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KR20090043603A - 클로나제팜의 약학적 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

클로나제팜의 약학적 조성물 및 그의 사용 방법 Download PDF

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KR20090043603A
KR20090043603A KR1020097006303A KR20097006303A KR20090043603A KR 20090043603 A KR20090043603 A KR 20090043603A KR 1020097006303 A KR1020097006303 A KR 1020097006303A KR 20097006303 A KR20097006303 A KR 20097006303A KR 20090043603 A KR20090043603 A KR 20090043603A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
clonazepam
solvent
composition
administration
drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020097006303A
Other languages
English (en)
Inventor
제네 제미슨
자딘 마이클 데
클라크 알핀
시그리더 올라프스도티르
Original Assignee
재즈 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38819711&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090043603(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 재즈 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 filed Critical 재즈 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Publication of KR20090043603A publication Critical patent/KR20090043603A/ko
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Abstract

본 발명은 벤조디아제핀이 용해가능하며 코 점막 조직에 침투할 수 있는 제1 용매와, 벤조디아제핀의 용해성이 다소 낮은 제2 용매를 포함하는 2성분 용매 시스템을 포함하는, 비내 투여용으로 제형화된 벤조디아제핀 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물은 공황 발작, 근육 경련, 불안 및 발작 등의 다양한 장애를 치료하는데 이용될 수 있으며, 이러한 질병으로만 제한되는 것은 아니다. 일 측면으로, 본 발명은 다발성 발작의 치료제로 사용될 수 있으며, 신속하게 작용하는 경비 투여용 클로나제팜 조성물에 관한 것이다.

Description

클로나제팜의 약학적 조성물 및 그의 사용 방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF CLONAZEPAM AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 벤조디아제핀류, 예컨대 클로나제팜의 조성물 및 투약 형태 등의 제형에 관한 것이다. 본 발명은 비내(intranasal) 전달 등의 경점막 전달(transmucosal delivery)에 유용하고 효과적인 조성물, 및 상기 조성물의 제조 및 이용 방법에 관한 것이다.
벤조디아제핀류는 불안을 개선시키고, 공황 장애를 치료하고, 수면을 유도하고, 근육을 이완시키고, 발작과 근육 경련을 완화시키는데 사용되는, 항우울제, 항공황성 약물 및 근육 이완제 중 한 부류이다. 벤조디아제핀 약물은 중추 신경계를 침체시켜 이러한 효과들을 발휘한다. 클로나제팜, 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 에스트졸람, 미다졸람 및 트리아졸람은 벤조디아제핀 약물의 예들이다.
클로나제팜은 미국에서는 상품명 KLONOPIN®(Hoffmann-La Roche Inc., New Jersey)으로, 캐나다, 남아프리카 및 유럽에서는 RIVOTRIL®(Hoffmann-La Roche Inc., New Jersey)로, Hoffman-La Roche사에서 판매하고 있다. 클로나제팜의 약동 학적 양상은 다른 불안 완화성/진정성 벤조디아제핀 약물과 비슷하며, 이의 항경련 특징은 기타 디아제핀류와 유사하다. 클로나제팜은 결실 발작(absence seizures)을 동반하는 스파이크-파형 방전(spike-wave discharge)(예, 소발작 간질)을 억제시킬 수 있으며, 소규모 운동 발작의 간격, 빈도, 지속 기간 및 방전 확장(discharge spreading)을 완화시킬 수 있다.
클로나제팜은 경구로 잘 흡수되며, 전형적으로 1 내지 2시간 사이에 최대 혈중 농도에 도달한다. 이 약물은 간에서 대사되어, 주로 뇨로 배출되는 무활성의 대사산물로 환원된다. 뇨 중에 전환되지 않은 형태로 배출되는 양은 투여량의 0.5% 미만이다. 또한, 클로나제팜 투여량의 9% 내지 27%는 변으로 배출된다. 클로나제팜의 반감기는 약 18시간 내지 90시간으로 다양하다.
클로나제팜은 강력한 불안 완화 특성과 행복감의 부작용을 보여, 따라서 "매우 강력한" 벤조디아제핀으로 간주된다. 특히, 클로나제팜 0.25 mg은 디아제팜 5.0 mg과 거의 동등하다. 클로나제팜의 진정 효과는 강력한 항경련 및 불안완화 효과에 비해 상대적으로 약한 편이다. 또한, 클로나제팜의 진정 효과는 다른 벤조디아제핀류의 진정 효과 보다 낮다. 클로나제팜은 다른 벤조디아제핀류와 유사하게, GABA의 중추 신경계 작용들을 시뮬레이션함으로써 작용하는 것으로 보인다.
클로나제팜은 간질, 불안 장애, 공황 발작, 하지 불안 증후군(Restless Legs Syndrome, RLS), 만성 피로 증후군, REM 행동 장애, 야경증 및 투렛 증후군(Tourette's Syndrome)을 치료에 일반적으로 처방된다. 불안 장애 치료에 있어, 불안의 만성적인 특징으로 인해 클로나제팜을 저투여량으로 장기간 치료가 요구될 수도 있다. 벤조디아제핀류는 다소 악용될 가능성은 있지만, 불안 장애의 장기 치료에서의 클로나제팜의 사용은 치료제이며, 의존 또는 중독과는 구별되어야 한다. 또한, 클로나제팜은 리튬, 리스페리돈 또는 할로페리돌 등의 약물과 병용하여, 일차 조증 치료제로 사용된다. 게다가, 클로나제팜은 파킨슨병 및 정신분열증의 증상의 치료와, 경련(twitching) 및 통증 처치에 처방된다. 클로나제팜은 또한 투렛 증후군의 운동 틱(motor tic) 장애를 경감시키거나 장애에 대처하기 위해 사용되고 있다. 다른 예로, 클로나제팜은 환각제 지속성 지각 장애(HPPD: Hallucinogen Persisting Perception Disorder) 치료에 사용되고 있다. 클로나제팜은 비교적 약한 진정 효과로 인해, 통상적으로는 불면증 치료에는 사용되지 않는다.
간질 환자의 경우, 클로나제팜은 단독으로 또는 보조 요법으로, 및 일차 요법으로, 난치성 환자에게 사용하도록 지정되어 있다. 간질은 자각 결함 또는 소실 및 비정상적인 운동 또는 행위와 관련있거나 관련없을 수 있는, 뇌 기능의 일시적이면서 재발되는 교란이 특징인 장애이다. 간질 환자에 있어서, 일차적으로 치료되어야 하는 부분은 이들의 기능적인 능력을 최대 잠재수준으로 회복시키는 것이다. 이를 위해, 의사들은 항-간질제(AED)를 이용한 안정적인 요법을 실시한다. 환자의 약 30%는 계속적으로 AED 치료제에 난치성이며, 종종 다발성으로 발병할 수 있는 재발성 발작을 일으키기도 한다. 이러한 환자들 중 일부는 간질 중첩증(status epilepticus)이라고 하는 오랜 기간 동안 의식을 회복하지 못하고 연속적으로 이루어지는 발작 행위를 경험하게 될 수도 있다. 재발성 발작과 간질 중첩증은 생명에 위협이 될 뿐만 아니라 인지 작용에 영향을 줄 수 있으며 다른 뇌 기 능에 영구적인 손상을 줄 수 있다.
다발성 발작 발생과 간질 중첩증을 포함하여 재발성 간질을 앓고 있는 환자들은 종종 응급실에 내원하는데, 응급실에서는 IV 벤조디아제핀류, 페니토인 및 바르비투레이트를 처방한다. ER에서의 치료 목표는 신속한 발작 작용 중지이다. ER에 오기 전에 이러한 환자 및 보호자(caregiver)가 사용할 수 있는 치료 옵션은 제한적이다.
간질성 발작은 흔히 2가지 타입, 즉 1차 전신 발작(뇌의 양측이 관여하는 광범위의 전기 방전을 수반하는 발작) 및 부분 발작(뇌의 한 영역이 관여하는 발작)으로 분류된다. 1차 전신 발작에는, 결실(또한 소발작이라 함) 발작, 근경련, 무강직성 경련, 강직성 경련, 간대성 경련, 간대성-강직성(또한 대발작이라 함) 경련이 포함된다. 부분 발작에는 단순 및 복합성 발작과 2차 전신 발작이 포함된다.
클로나제팜은 여러가지 많은 간질 증상 및 레녹스-가스토 증후군(소발작 이형), 무동성 발작 및 근경련 등의 여러가지 타입의 발작 치료제로 사용되고 있다. 또한, 클로나제팜은 결실 발작 환자에 유용하다. 다발성 발작 및 간질 중첩증을 앓고 있는 환자들은 종종 응급실에 실려오게 될 것이다.
안정적인 항-간질 약물 요법으로, 환자의 발작 작용 증가에 대한 외래 치료로, 직장 겔 제형의 디아제팜을 상업적으로 이용할 수 있다(Diastat®). Diastat®는 보호자가 환자에게 투여하며, 발작 행위를 중지시키는데 유효하고, ER 출입을 감소시킨다. 그러나, 투여 방식 상, Diastat®는 부모가 본인의 아이들에게 직장내 로 투여할 수 있는 소아과(pediatric population)에서 우선적으로 사용되고 있다. 이상적으로는, 이러한 간질 환자들에 대한 외래 구조 처치법은 진행중인 발작을 종결짓는 행동을 신속하게 개시하여 장기간의 효과 지속 기간을 거쳐 발작 행위의 재발을 방지시키는 것이다. 또한, 치료제는 쉽게 접근할 수 있는 문화적으로 수용가능한 투여 방식으로 보호자가 용이하게 투여할 수 있어야 한다.
코 점막은 경구 및 비경구 투여에 대한 대안으로 제공되며, 비내 투여는 수많은 약물의 치료 효과를 달성하기 위한 실질적인 방법이다. 이러한 방법의 이점은 쉽고 간편하게 투여할 수 있으며, 국소 또는 전신 효과를 달성할 수 있다는 것이다. 그러나, 비내 투여는 상당한 문제점이 있다. 대부분의 약물 분자들은 코 점막을 통해 서서히 그리고 비능룔적으로 확산된다. 따라서, 약물의 치료학적 수준을 달성할 수 없거나, 또는 발병 진행시 적시에 작용하지 못하게 될 수 있다. 다른 문제점은 투여 부피가 통상 콧구멍 당 최대 150 ㎕로 낮아야 한다는 것이다. 만일 약물의 부피가 더 크면, 인두로 넘어가 삼켜질 수 있다.
다양한 비내 벤조디아제핀 조성물이 개발되고 있다. 그러나, 이들 조성물들 중 일부는 최대 혈장 농도까지의 시간 지연, 흡수 불량 또는 낮은 생체 이용성을 보인다. 이는 일부 장애, 질환 및 증상의 치료 또는 예방에 허용될 수 없는 것이다. 일부 비내 미다졸람 제형은 예컨대 다수 환자들에서 코 자극 및 화상을 초래하는 pH로 제조된다.
따라서, 예컨대 신속한 흡수, 최대 농도까지의 시간 및 생체이용성 등의 특성들이 개선된 비내 벤조디아제핀 조성물이 요구되고 있다. 아울러, 비 점막에 손 상을 주지 않으면서 약물 용해성이 높은 비히클이 요구되고 있다. 또한 환자 순응성을 향상시키는 비내 조성물이 요구되고 있다.
발명의 개요
일 측면으로, 본 발명은 포유류에 대한 경점막 투여용 약리학적 조성물로서, 클로나제팜이 용해가능하며 코 점막 조직에 침투할 수 있는 제1 용매와, 상기 제1 용매보다 클로나제팜의 용해성이 낮은 제2 용매를 포함하는 용매 시스템으로서, 수성 완충액을 10%(중량/중량) 이하로 포함하며 용매 시스템에 유기 폴리에틸렌 글리콜 폴리머가 포함되어 있지 않은, 용매 시스템; 및 치료학적 유효량의 클로나제팜을 포함하는 약리학적 조성물에 관한 것이다.
다른 예로, 약리학적 용매 시스템은 실질적으로 단일 상이며 실질적으로 동질적일 수 있으며, 실질적으로 수성 완충액이 없을 수 있으며, 제1 용매는 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르(DEGEE) 또는 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르(글리코퓨롤)일 수 있으며, 제1 용매는 약 30% 내지 약 70%의 중량%로 존재될 수 있으며, 제2 용매는 글리세롤 트리아세테이트 또는 프로필렌 글리콜일 수 있으며, 클로나제팜은 약 0.1 내지 약 10%의 중량%로 존재될 수 있다.
다른 예로, 제1 및 제2 용매는 동일한 중량%로 존재될 수 있으며, 수성 완충액의 pH는 약 pH4 내지 약 pH7일 수 있으며, 조성물은 계면활성제, 항산화제, 약리학적으로 허용가능한 폴리머, 폴리알코올, 지질, 점막 투과성 강화제, 색소, 향미제, 마취제, 공용매 및 삼투압 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 더 포함할 수 있으며, 조성물은 분무 가능하게 제형화될 수 있으며, 조성물은 -15℃ 내지 30℃의 온도에서 분무가능할 수 있다.
다른 측면으로, 본 발명은, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 및 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함하는 제1 용매와, 글리세롤 트리아세테이트 또는 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함하는 제2 용매를 포함하는 용매 시스템을 포함하며, 상기 용매 시스템은, 용매 시스템에 유리 폴리에틸렌 글리콜 폴리머가 포함되어 있지 않으며, 10(중량/중량) 미만의 수성 완충액; 및 치료학적 유효량의 클로나제팜을 포함하며, 조성물이 단일 상이며 균질적인, 포유류에 경점막 투여를 위한 약리학적 조성물에 관한 것이다.
추가적인 예로, 조성물은 약 50 ㎕ 내지 300 ㎕ 또는 25 ㎕ 내지 150 ㎕의 단위 치료량으로 사용될 수 잇으며, 치료학적 유효량의 클로나제팜은 단위 투여량 당 0.1 mg 내지 5.0 mg 또는 단위 투여량 당 1.0 mg 내지 4.0 mg일 수 있다.
다른 예로, 본 발명의 약리학적 조성물은 에틸 에테르 용매 및 치료학적 유효량의 클로나제팜을 포함하며, 조성물이 단일 상이고 균질적인, 포유류에 비내 투여하기 위한 클로나제팜을 포함한다.
또다른 측면으로, 본 발명의 약리학적 조성물은 (i) 클로나제팜의 1회 비내 투여 후 Tmax가 2시간 이하이며, (ii) 클로나제팜의 1회 비내 투여 후 생체이용성이 경구 전달된 클로나제팜의 동일 투여량의 생체이용성의 30% 이상인 것을 특징으로 하는, 포유류에 경점막 투여하기 위한 클로나제팜을 포함한다.
또다른 측면으로, 본 발명의 약리학적 조성물은 (i) 클로나제팜의 1회 비내 투여 후 Cmax가 경구로 전달된 클로나제팜의 동일 투여량의 Cmax의 약 75% 이상이고, (ii) 클로나제팜의 1회 비내 투여 후 생체이용성이 경구로 전달된 클로나제팜의 동일 투여량의 생체이용성의 약 30% 이상 것을 특징으로 하는, 포유류에 경점막 투여하기 위한 클로나제팜을 포함한다.
또다른 측면으로, 본 발명의 약리학적 조성물은 (i) 클로나제팜의 1회 비내 투여 후 AUC, (AUCin) 대 정맥내로 전달한 동량의 클로나제팜의 AUC(AUCoral)의 비가 적어도 약 AUCin : AUCoral = 1:3.3이며, 상기 AUC 값은 동일한 시간 경과로 측정되는 것을 특징으로 하는, 포유류에 비내 투여하기 위한 클로나제팜을 포함한다.
다른 측면으로, 본 발명은 전술한 조성물을 포함하는 투약 형태로 포유류의 코 점막을 통해 포유류의 혈류에 클로나제팜을 전달하는 단계를 포함하는, 이를 필요로하는 포유류에 활성 물질을 투여하는 방법에 관한 것이며, 본 발명은 포유류의 코 점막을 통해 포유류의 혈류에 클로나제팜을 전달하는 단계를 포함하며, 상기 클로나제팜은 전술한 조성물을 포함하는 투약 형태로 전달되는, 발작을 보이는 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 예로, 활성 물질의 전달은 발작 증상의 개시시에 이루어지며, 1 단위 이상의 투여량이 투여될 수 있다.
또다른 측면으로, 본 발명은 용매 시스템과 클로나제팜을 혼합하여 클로나제팜의 비내 투여에 적합한 단일 상의 균질적인 용액을 제공하는 단계를 포함하는 클로나제팜 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 측면으로, 본 발명은 공황 발작, 사회 공포증, 사회 불안 및 수행 불안으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불안 발작을 앓고 있는 포유류에 전술한 조성물을 투여하는, 활성 물질을 이를 필요로하는 포유류에 투여하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 예와 기타 예는 본 명세서에 기재된 내용에 비추어 당업자라면 용이하게 생각할 수 있을 것이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개물 및 특허 출원은, 각각의 특허, 공개물 또는 특허 출원이 모든 목적으로 그 전체가 원용에 의해 포함되도록 구체적이고 개별적으로 기재된 바와 같이, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
1.0.0 정의
본 명세서에 사용된 용어는 단순히 특정 예를 설명하기 위한 목적일 뿐 제한하고자 하는 의도는 아닌 것으로 이해된다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 단일형 "하나(a)", "하나(an)" 및 "그것(the)"은 명확하게 언급되어 있지 않은 한 복수의 지칭도 포함한다. 따라서, 예로, "용매(a solvent)"는 그러한 용매의 2 이상의 조합을 포함하며, "화합물(a compound)"은 하나 이상의 화합물, 화합물의 혼합물 등을 포함한다.
별도로 언급되어 있지 않은 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 바와 유사하거나 동등한 기타 방법 및 물질을 본 발명을 실시하는데 사용할 수 있지만, 바람직한 물질과 방법은 본원에 기재되어 있다.
본 발명을 설명하고 청구하는데 있어, 다음과 같은 용어들이 하기 정의에 따라 사용될 것이다.
본원에서 "투약 형태"라는 용어는 클로나제팜과 같은 활성 물질과, 선택적으로 무활성 성분, 예컨대 현탁제, 계면활성제, 용매, 공용매, 투과 강화제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정화제, 항산화제, 삼투제, 색소, 가소화제, 코팅제 등의 활성 약제의 제조 및 전달에 이용될 수 있는, 약리학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약리학적 조성물을 의미한다.
본원에서 "젤"이라는 용어는 예컨대 수성, 알코올성의 또는 하이드로알콜성 비히클 중에 젤화제를 포함하는, 반고형 투약 형태를 지칭하며, 상기 젤화제는 비히클에 3차 가교된 매트릭스("겔화된")를 부여한다. 본원에서 "반고형"이라는 하나의 고상이 제2 액상에 분산된 혼성 시스템(heterogeneous system)을 의미한다. 본 발명의 바람직한 예에서, 비내 전달용으로 제형화된 벤조디아제핀(예, 클로나제팜) 조성물은 젤화되지 않는다.
본 명세서에 기술된, 제형 및 조성물이 유세한 수성 환경을 포함하지 않는, 제형 및 조성물의 pH 측정은, pH 값이 유세한 수성 환경에서 결정되지 않으므로, "대략적인 pH(apparent pH)"로서 보다 적절히 기재된다. 이러한 경우, 예컨대 pH 측정에 있어 유기 용매의 영향으로 인해 진성 수성 환경(true aqueous environment)에 따라 pH 이동이 이루어질 수 있다.
본원에서 "점막 부착성(mucoadhesive)"은 점액으로 피복된, 예컨대 비내 점막으로의 부착을 의미한다.
본원에서 "담체" 또는 "비히클"이라는 용어는 약리학적으로 활성인 성분의 투여, 예컨대 코 점막을 통한 경점막 투여에 적합한 담체 물질(약리학적으로 활성인 성분 이외)을 지칭한다. 비히클은 예컨대 용매, 공용매, 투과 강화제, pH 완충화제, 항산화제, 첨가제 등을 포함하며, 비히클의 구성 성분은 전체 조성물을 이루는 다른 성분들과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으며, 무독성이다.
본원에서 "경피(transdermal)" 전달이라는 용어는 경피(또는 경피(percutaneous)) 및 경점막 투여 모두, 즉 피부나 점막 조직 표면을 통해 궁극적으로 혈류로의 약물 투과에 의한 전달을 의미한다. 경점막 투여는, 비제한적으로 활성 약물(예, 클로나제팜)의 투여할 대상의 혈류에 전달하기 위한 조성물의 코, 구강, 직장 및 질 투여를 포함한다.
본원에서 "치료학적 유효량"이라는 표현은 원하는 치료 효과를 제공하는데 충분하면서 무독성인 약물, 제제 또는 화합물의 양, 예컨대 다발성 발작 및 간질 중접증을 포함하여 간질 치료에 또는 비제한적으로 공황 발작, 사회 공포증, 사회 불안 및 수행 불안 등의 불안 상태, 급성 조증, 정신병, 및 비제한적으로 니코틴 금단증, 아편 금단증 및 알코올 금단증등의 약물 금단증의 치료에 유효할 수 있는 클로나제팜의 1 회 또는 그 이상의 투여량을 의미한다.
본원에서 "다발성 발작"이라는 표현은 일부 간질 환자들에서의 매우 근접하게 발생되는 발작군을 의미한다. 전형적으로, 다발성 발작 환자는 독특한 패턴으로 발작 빈도 증가를 경험한다. 이러한 환자들중 일부는 24-48 시간 동안 3회 이상의 발작을 경험하는 것이 특이한 일이 아니다.
본원에서 "벤조디아제핀"이라는 용어는 진정, 수면, 불안 완화, 항경련, 기억 상실증 및/또는 근육 이환 특성을 가진 약물 부류를 지칭한다. 전형적으로, 벤조디아제핀은 7원 디아제핀 고리(seven-membered diazepine ring)에 융합된 벤젠 고리로 구성된 구조를 포함한다. 대부분의 중요한 벤조디아제핀류는 아릴 치환 고리와 1,4-디아제핀 고리를 함유하고 있다. 일반적으로, 벤조디아제핀은 아릴-1,4-벤조디아제핀류를 지칭한다. 벤조디아제핀류의 작용은 일반적으로 감마-아미노부티르산(GABA)에 의한 수용체의 활성화 증가의 결과이다. 용어 벤조디아제핀은 벤조디아제핀류 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
벤조디아제핀류는 통상 약물이 명확한 효과를 나타내는 기간에 따라 3가지 그룹으로 분류된다: 단기-작용성 벤조디아제핀류는 통상 6시간 이하 동안에 작용하며, 중기-작용성 벤조디아제핀류는 전형적으로 6-10 시간 동안에 작용하며, 장기-작용성 벤조디아제핀류는 지속적으로 강력한 진정 작용을 보인다. 하기 리스트는 벤조디아제핀류의 일부이다. 이 리스트는 가장 단기로 작용하는 것 부터 가장 오랫동안 작용하는 벤조디아제핀 순서로 정렬되어 있다: 알프라졸람(alprazolam); 브로마제팜(bromazepam); 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide); 클로바잠(clobazam); 클로나제팜(clonazepam); 클로라제페이트(clorazepate); 디아제팜(diazepam); 에스트졸람(estazolam); 피유니트라제팜(fiunitrazepam); 플루라제팜(flurazepam); 할라제팜(halazepam); 케타졸람(ketazolam); 로프라졸람(loprazolam); 로라제팜(lorazepam); 로르메타제팜(lormetazepam); 메다제팜(medazepam); 미다졸람(midazolam); 니트라제팜(nitrazepam); 노르다제팜(nordazepam); 옥사제팜(oxazepam); 프라제팜(prazepam); 쿼제팜(quazepam); 테마제팜(temazepam); 테트라제팜(tetrazepam); 및 트리아졸람(triazolam).
벤조디아제핀류는 일부 비교적 보다 강력한 불안 완화제일 수 있으며 그외 일부는 비교적 보다 강력한 기억상실제(amnesics)일 수 있지만, 전형적으로는 다음의 효과를 가진다: 불안 완화(불안 경감, 예컨대 공황 발작 치료); 항경련(예, 발작 치료); 진경성(예, 근육 이환); 진정/수면성; 항우울; 및 기억상실(순행성 기억 상실증 발생).
본원에서, "클로나제팜"이라는 용어는 클로나제팜 및 약리학적으로 허용가능한 이의 활성형의 유도체 및 대사산물 뿐만 아니라, 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 클로나제팜의 약동학적 프로파일은 다른 불안 완화/진정성 벤조디아제핀류와 비슷하다. 아울러, 클로나제팜의 기본적인 항경련 특성은 다른 디아제핀류와 비슷하다. 클로나제팜은 상실 발작(소발작)에서 스파이크-웨이브 방전을 억제시킬 수 있으며, 소운동 발작에서 빈도, 진폭, 지속 기간 및 방전 확장을 감소시킬 수 있다. 클로나제팜은 간질과 관련된 다발성 발작의 치료에 사용할 수 있다. 화학적으로, 클로나제팜은 5-(2-클로로페닐)-1,3-디하이드로-7-니트로-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온이다. 이것은 연노란색 결정 분말이다. 클로나제팜은 분자량 315.72이며, 다음의 분자식을 가진다: C15H10ClN3O3. 클로나제팜의 구조는 다음과 같다:
Figure 112009018488170-PCT00001
본원에서, 용어 "알킬 용매"는 탄소 원자 2-5 길이의 알킬 에테르를 포함하며, 비제한적으로 1,2-디메톡시에탄, 디(에틸렌 글리콜)메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 디(에틸렌글리콜)디에틸 에테르를 포함한다.
본원에서, "투과 강화제" 또는 "침투 강화제"라는 표현은 점막이나 피부 표면을 투과하여 약리학적 활성 물질(예, 클로나제팜)의 전달율을 향상시키는 물질을 의미한다. 전형적으로, 침투 증강제는 약리학적으로 활성인 물질의 점막 조직 또는 피부의 투과성을 증가시킨다. 침투 강화제는, 예컨대 점막 조직을 통해 약리학적 활성 물질이 투과시켜 혈류로 유입되는 비율을 증가시킨다. 침투 강화제의 사용을 통해 실행되는 투과 강화는 예컨대 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 동물 또는 인간 조직을 통과한 약리학적 활성 물질의 유입을 측정함으로써, 관찰할 수 있다. 본원에서, 투과 강화제의 "유효량"은 코 점막 조직 투과성의 바람직한 증가를 제공하여 전달되는 화합물의 양, 화합물의 투여율 및 선택 화합물의 바람직한 침투 깊이를 달성하는, 양을 의미한다.
본원에서, "개체"라는 용어는 비제한적으로 인간 및 침팬지나 기타 유인원 및 원숭이 종 등의 인간을 제외한 영장류; 소, 양, 돼지, 염소 및 말 등의 농장 동물; 개 및 고양이 등의 가축 포유류; 토끼 및 마우스, 랫 및 기니아 피그와 같은 설치류 등의 실험 동물 등의, 포유류 클래스에 속하는 것을 특히 포함하는, 모든 온혈 동물을 의미한다. 상기 용어는 특정 연령이나 성을 지칭하진 않는다.
본원에서 "전달율"이라는 용어는 단위 시간당 전달되는 약물의 양, 전형적으로 혈장에 전달되는 약물의 양, 예컨대 생체내에서 시간 당 방출되는 약물의 ng (ng/hr)을 나타낸다.
활성 성분의 혈장 농도에 있어, 본원에 사용된 "C"는 개체의 혈장내 약물의 농도를 나타내며, 일반적으로 단위 부피당 중량, 전형적으로 ml 당 ng으로 표시한다(이 농도는, 임의의 적합한 체액이나 조직에서 측정되는 약물 농도를 포괄하는 의도로, "혈장 약물 농도" 또는 "혈장 농도"라고도 할 수 있음). 약물 투여 후 임의 시간대의 혈장 약물 농도는 전형적으로 C시간처럼 C10h 또는 C20h 등으로 나타낸다. 용어 "Cmax"는 약물 투여량을 투여한 후 관찰되는 최대 혈장 약물 농도이며, 전형적으로 1차 투여량 투여 후 및/또는 약물의 정상 상태 전달(steady-state delivery)을 달성한 후에 모니터링된다. 다음에 오는 용어들은 다음과 같이 본원에서 사용된다: "Cavg"는 정상 상태에서 전형적으로 관찰되는 혈장 농도 평균이고, 정상 상태에서의 Cavg는 또한 "Css"라고도 하며; "Cmin"은 정상 상태에서 전형적으로 관찰되는 최소 혈장 농도이다.
본원에서 용어 "AUC" 또는 곡선하 면적은 체내 흡수된 약물의 총 양 및 시간 대비 혈장내 약물 농도 곡선에서의 곡선하 면적을 의미하며, 이 경우 인간에서 경구(AUCoral), 비내(AUCin) 또는 정맥내(AUCiv) 투여한 후 24시간 동안 계산된다.
본원에서, 용어 "Tmax"는 최대 혈장 농도에 이르는 시간을 의미하며, 제형의 투여와 약물의 최대 혈장 농도(즉, 예컨대 도 5에서 시간 대비 혈장 농도 그래프에서의 피크) 사이에 경과한 시간으로 나타낸다. Tmax 값은 처음 시간 기간 동안에 결정될 수 있으며(예, 약물의 1회 투여량의 투여와 관련) 또는 정상 상태 동안에 투약 형태의 투약과 관찰되는 최대 혈장 농도 사이의 시간을 의미할 수 있다.
본원에서, 용어 "정상 상태"는 미리 결정된 기간 동안에 활성 물질의 일정한 투여량의 연속 투여한 후, 시간 대비 혈장 농도의 패턴을 의미한다. "정상 상태" 동안에, 혈장 농도 피크 및 혈장 농도 골(trough)은 각 투약 간격내에서는 실질적으로 동일하다.
본원에서, 용어 "분무"는 에어로졸, 미세 미스트, 액적, 미세 스트림 또는 이들의 조합 형태로 가압하에 기구로부터 발산되는 액체 조성물이다. 액체 조성물의 정확한 형태는 점성 및 그외 물리적 특징 뿐만 아니라, 액체 조성물을 발사하기 위해 액체 조성물이 포함된 기구에 힘(매뉴얼 또는 기타)이 가해지는 방식에 따라 결정된다. 액체 조성물 분무의 일부 특징들은 "Guidance for Industry: Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products - Chemistry"와 "Manufacturing, and Controls Documentation" (July 2002), 그리고 하기 실시예에 설명되어 있으며, 비제한적으로 분무 패턴, 액적 크기 및 플럼 기하 구조(plume geometry)를 포함한다. 전형적으로, 분무는 균질적(homogeneous)이지만, 이질적인 분무(heterogeneous spray)도 분무된 부피의 물질이 코 점막에 의해 효과적으로 흡수된다면 허용가능하다.
본원에서, "용매 시스템이 유리 폴리에틸렌 글리콜 폴리머를 포함하지 않는"이라는 표현은 용매 시스템의 용액 중에 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 폴리머를 유리된 형태로 포함하지 않는 1 종 이상의 용매를 포함하는 조성물, 즉 좀더 큰 화합물 본체(chemical entity)의 고유 파트가 아닌 PEG 폴리머는 함유하지 않음을 의미한다. 따라서, 유리 폴리에틸렌 글리콜 폴리머(예, PEG 200, PEG 300, PEG 400)는 용매 시스템에 개별 성분으로서 첨가되지 않는다. 그러나, 유리 폴리에틸렌 글리콜 폴리머를 포함하지 않는 조성물은, 이의 고유 분자 구조의 파트로서 치환체 폴리에틸렌 글리콜 폴리머가 함유된 분자를 포함할 수 있다(예, 치환기로서 PEG 폴리머를 포함하는 글리코퓨롤 및 모노 또는 디-글리세라이드, 예로 WO 03/070273, WO 03/070280 및 미국 특허 6,855,332와 5,942,237 참조).
용어 "수성 완충액이 없는"은 수성 완충액이 조성물에 첨가되지 않은, 수성 완충액이 실질적으로 없는 조성물을 의도한다.
본원에서, 용어 "균질적인"은 실질적으로 가시적으로 육안으로 볼때 균일하며, 실질적으로 미립자(particulate)가 없고, 시간 경과에 따라 가라앉거나 분리되지 않는 조성물에 참조된다.
본원에서, 용어 "단일 상"은 실질적으로 한가지 열역학적 상태이며 전체적으로 화학적으로 물리적으로 균일한 조성물에 사용된다.
용어 "생체이용성" 또는 "F"는 상대적인 생체이용성이며, 인간 개체에 대한 AUCin 대 AUCoral 비율이고, 토끼에서는 AUCin 대 AUCiv 비율이다.
본원에서, 용어 "단위 투여량"은 치료학적 유효량에 요구되는 경점막성 클로나제팜의 양이다. 단위 투여량은 1회 이상의 분무로 제공될 수 있으며, 비내 전달의 경우 한쪽 또는 양쪽 콧구멍에 제공될 수 있다.
당업자는, 개별 개체로부터 수득되는 혈장 약물 농도가 수많은 파라미터 영향, 예컨대 약물 흡수, 분배, 대사 및 배출에 있어 개체간 다양성으로 인해 달라질 수 있음을 숙지하고 있다. 따라서, 전형적으로 혈장 약물 농도를 비교하고, 시험관내 투약량 분석 및 생체내 혈장 약물 농도 간의 관련성을 분석하기 위한 목적시, 개체들의 그룹들로부터으로 수득한 평균값을 사용한다.
2.0.0 본 발명의 일반적인 개요
다발성 발작은 단기간, 통상 하루에 수차례씩 발작이 발생하는 발작기(ictal) 패턴으로서 설명될 수 있다. 발작 활성 기간은 전형적으로 수주 내지 수개월의 오랜 무발작 간격 이후에 나타난다. 유행병 연구에 따르면, 간질 환자의 약 50%는 다발성 발작을 경험하게 된다. 다발성은 대략 매주 또는 대략 매월일 수 있다(Tauboll, E., et al., "Temporal distribution of seizures in epilepsy," Epilepsy Res. 8(2), pages 153-165 (1991); Bauer, J., et al., "Course of chronic focal epilepsy resistant to anticonvulsant treatment," Seizure 10(4), pages 239-246 (2001)).
다발성 발작에 바람직한 치료제는 신속하게 작용하며 작용이 장기간 지속되는 것이다. 또한, 치료제는 비교적 비-진정성이어야 한다. 또한, 치료제의 자가-투여력은 발작이 발생된 도중에는 위협이 될 수 있어, 경구 투여는 불가능할 수 있다. 미국에서 일반적인 치료제 중 하나는 직장 디아제팜 젤이다(Dreifuss, F.E., et al., "A comparison of rectal diazepam gel and placebo for acute repetitive seizures," N. Engl. J. Med. 338(26), pages, 1869-1875 (1998)). 비-경구 투여 경로는, 가족이거나, 중요한 사람(significant other) 또는 급성의 반복적인 발작 개시를 인지할 수 있는 기타 제2의 일행인 경우에 적합하다. 다발성 발작 치료에 일부 벤조디아제핀류의 경구 투여가 사용되고 있다(예컨대, 디아제팜은 5 mg 내지 10 mg의 투여량으로 사용되며, 로라제팜은 1 mg 내지 2 mg의 투여량으로 사용되며, 클로나제팜은 0.5 mg 내지 2 mg의 투여량으로 사용됨). 볼(buccal)(예, 미국 특허 6,699,849), 경피(예, Mura, P., et al., "Evaluation of Transcutol® as a clonazepam Transdermal Permeation Enhancer," Eur. J. Pharma. Sci. 9, pages 365-372 (2000)) 및 점막 투여(예, 미국 특허 6,488,953)용 벤조디아페진 제형 몇가지가 개시되어 있다. 아울러, 비내 투여용 벤조디아제핀 제형 일부가 개시되어 있지만(예, Hou, H., et al, "Enhanced Permeation of Diazepam through Artificial Membranes from Supersaturated Solutions," J. Pharma. Sciences 95(4), pages 896-905 (2001); Schols-Hendriks, M.W.G., et al, J. Clin. Pharmac. 39, pages 449-451 (1995); 미국 특허 6, 193,985, 6,610,271, 6,627,21 1; 미국 특허 공개번호 2004/0176359; 국제 특허 WO 2004/1 10403 및 WO 03/070208 참조); 본 발명 이전의 코 제형은 결점이 많은데, 예컨대 제형에 비교적 높은 진정 특성을 가진 벤조디아제핀류가 포함되거나, 제형이 보관성이 좋지 않은 과포화된 용액에 의지되어 결정화될 수 있거나, 투여 후 혈청 약물 농도가 치료학적으로 유효하기에는 매우 낮거나, 제형에 분무 전달에 있어 합병증이 존재하는 비-균질적인 시스템이 포함되거나, 일부 제형은 수용가능한 허용성 또는 자극 프로파일을 가지지 않거나, 또는 벤조디아제핀의 분해를 야기하는 성분을 포함한다.
일부 치료제들, 예컨대 경구 로라제팜 또는 디아제팜을 이용한 치료는 종종 치료중인 개체의 그녀/그의 정상적인 활동을 회복하는 능력을 지연시키고 나른함을 초래한다.
본원에 언급된 치료제는 비교적 신속하게 작용하며 비-진정제 특성을 가질 것이므로, 비내 클로나제팜은 빠른 개시 및 최소 부작용이 요구되는 다른 병태를 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 생각된다. 이러한 것으로는, 비제한적으로, 공황 발작, 사회 공포증, 사회 불안 및 수행 불안 등의 블안 상태; 급성 조증; 정신병; 및 비제한적으로 니코틴 금단증, 마약 금단증 및 알코올 금단증 등의 약물 금단증을 포함한다. 또한, 치료제는 무의식, 반의식성 및/또는 삼킬 수 없는 환자에게도 유용할 수 있다.
벤조디아제핀류의 비내 전달은 다음과 같은 몇가지 이점을 가진다. 비내 투여는 편리하며, 간단하고, 쉽고, 비-침습적이며 실제 통증이 없다. 주사 바늘과 관련된 사건의 발생(needle-stick accident) 위험성이나 생물학적으로 유해한 폐기물도 발생되지 않는다. 비내 제형은 정확하게 칭량된 투여량을 전달할 수 있다. 또한, 보다 소량의 투여량을 예컨대 연속 투여하여, 정제 형태로 전달된 약제 보다 부작용(예, 장)이 낮은 임상적으로 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 비내 투여는 신속하고 효율적인 흡수를 제공할 수 있으며, 보다 일관된 생체이용성을 제공할 수 있다. 또한, 건강 관리 종사자, 환자 및 이들의 보호자에게 유연성을 제공한다. 예컨대, 단위 투여량은 남용 가능성을 줄일 수 있다. 또한, 비내 투여는 벤조디아제핀의 1차 패스 대사(first pass metabolism)를 회피한다.
본 발명을 상세하게 기술하기 전에, 특정 물질의 사용은 본 발명의 내용에 비추어 당업자가 선택할 수 있으므로, 본 발명은 본원에 기재된 구체적인 예, 예컨대 구체적인 벤조디아제핀류(클로나제팜 포함), 용매(들), 공용매(들), 친수성 폴리머(들), 계면활성제(들)(이온성 및 비이온성 계면활성제(들) 포함) 등으로 제한되지 않는 것으로 이해된다. 또한 본원에 사용된 용어는 단순히 본 발명의 구체적인 예를 설명하기 위한 목적일 뿐 제한하고자 하는 것은 아님을 이해할 수 있다.
2.1.0 본 발명의 제형 예 및 그의 성분
2.1.1 경점막 제형 및 사용 방법
일 측면으로, 본 발명은 포유류에 경점막 투여하기 위한 벤조디아제핀(예, 클로나제팜)의 약리학적 조성물을 포함한다. 실시예 1에는 벤조디아제핀의 예로서 클로나제팜의 코 점막 침투력을 나타낸, 본 발명을 뒷받침하는 데이타 결과가 기재되어 있다. 포화된 클로나제팜 용액의 시험관내 양의 코 점막을 통과하는 투과성은 예비 안정성 데이타와 함께, 실시예에 기재되어 있다. 도 1은 실시예 1의 기간 동안 단위 면적 당 투과된 클로나제팜의 평균 누적량을 나타낸 그래프이다. 클로나제팜은 경점막 투여에 사용함에 있어 허용가능한 안정성을 가지고 있을 뿐만 아니라 코 점막을 통과하는 허용가능한 투과 특징을 가진 것으로 확인되었다.
다수의 순용매 중의 클로나제팜의 용해성을, 본 발명의 벤조디아제핀 제형의 비내 투여용으로 사용하기에 적합한 용매를 결정하기 위한 일환으로서 측정하였다(실시예 2). 좋은 용매는 클로나제팜의 목표 용해도를 약 10 내지 약 20 mg/ml로 달성하는데 유용한 것으로 확인되었다. 또한, 디에틸렌 글리콜 모노-에틸 에테르, 트리아세틴, 클리코퓨롤 및 프로필렌 글리콜의 2성분계 용매 혼합물 중의 클로나제팜의 용해성을 평가하였다. 도 2에 나타낸 데이타는, 예컨대 비내 약리학적 조성물의 제형으로 사용함에 있어 클로나제팜을 용해시키기 위한 2성분계 용매 혼합물을 포함하는 용매 용액의 유용성을 나타낸다.
실시예 2의 용매 시스템은 가능성있는 상호작용의 감소를 도모하는 시스템내 최소 용매 성분으로 구성된 제형의 예를 나타낸다. 이들 용매 조합은 또한 화학적 가능성 및 시스템 열역학을 증가시켜, 약물(예, 클로나제팜)이 특히 코 점막에서 물과 혼합되었을 때(즉, mucoiliary clearance), 용매 시스템을 이탈하여 삼켜지기 보다는 우선적으로 코 막을 통과하는 것을 보장하는데 도움이 된다. 실시예 2에 언급된 용매 시스템은 또한 열역학적 싱크(thermodynamic sink)(예, 폴리에틸렌 글리콜 폴리머 및 사이클로덱스트린)를 제공할 수 있는 성분을 피하는 방안에 대한 지침을 제공한다.
예시적인 용매 시스템에서의 클로나제팜의 안정성을 더욱 조사하였다(실시예 3). 데이타는, 폴리에틸렌 글리콜 폴리머를 포함하는 제형이 최소한의 약물(클로나제팜) 안정성을 제공함을 나타내었다. 또한, 완충액 없이 물이 함유된 제형 역시 클로나제팜의 분해 징후인 발색을 나타내었다. 그외 용매 시스템(예, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르, 글리세롤 트리아세테이트, 프로필렌 글리콜 및 완충화된 수용액 포함)은 클로나제팜에 대해 우수한 안정성을 제공하였다.
또한, 실시예 3에 나타낸 데이타는, 벤조디아제핀류의 비내 전달을 위해 사용되는 본 발명의 제형에 항산화제의 첨가가 상기 제형에 바람직한 약물 보호 효과를 제공할 수 있음을 나타내었였다. 또한, 데이타는, 수성 용매를 사용한 경우, pH 조절제의 포함으로 인한 약물 보호 효과 발생을 시사하였다.
벤조디아제핀(예, 클로나제팜) 제형이 점막 투여용으로 사용가능하도록, 제형은 허용가능한 자극 및 허용성 프로파일을 가져야 한다. 예비적인 코 자극 데이타(실시예 4) 및 인간 약물 동태학적 연구의 코 통증 리포트(실시예 14)는, 본 발명의 클로나제팜 제형이 비내 전달에 적합한 것으로 나타내었다. 도 3 및 도 4에 나타낸 데이타는, 실험 동물에서의 약간의, 일시적인 코 자극이 있음을 보여주었다. 조성물의 주입 후, 자극은 전형적으로 랫의 경우 약 2분 미만으로 지속되었다. 자극은 일반적으로 식염수 보다는 높고, 허용가능한 농도의 아세트산과 비슷하였다. 이러한 제형의 코 자극에 관한 결론으로 구해진 수의학적 평가 데이타는 유의하지 않았다. 또한, 실시예 4의 데이타는 비이온성 계면활성제를 일부 제형에서 코 자극을 감소시키기 위해 사용할 수 있는 것으로 나탸낸다.
많은 수의 클로나제팜 제형의 약물 동태성을 조사하였다(실시예 5, 예컨대 표 12A 및 12B 참조). 실시예에 제시된 약물 동태학적 데이타는, 비내 투여용으로 제형화된 클로나제팜 조성물이 비교적 짧은 기간에 임상적으로 적절한 양의 클로나제팜을 전달하는데 약리학적으로 유용함을 나타내며 - 그러한 비내 제형은 예컨대 다발성 발작의 치료제로서 임상적으로 유용함을 설명한다. 약물 동태학적 파라미터의 값은 여러가지 제형들 마다 다르며, 당업자는 본 발명의 명세서의 지침에 따라, 다양한 치료 목적, 예컨대 성인용(일반적으로, Cmax 및 AUC가 보다 높은 것이 적절함), 어린이용(성인용 제형에 비해 Cmax 및 AUC가 보다 낮은 것이 적절함), 여러가지 투약 형태 및 연속 투여(신속 개시 제형의 투여로 시작, 초기 Tmax 후 보다 개시가 느린 제형의 2차 투여, 후기 Tmax) 등에 적합한 제형을 선택할 수 있다.
본 발명을 뒷받침하는 수행된 실험들은, 본 발명의 조성물이, 2종의 용매로 구성된 용매 매트릭스, 예컨대 클로나제팜의 높은 용해화를 제공하며(예, Transcutol®(디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르) 및 유사한 모노에틸에테르, Glycofurol(에톡시화된 퓨라닐 알코올 또는 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르) 및 유사한 에폭시화된 테트라하이드로푸르푸릴 알코올을 포함할 수 있으며, 코 점막에 적용된 후, 코 점막에 흡수되어 비에서의 클로나제팜 슈퍼 포화로 이어지는, 제1 용매와, 클로나제팜의 용해성이 제1 용매에 비해 낮은 제2 용매(예, 트리아세틴 및 프로필렌 글리콜 등)을 포함할 수 있음을 입증하였다.
2성분계 용매 시스템을 포함하는 4가지 클로나제팜 조성물의 약물 동태성 및 허용성을 더욱 구체적으로 조사하였다(실시예 5, 표 13). 제형의 비내 PK 프로파일(도 5)은 클로나제팜이 빠르게 흡수되어 클로나제팜이 임상적으로 적절한 양으로 단시간내에 혈류에 진입하는 것으로 나타내었다. 일부 제형에서의 보다 낮은 생체이용성은 예컨대 초기 보다 높은 투여량으로 사용함으로써 보상시킬 수 있다. 보다 높은 투여량 및 보다 짧은 기간의 생체이용성의 이점은, 약물이 비내로 흡수되지 않고 위장관으로 이동하여, 나머지 약물이 서방성 프로파일로 유도되는 고전적인 GI 흡수로 진행되는 결과를 발생시킬 수 있다는 것이다.
아울러, 본 발명을 뒷받침하는 수행된 실험들은 본 발명의 4가지 클로나제팜 조성물의 상기도 및 하기도에서의 국소 허용성을 평가하였다. 허용성은 토끼 모델(실시예 5)을 이용하여 평가하였다. 도 6의 데이타는, 동물의 비에서의 조직병리 검사 결과를 요약하여 나타낸다. 부검 결과와 조직 병리 검사 결과들은 중증도 지수(severity score) 비교와 더불어, 본 발명의 클로나제팜 조성물이 코 점막 조직에 투여하기 위한 약리학적 용도에 허용가능한 허용성을 가지고 있음을 입증하였다.
약물 동태성 및 허용성은 인간에서도 비슷하게 바람직할 것으로 예상되었으며, 15명의 지원자를 통해 적합한 것으로 확인되었다. 인간에서 약물 동태성 및 허용성을 평가하기 위한 실험들은 실시예 8, 9 및 10에 예시적으로(prophetically) 기재되어 있다. 급성 실험과 그 결과는 실시예 14, 15 및 16에 기재되어 있다.
본 발명의 제형의 의도된 한가지 용도는 비내 투여용이므로, 본 발명의 예시적인 제형들의 분무성(플럼 기학, 분무 각 및 플럼 대칭) 및 점성을 평가하였다(실시예 6, 7, 8 및 9). 그 결과, 20-25 ℃에서, 테스트한 모든 용매 매트릭스는 수동으로 사용하는 단위 투약 기구(예, Pfeiffer에서 구입, 제조사: Pfeiffer of America, Princeton, N.J.)에서 잘 분무되는 것으로 나타났다. 또한, 결과들은, 본 발명의 제형들의 점성이 좋은 분무성 예측치이며, 제형이 40 ℃ 이하, -15 ℃ 내지 30 ℃ 사이의 온도에서 분무성을 유지함을, 입증하였다.
본원에서 논의된 실험 결과에 비추어, 포유류에 대한 경점막 투여용 본 발명의 벤조디아제핀(예, 클로나제팜) 조성물은, 예컨대 용매 시스템과 치료학적 유효량의 벤조디아제핀(예, 클로나제팜)을 포함할 수 있다. 일 예로, 상기 용매 시스템은 벤조디아제핀(예, 클로나제팜)이 용해되며, 코 점막 조직에 침투할 수 있는, 제1 용매, 및 상기 제1 용매 보다 벤조디아제핀(예,, 클로나제팜)의 용해성이 낮은 제2 용매를 포함한다. 상기 용매 시스템은 약 40% 또는 미만의 수성 용매, 약 30% 또는 미만, 바람직하기로는 약 20% 또는 미만, 더 바람직하기로는 약 10% 또는 미만, 약 8% 또는 미만, 약 5% 또는 미만, 또는 약 2% 또는 미만의 수성 용매를 포함할 수 있다. 상기 수성 용매는 바람직하기로는 완충화된 수용액, 예컨대 약 pH 4 - 약 pH 7, 바람직하기로는 약 pH 4 - pH 5.5의 수성 완충액의 pH를 갖는 완충화된 수용액이다. 바람직한 예로, 상기 용매 시스템은 유리 폴리에틸렌 글리콜 폴리머를 포함하지 않는다. 바람직한 조성물은 단일 상이며 균질적이다.
일 예로, 용매 시스템은 실질적으로 수성 완충액이 없다.
두번째 예로, 용매 시스템은 단일의 알킬 에테르 용매를 포함할 수 있다. 이러한 용매는 1,2-디메톡시에탄, 디(에틸렌 글리콜)메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 디(에틸렌글리콜) 디에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 예에서, 상기 단일의 알킬 에테르 용매는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이다.
용매 시스템의 제1 2성분계 용매의 예로는, 비제한적으로, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 또는 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르를 포함한다. 제1 용매는, 예컨대 약 30% - 약 70%의 중량%로 존재될 수 있다. 용매 시스템의 제2 용매의 예로는 비제한적으로, 글리세롤 트리아세테이트 또는 프로필렌 글리콜을 포함한다. 제2 용매는, 예컨대 약 70% - 약 30%의 중량%로 존재될 수 있다. 일부 예에서는 제2 용매는 제1 용매 보다 코 점막 침투력이 낮다.
용매 시스템은, 예컨대 제1 용매와 제2 용매로 필수적으로 구성될 수 있다. 다른 예로, 용매 시스템은 필수적으로 제1 용매 제2 용매 및 수성 완충액(예, 10%(중량/중량) 또는 미만)으로 구성될 수 있으며, 추가적인 성분들을(예, 항산화제) 더 포함할 수 있다.
활성 약물, 예컨대 클로나제팜은 전형적으로 약 0.1% - 약 20%, 종종 0.1% - 10%, 종종 0.25% - 6%의 중량%로 존재한다.
일 예에서, 제1 및 제2 용매는 동일 중량%로 존재한다.
상기에서 언급한 성분들 이외에도, 본 발명의 예컨대 포유류 비내 투여를 위한 벤조디아제핀(예, 클로나제팜)을 포함하는 약리학적 조성물은, 비제한적으로, 계면활성제, 항산화제, 약리학적으로 허용가능한 폴리머, 폴리알코올, 지질, 점막 침투 강화제, 색소, 향료, 후각성 물질, 마취제, 공용매 및 삼투압 조절제 등의 하나 이상의 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 예에서, 벤조디아제팜(예 클로나제팜)의 약리학적 조성물은 예컨대 수동 조작되는 분무 기구로부터 -15 ℃ - 30℃에서 분무가능하도록 제형화된다.
제2 측면으로, 본 발명은 포유류, 예컨대 인간에 대한 클로나제팜의 비내 투여용 약리학적 조성물을 포함한다. 이러한 측면에서, 용매 시스템은, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 및 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단일의 알킬 에테르 용매 또는 제1 용매, 및 글리세롤 트리아세테이트와 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매를 포함할 수 있다. 용매 시스템은 수성 완충액(예, 10% (중량/중량) 또는 미만, 수성 완충액의 pH는 약 pH 4 - 약 pH 7, 더 바람직하게는 약 pH 4 - 약 pH 6.5임)을 더 포함할 수 있다. 바람직한 예에서, 유리 폴리에틸렌 글리콜 폴리머가 용매 시스템에 포함되지 않는다는 조항이 있다. 본 발명의 클로나제팜의 경점막 투여용 약리학적 조성물은 또한, 클로나제팜을 치료학적 유효량으로 포함한다. 전형적으로, 조성물은 단일 상이며 균질적이다.
일 예에서, 용매 시스템은 2성분계 용매 시스템이며, 즉 용매 시스템은 2가지 용매로 필수적으로 구성된다. 이러한 2성분계 용매 시스템은, 예컨대 수성 성분이 실질적으로 없을 수 있다. 본 발명의 일부 예들에서, 제1 용매는 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 또는 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르로 필수적으로 구성된다. 제1 용매는 예컨대 약 30% - 약 70%의 중량%로 존재될 수 있다. 일부 예에서, 제2 용매 시스템은 글리세롤 트리아세테이트 또는 프로필렌 글리콜로 필수적으로 구성된다. 제2 용매 시스템은 약 70% - 약 30%의 중량%로 존재될 수 있다. 다른 예로, 약리학적 조성물은 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 등의 한가지 알킬 에테르 용매를 포함할 수 있다. 전형적으로, 클로나제팜은 약 0.1% - 약 20%, 더 바람직하게는 예컨대 약 0.1% - 약 10%, 보다 바람직하게는 약 0.25% - 약 6%의 중량%로 존재한다. 또다른 예에서, 용매 시스템은 제1 용매 및 제2 용매로 필수적으로 구성된다. 다른 예로, 용매 시스템은 제1 용매, 제2 용매 및 수성 완충액 (예, 10% (중량/중량) 또는 미만)으로 필수적으로 구성된다. 수성 완충액은 하나 이상의 부가 성분, 예컨대 항산화제 및/또는 계면활성제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 이러한 측면에 대한 일부 예로, 제1 용매 및 제2 용매는 동일한 중량%로 존재된다.
클로나제팜의 포유류의 비내 투여를 위한 본 발명의 약리학적 조성물은 비제한적으로 계면활성제, 항산화제, 약리학적으로 허용가능한 폴림, 폴리알코올, 지질, 점막 침투 강화제, 색소, 향료, 마취제, 공용매 및 삼투압 조절제 등의 성분 하나 이상을 약 10% (중량/중량) 미만으로 더 포함할 수 있다.
약리학적으로 허용가능한 폴리머의 적합한 예로는, 비제한적으로, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 소듐 알기네이트, 잔탄검, 트라가칸타, 구아르검, 아카시아검, 아라브검, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 공중합체 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 실시에 유용한 계면활성제는 전형적으로, 포괄적으로, 비이온성 물질이다. 적합한 계면활성제의 예로는, 비제한적으로, TWEEN(즉, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르), 알파-하이드로-오메가-하이드록시폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스토르 오일 유도체 및 이들의 조합을 포함한다.
적합한 폴리알코올의 예로는, 비제한적으로 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 지방산을 가진 글리세롤 모노에스테르 및 이들의 조합을 포함한다. 바람직한 예로, 본 발명의 조성물은 유리 폴리에틸렌 글리콜 폴리머를 포함하지 않는다.
적합한 가용화제의 예로는, 비제한적으로, 지질(예, 지방, 오일, 왁스, 스테롤, 트리글리세라이드 및 이의 조합)을 포함한다.
본 발명의 조성물은 점막 침투 강화제를 더 포함할 수 있다. 점막 침투 강화제의 예로는, 비제한적으로, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 프로필렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 카프롤락탐, 올레산, 데실메틸설폭사이드, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온, 이소프로필 미리스테이트, 헥사메틸렌 팔미트아미드, 헥사메틸렌 라우르아미드, 지방족 산, 에스테르 및 이들의 조합을 포함한다.
항산화제는 전형적으로 전체적으로 조성물에 안정성을 증진시키고, 및/또는 특히 활성 물질(예, 클로나제팜)의 안정성에 기여한다. 항산화제의 첨가는, 본 발명의 일부 예들에서 산화적 손상으로부터 클로나제팜을 보호할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 항산화제(예, 에데트산 또는 소듐 에데테이트, 부틸하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 소듐 메타비설파이트, 부틸하이드록시아니졸, 토코페롤, 및 이의 조합)를 더 포함할 수 있으며, 특히 항산화제는 100-3000 ppm, 흔히 500-2000 ppm 농도의 부틸하이드록시톨루엔(BHT)일 수 있다.
아울러, 하나 이상의 추가적인 성분들을 본 발명의 조성물에 첨가할 수 있다. 이러한 추가 성분들은 본 발명이 명세서에 기재된 내용에 비추어, 당업자에게 명확할 것이다. 이러한 성분들로는, 비제한적으로 색소, 향료 및 마취제를 포함한다.
바람직한 예에서, 본 발명의 클로나제팜 조성물은 예컨대 수동 또는 전기로 작동하는 분무 기구 또는 환자의 흡입 행위에 의해 작동되는 수동 기구를 이용하여 분무가능하게 제형화된다. 포유류의 비에 전달하고자하는 분무가능한 조성물에서, 조성물은 약 50 ㎕ 내지 300 ㎕, 종종 25 ㎕ 내지 150 ㎕, 더 바람직하게는 약 100 ㎕의 단위 치료량으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물내 클로나제팜의 치료학적 유효량은 예컨대 단위 투여량 당 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 더 바람직하기로는 단위 투여량 당 1.0 mg 내지 약 4.0 mg이다.
본 발명의 클로나제팜 조성물의 일부 제형의 예가 실시예 7, 표 20에 제시되어 있다. 상기 실시예에는 조성물의 제조 방법도 기재되어 있다.
본 발명의 3번째 측면은 포유류에 경점막 투여하기 위한 클로나제팜을 포함하는 약리학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 비내 1회 투여 후 클로나제팜 Tmax 및 클로나제팜의 생체이용성에 특징이 있다. 일 예로, 조성물은 (i) 비내 1회 투여 후 클로나제팜 Tmax가 2 시간 이하이고 (ii) 비내 1회 투여 후 클로나제팜의 생체이용성이 경구로 전달된 클로나제팜의 동일 투여량의 생체이용성의 약 30% 이상인 특징을 가진다. 다른 예로, Tmax는 30분 또는 미만이며, 생체이용성은 경구 전달된 클로나제팜의 생체이용성의 55% 이상이다. 본 발명의 일부 예들에서 Tmax 및 생체이용성 데이타의 예는 실시예 5의 표 12A 및 표 12B와 도 5, 그리고 실시예 14에 기재되어 있다. Tmax는 2시간 또는 그 미만, 1시간 또는 그 미만, 30분 또는 그 미만, 또는 15분 또는 그 미만일 수 있다.
본 발명의 4번째 측면은 포유류에 경점막 투여하기 위한 클로나제팜을 포함하는 약리학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 비내 1회 투여 후 클로나제팜 Cmax 및 클로나제팜의 생체이용성에 특징이 있다. 일 예로, 조성물은 (i) 비내 1회 투여 후 클로나제팜 Cmax가 경구로 전달된 클로나제팜의 동일 투여량의 Cmax의 약 75% 이상이고 (ii) 비내 1회 투여 후 클로나제팜의 생체이용성이 경구로 전달된 클로나제팜의 동일 투여량의 생체이용성의 약 30% 이상인 특징을 가진다. 본 발명의 일부 예들에서 Cmax 및 생체이용성 데이타의 예는 실시예 5의 표 12A 및 표 12B와 도 5에 기재되어 있다. 다른 예로, 비내로 전달된 클로나제팜의 Cmax는 경구로 전달된 클로나제팜의 75% 이상 또는 80% 이상이거나, 또는 경구로 전달된 클로나제팜의 90% 이상일 수 있다. 다른 예로, 생체이용성은 경구로 전달된 클로나제팜의 30% 이상, 40% 이상 또는 55% 이상이다.
본 발명의 5번째 측면은 1회 비내 투여 후 클로나제팜의 AUC(AUCin) 대 투여후 24시간에 측정된 경구 전달된 클로나제팜의 동량의 AUC(AUCoral)의 비가 특징적인, 포유류에 비내 투여하기 위한 클로나제팜을 포함하는 약리학적 조성물에 관한 것이다. 일 예로, 상기 조성물은 (i) 1회 비내 투여 후 클로나제팜의 AUC(AUCin) 대 경구 전달된 클로나제팜의 동량의 AUC(AUCoral)의 비가 적어도 약 AUCin : AUCoral = 1 : 3.3이고, 상기 AUC 값은 동일한 기간동안 결정된다(예, 인간의 경우 24시간). 본 발명의 일부 예에서 AUC 데이타 예는 실시예 5의 표 12A 및 표 12B와 도 5, 그리고 실시예 14에 기재되어 있다. AUCin : AUCoral는 1:3.3 또는 종종 1:2.5 또는 1:1.8일 수 있다.
클로나제팜을 포함하는 포유류 경점막 투여용 약리학적 조성물 이외에도, 본 발명은 활성 성분(예, 클로나제팜)을 이를 필요로하는 포유류에 투여하는 방법을 추가적으로 포함한다. 방법으로, 클로나제팜은 포유류의 코 점막을 투과하여 혈류에 도입됨으로써 포유류의 혈류에 전달된다. 클로나제팜은 본 명세서에 기재된 투약 형태를 이용하여 경점막으로 전달될 수 있다. 클로나제팜은, 비제한적으로, 우울증, 공황 장애(급성 공황 발작 포함), 근육 경련, 불면증 및 발작(다발성 발작 포함) 등의 다양한 병태를 치료하기 위해 포유류에 투여될 수 있다. 본 발명의 클로나제팜 조성물은 타인(second party), 예컨대 건강관리 전문가, 가족 또는 중요한 타인(significant other)에 의해 투여되거나, 자가-투여될 수 있다.
일 예에서, 본 발명의 조성물은 예컨대 포유류의 코 점막을 통한 포유류 혈류로의 클로나제팜 전달에 의해, 다발성 발작을 앓고 있는 포유류를 치료하는데 사용되며, 상기 클로나제팜은 본 발명의 비내 투약 형태로 전달된다. 본 발명의 조성물의 투여는, 예컨대 발작 증상 개시시에 수행될 수 있다. 1 단위 이상의 투여량을 포유류에 전달할 수 있다. 바람직한 예로 포유류는 인간이다.
또한, 본 발명은 클로나제팜의 비내 전달에 유용한 클로나제팜 조성물의 제조 방법을 포함한다. 본 발명의 예시적인 조성물의 일반적인 제조 방법은 하기 실시예 7에 기재되어 있다. 전형적으로, 상기 방법은 용매 시스템과 클로나제팜을 혼합하여, 클로나제팜의 비내 투여에 적용한 단일 상의 균질적인 용액을 만드는 단계를 포함한다. 클로나제팜은 용해도가 보다 높은 용매, 예컨대 제1 용매에 먼저 용해시킬 수 있다. 교반하면서 제2 용매를 첨가할 수 있다. 본 발명의 용액 조성물의 혼합은, 클로나제팜을 산화 환경에 노출되는 것을 감소시키는 조건하, 예컨대 산소 감소 조건(reduced oxygen environment)이나 질소하에서 혼합함으로써, 수행될 수 있다.
본 발명의 용액 조성물의 제조 후, 용액은 하나 이상의 용기내로 배분될 수 있다(예, 단위 투약 용기 또는 다중 투약 용기). 용기는 내용물이 압력하에 유지되며 작동 장치를 눌러 방출시키는 수동식 분무 기구 또는 분무 기구, 또는 환자의 흡입 행위에 의해 작동하는 기구일 수 있다.
전형적으로, 이러한 비내 전달용 분무 기구에 의해 전달되는 단위 투여량은 약 50 ㎕ - 약 300 ㎕, 종종 25 ㎕ - 약 150 ㎕, 바람직하게는 약 100 ㎕의 체적이며, 어떤 경우에는 최대 5 mL일 수 있다. 분무 기구로부터 전달되는 조성물의 분무 패턴 및 플럼 기하학적 구조는 포유류(예, 인간)의 비내 전달에 적합하다. 본 발명의 실시와 관련된 용매 매트릭스(용매 시스템)의 분무성 및 점성 관련 파라미터는 실시예 6에 기재되어 있다.
2.1.2 제조 및 포장
예컨대 비내 투여용으로 제형화된 본 발명의 클로나제팜 조성물의 제조는, 당업자에게 공지된 기술을 바탕으로 하기 본 명세서의 내용으로 실시할 수 있다. 예컨대, 본 발명에 있어, 클로나제팜 조성물은 하기와 같이 일반적으로 제조할 수 있다. 용매는 선택된 벤조디아제핀이 용해되는, 예컨대 클로나제팜이 매우 잘 용해되는, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 및/또는 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르 중에서 선택된다. 클로나제팜을 바람직한 양으로 교반하면서 여기에 첨가하여, 실질적으로 단일 상의, 실질적으로 균질적인 용액을 만든다. 그런 후, 제2 용매(예, 트리아세틴 및/또는 프로필렌 글리콜 및/또는 수성 완충액)을 제1 용매와 클로나제팜을 포함하는 조성물에 첨가할 수 있다. 이 혼합물을 교반하여, 실질적으로 단일 상의, 실질적으로 균질적인 용액을 만든다. 전형적으로, 부가 성분들은 이들이 가장 높은 용해성을 가지는 용매에 먼저 용해시킨다.
다른 예로, 클로나제팜의 바람직한 양을 용매(예, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르및/또는 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르)에 용해시켜, 교반하여, 실질적으로 단일 상의, 실질적으로 균질적인 용액을 만들 수 있다. 제2 용매, 예컨대 수성 완충화된 용액은 부가 성분과 함께 제조할 수 있다. 이러한 부가 성분들은, 비제한적으로, 항산화제(예, 소듐 메타비스설파이드) 및/또는 계면활성제(예, 트윈)을 포함할 수 있다. 완충제(또는 완충 시스템)은 제형의 pH를 타겟 범위로 유지시킬 수 있어야 한다. 일부 완충제를 첨가한 후, 제2 물질을 첨가하여 pH를 타겟 범위로 만드므로써 pH를 다시 조정하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 조성물이 약리학적 사용에 관한 것임에 비추어, 완충제 또는 완충시스템은 조성물이 적용되는 점막 조직에 실질적으로 자극을 주지 않아야 한다. 완충제는 유기 및 비-유기 완충제를 포함한다. 완충제의 예로는, 비제한적으로, 인산 완충액, 카보네이트 완충제, 사이트레이트 완충제, 인산 완충제, 아세테이트 완충제, 소듐 하이드록사이드, 하이드로클로르산, 락트산, 타르타르산, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 및 아미노메틸아민을 포함한다. 궁극적으로, 완충제는 바람직한 타겟 pH 범위가 되도록 하는 농도로 사용되며, 따라서 완충제의 중량% 함량은 본 발명의 명세서 내용에 비추어 당업자가 결정할 수 있듯이 다양할 수 있다.
수성 완충화된 용액(가능하게는 추가적인 성분 포함함)을 교반하여, 실질적으로 단일 상, 실질적으로 균질적인 용액을 만든다. 수용액에서 탈기할 수 있으나, 탈기는 전형적으로 필수적인 과정은 아니다. 이후, 클로라제팜이 용해된 제1 용매에 서서히 수성 완충화된 용액을 첨가하여 실질적으로 단일 상, 실질적으로 균질적인 용액을 만든다.
다른 예에서와 같이, 클로나제팜을 제1 용매(예, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 및/또는 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르)에 용해시킬 수 있다. 제 2 용매(예, 트리아세틴 및/또는 프로필렌 글리콜)를 첨가할 수 있으며, 이후 예컨대 수성 완충화된 용액을 추가 성분과 함께 또는 추가 성분없이 첨가할 수도 있다.
혼합은 정상 조건하에서 또는 약간의 진공 및/또는 질소 분위기(nitrogen blanketing) 하에서 수행할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 본 발명의 조성물을 적정 용기로 배분하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 예컨대 단위 투약으로 또는 다중 투약 용기로 포장될 수 있다. 용기는 전형적으로 조성물이 포함된 내부 표면으로서 정의된다. 임의의 적정 용기를 사용할 수 있다. 용기의 내부 표면은 라이너(liner)를 더 포함하거나, 또는 용기의 내부 표면과 접촉시 조성물에서 발생될 수 있는 부작용으로부터 보호하거나 및/또는 용기 표면을 보호하기 위해 처리된 것일 수 있다. 라이너 또는 코팅 물질은 전형적으로 조성물 및 전형적으로 본 발명의 조성물의 각각의 성분에 대해 실질적으로 불투과성이다.
수많은 타입의 적합한 용기들을 상업적으로 이용할 수 있으며, 당업계, 예컨대 America, Princeton, N.J.의 Pfeiffer(예, 미국 특허 5,584,417, 6,705,493, 6,446,839, 6,478,196), 및 America Inc., Greenwich, CN의 Valois(예, 미국 특허 5,328,099, 6,742,677, 7,080,759)와 같이 공지되어 있다.
본 발명의 조성물에 대한 용기/전달 시스템은 예컨대 고정된 또는 가변적인 정량식 투약 적용(metered dose application)을 구비한 단일 투약 또는 다중-투약 용기를 포함할 수 있다. 다중-투여량 용기는, 비제한적으로 정량식 투약의 에어로졸(metered dose aerosol), 저장형-에너지 정량식 투약 펌프(stored-energy metered dose pump) 또는 수동 정량식 투약 펌프(manual metered dose pump)를 포함한다. 바람직한 예로, 용기/전달 시스템은 개체의 비에 적용하기 위한 본 발명의 조성물의 정량식 투약을 전달하는데 사용된다. 정량식 투약 용기는 예컨대 적용되는 투여량의 함량 및/또는 단일성을 정확하게 통제하는 작동 노즐을 포함할 수 있다. 전달 시스템은 예컨대 펌프 팩 또는 추진제(예, 탄화수소, 하이드로플루오로카본, 질소, 질소 산화물 또는 이산화탄소)를 사용함으로써 분사될 수 있다. 전기적 투약 및 비 포화가 가능한, Kurve® Technology 사의 ViaNase ™ 원자화기(atomizer)로 판매되는 기구가 사용될 수도 있다. 아울러, OptiNose(Oslo, Norway)에서 판매되는 수동 기구 등의 기구를 환자 흡입에 의해 작동시킬 수 있다. 본 발명의 바람직한 예에서, 용기는 단일-사용, 다중-투약, 수동으로 작동되는 분무 기구이다.
실시예 6에는 본 발명의 클로나제팜 제형의 분무성 및 점성을 평가하기 위한 방법이 기재되어 있다. 본 발명을 뒷받침하는 실시된 실험으로부터 수득된 결과는 본 명세서에 언급된 클로나제팜 제형이 비내 전달에 적합함을 입증하고 있다.
코 조직은 상피 단일층을 포함하며, 비내 전달되는 약물의 흡수에 적합한 제한된 영역을 포함한다. 전형적으로, 성인의 코 조직 영역은 약 20 cm2이다. 비내로 전달되는 조성물의 단위 투여량 당 체적은, 전형적으로, 콧구멍 당 약 25 ㎕ 내지 약 150 ㎕로 제한되며, 2개의 콧구멍에 전달하는 경우, 단위 투여량은 50 ㎕ 내지 300 ㎕일 수 있다. 약 100 ㎕의 단위 투여량은, 투여량이 콧구멍 당 50 ㎕ 또는 하나의 콧구멍에 100 ㎕로 전달될 수 있는 수많은 적용에 적합하다. 비내 전달용으로 바람직한 액적(droplet)의 크기 분포는 전형적으로 약 10 μm - 약 50 μm이나, 활성 약물의 충분한 경비 흡수가 이루어지는 한 다양할 수 있다.
바람직한 예에서, 우수한 경계 특성(barrier property)을 가진 무공기 포장, 예컨대 단일-투약 수동 작동식 분무 기구를 사용하여 클로나제팜의 산화를 방지한다. 이러한 펌프에서의 정확한 투약은 투약 재현성을 보장한다.
2.1.3 추가적인 투약 형태
본 발명의 다른 측면에서, 벤조디아제핀류는 점막 조직, 예컨대 비내로 건조 분말 제형으로 전달된다. 이러한 건조 분말 제형은 선택된 벤조디아제핀(예, 클로나제팜)의 미분화된 입자를 포함할 수 있다.
벤조디아제핀류의 비내 투약은 예컨대 본 명세서에 언급된 바와 같이, 적합한 용매 시스템에 선택된 벤조디아제핀을 용해한 후 액체 형태로 사용이 의도된 비내 분무 기구를 이용하여, 달성될 수 있다. 이러한 사용에 이용가능한 액체 형태의 예로는, 비제한적으로, 에멀젼, 현탁액, 또는 진용액(true solution)을 포함한다. 벤조디아제핀류의 고친지성 특성으로 인해, 흔히 계면활성제, 강력한 가용화 용매 및 담체 용액를 조합하여 사용한다. 이러한 액체 형태의 대안은 건조 분말이나 블랜드로 비내 투여할 수 있는 벤조디아제핀(예, 디아제팜, 로라제팜, 미다졸람, 클로나제팜 등)의 건조 분말 형태이다.
미립자 벤조디아제핀류의 비내 전달은 물질의 고유 투과 특성으로 인해 벤조디아제핀류에 대한 허용가능한 전달 프로파일을 이룰 것이다. 벤조디아제핀류는 고친지성이어서, 또한 점막 조직에 흡착 및 점막 조직에 의해 흡착되는 경향이 있다. 약 5 μm - 약 20 μm의 입자 크기는, 건조 분말 배분 기구에 의해 선택된 벤조디아제핀류의 충분한 양을 전달하여 단시간내에 약리학적 작용을 발휘가능하게 할 것이다. 적합한 크기 분포를 가지는 벤조디아제핀류의 건조 분말(예, 미분화된 분말)의 제조 방법은, 비제한적으로 항-용매 침전, 유동상 건조(fluid bed drying), 분무 건조, 크기 분류(size sorting) 뿐만 아니라 이의 조합을 포함한다.
벤조디아제핀, 예컨대 클로나제팜, 건조 분말은 또한 코 투약에 적합한 담체와 혼합하여, 습윤성(wetting), 점막 부착성 및 투과성(예, 이러한 담체의 예로 유럽 특허 EP 1587514A1, EP 1652518A1, EP 0324725B1 참조)을 향상시킬 수 있다. 이러한 측면에서, 벤조디아제핀류는 코어가 당과 같은 무활성 담체이고 표면이 점막 부착제 및 약물의 조합인, 질서화된 혼합물(ordered mixture)로 제형화될 수 있다.
이러한 건조 분말 약물의 전달 방법의 이점은 우수한 안정성 및 향상된 약물 흡수를 유도하는 비내 체류 시간을 증가시킬 가능성이 있다는 것이다. 적합한 비내 건조 분말 절단 시스템을 사용할 수 있다.
본 발명의 건조 분말 제형은 약 15-20 미크론, 바람직하기로는 약 5 내지 약 10 미크론 미만의 클로나제팜 미세입자를 사용할 수 있다. 클로나제팜의 미세입자는 전술한 바와 같이, 담체 입자와 조합할 수 있다. 바람직하기로는, 점막 부착 촉진제가 담체 입자에 첨가된다. 점막 부착 촉매제는 코 점막에 클로나제팜 부착에 유효하다. 점착 부착 촉진제는 전형적으로 담체 입자의 표면에 존재하지만, 입자내에도 존재할 수 있다.
일 예로, 담체 입자는 건조 분말의 조성물의 전체 중량%를 기준으로, 점막 부착제를 약 0.1 - 약 30 중량%, 바람직하기로는 약 1 - 약 20 중량%로 포함한다. 바람직한 점막 부착제는 전형적으로 폴리머 물질, 바람직하기로는 평균 분자량 5,000(평균 중량)의 폴리머 물질이다. 또한, 점막 부착제의 수화는 본 발명에 따라 흡수 강화제로 유용하게 되게 한다.
담체 입자의 크기는, 전형적으로 약 50 μm - 약 800 μm, 바람직하기로는 약 50 μm - 약 500 μm이다. 담체 입자 물질의 예로는, 비제한적으로, 당, 만니톨 및 락토스 등의 탄수화물이나, 소듐 클로라이드 또는 칼슘 포스페이트 등의 약리학적으로 허용가능한 무기염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 건조 분말 조성물은 약리학적으로 허용가능한 계면활성제(예컨대 전술한 것)를 포함할 수 있다. 조성물에서 계면활성제의 습윤성 증가 효과는 담체 입자의 수화를 증강시킬 수 있다. 이러한 강화된 수화성은 점막 부착의 보다 신속한 개시를 형성시킬 수 있다. 전형적으로, 계면활성제는 미세 분산된 형태이며, 클로나제팜과 친말하게 혼합된다. 계면활성제의 양은, 예컨대 건조 조성물의 약 0.5 - 약 5 중량%, 바람직하기로는 약 0.5 - 3 중량%일 수 있다.
당업계에 공지된 다양한 폴리머를 점막 부착제로서 사용할 수 있으며, 이의 예는 약리학적으로 허용가능한 폴리머 리스트에 기재된 전술한 내용에 열거되어 있다. 점막 부착성 폴리머는 전형적으로, 친수성, 수-분산성 또는 친수성 및 수-분산성이다. 물 존재시에 폴리머의 팽윤력은 때때로 바람직하다. 점막 부착제 물질은 예컨대 Sala, G., et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420 (1989)에 개시된 바와 같이 시험관내에서 결정될 수 있다.
미세한 분말 조성물의 비내 전달용 기구는 당업계에 잘 알려져 있으며(예, 미국 특허 6,948,492, 6,824,080, 6,752,147, 6,715,485, 6,488,648, 5,901,703, 4,227,522, 4,192,309, 4,105,027), 클로나제팜을 포함하는 본 발명의 분말 조성물의 전달에 사용될 수 있다.
이러한 투약 형태는 전술한 바와 유사한 사용/처리 방법으로 사용될 수 있다.
이러한 측면들은 예시적인 벤조디아제핀으로서 클로나제팜을 참조하여 본원 하기에서 설명된다. 이러한 예들은 제한되는 의도는 아니다. 본 발명의 그외 과제는 본원에 기재된 본 발명의 바람직한 예 및 명세서의 내용 검토시 당업자에게 명확해질 것이다.
도 1은 7시간(h)의 기간 동안 면적 당 투과된 클로나제팜의 평균 누적량을 나타낸 그래프이다. 도에서, 가로축은 시간(hour)이고, 세로축은 면적 당 투과된 약물의 평균 투과량(μg/cm2)이다.
도 2는 트리아세틴 또는 프로필렌 글리콜 및 글리코퓨롤의 혼합물에서의 클로나제팜의 용해성을 나타낸 것이다. 도에서, 가로축은 CLO(클로나제팜)의 용해도, mg/mL이고, 세포축은 퍼센트(%) 트리아세틴(TA) 또는 프로필렌 글리콜(PG) 및 글리코퓨롤(GF)이다. 도에서, PG/GF에서 선형 회귀는 y = -0.6539x + 66.185이고, 상관계수 R2 = 0.9904이며, TA/GF에서의 선형 회귀는 y= -0.6229x + 67.597이고 상관계수 R2 = 0.999이다.
도 3은 5가지의 클로나제팜 제형의 자극 데이타를 나타낸 것이다. 자극치의 비교는 아세트산 용액 및 세트론 제형에 대해 상대적으로 나타낸다. 도에서, 세로축은 시간(integral)의 함수로서 적분된 혈압이고, 가로축은 하기와 같이 50 ㎕ 투여량에서 테스트한 제형들이다: CLZ2080 -- 10 mg/mL 클로나제팜, 20% Transcutol®(TC), 80% 폴리에틸렌 글리콜(PEG); CLZ5050 -- 10 mg/mL 클로나제팜, 50% TC, 50% PEG; CLZ70G30T -- 10 mg/mL 클로나제팜, 70% GF, 30% TA; CLZ20T80P02T, 10 mg/mL 클로나제팜, 10% TC, 90% PEG 200 및 0.2% 트윈 20; 식염수(음성 대조군); 아세트산(HOAc) 0.3% (양성 대조군); 아세트산(HOAc) 1.5% (양성 대조군); Setron (양성 대조군).
도 4는 8가지의 클로나제팜 제형과 대조군 제형의 평균 혈압 변화를 기초로 한 자극치 데이타를 나타낸 것이다. 식염수, 아세트산 용액 및 Setron 제형에 대한 컬럼(즉, 우측 4개의 컬럼)은 이전 실험에서 수득한 데이타인데, 비교하기 위해 삽입하였다. 도에서 세로축은 시간(integral) 함수로서 적분된 혈압이고, 가로축은 테스트한 제형들(제형들은 표 11에 기재되어 있음)이다. 식염수는 음성 대조군이고, 0.3% 아세트산(HOAc) 및 0.9% HOAc는 양성 자극 대조군이고, Setron은 양성 자극 대조군이다.
도 5는 토끼 실험에서의 약동학적 데이타를 나타낸 것이다. 도에서, 세로축은 클로나제팜(CLZ conc. (ng/mL))의 농도이고, 가로축은 시간, 분(Time (min.))이다. 데이타 플롯에 대한 내용은 다음과 같다: Formulation I, ●×closed circles; Formulation II, ■; Formulation III; ▲; Formulation IV, 연한 x. 진한 x로 표시된 상단 데이타는 정맥내 투여 데이타이다.
도 6은 본 발명의 클로나제팜 조성물을 시험 동물의 비 투여한 조직병리검사 결과를 요약한 것이다. 도에서, 세로축은 영향을 받은 동물의 수이고, 가로축은 3개의 막대 그래프 그룹으로 조직된 테스트 그룹이다. 각 막대 그래프에서, 세포 막대의 순서는 다음과 같다: 스코어 0; 스코어 1; 및 스코어 2.
도 7은 비-수성 용매 매트릭스의 점성과 3 cm의 플럼(plume) 면적 간의 상호관계를 나타낸 것이다. 물에 대한 데이타는 비교(□)를 위해 나타낸 것이다. 용매 매트릭스 조성물은 표 19에 나타나 있다. 도에서, 세로축은 cm으로 나타낸 플 럼 면적이고, 가로축은 점성(cP)이다.
도 8은 비-수성 용매 매트릭스의 분무 각도와 점성 사이의 상관관계를 나타낸 것이다. 물에 대한 데이타는 비교(□)를 위해 나타낸 것이다. 용매 매트릭스 조성물은 표 19에 나타나 있다. 도에서, 세로축은 분무 각도(°)이고, 가로축은 점성(cP)이다.
도 9는 비-수성 용매 매트릭스의 플럼 비대칭(plume asymmetry)(Dmax/Dmin)과 점성 사이의 상관관계를 나타낸 것이다. 물에 대한 데이타는 비교(□)를 위해 나타낸 것이다. 용매 매트릭스 조성물은 표 19에 나타나 있다. 도에서, 세로축은 (Dmax/Dmin)이고, 가로축은 점성(cP)이다.
당업자에게 명확한 바와 같이, 본 발명의 사상 및 범위로부터 이탈되지 않으면서 전술한 예에 대한 다양한 수정 및 변형을 가할 수 있다. 이러한 수정 및 변형은 본 발명의 범위에 속한다. 전술한 본 발명의 일부 측면들은 예시적인 벤조디아제핀으로서 클로나제팜을 참조하여 하기에서 설명된다.
하기 실시예들은 당업자에게 본 발명의 기구, 방법 및 제형의 제조 및 사용 방법에 대한 충분한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되지만, 본 발명자들이 본 발명으로 간주하는 범위를 제한하고자 하는 의도는 아니다. 기재한 숫자(예, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 확보하기 위한 노력을 행하였지만 얼마간의 실험 오차 및 편차도 고려되어야 한다. 별도로 언급되지 않은 한, 부는 중량부이고, 분자량 은 평균 분자량이며, 온도는 ℃이고, 압력은 대기압 또는 대략 대기압(near atmospheric pressure)이다.
본 발명에 따라 제조된 조성물은 약리학적 산물에 필수 함량 및 순도에 대한 엄격한 사항들을 만족시킨다.
재료 및 방법
A. 약제 및 시약: 하기 실시예에 사용되는 약제 및 시약은 예컨대 하기와 같은 상업적인 소스로부터 수득할 수 있다: 활성 약물, 예컨대 클로나제팜(Lake Chemicals, India, 또는 F.I. S. - Fabbrica Italiana Sintetici SpA, Vicenza, Italy)은 경구로 전달되며, 정제는 Rivotril® 2 mg 정제(뉴저지 Hoffman-La Roche 사)의 절반임; 침투 강화제 및 용매(예, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르, 또한 TRANSCUTOL®이라 함, Gattefosse Corporation, Paramus, NJ); 항산화제(예, 부틸하이드록시톨루엔(BHT), 부틸하이드록시아니졸(BHA), 소듐 메타비설파이트, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO); 약리학적으로 허용가능한 폴리머(예, 하이드록시프로필 셀룰로스, Hercules, Inc., Wilmington, DE); 부형제, 가용화제, 및 용매, 예컨대, Mallinckrodt Baker, Inc., Phillipsburg NJ의 트리아세틴(또한, 글리세롤 트리아세테이트 또는 1,2,3-프로파네트리올, 트리아세테이트라 함); 노르웨이 Apotekproduksjon 사의 프로필렌 글리콜; GLYCOFUROL™(또한, 에폭시화된 퓨라닐 알코올 또는 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르라 함) 및 유사한 에폭시화된 테트라하이드로푸르푸릴 알코올(Agrar, Italy); 및 표준 약제 및 화학시약(예, 색소, 용매 및 계면활성제, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO, Fisher Scientific, UK, 및 독일 Merck 사: 예컨대, 프로필렌 글리콜, PEG 200(ICI Americas Inc., Bridgewater New Jersey) 및 독일 Merck 사의 TWEEN® 20; 독일 Riedel-de-Haen 사의 시트르산; 미국 Abitec 사의 트리아세틴; 및 노르웨이의 Fresenius Kabi 사의 물(WFI)). 또한, 분석 시약은 다양한 상업적인 소스, 예컨대 영국 Acros Organics 사의 시트르산; 영국 Fisher Scientific 사의 하이드로클로르산, 아세토니트릴(HPLC 등급), 메탄올(HPLC 등급), 오르쏘포스포르산, 포타슘 클로라이드, 포타슘 하이드로젠 프탈레이트, 포타슘 디하이드로겐 오르쏘포스페이트, 에탄올; 및 독일 Merck 사의 디소듐 하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트, 소듐 디하이드로젠 포스페이트를 이용할 수 있다.
B. HPLC 분석 방법: 클로나제팜 검출용 HPLC 시스템은 다음과 같다: 워터스 2487 듀얼 λ 흡수 검출기, 워터스 600 컨트롤러, 워터스 717 플러스 자동샘플러, 워터스 밀레니움 크로마토그래프 매니저 소프트웨어(Waters Corporation, Milford, MA); 컬럼, Chromolith Performance RP-18e 100 x 4.6 mm, 및 가이드 컬럼, Chromolith Guard Cartridge RP-18e 5 x 4.6 mm(Merck KgaA, Frankfurt, Germany); 검출, λ = 220 nm; 샘플 온도 20 ± 2 ℃; 컬럼 온도, 주변 온도; 유속, 2.0 ml/min; 이동상, 등용매, 이동상, 탈이온수 중의 KH2PO4 35 mM(오르쏘포스포르산으로 pH 2.1로 조정됨) : 아세토니트릴 - 70:30; 주입 부피, 100 ㎕; 운영 시간, 10-20 분; 및 바늘 세정, 90: 10(메탄올 : 물).
검출 한계(LOD) 및 정량 한계(LOQ)는 계산식 1 및 2로 계산한다:
(계산식 1)
LOD = (3.3 × STEYX)/S
(계산식 2)
LOQ = (10 × STEYX)/S
상기 식에서, STEYX = 각 검량 곡선에서 구한, 회귀선의 y-절편의 표준 편차이고, S는 검량 곡선의 기울기이다.
약물 표준 용액의 예비 안정성 연구를 10% 에탄올이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 중에 수행하였다. 이와 함께, 다양한 완충액 pH(pH 2-8)에서 약물의 안정성도 조사하였다. 클로나제팜은 수용해성이 좋지 않기 때문에, 용해성을 보조하기 위해 각 완충액에 10% 에탄올을 첨가하였다. 각 완충액 시스템에서의 약물 안정성을 37 ℃와 및 2 -8 ℃에서 72시간 동안 결정하였다.
완충액은 다음과 같이 제조하였다. 완충액 pH 2-4의 제조물을 표 1에 요약하여 나타낸다.
표 1
pH 2 - 4의 완충액 조성물
완충액 pH 포타슘 클로라이드(ml) 포타슘 하이드로겐 프탈레이트(ml) 하이드로클로르산 1M(ml) 탈이온수(ml) 실제 기록된 pH
2 50 0 7.8 142.2 2.11
3 0 50 15.7 134.3 3.17
4 0 50 0.1 149.9 3.98
포타슘 클로라이드 용액은 고체 14.9 g을 1 L 체적의 플라스크에 넣고 탈이온수로 부피를 맞추어 제조하였다. 포타슘 하이드로젠 프탈레이트 용액은 고체 40.8 g을 1 L 체적의 플라스크에 넣고 탈이온수로 부피를 맞추어 제조하였다.
pH 5 - 7의 완충액 제조물을 표 2에 요약 개시한다.
표 2
pH 5 - 7의 완충액 조성물
완충액 pH 시트르산(ml) 소듐 디하이드로젠 포스페이트(ml) 탈이온수(ml) 실제 기록된 pH
5 24.3 25.7 50 5.2
6 16.9 33.1 50 6.09
7 6.5 43.6 49.9 6.98
시트르산 용액은 고체 21.01 g을 1 L 체적의 플라스크에 넣고 탈이온수로 부피를 맞추어 제조하였다. 소듐 디하이드로젠 포스페이트 용액은 고체 13.8 g을 1 L 체적의 플라스크에 넣고 탈이온수로 부피를 맞추어 제조하였다.
pH 8의 완충액 제조물을 표 3에 요약 개시한다.
표 3
pH 8의 완충액 조성물
완충액 pH 소듐 디하이드로젠 포스페이트(ml) 디소듐 하이드로젠 포스페이트(ml) 탈이온수(ml) 실제 기록된 pH
8 94.7 5.3 100 8.13
디소듐 하이드로젠 포스페이트 탈수화물은 고체 35.6 g을 1 L 체적의 플라스크에 넣고 탈이온수로 부피를 맞추어 제조하였다. 소듐 디하이드로젠 포스페이트 용액은 고체 13.8 g을 1 L 체적의 플라스크에 넣고 탈이온수로 부피를 맞추어 제조하였다.
약물 회수율%은 계산식 3으로 계산하였다:
(계산식 3)
약물 회수율% = (t = X에서의 약물 농도 / t = 0에서의 약물 농도) × 100
상기 계산식에서, X는 특정 시간 및 온도이다.
안정성 실험 이후에, 리시버액(receiver fluid)에서의 약물 용해성에 의해 약물 방출이 제한되는 테스트 약물에 대한 싱크 조건(sink condition)이 됨을 보장하기 위한, 적합한 리시버액을 개발하였다. 리시버액에서의 약물의 포화 용해성(37 ℃에서)은 3가지 용매/공용매 시스템, 즉 pH 6 완충액, pH6 완충액 중의 10% 에탄올 및 pH 6 중의 20% 에탄올에서 수행하였다. 간략하게는, 과량의 약물을 첨가하고 약물을 자기 플리(magnetic flea)를 이용하여 37 ℃에서 2시간 동안 교반함으로써 약물을 여러가지 리시버액 시스템에 포화시켰다. 이후, 각 포화 용액을 0.2 μm의 시린지 필터를 이용하여 여과하고, 얻어지는 용액을 HPLC로 분석하였다.
C. 시험관내 투과 방법: 시험관내 투과는 표준 방법으로 수행하였다(예, Franz, T.J., "Percutaneous absorption: on the relevance of in vitro data", J. Invest Dermatol 64: 190- 195 (1975); Franz, T.J., "The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man," In: Skin: Drug Application and Evaluation of Environmental Hazards, Current Problems in Dermatology, vol. 7, G. Simon, Z. Paster, M Klingberg, M. Kaye (Eds), Basel, Switzerland, S. Karger, pages 58-68 (1978)).
막 적출한 양의 코 점막을 이용하여, 하기 표준 프로토콜에 따라 제조하였다. 적출한 양의 코 점막을 탈이온수로 헹구어 세정하고, 금방 사용하거나 필터 종이 위에 편평하게 두고, 사용할 때까지 냉동 보관하였다.
(i) 약물 회수, 분해 및 양의 코 점막 결합성: 약물의 회수, 분해 및 양의 코 점막 결합 효과를 측정하였다. 간략하게는, 면적(약 1 cm2)을 알고 있는 양의 코 점막 표면을, 리시버액(pH 6 완충액 중의 10% 에탄올) 중에 준비된 각 약물의 숙지하고 있는 농도(10 μg/mL)로 포함된 유리 바이얼에 넣었다. 바이얼의 내용물은 48시간 동안 37 ℃에서 평형화시켰다. 24시간의 간격으로, 샘플을 취하여 HPLC로 분석하였다. 약물 회수율%은 계산식 4로 계산하였다.
(계산식 4)
약물 회수율 % = (t = Y에서의 약물 농도 / t = Z에서의 약물 농도) × 100
상기 식에서, Y는 (양의 코 점막의 존재시) 37 ℃에서의 특정 시간이고, Z는 (양의 코 점막 무존재시) 37 ℃에서의 특정 시간이다.
(ii) 투약 및 샘플 수집 - Franz 세포 실험: 약 0.6 cm2 및 2 mL의 평균 면적 표면 및 부피를 각각 칭량된 Frans 세포를 사용하여, 약물의 투과 특징을 결정하였다. 양의 코 점막을 점막측이 도너 구획에 대이도록 Frans 세포의 2개의 반쪽 사이에 두었다. 리셉터 구획을 리시버액으로 채우고, 물에 가라앉는 자기 교반기 베드로 추진되는 PTFE-코팅된 자기 팔로워(magnetic follower)로 계속적으로 교반하고, 수조내 37 ℃에서 유지시켰다. 포화 약물 용액 약 1 ml(무한 용량)을 도너 구획에 위치시키고, 실험하는 동안 PARAFILM®(Pechiney. Plastic Packaging, Inc., Chicago, IL)으로 커버링하였다. 약물 용액을 가한 후, 리시버액(200 ㎕)을 샘플링 시간(t = 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7 h) 후 샘플링 암(sampling arm)을 통해 리셉터 구획으로부터 취하여 HPLC로 분석하였다. 취한 각 샘플은 막 제조한 미리 데운(37 ℃) 리시버액 동량으로 대체시켰다. 약물 용액에 대해 총 8회(n=8) 반복하였고, 도너 구획에 약물이 존재하지 않는 1회 대조 실험도 수행하였다.
D. 신경인지 테스트: 모든 임상 개발 단계에서 피실험자 및 환자에서 인지 작용성에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위해, CDR 검사(Cognitive Drug Research computerized assessment system)를 구체적으로 설계한다. CDR 시스템은 널리 사용되고 있는 수리화된 인지 평가 시스템으로(예, Ebert U, et al., "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of scopolamine after subcutaneous administration," Journal of Clinical Pharmacology 38: 720-726 (1998); Harrington F, et al., "Cognitive Performance in Hypertensive and Normotensive Older Subjects," Hypertension 36: 1079-1082 (2000); Preece AW, et al., "Effect of a 915- MHz simulated mobile phone signal on cognitive function in man," International Journal of Radiation Biology 75: 447-456 (1999); and Walker MP, et al., "Quantifying fluctuation in Dementia with Lewy Bodies, Alzheimer's disease and vascular dementia," Neurology 54: 1616-1625 (2000) 참조), 다양함 범주의 약리학적 화합물을 평가하는데 사용되고 있다.
E. 뇌파 검사(EEG) 방법: 약물 및 위약을 예컨대 5분 정맥내(i.v.) 주입으로 투여하였다. 투약을 개시한 후 15분간, EEG를 기록하였다. EEG는 30, 60. 90. 120 및 180분에 다시 기록하였다. 피시험자는 통상 조용한 실험실(방음 및 전자차폐실)에 있게 한다. EEG 결과를 수집하는 동안에, 피실험자는 암체어에 눕게 한 다. 통상 28개의 EEG 리드(lead)(예, 10-20 system; Jasper, H. H., et al., "Studies of clinical and electrical responses to deep temporal stimulation in men with some considerations of functional anatomy," Res Pub! Assoc Res Nerv Ment Dis. 36:316-34 (1958); Japser, H. H., "Progress and problems in brain research," J Mt Sinai Hosp N Y. 25(3):244-53 (1958))을 기록시 사용한다. 하나의 귀 기준 전극(ear linked reference)과 4개의 아티팩트 채널(artifact channel)(눈 움직임, 근활성도 및 그외 아티팩트 가능성)을 사용할 수 있다. 은으로 도금된 디스크 전극을 예컨대 신속한 건식 콜로디온(drying collondion)을 이용하여 피실험자의 머리에 붙인다. 각각 기록하기 전에 임피던스(예, 2000-5000 ohms)를 체크한다. 피실험자를 테스트하기 전에, 모든 기록되는 리드를 조정하여 EEG 또는 ERP(event-related-potential) 맵을 구축할 수 있도록 보정 신호를 이용한다. EEG는 휴식 기록 상태(즉, 피실험자가 눈을 감고 이완된 상태)에서 취한다. 사용하는 데이타 분석 방법의 예로는, 활성 처리 동안에 수득되는 데이타를 위약 처리 동안에 수득되는 데이타와 통계적으로 비교하는, Dago, et al.의 방법(Dago, KT, et al., "Statistical Decision Tree: a tool for studying pharmaco-EEG effects of CNS-active drugs," Neuropsychobiology, 29(2):91-6 (1994))이 있다. 전형적으로, 평균 EEG 파라미터의 등고선 맵핑과 처리 효과에 대한 통계 평가는 선정한 건강한 지원자를 대상으로 수행한다.
실시예 1
코 점막을 통한 클로나제팜의 시험관내 흡수
본 발명을 뒷받침하는, 수행된 하기 실험들은 클로나제팜의 코 점막 침투력을 입증한다. 시험관내 클로나제팜의 포화 용액의 양의 코 점막을 통한 침투는 아래에 기재되어 있다.
클로나제팜의 HPLC 검출에서, 용출된 주요 피크의 체류 시간은 7.5분이었다. 반복재현성 및 직선성을 확보하기 위해 적절한 반복을 통해 0.2 - 10 ㎍/ml에서 클로나제팜에 대한 보정 곡선을 구하였다. 리시버액(pH6 완충액 중의 10% 에탄올, 재료 및 방법 참조)에서의 클로나제팜의 포화 용해도는 29.32 ㎍/ml이었다. pH6의 완충액에서, 클로나제팜의 포화 용해도는 13.66 ㎍/ml이었고, 20% 에탄올이 포함된 pH6의 완충액에서의 클로나제팜의 포화 용해도는 82.28 ㎍/ml이었다.
표준물질을 리시버액(pH6 완충액 중의 10% 에탄올)에 용해시킨 형태로 준비하였다. 10% 에탄올/완충액 pH6에 대한 약물의 용해도는 매우 높진 않았지만, 20% 에탄올/완충액 pH6은 코 점막을 교란시킬 수 있을 것으로 생각되어, 이 보다는 10% 에탄올/완충액 pH6을 선택하였다. 또한, 포화 용해도는 37 ℃에서 결정하였지만, 포화 시스템의 효과는 실온에서 수행하였음을 알고 있어야 한다. 여과하는 동안 37 ℃ 이하로 감온으로 인한 모든 약물 침강을 최소화하기 위해, 실온에서의 여과는 가능한 신속하게 수행하였다.
보정에 있어 직선성은 우수한 것으로 확인되었다(r2 ≥ 0.999). 클로나제팜의 검출 한계(LOD) 및 정량 한계(LOQ)는 LOD(㎍/mL) 0.269 및 LOQ(㎍/mL) 0.898인 것으로 나타났다.
예비 안정성 연구를 포스페이트 완충제(PBS) 중의 10% 에탄올에서 수행하였다. 2 - 8 ℃ 및 37 ℃에서 양의 코 점막 존재하에서의, 약물 안정성 실험 데이타를 표 4에 요약 개시한다.
표 4
10% 에탄올/PBS에 용해하여 제조한 표준 물질에 대한 예비 안정성 데이타
약물 농도 (㎍/mL) 평균 회수%, 2-8 ℃ 평균 회수%, 37 ℃
T=24h T=48h T=72h T=24h T=48h T=72h
클로나제팜 9.96 100.21 ± 0.01 100.64 ± 0.17 105.16 ± 7.32 101.07 ± 7.32 101.86 ± 1.13 100.55 ± 0.77
데이타에서, 클로나제팜은 72 시간 동안 이들 2가지 온도 모두에서 안정적임이 명확해졌다.
예비 안정성 실험 후에, 준비한 약물 용액의 안정성을 완충액 pH 범위에서 반복 확인하였다. 약물 안정성 또는 분해 결과로서 약물 회수율 %은 표 5에 요약 개시한다.
표 5
안정성 연구에서의 약물 회수율(%)
약물 완충액* pH 회수%, 2-8 ℃ 회수%, 37 ℃
T=24h T=48h T=72h T=24h T=48h T=72h
클로나제팜 2 90.08 73.18 55.30 57.97 55.51 53.07
3 97.87 91.94 85.55 88.73 88.37 85.50
4 99.54 98.88 99.37 98.72 100.09 101.91
5 99.85 99.91 99.91 100.59 100.98 103.29
6 100.41 100.32 100.43 100.34 100.59 103.14
7 100.66 99.98 100.19 99.81 100.05 100.54
8 99.59 99.30 99.40 96.76 96.42 91.47
* 10% 에탄올 중에 제조함
수득된 데이타에서, 클로나제팜은 pH 4-7에서는 보다 고온에서 72 시간 동안 안정적인 것으로 나타났다. 계획하는 투과 실험의 기간이 24시간 미만일 것이고 코 점막의 생리학적 pH가 pH 5 - 6.5로 다양할 수 있음을 감안하여, 침투 연구용 완충액으로서 완충액 pH6을 선택하였다.
열 분해에 대한 안정성 외에도, 양의 코 점막 존재시의 약물 결합 또는 분해 효과도 측정하였다(표 6).
표 6
양의 코 점막 존재시 37 ℃에서 약물 회수율(%)
약물 회수율, %
*완충액 pH 5 *완충액 pH 6 *완충액 pH 7
24 h 48 h 24 h 48 h 24 h 48 h
Clonaze클로나제팜 97.78 96.45 97.47 97.14 99.30 97.78
* 10% 에탄올 중에 제조함
계산식 2(재료 및 방법)에 기재된 바와 같이, 데이타에서, 회수율 감소 모두 열 분해가 아닌 양의 코 점막의 존재로 인한 것으로 확인되었다. 데이타에 따르면, 일반적으로, 약물에 대한 어느 정도의 결합 또는 분해(<10%)가 양의 코 점막의 존재시에 명백해졌다.
예비 투과 실험을 재료 및 방법 섹션에 전술된 바와 같이 수행하였다. 투과는 정상 상태에 도달하였는데, 이는 리시버액(pH 6 완충액 중의 10% 에탄올)에 대한 약물 용해도가 약물 침투에 영향을 미치지 않음을 의미한다. 데이타에서, 24 시간 동안 약물의 정상 상태 유입(steady state flux)이 명확하게 확인되었다.
마지막 침투 연구를 7시간의 테스트 시간으로 수행하였다. 예비 실험에서의 약물의 침투 특성은 최종 침투 실험과 매우 유사한 것으로 나타났다. 도 1은 7시간 동안의 단위 면적 당 침투된 클로나제팜의 평균 누적량을 나타낸 그래프이다. 데이타에서, 클로나제팜의 침투가 약물의 선형 침투로 나타난 바와 같이 정상 상태에 있는 것으로 나타났다.
HPLC 방법이 기준 피크가 약물 피크와 동일한 체류 시간에 없는 "목적에 부합(fit for purpose)"된다는 것이 확인되었다. 용해도 연구에서, 싱크 조건이 2가지 침투 연구들 모두에 적용되진 않은 것으로 나타났지만, 그럼에도 불구하고 클로나제팜에 대한 침투는 정상 상태에 도달하였는데, 이는 리시버액(pH 6 완충액 중의 10% 에탄올)에 대한 약물 용해도가 속도-제한적이지 않음을 시사한다.
상기에 제시된 예비 안정성 데이타는, 클로나제팜이 리시버액( pH 6 완충액 중의 10% 에탄올) 중에서 37 ℃에서 24시간 동안 안정적임을 나타낸다. 또한, 양의 코 점막 존재하에 37 ℃에서 48시간 동안 약물의 95% 이상이 회수되었는데, 이는 결합 또는 분해가 낮은 수준으로 발생되었음을 의미한다.
클로나제팜에 대한 침투 특징은 정상 상태 플럭스가 관찰된 예비 및 최종 실험 모두에서 매우 유사한 것으로 나타났다. 결론적으로, 데이타는, 클로나제팜이 비내 투여로 사용된다는 측면에서 수용가능한 안정성과 코 점막을 통과하는 수용가능한 침투 특징을 가진다는 것을 보여준다.
실시예 2
용매 매트릭스에 대한 용해성
다수의 순용매에서의 클로나제팜의 용해성을 표준 방법으로 결정하였다. 결과는 표 7에 나타낸다.
표 7
순용매 중의 클로나제팜의 용해성
매트릭스 용해성 (mg/mL)
PEG 300 37.0
PEG 200 30.3
프로필렌 글리콜 3.4
트리아세틴 5.8
글리코퓨롤 67.3
Transcutol® 38.7
물 <0.1
표 7에서, 글리코퓨롤이 클로나제팜에 좋은 용매인 것으로 볼 수 있으며, 다라서 예컨대 10 - 20 mg/ml의 목표 용해도를 달성하는데 유용할 수 있다. 또한, 클리코퓨롤의 존재는, 클로나제팜 용해도가 낮은 용매, 예컨대 트리아세틴 또는 프로필렌 글리콜 제형에서의 용해를 촉진시킬 수 있다. 또한, Transcutol® 및 PEG(폴리에틸렌 글리콜) 매트릭스는 높은 용해성을 보였다.
추가로, Transcutol®(TC), 트리아세틴(TA), 글리코퓨롤(GF) 및 프로필렌 글리콜(PG)의 2성분 혼합물에 대한 클로나제팜의 용해도를 평가하였다. 하기 제형에서 클로나제팜의 용해도 한계를 결정하였다.
표 8
2성분 혼합물 제형들
제형 조성물
K 70%GF + 30% TA
R 30% GF + 60% PG + 10% 시트레이트/TWEEN/메타비설파이트
T 30% GF + 70% PG
i 30% GF + 70% TA
ii 50% TC + 50% TA
iii 50% TC + 50% PG
과량의 약물(50 mg)을 1.5 ml 마이크로퓨즈 튜브에 든 용매 매트릭스 약 500 ㎕에 첨가하여 뚜껑을 닫고, 용액을 수분간 볼텍스 교반기에서 혼합하였다. 그런 후, 용액을 45분간 25 ℃ 초음파조에 두었다. 온도는 온도계로 조절하고, 상기 조에 얼음을 넣어 조절하였다. 15분간 정치한 후, 용액을 30분간 3,000x g에서 원심분리하였다. 그 후, 용액을 ICH 캐비넷에 16시간 동안 25 ℃로 보관하였고, 광을 차단시켰다.
순용매 중의 클로나제팜의 용해도는 표 7에 나타내었다. 표 7의 데이타에서, 혼합물 중의 클로나제팜의 이론적 용해도를 계산하였다. 용해도 테스트 결과와 이론치를 표 9에 나타내었다.
표 9
2성분 매트릭스 혼합물 중의 클로나제팜의 용해도
제형 측정한 용해도(mg/mL) 이론적 용해도(mg/mL) 측정 용해도/ 이론 용해도(%)
K - 70% GF + 30% TA 49.8 48.8 102.0
R - 30% GF + 60% PG + 10% c/t/m (aq) 11.5 22.2 51.9
T - 30 GF + 70% PG 16.7 22.6 74.0
i - 30% GF + 70% TA 22.9 24.2 94.4
ii - 50% TC + 50% TA 27.6 22.2 123.9
iii - 50% TC + 50% PG 21.7 21.0 103.0
또한, 도 2에 나타난 데이타는, 트리아세틴 및 글리코퓨롤 뿐만 아니라 프로필렌 글리콜 및 글리코퓨롤의 2성분 혼합물의 용해도와 조성물(%) 간에 선형적 관계를 나타낸다. 도의 데이타로부터, 50:50 혼합물 중의 용해도는 약 36.4 mg/ml일 수 있음을 추론할 수 있다. GF 및 PG의 2성분 혼합물에 대한 클로나제팜 용해도 데이타를 토대로, 용해도 및 조성물 간에 상호관련성은 GF 및 TA 혼합물 중에서와 같이 선형인 것으론 보이진 않았다.
이러한 데이타는 예컨대 비내 약리학적 조성물의 제형에 사용함에 있어 클로나제팜을 용해시키기 위한 2성분 용매 혼합물을 포함하는 용매의 유용성을 보여준 다.
표 8 및 9에 기재된 용매 시스템은, 가능성있는 상호작용 감소를 도모하는 시스템의 용매 구성성분의 수가 최소인 제형의 예이다. 또한, 이들 용매 조합은, 약물(예, 클로나제팜)이 용해도 감소로 인해, 코 막 통과에 선호적임을 보장하는데 도움이 되는, 화학적 가능성 및 시스템 열역학성을 증가시킨다. 표 8 및 9에 나타낸 용매 시스템은, 또한 클로나제팜이 비-침투성 부형제와 함께 비내에 잔류하는데 선호적인 열역학적 싱크(예, PEG 및 사이클로덱스트린)를 제공할 수 있는 성분은 회피한다.
실시예 3
추가적인 안정성 연구
속성 안정성 연구를 위한 20 mg/mL 클로나제팜 제형 18가지를 준비하였다: 6주간 헤드-스페이스를 노출시킨 채 60 ℃에 두었다. 샘플을 0, 1, 2, 4 및 6주에 취하여, 10,000배 희석으로 클로나제팜을, 그리고 20배 희석으로 분해 산물을 분석하였다. 색은 6주에 육안 검사로 평가하였다. 클로나제팜으로 산화(색) 분해 및 가수분해(화학적)에 의한 분해를 수행하였다. 산화 분해는 1(가장 밝음 - 최소 분해)에서 5(가장 어두움 - 최대 분해)의 상대적인 색 스케일로 점수를 매겼다. 가수분해에 의한 분해는 샘플링 및 HPLC 및 클로나제팜 기준 표준물질를 이용한 샘플 분석에 의해 평가하였다. 이러한 분석 결과는 표 10에 나타낸다.
표 10
60 ℃에서의 안정성 스크리닝
# 제형 화학적 분해 클로나제팜 잔류율% 산화
0 주 1 주 2 주 4 주 6 주 색/ 6주
1 100% 글리코퓨롤 96% 101% 96% 90% 81% 1
2 95% 글리코퓨롤 + 5% H2O 94% 105% 99% 82% 68% 4
3 100% Transcutol® 100% 111% 103% 94% 88% 1
4 90% Transcutol® + 10% H2O 98% 100% 94% 79% 67% 4
5 80% 글리코퓨롤 + 20% Transcutol® 84% 99% 99% 93% 82% 2
6 70% 글리코퓨롤 + 20% Transcutol® + 10% H2O 113% 99% 93% 72% 63% 5
7 70% 글리코퓨롤 + 30% 트리아세틴 104% 108% 105% 91% 82% 2
8 30% GF + 70% PEG 200 105% 93% 79% 67% 60% 4
9 50% 글리코퓨롤 + 50% Transcutol® 108% 107% 97% 86% 73% 3
10 50% Transcutol® + 50% PEG 200 96% 93% 79% 76% 68% 4
11 70% Transcutol® + 30% 트리아세틴 106% 110% 101% 99% 92% 1
12 60% Transcutol® +30% 트리아세틴 + 10% H2O 104% 108% 101% 86% 78% 3
13 60% Transcutol® + 30% 트리아세틴 + 10% 10 mM 시트레이트 pH 4 107% 105% 104% 96% 91% 2
14 60% Transcutol® + 30% 트리아세틴 + 10% 10 mM 포스페이트 pH 4 102% 108% 109% 101% 92% 2
15 60% Transcutol® + 40% 프로필렌 글리콜 105% 110% 104% 95% 89% 2
16 5% GF +95% PEG200 106% 89% 74% 61% 53% 5
17 10% GF + 90% PEG200 99% 85% 77% 62% 55% 5
18 10% TC + 90% PEG200 102% 88% 77% 64% 54% 5
60℃에서 2주간 인큐베이션한 후, PEG 함유 제형이 가장 안정성이 낮다는 것이 분석 결과로부터 명확해졌다. 이러한 결과들은 4주 및 6주 후의 클로나제팜 분석(클로나제팜 잔유율%) 결과로부터 뒷받침되었다. 2주 후, 클로나제팜 %는 PEG를 포함하는 모든 제형들에서 80% 이하로, 70-95% PEG를 포함하는 제형에서 50-60% 이하로, 50% PEG를 포함하는 제형에서 68% 이하로 떨어졌다.
또한, 5-10%를 포함하는 제형들은 어느 정도의 클로나제팜 불안정성을 보였다. 따라서, 클로나제팜 %는 60 ℃에서 6주에 63 - 78%로 감소되었다. 5-10% 물이 포함된 제형과는 대조적으로, 10% 수성 완충액 pH4를 포함하는 제형은 상대적으로 높은 안정성을 나타내었다. 이에, 이들 제형의 분석 결과 60 ℃에서 6주간 보 관한 이후, 90% 범위내였다.
클로나제팜 % 감소와 더불어, 이들 제형에서 강한 색 변화가 나타났는데, PEG를 포함하는 제형들 모두 6주째에 색 강도가 4 또는 5로 매겨졌다. 또한, 완충액이 첨가되지 않고 물이 포함된 제형에서 색 변화가 나타났으며, 6주간의 보관 후 3 내지 5로 매겨졌다. 이는 제형 1및 2, 3 및 4, 그리고 5 및 6에서 명확하게 나타나 있다. 이러한 결과는 색 변화가 가수분해 현상과 관련있을 수 있음을 의미한다.
물이 포함된 제형과 HCl, NaOH 및 H2O2에 노출시켜 인위적으로 분해시킨 샘플을, 분해 산물 HPLC 프로파일과 비교한 결과, 유사성(similarity)은 가수분해 이론을 더욱 뒷받침하는, HCl과 함께 인큐베이션한 분해 산물에서 가장 높은 것으로 나타났다. 반면, pH 4(#13 및 14)로 완충화된 물이 포함된 제형은 낮은 색 변화를 보였으며, 2로 매겨졌다. 이는, 가수분해가 pH 유지에 의해 낮은 수준으로 방지될 수 있음을 시사한다(예, pH 4.5 - 5.5에서 벤조디아제핀류의 안정성 증가, P.C.T. International Publication No. WO 91/16929; 및 Pharmazie, 1974 Oct-Nov, 29(10-11), pages 700-707).
표 10에 제시된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 일반적으로 유리 PEG 폴리머의 부재시 보다 나은 안정성을 달성하였다. 전술한 데이타들은, PEG가 클로나제팜의 분해 증가를 유도함을 나타내었다. 이와 유사하게, 물은 클로나제팜의 분해 증가에 기여하는 것으로 보였다. 전술한 결과에 비추어, 클로나제팜에 대한 무 수 용매 매트릭스가 바람직하다. 또한, PEG가 무첨가된 제형은 클로나제팜 안정성을 향상시키는데 바람직한 것으로 나타났다.
벤조디아제핀류의 비내 전달에 사용되는 본 발명의 제형에 항산화제 첨가는, 이러한 제형에 바람직한 보호적 이점을 제공할 수 있다. 적합한 항산화제의 예로는, 비제한적으로 토코페롤 및 그 유도체, 아스코르브산 및 그 유도체, 부틸하이드록시아니졸, 부틸하이드록시톨루엔, 푸마르산, 말산, 프로필 갈레이트, 소듐 설파이트, 메타비설파이드(소듐 메타비설파이트 포함) 및 그 유도체 뿐만 아니라, EDTA 디소듐, 트리소듐 및 테트라소듐 염이 있다. 가용성의 유기 항산화제, 예컨대 부틸하이드록시톨루엔이 바람직하다.
나아가, 데이타는 수성 용매가 사용되었을 때 pH 조절제의 포함으로 인한 보호 효과를 시사한다. 5종의 유기체(스타필로코커스 아우레스, 슈도모나스 에어루지노사, 에셰리치아 콜리, 칸디다 알비칸스 및 아스퍼질러스 나이거)의 미생물 감염에서, 28일간의 기간 후에 관찰되는 log 플레이트 카운트는 1 mL 미만으로 나타나, 액체 제형은 그 자체가 살미생물제이므로, 따라서 비-멸균 제품이 허용가능할 것으로 보인다.
실시예 4
랫 모델을 이용한 제형의 코 자극 가능성 스크리닝
다수의 제형을 랫 자극 모델에서 테스트하였다. 첫번째 목적은 Transcutol®의 자극 역치를 확인하는 것이었다. PEG 200 중에 20% 및 50% Transcutol®을 포 함하는 2가지 제형을 테스트하였다. 혈압 신호를 시간 함수로서 도 3에 나타내었다.
도 3에서, 다음과 같이 설계하였다: CLZ2080 - 10 mg/mL 클로나제팜, 20% Transcutol®(TC), 80% 폴리에틸렌 글리콜(PEG); CLZ5050 - 10 mg/mL 클로나제팜, 50% TC, 50% PEG; CLZ70G30T - 10 mg/mL 클로나제팜, 70% GF, 30% TA; CLZ20T80P02T, 10 mg/mL 클로나제팜, 10% TC, 90% PEG 200 및 0.2% TWEEN 20; 식염수(음성 대조군); 아세트산(HOAc) 0.3%(자극 양성 대조군); 아세트산(HOAc) 1.5% (자극 양성 대조군); Setron(자극 양성 대조군).
도 3에 나타낸 데이타에서, 테스트 동물에서 약한, 일시적인 자극 발생이 나타났다. 랫 자극은 통상 조성물 주입 후 1.5분 이하로 지속되었다(0.7 내지 2.2분). 자극은 일반적으로 식염수보다는 높고, 1.5% 아세트산으로 인한 자극과 비슷하였다. 데이타를 수의학적으로 평과한 결과, 이들 제형으로 인한 코 자극은 유의한 것은 아닌 것으로 결론 내려졌다.
다른 2가지 클로나제팜 제형(70% PEG + 30% GF; 및 10% TC, 90% PEG 200 + 0.2% Tween 20)을 테스트하여, 비슷한 결과를 도출하였다. Tween 20(폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트)가 잠재적인 자극 감소제로서 사용되었다.
한가지 제형, CLZ5050은, 주입이 혈압 감소과 관련있으므로, 다른 제형에 비해 보다 강렬한 자극을 발생시키는 것으로 보였다. 감소(drop)는 베이스 라인의 드로잉(drawing), 따라서 신호의 누적(integration)에 따른 것이다.
2차 랫 코 자극 실험에서, 8가지의 클로나제팜 제형과 클로나제팜 무첨가한 한가지 제형(K: 30% TA, 70% GF) 매트릭스를 자극 모델에서 테스트하였는데, 0.9% 아세트산을 이용하여 수득한 자극 결과와 비교하였다. 랫 코 자극 연구에 사용한 제형과 그 결과는 표 11에 나타낸다. 표에서, Iden은 제형과 관련된 식별자(identifier)이고; MBP는 자극 반응의 지속시간 동안 누적 평균 혈압이고; T는 자극 반응의 지속시간(분)이고; TC는 Transcutol®이고; PEG는 폴리에틸렌 글리콜이고; TA는 트리아세틴이고; GF는 글리코퓨롤이고; PG는 프로필렌 글리콜이고; H2O는 물이고; Tw는 TWEEN 20이고; w/o clz는 클로나제팜 무첨가를 의미한다. 클로나제팜 20 mg/mL을 포함하는 각 제형 50 ㎕을 각 동물에 투여하였다.
표 11
랫의 코 자극 연구
제형 N MBP T (min)
Iden. TC PEG TA GF PG H2O Tw aver. stdevc Avg errc
I 20 80 3 26 8 1.8 0.2
H 50 50 4a 25 4 1.9 0.2
K 30 70 3 8 3 0.7 0.1
M 70 30 3 21 9 1.7 0.1
I+Tw 20 80 0.2 3 22 11 1.2 0.2
T 30 70 2b 27 (8) 1.2 (0.1)
Rwa 30 60 10 3 42 10 1.8 0.5
R 30 60 10d 0.2 3 25 1 2.2 0.2
K w/o clz 30 70 3 22 4 1.3 0.2
0.9% HOAc 2 26 11 1.6 (0.3)
a = 혈압 감소는 강한 자극으로 인한 것이어야 한다. 감소는 베이스 라인의 드로잉에 편향하며, 시그널의 적분이다.
b = 그룹에서 3번째 동물은 투여 매우 강하게 반응하여, 심장 소생술을 실시하였다. 이 동물로부터 수득한 결과는 데이타 처리에 포함시키지 않았다.
c = n < 3일 때 괄호안 수로 표시한다.
d = 시트레이트 완충액 pH4 및 소듐 메타비설파이트를 포함함
소듐 메타비설파이드 및 시트르산은 상기 제형에 각각 1%(w/w) 베이스 미만으로 존재되었다.
아세트산 0.9%는 인간을 대상으로한 시도에서 지원자에게 허용되는 것으로 확인되었다. 이 실험의 목적은 다양한 제형의 예비 테스트하여 자극에 대해 제형들간에 비교하기 위한 것이었다. 비내 제형의 약한 자극 프로파일은 다발성 발작과 공황 발작과 같은 그외 급성 증상에 대해 허용될 수 있기 때문에, 1상 임상 단계에 참여하고 있는 지원자들이 과도한 통증을 받지 않을 것이라는 점이 매우 중요하였다. 혈압 측정을 기초로한 자극 수치를 도 4와 표 11에 나타내었다. 도 4에서, 염수, 아세트산 용액 및 세트론 제형 컬럼(즉, 우측 컬럼 4개)은 이전 실험 데이타이지만 비교하기 위해 삽입하였다. 표 11 역시 자극 반응의 지속 기간을 분으로 나타낸다. 그 결과, 모든 테스트 제형들은 0.7 내지 2.2분의 비교적 단기간 동안 자극 반응을 발생시키는 것으로 나타났다.
Transcutol®의 자극을 테스트하기 위해, 공용매로서 PEG 200이 포함된 20% 및 50% Transcutol® 제형 2가지를 테스트하였다. Transcutol®은 20%(I) 또는 50%(H)에서 비슷한 자극 수치를 보였는데, 이는 Transcutol®이 PEG 보다 자극적이 지 않음을 나타낸다. 세번째 제형은 I와 동일하게 Transcutol®을 포함하며 여기에 0.2% Tween을 포함하고 있다. I와 I + Tween-20을 비교한 결과, 이 제형에서 Tween이 자극을 실질적으로 감소시키지 않는 것으로 나타났다.
제형 K(30% TA, 70% GF)는 양호한 약물 동태학적 프로파일(실시예 5 참조)를 보이며, 본 실험에서 테스트한 제형들 중에서 가장 낮은 자극 수치를 나타내었다.
또한, 제형 K는 클로나제팜을 첨가하지 않고 테스트하여, 클로나제팜의 자극성에 대한 정보를 알 수 있었다. K와 K에서 클로나제팜을 첨가하지 않은 경우의 자극 수치 비교를 통해, 클로나제팜이 자극 감소 효과가 있다는 것이 확인되었다.
제형 M 및 T에는 동량의 글리코퓨롤이 포함되어 있으나, M에는 70% PEG가, T에는 프로필렌 글리콜이 공용매로서 포함되어 있다. 이들 2가지 제형의 자극 수치는 유의하게 상이하지 않았는데, 이는 PG와 PEG의 자극 정도가 유사함을 나타낸다.
10% 완충액(시트레이트/트윈/비설파이트) 또는 10% 물이 첨가된 제형 R은 물 함유 제형만 테스트하였다. 물 함유 제형만 완충액/트윈/비설파이트가 포함된 제형 보다 유의하게 자극적인 것으로 나타났다. 완충액이 첨가된 제형 R은 비-수성 제형들인 I, H, M 및 T와 유사한 자극 프로파일을 나타내었다.
인간을 대상으로한 실험에서 아세트산 0.9%의 자극을 테스트하였고, 자극적이지만 허용가능한 것으로 확인하였다. 물이 첨가된 R 제형을 제외한 모든 테스트 제형들은 상기 기준 제형과 동일하거나 또는 낮은 자극을 보였으며(도 4), 이는 이들 제형이 일부 자극성을 나타내지만 허용가능함을 의미한다.
이러한 코 자극 데이타를 통해, 본 발명의 클로나제팜 제형이 비내 전달에 적합한 것으로 나타났다.
실시예 5
약물동태학 및 허용성
여러가지 클로나제팜 제형을 비내로, 정맥내로 토끼에 전달하였다. 투여한 제형들의 생체이용성은 대부분 정맥내 제형의 70% 보다 높았다. Transcutol®을 20 - 100%의 농도로 포함한 제형들에서, Transcutol®이 클로나제팜에 대한 유용한 흡수 강화제이며 용매인 것으로 확인되었다.
또한, Transcutol®을 20 - 100% 농도로 포함하는 비내 클로나제팜 제형은 tmax가 4분 미만인 약물동태학(PK) 프로파일을 보였다. Transcutol®의 흡수 강화 효과는 또한 이러한 수행 지수(performance index)에 의해서도 확인되었다.
클로나제팜 제형에 대한 일부 예시적인 약물동태학 데이타를 표 12A(각 제형에서 N = 1)에 나타내었다. 표에서, Tw 또는 트윈은 TWEEN20이고, EtOH는 에탄올이고, Triac 또는 TA는 트리아세틴이고, phosph는 포스페이트 완충액이고, metabisulph는 소듐 메타비설파이트이고, citr은 시트레이트 완충액이고, AUC는 곡선 하 면적이고, Tmax는 분이고, Cmax는 ng/ml이고, F%는 정맥내 제형 대비 비내 제형의 생체이용성이고, 그외 약어는 전술한 바와 동일하다.
표 12A
클로나제팜 제형의 예 및 약물동태성 데이타
제형 PEG TA TC GF PG Tw EtOH H2O Dose (mg) Tmax Cmax AUC F%
100% Transcutol® 100 0.191 1.4 26 1048 125%
30% 트리아세틴 + 70% Transcutol® 30 70 0.201 1.1 50 1039 118%
30% Triac + 60% TC + 10% H2O 30 60 10 0.190 1.1 29 1165 111%
40% PG + 60% TC 60 40 0.195 2.9 45 1182 110%
30% TA + 60% TC + 10% 시트레이트 30 60 10 0.187 1.9 31 1130 110%
30% 트리아세틴 + 70% Transcutol® 30 70 0.201 3.0 39 902 102%
90% TC + 10% H2O 90 10 0.192 3.0 39 1157 109%
30% TA + 60% TC + 10%시트레이트 30 60 10 0.187 3.0 26 938 91%
30% TA + 60 %TC + 0.2% 트윈 + 10% 시트레이트 pH 4 30 60 10 0.191 1.4 23 758 91%
100% Transcutol® 100 0.191 1.6 39 789 94%
80% GF + 20% TC 20 80 0.212 2.7 29 963 83%
80% GF + 20% TC 20 80 0.212 3.3 34 980 84%
30% Triac + 60% TC + 10% H2O 30 60 10 0.190 1.5 24 978 94%
50% PEG200 + 50% TC 50 50 0.196 1.6 44 1105 102%
40% PG + 60% TC 60 40 0.195 3.3 24 1021 95%
30% TA + 60% TC + 10% phosph. 30 60 10 0.187 1.8 18 826 80%
100% 글리코퓨롤 100 0.191 15.6 18 876 105%
50% GF + 50% TC 50 50 0.218 2.2 38 1185 99%
30% TA + 70% GF 30 70 0.191 3.4 20 811 77%
90% TC + 10% H2O 90 10 0.192 1.5 21 826 78%
95% GF + 5% 트윈-20 95 5 0.190 1.4 26 759 73%
30% TA + 60% TC + 10% phosph. 30 60 10 0.187 1.4 23 679 66%
50% PEG200 + 50% TC 50 50 0.196 3.4 30 839 78%
10% GF + 0.2% 트윈 + 90% PEG 200 90 10 0.182 5.7 13 642 81%
100% GF 100 0.212 3.1 18 682 58%
100% GF 100 0.212 1.6 20 647 55%
30%TA + 70% GF 30 70 0.191 5.4 15 707 67%
10% GF + 0.2% 트윈 + 90% PEG 200 90 10 0.182 3.7 10 414 52%
10% TC + 0.2% 트윈 + 90% PEG 200 90 10 0.193 9.9 18 650 77%
50% PG + 20% TC + 20% EtOH +10% citr/트윈/metabisulph 20 50 20 10 0.200 15.6 33 1332 84%
50% PG + 20% TC + 20% EtOH +10% citr/트윈/metabisulph 20 50 20 10 0.200 1.3 52 1133 72%
30% GF + 60% PEG200 + 10% citr/트윈/metabisulph 60 30 10 0.200 3.0 16 728 46%
30% GF + 60% PEG200 + 10% citr/트윈/metabisulph 60 30 10 0.200 3.5 42 773 49%
100% PEG 300 100 0.201 20.9 17 690 79%
100% PEG 200 100 0.195 3.3 15 475 56%
10% GF + 90% PEG 200 90 10 0.211 3.0 13 589 64%
10% GF + 90% PEG 200 90 10 0.211 5.6 16 678 73%
30% TA + 60% TC + 0.2% 트윈 + 10% 시트레이트 pH 4 30 60 10 0.191 1.4 23 482 58%
10% TC + 0.2% 트윈 + 90% PEG 200 90 10 0.193 46.4 13 640 76%
80% PEG200 + 20% TC 80 20 0.198 3.0 17 750 69%
10% GF + 80% PEG + 10% citr/트윈/metabisulph 80 10 10 0.200 3.8 25 840 53%
30% GF + 70% PG 30 70 0.200 4.7 28 956 60%
5% GF + 95% PEG 200 95 5 0.200 15.1 14 622 71%
50% GF + 50% TC 50 50 0.218 3.0 10 298 25%
70% GF + 20% TC + 10% H20 20 70 10 0.214 5.3 20 655 56%
30% GF + 70% PEG200 70 30 0.189 5.8 9 445 43%
30% GF + 70% PEG200 70 30 0.189 15.0 14 653 63%
10% GF + 50% PEG + 30% PG + 10% citr/트윈/metabisulph 50 10 30 10 0.200 3.4 25 748 47%
30% GF + 70% PG 30 70 0.200 2.9 14 585 37%
30% GF + 70% PG 30 70 0.200 3.4 15 332 21%
10% GF + 80% PEG + 10% citr/트윈/metabisulph 80 10 10 0.200 3.1 23 459 29%
10% GF + 50% PEG + 30% PG + 10% citr/트윈/metabisulph 50 10 30 10 0.200 3.3 17 588 37%
100% PEG 200 100 0.195 21.3 9 400 47%
80% PEG200 + 20% TC 80 20 0.198 10.4 12 593 54%
100% PEG 300 100 0.201 30.4 9 427 49%
5% GF + 95% PEG 200 95 5 0.200 5.4 10 297 34%
95% GF + 5% Tween-20 95 5 0.190 44.8 10 518 50%
10% GF + 80% PEG + 10% citr/트윈/metabisulph 80 10 10 0.200 30.4 14 636 40%
70% GF + 20% TC + 10% H2O 20 70 10 0.214 60.0 6 270 23%
소듐 메타비설파이드 및 시트르산은 상기 제형에 각각 1%(w/w) 베이스 미만으로 존재하였다.
Transcutol®이 무첨가된 소듐 클로나제팜 제형, 예컨대 95% GF, 5% Tween-20, 100% GF, 10%GF, 90% PEG, 100% PEG 및 30% TA, 70% GF 역시 비내 투약 후 신속한 혈액 수준 상승을 형성하였다.
상기에 제시된 약물동태학 데이타에서, 비내 투여용으로 제형화된 클로나제팜 조성물이 단시간내에 임상적으로 적량의 클로나제팜을 혈류에 전달하는데 - 예컨대 다발성 발작의 치료에 임상적으로 유용한 비내 제형을 제조하는데, 약리학적으로 유효함을 나타내었다. 이러한 클로나제팜 조성물은, 예컨대, 비제한적으로, Transcutol®(디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르) 및 유사한 알킬에테르, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 글리코퓨롤(에폭시화된 퓨라닐 알코올 또는 테트라하이드로푸르 푸릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르) 및 유사한 에폭시화된 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 및 폴리에틸렌 글리콜(예, PEG 200, PEG 300, 등)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 용매를 포함한다. 그러나, 전술한 바와 같이, 유리 PEG 폴리머는 클로나제팜 제형의 안정성을 감소시킨다.
표 12에 나타낸 데이타를 다시 분석하였다. 토끼 예비 PK 실험을 10마리로 이루어진 2 그룹, JCO1(그룹 1) 및 JC02(그룹 2)에서 수행하였다. JCO1 실험은 JC02 그룹의 토끼보다 월령이 높고 체중이 높은 토끼 그룹에서 수행하였다. 각 토끼 그룹에는 생체이용성을 계산하기 위한 정맥내 클로나제팜 PK 데이타 세트가 있다.
비내 제형은 4 mg/mL이다. 동물의 각 콧구멍 당 25 ㎕ 씩 모두 50 ㎕을 에펜도르프 투약 파이펫으로 투여하였다. 동물에게 투약하는 동안과 그 후 약 10초간 바닥에 등을 대고 누운 자세로 두었다. 정맥내 제형인 주사용 Rivotril®을 채혈하는 귀의 반대쪽 귀 가장자리의 정맥에 30초간 500 ㎕로 투여하였다. 토끼 모두에 0.2 mg 클로나제팜을 투여하였다.
각 실험날에 5가지의 제형을 테스트하였고, 각각의 제형을 2마리의 토끼에게 투여하였다. 데이타는, 다음 동물 그룹에 투여할 제형 조성물을 결정하기 전에, 분석하였다.
토끼 2 그룹의 체중 차이로 인해, 2 그룹으로부터 수득한 Cmax와 60분 AUC를 직접 비교할 수는 없었다. 상대적인 생체이용성은 각 그룹에 IV 투여 결과를 토대 로, 2가지 그룹 간에 체중 차이를 보정하였다. 2가지 그룹들 간에 Cmax는 직접 비교할 수는 없었지만, 각 그룹에서의 상대적인 표시크 수준(relative indication peak level)으로서 표에 나타내었다.
표 12B: 클로나제팜 제형의 예 및 약물 동태성 데이타
그룹 1 토끼
ID 제형 토끼 번호 투여량(mg) t-max C-max 상대적인 BA
IV 정맥내 21-25 0.214 100%
1 100% PEG 300 21 0.201 20.9 27.3 62%
26 0.201 30.4 14.5 38%
2 100% PEG 200 22 0.195 3.3 26.0 44%
27 0.195 21.3 14.6 37%
3 100% 글리코퓨롤 23 0.191 - - -
28 0.191 15.6 30.4 83%
4 100% Transcutol® 24 0.191 1.4 44.6 99%
29 0.191 1.6 64.9 74%
5 30% 트리아세틴 + 70% Transcutol® 25 0.201 3.0 64.6 81%
30 0.201 1.1 81.5 93%
6 10% GF + 90% PEG 200 21 0.211 5.6 27.4 61%
26 0.211 3.0 25.8 58%
7 5% GF + 95% PEG 200 22 0.200 5.4 20.2 32%
27 0.200 15.1 27.1 65%
8 10% GF + 0.2% 트윈 + 90% PEG 200 23 0.182 3.7 23.9 59%
28 0.182 5.7 20.1 55%
9 30% TA + 60% TC + 0.2% 트윈 + 10% 시트레이트 pH 4 24 0.191 3.0 48.5 90%
29 0.191 1.4 43.5 53%
10 10% TC + 0.2% 트윈 + 90% PEG 200 25 0.193 46.4 24.0 67%
30 0.193 9.9 32.8 66%
그룹 2 토끼
ID 제형 토끼 번호 투여량 (mg) t-max C-max 상대적인 BA
A IV 33+35 0.214 100%
B 100% GF 31 0.212 3.1 19.9 53%
32 0.212 1.6 23.2 54%
C 80% GF + 20% TC 34 0.212 2.7 31.2 73%
36 0.212 3.3 39.7 78%
D 50% GF + 50% TC 37 0.218 2.2 41.1 79%
38 0.218 3.0 14.4 25%
E 70% GF + 20% TC + 10% H2O 39 0.214 5.3 25.2 51%
40 0.214 3.2 9.5 20%
F 90% TC + 10% H2O 31 0.192 3.0 43.5 105%
32 0.192 1.5 24.6 76%
G 30% Triac.+ 60% TC + 10% H20 33 0.190 1.5 30.5 84%
34 0.190 1.1 31.1 103%
H 50% PEG200 + 50% TC 35 0.196 1.6 47.2 94%
36 0.196 3.4 34.6 78%
I 80% PEG200 + 20% TC 37 0.198 3.0 17.9 59%
38 0.198 10.4 14.1 53%
J 95% GF + 5% 트윈-20 39 0.190 44.8 10.9 47%
40 0.190 1.4 29.6 73%
K 30% 트리아세틴 + 70% 글리코퓨롤 31 0.191 5.4 17.0 69%
36 0.191 3.4 24.9 84%
L 40%PG + 60% TC 32 0.195 2.9 51.3 111%
37 0.195 3.3 24.2 85%
M 30% GF + 70% PEG200 33 0.189 15.0 17.3 69%
38 0.189 5.8 12.0 48%
N 30% TA + 60% TC + 10% 시트레이트 34 0.187 1.9 33.7 105%
39 0.187 3.0 30.9 94%
O 30% TA + 60% TC + 10% phosph. 35 0.187 1.8 19.8 76%
40 0.187 1.4 27.9 72%
P 10% GF + 80% PEG200 + 10% citr/트윈/metab 36 0.200 3.8 25 25%
32 0.200 3.1 23 37%
31 0.200 30.4 14 49%
Q 10% GF + 50% PEG200 + 30% PG + 10% citr/트윈/metab 37 0.200 3.4 25 39%
33 0.200 3.3 17 39%
R 30% GF + 60% PG + 10% citr/트윈/metab 34 0.200 3.0 16 51%
38 0.200 3.5 42 43%
T 30% GF + 70% PG 35 0.200 4.7 28 49%
39 0.200 2.9 14 35%
40 0.200 3.4 15 22%
U 50% PG + 20% EtOH + 20% TC + 10% citr/트윈/metab 32 0.200 15.6 33 69%
0.200 1.3 52 72%
주석: Tw 또는 트윈은 트윈 20이고, EtOH는 에탄올이고, Triac 또는 TA는 트리아세틴이고, phosph는 포스페이트 완충액이고, metabisulph는 소듐 메타비설파이트이고, citr은 시트레이트 완충액이다.
상기 표 12A 및 12B에 예시된 바와 같이, 조성물은 2가지 용매로 이루어진 용매 매트릭스, 예컨대 클로나제팜의 고용해성을 제공하며, 코 점막에 적용된 후 코 점막에 의해 흡수되어 클로나제팜의 슈퍼 포화를 유도하는 제1 용매(예, TC 또는 GF)와, 상기 제 1용매에 비해서는 클로나제팜 용해도가 낮은 제2 용매(예, TA 또는 PG)를 포함할 수 있다. 바람직한 예로, 조성물은 실질적으로 비-수성 또는 무수성이지만, 조성물은 수성 성분(예, 약 10% 미만, 바람직하기로는 약 5% 미만, 더 바람직하기로는 약 2% 미만이고, 수성 성분은 바람직하기로는 생리학적으로 허용되는 완충액으로 완충화되어 약 pH 4 - 약 pH 7, 바람직하기로는 약 pH 4 - 약 pH 6.5의 범위임)을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 클로나제팜 조성물은 게다가 예컨대 항산화제(예, 소듐 메타비설파이트 또는 부틸하이드록시톨루엔(BHT))를 더 포함할 수 있다. 바람직한 예는 전형적으로 용매로서 폴리에틸렌 글리콜 폴리머를 포함하지 않지만, 용매 분자가 그것의 분자 구조의 고유 부분으로서 폴리에틸렌 글리콜 폴리머를 포함하는, 즉, 폴리에틸렌 글리콜 폴리머를 거대 화학 구조의 치환기로서 포함하는, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르 (Glycofurol)와 같은 용매를 포함할 수 있다(또한, 예컨대 P.C.T. 국제 특허 WO 03/070273 및 WO 03/070280 참조).
2성분 용매 시스템을 포함하는 4가지 클로나제팜 조성물의 약물 동태성 및 허용성을 추가로 평가하였다. 4가지 제형은 하기 표 13과 같다.
표 13
2성분 용매 시스템 조성물(10 mg/mL 클로나제팜)
조성물 용매 시스템
I 50% 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 + 50% 트리아세틴
II 50% 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 + 50% 프로필렌 글리콜
III 50% 글리코퓨롤 + 50% 트리아세틴
IV 50% 글리코퓨롤 + 50% 프로필렌 글리콜
표 13에서 제형의 약물 동태는 토끼에서 코 투여에 의해 평가하였고, 토끼의 클로나제팜의 정맥내(i.v.) 투여와 비교하였다. 각 제형의 샘플 크기 N = 10이었고, 체중에 맞게 조절한 클로나제팜 투여량은 10 mg/mL로 주입하였다. 데이타는 도 5에 요약 개시한다.
데이타를 표 14에 추가적으로 요약 개시한다.
표 14
선택 제형에 대한 PK 데이타
제형 투여량 (mg) T max C max AUC 생체이용성
I 50% TC + 50% TA 0.214 20.3 9.02 462 43%
II 50% TC + 50% PG 0.214 3.51 24.31 704 66%
III 50% GF + 50% TA 0.214 3.24 10.14 454 43%
IV 50% GF + 50% PG 0.214 3.26 19.34 604 57%
정맥내 Rivotril 주사 0.214 1.70 49.70 1061 100%
상기에 기재된 제형의 비내 PK 프로파일에서, 클로나제팜의 빠른 흡수로 임상적으로 적량의 클로나제팜이 단시간에 혈류에 도달되는 것으로 나타났다. 단시간의 생체이용성은 반드시 높을 필요는 없으며; 혈중 수준이 가능한 짧은 시간내에 높아지는 것이 더 중요하다. 보다 낮은 생체이용성은 예컨대 고 투여량으로 균형을 잃게 될 수 있다. 고 투여량 및 단시간의 생체이용성의 이점은 약물이 비내로 흡수되지 않고 위장관으로 이동하여, 나머지 약물이 서방성 프로파일로 유도되는 고전적인 GI 흡수로 진행되는 결과를 발생시킬 수 있다는 것이다.
토끼에서의 PK 데이타로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 비내 전달용 으로 제형화된 클로나제팜 조성물은, 예컨대 2시간의 비내 1회 투여(한쪽 또는 두쪽 콧구멍)한 후 클로나제팜의 Tmax가 흔히 1시간 미만, 30분 미만, 또는 15분 미만인 것을 특징으로 할 수 있다. 나아가, 비내 전달용 클로나제팜 약리학적 조성물은, 본원에 언급된 바와 같이, 조성물의 1회 투여량을 비내로 투여하여 약 0.2 mg 이상의 클로나제팜을 전달하였을 때, 예컨대, 클로나제팜의 평균 최대 혈장 농도(Cmax) 약 3.0 ng/mL 이상, 또는 정맥내로 전달되는 투여량의 농도의 약 15% 이상, 30% 이상, 또는 50% 이상, 및 클로나제팜의 60분간의 평균 곡선 하 혈장 면적(AUC) 약 400 ng·hr/mL 이상 중 적어도 어느 하나를 제공하는 것을 특징으로 한다. 나아가, 본 발명의 클로나제팜 조성물의 생체이용성은 비내 투여 후, 전형적으로, 정맥내 투여시의 30% 이상, 종종 40% 이상, 빈번하게는 50% 이상이다.
전술한 PH 파라미터 이외에도, 본 발명을 뒷받침하는 실험으로 활성 약물로서 클로나제팜을 포함하는 제형 I - IV의 상기도 및 하기도에서의 국소 허용성을 평가하였다. 이러한 허용성은 토끼를 모델로서 평가하였다. 처리는 선택 조직의 조직병리학적 평가를 실시하기 전 7일간 연속하여 수행하였다.
본 실험에 사용한 토끼는 다음과 같다: 품종, New Zealand White; 성별, 숫컷 30마리와 암컷 30마리; 체중, 평균 체중 수컷: 2.466 ± 0.093 (SD) kg, 암컷: 2.465 ± 0.114 (SD). 처리하는 동안에 어떠한 동반 질환이 발생된 동물은 제외시켰다. 토끼는 프랑스, L'Arbresle Cedex Charles River Laboratories에서 입수하였다.
배정하기 위한 순화 기간 동안, 처리하기 전 3일 이내, 그리고 도살한 직후에 동물의 무게를 측정하였다. 인간 투여시 예상되는 투여량에 상응하는, 투여량 10 mg/mL(100 ㎕ 용액 중의 1 mg의 클로나제팜)을 선정였다.
처리군은 표 15에 상세하게 기재되어 있다. 제형 5는 비히클 대조군 - 50% 글리코퓨롤: 50% 프로필렌 글리콜(클로나제팜 무첨가)이다. 제형 6은 염수 대조군(수중의 0.9% NaCl)이다.
표 15
그룹의 처리 배정
그룹 처리 동물 수 클로나제팜의 농도(mg/mL) 처리 수
1 제형 I TC/TA+ 수컷 5 마리 암컷 5 마리 10 7
2 제형 II TC/PG+ 수컷 5 마리 암컷 5 마리 10 7
3 제형 III GF/TA+ 수컷 5 마리 암컷 5 마리 10 7
4 제형 IV GF/PA+ 수컷 5 마리 암컷 5 마리 10 7
5 제형 5 GF/PG- 수컷 5 마리 암컷 5 마리 0 7
6 제형 6 S- 수컷 5 마리 암컷 5 마리 0 7
선택한 투여 경로가 최종 제품의 투여 경로였다.
제형들은, 0.1 mL을 모든 동물에 코 주입에 의해 매일 7일동안 연속 투여하였다.
모든 투여는 플라스틱 콘이 끼워진 1 mL 파이펫(B13, 조절가능한 파이펫 Pipetman P200 from Gilson)을 이용하여 오른쪽 콧구멍에 투여하였다. 각각의 필요 부피를 파이펫으로 측정하고, 동물의 콧구멍 안에 정확하게 넣었다.
투여되는 투여량, 제형의 내용, 투여 일 및 시간 등의 상세한 처리 사항은 원자료로(raw data) 기록하였다.
7-일간의 회복 기간 후에, 그룹 당 동물 6마리, 수컷 3마리와 암컷 3마리를 8일에, 나머지는 15일에, 이소플루란 마취하에, 복부 대정맥의 방혈에 의해 취사시켰다.
안락사 후, 후두, 호흡관, 기관지, 폐 및 식도를 육안으로 검사하였다.
동물의 머리, 후두, 호흡관, 기관지, 폐 및 식도의 생검을 부검하여 취하고, 조직병리검사를 위해 포르말린에 고정시켰다.
특수 처리(specific preparation) 및 검사 후, 후두와 호흡관 외에도 머리, 코 점막과 비개골로부터 샘플을 취하였다. 조직병리검사를 위해, 육안으로 관찰되는 이상한 부위나 병변들 모두 주변 조직의 경계와 함께 샘플링하고 고정시켰다.
코 점막과 비개골은 비 근위(nasal cavities proximal), 비 비개골(nasal cavities turbinate) 및 비 후각(nasal cavities olfactory)에 해당되는 3가지 헤드 섹션(head section) 상의 비에서 검사하였다.
조직병리학 검사를 수행하고, 그 결과는 병리학자가 평가하였다. 모든 결과는 그룹별로 표로 작성하고, 각 장기에 대한 결과를 평균 및 표준 편차로 계산하였다. 각 그룹들 간의 통계 비교를 ANOVA로 수행하였다. 그룹들 간에 명확한 성장 차이는 없었다.
병리학자는 조직학적 처리물에서 관찰되는 최종 변형의 중증도를 다음과 같이 점수를 매겼다: 0, 병변 없음; 1, 일부 병변; 2, 보통 및 3, 심각
도 6에 동물의 비에 대한 조직병리학적 결과를 요약 개시한다. 중증도 수치는 그룹 4, 5 및 6 보다 그룹 3이 통계적으로 더 높았다(p=0.003). 비개골 루멘에 짓무름 및 피브리노-백혈구성 물질과 같은 자극성 변형은 주로 그룹 3(2/3 암컷 및 1/3 수컷)에서 관찰되었으며, 그룹 1(1/3 암컷) 및 그룹 5(2/3 수컷)에서도 관찰되었지만, 다른 처리군이나 대조군에서는 관찰되지 않았다. 이러한 변형은 15일째 부검에서는 관찰되지 않았다. 비개골 상에 약한 수준의 상피 위축이 8일째의 부검에서 확인되었고, 또한 처리군 1의 경우 주로 15일째에 확인되었으며, 다른 처리군의 경우 매우 미미하였다. 대조군 6에서는 상피 위축은 보이지 않았다. 처리군과 대조군 둘다에서 후두 에어리안 루멘(aerian lumen)과 또한 비에서 때때로 혈액이 관찰되었으며, 장기가 외상을 입었을 가능성이 이었다. 최대 국소 허용성은 처리군 2 및 4에서 관찰되었다. 이러한 결과들은 테스트한 제형에 대해 일반적으로 양호한 코 허용성을 나타낸다.
부검하는 동안에 15마리의 동물(그룹 1에서 2마리, 그룹 2에서 4마리, 그룹 3에서 3마리, 그룹 4에서 2마리, 그룹 5에서 4마리)과 조직병리 검사하는 동안에 6마리의 동물 (그룹 2에서 1마리, 그룹 4에서 2마리, 그룹 5에서 3마리)의 후두에서 혈액이나 점상 출혈이 관찰되었다. 표 16에 각 그룹의 중증도 수치를 평균 및 SD로 나타낸다.
표 16
각 그룹의 후두에서의 중증도 수치의 평균 및 SD
그룹 1 그룹 2 그룹 3 그룹 4 그룹 5 그룹 6
평균 수치 0.0 0.1 0.0 0.2 0.3 0.0
SD 0.0 0.3 0.0 0.4 0.5 0.0
그룹 4 중 2마리에서 식도에 일부 상피 박리가 관찰되었다. 표 17에 각 그룹의 중증도 수치를 평균 및 SD로 나타낸다.
표 17
각 그룹의 식도에서의 중증도 수치의 평균 및 SD
그룹 1 그룹 2 그룹 3 그룹 4 그룹 5 그룹 6
평균 수치 0.0 0.0 0.0 0.2 0.0 0.0
SD 0.0 0.0 0.0 0.4 0.0 0.0
부검하는 동안에 17마리의 동물(그룹 1의 4마리, 그룹 2의 3마리, 그룹 3의 5마리, 그룹 4의 1마리, 그룹 5의 4마리)에서 점상 출혈 또는 혈액이 관찰되었다. 기관지나 기관에서 조직병리학적 병변은 관찰되지 않았다.
부검하는 동안에 17마리의 동물(그룹 1의 1마리, 그룹 2의 3마리, 그룹 3의 3마리, 그룹 6의 1마리)에서 폐 변형이 관찰되었다. 15일에 그룹 2에서 동물 2마리에서 출혈성 부위가 조직학적으로 확인되었다. 표 18에 각 그룹의 중증도 수치를 평균 및 SD로 나타낸다.
표 18
각 그룹의 폐에서의 중증도 수치의 평균 및 SD
그룹 1 그룹 2 그룹 3 그룹 4 그룹 5 그룹 6
평균 수치 0.0 0.2 0.0 0.0 0.0 0.0
SD 0.0 0.4 0.0 0.0 0.0 0.0
전체 호흡관에서, 미세 병변은 주로 가장 상부, 비에서 관찰되었다. 대조군에서는 병변이 기록되지 않았으므로, 병변들 모두 처리제와 관련있는 것이 틀림없을 것이다. 부검에서 기록된 점상 출혈과 조직병리 검사중에 관찰된 출혈은 처리제에 의해 유발된 외상으로 인한 것일 수 있다. 대다수의 동물에서(부검시 26마리 중 20마리에서 점상 출혈 및 출혈이 있음), 부검시에 기록된 병변들은 조직 검사 결과와 연관있었다. 자극성 병변은 처리 후 바로 관찰되었으며, 1주일의 회복 후에는 존재하지 않았다. 약한 상피 위축은 1주일의 회복 후에 관찰되었다. 중증도 수치를 살펴보면, 가장 유의한 심각한 병변 유도하는 것은 제형 3이었다. 다른 제형들의 국소 허용성은 거의 비슷하였다.
결론적으로, 부검 및 조직병리학적 검사 결과는 중증도 수치 비교와 더불어, 본 발명의 비내 전달용 제형을 포함하는 클로나제팜 조성물인 약학적 용도로 수용가능한 허용성을 가짐을 의미한다.
실시예 6
용매 매트릭스의 분무성 및 점성
클로나제팜 제형에 사용된 14종의 대표적인 용매 매트릭스의 분무 패턴을 테스트하고, 물과 비교하였다. 용매 혼합물을 만들고, 소량의 코마시 브릴리언트 블루 다이를 가한 다음, 100 ㎕을 Pfeiffer 단위-투약 장치(Pfeiffer of America, Princeton, NJ)에 넣었다. 분무 패턴을 측정하기 위해, 장치를 분무 노즐로부터 3 cm 위에 위치한 종이 시트 아래에서 작동시켰다. 모든 측정은 대기 실온(20-25 ℃)에서 수행하였다. 종이 시트상에 형성된 블루 패턴의 최소(Dmin) 및 최대(Dmax) 직경을 측정하고, 그 결과로 Dmax/Dmin 비, 패턴 면적 및 평균 분무 각도를 계산하였다. 3 cm에서의 플럼 면적을 타원 반경으로서 두개의 직경의 절반 값을 이용한 타원의 면적 계산식으로 계산하였다. 모든 제형의 점성은 Brookfield DV-I 점성 계(Brookfield Engineering Laboratories, Inc., Middleboro, Massachusetts)로 측정하였다. 측정 결과는 표 19에 나타낸다. 표 19에는 클로나제팜 제형에 사용한 용매 혼합물의 분무성과 점성과 관련있는 데이타들이 기재되어 있다. 분무 플럼의 대칭을 나타내는 점성, 3 cm에서의 플럼 면적, 분무 각 및 Dmax/Dmin 비가 제시되어 있다.
표 19
분무성 및 점성
조성물 평균 점성 (cP) 3 cm에서의 플럼 면적 (cm 2 ) 분무 각 (°) D max /D min 비
80% 글리코퓨롤 + 20% Transcutol® 11.5 5.93 49.2 1.07
50% 글리코퓨롤 + 50% Transcutol® 7.4 8.45 57.3 1.04
95% 글리코퓨롤 + 5% H2O 16.7 5.73 48.6 1.22
70% 글리코퓨롤 + 30% 트리아세틴 14.6 5.78 48.7 1.12
60% Transcutol® + 30% 트리아세틴 + 10% H2O 5.8 8.71 58.1 1.03
60% Transcutol® + 40% 프로필렌 글리콜 8.8 6.42 51.0 1.11
70% PEG200 + 30% H2O 20.6 4.07 41.6 1.14
80% PEG200 + 20% H2O 30.0 4.10 43.3 2.04
90% PEG200 + 10% H2O 41.7 2.46 33.6 1.79
80% PEG200 + 10% GF + 10% H2O 42.8 3.21 39.2 2.07
50% PEG200 + 30% PG + 10% GF + 10% H2O 35.4 4.55 44.9 1.54
60% PG + 30% GF + 10% H2O 23.3 4.92 46.3 1.79
70% PG + 30% GF 31.7 4.32 43.1 1.22
물 1.0 15.52 73.1 1.10
물의 점성은 1.0 cP이지만 테스트한 용매 혼합물의 점성은 5.8(60% Transcutol® + 30% 트리아세틴 + 10% H2O) 내지 42.8 cP(80% PEG200 + 10% GF + 10% H2O)이었다. 용매 혼합물의 점성은 도 7, 8 및 9에 나타낸 바와 같이, 플럼 면 적, 분무 각 및 플론 비대칭성과 음의 관계에 있다.
표 19, 도 7 및 도 8에 나타낸 데이타로부터, 표준 Pfeiffer 단위-투약 장치에서 분무 각이 용매 매트릭스의 점성이 증가함에 따라 작아진다는 것이 명확하게 드러났다. 도 9는 용매 점성 최대 20 cP까지 플럼 비대칭성은 1.0 내지 1.2으로 유지되며, 그 이상에서는 플럼 형태의 불규칙성(irregularity)이 증가되는 것으로 보인다. 점성이 5.8 - 41.7인 3가지 용액의 분무 플럼의 형태에 대한 육안 검사를 통해, 플럼을 형성하는 것으로 나타났으며, 어떤 것도 "분출(squirted)"되지 않았다.
이러한 결과들은, 20-25 ℃에서, 테스트한 용매 매트릭스 모두 Pfeiffer 단위 투약 장치로부터 잘 분무됨을 확인해 주었다. 또한, 이러한 결과들은, 점성이 본 발명의 제형에 좋은 분무성 예측자임을 의미한다. 기상이 실질적으로 여러가지 사용 조건에 영향을 미칠 수 있으므로, 점성에 대한 온도 영향을 조사하였다. 길먼트 폴링 볼 점도계(Gilmont falling ball viscometer)에 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 충진하고, 각 온도 마다 수시간 동안 보정하였다. -17 ℃, 8 ℃, 23 ℃ 및 40 ℃에서, 측정된 점성은 각각 6.6 cP, 5.4 cP, 3.8 cP 및 3.1 cP였다. 따라서, 점성의 온도 의존성이 상대적으로 낮으며, 시물레이션용(mulation) 100% Transcutol®은 40 ℃ 미만과 약 -15 ℃ 내지 30 ℃ 이상의 광범위한 온도에서 우수한 분무 특징을 보일 것으로 예상할 수 있다.
실시예 7
조성물, 제형 및 제조 방법의 예
일 측면에서, 본 발명은 비내 투여용으로 제형화된 클로나제팜 조성물에 관한 것이다. 단위 투여량은 통상 약 25 ㎕ 내지 약 150 ㎕, 바람직하기로는 약 100 ㎕의 부피이다. 예컨대 다발성 발작의 치료를 위한 클로나제팜의 단위 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 바람직하기로는 약 1 mg 내지 약 4 mg이다. 표 20은 코 투여용 제형의 투약 형태의 예를 나타낸다. 이러한 제형의 예는 클로나제팜 10 mg/mL을 제공한다.
표 20
용액 제형 조성물(%w/w)
일반 성분 특수 성분 제형 I 제형 II 제형 III 제형 IV
용매 1 (클로나제팜에 대한 높은 용해성) 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 49.5 49.5 - -
글리코퓨롤 - - 49.5 49.5
용매 2 (클로나제팜에 대한 낮은 용해성) 프로필렌 글리콜 - 49.5 - 49.5
트리아세틴 49.5 - 49.5 -
약물 클로나제팜 1.0 1.0 1.0 1.0
총 100 100 100 100
본 발명의 예시적인 조성물의 다음과 같은 제조 방법은 통상적으로 제공되며, 본 발명의 내용에 비추어 당업자가 변형시킬 수 있다. 예시적인 투약 형태 및 제조 방법은 통상적으로 개시되어 있다.
원하는 양의 클로나제팜을 대기 온도하에 용액이 투명해지고 균질해질때까지 교반하면서 용매 1에 용해하였다. 이후, 용매 2를 첨가하여, 균질해질때까지 교반하였다.
본 발명의 제형의 예는, 비제한적으로, 약 1 w/w% - 약 20 w/w%의 클로나제팜, 약 30 w/w% - 약 70 w/w%의 용매 1, 및 약 70 w/w% - 약 30 w/w%의 용매 2를 최종 농도로 포함한다. 전술한 바와 같이 추가적인 성분을 첨가할 수 있으며, 성분의 조성 w/w%은 그에 따라 변형될 수 있다.
비내 클로나제팜의 전형적인 타겟 투여량은 단위 투약 당 1 내지 2 mg이다. 통상, 건강관리 전문가는 급성 간질성 발작에 1 mg의 클로나제팜(Rivotril i.v.)을 처방한다. 이는 생체이용성이 100%인 10 mg/mL 용액 100 ㎕, 생체이용성이 75%인 13.3 mg/mL 용액 100 ㎕, 또는 생체이용성이 50%인 20 mg/mL 용액 100 ㎕의 비내 투여에 의해 투여될 수 있다.
단위 투여량 또는 다중 투여량은 적절합 전달 장치, 예컨대 고정된 부피를 정량으로 투약하는 장치에 넣을 수 있다. 약제의 비내 전달을 위한 장치는 당업계에 공지되어 있다(예, 제조사 Pfeiffer of America, Princeton, NJ. 및 Valois of America Inc., Greenwich, CN). 본 발명의 약리학적 조성물을 일관되게 전달할 수 있는 장치가 바람직하다. 그러한 장치는 환자나 타인, 예컨대 의료 종사자가 조작할 수 있다. 또한, 이러한 장치는 사용 후 장치내에 클로나제팜을 실질적으로 남기지 않는다. 따라서, 장치는 쉽게 폐기할 수 있다.
비내 전달 장치는 예컨대 적절한 분무 플럼 및 코 침투를 달성하기 위해, 사용자의 코 부분의 배출구(discharge orifice) 크기를 증가시킴으로써, 변화시킬 수 있다. 예컨대, 약 0.07 mm의 배출구를 사용하여 점성이 더 높은 조성물을 공급할 수 있다. 비내 전달용 장치의 구성들은 당업계에 공지된 방법에 의해 멸균될 수 있다. 그러나, 본 발명의 조성물이 무수이므로, 건조 가열, 무균 여과 또는 종말 멸균화가 필요할 수도 있다. 그러나, 제형이 살미생물제라면, 멸균 또는 무균 여 과는 필요하지 않을 것이다(상기 실시예 3 참조).
비내 전달 장치에 클로나제팜을 1회 투여량 또는 다수회 투여량을 충진할 수 있다. 1회 단위 투여량 또는 2회 이상의 단위 투여량이 충진된 장치는 당업계에 공지된 방법 및 기술로 멸균시킬 수 있다. 본 발명의 클로나제팜 조성물을 포함하는 비내 전달 장치는 템퍼-프로프 실(tamper-proof seal)로 추가로 밀폐할 수 있다. 또한, 적절한 어린이-보호용 통제 수단을 장치에 추가할 수 있다.
본 발명의 클로나제팜 조성물은 클로나제팜이나 부형제에 대한 산화적 손상을 감소시키기 위해 질소 하에 포장할 수 있다. 이와 유사하게, 제조 과정을 산소 제한 조건하에서 수행할 수 있다.
실시예 8
인간 약물동태학 연구
치료학적 이용을 위해, 본 발명의 비내 전달용으로 제형화된 클로나제팜 조성물의 인간 약물동태성, 안전성 및 허용성을 표준적인 임상 과정으로 평가하였다. 비내 전달용으로 제형화된 클로나제팜 조성물, 예컨대 비내 점막에 관여함으로서 적용하기 위한 조성물이 제공된다.
인간을 대상으로 한 초기 실험의 1차적인 목적은 1회 투여 후, 클로나제팜의 3가지 투약 형태: 경구, 정맥내 및 비내의 약물동태성 프로파일을 결정하고 비교하는 것이다. 이러한 인간 실험의 예는 12명의 건강한 남성 지원자에서 수행한 교차 실험이다. 혈장 및 뇨내 클로나제팜 및 7-아미노-클로나제팜의 농도를 예컨대 HPLC 및 UV 검출을 통해 결정하였다. 이러한 실험의 두번째 목적은 본 발명의 비 내 클로나제팜 제형의 안전성 및 허용성 결정과 qEEG 맵핑(예, 하기 실시예 9 참조)을 이용한 이것의 약물 동태학적 작용을 평가하는 것이다. 나아가, 인간을 대상으로 한 초기 실험을 이용하여, 앙케이트 조사 및 VAS(Visual Analog Scale)를 이용하여 비내 제형의 국소 허용성을 결정한다. VAS는 코 통로의 주관적인 오프닝(subjective opening)을 정량화하기 위해 수많은 실험에서 사용되고 있는 검증된 장치이다. 또한, 인지, 졸림 및 감정 효과를 앙케이트 조사와 스케일을 이용하여 평가한다(예, 하기 실시예 10 참조). 나아가, 주의력 및 경계(vigilance)를 예컨대 LEEDS Psychomotor MCRT(Multiple Choice Reaction Time) 테스트를 이용하여 평가할 수도 있다.
실시예 9
qEEG 맵핑
본 발명의 클로나제팜 조성물을 비내 투여한 환자들에서 EEG 프로파일을 결정한다. 클로나제팜이 첨가되지 않은 비히클 대조군도 투여할 수 있다. EEG 밴드의 표준 사이클 수는 다음과 같다: δ (0.5-305 Hz); θ (4-7.5 Hz); α (8-12.5 Hz); 및 β (13-32 Hz). 후자 2가지는 다음과 같이 서브-밴드로 나누어진다: α 1 (8-9.5 Hz)과 α 2 (10-12.5 Hz); 및 β 1 (13-17.5 Hz), β 2 (18-20.5 Hz)와 β 3 (21-32 Hz).
EEG 밴드의 기능 관련성은 다음과 같다: δ, 진정 잠재성(sedative potential); θ, 인식(cognition); α, 경계/주의력; 및 β, 각성/불안. β 밴드 증가는 주관적인 불안 완화와 관련있는 것으로 확인되고 있다(Ansseau, M., et al., "Self-reports of anxiety level and EEG changes after a single dose of benzodiazepines. Double-blind comparison of two forms of oxazepam," Neuropsychobiology 12(4):255-9(1984)).
대조군으로서, 클로나제팜을 선택된 투여량으로 정맥내 투여할 수 있다. 또한, 위약도 정맥내로 투여한다.
클로나제팜 또는 위약 투여 후 시간 대비 EEG 파라미터의 인터키네틱 맵(lnterkinetic map)(절대 에너지)을 구한다.
진정 효과는 또한 예컨대 스탠포드 슬리핑 스케일(Stanford sleepiness scale)을 이용하여 평가할 수 있다.
이러한 결과들은 약리학적 적용, 예컨대 항-경련 효과의 신속한 개시가 부작용을 최소화시키는(예, 진정 상태의 최소 증가) 다발성 발작 치료를 위해, 비내 투여용으로 제형화된 클로나제팜 조성물의 사용을 뒷받침할 것으로 예상된다.
실시예 10
클로나제팜의 인식 효과
본 실시예는, 신경인식 테스트를 이용하여 비내 투여용으로 제형화된 클로나제팜 조성물의 약효 효과를 설병한다. 인식 약물 연구("CDR", Reading, United Kingdom)의 수리화된 평가 시스템 중에서 선택한 테스트를 이용한다. 실험은 통상 이중-맹검의, 무작위, 위약-통제된 교차 설계이다. 대조군으로서, 그룹에 클로나제팜과 위약을 정해진 투여량으로 정맥내(i.v.) 공급할 수 있다.
인식 기능은 통상 주의력을 평가하기 위한 주의력 태스크 배터 리(attentional task battery)와 이차 기억을 평가하기 위한 문자 인지 태스크(word recognition task)를 이용하여 평가된다. 스크리닝에서 인식 테스트 과정으로 훈련한 후, -1일에, CDR 평가는 각 기간의 1일에 투약 전과 투약 후 30, 60, 90, 120 및 180분에 통상 완료된다. CDR 수리화된 인식 평가 시스템 중에서 주의력 태스크 배터리 및 문자 인지 태스크가 실시된다. 병행 형태의 태스크가 각 평가에 제시되어, 상이하지만 등가의 자극 제시에 의한 반복적인 평가가 가능하다.
테스트는 예컨대 다음 순서로 실시될 수 있다: 문자 제시; 단순 반응 시간; 디지트 경계(Digit Vigilance); 선택 반응 시간(Choice Reaction Time) 및 문자 인식. 수득한 데이타로부터 2가지 종합 점수(composite score)가 만들어진다: 주의력, 모두 하나의 팩터에 중압적으로 부하된 3번의 주의 태스크로부터 속도 측정치; 및 주의 연속성, 주의 태스크로부터 정확성 수치, 선택 반응 시간 및 디지트 경계는 둘다 개체가 주의를 지속하고 실패(error)를 회피하는 능력을 반영함. 요약 통계(n, 수; 평균; sem, 표준오차; sd, 표준편차; 중앙값; min, 최소; max, 최대; 및 빠짐(missing))는 투여량 별 통상 각 시간대의 각 측정값에 대해 계산된다. 각 측정에서, 투약 전(베이스라인) 데이타를 각 투약 후 시간대 별 데이타에서 제하여, '베이스라인으로부터의 차이' 값을 구한다. 도면(mean ± sem)들은 비맞춤 수치를 이용하여 그리고, '베이스라인으로부터의 차이' 값을 구한다.
공분산(ANCOVA)의 반복적인 측정 분석을, 예컨대 SAS PROC MIXED를 이용하여 데이타에 대해 실시하였다. 서열(sequence), 투여량, 기간, 시간 및 투여량 * 시간 상호작용이 모델에 고정 항목(Fixed term)으로 사용하였다. 모델에 서열내 개 체의 무작위 효과(random effect)를 적용시켰다. 투약 전(베이스라인) 수치를 공분산으로 사용한다. 유의성은 통상 0.05에서 테스트한다.
대부분의 측정에서, 클로나제팜의 선택 치료량의 심각한 장애에 대한 통계적 뒷받침은 거의 없을 것으로 예상된다. 클로나제팜은 투여량 의존적인 인식(주의 및 이차 기억) 장애 패턴을 보일 것으로 예상된다. 장애 정도 및 지속 기간은 클로나제팜의 투여량을 증가시키면서 결정할 수 있을 것이다.
실시예 11
25 ℃에서의 글리콜 에테르에서의 클로나제팜의 용해도
다수의 글리콜 에테르 용매들은 비내 적용시 벤조디아제핀류를 용해시키는 것이 가능할 것으로 생각된다. 하기 표 에 나타낸 바와 같이, 4가지 글리콜 에테르를 비교하였다.
표 21
글리콜 에테르
# 명칭 CAS 일반 명칭 밀도
1 1,2-디메톡시에탄
Figure 112009018488170-PCT00002
 110-71-4 monoglyme 0.867
2 디(에틸렌 글리콜)메틸에테르
Figure 112009018488170-PCT00003
 111-77-3 methyl carbitol 1.023
3 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르
Figure 112009018488170-PCT00004
 111-90-0 Carbitol DEGEE 0.999
4 디(에틸렌글리콜)디에틸 에테르
Figure 112009018488170-PCT00005
 112-36-7 Diethyl carbitol 0.909
클로나제팜 10 mg을 칭량하여 Pfeiffer mono-dose spray system (Pfeiffer of America, Princeton, NJ)에 사용되는 유리 바이얼에 넣었다. 4종의 용매 각각 에 대한 4가지 샘플을 다음과 같이 준비하였다. 각 용매 130 ㎕을 파이펫으로 바이얼에 옮기고, 블랙 클로로부틸 고무 마개로 막았다. 그런 후 샘플을 10분간 음파처리한 다음, 각 2개를 12시간 이상 동안 25 ℃에 두었다.
챔버에서 바이얼을 꺼내 폴리에틸렌 원심분리 바이얼에 넣고, 5000 rpm에서 2분간 원심분리하였다. 그런 후, 각 바이얼에서 샘플 10 ㎕을 취하여, 정확하게 무게를 측정한 다음 아세토니트릴 1 mL로 희석시켰다. 약물의 농도는, Agilent HPLC 시스템으로 UV에 의해 분석하였고, HPLC 시스템은 무 컬럼에, 주입 부피 10 ㎕, 아세토니트릴 이동상, 0.3 mL/min 및 350 nm에서의 UV 검출로 실시하였다. 블랭크 및 표준 용액으로 실시한 보정을 기준으로 피크 면적으로붙 용해도를 계산하였고, 하기에 나타낸다.
표 22
글리콜 에테르에서의 클로나제팜의 용해도
용매 25 ℃에서의 용해도, mg/mL
1,2-디메톡시에탄 39.3
디(에틸렌 글리콜)메틸 에테르 56.4
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE) 41.8
디(에틸렌글리콜)디에틸 에테르 19.0
실시예 12
3가지 온도에서의, 글리콜 에테르에서의 클로나제팜의 용해도
실시예 11의 방법(25℃에서의 용해도, 참조로 하기 표에 기재함)으로 샘플을 준비하였다. 냉장고나 냉동고에 샘플을 적어도 12시간 두었고, 침전물을 실질적으로 가라앉혔다. 그런 후, 바이얼을 -15 ℃ 및 5 ℃ 샘플로 각각 -15 ℃와 5 ℃에서 2분간 5000 rpm에서 원심분리하였다. 하기 나타낸 용해도에서, 25 ℃ 내지 -15 ℃의 범위에서, 이들 글리콜 에테르에서의 클로나제팜의 용해도는 온도 의존성이 매우 낮음을 나타낸다. 이러한 조성물은 최대 30 ℃, 최저 -15 ℃의 온도에서 보관할 수 있으며, 안정성이 유지될 수 있다.
표 23
글리콜 에테르에서의 클로나제팜의 용해도(mg/mL)
용매 -15 ℃ 5 ℃ 25 ℃
1,2-디메톡시에탄 35.2 35.7 39.3
디(에틸렌 글리콜)메틸 에테르 58.1 53.9 56.4
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 43.3 37.7 41.8
디(에틸렌글리콜)디에틸 에테르 19.5 18.5 19.0
실시예 13
수 함유성 용매에서의 클로나제팜의 용해도
실시예 11의 샘플을, 100% 용매에서의 용해도 측정을 완료한 후, 일부를 다른 유리 바이얼(Pfeiffer mono-dose vial)에 파이펫으로 옮기고, pH 6.8로 완충화된 물을 다양한 비율로 혼합하여, 20% 내지 80% 글리콜 에테르의 수성 혼합물 120 ㎕을 제조하였다. 샘플들 모두 바로 침전물이 생겼다. 바이얼을 약 1일 동안 25 ℃에 두었다. 샘플링하기 전에, 바이얼을 23 ℃에서 2분간 5000 rpm으로 원심분리하였다. 그 결과는 하기에 나타내며; 실시예 11의 순용매에 대한 용해도를 참조용으로 포함시켰다. 수분 함량 증가는 용해도를 실질적으로 감소시킨다.
표 24
용매/물 용액에서의 클로나제팜의 용해도(mg/mL)
용매% 100 80 60 40 20
용매 물% 0 20 40 60 80
1,2-디메톡시에탄 39.3 29.6 9.2 0.64 0.18
디(에틸렌 글리콜)메틸 에테르 56.4 18.9 2.8 1.00 0.26
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 41.8 21.8 4.5 0.52 0.30
디(에틸렌글리콜)디에틸 에테르 19.0 38.8 8.5 1.23 0.31
실시예 14
인간 약물 동태학 실험 결과
인간 약물 동태학 실험을 실시예 8에 기재된 바와 같이 실시하였다.
15명의 젊고 건강한 남성 지원자에게, 3단계 교차 설계(three-period cross-over design)로 클로나제팜 1 mg을 경구, 정맥내 및 비내 경로로 1회 제공하였다. 클로나제팜의 비내 제형의 중앙값 Tmax는 투약 후 0.0200 시간(약 12분)이었지만, 경구 투여시의 중앙값 Tmax는 2시간이었고, 정맥내 투여시에는 0.10시간이었다. 클로나제팜 1 mg의 경구, 비내 경로를 통한 투약 후의 평균 Cmax는 비슷하였다(비내 경로: 평균 ± SD, 7.12 ± 3.81 ng/mL 및 경구 경로: 평균 ± SD, 7.64 ± 1.74 ng/mL; 및 정맥내 경로: 평균 ± SD, 42.5 ± 10.8). 따라서, 정맥내 경로의 Cmax는 경구 경로의 93%이었고, 정맥내 경로의 17%였다.
클로나제팜 1 mg을 투여한 후 24시간째의 AUC는 정맥내 및 경구내 경로와 비슷하였지만(각각 약 106 및 95 ng·h/mL), 비내 투여 후 24시간째의 AUC(약 58 ng·h/mL)는 정맥내 투여한 후 관찰되는 값의 거의 반이었다. 따라서, AUCin : AUCiv = 1 : 1.83, AUCin : AUCoral = 1 : 1.64이고, 생체이용성은 정맥내 경로 대비 55%, 경구 경로 대비 61%였다.
본 실험에서 보고된 가장 공통된 부작용은 졸음증(Somnolence) 및 코 불편성이었다(각각 75.6% 및 26.7%). 졸음증은 비내 투약 후 개체 15명 중 10명(약 67%)에서 나타났으며, 경구 투약 후에는 15명 중 13명(약 87%)에서 나타났다. 개체의 약 93%는 정맥내 투약 후 졸음증 또는 진정 효과(졸음증은 1/15, 진정 효과는 3/15)를 보였다. 코 불편함은 비내 투약 후 15명 중 12명(약 80%)에서 나타났다. 실험 파라미터에서 임상적으로 중요한 변화는 없었다.
클로나제팜 1 mg을 투여한 후, 3가지 투약 경로 모두에서 24시간 동안의 혈액 샘플 채혈 기간 동안 7-아미노-클로나제팜 농도가 계속적으로 증가하였다. 비내 경로에서의 평균 Cmax(1.17 ng/mL)는 정맥내 및 경구 경로에서 관찰되는 결과보다 낮았다. 정맥내 및 경구 경로에서 평균 Cmax는 비슷하였다(약 2 ng/mL). 비내 경로의 평균 AUC(16.9 ng·h/mL)는 정맥내 및 경구 경로에서 보여진 결과 보다 낮았다. 정맥내 및 경구 경로에서의 평균 AUC는 비슷하였다(약 30 ng·h/mL).
실시예 15
qEEG 맵핑 결과
EEG 프로파일을 실시예 9에 기재된 바와 같이 실시예 14에 언급한 15명의 지원자를 대상으로 결정하였다. 베이스라인에서의 변화를 기초로, 클로나제팜은 벤조디아제핀류의 특징적인 EEG 변화를 발생시켰다. 효과는 정맥내 투여 후에 가장 높았으며, 그 다음으로 비내 또는 경구 투여 경로 순이었다. 투여 경로 간에 통계 학적으로 유의한 차이는 다른 시간대에서 나타났는데, 이는 여러가지 효과들에 대한 상이한 시간 코스를 간접적으로 드러낸다. 대게, 3가지 경로에 의한 클로나제팜 투여는 EEG에서 델타 및 베타 활성을 증가시키고, 알파와 세타 활성을 감소시켰다. 이러한 활성 패턴은 비내 및 정맥내 경로에 의한 클로나제팜 투여 후 바로 였으며(즉, 투약 후 처음 3 내지 6분 이내), 경구 투여 후 나중에(투약 후 약 2시간째에) 형성되었다.
베타-1 관련 파워에 대한 효과의 시간 추이에 초점을 맞춘 사후(post-hoc) 분석으로, 클로나제팜의 비내 투여가, 경구 투여와 비슷한 크기의 효과를 보이고, 정맥내 경로와 경구 경로 사이의 작용의 매개 시간 지연(intermediate time delay)으로, 효과적인 것으로 확립되었다. 맵핑 분석으로부터 델타, 세타 및 알파 밴드에서의 EEG 프로파일과 더불어, 이러한 결과는 다양한 벤조디아제핀 약물들에서 보고된 기존의 약효 변화와 일치된다.
실시예 16
클로나제팜의 인지적 효과
정신운동 테스트 결과와 주관적인 테스트 결과를 실시예 14에 언급한 15명의 지원자를 대상으로하여 실시예 10에 기재된 바와 같이 수득하였다. 비내 클로나제팜 분무는 객관적인 테스트(Leeds Psychomotor Test)와 주관적인 테스트(Bond and Lader VAS and Karolinska Sleepiness Scale)를 통해, 정맥내 제형에 상응하는 작용의 신속한 개시를 갖춘 것으로 확인되었다. 정맥내 및 비내 투여로 인한 효과는 처음에는 약 30분에 명확해졌지만, 경구 투여로 인한 효과는 약 2시간째에 처음으 로 명확하게 나타났다.
당업자에게 명확한 바와 같이, 본 발명의 사상과 범위에서 이탈되지 않으면서 전술한 예들에 대한 다양한 변형 및 변이를 만들 수 있다. 이러한 변형 및 변이는 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (21)

  1. 포유류에 대한 경점막(transmucosal) 투여용 약리학적 조성물로서,
    클로나제팜이 용해가능하며 코 점막 조직에 침투할 수 있는 제1 용매와, 상기 제1 용매보다 클로나제팜의 용해성이 낮은 제2 용매를 포함하는 용매 시스템으로서, 수성 완충액을 10%(중량/중량) 이하로 포함하며 용매 시스템에 유기 폴리에틸렌 글리콜 폴리머가 포함되어 있지 않은, 용매 시스템; 및
    치료학적 유효량의 클로나제팜;
    을 포함하는 약리학적 조성물.
  2. 포유류에 대한 경점막 투여용 약리학적 조성물로서,
    클로나제팜이 용해가능하며 코 점막 조직에 침투할 수 있는 알킬 에테르 용매를 포함하는 용매 시스템; 및
    치료학적 유효량의 클로나제팜을 포함하며,
    상기 조성물은 단일상의 균질적인 것을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 용매가 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 또는 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌글리콜 에테르인 것을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제1 용매가 약 30% 내지 약 70%의 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 제2 용매가 글리세롤 트리아세테이트 또는 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 클로나제팜이 0.1 내지 20%의 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제, 항산화제, 약리학적으로 허용가능한 폴리머, 폴리알코올, 지질, 점막 침투 강화제, 색소, 향료, 마취제, 공용매 및 삼투압(osmolarity) 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 한가지 이상의 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 -15 ℃ 내지 30 ℃에서 분무가능하게 제형화된 것을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  9. 제2항에 있어서, 상기 알킬 에테르 용매가 1,2-디메톡시에탄, 디(에틸렌 글리콜)메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 및 디(에틸렌글리콜)디에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 알킬 에테르 용매가 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르인 것을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 상기 항산화제가 100 내지 3000 ppm의 부틸하이드록시톨루엔인 것을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 약 25 ㎕ 내지 150 ㎕ 또는 약 50 ㎕ 내지 300 ㎕의 단위 치료 투여량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 클로나제팜의 치료학적 유효량이 단위 투여 당 0.1 mg 내지 5.0 mg인 것을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  14. 포유류에 대한 경점막 투여용 약리학적 조성물로서,
    (i) 클로나제팜의 1회 경점막 투여 후 Tmax가 2시간 이하이고, (ii) 클로나제팜의 1회 경점막 투여 후 생체이용성이 경구 전달된 클로나제팜의 동일 투여량의 생체이용성의 30% 이상인 것을 특징으로 하는, 약리학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 클로나제팜의 1회 경점막 투여 후 Tmax가 30분 이하이고, 클로나제팜의 1회 경점막 투여 후 생체이용성이 경구 전달된 클로나제팜의 동일 투여량의 생체이용성의 55% 이상인 것을 특징으로 하는, 약리학적 조성물.
  16. 포유류에 대한 경점막 투여용 약리학적 조성물로서,
    (i) 클로나제팜의 1회 경점막 투여 후 Cmax가 경구로 전달된 클로나제팜의 동일 투여량의 Cmax의 약 75% 이상이고, (ii) 클로나제팜의 1회 경점막 투여 후 생체이용성이 경구로 전달된 클로나제팜의 동일 투여량의 생체이용성의 약 30% 이상인 것을 특징으로 하는, 약리학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 클로나제팜의 1회 경점막 투여 후 Cmax가 경구로 전달된 클로나제팜의 동일 투여량의 Cmax의 약 90% 이상이고, 클로나제팜의 1회 경점막 투여 후 생체이용성이 경구로 전달된 클로나제팜의 동일 투여량의 생체이용성의 약 55% 이상인 것을 특징으로 하는, 약리학적 조성물.
  18. 포유류에 대한 비내(intranasal) 투여용 약리학적 조성물로서,
    (i) 클로나제팜의 1회 비내 투여 후 클로나제팜의 AUC(AUCin) : 경구 전달된 클로나제팜의 동량의 AUC(AUCoral)의 비가 적어도 약 AUCin : AUCoral = 1 : 1.33이고,
    상기 AUC 값은 동일한 기간동안 결정된 것을 특징으로 하는, 약리학적 조성물.
  19. 활성 물질을 필요로하는 포유류에 투여하는 방법으로서,
    포유류의 코 점막을 통해 포유류의 혈류에 클로나제팜을 전달하는 단계를 포함하며,
    상기 클로나제팜은 제1항 내지 제18항 중 어느 한항에 따른 조성물을 포함하는 투약 형태로 전달되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 포유류가 다발성 발작을 앓고 있으며 발작 증상 개시시에 전달되거나, 또는 상기 포유류가 공황 발작, 사회 공포증, 사회 불안 및 수행 불안으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불안 상태를 앓고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한항에 따른 용매 시스템과 클로나제팜을 혼합하여, 클로나제팜의 비내 투여에 적합한 단일상의 균질적인 용액을 제조하는 것을 포함하는 클로나제팜 조성물의 제조 방법.
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