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KR20090083934A - 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 제조방법 - Google Patents

1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 제조방법 Download PDF

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KR20090083934A
KR20090083934A KR1020097012630A KR20097012630A KR20090083934A KR 20090083934 A KR20090083934 A KR 20090083934A KR 1020097012630 A KR1020097012630 A KR 1020097012630A KR 20097012630 A KR20097012630 A KR 20097012630A KR 20090083934 A KR20090083934 A KR 20090083934A
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KR
South Korea
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cyclohexanecarboxylic acid
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mmol
butyl
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KR1020097012630A
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우르술라 호프만
브루노 로리
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 II의 사이클로헥세인카복실산 유도체를 2급 아민 및 (C1-C6)알킬리튬, (C3-C6)사이클로알킬리튬 또는 페닐리튬의 존재하에 알킬화제와 반응시키는 것을 포함하는, 약학 활성 화합물의 제조에 중간체로서 유용한 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 II]

Description

1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 1-(2-ETHYL-BUTYL)-CYCLOHEXANECARBOXYLIC ACID}
본 발명은 약학 활성 화합물의 제조에 중간체로서 유용한 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 제조방법에 관한 것이다.
제 1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 제조방법으로서, 화학식 II의 사이클로헥세인카복실산 유도체를 2급 아민 및 (C1-C6)알킬리튬, (C3-C6)사이클로알킬리튬 또는 페닐리튬의 존재하에 1-할로-2-에틸뷰테인 또는 2-에틸-1-뷰탄올의 설포네이트 에스터와 같은 알킬화제와 반응시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112009036836111-PCT00001
Figure 112009036836111-PCT00002
상기 식에서, Y는 알칼리 금속이다.
화학식 I의 화합물은 EP1,020,439에 기재된 것과 같은 가치있는 약학 화합물의 합성에 중간체로서 사용될 수 있다.
따라서, 다른 실시양태에서 본 발명은 하기 반응식으로 표시되는 합성 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112009036836111-PCT00003
상기 식에서, X는 I, Br, Cl 또는 F이고, R4는 C1-C8알킬이다.
특히, 상기 방법은 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산(I)을 PX3, PX5, SOX2 또는 NCX와 같은 할로젠화제와 반응시켜 화학식 III의 아실 할라이드를 수득하는 것을 포함한다. 상기 할로젠화 단계는 바람직하게는 트라이(C1-C5)알킬아민의 존재하에 수행된다. 또한, 상기 방법은 아실 할라이드를 비스(2-아미노페닐)다이설파이드와 반응시켜 (2-아미노페닐)다이설파이드의 아미노기를 아실화하고, 아미노-아실화된 다이설파이드 생성물을 트라이페닐포스핀, 아연 또는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제로 환원시켜 싸이올 생성물을 수득하고, 상기 싸이올 생성물 중의 싸이올기를 R4C(O)X'(여기서, X'은 I, Br, Cl 또는 F임)로 아실화하는 것을 포함한다.
추가적인 단계, 예컨대 문헌[Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)] 및 WO 2007/051714에 기재된 절차에 따른 단계가 실시될 수 있다.
바람직하게는 할로젠화제는 싸이오닐 클로라이드, 오염화인, 삼브롬화인 및 사이아누릭 플루오라이드로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 싸이오닐 클로라이드이다. X가 Cl인 화학식 III의 아실 할라이드가 가장 바람직하다.
싸이올 아실화 단계에서, 바람직하게는 아실화제는 X'이 Cl인 R4C(O)X'이다. 가장 바람직하게는 R4는 아이소프로필이다.
달리 언급하지 않는 한, 본원 명세서 및 청구범위에서 사용되는 하기 용어는 이하에 주어진 의미를 갖는다:
"할로"란 용어는 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
"알칼리 금속"이란 용어는 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐 및 세슘을 의미한다. 바람직하게는 알칼리 금속은 리튬 또는 나트륨이다. 이들 중, 나트륨이 가장 바람직하다.
"(C1-C6)알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸 및 t-뷰틸, 펜틸, 헥실과 같은 분지 또는 직쇄 탄화수소 쇄를 나타낸다.
"(C3-C6)사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 단일 포화 탄소환식 고리를 나타낸다.
"(C1-C6)알킬리튬"은 뷰틸리튬, 헥실리튬, sec-뷰틸리튬과 같은, 상기 정의된 (C1-C6)알킬 쇄가 리튬 원자로 치환된 것으로 이해된다.
"(C1-C6)알콕시"는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시와 같은, -O-(C1-C6)알킬인 것으로 이해되며, 여기서, (C1-C6)알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"치환된 페닐"은 (C1-C3)알킬, 나이트로 및 할로젠 원자(플루오로, 브로모, 클로로와 같은)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐을 나타낸다.
"2급 아민"은 하기 화학식 a의 아민이다.
Figure 112009036836111-PCT00004
상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께, O 또는 N으로부터 선택되는 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 (C4-C8)헤테로사이클로알케인을 형성한다. 대표적인 예는 피페리딘, 4-메틸-피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모폴린, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이아이소프로필아민, 다이사이클로헥실아민, 에틸메틸아민, 에틸프로필아민 및 메틸프로필아민을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 2급 아민은 다이에틸아민, 다이아이소프로필아민, 다이사이클로헥실아민, 에틸메틸아민, 에틸프로필아민, 메틸프로필아민 및 모폴린으로부터 선택된다. 가장 바람직한 2급 아민은 다이에틸아민이다.
"(C4-C8)헤테로사이클로알케인"은 1개 또는 2개의 고리 원자가 N 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자인 4 내지 8개의 고리 원자의 포화 비방향족 환식 화합물을 나타내고, 상기 헤테로사이클로알케인은 하나 이상의 (C1-C3)알킬로, 바람직하게는 하나의 (C1-C3)알킬로 임의적으로 치환될 수 있다.
"2-에틸-1-뷰탄올의 설포네이트 에스터"는 치환되거나 비치환된 페닐-설포네이트, 비치환된 나프탈렌-설포네이트 또는 2-에틸-1-뷰탄올의 (C1-C6)알킬설포네이트 에스터 유도체를 나타내며, 여기서 치환된 페닐 및 (C1-C6)알킬 쇄는 앞서 정의한 바와 같다. 대표적인 예는 벤젠설폰산 2-에틸-뷰틸 에스터, 1-나프탈렌설폰산 2-에틸-뷰틸 에스터, 2-나프탈렌설폰산 2-에틸-뷰틸 에스터, 톨루엔-4-설폰산 2-에틸-뷰틸 에스터, 4-나이트로-벤젠설폰산 2-에틸-뷰틸 에스터, 2,4,6-트라이메틸-벤젠설폰산 2-에틸-뷰틸 에스터, 에테인설폰산 2-에틸-뷰틸 에스터, 메테인설폰산 2-에틸-뷰틸 에스터 및 뷰테인설폰산 2-에틸-뷰틸 에스터를 포함하나 그에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 1-(2-에틸-뷰틸)사이클로헥세인카복실산의 제조방법에 관한 것이다:
a) 화학식 II의 사이클로헥세인카복실산 유도체를 2급 아민 및 (C1-C6)알킬리튬, (C3-C6)사이클로알킬리튬 또는 페닐리튬의 존재하에 알킬화제로 알킬화하는 단계, 및
b) 화학식 I의 화합물을 pH 7.5 내지 11 범위의 수용액으로 추출하여 정제하는 단계.
[화학식 I]
Figure 112009036836111-PCT00005
[화학식 II]
Figure 112009036836111-PCT00006
상기 식에서, Y는 알칼리 금속이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 1-(2-에틸-뷰틸)사이클로헥세인카복실산의 제조방법에 관한 것이다:
a) 사이클로헥세인카복실산을 염기성 알칼리 금속 화합물, 예컨대 알칼리 금속 하이드라이드(예: NaH, KH), 알칼리 금속 아마이드(예: NaNH2, LiNH2), 알칼리 금속 알콕사이드(예: NaOMe, LiOMe, NaOEt, LiOEt, KOEt, NaOiPr, KOiPr), 알칼리 금속 하이드록사이드(예: LiOH, NaOH, KOH), 알칼리 금속 카보네이트(예: Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3) 또는 알칼리 금속 하이드로젠 카보네이트(예: NaHCO3, KHCO3)와 반응시켜 화학식 II의 사이클로헥세인카복실산 알칼리염을 형성하는 단계;
b) 상기 사이클로헥세인카복실산 알칼리염을 2급 아민 및 (C1-C6)알킬리튬, (C3-C6)사이클로알킬리튬 또는 페닐리튬의 존재하에 알킬화제와 반응시키는 단계;
c) 화학식 I의 화합물을 pH 7.5 내지 11 범위의 수용액으로 추출하여 정제하는 단계.
[화학식 I]
Figure 112009036836111-PCT00007
[화학식 II]
Figure 112009036836111-PCT00008
상기 식에서, Y는 알칼리 금속이다.
본 발명에 따르면, 바람직한 알칼리 금속 화합물은 상기 단계 a), b) 및 c)가 1반응기(one-pot) 합성으로 수행될 경우에는 나트륨 할라이드이다.
바람직하게는, 먼저 (C1-C6)알킬리튬, (C3-C6)사이클로알킬리튬 또는 페닐리튬을 2급 아민의 존재하에 화학식 II의 사이클로헥세인카복실산 알칼리염에 첨가한 후, 알킬화제를 첨가한다.
본 발명에 따르면, 사용되는 바람직한 알칼리 금속 화합물은 수산화나트륨 또는 나트륨 메톡사이드이다. 나트륨 메톡사이드가 가장 바람직한 알칼리 금속 화합물이다.
본 발명은 에테르성 용매(예: 테트라하이드로퓨란, 다이아이소프로필 에테 르, t-뷰틸메틸 에테르 또는 다이뷰틸 에테르), 알코올 용매(예: 메탄올 또는 에탄올), 지방족 탄화수소 용매(예: 헥세인, 헵테인 또는 펜테인), 포화 지환식 탄화수소 용매(예: 사이클로헥세인 또는 사이클로펜테인) 또는 방향족 용매(예: 톨루엔 또는 t-뷰틸-벤젠)과 같은 유기 용매의 존재하에 수행된다.
상기 열거된 용매에 더하여, 정제 단계는 염소화된 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 클로로폼), 또는 무기질 용매(물)의 존재하에 수행될 수 있다.
알킬화 동안에는 단독이거나 또는 예컨대 헥세인, 헵테인 및 t-뷰틸-벤젠의 비극성 용매의 군으로부터의 다른 비양성자성 용매와 조합된 테트라하이드로퓨란과 같은 비양성자성 유기 용매가 바람직한 용매이다. 비양성자성 용매는 가장 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이다.
바람직하게는, 본 발명은 촉매량의 2급 아민의 존재하에 수행된다.
본 발명의 방법은 바람직하게는 화학식 II의 사이클로헥세인카복실산 알칼리염에 대하여 0.05 내지 1.0당량의 2급 아민, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.3당량의 2급 아민으로 수행된다. 가장 바람직하게는 화학식 II의 화합물에 대하여 0.1당량의 2급 아민이 사용된다.
바람직한 리튬 시약은 (C1-C6)알킬리튬이고, 뷰틸리튬이 가장 바람직하다.
화학식 II의 사이클로헥세인카복실산 알칼리염에 대하여 1.1 내지 1.3당량의 뷰틸리튬이 알킬화 단계를 위해 바람직하게 사용된다. 더욱 바람직하게는, 1.1 내지 1.2당량이 사용된다. 가장 바람직하게는 1.2당량이 사용된다.
본 발명에 따르면, 알킬화 단계 후 및 추출 전에 추가의 (C1-C6)알킬리튬이 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
추출 단계를 위한 바람직한 수용액은 7.5 내지 10 범위내의 pH를 갖고, 더욱 바람직하게는 8.5 내지 9.5, 가장 바람직하게는 pH 9를 갖는다.
본 발명에 따르면 추출 단계용 수용액은 바람직하게는 무기 염기 또는 유기 염기, 이들의 혼합물로부터 선택되거나, 적합한 pH의 널리 공지된 완충 용액으로부터 선택된다. 바람직한 무기 염기는 알칼리 염기, 예컨대 알칼리카보네이트, 알칼리바이카보네이트, 알칼리-보레이트, 알칼리 포스페이트, 알칼리-하이드록사이드이다. 더욱 바람직한 수용액은 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 붕산나트륨, 수산화나트륨, 또는 이들의 혼합물의 용액으로부터 선택된다. 가장 바람직한 수용액은 중탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 이들의 혼합물의 용액이다.
뷰틸리튬 용액의 바람직한 농도는 1.6 내지 2.5M, 더욱 바람직하게는 1.6M이다.
BuLi의 첨가를 위한 바람직한 온도는 15-40℃이다. 뷰틸리튬의 첨가를 위해 가장 바람직한 온도는 20-25℃이다.
바람직하게는 뷰틸리튬은 1 내지 5시간, 가장 바람직하게는 3 내지 4시간의 기간에 걸쳐 첨가된다.
바람직한 알킬화제는 1-할로-2-에틸뷰테인, 가장 바람직하게는 1-브로모-2-에틸뷰테인이다.
바람직한 2-에틸-1-뷰탄올의 설포네이트 에스터는 톨루엔-4-설폰산 2-에틸-뷰틸 에스터이다.
바람직하게는 1.2당량의 1-브로모-2-에틸뷰테인이 사용된다.
1-브로모-2-에틸뷰테인의 바람직한 첨가 온도는 8-12℃이다.
반응 시간은 5 내지 24시간이 걸리고, 바람직하게는 6 내지 7시간이다.
바람직하게는 알킬화제는 알킬리튬이 완전히 첨가된 직후에 반응 혼합물에 8 내지 12℃의 온도에서 첨가한다.
바람직한 반응 온도는, 알킬화제의 첨가가 완료되었다면, 0 내지 40℃이고, 가장 바람직하게는 33 내지 37℃이다.
알킬화는 바람직하게는 불활성 가스 분위기하에서, 바람직하게는 아르곤 또는 질소하에서 실행된다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 상기 언급된 임의의 방법 및 조건에 의해 수득되는 화학식 I의 화합물의 형성을 포함하는 S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로페인싸이오에이트의 제조방법을 제공한다.
하기 실시예는 더욱 상세한 설명을 위해 제공되는 것이며 청구되는 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니다.
하기 약호 및 정의가 사용된다: br(broad; 넓음); BuLi(뷰틸리튬); CDCl3(중 수소화 클로로폼); CHCA Li염(사이클로헥세인카복실산 리튬염); CHCA Na염(사이클로헥세인카복실산 나트륨염); DCM(다이클로로메테인); DEA(다이에틸아민); eq.(당량); g(그램); GC(가스 크로마토그래피); h(시간); HCl(염산); M(몰농도); m(multiplet; 다중); Me(메틸); MeOH(메탄올); mL(밀리리터); NMR(핵자기공명); PhLi(페닐리튬); RT(실온); s(singlet; 단일항); t(triplet; 삼중항); TBME(t-뷰틸 메틸 에테르); THF (테트라하이드로퓨란);
실시예 1: CHCA Na염의 제조
5-10℃에서, MeOH(75mL) 중의 사이클로헥세인카복실산(25.0g, 195mmol)의 용액을 MeOH(50mL)로 희석된 5.4M 나트륨 메톡사이드(36.1mL, 195mmol)에 30분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 4시간 동안 RT에서 교반했다. 헵테인(100mL)을 적하했다. 이렇게 하여 형성된 현탁액으로부터 MeOH의 대부분을 회전 증발기에서 제거했다. 헵테인(150mL)을 첨가하고 백색 현탁액을 2시간 동안 0℃에서 교반하고 여과했다. 필터 케이크를 헵테인으로 세척하고 건조시켜 CHCA Na염 27.41g(94%)을 백색 결정으로서 수득했다. 분석 C7H11NaO2에 대한 계산치: C, 55.99; H, 7.38. 실측치: C, 55.69; H, 7.25.
실시예 2: 다이아이소프로필아민(0.3eq)의 존재하의 CHCA Na염의 알킬화
CHCA Na염(2.34g, 15.6mmol)을 아르곤하에 THF(30mL) 중에 현탁시켰다. 다 이아이소프로필아민(474mg, 4.68mmol)을 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(13.6mL, 21.8mmol)을 1.5시간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 첨가했다. BuLi을 완전히 첨가한 후 RT에서 1.5시간 동안 계속 교반했다. THF(10mL) 중의 1-브로모-2-에틸뷰테인(3.35g, 20.3mmol)을 오렌지색의 약간 탁한 반응 혼합물에 ~0℃에서 10분에 걸쳐 적가했다. 1시간 후 냉각욕을 제거하고 백색 현탁액을 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. GC 분석은 7% 미반응 출발 물질이 존재함을 지시했다. 헥세인 중의 1.6M BuLi의 추가분(2.9mL, 4.6mmol)을 1시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 다시 3시간 동안 계속 교반했다.
5℃에서, 빙냉 H2O(15mL)를 반응 혼합물에 조심스럽게 교반하에 적하했다. 이어서 헥세인 및 H2O를 첨가하고 THF의 대부분이 제거될 때까지 혼합물을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 헥세인(2x60mL)으로 추출했다. 유기 상을 H2O로 세척했다. 수성 상을 합치고, 수성 HCl로 ~pH 2로 조정하고 DCM(2x100mL)로 추출했다. 다이클로로메테인 상을 묽은 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 5.4% 사이클로헥세인카복실산 및 83.9% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 함량을 가져 수율 70%에 대응하는 조질 생성물 2.75g을 수득했다.
실시예 3: 다이아이소프로필아민(0.1eq)의 존재하의 CHCA Na염의 알킬화
CHCA Na염(2.34g, 15.6mmol)을 아르곤하에 THF(30mL) 중에 현탁시켰다. 다이아이소프로필아민(158mg, 1.56mmol)을 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(11.2mL, 17.9mmol)을 2시간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 첨가했다. BuLi을 완전히 첨가한 후 RT에서 1.5시간 동안 계속 교반했다. THF(10mL) 중의 1-브로모-2-에틸뷰테인(3.35g, 20.3mmol)을 오렌지색의 약간 탁한 반응 혼합물에 ~0℃에서 10분에 걸쳐 적하했다. 1시간 후 냉각욕을 제거하고 백색 현탁액을 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다.
5℃에서, 빙냉 H2O(15mL)를 반응 혼합물에 조심스럽게 교반하에 적하했다. 이어서 헥세인 및 H2O를 첨가하고 THF의 대부분이 제거될 때까지 혼합물을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 헥세인(2x60mL)으로 추출했다. 유기 상을 H2O로 세척했다. 수성 상을 합치고, 수성 HCl로 ~pH 2로 조정하고 DCM(2x100mL)로 추출했다. 다이클로로메테인 상을 묽은 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 4.7% 사이클로헥세인카복실산 및 87.9% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 함량을 가져 72% 수율에 대응하는 조질 생성물 2.7g을 수득했다.
실시예 4: 다이아이소프로필아민(1.0eq)의 존재하의 CHCA Na염의 알킬화
CHCA Na염(12.0g, 80mmol)을 아르곤하에 THF(150mL) 중에 현탁시켰다. 다이아이소프로필아민(8.09g, 80mmol)을 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(65mL, 104mmol)을 3시간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 첨가했다. BuLi을 완전히 첨가한 후 RT에서 1.5시간 동안 계속 교반했다. THF(51mL) 중의 1-브로모-2-에틸뷰테인(17.15g, 104mmol)을 오렌지색의 약간 탁한 반응 혼합물에 10-15℃에 서 30분에 걸쳐 적하했다. 1시간 후 반응 혼합물을 23℃로 가온하고 이 온도에서 15시간 교반했다.
5℃에서, 빙냉 H2O(90mL)를 교반하에 조심스럽게 첨가했다. 이어서 헵테인 및 H2O를 첨가하고 THF의 대부분이 제거될 때까지 혼합물을 진공 중에서 농축했다. 수성 잔사를 헵테인(100mL)으로 추출했다. 수성 상을 분리하고 헵테인(100mL)으로 다시 추출했다. 유기 상을 H2O로 세척했다. 수성 상을 합치고, 수성 HCl로 ~pH 2로 조정하고 DCM(2x150mL)으로 추출했다. 다이클로로메테인 상을 묽은 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 조질 생성물 14.35g을 수득했으며, 이는 GC 면적%로 81.4% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 및 8.4% 사이클로헥세인카복실산을 함유했다.
조질 생성물을 TBME(150mL)에 용해시키고 7% 수성 중탄산나트륨(2x80mL)으로 추출했다. 수성 상을 TBME로 추출했다. 유기 상을 묽은 염수(120mL)로 세척하고, 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 내부 표준을 갖는 GC에 따른 함량이 93.7%인 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 12.97g(72%)을 수득했다. 매우 소량의 사이클로헥세인카복실산(~0.1%)만이 이 생성물에서 검출되었다.
실시예 5: 다이아이소프로필아민의 존재하에 알킬화제로서 1-아이오도-2-에틸뷰테인을 사용한 CHCA Na염의 알킬화
다이아이소프로필아민(0.3eq) 및 THF의 존재하의 CHCA Na염(1.20g, 8.0mmol)을, 알킬화제로서 1-브로모-2-에틸뷰테인이 1-아이오도-2-에틸뷰테인으로 대체된 사실을 제외하고는 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 헥세인 중의 1.6M BuLi(1.4eq + 0.3eq) 및 알킬화제(1.3eq)와 반응시켰다. 반응으로 6% 사이클로헥세인카복실산 및 74.4% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 함량을 가져 수율 59%에 대응하는 조질 생성물 1.35g을 수득했다.
실시예 6: 다이사이클로헥실아민(0.3eq)의 존재하의 CHCA Na염의 알킬화
CHCA Na염(2.34g, 15.6mmol)을 아르곤하에 THF(30mL) 중에 현탁시켰다. 다이사이클로헥실아민(849mg, 4.68mmol)을 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(13.6mL, 21.8mmol)을 1.5시간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 첨가했다. BuLi을 완전히 첨가한 후 RT에서 1.5시간 동안 계속 교반했다. THF(10mL) 중의 1-브로모-2-에틸뷰테인(3.35g, 20.3mmol)을 오렌지색의 약간 탁한 반응 혼합물에 ~0℃에서 10분에 걸쳐 적하했다. 1시간 후 냉각욕을 제거하고 백색 현탁액을 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. GC 분석은 7% 미반응 출발 물질이 존재함을 지시했다.
5℃에서, 빙냉 H2O(15mL)를 반응 혼합물에 교반하에 조심스럽게 적하했다. 이어서 헥세인 및 H2O를 첨가하고 THF의 대부분이 제거될 때까지 혼합물을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 헥세인(2x60mL)으로 추출했다. 유기 상을 H2O로 세척했다. 수성 상을 합치고, 수성 HCl로 ~pH 2로 조정하고 DCM(2x100mL)으로 추출했다. 다이클로로메테인 상을 묽은 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 6.9% 사이클로헥세인카복실산 및 87.0% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 함량을 가져 수율 60%에 대응하는 조질 생성물 2.3g을 수득했다.
실시예 7: DEA(0.1eq)의 존재하이고 부수적인 BuLi 첨가가 있는 CHCA Na염의 알킬화.
CHCA Na염(6.0g, 40mmol)을 아르곤하에 THF(75mL) 중에 현탁시켰다. DEA(292mg, 4mmol)를 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(30mL, 48mmol)을 3시간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 첨가했다. BuLi을 완전히 첨가한 후 RT에서 1.5시간 동안 계속 교반했다. THF(26mL) 중의 1-브로모-2-에틸뷰테인(8.58g, 52mmol)을 오렌지색의 약간 탁한 반응 혼합물에 10℃에서 30분에 걸쳐 적가했다. 1시간 후 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 17시간 동안 주위 온도에서 교반했다. GC 분석은 12% 미반응 출발 물질이 존재함을 지시했다. 헥세인 중의 1.6M BuLi의 추가분(6.2mL, 10mmol)을 1시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고 RT에서 추가로 2시간 동안 계속 교반했다.
5℃에서, 빙냉 H2O(50mL) 를 교반하에 조심스럽게 첨가했다. 이어서 헵테인 및 H2O를 첨가하고 THF의 대부분이 제거될 때까지 혼합물을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 헵테인으로 추출했다. 수성 상을 분리하고 헵테인으로 다시 추출했다. 유 기 상을 H2O로 세척했다. 수성 상을 합치고, 수성 HCl로 pH 1-2로 조정하고 DCM으로 2회 추출했다. 다이클로로메테인 상을 묽은 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 93.6% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 및 3.7% 사이클로헥세인카복실산의 함량을 갖는 조질 생성물 6.86g을 수득했다.
조질 생성물을 TBME(60mL)에 용해시키고 7% 수성 중탄산나트륨(2x40mL)으로 추출했다. 수성 상을 TBME(60mL)로 추출했다. 유기 상을 묽은 염수로 세척하고, 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 내부 표준을 갖는 GC에 따른 99.4%의 함량을 갖는 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 6.62g(77%)을 수득했다. 0.2% 사이클로헥세인카복실산(출발 물질로부터의)만이 GC 분석으로 검출되었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (t, 6H), 1.15-1.65 (m, 15H), 2.05-2.15 (m, 2H), 11.9 (br s, 1H).
실시예 8: DEA(0.1eq)의 존재하이고 부수적인 BuLi 첨가 없는 CHCA Na염의 알킬화
CHCA Na염(24.0g, 160mmol)을 아르곤하에 THF(300mL) 중에 현탁시켰다. DEA(1.17g, 16mmol)를 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(120mL, 192mmol)을 3시간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 첨가했다. BuLi을 완전히 첨가한 후 RT에서 1.5시간 동안 계속 교반했다. THF(102mL) 중의 1-브로모-2-에틸뷰테 인(34.29g, 208mmol)을 오렌지색의 약간 탁한 반응 혼합물에 10℃에서 30분에 걸쳐 적가했다. 1시간 후 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 19시간 동안 주위 온도에서 교반했다. GC 분석은 13% 미반응 출발 물질이 존재함을 지시했다. 실시예 7에 기재된 절차와는 대조적으로 이 시점에서 부수적인 BuLi은 첨가하지 않았다.
반응 혼합물을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 방식으로 워크업하여 85.2% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 및 13.1% 출발 물질의 함량을 갖는 조질 생성물 28.98g을 수득했다.
조질 생성물을 TBME(100mL)에 용해시키고 7% 수성 중탄산나트륨(2x120mL)으로 추출했다. 수성 상을 TBME(120mL)로 추출했다. 유기 상을 묽은 염수(120mL)로 세척하고, 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 내부 표준을 갖는 GC에 따른 98.2%의 함량을 갖는 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 25.17g(73%)을 수득했다. 사이클로헥세인카복실산의 함량은 0.3%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 9: DEA(0.1eq)의 존재하이고 공용매로서 tert-뷰틸벤젠을 사용한 CHCA Na염의 알킬화
CHCA Na염(6.0g, 40mmol)을 아르곤하에 THF(60mL) 및 tert-뷰틸벤젠(15mL)의 혼합물 중에 현탁시켰다. DEA(292mg, 4mmol)를 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(30mL, 48mmol)를 3시간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 첨가했다. BuLi을 완전히 첨가한 후 RT에서 1.5시간 동안 계속 교반했다. THF(26mL)중의 1- 브로모-2-에틸뷰테인(8.58g, 52mmol)을 오렌지색의 약간 탁한 반응 혼합물에 10-15℃에서 30분에 걸쳐 적가했다. 1시간 후 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 20시간 동안 주위 온도에서 교반했다.
5℃에서, 빙냉 H2O(30mL)를 교반하에 조심스럽게 첨가했다. 이어서 헵테인 및 H2O를 첨가하고 THF의 대부분이 제거될 때까지 혼합물을 진공 중에서 농축했다. 수성 잔사를 헵테인(80mL)으로 추출했다. 수성 상을 분리하고 헵테인(120mL)으로 다시 추출했다. 유기 상을 H2O로 세척했다. 수성 상을 합치고, 수성 HCl로 pH 1-2로 조정하고 DCM(2x150mL)으로 추출했다. 다이클로로메테인 상을 묽은 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 82.6% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 및 9% 사이클로헥세인카복실산의 함량을 갖는 조질 생성물 7.1g을 수득했다.
조질 생성물을 TBME(70mL)에 용해시키고 7% 수성 중탄산나트륨(2x70mL)으로 추출했다. 수성 상을 TBME(70mL)로 추출했다. 유기 상을 묽은 염수로 세척하고(80mL), 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 내부 표준을 갖는 GC에 따른 95.3%의 함량을 갖는 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 6.36g(71%)을 수득했다. 매우 소량의 사이클로헥세인카복실산(~0.1%)만이 이 생성물에서 검출되었다.
실시예 10: CHCA Na염의 동일반응계 생성과 함께 하는 DEA(0.1eq)의 존재하 의 알킬화
0℃에서, THF(15mL) 중의 사이클로헥세인카복실산(2.0g, 15.6mmol)을 30분에 걸쳐 아르곤 분위기하에 오일 중의 60% 나트륨 할라이드(811mg, 20.3mmol)의 교반되는 현탁액에 적가했다. 0℃에서 또 다른 10분 후에, 현탁액을 RT에서 40분 동안 교반했다.
DEA(114mg, 1.56mmol)를 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(11.7mL, 18.7mmol)을 주사기 펌프를 사용하여 3시간에 걸쳐 첨가했다. BuLi을 완전히 첨가한 후 RT에서 1시간 동안 계속 교반했다. THF(10mL) 중의 1-브로모-2-에틸뷰테인(3.35g, 20.3mmol)을 오렌지색의 약간 탁한 반응 혼합물에 0℃에서 10분에 걸쳐 적하했다. 1시간 후 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다. GC 분석은 11% 미반응 출발 물질이 존재함을 지시했다. 헥세인 중의 1.6M BuLi의 추가분(1.95mL, 3.12mmol)을 1시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고 RT에서 1시간 동안 계속 교반했다.
5℃에서, 빙냉 H2O(15mL)를 반응 혼합물에 교반하에 조심스럽게 적하했다. 이어서 헵테인 및 H2O를 첨가하고 THF의 대부분이 제거될 때까지 혼합물을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 헵테인(2x60mL)으로 추출했다. 유기 상을 H2O로 세척했다. 수성 상을 합치고, 수성 HCl로 <pH 3로 조정하고 DCM(2x100mL)으로 추출했다. 다이클로로메테인 상을 묽은 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 3.7% 사이클로헥세인카복실산 및 87.6% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로 헥세인카복실산 함량을 가져 수율 73%에 대응하는 조질 생성물 2.75g을 수득했다.
실시예 11: 사이클로헥세인카복실산 리튬염의 제조
교반하에, MeOH(30mL) 중의 사이클로헥세인카복실산(10.0g, 78mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 MeOH 중의 1M 리튬 메톡사이드(78mL, 78mmol)에 5-10℃에서 적하했다. 실온에서 4시간 후 냉각욕을 제거하고, 헵테인(75mL)을 서서히 첨가했다. 대부분의 MeOH를 회전 증발기에서 제거했다. 헵테인(100mL)을 0℃에서 2시간 교반된 걸쭉한 백색 현탁액에 첨가했다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 헵테인으로 세척하고 진공(<1mbar) 중에서 건조하여 사이클로헥세인카복실산 리튬염 10.5g(100%)을 수득했다. 분석 C7H11LiO2에 대한 계산치: C, 62.70; H, 8.27. 실측치: C, 62.03; H, 8.11; H2O, 0.67.
실시예 12: DEA(0.1eq)의 존재하의 CHCA Li염의 알킬화
사이클로헥세인카복실산 리튬염(6.0g, 44.7mmol, 제조는 실시예 11 참조)을 아르곤하에 THF(75mL) 중에 현탁시켰다. DEA(327mg, 4.47mmol)를 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(33.6mL, 53.7mmol)을 주사기 펌프를 사용하여 3시간에 걸쳐 첨가했다. BuLi을 완전히 첨가한 후 RT에서 1.5시간 동안 계속 교반했다. THF(26mL) 중의 1-브로모-2-에틸뷰테인(9.6g, 58.2mmol)을 오렌지색의 약간 탁한 반응 혼합물에 10-15℃에서 30분에 걸쳐 적하했다. 1시간 후 냉각욕을 제거 하고 백색 현탁액을 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다.
5℃에서, 빙냉 H2O(30mL)를 반응 혼합물에 교반하에 조심스럽게 적하했다. 이어서 헥세인 및 H2O를 첨가하고 THF의 대부분이 제거될 때까지 혼합물을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 헥세인(80 + 120mL)으로 추출했다. 유기 상을 H2O로 세척했다. 수성 상을 합치고, 수성 HCl로 ~pH 2로 조정하고 DCM(2x150mL)으로 추출했다. 다이클로로메테인 상을 묽은 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 27.7% 사이클로헥세인카복실산 및 68.3% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산을 가져 수율 49%에 대응하는 조질 생성물 6.75g을 수득했다.
실시예 13: DEA(0.1eq)의 존재하의 CHCA Na염의 알킬화
CHCA Na염(45.0g, 300mmol)을 아르곤하에 THF(420mL) 중에 현탁시켰다. DEA(2.2g, 30mmol)를 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(225mL, 360mmol)을 20-25℃에서 4시간에 걸쳐 첨가했다. BuLi을 완전히 첨가한 후 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고 1-브로모-2-에틸뷰테인(60.0g, 360mmol)을 8-12℃에서 30분에 걸쳐 첨가했다. 완전히 첨가된 후 반응 혼합물을 30분 내에 35℃로 가온하고 19시간 동안 33-37℃에서 교반했다. GC 분석은 10.8면적% 미반응 출발 물질(사이클로헥세인카복실산)이 존재함을 지시했다.
반응 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 H2O(400mL)를 0-15℃에서 10-20분 내에 첨가했다. 휘발성 성분(THF, 헥세인 등)을 45℃/400-100mbar에서 증류했다. 잔여 염기성 수용액을 헥세인으로 2회 추출하고(240 및 120mL) 0-15℃에서 HCl 37%(35mL)를 첨가하여 산성화했다. 산성 수용액을 톨루엔(240mL)으로 추출하고 유기 상을 H2O(240mL)로 세척했다.
조질 생성물을 갖는 톨루엔 용액을 7% 수성 중탄산나트륨(28% NaOH를 첨가하여 pH=9로 설정함)으로 3회(각각 150mL), HCl 0.5N(50mL)로 1회 추출했다. 유기 상을 진공 중에서 농축하여 내부 표준을 갖는 GC에 따른 함량 96.9%의 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 51.8g(78.8% 수율)을 수득했다. 톨루엔 함량은 3.7%이고 사이클로헥세인카복실산 함량은 <0.1%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 14: 실시예 13에서와 같으나 2가음이온(dianion) 용액의 에이징 시간(90분) 및 알킬화 온도 20-25℃에서의 CHCA Na염의 알킬화
CHCA Na염(45.0g, 300mmol)을 아르곤하에 THF(420mL) 중에 현탁시켰다. DEA(2.2g, 30mmol)를 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(225mL, 360mmol)을 20-25℃에서 4시간에 걸쳐 첨가했다. BuLi를 완전히 첨가한 후 반응 혼합물을 20-25℃에서 90분 동안 교반한 후, 10℃로 냉각하고 1-브로모-2-에틸뷰테인(60.0g, 360mmol)을 8-12℃에서 30분에 걸쳐 첨가했다. 완전히 첨가된 후 반응 혼합물을 10-12℃에서 추가로 60분 동안 교반한 후 30분 내에 20-25℃까지 가온하고 20-25℃에서 16.5시간 동안 교반했다. GC 분석은 7.7면적% 미반응 출발 물질(사이클로헥세인카복실산)이 존재함을 지시했다.
반응 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 H2O(400mL)를 0-15℃에서 10-20분 내에 첨가했다. 휘발성 성분(THF, 헥세인 등)을 45℃/400-100mbar에서 증류했다. 잔여 염기성 수용액을 헥세인(240 및 120mL)으로 2회 세척하고 0-15℃에서 HCl 37%(33mL)를 첨가하여 산성화했다. 산성 수용액을 톨루엔(240mL)으로 추출하고 유기 상을 H2O(240mL)로 세척했다.
조질 생성물을 갖는 톨루엔 용액(89.0면적% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 및 9.5면적% 사이클로헥세인카복실산)을 7% 수성 중탄산나트륨(28% NaOH를 첨가하여 pH=9로 설정함)으로 3회(각각 150mL), HCl 0.5N(50mL)으로 1회 추출했다. 유기 상을 진공 중에서 농축하여 내부 표준을 갖는 GC에 따른 94.5%의 함량을 갖는 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 50.2g(76.0% 수율)을 수득했다. 톨루엔 함량은 3.4%, 사이클로헥세인카복실산 함량은 <0.1%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 15: 실시예 14에서와 같으나 감소된 BuLi의 투여 시간(1.5시간) 및 1.3Eq.의 1-브로모-2-에틸뷰테인을 사용한 CHCA Na염의 알킬화. 염기성 수용액을 헥세인으로 1회만 추출함. 7% 중탄산나트륨으로 추출 정제함
CHCA Na염(45.0g, 300mmol)을 아르곤하에 THF(420mL) 중에 현탁시켰다. DEA(2.2g, 30mmol)를 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(225mL, 360mmol)을 20-25℃에서 90분에 걸쳐 첨가했다. BuLi를 완전히 첨가한 후 반응 혼합물을 20-25℃에서 90분 동안 교반한 후, 10℃로 냉각하고 1-브로모-2-에틸뷰테 인(65.0g, 390mmol)을 8-12℃에서 30분에 걸쳐 첨가했다. 완전히 첨가된 후 반응 혼합물을 30분 내에 20-25℃로 가온하고 20-25℃에서 20시간 동안 교반했다. GC 분석은 9.3면적% 미반응 출발 물질(사이클로헥세인카복실산)이 존재함을 지시했다.
반응 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 H2O(400mL)를 0-15℃에서 5분 내에 첨가했다. 휘발성 성분(THF, 헥세인 등)을 45℃/400-100mbar에서 증류했다. 잔여 염기성 수용액을 헥세인(240mL)으로 세척하고 HCl 37%(38mL)를 10-15℃에서 첨가하여 산성화했다. 산성 수용액을 톨루엔(240mL)으로 추출했다. 유기 상을 H2O(240mL)로 세척하고 진공 중에서 농축했다.
잔사를 톨루엔(220mL)에 용해시키고 조질 생성물을 갖는 용액을 7% 수성 중탄산나트륨으로 3회(각각 150mL), HCl 0.29N(140mL)으로 1회 추출했다. 유기 상을 진공 중에서 농축하여 내부 표준을 갖는 GC에 따른 92.3%의 함량을 갖는 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 42.0g(61.7.0% 수율)을 수득했다. 톨루엔 함량은 4.5%, 사이클로헥세인카복실산 함량은 <0.1%로 밝혀졌다.
실시예 16: 실시예 15와 같으나 0.2 Eq.의 다이에틸아민 및 3시간의 BuLi 투여 시간을 사용한 CHCA Na염의 알킬화. 7% 중탄산나트륨으로 추출 정제함
CHCA Na염(45.0g, 300mmol)을 아르곤하에 THF(420mL) 중에 현탁시켰다. DEA(4.4g, 60mmol)를 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(225mL, 360mmol)을 20-25℃에서 3시간에 걸쳐 첨가했다. BuLi를 완전히 첨가한 후 반응 혼합물을 20-25℃에서 추가로 90분 동안 교반한 후, 10℃로 냉각하고 1-브로모-2-에틸뷰테인(65.0g, 390mmol)을 8-12℃에서 30분에 걸쳐 첨가했다. 완전히 첨가된 후 반응 혼합물을 8-12℃에서 1시간 동안 교반한 후 30분 내에 20-25℃까지 가온하고 20-25℃에서 19시간 동안 교반했다. GC 분석은 13.7면적% 미반응 출발 물질(사이클로헥세인카복실산)이 존재함을 지시했다.
반응 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 H2O(400mL)를 0-15℃에서 5분 내에 첨가했다. 휘발성 성분(THF, 헥세인 등)을 45℃/400-100mbar에서 증류했다. 잔여 염기성 수용액을 헥세인(240mL)으로 세척하고 HCl 37% (38mL)을 10-15℃에서 첨가하여 산성화했다. 산성 수용액을 톨루엔(240mL)으로 추출했다. 유기 상을 H2O(240mL)로 세척하고 진공 중에서 농축했다.
잔사를 톨루엔(220mL)에 용해시키고 조질 생성물을 갖는 용액을 7% 수성 중탄산나트륨으로 2회(각각 150mL), 5% NaCl(55mL)로 1회 추출했다. 유기 상을 진공 중에서 농축하여 내부 표준을 갖는 GC에 따른 88.5%의 함량을 갖는 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 45.2g(65.6% 수율)을 수득했다. 톨루엔 함량은 5.3%, 사이클로헥세인카복실산 함량은 4.3%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 17: 0.1Eq의 다이에틸아민, 1.1Eq.의 BuLi, 1.2Eq.의 1-브로모-2-에틸뷰테인 및 3시간의 BuLi 투여 시간을 사용한 CHCA Na염의 알킬화. 7% 중탄산나트륨 또는 7% 인산나트륨(인산으로 pH=8.5로 설정)으로 추출 정제함
CHCA Na염(45.0g, 300mmol)을 아르곤하에 THF(420mL) 중에 현탁시켰다. DEA(2.2g, 30mmol)를 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(206mL, 330mmol)을 20-25℃에서 3시간에 걸쳐 첨가했다. BuLi를 완전히 첨가한 후 반응 혼합물을 20-25℃에서 추가로 90분 동안 교반한 후, 10℃로 냉각하고 1-브로모-2-에틸뷰테인(60.0g, 360mmol)을 8-12℃에서 30분에 걸쳐 첨가했다. 완전히 첨가된 후 반응 혼합물을 8-12℃에서 1시간 동안 교반한 후, 30분 내에 20-25℃까지 가온하고 20-25℃에서 19시간 동안 교반했다. GC 분석은 18.4면적% 미반응 출발 물질 (사이클로헥세인카복실산)이 존재함을 지시했다.
반응 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 H2O(400mL)를 0-15℃에서 5분 내에 첨가했다. 휘발성 성분(THF, 헥세인 등)을 45℃/400-100mbar에서 증류했다. 잔여 염기성 수용액을 TBME(240mL)로 세척하여 3층 시스템을 얻었다. 아래의 2층을 10-15℃에서 HCl 37%(38mL)를 첨가하여 산성화했다. 산성 수용액을 톨루엔(240mL)으로 추출했다. 유기 상을 H2O(240mL)로 세척하고 진공 중에서 농축했다. 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 66.4% 및 사이클로헥세인카복실산 27.3%를 함유하는 잔사(50.4g)를 2개의 동등한 부분으로 나누었다.
조질 잔사 25.2g을 톨루엔(110mL)에 용해시켰다. 이어서, 톨루엔 용액을 7% 수성 중탄산나트륨으로 3회(각각 75mL), H2O로 1회(50mL) 추출했다. 유기 상을 진공 중에서 농축하여 내부 표준을 갖는 GC에 따른 함량 93.9%의 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 17.5g(52.0% 수율)을 수득했다. 톨루엔 함량은 3.8%, 사이 클로헥세인카복실산 함량은 0.33%인 것으로 밝혀졌다.
조질 잔사의 두번째 부분(25.2g)을 톨루엔 110mL에 용해시켰다. 이어서, 톨루엔 용액을 7% 수성 인산나트륨(H3PO4로 pH=8.5로 설정함)로 2회(각각 75mL) 추출했다. 유기 상을 진공 중에서 농축하여 내부 표준을 갖는 GC에 따른 함량 83.5%의 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 20.0g(52.8% 수율)을 수득했다. 톨루엔 함량은 3.0%, 사이클로헥세인카복실산 함량은 10.6%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 18: 0.1Eq.의 다이에틸아민, 1.2Eq.의 BuLi, 1.2Eq.의 1-브로모-2-에틸뷰테인 및 3.5시간의 BuLi 투여 시간을 사용한 CHCA Na염의 알킬화. BuLi의 첨가는 35℃에서 수행됨.
CHCA Na염(45.0g, 300mmol)을 아르곤하에 THF(420mL) 중에 현탁시켰다. DEA(2.2g, 30mmol)을 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(225mL, 360mmol)을 35℃에서 3.5시간에 걸쳐 첨가했다. BuLi를 완전히 첨가한 후 반응 혼합물을 35℃에서 추가로 90분 동안 교반한 후, 10℃로 냉각하고 1-브로모-2-에틸뷰테인(60.0g, 360mmol)을 8-12℃에서 30분에 걸쳐 첨가했다. 완전히 첨가된 후 반응 혼합물을 8-12℃에서 1시간 동안 교반한 후, 30분 내에 20-25℃까지 가온하고 20-25℃에서 19시간 동안 교반했다. GC 분석은 12.7면적% 미반응 출발 물질(사이클로헥세인카복실산)이 존재함을 지시했다.
반응 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 H2O(400mL)를 0-15℃에서 5분 내에 첨가했 다. 휘발성 성분(THF, 헥세인 등)을 45℃/400-100mbar에서 증류했다. 잔여 염기성 수용액을 헥세인(240mL 및 120mL)로 세척하고 HCl 37%(38mL)를 10-15℃에서 첨가하여 산성화했다. 산성 수용액을 톨루엔(240mL)으로 추출했다. 유기 상을 H2O(240mL)로 세척했다.
조질 생성물을 갖는 톨루엔 용액(83.7면적% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 및 15.2면적% 사이클로헥세인카복실산)을 7% 수성 중탄산나트륨(28% NaOH를 첨가하여 pH=9로 설정함)으로 3회(각각 150mL), 1N HCl(100mL)로 1회 추출했다. 유기 상을 진공 중에서 농축하여 내부 표준을 갖는 GC에 따른 95.3%의 함량을 갖는 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 46.5g(69.6% 수율)을 수득했다. 톨루엔 함량은 3.9%, 사이클로헥세인카복실산 함량은 <0.10%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 19: 다이에틸아민 0.1 Eq., BuLi 1.2 Eq., 1-브로모-2-에틸뷰테인 1.2 Eq. 및 BuLi 투여 시간 3시간에서의 CHCA Na염의 알킬화. BuLi의 첨가는 30℃ 및 2가음이온 용액의 3시간 교반에서 수행됨.
CHCA Na염(45.0g, 300mmol)을 아르곤하에 THF(420mL) 중에 현탁시켰다. DEA(2.2g, 30mmol)를 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(225mL, 360mmol)을 30℃에서 3시간에 걸쳐 첨가했다. BuLi를 완전히 첨가한 후 반응 혼합물을 30℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 후, 10℃로 냉각하고 1-브로모-2-에틸뷰테인(60.0g, 360mmol)을 8-12℃에서 30분에 걸쳐 첨가했다. 완전히 첨가된 후 반 응 혼합물을 8-12℃에서 1시간 동안 교반한 후, 30분 내에 20-25℃까지 가온하고 20-25℃에서 17시간 동안 교반했다. GC 분석은 17.4면적% 미반응 출발 물질(사이클로헥세인카복실산)이 존재함을 지시했다.
반응 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 H2O(400mL)를 0-15℃에서 5분내에 첨가했다. 휘발성 성분(THF, 헥세인 등)을 45℃/400-100mbar에서 증류했다. 잔여 염기성 수용액을 헥세인(240mL 및 120mL)으로 세척하고 HCl 37%(38mL)를 10-15℃에서 첨가하여 산성화했다. 산성 수용액을 톨루엔(240mL)으로 추출했다. 유기 상을 H2O(240mL)로 세척했다.
조질 생성물을 갖는 톨루엔 용액(77.8면적% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 및 21.5 면적% 사이클로헥세인카복실산)을 7% 수성 중탄산나트륨(28% NaOH를 첨가하여 pH=9로 설정함)으로 3회(각각 150mL), 1N HCl로 1회(50mL) 추출했다. 유기 상을 진공 중에서 농축하여 내부 표준을 갖는 GC에 따른 95.8%의 함량을 갖는 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 41.4g(62.3% 수율)을 수득했다. 톨루엔 함량은 3.0%, 사이클로헥세인카복실산 함량은 <0.10%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 20: 실시예 14에서와 같으나 3시간의 BuLi 투여 시간 및 2.5M BuLi을 사용한 CHCA Na염의 알킬화
CHCA Na염(45.0g, 300mmol)을 아르곤하에 THF(420mL) 중에 현탁시켰다. DEA(2.2g, 30mmol)를 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 2.5M BuLi(144mL, 360mmol)를 3시간에 걸쳐 20-25℃에서 첨가했다. BuLi를 완전히 첨가한 후 반응 혼합물을 20-25℃에서 추가로 90분 동안 교반한 후, 10℃로 냉각하고 1-브로모-2-에틸뷰테인(60.0g, 360mmol)을 8-12℃에서 30분에 걸쳐 첨가했다. 완전히 첨가된 후 반응 혼합물을 10-12℃에서 추가로 60분 동안 교반한 후 30분 내에 20-25℃까지 가온하고 20-25℃에서 18.5시간 동안 교반했다. GC 분석은 19.9면적% 미반응 출발 물질(사이클로헥세인카복실산)이 존재함을 지시했다.
반응 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 H2O(400mL)를 0-15℃에서 10-20분 내에 첨가했다. 휘발성 성분(THF, 헥세인 등)을 45℃/400-100mbar에서 증류했다. 잔여 염기성 수용액을 헥세인(240 및 120mL)으로 2회 세척하고 HCl 37%(38mL)를 0-15℃에서 첨가하여 산성화했다. 산성 수용액을 톨루엔(240mL)으로 추출하고 유기 상을 H2O(240mL)로 세척했다.
조질 생성물을 갖는 톨루엔 용액(73.7면적% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 및 25.7 면적% 사이클로헥세인카복실산)을 7% 수성 중탄산나트륨(28% NaOH를 첨가하여 pH=9로 설정함)으로 3회(각각 150mL), HCl 0.5N(50mL)로 1회 추출했다. 유기 상을 진공 중에서 농축하여 내부 표준을 갖는 GC에 따른 98.4%의 함량을 갖는 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 35.4g(54.6% 수율)을 수득했다. 톨루엔 함량은 1.7%, 사이클로헥세인카복실산 함량은 0.11%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 21: DEA(0.1eq)의 존재하에 알킬화제로서 톨루엔-4-설폰산 2-에틸-뷰 틸 에스터를 사용한 CHCA Na염의 알킬화
CHCA Na염(3.0g, 20mmol)을 아르곤하에 THF(37.5mL) 중에 현탁시켰다. DEA(146mg, 2mmol)를 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(15mL, 24mmol)을 3시간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 첨가했다. BuLi을 완전히 첨가한 후 RT에서 1.5시간 동안 계속 교반했다. THF(13mL) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-에틸-뷰틸 에스터(6.66g, 26mmol)를 오렌지색의 약간 탁한 반응 혼합물에 10℃에서 30분에 걸쳐 적가했다. 1시간 후 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다.
반응 혼합물을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 방식으로 워크업하여 57% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 및 29.5% 출발 물질의 함량을 갖는 조질 생성물 3.2g을 수득했다.
조질 생성물을 TBME(30mL)에 용해시키고 7% 수성 중탄산나트륨(2 x 30mL)으로 추출했다. 수성 상을 TBME(40mL)로 추출했다. 유기 상을 묽은 염수(50mL)로 세척하고, 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축했다. 이 추출 절차를 반복하여 내부 표준을 갖는 GC에 따른 87.7%의 함량을 갖는 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산 1.79g(37%)을 수득했다. 사이클로헥세인카복실산 함량은 <0.1%인 것으로 밝혀졌다.
실시예 22: 2급 아민으로서 모폴린의 존재하의 CHCA Na염의 알킬화
CHCA Na염(3.0g, 20mmol)을 아르곤하에 THF(37.5mL) 중에 현탁시켰다. 모폴 린(174mg, 2mmol)을 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(15mL, 24mmol)을 3시간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 첨가했다. BuLi을 완전히 첨가한 후 RT에서 1.5시간 동안 계속 교반했다. THF(13mL) 중의 1-브로모-2-에틸뷰테인(4.29g, 26mmol)을 오렌지색의 약간 탁한 반응 혼합물에 10℃에서 30분에 걸쳐 적하했다. 1시간 후 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다.
반응 혼합물을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 방식으로 워크업하여 20.5% 사이클로헥세인카복실산 및 74.5% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 함량을 가져 수율 73%에 대응하는 조질 생성물 4.16g을 수득했다.
실시예 23: 2급 아민으로서 피롤리딘의 존재하의 CHCA Na염의 알킬화
CHCA Na염(3.0g, 20mmol)을 아르곤하에 THF(37.5mL) 중에 현탁시켰다. 피롤리딘(142mg, 2mmol)을 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(15mL, 24mmol)을 3시간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 첨가했다. BuLi을 완전히 첨가한 후 RT에서 1.5시간 동안 계속 교반했다. THF(13mL) 중의 1-브로모-2-에틸뷰테인(4.29g, 26mmol)을 오렌지색의 약간 탁한 반응 혼합물에 10℃에서 30분에 걸쳐 적가했다. 1시간 후 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다.
반응 혼합물을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 방식으로 워크업하여 30% 사이클로헥세인카복실산 및 65.1% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 함량을 가져 수율 60%에 대응하는 조질 생성물 3.92g을 수득했다.
실시예 24: 2급 아민으로서 4-메틸피페리딘의 존재하의 CHCA Na염의 알킬화
CHCA Na염(3.0g, 20mmol)을 아르곤하에 THF(37.5mL) 중에 현탁시켰다. 4-메틸피페리딘(198mg, 2mmol)을 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.6M BuLi(15mL, 24mmol)을 3시간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 첨가했다. BuLi을 완전히 첨가한 후 RT에서 1.5시간 동안 계속 교반했다. THF(13mL) 중의 1-브로모-2-에틸뷰테인(4.29g, 26mmol)을 오렌지색의 약간 탁한 반응 혼합물에 10℃에서 30분에 걸쳐 적가했다. 1시간 후 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다.
반응 혼합물을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 방식으로 워크업하여 28.8% 사이클로헥세인카복실산 및 69.6% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 함량을 가져 수율 61%에 대응하는 조질 생성물 3.73g을 수득했다.
실시예 25: 시약으로서 페닐리튬을 사용한 CHCA Na염의 알킬화
CHCA Na염(3.0g, 20mmol)을 아르곤하에 THF(37mL) 중에 현탁시켰다. DEA(146mg, 2mmol)를 교반된 혼합물에 첨가한 후 헥세인 중의 1.9M PhLi(12.6mL, 24mmol)을 3시간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 첨가했다. PhLi을 완전히 첨가한 후 RT에서 1.5시간 동안 계속 교반했다. THF(13mL) 중의 1-브로모-2-에틸뷰테인(4.29g, 26mmol)을 약간 탁한 반응 혼합물에 10℃에서 30분에 걸쳐 적하했다. 1 시간 후 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반했다.
반응 혼합물을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 방식으로 워크업하여 36.4% 사이클로헥세인카복실산 및 60.7% 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 함량을 가져 수율 51%에 대응하는 조질 생성물 3.59g을 수득했다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 제조방법으로서,
    화학식 II의 사이클로헥세인카복실산 유도체를 2급 아민 및 (C1-C6)알킬리튬, (C3-C6)사이클로알킬리튬 또는 페닐리튬의 존재하에 알킬화제와 반응시키는 것을 포함하는 제조방법:
    [화학식 I]
    Figure 112009036836111-PCT00009
    [화학식 II]
    Figure 112009036836111-PCT00010
    상기 식에서, Y는 알칼리 금속이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 제 조방법:
    a) 화학식 II의 사이클로헥세인카복실산 유도체를 2급 아민 및 (C1-C6)알킬리튬, (C3-C6)사이클로알킬리튬 또는 페닐리튬의 존재하에 알킬화제로 알킬화시키는 단계, 및
    b) 화학식 I의 화합물을 pH 7.5 내지 11 범위의 수용액의 존재하에 추출로 정제하는 단계
    [화학식 I]
    Figure 112009036836111-PCT00011
    [화학식 II]
    Figure 112009036836111-PCT00012
    상기 식에서, Y는 알칼리 금속이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    사이클로헥세인카복실산을 염기성 알칼리 금속 화합물과 반응시켜 화학식 II의 사 이클로헥세인카복실산 나트륨염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 제조방법:
    [화학식 II]
    Figure 112009036836111-PCT00013
    상기 식에서, Y는 알칼리 금속이다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    먼저 (C1-C6)알킬리튬, (C3-C6)사이클로알킬리튬 또는 페닐리튬을 2급 아민의 존재하에 화학식 II의 사이클로헥세인카복실산 알칼리염에 첨가한 후, 알킬화제를 첨가하는 제조방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    알킬화 후 및 추출 전에 여분의 (C1-C6)알킬리튬을 첨가하는 것을 추가로 포함하는 제조방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    알킬화 단계가 유기 용매의 존재하에 수행되는 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    유기 용매가 비양성자성 용매인 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    비양성자성 용매가 테트라하이드로퓨란인 제조방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2급 아민이 촉매량으로 존재하는 제조방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2급 아민이 다이에틸아민인 제조방법.
  11. 제 3 항에 있어서,
    염기성 알칼리 금속 화합물로서 나트륨 메톡사이드를 사용하는 제조방법.
  12. 제 3 항에 있어서,
    1반응기(one-pot) 반응으로 수행되고, 염기성 알칼리 금속 화합물로서 나트륨 할라이드를 사용하는 제조방법.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물에서 알칼리 금속이 나트륨인 제조방법.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물에 대하여 0.1 내지 0.3당량의 2급 아민을 사용하는 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물에 대하여 0.1당량의 2급 아민을 사용하는 제조방법.
  16. 제 2 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    수용액이 중탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 이들의 혼합물의 용액인 제조방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    알킬화제가 1-브로모-2-에틸뷰테인인 제조방법.
  18. 제 2 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    수용액이 9의 pH를 갖는 제조방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (C1-C6)알킬리튬이 뷰틸리튬인 제조방법.
  20. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 할로젠화하여 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법:
    Figure 112009036836111-PCT00014
    상기 식에서, X는 I, Br, Cl 또는 F이다.
  21. 제 20 항에 있어서,
    화학식 IVa의 화합물을 화학식 III의 화합물로 아실화하여 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법:
    Figure 112009036836111-PCT00015
    Figure 112009036836111-PCT00016
  22. 제 21 항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물을 환원시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법:
    Figure 112009036836111-PCT00017
  23. 제 22 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물을 R4C(O)X'(여기서, X'은 I, Br, Cl 또는 F이고; R4는 C1-C8알킬이다)로 아실화하여 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법:
    Figure 112009036836111-PCT00018
  24. S-[2-([[1-(2-에틸뷰틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐]2-메틸프로페인싸이오에이트의 제조방법으로서,
    화학식 II의 사이클로헥세인카복실산 유도체를 2급 아민 및 (C1-C6)알킬리튬, (C3-C6)사이클로알킬리튬 또는 페닐리튬의 존재하에 알킬화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 제조방법:
    [화학식 I]
    Figure 112009036836111-PCT00019
    [화학식 II]
    Figure 112009036836111-PCT00020
    상기 식에서, Y는 알칼리 금속이다.
  25. 본원에 기재된 바와 같은 발명.
KR1020097012630A 2006-12-20 2007-12-10 1-(2-에틸-뷰틸)-사이클로헥세인카복실산의 제조방법 Active KR101412908B1 (ko)

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