KR20090080017A - 건조각막결막염 경감 방법 - Google Patents
건조각막결막염 경감 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 치료 유효량의 캡사이시노이드 (capsaicinoid) 화합물을 불충분하게 눈물을 생산하는 환자에게 비강 내로 투여하는, 개선된 눈물 생성 증가 방법에 관한 것이다. 국소 코르티코스테로이드 또는 국소 마취제 화합물의 비강내 제제 중 선택적인 도입은 때때로 캡사이시노이드의 비강내로의 투여에 수반될 수 있는 일시적인 비강 자통 및 작열감을 감소시키기 위해 사용된다.
건조각막결막염, 건성안, 캡사이시노이드, 시바미드, 국소 마취제, 국소 코르티코스테로이드, 비강내 투여, 눈물 생성
Description
지난 50년동안 9백만 명이나 되는 성인 미국인이 건조각막결막염 (keratoconjunctivitis sicca) 또는 건성안(dry eye)으로 불리는 질환을 앓고 있다. 건성안으로 인한 불편은 가벼운 작열감에서부터 지속적인 눈꺼풀 아래의 긁히는 느낌에 이르기까지 다양하다. 건성안은 단지 고통스럽기만 할 뿐만 아니라, 상기 질환은 안 감염증의 원인이 될 수 있으며, 또한 흐릿한 시각을 야기할 수 있다. 건성안은 충분한 눈물 생성의 불능 또는 외안에서의 염증에 의한 것으로 생각되고 있다.
건성안 치료를 위한 과거 및 현재의 시도로는 인공 누액뿐만 아니라 사이클로스포린, 안 내 염증을 감소시키는 약물을 함유하는 점안액이 포함된다. 인공 누액 및 사이클로스포린 점안액 양자 모두 빈번하게 작열감 및 자통(stinging)을 동반하는 국소 자극을 유발하고, 시각을 흐릿하게 할 수 있으며, 효과가 불충분하다. 사이클로스포린 점안액으로 치료를 받은 환자의 임상 연구에서, 사이클로스포린 점안액으로 치료를 받은 환자 중 오직 15%만이 6개월의 치료 기간 경과 후 눈물 생성에서 임의의 증가를 나타내었다. 따라서, 보다 효과적이면서, 안구 부작용 (자통 또는 흐릿한 시각 등)은 보다 적게 유발할 수 있는 건성안 치료법에 대한 실질적인 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 방법 및 조성물을 제공한다.
<발명의 요약>
눈물 생성 증가의 개량된 방법은 불충분하게 눈물을 생산하는 환자에게 치료 유효량의 캡사이시노이드(capsaicinoid) 화합물을 비강 내로 투여하는 것에 의한다. 안 질환의 치료를 위해 비강 투여 경로를 사용하는 것은 놀랍고 예상치 못한 것이었다. 발명자가 아는 한, 눈 치료 용도의 비강 제제는 지금까지 보고된 바 없다. 국소 코르티코스테로이드 또는 국소 마취제 화합물의 비강내 제제로의 선택적인 도입은 때때로 캡사이시노이드의 비강내 투여에 수반될 수 있는 일시적인 비강 자통 및 작열감을 감소시키기 위해 사용된다.
건성안으로도 알려진 건조각막결막염의 치료 방법은 비강 내 투여에 적합한 캡사이시노이드 화합물을 함유하는 유효량의 조성물을 비점막에 투여하여, 안구 눈물 생성에서의 현저한 증가 및 작열감, 자통, 시각 흐림 및 기타 건성안의 유해 증상 및 징후의 감소를 야기하는 것이다.
적합한 캡사이시노이드 화합물은 캡사이신, 시바미드(civamide), 캡사이신 및 시바미드의 아세틸화된 동족체(congenures), 또는 모든 전술된 캡사이시노이드의 염을 포함한다.
상기 캡사이시노이드 화합물은 약 0.001 중량% 내지 약 5.0 중량%의 범위 내로 조성물 중 존재한다.
비점막 투여에 적합한 조성물용 매개체(vehicle)는 용액, 현탁액, 크림, 연고, 겔 또는 점막 패치이다.
국소 마취제 또는 국소 코르티코스테로이드가 경우에 따라 캡사이시노이드로 인해 유발될 수 있는 비점막 자극을 감소시키기 위해 캡사이시노이드와 함께 포함된다. 적합한 국소 마취제는 프라목신, 리도카인, 디부카인, 프릴로카인, 그들의 염 및 관련 화합물이다. 국소 마취제는 약 0.1 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양으로 존재한다. 적합한 국소 코르티코스테로이드는 하이드로코티손, 트리암시놀론, 베타메타손, 그들의 염 및 관련 화합물을 포함한다. 상기 국소 코르티코스테로이드는 약 0.01 중량% 내지 약 2.5 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명자는 최근 건성안 환자를 치료하기 위해 사용되는 다양한 점안액에서 보고된 유해한 안구(intraocular) 부작용없이 증가된 눈물 생성(유루, lacrimation)을 유도하는 신규 방법을 발견하였다. 상기 방법은 눈 자체에 심각한 자극없이 눈물 생성을 증가시키는, 캡사이시노이드로 불리는 일군의 화학 물질의 비강내 투여로 구성된다. 본 발명자는 편두통 경감을 위한 캡사이시노이드 화합물의 복용이 놀랍게도 개체에 눈물을 증가시킨다는 연구 결과를 확인하였다.
이러한 신규 방법에서 사용되는 가장 안전하고 가장 효과적인 캡사이시노이드 중에는 본원에 참고문헌으로 도입되는 2개의 선행 미국 특허 (제5,063,060호 및 제7,244,446호)의 대상이 되는 화학물질인 시바미드(시스-8-메틸-N-바닐릴-노넨아미드)가 있다. 두통과 신경통뿐만 아니라 비 폐색을 치료하기 위한 비강내 캡사이시노이드를 사용한 다수의 임상 연구를 수행하는 과정에서, 놀랍게도 비강내로 투여된 캡사이시노이드가 눈에 대해 빈번한 국소 부작용없이 증가된 안구 내 눈물 생성을 야기한다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따라, 약 0.001 중량% 내지 약 5.0 중량%의 캡사이신, 시바미드, 또는 캡사이신 및 시바미드의 아세틸화 유도체를 함유하는 비강내 투여에 적합한 제제 (용액제, 현탁액제, 로션제, 크림제 및 겔제 등)가 캡사이시노이드 화합물의 용액제 또는 현탁액제의 점적 또는 스프레이에 의해, 뿐만 아니라 겔제, 크림제, 로션제 또는 연고제 형태로 비점막에의 도포를 통해 비강 통로에 도입된다.
전술된 방법은 눈에서의 자통 또는 흐려진 시각과 같은 불리한 안(眼) 부작용없이 증가된 눈물 생성의 효과적인 자극을 야기하지만, 다수의 개체는 비점막에서의 일시적인 작열감 또는 자통감을 경험할 것이다. 개시되는 조성물은 상기 비강내 부작용의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키기 위해 비강 투여용 캡사이시노이드 조성물에 적절량의 국소 마취제 (0.1 내지 5 중량%) 또는 국소적으로 유효한 코르티코스테로이드 (0.01 내지 2.5 중량%) 중 어느 것을 도입함으로써 개량된다. 상기 국소 마취제는 예를 들어, 리도카인, 프릴로카인, 프라목신 및 디부카인을 포함한다. 상기 국소적으로 유효한 코르티코스테로이드는 예를 들어, 하이드로코티손 및 그의 다양한 염, 트리암시놀론 및 그의 염, 및 베타메타손 및 그의 염을 포함한다.
유루(tearing)의 양을 정량적으로 측정하는 방법은 눈물을 적용하기 전 건조 필터 또는 흡수성 종이의 칭량 및 눈물 적용 후의 무게 측정에 의한다. 무게차는 분비된 눈물의 양을 제공한다.
하기 실시예는 예시적 목적으로 제공되며, 본 발명의 범위를 한정하는 의도는 아니다.
<실시예 1>
10명의 피실험자 패널 3개 그룹으로 개별적으로 분류된 30명의 정상 지원자가 1일 2회 투여되는 0.0075 중량% 시바미드 비강 스프레이, 1일 2회 투여되는 0.01 중량% 시바미드, 및 1일 1회 투여되는 0.015 중량% 시바미드의 국소 효과를 측정하는 다회 용량 14일 허용치(tolerance) 연구에 참여하였다. 1일 2회씩 시바미드를 투여받은 2개 그룹 각각에서 피실험자 10명 중 10명 (100%)이 증가된 유루(눈물 생성)을 경험하였으나, 1일 1회 0.015 중량% 시바미드를 사용한 피실험자에서는 10명 중 9명 (90%)이 증가된 유루를 경험하였다고 진술하였다.
<실시예 2>
혈관운동성 비염 (비알러지성 비염)이 있는 55명의 환자가 0.01 중량% 시바미드 비강 스프레이 또는 위약 비강 스프레이 (활성 생성물을 위한 매개체)로 환자에게 제공된 증상 완화의 2주간의 이중 맹검 위약 대조 평가에 참여하였다. 0.01% 시바미드 스프레이를 사용한 환자 중 31%가 증가된 유루를 보고하였으나, 위약 환자에서는 0%가 상기 부수적인 효과를 언급하였다.
<실시예 3>
편두통이 있는 34명의 환자가 두통 완화를 위해 0.025 중량% 캡사이신 크림을 비점막에 도포하였다. 환자 중 73%가 0.025% 캡사이신 크림 투여 4시간 후 두통이 일부 완화된 것을 진술하였다. 이들 환자 중 44%는 부수적인 효과로서 증가 된 유루를 보고하였다.
<실시예 4>
간헐적인 군발성 두통 (일반적으로 4 내지 24주 연속 발생하여 일어나는 혈관운동성 두통의 중증 형태)이 있는 28명의 환자에게 1주 동안 1일 1회 투여된 0.025 중량% 시바미드 점비액을 사용한 연구에서, 매개체 대조군을 투여받은 10명의 환자 중 0명 (0%)과 대비하여 시바미드 점비액을 투여받은 18명의 환자 중 9명 (50%)에서 유루가 증가하였다.
<실시예 5>
0.01 중량% 시바미드 비강 스프레이 또는 비활성 대조군 (10% NaCl) 중 어느 하나를 1일 2회 투여받은 112명의 간헐적인 군발성 두통 환자 중, 시바미드 스프레이를 투여받은 환자 36명 (51%) 및 대조군을 투여받은 환자 3명 (7%)이 증가된 유루를 보고하였다.
<실시예 6>
편두통 질환이 있는 2명의 환자에게 편두통의 단시간 완화를 위해 0.025 중량% 캡사이신 크림을 비강내로 투여하였다. 2명 모두 캡사이신 크림 투여 30분 이내에 증가된 유루를 보고하였다.
<실시예 7>
캡사이신 화합물에 의해 유발되는 초기 비강 자극성 반응을 감소시키기 위해 낮은 용량의 각종 국소 마취제 (프라목신, 리도카인, 디부카인, 프릴로카인, 그들의 염 및 관련 화합물 0.1 중량% 내지 5.0 중량%), 또는 국소 코르티코스테로이드 (하이드로코티손, 트리암시놀론, 베타메타손, 그들의 염 및 관련 화합물을 포함, 0.01 중량% 내지 2.5 중량%)가 있는 시바미드 비강 스프레이 제제를 제조할 수 있다.
전술된 것은 본 발명의 바람직한 실시태양을 기술한 것이며, 첨부된 청구항에 기재된 바와 같이 본 발명의 사상 및 범위를 이탈하지 않는 다양한 변형이 본원에서 이루어질 수 있다는 점이 당업자에게 명백할 것이다.
Claims (18)
- 비점막으로의 비강내 투여에 적합한 캡사이시노이드 화합물을 포함하는 유효량의 조성물의 건조각막결막염 치료를 위한 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 캡사이시노이드 화합물이 캡사이신, 시바미드, 캡사이신 및 시바미드의 아세틸화된 동족체, 및 모든 전술된 캡사이시노이드의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제2항에 있어서, 상기 캡사이시노이드 화합물이 조성물 중 약 0.001 중량% 내지 약 5.0 중량%의 범위 내로 존재하는 것인 용도.
- 제1항에 있어서, 비점막 투여에 적합한 조성물용 매개체(vehicle)를 추가로 포함하고, 상기 매개체가 용액, 현탁액, 크림, 연고, 겔 또는 점막 패치로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제2항에 있어서, 국소 마취제 또는 국소 코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 것인 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 국소 마취제가 프라목신, 리도카인, 디부카인, 프릴로 카인, 그들의 염 및 본질적으로 동일한 작용의 화합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제6항에 있어서, 상기 국소 마취제가 약 0.1 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 국소 코르티코스테로이드가 하이드로코티손, 트리암시놀론, 베타메타손, 그들의 염 및 관련 화합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제8항에 있어서, 상기 국소 코르티코스테로이드가 약 0.01 중량% 내지 약 2.5 중량%의 양으로 존재하는 것인 용도.
- 비점막으로의 비강내 투여에 적합한, 캡사이시노이드 화합물을 포함하는 유효량의 조성물 투여에 의한 건조각막결막염의 치료 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 캡사이시노이드 화합물이 캡사이신, 시바미드, 캡사이신 및 시바미드의 아세틸화된 동족체, 및 모든 전술된 캡사이시노이드의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 캡사이시노이드 화합물이 조성물 중 약 0.001 중량% 내지 약 5.0 중량%의 범위 내로 존재하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 비점막 투여에 적합한 조성물용 매개체를 추가로 포함하고, 상기 매개체가 용액, 현탁액, 크림, 연고, 겔 또는 점막 패치로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 국소 마취제 또는 국소 코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 국소 마취제가 프라목신, 리도카인, 디부카인, 프릴로카인, 그들의 염 및 본질적으로 동일한 작용의 화합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 국소 마취제가 약 0.1 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 국소 코르티코스테로이드가 하이드로코티손, 트리암시놀론, 베타메타손, 그들의 염 및 관련 화합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 국소 코르티코스테로이드가 약 0.01 중량% 내지 약 2.5 중량%의 양으로 존재하는 것인 방법.
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