KR20090033917A

KR20090033917A - 히드로피리딘 유도체 산부가염

Info

Publication number: KR20090033917A
Application number: KR1020097004397A
Authority: KR
Inventors: 후미또시 아사이; 다께또시 오가와; 히데오 나가누마; 나오또시 야마무라; 데루히꼬 이노우에; 가즈요시 나까무라
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤; 우베 고산 가부시키가이샤
Priority date: 2000-07-06
Filing date: 2001-07-03
Publication date: 2009-04-06
Also published as: CA2415558A1; EP1298132A4; DK1298132T3; AU6791601A; EP1728794A1; US20030134872A1; CZ200318A3; AU2001267916B2; HK1051362A1; KR20030014294A; PT1298132E; WO2002004461A1; DK1728794T3; ATE398624T1; TWI290927B; ATE346071T1; CY1107554T1; CN1452624A; CA2703697A1; RU2238275C1

Abstract

(구성) 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 산부가염.

(효과) 본 발명의 테트라히드로티에노피리딘 유도체의 산부가염은 우수한 경구흡수성, 대사활성화 및 혈소판응집 억제작용을 가지므로, 독성이 약하고 또한 우수한 보존 및 취급 안전성을 갖기 때문에, 의약[바람직하게는 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질병의 예방제 또는 치료제(특히, 치료제), 더욱 바람직하게는 혈전증 또는 색전증의 예방제 또는 치료제(특히, 치료제)]으로 유용하다.

Description

히드로피리딘 유도체 산부가염{HYDROPYRIDINE DERIVATIVE ACID ADDITION SALTS}

본 발명은 우수한 경구흡수성, 대사활성화 및 혈소판응집 억제작용을 가지므로, 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질병의 치료제 또는 예방제로 유용한 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 산부가염(바람직하게는 염산 또는 말레인산염)을 함유하는 의약에 관한 것이다.

혈소판응집 억제작용을 갖는 히드로피리딘 유도체로서, 예컨대 EP-542411호 공보(일본 공개특허공보 평6-411239호)에, 아데노신 2인산(이하, ADP라고 함) 수용체 길항제인 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 및 그 유도체가 우수한 혈소판응집 억제작용 등을 가지므로, 항혈전제 또는 항색전제로 유용하다고 기재되어 있다.

본 발명자들은 우수한 혈소판응집 억제작용을 갖는 화합물의 개발하기 위해, 각종 히드로피리딘 유도체의 약리활성에 대해서 장기간 동안 예의 연구한 결과, 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 산부가염(바람직하게 염산 또는 말레인산염)이 우수한 경구흡수성, 대사활성화, 혈소판응집 억제작용, 낮은 독성 및 우수한 보존 및 취급 안전성을 가지므로, 의약[바람직하게는 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질병(바람직하게는 혈전증 또는 색전증)의 예방제 또는 치료제(바람직하게 치료제)]로 유용함을 발견하여 본 발명을 완성시키는 데에 이르렀다.

본 발명은 우수한 혈소판응집 억제작용을 갖는 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 산부가염(바람직하게는 염산 또는 말레인산염), 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 의약[바람직하게는 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질병의 예방제 또는 치료제(바람직하게 치료제), 더욱 바람직하게는 혈전증 또는 색전증의 예방제 또는 치료제(바람직하게 치료제)]를 제공한다.

본 발명은 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 산부가염(특히, 염산 또는 말레인산염) 및 유효성분으로 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)- 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 산부가염(특히, 염산 또는 말레인산염)을 함유하는 의약에 관한 것이다.

본 발명의 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 산부가염의 산 부분은, 예컨대 황산, 염산, 질산, 인산과 같은 무기산 또는 트리플루오로아세트산, 말레인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기산일 수 있고, 바람직하게는 염산 또는 말레인산이다.

본 발명의 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 염산염은 하기 구조를 갖는 화합물이다:

또, 본 발명의 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 말레인산염은 다음 구조를 갖는 화합물이다:

2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 산부가염은, 분자 내에 비대칭탄소원자를 가지고, R 배위 및 S 배위인 입체이성체가 존재하는데, 각각의 입체이성체 또는 임의의 비율을 가지는 이들 입체이성체의 혼합물 어느 것이나 본 발명에 포함된다. 이와 같은 입체이성체는 예컨대 광학 분할된 원료화합물을 사용하여 합성하거나 또는 합성된 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 산부가염을 통상적인 광학분할 또는 분리법으로 광학 분할할 수 있다.

본 발명의 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 산부가염이 대기 중에 방치되거나 또는 재결정될 때, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되거나 수화물(水化物)이 되는 경우가 있는데, 이와 같이 물을 함유하는 산부가염도 본 발명에 포함된다.

본 발명의 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 산부가염은, EP-542411호 공보에 기재된 방법에 따라 합성되는 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤 질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘을 불활성 용매 중 또는 용매 비존재 하에(바람직하게는 불활성 용매 중), 산[바람직하게는 염산, 염화수소(기체) 또는 말레인산, 더욱 바람직하게는 진한 염산 또는 말레인산, 가장 바람직하게는 진한 염산]에 첨가하거나; 또는 산[바람직하게는 염산, 염화수소(기체) 또는 말레인산, 더욱 바람직하게는 진한 염산 또는 말레인산, 가장 바람직하게는 진한 염산]을 불활성 용매 중 또는 용매 비존재 하에(바람직하게는 불활성 용매 중) 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘에 한번 이상으로 나눠 적하 또는 첨가하여 반응시킴으로써 제조된다. 본 방법에서 필요에 따라 씨 결정(種晶)을 첨가할 수 있다.

사용되는 용매는 반응을 저해시키지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 한정되지는 않고, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디(에틸렌글리콜)디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 디에틸케톤과 같은 케톤류; 아세트산 에틸, 아세트산 프로필 또는 아세트산 부틸과 같은 에스테르류; 아세트산 또는 프로피온산과 같은 카르복실산류; 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴과 같은 니트릴류일 수 있다. 염산염의 경우 바람직한 용매는 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 카르복실산류 또는 니트릴류이고, 더욱 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산 에틸, 아세트산 또는 아세토니트릴이며, 훨씬 더 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세트산 또는 아세톤이고, 가장 바람직하게는 아세톤이다. 한편, 말레인산염의 경우 바람직한 용매는 에테르류, 케톤류, 에스테르류 또는 니트릴류이고, 더욱 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산 에틸 또는 아세토니트릴이고, 훨씬 더 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 아세톤이며, 가장 바람직하게는 아세톤이다.

반응온도는 시약 또는 용매 등에 따라 변화하는데, 통상적으로 -20℃∼100℃이고, 바람직하게는 0℃∼70℃이다. 또, 염산염의 경우, 바람직하게는 30℃∼60℃이고, 더욱 바람직하게는 40℃∼55℃이다.

반응시간은 시약, 용매 또는 반응온도 등에 따라 변화하는데, 통상적으로 5분∼10시간이고, 바람직하게는 10분∼5시간이다.

말레인산염의 제조방법에서, 바람직한 태양은 말레인산을 아세톤에 용해시키고, 0∼70℃에서 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘을 첨가하고 동일 온도에서 1시간∼3시간 동안 반응시키는 방법이다.

또한, 염산염의 제조방법에서, 바람직한 태양은 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘을 아세톤에 용해시키고, 0℃∼70℃(바람직하게는 35∼60℃)에서 진한 염산의 필요량(통상 티에노피리딘체에 대하여 등몰)의 전체량을 적하 또는 첨가하고 동일 온도에서 30 분∼3시간 동안 반응시키는 방법이다. 가장 바람직한 태양은 티에노피리딘체를 아세톤에 용해시키고, 35℃∼60℃(바람직하게는 40∼55℃)에서 진한 염산의 필요량(통상 티에노피리딘체에 대하여 등몰)의 절반을 2분∼10분간 적하하고, 필요에 따라 씨 결정을 첨가하고 동일 온도에서 30분∼2시간 동안 반응시키고, 다시 진한 염산의 나머지 필요량을 30분∼2시간 동안 적하하고 동일 온도에서 1시간∼3시간 동안 반응시키는 방법이다.

반응 종료 후 본 발명의 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 산부가염은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 분리된다. 예컨대, 반응 종료 후 석출된 결정을 여과하거나, 또는 반응 종료 후 용매를 증류 제거함으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다. 수득된 목적 화합물을 필요하면 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다.

본 발명의 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 산부가염은, 우수한 경구흡수성, 대사활성화 및 혈소판응집 억제작용, 낮은 독성, 및 우수한 보존 및 취급 안전성을 가지므로, 의약[바람직하게는 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질병의 예방제 또는 치료제(바람직하게는 치료제), 더욱 바람직하게는 혈전증 또는 색전증의 예방제 또는 치료제(바람직하게는 치료제)]로 유용하다. 또한, 상기 의약은 바람직하게는 온혈동물용이고, 더욱 바람직하게는 인간용이다.

다음에, 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예를 나타내며 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들에 한정되지 않는다.

실시예 1

2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염(A 결정)

참고예 1에서 수득된 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘(10g)을 아세톤(150㎖)에 용해시키고, 실온(25℃)에서 교반 하에, 36% 진한 염산(2.71g)을 적하하고, 소량의 씨 결정(별도로 제조한 A 결정)을 첨가한 후 동일 온도에서 90분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 소량의 아세톤으로 세정한 후, 감압 하에, 50℃로 4시간 동안 건조시켜 표제 화합물(8.1g, 수율 74%)을 백색 결정(A 결정)으로 수득하였다.

융점:133∼136℃

¹H NMR 스펙트럼, δppm(CDCl₃): 0.92-0.99 (1H, m), 1.05-1.16 (2H, m), 1.23-1.34 (1H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.07-3.23 (2H, m), 3.57-4.39 (4H, m), 6.04 (1H, s), 6.45 (1H, brs), 7.37-7.57 (3H, m), 7.66-7.75 (1H, m).

매스 스펙트럼, (CI, m/z):374(M⁺+1)

IR 스펙트럼, v_max㎝^-1(KBr):1762, 1720

실시예 2

2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 말레인산염

말레인산(4.43g)을 아세톤(60㎖)에 용해시키고, 이어서 참고예 1에서 수득된 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘(15.0g)을 첨가하고, 실온(25℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 소량의 아세톤으로 세정한 후, 감압 하에, 50℃로 4시간 동안 건조시켜 표제 화합물(17.1g, 수율 92%)을 백색 결정으로 수득하였다.

융점:171∼172℃

¹H NMR 스펙트럼, δppm(CDCl₃): 0.89-0.97 (1H, m), 1.02-1.09 (2H, m), 1.14-1.23 (1H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.00-3.09 (2H, m), 3.33-3.50 (2H, m), 3.88 (1H, d, J=14.9Hz), 4.05 (1H, d, J=14.9Hz), 5.70 (1H, s), 6.25 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.30-7.42 (2H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.56-7.66 (1H, m).

매스 스펙트럼, (CI, m/z):374(M⁺+1)

IR 스펙트럼, v_max㎝^-1(KBr):1782, 1713

실시예 3

2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염(B1 결정)

참고예 1에서 수득된 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘(10g)을 아세톤(100㎖)에 용해시키고, 40℃에서 교반 하에, 36% 진한 염산(2.71g)을 1분간 적하하고, 동일 온도에서 60분간 교반하였다(진한 염산을 적하한 후, 약 10분 후 결정이 석출되기 시작함). 석출된 결정을 여과하고 아세톤(20㎖)으로 세정한 후, 감압 하에, 60℃로 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물(9.72g, 수율 89%)을 백색 결정(B1 결정)으로 수득하였다. 이 B1 결정은 실시예 1에서 수득된 A 결정보다 더 우수한 보존안전성을 나타내었다.

융점:166∼174℃

매스 스펙트럼, (CI, m/z):374(M⁺+1)

IR 스펙트럼, v_max㎝^-1(KBr):1758, 1690

실시예 4

2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염(B2 결정)

참고예 1에서 수득된 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘(50g)을 아세톤(750㎖)에 용해시키 고, 40℃에서 교반 하에, 36% 진한 염산(6.78g)을 5분간 적하하고, 실시예 3에서 수득된 B1 결정(0.1g)을 씨 결정으로 첨가하고 동일 온도에서 60분간 교반하였다. 다시 36% 진한 염산(6.10g)을 60분간 적하하고 동일 온도에서 120분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 아세톤(100㎖)으로 세정한 후, 감압 하에, 70℃로 3시간 동안 건조시켜 표제 화합물(47.8g, 수율 92%)을 백색 결정(B2 결정)으로 수득하였다. 이 B2 결정은 실시예 3에서 수득된 B1 결정보다 더 우수한 보존안전성을 나타내었다.

융점:165∼178℃

매스 스펙트럼, (CI, m/z):374(M⁺+1)

IR 스펙트럼, v_max㎝^-1(KBr):1758, 1690

실시예 5

말레인산(932g)을 아세톤(15ℓ)에 용해시키고, 이어서 40℃로 가온시켰다. 계속해서, 참고예 1에서 수득된 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘(3000g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 아세톤(4ℓ)으로 세정한 후, 감압 하에 60℃로 8시간 동안 건조시켜 표제 화합물(3538g, 수율 90%)을 백색 결정으로 수득하였다.

융점:172∼173℃

매스 스펙트럼, (CI, m/z):374(M⁺+1)

IR 스펙트럼, v_max㎝^-1(KBr):1782, 1713

실시예 6

참고예 1에서 수득된 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘(50g)을 아세톤(750㎖)에 용해시키고, 55℃에서 교반 하에 36% 진한 염산(6.78g)을 5분간 적하하고, 실시예 3에서 수득된 B1 결정(0.1g)을 씨 결정으로 첨가하고 동일 온도에서 60분간 교반하였다. 다시 36% 진한 염산(6.08g)을 60분간 적하하고 동일 온도에서 120분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 아세톤(100㎖)으로 세정한 후, 감압 하에 70℃로 3시간 동안 건조시켜 표제 화합물(46.2g, 수율 89%)을 백색 결정(B2 결정)으로 수득하였다.

융점:164∼178℃

매스 스펙트럼, (CI, m/z):374(M⁺+1)

IR 스펙트럼, v_max㎝^-1(KBr):1758, 1690

참고예 1

2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘

(a) 시클로프로필 2-플루오로벤질 케톤

금속 마그네슘(7.2g)을 무수 디에틸에테르(60㎖)에 첨가하고 교반하면서, 2-플루오로벤질브로마이드(30㎖)의 디에틸에테르(30㎖) 용액을 적하하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 시클로프로필시아니드(18.2㎖)의 디에틸에테르(120㎖) 용액에 100분간 적하하고 실온에서 30분간 교반한 후, 다시 환류 하에서 1시간 동안 교반시킨 화합물을 가열하였다. 반응 종료 후 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 추출액을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:톨루엔)를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물(23g, 용매를 포함)을 황색 액체로 수득하였다.

¹H NMR 스펙트럼, δppm(CDCl₃): 0.82-0.98 (2H, m), 1.03-1.17 (2H, m), 1.92-2.06 (1H, m), 3.86 (2H, s), 7.10-7.30 (4H, m).

매스 스펙트럼, (CI, m/z):179(M⁺+1)

(b) 5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘

상기 참고예 1 (a)에서 수득된 시클로프로필 2-플루오로벤질 케톤(8.7g)을 4 염화탄소(80㎖)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(9.6g) 및 과산화벤조일(0.5g)을 첨가한 후, 환류 하에서 6시간 동안 교반시킨 혼합물을 가열하였다. 반응 종료 후 반응액에 톨루엔을 첨가하여 석출된 고체를 여과한 후, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:톨루엔)를 사용하여 정제하여, α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드(8.5g)를 황색 액체로 수득하였다.

이어서, 수득된 α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드(6.0g)를 디메틸포름아미드(20㎖)에 용해시키고, EP-192535호 공보(일본 공개특허공보 소61-246186호)에 기재된 방법에 따라 합성된 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염(4.8g) 및 탄산수소칼륨(7.0g)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:톨루엔/아세트산 에틸=3/1)를 사용하여 정제한 후, 디이소프로필에테르로 결정화시킴으로써, 표제 화합물(2.6g, 수율 35%)을 담갈색 결정으로 수득하였다.

융점:123∼125℃

¹H NMR 스펙트럼, δppm(CDCl₃): 0.75-0.96 (2H, m), 0.99-1.14 (2H, m),

1.83-2.01 (1H, m), 2.02-2.17 (1H, m), 2.25-2.45 및 2.47-2.62 (합계2H, 각m), 2.85 및 3.10 (합계2H, 각d, J=12.0Hz), 3.88-4.01 및 4.03-4.16 (합계2H, 각m), 4.85 및 4.89 (합계1H, 각s), 6.03 및 6.06 (합계1H, 각s), 7.10-7.45 (4H, m).

매스 스펙트럼, (CI, m/z):332(M⁺+1), 262

원소 분석, C₁₈H₁₈FNO₂S로서, 계산값:C, 65.23; H, 5.48; N, 4.23

실측값:C, 65.09; H, 5.55; N, 4.20

(c) 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘

상기 참고예 1 (b)에서 수득된 5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘(2.6g)을, 디메틸포름아미드(10㎖) 및 무수 아세트산(5㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 빙랭 교반 하에서, 수소화나트륨(60% 광유 분산, 0.35g)을 첨가하고 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응액을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에서, 용매를 증류 제거하여 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용출 용매:톨루엔/아세트산 에틸=3/1)를 사용하여 정제한 후, 디이소프로필에테르에서 결정화함으로써, 표제 화합물(1.88g, 수율 65%)을 백색 결정으로 수득하였다.

융점:120∼122℃

¹H NMR 스펙트럼, δppm(CDCl₃): 0.80-0.95 (2H, m), 0.99-1.16 (2H, m),

2.27 (3H, s), 2.21-2.34 (1H, m), 2.70-2.95 (4H, m), 3.47 (1H, d, J=15.0Hz), 3.57 (1H, d, J=15.0Hz), 4.83 (1H, s), 6.27 (1H, s), 7.10-7.55 (4H, m).

IR 스펙트럼, v_max㎝^-1(KBr):1758, 1704

매스 스펙트럼, (CI, m/z):374(M⁺+1), 304

원소 분석, C₂₀H₂₀FNO₃S로서, 계산값:C, 64.32; H, 5.40; N, 3.75

실측값:C, 64.46; H, 5.39; N, 3.73

시험예 1

개 혈장중 대사물 농도

시험화합물을 수컷 비글개(체중 약 10㎏, Kasho Co., Ltd. 및 Nihon Nosan Kogyo K.K.)에 경구 투여한 후, 혈장중 대사물 농도를 측정하였다. 한편, 비교할 대조의 대사물은 (2Z)-[1-[α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질]-4-메틸티오-3-피페리디닐리덴]아세트산(이하, S-메틸체라고 함)으로 하였다. S-메틸체는 인간, 개 및 래트의 혈장중 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 주대사물로서, 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 약리활성 대사물로부터 추가로 1 과정 대사를 받아 생성하기 때문에, 활성 대사물 생성량의 지표가 되는 것이 이미 보고되었다[Annu. Rep. Sankyo Res. Lab., 51, 1(1999)].

개에 먹이를 먹이고 30분 후에 젤라틴 캡슐에 충전시킨 시험화합물(10㎎/㎏)을 경구 투여하였다. 투여하고 15, 30, 45, 60, 90 및 120분 후에 상완복재정맥에서 헤파린 처리 주사를 사용하여 1회당 3㎖를 채혈하였다. 수득된 전체 혈액을 바로 원심분리하여 혈장을 수득하고, 수득된 혈장을 측정할 때까지 -30℃에서 동결 보존하였다. 해동된 혈장(0.5㎖)에 내부 표준물질로서 1㎍/㎖ 농도의 2-히드록시아세토페논(0.25㎖), 10mM 인산 칼륨 완충액(pH 4.5, 0.25㎖) 및 메탄올(0.5㎖)을 첨가하고 20±3℃에서 교반하였다. 여기에 이소프로필알콜/클로로포름(1/9) 혼합액(8㎖)을 첨가한 후, 진탕시켜 S-메틸체 및 내부 표준물질을 용매상으로 추출하였다. 추출액을 저속 원심분리(1500g, 15분 동안)로 수상과 용매상으로 분리시키고, 하부층의 용매상의 적당량을 질소가스로 건조시켰다. 이것을 HPLC 이동상(0.25㎖)으로 재용해시켰다. 별도로 이미 알려진 양의 S-메틸체를 개 대조군 혈장에 첨가하고 동일한 방법으로 추출 조작을 실시하였다. 이 시료 중의 S-메틸체와 내부 표준물질의 면적비를 y축으로, 첨가한 S-메틸체 농도를 x축으로 하여 검량선을 작성하였다. 시료 중의 S-메틸체 농도를 이 검량선에서 산출하여 정량하였다.

HPLC 조건

칼럼:YMC A302(4.6×150㎜)

이동상:아세토니트릴/이소프로필알콜/물/트리플루오로아세트산(10/12/78/0.01)

유속:1.0㎖/min

검출:UV 220㎚

주입량:30㎕

결과를 표 1에 나타낸다. 한편, 표에서 약물 속도론적 파라미터로서 생체내 생성량의 지표가 되는 혈장중 농도-시간 곡선하 면적값을 AUC, 최고 혈장중 농도를 Cmax로 각각 생략하였다. 또한, 표에서 「염산염」은 실시예 1의 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염을 나타내고, 「프리체」는 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘을 나타낸다.

개에게 경구 투여한 후의 혈장중 S-메틸체의 약물 속도론적 파라미터(평균값±표준편차)

시험화합물	n	AUC(㎍ㆍmin/㎖)	Cmax(㎍/㎖)
염산염	4	74.1±25.8	1.09±0.26
프리체	3	36.4±8.2	0.615±0.141

상기 결과는 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘을 염산염으로 전환함으로써, AUC 및 Cmax가 모두 향상됨을 나타낸다.

시험예 2

혈소판응집 억제작용(급식)

시험에는 수컷 비글개(체중 약 10㎏, Kasho Co., Ltd. 및 Nihon Nosan Kogyo K.K.)를 1군 5마리 또는 6마리 사용하였다. 혈소판응집은 J. Physiol., 168, 178(1963)에 기재된 Born 외의 방법을 일부 수정하여 자동 혈소판응집 측정장치(PAM-6C, 메바닉스㈜)로 측정하였다.

급식 2.5 및 4.5 시간 후에, 개의 요측 피 정맥(cephalic vein)에서 혈액 5.4㎖를, 항응고제로 3.8%(w/v) 시트르산나트륨(0.6㎖)을 사용하여 채혈하였다. 수득된 시트르산 첨가 혈액을 원심분리하여(240g, 20분 동안), 다혈소판 혈장(platelet-rich plasma, 이하 PRP라고 함) 및 빈혈소판 혈장(platelet-poor plasma, 이하 PPP라고 함)을 분리하였다. PRP 중의 혈소판 수를 자동 혈구 측정장치(K-1000, 시스멕스㈜)로 측정한 후, PPP를 첨가하여 혈소판 수를 3×10⁸/㎖로 조정하였다. 큐베트에 주입한 PRP(240㎕)를 자동 혈소판 측정장치에 세팅하고, 1분간 예비 가온(37℃)시킨 후, 10㎕ ADP(최종농도 20μM)를 첨가하여 혈소판을 응집시켰다. 혈소판응집을 10분간 측정하여 최대 응집률을 구하고 투여전 값으로 하였다.

다음 날 급식 30분 후에 젤라틴 캡슐에 충전시킨 시험화합물을 개에게 경구 투여하였다. 투여 2 및 4 시간 후에 채혈하고, PRP로 혈소판응집을 측정하여 최대 응집률을 구했다. 시험화합물의 응집 억제율(%)은 투여전 값과 비교하여 산출하였다. 결과를 표 2 및 표 3에 나타낸다.

한편, 표에서 「염산염」은 실시예 1의 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염을 나타내고, 「프리체」는 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘을 나타내며, 「말레인산염」은 실시예 2의 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 말레인산염을 나타낸다.

개에게 경구 투여한 후의 혈소판응집 억제작용(평균값±표준오차)

시험화합물	투여량(㎎/㎏)	n	응집 억제율(%)
시험화합물	투여량(㎎/㎏)	n	2시간	4시간
염산염	0.3	5	49.0±18.7	48.5±18.3
프리체	0.3	5	25.8±10.9	28.6±14.2

시험화합물	투여량(㎎/㎏)	n	응집 억제율(%)
시험화합물	투여량(㎎/㎏)	n	2시간	4시간
말레인산염	0.3	6	50.9±14.5	58.6±15.7
프리체	0.3	6	21.7±9.8	23.8±12.6

시험예 3

혈소판응집 억제작용(금식)

시험에는 수컷 비글개(체중 약 10㎏, Kasho Co., Ltd. 및 Nihon Nosan Kogyo K.K.)를 1군 3마리 사용하였다. 혈소판응집은 J. Physiol., 168권, p.178(1963)에 기재된 Born 외의 방법을 일부 수정하여 자동 혈소판응집 측정장치(PAM-6C, 메바닉스㈜)로 측정하였다.

하룻밤 금식시킨 개의 요측 피 정맥에서 혈액 5.4㎖를, 항응고제로 3.8%(w/v) 시트르산나트륨(0.6㎖)을 사용하여 채혈하였다. 수득된 시트르산 첨가 혈액을 원심분리하여(240g, 20분간), 다혈소판 혈장(platelet-rich plasma, 이하 PRP라고 함) 및 빈혈소판 혈장(platelet-poor plasma, 이하 PPP라고 함)을 분리하였다. PRP 중의 혈소판 수를 자동 혈구 측정장치(K-1000, 시스멕스㈜)로 측정한 후, PPP를 첨가하여 혈소판 수를 3×10⁸/㎖로 조정하였다. 큐베트에 주입한 PRP(240㎕)를 자동 혈소판 측정장치에 세팅하고 1분간 예비 가온(37℃)시킨 후, 10㎕ ADP(종농도 20μM)를 첨가하여 혈소판응집을 야기시켰다. 혈소판응집을 10분간 측정하여 최대 응집률을 구하고 투여전 값으로 하였다.

다음 날 젤라틴 캡슐에 충전시킨 시험화합물을 개에게 경구 투여하였다. 투여 2 시간 및 4 시간 후에 채혈하고, PRP의 혈소판응집을 측정하여 최대 응집률을 구했다. 시험화합물의 응집 억제율(%)은 투여전 값과의 비교에서 산출하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.

한편, 표에서 「말레인산염」은 실시예 2의 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 말레인산염을 나타내고, 「프리체」는 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘을 나타낸다.

시험화합물	투여량(㎎/㎏)	n	응집 억제율(%)
시험화합물	투여량(㎎/㎏)	n	2시간	4시간
말레인산염	1.0	3	63.4±22.9	88.5±5.7
프리체	1.0	3	27.9±24.8	28.7±24.4

시험예 2 및 시험예 3의 결과는 ADP 야기 혈소판응집에 대한 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염 및 말레인산염의 억제작용이, 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘보다 강하기 때문에, 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염 및 말레인산염이, 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘보다 더 우수한 약리활성을 갖고 있음을 나타낸다.

제제예 1

하드 캡슐제

분말 형상의 50㎎ 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염, 128.7㎎ 락토오스, 70㎎ 셀룰로오스 및 1.3㎎ 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 60 메시로 체질한 후, 이 분말을 250㎎ 3호 젤라틴 캡슐에 넣어 캡슐제로 만들었다.

제제예 2

정제

분말 형상의 50㎎ 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산염, 124㎎ 락토오스, 25㎎ 셀룰로오스 및 1㎎ 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 타정기로 타정하여 1정 200㎎ 정제로 만들었다. 이 정제는 필요에 따라 코팅을 실시할 수 있다.

제제예 3

하드 캡슐제

분말 형상의 50㎎ 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 말레인산염, 128.7㎎ 락토오스, 70㎎ 셀룰로오스 및 1.3㎎ 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 60 메시로 체질한 후, 이 분말을 250㎎ 3호 젤라틴 캡슐에 넣어 캡슐제로 만들었다.

제제예 4

정제

분말 형상의 50㎎ 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 말레인산염, 124㎎ 락토오스, 25㎎ 셀룰로오스 및 1㎎ 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 타정기로 타정하여 1정 200㎎ 정제로 만들었다. 이 정제는 필요에 따라 코팅을 실시할 수 있다.

본 발명의 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 산부가염을, 상기 질환의 치료제 또는 예방제로 사용할 때, 단독으로 또는 약리학적으로 허용되는 적절한 부형제, 희석제 등과 혼합하여 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등과 같은 경구적 제제 또는 주사제 또는 좌제 등과 같은 비경구적 제제로 투여할 수 있다.

상기 각각의 제제는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정제, 교미교취제 및 희석제와 같은 첨가제를 사용하는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.

부형제의 예로, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수전분, 감자전분, α-전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아검; 덱스트란; 풀루란과 같은 유기 부형제; 및 경질 무수 규산, 합성규산 알루미늄, 규산 칼슘, 메타규산 알루민산 마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산 수소칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 황산칼슘과 같은 황산염 등과 같은 무기 부형제를 포함한다.

활택제의 예로, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염; 탈크; 비즈왁스 또는 경랍과 같은 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨과 같은 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산 나트륨; DL-류신; 라우릴 황산나트륨 또는 라우릴 황산마그네슘과 같은 라우릴 황산염; 무수 규산, 규산 수화물과 같은 규산류; 및 상기 전분 유도체를 포함한다.

결합제의 예로, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골(상품명) 또는 상기 부형제를 포함한다.

붕괴제의 예로, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 또는 내부 가교 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 카르복시메틸 스타치, 카르복시메틸 스타치 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분ㆍ셀룰로오스류; 및 상기 전분 유도체를 포함한다.

유화제의 예로, 벤토나이트 또는 비검과 같은 콜로이드성 점토; 수산화 마그네슘 또는 수산화 알루미늄과 같은 금속 수산화물; 라우릴 황산나트륨, 스테아르산 칼슘과 같은 음이온 계면활성제; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면활성제; 및 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 또는 자당 지방산 에스테르와 같은 비이온 계면활성제를 포함한다.

안정제의 예로, 메틸 파라벤 또는 프로필 파라벤과 같은 파라옥시 벤조산 에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알콜 또는 페닐에틸알콜과 같은 알콜류; 염화벤잘코늄; 페놀 또는 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로아세트산; 또는 소르빈산을 포함한다.

교미교취제의 예로, 통상적으로 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 포함한다.

그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 경구 투여하는 경우에는 1회당 하한값 0.1㎎(바람직하게는 1㎎), 상한값 1000㎎(바람직하게는 500㎎)을, 정맥내 투여하는 경우에는 1회당 하한값 0.01㎎(바람직하게는 0.1㎎), 상한값 500㎎(바람직하게는 250㎎)을 성인에게 증상에 따라 1일∼7일 동안 1∼7회 투여할 수 있다.

Claims

2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 산부가염으로서, 상기 염이 염산염 또는 말레인산염인 산부가염.
2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 염산염.
2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 말레인산염.