KR20090016517A

KR20090016517A - 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 조절하는 화합물 및 방법

Info

Publication number: KR20090016517A
Application number: KR1020097001295A
Authority: KR
Inventors: 앨런 엠. 그린; 프란신 제르베
Original assignee: 벨루스 헬스 (인터내셔널) 리미티드
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-22
Publication date: 2009-02-13
Also published as: WO2001085093A3; CN1434706A; MXPA02006196A; BR0016652A; KR20080003945A; AU8431301A; US6670399B2; US20030003141A1; EP1251837A2; KR20020063266A; WO2001085093A2; US20080317834A1; WO2001085093A9; IL150374A0; JP2003532656A; CA2395314A1

Abstract

본 발명은 대뇌 아밀로이드 혈관병증의 억제 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상에서 대뇌 아밀로이드 혈관병증에 의해 특징지워지는 질환 상태의 치료 방법을 제공한다.

대뇌 아밀로이드 혈관병증

Description

대뇌 아밀로이드 혈관병증을 조절하는 화합물 및 방법{Compounds and Methods for Modulating Cerebral Amyloid Angiopathy}

관련 출원

본 출원은 전체 내용이 본원에 참고로 인용된, 1999년 12월 23일자로 출원된, 동시 계류중인 미국 임시 출원 60/171,877호에 대한 35 U.S.C. 119(e) 하의 우선권을 청구한다.

대뇌 아밀로이드 혈관병증 (CAA)은 종종 부검하기 전에는 진단되지 않는, 대부분 치료될 수 없는 질병인 것으로 남아있다. 그 심각도 범위는 다른 면에서는 정상인 대뇌 혈관에서의 무증후성 아밀로이드 침착에서부터 대뇌혈관벽의 완전한 대체 및 파괴에 까지 이른다. 심각한 CAA는 엽상 대뇌 출혈, 일시적인 신경성 증상 및 백질뇌병증에 의한 치매를 야기시킬 수 있다 (Greenberg, Neurology 1998, 51:690-694 참조).

아밀로이드-β (Aβ)는 CAA의 발병과 관련있는 독성 펩티드이다. Aβ40 펩티드는 전구체 단백질인 아밀로이드-β 전구체 단백질 (βAPP)의 정상적인 단백질분해에 의한 절단으로부터 유래된다. CAA의 진전된 경우는 층 사이의 균열, 평활 근 세포 독성, 미세동맥류 형성 및 유섬유소 괴사 등 아밀로이드-누적 혈관의 벽에 대한 구조적인 변화를 입증한다.

대뇌 아밀로이드 혈관병증 (CAA)의 발생에 관련된 정확한 기전은 완전히 확립되지는 않았지만, 알쯔하이머병 (AD)과 같은 다른 아밀로이드-관련 상태에 연관된 42-43 아미노산 Aβ 펩티드 (Aβ42 및 Aβ43)에 비해 39-40 아미노산 Aβ 펩티드 형태 (Aβ40)의 우세가 CAA를 유도하는 혈관벽 세포 상의 침착의 원인이 되는 것으로 보인다.

발명의 요약

본 발명은 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 조절, 예를 들면 억제 및(또는) 방지하는 방법을 제공한다. 적어도 부분적으로는, 본 발명은 혈관벽 세포 내의 Aβ 펩티드, 예를 들면 Aβ40 펩티드의 침착을 방해하는 화합물이 CAA를 유도하는, 모세관과 같은 대뇌 혈관에 대한 구조적 변화를 방지한다는 발견에 터잡은 것이다. 본 발명의 화합물은, 본원 청구범위에 기재된 본 발명을 제한하려는 의도 없이, Aβ40 펩티드의 결합, 예를 들면 평활근 세포 표면에 존재하는 황산염 GAG에 대한 Aβ40 펩티드의 결합을 방해하고, 따라서 세포내 및 세포외 아밀로이드 침착을 방지하는 것으로 생각된다. 그러나, Aβ40의 억제가 CAA를 억제하는데 있어서 중요한 인자인 것으로 생각되지만, 본 발명의 Aβ40 억제제는 CAA를 억제 또는 방지하기 위해 다른 방식으로 잘 작용할 수 있으며 이것도 본 발명의 일부인 것으로 의도된다.

따라서, 본 발명은 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 조절, 예를 들면 억제 및(또는) 방지하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 Aβ40 억제제 화합물이 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 억제 또는 방지하도록 혈관벽 세포와 Aβ40 억제제를 접촉시키는 것을 포함한다. Aβ40 억제제는 아밀로이드 피브릴을 형성하는 Aβ40 펩티드의 능력 및(또는) Aβ40 펩티드가 세포 (예를 들면, 혈관벽 평활근 세포, 혈관주위 세포 또는 내피 세포) 표면 분자 또는 구조에 결합하여 혈관벽 상에 침착을 형성하는 능력을 적어도 방해하고 따라서 CAA를 유도하는, 뇌 혈관, 예를 들면 모세관, 중형 동맥 또는 소동맥의 구조적 변화 및(또는) Aβ-유도된 세포 사멸을 방지하는 것으로 생각된다. Aβ40 펩티드는 가용 형태 또는 피브릴 형태일 수 있다.

한 실시태양에서, Aβ40 억제제는 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 1-프로판술폰산, 1,3-프로판디술폰산, 1,4-부탄디술폰산, 1,5-펜탄디술폰산, 2-아미노에탄술폰산 또는 4-히드록시-1-부탄술폰산, 및 그의 제약학상 허용되는 염일 수 있다. 다른 바람직한 실시태양에서, Aβ40 억제제는 1-부탄술폰산, 1-데칸술폰산, 2-프로판술폰산, 3-펜탄술폰산 또는 4-헵탄술폰산, 및 그의 제약학상 허용되는 염일 수 있다. 또다른 바람직한 실시태양에서, Aβ40 억제제는 1,7-디히드록시-4-헵탄술폰산, 3-아미노-1-프로판술폰산 또는 그의 제약학상 허용되는 염일 수 있다. 다른 실시태양에서, Aβ40 억제제는 세포 부착에 대해 원인이 되는 영역 (aa 10-16), GAG 결합 부위 영역 (13-16) 또는 β-시트 형성에 대해 원인이 되는 영역 (16-21)과 같은 Aβ 펩티드의 특정 영역과 상호작용하는 펩티드 또는 펩티드유사체이다. 이들 펩티드는 Aβ의 d-입체이성질체이거나, Aβ40 펩티드의 상보적 상이다.

한 실시태양에서, Aβ40 억제제는 제약학상 허용되는 제형으로 투여된다. 제약학상 허용되는 제형은 지질 기재 제형, 리포좀 제형 또는 다소포 리포좀 제형과 같은 분산계일 수 있다. 제약학상 허용되는 제형은 또한 중합체 매트릭스, 예를 들면 폴리에스테르 (PLA, PLGA), 폴리에틸렌 글리콜, 폴록소머, 폴리무수물 및 플루로닉과 같은 합성 중합체; 또는 알부민, 알기네이트, 셀룰로오스 유도체, 콜라겐, 피브린, 젤라틴 및 폴리사카라이드와 같은 천연 중합체를 포함할 수도 있다. 다른 바람직한 실시태양에서, 제약학상 허용되는 제형은 Aβ40 억제제의 표적 부위로의 지속형 전달을 제공한다.

본 발명의 또다른 면은 대상에서 대뇌 아밀로이드 혈관병증에 의해 특징지워지는 질환 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 그 방법은 대뇌 아밀로이드 혈관병증에 의해 특징지워지는 질환 상태가 치료, 예를 들면 억제 또는 방지되도록 Aβ40 억제제를 대상에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또다른 면은 대뇌 아밀로이드 혈관병증이 억제 또는 방지되도록 혈관벽 세포와 다음 구조식을 갖는 Aβ40 억제제를 접촉시키는 것을 포함하는, 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 조절, 예를 들면 억제 및(또는) 방지하는 방법에 관한 것이다:

Q - [-Y^-X⁺]_n

상기 식에서, Y^-는 생리학적 pH에서 음이온 기이고; Q는 캐리어 기이고; X⁺는 양이온 기이고; n은 콘드로이틴 황산염 A가 아닌 Aβ40 억제제의 활성을 유지하 면서 의도된 표적 부위에 대한 Aβ40 억제제의 생체분포가 방해받지 않도록 선택된 정수이다.

또다른 면에서, 본 발명은 대뇌 아밀로이드 혈관병증이 억제 또는 방지되도록 혈관벽 세포와 다음 구조식을 갖는 Aβ40 억제제를 접촉시키는 것을 포함하는, 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 조절, 예를 들면 억제 및(또는) 방지하는 방법을 특징으로 한다:

상기 식에서, Z는 XR² 또는 R⁴이고; R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 지방족 기 (바람직하게는, 사슬 안에 약 1 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 잔기; 또는 지방족 고리 안에 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 비치환 또는 치환된 시클릭 지방족 잔기; 바람직한 지방족 및 시클릭 지방족 기는 알킬기, 더욱 바람직하게는 저급 알킬임), 아릴기, 헤테로시클릭 기 또는 염 형성 양이온이고; R³은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 염 형성 양이온이고; R⁴는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노 (환식 아미노 잔기 포함), 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함)이고; X는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; Y¹ 및 Y²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들면, F, Cl, Br 또는 I), 알킬 (바람직하게는, 저급 알킬), 아미노, 히드록시, 알콕시 또는 아릴옥시이고; n은 0 내지 12의 정수 (더욱 바람직하게는, 0 내지 6, 더욱 바람직하게는 0 또는 1)이다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 또는 청구의 범위로부터 명확해질 것이다.

본 발명은 혈관벽 세포 내에, 예를 들면 그의 평활근 세포 상에 침착을 형성하는 Aβ40 펩티드의 능력을 방해하는 화합물이 CAA를 유도하는 대뇌 혈관에 대한 구조적 변화를 방지한다는 발견에 적어도 부분적으로 기초로 한 것이다.

본원에 사용된 용어 "접촉하는"은 예를 들면, Aβ40 펩티드의 침착을 억제하는 것을 통하여 Aβ40 억제제가 CAA를 억제 또는 방지할 수 있도록, Aβ40 억제제가 혈관벽 세포에 근접하게 하는 생체내, 시험관내 또는 생체외 방법을 포함하도록 의도된다. 예를 들면, 혈관벽 세포는 Aβ40 억제제를 비경구로, 예를 들면 정맥내로, 피내로, 피하로, 경구로 (예를 들면, 흡입을 통해), 경피로 (국소적으로), 경점막으로 또는 직장내로 대상에게 투여함으로써 생체내에서 Aβ40 억제제와 접촉될 수 있다. 혈관벽 세포는 또한 예를 들면, Aβ40 억제제를 혈관벽 평활근 세포가 성장되는 조직 배양 디쉬에 첨가함으로써 시험관내에서 접촉될 수도 있다.

본원에 사용된 용어 "대상"은 대뇌 아밀로이드 혈관병증에 의해 특징지워지는 상태에 민감함 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 포함하도록 의도된다. 바람직한 실시태양에서, 대상은 영장류이다. 더더욱 바람직한 실시태양에서, 영장류는 인간이다. 대상의 다른 예는 마우스, 쥐, 개, 고양이, 염 소, 양, 돼지 및 소와 같은 실험용 동물을 포함한다. 실험용 동물은 장애에 대한 동물 모델, 예를 들면 유전자도입 동물일 수 있다.

용어 "혈관벽 세포"는 평활근 세포, 혈관주위 세포 및 내피 세포를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 혈관벽 세포는 평활근 세포이다.

Aβ40 억제제

한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 캐리어 분자에 공유 부착된 1개 이상의 음이온 기를 갖는 유효량의 Aβ40 억제제를, 시험관내에서 혈관벽 세포와 접촉시키거나 또는 대상에 생체내 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "Aβ40 억제제"는 CAA-관련된 Aβ 펩티드, 예를 들면 Aβ40이 피브릴을 형성하거나 또는 기저막의 프로테오글리칸 구성성분, 예를 들면 글리코사미노글리칸과 같은 세포 표면 분자와 상호작용하는 능력을 방해할 수 있는 화합물을 포함한다. Aβ40 억제제는 섬유성 또는 비섬유성 CAA-관련 Aβ 펩티드, 예를 들면 Aβ40 둘다가 세포 표면 분자와 상호작용하는 능력을 방해할 수 있다.

Aβ40 억제제는 다음 구조식을 가질 수 있다:

Q - [-Y^-X⁺]_n

상기 식에서, Y^-는 생리학적 pH에서 음이온 기이고; Q는 캐리어 기이고; X⁺는 양이온 기이고; n은 정수이다. 음이온 기의 수 ("n")는 Aβ40 억제제의 활성을 유지하면서 의도된 표적 부위에 대한 Aβ40 억제제의 생체분포가 방해받지 않도록 선택된다. 예를 들면, 음이온 기의 수는 세포막과 같은 해부학적 장벽의 통과, 또 는 혈관-뇌-문맥과 같은 생리학적 장벽을 통과하는 유입을 방지할 정도로 크지 않아야 한다. 한 실시태양에서, n은 1 내지 10의 정수이다. 다른 실시태양에서, n은 3 내지 8의 정수이다. 이 화합물은 미국 특허 제5,643,562호, 5,972,328호, 5,728,375호, 5,840,294호 및 미국 출원 제60/131,464호에 기재되어 있다. 그러한 화합물은 또한 글리코사미노글리칸 ("GSG") 유사체(들)을 포함하거나 또는 그것으로 설명될 수 있다. 포함될 수 있는 다른 화합물은 예를 들면 문헌 (Pillot et al., Eur. J. Biochem vol. 243 No. 3, 1997 (apoE2, apoE3)); WO98/22441; WO98/22430; WO96/10220; WO96/07425; 및 WO96/39834에 기재된 것이다.

본 발명의 Aβ40 억제제의 음이온 기는 캐리어 기에 부착될 때, CAA-관련된 Aβ 펩티드, 예를 들면 Aβ40이 피브릴을 형성하거나 또는 기저막의 프로테오글리칸 구성성분, 예를 들면 글리코사미노글리칸 ("GAG")과 같은 세포 표면 분자와 상호작용하는 능력을 방해할 수 있는 음으로 하전된 부분이다. 그와 같이, Aβ40이 혈관, 예를 들면 대뇌 혈관벽 평활근 세포 내에 침착을 형성하는 것을 억제함으로써, 혈관벽의 경화 및 그에 따른 대뇌 아밀로이드 혈관병증을 방지하게 된다.

본 발명의 목적을 위하여, 음이온 기는 생리학적 pH에서 음 하전된다. 바람직하게는, 음이온 Aβ40 억제제는 황산화 프로테오글리칸의 구조와 유사하며, 즉 황산화 화합물 또는 그의 기능적 등가물이다. 황산염의 "기능적 등가물"은 술팜산염 및 생체 등배전자체 (bioisosteres)와 같은 화합물을 포함하도록 의도된다. 생체 등배전자체는 분류적 생체 등배전자체 등가물 및 비분류적 생체 등배전자체 등가물 둘다를 포함한다. 황산염 기의 분류적 및 비분류적 생체 등배전자체는 당 업 계에 알려져 있다 (Silverman, R.B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego, CA, 1992, pp.19-23 참조). 따라서, 본 발명의 Aβ40 억제제는 술폰산염, 황산염, 술팜산염, 포스폰산염, 인산염, 카르복실산염 및 다음 구조식의 헤테로시클릭 기를 비롯한 1개 이상의 음이온 기를 포함할 수 있다:

캐리어 기에 따라서, 1개를 넘는 음이온 기가 그곳에 부착될 수 있다. 1개를 넘는 음이온 기가 캐리어 기에 부착될 때, 다중 음이온 기는 동일한 구조 기 (예를 들면, 모든 술폰산염), 또는 별법으로 다른 음이온 기의 조합 (예를 들면, 술폰산염, 포스폰산염 및 황산염 등)이 이용될 수 있다. .

본 발명의 Aβ40 억제제가 Aβ40 펩티드와 기저막의 당단백질 또는 프로테오글리칸 구성성분 사이의 상호작용을 억제하는 능력은 문헌 (Leveugle B. et al. (1998) J. of Neurochem, 70(2):736-744)에 기재된 것과 같은 시험관내 결합 검정에 의해 평가될 수 있다. 간단하게는, 기저막의 구성성분, 바람직하게는 글리코사미노글리칸 (GAG)는 예를 들면, 10,000 cpm의 비활성으로 방사표지될 수 있고, 그후에 예를 들면, Aβ40 억제제의 존재 또는 부재하에 5:1 (v/v)의 비로 Aβ40 펩티드-세파로스 비드와 함께 인큐베이션될 수 있다. Aβ40 펩티드-세파로스 비드 및 방사표지된 GAG는 실온에서 약 30분 동안 인큐베이션되고 그후에 비드는 계속하여 NaCl (0.55 M 및 2 M)을 함유하는 Tris 완충 용액으로 세척될 수 있다. Aβ40 펩티드에 대한 기저막 구성성분 (예를 들면, GAG)의 결합은 그후에 분획물을 세척물로부터 모으고 신틸레이션 계수함으로써 측정될 수 있다. Aβ40과 기저막의 당단백질 또는 프로테오글리칸 구성성분, 예를 들면 GAG 사이의 상호작용을 억제하는 Aβ40 억제제는 세척물에서 검출된 방사활성량을 증가시킬 것이다.

동일한 방식으로, 본 발명은 생체내에서 CAA를 진단하는 방법에 관한 것이며, 본 발명의 표지된 억제제는 대상에게 투여되고 CAA-관련 상태가 존재하는지를 알기 위해 억제제의 소인이 확인된다. 표지는 화합물의 생체내 또는 시험관내 검출을 가능하게 하는 당 업계에 통상적으로 공지된 것, 예를 들어 방사표지, 형광 등일 수 있다. 본 발명의 결합물 표지된 억제제는 당 업계의 통상의 숙련인에게 익숙한 기술, 예를 들면 PET 스캔을 이용하여 예를 들어 소뇌 부근과 같은 CAA가 발견되는 영역에서 가시화될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 Aβ40 억제제는 Aβ40에서의 기저막 당단백질 또는 프로테오글리칸에 대한 결합 부위와 상호작용하고 그럼으로써 기저막 구성성분, 예를 들면 GAG에 대한 Aβ40 펩티드의 결합을 억제한다. 기저막 당단백질 및 프로테오글리칸은 GAG, 라미닌, 콜라겐 타입 IV, 피브로넥틴, 콘드로이틴 황산염, 펄레칸 (perlecan) 및 헤파란 황산염 프로테오글리칸 (HSPG)을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 치료 화합물은 Aβ40 펩티드와 GAG 사이의 상호작용을 억제한다. 아밀로이드생성 단백질에서의 GAG에 대한 콘센서스 결합 부위 특징은 문헌에 기재되어 있다 (예를 들면, Hileman R. E. et al. (1998) BioEssays 20:156-167 참조). 예 를 들면, GAG 콘센서스 결합 특징은 B가 염기성 아미노산 (예를 들면, 리신 또는 아르기닌)이고 X가 히드로파틱 (hydropathic) 아미노산인 일반식 X-B-B-X-B-X 또는 X-B-B-B-X-X-B-X의 것일 수 있다. GAG 콘센서스 결합 특징은 T가 염기성 아미노산의 전환점을 한정하고 Bs는 염기성 아미노산 (예를 들면, 리신, 아르기닌 또는 때로는 글루타민)이고 X가 히드로파틱 아미노산인 일반식 T-X-X-B-X-X-T-B-X-X-X-T-B-B의 것일 수 있다. 제1 및 제2 전환점 사이의 거리는 약 12Å 내지 17 Å일 수 있다. 제2 및 제3 전환점 사이의 거리는 약 14Å일 수 있다. 제1 및 제3 전환점 사이의 거리는 약 13Å 내지 18 Å일 수 있다.

따라서, 본 발명의 Aβ40 억제제에서, 다중 음이온 기가 캐리어 기에 부착될 때 음이온 기의 상대적 간격이 음이온 기 (예를 들면, 술폰산염 또는 포스폰산염)이 GAG 결합 부위내의 염기성 잔기와 최적으로 상호작용하도록 선택될 수 있다 (그럼으로써 GAG와 부위와의 상호작용을 억제하게 된다). 예를 들면, 음이온 기는 그들의 상대적 간격이 Aβ40 펩티드에서 기저막 구성 성분 (예를 들면, GAG)에 대한 결합 부위와의 최적 상호작용을 가능하게 하도록 약 15 ± 1.5Å, 14 ± 1.5Å 및(또는) 16 ± 1.5Å 이격될 수 있거나, 또는 그의 적절한 조합일 수 있다.

본 발명의 Aβ40 억제제는 전형적으로 반대 양이온 (즉, 일반식 Q - [-Y^-X⁺]_n에서 X⁺)을 더 포함한다. 양이온 기는 양 하전된 원자 및 잔기를 포함한다. 양이온 기가 수소, H⁺인 경우, 화합물은 산, 예를 들면 에탄술폰산인 것으로 간주된다. 수소가 금속 이온 또는 그의 등가물로 대체된다면, 화합물은 산의 염이다. Aβ40 억제제의 제약학상 허용되는 염은 본 발명의 영역 내에 든다. 예를 들면, X⁺는 제약학상 허용되는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 고 원자가 양이온, 다양이온 반대 이온 또는 암모늄일 수 있다. 바람직한 제약학상 허용되는 염은 나트륨 염이지만, 그의 제약학상 허용되는 범위 내에서 다른 염도 예상된다.

Aβ40 억제제 내에서, 음이온 기(들)는 캐리어 기에 공유 부착된다. 적합한 캐리어 기는 지방족 기, 지환식 기, 헤테로시클릭 기, 방향족 기 및 탄수화물, 중합체, 펩티드, 펩티드 유도체로부터 유래된 기, 또는 그의 조합을 포함한다. 캐리어 기는 예를 들면 하나 이상의 아미노, 니트로, 할로겐, 티올 또는 히드록실기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "탄수화물"은 치환 및 비치환된 모노-, 올리고 및 폴리사카라이드를 포함하는 것으로 의도된다. 모노사카라이드는 결합하여 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드를 형성할 수 있는 화학식 C₆H₁₂O₆의 단순 당이다. 모노사카라이드는 모노사카라이드의 거울상이성질체 및 D 및 L 입체이성질체를 포함한다. 탄수화물은 각 모노사카라이드 잔기에 부착된 다중 음이온 기를 가질 수 있다. 예를 들면, 수크로오스 옥타설페이트에서는 4개의 황산염기가 두 모노사카라이드 잔기의 각각에 부착된다.

본원에 사용된 용어 "중합체"는 단량체로 불리우는 2개 이상의 결합 서브유닛의 화학 결합에 의해 형성되는 분자를 포함하는 것으로 의도된다. 단량체는 일 반적으로 탄소를 함유하며 비교적 낮은 분자량 및 단순한 구조를 갖는 분자 또는 화합물이다. 단량체는 그 자체와의 또는 다른 유사한 분자 또는 화합물과의 결합에 의해 중합체로 전환될 수 있다. 중합체는 단일의 동일한 반복 서브유닛 또는 다중의 다른 반복 서브유닛 (공중합체)으로 구성될 수 있다. 본 발명의 영역 내의 중합체는 치환 및 비치환된 비닐, 아크릴, 스티렌 및 탄수화물-유도된 중합체 및 공중합체 및 그의 염을 포함한다. 한 실시태양에서, 중합체는 약 800-1000 달톤의 분자량을 갖는다. 적합한 공유 부착된 음이온 기 (예를 들면, 술폰산염 또는 황산염)를 가진 중합체의 예는 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판술폰산); 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판술폰산-코-아크릴로니트릴); 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판술폰산-코-스티렌); 폴리(비닐술폰산); 폴리(소듐 4-스티렌술폰산); 및 폴리(아크릴산); 폴리(메틸 아크릴레이트); 폴리(메틸 메타크릴레이트); 및 폴리(비닐 알코올)로부터 유도된 황산염 및(또는) 술폰산염; 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다. 적합한 공유 부착된 음이온 기를 가진 중합체의 예는 하기 화학식의 것을 포함한다:

상기 식에서, R은 SO₃H 또는 OSO₃H; 및 그의 제약학상 허용되는 염이다.

펩티드 및 펩티드 유도체는 캐리어로서 작용할 수도 있다. 용어 "펩티드"는 펩티드 결합을 통하여 공유 부착된 2개 이상의 아미노산을 포함한다. 펩티드 캐리어에 사용될 수 있는 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 시스테인, 로이신, 이소로 이신, 세린, 트레오닌, 메티오닌, 글루탐산, 아스파르트산, 글루타민, 아스파라긴, 리신, 아르기닌, 프롤린, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판과 같은 단백질에서 발견되는 천연 아미노산을 포함한다. 용어 "아미노산"은 또한 1가지 이상이 펩티드 유도체로 존재할 수 있는 천연 아미노산의 유사체, 유도체 및 동종체를 포함한다. 예를 들면, 아미노산 유사체는 적절한 관능기를 가진 연장 또는 단축된 측쇄 또는 가변 측쇄를 가질 수 있다. 또한, 아미노산의 구조가 입체이성질체 형태를 허용할 때 아미노산의 D 및 L 입체이성질체를 포함한다. 용어 "펩티드 유도체"는 또한 벤조디아제핀 분자와 같은, 펩티드 골격과 유사하지만 아미노산은 아닌 분자 (소위, 펩티드유사체)를 함유하는 화합물을 포함한다 (예를 들면, James, G.L. et al. (1993) Science 260: 1937-1942 참조). 음이온 기는 특정 아미노산 또는 다른 적합한 관능기의 측쇄 상의 관능기를 통해 펩티드 또는 펩티드 유도체에 부착될 수 있다. 예를 들면, 황산염기는 세린 잔기의 히드록실 측쇄를 통해 부착될 수 있다. 펩티드는 Aβ40 펩티드 (상기함) 내의 기저막 구성성분 (예를 들면, GAG)에 대한 결합 부위와 상호작용하도록 설계될 수 있다. 따라서, 한 실시태양에서, 펩티드는 4개의 아미노산을 포함하며 음이온 기 (예를 들면, 술폰산염)는 제1, 제2 및 제4 아미노산에 부착된다. 예를 들면, 펩티드는 Ser-Ser-Y-Ser일 수 있으며, 여기서 음이온 기는 각 세린 잔기의 측쇄에 부착되고 Y는 임의의 아미노산이다. 펩티드 및 펩티드 유도체 이외에, 단일 아미노산이 본 발명의 Aβ40 억제제에서 캐리어로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 시스테인의 술폰산염 유도체인 시스틱산이 사용될 수 있다. 국제 출원 WO 00/68263호에 기재된 것과 같은 펩티드, 예를 들면 Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala (서열 번호 1); Lys-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala (서열 번호 2); Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala (서열 번호 3); Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala (서열 번호 4); Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys (서열 번호 5); Lys-Leu-Val-Phe (서열 번호 6); Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala (서열 번호 7); Lys-Leu-Val-Phe-Phe (서열 번호 8); Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala (서열 번호 9); Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala-NH (서열 번호 10); Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH (서열 번호 11); Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala-NH (서열 번호 12); Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys-NH₂ (서열 번호 13); Lys-Leu-Val-Phe-NH₂ (서열 번호 14); Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂ (서열 번호 15); Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH₂ (서열 번호 16); Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂ (서열 번호 17); Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln (서열 번호 18); Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln-NH₂ (서열 번호 19); His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH₂ (서열 번호 20); Asp-Asp-Asp (서열 번호 21); Lys-Val-Asp-Asp-Gln-Asp (서열 번호 22); His-His-Gln-Lys (서열 번호 23); 및 Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH₂ (서열 번호 24)가 사용될 수도 있다.

용어 "지방족 기"는 전형적으로 1 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄에 의해 특징지워지는 유기 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 지방족 기는 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다. 복합 구조에서, 사슬은 분지쇄이거나 또는 가교결합될 수 있다. 알킬기는 직쇄 알킬기 및 분지쇄 알킬기를 포함한, 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소를 포함한다. 그러한 탄화수소 잔기는 1개 이상의 탄소 상에서 예를 들면, 할로겐, 히드록실, 티올, 아미노, 알콕시, 알킬카르복시, 알킬티오 또는 니트로기로 치환될 수 있다. 탄소의 수가 달리 명시되지 않으면, 본원에 사용된 "저급 지방족"은 상기 정의한 바와 같지만 (예를 들면, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐) 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 기를 의미한다. 그러한 저급 지방족 기, 예를 들면 저급 알킬기의 대표적인 것은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-클로로프로필, n-부틸, sec-부틸, 2-아미노부틸, 이소부틸, tert-부틸, 3-티오펜틸 등이다. 본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH₂를 의미하며; 용어 "니트로"는 -NO₂를 의미하며; 용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하며; 용어 "티올"은 SH를 의미하며; 용어 "히드록실"은 -OH를 의미한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 R이 상기 정의한 바와 같은 알킬기인 -NHR을 의미한다. 용어 "알킬티오"는 R이 상기 정의한 바와 같은 알킬기인 -SR을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "알킬카르복실"은 R이 상기 정의한 바와 같은 알킬기인 -COOR을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "알콕시"는 R이 상기 정의한 바와 같은 알킬기인 -OR을 의미한다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 알킬과 유사한 불포화된 지방족 기를 의미하지만, 각각 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다.

용어 "지환식 기"는 3개 이상의 탄소 원자의 폐환 구조를 포함하는 것으로 의도된다. 지환식 기는 포화된 시클릭 탄화수소인 시클로파라핀 또는 나프텐, 2개 이상의 이중 결합을 갖도록 불포화된 시클로올레핀 및 삼중 결합을 갖는 시클로아세틸렌을 포함한다. 그것은 방향족기를 포함하지 않는다. 시클로파라핀의 예는 시클로프로판, 시클로헥산 및 시클로펜탄을 포함한다. 시클로올레핀의 예는 시클로펜타디엔 및 시클로옥타테트라엔을 포함한다. 지환식 기는 또한 융합 고리 구조 및 알킬 치환된 지환식 기와 같은 치환된 지환식 기를 포함한다. 지환식 화합물의 경우에서, 그러한 치환체는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카르복실, 니트로, 히드록실, -CF₃, -CN 등을 더 포함할 수 있다.

용어 "헤테로시클릭 기"는 고리 안의 1개 이상의 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들면 질소 또는 산소인 폐환 구조를 포함하는 것으로 의도된다. 헤테로시클릭 기는 포화 또는 불포화될 수 있고 피롤 및 푸란과 같은 헤테로시클릭 기는 방향족 특징을 가질 수 있다. 그것은 퀴놀린 및 이소퀴놀린과 같은 융합 고리 구조를 포함한다. 헤테로시클릭 기의 다른 예는 피리딘 및 푸린을 포함한다. 헤테로시클릭 기는 또한 1개 이상의 구성성분 원자에서 예를 들면 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카르복실, 니트로, 히드록실, -CF₃, -CN 등으로 치환될 수도 있다.

용어 "방향족 기"는 1개 이상의 고리를 함유하는 불포화된 시클릭 탄화수소를 포함하는 것으로 의도된다. 방향족 기는 0 내지 4개의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 및 6-원 단일 고리 기, 예를 들면 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 방향족 고리는 1개 이상의 고리 위치에서 예를 들면 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카르복실, 니트로, 히드록실, -CF₃, -CN 등으로 치환될 수 있다.

본 발명의 방법의 바람직한 실시태양에서, 대상에게 투여된 Aβ40 억제제는 캐리어 기에 공유 부착된 1개 이상의 술폰산염 기 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, Aβ40 억제제는 다음 구조식을 가질 수 있다:

상기 식에서, Q는 캐리어 기이고; X⁺는 양이온 기이고; n은 정수이다. 적합한 캐리어 기 및 양이온 기는 상기 정의된 것이다. 술폰산염 기의 수 ("n")는 앞에 논의된 바와 같은 화합물의 활성을 유지하면서 의도된 표적 부위에 대한 화합물의 생체분포가 방해받지 않도록 선택된다. 한 실시태양에서, n은 1 내지 10의 정수이다. 다른 실시태양에서, n은 3 내지 8의 정수이다. 앞에 논의된 바와 같이, 다중 술폰산염 기를 가진 Aβ40 억제제는 그 화합물이 Aβ40 펩티드 내의 HSPG 결합 부위와 최적으로 상호작용하도록 이격된 술폰산염 기를 가질 수 있다.

바람직한 실시태양에서, 술폰산염(들)에 대한 캐리어 기는 저급 지방족 기 (예를 들면, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐), 헤테로시클릭 기 및 디사카라이드, 중합체 또는 펩티드 또는 펩티드 유도체로부터 유래된 기이다. 또한, 캐리어는 예를 들면, 1개 이상의 아미노, 니트로, 할로게노, 술프히드릴 또는 히드 록실기로 치환될 수 있다. 특정 실시태양에서, 술폰산염(들)에 대한 캐리어는 방향족 기이다.

적합한 술폰화된 중합성 Aβ40 억제제의 예는 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판술폰산); 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판술폰산-코-아크릴로니트 릴); 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판술폰산-코-스티렌); 폴리(비닐술폰산); 폴리(4-스티렌술폰산); 폴리(아크릴산)의 술폰산 유도체; 폴리(메틸 아크릴레이트)의 술폰산 유도체; 폴리(메틸 메타크릴레이트)의 술폰산 유도체; 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.

바람직한 술폰화 중합체는 폴리(비닐술폰산)(PVS) 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 바람직하게는 그의 나트륨염이다. 한 실시태양에서, 약 800-1000 달톤의 분자량을 갖는 PVS가 사용된다. PVS는 이성질체의 혼합물로서 또는 단일 활성 이성질체로서 사용될 수 있다.

바람직한 술폰화 사카라이드는 5-데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-α-D-크실로푸라노스-5-술폰산 (XXIII, 나트륨염으로서 나타냄)을 포함한다.

본 발명에 사용하기에 바람직한 저급 지방족 술폰화 Aβ40 억제제는 에탄술폰산; 2-아미노에탄술폰산 (타우린); 시스틱산 (3-술포알라닌 또는 α-아미노-β-술포프로피온산); 1-프로판술폰산; 1,2-에탄디술폰산; 1,3-프로판디술폰산; 1,4-부탄디술폰산; 1,5-펜탄디술폰산; 4-히드록시-1-부탄술폰산 (VIII, 나트륨염으로서 나타냄); 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 다른 지방족 술폰화 Aβ40 억제제는 1-부탄술폰산 (XLVII, 나트륨염으로서 나타 냄); 2-프로판술폰산 (XLIX, 나트륨염으로서 나타냄); 3-펜탄술폰산 (L, 나트륨염으로서 나타냄); 4-헵탄술폰산 (LII, 나트륨염으로서 나타냄); 1-데칸술폰산 (XLVIII, 나트륨염으로서 나타냄); 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 술폰화 치환된 지방족 Aβ40 억제제는 3-아미노-1-프로판술폰산 (XXII, 나트륨염으로서 나타냄); 3-히드록시-1-프로판술폰산 황산염 (XXXV, 이나트륨염으로서 나타냄); 1,7-디히드록시-4-헵탄술폰산 (LIII, 나트륨염으로서 나타냄); 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 또다른 술폰화 화합물은 2-[(4-피리디닐)아미도]에탄술폰산 (LIV, 나트륨염으로서 나타냄) 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.

바람직한 헤테로시클릭 술폰화 Aβ40 억제제는 3-(N-모르폴리노)-1-프로판술폰산; 테트라히드로티오펜-1,1-디옥사이드-3,4-디술폰산; 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.

방향족 술폰화 Aβ40 억제제는 1,3-벤젠디술폰산 (XXXVI, 이나트륨염으로서 나타냄); 2,5-디메톡시-1,4-벤젠디술폰산 (이나트륨염, XXXVII 또는 이칼륨염, XXXIX로서 나타냄); 4-아미노-3-히드록시-1-나프탈렌술폰산 (XLIII); 3,4-디아미노-1-나프탈렌술폰산 (XLIV); 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 방법의 다른 실시태양에서, 대상에게 투여된 Aβ40 억제제는 캐리어 기에 공유 부착된 1개 이상의 황산염 기 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, Aβ40 억제제는 다음 구조식을 가질 수 있다:

Q - [-OSO₃ ^-X⁺]_n

상기 식에서, Q는 캐리어 기이고; X⁺는 양이온 기이고; n은 정수이다. 적합한 캐리어 및 양이온 기는 상기 정의된 것이다. 황산염 기의 수 ("n")는 앞에 논의된 바와 같은 Aβ40 억제제의 활성을 유지하면서 의도된 표적 부위에 대한 화합물의 생체분포가 방해받지 않도록 선택된다. 한 실시태양에서, n은 1 내지 10의 정수이다. 다른 실시태양에서, n은 3 내지 8의 정수이다. 앞에 논의된 바와 같이, 다중 황산염 기를 가진 Aβ40 억제제는 그 화합물이 Aβ40 펩티드 내의 GAG 결합 부위와 최적으로 상호작용하도록 이격된 황산염 기를 가질 수 있다.

바람직한 실시태양에서, 황산염(들)에 대한 캐리어 기는 저급 지방족 기 (예를 들면, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐), 방향족 기, 디사카라이드, 중합체 또는 펩티드 또는 펩티드 유도체로부터 유래된 기이다. 또한, 캐리어는 예를 들면, 1개 이상의 아미노, 니트로, 할로게노, 술프히드릴 또는 히드록실기로 치환될 수 있다.

적합한 황산화된 중합성 Aβ40 억제제의 예는 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로필 황산); 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로필 황산-코-아크릴로니트릴); 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로필 황산-코-스티렌); 폴리(비닐황산); 폴리(나트륨 4-스티렌황산염); 폴리(아크릴산)의 황산염 유도체; 폴리(메틸 아크릴레이트)의 황산염 유도체; 폴리(메틸 메타크릴레이트)의 황산염 유도체; 및 폴리(비닐 알콜)의 황산염 유도체; 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.

바람직한 황산화 중합체는 폴리(비닐황산) 또는 그의 제약학상 허용되는 염이다.

바람직한 황산화 디사카라이드는 수크로스 옥타설페이트 또는 그의 제약학상 허용되는 염이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 다른 황산화 사카라이드는 메틸-α-D-글루코피라노시드 2,3-디설페이트 (XVI), 메틸 4,6-O-벤질리덴-α-D-글루코피라노시드 2,3-디설페이트 (XVII), 2,3,4,3',4'-수크로스 펜타설페이트 (XXXIII), 1,3:4,6-디-O-벤질리덴-D-만니톨 2,5-디설페이트 (XLI), D-만니톨 2,5-디설페이트 (XLII), 2,5-디-O-벤질-D-만니톨 테트라설페이트 (XLV)의 산 형태; 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명에 사용하기에 바람직한 저급 지방족 황산화 Aβ40 억제제는 에틸 황산; 2-아미노에탄-1-올 황산; 1-프로판올 황산; 1,2-에탄디올 이황산; 1,3-프로판디올 이황산; 1,4-부탄디올 이황산; 1,5-펜탄디올 이황산; 및 1,4-부탄디올 일황산; 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 다른 황산화 지방족 Aβ40 억제제는 1,3-시클로헥산디올 이황산염 (XL); 1,3,5-헵탄트리올 삼황산염 (XIX); 2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 삼황산염 (XX); 2-히드록시메틸-2-메틸-1,3-프로판디올 삼황산염 (XXI); 1,3,5,7-헵탄테트라올 사황산염 (XLVI); 1,3,5,7,9-노난 오황산염 (LI)의 산 형태; 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 다른 황산화 Aβ40 억제제는 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 삼황산염 (XXIV); 2-벤질옥시-1,3-프로판디올 이황산염 (XXIX); 3-히드록시프로필술팜산 황산염 (XXX); 2,2'-이미노에탄올 이황산 염 (XXXI); N,N-비스(2-히드록시에틸)술팜산 이황산염 (XXXXII)의 산 형태; 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.

바람직한 헤테로시클릭 황산화 Aβ40 억제제는 3-(N-모르폴리노)-1-프로필 황산; 및 테트라히드로티오펜-3,4-디올-1,1-디옥사이드 이황산; 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명의 방법에 사용되는 Aβ40 억제제로 생체내 전환되는 프로드럭의 용도를 예상한다 (R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chp. 8 참조). 그러한 프로드럭은 Aβ40 억제제의 생체분포를 변화시키거나 (예를 들면, 전형적으로 혈관-뇌-문맥을 통과하지 못하는 화합물이 혈관-뇌-문맥을 통과하도록 하거나) 또는 약동학을 변화시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 음이온 기, 예를 들면 황산염 또는 술폰산염은, 예를 들어 메틸기 또는 페닐기로 에스테르화되어 황산 또는 술폰산 에스테르를 생산할 수 있다. 황산 또는 술폰산 에스테르가 대상에 투여될 때, 에스테르는 효소적으로 또는 비효소적으로, 환원적으로 또는 가수분해적으로 분열되어 음이온 기를 나타낸다. 그러한 에스테르는 시클릭, 예를 들면 시클릭 황산염 또는 술톤일 수 있거나 또는 2개 이상의 음이온 잔기는 연결 기를 통해 에스테르화될 수 있다. 시클릭 Aβ40 억제제의 예는, 예를 들면 2-술포벤조산 시클릭 무수물 (LV), 1,3-프로판 술톤 (LVI), 1,4-부탄 술톤 (LVII), 1,3-부탄디올 시클릭 황산염 (LVIII), α-클로로-α-히드록시-o-톨루엔술폰산 γ-술톤 (LIX) 및 6-니트로나프트-[1,8-cd]-1,2-옥사티올 2,2-디옥사이드 (LX)를 포함한다. 바람직한 실시태양에 서, 프로드럭은 시클릭 황산염 또는 술톤이다. 음이온 기는 절단되어 중간체 Aβ40 억제제를 노출시키는 잔기 (예를 들면, 아실옥시메틸 에스테르)로 에스테르화될 수 있고, 이 중간체 Aβ40 억제제는 이후에 분해되어 활성 Aβ40 억제제를 생산한다. 또다른 실시태양에서, 프로드럭은 생체내에서 Aβ40 억제제로 산화되는 황산염 또는 술폰산염의 환원 형태, 예를 들면 티올이다. 또한, 음이온 잔기는 생체내에서 능동수송되거나, 또는 표적 기관에 의해 선택적으로 흡수되는 기로 에스테르화될 수 있다. 캐리어 잔기에 대해 아래에 설명되는 바와 같이, 에스테르는 Aβ40 억제제의 특정 기관으로의 특이적 표적화를 가능하게 하도록 선택될 수 있다.

Aβ40 억제제에 유용한 캐리어 기는 이전에 설명된 기, 예를 들면 지방족 기, 지환식 기, 헤테로시클릭 기, 방향족 기, 탄수화물, 중합체, 펩티드, 펩티드 유도체로부터 유래된 기, 또는 그의 조합을 포함한다. 적합한 중합체는 치환 및 비치환된 비닐, 아크릴, 스티렌 및 탄수화물 유도된 중합체 및 그의 공중합체 및 염을 포함한다. 바람직한 캐리어 기는 저급 알킬기, 헤테로시클릭 기, 디사카라이드, 중합체, 펩티드 또는 펩티드 유도체로부터 유래된 기를 포함한다.

본 발명에 유용한 캐리어 기는 Aβ40 억제제가 표적 기관(들)로 선택적으로 전달되도록 하는 잔기를 포함할 수도 있다. 예를 들면, Aβ40 억제제의 뇌로의 바람직한 전달을 위하여, 캐리어 기는 능동수송 또는 수동적 수송에 의해 Aβ40 억제제를 뇌로 표적화할 수 있는 잔기 ("표적화 잔기")을 포함할 수 있다. 예시적으로, 캐리어 기는 예를 들면, 보도르 (Bodor)의 미국 특허 제4,540,564호 및 5,389,623호에 기재된 산화·환원 잔기를 포함할 수 있다. 이 특허들은 뇌로 유입되어 뇌에 포획되는 하전된 피리디늄 종으로 산화되는 디히드로피리딘 잔기에 결합된 약물을 설명하고 있다. 따라서, 약물은 뇌에 축적된다. 본 발명의 예시적 피리딘/디히드로피리딘 화합물은 소듐 2-(니코티닐아미도)-에탄술폰산염 (LXII), 및 1-(3-술포프로필)-피리디늄 베타인 (LXIII)을 포함한다. 다른 캐리어 잔기는 생체내에서 수동적으로 또는 능동적으로 수송될 수 있는, 아미노산 또는 티록신으로부터 유래된 것과 같은 기를 포함한다. 예시적 화합물은 타우린 분자가 페닐알라닌 (큰 중성 아미노산)에 콘쥬게이션되어 있는 페닐알라닐타우린 (LXIX)이다. 그러한 캐리어 잔기는 생체내에서 대사적으로 제거될 수 있거나, 또는 활성 Aβ40 억제제의 일부로서 완전하게 남아있을 수 있다. 아미노산의 구조적 유사체 (및 다른 능동수송되는 잔기)도 또한 본 발명에 유용하다 (예를 들면, 1-(아미노메틸)-1-(술포메틸)-시클로헥산 (LXX)). 다른 예시적 아미노산 유사체는 p-(술포메틸)페닐알라닌 (LXXII), p-(1,3-디술포프로프-2-일)페닐알라닌 (LXXIII) 및 O-(1,3-디술포프로프-2-일)티로신 (LXXIV)을 포함한다. 예시적 티록신 유사체는 화합물 LXXV, LXVI 및 LXXVII를 포함한다. 많은 표적화 잔기가 알려져 있으며, 예를 들면 아시알로당단백질 (예를 들면, Wu의 미국 특허 제5,166,320호 참조) 및 수용체 매개 세포내 이입을 통해 세포로 운반되는 다른 리간드를 포함한다 (캐리어 분자에 공유 또는 비공유 결합될 수 있는 표적화 잔기의 다른 예에 대해서는 아래 참조). 또한, 본 발명의 Aβ40 억제제는 순환에서 아밀로이드생성 단백질, 예를 들면 Aβ40에 결합할 수 있으며, 따라서 작용 부위로 운반될 수 있다.

상기 표적화 및 프로드럭 전략은 조합되어 원하는 작용 부위로 프로드럭으로서 운반될 수 있고, 그후에 탈차폐되어 활성 Aβ40 억제제를 나타낼 수 있는 Aβ40 억제제를 생산할 수 있다. 예를 들면, 보도르 (상기 참조)의 디히드로피리딘 전략은 예를 들면, 화합물 2-(1-메틸-1,4-디히드로니코티노일)아미도메틸-프로판술톤 (LXXI)에서와 같이 시클릭 프로드럭과 조합될 수 있다.

한 실시태양에서, 제약 조성물 내의 Aβ40 억제제는 술폰화 중합체, 예를 들면 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판술폰산); 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판술폰산-코-아크릴로니트릴); 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로판술폰산- 코-스티렌); 폴리(비닐술폰산); 폴리(4-스티렌술폰산); 폴리(아크릴산)의 술폰산염 유도체; 폴리(메틸 아크릴레이트)의 술폰산염 유도체; 폴리(메틸 메타크릴레이트)의 술폰산염 유도체; 및 폴리(비닐 알코올)의 술폰산염 유도체; 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.

또다른 실시태양에서, 제약 조성물 내의 Aβ40 억제제는 황산화 중합체, 예를 들면 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로필 황산); 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로필 황산-코-아크릴로니트릴); 폴리(2-아크릴아미도-2-메틸-1-프로필 황산-코-스티렌); 폴리(비닐 황산); 폴리(4-스티렌황산염); 폴리(아크릴산)의 황산염 유도체; 폴리(메틸 아크릴레이트)의 황산염 유도체; 폴리(메틸 메타크릴레이트)의 황산염 유도체; 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.

Aβ40 억제제는 또한 하기 구조식을 가질 수도 있다:

상기 식에서, Z는 XR² 또는 R⁴이고; R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 지방족 기 (바람직하게는, 사슬 안에 1 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 잔기; 또는 지방족 고리 안에 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 비치환 또는 치환된 시클릭 지방족 잔기; 바람직한 지방족 및 시클릭 지방족 기는 알킬기, 더욱 바람직하게는 저급 알킬임), 아릴기, 헤테로시클릭 기 또는 염 형성 양이온이고; R³은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 염 형성 양이온이고; X는 각각 독립적으로 O 또는 S이고; R⁴는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아미노이고; Y¹ 및 Y²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들면, F, Cl, Br 또는 I), 저급 알킬, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함), 히드록시, 알콕시 또는 아릴옥시이고; n은 0 내지 12의 정수 (더욱 바람직하게는 0 내지 6, 더욱 바람직하게는 0 또는 1)이다. 이 화합물은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,869,469호에 기재되어 있다.

본 발명에 사용하기에 바람직한 Aβ40 억제제는 R¹ 및 R² 둘다 제약학상 허용되는 염 형성 양이온인 화합물을 포함한다. 염 형성 반대 이온 (있다면)에 대한 음이온성 화합물의 화학양론은 화합물의 음이온 잔기 (있다면)의 전하 및 반대 이 온의 전하에 따라 변하는 것으로 이해될 것이다. 특히 바람직한 실시태양에서, R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 양이온이다. R¹ 및 R² 중의 적어도 하나가 지방족 기인 특정 실시태양에서, 지방족 기는 직쇄 또는 분지쇄에 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 더욱 바람직하게는 저급 알킬기이다. R¹ 및 R² 중의 적어도 하나가 지방족 기인 다른 실시태양에서, 지방족 기는 직쇄 또는 분지쇄에 10 내지 24개의 탄소 원자를 갖는다. 특정의 바람직한 실시태양에서, n은 0 또는 1이고, 더욱 바람직하게는 n은 0이다. 치료 화합물의 특정의 바람직한 실시태양에서, Y¹ 및 Y²는 각각 수소이다.

특정의 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 Aβ40 억제제는 다음 구조식을 가질 수 있다:

상기 식에서, R¹, R², R³, Y¹, Y², X 및 n은 상기 정의한 바와 같다. 더욱 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 Aβ40 억제제는 다음 구조식을 가질 수 있다:

상기 식에서, R¹, R², R³, Y¹, Y² 및 X는 상기 정의한 바와 같고, R_a 및 R_b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R_a 및 R_b는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 내에 3 내지 8개의 원자를 갖는 시클릭 잔기를 형성한다. 특정의 바람직한 실시태양에서, R_a 및 R_b는 각각 수소이다. 특정의 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 α-아미노산 (또는 α-아미노산 에스테르), 더욱 바람직하게는 L-α-아미노산 또는 에스테르를 포함한다.

Z, R¹, R², R³, Y¹, Y² 및 X 기는 Aβ40 억제제의 활성을 유지하면서 의도된 표적 부위에 대한 Aβ40 억제제의 생체분포가 방해받지 않도록 각각 독립적으로 선택된다. 예를 들면, 음이온 기의 수 (및 치료 화합물에 대한 전체 전하)는 그러한 특성이 요망되는 상황에서, 세포막과 같은 해부학적 장벽의 통과, 또는 혈관-뇌-문맥과 같은 생리학적 장벽을 통과하는 유입을 방지할 정도로 크지 않아야 한다. 예를 들면, 포스포노포르메이트의 에스테르는 포스포노포르메이트의 생체분포 특성과 다른, 또한 어떤 경우에는 그 보다 우수한 생체분포 특성을 갖는 것으로 보고되어 있다 (예를 들면, Helgstrand 등의 미국 특허 제4,386,081호 및 4,591,583호 및 Hostetler 등의 미국 특허 제5,194,654호 및 5,463,092호 참조). 따라서, 특정 실시태양에서, R¹ 및 R² 중의 적어도 하나는 지방족 기 (더욱 바람직하게는, 알킬기)이며, 여기서 지방족 기는 직쇄 또는 분지쇄에 10 내지 24개의 탄소 원자를 갖는다. 지방족 사슬의 수, 길이 및 분지도는 목적하는 특성, 예를 들면 친지성을 제 공하도록 선택될 수 있다. 다른 실시태양에서, R¹ 및 R² 중의 적어도 하나는 지방족 기 (더욱 바람직하게는, 알킬기)이며, 여기서 지방족 기는 직쇄 또는 분지쇄에 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 또한, 지방족 사슬의 수, 길이 및 분지도는 목적하는 특성, 예를 들면 친지성 또는 효소에 의한 에스테르 분열의 용이함을 제공하도록 선택될 수 있다. 특정 실시태양에서, 바람직한 지방족 기는 에틸기이다.

다른 실시태양에서, 본 발명의 Aβ40 억제제는 다음 구조식을 가질 수 있다.

상기 식에서, G는 수소 또는 아릴 고리 상의 하나 이상의 치환체 (예를 들면, 알킬, 아릴, 할로겐, 아미노 등)이며 L은 치환된 알킬기 (특정 실시태양에서, 바람직하게는 저급 알킬)이며, 더욱 바람직하게는 히드록시-치환된 알킬 또는 뉴클레오시드 염기로 치환된 알킬이며, M⁺은 반대 이온이다. 특정 실시태양에서, G는 수소 또는 전자 주는 기이다. G가 전자 끄는 기인 실시태양에서, G는 바람직하게는 메타 위치에 있는 전자 끄는 기이다. 용어 "전자 끄는 기"는 당 업계에 공지되어 있으며, 본원에 사용된 바와 같이 수소보다 더 많이 전자 끄는 기를 의미한다. 각종 전자 끄는 기는 공지되어 있으며, 할로겐 (예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 기), 니트로, 시아노 등을 포함한다. 마찬가지로, 본원에 사용된 용어 "전자 주는 기"는 수소보다 더 적게 전자 끄는 기를 의미한다. G가 전자 주는 기인 실시태양에서, G는 오르소, 메타 또는 파라 위치에 있을 수 있다. 특정 실시태양에서, M⁺는 예를 들면 H⁺ 및 제한되는 것은 아니지만 Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺, Ca⁺², RNH₃ ⁺, RR'NH₂ ⁺를 포함하는 제약학상 허용되는 유기 또는 무기 이온으로부터 선택된 양이온 종이다. 바람직한 하나의 실시태양에서, M⁺은 아닐리늄 이온이다.

특정의 바람직한 실시태양에서, L은 다음 잔기 중의 하나일 수 있다:

표 1은 업계에 인지된 기술을 이용한 이 화합물의 특징화에 관련된 데이타를 나타낸다. 표 1 내의 화합물 IVa-IVg는 L이 동일한 부호를 갖는 상기 (기 IVa-IVg)로부터 선택된 기인 다음 구조식에 해당한다.

화합물	³¹P NMR	¹³C NMR	FAB-MS (-)
IVa	-6.33 (DMSO-d₆)	60.97 CH₂OH (d, J=6 Hz) 66.76 CHOH (d, J=7.8 Hz) 121.65, 121.78, 121.99, 125.71, 129.48, 129.57, 126.43, 방향족 CH 134.38 알라닌 C-N 150.39 페닐 C-O (d, J=7 Hz) 171.57 P-C=O (d, J=234 Hz)	245.2
IVb	-6.41 (DMSO-d₆)	13.94 CH₃ 22.11, 24.40, 28.56, 28.72, 28.99, 29.00, 31.30, 33.43, -(CH₂)₁₀- 65.03 CH₂~OC(O) 66.60 CH₂~OP (d, J=5.6 Hz) 67.71 CH₂~OH (d, J=6 Hz) 121.73, 121.10, 125.64, 126.57, 129.40, 129.95, 방향족 CH 134.04 알라닌 C-N 150.31 페닐 C-O 171.44 P-C=O (d, J=6.7 Hz) 172.83 O-C=O	456
IVc	-6.46 (DMSO-d₆)	13.94 CH₃ 22.11, 25.10, 28.68, 28,72, 28.85, 29.00, 30.76, 31,31, 32.10, -(CH₂)₁₀- 43.36 CH₂-S 68.43 CH₂-OH 68.43 CH-OH (d, J=6.3 Hz) 68.76 P-O-CH₂-9d, J=5.8 Hz) 121.75, 122.03, 125.62, 126.37, 129.30, 129.53, 방향족 CH 134.23 알라닌 C-N 150.37 페닐 C-O (d, J=6.7 Hz) 171.47 P-C=O (d, J=234.0 Hz) 198.47 S-C=O	471
IVd	-6.61 (DMSO-d₆)	13.94 CH₃ 22.06, 25.14, 28.24, 28.35, 31.09, 32.14 -CH₂)₆- 43.40 CH₂-S 68.50 P-O-CH₂- (d, J=5.8 Hz) 68.77 CH-OH (d, 6.4 Hz) 121.78, 122.59, 125.69, 127.06, 129.43, 129.59 방향족 CH 133.39 알라닌 C-N 150.38 페닐 C-O (d, J=6.7 Hz) 171.47 P-C=O (d, J=234.4 Hz) 198.54 S-C=O	416
IVe	-5.76 (D₂O)	N/A	N/A

IVf	-7.00 (DMSO-d₆)	N/A	N/A
IVg	-6.60 (DMSO-d₆)	70.84 CH₂-OH 72.17 CH-OH 121.68, 121.79, 121.85, 125.71, 127.10, 127.92, 129.36, 129.50, 129.59, 방향족 CH 134.51 알라닌 C-N 142.34 방향족 C-CH 150.37 페닐 C-O (d, J=6.2 Hz) 171.59 P-C=O (d, J=232.6 Hz)	321

본 발명의 Aβ40 억제제의 일부의 구조식은 비대칭 탄소 원자를 포함함을 알아야 한다. 따라서 그러한 비대칭성으로부터 발생된 이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)가 본 발명의 영역 내에 포함됨을 이해하여야 한다. 그러한 이성질체는 분류 분리 기술에 의해 또한 입체 조절된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 얻어질 수 있다. 이 출원의 목적을 위하여, 분명하게 반대로 나타내지 않으면 Aβ40 억제제는 각 키랄 중심에서 R 또는 S 입체이성질체 둘다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

특정 실시태양에서, 본 발명의 Aβ40 억제제는 양이온을 포함한다 (즉, 특정 실시태양에서, R¹, R² 또는 R³ 중의 적어도 하나는 양이온이다). 양이온 기가 수소, H⁺인 경우, Aβ40 억제제는 산, 예를 들면 포스포노포름산인 것으로 간주된다. 수소가 금속 이온 또는 그의 등가물로 대체된다면, Aβ40 억제제는 산의 염이다. Aβ40 억제제의 제약학상 허용되는 염은 본 발명의 영역 내에 든다. 예를 들면, R¹, R² 또는 R³ 중의 적어도 하나는 제약학상 허용되는 알칼리 금속 (예를 들면, Li, Na 또는 K), 암모늄 양이온, 알칼리 토금속 양이온 (예를 들면, Ca² ⁺, Ba² ⁺, Mg²⁺), 고 원자가 양이온, 또는 다양이온 반대 이온 (예를 들면, 폴리암모늄 양이온)일 수 있다 (예를 들면, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 참조). 염 형성 반대 이온 (있다면)에 대한 음이온성 화합물의 화학양론은 화합물의 음이온 잔기 (있다면)의 전하 및 반대 이온의 전하에 따라 변하는 것으로 이해될 것이다. 바람직한 제약학상 허용되는 염은 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염을 포함하지만, 제약학상 허용되는 범위 내의 다른 염도 또한 예상된다.

용어 "제약학상 허용되는 에스테르"는 본 발명의 Aβ40 억제제의 비교적 비독성이고, 에스테르화된 생성물을 의미한다. 이들 에스테르는 Aβ40 억제제의 최종 단리 및 정제 중에 또는 히드록실 또는 유리산 형태의 정제된 Aβ40 억제제를 적합한 에스테르화제와 분리 반응시킴으로써 현장내 제조될 수 있으며, 이들 중 어느 것이든 당 업계의 숙련인에게 공지된 방법이다. 카르복실산 및 포스폰산은 당 업계의 숙련인에게 잘 알려진 방법에 따라, 예를 들면 촉매 존재 하에 알코올에 의한 처리를 통해 에스테르로 전환될 수 있다. 바람직한 에스테르 기 (예를 들면, R³이 저급 알킬인 때)는 에틸 에스테르기이다.

용어 "알킬"은 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬 (지환식) 기, 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함한 포화된 지방족 기를 뜻한다. 바람직한 실시태양에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격 내에 30개 이하 (예를 들면, 직쇄의 경우 C₁-C₃₀, 분지쇄의 경우 C₃-C₃₀), 더욱 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 고리 구조 내에 4 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 고리 구조 내에 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "저급 알킬"은 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 및 고리 구조 내에 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 뜻한다.

또한, 명세서 및 청구의 범위 전반에 사용되는 용어 "알킬" ("저급 알킬" 포함)은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘다를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상에 수소를 대신하는 치환체를 갖는 알킬 잔기를 의미한다. 그러한 치환체는, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬 상의 치환된 잔기는 적절하다면 그 자체가 치환될 수 있음을 당 업계의 숙련인은 이해할 것이다. 시클로알킬은, 예를 들면 상기 치환체로 더 치환될 수 있다. "아랄킬" 잔기는 아릴 (예를 들면, 페닐메틸 (벤질))로 치환된 알킬이다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬 잔기가 상기한 바와 같은, 구조 -O-알킬을 갖는 잔기를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 0 내지 4개의 이종원자를 포함할 수 있는 5- 및 6-원 단일 고리 방향족 기, 예를 들면 비치환 또는 치환된 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 아릴 기는 또한 다환식 융합된 방향족 기, 예를 들면 나프틸, 퀴놀릴, 인돌릴 등을 포함한다. 방향족 고리는 1개 이상의 고리 위치에서 예를 들면, 알킬기에 대해 상기한 바와 같은 치환체로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴기는 비치환 및 치환된 페닐기를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 아릴 잔기가 상기한 바와 같은, 구조 -O-아릴을 갖는 기를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "아미노"는 R_a 및 R_b가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R_a 및 R_b가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 내에 3 내지 8개의 원자를 갖는 시클릭 잔기를 형성하는 화학식 -NR_aR_b의 비치환 또는 치환된 잔기를 의미한다. 따라서, 용어 "아미노"는 달리 명시하지 않으면 피페리디닐 또는 피롤리디닐 기와 같은 시클릭 아미노 잔기를 포함하는 것으로 의도된다. "아미노-치환된 아미노기"는 R_a 및 R_b 중의 적어도 하나가 아미노기로 더 치환된 아미노기를 의미한다.

바람직한 실시태양에서, R¹ 또는 R²는 (1가지 이상의 경우에 대해) 장쇄 지방족 잔기일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "장쇄 지방족 잔기"은 지방족 사슬 내에 10 내지 24개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 잔기 (예를 들면, 알킬 또는 알케닐 잔기)을 갖는 잔기를 의미하며, 즉 장쇄 지방족 잔기는 지방산 (바람직하게는 천연 지방산)의 지방족 사슬이다. 대표적인 장쇄 지방족 잔기는 스테아르산, 올레산, 리놀렌산 등의 지방족 사슬을 포함한다.

특정 실시태양에서, 본 발명의 Aβ40 억제제는 다음 구조식을 가질 수 있다:

상기 식에서, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소, 지방족 기 (바람직하게는, 사슬 안에 1 내지 24개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 10 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 잔기; 또는 지방족 고리 안에 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 비치환 또는 치환된 시클릭 지방족 잔기), 아릴기, 헤테로시클릭 기 또는 염 형성 양이온이고; R³은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 염 형성 양이온이고; Y¹ 및 Y²는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들면, F, Cl, Br 또는 I), 저급 알킬, 히드록시, 알콕시 또는 아릴옥시이고; n은 0 내지 12의 정수이다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 Aβ40 억제제는 R¹ 및 R² 둘다가 제약학상 허용되는 염 형성 양이온인 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 실시태양에서, R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 양이온이고, n은 0이다. 치료 화합물의 특정의 바람직한 실시태양에서, Y¹ 및 Y²는 각각 수소이다. 특히 바람직한 Aβ40 억제제는 포스포노포르메이트의 염이다. 트리소듐 포스포노포르메이트 (포스카르네트 나트륨 또는 포스카비르 (Foscavir)(등록상표))는 시판되며 (예를 들면, Astra 제품) 그의 임상 약리가 연구되었다 (예를 들면, "Physician's Desk Reference", 51st Ed., pp. 541-545 (1997) 참조).

또다른 실시태양에서, 본 발명에 사용된 Aβ40 억제제는 아미노포스포네이트, 비스포스포네이트, 포스포노카르복실레이트 유도체, 포스포네이트 유도체 또는 포스포노 탄수화물일 수 있다. 예를 들면, Aβ40 억제제는 표 3 및 4에 기재된 화합물 중의 하나일 수 있다.

제약학상 허용되는 제형

본 발명의 방법에서, Aβ40 억제제는 제약학상 허용되는 제형으로 투여될 수 있다. 본 발명은 임의의 제약학상 허용되는 제형, 예를 들면 거대분자 복합체, 나노캡슐, 미세구 또는 비드 형태의 합성 또는 천연 중합체, 및 수중유 에멀젼, 미셀, 혼합 미셀, 합성 막 소포 및 리시일 (resealed) 적혈구를 포함한 지질 기재 제형에 관한 것이다.

한 실시태양에서, 제약학상 허용되는 제형은 중합체 매트릭스를 포함한다.

용어 "중합체" 또는 "중합체성"은 업계 인식된 것이며 표적 상태의 치료가 이루어지도록 Aβ40 억제제를 전달할 수 있는 반복 단량체 단위를 포함하는 구조적 골격을 포함한다. 그 용어는 또한 예를 들면 합성 또는 천연 공중합체 및 단독중합체를 포함한다. 직쇄 중합체, 분지 중합체 및 가교 결합된 중합체도 포함되는 것으로 의도된다.

예를 들면, 본 발명에 이용된 제약학상 허용되는 제형을 형성하기에 적합한 중합성 재료는 알부민, 알기네이트, 셀룰로오스 유도체, 콜라겐, 피브린, 젤라틴 및 폴리사카라이드와 같은 천연 중합체 뿐만 아니라 폴리에스테르 (PLA, PLGA), 폴리에틸렌 글리콜, 폴록소머, 폴리무수물 및 플루로닉과 같은 합성 중합체를 포함한다. 이 중합체는 임의의 독성 분해 부산물을 생산하지 않는 생체적합성 및 생분해성이며, 그것은 중합체의 동력학 특성을 조절하여 Aβ40 억제제 방출 방식 및 기간을 변화시키는 능력을 갖는다. 본원에 사용된 용어 "생분해성"은 중합체가 효소 작용에 의해, 가수분해 작용에 의해 및(또는) 대상의 몸에서의 다른 유사한 기전에 의해 경시적으로 분해할 것임을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "생체적합성"은 중합체가 독성이거나 또는 유해하지 않음으로써 또한 면역학적 거부 반응을 일으키지 않음으로써 생물 조직 또는 생물 기관과 적합성인 것을 의미한다.

중합체는 당 업계에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다 (Sandler, S.R.; Karo, W. Polymer Syntheses; Harcourt Brace: Boston, 1994; Shalaby, W.; Ikada, Y.; Langer, R.; Williams, J. Polymers of Biological and Biomedical Significance (ACS Symposium Series 540; American Chemical Society: Washington, DC, 1994). 중합체는 연질인 것으로 설계될 수 있으며, 생체활성 측쇄 사이의 거리 및 중합체 골격과 기 사이의 연결기의 길이가 조절될 수 있다. 그의 제조를 위한 다른 적합한 중합체 및 방법은 미국 특허 제5,455,044호 및 5,576,018호에 기재되어 있다.

중합성 제형은 바람직하게는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제4,883,666호에 기재된 바와 같은 액화 중합체 내의 Aβ40 억제제의 분산에 의해, 또는 문헌 (Odian G., Principles Of Polymerization And Ring Opening Polymerization, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, 1981)에 기재된 벌크 중합, 계면 중합, 용액 중합 및 고리 중합과 같은 방법에 의해 형성된다. 제형의 성상 및 특성은 반응 온도, 중합체 및 Aβ40 억제제의 농도, 사용된 용매 유형 및 반응 시간과 같은 파라메터를 변화시킴으로써 조절된다.

Aβ40 억제제 및 제약학상 허용되는 중합체 이외에, 본 발명의 방법에 사용되는 제약학상 허용되는 제형은 추가의 제약학상 허용되는 담체 및(또는) 부형제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "제약학상 허용되는 담체"는 생리학적으로 적합한 임의의 또한 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 예를 들면, 담체는 뇌척수액으로 주입하기에 적합할 수 있다. 부형제는 제약학상 허용되는 안정화제 및 붕해제를 포함한다.

Aβ40 억제제는 1종 이상의 제약학상 허용되는 중합체 내에 캡슐화되어 본원에서 상호교환가능하게 사용되는 미세캡슐, 미세구 또는 미세입자를 형성할 수 있다.미세캡슐, 미세구 또는 미세입자는 직경이 2 ㎜ 이하, 일반적으로 직경이 500 ㎛ 이하인 구형 입자로 이루어진 통상적으로 자유 유동성인 분말이다. 1 ㎛ 미만의 입자는 통상적으로 나노캡슐, 나노입자 또는 나노구로 불리운다. 대부분의 경우에, 미세캡슐과 나노캡슐, 미세구와 나노구 또는 미세입자와 나노입자 사이의 차이는 크기이며, 일반적으로 2가지의 내부 구조는 차이가 있다 하더라도 거의 없다. 본 발명의 한 면에서, 평균 직경은 약 45 ㎛ 미만, 바람직하게는 20 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 10 ㎛이다.

다른 실시태양에서, 제약학상 허용되는 제형은 지질 기재 제형을 포함한다. 공지된 지질 기재 약물 전달계 중 어느 것도 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 예를 들면, 소단층 리포좀 (또한 소단층 소포 또는 "SUV"로서 알려짐) 및 대단층 리포좀 (또한 대다중층 소포 또는 "LUV"로서 알려짐)을 포함한, 다소포 리포좀 (MVL), 다중층 리포좀 (또한 다중층 소포 또는 "MLV"로서 알려짐), 단층 리포좀은 캡슐화된 Aβ40 억제제의 지속된 방출 속도가 얻어질 수 있기만 하면 모두 사용될 수 있다. 한 실시태양에서, 지질 기재 제형은 다소포 리포좀계일 수 있다. 서방형 다소포 리포좀 약물 전달계의 제조 방법은 PCT 출원 US96/11642, US94/12957 및 US94/04490에 기재되어 있다.

합성 막 소포의 조성물은 일반적으로 스테로이드, 특히 콜레스테롤과 배합된 인지질의 배합물이다. 다른 인지질 또는 다른 지질이 사용될 수도 있다.

합성 막 소포체 생산에 유용한 지질의 예는 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 스핑고리피드, 세레브로시드 및 강글리오사이드를 포함한다. 바람직하게는 계란 포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디올레오일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜글리세롤 및 디올레오일포스파티딜글리세롤을 비롯한 인지질이 사용된다.

Aβ40 억제제를 함유하는 지질 기재 소포를 제조하는데 있어서, Aβ40 억제제 캡슐화의 효율, Aβ40 억제제의 불안정성, 소포의 형성 집락의 동질성 및 크기, Aβ40 억제제 대 지질 비, 투과성, 제조 불안정성 및 제형의 제약학적 적합성과 같은 변수가 고려되어야 한다 (본원에 참고로 인용된 Szoka, et al., Annual Reviews of Biophysics and Bioengineering, 9:467, 1980; Deamer, et al., in Liposomes, Marcel Dekker, New York, 1983, 27; and Hope, et al., Chem. Phys. Lipids, 40:89, 1986 참조).

제약학상 허용되는 제형의 투여

Aβ40 억제제는 대상에게, 예를 들면 비경구로, 예를 들면 정맥내로, 피내로, 피하로, 경구로 (예를 들면, 흡입을 통해), 경피로 (국소적으로), 경점막으로 또는 직장내로 투여될 수 있다. 한 실시태양에서, Aβ40 억제제는 대상의 중추 신경계로의, 예를 들면 대상의 뇌척수액으로의 도입에 의해 투여된다. 본 발명의 특정 면에서, Aβ40 억제제는 포막내로, 예를 들면 대뇌 뇌실, 요추 면 또는 대조 (cisterna magna)로 도입된다.

제약학상 허용되는 제형은 수성 비히클에 쉽게 현탁되고 통상의 피하 바늘을 통해 또는 수액 주입 펌프를 사용하여 도입될 수 있다. 도입 전에, 제형은 바람직하게는 감마 방사선 또는 전자 비임 멸균으로 멸균될 수 있다.

본 발명의 또다른 실시태양에서, Aβ40 억제제 제형은 대상에게 포막내로 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "포막내 투여"는 Aβ40 억제제 제형을 천공 또는 대조 또는 요추 천자 등을 통한 외측 뇌실 주입을 비롯한 기술에 의해 대상의 뇌척수액으로 직접 전달하는 것을 포함하도록 의도된다 (본원에 참고로 인용된 Lazorthes et al. Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192 and Omaya et al., Cancer Drug Delivery, 1: 169-179 참조). 용어 "요추 영역"은 제3 및 제4 요추 (아래 등) 추골 사이의 면을 포함하도록 의도된다. 용어 "대조 (cisterna magna)"는 뒷머리에서 두골이 끝나고 척수가 시작하는 면을 포함하도록 의도된다. 용어 "대뇌 뇌실"은 척수의 중심관에 이어지는 뇌강을 포함하도록 의도된다. Aβ40 억제제의 상기 임의의 부위로의 투여는 Aβ40 억제제 제형의 직접 주입에 의해 또는 수액 주입 펌프의 사용에 의해 이루어질 수 있다. 주입을 위하여, 본 발명의 Aβ40 억제제 제형은 액체 용액, 바람직하게는 행크스 용액 또는 링거 용액과 같은 생리적합성 완충액을 써서 제형화할 수 있다. 또한, Aβ40 억제제 제형은 고체 형태로 제형화하여 사용 직전에 재용해하거나 또는 현탁시킬 수 있다. 동결건조된 형태도 포함된다. 주입은 제형의 일시 주사 또는 연속 주사의 형태 (예를 들면, 수액 주입 펌프를 사용함) 등일 수 있다.

투여 기간 및 수준

본 발명의 방법의 또다른 실시태양에서, 제약학상 허용되는 제형은 그것이 대상에게 투여된 후 1주, 2주, 3주 또는 4주 이상 동안 Aβ40 억제제의 대상으로의 지속형 전달, 예를 들면 "서방형 전달"을 제공한다.

본원에 사용된 용어 "지속형 전달"은 투여 이후 일정 기간에 걸쳐, 바람직하게는 수일, 1주 또는 수주 이상 Aβ40 억제제의 생체내 연속 전달을 포함하도록 의도된다. Aβ40 억제제의 지속형 전달은 예를 들면 경시적인 Aβ40 억제제의 지속되는 치료 효과에 의해 입증될 수 있다 (예를 들면, Aβ40 억제제의 지속형 전달은 경시적인 대뇌 아밀로이드 혈관병증의 억제 지속에 의해 입증될 수 있다). 별법으로, Aβ40 억제제의 지속형 전달은 생체내 Aβ40 억제제의 존재를 경시적으로 검출함으로써 입증될 수 있다.

한 실시태양에서, 제약학상 허용되는 제형은 Aβ40 억제제가 대상에게 투여된 후 30일 미만 동안 Aβ40 억제제의 대상으로의 지속형 전달을 제공한다. 예를 들면, 제약학상 허용되는 제형, 예를 들면 "서방형" 제형은 Aβ40 억제제가 대상에게 투여된 후 1주, 2주, 3주 또는 4주 이상 동안 Aβ40 억제제의 대상으로의 지속형 전달을 제공할 수 있다. 별법으로, 제약학상 허용되는 제형은 Aβ40 억제제가 대상에게 투여된 후 30일 이상 동안 Aβ40 억제제의 대상으로의 지속형 전달을 제공할 수 있다.

본 발명의 방법에 사용된 제약 제형은 치료 유효량의 Aβ40 억제제를 함유한다. "치료 유효량"은 원하는 결과를 얻는데 필요한 시간 동안 필요한 용법으로 그 결과를 얻는데 유효한 양을 의미한다. Aβ40 억제제의 치료 유효량은 여러 인자, 예를 들면 대상의 질환 상태, 연령 및 체중, 및 대상에서 원하는 반응을 나타내는 Aβ40 억제제 (단독의 또는 하나 이상의 다른 제제와 배합된)의 능력에 따라서 변할 수 있다. 용법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 치료 유효량은 또한 Aβ40 억제제의 임의의 독성 또는 유해 효과가 치료학적으로 유리한 효과에 의해 능가되는 것이다. Aβ40 억제제의 치료 유효 농도에 대한 비제한적 범위는 100 μM 내지 1 mM이다. 임의의 특정 대상의 경우, 특정 용법이 개개의 필요 및 Aβ40 억제제의 투여를 관리하거나 또는 감독하는 전문가의 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하며 본원에 기재된 용량 범위가 단지 예시적인 것이고 청구된 발명의 영역 또는 실상을 제한하려는 것은 아님을 또한 이해하여야 한다.

혈관벽 세포의 시험관내 치료

혈관벽 세포 또는 단리된 혈관벽 세포는 또한 시험관내에서 치료 유효량의 Aβ40 억제제와 접촉될 수 있다. 따라서, 그러한 세포는 당 업계에 공지된 기술을 이용하여 대상으로부터 단리되고 시험관내에서 성장될 수 있다. 간단하게는, 평활근 세포 배양물은 평활근 세포가 배양 디쉬와 같은 적당한 기질에 부착된 조직의 단편에서 옮겨지도록 하거나 또는 세포 현탁액을 생산하기 위해, 예를 들면 기계적으로 또는 효소적으로 조직을 분해함으로써 얻어질 수 있다. 예를 들면, 효소 트립신, 콜라게나제, 엘라스타제, 히알루로니다제, DNA아제, 프로나제, 디스파제 또는 그의 각종 배합물이 사용될 수 있다. 트립신 및 프로나제는 가장 완전한 분해를 제공하지만, 세포를 손상시킬 수 있다. 콜라게나제 및 디스파제는 덜 완전한 분해를 제공하지만, 덜 유해하다. 신경 조직과 같은 조직의 단리 방법, 및 신경 세포와 같은 세포를 얻기 위한 조직의 분해는 본원에 참고로 인용된 문헌 (Freshney R.I., Culture of Animal Cells, A Manual of Basic Technique, Third Edition, 1994)에 기재되어 있다.

그러한 세포는 이후에 상기 기간 동안 상기 수준으로 Aβ40 억제제와 접촉될 수 있다. 일단 대뇌 아밀로이드 혈관병증의 억제가 이루어지면, 이 신경 세포는 대상에게, 예를 들면 이식에 의해 재투여될 수 있다.

CAA에 의해 특징지워지는 상태

본 발명은 대상에서 대뇌 아밀로이드 혈관병증에 의해 특징지워지는 질환 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "상태"는 업계 인식된 것이며 대뇌 아밀로이드 혈관병증에 의해 특징지워지는 장애, 질환 또는 상태를 포함한다. 그러한 장애의 예는 알쯔하이머병, HCHWA-D 및 출혈성 뇌졸중을 포함한다.

본 발명은 다음 실시예에 의해 더 예시되며, 그것은 본 발명을 더 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이 출원 전체에 인용된 모든 참조 문헌, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 본원에 참고로 인용된다.

<실시예>

실시예 1

본 발명의 화합물은 다른 원인의 출혈은 없으며 CT 또는 MRI 스캔에 의해 진단되는 대엽성 뇌 영역으로 국한된 다발성 출혈로서 본 발명의 목적을 위해 정의된 '추정되는 CAA'로 임상적으로 진단된 대상에게 치료량으로 투여된다. CAA-관련 출 혈의 재발을 방지하는 본 발명의 화합물의 능력은 임상 검사에 의해 (CT 스캔 또는 부검에 의해 확인되는 급성 출혈에 의한 새로운 신경성 증상 또는 사망) 또는 새로운 출혈의 현상에 의해 CAA의 진행을 기록하는 경사-에코 MRI 스캔에 의해 확인된다. CAA의 진행을 억제하는 화합물의 능력은 인지적 감퇴 (MMSE) 또는 기능적 감퇴 (NIHSS, FIM)를 통해 평가될 수도 있다. APOE-2 및 APOE-4는 제1 출혈의 위험 증가와 그 이전 단계와 관련이 있지만, 어느 것도 CAA에 대해 특이적이거나 또는 민감하지 않다.

실시예 2

CAA를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 다음 실시예에서 측정되었다. 9주령 hAPP 유전자도입 마우스를 다른 두 농도의 본 발명의 화합물, 3-아미노-1-프로판술폰산, 나트륨염, 100 및 30 ㎎/㎏로 8주 동안 치료하였다. 마우스에게 8주 동안 화합물을 투여하고, 그 후에 마우스를 희생시키고 뇌를 관류시키고 티오플라빈 S로 조직학적 염색하기 위해 처리하였다. 이 방법은 CAA를 억제하는 후보 화합물의 활성을 결정하기 위한 스크리닝 방법으로서 사용될 수도 있다.

이들 동물로부터 얻어진 뇌 구간에서의 CAA의 정도는 염색 이후에 정량적으로 확인되었다. CAA가 있는 경우 그 정도는 다음과 같이 등급 매겨졌다:

+ 약간 침착

++ 중간 침착

+++ 심각한 침착

하기 표 2에 나타낸 결과는 시험 화합물이 1) CAA를 나타내는 마우스의 수를 감소시키고, 2) 이들 동물의 뇌 혈관에서 보여지는 침착의 심각도에 대한 효과를 나타내는데 효과적임을 나타낸다.

처리	연구된 동물수	CAA를 가진 동물수	CAA 동물/총 동물	CAA 심각도
처리	연구된 동물수	CAA를 가진 동물수	CAA 동물/총 동물	+	++	+++
비히클	16	15	15/16	5/15	9/15	1/15
30 ㎎/㎏	11	10	10/11	6/10	4/10	--
100 ㎎/㎏	15	10	10/15	9/10	--	1/10

등가사항

당 업계의 숙련인은 본원에 기재된 특정 절차에 대한 많은 등가사항을 인식하거나, 또는 단지 통상의 실험을 이용하여 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가사항은 본 발명의 영역 내에 드는 것으로 간주되며 다음 청구의 범위에 의해 커버된다. 이 출원 전체에 인용된 모든 참조 문헌, 발행된 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 본원에 참고로 인용된다. 이 특허, 출원 및 다른 서류의 적절한 성분, 과정 및 방법은 본 발명 및 그의 실시태양에 대해 선택될 수 있다.

Claims

1,7-디히드록시-4-헵탄술폰산을 포함하는 대뇌 아밀로이드 혈관병증의 치료용 제약 조성물.