의 중간체를 일차 또는 이차 아민 HNR4R5와 반응시키거나:
    (여기서, 모든 변수는 제 1 항에 정의된 바와 같다);
    필요에 따라, 당업계에 공지된 변환에 따라, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 서로 전환시키고, 추가로 필요에 따라, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 산으로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 산부가염으로 전환시키거나, 염기로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 염기 부가염으로 전환시키거나, 반대로 알칼리로 처리하여 산부가염 형태를 유리 염기로 전환시키거나, 산으로 처리하여 염기 부가염을 유리산으로 전환시키고, 필요에 따라, 그의 입체화학적 이성질체, 사차 아민 또는 N-옥사이드 형태를 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 화합물의 제조 방법.
  27. (a) 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 화합물과, (b) 하나 이상의 다른 항균제의 배합물.
  28. 박테리아 감염의 치료시에 동시, 분리 또는 순차 사용을 위한 배합된 제제로서의 (a) 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제를 함유하는 제품.
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