KR20090079916A

KR20090079916A - 저 투여량의 스탄소포르핀을 이용한 유아 고빌리루빈혈증의 치료

Info

Publication number: KR20090079916A
Application number: KR1020097009043A
Authority: KR
Inventors: 벤자민 레빈슨; 시몬 툴로치
Original assignee: 인파케어 파마슈티칼 코포레이션
Priority date: 2006-10-04
Filing date: 2007-10-04
Publication date: 2009-07-22
Also published as: JP2010505854A; EA200970345A1; WO2008045378A3; IL197839A0; MX2009003532A; US20080113955A1; WO2008045378A2; BRPI0717774A2; CN101631554A; EP2076273A2; CA2664934A1; AU2007307112A1; NO20091580L

Abstract

스탄소포르핀을 사용하여 유아 고빌리루빈혈증을 치료하는 방법이 개시된다. 본 발명의 방법은 치료적 투여에서 이점을 제공하면서, 종래 유효한 것으로 간주된 용량보다 더 낮은 용량의 스탄소포르핀으로 다양한 환자 개체군의 치료를 가능케 한다.

Description

저 투여량의 스탄소포르핀을 이용한 유아 고빌리루빈혈증의 치료{TREATMENT OF INFANT HYPERBILIRUBINEMIA USING LOW DOSAGES OF STANNSOPORFIN}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2006년 10월 4일자로 출원된, 미국 가특허출원 제60/849,641호에 대하여 우선권을 주장한다. 상기 특허출원의 내용은 이의 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 통합된다.

본 발명은 효험이 있는 것으로 종래 간주된 것 보다 현저하게 더 낮은 약물 용량으로 스탄소포르핀(주석(IV) 메소포르피린 IX 디클로라이드)을 사용하여 유아 고빌리루빈혈증을 치료하는 방법과 관련이 있다.

유아 고빌리루빈혈증(유아 황달 또는 신생아 고빌리루빈혈증으로도 공지됨)은 간이 빌리루빈과 컨주게이션될 수 없어 상기 빌리루빈이 이의 형성되는 속도와 같은 속도로 분비될 수 있는 경우, 신생아에서 발생한다. 빌리루빈은 태어났을 때 태아 헤모글로빈에서 성인 헤모글로빈으로 생리학적 전환의 일부분으로서 헴의 방출로부터 생겨난다. 효소 헴산화효소는 헴을 빌리버딘(biliverdin)으로 산화시킨다; 효소 빌리버딘 환원효소는 이후 빌리버딘을 빌리루빈으로 환원시킨다. 높은 혈청 수준에서 빌리루빈은 신경독성 물질이다. 성인 사람에서, 간은 빠르게 빌리 루빈을 컨주게이션된, 분비가능한 형태로 전환시킨다. 그러나, 신생아 사람에서, 간은 여전히 발달중이고, 간에 의한 흡수 및 컨주게이션은 성인에서 만큼 효율적이지 못한다. 또한, 용혈이 성인에서 보다 훨씬 더 월등한 속도로 일어날 수 있다. 이러한 인자들 모두는 유아에서 과도한 빌리루빈을 야기시킬 수 있다. 일부 유아의 경우, 높은 혈청 수준의 빌리루빈은 해로운 생리학적 결과를 초래할 수 있다. 빌리루빈은 노란색이며, 과도한 빌리루빈을 지닌 유아는 황달끼가 있는 것으로 보이는데, 이들의 피부는 노란색 색조를 띠고 이들의 눈은 흰색 색조를 띤다.

빌리루빈의 혈청 수준이 매우 증가된 유아는 핵황달(kernicterus) 발병의 위험이 있고, 드물지만 잠재적으로 일생 지속되는 심각한 장애와 합병증, 예컨대, 아테토시스(athetosis), 청력상실, 시력 문제, 및 치아 문제를 초래할 수 있는 파괴적인 시경학적 장애가 발병될 위험이 있다. (다음을 참조하라: Centers for Disease Control and Prevention World-Wide-Web.cdc.gov/ncbddd/dd/kernicterus.htm.) 따라서, 유아는 태어난 후 주의깊게 모니터링되어야 하며, 유아의 빌리루빈 수준이 과도한 경우, 치료적 개입이 개시되어야 한다. 미국소아과학회(American Academy of Pediatrics)는 신생아의 고빌리루빈혈증을 평가하고 위험에 처한 신생아를 치료하기 위한 임상 수행 지침을 발표하였다[다음 문헌을 참조하라: Pediatrics 114:297-316 (2004)]. 헬스-케어 비용이 미국에서 증가함에 따라, 건강한 신생아와 이들의 모친은 빨리 퇴원하고 있며, 때때로 태어난 후 24시간 내지 48시간 정도에 급히 퇴원하고 있는 것으로 추정된다. 그러나, 이러한 실태는, 사실상 선진국에서 사라진, 핵황달 케이스의 증가에 기여 할 수 있다[다음 문헌을 참조하라: Hansen TWR, Acta Paediatr. 89:1155-1157 (2000)]. 조기 퇴원은 유아에서의 황달 및 고빌리루빈혈증의 검출을 지연시킬 수 있기 때문에, 효과적인 고빌리루빈혈증 치료 수단이 급속하게 요망되고 있다. 또한 성인에서 용인될 수 있는 부작용이 신생아에서 완전하게 용인되지 못할 수 있기 때문에, 신생아의 독특한 의학적 상태는 임의의 치료 수단이 가능한한 안전할 것을 요구한다.

고빌리루빈혈증에 대한 현재 승인되어 있으며 흔히 사용되는 치료법은 광요법(phototherapy) 및 교환수혈(exchange transfusion)을 포함한다. 광요법은 신생아에게 430 내지 490nm 범위의 빛(청광)을 조사하는 단계를 포함한다. 광은 빌리루빈을 루미루빈과 광빌리루빈으로 전환시키고, 상기 루미루빈과 광빌리루빈은 더 용이하게 유아에 의해 배설되고, 그에 따라 빌리루빈 수준의 감소가 초래될 수 잇다.

극심한 케이스에서, 광요법은 빌리루빈 수준을 감소시키는데 불충분하며, 교환 수혈이 수행되어야 한다. 교환 수혈은 유아 혈액 부피의 점진적 제거 및 낮은 빌리루빈 수준을 지니는 혈액으로의 대체에 의해 혈청 빌리루빈을 감소시키는 의료적 절차이다. 이 절차는 특정한 위험을 수반한다; 사망(교환 수혈 1000명당 약 3명 정도)이 보고되었을 뿐만 아니라, 심 부정맥, 및 합병증(예컨대, 혈전증 및 혈관경련)이 교환 수혈 20명 중 1명꼴로 발생할 수 있다[참조: Pediatrics 1 14:297-316 (2004)].

따라서, 교환 수혈에 대한 안전하고 효과적인 대안이 선진국에서 상당한 이 익을 제공할 것이다. 또한, 개발도상국에서, 광요법 및 교환 수혈은 용이하게 이용될 수 없을 수 있다.

스탄소포르핀, 또는 주석(IV) 메소포르피린 IX 디클로라이드는 효소 헴 산화효소의 억제제이다. 스탄소포르핀은 유아 고빌리루빈혈증에성의 치료적 용도가 제안되었다(미국 특허 제4,657,902호; 미국 특허 제4,668,670호; WO 94/28906호). 스탄소포르핀의 합성은 미국 특허 제6,818,763호, 미국 특허 출원 제2004/0210048호, 미국 공개 특허 제 2006/0222668호, 미국 가특허 출원 제60/849,641호(2006년 10월 4일 출원), 미국 가특허 출원 제60/904,601호(2007년 2월 28일 출원), 미국 특허 출원 제________호(대리인 문서관리 번호 606952000100)(2007년 10월 4일에 출원), 및 국제 (특허 협력 조약) 출원 제________호(대리인 문서관리 번호 606952000140)(2007년 10월 4일에 출원)에 개시되어 있다. 스탄소포르핀을 사용하는 추가 방법은 미국 특허 제4,692,440호(헴 분비 속도를 증가시키기 위해), WO 89/02269호(암 치료제의 독성을 중화시키기 위해), 미국 특허 제4,782,049호(건선을 치료하기 위해) 및 기타 공개문헌에 개시되어 있다.

다양한 투여량의 스탄소포르핀이 제안되었으며 상이한 유아 (및 성인) 개체군에서 연구되었다. 임신초기(pre-term)(미숙) 유아에서 생시체중 ㎏당 1 μmol 내지 6 μmol/㎏ 생시체중(0.75 ㎎/㎏ 생시체중 내지 4.5 ㎎/㎏ 생시체중) 범위의 스탄소포르핀 용량은 발라에스 등[Valaes et al., Pediatrics 93:1-11 (1994)]에 의해 연구되었다. 그리스에서의 연구는 6 μmol/㎏ 생시체중(4.5 ㎎/㎏ 생시체중)의 단일 용량의 스탄소포르핀이 황달을 앓고 있는 유아에서의 광요법에 대한 요구 를 피할 수 있도록 할 수 있음을 보여주었다[참조: Kappas et al., Pediatrics, 95:468- 474 (1995)].

스탄소포르핀이 종래 사용된 용량 보다 훨씬 더 낮은 용량으로 유아에서 치료학적으로 적용될 수 있고, 의사들이 신생아에게 임의의 약품을 투여하는 것을 꺼려하는 것은 당연하기 때문에, 현저하게 스탄소포르핀 요법의 유용성을 향상시킬 진전(development) 및 투여량에서의 감소는 종종 합병증의 감소와 연관이 있다는 것이 본 발명자들에 의해 이제 제시된다. 스탄소포르핀은 또한 일단 초기 요법이 중단된 경우, 추가의 광요법 또는 교환 수혈에 대한 요구를 막는 이점을 제공한다. 이러한 추가 요구는 "반동성(rebound)" 고빌리루빈혈증으로 명명되며, 용혈성 질환을 앓고 있는 약 20%의 아기에서 발견된다.

본 발명의 교시

본 발명은, 특정 양상에서, 고빌리루빈혈증을 치료하는데 효과적인 것으로 종래 제시된 투여량보다 현저하게 더 낮은 투여량으로 스탄소포르핀을 사용하는 것을 포함하는데, 여기서 상기 현저하게 더 낮은 투여량은 치료학적으로 효과적이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 혈청 빌리루빈 수준을 감소시키기 위해 저용량의 스탄소포르핀의 투여를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 교환 수혈에 대한 요구를 줄이기 위해 유아에게 저용량의 스탄소포르핀의 투여를 포함한다.

한 구체예에서, 본 발명은 고빌리루빈혈증을 치료하기 위해 유아에게 비교적 저용량의 스탄소포르핀을 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 사용된 투여량은 0.75 ㎎/㎏ 생시체중(birthweight), 또는 약 0.75 ㎎/㎏ 생시체중(1.0 μmol/㎏ 생시체중 또는 약 1.0 μmol/㎏ 생시체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 1.0 ㎎/㎏ 생시체중, 또는 약 1.0 ㎎/㎏ 생시체중(1.33 μmol/㎏ 생시체중 또는 약 1.33 μmol/㎏ 생시체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 1.25 ㎎/㎏ 생시체중, 또는 약 1.25 ㎎/㎏ 생시체중(1.67 μmol/㎏ 생시체중 또는 약 1.67 μmol/㎏ 생시체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 1.5 ㎎/㎏ 생시체중, 또는 약 1.5 ㎎/㎏ 생시체중(2.0 μmol/㎏ 생시체중 또는 약 2.0 μmol/㎏ 생시체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 1.75 ㎎/㎏ 생시체중, 또는 약 1.75 ㎎/㎏ 생시체중(2.33 μmol/㎏ 생시체중 또는 약 2.33 μmol/㎏ 생시체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 2.0 ㎎/㎏ 생시체중, 또는 약 2.0 ㎎/㎏ 생시체중(2.67 μmol/㎏ 생시체중 또는 약 2.67 μmol/㎏ 생시체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 2.25 ㎎/㎏ 생시체중, 또는 약 2.25 ㎎/㎏ 생시체중(3.0 μmol/㎏ 생시체중 또는 약 3.0 μmol/㎏ 생시체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 2.5 ㎎/㎏ 생시체중, 또는 약 2.5 ㎎/㎏ 생시체중(3.33 μmol/㎏ 생시체중 또는 약 3.33 μmol/㎏ 생시체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 2.75 ㎎/㎏ 생시체중, 또는 약 2.75 ㎎/㎏ 생시체중 (3.67 μmol/㎏ 생시체중 또는 약 3.67 μmol/㎏ 생시체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 3.0 ㎎/㎏ 생시체중, 또는 약 3.0 ㎎/㎏ 생시체중(4.0 μmol/㎏ 생시체중 또는 약 4.0 μmol/㎏ 생시체중)이다.

한 구체예에서, 본 발명은 고빌리루빈혈증을 치료하기 위해 유아에게 비교적 저용량의 스탄소포르핀을 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 사용된 투여량 은 0.75 ㎎/㎏ 체중, 또는 약 0.75 ㎎/㎏ 체중 (1.0 μmol/㎏ 체중 또는 약 1.0 μmol/㎏ 체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 1.0 ㎎/㎏ 체중, 또는 약 1.0 ㎎/㎏ 체중(1.33 μmol/㎏ 체중 또는 약 1.33 μmol/㎏ 체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 1.25 ㎎/㎏ 체중, 또는 약 1.25 ㎎/㎏ 체중(1.67 μmol/㎏ 체중 또는 약 1.67 μmol/㎏ 체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 1.5 ㎎/㎏ 체중, 또는 약 1.5 ㎎/㎏ 체중(2.0 μmol/㎏ 체중 또는 약 2.0 μmol/㎏ 체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 1.75 ㎎/㎏ 체중, 또는 약 1.75 ㎎/㎏ 체중(2.33 μmol/㎏ 체중 또는 약 2.33 μmol/㎏ 체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 2.0 ㎎/㎏ 체중, 또는 약 2.0 ㎎/㎏ 체중(2.67 μmol/㎏ 체중 또는 약 2.67 μmol/㎏ 체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 2.25 ㎎/㎏ 체중, 또는 약 2.25 ㎎/㎏ 체중(3.0 μmol/㎏ 체중 또는 약 3.0 μmol/㎏ 체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 2.5 ㎎/㎏ 체중, 또는 약 2.5 ㎎/㎏ 체중(3.33 μmol/㎏ 체중 또는 약 3.33 μmol/㎏ 체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 2.75 ㎎/㎏ 체중, 또는 약 2.75 ㎎/㎏ 체중(3.67 μmol/㎏ 체중 또는 약 3.67 μmol/㎏ 체중)이다. 또 다른 구체예에서, 사용된 투여량은 3.0 ㎎/㎏ 체중, 또는 약 3.0 ㎎/㎏ 체중(4.0 μmol/㎏ 체중 또는 약 4.0 μmol/㎏ 체중)이다.

또 다른 구체예에서, 저용량은 약 0.75 내지 3.0 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 0.75 내지 2.75 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 0.75 내지 2.5 ㎎/㎏ 생시체중의 범 위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 0.75 내지 2.25 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.0 내지 2.25 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.0 내지 2.0 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.25 내지 2.0 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.25 내지 1.75 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.25 내지 1.5 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.5 내지 1.75 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다.

또 다른 구체예에서, 저용량은 약 0.75 내지 3.0 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.0 내지 3.0 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.25 내지 3.0 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.5 내지 3.0 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.75 내지 3.0 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 2.0 내지 3.0 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 2.25 내지 3.0 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 2.55 내지 3.0 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 2.75 내지 3.0 ㎎/㎏ 생시체중의 범위 이내이다.

또 다른 구체예에서, 저용량은 약 0.75 내지 3.0 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 0.75 내지 2.75 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이 다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 0.75 내지 2.5 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 0.75 내지 2.25 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.0 내지 2.25 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.0 내지 2.0 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.25 내지 2.0 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.25 내지 1.75 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.25 내지 1.5 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.5 내지 1.75 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다.

또 다른 구체예에서, 저용량은 약 0.75 내지 3.0 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.0 내지 3.0 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.25 내지 3.0 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.5 내지 3.0 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 1.75 내지 3.0 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 2.0 내지 3.0 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 2.25 내지 3.0 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 2.55 내지 3.0 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다. 또 다른 구체예에서, 저용량은 약 2.75 내지 3.0 ㎎/㎏ 체중의 범위 이내이다.

한 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 출산임박(term) 아기에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 임신후기(near-term) 아기에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 약 35주 이상의 태중 연령(gestational age)의 아기에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 약 38주 이상의 태중 연령의 아기에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 약 39주 이상의 태중 연령의 아기에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀 약 40주 이상의 태중 연령의 아기에게 투여된다.

또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 2000그램을 초과하거나, 또는 약 2000그램을 초과하는 생시체중 또는 체중을 갖는 아기에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 2500그램을 초과하거나, 또는 약 2500그램을 초과하는 생시체중 또는 체중을 갖는 아기에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 3000그램을 초과하거나, 또는 약 3000그램을 초과하는 생시체중 또는 체중을 갖는 아기에게 투여된다.

한 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 출생시 투여되지 아니한다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 생후 약 12시간 이상 경과후 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 생후 약 18시간 이상 경과후 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 생후 약 24시간 이상 경과후 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 생후 약 30시간 이상 경과후 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 생후 약 36시간 이상 경과후 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 생후 약 42시간 이상 경과후 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 생후 약 48시간 이상 경과후 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 생후 약 60시간 이상 경과후 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 생후 약 72시간 이상 경과후 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 생후 약 96시간 이상 경과후 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 생후 약 5일 이상 경과후 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 생후 약 6일 이상 경과후 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 생후 약 7일 이상 경과후 투여된다.

한 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 출생시 투여되지 아니한다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 생후 연령 및 혈청 빌리루빈 수준이 미국소아과학회 임상 수행 지침(American Academy of Pediatrics Clinical Practice Guideline)["Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation"이라는 표제가 붙음(Pediatrics 114:297-316 (2004))]에 규정된 것과 같이 고위험 영역(high risk zone)에 유아가 처해진 경우에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 생후 연령 및 혈청 빌리루빈 수준이 앞서 언급된 미국소아과학회 임상 수행 지침에 규정된 것과 같이 고 중간 위험 영역(high intermediate risk zone)에 유아가 처해진 경우에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 생후 연령 및 혈청 빌리루빈 수준이 앞서 언급된 미국소아과학회 임상 수행 지침에 규정된 것과 같이 낮은 중간 위험 영역(low intermediate risk zone)에 유아가 처해진 경우에 투여된다.

또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 7 mg/dL 보다 높고 상기 유아의 연령이 약 24시간, 또는 약 24시간 이상인 경우에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 13 mg/dL 보다 높고 상기 유아의 연령이 약 48시간, 또는 약 48시간 이상인 경우에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 16 mg/dL 보다 높고 상기 유아의 연령이 약 72시간, 또는 약 72시간 이상인 경우에 투여된다.

또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 6 mg/dL 보다 높고 상기 유아의 연령이 약 24시간, 또는 약 24시간 이상인 경우 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 11 mg/dL 보다 높고 상기 유아의 연령이 약 48시간, 또는 약 48시간 이상인 경우 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 13 mg/dL 보다 높고 상기 유아의 연령이 약 72시간, 또는 약 72시간 이상인 경우 투여된다.

또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 5 mg/dL 보다 높고 상기 유아의 연령이 약 24시간, 또는 약 24시간 이상인 경우에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 8 mg/dL 보다 높고 상기 유아의 연령이 약 48시간, 또는 약 48시간 이상인 경우에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 11 mg/dL 보다 높고 상기 유아의 연령이 약 72시간, 또는 약 72시간 이상인 경우에 투여된다.

또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 7 mg/dL을 초과하는 경우에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 10 mg/dL을 초과하는 경우에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 15 mg/dL을 초과하는 경우에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 20 mg/dL을 초과하는 경우에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 7 mg/dL을 초과하며 상기 유아의 연령이 약 24 내지 60시간, 또는 약 24 내지 60 시간 이상인 경우 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 10 mg/dL을 초과하며 상기 유아의 연령이 약 24 내지 60시간, 또는 약 24 내지 60시간 이상인 경우 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 15 mg/dL을 초과하며 상기 유아의 연령이 약 60 내지 84시간, 또는 약 60 내지 84시간 이상인 경우 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 저용량의 스탄소포르핀은 유아의 혈청 빌리루빈 수준이 약 20 mg/dL을 초과하며 상기 유아의 연령이 약 60 내지 84시간, 또는 약 60 내지 84시간 이상인 경우 투여된다.

상기 구체예들 중 임의의 구체예에서, 스탄소포르핀의 투여는 빌리루빈 수준을 저하시키기 위해 추가 치료법과 병용될 수 있는데, 그러한 치료제는 스탄소포르핀 투여 이전, 도중, 또는 이후에 제공될 수 있다. 그러한 치료법은, 광요법 및 교환수혈을 포함하나, 이로만 국한되는 것은 아니다.

도 1은 고빌리루빈혈증의 치료에 관하여 위약(빈 원)과 비교하여, 총 혈청 빌리루빈 수준에 대한 0.75 ㎎/㎏ 생시체중 용량의 스탄소포르핀(채워진 원) 및 1.5 ㎎/㎏ 생시체중 용량의 스탄소포르핀(빈 다이아몬드)의 효과를 도시한다. 교환 수혈을 받은 아기들은 모든 군에서 배제된다(모든 군은 광요법을 받았음에 주목하라).

도 2는, 빌리루빈 수준의 백분율로 나타낸, 교환 수혈을 받지 않은 스탄소포르핀-처리받은 아기[0.75 ㎎/㎏ 용량군(빈 원), 및 1.5 ㎎/㎏ 용량군(채워진 원)] 대비, 교환 수혈을 받은 위약군(빈 삼각형)에서 아기들에 관한 데이터를 제시한다. 위약군의 유아들을 포함한, 모든 유아들은 광요법을 시술받았음을 재차 주목하라.

발명의 상세한 설명

스탄소포르핀[주석(IV) 메소포르피린 IX 디클로라이드; 케미컬 애브스트랙트 등록 번호 106344-20-1]은 또한 상표명 스타네이트(Stanate^®)로도 알려져 있는데, 인파케어 파마슈티칼즈 코포레이션(InfaCare Pharmaceutical Corp., Plymouth Meeting, Pennsylvania)의 등록 상표이다. 스탄소포르핀은 분자식 C₃₄H₃₆C_l2N₄O₄Sn과 분자량 754.29를 가지며, 하기 구조를 갖는다:

.

축약어 "㎏-biw"은 "생시체중의 킬로그램"을 나타내며, 태어났을 때 유아의 체중을 의미한다. 축약어 "㎏-bow"는 "킬로그램 체중"을 나타내며, 소정 시간의 특정 시점(예를 들어, 스탄소포르핀의 투여시)에서의 유아의 체중을 의미한다.

"저용량(low-dose)" 또는 "저투여량(low-dosage)"은 ㎏ 생시체중 또는 ㎏ 체중 중 어느 하나와 관련하여, 약 3.0 ㎎/㎏ 이하의 스탄소포르핀의 투여량을 의미한다. 사용된 스탄소포르핀의 투여량은 전형적으로 유아의 생시체중과 관련하여 계산되나, 투여 시점에서의 유아의 체중은 투여를 위한 스탄소포르핀 양을 계산하기 위해 사용될 수도 있다.

"dL" 또는 "dl"은 데시리터의 축약어이다.

"출산임박(term)" 아기는 대략 38-40주 이상의 태중 연령의 아기이다. "임신후기(near-term)" 아기는 대략 35주 내지 대략 37주 6일의 태중 연령의 아기를 의미한다.

본 명세서에 사용된 "고 위험 영역(high risk zone)", "고 중간 위험 영역(high intermediate risk zone)", "저 중간 위험 영역(low intermediate risk zone)" 및 "저 위험 영역(low risk zone)"은 문헌["Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation," Pediatrics 114:297-316 (2004)]에 공개된 바와 같이, 고빌리루빈혈증에 대한 미국소아과학회 소위원회의 임상수행지침에 규정된 바와 같다. 상기 공개문헌은 이의 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 통합되는데, 특히 301쪽에 "고 위험 영역", "고 중간 위험 영역", "저 중간 위험 영역" 및 "저 위험 영역"의 정의가 유아의 생후 연령 및 혈청 빌리루빈 수준과 관련하여 제공되어 있다.

이전에 언급된 미국소아과학회 지침 이외에, 고빌리루빈혈증의 치료를 위한 기타 지침이 현존하고 있으며, 스탄소포르핀의 저용량 치료는 또한 그러한 지침들에 따라 위험에 처한 유아에 대해 사용될 수 있다(예를 들어, 다음 문헌을 참조하라: Porter, M. L. and Dennis, B. L., "Hyperbilirubinemia in the Term Newborn," Am. Fam. Physician 65:599-606,613-4 (2002).)

유아 고빌리루빈혈증의 치료에 저용량 스탄소포르핀의 사용

유아 고빌리루빈혈증 치료에 관한 스탄소포르핀의 임상 적용에 대한 종래 연구는 다음 문헌들에 의해 제안된 바와 같이, 4.5 ㎎/㎏의 투여량의 사용에 대한 근거를 제공하였다: Valaes et al., Pediatrics 93:1-11 (1994); 및 Kappas et al., Pediatrics, 95:468-474 (1995)(상기 발래스의 연구(Valaes 1994)는 미숙(premature) 유아에 국한되었다). 본 발명은 이로만 국한되는 것은 아니지만, 0.75 ㎎/㎏ 및 1.5 ㎎/㎏과 같은 투여량을 포함하는, 훨씬 더 적은 투여량으로 스탄소포르핀이 투여될 때, 극심한 고빌리루빈혈증을 조절할 수 있고 태중 유아에서 교환 수혈에 대한 필요성을 감소시킬 수 있다는 발견에 기초한다. 또한 상기 저용량의 스탄소포르핀은 태어난 직후 또는 생후 단시간에(생후 약 0 내지 6시간 이내에) 투여될 필요가 없고, 오히려 생후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일과 같은, 일정 시간 동안 상기 유아를 모니터링한 후 투여될 수 있다. 즉, 의사는 스탄소포르핀을 예방적으로 투여할 필요가 없으며, 치료적 효과가 요구될 경우에만 저용량의 스탄소포르핀을 투여할 수 있다.

더 낮은 투여량의 스탄소포르핀이 고빌리루빈혈증의 치료에 효과적일 수 있다는 것을 확립하는 것은 많은 이유에서 중요하다. 스탄소포르핀이 비교적 적은 부작용을 지님에도 불구하고, 투여량을 줄이는 것은 부작용을 훨씬 더 감소시킬 수 있다. 가장 낮은 치료학적으로 효과적인 투여량의 약제를 사용하는 것은 이 독특한 환자군에 매우 유익하다. 더 적은 투여량의 약제를 사용하는 것은 또한 더 적은 부피의 주사의 사용을 가능케 할 수 있는데, 이는 유아에게 불현을 감소시키는데 도움이 될 수 있다. 또한, 약제의 초기 비용이 약품 제조를 위한 비용이 되는 나라들의 경우(예컨대, 약품이 특별배려에 기초하여 환자에게 거의 무상 또는 무상으로 제공되는, 개발 도상국에서), 더 낮은 투여량은 더 많은 환자들이 동일한 비용으로 치료될 수 있다는 것을 의미한다.

고빌리루빈혈증에서 저용량 스탄소포르핀의 사용은 매우 요망될 수 있는, 교환 수혈에 대한 필요성을 감소시킬 수 있다. 또한 고빌리루빈혈증에서 저용량 스탄소포르핀의 사용은 하기 실시예에 제시된 바와 같이, "반동성" 고빌리루빈혈증을 예방할 수 있다.

약제학적 고려사항

스탄소포르핀은 단일 용량 단위(단위 투여량)으로 제공 및 투여될 수 있다. 함께 첨가된 경우, 단일의 저용량으로서 동일한 양의 스탄소포르핀을 함유하는, 복수 용량의 스탄소포르핀이 또한 사용될 수 있다. 스탄소포르핀은 20 mg/ml의 농도로 전형적으로 공급된다; 다른 농도가 사용될 수 있는데, 단 유아에게 투여되는 부피가 과도하지 않아야 함을 조건으로 한다.

스탄소포르핀은 바람직하게는 적당한 pH를 유지하기 위해 완충될 수 있는 용액으로 제공된다. 사용될 수 있는 버퍼는 양이온으로 존재하는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 또는 알루미늄을 지니는 포스페이트, 시트레이트, 글루코네이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리시네이트, 글리실글리시네이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 말레이트, 또는 아세테이트를 포함한다. 히스티딘과 이미다졸이 또한 버퍼로 사용될 수 있다. 포스페이트 버퍼가 바람직하며, 특히 소디움 포스페이트 버퍼가 바람직하다. 버퍼는 신생아에 주입가능한 작용제로서 사용하기에 약제학적으로 허용가능하여야 한다.

투여용 용액의 pH는 바람직하게는 약 7.0 내지 8.0 사이, 더 바람직하게는 약 7.2 내지 7.9 사이, 훨씬 더 바람직하게는 약 7.4이다. 용액의 삼투압은 바람직하게는 생리학적 삼투압이거나 이에 가깝다; 바람직한 범위는 약 280 mOsm/L과 310 mOsm/L 사이이다.

스탄소포르핀은 바람직하게는 주사로 투여되거나, 더 바람직하게는 근내 주사로 투여된다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 의도로 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한시키려는 의도로 제공되지 않는다.

스탄소포르핀 저용량 투여의 효과

스탄소포르핀의 저용량 투여를 하노이, 베트남 및 미국의 미시간에서 유아군을 대상으로 시험하였다. 제안된 연구 개입에 대한 알려진 위험 및 알려지지 않은 위험 및 직접 및 간접적 이점에 대한 잠재능을 각 환자의 부모 또는 보호자와 논의하였다. 본 연구에 착수하기 전에 각 환자의 부모 또는 보호자로부터 서면 동의를 얻었다. 연구 프로토콜을 미국식품의약품안정청 및 국제 규제기관에 의해 공표된 현행 임상시험관리기준(Good Clinical Practice)의 지침하에서 수행하였다. 본 연구는 윌리엄 비어몬트 병원의 임상시험심사위원회(Institutional Review Board of the William Beaumont Hospital, Royal Oak, Michigan)와 하노이 국립 소아과 병원의 베트남 건강 및 윤리 심사 위원회(Vietnamese Ministry of Health and the Ethics Review Board of the National Hospital for Pediatrics of Hanoi)에 의해 검토되었다.

모든 유아는 고빌리루빈혈증을 치료하기 위해 광요법을 시술받았다; 따라서, "위약"으로 지정된 군은, 다른 군과 마찬가지로, 광요법으로 치료되었다. 위약군은 총 18명의 아기를 포함하였다. 위약군에서, 9명의 아기는 교환 수혈을 받았고(1명의 아기는 치료 이전에 교환 수혈을 받았으며; 9명의 아기는 치료후, 교환 수혈을 받았는데, 치료전 교환 수혈을 받은 1명의 아기를 포함한다); 9명의 아기는 교환 수혈을 받지 않았다. 0.75 ㎎/㎏ 스탄소포르핀군은 총 19명의 아기를 포함하였다. 총 3명의 아기가 교환 수혈을 받았고(2명의 아기는 치료전에 교환 수혈을 받았고; 1명의 아기는 치료후 교환 수혈을 받았다); 16명의 아기는 교환 수혈을 받지 않았다. 1.5 ㎎/㎏ 스탄소포르핀군은 총 18명의 아기를 포함하였다. 1.5 ㎎/㎏ 군에서, 총 2명의 아기가 교환 수혈을 받았고(아기들은 치료전 교환 수혈을 받지 않았고; 2명의 아기는 치료후 교환 수혈을 받았다); 16명의 아기는 교환 수혈을 받지 않았다. 치료는 위약 주사 또는 스탄소포르핀 주사를 의미한다; 앞서 기재한 바와 같이, 모든 아기들은 광요법을 시술받았다. 사용된 위약은 정상 생리 염수이었다. 20 mg/ml의 농도의 소디움 포스페이트 버퍼 중의 스탄소포르핀을 근내 주사로 투여하였다. 1.5 ml를 함유한 바이얼을 사용하였는데, 용량은 유아의 생시체중에 기초하였으며, 0.75 ㎎/㎏ 또는 1.5 ㎎/㎏ 용량을 감하였다. (예를 들어, 1.5 ㎎/㎏의 용량으로 치료한 5 ㎏ 생시체중 아기는 7.5 mg의 스탄소포르핀을 투여받을 것이다; 따라서, 20 mg/ml 용액으로부터 0.375 ml 부피가 이 용량을 제공하기 위해 사용될 것이다.) 대다수의 케이스에 있어서, 유아들의 연령은 스탄소포르핀 투여 또는 교환 수혈 시점에 4일 내지 7일 사이였다. 결과는 도 1과 도 2에 제시되어 있다; 치료 전 또는 후에 교환 수혈을 시술받은 스탄소포르핀 주사를 주입받은 유아들은 임의 군의 경우 도 1에 제시된 데이터에 포함되어 있지 않으며, 한편, 교환 수혈이 요구된 스탄소포르핀 군의 아기들은 도 2에서 배제되었고 교환 수혈을 시술받은 위약군의 아기들만 도 2에 포함되어 있다.

도 1은 위약 치료(빈 원)와 대비하여 스탄소포르핀 치료(0.75 ㎎/㎏(채워진 원) 및 1.5 ㎎/㎏(빈 다아아몬드))의 비교 결과를 보여준다; 교환 수혈이 요구된 아기들은 도 1에 사요된 데이터 세트에서 배제되었다. 두가지 용량의 스탄소포르핀은 위약군(광요법으로만 치료)보다 더 큰 혈청 빌리루빈 감소를 나타내었다. 1.5 ㎎/㎏ 결과는 위약(24시간) 대비 유의미한 값(P<O.05) 및 위약(48시간) 대비 유의미한 값(P<0.001)을 나타내었다. 데이터는 저투여량의 스탄소포르핀이 극심하게 증가된 빌리루빈 수준을 지니는 유아에서 빌리루빈 수준을 조절하는데 효과적임을 입증한다.

도 2는 교환 수혈을 받은 아기, 교환 수혈을 받지 않은 0.75 ㎎/㎏ 생시체중 스탄소포르핀군, 및 교환 수혈을 받지 않은 1.5 ㎎/㎏ 생시체중 스탄소포르핀군에 있어서 위약 주사에 대한 처음 빌리루빈 수준의 감소를 백분율 형태로 나타낸 데이터를 제시한다; 따라서, 그래프는 본질적으로 교환 수혈과 0.75 ㎎/㎏ 및 1.5 ㎎/㎏ 스탄소포르핀 치료를 비교한다. 모든 아기들은 광요법을 시술받았음을 주목하라. 위약군은 빈 삼각형으로; 0.75 ㎎/㎏ 군은 빈 원/빈 사각형으로, 1.5 ㎎/㎏ 군은 채워진 원/채워진 사각형으로 지정되어 있다. 두 스탄소포르핀 군들은 혈청 빌리루빈의 현저한 감소를 보여주었다; 1.5 ㎎/㎏에서, 혈청 빌리루빈의 감소는 4 치료후 데이터 점수(data points) 중 3에서 교환 수혈군에서의 감소를 초과하였으며, 1.5 ㎎/㎏ 주사는 12 내지 24시간 사이의 기간 동안 교환 수혈에 의해 야기된 것과 유사한 속도로 빌리루빈의 감소를 야기시켰다. (6시 경과 시점이 당해 그래프에 포함되어 있는데, 6시 경과 시점에 12시 경과 시점의 빌리루빈 수준 아래의 급강하(dip)를 보여준다; 이 시점은 도 1에 포함되어 있지 않다.)

하기 표는 초기 그룹내 교환 수혈이 필요한 아기들의 수를 나타낸다. 저용량 스탄소포르핀의 투여는 교환 수혈에 대한 필요성을 현저하게 감소시켰다. 저용량 치료가 극심한 고빌리루빈혈증의 이러한 케이스에서 효과적이었음을 고려하면, 덜 극심한 케이스에서 저용량 스탄소포르핀 치료의 사용은 또한 당연히 우수한 유용성이 있어야 한다.

	대조군 N=18	0.75㎎/㎏ N=19	1.5㎎/㎏ N=19
등록된 아기 수	18	19	18
교환수혈 점수	9	3	2
교환수혈의 요구율 %	50%	16%	11%

부작용과 관련하여, 발병률, 극심도(severity), 심각성(seriousness), 및 부작용의 인과율에 있어서 3가지 치료군들 간의 통계적으로 유의미한 차이는 없었다. 각 치료군에서 60%를 초과하는 유아들이 한가지 이상의 부작용을 경험하였으며, 모든 부작용은, 하기에 기술한 한 가지 예외를 제외하고, 극심도에서 유순하거나 적절하였다. 부작용 중 어느 것도 본 연구 치료와 관련하여 대개 또는 명확히 고려되었다. 위약 치료군의 한 유아(5.6%)는 심각한 부작용(중증 뇌수막염을 경)험하였는데, 이것은 치료와 관련된 것이 아니었으며, 2달 이내에 해결되었다.

확인된 인용에 의해 본 명세서에서 참고된 모든 공개문헌, 특허, 특허출원 및 공개된 특허출원의 개시사항은 이들 전체로 참고문헌으로써 본 명세서에 통합된다.

앞서 본 발명이 명확한 이해를 목적으로 예시 및 실시예에 의해 다소 상세히 기술되었으나, 특정 사소한 변경 및 수정이 실행될 수 것임은 당업계의 통상의 기술자에게 자명하다. 따라서, 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 영역을 국한하기 위한 것으로 간주되어서는 아니된다.

Claims

스탄소포르핀의 투여가 필요한 유아에게 저용량의 스탄소포르핀을 투여하는 단계를 포함하는, 약 38주 이상의 태중 연령(gestational age)의 유아에서 고빌리루빈혈증을 치료하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 약 0.75 ㎎/㎏ 생시체중(birthweight)인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 약 0.75 ㎎/㎏ 체중인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 약 1.5 ㎎/㎏ 생시체중인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 약 1.5 ㎎/㎏ 체중인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 약 2.25 ㎎/㎏ 생시체중인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 약 2.25 ㎎/㎏ 체중인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 약 3.0 ㎎/㎏ 생시체중인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 약 3.0 ㎎/㎏ 체중인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 약 0.75 내지 3.0 ㎎/㎏ 생시체중 이내인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 약 0.75 내지 3.0 ㎎/㎏ 체중 이내인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 약 1.0 내지 2.0 ㎎/㎏ 생시체중 이내인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 약 1.0 내지 2.0 ㎎/㎏ 체중 이내인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 저용량의 스탄소포르핀이 생후 약 24시간 이상 경과시 유아에게 투여되는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 유아의 생후 연령(postnatal age) 및 혈청 빌리루빈 수준이 유아를 고빌리루빈혈증의 고 위험 영역(high risk zone)에 처하게 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 유아의 생후 연령 및 혈청 빌리루빈 수준이 상기 유아를 고빌리루빈혈증의 고 중간 위험 영역(high intermediate risk zone)에 처하게 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 유아의 생후 연령 및 혈청 빌리루빈 수준이 상기 유아를 고빌리루빈혈증의 저 중간 위험 영역(low intermediate risk zone)에 처하게 하는, 방법.
제 1항에 있어서, 상기 유아의 태중 연령이 약 39주 이상인 방법.
제 1항에 있어서, 상기 유아의 태중 연령이 약 40주 이상인 방법.