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TWI392681B - 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法 - Google Patents

高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法 Download PDF

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TWI392681B
TWI392681B TW096112009A TW96112009A TWI392681B TW I392681 B TWI392681 B TW I392681B TW 096112009 A TW096112009 A TW 096112009A TW 96112009 A TW96112009 A TW 96112009A TW I392681 B TWI392681 B TW I392681B
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prasugrel
acid
oxtp
hydrochloride
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TW096112009A
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TW200813068A (en
Inventor
Teruhiko Inoue
Kazuyoshi Nakamura
Masahiko Hagihara
Hiroyuki Miyata
Yukinori Wada
Naoyuki Yokota
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Ube Industries
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Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd, Ube Industries filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of TW200813068A publication Critical patent/TW200813068A/zh
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Description

高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法
本發明係關於高純度普拉格雷(prasugrel)及其酸加成鹽之製造方法。
具有下式之化合物
作為普拉格雷為公知，普拉格雷及其藥理上容許鹽已知具有血小板凝集抑制作用，有用於作為醫藥(特別是抗血栓劑或抗塞栓劑)之有效成分(特開平6－41139號公報或特開2002－145883號公報)。然而，為將普拉格雷或其藥理上容許鹽為作為醫藥使用，有以高濃度製造普拉格雷或其藥理上容許鹽的技術之必要。
國際公開編號W O 96/11203號小冊中記載普拉格雷及其藥理上容許鹽之製造方法。又，特開2002－145883號公報中記載經由使普拉格雷游離體與酸反應之普拉格雷鹽酸鹽及順丁烯二酸鹽之製造方法。然而，關於降低副生成物OXTP之方法，則任一公報皆未記載。
【特許文獻1】特開平6－41139號公報【特許文獻2】特開2002－145883號公報【特許文獻3】國際公開編號WO96/11203號小冊
本發明之課題為提供降低如OXTP類的副生成物、高純度之普拉格雷及其酸加成鹽之製造方法。
本發明者們，不斷專心研究關於降低副生成物OXTP等不純物含量而高純度之普拉格雷及其鹽酸鹽之製造方法的結果，發現將含有OXTP之普拉格雷游離體以酸反應作成酸加成鹽，可降低所獲得的普拉格雷鹽酸鹽中副生成物OXTP含量，而製造高純度之普拉格雷鹽酸鹽。又，本發明者們，藉由將含有OXTP之普拉格雷游離體再結晶，可使所獲得的普拉格雷游離體中副生成物OXTP之含量降低，製造高純度之普拉格雷游離體，而完成本發明。
依據本發明，與普拉格雷及其酸加成鹽中之類似物質(例如，第5圖中保持小時為26.81、36.79、38.84或52.49分鐘之類似物質，或第6圖中保持小時為26.13、35.52、37.45或50.37分鐘之類似物質)之液體色層分析之峰值相比，OXTP(第5圖中保持小時為13.02及13.76分鐘之物質，或第6圖中保持小時為12.78及13.41分鐘之物質)之峰值被大幅降低。
本發明提供降低OXTP含量之高純度的普拉格雷及其酸加成鹽(特別是游離體或鹽酸鹽)之製造方法，由該製造方法所獲得的高純度普拉格雷及其酸加成鹽(特別是游離體或鹽酸鹽)、含有此高純度之普拉格雷及其酸加成鹽(特別是游離體或鹽酸鹽)為有效成分之醫藥組成物(特別是血栓或塞栓引起的疾病之預防藥或治療藥)、為製造前述醫藥組成物用之高純度普拉格雷及其酸加成鹽(特別是游離體或鹽酸鹽)之使用、將含有藥理學上有效量之高純度普拉格雷及其酸加成鹽(特別是游離體或鹽酸鹽)的前述醫藥組成物投與溫血動物(特別是人類)之疾病(特別是血栓症或塞栓症)之預防或治療方法。
本發明為：(1)一種下式所示普拉格雷鹽酸鹽之製造方法，係將含有OXTP之普拉格雷游離體溶解於惰性溶媒中，經由滴入或添加鹽酸使其反應，而降低OXTP含量， (2)如(1)項中記載之普拉格雷鹽酸鹽之製造方法，其中惰性溶媒為丙酮；(3)一種普拉格雷鹽酸鹽，其由(1)或(2)項中記載之製造方法製造，含有0.7%以下之OXTP；(4)一種普拉格雷鹽酸鹽，其由(1)或(2)項中記載之製造方法製造，含有0.2%以下之OXTP；(5)一種普拉格雷鹽酸鹽，其由(1)或(2)項中記載之製造方法製造，含有0.09%以下之OXTP；(6)一種普拉格雷鹽酸鹽，其由(1)或(2)項中記載之製造方法製造，含有0.07%以下之OXTP；(7)一種普拉格雷鹽酸鹽，其由(1)或(2)項中記載之製造方法製造，含有0.05%以下之OXTP；(8)一種普拉格雷鹽酸鹽，其特徵為含有0.7%以下之OXTP；(9)一種普拉格雷鹽酸鹽，其特徵為含有0.2%以下之OXTP；(10)一種普拉格雷鹽酸鹽，其特徵為含有0.09%以下之OXTP；(11)一種普拉格雷鹽酸鹽，其特徵為含有0.1%以下之OXTP；(12)一種普拉格雷鹽酸鹽，其特徵為含有0.05%以下之OXTP；(13)如(3)至(12)項中任一項記載之普拉格雷鹽酸鹽，其中普拉格雷鹽酸鹽為於銅之K α射線照射所獲得的粉末X射線繞射中，於面間隔d＝5.7、4.4、3.8、3.5及3.3埃上顯示主要峰值的結晶；(14)如(3)至(12)項中任一項記載之普拉格雷鹽酸鹽，其中普拉格雷鹽酸鹽為於銅之K α射線照射所獲得的粉末X射線繞射中，於面間隔d＝6.6、6.1、4.0、3.5及3.4埃上顯示主要峰值的結晶；(15)一種醫藥組成物，其含有如(3)至(14)項中任一項記載之普拉格雷鹽酸鹽為有效成分；(16)一種溫血動物用之由血栓或塞栓引起之疾病之預防藥或治療藥，其含有如(3)至(14)項中任一項記載之普拉格雷鹽酸鹽為有效成分；(17)一種人類用之血栓症或塞栓症之預防藥或治療藥，其含有如(3)至(14)項中任一項記載之普拉格雷鹽酸鹽為有效成分；(18)一種普拉格雷游離體之製造方法，經由使含有OXTP之普拉格雷游離體再結晶而降低OXTP含量；(19)如(18)項中記載之製造方法，用於再結晶的溶媒為醚類或腈類；(20)如(18)項中記載之製造方法，用於再結晶的溶媒為乙腈；(21)一種普拉格雷游離體，其為經如(18)至(20)項中任一項記載之製造方法製造，含有0.7%以下之OXTP；(22)一種普拉格雷游離體，其為經如(18)至(20)項中任一項記載之製造方法製造，含有0.2%以下之OXTP；(23)一種普拉格雷游離體，其為經如(18)至(20)項中任一項記載之製造方法製造，含有0.09%以下之OXTP；(24)一種普拉格雷游離體，其為經如(18)至(20)項中任一項記載之製造方法製造，含有0.05%以下之OXTP；(25)一種普拉格雷游離體，其為經如(18)至(20)項中任一項記載之製造方法製造，含有0.03%以下之OXTP；(26)一種普拉格雷游離體，其特徵為含有0.7%以下之OXTP；(27)一種普拉格雷游離體，其特徵為含有0.2%以下之OXTP；(28)一種普拉格雷游離體，其特徵為含有0.09%以下之OXTP；(29)一種普拉格雷游離體，其特徵為含有0.05%以下之OXTP；(30)一種普拉格雷游離體，其特徵為含有0.03%以下之OXTP；(31)如(21)至(30)項中任一項記載之普拉格雷游離體，此普拉格雷游離體為於銅之K α射線照射所獲得的粉末X射線繞射中，於面間隔d＝6.7、4.7、4.6、4.2及3.8埃上顯示主要峰值的結晶；(32)一種醫藥組成物，其含有如(21)至(31)項中任一項記載之普拉格雷游離體為有效成分；(33)一種溫血動物用之由血栓或塞栓引起之疾病之預防藥或治療藥，其含有如(21)至(31)項中任一項記載之普拉格雷游離體為有效成分；(34)一種人類用之血栓症或塞栓症之預防藥或治療藥，其含有如(21)至(31)項中任一項記載之普拉格雷游離體為有效成分；(35)一種普拉格雷酸加成鹽之製造方法，其特徵在於將如(21)至(31)中任一項記載之普拉格雷游離體，於惰性溶媒中或溶媒不存在下，與酸反應；(36)如(35)項中記載之製造方法，其中此酸加成鹽為鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽或苯磺酸鹽；(37)一種普拉格雷酸加成鹽，其係由(35)或(36)項記載之製造方法製造；(38)一種醫藥組成物，其含有(37)項中記載之酸加成鹽為有效成分；(39)一種溫血動物用之由血栓或塞栓引起之疾病之預防藥或治療藥，其含有如(37)項中記載之酸加成鹽為有效成分；(40)一種人類用之血栓症或塞栓症之預防藥或治療藥，其含有如(37)項中記載之酸加成鹽為有效成分。
本發明之「酸加成鹽」，例如為硫酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽類之無機酸鹽；或，三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽或p－甲苯磺酸鹽類的有機酸鹽，較佳為鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽或苯磺酸鹽，更佳為鹽酸鹽。
本發明之普拉格雷或其酸加成鹽，為分子內具有不對稱碳原子，而存有R配位、S配位的立體異構物，而此之各種、或此等任意之比例之化合物任一者亦包含於本發明中。如此的立體異構物，例如，使用光學分割的原料化合物所合成或經合成的普拉格雷或其酸加成鹽，可依所欲使用通常之光學分割或分離法而光學分割。
本發明之普拉格雷或其酸加成鹽，放置於大氣中、或經再結晶，有吸收水分，而附著吸附水，變成水和物的場合，含有如此水之化合物亦被包含於本發明中。本發明進一步包含任意量之溶媒的溶媒化物。
本發明中，普拉格雷或其酸加成鹽或此等之水和物或溶媒化物，依反應條件及結晶條件，可生成具有複數個相異的內部構造及物理化學性質的結晶(結晶多形)，此各種結晶或任意比例之此等之混合物包含於本發明中。又，有混有結晶狀之固體及非結晶狀(無定形)之固體的場合，任意比例之此等之混合物包含於本發明中。即，本發明之特定結晶形之含有率較佳為50%以上，更佳為80%以上，再更佳為90%以上，特佳為95%以上，最佳為97%以上。
本發明中之結晶，顯示為由內部構造為三次元性構成原子(或其集團)之規則正的重複構成的固體，與不具有如此規則正的內部構造的非結晶狀固體有區別。該固體為結晶或非結晶，可以結晶學上周知之方法(例如，粉末X射線結晶解析、示差掃描熱量分析等)調查。例如，於該固體進行銅之K α射線照射所獲得的X射線之粉末X射線結晶解析，此X射線繞射圖中觀測到明確的峰值的場合，決定此固體為結晶，未觀測到明確峰值的場合則決定此固體為非結晶狀。可讀取該峰值但峰值不明確(例如，寬帶)的場合，決定此固體為結晶化度低的結晶，本發明結晶包含如此之結晶化度低的結晶。
關於使用銅之K α射線的粉末結晶解析，通常，對試料照射銅之K α射線(K α 1射線及K α 2射線未分離者)。X射線繞射圖可解析由K α射線由來的繞射而獲得，又，由K α射線由來的繞射中，亦可解析僅取自來自K α 1射線的繞射所得者。本發明中，以K α射線之照射所獲得的粉末X射線繞射圖包含解析K α射線由來的繞射所獲得的X射線繞射圖，及解析K α 1射線由來的繞射所獲得的X射線繞射圖，更佳地為解析K α 1射線由來的繞射所獲得的X射線繞射圖。
本發明之普拉格雷鹽酸鹽之A結晶，例如，如第1圖所示者，於銅之K α射線照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，面間隔d於5.7、4.4、3.8、3.5及3.3埃可顯示主要峰值的結晶。
本發明之普拉格雷鹽酸鹽之B1結晶，例如，如第2圖所示者，於銅之K α射線照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，面間隔d於6.6、6.1、4.0、3.5及3.4埃可顯示主要峰值的結晶。
本發明之普拉格雷鹽酸鹽之B2結晶，例如，如第3圖所示者，於銅之K α射線照射所獲得的粉末X射線繞射中，面間隔d於6.6、6.1、4.0、3.5及3.4埃可顯示主要峰值的結晶。
本發明之普拉格雷游離體之結晶，例如，如第4圖所示者，於銅之K α射線照射所獲得的粉末X射線繞射中，面間隔d於6.7、4.7、4.6、4.2及3.8埃可顯示主要峰值的結晶。
以下第1圖至第4圖之粉末X射線繞射圖中，縱軸表示繞射強度[計數/秒(cps)]，横軸表示繞射角度2θ(度)。又，面間隔d(埃)可以式2dsinθ＝nλ中n＝1算出。上述式中，K α射線之波長λ為1.54埃，K α 1射線之波長λ為1.541埃。面間隔d，由於依測定條件等其位置及相對強度可能多少會變化，即便面間隔d稍微不同的場合，適宜參照光譜全體之圖案可認定結晶形之同一性。
本發明中，「OXTP」為下式所示 ，為5－(α－環丙基羰基－2－氟芐基)－2－酮基－2,4,5,6,7,7a－六氫噻吩并[3,2－c]吡啶。本發明之OXTP，存有酮－烯醇型互變異構物，進一步存有不對稱碳，基於此等，存有光學異構物，此等異構物及此等之混合物亦包含於本發明之OXTP。
依據本發明，提供降低副生成物OXTP等不純物含量之高純度普拉格雷及其酸加成鹽(特別是游離體或鹽酸鹽)成為可能。
本發明之起始物質為普拉格雷游離體，可以國際公開編號WO96/11203號小冊記載之製造方法製造。
實施本發明而製造高純度普拉格雷鹽酸鹽、游離體及酸加成鹽之方法如下所示。
(由普拉格雷游離體之高純度普拉格雷鹽酸鹽之製造步驟)
本步驟為將普拉格雷游離體溶解於惰性溶媒，滴下或添加鹽酸，視需要添加種晶，經由使其反應，製造高純度普拉格雷鹽酸鹽的步驟。
本步驟之鹽酸之滴下或添加可分成一次或二至數次滴下或添加。
本步驟使用的溶媒，只要未抑制起始物質以某種程度溶解而反應即可未特別限定，例如，己烷、環己烷、庚烷、輕石油(ligroin)或石油醚類的脂肪族烴類；苯、甲苯或二甲苯類之芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯苯或二氯苯類之鹵化烴類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲基醚類之醚類；丙酮、甲基乙基酮或二乙基酮類之酮類；乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯類之酯類；乙酸或丙酸類之羧酸類；或，乙腈或丙腈類之腈類，較佳為醚類、酮類、酯類、羧酸類或腈類，更佳為四氫呋喃、二烷、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸或乙腈，特佳為四氫呋喃、二烷、乙酸或丙酮，最佳為丙酮。
本步驟之反應溫度依試藥或溶媒等變化，但通常為－20℃至100℃，較佳為0℃至70℃，更佳為30℃至60℃，最佳為40℃至55℃。
本步驟之反應時間依試藥、溶媒或反應溫度等而變化，通常為5分鐘至10小時，較佳為10分鐘至5小時。
本步驟之較佳態樣為，將普拉格雷游離體溶解於丙酮，於0℃至70℃(較佳為35℃至60℃)，將濃鹽酸之必要量(通常為相對於噻吩并吡啶體，等莫耳)之一半以2分鐘至10分鐘滴下，視需要，添加種晶，於同溫度下，使其反應30分鐘至2小時，進一步，將濃鹽酸剩餘之必要量以30分鐘至2小時滴下，於0℃至70℃(較佳為25℃至55℃)，使反應1小時至3小時的方法。
本步驟之反應終了後，本發明之普拉格雷鹽酸鹽依據常法由反應混合物採取。例如，反應終了後，過濾析出的結晶，或，反應終了後，經由餾除溶媒而獲得目的化合物。所獲得的目的化合物，若必要者可經由常法，例如再結晶、再沈澱或色層分析等進一步精製。
以本步驟所獲得的高純度普拉格雷鹽酸鹽可依以下方法測定OXTP含量。
普拉格雷鹽酸鹽中OXTP含量由換算普拉格雷游離體中之OXTP含量而以液體色層分析法測定之面積百分率(%)表示。
本發明之高純度普拉格雷鹽酸鹽中之OXTP含量，通常為0.7%以下，較佳為0.2%以下，更佳為0.09%以下，再更佳為0.07%以下，特佳為0.05%以下。
普拉格雷鹽酸鹽之純度，即，普拉格雷含量可以OXTP含量之相同方式測定。
本發明中高純度普拉格雷鹽酸鹽之純度，通常為95%以上，較佳為97%以上，更佳為99%以上。
(由普拉格雷游離體之高純度普拉格雷游離體之製造步驟)
本步驟為，將普拉格雷游離體溶解於溶媒，經使其再結晶，製造高純度普拉格雷游離體之步驟。
本步驟中使用的溶媒，若未抑制起始物質以某程度溶解而反應則未特別限定，例如，己烷、環己烷、庚烷、輕石油或石油醚類之脂肪族烴類；苯、甲苯或二甲苯類之芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯苯或二氯苯類之鹵化烴類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲基醚類之醚類；丙酮、甲基乙基酮或二乙基酮類之酮類；乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯類之酯類；乙酸或丙酸類之羧酸類；或，乙腈或丙腈類之腈類，較佳為醚類、酮類、酯類、羧酸類或腈類，更佳為四氫呋喃、二烷、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸或乙腈，特佳為四氫呋喃、乙酸、丙酮或乙腈，最佳為乙腈。
再結晶時之溫度，通常為20℃至80℃，較佳為30℃至70℃，更佳為30℃至50℃。溶解後，將溶液徐徐冷卻，但於－20℃至－10℃下添加貧溶媒(較佳為水)，並攪拌10分鐘至3小時為較佳。又，視需要可添加種晶。
本步驟所獲得的高純度普拉格雷游離體可以下列方法測定OXTP含量。
普拉格雷游離體中之OXTP含量，可以前述普拉格雷鹽酸鹽中OXTP含量之測定方法相同地測定。
本發明中高純度普拉格雷游離體中之OXTP含量，通常為0.7%以下，較佳為0.2%以下，更佳為0.09%以下，再更佳為0.05%以下，特佳為0.03%以下。
普拉格雷游離體之純度，即，普拉格雷含量可以OXTP含量同樣地測定。
本發明中高純度普拉格雷游離體之純度，通常為95%以上，較佳為97%以上，更佳為99%以上。
(由高純度普拉格雷游離體之普拉格雷酸加成鹽之製造步驟)
本步驟係將高純度普拉格雷游離體於惰性溶媒中或溶媒不存在下(較佳為惰性溶媒中)，加入酸，或，將酸於惰性溶媒中或溶媒不存在下(較佳為惰性溶媒中)，滴下或添加至高純度普拉格雷游離體而製造普拉格雷酸加成鹽的步驟。
本步驟中之酸，例如可為硫酸、鹽酸、硝酸或磷酸類之無機酸；或，三氟乙酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、苯磺酸或p－甲苯磺酸類之有機酸，較佳為鹽酸、順丁烯二酸或苯磺酸，更佳為鹽酸。
本步驟中酸之滴下或添加，可分成一次或二至數次滴下或添加。
本步驟中使用的惰性溶媒，若未抑制起始物質以某程度溶解而反應則未特別限定，例如己烷、環己烷、庚烷、輕石油或石油醚類之脂肪族烴類；苯、甲苯或二甲苯類之芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯苯或二氯苯類之鹵化烴類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲基醚類之醚類；丙酮、甲基乙基酮或二乙基酮類之酮類；乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯類之酯類；乙酸或丙酸類之羧酸類；或、乙腈或丙腈類之腈類，鹽酸鹽之場合，較佳為醚類、酮類、酯類、羧酸類或腈類，更佳為四氫呋喃、二烷、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸或乙腈，特佳為四氫呋喃、二烷、乙酸或丙酮，最佳為丙酮。另一方面，順丁烯二酸鹽之場合，較佳為醚類、酮類、酯類或腈類，更佳為四氫呋喃、二烷、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯或乙腈，特佳為四氫呋喃、二烷或丙酮，最佳為丙酮。
本步驟之反應溫度，依試藥或溶媒等而變化，通常為－20℃至100℃，較佳為0℃至70℃，更佳為30℃至60℃，最佳為40℃至55℃。
本步驟之反應時間，依試藥、溶媒或反應溫度等而變化，通常為5分鐘至10小時，較佳為10分鐘至5小時。
由高純度普拉格雷游離體之順丁烯二酸鹽之製造方法中，較佳態樣為將順丁烯二酸溶解於丙酮中，於0℃至70℃，添加高純度普拉格雷游離體，於相同溫度，反應1小時至3小時之方法。
由高純度普拉格雷游離體之鹽酸鹽之製造方法中，較佳態樣為將高純度普拉格雷游離體溶解於丙酮，於0℃至70℃(較佳為35℃至60℃)下，將濃鹽酸之必要量(通常，相對於噻吩并吡啶體，等莫耳)之一半以2分鐘至10分鐘滴下，視需要添加種晶，於相同溫度，反應30分鐘至2小時，進一步，濃鹽酸之剩餘必要量以30分鐘至2小時滴下，於0℃至70℃(較佳為25℃至55℃)，反應1小時至3小時。
本步驟之反應終了後，本發明之普拉格雷酸加成鹽，依常法由反應混合物採取。例如，反應終了後，過濾析出的結晶，或，反應終了後，經餾除溶媒而獲得目的化合物。所獲得的目的化合物，若必要者，可依常法，例如再結晶、再沈澱或色層分析法等，進一步精製。
本發明所獲得的高純度普拉格雷或其酸加成鹽，因具有優異的經口吸收性、代謝活性化及血小板凝集抑制作用，且毒性弱，又，具有優異保存及使用安定性，作為醫藥[較佳為血栓或塞栓所引起的疾病之預防藥或治療藥(特別是治療藥)，更佳為血栓症或塞栓症之預防藥或治療藥(特別是治療藥)]為有用者。又，上述醫藥，較佳為溫血動物用者，更佳為人類用。
本發明之高純度普拉格雷或其酸加成鹽作為上述疾病之治療藥或預防藥使用的場合，可投與此藥本身或與適宜之藥理學上容許的賦形劑、稀釋劑等混合，經由錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或漿液劑等經口或經由注射劑或栓劑等之非經口投與。
此等製劑可使用賦形劑(例如，可為乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇類之糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α澱粉或糊精類之澱粉衍生物；結晶纖維素類之纖維素衍生物；阿拉伯膠；右旋糖；或，普魯蘭多醣(pullulan)類之有機系賦形劑；或，輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂類之矽酸鹽衍生物；磷酸氫鈣類之磷酸鹽；碳酸鈣類之碳酸鹽；或硫酸鈣類之硫酸鹽等之無機系賦形劑)、潤滑劑(例如，可為硬脂酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂類之硬脂酸金屬鹽；滑石；蜂蠟或鯨蠟類之蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉類之硫酸鹽；二醇；反丁烯二酸；苯甲酸鈉；D,L－白胺酸；月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂類之月桂基硫酸鹽；無水矽酸或矽酸水和物類之矽酸類；或，上述澱粉衍生物)、結合劑(例如，可為羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇或前述相同賦形劑之化合物)、崩壞劑(例如，可為低取代度羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣或內部交聯羧基甲基纖維素鈉類之纖維素衍生物；羧基甲基澱粉、羧基甲基澱粉鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮類之經化學修飾的澱粉．纖維素類；或，上述澱粉衍生物)、乳化劑(例如，可為澎潤土或蜂膠類之膠體性黏土；氫氧化鎂或氫氧化鋁類之金屬氫氧化物；月桂基硫酸鈉或硬脂酸鈣類之陰離子界面活性劑；氯化芐烷銨類之陽離子界面活性劑；或，聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯類之非離子界面活性劑)、安定劑(例如，可為對羥基苯甲酸甲基酯或對羥基苯甲酸丙基酯類之對羥基苯甲酸酸酯類；氯丁醇、芐醇或苯基乙基醇類之醇類；氯化芐烷銨；苯酚或苯甲酚類之苯酚類；乙基汞硫代水楊酸；脫氫乙酸；或，山梨酸)，矯味矯臭劑(例如，可列舉通常使用的甘味料、酸味料或香料等)、稀釋劑等之添加劑以周知之方法製造。
本發明之高純度普拉格雷或其酸加成鹽之投與量，可依藥劑之活性、患者之症狀、年齡或體重等種種條件而變化。此投與量，於經口投與之場合，有各種，通常可投與相對於成人1日之下限為0.01mg(較佳為1mg)，上限為200mg(較佳為100mg)。
【實施例】
以下，本發明進一步列舉實施例、參考例及試驗例說明，但本發明並未受限於此等實施例。
實施例1
(由普拉格雷游離體之高純度普拉格雷鹽酸鹽之製造例)2－乙醯氧基－5－(α－環丙基羰基－2－氟芐基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶8.00g及活性白土398mg中加入丙酮43g，於32℃下攪拌。過濾反應溶液，以丙酮4.41g洗淨後，於52℃下將36%濃鹽酸1.12g以1分鐘滴下，以特開2002－145883號公報記載之方法所獲得的B2結晶238mg作為種晶加入，於相同溫度下攪拌1小時。進一步將36%濃鹽酸1.07g以1小時滴下，於40℃下攪拌2小時，進一步於30℃下攪拌1小時。濾取析出的結晶，以丙酮15.8g洗淨後，減壓下，於50℃乾燥5小時，獲得標記化合物8.01g。
所獲得的高純度普拉格雷鹽酸鹽之液體色層分析法之結果示於第5圖。
第5圖中之測定條件如下。
(測定條件)檢測器：紫外吸光光度計(測定波長；240nm)分析管柱：Cadenza CD－C18、內徑；4.6mm、長度；15cm、粒徑；3μm
保護柱(Guard column)：無
管柱溫度：40℃
移動相：0.01mol/L磷酸二氫鉀水溶液：四氫呋喃：乙腈=13：5：2(V/V/V)
流量：1.0mL/min。
實施例2
(由普拉格雷游離體之高純度普拉格雷游離體之製造例)
2-乙醯氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶7.00g中加入乙腈46.3g於40℃下攪拌10分鐘，將反應液冷卻至-15℃。將預先冷卻於相同溫度的水29.4g以35分鐘滴下，於相同溫度攪拌30分鐘。濾取析出結晶，以預先冷卻的乙腈-水混合溶媒10.5g洗淨後，於減壓下45℃乾燥5小時獲得標記化合物6.50g。
所獲得的高純度普拉格雷游離體之液體色層分析法之結果示於第6圖。
第6圖中之測定條件如下。
(測定條件)
檢出器：紫外吸光光度計(測定波長；240nm)
分析管柱：Cadenza CD-C18、內徑；4.6mm、長度；15cm、粒徑；3μm
保護柱：無
管柱溫度：40℃
移動相：0.01mol/L磷酸二氫鉀水溶液：四氫呋喃：乙腈=13：5：2(V/V/V)
流量：1.0mL/min。
參考例1
2－乙醯氧基－5－(α－環丙基羰基－2－氟芐基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶(1)2－氟－α－環丙基羰基苄基氯化物將環丙基2－氟芐基酮100g與二氯甲烷886g之混合物一邊於冰中冷卻，一邊攪拌獲得混合溶液。所獲得的混合溶液，一邊保持於液溫0℃，一邊以氯氣3.98g(0.1當量)以20分鐘吹入，將液溫保持於0℃，一邊攪拌0.5小時。再者，將液溫保持於0℃，一邊將氯氣39.8g(1當量)以220分鐘吹入，將液溫保持於0℃，一邊攪拌1小時使其反應。
反應終了後，將所獲得的反應液一邊攪拌，一邊滴下3%硫代硫酸鈉水溶液236g保持使液溫不超過15℃的方式。滴下後10分鐘攪拌後，進行分液操作。將所獲得的有機層，以預先冷卻的8%碳酸氫鈉水溶液589g及預先冷卻的水168g依次洗淨後，進行減壓濃縮而獲得油狀之標記化合物145g(純份95.4g，產率80%)。
(2)2－(第三－丁基二甲基矽烷氧基)－5－(α－環丙基羰基－2－氟芐基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶5,6,7,7a－四氫－4H－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－酮．p－甲苯磺酸鹽115g、第三－丁基二甲基氯矽烷60.7g及二氯甲烷277g之混合物中加入三乙基胺40.7g於25℃下攪拌1小時，獲得混合溶液。所獲得的混合溶液中加入於(1)所獲得的2－氟－α－環丙基羰基芐基氯化物78.1g、三乙基胺70.8g及碘化鈉1.57g，於45℃攪拌1小時，進一步於52℃下攪拌5小時使其反應。
反應終了後所獲得的反應溶液中，加入KH2 PO4 9.50g及Na2 HPO4 ．12H2 O 0.95g中加入蒸餾水使總重量成為358g的方式所調製的磷酸緩衝液全量後，進行分液操作，水層以二氯甲烷116g逆抽出。合併所獲得的有機層，至殘渣成為218mL時減壓濃縮，加入476g乙腈，至殘渣成為517mL下減壓濃縮。所獲得的殘渣中加入乙腈238g，於30℃下攪拌30分鐘，接著加入水122g，於0℃下攪拌3小時。濾取析出的結晶，以預先冷卻的乙腈69.0g洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物之粗產物131g。
於此粗產物40.0g中加入乙腈252g於50℃下攪拌10分鐘後，冷卻至30℃。其次，將相同溫度之水40g以30分鐘滴下後，冷卻至0℃，於相同溫度攪拌3小時。濾取析出的結晶，以預先冷卻的乙腈30g洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物37.6g。
(3)2－乙醯氧基－5－(α－環丙基羰基－2－氟芐基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶。
於(2)所獲得的2－(第三－丁基二甲基矽烷氧基)－5－(α－環丙基羰基－2－氟芐基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶22.5g、三乙基胺7.65g、4－二甲基胺吡啶62.0mg及乙腈113g之混合物中滴下無水乙酸6.20g與乙腈5.90g之混合溶液，於－15℃攪拌1小時使其反應。
反應終了後，所獲得的反應溶液中加入冷水75.9g，於－10℃下攪拌30分鐘。濾取析出的結晶，以預先冷卻的乙腈22.7g及冷水17.8g之混合液洗淨後，進行減壓乾燥，獲得標記化合物16.4g。
試驗例1
(不純物OXTP標品之製造)OXTP可例如藉由特開平6－41139號公報之實施例20中記載之方法製造。
(普拉格雷鹽酸鹽或游離體中之普拉格雷含量及OXTP含量之測定方法)普拉格雷游離體或其鹽酸鹽中之普拉格雷含量如下列方式測定。
將普拉格雷游離體或其鹽酸鹽150mg溶解於乙腈－水混合液(7：3)成為100mL，就此溶液10μL以下列之條件經由液體色層分析法測定。
測定條件(液體色層分析法)(測定條件)檢出器：紫外吸光光度計(測定波長；240nm)分析管柱：Cadenza CD－C18、內徑；4.6mm、長度；15cm、粒徑；3μm保護柱：無管柱溫度：40℃移動相：0.01mol/L磷酸二氫鉀水溶液：四氫呋喃：乙腈＝13：5：2(V/V/V)流量：1.0mL/min。
含有OXTP之普拉格雷游離體與鹽酸反應而製造的實施例1之普拉格雷鹽酸鹽，OXTP含量被降低，可製造高純度普拉格雷鹽酸鹽。又，再結晶含有OXTP之普拉格雷游離體而製造的實施例2之普拉格雷游離體，更進一步降低OXTP含量，可製造高純度之普拉格雷游離體。
【產業上之可利用性】
依據本發明，獲得降低副生成物OXTP等不純物含量的高純度普拉格雷及其酸加成鹽(特別是鹽酸鹽)及其製造方法。
第1圖顯示普拉格雷鹽酸鹽之A結晶中，銅之K α射線(波長λ＝1.54埃)照射所獲得的粉末X射線繞射圖案。又，粉末X射線繞射圖樣之縱軸為繞射強度，以計數/秒(cps)單位表示，横軸表示為繞射角度2θ之值。
第2圖顯示普拉格雷鹽酸鹽之B1結晶中，銅之K α射線(波長λ＝1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖案。又，粉末X射線繞射圖案之縱軸為繞射強度，以計數/秒(cps)單位表示，横軸表示為繞射角度2θ之值。
第3圖顯示普拉格雷鹽酸鹽之B2結晶中，銅之K α射線(波長λ＝1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖案。又，粉末X射線繞射圖案之縱軸為繞射強度，以計數/秒(cps)單位表示，横軸表示為繞射角度2θ之值。
第4圖顯示普拉格雷游離體之結晶中，銅之K α射線(波長λ＝1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖案。又，粉末X射線繞射圖案之縱軸為繞射強度，以計數/秒(cps)單位表示，横軸表示為繞射角度2θ之值。
第5圖顯示實施例1中所獲得的普拉格雷鹽酸鹽之液體色層分析法之結果。
第6圖顯示實施例2中所獲得的普拉格雷游離體之液體色層分析法之結果。

Claims (2)

  1. 一種普拉格雷(prasugrel)鹽酸鹽之製造方法，該普拉格雷鹽酸鹽係以式(Ia)所示之經降低OXTP含量之普拉格雷鹽酸鹽，其特徵為 係將含有OXTP之以式(I)所示游離體的普拉格雷溶解於惰性溶媒，藉由滴入或添加鹽酸使其反應，獲得普拉格雷鹽酸鹽，而該游離體的普拉格雷係經以下之製造步驟而獲得，(i)藉由使環丙基2-氟芐基酮在二氯甲烷中，一邊將溶液溫度保持在0℃一邊吹入氯氣後，在同温度攪拌而氯化，合成2-氟-α-環丙基羰基苄基氯化物；(ii)使5,6,7,7a-四氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-酮‧p-甲苯磺酸鹽與第三-丁基二甲基氯矽烷，在二氯甲烷中在三乙基胺的存在下反應獲得反應溶液，將2-氟-α-環丙基羰基芐基氯化物、三乙基胺及碘化鈉加入該反應溶液，合成2-(第三-丁基二甲基矽烷氧基)-5-(α-環丙基羰基-2-氟 芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶；(iii)以無水乙酸使2-(第三-丁基二甲基矽烷氧基)-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶於乙腈中，在三乙基胺與4-二甲基胺吡啶的存在下，在-15℃乙醯化，
  2. 如申請專利範圍第1項之普拉格雷鹽酸鹽之製造方法，其中惰性溶媒為丙酮。
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5363307B2 (ja) * 2007-03-02 2013-12-11 第一三共株式会社 高純度のプラスグレル塩酸塩の製造方法
US20100261908A1 (en) * 2007-11-09 2010-10-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of prasugrel , and its salts and polymorphs
WO2009066326A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts
HU230261B1 (hu) * 2007-11-27 2015-11-30 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására
DE112009000268T5 (de) 2008-02-06 2011-06-01 Helm Ag Prasugrel-Salze mit verbesserten Eigenschaften
WO2009129983A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same
EP2112155B1 (en) 2008-04-25 2010-09-29 Sandoz AG Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation
WO2010070677A2 (en) * 2008-12-15 2010-06-24 Glenmark Generics Limited A process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts thereof
GB2469883A (en) * 2009-04-30 2010-11-03 Sandoz Ag Novel crystalline form of Prasugrel hydrogensulphate
EP2451816A4 (en) * 2009-07-06 2013-02-27 Glenmark Generics Ltd CRYSTALLINE FORM OF PRASUGREL HYDROBROMIDE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
KR20110015254A (ko) * 2009-08-07 2011-02-15 한미홀딩스 주식회사 프라수그렐 디술폰산염 및 이의 결정
CN101993447A (zh) * 2009-08-26 2011-03-30 浙江华海药业股份有限公司 一种人工合成普拉格雷的方法
KR20110024057A (ko) * 2009-09-01 2011-03-09 한미홀딩스 주식회사 신규한 프라수그렐 황산수소염의 결정다형
WO2011042918A2 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Msn Laboratories Limited Novel and improved processes for the preparation of prasugrel, its intermediates and pharmaceutically acceptable salts
CZ302796B6 (cs) * 2009-11-16 2011-11-16 Zentiva, K. S. Cyklamát 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jeho výroby
CZ2009762A3 (cs) 2009-11-16 2011-05-25 Zentiva, K. S. Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby
CZ2009763A3 (cs) 2009-11-16 2011-05-25 Zentiva, K. S. Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí.
CZ2009828A3 (cs) 2009-12-09 2011-06-22 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B
HU229031B1 (en) 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel and its intermediate
HU229035B1 (en) 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel
WO2011110219A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Synthon Bv A process for making prasugrel
CN102190569B (zh) * 2010-03-12 2014-07-02 浙江海翔药业股份有限公司 一种普拉格雷中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备方法
CA2788764A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Alembic Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of prasugrel hcl salt
EP2883877A1 (en) 2010-04-08 2015-06-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystalline forms of prasugrel salts
US20130274284A1 (en) * 2010-08-06 2013-10-17 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of prasugrel hydrochloride
WO2012023145A2 (en) * 2010-08-18 2012-02-23 Hetero Research Foundation Prasugrel hydrochloride crystalline particles
HUP1000565A2 (en) 2010-10-22 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers
KR20230158644A (ko) 2011-02-10 2023-11-20 엑셀리시스, 인코포레이티드 퀴놀린 화합물들의 제조 방법들 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물들
CN102838618A (zh) 2011-06-22 2012-12-26 广东东阳光药业有限公司 一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型
WO2013001544A1 (en) * 2011-06-27 2013-01-03 Ipca Laboratories Limited Anti-thrombotic compounds
CN102898437A (zh) * 2011-07-21 2013-01-30 四川海思科制药有限公司 一种普拉格雷的酸加成盐及其制备方法和用途
WO2013014295A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing prasugrel
ITMI20121494A1 (it) * 2012-09-07 2014-03-08 Erregierre Spa Processo per la produzione di prasugrel cloridrato
PL402028A1 (pl) 2012-12-12 2014-06-23 Instytut Farmaceutyczny Sposób wytwarzania postaci polimorficznej B chlorowodorku prasugrelu o czystości farmaceutycznej
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
HU231079B1 (hu) 2016-06-23 2020-06-29 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030134872A1 (en) * 2000-07-06 2003-07-17 Sankyo Company, Limited Acid addition salts of hydropyridine derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3736664A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FI101150B (fi) 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
EP0785205B1 (en) 1994-10-07 2002-04-17 Ube Industries, Ltd. 2-silyloxytetrahydrothienopyridine, salt thereof, and process for producing the same
DE19931993A1 (de) 1999-07-09 2001-01-11 Coronet Werke Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Borsten
JP4001199B2 (ja) 2000-07-06 2007-10-31 第一三共株式会社 ヒドロピリジン誘導体酸付加塩
WO2009129983A1 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same
GB2469883A (en) 2009-04-30 2010-11-03 Sandoz Ag Novel crystalline form of Prasugrel hydrogensulphate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030134872A1 (en) * 2000-07-06 2003-07-17 Sankyo Company, Limited Acid addition salts of hydropyridine derivatives

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