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CN111757879A - 用作抗菌剂的杂环化合物 - Google Patents

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CN111757879A
CN111757879A CN201980010709.0A CN201980010709A CN111757879A CN 111757879 A CN111757879 A CN 111757879A CN 201980010709 A CN201980010709 A CN 201980010709A CN 111757879 A CN111757879 A CN 111757879A
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CN
China
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oxo
amino
ethyl
piperidin
methyl
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Application number
CN201980010709.0A
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拉吉夫·莎玛
普拉文·艾尔
吉加尔·德赛
桑杰·S·库玛
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Zydus Lifesciences Ltd
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Cadila Healthcare Ltd
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Abstract

本发明涉及式(1)化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及能够治疗难以用现有药物化合物治疗的细菌感染的抗菌药物化合物。

Description

用作抗菌剂的杂环化合物
发明领域
本发明涉及抗菌药物化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、络合物、水合物、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其用于治疗细菌介导的疾病或病症的用途。本发明还涉及能够治疗难以用现有药物化合物治疗的细菌感染的抗菌药物化合物。此外，本发明涉及此类化合物、其互变异构形式、与其合成相关的新中间体的制备方法。
Figure BDA0002607541110000011
发明背景
抗菌药物耐药性是世界范围的问题，临床和非临床环境中抗菌药物耐药性的增长速率对全球人类健康具有显著的威胁。多药耐药性已经在一些病原体例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、艰难梭菌(Clostridium difficile)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)中变得普遍。在这些细菌中，金黄色葡萄球菌(一种革兰氏阳性细菌)是主要的问题，因为它具有适应环境条件的潜能和能力。耐甲氧西林(Methicillin)金黄色葡萄球菌(MRSA)是众所周知的一组耐药菌株，并已达到了大流行比例。
尽管不太广泛，但抗生素耐药性革兰氏阴性菌株，例如大肠杆菌NDM-1(新德里金属B内酰胺酶1)或肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)NDM-1非常难以治疗。通常只有昂贵的抗生素如万古霉素和粘菌素对这些菌株有效。
现已发现用于治疗和预防细菌感染的抗菌药物具有有限的效果。此外，仍然需要鉴定具有有效抗菌活性并具有降低的发展耐药性潜能的新化合物，其对抵抗目前可用的抗生素的治疗的细菌感染具有改善的功效，或其对靶微生物具有选择性。世界卫生组织认为抗微生物耐药性是对人类健康的三大威胁之一。为了解决这种耐药性的问题，必须开发靶向细菌中关键途径的新的化学类型。
细菌II型拓扑异构酶包括DNA促旋酶和拓扑异构酶IV(TopoIV)，它们是同时存在于几乎所有原核细胞中的异四聚体酶。这两种酶对于DNA复制是必需的，因此对于细菌细胞生长和分裂是必需的。
细菌II型拓扑异构酶被证明是抗细菌靶，特别是属于氟喹诺酮类的化合物的抗细菌靶。它们是广谱抗菌药物，其在治疗细菌感染，尤其是医院获得性感染和其中怀疑对其它类型的抗菌药物具有耐药性的感染中起重要作用。氟喹诺酮类通过抑制DNA促旋酶和拓扑异构酶IV起作用。然而，近年来由于改变药物靶向DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的活性位点或药物积累的突变，出现了对氟喹诺酮类的耐药性。此外，对喹诺酮的耐药性可以由产生Qnr蛋白的质粒介导，其保护喹诺酮靶免于抑制(G.A.Jacoby,CID,2005:41,Suppl.2，SD120-S126)。不管喹诺酮类药物在抗细菌化疗中的长期治疗成功，在细菌病原体中喹诺酮类药物诱导的耐药性的新形式不断出现，表明这些药物在抗细菌治疗中降低或甚至完全无效。
新型细菌拓扑异构酶抑制剂(NBTI)代表非喹诺酮DNA促旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂的新兴类别。NBTI分子结合到与DNA促旋酶/拓扑异构酶IV的催化中心不同但与其相邻的位点，所述催化中心被喹诺酮类占据(J Antimicrob Chemother 71:1905-1913,2016)。因此，NBTI化合物保留了对氟喹诺酮耐药性(FQR)分离物的效力。NBTI已经显示出在催化循环的与氟喹诺酮类不同的阶段期间与II型拓扑异构酶结合。两者都通过相互作用结合至蛋白质-DNA复合物，但是与氟喹诺酮类(氟喹诺酮类结合至酶，以其催化酪氨酸与断裂的双链DNA结合)相反，NBTI在完整的、未断裂的DNA存在下结合至酶。药物化学家已经进行了十多年的努力以开发具有良好的体外/体内效力和清洁毒性特征的NBTI类抗菌剂，但是迄今为止还没有来自NBTI类的候选物进入市场。由于被称为hERG毒性的高心脏毒性潜能，渐进性NBTI的数目从临床试验中断。只有一个候选者(Gepotidacin)处于用于治疗ABSSSI和Gonorohiae的II期临床试验。
来自Vitas Pharma的研究人员(WO 2018172925)报道了具有3-硝基-4-甲基苯基尾片的实例VT-03-00065。化合物显示对革兰氏阳性的金黄色葡萄球菌-ATCC 29213(MIC:0.25μg/ml)的潜在活性，但对肺炎链球菌ATCC6301(MIC:4μg/ml)具有中等活性，且在各菌株中对选自粪肠球菌ATCC29212、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)ATCC8176、大肠杆菌ATCC 25922、肺炎克雷伯菌ATCC 700603(MIC>32μg/ml)的革兰氏阴性菌株无效。
Figure BDA0002607541110000031
在同一专利申请中，报道了另外两个具有双环尾片的实例VT-03-00042和VT-03-00043。这两个化合物在所有三种菌株中对金黄色葡萄球菌-ATCC 29231、MRSA ATCC-33591和大肠杆菌ATCC 25922都是无效的，其中MIC值≥16μg/ml。
Figure BDA0002607541110000032
Glaxo的研究者在专利申请WO2008009700中报道了化合物15A。实施例54显示针对结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)的MIC值。(Journal of MedicinalChemistry 2014,57,4889-4905)
Figure BDA0002607541110000033
实施例15A
进行了大量的努力以发现新的NBTI类抗菌剂，但是直到目前为止它们都没有进入市场。因此，迫切需要开发新的、有效的、安全的和成本有效的抗菌剂，其将对抗广谱和难以治疗的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体。
本文公开了新的式(1)的广谱抗菌化合物，其对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株具有活性并且可用于治疗由于革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌引起的感染而发展的疾病或病症。
发明内容
本发明提供了对革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体具有活性的化合物及其用于治疗感染的用途。新化合物由如下给出的通式(1)定义。本发明的化合物可用于通过调节病原体来治疗人体或动物体。因此，本发明的化合物适于治疗/减轻/调节或预防多种感染性疾病。
Figure BDA0002607541110000041
优选的实施方案
本发明的主要目的是提供新的通式(1)化合物、它们的互变异构形式、在它们的合成中涉及的新的中间体、它们的药学上可接受的盐、它们在药学上可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物或它们的混合物，其适于治疗感染性疾病。
在一个实施方案中提供了用于制备通式(1)的新化合物、它们的互变异构形式、对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物或同位素变体的方法，在它们的合成中涉及的新中间体，它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物的方法。
在另一个实施方案中提供了药物组合物，其包含通式(1)化合物、它们的互变异构形式、对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物或同位素变体，它们的药学上可接受的盐、溶剂化物以及它们的具有药学上可接受的载体、溶剂、稀释剂、赋形剂和在它们的制备中常用的其它介质的混合物。
在另一个实施方案中提供了本发明的新化合物通过向哺乳动物施用治疗有效且非毒性量的式(1)化合物或它们的药学上可接受的组合物用于治疗感染性疾病的用途。
在更进一步的实施方案中提供了适合用于治疗或预防细菌感染的式(1)化合物的用途。
在另一个实施方案中提供了式(1)化合物，其与一种或多种合适的药物活性剂组合。
发明详述
因此，本发明涉及通式(1)化合物，
Figure BDA0002607541110000051
它们的互变异构形式、对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物或同位素变体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
其中
Z选自CN或F
X选自CH或N，条件是每当Z是F时，X是CH。
A为任选取代的杂环，其选自
Figure BDA0002607541110000052
特别有用的化合物可以选自：
1-(2-(4-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二
Figure BDA0002607541110000053
英-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
2-氧代-1-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002607541110000061
嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
2-氧代-1-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
6-(((1-(2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002607541110000062
嗪-3(4H)-酮；
6-(((1-(2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
4-(2-(4-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二
Figure BDA0002607541110000063
英-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈；
3-氧代-4-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002607541110000064
嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈；
3-氧代-4-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈。
1-(2-(4-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二
Figure BDA0002607541110000065
英-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮
在这些基团上的合适的基团和取代基可以选自在说明书中任何地方描述的那些。
-术语“同位素变体”是指在构成这种化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的化合物。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”为稳定形式，即非放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和碘-127(127I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”为不稳定形式，即放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。应理解，在如本文提供的化合物中，任何氢可以是2H，例如，或者任何碳可以是13C，例如，或者任何氮可以是15N，例如，并且任何氧可以是18O，如果根据本领域技术人员的判断可行的话。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的氘。
-具有化学式(1)化合物可以包含一个或多个不对称中心并且因此可以作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体存在。本发明旨在包括式(1)化合物的所有这样的异构形式，作为单一种类或其混合物。
-本文所述的一些化合物含有烯烃双键，并且除非另有说明，否则意指包括E和Z几何异构体两者。
-本文所述的一些化合物可以以不同的氢连接点存在，称为互变异构体。这样的实例可以是酮及其烯醇形式，被称为酮-烯醇互变异构体。单独的互变异构体及其混合物包括在式(1)化合物中。
缩略表
ACN：乙腈
DMF：二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
EDC：二氯乙烷
EtOH：乙醇
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
DIPEA：二异丙基乙胺
EtOAc：乙酸乙酯
h：小时
HCl：氢氯酸
min：分钟
MeOH：甲醇
NaBH3CN：氰基硼氢化钠
NaB(OAc)3H：三乙酰氧基硼氢化钠
NaBH4:硼氢化钠
rt或RT：室温(25-30℃)
tRet：保留时间
Cs2CO3：碳酸铯
TEA：三乙胺
仪器细节
质谱在LC-MS 2010-A Shimadzu上记录。
NMR谱在Bruker Avanc 400MHz上记录
本发明的化合物可以使用以下描述的方法以及有机合成领域技术人员已知的常规技术或本领域技术人员所理解的其变化形式来制备。优选的方法包括但不限于下面描述的那些方法，其中所有符号如前面所定义。
通用方案1：通式(1)化合物的合成
Figure BDA0002607541110000081
在选自NaBH3CN、NaB(OAc)3H、NaBH4的合适还原剂存在下，在选自DCM、CAN、MeOH、EtOH及其组合的溶剂中，用4-氨基保护的哌啶(3)对醛衍生物(2)还原胺化，得到式(4)化合物。用二
Figure BDA0002607541110000082
烷.HCl或TFA/DCM对(4)中的Boc进行脱保护，得到胺化合物(5)。在NaBH3CN、NaB(OAc)3H、NaBH4存在下，在选自DCM、CAN、MeOH、EtOH及其组合的溶剂中，用合适的醛衍生物(6)对胺化合物(5)还原胺化，得到式(1)化合物。
一般方案2：通式(1)化合物的合成
Figure BDA0002607541110000091
备选地，式(1)化合物可通过以下制备：使式(7)化合物(其中Lg为选自Cl、Br、I、OMs的离去基团)与4-氨基保护的哌啶(3)(其中Pg为选自Boc、CBz、新戊酰基的胺保护基团)在选自K2CO3、Cs2CO3、TEA、DIEA、DBU的碱存在下在溶剂如DCM、EDC、DMF、ACN中反应，得到式(4)的化合物。在选自DCM、EDC的溶剂中使用二
Figure BDA0002607541110000092
烷.HCl、TFA、HCl对(4)中的Pg基团进行脱保护，得到式(5)的胺衍生物。在NaBH3CN、NaB(OAc)3H、NaBH4存在下，在选自DCM、CAN、MeOH、EtOH及其组合的溶剂中，用合适的醛衍生物(6)还原胺化式(5)的胺化合物，得到式(1)化合物。
式(2)和(7)的化合物可以按照参考文献WO 2006023467和Journal of MedicinalChemistry 55(15),6916,2012合成。式(3)化合物直接从商业来源使用。
形成本发明的一部分的药学上可接受的盐可以通过本领域已知的方法在合适的溶剂中用合适的酸处理式(1)化合物来制备。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，所述实施例提供了本发明的几个优选实施方案中的一些。这些实施例仅作为代表性实施方案提供，不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
中间体的合成
Figure BDA0002607541110000101
中间体的制备:
中间体A1：2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈根据Journal ofMedicinal chemistry 2012,55,6916-6933中报道的方法制备。
中间体A2:
步骤1：3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈的制备。
3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈根据WO 2014024056中报道的方法制备。
步骤II：4-烯丙基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈的制备
于25℃将3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈(650mg,3.80mmol)和DMF(6.5ml)置于圆底烧瓶中。将混合物冷却至0-5℃并添加NaH(401mg,8.35mmol)。反应混合物于25℃搅拌10min并于0-5℃添加3-碘丙-1-烯(0.764ml,8.35mmol)。反应混合物于25℃搅拌10min。反应完成后，反应混合物以水(50ml)稀释，水层以EtOAc(50ml)X 4萃取。合并有机层并以水和盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩得到粗产物，其使用快速柱色谱纯化。柱：12gm Redi Sep Column&流动相：10％在己烷中的EtOAc
步骤III：3-氧代-4-(2-氧代乙基)-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈的制备。
将4-烯丙基-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈(350mg,1.657mmol)、二
Figure BDA0002607541110000112
烷(35ml)和水(11mL)置入圆底烧瓶。向此添加高碘酸钠(1170mg,5.47mmol)接着添加氧化锇(VIII)(2.106ml,0.331mmol)。反应混合物于25℃搅拌4小时。反应完成后，混合物在水(25ml)中淬灭。化合物通过添加乙酸乙酯(20ml*3)萃取。合并的有机层以水洗涤并减压蒸发得到粗化合物。标题化合物通过快速柱色谱使用在DCM中的2％甲醇作为流动相纯化。[150mg,42％]
中间体A3：2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙醛根据WO 2008009700中报道的方法制备
中间体的合成
Figure BDA0002607541110000111
中间体B1：2,3-二氢苯并[b][1,4]二
Figure BDA0002607541110000113
英-6-甲醛根据WO 2012049555中报道的方法制备。
中间体B2：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002607541110000114
嗪-6-甲醛根据WO 2010111626中报道的方法制备。
中间体B3：3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醛根据WO 2014057415中报道的方法制备
在一个优选的实施方案中提供了用于治疗由多种细菌菌株引起的感染性疾病的本发明的新化合物，所述多种细菌菌株例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎葡萄球菌(Staphylococcus pneumonia)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)或结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)。
在另一个实施方案中提供了式(1)化合物，其与一种或多种药物活性剂组合，所述药物活性剂选自酰胺醇(amphenicol)、β-内酰胺类(β-lactum)、四环素、氨基糖苷、喹诺酮、胃动素、大环内酯、唑、非甾体抗炎药(NSAID)、糖皮质类固醇类化合物、或其药学上可接受的盐。
实施例1：1-(2-(4-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二
Figure BDA0002607541110000122
英-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈的制备。
Figure BDA0002607541110000121
步骤1：(1-(2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基己酸叔丁基酯的合成。
于25℃向2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈(0.780g,3.68mmol)在THF(30ml)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(0.811g,4.05mmol)。反应混合物回流2小时。将混合物冷却至10℃并且添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.339g,11.04mmol)。混合物于室温搅拌2小时，将甲醇(12ml)添加至反应混合物并且然后搅拌16小时。反应完成后，混合物在水中淬灭；化合物以乙酸乙酯(25ml*2)萃取。合并的有机层以水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发得到粗物质，其通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯:己烷(50:50)流动相进行纯化。得到标题化合物，为灰白色固体。(1.0gm,23％)
步骤2：1-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈的合成。
将(1-(2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(1g,2.52mmol)置于圆底烧瓶中接着置入DCM(80ml)。向此添加TFA(6.08ml,79mmol)并且于室温搅拌混合物16小时。反应完成后，减压除去有机挥发物。得到的粗产物直接用于后续反应。(0.4gm 53.5％)
步骤3：1-(2-(4-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二
Figure BDA0002607541110000132
英-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈的合成。
在圆底烧瓶中添加1-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈(0.250g,0.844mmol)和THF(40ml)。向此添加2,3-二氢苯并(b)(1,4)二
Figure BDA0002607541110000133
英-6-甲醛(0.126g,0.765mmol)并于75℃加热混合物2小时。将混合物冷却至室温并添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.487g,2.298mmol)。混合物于室温搅拌2小时。反应完成后，混合物在水中淬灭。化合物以乙酸乙酯(25ml*2)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、减压蒸发得到粗产物。标题化合物通过硅胶柱色谱使用DCM:MeOH作为流动相进行纯化。(180mg,17％)。1H NMR(DMSOd6):8.08(1H,s),8.00(1H,d,J＝8.0Hz),7.91(1H,d,J＝8),7.66(1H,d,J＝1.2Hz),6.83(1H,s),6.79-6.77(3H,m),4.37(2H,t,J＝8Hz),4.10(4H,s),3.60(2H,s),2.91-2.88(2H,m),2.09-2.03(2H,m),1.98(3H,s),1.90-1.77(2H,m),1.23-1.19(2H,m).ESI-MS:445.15(M+H)+
实施例2：2-氧代-1-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002607541110000135
嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈的制备。
Figure BDA0002607541110000131
与实施例1中描述的方法类似地制备1-(2-(4-(((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈，但是在步骤III中使用3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002607541110000134
嗪-6-甲醛B2作为原料。标题化合物通过光谱分析进行表征。1H NMR(DMSO d6):10.67(1H,s),8.08(1H,s),8.00(1H,d,J＝9.6Hz),7.91(1H,d,J＝8Hz),7.66-7.64(1H,m),6.89-6.87(3H,m),6.78(1H,d,J＝9.6),4.52(2H,s),4.36(2H,d,J＝6.8),3.64(2H,s),3.17(2H,s),2.93-2.90(2H,m),2.02(2H,t,J＝10.4Hz),1.80-1.77(2H,m),1.26-1.23(3H,m).ESI-MS:458.01(M)+
实施例3：2-氧代-1-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈的制备。
Figure BDA0002607541110000141
与实施例1中描述的方法类似地制备2-氧代-1-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈，但是在步骤III中使用3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醛B3作为原料。标题化合物通过光谱分析进行表征。1H NMR(DMSO d6):10.52(1H,s),8.08(1H,s),8.00(1H,d,J＝9.6Hz),7.91(1H,d,J＝8.0Hz),7.65(1H,dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.0Hz),7.25-7.23(1H,m),6.97-6.94(2H,m),6.78(1H,d,J＝9.2Hz),4.37(2H,t,J＝6.8Hz),3.70-3.60(2H,m),3.43(2H,s),2.93-2.91(2H,m),2.68-2.67(1H,m),2.04-1.99(2H,m),1.80-1.77(2H,m),1.26-1.23(2H,m).ESI-MS:473(M)+
实施例4：6-(((1-(2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002607541110000143
嗪-3(4H)-酮的制备。
Figure BDA0002607541110000142
与实施例1中描述的方法类似地制备6-(((1-(2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002607541110000144
嗪-3(4H)-酮，但是在步骤I中使用2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙醛A3并且在步骤III中使用3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002607541110000145
嗪-6-甲醛B2作为原料。标题化合物通过光谱分析进行表征。1H NMR(DMSO d6):10.67(1H,s),7.91(1H,d,J＝8.4Hz),7.90-7.77(1H,m),7.40(1H,dd,J1＝2.0Hz,J2＝12.0Hz),7.16-7.11(1H,m),6.91-6.88(3H,m),6.56(1H,d,J＝9.2Hz),4.53(2H,s),4.31(2H,t,J＝6.8Hz),3.68(2H,s),2.94-2.92(2H,m),2.05-1.99(2H,m),1.20-1.79(2H,m),1.28-1.26(2H,m).ESI-MS:451.20(M+H)]+.
实施例5：6-(((1-(2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮的制备。
Figure BDA0002607541110000151
与实施例1中描述的方法类似地制备6-(((1-(2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮，但是在步骤I中使用2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙醛A3并且在步骤III中使用3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醛B3作为原料。标题化合物通过光谱分析进行表征。1H NMR(DMSO d6):10.49(1H,s),7.91(1H,d,J＝9.6Hz),7.79(1H,dd,J1＝6.8Hz,J2＝8.8Hz),740(1H,dd,J1＝2.0Hz,J2＝12.0Hz),7.30-7.20(1H,m),7.14(1H,d,J＝2.0Hz),7.00-6.96(2H,m),6.56(1H,d,J＝9.6Hz),4.12(2H,t,J＝6.8Hz),3.43(2H,s),3.31(2H,s),2.95-2.89(2H,m),2.45-2.40(1H,m),2.03-1.99(2H,m),1.95-1.91(2H,m),1.20-1.16(2H,m).ESI-MS:467.17(M+H)+.
实施例6：3-氧代-4-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈
Figure BDA0002607541110000152
与实施例1中描述的方法类似地制备3-氧代-4-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈，但是在步骤I中使用3-氧代-4-(2-氧代乙基)-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈A2并且在步骤III中使用3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醛B3作为原料。标题化合物通过光谱分析进行表征。1H NMR(DMSO d6):10.50(1H,s),8.38(1H,s),8.21(1H,d,J＝1.2Hz),7.98(1H,d,J＝8.4Hz),7.78(1H,dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz),7.23(1H,d,J＝7.6Hz),6.62-6.35(2H,m),4.33(2H,t,J＝6.4Hz),3.60-3.55(2H,m),3.42(2H,s),2.90-2.88(2H,m),2.04-1.99(3H,m),1.77-1.74(2H,m),1.24-1.19(4H,m).ESI-MS:475.17(M+H)+.
以下实施例可以通过使用上述方法以类似方式制备。
实施例7：3-氧代-4-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002607541110000164
嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈。
Figure BDA0002607541110000161
实施例8：4-(2-(4-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二
Figure BDA0002607541110000165
英-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈。
Figure BDA0002607541110000162
实施例9：1-(2-(4-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二
Figure BDA0002607541110000166
英-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮。
Figure BDA0002607541110000163
抗菌活性：
式(1)化合物由于其有效的抗菌作用而受到关注。本文公开的本发明化合物实现抗菌效果的能力可以使用基于以下最小抑制浓度(MIC)方案的实验来评价它们抑制细菌物种如大肠杆菌ATCC 25922、金黄色葡萄球菌ATCC 29213生长的能力：
使测试细菌在MH肉汤(Muellor Hinton Broth,M1657)-MHB中生长，将25g粉末溶解在1000ml蒸馏水中并通过在15lbs压力(121℃)下高压灭菌20分钟。通过在37℃下孵育48小时来检查培养基的无菌性。
将在-80℃下作为甘油储备液储存的细菌培养物在LB琼脂板上亚培养以获得分离的菌落。在LB肉汤中培养每种菌株的单菌落。在37℃、200rpm下孵育培养物直至它们达到0.8至1的光密度(600nm处的OD)。将该对数期培养物在LB肉汤中稀释至细胞数为5-8*105CFU/mL，用作MIC实验的接种物。
将测试化合物在它们各自的溶剂中稀释并添加至96孔板中的150μL MHB中的从16至0.12μg/ml范围的最终浓度。
包括监测DMSO的作用和培养基无菌性的对照。将板在37℃在加湿培养箱中培养过夜。次日早晨，使用分光光度计在600nM波长下读取板。
最小抑制浓度(MIC)定义为含有显示没有浊度的孔的最低药物浓度。针对代表性革兰氏阳性(金黄色葡萄球菌(S.aureus))和革兰氏阴性(大肠杆菌(E.coli))病原体测定的抗菌活性(MIC)报告于表1。
属于式I的示例性化合物显示出有效的抗菌活性。
Figure BDA0002607541110000171
对耐氟喹诺酮菌株的MIC：
针对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的耐喹诺酮临床菌株(ZYABL06)筛选化合物并发现是有效的。
Figure BDA0002607541110000172
Figure BDA0002607541110000181
化合物的靶特异性
使用凝胶电泳法评价拓扑异构酶II/IV抑制：将拓扑异构酶II/IV(1单位，Inspiralis)加入到DNA(pHOT/kDNA,Topogen)和ATP在适当缓冲液中的反应混合物中，然后加入不同浓度的测试化合物，在37℃孵育30分钟。30分钟后通过添加终止缓冲液终止反应。使用氯仿:异戊基醇混合物提取所得DNA(松弛的、超螺旋的或去催化的)，并使用1％琼脂糖凝胶电泳分离。将凝胶用溴化乙锭染色20分钟，用蒸馏水洗涤并捕获图像用于进一步分析。使用Image J软件测量来自图像的带强度，并使用Graphpad Prism推导半最大最小抑制浓度。
Figure BDA0002607541110000182
hERG结合研究
FluxORTM钾离子通道测定
铊沿其浓度梯度向下流入细胞，并用细胞溶质荧光增加的指示剂染料检测通道活性。用测试化合物检查稳定表达的hERG CHO细胞的hERG倾向。加入与细胞一起培养20分钟的化合物，然后加入刺激缓冲液，并在TECAN多模式读数器上测量荧光。如果测试化合物抑制hERG通道，则其将不允许铊在细胞中向下流动。媒介物对照被认为是总hERG应答，而用阿司咪唑处理则被认为是总hERG通道抑制，并且基于计算的测试化合物hERG通道抑制。合成的化合物没有显示出显著的hERG倾向。
Figure BDA0002607541110000191
针对广谱菌株的MIC测试
根据先前报道的方案，使用对现有抗生素具有耐药性的各种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌株进一步评价实施例3的MIC。
Figure BDA0002607541110000192
1:耐多药-甲氧西林、青霉素、链霉素、四环素
2:耐红霉素、青霉素、四环素、氯霉素
3:耐庆大霉素和万古霉素。对达托霉素和链霉素敏感
4:耐多粘菌素
5:耐头孢他啶、庆大霉素、替卡西林、哌拉西林(Piperacillin)、氨曲南、头孢吡肟、环丙沙星、亚胺培南和美罗培南。对阿米卡星和妥布霉素敏感
结核分枝杆菌H37Rv抑制试验
在96孔平底聚苯乙烯微量滴定板中按照标准方案测量每种测试化合物的最小抑制浓度(MIC)。实施例3显示了对结核分枝杆菌的强效抑制。
化合物ID MIC(μM)
实施例3 0.25

Claims (7)

1.式(I)化合物，
Figure FDA0002607541100000011
其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或其同位素变体；
其中，
A为任选取代的杂环，其选自
Figure FDA0002607541100000012
Z选自CN或F
X选自CH或N，条件是每当Z是F时，X是CH。
2.如权利要求1所述的式(1)化合物，其可以选自
1-(2-(4-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二
Figure FDA0002607541100000013
英-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
2-氧代-1-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure FDA0002607541100000014
嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
2-氧代-1-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；
6-(((1-(2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure FDA0002607541100000015
嗪-3(4H)-酮；
6-(((1-(2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基)甲基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
4-(2-(4-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二
Figure FDA0002607541100000016
英-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈；
3-氧代-4-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure FDA0002607541100000021
嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈；
3-氧代-4-(2-(4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈；
1-(2-(4-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二
Figure FDA0002607541100000022
英-6-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟喹啉-2(1H)-酮。
3.药物组合物，其包含治疗有效且非毒性量的如权利要求1所述的式(1)化合物和任选的一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其提供了对治疗或预防由金黄色葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯菌或结核分枝杆菌引起的细菌感染有用的新化合物。
5.前述权利要求中任一项所述的式(1)化合物或其药物组合物适于治疗或预防由金黄色葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯菌或结核分枝杆菌引起的细菌感染的用途。
6.治疗细菌感染的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的如前述权利要求中任一项所述的式(1)化合物或其合适的药物组合物。
7.如前述权利要求中任一项所述的式(1)化合物，其与一种或多种药物活性剂组合，所述药物活性剂选自酰胺醇、β-内酰胺类、四环素、氨基糖苷、喹诺酮、胃动素、大环内酯、唑、非甾体抗炎药(NSAID)、糖皮质类固醇类化合物、或其药学上可接受的盐。
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